CN102781940A

CN102781940A - 取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物

Info

Publication number: CN102781940A
Application number: CN2010800648936A
Authority: CN
Inventors: M.A.阿什威尔; C.布拉萨德; A.菲利科夫; J.希尔; S.克尔纳; J-M.拉皮埃尔; 刘彦斌; N.纳姆德夫; R.奈斯万格; R.帕尔马; M.坦顿; D.温塞尔; 松田明久; 饭村信; 山本裕子
Original assignee: Arqule Inc
Current assignee: Arqule Inc
Priority date: 2009-12-30
Filing date: 2010-12-29
Publication date: 2012-11-14
Anticipated expiration: 2030-12-29
Also published as: KR20120120271A; IL220571A; WO2011082270A3; ES2531109T3; AU2010339533B2; SG181947A1; AU2010339533A1; NZ600801A; CA2785536A1; TW201132640A; RU2619463C2; WO2011082270A2; DK2519522T3; RU2012132444A; MY157124A; US20110172203A1; CO6511271A2; EP2519522B1; EP2519522A2; EP2519522A4

Abstract

本发明涉及取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物和合成这些化合物的方法。本发明也涉及含有取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物的药物组合物和通过给有此需要的受试者施用这些化合物和药物组合物来治疗细胞增殖障碍(诸如癌症)的方法。

Description

取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年12月30日提交的美国临时申请号61/290,923的优先权和权益，其内容通过引用整体并入本文。

背景技术

癌症在美国是第二主要死因，仅次于心脏病(Cancer Facts andFigures 2004，American Cancer Society，Inc.)。尽管随着癌症诊断和治疗技术的最新发展，外科手术和放射疗法可能治愈早期发现的癌症，但是转移性疾病的现有药物疗法大多数是姑息的，很少实现长期治愈。甚至在新的化学疗法进入市场以后，仍然需要在单一疗法中有效的新药物，或者其与作为一线疗法和作为二线和三线疗法的现有药剂相组合，用于治疗耐药性肿瘤。

癌细胞被定义为异质的(heterogeneous)。例如，在单一组织或细胞类型中，多种突变“机制”可能导致癌症的发生。这样，从源自不同个体的相同组织和相同类型的肿瘤中得到的癌细胞之间的异质性(heterogeneity)经常存在。经常观察到的与某些癌症相关的突变“机制”可能随组织类型的不同而不同(例如，经常观察到的导致结肠癌的突变“机制”可能与经常观察到的导致白血病的突变“机制”不同)。因此，预测特定癌症是否会对特定化学治疗剂做出响应经常是困难的(CancerMedicine，第5版，Bast等人，B.C.Decker Inc.，Hamilton，Ontario)。

调节正常细胞的生长和分化的细胞信号转导途径的组分一旦失调，会导致细胞增殖障碍和癌症的发展。细胞信号传递蛋白的突变可能造成该蛋白以不合适的水平或在细胞周期中的不合适的时间表达或激活，这又可能导致失控的细胞生长或细胞-细胞附着性质的改变。例如，由突变、基因重排、基因扩增、以及受体和配基的过表达导致的受体酪氨酸激酶失调已经涉入人类癌症的发生和发展。

AKT蛋白家族(其成员也称作蛋白激酶B(PKB))在哺乳动物细胞信号传递中起重要作用。在人类中，在AKT家族中存在3个基因：Akt1、Akt2和Akt3。这些基因编码的酶是丝氨酸/苏氨酸-特异性的蛋白激酶家族的成员。Akt1通过抑制细胞凋亡过程而参与细胞存活途径。Akt1也能够诱导蛋白合成途径，因此是导致骨骼肌肥厚和一般组织生长的细胞途径中的关键信号传递蛋白。Akt2是胰岛素信号传递途径中的一种重要的信号传递分子，且需要它才能诱导葡萄糖运输。Akt3的作用不太清楚，尽管它似乎主要在脑中表达。

AKT家族通过结合和调节许多下游效应物(例如核因子-κB、Bcl-2家族蛋白和鼠双微体2(MDM2))来调节细胞存活和代谢。已知Akt1在细胞周期中起作用。此外，激活的Akt1可能实现细胞的增殖和存活，这具有持久的潜在致诱变影响，且因此可能促进在其它基因中的突变的获得。Akt1还已经涉入血管生成和肿瘤发展。研究已经证实，Akt1的缺乏会增强与皮肤和血管中的基质异常有关的病理性血管生成和肿瘤生长。由于它可以阻断细胞凋亡并从而促进细胞存活，Akt1是许多类型的癌症中的一种重要因子。

因此，需要新的化合物和方法，它们用于调节AKT基因和治疗增殖障碍，包括癌症。本发明解决了这些需要。

发明内容

本发明部分地提供了式I、II、III或IV的取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物以及制备式I、II、III或IV的化合物的方法：

其中：

X₁和X₂中的一个是CR_x，且另一个是N；

R_x、R₁、R₂和R₃各自独立地是H、羟基、卤素、氰基、硝基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环；

x是0、1、2或3；

y是0、1、2、3或4；

R_p0是H、羟基、卤素、硝基、氰基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环；

每个R_p1独立地是羟基、卤素、硝基、氰基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基或未取代的或取代的氨基；

每个R_p2独立地是羟基、卤素、硝基、氰基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环；

R_n5和R_n6各自独立地是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的氨基、C(O)R₈、C(O)OR₈、S(O)R₈或S(O)₂R₈；

R₈是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环；

R是H、羟基、卤素、硝基、氰基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个3、4、5、6或7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环、或Q-T；

R_N是NR₉R₁₀或C(O)R₁₁；

R₉是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环、C(O)R₁₂、C(O)OR₁₂、C(O)NR₁₂R₁₃、S(O)R₁₂或S(O)₂R₁₂；

R₁₁是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环、OR₁₄或NR₁₄R₁₅；

R₁₀、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅各自独立地是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环；

是3、4、5、6或7元碳环或杂环，其含有1-4个选自N、O和S的杂原子，且任选地被取代；

Q是键或未取代的或取代的C₁-C₆烷基连接基团；

T是NR_n1R_n2、C(O)R_o、S(O)R_s或S(O)₂R_s；

R_n1是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环；

R_n2是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环、C(O)R₄、C(O)OR₄、C(O)NR₄’R₄、S(O)R₅、S(O)₂R₅、S(O)NR₅’R₅或S(O)₂NR₅’R₅，或者R_n1和R_n2与它们连接的氮原子一起形成4、5、6或7元环，所述4、5、6或7元环任选地含有1-3个选自N、O和S的额外杂原子；

R₄、R₄’、R₅和R₅’各自独立地是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环；

R_o是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环、NR_o1R_o2或OR_o3；

R_s是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环或NR_s1R_s2；

R_o1和R_o2各自独立地是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环，或者R_o1和R_o2与它们连接的氮原子一起形成4、5、6或7元环，所述4、5、6或7元环任选地含有1-3个选自N、O和S的额外杂原子；

R_o3是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环；且

R_s1和R_s2各自独立地是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环，或者R_s1和R_s2与它们连接的氮原子一起形成4、5、6或7元环，所述4、5、6或7元环任选地含有1-3个选自N、O和S的额外杂原子。

本发明也提供了药物组合物，其包含一种或多种各自具有本文所述通式的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。

本发明也提供了治疗细胞增殖障碍的方法，其中给有此需要的受试者施用与药学上可接受的载体相组合的治疗有效量的各自具有本文所述通式的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或衍生物，从而治疗所述障碍。

本发明也提供了治疗癌症的方法，其中给有此需要的受试者施用与药学上可接受的载体相组合的治疗有效量的各自具有本文所述通式的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或衍生物，从而治疗所述癌症。

本发明也提供了选择性地诱导癌变前的或癌性的细胞的细胞死亡的方法，其中使细胞接触与药学上可接受的载体相组合的有效量的各自具有本文所述通式的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或衍生物，使得接触所述细胞会导致癌变前的或癌性的细胞的细胞死亡的选择性诱导。

除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。在本说明书中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另外清楚地指明。尽管与本文中描述的方法和材料类似或等价的方法和材料均可用于实施或测试本发明，但是在下面描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用并入。本文引用的参考文献不是承认成为要求保护的发明的现有技术。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例仅仅是示例性的，无意进行限制。

从下面的详细描述和权利要求书中，会明白本发明的其它特征和优点。

具体实施方式

1.取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物

本发明提供了新颖的取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物、用于制备所述化合物的合成方法、含有它们的药物组合物和公开的化合物的不同用途。

本发明提供了式I的化合物：

其中：

X₁和X₂中的一个是CR_x，且另一个是N；

R_x、R₁和R₃各自独立地是H、羟基、卤素、氰基、硝基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环；

x是0、1、2或3；

y是0、1、2、3或4；

Q是键或未取代的或取代的C₁-C₆烷基连接基团；

T是NR_n1R_n2、C(O)R_o、S(O)R_s或S(O)₂R_s；

例如，X₁是N，且X₂是CR_x。

例如，X₂是N，且X₁是CR_x。

例如，R₁、R_x和R₃各自是H。

例如，R₁和R_x各自是H。

例如，R_x和R₃各自是H。

例如，R₁和R₃各自是H。

例如，仅R₁是H，且R_x和R₃各自独立地是H、卤素、羟基、氰基、硝基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环。

例如，仅R_x是H，且R₁和R₃各自独立地是H、卤素、羟基、氰基、硝基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环。

例如，仅R₃是H，且R₁和R_x各自独立地是H、卤素、羟基、氰基、硝基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环。

例如，R₁是氟、氯、溴或碘。

例如，R₁是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，它们每个任选地被下述取代基取代：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

b)未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基)，

c)未取代的或取代的氨基(例如，氨基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基和异丙氨基)和未取代的或取代的二-C₁-C₆烷基氨基(例如，二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基和二-异丙氨基))，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环。

例如，R₁是未取代的甲基。

例如，R₁是三氟甲基(即，CF₃)或被二甲氨基取代的甲基。

例如，R₁是未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基，包括、但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。

例如，R₁是未取代的或取代的甲氧基。

例如，R₁是未取代的氨基。

例如，R₁是被1或2个基团取代的氨基，所述基团每个独立地选自：

a)未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)，

b)未取代的或取代的氨基(例如，氨基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基和异丙氨基)和未取代的或取代的二-C₁-C₆烷基氨基(例如，二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基和二-异丙氨基))，

c)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基，它们每个任选地被下述取代基取代：羟基、硝基、氨基、氰基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)、未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)或未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基))，和

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基-C₁-C₆烷基(例如，苄基、苯乙基和萘基甲基)。

例如，R₁是被1或2个基团取代的氨基，所述基团每个独立地选自：氨基、苄基和苯基。

例如，R₁是未取代的苯基或萘基。

例如，R₁是被1、2或更多个基团取代的苯基，所述基团每个独立地选自：

a)羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

b)未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)，

c)未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、亚甲基二氧和亚乙基二氧)，

d)未取代的或取代的氨基(例如，氨基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基和异丙氨基)和未取代的或取代的二-C₁-C₆烷基氨基(例如，二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基和二-异丙氨基))，

e)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

f)未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并苯硫基、亚甲基二氧苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基(naphthrydinyl)、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、吲嗪基和喹喔啉基)，

g)未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基)，

h)未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环(吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异

唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、哌啶酮基、氮杂环丁基、氮杂环庚基、氧氮杂环庚基和二氧代氮杂螺环癸烷基(dioxoazaspirodecanyl))，

i)C(O)R₁₆、C(O)OR₁₆、C(O)NR₁₆R₁₆’、NR₁₆’C(O)R₁₆、NR₁₆’C(O)OR₁₆、NR₁₆’S(O)₂R₁₆、S(O)R₁₆和S(O)₂R₁₆，其中：

R₁₆是：

(1)H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)，

(2)未取代的或取代的氨基(例如，氨基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基和异丙氨基)和未取代的或取代的二-C₁-C₆烷基氨基(例如，二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基和二-异丙氨基))，

(3)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

(4)未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并苯硫基、亚甲基二氧苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、吲嗪基和喹喔啉基)，

(5)未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基)，或

(6)未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环(吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基)；且

R₁₆’是：

H或未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)。

例如，R₁是被2个或更多个基团取代的苯基，且任意2个邻近的取代基与它们连接的碳原子一起形成4、5、6或7元环，所述4、5、6或7元环任选地含有1-4个选自N、O和S的杂原子。

例如，R₁是被C₁-C₆烷基取代的苯基，所述C₁-C₆烷基任选地被1个或多个选自下述的基团取代：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

b)未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基，和

c)未取代的或取代的氨基(例如，氨基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基和异丙氨基)和未取代的或取代的二-C₁-C₆烷基氨基(例如，二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基和二-异丙氨基))。

例如，R₁是被甲基取代的苯基，所述甲基任选地被取代。

例如，R₁是被甲基取代的苯基，所述甲基任选地被羟基、甲氧基、氨基或二甲氨基取代。

例如，R₁是被C₁-C₆烷氧基取代的苯基，所述C₁-C₆烷氧基任选地被卤素(例如，氟、氯、溴和碘)取代。

例如，R₁是被甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基或亚乙基二氧取代的苯基。

例如，R₁是被未取代的氨基取代的苯基。

例如，R₁是被二甲氨基或二乙氨基取代的苯基。

例如，R₁是被吡唑基取代的苯基。

例如，R₁是被杂环取代的苯基，所述杂环任选地被1个或多个选自下述的基团取代：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

b)未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)

c)未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基)，

e)C(O)R₁₈和C(O)OR₁₈，其中：

R₁₈是H或未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)。

例如，R₁是被杂环取代的苯基，所述杂环任选地被羟基、卤素、甲基、甲氧基、二甲氨基和C(O)R₁₈取代，其中R₁₈是甲基。

例如，R₁是被C(O)R₁₆、C(O)OR₁₆、C(O)NR₁₆R₁₆’、NR₁₆’C(O)R₁₆、NR₁₆’C(O)OR₁₆、NR₁₆’S(O)₂R₁₆、S(O)R₁₆或S(O)₂R₁₆取代的苯基。

例如，R₁₆是H。

例如，R₁₆是任选地被1个或多个选自下述的基团取代的C₁-C₆烷基：羟基和卤素(例如，氟、氯、溴和碘)。

例如，R₁₆是甲基、乙基、丙基、异丙基。

例如，R₁₆是二甲氨基。

例如，R₁₆是苯基，且任选地被1个或多个选自下述的基团取代：羟基、氰基、硝基、氨基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)和未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)。

例如，R₁₆是环丙基。

例如，R₁₆是吗啉基。

例如，R₁₆’是H。

例如，R₁₆’是甲基或乙基。

例如，R₁是被2个或更多个基团取代的苯基，且任意2个邻近的取代基与它们连接的碳原子一起形成碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基)或杂环(例如，吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吗啉酮基)，它们每个任选地被取代。

例如，R₁是被2个或更多个基团取代的苯基，且任意2个邻近的取代基与它们连接的碳原子一起形成吗啉基或吗啉酮基环，它们每个任选地被下述取代基取代：未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)。

例如，R₁是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并唑基、苯并二

唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并苯硫基、亚甲基二氧苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、吲哚酮基、苯并呋喃基、嘌呤基、吲嗪基、喹喔啉基、二氧代四氢嘧啶基、吲唑基和吡咯并吡啶基等，且任选地被取代。

例如，R₁是被1、2或更多个基团取代的杂芳基，所述基团每个独立地选自：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

e)未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

f)未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基)，

g)未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环(吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基)，

h)C(O)R₁₇和C(O)OR₁₇，其中：

R₁₇是H或未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)。

例如，R₁是被1、2或更多个基团取代的杂芳基，所述基团每个独立地选自：甲基、羟基、卤素、未取代的氨基、吗啉基、C(O)OR₁₇和C(O)R₁₇，其中R₁₇是H、甲基或三氟甲基。

例如，R₁是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，R₁是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，且任选地被取代。

例如，R₁是哌啶基。

例如，R_x是氟、氯、溴或碘。

例如，R_x是溴。

例如，R_x是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，它们每个任选地被下述取代基取代：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，R_x是未取代的甲基。

例如，R_x是三氟甲基(即，CF₃)。

例如，R_x是未取代的氨基。

例如，R_x是被1或2个基团取代的氨基，所述基团每个独立地选自：

例如，R_x是未取代的苯基或萘基。

例如，R_x是被1、2或更多个基团取代的苯基，所述基团每个独立地选自：

a)羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

e)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

h)未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环(吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、哌啶酮基、氮杂环丁基、氮杂环庚基、氧氮杂环庚基和二氧代氮杂螺环癸烷基)，

R₁₆是：

(3)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

(4)未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

(6)未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环(吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异

唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基)；且

R₁₆’是：

例如，R_x是被2个或更多个基团取代的苯基，且任意2个邻近的取代基与它们连接的碳原子一起形成4、5、6或7元环，所述4、5、6或7元环任选地含有1-4个选自N、O和S的杂原子。

例如，R_x是被C₁-C₆烷基取代的苯基，所述C₁-C₆烷基任选地被1个或多个选自下述的基团取代：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，R_x是被甲基取代的苯基，所述甲基任选地被取代。

例如，R_x是被甲基取代的苯基，所述甲基任选地被羟基取代。

例如，R_x是被C₁-C₆烷氧基取代的苯基，所述C₁-C₆烷氧基任选地被卤素(例如，氟、氯、溴和碘)取代。

例如，R_x是被甲氧基或乙氧基取代的苯基。

例如，R_x是被未取代的氨基取代的苯基。

例如，R_x是被C(O)R₁₆、C(O)OR₁₆、C(O)NR₁₆R₁₆’、NR₁₆’C(O)R₁₆、NR₁₆’C(O)OR₁₆、NR₁₆’S(O)₂R₁₆、S(O)R₁₆或S(O)₂R₁₆取代的苯基。

例如，R₁₆是H。

例如，R₁₆是甲基、乙基、丙基、异丙基。

例如，R_x是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

例如，R_x是被1、2或更多个基团取代的杂芳基，所述基团每个独立地选自：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并苯硫基、亚甲基二氧苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、吲嗪基和喹喔啉基)，

唑烷基、异

h)C(O)R₁₇和C(O)OR₁₇，其中：

例如，R_x是被1、2或更多个基团取代的杂芳基，所述基团每个独立地选自：甲基、羟基、卤素、未取代的氨基、C(O)OR₁₇，其中R₁₇是H或甲基。

例如，R_x是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，R_x是未取代的或取代的环戊基。

例如，R_x是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异

例如，R₃是氟、氯、溴或碘。

例如，R₃是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，它们每个任选地被下述取代基取代：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，R₃是未取代的甲基。

例如，R₃是未取代的氨基。

例如，R₃是被1或2个基团取代的氨基，所述基团每个独立地选自：

例如，R₃是未取代的苯基或萘基。

例如，R₃是被1、2或更多个基团取代的苯基，所述基团每个独立地选自：

a)羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

e)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

f)未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

R₁₆是：

(3)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

R₁₆’是：

H或未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，和正己基)。

例如，R₃是被2个或更多个基团取代的苯基，且任意2个邻近的取代基与它们连接的碳原子一起形成4、5、6或7元环，所述4、5、6或7元环任选地含有1-4个选自N、O和S的杂原子。

例如，R₃是被C₁-C₆烷基取代的苯基，所述C₁-C₆烷基任选地被1个或多个选自下述的基团取代：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，R₃是杂芳基选自：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R₃是被1、2或更多个基团取代的杂芳基，所述基团每个独立地选自：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑烷基、异

h)C(O)R₁₇和C(O)OR₁₇，其中：

例如，R₃是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，R₃是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

例如，x是0。

例如，x是1。

例如，每个R_p1独立地是氟、氯、溴或碘。

例如，每个R_p1独立地是氯。

例如，每个R_p1独立地是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，它们每个任选地被取代。

例如，每个R_p1独立地是未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基，包括、但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。

例如，每个R_p1独立地是未取代的氨基。

例如，每个R_p1独立地是被)或2个基团取代的氨基，所述基团每个独立地选自：未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)。

例如，y是0。

例如，y是1。

例如，每个R_p2独立地是氟、氯、溴或碘。

例如，每个R_p2独立地是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，它们每个任选地被下述取代基取代：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，每个R_p2独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。

例如，每个R_p2独立地是被氨基取代的C₁-C₆烷基。

例如，每个R_p2独立地是未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基，包括、但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。

例如，每个R_p2独立地是未取代的氨基。

例如，每个R_p2独立地是被1或2个基团取代的氨基，所述基团每个独立地选自：未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)。

例如，每个R_p2独立地是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，每个R_p2独立地是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并苯硫基、亚甲基二氧苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、吲哚酮基、苯并呋喃基、嘌呤基、吲嗪基和喹喔啉基等，且任选地被取代。

例如，每个R_p2独立地是唑基。

例如，每个R_p2独立地是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，每个R_p2独立地是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，且任选地被取代。

例如，R_n5和R_n6各自是H。

例如，R_n5是H，且R_n6是未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的氨基、C(O)R₈、C(O)OR₈、S(O)R₈或S(O)₂R₈。

例如，R_n5和R_n6各自是未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的氨基、C(O)R₈、C(O)OR₈、S(O)R₈或S(O)₂R₈。

例如，R_n5和R_n6中的至少一个是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，它们每个任选地被取代。

例如，R_n5和R_n6中的至少一个是未取代的氨基。

例如，R_n5和R_n6中的至少一个是被1或2个基团取代的氨基，所述基团每个独立地选自：未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)。

例如，R_n5和R_n6中的至少一个是C(O)R₈、C(O)OR₈、S(O)R₈或S(O)₂R₈。

例如，R_n5和R_n6中的至少一个是S(O)₂R₈。

例如，R₈是H。

例如，R₈是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，它们每个任选地被取代。

例如，R₈是甲基。

例如，R₈是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R₈是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并苯硫基、亚甲基二氧苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、吲哚酮基、苯并呋喃基、嘌呤基、吲嗪基和喹喔啉基等，且任选地被取代。

例如，R₈是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，R₈是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

例如，R是H。

例如，R是氟、氯、溴或碘。

例如，R是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。

例如，R是C₁-C₆烷基，且任选地被1、2或更多个基团取代，所述基团每个独立地选自：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

b)未取代的或取代的氨基，

c)未取代的或取代的C₁-C₆烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基和异丙氨基)、未取代的或取代的二-C₁-C₆烷基氨基(例如，二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基和二-异丙氨基))，其任选地被1或2个选自下述的基团取代：

(1)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基，

(2)未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，

(3)未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，

(4)未取代的或取代的含有1或2个3、4、5、6或7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环，

d)NR₉R₁₀、C(O)R₁₁，其中：

R₁₀、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅各自独立地是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环，和

e)3、4、5、6或7元环，所述环任选地包含1-4个选自N、O和S的杂原子，且任选地被取代。

例如，R是被C₁-C₆烷基氨基或二-C₁-C₆烷基氨基取代的C₁-C₆烷基，所述C₁-C₆烷基氨基或二-C₁-C₆烷基氨基任选地被苯基取代。

例如，R是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。

例如，R是被3、4、5、6或7元环取代的甲基，所述环选自未取代的或取代的C₃-C₇碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环庚烯基。

例如，R是被C₃-C₇碳环取代的甲基，且任选地被1个或多个基团取代，所述基团选自：羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)和未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)。

例如，R是被环丁基取代的甲基。

例如，R是被3、4、5、6或7元环取代的甲基，所述环选自下述的未取代的或取代的杂环：氮杂环丙基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、二氮杂环丁基、二氧杂环丁基、二硫杂环丁基、氧氮杂环丁基、硫氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、

二唑烷基、噻二唑烷基、哌啶基、六氢嘧啶基、哌嗪基、吗啉基、

嗪烷基、噻嗪烷基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、二氮杂环庚基、氧氮杂环庚基和硫氮杂环庚基等，且任选地被取代。

例如，R是被3、4、5、6或7元杂环取代的甲基，且任选地被1个或多个选自下述的基团取代：羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)和未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)。

例如，R是被氧杂环丁基取代的甲基。

例如，R是被NR₉R₁₀取代的甲基。

例如，R₉和R₁₀各自是H(即，R_N是NH₂)。

例如，R₉是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，它们每个任选地被取代。

例如，R₉是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R₉是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R₉是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，R₉是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

例如，R₉是C(O)R₁₂、C(O)OR₁₂、C(O)NR₁₂R₁₃或S(O)₂R₁₂。

例如，R₁₂是H。

例如，R₁₂是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，它们每个任选地被取代。

例如，R₁₂是甲基、乙基或叔丁基。

例如，R₁₂是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R₁₂是未取代的苯基。

例如，R₁₂是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R₁₂是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，R₁₂是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

例如，R₁₃是H。

例如，R₁₃是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，它们每个任选地被取代。

例如，R₁₃是甲基、乙基或叔丁基。

例如，R₁₃是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R₁₃是未取代的苯基。

例如，R₁₃是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R₁₃是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，R₁₃是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

例如，R₁₀是H。

例如，R₁₀是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，它们每个任选地被取代。

例如，R₁₀是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R₁₀是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R₁₀是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，R₁₀是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

例如，R是被C(O)R₁₁取代的甲基。

例如，R₁₁是H。

例如，R₁₁是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，它们每个任选地被取代。

例如，R₁₁是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R₁₁是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R₁₁是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，R₁₁是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

例如，R₁₁是OR₁₄或NR₁₄R₁₅。

例如，R₁₄是H。

例如，R₁₄是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，它们每个任选地被羟基或卤素(例如，氟、氯、溴和碘)取代。

例如，R₁₄甲基或乙基。

例如，R₁₄是被羟基取代的C₁-C₆烷基。

例如，R₁₄是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R₁₄是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R₁₄是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，R₁₄是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异

例如，R₁₅是H。

例如，R₁₅是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，它们每个任选地被取代。

例如，R₁₅是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R₁₅是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R₁₅是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，R₁₅是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

例如，R是被下述取代基取代的甲基：任选地含有1-4个选自N、O和S的杂原子的3、4、5、6或7元环和NR₉R₁₀。

例如，R是被下述取代基取代的甲基：环丁基和NR₉R₁₀。

例如，R是被下述取代基取代的甲基：氧杂环丁基和NR₉R₁₀。

例如，R是被下述取代基取代的甲基：任选地含有1-4个选自N、O和S的杂原子的3、4、5、6或7元环和C(O)R₁₁。

例如，R是被下述取代基取代的甲基：环丁基和C(O)R₁₁。

例如，R是被下述取代基取代的甲基：氧杂环丁基和C(O)R₁₁。

例如，R是未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基，包括、但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。

例如，R是未取代的或取代的甲氧基。

例如，R是未取代的氨基。

例如，R是被1或2个基团取代的氨基，所述基团每个独立地选自：未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)

例如，R是未取代的或取代的C₁-C₆烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基和异丙氨基)或未取代的或取代的二-C₁-C₆烷基氨基(例如，二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基和二-异丙氨基)。

例如，R是二甲氨基或二乙氨基。

例如，R是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并苯硫基、亚甲基二氧苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、吲嗪基和喹喔啉基等，且任选地被取代。

例如，R是吡唑基或三唑基，且任选地被取代。

例如，R是选自下述的碳环：环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环庚烯基，且任选地被1、2或更多个基团取代，所述基团每个独立地选自：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

c)未取代的或取代的氨基，

d)未取代的或取代的C₁-C₆烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基和异丙氨基)、未取代的或取代的二-C₁-C₆烷基氨基(例如，二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基和二-异丙氨基))，其任选地被1或2个选自下述的基团取代：

(1)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基，

(3)未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，

d)NR₉R₁₀、C(O)R₁₁，其中：

R₁₀、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅各自独立地是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环。

例如，R是被NR₉R₁₀取代的碳环。

例如，R₉和R₁₀各自是H(即，R_N是NH₂)。

例如，R₉是未取代的或取代的苯基或萘基。

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

例如，R₁₂是H。

例如，R₁₂是甲基、乙基或叔丁基。

例如，R₁₂是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R₁₂是未取代的苯基。

唑基、异

唑烷基、异

例如，R₁₃是H。

例如，R₁₃是甲基、乙基或叔丁基。

例如，R₁₃是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R₁₃是未取代的苯基。

例如，R₁₃是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R₁₀是H。

例如，R₁₀是未取代的或取代的苯基或萘基。

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R是被C(O)R₁₁取代的碳环。

例如，R₁₁是H。

例如，R₁₁是未取代的或取代的苯基或萘基。

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

例如，R₁₁是OR₁₄或NR₁₄R₁₅。

例如，R₁₄是H。

例如，R₁₄是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，它们每个任选地被取代羟基或卤素(例如，氟、氯、溴和碘)。

例如，R₁₄甲基或乙基。

例如，R₁₄是被羟基取代的C₁-C₆烷基。

例如，R₁₄是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R₁₄是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R₁₄是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

例如，R₁₅是H。

例如，R₁₅是未取代的或取代的苯基或萘基。

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

例如，R是环丁基或环己基，且任选地被取代。

例如，R是选自下述的杂环：氮杂环丙基(ziridinyl)、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、二氮杂环丁基、二氧杂环丁基、二硫杂环丁基、氧氮杂环丁基、硫氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异

唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、

嗪烷基、噻嗪烷基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、二氮杂环庚基、氧氮杂环庚基、硫氮杂环庚基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、哌啶酮基、氮杂环丁基、氮杂环庚基、氧氮杂环庚基和二氧代氮杂螺环癸烷基等，且任选地被1、2或更多个基团取代，所述基团每个独立地选自：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

c)未取代的或取代的氨基，

(1)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基，

(3)未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，

d)NR₉R₁₀、C(O)R₁₁，其中：

例如，R是被NR₉R₁₀取代的杂环。

例如，R₉和R₁₀各自是H(即，R_N是NH₂)。

例如，R₉是未取代的或取代的苯基或萘基。

唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

例如，R₁₂是H。

例如，R₁₂是甲基、乙基或叔丁基。

例如，R₁₂是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R₁₂是未取代的苯基。

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R₁₂是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异

例如，R₁₃是H。

例如，R₁₃是甲基、乙基或叔丁基。

例如，R₁₃是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R₁₃是未取代的苯基。

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R₁₃是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异

例如，R₁₀是H。

例如，R₁₀是未取代的或取代的苯基或萘基。

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

例如，R是被取代的杂环C(O)R₁₁。

例如，R₁₁是H。

例如，R₁₁是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R₁₁是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

例如，R₁₁是OR₁₄或NR₁₄R₁₅。

例如，R₁₄是H。

例如，R₁₄甲基或乙基。

例如，R₁₄是被羟基取代的C₁-C₆烷基。

例如，R₁₄是未取代的或取代的苯基或萘基。

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R₁₅是H。

例如，R₁₅是未取代的或取代的苯基或萘基。

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

例如，R是氧杂环丁基，且任选地被取代。

例如，R是Q-T。

例如，Q是键。

例如，Q是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基连接基团，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基连接基团。

例如，Q是甲基连接基团。

例如，T是NR_n1R_n2。

例如，R_n1和R_n2各自是H。

例如，R_n1是H。

例如，R_n1是H，且R_n2是未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环、C(O)R₄、C(O)OR₄、C(O)NR₄’R₄、S(O)R₅、S(O)₂R₅、S(O)NR₅’R₅或S(O)₂NR₅’R₅。

例如，R_n1是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。

例如，R_n1是被一个或多个选自下述的基团取代的C₁-C₆烷基：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

b)未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

f)未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，和

唑烷基、异

唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基)。

例如，R_n1是被苯基取代的C₁-C₆烷基。

例如，R_n1是被苯基取代的甲基。

例如，R_n1是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，且R_n2是未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环、C(O)R₄、C(O)OR₄、C(O)NR₄’R₄、S(O)R₅、S(O)₂R₅、S(O)NR₅’R₅或S(O)₂NR₅’R₅。

例如，R_n1是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R_n1是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R_n1是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，R_n1是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

例如，R_n2是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。

例如，R_n2是被一个或多个选自下述的基团取代的C₁-C₆烷基

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

e)未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑烷基、异

例如，R_n2是被苯基取代的C₁-C₆烷基

例如，R_n2是被苯基取代的甲基。

例如，R_n2是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R_n2是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

例如，R_n2是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，R_n2是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

例如，R_n2是C(O)R₄、C(O)OR₄或C(O)NR₄’R₄。

例如，R₄’是H。

例如，R₄’是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。

例如，R₄’是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R₄’是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

例如，R₄’是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，R₄’是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

例如，R₄是H。

例如，R₄是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、正己基和2-甲基丙基。

例如，R₄是被1、2或更多个基团取代的C₁-C₆烷基，所述基团每个独立地选自：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑烷基、异

例如，R₄是被1、2或更多个选自下述的基团取代的C₁-C₆烷基：苯基、吡啶基、四唑基、环戊基和环己基。

例如，R₄是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或2-甲基丙基。

例如，R₄是未取代的或取代的苯基、萘基、茚基或二氢茚基。

例如，R₄是未取代的苯基。

例如，R₄是被1、2或更多个基团取代的苯基，所述基团每个独立地选自：

a)羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

c)未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基)，

e)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

f)未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡唑酮基、

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

i)C(O)R₁₉、C(O)OR₁₉、NR₁₉’C(O)R₁₉和NR₁₉’C(O)OR₁₉，

其中：

R₁₉和R₁₉’各自独立地是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)或未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)。

例如，R₄是被1、2或更多个C₁-C₆烷基取代的苯基，所述C₁-C₆烷基任选地被1个或多个选自下述的基团取代：

a)羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

c)未取代的或取代的氨基(例如，氨基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基和异丙氨基)和未取代的或取代的二-C₁-C₆烷基氨基(例如，二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基和二-异丙氨基))，和

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)。

例如，R₄是被氟取代的苯基。

例如，R₄是被1、2或更多个基团取代的苯基，所述基团独立地选自：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基和苄基。

例如，R₄是被1、2或更多个C₁-C₆烷氧基取代的苯基，所述C₁-C₆烷氧基任选地被一个或多个卤素(例如，氟、氯、溴和碘)取代。

例如，R₄是被1、2或更多个基团取代的苯基，所述基团独立地选自：甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。

例如，R₄是被1、2或更多个基团取代的苯基，所述基团独立地选自：氨基和二甲氨基。

例如，R₄是被苯基取代的苯基。

例如，R₄是被杂芳基取代的苯基，所述杂芳基任选地被下述取代基取代：未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)。

例如，R₄是被吡唑基或吡唑酮基取代的苯基，所述吡唑基或吡唑酮基每个任选地被甲基取代。

例如，R₄是被C(O)R₁₉、C(O)OR₁₉、NR₁₉’C(O)R₁₉和NR₁₉’C(O)OR₁₉取代的苯基。

例如，R₁₉’是H。

例如，R₁₉是H。

例如，R₁₉是甲基。

例如，R₁₉是苯基，且任选地被1个或多个基团取代，所述基团每个独立地选自：羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)、未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)和未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基)。

例如，R₁₉是被卤素取代的苯基。

例如，R₄是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并苯硫基、亚甲基二氧苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、吲哚酮基、苯并呋喃基、嘌呤基、吲嗪基、喹喔啉基、吲唑基和二氢苯并呋喃基等，且任选地被取代。

例如，R₄是任选地被1个或多个基团取代的杂芳基，所述基团每个独立地选自：羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)、未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)和未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基)。

例如，R₄是被一个或多个选自下述的基团取代的杂芳基：甲基和卤素。

例如，R₄是吡啶基、异喹啉基、异

唑基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、二氢苯并呋喃基、吡咯基、苯并苯硫基、喹啉基、嘧啶基、噻唑基或吡嗪基，它们每个任选地被取代。

例如，R₄是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，R₄是环戊基或环己基，它们每个任选地被取代。

例如，R₄是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

例如，R_n2是S(O)R₅或S(O)₂R₅。

例如，R₅是H。

例如，R₅是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、正己基和2-甲基丙基。

例如，R₅是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R₅是被1、2或更多个基团取代的苯基，所述基团每个独立地选自：

a)羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

e)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

其中：

例如，R₅是被1、2或更多个基团取代的苯基，所述基团每个独立地选自：甲基、甲氧基、氟和氯。

例如，R₅是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R₅是任选地被1个或多个基团取代的杂芳基，所述基团每个独立地选自：羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)、未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)和未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基)。

例如，R₅是被一个或多个选自下述的基团取代的杂芳基：甲基和卤素。

例如，R₅是吡啶基、异

唑基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、二氢苯并呋喃基或喹啉基，它们每个任选地被取代。

例如，R₅是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，R₅是环丙基或环己基，它们每个任选地被取代。例如，R₅是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

例如，R₅’是H。

例如，R₅’是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。

例如，R₅’是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R₅’是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并苯硫基、亚甲基二氧苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、吲哚酮基、苯并呋喃基、嘌呤基、吲嗪基、喹喔啉基和吲唑基等，且任选地被取代。

例如，R₅’是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，R₅’是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

例如，R_n1和R_n2与它们连接的氮原子一起形成选自下述的4、5、6或7元环：氮杂环丁基、二氮杂环丁基、氧氮杂环丁基、硫氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、

二唑烷基、噻二唑烷基、哌啶基、六氢嘧啶基、哌嗪基、吗啉基、嗪烷基、噻嗪烷基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氧氮杂环庚基和硫氮杂环庚基等，且任选地被取代。

例如，R_n1和R_n2与它们连接的氮原子一起形成4、5、6或7元环，所述环任选地被下述取代基取代：羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)、未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)或未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基)。

例如，R_n1和R_n2与它们连接的氮原子一起形成吗啉基或哌嗪基环，且任选地被甲基取代。

例如，T是C(O)R_o。

例如，R_o是H。

例如，R_o是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。

例如，R_o是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R_o是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R_o是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，R_o是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

例如，R_o是NR_o1R_o2。

例如，R_o1和R_o2各自是H。

例如，R_o1和R_o2中的至少一个是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。

例如，R_o1和R_o2中的至少一个是被一个或多个选自下述的基团取代的C₁-C₆烷基

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

e)未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

f)NR₂₀’C(O)R₂₀和NR₂₀’C(O)OR₂₀，

其中：

R₂₀和R₂₀’各自独立地是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)或未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)。

例如，R_o1和R_o2中的至少一个是被一个或多个选自下述的基团取代的C₁-C₆烷基：苯基、环己基和NHC(O)R₂₀，其中R₂₀是甲基。

例如，R_o1和R_o2中的至少一个是甲基、乙基、异丙基或丁基，它们每个任选地被取代。

例如，R_o1和R_o2中的至少一个是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R_o1和R_o2中的至少一个是被1、2或更多个基团取代的苯基，所述基团每个独立地选自：

a)羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

e)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基)，

i)C(O)R₂₁、C(O)OR₂₁、NR₂₁’C(O)R₂₁和NR₂₁’C(O)OR₂₁，

其中：

R₂₁和R₂₁’各自独立地是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)或未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)。

例如，R_o1和R_o2中的至少一个是被1、2或更多个基团取代的苯基，所述基团每个独立地选自：氰基、卤素、甲基、叔丁基、甲氧基和NHC(O)R₂₁，其中R₂₁是甲基。

例如，R_o1和R_o2中的至少一个是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并苯硫基、亚甲基二氧苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、吲哚酮基、苯并呋喃基、嘌呤基、吲嗪基、喹喔啉基、吲唑基和氧代二氢苯并呋喃基(oxodihydrobenzofuranyl)等，且任选地被取代。

例如，R_o1和R_o2中的至少一个是杂芳基，且任选地被1个或多个基团取代，所述基团每个独立地选自：羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)、未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)和未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基)。

例如，R_o1和R_o2中的至少一个是被一个或多个选自下述的基团取代的杂芳基：甲基和卤素。

例如，R_o1和R_o2中的至少一个是吡啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或氧代二氢苯并呋喃基，它们每个任选地被取代。

例如，R_o1和R_o2中的至少一个是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，R_o1和R_o2中的至少一个是环戊基。

例如，R_o1和R_o2中的至少一个是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异

例如，R_o1和R_o2与它们连接的氮原子一起形成选自下述的4、5、6或7元环：氮杂环丁基、二氮杂环丁基、氧氮杂环丁基、硫氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、

例如，R_o1和R_o2与它们连接的氮原子一起形成4、5、6或7元环，所述环任选地被1个或多个基团取代，所述基团每个独立地选自：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

e)未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡唑酮基、

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并苯硫基、亚甲基二氧苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、吲嗪基和喹喔啉基)，

唑烷基、异

例如，R_o1和R_o2与它们连接的氮原子一起形成哌啶基环，且任选地被苯并咪唑酮基取代。

例如，R_o是OR_o3。

例如，R_o3是H。

例如，R_o3是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、正己基和2-甲基丙基。

例如，R_o3是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R_o3是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

例如，R_o3是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，R_o3是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

例如，T是S(O)R_s或S(O)₂R_s。

例如，R_s是H。

例如，R_s是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。

例如，R_s是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R_s是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R_s是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，R_s是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

例如，R_s是NR_s1R_s2。

例如，R_s1和R_s2各自是H。

例如，R_s1和R_s2中的至少一个是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。

例如，R_s1和R_s2中的至少一个是甲基

例如，R_s1和R_s2中的至少一个是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R_o1和R_o2中的至少一个是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并苯硫基、亚甲基二氧苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、吲哚酮基、苯并呋喃基、嘌呤基、吲嗪基、喹喔啉基和吲唑基等，且任选地被取代。

例如，R_o1和R_o2中的至少一个是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

例如，R_o1和_Ro2与它们连接的氮原子一起形成选自下述的4、5、6或7元环：氮杂环丁基、二氮杂环丁基、氧氮杂环丁基、硫氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异

唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、

例如，R_o1和R_o2与它们连接的氮原子一起形成哌啶基环，且任选地被取代。

本发明也提供了式II的化合物：

其中：

R₁、R₂和R₃各自独立地是H、羟基、卤素、氰基、硝基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环；

x是0、1、2或3；

y是0、1、2、3或4；

R_n5和R_n6各自独立地是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的氨基、C(O)R₈、C(O)OR₈、S(O)R₈或S(O)₂R₈，

R_N是NR₉R₁₀或C(O)R₁₁；

R₁₀、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅各自独立地是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环；且

是3、4、5、6或7元碳环或杂环，其含有1-4个选自N、O和S的杂原子，且任选地被取代。

例如，R₁、R₂和R₃各自是H。

例如，R₁和R₂各自是H。

例如，R₂和R₃各自是H。

例如，R₁和R₃各自是H。

例如，仅R₁是H，且R₂和R₃各自独立地是H、卤素、羟基、氰基、硝基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环。

例如，仅R₂是H，且R₁和R₃各自独立地是H、卤素、羟基、氰基、硝基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环。

例如，仅R₃是H，且R₁和R₂各自独立地是H、卤素、羟基、氰基、硝基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环。

例如，R₁是氟、氯、溴或碘。

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，R₁是未取代的甲基。

例如，R₁是三氟甲基(即，CF₃)或被二甲氨基取代的甲基。

例如，R₁是未取代的或取代的甲氧基。

例如，R₁是未取代的氨基。

例如，R₁是未取代的苯基或萘基。

a)羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

e)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑烷基、异唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、哌啶酮基、氮杂环丁基、氮杂环庚基、氧氮杂环庚基和二氧代氮杂螺环癸烷基)，

R₁₆是：

(3)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并苯硫基、亚甲基二氧苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、吲嗪基和喹喔啉基)，

唑烷基、异

R₁₆’是：

例如，R₁是被2个或更多个基团取代的苯基，且任意2个邻近的取代基与它们连接的碳原子一起形成4、5、6或7元环，所述环任选地含有1-4个选自N、O和S的杂原子。

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，R₁是被甲基取代的苯基，所述甲基任选地被取代。

例如，R₁是被未取代的氨基取代的苯基。

例如，R₁是被二甲氨基或二乙氨基取代的苯基。

例如，R₁是被吡唑基取代的苯基。

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

e)C(O)R₁₈和C(O)OR₁₈，其中：

例如，R₁₆是H。

例如，R₁₆是甲基、乙基、丙基、异丙基。

例如，R₁₆是二甲氨基。

例如，R₁₆是环丙基。

例如，R₁₆是吗啉基。

例如，R₁₆’是H。

例如，R₁₆’是甲基或乙基。

唑烷基、异唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吗啉酮基)，它们每个任选地被取代。

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

h)C(O)R₁₇和C(O)OR₁₇，其中：

唑烷基、异

例如，R₁是哌啶基。

例如，R₂是氟、氯、溴或碘。

例如，R₂是溴。

例如，R₂是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，它们每个任选地被下述取代基取代：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，R₂是未取代的甲基。

例如，R₂是三氟甲基(即，CF₃)。

例如，R₂是未取代的氨基。

例如，R₂是被1或2个基团取代的氨基，所述基团每个独立地选自：

例如，R₂是未取代的苯基或萘基。

例如，R₂是被1、2或更多个基团取代的苯基，所述基团每个独立地选自：

a)羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

e)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

R₁₆是：

(3)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑烷基、异

唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基)；和

R₁₆’是：

例如，R₂是被2个或更多个基团取代的苯基，且任意2个邻近的取代基与它们连接的碳原子一起形成4、5、6或7元环，所述环任选地含有1-4个选自N、O和S的杂原子。

例如，R₂是被C₁-C₆烷基取代的苯基，所述C₁-C₆烷基任选地被1个或多个选自下述的基团取代：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，R₂是被甲基取代的苯基，所述甲基任选地被取代。

例如，R₂是被甲基取代的苯基，所述甲基任选地被羟基取代。

例如，R₂是被C₁-C₆烷氧基取代的苯基，所述C₁-C₆烷氧基任选地被卤素(例如，氟、氯、溴和碘)取代。

例如，R₂是被甲氧基或乙氧基取代的苯基。

例如，R₂是被未取代的氨基取代的苯基。

例如，R₂是被C(O)R₁₆、C(O)OR₁₆、C(O)NR₁₆R₁₆’、NR₁₆’C(O)R₁₆、NR₁₆’C(O)OR₁₆、NR₁₆’S(O)₂R₁₆、S(O)R₁₆或S(O)₂R₁₆取代的苯基。

例如，R₁₆是H。

例如，R₁₆是甲基、乙基、丙基、异丙基。

例如，R₂是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R₂是被1、2或更多个基团取代的杂芳基，所述基团每个独立地选自：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

g)未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环(吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异

h)C(O)R₁₇和C(O)OR₁₇，其中：

例如，R₂是被1、2或更多个基团取代的杂芳基，所述基团每个独立地选自：甲基、羟基、卤素、未取代的氨基、C(O)OR₁₇，其中R₁₇是H或甲基。

例如，R₂是未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，R₂是未取代的或取代的环戊基。

例如，R₂是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

例如，R₃是氟、氯、溴或碘。

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，R₃是未取代的甲基。

例如，R₃是未取代的氨基。

例如，R₃是未取代的苯基或萘基。

a)羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

e)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

R₁₆是：

(3)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

R₁₆’是：

例如，R₃是被2个或更多个基团取代的苯基，且任意2个邻近的取代基与它们连接的碳原子一起形成4、5、6或7元环，所述环任选地含有1-4个选自N、O和S的杂原子。

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，R₃是杂芳基选自：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑烷基、异

h)C(O)R₁₇和C(O)OR₁₇，其中：

唑烷基、异

例如，x是0。

例如，x是1。

例如，每个R_p1独立地是氟、氯、溴或碘。

例如，每个R_p1独立地是氯。

例如，每个R_p1独立地是未取代的氨基。

例如，每个R_p1独立地是被1或2个基团取代的氨基，所述基团每个独立地选自：未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)。

例如，y是0。

例如，y是1。

例如，每个R_p2独立地是氟、氯、溴或碘。

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，每个R_p2独立地是被氨基取代的C₁-C₆烷基

例如，每个R_p2独立地是未取代的氨基。

例如，每个R_p2独立地是未取代的或取代的苯基或萘基。

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，每个R_p2独立地是

唑基。

例如，R_n5和R_n6各自是H。

例如，R_n5和R_n6中的至少一个是未取代的氨基。

例如，R_n5和R_n6中的至少一个是S(O)₂R₈。

例如，R₈是H。

例如，R₈是甲基。

例如，R₈是未取代的或取代的苯基或萘基。

唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

例如，R_N是NR₉R₁₀。

例如，R₉和R₁₀各自是H(即，R_N是NH₂)。

例如，R₉是未取代的或取代的苯基或萘基。

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

例如，R₁₂是H。

例如，R₁₂是甲基、乙基或叔丁基。

例如，R₁₂是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R₁₂是未取代的苯基。

例如，R₁₂是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑烷基、异

例如，R₁₃是H。

例如，R₁₃是甲基、乙基或叔丁基。

例如，R₁₃是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R₁₃是未取代的苯基。

唑基、异

唑烷基、异

例如，R₁₀是H。

例如，R₁₀是未取代的或取代的苯基或萘基。

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑烷基、异

例如，R_N是C(O)R₁₁。

例如，R₁₁是H。

例如，R₁₁是未取代的或取代的苯基或萘基。

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

例如，R₁₁是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异

例如，R₁₁是OR₁₄或NR₁₄R₁₅。

例如，R₁₄是H。

例如，R₁₄甲基或乙基。

例如，R₁₄是被羟基取代的C₁-C₆烷基。

例如，R₁₄是未取代的或取代的苯基或萘基。

唑烷基、异

例如，R₁₅是H。

例如，R₁₅是未取代的或取代的苯基或萘基。

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

例如，是3、4、5、6或7元碳环，包括、但不限于：环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环庚烯基。

例如，

是3、4、5、6或7元碳环，且任选地被1个或多个选自下述的基团取代：羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)和未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)。

例如，

是环丁基。

例如，本发明的化合物具有下式：

其中每个取代基根据式II进行定义。

例如，

是选自下述的3、4、5、6或7元杂环：氮杂环丙基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、二氮杂环丁基、二氧杂环丁基、二硫杂环丁基、氧氮杂环丁基、硫氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、

例如，

是3、4、5、6或7元杂环，且任选地被1个或多个选自下述的基团取代：羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)和未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)。

例如，是氧杂环丁基。

例如，本发明的化合物具有下式：

其中每个取代基根据式II进行定义。

本发明也提供了式IIa的化合物：

其中：

z是0、1、2、3、4或5；

每个R_p3独立地是羟基、氰基、硝基、卤素、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环、C(O)R₁₆、C(O)OR₁₆、C(O)NR₁₆R₁₆’、NR₁₆’C(O)R₁₆、NR₁₆’C(O)OR₁₆、NR₁₆’S(O)₂R₁₆、S(O)R₁₆或S(O)₂R₁₆，或

任意2个邻近的R_p3与它们连接的碳原子一起形成4、5、6或7元环，所述环任选地含有1-4个选自N、O和S的杂原子；

R₁₆是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环；且

R₁₆’是H或未取代的或取代的C₁-C₆烷基。

例如，z是0。

例如，z是1或2。

例如，每个R_p3独立地是氟、氯、溴或碘。

例如，每个R_p3独立地是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基

例如，每个R_p3独立地是C₁-C₆烷基，所述C₁-C₆烷基任选地被1个或多个选自下述的基团取代：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

b)未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、亚甲基二氧和亚乙基二氧，和

例如，每个R_p3独立地是甲基，所述甲基任选地被取代。

例如，每个R_p3独立地是甲基，所述甲基任选地被羟基、氨基或二甲氨基取代。

例如，每个R_p3独立地是未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基，包括、但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、亚甲基二氧和亚乙基二氧，它们每个任选地被卤素(例如，氟、氯、溴和碘)取代。

例如，每个R_p3独立地是甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基或亚乙基二氧。

例如，每个R_p3独立地是未取代的氨基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基和异丙氨基)或未取代的或取代的二-C₁-C₆烷基氨基(例如，二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基和二-异丙氨基)。

例如，每个R_p3独立地是未取代的氨基、二甲氨基或二乙氨基。

例如，每个R_p3独立地是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，每个R_p3独立地是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并苯硫基、亚甲基二氧苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、吲嗪基和喹喔啉基等，且任选地被取代。

例如，每个R_p3独立地是吡唑基。

例如，每个R_p3独立地是选自下述的碳环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，且任选地被取代。

例如，每个R_p3独立地是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、哌啶酮基、氮杂环丁基、氮杂环庚基、氧氮杂环庚基和二氧代氮杂螺环癸烷基等，且任选地被1个或多个选自下述的基团取代：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的氨基(例如，氨基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基和异丙氨基)和未取代的或取代的二-C₁-C₆烷基氨基(例如，二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基和二-异丙氨基))，和

e)C(O)R₁₈、C(O)OR₁₈，其中：

例如，每个R_p3独立地是杂环，所述杂环任选地被羟基、卤素、甲基、二甲氨基和C(O)R₁₈取代，其中R₁₈是甲基。

例如，每个R_p3独立地是C(O)R₁₆、C(O)OR₁₆、C(O)NR₁₆R₁₆’、NR₁₆’C(O)R₁₆、NR₁₆’C(O)OR₁₆、NR₁₆’S(O)₂R₁₆、S(O)R₁₆或S(O)₂R₁₆。

例如，R₁₆是H。

例如，R₁₆是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。

例如，R₁₆是甲基、乙基、丙基、异丙基。

例如，R₁₆是未取代的氨基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基和异丙氨基)或未取代的或取代的二-C₁-C₆烷基氨基(例如，二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基和二-异丙氨基)。

例如，R₁₆是二甲氨基。

例如，R₁₆是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R₁₆是被一个或多个选自下述的基团取代的苯基：羟基、氰基、硝基、氨基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)和未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)。

例如，R₁₆是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

例如，R₁₆是选自下述的碳环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，且任选地被取代。

例如，R₁₆是环丙基。

例如，R₁₆是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

例如，R₁₆是吗啉基。

例如，R₁₆’是H。

例如，R₁₆’是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。

例如，R₁₆’是甲基或乙基。

例如，任意2个邻近的R_p3与它们连接的碳原子一起形成碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基)或杂环(例如，吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

例如，任意2个邻近的R_p3与它们连接的碳原子一起形成吗啉基或吗啉酮基环，它们每个任选地被下述取代基取代：未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)。

本发明也提供了式III的化合物：

其中：

x是0、1、2或3；

y是0、1、2、3或4；

Q是键或未取代的或取代的C₁-C₆烷基连接基团；

T是NR_n1R_n2、C(O)R_o、S(O)R_s或S(O)₂R_s；

例如，Q是键。

例如，Q是甲基连接基团。

例如，T是NR_n1R_n2。

例如，R_n1和R_n2各自是H。

例如，R_n1是H。

例如，R_n1是被一个或多个选自下述的基团取代的C₁-C₆烷基

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

例如，R_n1是被苯基取代的C₁-C₆烷基

例如，R_n1是被苯基取代的甲基。

例如，R_n1是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R_n1是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

例如，R_n2是被一个或多个选自下述的基团取代的C₁-C₆烷基

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并苯硫基、亚甲基二氧苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、吲嗪基和喹喔啉基)，

唑烷基、异

例如，R_n2是被苯基取代的C₁-C₆烷基

例如，R_n2是被苯基取代的甲基。

例如，R_n2是未取代的或取代的苯基或萘基。

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R_n2是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异

例如，R_n2是C(O)R₄、C(O)OR₄或C(O)NR₄’R₄。

例如，R₄’是H。

例如，R₄’是未取代的或取代的苯基或萘基。

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R₄’是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异

例如，R₄是H。

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、苯并二

唑烷基、异

例如，R₄是未取代的苯基。

a)羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

e)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

其中：

a)羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)。

例如，R₄是被氟取代的苯基。

例如，R₄是被被1、2或更多个C₁-C₆烷氧基取代的苯基，所述C₁-C₆烷氧基任选地被一个或多个卤素(例如，氟、氯、溴和碘)取代。

例如，R₄是被苯基取代的苯基。

例如，R₄是被吡唑基或吡唑酮基取代的苯基，它们每个任选地被甲基取代。

例如，R₁₉’是H。

例如，R₁₉是H。

例如，R₁₉是甲基。

例如，R₁₉是被卤素取代的苯基。

唑基、异

例如，R₄是吡啶基、异喹啉基、异

例如，R₄是环戊基或环己基，它们每个任选地被取代。

唑烷基、异

例如，R_n2是S(O)R₅或S(O)₂R₅。

例如，R₅是H。

例如，R₅是未取代的或取代的苯基或萘基。

a)羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

e)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

其中：

例如，R₅是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异

例如，R₅是吡啶基、异

例如，R₅是环丙基或环己基，它们每个任选地被取代。

例如，R₅是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

例如，R₅’是H。

例如，R₅’是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R₅’是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

唑烷基、异

唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、

嗪烷基、噻嗪烷基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氧氮杂环庚基和硫氮杂环庚基等，且任选地被取代。

例如，T是C(O)R_o。

例如，R_o是H。

例如，R_o是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R_o是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R_o是NR_o1R_o2。

例如，R_o1和R_o2各自是H。

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

f)NR₂₀’C(O)R₂₀和NR₂₀’C(O)OR₂₀，

其中：

例如，R_o1和R_o2中的至少一个是被一个或多个选自下述的基团取代的C₁-C₆烷基苯基、环己基和NHC(O)R₂₀，其中R₂₀是甲基。

a)羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

e)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑烷基、异

其中：

例如，R_o1和R_o2中的至少一个是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并苯硫基、亚甲基二氧苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、吲哚酮基、苯并呋喃基、嘌呤基、吲嗪基、喹喔啉基、吲唑基和氧代二氢苯并呋喃基等，且任选地被取代。

例如，R_o1和R_o2中的至少一个是环戊基。

例如，R_o1和R_o2中的至少一个是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，且任选地被取代。

唑烷基、异

唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并苯硫基、亚甲基二氧苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、吲嗪基和喹喔啉基)，

唑烷基、异

例如，R_o是OR_o3。

例如，R_o3是H。

例如，R_o3是未取代的或取代的苯基或萘基。

唑基、异

唑烷基、异

例如，T是S(O)R_s或S(O)₂R_s。

例如，R_s是H。

例如，R_s是未取代的或取代的苯基或萘基。

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R_s是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异

例如，R_s是NR_s1R_s2。

例如，R_s1和R_s2各自是H。

例如，R_s1和R_s2中的至少一个是甲基

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、

例如，R₁、R₂和R₃各自是H。

例如，R₁和R₂各自是H。

例如，R₂和R₃各自是H。

例如，R₁和R₃各自是H。

例如，R₁是氟、氯、溴或碘。

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，R₁是未取代的甲基。

例如，R₁是三氟甲基(即，CF₃)或被二甲氨基取代的甲基。

例如，R₁是未取代的或取代的甲氧基。

例如，R₁是未取代的氨基。

例如，R₁是未取代的苯基或萘基。

a)羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

e)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

f)未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基(例如，吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

R₁₆是：

(3)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基)；和

R₁₆’是：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，R₁是被甲基取代的苯基，所述甲基任选地被取代。

例如，R₁是被未取代的氨基取代的苯基。

例如，R₁是被二甲氨基或二乙氨基取代的苯基。

例如，R₁是被吡唑基取代的苯基。

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

e)C(O)R₁₈和C(O)OR₁₈，其中：

例如，R₁₆是H。

例如，R₁₆是甲基、乙基、丙基、异丙基。

例如，R₁₆是二甲氨基。

例如，R₁₆是环丙基。

例如，R₁₆是吗啉基。

例如，R₁₆’是H。

例如，R₁₆’是甲基或乙基。

唑烷基、异

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

h)C(O)R₁₇和C(O)OR₁₇，其中：

唑烷基、异

例如，R₁是哌啶基。

例如，R₂是氟、氯、溴或碘。

例如，R₂是溴。

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，R₂是未取代的甲基。

例如，R₂是三氟甲基(即，CF₃)。

例如，R₂是未取代的氨基。

例如，R₂是未取代的苯基或萘基。

a)羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

e)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

R₁₆是：

(3)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

R₁₆’是：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，R₂是被甲基取代的苯基，所述甲基任选地被取代。

例如，R₂是被甲氧基或乙氧基取代的苯基。

例如，R₂是被未取代的氨基取代的苯基。

例如，R₁₆是H。

例如，R₁₆是甲基、乙基、丙基、异丙基。

唑基、异

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

h)C(O)R₁₇和C(O)OR₁₇，其中：

例如，R₂是未取代的或取代的环戊基。

例如，R₂是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异

例如，R₃是氟、氯、溴或碘。

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，R₃是未取代的甲基。

例如，R₃是未取代的氨基。

例如，R₃是未取代的苯基或萘基。

a)羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

e)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

h)未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环(吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、哌啶酮基、氮杂环丁基、氮杂环庚基、氧氮杂环庚基和二氧代氮杂螺环癸烷基)，

R₁₆是：

(3)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

R₁₆’是：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

h)C(O)R₁₇和C(O)OR₁₇，其中：

唑烷基、异

例如，x是0。

例如，x是1。

例如，每个R_p1独立地是氟、氯、溴或碘。

例如，每个R_p1独立地是氯。

例如，每个R_p1独立地是未取代的氨基。

例如，y是0。

例如，y是1。

例如，每个R_p2独立地是氟、氯、溴或碘。

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，每个R_p2独立地是被氨基取代的C₁-C₆烷基

例如，每个R_p2独立地是未取代的氨基。

例如，每个R_p2独立地是未取代的或取代的苯基或萘基。

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，每个R_p2独立地是

唑基。

唑烷基、异

例如，R_n5和R_n6各自是H。

例如，R_n5和R_n6中的至少一个是未取代的氨基。

例如，R_n5和R_n6中的至少一个是S(O)₂R₈。

例如，R₈是H。

例如，R₈是甲基。

例如，R₈是未取代的或取代的苯基或萘基。

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

本发明也提供了下式的化合物：

其中：

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R_n1、R_n2、R_o、R_o1、R_o2、R_o3、R_s1和R_s2根据式III进行定义；

m是0、1、2、3、4或5；

每个R_p4独立地是羟基、氰基、硝基、卤素、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环、C(O)R₂₂、C(O)OR₂₂、NR₂₂’C(O)R₂₂和NR₂₂’C(O)OR₂₂；和

R₂₂和R₂₂’各自独立地是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基或未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基。

例如，m是0。

例如，m是1、2或3。

例如，每个R_p4独立地是氟、氯、溴或碘。

例如，每个R_p4独立地是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。

例如，每个R_p4独立地是C₁-C₆烷基，所述C₁-C₆烷基任选地被1个或多个选自下述的基团取代：

a)羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)。

例如，每个R_p4独立地是未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基，包括、但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基

例如，每个R_p4独立地是未取代的氨基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基和异丙氨基)或未取代的或取代的二-C₁-C₆烷基氨基(例如，二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基和二-异丙氨基)。

例如，每个R_p4独立地是未取代的或取代的苯基和萘基。

例如，每个R_p4独立地是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，每个R_p4独立地是杂芳基，所述杂芳基被下述取代基取代：未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)。

例如，每个R_p4独立地是未取代的或取代的碳环，所述碳环选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

例如，每个R_p4独立地是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

例如，每个R_p4独立地是C(O)R₂₂、C(O)OR₂₂、NR₂₂’C(O)R₂₂和NR₂₂’C(O)OR₂₂。

例如，R₂₂是H。

例如，R₂₂是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。

例如，R₂₂是苯基，且任选地被下述取代基取代：羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)、未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)和未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基)。

例如，R₂₂’是H。

例如，R₂₂’是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。

本发明也提供了式IV的化合物：

其中：

x是0、1、2或3；

y是0、1、2、3或4；

R_n5和R_n6各自独立地是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的氨基、C(O)R₈、C(O)OR₈、S(O)R₈或S(O)₂R₈；和

R₈是H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环。

例如，R_p0是H。

例如，R_p0是氟、氯、溴或碘。

例如，R_p0是未取代的或取代的直链C₁-C₆烷基或支链C₃-C₆烷基，包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。

例如，R_p0是C₁-C₆烷基，且任选地被下述取代基取代

a)羟基，卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

b)未取代的或取代的氨基，

c)未取代的或取代的C₁-C₆烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基和异丙氨基)或未取代的或取代的二-C₁-C₆烷基氨基(例如，二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基和二-异丙氨基))，其任选地被1或2个选自下述的基团取代：

(1)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基，

(3)未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环，和

(4)未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环。

例如，R_p0是被C₁-C₆烷基氨基或二-C₁-C₆烷基氨基取代的C₁-C₆烷基，所述C₁-C₆烷基氨基或二-C₁-C₆烷基氨基任选地被苯基取代。

例如，R_p0是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。

例如，R_p0是未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基，包括、但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。

例如，R_p0是未取代的或取代的甲氧基。

例如，R_p0是未取代的氨基。

例如，R_p0是被1或2个基团取代的氨基，所述基团每个独立地选自：未取代的或取代的C₁-C₆烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)

例如，R_p0是未取代的或取代的C₁-C₆烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基和异丙氨基)或未取代的或取代的二-C₁-C₆烷基氨基(例如，二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基和二-异丙氨基)。

例如，R_p0是二甲氨基或二乙氨基。

例如，R_p0是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R_p0是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R_p0是吡唑基或三唑基，且任选地被取代。

例如，R_p0是碳环选自：环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环庚烯基，且任选地被取代。

例如，R_p0是环丁基或环己基，且任选地被取代。

例如，R_p0是选自下述的杂环：氮杂环丙基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、二氮杂环丁基、二氧杂环丁基、二硫杂环丁基、氧氮杂环丁基、硫氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、

二唑烷基、噻二唑烷基、哌啶基、六氢嘧啶基、哌嗪基、吗啉基、嗪烷基、噻嗪烷基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、二氮杂环庚基、氧氮杂环庚基、硫氮杂环庚基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、哌啶酮基、氮杂环丁基、氮杂环庚基、氧氮杂环庚基和二氧代氮杂螺环癸烷基等，且任选地被取代。

例如，R_p0是氧杂环丁基，且任选地被取代。

例如，R₁、R₂和R₃各自是H。

例如，R₁和R₂各自是H。

例如，R₂和R₃各自是H。

例如，R₁和R₃各自是H。

例如，R₁是氟、氯、溴或碘。

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，R₁是未取代的甲基。

例如，R₁是三氟甲基(即，CF₃)或被二甲氨基取代的甲基。

例如，R₁是未取代的或取代的甲氧基。

例如，R₁是未取代的氨基。

例如，R₁是未取代的苯基或萘基。

a)羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

e)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

R₁₆是：

(3)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

(6)未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环(吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基)；和

R₁₆’是：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

b)未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基)，和

例如，R₁是被甲基取代的苯基，所述甲基任选地被取代。

例如，R₁是被未取代的氨基取代的苯基。

例如，R₁是被二甲氨基或二乙氨基取代的苯基。

例如，R₁是被吡唑基取代的苯基。

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

e)C(O)R₁₈和C(O)OR₁₈，其中：

例如，R₁是被取代的苯基C(O)R₁₆、C(O)OR₁₆、C(O)NR₁₆R₁₆’、NR₁₆’C(O)R₁₆、NR₁₆’C(O)OR₁₆、NR₁₆’S(O)₂R₁₆、S(O)R₁₆或S(O)₂R₁₆。

例如，R₁₆是H。

例如，R₁₆是甲基、乙基、丙基、异丙基。

例如，R₁₆是二甲氨基。

例如，R₁₆是环丙基。

例如，R₁₆是吗啉基。

例如，R₁₆’是H。

例如，R₁₆’是甲基或乙基。

例如，R₁是被2个或更多个基团取代的苯基，且任意2个邻近的取代基与它们连接的碳原子一起形成碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基)或杂环(例如，吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

h)C(O)R₁₇和C(O)OR₁₇，其中：

唑烷基、异

例如，R₁是哌啶基。

例如，R₂是氟、氯、溴或碘。

例如，R₂是溴。

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，R₂是未取代的甲基。

例如，R₂是三氟甲基(即，CF₃)。

例如，R₂是未取代的氨基。

例如，R₂是未取代的苯基或萘基。

a)羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

e)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

R₁₆是：

(3)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

R₁₆’是：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，R₂是被甲基取代的苯基，所述甲基任选地被取代。

例如，R₂是被甲氧基或乙氧基取代的苯基。

例如，R₂是被未取代的氨基取代的苯基。

例如，R₁₆是H。

例如，R₁₆是甲基、乙基、丙基、异丙基。

唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并苯硫基、亚甲基二氧苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、吲哚酮基、苯并呋喃基、嘌呤基、吲嗪基、喹喔啉基、二氧代四氢嘧啶基、吲唑基和吡咯并吡啶基等，且任选地被取代。

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

h)C(O)R₁₇和C(O)OR₁₇，其中：

例如，R₂是未取代的或取代的环戊基。

唑烷基、异

例如，R₃是氟、氯、溴或碘。

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，R₃是未取代的甲基。

例如，R₃是未取代的氨基。

例如，R₃是未取代的苯基或萘基。

a)羟基、氰基、硝基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

e)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑烷基、异

R₁₆是：

(3)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并苯硫基、亚甲基二氧苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、吲嗪基和喹喔啉基)

唑烷基、异

R₁₆’是：

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

d)未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基(例如，苯基和萘基)，

唑烷基、异

h)C(O)R₁₇和C(O)OR₁₇，其中：

唑烷基、异

例如，x是0。

例如，x是1。

例如，每个R_p1独立地是氟、氯、溴或碘。

例如，每个R_p1独立地是氯。

例如，每个R_p1独立地是未取代的氨基。

例如，y是0。

例如，y是1。

例如，每个R_p2独立地是氟、氯、溴或碘。

a)羟基、卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，

例如，每个R_p2独立地是被氨基取代的C₁-C₆烷基

例如，每个R_p2独立地是未取代的氨基。

例如，每个R_p2独立地是未取代的或取代的苯基或萘基。

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，每个R_p2独立地是

唑基。

例如，每个R_p2独立地是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异

例如，R_n5和R_n6各自是H。

例如，R_n5和R_n6中的至少一个是未取代的氨基。

例如，R_n5和R_n6中的至少一个是S(O)₂R₈。

例如，R₈是H。

例如，R₈是甲基。

例如，R₈是未取代的或取代的苯基或萘基。

例如，R₈是选自下述的杂芳基：吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并

唑基、苯并二

例如，R₈是选自下述的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异

本发明的代表性的化合物包括在表1中列出的化合物。

表1

化合物结构化学名称

本文使用的“烷基”、“C₁、C₂、C₃、C₄、C₅或C₆烷基”或“C₁-C₆烷基”意图包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅或C₆直链(线性的)饱和脂族烃基和C₃、C₄、C₅或C₆支链饱和脂族烃基。例如，C1-C6烷基意图包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基的实例包括，具有1-6个碳原子的部分，例如，但不限于、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基。

在某些实施方案中，直链或支链烷基具有6个或更少的碳原子(例如，直链为C₁-C₆，支链为C₃-C₆)。在另一个实施方案中，直链或支链烷基具有4个或更少的个碳原子。

“杂烷基”是，具有替代一个或多个烃主链碳原子的氧、氮、硫或磷原子的如上定义的烷基。

本文使用的术语“环烷基”、“C₃、C₄、C₅、C₆、C₇或C₈环烷基”或“C₃-C₈环烷基”意图包括，在它们的环结构中具有3-8个碳原子的烃环。在一个实施方案中，环烷基在环结构中具有5或6个碳。

术语“取代的烷基”表示，在烃主链的一个或多个碳上具有替代一个或多个氢原子的取代基的烷基部分。这样的取代基可以包括，例如，烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、磷酸酯基(phosphonato)、次膦酸酯基(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。环烷基可以被进一步取代，例如被以上所述的取代基取代。“烷基芳基”或“芳烷基”部分是被芳基(例如，苯基甲基(苄基))取代的烷基。

除非另外指出碳的数目，“低级烷基”包括，在它的主链结构中具有1-6个(或在另一个实施方案中，1-4个)碳原子的如上定义的烷基。“低级烯基”和“低级炔基”具有例如2-6个或2-4个碳原子的链长度。

本文使用的“烷基连接基团”意图包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅或C₆直链(线性的)饱和脂族烃基和C₃、C₄、C₅或C₆支链饱和脂族烃基。例如，C1-C6烷基连接基团意图包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基连接基团。烷基连接基团的实例包括，具有1-6个碳原子的部分，例如，但不限于、甲基(-CH₂-)、乙基(-CH₂CH₂-)、正丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、异丙基(-CHCH₃CH₂-)、正丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)、仲丁基(-CHCH₃CH₂CH₂-)、异丁基(-C(CH₃)₂CH₂-)、正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)、仲戊基(-CHCH₃CH₂CH₂CH₂-)或正己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)。

“烯基”包括在长度和可能的取代方面与以上所述的烷基类似的不饱和脂族基团，但是其含有至少一个双键。例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、支链烯基、环烯基(例如、脂环族的)基团(例如、环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或烯基取代的环烯基、和环烷基或环烯基取代的烯基。在某些实施方案中，直链或支链烯基在它的主链中具有6个或更少的碳原子(例如，直链的C₂-C₆，支链的C₃-C₆)。同样地，环烯基可以在它们的环结构中具有5-8个碳原子，且在一个实施方案中，环烯基在环结构中具有5或6个碳。术语“C₂-C₆”包括含有2-6个碳原子的烯基。术语“C₃-C₆”包括含有3-6个碳原子的烯基。

“杂烯基”包括，具有替代一个或多个烃主链碳的氧、氮、硫或磷原子的本文定义的烯基。

术语“取代的烯基”表示，在一个或多个烃主链碳原子上具有替代一个或多个氢原子的取代基的烯基部分。这样的取代基可以包括，例如，烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、磷酸酯基、次膦酸酯基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。

“炔基”包括在长度和可能的取代方面与以上所述的烷基类似的不饱和脂族基团，但是其含有至少一个三键。例如，“炔基”包括直链炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、支链炔基和环烷基或环烯基取代的炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在它的主链中具有6个或更少的碳原子(例如，直链的C₂-C₆、支链的C₃-C₆)。术语“C₂-C₆”包括含有2-6个碳原子的炔基。术语“C₃-C₆”包括含有3-6个碳原子的炔基。

“杂炔基”包括，具有替代一个或多个烃主链碳的氧、氮、硫或磷原子的本文定义的炔基。

术语“取代的炔基”表示，在一个或多个烃主链碳原子上具有替代一个或多个氢原子的取代基的炔基部分。这样的取代基可以包括，例如，烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、磷酸酯基、次膦酸酯基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。

“芳基”包括具有芳香性的基团，包括具有至少一个芳族环的“缀合的”或多环的系统。实例包括苯基、苄基等。

“杂芳基”是，在环结构中具有1-4个杂原子的上文定义的芳基，且也可以称作“芳基杂环”或“杂芳族化合物”。本文使用的术语“杂芳基”意图包括，由碳原子和一个或多个杂原子(例如，1个或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子)组成的稳定的5、6或7元单环的或7、8、9、10、11或12元二环的芳族杂环，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫。所述氮原子可以是取代的或未取代的(即，N或NR，其中R是H或定义的其它取代基)。所述氮和硫杂原子可以任选地被氧化(即，N→O和S(O)_p，其中p＝1或2)。应当指出，芳族杂环中的S和O原子的总数不超过1。

杂芳基的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、

唑、异

唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。

此外，术语“芳基”和“杂芳基”包括多环的芳基和杂芳基，例如，三环的、二环的，例如，萘、苯并

唑、苯并二唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲基二氧苯基、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤、吲嗪。

在多环的芳族环的情况下，仅一个环需要是芳族的(例如，2，3-二氢吲哚)，即使所有环可能是芳族的(例如，喹啉)。也可以稠合或桥接第二个环。

芳基或杂芳基芳族环可以在一个或多个环位置处被如上所述那样的取代基取代，所述取代基是例如，烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯、磷酸酯基、次膦酸酯基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。芳基也可以与非芳族的脂环或杂环稠合或桥接，从而形成多环系统(例如，四氢萘、亚甲基二氧苯基)。

本文使用的“碳环”意图包括，具有指定数目的碳的任意稳定的单环、二环或三环，其中任一个环可以是饱和的、不饱和的或芳族的。例如，C₃-C₁₄碳环意图包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的单环、二环或三环。碳环的实例包括、但不限于：环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基和四氢萘基。在碳环的定义中也包括桥环，包括例如[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷和[2.2.2]二环辛烷。当一个或多个碳原子连接2个非邻近的碳原子时，形成桥环。在一个实施方案中，桥环是1或2个碳原子。应当指出，桥总是将单环转化成三环。当环成桥时，关于环列举的取代基也可以存在于桥上。也包括稠合环(例如，萘基、四氢萘基)和螺环。

本文使用的“杂环”包括，含有至少一个环杂原子(例如，N、O或S)的任意环结构(饱和的或部分不饱和的)。杂环的实例包括、但不限于：吗啉、吡咯烷、四氢噻吩、哌啶、哌嗪和四氢呋喃。

杂环基团的实例包括、但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并唑基、苯并

唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异

唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异

唑基、亚甲基二氧苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-

二唑基、1，2，4-

二唑基、1，2，5-

二唑基、1，3，4-

二唑基、1，2，4-

二唑5(4H)-酮、

唑烷基、

唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、酚黄素基(phenoxathinyl)、吩

嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并

唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并

唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。

本文使用的术语“取代的”是指，指定的原子上的任意一个或多个氢原子被选择的指示的基团替代，条件是，没有超出指定的原子的正常化合价，且所述取代会产生稳定的化合物。当取代基是酮(即，＝O)时，那么原子上的2个氢原子被替代。酮取代基不存在于芳族部分上。本文使用的环双键是在2个相邻的环原子之间形成的双键(例如，C＝C，C＝N或N＝N)。“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表示这样的化合物：其稳健到足以耐受从反应混合物分离至有用的纯度和配制成有效的治疗剂。

当将连接取代基的键显示成与连接环中两个原子的键交叉时，所述取代基可与环中任意原子连接。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪个原子来与给定式的化合物的其余部分连接时，则所述取代基可通过所述式中的任意原子进行连接。只要取代基和/或变量的组合会产生稳定的化合物，那么这种组合就是允许的。

当任意变量(例如，R₁)在化合物的任何组分或式中出现超过1次时，它在每次出现时的定义独立于它在每次其它出现时的定义。因而，例如，如果将基团显示为被0-2个R₁部分取代，则该基团可以任选地被最多2个R₁部分取代，且每次出现的R₁独立地选自R₁的定义。另外，只要取代基和/或变量的组合会产生稳定的化合物，那么这种组合就是允许的。

术语“羟基”包括具有-OH或-O^-的基团。

本文使用的“卤”或“卤素”表示氟、氯、溴和碘。术语“全卤代的”通常表示这样的部分：其中所有氢原子都被卤素原子替代。

术语“羰基”或“羧基”包括这样的化合物和部分：其含有用双键与氧原子相连的碳。含有羰基的部分的实例包括、但不限于：醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。

“酰基”包括，含有酰基(-C(O)-)或羰基的部分。“取代的酰基”包括这样的酰基：其中一个或多个氢原子被下述取代基替代：例如，烷基、炔基、卤素、羟基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、磷酸酯基、次膦酸酯基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。

“芳酰基”包括，具有与羰基相连的芳基或杂芳族部分的部分。芳酰基的实例包括苯基羧基、萘基羧基等。

“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括，其中氧、氮或硫原子替代一个或多个烃主链碳原子的如上所述的烷基。

术语“烷氧基”包括，与氧原子共价地连接的取代的和未取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基的实例包括、但不限于：甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可以被诸如下述基团取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、磷酸酯基、次膦酸酯基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基的实例包括、但不限于：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。

术语“醚”或“烷氧基”包括这样的化合物或部分：其含有与2个碳原子或杂原子相连的氧。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，它表示与氧原子共价地连接的烷基、烯基或炔基，所述氧原子与烷基共价地连接。

术语“酯”包括这样的化合物或部分：其含有与氧原子连接的碳或杂原子，所述氧原子与羰基的碳相连。术语“酯”包括烷氧基羧基，诸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等

术语“硫烷基”包括这样的化合物或部分：其含有用硫原子相连的烷基。硫烷基可以被诸如下述基团取代：烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。

术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括这样的化合物和部分：其含有用双键与硫原子相连的碳。

术语“硫醚”包括这样的部分：其含有与2个碳原子或杂原子相连的硫原子。硫醚的实例包括，但不限于：烷硫基烷基、烷硫基烯基和烷硫基炔基。术语“烷硫基烷基”包括这样的部分：其具有与硫原子相连的烷基、烯基或炔基，所述硫原子与烷基相连。类似地，术语“烷硫基烯基”表示这样的部分：其中烷基、烯基或炔基与硫原子相连，所述硫原子与烯基共价地连接；烷硫基炔基”表示这样的部分：其中烷基、烯基或炔基与硫原子相连，所述硫原子与炔基共价地连接。

本文使用的“胺”或“氨基”包括这样的部分：其中氮原子与至少一个碳或杂原子共价地连接。“烷基氨基”包括这样的化合物基团：其中氮连接至少一个烷基。烷基氨基的实例包括苄基氨基、甲氨基、乙氨基、苯乙氨基等。“二烷基氨基”包括这样的基团，其中氮原子连接至少2个额外的烷基。二烷基氨基的实例包括、但不限于：二甲氨基和二乙氨基。“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括这样的基团，其中氮分别连接至少1个或2个芳基。“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”表示与至少一个烷基和至少一个芳基相连的氨基。“烷氨基烷基”表示，与氮原子相连的烷基，烯基，或炔基，所述氮原子也与烷基相连。“酰氨基”包括这样的基团，其中氮连接酰基。酰氨基的实例包括、但不限于：烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基。

术语“酰胺”或“氨基羧基”包括这样的化合物或部分，其含有与羰基或硫代羰基的碳相连的氮原子。该术语包括“烷氨基羧基”基团，该基团包括与氨基相连的烷基、烯基或炔基，所述氨基与羰基或硫代羰基的碳相连。该术语也包括“芳基氨基羧基”基团，该基团包括与氨基相连的芳基或杂芳基部分，所述氨基与羰基或硫代羰基的碳相连。术语“烷基氨基羧基”、“烯基氨基羧基”、“炔基氨基羧基”和“芳基氨基羧基”包括这样的部分，其中烷基、烯基、炔基和芳基部分分别与氮原子相连，所述氮原子又与羰基的碳相连。酰胺可以被诸如下述取代基取代：直链烷基、支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环。在酰胺基团上的取代基可以被进一步取代。

通过用氧化剂(例如，3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)和/或过氧化氢)处理，可以将本发明的含氮化合物转化成N-氧化物，得到本发明的其它化合物。因而，当化合价和结构允许时，考虑所有显示的和要求保护的含氮化合物，以包括所示化合物和它的N-氧化物衍生物(它们可以指定为N→O或N⁺-O^-)。此外，在其它情况下，可以将本发明的化合物中的氮转化成N-羟基化合物或N-烷氧基化合物。例如，通过用诸如m-CPBA等氧化剂氧化母体胺，可以制备N-羟基化合物。当化合价和结构允许时，考虑所有显示的和要求保护的含氮化合物，以覆盖所示化合物和它的N-羟基(即，N-OH)和N-烷氧基(即，N-OR，其中R是取代的或未取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、3-14元碳环或3-14元杂环)衍生物。

在本说明书中，在某些情况下为了方便，化合物的结构式代表特定异构体，但是本发明包括所有异构体，诸如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等。另外，可以存在由所述式表示的化合物的晶体多态性。应当指出，在本发明的范围内包括任意晶形、晶形混合物或其酸酐或水合物。此外，在本发明的范围内包括所谓的代谢物(由本化合物在体内降解产生)。

“异构现象”是指这样的化合物：其具有相同的分子式，但在它们的原子的连接次序或者它们的原子的空间排列方面存在差异。在它们的原子的空间排列方面存在差异的异构体称作“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，彼此是不可重叠的镜像的立体异构体称作“对映异构体”或者有时称作光学异构体。含有等量的相反手性的单一对映异构形式的混合物称作“外消旋混合物”。

与4个不同取代基相连的碳原子称作“手性中心”。

“手性的异构体”是指具有至少一个手性中心的化合物。具有超过一个手性中心的化合物可以作为单一非对映异构体或作为非对映异构体的混合物(称作“非对映异构混合物”)存在。当存在一个手性中心时，可以通过手性中心的绝对构型(R或S)来表征立体异构体。绝对构型是指，与手性中心相连的取代基的空间排列。根据Cahn、Ingold和Prelog的次序规则(Sequence Rule)(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；errata 511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，J.Chem.Soc.1951(London)，612；Cahn等人，Experientia 1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)，对可以考虑的与手性中心相连的取代基排序。

“几何异构体”是指这样的非对映异构体：它们的存在可归因于围绕双键的受阻旋转。这些构型在它们的名称中通过前缀顺式(cis)和反式(trans)或Z和E来区分，这些前缀指示，根据Cahn-Ingold-Prelog规则，所述基团是在分子中的双键的同侧或对侧。

此外，在本发明中讨论的结构和其它化合物包括它们的所有阿托异构体(atropic isomer)。“阿托异构体”是一类立体异构体，其中两种异构体的原子具有不同的空间排列。阿托异构体的存在可归因于由中央键周围的大基团的旋转障碍所导致的受限旋转。这样的阿托异构体通常作为混合物形式存在，然而作为色谱技术新近进展的结果，已经可能选择性地分离两种阿托异构体的混合物。

“互变异构体”是两种或更多种结构异构体中的一个，所述结构异构体平衡地存在，并且易于从一种异构形式转化成另一种异构形式。该转化会导致氢原子的形式迁移，并伴随着相邻共轭双键的转换。互变异构体作为一组互变异构体的混合物存在于溶液中。在固体形式，通常一种互变异构体占优势。在可能发生互变异构的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的准确比率取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构体可以通过互变异构化而相互转化的概念，被称为互变异构现象。

在各类可能的互变异构现象中，两类是常见的。在酮-烯醇互变异构现象中，发生电子和氢原子的同时迁移。由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的羟基(-OH)之一反应，使它具有葡萄糖表现出的环状(环形)形式，从而发生环-链互变异构现象。

常见的互变异构对是：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、在杂环中(例如，在核苷碱基诸如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶中)的酰胺-亚胺酸互变异构现象、胺-烯胺和烯胺-烯胺。

应当理解，本发明的化合物可以描述为不同的互变异构体。还应当理解，当化合物具有互变异构形式时，在本发明的范围内意图包括所有互变异构形式，化合物的命名不排除任何互变异构体形式。

术语“晶体多晶型物”、“多晶型物”或“晶形”是指这样的晶体结构：其中化合物(或其盐或溶剂化物)可以结晶成不同的晶体包装排列，它们都具有相同的元素组成。不同的晶形经常具有不同的X-射线衍射图样、红外波谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其它因素可能造成一种晶形占优势。通过在不同条件下的结晶，可以制备化合物的晶体多晶型物。

另外，本发明的化合物，例如，化合物的盐，既可以以水合形式或未水合(无水)形式存在，也可以作为与其它溶剂分子的溶剂化物存在。水合物的非限定性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限定性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。

“溶剂化物”是指，含有化学计量的或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固体状态中捕获固定摩尔比的溶剂分子从而形成溶剂化物的趋势。如果所述溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物；如果所述溶剂是醇，则所形成的溶剂化物是醇化物。水合物通过一个或多个水分子与物质的一个分子结合而形成，其中水保持其H₂O的分子状态。

本文使用的术语“类似物”是指这样的化合物：其在结构上彼此类似，但是在组成上略微不同(如用不同元素的原子替换一个原子，或者在存在特定官能团的情况下，或用一个官能团替换另一个官能团)。因此，类似物是在功能和形态上而不是在结构或来源方面与参考化合物相似或可比较的化合物。

如本文所定义的，术语“衍生物”是指这样的化合物：其具有共同的母核结构，并且被本文所描述的不同基团所取代。例如，由式I代表的所有化合物都是咪唑并吡啶基-氨基吡啶衍生物，并且具有式I作为共同的母核。

术语“生物电子等排体”是指，由原子或原子团与另一个大致相似的原子或原子团交换所产生的化合物。生物电子等排替换的目的是，创造出具有与母体化合物相似的生物学性质的新化合物。生物电子等排替换可以是以物理化学或拓扑学为基础的。羧酸生物电子等排体的实例包括、但不限于：酰基磺酰亚胺、四唑、磺酸酯和膦酸酯。参见，例如，Patani和LaVoie，Chem.Rev.96，3147-3176，1996。

本发明意图包括在本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括，具有相同原子数、但是具有不同质量数的那些原子。作为一般实例，但不限制，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括C-13和C-14。

2.取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物的合成

本发明提供了合成各自具有本文所述通式的化合物的方法。本发明也提供了根据实施例所示的下述方案合成本发明的各种公开化合物的详细方法。

在本说明书中，在将组合物描述为具有、包括或包含特定组分的情况下，预见到，组合物也基本上由列举的组分组成，或由其组成。类似地，在将方法或工艺描述为具有、包括或包含特定工艺步骤的情况下，所述工艺也基本上由列举的加工步骤组成，或由其组成。此外，应当理解，步骤的次序或执行某些动作的次序是不重要的，只要本发明是可行的即可。此外，可以同时地进行2个或更多个步骤或动作。

本发明的合成工艺可以耐受多种官能团，因此可以使用不同的取代的原料。所述工艺通常在总工艺结束时或附近时提供希望的最终化合物，尽管在某些情况下，可能希望将所述化合物进一步转化成其药学上可接受的盐、酯或前体药物。

使用可商业得到的原料、文献中已知的化合物，或者从容易制备的中间体，通过采用本领域技术人员已知的或技术人员在考虑本文的教导以后显而易见的标准合成方法和规程，可以以多种方式制备本发明化合物。用于制备有机分子和官能团转化和处理的标准合成方法和规程，可从相关的科学文献中或从本领域的标准教科书中得到。尽管不限于任何一种或多种资源，但是经典的教材如Smith，M.B.；March，J.March′sAdvanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第5版；John Wiley和Sons：New York，2001；以及Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，第3版；John Wiley和Sons：New York，1999(通过引用并入本文)是有用的且本领域技术人员已知的有机合成方面公认的参考教材。以下对合成方法的描述是为了例证、而不是限制用于制备本发明化合物的一般规程。

通过本领域技术人员熟知的多种方法，可以方便地制备本发明的化合物。根据下述规程，从可商业得到的原料或使用文献方法可以制备的原料，可以制备各自具有本文所述通式的化合物。这些规程显示了本发明的代表性化合物的制备。

一般规程A

下面在方案1-1(咪唑并-吡啶形成)中，描述了咪唑并-吡啶形成的一个一般规程：

步骤1.3-硝基-N-苯基吡啶-2-胺(在方案1-1中显示的结构3)的合成。将2-氯-3-硝基吡啶1溶解于在圆底烧瓶中的二

烷(10mL/mmol)中。加入苯胺(在方案1-1中显示的结构2)(1.1当量)和二异丙基乙胺(3当量)。将反应混合物加热至适当的温度4-36小时。冷却至室温以后，在减压下去除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL/mmol)中，并用水和盐水(分别20mL/mmol)洗涤。分离有机相，并经Na₂SO₄干燥。过滤以后，在减压下去除溶剂。粗产物(红色至褐色固体)不经进一步纯化地用于下一步骤。

步骤2.3-(3-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(在方案1-1中显示的结构5)的合成。将3-硝基-N-苯基吡啶-2-胺(在方案1-1中显示的结构3)溶解于在圆底烧瓶中的二甲基亚砜(8mL/mmol)和甲醇(1.5mL/mmol)中。加入2-氨基烟醛(在方案1-1中显示的结构4)(1.1当量)和Na₂S₂O₄(85％，2.5当量)。将该反应混合物加热至100℃15-36小时。冷却至室温以后，用二氯甲烷(20mL/mmol)稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。分离有机相，并经Na₂SO₄干燥。过滤以后，在减压下去除溶剂。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇；0-20％甲醇，60min)纯化粗产物，得到黄色至褐色固体。

一般规程A-1

下面在方案1-2(具有在吡啶上的氨基取代的咪唑并吡啶形成)中，描述了R₂-氨基-取代的咪唑并吡啶形成的一个一般规程：

步骤1.3-硝基-N-苯基吡啶-2-胺(在方案1-2中显示的结构3)的合成。将2-氯-3-硝基吡啶(在方案1-2中显示的结构1)溶解于在圆底烧瓶中的二

烷(10mL/mmol)中。加入苯胺(在方案1-2中显示的结构2)(1.1当量)和二异丙基乙胺(3当量)。将反应混合物加热至适当的温度4-36小时。冷却至室温以后，在减压下去除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL/mmol)中，并用水和盐水(分别20mL/mmol)洗涤。分离有机相，并经Na₂SO₄干燥。过滤以后，在减压下去除溶剂。粗产物(红色至褐色固体)不经进一步纯化地用于下一步骤。

步骤1-1.N¹-烷基/芳基-3-硝基-N²-苯基吡啶-2，6-二胺(在方案1-2中显示的结构3b)的合成。将中间体(在方案1-2中显示的结构3a)(1当量)溶解于在圆底烧瓶中的二烷(5mL/mmol)中。加入烷基/芳基胺(2当量)和二异丙胺(2.5当量)。在油浴中将该反应混合物加热至80℃24h。冷却至室温以后，在减压下去除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(10mL/mmol)中，并用水和盐水(分别5mL/mmol)洗涤。分离有机相，并经Na₂SO₄干燥。过滤以后，在减压下去除溶剂。粗产物(在方案1-2中显示的结构3b )不经进一步纯化地用于下一步骤。

步骤2.3-(3-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(在方案1-2中显示的结构5)的合成。将3-硝基-N-苯基吡啶-2-胺(在方案1-2中显示的结构3)溶解于在圆底烧瓶中的二甲基亚砜(8mL/mmol)和甲醇(1.5mL/mmol)中。加入2-氨基烟醛4(1.1当量)和Na₂S₂O₄(85％，2.5当量)。将该反应混合物加热至100℃15-36小时。冷却至室温以后，用二氯甲烷(20mL/mmol)稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。分离有机相，并经Na₂SO₄干燥。过滤以后，在减压下去除溶剂。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇；0-20％甲醇，60min)纯化粗产物，得到黄色至褐色固体。

一般规程B

下面在方案2(BOC-基团的去保护)中，描述了BOC基团去保护的一个一般规程：

将氨基甲酸酯(在方案2中显示的结构6)(1当量)溶解于甲醇中。加入HCl (20当量，4M在二

烷中)，并在室温搅拌2-4小时。在减压下浓缩该溶液，得到去保护的胺(在方案2中显示的结构7)，为盐酸盐，其不经进一步纯化地用于下一步骤。

一般规程C

下面在方案3(酰胺形成)中，描述了酰胺形成的一个一般规程：

向胺(在方案3中显示的结构7)(1当量)和芳基/烷基酸(1.1当量)在二氯甲烷(5mL/mmol)中的混合物中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(1.2当量)和二异丙基乙胺(3当量)。将该反应混合物在室温搅拌15小时，然后用水(2mL/mmol)猝灭。分离有机相，用盐水(5mL/mmol)洗涤，并经Na₂SO₄干燥。过滤以后，在减压下去除溶剂。通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯；0-100％乙酸乙酯)，纯化粗产物(在方案3中显示的结构8)。

一般规程D

下面在方案4(脲形成)中，描述了脲形成的一个一般规程：

向胺(在方案4中显示的结构7)(1当量)和二异丙基乙胺(2当量)在DCM(6mL/mmol)中的混合物中，加入异氰酸烷基/芳基酯(1当量)。20min以后，通过加入水来猝灭反应。分离有机相，用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。在减压下去除溶剂。通过硅胶色谱法(0-20％甲醇在二氯甲烷中)，纯化粗产物(在方案4中显示的结构9)。

一般规程E

下面在方案5(砜酰胺形成)中，描述了砜酰胺形成的一个一般规程：

向胺(在方案5中显示的结构7)(1当量)和磺酰氯(1.1当量)在二氯甲烷(5mL/mmol)中的混合物中，加入二异丙基乙胺(3当量)。将该反应混合物在室温搅拌15小时，然后用水(2mL/mmol)猝灭。分离有机相，用盐水(5mL/mmol)洗涤，并经Na₂SO₄干燥。过滤以后，在减压下去除溶剂。通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯在己烷中)，纯化粗产物(在方案5中显示的结构10)。

一般规程F

下面在方案6(皂化)中，描述了皂化的一个一般规程：

将2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酸乙酯(在方案6中显示的结构11)(通过一般规程A得到)溶解于在圆底烧瓶中的四氢呋喃(2mL/mmol)和甲醇(0.7mL/mmol)中。加入在H₂O(0.5mL/mmol)中的LiOH·H₂O (1.2当量)。该反应混合物在室温进行5小时。在减压下去除溶剂。在高真空中干燥残余物，得到产物(在方案6中显示的结构12)。产物12不经进一步纯化地用于下一步骤。

一般规程G

下面在方案7(酰胺形成)中，描述了反向酰胺形成的一个一般规程：

向2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酸锂(在方案7中显示的结构12)在二甲基甲酰胺(13mL/mmol)中的混合物中，加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)(1.5当量)和胺(1.5当量)。该反应混合物在室温进行过夜。用二氯甲烷(20mL/mmol)稀释该混合物，并用水和盐水洗涤。分离有机相，并经硫酸钠干燥。去除溶剂以后，通过制备型反相HPLC纯化粗产物，得到产物(在方案7中显示的结构13)。

一般规程H

下面在方案8和方案9中，描述了Suzuki偶联的一般规程。

方案8：Suzuki偶联

将有机卤化物(在方案8中显示的结构22)(1当量)、CsCO₃(1当量)、Pd(PPh₃)₄(0.1当量)和芳基硼酸(2当量)溶解于DMF中。用氮脱气10min以后，将该反应混合物在微波中加热15min至150℃。通过Bakerbound过滤柱，过滤反应混合物，并通过反相制备型HPLC (水0.05M TFA/ACN 0.05M TFA 0-100％ACN)进行纯化，不预先去除溶剂，或在减压下去除溶剂。通过硅胶色谱法(0-20％甲醇在二氯甲烷中)，纯化粗产物(在方案8中显示的结构14)。

一般规程I

方案9：Suzuki偶联

将有机卤化物(在方案9中显示的结构15)(1当量)悬浮于乙醇和甲苯的混合物(各自10mL/mmol)中。加入饱和NaHCO₃溶液(3mL/mmol)。用氮将反应混合物脱气30min。随后，在氮下将它加热至100℃过夜。冷却至室温以后，用二氯甲烷(20mL/mmol)和水(10mL/mmol)稀释它。分离有机相，并用盐水(10mL/mmol)洗涤，经Na₂SO₄干燥。过滤以后，在真空中去除溶剂。通过硅胶色谱法(3-20％甲醇在乙酸乙酯中)，纯化粗残余物(在方案9中显示的结构16)。

一般规程J

方案10：通过CDI偶联形成酰胺

将烷基或芳基酸(1当量)和羰基二咪唑(CDI)(1当量)溶解于二甲基乙酰胺(DMA)(5mL/mmol)中。将该反应混合物搅拌1h。将3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐(在方案10中显示的结构17)溶解于DMA(5mL/mmol)中，并加入三乙胺(4当量)。在室温在10min内，将所述酸和CDI的溶液加入3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐(在方案10中显示的结构17)和三乙胺的溶液中。将该反应物在室温搅拌2小时，并通过加入水(10mL/mmol)进行猝灭。希望的产物(在方案10中显示的结构18)沉淀出来。过滤分离它，并用水和乙醚洗涤。

一般规程K

方案11：Negishi偶联

将中间体(在方案11中显示的结构19)(1当量)溶解于四氢呋喃(10mL/mmol)中。在惰性气氛条件下，加入烷基/芳基卤化锌(1.5当量)、Pd(PtBu₃)₂(0.1当量)和叔丁醇钾(1当量)。用氮将反应混合物脱气30min。随后，在微波中将它加热至100℃15min。冷却至室温以后，通过西莱特，过滤反应混合物。用二氯甲烷(20mL/mmol)和水(20mL/mmol)稀释它。加入乙二胺四乙酸(EDTA)(1当量)。分离有机相，并用盐水(10mL/mmol)洗涤，经Na₂SO₄干燥。过滤以后，在减压下去除溶剂。通过硅胶色谱法(3-20％甲醇在乙酸乙酯中)，纯化粗残余物20。

一般规程L

方案12：酮形成

步骤1：向锂盐(在方案12中显示的结构23)在DMF(3.7mL/mmol)中的混合物中，加入HBTU (1.6当量)、三乙胺(2.0当量)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.5当量)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(20mL/mmol)稀释该混合物，并用水和盐水洗涤。分离有机相，并经硫酸钠干燥。去除溶剂以后，通过硅胶色谱法(100％乙酸乙酯)纯化粗产物，得到纯的希望的产物(在方案12中显示的结构21)，为黄色固体。

步骤2：将2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(在方案12中显示的结构23)在四氢呋喃中的混合物冷却至0℃，并加入R_r溴化镁(1M在THF中)(1.2当量)。将该混合物温热至室温，同时搅拌并监测反应进程。在结束后，用饱和NH₄Cl水溶液猝灭混合物。用盐水洗涤有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下蒸发。通过在硅胶(乙酸乙酯/环己烷，1：3)上的柱色谱法，纯化粗产物，得到希望的产物酮(在方案12中显示的结构24)，为灰白色固体。

3。治疗方法

本发明提供了用于有此需要的受试者中治疗细胞增殖障碍的方法，其中给需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物。所述细胞增殖障碍可以是癌症或癌变前的病症。本发明另外提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物用于制备药剂的用途，所述药剂可用于治疗细胞增殖障碍。

本发明也提供了有此需要的受试者中保护免于细胞增殖障碍的方法，其中给需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物。所述细胞增殖障碍可以是癌症或癌变前的病症。本发明也提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物用于制备药剂的用途，所述药剂可用于预防细胞增殖障碍。

本文使用的“有此需要的受试者”是：具有细胞增殖障碍的受试者，或与普通人群相比具有增加的发展细胞增殖障碍的危险的受试者。有此需要的受试者可以具有癌变前的病症。优选地，有此需要的受试者具有癌症。“受试者”包括哺乳动物。所述哺乳动物可以是，例如，任意哺乳动物，例如，人、灵长类动物、鸟、小鼠、大鼠、家禽、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。优选地，所述哺乳动物是人。

本文使用的术语“细胞增殖障碍”是指这样的病症：其中细胞的失调的或异常的生长或二者可以导致不希望的病症或疾病的发展，所述病症或疾病可以是或不是癌性的。本发明的示例性的细胞增殖障碍包括多种其中细胞分裂失调的病症。示例性的细胞增殖障碍包括、但不限于：肿瘤、良性肿瘤、恶性肿瘤、癌变前的病症、原位肿瘤、包囊化的肿瘤、转移性肿瘤、液体肿瘤、实体瘤、免疫肿瘤、血液肿瘤、癌症、癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤和快速分裂的细胞。本文使用的术语“快速分裂的细胞”被定义为这样的任意细胞：其分裂速率超过或大于在相同组织内相邻的或紧靠的细胞中预见或观察到的分裂速率。细胞增殖障碍包括癌症前期的或癌变前的病症。细胞增殖障碍包括癌症。优选地，本文提供的方法用于治疗或减轻癌症的征状。术语“癌症”包括实体瘤以及血液学肿瘤和/或恶性肿瘤。“癌症前期的细胞”或“癌变前的细胞”是这样的细胞：其表现出的细胞增殖障碍是癌症前期的或癌变前的病症。“癌细胞”或“癌性细胞”是这样的细胞：其表现出的细胞增殖障碍是癌症。任何可再现的测量方式可以用于鉴别癌细胞或癌变前的细胞。通过组织学分型或组织样品(例如，活组织检查样品)的分级，可以鉴定癌细胞或癌变前的细胞。通过使用适当的分子标志物，可以鉴定癌细胞或癌变前的细胞。

示例性的非癌性的病症或障碍包括、但不限于：类风湿性关节炎；炎症；自身免疫病；淋巴组织增生病变；肢端肥大症；类风湿性脊柱炎；骨关节炎；痛风，其它关节炎病变；脓毒病；脓毒性休克；内毒素性休克；革兰氏阴性脓毒病；中毒性休克综合征；哮喘；成年呼吸窘迫综合征；慢性阻塞性肺疾病；慢性肺炎；炎性肠病；克罗恩氏病；银屑病；湿疹；溃疡性结肠炎；胰腺纤维化；肝纤维化；急性和慢性肾疾病；肠易激综合征；发热(pyresis)；再狭窄；脑型疟；中风及缺血性损伤；神经创伤；阿尔茨海默氏病；亨廷顿病；帕金森病；急性和慢性疼痛；变应性鼻炎；变应性结膜炎；慢性心力衰竭；急性冠状动脉综合征；恶病质；疟疾；麻风；利什曼病；莱姆病；莱特尔氏综合征；急性滑膜炎；肌肉退化，滑囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；突出的、破裂的或脱出的椎间盘综合征；骨硬化症；血栓形成；再狭窄；硅沉着病；肺肉瘤病；骨吸收病，如骨质疏松症；移植物抗宿主反应；多发性硬化症；狼疮；纤维肌痛；AIDS和其它病毒性疾病，例如带状疱疹、I型或II型单纯疱疹、流感病毒和巨细胞病毒；以及糖尿病。

示例性的癌症包括、但不限于：肾上腺皮质癌、AIDS相关的癌症、AIDS相关的淋巴瘤、直肠癌、肛门直肠癌、肛管癌、盲肠癌、儿童小脑星形细胞瘤、儿童大脑星形细胞瘤、基底细胞癌、皮肤癌(非黑素瘤)、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌(bladder cancer)、膀胱癌(uringary bladder cancer)、骨与关节癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑癌、脑瘤、脑干神经胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、视路与下丘脑神经胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤s/类癌s、类癌肿瘤、胃肠道癌、神经系统癌、神经系统淋巴瘤、中枢神经系统癌、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、儿童癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性骨髓增殖障碍、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、淋巴肿瘤、蕈样肉芽肿病、Seziary综合征、子宫内膜癌、食管癌、颅外胚细胞瘤、性腺外胚细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃的(胃)癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胚细胞瘤、卵巢胚细胞瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、眼癌、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾癌(kidney cancer)、肾癌(renalcancer)、肾癌(kidney cancer)、喉癌、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓样白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、多毛细胞白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、髓母细胞瘤、黑素瘤、眼内(眼)黑素瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、间皮瘤、转移性鳞状颈癌、嘴癌、舌癌、多发性内分泌肿瘤综合征、蕈样肉芽肿病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、慢性髓性白血病、急性髓样白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增殖障碍、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口癌，口腔癌，口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低度潜在恶性肿瘤、胰腺癌、胰岛细胞胰腺癌、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层瘤、垂体肿瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、尤因家族肉瘤肿瘤、卡波西肉瘤、软组织肉瘤、子宫癌、子宫肉瘤、皮肤癌(非黑素瘤)、皮肤癌(黑素瘤)、梅克尔细胞皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃(胃的)癌、幕上原始神经外胚层瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管以及其它泌尿器官的移行细胞癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫内膜子宫癌、子宫肉瘤、子宫体癌、阴道癌、外阴癌和威尔曼瘤。

“血液学系统的细胞增殖障碍”是涉及血液学系统的细胞的细胞增殖障碍。血液学系统的细胞增殖障碍可以包括：淋巴瘤、白血病、骨髓肿瘤、肥大细胞肿瘤、脊髓发育异常、良性单克隆性丙种球蛋白病、淋巴瘤样肉芽肿病、淋巴瘤样丘疹病、真性红细胞增多症、慢性粒细胞性白血病、原因不明的髓样化生和自发性血小板增多。血液学系统的细胞增殖障碍可以包括：血液学系统的细胞的增生、发育异常、以及化生。优选地，本发明的组合物可以用于治疗选自下述的癌症：本发明的血液学癌症或本发明的血液学细胞增殖障碍。本发明的血液学癌症可以包括：多发性骨髓瘤、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、儿童期淋巴瘤、以及淋巴细胞和皮肤起源的淋巴瘤)、白血病(包括儿童期白血病、毛细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性髓性白血病和肥大细胞白血病)、骨髓肿瘤、以及肥大细胞肿瘤。

“肺细胞增殖障碍”是涉及肺部细胞的细胞增殖障碍。肺细胞增殖障碍可以包括所有形式的影响肺细胞的细胞增殖障碍。肺细胞增殖障碍可以包括肺癌、肺的癌症前期的或癌变前的病症、肺的良性瘤或良性病变、以及肺的恶性瘤或恶性病变、以及除肺以外的身体其它组织和器官的转移病灶。优选地，本发明的组合物可以用于治疗肺癌或肺细胞增殖障碍。肺癌可以包括所有形式的肺癌。肺癌可以包括恶性肺肿瘤、原位癌、典型类癌瘤、以及非典型类癌瘤。肺癌可以包括小细胞肺癌(“SCLC”)、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、大细胞癌、腺鳞癌、以及间皮瘤。肺癌可以包括“瘢痕癌”、细支气管肺泡癌、巨细胞癌、梭形细胞癌、以及大细胞神经内分泌癌。肺癌可以包括具有组织学的和超微结构异质性(例如混合细胞类型)的肺肿瘤。

肺细胞增殖障碍可以包括所有形式的影响肺细胞的细胞增殖障碍。肺细胞增殖障碍可以包括肺癌、肺的癌变前的病症。肺细胞增殖障碍可以包括肺的增生、化生和发育异常。肺细胞增殖障碍可以包括石棉诱发的增生、鳞状化生、以及良性反应性间皮细胞化生。肺细胞增殖障碍可以包括复层鳞状上皮对柱状上皮的替代、以及粘膜发育异常。暴露于吸入性有害环境因素(如香烟烟雾和石棉)的个体可能处于增加的发展肺细胞增殖障碍的危险中。可能使个体易患肺细胞增殖障碍的先前肺疾病可以包括慢性间质性肺病、坏死性肺疾病、硬皮病、类风湿病、结节病、间质性肺炎、肺结核、反复性肺炎、特发性肺纤维化、肉芽肿病、石棉肺、纤维化肺泡炎和霍奇金病。

“结肠细胞增殖障碍”为涉及结肠细胞的细胞增殖障碍。优选地，结肠细胞增殖障碍为结肠癌。优选地，本发明的组合物可以用于治疗结肠癌或结肠细胞增殖障碍。结肠癌可以包括所有形式的结肠癌。结肠癌可以包括散发的和遗传性的结肠癌。结肠癌可以包括恶性的结肠肿瘤、原位癌、典型类癌瘤和非典型类癌瘤。结肠癌可以包括腺癌、鳞状细胞癌以及腺鳞癌。结肠癌可以与选自下述的遗传性综合征有关：遗传性非息肉性结肠直肠癌、家族性腺瘤性息肉病、加德纳综合征、Peutz-Jeghers综合征、特科特综合征、幼年性息肉病。结肠癌可以由选自下述的遗传性综合征造成：遗传性非息肉性结肠直肠癌、家族性腺瘤性息肉病、加德纳综合征、Peutz-Jeghers综合征、特科特综合征、幼年性息肉病。

结肠细胞增殖障碍可以包括所有形式的影响结肠细胞的细胞增殖障碍。结肠细胞增殖障碍可以包括结肠癌、结肠的癌变前的病症、结肠的腺瘤息肉和结肠异时损伤。结肠细胞增殖障碍可以包括腺瘤。结肠细胞增殖障碍的特征可以是结肠的增生、化生和发育异常。可能使个体易患结肠细胞增殖障碍的先前结肠疾病可以包括可以包括先前结肠癌。可能使个体易患结肠细胞增殖障碍的当前疾病可以包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。结肠细胞增殖障碍可以与选自p53、ras、FAP和DCC的基因的突变有关。由于选自p53、ras、FAP和DCC的基因的突变的存在，个体可以具有增加的发展结肠细胞增殖障碍的危险。

“胰腺细胞增殖障碍”为涉及胰腺细胞的细胞增殖障碍。胰腺细胞增殖障碍可以包括所有形式的影响胰腺细胞的细胞增殖障碍。胰腺细胞增殖障碍可以包括胰腺癌、胰腺的癌症前期的或癌变前的病症、胰腺增生、胰腺发育异常、胰腺的良性瘤或良性病变、胰腺的恶性瘤或恶性病变、以及除胰腺以外的身体其它组织和器官的转移病灶。胰腺癌包括所有形式的胰腺癌。胰腺癌可以包括导管腺癌、腺鳞状癌、多形性巨细胞癌、粘液腺癌、破骨细胞-样巨细胞癌、粘液囊腺癌、腺泡癌、未归类的大细胞癌、小细胞癌、胰腺母细胞瘤、乳头状肿瘤、粘液囊腺瘤、乳突囊肿瘤(papillary cystic neoplasm)和浆液囊腺瘤。胰腺癌还可以包括具有组织学的和超微结构异质性(例如混合细胞类型)的胰腺肿瘤。

“前列腺细胞增殖障碍”为涉及前列腺细胞的细胞增殖障碍。前列腺细胞增殖障碍可以包括所有形式的影响前列腺细胞细胞增殖障碍。前列腺细胞增殖障碍可以包括前列腺癌、前列腺的癌症前期的或癌变前的病症、前列腺增生、前列腺发育异常、前列腺的良性瘤或良性病变、前列腺的恶性瘤或恶性病变、以及除前列腺以外的身体其它组织和器官的转移病灶。前列腺细胞增殖障碍可以包括前列腺的增生、化生和发育异常。

“皮肤细胞增殖障碍”为涉及皮肤细胞的细胞增殖障碍。皮肤细胞增殖障碍可以包括所有形式的影响皮肤细胞细胞增殖障碍。皮肤细胞增殖障碍可以包括皮肤的癌症前期的或癌变前的病症，皮肤的良性瘤或良性病变，黑素瘤，皮肤的恶性黑素瘤和其它恶性瘤或恶性病变以及除皮肤以外的身体其它组织和器官的转移病灶。皮肤细胞增殖障碍可以包括皮肤的增生、化生和发育异常。

“卵巢细胞增殖障碍”为涉及卵巢细胞的细胞增殖障碍。卵巢细胞增殖障碍可以包括所有形式的影响卵巢细胞细胞增殖障碍。卵巢细胞增殖障碍可以包括卵巢的癌症前期的或癌变前的病症、卵巢的良性瘤或良性病变、卵巢癌、卵巢的恶性瘤或恶性病变、以及除卵巢以外的身体其它组织和器官的转移病灶。卵巢细胞增殖障碍可以包括卵巢细胞的增生、化生和发育异常。

“乳房细胞增殖障碍”可以为涉及乳房细胞的细胞增殖障碍。乳房细胞增殖障碍可以包括所有形式的影响乳房细胞细胞增殖障碍。乳房细胞增殖障碍可以包括乳腺癌、乳房的癌症前期的或癌变前的病症、乳房良性瘤或良性病变、乳房恶性瘤或恶性病变、以及除乳房以外的身体其它组织和器官的转移病灶。乳房细胞增殖障碍可以包括乳房的增生、化生和发育异常。

乳房细胞增殖障碍为乳腺癌变前的病症。本发明的组合物可以用于治疗乳腺癌变前的病症。乳腺癌变前的病症可以包括乳房非典型增生、原位导管癌(DCIS)、导管内癌、原位小叶癌(LCIS)、小叶瘤形成、以及0期或0级乳房瘤或病变(例如0期或0级乳腺癌、或原位癌)。根据美国抗癌联合会(AJCC)所接受的TNM分类法，可以对乳腺癌变前的病症分期，其中原发性肿瘤(T)已经被指定T0期或Tis期；其中局部淋巴结(N)已经被指定N0期；其中远端转移(M)已经被指定M0期。

乳房细胞增殖障碍可以为乳腺癌。优选地，本发明的组合物可以用于治疗乳腺癌。乳腺癌包括所有形式的乳腺癌。乳腺癌可以包括原发性上皮乳腺癌。乳腺癌可以包括这样的癌症：其中乳房被其它肿瘤(如淋巴瘤、肉瘤或黑素瘤)累及。乳腺癌可以包括乳腺癌、乳房导管癌、乳房小叶癌、未分化的乳腺癌、乳房叶状囊性肉瘤、乳房血管肉瘤、以及乳房原发淋巴瘤。乳腺癌可以包括I期、II期、IIIA期、IIIB期、IIIC期和IV乳腺癌。乳房导管癌可以包括侵袭性癌、有主要管内部分的侵袭性原位癌、炎性乳腺癌、以及具有选自下述的组织学类型的乳房导管癌：粉刺、粘液的(胶体的)、髓状的、有淋巴细胞(lymphcytic)浸润髓状的、乳头状的、硬癌的、以及管状的。乳房小叶癌可以包括具有主要原位部分的侵袭性小叶癌、侵袭性小叶癌、以及浸润性小叶癌。乳腺癌可以包括佩吉特病、有导管内癌的佩吉特氏病、以及有侵袭性导管癌的佩吉特氏病。乳腺癌可以包括具有组织学的和超微结构异质性(例如混合细胞类型)的乳房肿瘤。

优选地，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物可以用于治疗乳腺癌。要治疗的乳腺癌可以包括家族性乳腺癌。要治疗的乳腺癌可以包括散发的乳腺癌。要治疗的乳腺癌可以出现在男性受试者。要治疗的乳腺癌可以出现在女性受试者。要治疗的乳腺癌可以出现在绝经前女性受试者和绝经后女性受试者。要治疗的乳腺癌可以出现在大于或等于30岁的受试者，或小于30岁的受试者。要治疗的乳腺癌可以出现在大于或等于50岁的受试者，或小于50岁的受试者。要治疗的乳腺癌可以出现在大于或等于70岁的受试者，或小于70岁的受试者。

可以表征要治疗的乳腺癌，以鉴定在BRCA1、BRCA2或p53中的家族性突变或自发性突变。可以将要治疗的乳腺癌表征为：具有HER2/neu基因扩增、过表达HER2/neu、或具有低、中或高水平的HER2/neu表达。可以针对选自下述的标志物，表征要治疗的乳腺癌：雌激素受体(ER)、黄体酮受体(PR)、人表皮生长因子受体-2、Ki-67、CA15-3、CA 27-29和c-Met。可以表征要治疗的乳腺癌为ER-未知量、富ER、或贫ER。可以表征要治疗的乳腺癌为ER阴性或ER阳性。可以用任何可重现的方法，实行乳腺癌的ER分型。按照Onkologie 27：175-179(2004)所述的方法，可以实行乳腺癌的ER分型。可以表征要治疗的乳腺癌为PR-未知量、富PR、或贫PR。可以表征要治疗的乳腺癌为PR阴性或PR阳性。可以表征要治疗的乳腺癌为受体阳性或受体阴性可以表征要治疗的乳腺癌为与CA 15-3或CA 27-29或二者的血液水平升高有关。

要治疗的乳腺癌可以包括乳房的局限性肿瘤。要治疗的乳腺癌可以包括与阴性哨兵淋巴结(SLN)活组织检查相关的乳房肿瘤。要治疗的乳腺癌可以包括与阳性哨兵淋巴结(SLN)活组织检查相关的乳房肿瘤。要治疗的乳腺癌可以包括与一个或多个阳性腋淋巴结相关的乳房肿瘤，其中的腋淋巴结已经通过任意适当的方法分期。要治疗的乳腺癌可以包括已经被表征为具有结节阴性状态(例如，结节阴性的)或结节阳性状态(例如，结节阳性的)的乳房肿瘤。要治疗的乳腺癌可以包括已经转移到身体其它位置的乳房肿瘤。可以将要治疗的乳腺癌分类为已经转移至选自下述的位置：骨、肺、肝或脑。依照选自下述的特性，可以将要治疗的乳腺癌分类：转移的、局限的、局部的、局限区域的、局部晚期的、远端、多中心的、双侧的、同侧的、对侧的、新诊断的、复发的、以及不可手术的。

在与普通人群相比具有增加的发展乳腺癌的危险的受试者中，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物可以用于治疗或预防乳房细胞增殖障碍，或治疗或预防乳腺癌。与普通人群相比具有增加的发展乳腺癌的危险的受试者是有乳腺癌家族病史或个人病史的女性受试者。与普通人群相比具有增加的发展乳腺癌的危险的受试者是具有在BRAC1或BRAC2或二者中的种系或自发突变的女性受试者。与普通人群相比具有增加的发展乳腺癌的危险的受试者是有乳腺癌家族病史的女性受试者，并且具有在BRAC1或BRAC2或二者中的种系或自发突变的女性受试者。与普通人群相比具有增加的发展乳腺癌的危险的受试者是大于30岁、大于40岁、大于50岁、大于60岁、大于70岁、大于80岁或大于90岁的女性。与普通人群相比具有增加的发展乳腺癌的危险的受试者是具有乳房非典型增生、原位导管癌(DCIS)、导管内癌、原位小叶癌(LCIS)、小叶瘤形成、或0期乳房瘤或病变(例如0期或0级乳腺癌、或原位癌)的受试者。

依照Scarff-Bloom-Richardson系统，可以在组织学上分级要治疗的乳腺癌，其中乳房肿瘤已经被指定：1、2或3的有丝分裂计数分；1、2或3的核多态性分；1、2或3的小管结构分；以及3至9的Scarff-Bloom-Richardson总分。依照国际乳腺癌治疗联合委员会(International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer)，可以给要治疗的乳腺癌指定选自下述的肿瘤等级：1级、1-2级、2级、2-3级或3级。

根据美国抗癌联合会(AJCC)TNM分类系统，可以将要治疗的癌症分期，其中肿瘤(T)已经被指定TX期、T1期、T1mic期、T1a期、T1b期、T1c期、T2期、T3期、T4期、T4a期、T4b期、T4c期或T4d期；其中局部淋巴结(N)已经被指定NX期、N0期、N1期、N2期、N2a期、N2b期、N3期、N3a期、N3b期或N3c期；其中远端转移(M)可以被指定MX期、M0期或M1期。根据美国抗癌联合会(AJCC)分类，可以将要治疗的癌症分期为I期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期、IIIC期或IV期。根据AJCC分类，可以将要治疗的癌症分级为GX级(例如，不可评级)、1级、2级、3级或4级。根据AJCC病理学分类(PN)，可以将要治疗的癌症分期为pNX期、pN0期、PN0(I-)期、PN0(I+)期、PN0(mol-)期、PN0(mol+)期、PN1期、PN1(mi)期、PN1a期、PN1b期、PN1c期、pN2期、pN2a期、pN2b期、pN3期、pN3a期、pN3b期、或pN3c期。

要治疗的癌症可以包括已经测得直径小于或等于约2厘米的肿瘤。要治疗的癌症可以包括已经测得直径为约2厘米至约5厘米的肿瘤。要治疗的癌症可以包括已经测得直径大于或等于约3厘米的肿瘤。要治疗的癌症可以包括已经测得直径大于5厘米的肿瘤。通过显微形态，可以将要治疗的癌症分类为高分化的、中等分化的、低分化的、或未分化的。通过显微形态，可以按照有丝分裂计数(例如，细胞分裂的数量)或核多态性(例如，细胞的变化)分类要治疗的癌症。通过显微形态，可以将要治疗的癌症分类为与坏死区域(例如，濒死或变性细胞的区域)相关。可以将要治疗的癌症分类为具有异常的核型、具有异常的染色体数量、或具有一个或多个形态异常的染色体。可以将要治疗的癌症分类为非整倍体、三倍体、四倍体、或具有改变的倍性。可以将要治疗的癌症分类为具有染色体易位、整个染色体的删除或复制、或染色体的部分删除、复制或扩增区域。

通过DNA细胞计量术、流式细胞术或图像细胞计量术，可以评价要治疗的癌症。可以将要治疗的癌症表征为具有10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的细胞处于细胞分裂合成期(例如，细胞分裂的S期)。可以将要治疗的癌症表征为具有低S期部分或高S期部分。

本文使用的“正常细胞”是不能被分类为“细胞增殖障碍”部分的细胞。正常细胞缺少失控的或异常的增长或两者，所述增长可以导致不希望的病症或疾病的发展。优选地，正常细胞拥有正常工作的细胞周期关卡控制机制。

本文使用的“与细胞接触”是指这样的状态：其中使一种化合物或其它的物质组合物与细胞直接接触，或者接近到足以在细胞内引起希望的生物学效应。

本文使用的“候选化合物”是指这样的本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物：其已经或将要在一个或多个体外或体内生物学试验中测试，以便确定该化合物是否可能在细胞、组织、系统、动物或人中引起所需的生物学或医学应答，所述反应正是研究人员或临床医师所寻求的。候选化合物为本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物。所述生物学或医学应答可以是癌症的治疗。所述生物学或医学应答可以是细胞增殖障碍的治疗或预防。体外或体内生物学试验可以包括但不限于：酶活性试验、电泳动度试验、报道基因试验、体外细胞活力试验、以及本文所述的试验。

本文使用的“单一疗法”是指，给有此需要的受试者施用单一活性化合物或治疗化合物。优选地，单一疗法包括：施用治疗有效量的活性化合物。例如，癌症单一疗法包括：将本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或衍生物之一施用给需要治疗癌症的受试者。可以对比单一疗法和联合治疗，后者将多种活性化合物组合施用，优选地，该组合的每种组分均以治疗有效量存在。在一个方面，使用本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物的单一疗法在诱导希望的生物学效应方面比联合治疗更有效。

本文使用的“治疗”是指，为了抵抗疾病、病症或障碍的目的，对患者的处理和照顾，并且包括施用本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物，以减轻疾病、病症或障碍的征状或并发症，或消除疾病、病症或障碍。

本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物还可以用于预防疾病、病症或障碍。本文使用的“预防”是指，减轻或消除疾病、病症或障碍的征状或并发症的发作。

本文使用的术语“减轻”意图描述，减轻障碍的征象或征状的严重性的过程。重要的是，可以减轻而不消除征象或征状。在一个优选的实施方案中，所本发明药物组合物的施用会导致征象或征状的消除，但是，消除不是所要求的。预期有效剂量会减轻征象或征状的严重性。例如，诸如癌症等障碍(其可以发生在多个位置)的征象或征状在下述情况下减轻：如果多个位置中的至少一个内的癌症的严重性减轻。

本文使用的术语“严重性”意图描述，癌症从癌变前或良性状态转化成恶性状态的潜力。替代地或额外地，严重性意图描述癌症阶段，例如，根据TNM系统(被国际防癌联盟(UICC)和美国抗癌联合会(AJCC)接受)或通过其它本领域公认的方法。癌症阶段表示癌症的范围或严重性，这基于诸如下述因素：原发肿瘤的位置、肿瘤大小、肿瘤数目和淋巴结累及(癌症扩散进淋巴结中)。替代地或额外地，严重性意图描述，通过本领域公认的方法进行肿瘤分级(参见，国家癌症研究所，www.cancer.gov)。肿瘤分级是这样的系统：其用于根据癌细胞在显微镜下看起来的异常程度和肿瘤可能生长和扩散的速度，分类癌细胞。当确定肿瘤等级时，考虑许多因素，包括细胞的结构和生长模式。用于确定肿瘤等级的具体因素随每种癌症类型而异。严重性也描述了组织学等级，也称作分化，它表示肿瘤细胞与相同组织类型的正常细胞的相似性(参见，国家癌症研究所，www.cancer.gov)。此外，严重性描述了核等级，它表示核在肿瘤细胞中的大小和形状以及处于分裂中的肿瘤细胞的百分比(参见，国家癌症研究所，www.cancer.gov)。

在本发明的另一个方面，严重性是指，肿瘤已经分泌生长因子、降解胞外基质、变得血管化、丧失对紧靠的组织的附着或转移的程度。此外，严重性是指，原发肿瘤已经转移至的位置的数目。最后，严重性包括，治疗不同类型和位置的肿瘤的难度。例如，不可手术的肿瘤、更易接近多个身体系统的那些癌症(血液学肿瘤和免疫学肿瘤)和最耐受传统治疗的那些癌症，被认为是最严重的。在这些情况下，延长受试者的预期寿命和/或减轻疼痛、降低癌性细胞的比例或将细胞限制在一个系统、以及改善癌症阶段/肿瘤等级/组织学等级/核等级，被认为会减轻癌症的征象或征状。

本文使用的术语“征状”被定义为，疾病、病、损伤的指征，或某物在体内不正常的指征。征状由发生征状的个体感知或注意到，但是可能不易被其他人注意到。其他人被定义为非保健专业人员。

本文使用的术语“征象”也被定义为，某物在体内不正常的指征。但是，征象被定义为，医生、护士或其它保健专业人员可以看到的事物。

癌症是可能造成几乎任何征象或征状的一组疾病。所述征象和征状取决于癌症的位置、癌症的大小、以及它影响附近的器官或结构的程度。如果癌症扩散(转移)，则征状可能出现在身体的不同部位。

随着癌症的生长，它开始推动附近的器官、血管和神经。该压力会产生癌症的一些征象和征状。如果癌症是在关键区域(诸如脑的某些部位)中，甚至最小的肿瘤可以造成早期征状。

但是，有时癌症起源于在癌症已经生长得非常大之前不会造成任何征状的位置。例如，胰腺癌经常不会生长至大到足以从体外感觉到。有些胰腺癌在它们开始绕着附近的神经生长(这造成背痛)之前不会造成征状。其它胰腺癌绕着胆管生长，这会阻断胆汁的流动，并导致皮肤变黄(称作黄疸)。在胰腺癌造成这些征象或征状之前，它经常已经达到晚期。

癌症也可能造成诸如发热、疲劳或体重减轻等征状。这可能是因为，癌细胞消耗了大部分身体能量供给，或释放出改变身体的代谢的物质。或者，癌症可能造成免疫系统以产生这些征状的方式起反应。

有时，癌细胞会向血流中释放这样的物质，所述物质造成通常不认为由癌症产生的征状。例如，有些胰腺癌可以释放出这样的物质，所述物质造成在腿静脉中形成血块。有些肺癌产生激素-样物质，所述物质影响血钙水平、影响神经和肌肉并造成虚弱和头晕。

癌症呈现出当存在多种癌细胞亚型时发生的几种综合性征象或征状。大多数癌症患者在他们的疾病的某个阶段会减轻体重。不可解释的(非故意的)10磅或更多的体重减轻，可能是癌症(特别是胰腺癌、胃癌、食道癌或肺癌)的第一征象。

发热在癌症中非常常见，但是更常见于晚期疾病。几乎所有的癌症患者在某时会发热，特别当癌症或它的治疗影响到免疫系统并使身体更难以抵抗感染时。不太常见地，发热可能是癌症(诸如白血病或淋巴瘤)的早期征象。

随着癌症进展，疲劳可能是一项重要征状。它可能发生在早期，尽管在诸如白血病等癌症中，或如果癌症正在造成进行中的血液流失，如在有些结肠癌或胃癌中。

疼痛可能是有些癌症(诸如骨癌或睾丸癌)的早期征状。但是最常见地，疼痛是晚期疾病的征状。

与皮肤癌(参见下一部分)一起，有些内部癌症可以造成可见的皮肤征象。这些变化包括：皮肤外观变暗(色素沉着过多)、黄色(黄疸)或红色(红斑)；瘙痒；或过度的毛发生长。

替代地或额外地，癌症亚型呈现出特有的征象或征状。大便习惯或膀胱功能的改变可能指示癌症。长期便秘、腹泻或大便大小的改变可能是结肠癌的征象。尿痛、尿血或膀胱功能的改变(诸如更频繁的或更低频率的排尿)可能与膀胱癌或前列腺癌有关。

皮肤状况的改变或新皮肤状况的外观可能指示癌症。皮肤癌可能出血，且看起来象不会愈合的疮。嘴中持久的溃疡可能是口癌，特别是在吸烟、咀嚼烟草或经常饮酒的患者中。在阴茎或阴道上的疮可能是感染的征象或早期癌症。

异常的出血或出脓可能指示癌症。异常的出血可发生在早期或晚期癌症中。唾液(痰)中的血可能是肺癌的征象。大便中的血(或深色或黑色大便)可以是结肠癌或直肠癌的征象。子宫颈癌或子宫内膜(子宫衬里)癌可以造成阴道出血。尿中的血可能是膀胱癌或肾癌的征象。来自乳头的血性排出物可能是乳腺癌的征象。

在乳房中或在身体其它部位中的增厚或肿块，可能指示癌症的存在。许多癌症可以透过皮肤感觉到，大部分是在乳房、睾丸、淋巴结(腺体)和身体的软组织中。肿块或增厚可能是癌症的早期或晚期征象。任何肿块或增厚可能指示癌症，特别当形成是新的或其大小已经增长时。

消化障碍或吞咽困难可能指示癌症。尽管这些征状经常具有其它原因，消化障碍或吞咽困难可能是食管癌、胃癌或咽(throat)癌的征象。

疣或痣的近期变化可能指示癌症。在颜色、大小或形状方面发生变化或丧失它的清楚边界的任何疣、痣或雀斑，指示癌症的潜在发展。例如，皮肤病变可能是黑素瘤。

持久的咳嗽或声嘶可能指示癌症。持久的咳嗽可能是肺癌的征象。声嘶可以是喉(喉头)癌或甲状腺癌的征象。

尽管上面列出的征象和征状是癌症更常见的，存在更少见的且这里没有列出的许多其它的征象和征状。但是，本发明预见到和包括所有本领域公认的癌症征象和征状。

治疗癌症可以导致肿瘤尺寸的减小。肿瘤尺寸的减小也可以称作“肿瘤消退”。优选地，治疗以后，肿瘤尺寸比它在治疗前的尺寸减小了5％或更多；更优选地，肿瘤尺寸减小了10％或更多；更优选地，减小了20％或更多；更优选地，减小了30％或更多；更优选地，减小了40％或更多；甚至更优选地，减小了50％或更多；最优选地，减小了大于75％或更多。肿瘤尺寸可以用任何可重现的测量手段进行测量。可以将肿瘤尺寸测量为肿瘤直径。

治疗癌症可以导致肿瘤体积的减小。优选地，治疗以后，肿瘤体积比它在治疗前的尺寸减小了5％或更多；更优选地，肿瘤体积减小了10％或更多；更优选地，减小了20％或更多；更优选地，减小了30％或更多；更优选地，减小了40％或更多；甚至更优选地，减小了50％或更多；最优选地，减小了大于75％或更多。肿瘤体积可以用任何可重现的测量手段进行测量。

治疗癌症会导致肿瘤数目的减少。优选地，治疗以后，肿瘤数目比治疗前的数目减小了5％或更多；更优选地，肿瘤数目减小了10％或更多；更优选地，减小了20％或更多；更优选地，减小了30％或更多；更优选地，减小了40％或更多；甚至更优选地，减小了50％或更多；最优选地，减小了大于75％。肿瘤数目可以用任何可重现的测量手段进行测量。通过计数裸眼或在特定放大率下可见的肿瘤，可以测量肿瘤数目。优选地，特定放大率是2x、3x、4x、5x、10x或50x。

治疗癌症可以导致在远离原发肿瘤部位的其它组织或器官中的转移病灶的数目的减小。优选地，治疗以后，转移病灶的数目比治疗前的数目减小了5％或更多；更优选地，转移病灶的数目减小了10％或更多；更优选地，减小了20％或更多；更优选地，减小了30％或更多；更优选地，减小了40％或更多；甚至更优选地，减小了50％或更多；最优选地，减小了大于75％。转移病灶的数目可以用任何可重现的测量手段进行测量。通过计数裸眼或在特定放大率下可见的转移病灶，可以测量转移病灶的数目。优选地，特定放大率是2x、3x、4x、5x、10x或50x。

治疗癌症可以导致治疗的受试者群体的平均存活时间与接受单独载体的群体相比有所增加。优选地，平均存活时间增加了超过30天；更优选地，增加了超过60天；更优选地，增加了超过90天；最优选地，增加了超过120天。群体的平均存活时间的增加可以用任何可重现的手段来测量。例如，通过计算群体从使用活性化合物治疗开始以后的平均存活长度，可以测量群体的平均存活时间的增加。例如，通过计算群体从第一轮使用活性化合物治疗完成以后的平均存活长度，也可以测量群体的平均存活时间的增加。

治疗癌症可以导致治疗的受试者群体的平均存活时间与未治疗的受试者群体相比有所增加。优选地，平均存活时间增加了超过30天；更优选地，增加了超过60天；更优选地，增加了超过90天；最优选地，增加了超过120天。群体的平均存活时间的增加可以用任何可重现的手段来测量。例如，通过计算群体从使用活性化合物治疗开始以后的平均存活长度，可以测量群体的平均存活时间的增加。例如，通过计算群体从第一轮使用活性化合物治疗完成以后的平均存活长度，也可以测量群体的平均存活时间的增加。

治疗癌症可以导致治疗的受试者群体的平均存活时间与接受药物的单一疗法的群体相比有所增加，所述药物不是本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或衍生物。优选地，平均存活时间增加了超过30天；更优选地，增加了超过60天；更优选地，增加了超过90天；最优选地，增加了超过120天。群体的平均存活时间的增加可以用任何可重现的手段来测量。例如，通过计算群体从使用活性化合物治疗开始以后的平均存活长度，可以测量群体的平均存活时间的增加。例如，通过计算群体从第一轮使用活性化合物治疗完成以后的平均存活长度，也可以测量群体的平均存活时间的增加。

治疗癌症可以导致治疗的受试者群体的死亡率与接受单独载体的群体相比有所降低。治疗癌症可以导致治疗的受试者群体的死亡率与未治疗的群体相比有所降低。治疗癌症可以导致治疗的受试者群体的死亡率与接受药物的单一疗法的群体相比有所降低，所述药物不是本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或衍生物。优选地，死亡率降低了超过2％；更优选地，降低了超过5％；更优选地，降低了超过10％；最优选地，降低了超过25％。治疗的受试者群体的死亡率的降低可以用任何可重现的手段来测量。例如，通过计算群体从使用活性化合物治疗开始以后的单位时间内疾病相关死亡的平均数，可以测量群体的死亡率的降低。例如，通过计算群体从第一轮使用活性化合物治疗完成以后的单位时间内疾病相关死亡的平均数，也可以测量群体的死亡率的降低。

治疗癌症可以导致肿瘤生长速率的减小。优选地，治疗以后，肿瘤生长速率比治疗前的生长速率减小了至少5％；更优选地，肿瘤生长速率减小了至少10％；更优选地，减小了至少20％；更优选地，减小了至少30％；更优选地，减小了至少40％；更优选地，减小了至少50％；甚至更优选地，减小了至少50％；最优选地，减小了至少75％。肿瘤生长速率可以用任何可重现的测量手段进行测量。根据每单位时间的肿瘤直径变化，可以测量肿瘤生长速率。

治疗癌症可以导致肿瘤再生长的减少。优选地，治疗以后，肿瘤再生长小于5％；更优选地，肿瘤再生长小于10％；更优选地，小于20％；更优选地，小于30％；更优选地，小于40％；更优选地，小于50％；甚至更优选地，小于50％；最优选地，小于75％。肿瘤再生长可以用任何可重现的测量手段进行测量。例如，通过测量治疗后的先期的肿瘤缩小之后的肿瘤直径的增加，可以测量肿瘤再生长。通过治疗停止后肿瘤重新生长的失败，可以指示肿瘤再生长的减少。

治疗或预防细胞增殖障碍可以导致细胞增殖速率的减小。优选地，治疗以后，细胞增殖速率减小了至少5％；更优选地，减小了至少10％；更优选地，减小了至少20％；更优选地，减小了至少30％；更优选地，减小了至少40％；更优选地，减小了至少50％；甚至更优选地，减小了至少50％；最优选地，减小了至少75％。细胞增殖速率可以用任何可重现的测量手段进行测量。例如，通过测定每单位时间的组织样品中分裂细胞的数量，可以细胞增殖速率。

治疗或预防细胞增殖障碍可以导致增殖细胞比例的减小。优选地，治疗以后，增殖细胞比例减小了至少5％；更优选地，减小了至少10％；更优选地，减小了至少20％；更优选地，减小了至少30％；更优选地，减小了至少40％；更优选地，减小了至少50％；甚至更优选地，减小了至少50％；最优选地，减小了至少75％。增殖细胞比例可以用任何可重现的测量手段进行测量。优选地，例如，通过定量分裂细胞的数量相对于组织样品中的非分裂细胞的数量，可以测量增殖细胞比例。增殖细胞比例可以等于有丝分裂指数。

治疗或预防细胞增殖障碍可以导致细胞增殖的面积或区域的尺寸减小。优选地，治疗以后，细胞增殖的面积或区域的尺寸比它在治疗前的尺寸减小了至少5％；更优选地，减小了至少10％；更优选地，减小了至少20％；更优选地，减小了至少30％；更优选地，减小了至少40％；更优选地，减小了至少50％；甚至更优选地，减小了至少50％；最优选地，减小了至少75％。细胞增殖的面积或区域的尺寸可以用任何可重现的测量手段进行测量。可以将细胞增殖的面积或区域的尺寸测量为细胞增殖的面积或区域的直径或宽度。

治疗或预防细胞增殖障碍可以导致具有异常外观或形态学的细胞的数量或比例有所下降。优选地，治疗以后，具有异常形态学的细胞的数目比它在治疗前的数目减小了至少5％；更优选地，减小了至少10％；更优选地，减小了至少20％；更优选地，减小了至少30％；更优选地，减小了至少40％；更优选地，减小了至少50％；甚至更优选地，减小了至少50％；最优选地，减小了至少75％。异常的细胞外观或形态学可以用任何可重现的测量手段进行测量。通过显微术(例如，使用倒置组织培养显微镜)，可以测量异常的细胞形态学。异常的细胞形态学可以是核多态性的形式。

本文中所用的术语“选择性地”是指，倾向于在某一群体中比在另一群体中以更高的频率发生。所对比的群体可以是细胞群体。优选地，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物选择性地作用于癌细胞或癌变前的细胞，但是不作用于正常细胞。优选地，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物选择性地起作用，以调节一种分子靶物(例如，靶激酶)，但是不显著地调节其它分子靶物(例如，非靶激酶)。本发明也提供了一种用于选择性地抑制酶(例如激酶)的活性的方法。优选地，如果事件在群体A中发生的频率大于在群体B中频率的两倍，则与群体B相比，该事件选择性地发生于群体A中。如果事件在群体A中发生的频率大于5倍，则该事件选择性地发生。如果事件在群体A中发生的频率大于10倍，则该事件选择性地发生；更优选地，大于50倍；甚至更优选地，大于100倍；最优选地，事件在群体A中发生的频率大于在群体B中频率的1000倍。例如，如果与正常细胞相比，细胞死亡发生在癌细胞中的频率大于两倍，则细胞死亡可以称为选择性地发生于癌细胞中。

本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物可以调节分子靶物(例如，靶激酶)的活性。调节是指，刺激或抑制分子靶物的活性。优选地，如果本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物刺激或抑制分子靶物的活性的程度为在相同条件下仅不存在所述化合物时分子靶物的活性被刺激或抑制的程度的至少2倍，则其调节所述分子靶物的活性。更优选地，如果本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物刺激或抑制分子靶物的活性的程度为在相同条件下仅不存在所述化合物时分子靶物的活性被刺激或抑制的程度的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍，则其调节所述分子靶物的活性。分子靶物的活性可以用任何可重现的手段来测量。可以在体外或在体内测量分子靶物的活性。例如，分子靶物的活性可以在体外通过酶活性试验或DNA结合试验来测量，或者分子靶物的活性可以在体内通过测定报道基因的表达来测量。

如果本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物的加入不会刺激或抑制分子靶物的活性的程度为在相同条件下仅不存在所述化合物时分子靶物的活性被刺激或抑制的程度的大于10％，则其不会显著地调节所述分子靶物的活性。

本文使用的术语“同工酶选择性的”是指，与酶的第二种同种型相比，酶的第一种同种型的优先抑制或刺激(例如，与激酶同工酶β相比，激酶同工酶α的优先抑制或刺激)。优选地，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物在实现生物学效应的剂量方面表现出至少4倍的差异，优选10倍的差异，更优选50倍的差异。优选地，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物在抑制范围内都表现这种差异，并且在目标分子靶物的IC₅₀(即，50％抑制)处例证该差异。

给有此需要的细胞或受试者施用本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物，可以导致目标激酶的活性的调节(即，刺激或抑制)。

本发明提供了评估本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物的生物活性的方法。在一种方法中，可以使用基于酶活性的试验。在一种具体的酶活性试验中，酶活性来自激酶。本文使用的“激酶”表示这样的一大类酶：所述酶催化γ-磷酸从ATP向蛋白和肽中的Ser/Thr或Tyr的侧链上的羟基的转移，且紧密地参与不同的重要细胞功能的控制，所述功能可能最显著地是：信号转导、分化和增殖。据估测，在人体中存在约2，000种不同的蛋白激酶，且尽管它们中的每一种会磷酸化特定的蛋白/肽底物，它们都在高度保守的槽中结合相同的第二底物ATP。约50％的已知癌基因产物是蛋白酪氨酸激酶(PTK)，且已经证实它们的激酶活性会导致细胞转化。优选地，测定的激酶是酪氨酸激酶。

在公开的试验中，可以测量本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物造成的酶活性的变化。通过某些底物的磷酸化程度的变化，可以表征酶活性的变化。本文使用的“磷酸化”是指，将磷酸酯基团添加给底物，包括蛋白和有机分子；并且，在调节蛋白的生物活性中起重要作用。优选地，试验和测量的磷酸化涉及，磷酸酯基团向酪氨酸残基的添加。所述底物可以是肽或蛋白。

在有些试验中，采用免疫学试剂，例如，抗体和抗原。在有些试验中，可以在酶活性的测量中使用荧光。本文使用的“荧光”是指，分子发射光子的过程，该过程是相同分子吸收更高能量的入射光子的结果。在实施例中描述了用于评估公开的化合物的生物活性的具体方法。

本文使用的c-Met活性是指，由c-Met实现的任何生物学功能或活性。例如，c-Met的功能包括，磷酸化下游靶蛋白。c-Met的其它功能包括：自磷酸化、结合衔接蛋白(诸如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2和c-Cbl)和活化信号传感器(诸如Ras、Src、PI3K、PLC-γ、STATs、ERK1和2和FAK)。

给有此需要的细胞或受试者施用本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物，会导致细胞内靶物(例如，底物)的活性的调节(即，刺激或抑制)。本发明的化合物可以调节几种细胞内靶物，包括、但不限于、衔接蛋白(诸如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2和c-Cbl)和信号传感器(诸如Ras、Src、PI3K、PLC-γ、STATs、ERK1和2和FAK)。

激活是指，将物质(例如蛋白质或核酸)的组合物置于适合实现所需的生物学功能的状态。能够被激活的物质组合物也具有未激活的状态。被激活的物质组合物可能具有抑制性的或刺激性的生物学功能，或两者都有。

升高是指，物质(例如蛋白质或核酸)的组合物的所需生物活性的增加。升高可能通过物质组合物的浓度的增加而发生。

本文使用的“细胞周期关卡途径”是指，与细胞周期关卡的调节有关的生化途径。细胞周期关卡途径可能对组成细胞周期关卡的一种或多种功能具有刺激或抑制作用，或两者都有。细胞周期关卡途径包含至少两种物质(优选为蛋白质)的组合物，两者都促成细胞周期关卡的调节。细胞周期关卡途径可以通过激活细胞周期关卡途径的一个或多个成员来激活。优选地，细胞周期关卡途径是生化信号传递途径。

本文使用的“细胞周期关卡调节剂”是指，可以至少部分地起调节细胞周期关卡的作用的物质组合物。细胞周期关卡调节剂可能对组成细胞周期关卡的一种或多种功能具有刺激或抑制作用，或两者都有。细胞周期关卡调节剂可以是蛋白质或不是蛋白质。

治疗癌症或细胞增殖障碍可以导致细胞死亡，并且优选地，细胞死亡会导致群体的细胞数量减少至少10％。更优选地，细胞死亡意味着减少至少20％；更优选地，减少至少30％；更优选地，减少至少40％；更优选地，减少至少50％；最优选地，减少至少75％。群体的细胞数量可以用任何可重现的手段来测量。通过荧光活化细胞分选(FACS)、免疫荧光显微术和光学显微术，可以测量群体的细胞数量。测量细胞死亡的方法显示在：Li等人，Proc Natl Acad Sci USA.100(5)：2674-8，2003。在一方面，细胞死亡通过细胞凋亡而发生。

优选地，有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物对正常细胞没有显著细胞毒性。如果治疗有效量的化合物的施用不会诱导大于10％的正常细胞的细胞死亡，则治疗有效量的该化合物对正常细胞没有显著细胞毒性。如果治疗有效量的化合物的施用不会诱导大于10％的正常细胞的细胞死亡，则治疗有效量的该化合物不会显著地影响正常细胞的存活力。在一个方面，细胞死亡通过细胞凋亡而发生。

使细胞接触本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物，可以选择性地在癌细胞中诱导或激活细胞死亡。给有此需要的受试者施用本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物，可以选择性地在癌细胞中诱导或激活细胞死亡。使细胞接触本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物，可以选择性地在受细胞增殖障碍影响的一个或多个细胞中诱导细胞死亡。优选地，给有此需要的受试者施用本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物，可以选择性地在受细胞增殖障碍影响的一个或多个细胞中诱导细胞死亡。

本发明涉及一种治疗或预防癌症的方法，其中将本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物施用给有此需要的受试者，其中本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物的施用会导致下述的一项或多项：处于细胞周期的G1和/或S期的细胞的积聚，导致癌细胞死亡的细胞毒性并不引起正常细胞的显著量的细胞死亡，在动物中抗肿瘤活性的治疗指数至少为2，细胞周期关卡的激活。本文使用的“治疗指数”是最高耐受剂量除以有效剂量。

关于在本文中讨论的已知技术或等效技术的详细描述，本领域技术人员可以参见一般参考文献。这些文献包括：Ausubel等人，CurrentProtocols in Molecular Biology，John Wiley和Sons，Inc.(2005)；Sambrook等人，Molecular Cloning，A Laboratory Manual(第3版)，ColdSpring Harbor Press，Cold Spring Harbor，New York(2000)；Coligan等人，Current Protocols in Immunology，John Wiley和Sons，N.Y.；Enna等人，Current Protocols in Pharmacology，John Wiley和Sons，N.Y.；Fingl等人，The Pharmacology Basis of Therapeutics(1975)，Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版(1990)。当然，在实施或使用本发明的某方面时，也可以参考这些文献。

本文使用的“联合治疗”或“共同治疗”包括，施用本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物以及至少一种第二试剂，作为特定治疗方案的一部分，所述特定治疗方案的目的是利用这些治疗剂的共同作用来提供有益的效果。所述组合的有益效果包括、但不限于：由治疗剂的组合所产生的药代动力学或药效动力学的共同作用。这些治疗剂的联合给药一般是在确定的时间段(通常为数分钟、数小时、数天或数星期，取决于所选择的组合)内进行。“联合治疗”可以但通常不会意图包括：作为单独的单一疗法方案的一部分来施用两种或更多种这些治疗剂，偶然地并且随意地产生本发明的组合。

“联合治疗”意图既包括以相继方式施用这些治疗剂，其中每种治疗剂在不同时间施用，也包括以基本上同时的方式施用这些治疗剂或者所述治疗剂中的至少两种。基本上同时的施用可以如下实现：例如，通过给受试者施用具有固定比例的每种治疗剂的单个胶囊，或者通过施用多个每种治疗剂的单个胶囊。每种治疗剂的顺序的或者基本上同时的施用，可以通过任何适当途径来实现，所述途径包括、但不限于：口服途径、静脉内途径、肌内途径和通过粘膜组织的直接吸收。治疗剂可以通过相同的途径或不同的途径来施用。例如，所选择的组合的第一治疗剂可以通过静脉内注射进行施用，而组合的其它治疗剂可以口服施用。或者，例如，全部治疗剂可以口服施用，或者全部治疗剂可以通过静脉内注射进行施用。治疗剂的施用顺序并不是十分重要的。

“联合治疗”还包括，在与其它生物学活性成分和非药物疗法(例如，外科手术或辐射治疗)的进一步组合中，施用如上所述的治疗剂。在联合治疗进一步包括非药物治疗的情况下，所述非药物治疗可以在任何合适的时期进行，只要从治疗剂和非药物治疗的联合共同作用能够获得有益效果。例如，在适当的情况下，当施用治疗剂而暂时地停止非药物治疗(可能几天或者甚至几周)时，仍然获得有益效果。

本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或衍生物可以与第二化学治疗剂联合施用。所述第二化学治疗剂(也称作抗肿瘤剂或抗增殖剂)可以是：烷化剂；抗生素；抗-代谢物；解毒剂；干扰素；多克隆或单克隆抗体；EGFR抑制剂；HER2抑制剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；激素；有丝分裂抑制剂；MTOR抑制剂；多激酶抑制剂；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；VEGF/VEGFR抑制剂；紫杉烷或紫杉烷衍生物、芳香酶抑制剂、蒽环类抗生素、微管靶向药物、拓扑异构酶毒性药物、分子靶物或酶的抑制剂(例如，激酶抑制剂)、胞苷类似物药物或在www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp中列出的任意化疗剂、抗肿瘤剂或抗增殖剂。

示例性的烷化剂包括、但不限于：环磷酰胺(Cytoxan；Neosar)；苯丁酸氮芥(Leukeran)；美法仑(Alkeran)；卡莫司汀(BiCNU)；白消安(Busulfex)；洛莫司汀(CeeNU)；达卡巴嗪(DTIC-Dome)；奥沙利铂(Eloxatin)；卡莫司汀(Gliadel)；异环磷酰胺(Ifex)；氮芥(Mustargen)；白消安(Myleran)；卡铂(Paraplatin)；顺铂(CDDP；Platinol)；替莫唑胺(Temodar)；塞替派(Thioplex)；苯达莫司汀(Treanda)；或链佐星(Zanosar)。

示例性的抗生素包括、但不限于：多柔比星(阿霉素)；多柔比星脂质体(Doxil)；米托蒽醌(Novantrone)；博来霉素(Blenoxane)；柔红霉素(Cerubidine)；柔红霉素脂质体(DaunoXome)；更生霉素(Cosmegen)；表柔比星(Ellence)；伊达比星(Idamycin)；普卡霉素(Mithracin)；丝裂霉素(Mutamycin)；喷司他丁(Nipent)；或戊柔比星(Valstar)。

示例性的抗-代谢物包括、但不限于：氟尿嘧啶(Adrucil)；卡培他滨(希罗达)；羟基脲(Hydrea)；巯嘌呤(Purinethol)；培美曲塞(Alimta)；氟达拉滨(Fludara)；奈拉滨(Arranon)；克拉屈滨(CladribineNovaplus)；氯法拉滨(Clolar)；阿糖胞苷(Cytosar-U)；地西他滨(Dacogen)；阿糖胞苷脂质体(DepoCyt)；羟基脲(Droxia)；普拉曲沙(Folotyn)；氮尿苷(FUDR)；吉西他滨(健择)；克拉屈滨(Leustatin)；氟达拉滨(Oforta)；甲氨蝶呤(MTX；Rheumatrex)；甲氨蝶呤(Trexall)；硫鸟嘌呤(Tabloid)；TS-1或阿糖胞苷(Tarabine PFS)。

示例性的解毒剂包括、但不限于：氨磷汀(Ethyol)或美司钠(Mesnex)。

示例性的干扰素包括、但不限于：干扰素α-2b(Intron A)或干扰素α-2a(Roferon-A)。

示例性的多克隆或单克隆抗体包括、但不限于：曲妥单抗(赫赛汀)；ofatumumab(Arzerra)；贝伐单抗(阿伐他汀)；利妥昔单抗(Rituxan)；西妥昔单抗(爱必妥)；帕尼单抗(Vectibix)；托西莫单抗/碘¹³¹托西莫单抗(Bexxar)；阿仑珠单抗(Campath)；替伊莫单抗(泽娃灵；In-111；Y-90泽娃灵)；吉姆单抗(麦罗塔)；依库珠单抗(Soliris)ordenosumab。

示例性的EGFR抑制剂包括、但不限于：吉非替尼(易瑞沙)；拉帕替尼(Tykerb)；西妥昔单抗(爱必妥)；厄洛替尼(特罗凯)；帕尼单抗(Vectibix)；PKI-166；canertinib(CI-1033)；马妥珠单抗(Emd7200)或EKB-569。

示例性的HER2抑制剂包括、但不限于：曲妥单抗(赫赛汀)；拉帕替尼(Tykerb)或AC-480。

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括、但不限于：vorinostat(Zolinza)。

示例性的激素包括、但不限于：他莫昔芬(Soltamox；Nolvadex)；雷洛昔芬(易维特)；甲地孕酮(梅格施)；亮丙瑞林(Lupron；LupronDepot；Eligard；Viadur)；氟维司群(Faslodex)；来曲唑(Femara)；曲普瑞林(Trelstar LA；Trelstar Depot)；依西美坦(阿诺新)；戈舍瑞林(诺雷德)；比卡鲁胺(Casodex)；阿那曲唑(瑞宁得)；氟甲睾酮(Androxy；Halotestin)；甲羟孕酮(Provera；Depo-Provera)；雌莫司汀(Emcyt)；氟他胺(Eulexin)；托瑞米芬(Fareston)；degarelix(Firmagon)；尼鲁米特(Nilandron)；阿巴瑞克(Plenaxis)；或睾内酪(Teslac)。

示例性的有丝分裂抑制剂包括、但不限于：紫杉醇(泰素；Onxol；Abraxane)；多西他赛(泰索帝)；长春新碱e(Oncovin；Vincasar PFS)；长春碱(Velban)；依托泊苷(Toposar；Etopophos；VePesid)；替尼泊苷(Vumon)；ixabepilone(Ixempra)；诺考达唑；埃博霉素；长春瑞滨(诺维本)；喜树碱(CPT)；伊立替康(Camptosar)；托泊替康(Hycamtin)；安吖啶或lamellarin D(LAM-D)。

示例性的MTOR抑制剂包括、但不限于：依维莫司(Afinitor)或坦罗莫司(Torisel)；雷帕鸣，ridaforolimus；或AP23573。

示例性的多激酶抑制剂包括、但不限于：索拉非尼(Nexavar)；舒尼替尼(Sutent)；BIBW 2992；E7080；Zd6474；PKC-412；motesanib；或AP24534。

示例性的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括、但不限于：ruboxistaurin；eril/easudil盐酸盐；flavopiridol；seliciclib(CYC202；Roscovitrine)；SNS-032(BMS-387032)；Pkc412；苔藓抑素；KAI-9803；SF1126；VX-680；Azd1152；Arry-142886(AZD-6244)；SCIO-469；GW681323；CC-401；CEP-1347或PD 332991。

示例性的酪氨酸激酶抑制剂包括、但不限于：厄洛替尼(特罗凯)；吉非替尼(易瑞沙)；伊马替尼(Gleevec)；索拉非尼(Nexavar)；舒尼替尼(Sutent)；曲妥单抗(赫赛汀)；贝伐单抗(阿伐他汀)；利妥昔单抗(Rituxan)；拉帕替尼(Tykerb)；西妥昔单抗(爱必妥)；帕尼单抗(Vectibix)；依维莫司(Afinitor)；阿仑珠单抗(Campath)；吉姆单抗(麦罗塔)；坦罗莫司(Torisel)；pazopanib(Votrient)；dasatinib(Sprycel)；nilotinib(Tasigna)；vatalanib(Ptk787；ZK222584)；CEP-701；SU5614；MLN518；XL999；VX-322；Azd0530；BMS-354825；SKI-606 CP-690；AG-490；WHI-P154；WHI-P131；AC-220；或AMG888。

示例性的VEGF/VEGFR抑制剂包括、但不限于：贝伐单抗(阿伐他汀)；索拉非尼(Nexavar)；舒尼替尼(Sutent)；ranibizumab；培加尼布；或vandetinib。

示例性的微管靶向药物包括、但不限于：紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春碱、诺考达唑、埃博霉素和诺维本。

示例性的拓扑异构酶毒性药物包括、但不限于：替尼泊苷、依托泊苷、阿霉素、喜树碱、柔红霉素、更生霉素、米托蒽醌、安吖啶、表柔比星和伊达比星。

示例性的紫杉烷s或紫杉烷衍生物包括、但不限于：紫杉醇和多西紫杉醇。

示例性的一般化疗剂、抗肿瘤剂、抗增殖剂包括、但不限于：六甲蜜胺(Hexalen)；异维A酸(Accutane；Amnesteem；Claravis；Sotret)；维A酸(Vesanoid)；阿扎胞苷(Vidaza)；硼替佐米(Velcade)门冬酰胺酶(Elspar)；左旋咪唑(Ergamisol)；米托坦(Lysodren)；丙卡巴肼(Matulane)；培门冬酶(Oncaspar)；地尼白介素2(Ontak)；卟菲尔钠(Photofrin)；阿地白介素(Proleukin)；来那度胺(Revlimid)；贝沙罗汀(Targretin)；沙利度胺(Thalomid)；坦罗莫司(Torisel)；三氧化二砷(Trisenox)；维替泊芬(Visudyne)；含羞草氨酸(Leucenol)；(1M替加氟-0.4M 5-氯-2，4-二羟基嘧啶-1M氧嗪酸钾)或洛伐他汀。

在另一个方面，所述第二化学治疗剂可以是细胞因子，例如G-CSF(粒细胞集落刺激因子)。在另一个方面，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或衍生物可以与辐射疗法联合施用。辐射疗法也可以与本发明化合物和本文所述的其它化学治疗剂联合施用，作为多药剂疗法的一部分。在另一个方面，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或衍生物可以与标准的化学疗法组合联合施用，所述化学疗法组合是：例如、但不限于，CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)、CAF(环磷酰胺、阿霉素和5-氟尿嘧啶)、AC(阿霉素和环磷酰胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺)、ACT或ATC(阿霉素、环磷酰胺和紫杉醇)、利妥昔单抗、希罗达(卡培他滨)、顺铂(CDDP)、卡铂、TS-1(摩尔比为1∶0.4∶1的替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾)、喜树碱-11(CPT-11、伊立替康或Camptosar^TM)或CMFP(环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和泼尼松)。

在优选的实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂化物可以与酶(诸如受体激酶或非受体激酶)的抑制剂一起施用。本发明的受体激酶或非受体激酶是，例如，酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶。本发明的激酶抑制剂是小分子、多核酸、多肽或抗体。

示例性的激酶抑制剂包括、但不限于：贝伐单抗(靶向VEGF)、BIBW 2992(靶向EGFR和Erb2)、西妥昔单抗/爱必妥(靶向Erbl)、伊马替尼/Gleevic(靶向Bcr-Abl)、曲妥单抗(靶向Erb2)、吉非替尼/易瑞沙(靶向EGFR)、Ranibizumab(靶向VEGF)、培加尼布(靶向VEGF)、厄洛替尼/特罗凯(靶向Erb1)、Nilotinib(靶向Bcr-Abl)、拉帕替尼(靶向Erb1和Erb2/Her2)、GW-572016/二甲苯磺酸拉帕替尼(靶向HER2/Erb2)、帕尼单抗/Vectibix(靶向EGFR)、Vandetinib(靶向RET/VEGFR)、E7080(多个靶物，包括RET和VEGFR)、赫赛汀(靶向HER2/Erb2)、PKI-166(靶向EGFR)、Canertinib/CI-1033(靶向EGFR)、舒尼替尼/SU-11464/Sutent(靶向EGFR和FLT3)、马妥珠单抗/Emd7200(靶向EGFR)、EKB-569(靶向EGFR)、Zd6474(靶向EGFR和VEGFR)、PKC-412(靶向VEGR和FLT3)、Vatalanib/Ptk787/ZK222584(靶向VEGR)、CEP-701(靶向FLT3)、SU5614(靶向FLT3)、MLN518(靶向FLT3)、XL999(靶向FLT3)、VX-322(靶向FLT3)、Azd0530(靶向SRC)、BMS-354825(靶向SRC)、SKI-606(靶向SRC)、CP-690(靶向JAK)、AG-490(靶向JAK)、WHI-P154(靶向JAK)、WHI-P131(靶向JAK)、索拉非尼/Nexavar(靶向RAF激酶、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、KIT、FLT-3和RET)、Dasatinib/Sprycel(BCR/ABL和Src)、AC-220(靶向Flt3)、AC-480(靶向所有HER蛋白，“panHER”)、二磷酸莫替沙尼(靶向VEGF1-3、PDGFR和c-kit)、Denosumab(靶向RANKL，抑制SRC)、AMG888(靶向HER3)和AP24534(多个靶物，包括Flt3)。

示例性的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括、但不限于：雷帕鸣(靶向mTOR/FRAP1)、Deforolimus(靶向mTOR)、Certican/依维莫司(靶向mTOR/FRAP1)、AP23573(靶向mTOR/FRAP1)、Eril/盐酸法舒地尔(靶向RHO)、Flavopiridol(靶向CDK)、Seliciclib/CYC202/Roscovitrine(靶向CDK)、SNS-032/BMS-387032(靶向CDK)、Ruboxistaurin(靶向PKC)、Pkc412(靶向PKC)、苔藓抑素(靶向PKC)、KAI-9803(靶向PKC)、SF1126(靶向PI3K)、VX-680(靶向Aurora激酶)、Azd1152(靶向Aurora激酶)、Arry-142886/AZD-6244(靶向MAP/MEK)、SCIO-469(靶向MAP/MEK)、GW681323(靶向MAP/MEK)、CC-401(靶向JNK)、CEP-1347(靶向JNK)和PD 332991(靶向CDK)。

4.药物组合物

本发明也提供了药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的赋形剂或载体相组合的各自具有本文所述通式的化合物。

“药物组合物”是处于适合施用给受试者的形式的、含有本发明的化合物的制剂。在一个实施方案中，所述药物组合物是散装的或者是单位剂型。所述单位剂型是多种形式中的任意一种，所述多种形式包括，例如，胶囊剂、IV包、片剂、气雾剂吸入器或瓶上的单个泵。活性成分(例如，公开的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体的制剂)在单位剂量组合物中的量是有效量，并且随所涉及的具体治疗而改变。本领域技术人员会明白，有时必须根据患者的年龄和病症对剂量进行常规的改变。剂量还取决于给药途径。预见到许多途径，包括口服、肺、直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。本发明化合物的局部或透皮施用的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体以及任何所需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂相混合。

本文使用的短语“药学上可接受的”是指这样的化合物、物质、组合物、载体和/或剂型：其在合理的医学判断范围内，适用于接触人类和动物的组织，没有过度的毒性、刺激、变应性应答或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。

“药学上可接受的赋形剂”是指可以用于制备药物组合物的赋形剂，所述药物组合物通常是安全的、无毒的(毒性是生物学上或其它方面不希望的)，且包括兽药应用以及人药应用可接受的赋形剂。在本说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和超过一种这样的赋形剂。

本发明的药物组合物被配制成与其预期给药途径相容。给药途径的实例包括肠胃外(例如静脉内、真皮内、皮下、口服(例如吸入)、透皮(局部)、以及透粘膜)给药。用于肠胃外、真皮内或皮下施用的溶液或混悬液可以包括下列组分：无菌稀释剂诸如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶剂；抗细菌剂诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调整张度的试剂诸如氯化钠或葡萄糖。可用酸或碱(诸如盐酸或氢氧化钠)调节pH。肠胃外制剂可以封装于玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量瓶中。

通过许多当前熟知的用于化学疗法治疗的方法，可以将本发明的化合物或药物组合物施用给受试者。例如，就癌症的治疗而言，可以将本发明的化合物直接注射入肿瘤、注射入血流或体腔，或口服，或采用贴剂透过皮肤施用。所选的剂量应足以构成有效治疗，但不会高到产生不可接受的副作用。在治疗期间和治疗后的合理时间段内，优选地应当严密监测疾病情况的状态(例如癌症、癌症前期等)和患者的健康。

本文使用的术语“治疗有效量”是指，用于治疗、减轻或预防特定疾病或病症或表现出可检测的治疗或抑制效果的药物量。该效果可以用本领域已知的任何试验方法来检测。受试者的精确有效量取决于：该受试者的体重、尺寸以及健康；病症的性质和程度；以及所选择施用的疗法或疗法组合。通过在临床医师的技能和判断范围内的例行试验，可以确定给定情况下的治疗有效量。在一个优选的方面，要治疗的疾病或病症为癌症。在另一个方面，要治疗的疾病或病症为细胞增殖障碍。

对于任何化合物，治疗有效量可以通过细胞培养试验(例如，肿瘤细胞的培养试验)或动物模型(通常为大鼠、小鼠、兔s、狗或猪)初步估算。动物模型也可以用于确定合适的浓度范围和给药途径。这些信息然后可以用于确定对于人施用而言有用的剂量和途径。可以在细胞培养物或实验动物中通过标准药学程序测定治疗/预防效力和毒性，例如，ED₅₀(对群体中的50％治疗上有效的剂量)和LD₅₀(对群体中的50％致命的剂量)。毒性效果和治疗效果之间的剂量比为治疗指数，它可以表达为LD₅₀/ED₅₀的比值。表现出大治疗指数的药物组合物是优选的。根据所使用的剂型、患者的敏感性、以及给药途径，剂量可以在该范围内变化。

调整剂量和施用，以提供足够的活性剂水平或维持所需的效果。可能需要考虑的因素包括：疾病状态的严重程度、受试者的一般健康、受试者的年龄、体重和性别、饮食、给药的时间和频率、药物组合、反应敏感度、以及对治疗的耐受性/应答。长效药物组合物可以每3至4天、每周施用，或每2周施用1次，这取决于特定制剂的半衰期或清除率。

含有本发明活性化合物的药物组合物可能以通常已知的方式制造，例如，通过常规混合、溶解、造粒、糖衣丸制作、研磨、乳化、包封、截留(entrapping)或冻干工艺。使用一种或多种药学上可接受的载体，可以以传统方式配制药物组合物，所述载体包括便利将活性化合物加工成可以药用的制剂的赋形剂和/或辅助剂。当然，合适的制剂取决于所选择的给药途径。

适合于注射用途的药物组合物包括无菌水溶液(当为水溶性时)或分散系以及用于无菌可注射溶液或分散系的临时制备的无菌粉末。对于静脉施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor EL^TM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸酯缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，该组合物必须为无菌的，并且应为易于注射的流体。在制造和储存情况下，该组合物必须为稳定的，并且必须防止微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。所述载体可以为溶剂或分散介质，并含有例如，水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、以及液态聚乙二醇等)、以及它们的合适混合物。例如，通过使用包衣(如卵磷脂)，通过维持所需要的粒度(在分散系的情况下)以及通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。使用各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等，可以防止微生物作用。在许多情况下，优选地在组合物中包括等张剂，例如，糖、多元醇(如甘露醇、山梨醇、氯化钠)。通过在组合物中包含吸收延迟剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)，可以实现可注射组合物的延长吸收。

通过将所需量的活性化合物和所需的一种或多种上面所列的成分一起掺入合适的溶剂中，然后过滤除菌，可以制备无菌的可注射溶液。通常，通过将活性化合物掺入含有基础分散介质以及所需的上面所列的其它成分的无菌媒介物中，可以制备分散系。如果需要用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末，制备方法为真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分以及来自前述无菌过滤溶液的任意额外所需成分的粉末。

口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以被封装进明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗施用的目的，活性化合物可以与赋形剂掺合，并以片剂、糖锭或胶囊的形式使用。使用用作漱口剂的液体载体，也可以制备口服组合物，其中在液体载体中的化合物经口施用，并在漱口后被吐出或咽下。可以包括药学上适合的粘合剂和/或辅料，作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、糖锭等可以包含任何下列成分或具有相似性质的化合物：粘合剂(如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶)；赋形剂(如淀粉或乳糖)；崩解剂(如海藻酸、Primogel或玉米淀粉)；润滑剂(如硬脂酸镁或Sterotes)；助流剂(如胶体二氧化硅)；甜味剂(如蔗糖或糖精)；或调味剂(如薄荷、水杨酸甲酯、或橙味剂)。

对于吸入施用，从加压的容器或配药器(其含有合适的推进剂，例如气体如二氧化碳)或雾化器以喷雾剂的形式递送所述化合物。

全身施用也可以为透粘膜或透皮方式。对于透粘膜或透皮施用，在制剂中使用适合要穿透的屏障的渗透剂。这些渗透剂通常为本领域所公知，例如对透粘膜施用而言，包括去污剂、胆盐和夫西地酸衍生物。透粘膜施用可以通过使用鼻腔喷雾或栓剂来实现。对于透皮施用，将活性化合物配制成本领域通常已知的软膏剂、油膏剂、凝胶或乳膏剂。

活性化合物可以与保护所述化合物免于从身体快速消除的药学上可接受的载体一起制备，如控释制剂，包括埋植剂和微型胶囊化的传递系统。可以使用可生物降解的生物相容的聚合物，诸如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和以及聚乳酸。这些剂型的制备方法是本领域技术人员显而易见的。所述材料也可以通过商业方式从AlzaCorporation和Nova Pharmaceuticals，Inc得到。脂质混悬液(包括靶向受感染细胞的脂质体，其具有针对病毒抗原的单克隆抗体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法(例如，在美国专利号4,522,811中所述)来制备。

特别有利的是，配制剂量单位形式的口服或肠胃外组合物，因其易于施用且剂量一致。本文使用的剂量单位形式是指，物理上离散的适于以单位剂量用于要治疗的受试者的单元；每个单元含有预定量的经计算会产生所需的治疗效果的活性化合物以及所需的药用载体。本发明的剂量单位形式的具体规格取决于、并直接依赖于活性化合物的独特特性和要达到的特定治疗效果。

在治疗应用中，根据本发明使用的药物组合物的剂量随下述因素而变化：药物，受体患者的年龄、体重和临床状况，以及进行治疗的临床医师或从业者的经验和判断，以及影响所选剂量的其它因素。通常，剂量应足够导致肿瘤生长减慢、优选消退，并还优选地导致癌症完全消退。剂量范围可以是约0.01mg/kg/天至约5000mg/kg/天。在优选的方面，剂量范围可以是约1mg/kg/天至约1000mg/kg/天。在一个方面，在单独的、分开的或连续的剂量中，剂量范围是约0.1mg/天至约50g/天；约0.1mg/天至约25g/天；约0.1mg/天至约10g/天；约0.1mg至约3g/天；或约0.1mg至约1g/天(可以随按kg计算的患者体重、按m²计算的体表面积和按年计算的年龄来调整剂量)。药物的有效量是这样的量：其提供由临床医师或其他有资格的观察者注意到的客观的可识别的改善。例如，可以参考肿瘤直径来测量患者中肿瘤的消退。肿瘤直径的减小指示消退。消退也可表现为停止治疗后肿瘤不再复发。本文使用的术语“剂量有效的方式”是指，在受试者或细胞中产生希望的生物学效应的活性化合物的量。

药物组合物可以和施用说明书一起包含在容器、包装或配药器中。

本发明的化合物能够进一步形成盐。在要求保护的发明范围内，也预见到所有这些形式。

本文使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括、但不限于：诸如胺等碱性残基的无机酸盐或有机酸盐，诸如羧酸等酸性残基的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，其从例如无毒的无机酸或有机酸形成。例如，这样的常规无毒盐包括、但不限于，源自选自下述的无机酸和有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、醋酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、1，2-乙磺酸、富马酸、葡萄庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙酸、乙醇酰阿散酸(glycollyarsanilicacid)、己基间苯二酚酸(hexylresorcinic acid)、海卓酸(hydrabamicacid)、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、羟基顺丁烯二酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、napsylic acid、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸(salicyclic acid)、硬脂酸、碱式乙酸(subaceticacid)、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸和常见的氨基酸，例如，甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。

药学上可接受的盐的其它实例包括：己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基醋酸、叔丁基醋酸、粘康酸等。本发明也包括，母体化合物中存在的酸性质子在下述情况下形成的盐：被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代；或与有机碱(诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配位。

应当理解，提及的所有药学上可接受的盐包括相同盐的本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶形(多晶型物)。

本发明的化合物也可以制备成酯，例如，药学上可接受的酯。例如，可以将化合物中的羧酸官能团转化成它的对应酯，例如，甲基酯、乙基酯或其它酯。另外，可以将化合物中的醇基转化成它的对应酯，例如，乙酸酯、丙酸酯或其它酯。

本发明的化合物也可以制备成前体药物，例如，药学上可接受的前体药物。术语“前体药物”和“前药”在本文中可互换地使用，并表示在体内释放出活性母体药物的任意化合物。由于已知前体药物会增强药物的众多希望的性质(例如，溶解度、生物利用度、生产等)，可以以前体药物形式递送本发明的化合物。因而，本发明意图涵盖本申请要求保护的化合物的前体药物、递送它们的方法和含有它们的组合物。“前体药物”意图包括，当这样的前体药物被施用给受试者时，会在体内释放出本发明的活性母体药物的任何共价地连接的载体。通过以下述方式修饰在所述化合物中存在的官能团，制备本发明的前体药物：所述方式使得，在常规操作中或在体内去掉修饰后，形成母体化合物。前体药物包括这样的本发明化合物：其中羟基、氨基、巯基、羧基或羰基与可以在体内裂开分别形成游离羟基、游离氨基、游离巯基、游离羧基或游离羰基的任意基团相连。

前体药物的实例包括、但不限于：本发明化合物中的羟基官能团的酯(例如，乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如，N，N-二甲氨基羰基)，羧基官能团的酯(例如，乙基酯、吗啉代乙醇酯)，氨基官能团的N-酰基衍生物(例如，N-乙酰基)N-Mannich碱、希夫碱和烯胺酮，酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯，等，参见Bundegaard，H.，Design of Prodrugs，第1-92页，Elesevier，New York-Oxford (1985)。

口服地、经鼻地、透皮地、经肺地、吸入地、经颊地、舌下地、腹膜内地、皮下地、肌肉内地、静脉内地、直肠地、胸膜内地、鞘内地和肠胃外地施用所述化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。在一个实施方案中，口服施用所述化合物。本领域技术人员清楚某些给药途径的优点。

根据多种因素，选择使用所述化合物的剂量方案，所述因素包括：患者的类型、种类、年龄、体重、性别和体格条件；要治疗的病症的严重程度；给药途径；患者的肝肾功能；以及所使用的具体化合物或其盐。普通技术的医生或兽医可以容易地确定并开出预防、对抗或延滞病症发展所需的药物的有效量。

本发明公开的化合物的配制和给药技术可以参见：Remington：theScience and Practice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1995)。在一个实施方案中，本文所述的化合物和其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂相组合地用于药物制剂中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌的水性或有机溶液。所述化合物以足以提供在本文所述范围内的希望的剂量的量存在于这样的药物组合物中。

除非另有说明，在本文中使用的所有百分比和比率是按重量计算。从不同的实施例显而易见本发明的其它特征和优点。提供的实施例例证了可用于实践本发明的不同组分和方法。所述实施例不限制要求保护的发明。基于本公开内容，技术人员可以鉴别和采用可用于实践本发明的其它组分和方法。

5.实施例

实施例1：3-(3-对甲苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺的合成。

根据一般规程A，合成3-(3-对甲苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺。

步骤1：3-硝基-N-对甲苯基吡啶-2-胺的合成。将2-氯-3-硝基吡啶(100mg，0.63mmol)溶解于在圆底烧瓶中的二

烷(4mL)中，向其中加入对甲苯基苯胺(68mg，0.63mmol)，随后加入二异丙基乙胺(0.22mL)。将该反应混合物加热至80℃24小时，当通过LCMS观察到反应完全时，停止加热。冷却至室温以后，在减压下去除溶剂，得到油状残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中，并用水和盐水(分别各5mL)洗涤。分离有机相，并经Na₂SO₄干燥。过滤以后，在减压下去除溶剂。粗产物不经进一步纯化地用于下一步骤。LCMS[M+H]：230。

步骤2：3-(3-对甲苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺的合成。将3-硝基-N-苯基吡啶-2-胺溶解于在圆底烧瓶中的二甲基亚砜(4mL)和甲醇(2mL)中。加入2-氨基烟醛4(77mg，1.1当量)和Na₂S₂O₄(274mg)。将该反应混合物加热至100℃18小时。冷却至室温以后，用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。分离有机相，并经Na₂SO₄干燥。过滤以后，在减压下去除溶剂。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到20mg希望的产物。400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.29(dd，J＝1.6Hz和5.0Hz，1H)，8.17(dd，J＝1.1Hz和7.8Hz，1H)，7.96(dd，J＝1.6Hz和4.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝5.09Hz和8.21Hz，1H)，7.31-7.26(m，4H)，7.18(dd，J＝1.9Hz和7.8Hz，1H)，6.96(s，2H)，6.37(dd，J＝4.6Hz和7.8Hz，1H)，2.36(s，3H)；LCMS[M+H]：302。

实施例2：3-(3-(4-叔丁基苯基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺的合成。

根据一般规程A，合成3-(3-(4-叔丁基苯基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺。

步骤1：N-(4-叔丁基苯基)-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺的合成。LCMS[M+H]：302。

步骤2：3-(3-(4-叔丁基苯基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺的合成。使用乙酸乙酯/己烷进行硅胶柱色谱法，得到46mg希望的产物。400MHz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.11(d，J＝8.6Hz，2H)，7.96(dd，J＝1.6Hz和4.7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.33(d，J＝8.6Hz，2H)，7.04(dd，J＝1.6Hz和7.4Hz，1H)，6.89(s，2H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H)，6.36(dd，J＝5.0Hz和7.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，1.21(s，9H)；LCMS[M+H]：374。

实施例3：2-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(4-叔丁基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺的合成。

根据一般规程A，合成2-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(4-叔丁基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺。

步骤1：N-(4-叔丁基苯基)-3，5-二硝基吡啶-2-胺的合成。LCMS[M+H]：317。

步骤2：2-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(4-叔丁基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺的合成。使用乙腈/水(0.05％TFA)，通过反相HPLC纯化粗产物。400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.04(dd，J＝1.6Hz和5.9Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.59-7.36(m，6H)，6.72-6.69(m，1H)，1.32(s，9H)；LCMS[M+H]：359。

实施例4：3-(1-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)吡啶-2-胺的合成。

根据一般规程A，使用4-氯-3-硝基吡啶替代2-氯-3-硝基吡啶作为结构单元1，合成3-(1-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)吡啶-2-胺。

步骤1：N-(4-叔丁基苯基)-3-硝基吡啶-4-胺的合成。LCMS[M+H]：272。

步骤2：3-(1-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)吡啶-2-胺的合成。LCMS[M+H]：344。

实施例5：4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯的合成。

根据一般规程A，合成4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯。熔点129-131℃；¹H NMR(DMSO-d₆)400M Hzδ：8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，8.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝2.0和4.7Hz，1H)，7.46(t，J＝5.6Hz，1H)，7.38-7.31(m，3H)，7.21(dd，J＝2.0Hz和7.8Hz，1H)，6.94(s，2H)，6.38(dd，J＝4.4Hz和7.7Hz，1H)，4.17(d，J＝6.2Hz，1H)，1.38(s，9H)，LC/MS[M+H，M+2+H]：495.00，497.00。

实施例6：(3-(3-(4-氨基甲基)苯基)-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B，合成3-(3-(4-氨基甲基)苯基)-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺。熔点221-223℃；¹H NMR(DMSO-d₆)400M Hzδ：8.60(d，J＝2.0Hz，1H)，8.56(bs，2H)，8.51(d，J＝2.4Hz，1H)，8.38(bs，2H)，8.13(dd，J＝2.0Hz和4.7Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.6Hz和7.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，6.89(dd，J＝6.2Hz和7.4Hz，1H)，4.17(app q，J＝5.5Hz，1H)，LC/MS[M+H，M+2+H]：394.94，396.94。

实施例7：3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐的合成。

根据一般规程A，随后根据一般规程B，合成3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐。

向4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(2.9g，7.0mmol)在二烷(10mL)中的料浆中，缓慢地加入4MHCl在二

烷(10mL)中的溶液。观察到固体沉淀出来，将该混合物剧烈搅拌16h。在减压下去除溶剂，得到希望的产物，为灰白色粉末(3.5g，定量)。熔点212-214℃。¹H NMR 400M Hz(DMSO-d₆)δ8.58(s，2H)，8.46(brs，1H)，8.43(dd，J＝1.6Hz和4.8Hz，1H)，8.31(dd，J＝1.6Hz和8.0，1H)，8.15(dd，J＝1.6Hz和6.4，1H)，7.94(dd，J＝1.6Hz和7.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.4Hz和4.2Hz，2H)，7.48(dd，J＝8.0Hz和4.8Hz，2H)，6.90(dd，J＝6.4Hz和7.6Hz，2H)，4.10(dd，J＝6.4Hz和11.6Hz，2H)。LCMS[M+H]：317。

实施例8：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成。

根据一般规程A，随后根据一般规程B和C，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。熔点195-197℃。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHzδ9.12(t，J＝5.9Hz，1H)，8.46(d，J＝1.9Hz，1H)，8.36(d，J＝1.9Hz，1H)，7.96(dd，J＝1.9Hz和5.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.54-7.34(m，8H)，7.23(dd，J＝1.5Hz和7.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝1.9Hz和7.4Hz，1H)，6.92(bs，2H)，4.53(d，J＝6.3Hz，2H)；LC/MS[M+H，M+2+H]：499.50，501.51；C₂₅H₁₉BrN₆O的计算值：60.06％C，3.90％H，16.62％N，实测：60.03％C，3.30％H，16.37％N。

实施例9：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成。

根据一般规程A，随后根据一般规程B和一般规程C (一般规程C修改为，用HBTU替代EDCI，用DMF替代二氯甲烷)，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。熔点226-228℃。¹H NMR 400M Hz(DMSO-d₆)δ：9.15(t，J＝6.0Hz，1H)，8.31(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.4Hz和1.6Hz，1H)，7.99(dd，J＝5.2Hz和2.0Hz，1H)，7.92(m，2H)，7.37-7.57(m，7H)，7.23(dd，J＝8.0Hz和2.0Hz，1H)，6.98(s，2H)，6.41(dd，J＝7.8Hz和4.8Hz，1H)，4.57(d，J＝6.0Hz，2H)；LC/MS[M+H]：421。

实施例10：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-4-溴苯甲酰胺的合成。

根据一般规程A，随后根据一般规程B和C，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-4-溴苯甲酰胺。规程C修改为，用HBTU替代EDCI，用DMF替代DCM。LC/MS[M+H]：500。

实施例11：1-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-(4-甲氧基苯基)脲的合成。

根据一般规程A、B和D，合成1-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-(4-甲氧基苯基)脲。

将3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺HCl盐(63mg，0.2mmol)悬浮于DCM(2mL)中。加入二异丙基乙胺(0.07mL，0.4mmol)。每种物质溶解于溶液中以后，加入1-异氰酰-4-甲氧基苯(29mg，0.2mmol)。20分钟以后，加入水(5mL)，并用二氯甲烷稀释。分离有机相，并经Na₂SO₄干燥。过滤以后，在减压下去除溶剂，通过硅胶色谱法(0-20％甲醇在二氯甲烷中)纯化它，得到希望的产物(14mg，15％产率)。熔点224-226℃；400M Hz¹H NMR(CD₃OD)δ：8.36-8.28(m，1H)，8.22-8.15(m，1H)，8.0-7.92(m，1H)，7.56-7.47(m，2H)，7.46-7.36(m，3H)，7.36-7.29(m，1H)，7.29-7.22(m，2H)，6.89-6.81(m，2H)，6.5-6.42(m，1H)，4.47(s，2H)，3.75(s，3H)；LCMS[M+H]：466。

实施例12：1-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-(4-叔丁基苯基)脲的合成。

根据一般规程A，随后根据一般规程B和D，合成1-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-(4-叔丁基苯基)脲。

将3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺HCl盐(63mg，0.2mmol)悬浮于二氯甲烷(2mL)中。加入二异丙基乙胺(0.07mL，0.4mmol)。每种物质溶解于溶液中以后，加入1-叔丁基-4-异氰酰苯(32mg，0.2mmol)。20min以后，加入水(10mL)，并用二氯甲烷(10mL)稀释。分离有机相，并经Na₂SO₄干燥。过滤以后，在减压下去除溶剂，通过硅胶色谱法(0-20％甲醇在二氯甲烷中)纯化它，得到希望的产物(14mg，15％产率)。熔点210-212℃；400M Hz¹H NMR(CD₃OD)δ：8.32(dd，J＝0.8Hz和2.4Hz，1H)，8.19(dd，J＝0.6Hz和3.8Hz，1H)，7.98-7.94(m，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.45-7.37(m，3H)，7.35-7.24(m，5H)，6.48-6.23(m，1H)，4.48(s，2H)，1.29(s，9H)；LCMS[M+H]：492。

实施例13：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-4-甲氧基苯磺酰胺的合成。

根据一般规程A，随后根据一般规程B和E，组合地合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-4-甲氧基苯磺酰胺。LCMS[M+H]：487。

实施例14：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-4-甲氧基苯磺酰胺的合成。

根据一般规程A，随后根据一般规程B和E，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-4-甲氧基苯磺酰胺。熔点188-190℃；400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.47(d，J＝1.9Hz，1H)，8.38(d，J＝1.9Hz，1H)，8.08(t，J＝6.5Hz，1H)，7.98(dd，J＝2.0Hz和4.7Hz，1H)，7.78-7.74(m，2H)，7.41-7.32(m，3H)，7.21(dd，J＝1.9Hz和7.4Hz，1H)，7.13-7.06(m，2H)，6.93(bs，2H)，6.38(dd，J＝4.7Hz和7.8Hz，1H)，3.99(d，J＝6.3Hz，2H)，3.80(s，3H)，LC/MS[M+H，M+2+H]565.48，567.48.C₂₅H₂₁BrN₆O₃S的计算值：C 53.10，H 3.74，N 14.86，实测：C 52.89，H 3.42，N 14.52。

实施例15：2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酸锂的合成。

根据一般规程A，随后根据一般规程F，合成2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酸锂。LC/MS[M+H]：346。

实施例16：N-(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺的合成。

根据一般规程A，随后根据一般规程F和G，合成N-(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。

向2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酸锂(26.4mg，0.075mmol)在DMF(1mL)中的混合物中，加入HBTU(42.6mg，0.113mmol)和N-(4-氨基苯基)乙酰胺(17mg，0.113mmol)。将该反应物在室温搅拌过夜。用二氯甲烷(2mL)稀释该混合物，并用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤。分离有机相，并经硫酸钠干燥。去除溶剂以后，通过反相HPLC纯化粗产物，得到希望的产物，为TFA盐(28mg)。LC/MS[M+H]：478。

实施例17：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成。

根据一般规程A，随后根据一般规程I、B和J，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。

步骤1：将5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(15.0g，63.2mmol)、4-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯(14.89g，67.0mmol)、二异丙基乙基胺(35mL，25.97g，201mmol)和二

烷(200mL)放入圆底烧瓶中，将其在75℃搅拌18h。浓缩混合物，得到粗产物，为橙色固体(4.6g)。柱色谱法(1-5％甲醇在二氯甲烷中)产生4-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯(25.0g，58.9mmol，93％)，为橙色固体。熔点178-180℃；400M Hz，400M Hz¹HNMR(DMSO-d₆)δ：9.95(s，1H)，8.65(d，1H)，8.54(s，1H)，7.51(d，J＝6.4Hz，2H)，7.23(d，J＝6.4Hz，2H)，4.21-4.12(m，2H)，1.41(s，9H)，MS367.39，369.34[M(-t-Bu)+H，M(-t-Bu)+2+H]。

步骤2：将4-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯(25.0g，58.9mmol)、2-氨基烟醛(10.2g，83.5mmol)、连二亚硫酸钠(31.0g，178mmol)、甲醇(80mL)和DMSO(500mL)放入圆底烧瓶中，将其在100℃搅拌36h。冷却至室温以后，用乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)稀释该混合物。分离各层，用水(2x300mL)洗涤有机层，并浓缩，得到粗产物，为黑色油状固体(29.2g)。柱色谱法(1-5％甲醇在二氯甲烷中)产生橙色固体，其可以通过重结晶(乙酸乙酯/己烷，1∶1)进一步纯化，得到4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(11.8g，23.8mmol，41％)，为灰白色固体。熔点176-178℃；400M Hz¹HNMR(DMSO-d₆)δ：8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝2.0Hz和4.7Hz，1H)，7.48(t，J＝5.6Hz，1H)，7.40-7.31(m，3H)，7.23(dd，J＝2.0Hz和7.8Hz，1H)，6.97(s，2H)，6.40(dd，J＝4.4Hz和7.7Hz，1H)，4.121(d，J＝6.2Hz，2H)，1.41(s，9H)，MS 495.34，497.23[M+H，M+2+H]。

步骤3：将4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(4g，8mmol)悬浮于乙醇和甲苯(各160ml)的混合物中，加入饱和NaHCO₃溶液(27ml)。用氮将反应混合物脱气30min。随后，在氮下将它加热至100℃过夜。冷却至室温以后，用300ml二氯甲烷稀释，并加入200ml水。分离有机相，并用盐水(200ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥。过滤后，在减压下去除溶剂。通过硅胶色谱法(2-20％甲醇在乙酸乙酯中)纯化粗残余物。在减压下去除溶剂，得到3.9g 4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(7.9mmol，99％产率)。400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.98(d，J＝1.9Hz，1H)，8.64(d，J＝2.0Hz，1H)，8.59(dd，J＝1.6Hz和4.7Hz，1H)，8.54(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(m，1H)，7.98(m，1H)，7.52(m，2H)，7.48-7.34(m，4H)，7.23(m，1H)，7.01(s，br，2H)，6.38(m，1H)，4.19(m，2H)，1.38(s，9H)，MS 438.22，494.00，[M-(t-Bu)+H，M+H]。

步骤4：将4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(3.5g，7.1mmol)悬浮于二

烷和甲醇(各80ml)的混合物中。加入在二烷(4M，100ml)中的盐酸。将反应物在室温搅拌8h。在减压下去除溶剂，并在高真空中干燥产物。产物3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐不经进一步纯化地用于下一步骤。400M Hz ¹H NMR(CD₃OD)δ：9.38(d，J＝2.0Hz，1H)，9.11(d，J＝2.0Hz，1H)，8.95-8.93(m，1H)，8.89(d，J＝2.0Hz，1H)，8.78(m，1H)，8.83-8.25(m，1H)，8.06-8.04(m，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.77-7.66(m，4H)，6.86-6.83(m，1H)，4.23(m，2H)，MS 394.12，[M+H]。

步骤5：将苯甲酸(0.85g，7.1mmol)和CDI(1.14g，7.1mmol)溶解于DMA(36ml)中。将该反应混合物搅拌1h。将3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐溶解于DMA(40ml)中，在10min内在室温加入苯甲酸和CDI的溶液。将该反应物在室温搅拌2小时，并通过加入水进行猝灭。产物N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺沉淀出来，通过过滤进行分离，用水和乙醚洗涤，产生2.9g(5.9mmol，84％)希望的产物，98％纯度。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHzδ：9.15(t，J＝5.6Hz，1H)，9.01-9.00(m，1H)，8.67-8.66(m，1H)，8.63-8.62(m，1H)，8.58-8.57(m，1H)，8.22-8.19(m，1H)，8.02-8.00(m，1H)，7.95-7.92(m，2H)，7.57-7.45(m，8H)，7.29-7.27(m，1H)，7.03(s，br，2H)，6.45-6.42(m，1H)，4.59-4.58(m，2H)MS 498.55，[M+H]。

实施例18：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(4-(羟甲基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成。

根据一般规程A，随后根据一般规程B、C和H，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(4-(羟甲基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。

将N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺(62.4mg，0.125mmol)、CsCO₃(40.6mg，0.125mmol)、Pd(PPh₃)₄(14.4mg，0.013mmol)和4-(羟甲基)苯基硼酸(33.5mg，0.25mmol)溶解于DMF(3mL)中。将该反应混合物加热至150℃15min，在冷却至室温以后，通过Bakerbond过滤柱进行过滤。通过反相HPLC直接地纯化反应混合物，得到希望的产物，为单-TFA盐(21mg，25％产率)。熔点171-174℃；400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.15(t，J＝6Hz，1H)，8.68-8.64(m，1H)，8.5-8.47(m，1H)，8.08-8.03(m，1H)，7.96-7.9(m，3H)，7.77-7.72(m，3H)，7.6-7.42(m，8H)，4.63-4.53(m，4H)；LCMS[M+H]：527。

实施例19：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(苄基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成。

根据一般规程A-1，随后根据一般规程B和C，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(苄基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。

中间体：根据一般规程A-1。

步骤1：4-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯。LC/MS[M+H]：379。

步骤1-1：4-(6-(苄基氨基)-3-硝基吡啶-2-基氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯，LC/MS[M+H]：450。

步骤2：4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(苄基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯。LC/MS[M+H]＝522。

中间体：根据一般规程B。

3-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-N-苄基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺盐酸盐。LC/MS[M+H]：422。

根据一般规程C：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(苄基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.15(s，1H)，7.93-7.91(m，3H)，7.42(m，5H)，7.26-7.35(m，1H)，7.21-7.24(m，5H)，7.15-7.21(m，1H)，7.02(d，1H，J＝7.8Hz)，6.96(brs，1H)，6.52(d，1H，J＝8.6Hz)，6.31(dd，1H，J＝4.6Hz和5.0Hz)，4.58(d，2H，J＝5.8Hz)，4.31(d，J＝6.2Hz，2H)。LC/MS[M+H]：526。

实施例20：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(哌啶-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成。

根据一般规程A-1，随后根据一般规程B和C，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(哌啶-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。

中间体：根据一般规程A-1。

步骤1-1：4-(3-硝基-6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯。LC/MS[M+H]：428。

步骤2：4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(哌啶-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯。LC/MS[M+H]：500。

中间体：根据一般规程B。

3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-5-(哌啶-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐。LC/MS[M+H]：400。

根据一般规程C：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(哌啶-1-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.16(s，1H)，7.91-7.94(m，4H)，7.41-7.55(m，5H)，7.32(d，2H，J＝8.6Hz)，6.96-7.03(m，3H)，6.86(d，1H，J＝8.6Hz)，6.33(dd，1H，J＝4.6Hz和5.0Hz)，4.58(d，2H，J＝6.2Hz)，3.45(brs，4H)，1.52(brs，6H)；LC/MS[M+H]：504。

实施例21：3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐。

步骤1：(1-(4-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

向冷却至0℃的2，6-二氯-3-硝基吡啶(5.11g)在DMA(50ml)和三乙胺(5ml)中的溶液中，在20分钟时程内逐滴加入(1-(4-氨基苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(6.3g)在DMA(25ml)中的溶液。使反应物在0℃搅拌1小时，然后缓慢地温热至室温，并反应过夜。结束后，用水(250mL)稀释反应物，并用乙酸乙酯(2x200ml)萃取。合并有机层，并用饱和碳酸氢钠溶液(1x200ml)、水(1x200ml)和盐水(1x100ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱法(15％乙酸乙酯在己烷中)进行纯化，得到产物，为橙色固体(5.05g，50％)。400M Hz ¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.05(s，1H)，8.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.42-7.37(m，3H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，2.47-2.34(m，4H)，2.04-1.96(m，1H)，1.84-1.74(m，1H)，1.30(bs，9H)；LCMS：419[M+H]。

步骤2：(1-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

向(1-(4-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g)在无水DMSO(60ml)和无水甲醇(10ml)中的溶液中，加入2-氨基烟醛(1.53g)，随后加入Na₂S₂O₄(6.25g)。将该反应混合物加热至100℃2天。在反应结束后，加入水(250ml)，并将反应物在室温搅拌1天。用二氯甲烷(2x200ml)萃取反应物。在萃取第二次以后，从水层和有机层中沉淀出大量黄色固体。滤出固体，发现是产物。将产物与有机层合并，并在减压下干燥，得到产物，为黄色固体(3.1g，52％)。400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，8.00-7.96(m，1H)，7.69(bs，1H)，7.54-7.35(m，5H)，7.24-7.08(m，1H)，7.04-6.96(m，2H)，6.32-6.28(m，1H)，2.48-2.35(m，4H)，2.06-1.96(m，1H)，1.86-1.76(m，1H)，1.40-1.06(m，9H)；LCMS：491[M+H]。

步骤3：(1-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

向(1-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(20g)在甲苯(200mL)和乙醇(200mL)中的悬浮液中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和苯硼酸(9.9g)。将反应物脱气5分钟，并加入Pd(PPh₃)₄(1.0g)。将反应物再次脱气5分钟，然后加热至100℃2天，或直到通过LCMS确认反应结束。将反应混合物冷却至室温，将二氯甲烷(250mlx3)和水(100mL)加入反应物中。用饱和碳酸氢钠(1x250mL)和水(1x250mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱色谱法(10-100％乙酸乙酯在己烷中)进行纯化，得到含有一些杂质的产物。用乙酸乙酯使固体重结晶，得到灰白色固体(7.2g)。400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.23(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04-7.98(m，3H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46-7.35(m，6H)，7.18-7.14(m，1H)，6.90(bs，1H)，6.33(dd，J＝7.6Hz和4.4Hz，1H)，2.48-2.40(m，4H)，2.09-2.00(m，1H)，1.89-1.79(m，1H)，1.30(m，9H)；LCMS：533[M+H]。

步骤4：3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐

向(1-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(4.1g)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，缓慢地加入在二

烷(20mL)中的4.0M HCl。将反应物在室温搅拌2.5小时。在反应结束后，将乙醚(50mL)加入悬浮液中，过滤固体，得到产物(4.032g)为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHzδ：8.94(s，3H)，8.47(bs，1H)8.38(d，J＝8.8Hz，1H)，8.19-8.15(m，1H)，8.10-8.03(m，3H)，7.93-7.88(m，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52-7.40(m，3H)，6.92(t，J＝7.6Hz，1H)，2.70-2.57(m，4H)，2.29-2.20(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)；LCMS：433[M+H].C₂₉H₂₇ON_7.3.06盐酸.0.01二

烷.0.03二乙基醚的计算值：C 59.61，H 5.28，N 15.36；实测：C 59.62，H 5.05，N15.36。

(1-(4-氨基苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(实施例21的结构单元2)的合成，一般规程A：

步骤1：(1-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)苯基)环丁基)氨基甲酸的苄氧羰基保护

向4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)苯甲酸(15g)在甲苯(75ml)和三乙胺(14.36ml，2当量)中的溶液中，加入二苯基磷酰基叠氮化物(12.22ml，1.1当量)。将反应物加热至100℃，并反应2小时，或直到剧烈鼓泡停止。加入苯甲醇(26.6ml，5当量)，并使反应在100℃进行2小时。将反应物冷却至室温，并放在冰浴上冷却。在白色固体从反应物中沉淀出以后，将其温热至室温，并搅拌过夜。将乙醚(200ml)加入反应物中，并过滤产物，得到13.1g白色固体。400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.55(s，1H)，7.44-7.24(m，10H)，5.14(s，2H)，2.4-2.28(m，4H)，2.00-1.90(m，1H)，1.79-1.69(m，1H)，1.28(bs，9H)；LCMS：397[M+H]。

步骤2：(1-(4-氨基苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯；一般规程A的中间体2

加热苄氧羰基保护的4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)苯甲酸(9.545g)在乙酸乙酯(125mL)和甲醇(125mL)中的悬浮液，直到成为溶液。将该溶液冷却至室温，并加入10％Pd/C(1.1g)。给烧瓶充入氢，并在室温反应过夜。结束后，通过西莱特垫过滤反应物，并用甲醇(2x100mL)洗涤西莱特。在减压下浓缩有机层，得到产物，为无色油(6.3g，100％)，其不经进一步纯化地使用。LCMS：263[M+H]。

实施例22：N-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺盐酸盐的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成N-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺盐酸盐。

步骤1：(1-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

向(1-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g)在甲苯(100mL)和乙醇(100mL)中的悬浮液中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)和(3-乙酰氨基苯基)硼酸(2.18g)。将反应物脱气5分钟，并加入Pd(PPh₃)₄(0.300g)。用氮将反应物再次脱气5分钟，然后加热至100℃过夜。将反应混合物冷却至室温，将二氯甲烷(250ml)和水(100ml)加入反应物中。分离有机层，用二氯甲烷(1x100ml)洗涤水层，并合并有机层。用饱和碳酸氢钠(1x100ml)和盐水(1x100ml)洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱法(0-10％甲醇在二氯甲烷中)进行纯化，得到产物，为含有一些共洗脱的杂质的褐色固体。合并含有产物的级分，并浓缩，得到深褐色固体。与乙酸乙酯一起研磨固体，得到黄褐色固体(2.6g，70％)。400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.08(s，1H)，8.28(d，J＝8.0Hz，1H)，8.11(bs，1H)，7.99(dd，J＝5.2Hz和2.0Hz 1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72-7.63(m，3H)，7.55-7.51(m，2H)，7.46-7.42(m，6H)，7.39-7.34(m，1H)，7.14-7.06(m，1H)，7.02(s，2H)，6.32(dd，J＝7.6Hz和4.8Hz 1H)，2.48-2.40(m，4H)，2.07-1.98(m，4H)，1.89-1.79(m，1H)，1.38-1.12(m，9H)；LCMS：590[M+H]。

步骤2：N-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺盐酸盐

向(1-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯在二氯甲烷(100ml)中的悬浮液中，加入二

烷(20ml)和甲醇(5mL)。向该溶液中加入在二

烷(15ml)中的4.0M HCl。将反应物在室温搅拌2小时。在反应结束后，在减压下浓缩溶剂，将残余的固体在乙醚(150ml)中搅拌2小时，并过滤，得到产物(2.5g)，为黄色固体。400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.25(s，1H)，8.98(bs，3H)，8.56-8.43(m，2H)，8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24-8.22(m，1H)，8.18(dd，J＝4.8Hz和1.6Hz，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.79-7.66(m，6H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93(dd，J＝7.6Hz和6.0Hz 1H)，2.70-2.58(m，4H)，2.32-2.20(m，1H)，2.08(s，3H)，1.92-1.82(m，1H)；LCMS：473[M+H].C₂₉H₂₇ON₇·3.36盐酸·0.23二

烷·0.06二乙基醚的计算值：C56.89，H 5.18，N 15.40；实测：C 56.89，H 5.19，N 15.40。

实施例23：3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐。400M Hz ¹H NMR (DMSO-d₆)δ：9.45(s，1H)，9.10-9.00(m，4H)，8.90(d，J＝4.8Hz，1H)，8.59-8.49(m，3H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，8.20(d，J＝6.0Hz，1H)，8.10-8.04(m，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(t，J＝6.4Hz，1H)，2.64(t，J＝8.0Hz，4H)，2.32-2.20(m，1H)，1.92-1.82(m，1H)；LCMS：434[M+H].C₂₆H₂₃N₇.3.94盐酸.0.26二

烷的计算值：C 54.12，H 4.87，N 16.34；实测：C 54.12，H 5.11，N 16.33。

实施例24：3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-(3-氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺二盐酸盐的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-(3-氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺二盐酸盐。

向N-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺(0.180g)在二氯甲烷(5ml)和甲醇(1ml)中的溶液中，加入在二烷(1ml)中的4.0M HCl。给反应物加盖，并在50℃加热3天。结束后，用乙醚(20ml)稀释反应物并过滤黄色固体，得到产物(0.162g)。400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.96(bs，3H)，8.44-8.30(m，3H)，8.16(bs，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01-8.79(m，2H)，7.89(d，J＝5.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，2H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57-7.50(m，1H)，7.32-7.28(m，1H)，6.94-6.86(m，1H)，2.72-2.58(m，4H)，2.32-2.20(m，1H)，1.92-1.82(m，1H)；LCMS：448[M+H].C₂₇H₂₅N₇·3.73盐酸·0.17二

烷·0.73二氯甲烷的计算值：C 51.66，H 4.81，N 14.84；实测：C 51.66，H 4.81，N 14.84。

实施例25：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(1H-吡咯-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I、B和C，随后进行TBAF-去保护，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(1H-吡咯-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。

TBAF-去保护：向N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺(5.2g)在无水四氢呋喃(100ml)中的溶液中，加入在四氢呋喃(3ml)中的1.0M氟化四丁铵(TBAF)。将该反应物在室温搅拌1小时。用水(300ml)、二氯甲烷(200ml)和甲醇(50ml)稀释反应物，并搅拌1小时。分离有机层，用二氯甲烷(1x200ml)洗涤水层。合并有机层，并用水(2x200ml)、盐水(1x100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱法(在二氯甲烷中的30％乙酸乙酯至在二氯甲烷中的5％甲醇/25％乙酸乙酯)进行纯化，得到产物，为黄色固体。与乙醚和己烷一起进一步研磨，得到浅黄色固体(1.2g，41％)。400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：11.02(s，1H)，9.17-9.11(m，1H)，8.55(s，1H)，8.29(s，1H)，8.00-7.96(m，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，2H)，7.58-7.33(m，8H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(s，2H)，6.85(s，1H)，6.56(s，1H)，6.40(t，J＝6.0Hz，1H)，4.58(d，J＝6.0Hz，2H)；LCMS：486[M+H].C₂₉H₂₃N₇O·0.18水·0.02乙酸乙酯·0.08二氯甲烷的计算值：C 70.42，H 4.80，N 19.71；实测：C 70.41，H 4.78，N 19.71。

实施例26：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B和C，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。LC/MS[M+H]：435。

实施例27：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-环戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B、C和K，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-环戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。熔点210-211℃；400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.28(d，J＝2.0Hz，1H)，8.05(dd，J＝2.0Hz和6.0Hz，1H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，7.82-7.84(m，5H)，7.34-7.37(m，2H)，7.09-7.12(m，1H)，6.62(bs，2H)，6.37-6.40(m，1H)，4.74(d，J＝5.1Hz，2H)，3.14-3.19(m，1H)，2.13-2.18(m，2H)，1.85-1.89(m，8H)；LC/MS[M+H]：489。

实施例28：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-氟苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B和C，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-氟苯甲酰胺。熔点230-231℃；400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.23(t，J＝5.9Hz，1H)，8.69(d，J＝0.8Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.01-8.03(m，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(d，J＝10.2Hz，1H)，7.32-7.56(m，6H)，7.30(d，J＝1.6Hz，1H)，6.98(s，2H)，6.91(bs，2H)，6.43-6.46(m，1H)，4.57(d，J＝5.9Hz，2H；LC/MS[M+H]：507.C₂₆H₁₈F₄N₆O·0.01水的计算值：C 61.64，H 3.58，N 16.59；实测：C 61.61，H 3.76，N 16.66。

实施例29：2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B和C，合成2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺。熔点241-243℃；400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.21(t，J＝5.9Hz，1H)，8.16(d，J＝4.8Hz，1H)，7.98(d，J＝4.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8Hz，1H)，7.70(d，J＝10Hz，1H)，7.52-7.57(m，1H)，7.36-7.46(m，5H)，7.20-7.23(m，2H)，6.95(bs，2H)，6.39-6.42(m，1H)，4.56(d，J＝5.9Hz，2H)，2.63(s，3H)；LC/MS[M+H]：453.C₂₆H₂₁FN₆O·0.6水的计算值：C67.41，H 4.83，N 18.14；实测：C 67.41，H 4.34，N 17.96。

实施例30：2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-苯基乙酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B和C，合成2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-苯基乙酰胺。熔点236-238℃；400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.12(t，J＝5.2Hz，1H)，8.16(d，J＝4.8Hz，1H)，7.99(d，J＝4.8Hz，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，2H)，7.36-7.55(m，7H)，7.20-7.23(m，2H)，6.97(m，2H)，6.39-6.42(m，1H)，4.56(d，J＝5.9Hz，2H)，2.66(s，3H)；LC/MS[M+H]：435.C₂₆H₂₂N₆O的计算值：C 71.87，H 5.10，N 19.34；实测：C 72.26，H 4.66，N 19.33。

实施例31：N-(4-(6-(3-乙酰氨基苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B、C和H，合成N-(4-(6-(3-乙酰氨基苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。熔点76-81℃；400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.11(s，1H)，9.16(t，J＝5.6Hz，1H)，8.61(d，J＝2.0Hz，1H)，8.42(d，J＝2.0Hz，1H)，8.08(dd，J＝1.6和6.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.91-7.94(m，2H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.63(m，11H)，6.79(dd，J＝7.6和7.6Hz，1H)，4.59(s，2H)，2.10(s，3H)；LC/MS[M+H]：555.C₃₃H₂₇N₇O₂·2.2水.1.76三氟醋酸的计算值：C 55.25，H 4.21，N 12.35；实测：C 55.39，H 4.21，N 11.55。

实施例32：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(4-(羟甲基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I、B和J，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(4-(羟甲基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。熔点118-120℃；400M Hz ¹H NMR (DMSO-d₆)δ：9.18(t，J＝6.4Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94-8.01(m，6H)，7.46-7.58(m，7H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(dd，J＝1.6Hz和7.2Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.42(dd，J＝4.8Hz和7.6Hz，1H)，5，24(t，J＝6.0Hz，1H)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H)，4.54(d，J＝5.6Hz，2H)；LC/MS[M+H]：528.C₃₂H₂₆N₆O₂·1.03盐酸的计算值：C 68.13，H 4.83，N 14.90；实测：C 68.12，H 4.69，N 14.94。

实施例33：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I、B和J，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。熔点231-233℃；400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.17(t，J＝6.4Hz，1H)，8.66(d，J＝6.0Hz，2H)，8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93-8.02(m，5H)，7.48-7.56(m，7H)，7.24(dd，J＝2.0Hz和8.0Hz，1H)，6.95(s，2H)，6.43(dd，J＝5.2Hz和8.0Hz，1H)，4.62(d，J＝6.3Hz，2H)；LC/MS[M+H]：498.C₃₀H₂₃N₇O·0.1水·0.1乙酰胺的计算值：C 71.72，H 4.83，N 19.54；实测：C 71.72，H 4.83，N 19.54。

实施例34：5-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(4-(苯甲酰氨基甲基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)呋喃-2-羧酸的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B、C和H，合成5-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(4-(苯甲酰氨基甲基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)呋喃-2-羧酸。熔点211-217℃；400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.15(t，J＝5.6Hz，1H)，8.89(d，J＝2.0Hz，1H)，8.64(d，J＝2.0Hz，1H)，7.98(dd，J＝1.6Hz和6.0Hz，1H)，7.88-7.90(m，3H)，7.73-7.76(m，1H)，7.47-7.62(m，9H)，7.35(d，J＝3.2Hz，1H)，7.13(d，J＝3.2Hz，1H)，6.75(dd，J＝6.0Hz和7.6Hz，1H)，4.70(d，J＝5.9Hz，2H)；LC/MS[M+H]：531.C₃₀H₂₂N₆O₄·0.7水·0.93三氟醋酸的计算值：C 58.95，H 3.78，N12.95；实测：C 58.96，H 3.78，N 12.50。

实施例35：3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B，合成3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺。熔点210-212℃；¹H400M Hz NMR(DMSO-d₆)δ：8.27(d，J＝4.4Hz，1H)，8.14(dd，J＝1.6Hz和6.0Hz，1H)，7.91(dd，J＝1.6Hz和7.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝5.2Hz，1H)，6.88(dd，J＝6.4Hz和7.6Hz，1H)，4.10(d，J＝6.0Hz，2H)，2.70(s，3H)；LC/MS[M+H]：331。

实施例36：3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-5-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B，合成3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-5-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐。熔点205-209℃；¹H NMR(DMSO-d₆)400MHzδ：8.55(s，4H)，8.37(d，J＝8.4Hz，2H)，8.15(d，J＝6.4Hz，1H)，7.54-7.70(m，5H)，6.89(dd，J＝6.8Hz和6.8Hz，1H)，4.11(d，J＝5.6Hz，2H)；LC/MS[M+H]：352。

实施例37：3-(3-(4-(叔丁基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺的合成

根据一般规程A，合成3-(3-(4-(叔丁基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺。

步骤1：N-(4-异丙基苯基)-3-硝基吡啶-2-胺。LCMS[M+H]258。

步骤2：3-(3-(4-(叔丁基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺。使用乙腈/水/三氟醋酸作为洗脱液，在制备型HPLC上进行纯化。400M Hz ¹H NMR(丙酮-d₆)δ：8.44-8.42.(dd，J＝1.2Hz和4.7Hz，1H)，8.26-8.23(dd，J＝1.6Hz和8.2Hz，1H)，8.05-8.02(dd，J＝1.6Hz和6.3Hz，1H)，7.75-7.73(dd，J＝1.6Hz和7.8Hz，1H)，7.70-7.68(dd，J＝2.3Hz和6.6Hz，2H)，7.57-7.55(dd，J＝1.9Hz和8.6Hz，2H)，7.48-7.44(dd，J＝4.7Hz和8.2Hz，1H)，6.82-6.78(dd，J＝6.3Hz和7.8Hz，1H)，1.41(s，9H)；LCMS[M+H]：344。

实施例38：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

使用一般规程A、B、C和H，制备N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。

熔点253-256℃；400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.23(s，1H)，9.16(t，J＝5.8Hz，1H)，8.58(d，J＝7.1Hz，1H)，8.37(d，J＝8.2Hz，1H)，8.31(d，J＝8.2Hz，1H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.48-7.55(m，6H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97(s，2H)，6.42(m，1H)，4.62(d，J＝6.2Hz，2H)；LCMS[M+H]：498。

实施例39：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-氟苯甲酰胺的合成

使用一般规程A、B和C，制备N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-氟苯甲酰胺。

熔点240-243℃；400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.22(t，J＝5.8Hz，1H)，8.23(d，J＝8.2Hz，1H)，7.96-7.97(m，1H)，7.7-7.75(m，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.45-7.41(m，5H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，6.86(brs，2H)，6.39-6.37(m，1H)，4.55(d，J＝5.8Hz，2H)；LCMS[M+H]：473。

实施例40：N-(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺的合成

通过一般规程A，随后根据一般规程F、G和H，合成N-(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.16.(s，1H)，9.85(s，1H)，9.05(s，1H)，8.73(s，1H)，8.67-8.64(m，2H)，8.32(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05(d，J＝5.6Hz，1H)，7.92(br s，2H)，7.69(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.48-7.44(m，6H)，6.72(t，J＝6.4Hz，1H)，3.70(s，2H)，1.99(s，3H)；LCMS[M+H]：554。

实施例41：3-(3-(4-(吗啉代甲基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺的合成

通过一般规程A，组合地合成3-(3-(4-(吗啉代甲基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺。LCMS[M+H]：387。

实施例42：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-环己基丙酰胺的合成

通过一般规程A，随后根据一般规程B和C，组合地合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-环己基丙酰胺。LCMS[M+H]：455。

实施例43：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)甲磺酰胺的合成

通过一般规程A，随后根据一般规程B和E，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)甲磺酰胺。400M Hz ¹HNMR(DMSO-d₆)δ：.8.32(dd，J＝1.2Hz和4.8Hz，1H)，8.20(dd，J＝1.2Hz和8.0Hz，1H)，7.98(dd，J＝1.6Hz和4.8Hz，1H)7.69(t，J＝6.4Hz，1H)，7.50-7.38(m，5H)，7.21(dd，J＝2.0Hz和7.2Hz，1H)，6.97(s，2H)，6.39(dd，J＝5.2Hz和8.0Hz，1H)，4.25(d，J＝6.8Hz，2H)，2.87(s，3H)；-LCMS[M+H]：395。

实施例44：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)乙酰胺的合成

通过一般规程A，随后根据一般规程B和C，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)乙酰胺。400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.44(t，J＝6.0Hz，1H)，8.31(dd，J＝1.2Hz和4.8Hz，1H)，8.20(dd，J＝1.6Hz和8.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝2.0Hz和4.8Hz，1H)，7.40-7.37(m，5H)，7.23(dd，J＝2.0Hz和8.0Hz，1H)，6.97(s，2H)，6.43-6.40(dd，J＝4.8Hz和7.6Hz，1H)，4.34-4.33(d，J＝6.0Hz，2H)，1.90(s，3H)；LCMS[M+H]：359。

实施例45：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯磺酰胺的合成

通过一般规程A，随后根据一般规程B和E，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯磺酰胺。400M Hz ¹HNMR(DMSO-d₆)δ：

8.20(dd，

和8.0Hz，1H)，8.00(dd，J＝1.6Hz和4.8Hz，1H)，7.87-7.84(m，2H)，7.66-7.61(m，3H)，7.43-7.35(m，5H)，7.20(dd，J＝2.0Hz和8.0Hz，1H)，6.96(s，2H)，6.41(dd，J＝4.8Hz和8.0Hz，1H)，4.07(d，J＝6.0Hz，2H)；LCMS[M+H]：457。

实施例46：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B和E，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.86(br s，2H)，8.30(dd，J＝1.6Hz和4.8Hz，1H)，8.17(dd，J＝1.2Hz和8.0Hz，1H)，8.09(t，J＝6.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝1.6Hz和8.8Hz，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.40-7.32(m，4H)，7.19(dd，J＝2.0Hz和8.0Hz，1H)，6.97(s，2H)，6.39(dd，J＝4.8Hz和7.6Hz，1H)，4.09(d，J＝6.4Hz，2H)，3.67(s，3H)；LCMS[M+H]：461。

实施例47：2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B和C，合成2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺。400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.42(s，1H)，8.47(s，1H)，8.37(s，1H)，7.98(d，J＝4.8Hz，1H)，7.59(d，J＝11.6Hz，1H)，7.22-7.60(m，7H)，6.90-6.83(m，3H)，6.38(dd，J＝4.8Hz和7.6Hz，1H)，3.73(s，2H)；LCMS[M+H]：518。

实施例48：N-(4-(6-(4-乙酰氨基苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-氟苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B、C和H，合成N-(4-(6-(4-乙酰氨基苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-氟苯甲酰胺。400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.04(s，1H)，9.16(t，J＝6.0Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.40(s，1H)，7.92-7.90(d，J＝4.8Hz，1H)，7.69-7.15(m，12H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(s，2H)，6.31(dd，J＝8.0Hz和4.8Hz，1H)，4.50(d，J＝6.0Hz，2H)，2.05(s，3H)；LCMS[M+H]：572。

实施例49：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯磺酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B和E，组合地合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯磺酰胺。LC/MS[M+H，M+2+H]：534.05，536.05。

实施例50：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B和E，组合地合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺。LC/MS[M+H，M+2+H]：514.08，516.08。

实施例51-1：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)甲磺酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B和E，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)甲磺酰胺。熔点127-129℃。400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.00(d，J＝1.6Hz，1H)，8.67(d，J＝1.9Hz，1H)，8.60(d，J＝4.7Hz，1H)，8.56(d，J＝1.9Hz，1H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99(dd，J＝1.9Hz和5.0Hz，1H)，7.68(t，J＝6.3Hz，1H)，7.54-7.40(m，5H)，7.23(dd，J＝1.5Hz和7.2Hz，1H)，6.99(s，2H)，6.39(dd，J＝5.1Hz和7.4Hz，2H)，4.23(d，J＝6.3Hz，2H)2.86(s，3H)；LC/MS[M+H]：472.59；C₂₄H₂₁N₇O₂S·0.11二氯甲烷的计算值：C 60.22，H4.45，N 20.39，实测：C 60.12，H 4.42，N 20.15。

实施例51-2：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯磺酰胺的合成

根据一般规程A、B，随后根据一般规程E，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯磺酰胺。熔点217-219℃。400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.00(d，J＝2.4Hz，1H)，8.67(d，J＝1.9Hz，1H)，8.60(dd，J＝1.9，4.7Hz，1H)，8.56(d，J＝1.9Hz，1H)，8.28(t，J＝6.3Hz，1H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99(dd，J＝1.9Hz和5.0Hz，1H)，7.83(d，J＝7.1Hz，2H)，7.62-7.32(m，8H)，7.23(dd，J＝1.5Hz和7.2Hz，1H)，6.99(s，2H)，6.41(dd，J＝5.1Hz和7.4Hz，2H)，4.07(d，J＝6.3Hz，2H)；LC/MS[M+H]：534.59；C₂₉H₂₃N₇O₂S·0.17水的计算值：C 64.90，H 4.38，N 18.27，实测：C 64.90，H 4.40，N 17.85。

实施例52-1：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)环丙烷磺酰胺的合成

根据一般规程A、B，随后根据一般规程E，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)环丙烷磺酰胺。熔点197-199℃。400M Hz ¹H NMR (DMSO-d₆)δ：8.99(d，J＝2.0Hz，1H)，8.66(d，J＝1.9Hz，1H)，8.60(dd，J＝1.9和4.7Hz，1H)，8.56(d，J＝1.9Hz，1H)，8.18(ddd，J＝1.6Hz，4.3Hz和5.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝1.9Hz和5.3Hz，1H)，7.76(app t，J＝6.3Hz，2H)，7.54-7.38(m，5H)，7.23(dd，J＝1.5Hz和7.2Hz，1H)，6.96(s，2H)，6.37(dd，J＝5.1Hz和7.4Hz，2H)，4.26(d，J＝6.3Hz，2H)，2.44-2.37(m，1H)，0.92-0.79(m，4H)；LC/MS[M+H]：498.62；C₂₆H₂₃N₇O₂S的计算值：C 62.76，H 4.66，N 19.71，实测：C 62.42，H 4.58，N 18.87。

实施例52-2：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A、B，随后根据一般规程C，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺。熔点242-244℃。400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.47(s，1H)，8.51(s，1H)，8.43(s，1H)，8.05-7.88(m，5H)，7.72-7.52(m，3H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(d，J＝7.0Hz，1H)，6.97(s，2H)，6.46(dd，J＝5.2和7.6Hz，1H)；LC/MS[M+H，M+2+H]：485.48，487.49；C₂₄H₁₇N₆O·0.27水的计算值：C 58.81，H 3.61，N17.14，实测：C 58.80，H 3.47，N 17.06。

实施例53：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A、B，随后根据一般规程C，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺。熔点222-224℃。400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.47(s，1H)，9.23(s，1H)，8.61(d，J＝4.2Hz，1H)，8.38(d，J＝5.2Hz，1H)，8.32(d，J＝5.8Hz，1H)，8.05-7.88(m，5H)，7.72-7.52(m，6H)，7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，7.06(s，2H)，6.46(dd，J＝5.2Hz和7.6Hz，1H)；LC/MS[M+H]：498.62；C₂₉H₂₁N₇O·1.40水·0.10二

烷·0.10三苯基氧化膦的计算值：C 68.71，H 4.82，N 17.98，实测：C 68.92，H 4.53，N 17.95。

实施例54：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A、B，随后根据一般规程C，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺。熔点210℃(分解)。400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.50(s，1H)，8.66(d，J＝5.9Hz，2H)，8.35(d，J＝8.3Hz，1H)，8.16(d，J＝8.2Hz，1H)，8.05-7.88(m，6H)，7.72-7.52(m，6H)，7.32(d，J＝8.6Hz，1H)，7.04(s，2H)，6.46(dd，J＝5.2Hz和7.6Hz，1H)；LC/MS[M+H]：498.62；C₂₉H₂₁N₇O·1.40水·0.25二烷·0.08三苯基氧化膦的计算值：C 68.71，H 4.82，N 17.98，实测：C68.92，H 4.53，N 17.95。

实施例55：N-(4-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺的合成

根据一般规程A、H和B，合成N-(4-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺。

熔点245-248℃；400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.15(bs，1H)，8.47(bs，3H)，8.35(d，J＝8.4Hz，2H)，8.17(s，1H)，8.12(d，J＝6.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(m，5H)，7.36(t，J＝8Hz，1H)，6.86(m，1H)，4.10(d，J＝6.0Hz，2H)，2.04(s，3H)；LC/MS[M+H]：450.24；C₂₆H₂₃N₇O·3.35HCl的计算值：C 54.63，H 4.65，N 17.15；实测：C 54.62，H 4.67，N 16.81。

实施例56：N-(4-(5-(4-乙酰氨基苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A、I、B和J，合成N-(4-(5-(4-乙酰氨基苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。

熔点299-300℃；400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.07(s，1H)，9.15(m，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(m，5H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57-7.44(m，6H)，7.20(d，J＝7.2Hz，1H)，6.96(s，2H)，6.41(m，1H)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H)，2.06(s，3H)；LC/MS[M+H]：554.29。C₃₃H₂₇N₇O₂·0.18水·0.16二甲基乙酰胺的计算值：C 70.81，H 5.08，N17.57；实测：C 70.75，H 4.85，N 17.61。

实施例57：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

使用一般规程A、F和G，制备N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。

熔点203-205℃；400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.22(s，1H)，8.04(d，J＝7.2Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35-7.20(m，5H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(dd，J＝6.4Hz和7.6Hz，1H)，6.95(s，2H)，6.35(m，1H)，3.72(s，2H)，2.47(s，3H)；LC/MS[M+H]：435.24.C₂₆H₂₂N₆O·0.01水·0.33二甲基甲酰胺·0.86二氯甲烷的计算值：C 62.90，H 4.94，N 16.67；实测：C 62.87，H 4.61，N 17.07。

实施例58：2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-1-苯基乙酮的合成

根据一般规程A、F和L，合成2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-1-苯基乙酮。

熔点194-196℃；400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.05(m，3H)，7.94(d，J＝4.8Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.54(m，2H)，7.39-7.21(m，6H)，7.09(d，J＝7.2Hz，1H)，6.98(s，2H)，6.31(m，1H)，4.50(s，2H)，2.47(s，3H)；LC/MS[M+H]：420.18。

实施例59：N-(3-乙酰氨基苯基)-2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺的合成

根据一般规程A、F和G，合成N-(3-乙酰氨基苯基)-2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。熔点207-209℃；400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.22(s，1H)，9.90(s，1H)，8.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.93(m，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(m，3H)，7.22-7.12(m，4H)，6.95(s，2H)，6.35(m，1H)，3.71(s，2H)，2.48(s，3H)，2.00(s，3H)；LC/MS[M+H]：492.21。

实施例60：N-(4-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺的合成

根据一般规程A、I和B，合成N-(4-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺。熔点227-230℃；400M Hz ¹H NMR(DMSO-_d6.)δ：10.25(s，1H)，8.58(bs，4H)，8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(d，J＝6.4Hz，1H)，8.00(m，3H)，7.90(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63(m，6H)，6.90(m，1H)，4.13(d，J＝4.8Hz，2H)，2.07(s，3H)；LC/MS[M+H]：450.24.C26H23N7O·3.29HCl·0.3水·0.28乙酸乙酯的计算值：C54.33，H 4.90，N 16.35；实测：C 54.35，H 4.96，N 16.11。

实施例61：3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺的合成

根据一般规程A、I和B，合成3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺。熔点215-218℃；400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.52(bs，4H)，8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(d，J＝6.0Hz，1H)，8.04(m，3H)，7.89(m，1H)，7.65(dd，J＝8.4Hz和1.6Hz，4H)，7.48-7.38(m，3H)，6.89(m，1H)，4.11(d，J＝5.6Hz，2H)，LC/MS[M+H]：393.24。

实施例62：2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酸乙酯的合成

根据一般规程A，合成2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酸乙酯。熔点138-140℃；400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.33(dd，J＝5.2Hz和1.6Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.0Hz和1.6Hz，1H)，8.00(dd，J＝4.8Hz和2.0Hz，1H)，7.44-7.38(m，5H)，7.20(dd，J＝8.4Hz和1.6Hz，1H)，6.98(s，2H)，6.42-6.38(dd，J＝8.0Hz和5.2Hz，1H)，4.12(q，J＝7.6Hz，2H)，3.78(s，2H)，1.21(t，J＝6.8Hz，3H)；LCMS[M+H]：374。

实施例63：2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-氟-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-苯基乙酰胺的合成

根据一般规程A、F和G，合成2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-氟-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-苯基乙酰胺。通过快速色谱法纯化粗产物，用二氯甲烷/甲醇(18∶1)洗脱，得到标题化合物。熔点240-242℃；400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.24(s，1H)，8.34-8.32(m，1H)，8.21-8.28(dd，J＝9.6Hz和2.8Hz，1H)，8.00(dd，J＝4.4Hz和1.2Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30(t，J＝8.4Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.6Hz和2.0Hz，1H)，7.05(t，J＝7.6Hz，1H)，6.96(s，2H)，6.42(dd，J＝7.2Hz和4.8Hz，1H)，3.74(s，2H)；LCMS[M+H]：438。

实施例64：2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酸乙酯的合成

根据一般规程A和H，合成2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酸乙酯。通过快速色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯/四氢呋喃(18∶1)洗脱，得到标题化合物。熔点155-157℃；400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.24(m，1H)，8.59(dd，J＝4.8Hz和1.2Hz，1H)，8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，8.32(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01(dd，J＝5.2Hz，2.0Hz，1H)，7.52-7.44(m，5H)，7.22-7.20(dd，J＝7.6Hz和2.0Hz，1H)，6.99(s，2H)，6.41(dd，J＝6.8Hz和4.4Hz，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.80(s，2H)，1.21(t，J＝6.8Hz，3H)；LCMS[M+H]：451。

实施例65：2-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酸乙酯的合成

根据一般规程A和I，合成2-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酸乙酯。通过快速色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯/四氢呋喃(18∶1)洗脱，得到标题化合物。熔点93-95℃；400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.08(s，1H)，8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(s。1H)，8.00(dd，J＝4.4Hz和1.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz和1H)，7.11-7.65(dd，J＝18.0Hz和6.8Hz，2H)，7.45(s，4H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19-7.17(dd，J＝8.0Hz和2.0Hz，1H)，6.92(s，2H)，6.41(dd，J＝8.0Hz，4.8Hz，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，2H)，2.06(s，3H)，1.21(t，J＝6.8Hz，3H)；LCMS[M+H]：507。

实施例66：2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-苯基乙酰胺的合成

根据一般规程A、F、G和H，合成2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-苯基乙酰胺。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物。熔点162-164℃；400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.28(s，1H)，9.33(s，1H)，8.72(d，J＝4.0Hz，1H)，8.63(d，J＝8.0Hz，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13-8.09(dd，J＝6.4Hz和2.0Hz，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.4Hz和5.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57-7.54(m，4H)，7.33(t，J＝6.0Hz，2H)，7.06(t，J＝7.6Hz，1H)，6.82(t，J＝6.8Hz，1H)，3.78(s，2H)；LCMS[M+H]：498；C₃₀H₂₃N₇O·3.26TFA的计算值：C 50.46，H 3.04，N11.28。实测：C 50.47，H 2.97，N 11.25。

实施例67：N-(3-乙酰氨基苯基)-2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺的合成

根据一般规程A、F、G和I，合成N-(3-乙酰氨基苯基)-2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物。熔点142-144℃；400M Hz ¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.28(s，1H)，9.94(s，1H)，9.33(s，1H)，8.72(d，J＝4.4Hz，1H)，8.64(d，J＝6.8Hz，1H)，8.43(d，J＝8.8Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(dd，J＝6.4Hz，2.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.57-7.49(m，4H)，7.37-7.34(m，1H)，7.21-7.19(m，2H)，6.82(t，J＝6.0Hz，1H)，3.77(s，2H)，2.03(s，3H)；LCMS[M+H]：555；C₃₂H₂₆N₈O₂·3.30TFA·0.01DMF的计算值：C 49.80，H3.18，N 12.04，实测：C 49.79，H 3.18，N 11.87。

实施例68：2-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基-2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-苯基乙酰胺的合成

根据一般规程A、F、G和H，合成2-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基-2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-苯基乙酰胺。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物。熔点166-168℃；400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.25(s，1H)，10.03(s，1H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.05(dd，J＝5.6Hz，1.6Hz，1H)，7.71-7.61(m，5H)，7.51(s，4H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33(t，J＝8.0Hz，2H)，7.06(t，J＝7.2Hz，1H)，6.72(t，J＝6.0Hz，1H)，3.77(s，2H)，2.04(s，3H)；LCMS[M+H]：554；C₃₃H₂₇N₇O₂·1.82TFA的计算值：C 57.82，H 3.82，N12.88，实测：C 57.84；H 3.93，N 12.93。

实施例69：N-(3-乙酰氨基苯基)-2-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基-2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺的合成

根据一般规程A、F、G和H，合成N-(3-乙酰氨基苯基)-2-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基-2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物。熔点175-177℃；400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.26(s，1H)，10.08(s，1H)，9.92(s，1H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.05(d，J＝6.0Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.61(m，4H)，7.51(s，4H)，7.41-7.33(m，2H)，7.21-7.19(m，2H)，6.71(br，1H)，3.76(s，2H)，2.04(s，3H)，2.03(s，3H)；LCMS[M+H]：611；C₃₅H₃₀N₈O₃·2.25TFA·0.46ACN的计算值：C，54.79；H，3.83；N，13.37，实测：C，54.79；H，3.96；N，13.37。

实施例70：2-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基-2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-(2-甲基喹啉-6-基)乙酰胺的合成

根据一般规程A、F、G和H，合成2-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基-2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-(2-甲基喹啉-6-基)乙酰胺。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物。熔点176-178℃；400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.85(s，1H)，10.08(s，1H)，8.71(d，J＝7.6Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13-8.01(m，5H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75-7.65(m，5H)，7.55(s，4H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，6.76(t，J＝7.2Hz，1H)，3.89(s，2H)，2.82(s，3H)，2.02(s，3H)；LCMS[M+H]：619；C₃₇H₃₀N₈O₂ 3.51TFA·0.67ACN的计算值：C 52.07，H 3.42，N 11.61，实测：C 52.05，H 3.41，N 11.60。

实施例71：2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-(喹啉-6-基)乙酰胺的合成

根据一般规程A、F和G，合成2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-(喹啉-6-基)乙酰胺。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物。熔点176-178℃；400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.76(s，1H)，8.94(s，1H)，8.59(d，J＝8.0Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.25(s，1H)，8.25-8.06(m，3H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝7.2Hz，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(t，J＝7.6Hz，1H)，3.86(s，2H)，2.48(s，3H)；LCMS[M+H]：486；C₂₉H₂₃N₇O·3.24TFA·2.10ACN的计算值：C 50.64，H3.48，N 13.54，实测：C 50.63，H 3.38，N 13.54。

实施例72：2-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基-2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-丁基乙酰胺的合成

根据一般规程A、F、G和H，合成2-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基-2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-丁基乙酰胺。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物。熔点135-137℃；400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.09(s，1H)，8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，8.12-8.05(m，4H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72-7.65(m，3H)，7.50-7.37(m，5H)，6.75(t，J＝7.2Hz，1H)，3.51(s，2H)，3.07(q，J＝6.8Hz，2H)，2.06(s，3H)，1.42-1.37(m，2H)，1.32-1.25(m，2H)，0.87(t，J＝7.6Hz，3H)；LCMS[M+H]：534；C₃₁H₃₁N₇O₂·3.12TFA·1.34ACN的计算值：C 50.77，H4.07，N 12.37，实测：C 50.78，H 4.25，N 12.37。

实施例73：2-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基-2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-甲基乙酰胺的合成

根据一般规程A、F、G和H，合成2-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基-2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-甲基乙酰胺。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物。熔点198-200℃；400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.11(s，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10-8.05(m，3H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝6.8Hz，1H)，7.48-7.37(m，5H)，6.69(t，J＝7.2Hz，1H)，3.50(s，2H)，3.07(q，J＝6.8Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.06(s，3H)；LCMS[M+H]：492；C₂₈H₂₅N₇O₂·0.77TFA的计算值：C 61.24，H 4.48，N16.92，实测：C 61.45，H 4.08，N 16.65。

实施例74：3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B，合成3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐盐。熔点220-230℃；400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.64(bs，3H)，8.64(bs，2H)，8.28(m，1H)，8.16-8.14(m，1H)，8.12-8.11(m，1H)，7.91-7.89(m，1H)，7.69(s，1H)，7.67(s，1H)，7.56-7.54(m，2H)，6.91-6.88(m，1H)，4.15-4.05(m，2H)，2.50(s，3H)；LC/MS[M+H]：331。

实施例75：3-乙酰氨基-N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B和C，合成3-乙酰氨基-N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。熔点180-181℃；400M Hz¹H NMR (DMSO-d₆)δ：10.10(s，1H)，9.10(t，J＝6.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.05(s，1H)，8.00(s，1H)，7.99-7.97(m，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.39-7.35(m，2H)，7.21-7.19(m，1H)，7.01(s，2H)，6.39(dd，J＝4.8Hz和7.2Hz，1H)，4.56(d，J＝6.0Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.05(s，3H)；LC/MS[M+H]：492。

实施例76：4-乙酰氨基-N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B和C，合成4-乙酰氨基-N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。熔点171-172℃；400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.17(s，1H)，9.00(t，J＝6.0Hz，1H)，8.16(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.99-7.97(m，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.43(m，2H)，7.37-7.35(m，2H)，7.21-7.19(m，1H)，7.00(s，2H)，6.39(dd，J＝4.4Hz和7.6Hz，1H)，4.55(d，J＝6.0Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.05(s，3H)；LC/MS[M+H]：492。

实施例77：3-乙酰氨基-N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B和C，合成3-乙酰氨基-N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。熔点157-161℃；400M Hz¹H NMR (DMSO-d₆)δ：10.09(s，1H)，9.)1(t，J＝6.0Hz，1H)，8.07-8.05(m，2H)，7.98-7.96(m，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.36(m，4H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17-7.15(m，1H)，6.98(s，2H)，6.38(dd，J＝4.8和7.2Hz，1H)，4.55(d，J＝6.0Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.05(s，3H)；LC/MS[M+H]：492。

实施例78：2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-苯基乙酰胺3-乙酰氨基-N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程F和G，合成2-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-N-苯基乙酰胺3-乙酰氨基-N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。熔点235-236℃；400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.23(s，2H)，8.16(s，1H)，8.01-7.97(m，2H)，7.62(d，J＝7.6Hz，2H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.28(t，1H)，7.22(d，J＝7.2Hz，1H)，7.04(bs，3H)，6.40(t，J＝5.6Hz，1H)，3.74(s，2H)，2.45(s，3H)；LC/MS[M+H]：435。

实施例79：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)吡啶酰胺的合成

通过一般规程A、B，随后根据一般规程C，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)吡啶酰胺。通过与乙醚：二氯甲烷的混合物一起研磨几次，纯化粗产物。熔点172-174℃；400M Hz¹HNMR(DMSO-d₆)δ：8.65-8.63(m，1H)，8.30(dd，J＝4.7Hz和1.1Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.2Hz和1.6Hz，1H)，8.12-8.10(m，1H)，7.98-7.94(m，2H)，7.56-7.53(m，3H)，7.41-7.38(m，3H)，7.32(dd，J＝7.4Hz和1.6Hz，1H)，6.46(dd，J＝7.4Hz 4.8Hz，1H)，4.70(s，2H)；LCMS[M+H]：422

实施例80：N-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-氟苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I、C和J，合成N-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-氟苯甲酰胺。熔点174-187℃；400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.03(s，1H)，9.22(t，J＝6.0Hz，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.97(dd，J＝4.8Hz和1.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72-7.66(m，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.45(s，3H)，7.41-7.32(m，2H)，7.18(dd，J＝7.6Hz和1.6Hz，1H)，6.86(br，2H)，6.38(dd，J＝8.0Hz和4.8Hz，1H)，4.58(d，J＝6.0Hz，2H)，2.01(s，3H)；LCMS：572[M+H]；C₃₃H₂₆F N₇O₂·1.4HCl·0.1二

烷·0.15二乙基醚的计算值：C 63.55，H 4.66，N 15.26；实测：C 63.91，H 4.36，N 15.38。

实施例81：N-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I、C和J，合成N-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。熔点205-208℃；400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.04(s，1H)，9.13(t，J＝6.0Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.91(d，J＝7.2Hz，2H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55-7.43(m，6H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87(s，2H)，6.39(dd，J＝7.6Hz和4.8Hz，1H)，4.58(d，J＝6.0Hz，2H)，2.02(s，3H)；LCMS：554[M+H]。

实施例82：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-氟苯甲酰胺的合成

根据一般规程A、I、C和J，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-氟苯甲酰胺。熔点267-269℃；400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：12.98(s，1H)，9.22(t，J＝6.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96-7.91(m，2H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72-7.67(m，2H)，7.56-7.50(m，1H)，7.47-7.36(m，4H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91(s，2H)，6.37(dd，J＝7.6Hz和4.8Hz，1H)，4.58(d，J＝6.0Hz，2H)；LCMS：505[M+H]；C₂₈H₂₁F N₈O·0.3水的计算值：C 65.95，H 4.27，N 21.97；实测：C 65.81，H 4.23，N 22.1。

实施例83：N-(3-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(4-(苯基磺酰氨基甲基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I、C和E，合成N-(3-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(4-(苯基磺酰氨基甲基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺。熔点180-182℃；400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.04(s，1H)，8.29-8.23(m，2H)，8.08(s，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.84-7.80(m，3H)，7.69-7.55(m，5H)，7.42-7.33(m，5H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87(s，2H)，6.39(dd，J ＝7.6Hz和4.8Hz，1H)，4.07(d，J＝6.8Hz，2H)，2.03(s，3H)；LCMS：590[M+H]；C₃₂H₂₇N₇O₃S的计算值：C 65.18，H 4.61，N16.63；实测：C 65.47，H 4.58，N 16.83。

实施例84：N-(3-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(4-((1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺的合成

根据一般规程A、I、B和E，合成N-(3-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(4-((1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺。熔点190-192℃；400M Hz¹H NMR (DMSO-d₆)δ：10.06(s，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(br，2H)，7.97(d，J＝4.8Hz，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(d，J＝5.6Hz，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.33(m，5H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，6.88(s，2H)，6.39(dd，J＝7.6Hz和4.8Hz，1H)，4.11(d，J＝4.8Hz，2H)，3.66(s，3H)，2.03(s，3H)；LCMS：594[M+H]；C₃₀H₂₇N₉O₃S·0.15HCl·0.15三乙胺·0.2二氯甲烷的计算值：C 58.87，H 4.51，N 20.46；实测：C 59.25，H 4.92，N 20.06。

实施例85：3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺。熔点264-269℃；400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.50(br，4H)，8.43(br，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13-8.09(m，3H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(t，J＝7.2Hz，1H)，4.10(q，J＝5.2Hz，2H)；LCMS：383[M+H]。

实施例86：4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I，合成4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯。熔点243-244℃；400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ12，99(s，1H)，8.19(s，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(d，J＝5.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(t，J＝5.6Hz，1H)，7.40-7.33(m，4H)，7.13(d，J＝7.2Hz，1H)，6.94(s，2H)，6.36(t，J＝6.0Hz，1H)，4.20(d，J＝6.4Hz，2H)，1.39(s，9H)；LCMS：483[M+H]。

实施例87：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程H、B和C，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.14(t，J＝6.0Hz，1H)，8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(m，6H)，7.45(m，10H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(s，2H)，6.39(dd，J＝7.6和4.8Hz，1H)，4.59(d，J＝6.0Hz，2H)；LCMS[M+H]：497。

实施例88：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-甲基-5-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B、C和H，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-甲基-5-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.07(t，J＝5.6Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.96(d，J＝4.8Hz，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，2H)，7.62-7.35(m，12H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90(s，2H)，6.37(m，1H)，4.53(d，J＝5.6Hz，2H)，2.40(s，3H)；LCMS[M+H]：511。

实施例89：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B和C，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.12(m，1H)，7.91(m，4H)，7.48(m，5H)，7.32(d，J＝7.6Hz，2H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(s，2H)，6.34(m，1H)，4.55(d，J＝5.6Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.35(s，3H)；LCMS[M+H]：449。

实施例90：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B，和C，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.11(t，J＝5.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.96(d，J＝4.8Hz，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，2H)，7.48(m，5H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90(s，2H)，6.37(dd，J＝7.2Hz和5.2Hz，1H)，4.56(d，J＝6.0Hz，2H)，2.43(s，3H)；LCMS[M+H]：469。

实施例91：3-乙酰氨基-N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B和C，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.06(s，1H)，9.08(t，J＝5.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.92(m，2H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(m，5H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(s，2H)，6.34(dd，J＝7.6Hz和4.8Hz，1H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.35(s，3H)，2.03(s，3H)；LCMS[M+H]：506。

一般规程A1(实施例88、89、90和91)的结构单元1的合成：

5，6-二甲基吡啶-2-醇的合成

用无水乙醇(45.5ml)处理在0℃的甲醇钠(19.3g，0.357mol)和二乙醚(280mL)的混合物。然后用丁-2-酮(31.9mL，0.356mol)和甲酸乙酯(29.3mL，0.364mol)的混合物处理该溶液10分钟，并搅拌另外2.5小时。将该反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。在氮流下过滤料浆，用二乙醚(250mL)洗涤，并在真空下干燥，得到4-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-酮钠盐，为白色固体(31.7g)。

用哌啶(13.6mL)、水(208mL)、4-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-酮钠盐(31.7g、0.257mol)、然后用2-氰基乙酰胺(23.8g，0.283mol)，顺序地处理醋酸(7.93mL)，然后加热至回流6小时。然后将反应混合物冷却至＜20℃，用醋酸(28.3mL)处理，在0℃搅拌10分钟，然后过滤，并用水(200mL)洗涤，得到2-羟基-5，6-二甲基烟腈。向该湿固体中加入6N盐酸(200mL)，并将混合物加热至回流3天。将冷却的反应混合物倒入冰-水中，用浓氢氧化铵(200mL)碱化，并搅拌10分钟。过滤该混合物，用水洗涤，并在真空下在60℃干燥，得到5，6-二甲基吡啶-2-醇(9.57g，22％)。400M Hz¹HNMR(DMSO-d₆)δ：11.19(s，1H)，7.19(d，1H)，6.04(d，1H)，2.09(s，3H)，1.91(s，3H)。

5，6-二甲基-3-硝基吡啶-2-醇的合成

用70％硝酸(6.5mL)以逐滴方式处理在冰浴中冷却的5，6-二甲基吡啶-2-醇(9.57g，0.078mol)和浓硫酸(116mL)的混合物，使得反应温度保持低于15℃，然后将反应物搅拌另外1小时。将该混合物倒入冰-水(300ml)中，搅拌5分钟，然后过滤，用水(60mL)洗涤，并在真空下在60℃干燥，得到5，6-二甲基-3-硝基吡啶-2-醇(7.09g，54％)。400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：12.74(s，1H)，8.32(s，1H)，2.26(s，3H)，2.03(s，3H)。

2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶的合成

用磷酰氯(11.8mL，125mmol)缓慢地处理在室温的5，6-二甲基-3-硝基吡啶-2-醇(7.09g，42.2mmol)、苄基三乙基氯化铵(4.82g，21.1mmol)和乙腈(90mL)的混合物，然后加热至回流，并搅拌过夜。在减压下浓缩混合物，并用冰-水(220mL)处理，用浓氢氧化铵(100mL)碱化。用二氯甲烷(3x 100mL)萃取该混合物，合并的萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(7.28g，92％)。熔点72-76℃；400M Hz¹H NMR(CDCl₃)δ：8.01(s，1H)，2.58(s，3H)，2.38(s，3H)。

2，6-二氯-3-甲基吡啶的合成

在0℃，向2-氯-3-甲基吡啶(12.8g，100mmol)、脲过氧化氢(19.8g，210mmol)和二氯甲烷(130mL)的混合物中，逐滴加入无水三氟醋酸(28.2mL，200mmol)。将反应物搅拌另外1.5小时，温热至室温，然后用9％w/w低亚硫酸钠水溶液(200mL)处理。将该混合物搅拌另外15分钟，然后加入2N盐酸(50ml)，并用二氯甲烷(2x 120mL)萃取该混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液(2x 100mL)洗涤合并的萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到2-氯-3-甲基吡啶1-氧化物，为黄色固体(11.45g；通过紫外线测得89％纯度)。

用磷酰氯(8.8ml，96.1mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液，缓慢地处理在0℃的2-氯-3-甲基吡啶1-氧化物(11.37g，79.2mmol)和三乙胺(13.1ml，94.0mmol)在二氯甲烷(90mL)中的溶液，并搅拌另外2小时，然后加热至回流1小时。将水(40mL)加入反应混合物中，然后用2N氢氧化钠(150mL)碱化。用二氯甲烷(3x 100mL)萃取该混合物，合并的萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过在硅胶(160g)上的快速柱色谱法(100％二氯甲烷)纯化产物，得到2，6-二氯-3-甲基吡啶，为白色固体(2.64g，21％)。400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，2.30(s，3H)。

2，6-二氯-3-甲基-5-硝基吡啶的合成

用发烟硝酸(6.65mL)处理2，6-二氯-3-甲基吡啶(2.20g，13.6mmol)在浓硫酸(11.3mL)中的混合物，并加热至110℃3小时。将该反应混合物倒入冰-水中，并用2N氢氧化钠中和。用二氯甲烷(3x 70mL)萃取该混合物，合并的萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到2，6-二氯-3-甲基-5-硝基吡啶(2.43g，86％)。400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.66(s，1H)，2.39(s，3H)。

实施例92：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(噻吩-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B、C和H，组合地合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(噻吩-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。LCMS[M+H]：503。

实施例93：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B，C和H，组合地合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。LCMS[M+H]：498。

实施例94：N-(4-(6-(4-乙酰氨基苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B、C和H，合成N-(4-(6-(4-乙酰氨基苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。通过制备型HPLC，纯化标题化合物。400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.06(s，1H)，9.08(t，J＝5.6Hz，1H)，8.65(d，J＝2.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.05(dd，J＝1.6Hz和5.2Hz，1H)，7.93(d，J＝7.2Hz，2H)，7.45-7.73(m，14H)，6.68(dd，J＝7.6Hz和4.8Hz，1H)，4.58(d，J＝6.0Hz，2H)，2.08(s，3H)；LCMS[M+H]：506。

实施例95：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B和C，合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)苯甲酰胺。LCMS[M+H]：455。

实施例96：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(呋喃-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-氟苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B，C和H，组合地合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(呋喃-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-氟苯甲酰胺。LCMS[M+H]：505。

实施例97：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(3-(羟甲基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-氟苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B、C和A，组合地合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(3-(羟甲基)苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-氟苯甲酰胺。LCMS[M+H]：545。

实施例98：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(1H-吡咯-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-氟苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B、C和A，组合地合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(1H-吡咯-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-氟苯甲酰胺。LCMS[M+H]：504。

实施例99：N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(3，5-二甲基异

唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-氟苯甲酰胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程B、C和H，组合地合成N-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(3，5-二甲基异

唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苄基)-3-氟苯甲酰胺。LCMS[M+H]：534。

实施例100：3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺。400M Hz¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.38(d，J＝2.0Hz，1H)9.11(t，J＝1.2Hz，1H)，8.93-8.94(m，2H)，8.77-8.89(m，1H)，8.25-8.29(m，1H)，8.04-8.06(m，1H)，7.86-7.88(m，1H)，7.66-7.77(m，4H)，6.85(dd，J＝6.0Hz和7.2Hz，1H)，4.86(s，2H)；LCMS[M+H]：394。

实施例101：3-{3-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺盐酸盐的合成

通过一般规程A(步骤1)，随后进行额外的去保护/保护步骤，然后根据一般规程A(步骤2)、I和B，合成3-{3-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-5-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺盐酸盐。

步骤1：向冷却至0℃的2，6-二氯-3-硝基吡啶(262mg)在DMA(1ml)和三乙胺(284ul)中的溶液中，在10分钟时程内逐滴加入N-[1-(4-氨基苯基)-1-甲基乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(173mg)在DMA(1ml)中的溶液。使反应物在0℃搅拌1小时，然后缓慢地温热至室温，并反应过夜。用饱和碳酸氢钠溶液稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱法(30-100％乙酸乙酯在己烷中)进行纯化，得到产物(107mg，38％)；LCMS(APCI)：411[M+H]。

去保护/保护：向N-(1-{4-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}-1-甲基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(107mg)在DCM(5ml)中的溶液中，逐滴加入在室温的氯化氢在二

烷(4M，130ul)中的溶液。将该反应混合物搅拌30min。将己烷加入该悬浮液中，并过滤固体，得到N-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺盐酸盐。向冷却至0℃的N-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺盐酸盐在THF(3ml)中的悬浮液中，加入饱和碳酸氢钠溶液(6ml)，随后逐滴加入二碳酸二叔丁酯(167mg)在THF(3ml)中的溶液。在室温搅拌过夜以后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱法(3-30％乙酸乙酯在己烷中)进行纯化，得到产物(99mg，2步93％)。

400M Hz¹H-NMR(CDCl₃)δ：10.25(brs，1H)，8.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79(d，J＝8.7Hz，1H)，4.94(brs，1H)，1.64(s，6H)，1.50-1.00(m，9H)；LCMS(APCI)：351[M-(t-Bu)+H]。

步骤2：向(1-{4-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}-1-甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯(98mg)在无水DMSO(1.2ml)和无水甲醇(0.2ml)中的溶液中，加入2-氨基烟醛(32mg)，随后加入Na₂S₂O₄(126mg)。将该反应混合物加热至100℃18h。在反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，并将反应物在室温搅拌1天。用乙酸乙酯萃取反应物。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱法(10-100％乙酸乙酯在己烷中)进行纯化，得到产物(30mg，26％)；LCMS(APCI)：479[M+H]。

步骤3：向(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}-1-甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯(30mg)的悬浮液中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(150ul)和苯硼酸(15mg)。将反应物脱气5分钟，并加入Pd(PPh3)4(7mg)。将反应物再次脱气5分钟，然后加热至100℃18h。将反应混合物冷却至室温，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入反应物中。用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱色谱法(30-100％乙酸乙酯在己烷中)进行纯化，得到产物(27mg，81％)；LCMS(APCI)：521[M+H]。

步骤4：向(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}-1-甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯(27mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中，加入氯化氢在乙酸乙酯(80ul)中的溶液。将反应物在室温搅拌1h。在反应结束后，将二异丙基醚加入悬浮液中，并过滤固体，得到产物(19mg，71％)。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.90-8.70(m，3H)，8.37(d，J＝8.3Hz，2H)，8.15(dd，J＝6.0Hz和1.8Hz，1H，)，8.08-8.03(m，3H)，7.86(dd，J＝7.3Hz和1.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52-7.47(m，2H)，7.46-7.41(m，1H)，6.89(dd，J＝7.3Hz和6.4Hz，1H)，1.70(s，6H)；LCMS：421[M+H]。

结构单元2的合成，一般规程A：

步骤(1)：N-亚异丙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

向冷却至0℃的2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.47g)和丙酮(0.98ml)在THF(24ml)中的溶液中，在15分钟的时程内逐滴加入Ti(OEt)₄(5.36ml)。在室温搅拌3天以后，通过快速加入冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液中，猝灭反应混合物。通过玻璃纤维滤纸，过滤悬浮液，用乙酸乙酯洗涤。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤滤液。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱法(10-60％乙酸乙酯在己烷中)进行纯化，得到产物(0.923g，47％)。400M Hz¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.34(s，3H)，2.18(s，3H)，1.23(s，9H)。

步骤(2)：N-[1-(4-氨基苯基)-1-甲基乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

将正丁基锂在己烷(1.65M，5.2mL)中的溶液逐滴加入在-78℃的4-溴-N，N-双(三甲基甲硅烷基)苯胺(2.55mL)在THF(14mL)中的溶液中。将得到的混合物在-78℃搅拌1.5h，然后逐滴加入在-78℃的N-亚异丙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在THF(2.8mL)中的溶液。将该反应混合物在-78℃搅拌另外1h，然后温热至室温。在室温搅拌18h以后，将该反应混合物倒入冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取水层。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤干燥的溶液，将滤液浓缩至干燥。用二异丙基醚稀释残余物，并用1M柠檬酸溶液萃取。合并水性萃取物，用碳酸氢钠固体碱化至pH＞7。用乙酸乙酯萃取碱性的水层，并用盐水洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱法(50-100％乙酸乙酯在己烷中)进行纯化，得到产物(173mg，12％).400M Hz¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，6.65(d，J＝8.7Hz，2H)，3.66(brs，1H)，3.31(s，1H)，1.67(s，3H)，1.64(s，3H)，1.20(s，9H)。

实施例102：3-{3-[4-(3-氨基环氧丙烷-3-基)苯基]-5-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺的合成

通过一般规程A(步骤1)，随后进行另外的去保护/保护步骤，然后通过一般规程A(步骤2)，随后根据一般规程I和B，合成3-{3-[4-(3-氨基环氧丙烷-3-基)苯基]-5-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺。

步骤1：向冷却至0℃的2，6-二氯-3-硝基吡啶(194mg)在DMA(4.8mL)和三乙胺(210ul)中的溶液中，在10分钟时程内逐滴加入N-[3-(4-氨基苯基)环氧丙烷-3-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(135mg)在DMA(0.7mL)中的溶液。将反应物在0℃搅拌1小时，然后缓慢地温热至室温，并反应过夜。用饱和碳酸氢钠溶液稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱法(30-100％乙酸乙酯在己烷中)进行纯化，得到产物(103mg，48％).400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.15(s，1H)，8.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，1H)，6.33(s，1H)，5.04-4.99(m，2H)，4.91(d，J＝6.4Hz，1H)，4.72(d，J＝6.4Hz 1H)，1.13(s，9H)。

去保护/保护步骤：在室温，向N-(3-{4-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}环氧丙烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(95mg)在DCM(5ml)中的溶液中，逐滴加入氯化氢在二

烷(4M，111ul)中的溶液。将该反应混合物搅拌10min。将己烷加入该悬浮液中，过滤固体，得到N-[4-(3-氨基环氧丙烷-3-基)苯基]-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺盐酸盐。向冷却至0℃的N-[4-(3-氨基环氧丙烷-3-基)苯基]-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺盐酸盐在THF(3mL)中的悬浮液中，加入饱和碳酸氢钠溶液(6mL)，随后逐滴加入二碳酸二叔丁酯(145mg)在THF(3mL)中的溶液。在室温搅拌过夜以后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱法(10-100％乙酸乙酯在己烷中)进行纯化，得到产物(59mg，2步63％)。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.14(s，1H)，8.55(d，J＝8.7Hz，1H)，8.10(brs，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，1H)，4.82(d，J＝6.4Hz，2H，)，4.68(d，2H，J＝6.4Hz)，1.50-1.10(m，9H)；LCMS：42l[M+H]。

向(3-{4-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}环氧丙烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(52mg)的悬浮液中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(300ul)和苯硼酸(30mg)。将反应物脱气5分钟，加入Pd(PPh₃)₄(14mg)。将反应物再次脱气5分钟，然后加热至100℃15h。将反应混合物冷却至室温，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入反应物中。用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱色谱法(5-30％乙酸乙酯在己烷中)进行纯化，得到产物(37mg，65％)。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.14(s，1H)，8.62(d，J＝8.7Hz，1H)，8.14-8.08(m，3H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56-7.48(m，5H)，4.84(d，J＝6.9Hz，2H)，4.70(d，J＝6.9Hz，2H)，1.50-1.10(m，9H)；LCMS：463[M+H]。

步骤2：向(3-{4-[(3-硝基-6-苯基吡啶-2-基)氨基]苯基}环氧丙烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(34mg)在无水DMSO(0.6mL)和无水甲醇(0.1mL)中的溶液中，加入2-氨基烟醛(10mg)，随后加入Na₂S₂O₄(39mg)。将该反应混合物加热至100℃18h。在反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯萃取反应物。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱法(50-100％乙酸乙酯在己烷中)进行纯化，得到产物(29mg，72％)；LCMS(APCI)：535[M+H]。

在4℃，向(3-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}环氧丙烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(29mg)在二氯甲烷(1mL)中的悬浮液中，逐滴加入三氟醋酸(0.5ml)。将反应物在室温搅拌30min。浓缩反应混合物。通过柱色谱法(NH-硅胶：30-100％乙酸乙酯在己烷中)进行纯化，得到产物(13mg，55％)。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，8.06-7.97(m，4H)，7.87(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55-7.37(m，5H)，7.23(dd，J＝7.8Hz和1.8Hz，1H)，6.96(brs，2H)，6.43(dd，J＝7.8Hz和4.6Hz，1H)，4.76(d，J＝6.0Hz，2H)，5.96(d，J＝6.0Hz，2H)，2.73(brs，2H)；LCMS：435[M+H]。

N-[3-(4-氨基苯基)环氧丙烷-3-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(一般规程A(步骤1)的结构单元2)的合成

步骤(1)：2-甲基-N-环氧丙烷-3-亚基丙烷-2-亚磺酰胺

在室温，向2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.47g)和3-环氧丙酮(0.85mL)在THF(24mL)中的溶液中，在15分钟时程内逐滴加入Ti(OEt)₄(5.34mL)。在60℃搅拌18h以后，通过快速加入冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液中，猝灭反应混合物。通过玻璃纤维滤纸，过滤悬浮液，用乙酸乙酯洗涤。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤滤液。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱法(10-100％乙酸乙酯在己烷中)进行纯化，得到产物(0.992g，47％)。400M Hz¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.80(ddd，J＝15.6Hz，4.1Hz和2.3Hz，1H)，5.66(ddd，J＝15.6Hz，4.1Hz和2.3Hz，1H)，5.52-5.41(m，2H)，1.27(s，9H)。

步骤(2)：N-[3-(4-氨基苯基)环氧丙烷-3-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

在-78℃，将正丁基锂在己烷(1.65M，5.14mL)中的溶液逐滴加入4-溴-N，N-双(三甲基甲硅烷基)苯胺(2.52mL)在THF(14mL)中的溶液中。将得到的混合物在-78℃搅拌1h，然后在-78℃在15分钟时程内逐滴加入2-甲基-N-环氧丙烷-3-亚基丙烷-2-亚磺酰胺在THF(2.8mL)中的溶液。将该反应混合物在-78℃搅拌另外1h，然后温热至室温。在室温搅拌18h以后，将该反应混合物倒入冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取水层。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤干燥的溶液，将滤液浓缩至干燥。用二异丙基醚稀释残余物，并用1M柠檬酸溶液萃取。合并水性萃取物，用碳酸氢钠固体碱化至pH＞7。用乙酸乙酯萃取碱性的水层，并用盐水洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过乙酸乙酯重结晶和柱色谱法(30-100％乙酸乙酯在己烷中)进行纯化，得到产物(1.37g，90％)。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，5.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.05(s，1H)，5.10(brs，2H)，4.94(dd，J＝6.0和2.3Hz，2H)，4.83(d，J＝6.0Hz，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，1H)，1.08(s，9H)。

实施例103：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-5-基}苯甲酸乙酯盐酸盐的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-5-基}苯甲酸乙酯盐酸盐。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.91-8.74(m，2H)，8.63-8.60(m，1H)，8.41(d，J＝8.02Hz，1H)，8.34(d，J＝8.02Hz，2H)，8.18-8.11(m，2H)，8.03-7.99(m，1H)，7.89-7.82(m，1H)，7.78-7.69(m，3H)，7.65(t，J＝8.02Hz，1H)，6.88(br s，1H)，4.35(q，J＝6.96Hz，2H)，2.70-2.57(m，4H)，2.29-2.19(m，1H)，1.92-1.82(m，1H)，1.35(t，J＝6.96Hz，3H)；LCMS：505[M+H]。

实施例104：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I、F、G和B，合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐。通过用NaOH替代LiOH，修改规程F。通过用EDCI和HOBT替代HBTU，用三乙胺替代DIEA，和用N，N-二甲基乙酰胺替代DMF，修改规程G。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.91-8.71(m，3H)，8.49-8.39(m，2H)，8.17-8.11(m，3H)，7.87(d，J＝7.45Hz，1H)，7.76-7.68(m，6H)，7.57(t，J＝7.73Hz，1H)，2.82(d，J＝4.58Hz，3H)，2.70-2.56(m，4H)，2.27-2.18(m，1H)，1.91-1.82(m，1H)；LCMS：490[M+H]。

实施例105：N-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}苯基)甲磺酰胺盐酸盐的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成N-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}苯基)甲磺酰胺盐酸盐。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.95-9.86(m，1H)，8.93-8.63(m，3H)，8.43-8.33(m，1H)，8.17-8.06(m，1H)，7.99-7.88(m，2H)，7.79-7.60(m，6H)，7.47-7.42(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，3.04(s，3H)，2.69-2.56(m，4H)，2.27-2.16(m，1H)，1.93-1.83(m，1H)；LCMS：526[M+H]。

实施例106：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I、F、G和B，合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐。通过用NaOH替代LiOH，修改规程F。通过用EDCI和HOBT替代HBTU，用三乙胺替代DIEA，和用N，N-二甲基乙酰胺替代DMF，修改规程G。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.79(br s，2H)，8.37(d，J＝8.02Hz，1H)，8.14-8.02(m，4H)，7.76-7.65(m，5H)，7.57-7.50(m，1H)，7.45(d，J＝7.45Hz，1H)，6.78(brs，1H)，3.68-3.47(m，4H)，3.03-2.96(m，3H)，2.70-2.55(m，4H)，2.28-2.17(m，1H)，1.92-1.81(m，1H)；LCMS：534[M+H]。

实施例107：合成1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}苯基)乙酮三氟乙酸盐

根据一般规程A(步骤1)、I、A(步骤2)和B，合成1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}苯基)乙酮。使用TFA替代HCl，改进规程B。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.57(s，1H)，8.30(t，J＝8.0Hz，2H)，8.09(d，J＝8.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝4.6Hz和1.7Hz，1H)，7.98(d，J＝7.4Hz，1H)，7.65-7.61(m，3H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22(dd，J＝7.4Hz和1.7Hz，1H)，6.99(br s，2H)，6.42(dd，J＝7.7Hz和4.9Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.47-2.40(m，2H)，2.16-2.09(m，2H)，2.09-2.00(m，1H)，1.75-1.67(m，1H)；LCMS：475[M+H]。

实施例108：(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}苯基)甲醇盐酸盐的合成

根据一般规程A(步骤1)，随后根据一般规程I、A(步骤2)和B，合成(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}苯基)甲醇。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.27(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(dd，J＝4.6Hz和1.7Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，2H)，7.47(d，J＝8.6Hz，2H)，7.42(t，J＝7.4Hz，1H)，7.35(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.4Hz和1.7Hz，1H)，6.95(s，2H)，6.41(dd，J＝7.7Hz和4.9Hz，1H)，5.24(t，J＝6.3Hz，1H，)，4.56(d，J＝5.2Hz，2H)，2.49-2.43(m，2H)，2.22-2.15(m，2H)，2.11-2.02(m，1H)，1.78-1.70(m，1H)；LCMS：463[M+H]。

实施例109：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐的合成

根据一般规程A(步骤1)，随后根据一般规程I、A(步骤2)和B，合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺。400M Hz¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.20(dd，J＝8.0Hz和5.2Hz，1H)，8.11(d，J＝7.4Hz，1H)，8.07-8.05(1H，m)，8.04-8.00(m，1H)，7.88(dd，J＝8.6Hz和5.2Hz，1H)，7.63-7.60(m，2H)，7.55-7.50(m，1H)，7.50-7.46(m，4H)，7.43(t，J＝5.7Hz，1H)，7.22-7.20(m，1H)，6.48-6.44(m，1H)，3.16(d，J＝4.0Hz，3H，)，3.06(d，J＝4.6Hz，3H，)，2.73-2.65(m，2H)，2.40-2.33(m，2H)，2.25-2.15(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)；LCMS：504[M+H]。

实施例110：(4-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}苯基)甲醇盐酸盐的合成

根据一般规程A(步骤1)，随后根据一般规程I、A(步骤2)和B，合成(4-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}苯基)甲醇。400M Hz¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，2H)，7.98(dd，J＝4.6Hz和1.7Hz，1H)，7.95(q，J＝4.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(dd，J＝7.4Hz和1.7Hz，1H)，6.49(dd，J＝7.4Hz和4.6Hz，1H)，4.64(s，2H)，2.80-2.73(m，2H)，2.53-2.46(m，2H)，2.27-2.17(m，1H)，1.98-1.89(m，1H)；LCMS：463[M+H]。

实施例111：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}苯酚盐酸盐的合成

根据一般规程A(步骤1)，随后根据一般规程I、A(步骤2)和B，合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}苯酚。400M Hz¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.15(dd，J＝8.6Hz和3.4Hz，1H)，7.99-7.97(m，1H)，7.87(dd，J＝8.6Hz和3.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.6Hz和2.9Hz，2H)，7.52(dd，J＝8.6Hz和3.4Hz，2H)，7.47(s，2H)，7.34-7.31(m，1H)，7.23(td，J＝8.0Hz和3.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49-6.46(m，1H)，2.78-2.70(m，2H)，2.51-2.43(m，2H)，2.26-2.16(m，1H)，1.98-1.88(m，1H)；LCMS：449[M+H]。

实施例112：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(3-吗啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺的合成

根据一般规程A(步骤1)、I、A(步骤2)和B，合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(3-吗啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺。400M Hz¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.98(dd，J＝5.2Hz和1.7Hz，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.62(m，3H)，7.51(d，J＝7.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.34(dd，J＝7.4Hz和1.7Hz，1H)，7.30(t，J＝7.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，6.47(dd，J＝7.7Hz和4.9Hz，1H)，3.84(t，J＝4.6Hz，4H)，3.16(t，J＝4.6Hz，4H)，2.68-2.61(m，2H)，2.39-2.32(m，2H)，2.19-2.10(m，1H)，1.87-1.80(m，1H)；LCMS：518[M+H]。

实施例113：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}苄腈盐酸盐的合成

根据一般规程A(步骤1)、I、A(步骤2)和B，合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}苄腈。400M Hz¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.35(s，1H)，8.33(d，J＝9.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00-7.97(m，2H)，7.71(d，J＝7.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60(t，J＝7.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.33(dd，J＝7.2Hz和1.4Hz，1H)，6.47(dd，J＝7.4Hz和5.2Hz，1H)，2.69-2.62(m，2H)，2.39-2.32(m，2H)，2.20-2.11(m，1H)，1.90-1.81(m，1H)；LCMS：458[M+H]。

实施例114：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(3-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺的合成

根据一般规程A(步骤1)、I、A(步骤2)和B，合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(3-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.26(d，J＝8.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝4.6Hz和1.7Hz，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.62(d，J＝6.9Hz，1H)，7.57(t，J＝2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.0Hz和1.7Hz，1H，)，6.99(dd，J＝8.3Hz和2.6Hz，1H)，6.42(dd，J＝7.7Hz和4.9Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.50-2.45(m，2H)，2.28-2.21(m，2H)，2.13-2.04(m，1H)，1.80-1.71(m，1H)。

实施例115：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(6-吗啉-4-基吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺盐酸盐的合成

根据一般规程A(步骤1)，合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(6-吗啉-4-基吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺盐酸盐，随后根据一般规程A(步骤2)和B，合成(1-{4-[(6’-吗啉-4-基-5-硝基-2，2’-二吡啶-6-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯。

(1-{4-[(6’-吗啉-4-基-5-硝基-2，2’-二吡啶-6-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成

向(1-{4-[(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)和LiCl(0.5mg)在甲苯(1.2mL)中的悬浮液中，加入4-[6-(三丁基甲锡烷基)吡啶-2-基]吗啉(108mg)。将反应物脱气5分钟，加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(8mg)。将反应物再次脱气5分钟，然后加热至80℃18h。将反应混合物冷却至室温。通过柱色谱法(硅胶：5-30％乙酸乙酯在己烷中，然后NH-硅胶：3-100％乙酸乙酯在己烷中)进行纯化，得到产物(126mg，96％)。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.09(s，1H)，8.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76-7.67(m，3H)，7.66-7.59(m，1H)，7.56(d，J＝7.3Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，3.75(t，J＝4.8Hz，4H)，3.57(t，J＝4.8Hz，4H)，2.47-2.34(m，4H)，2.08-1.93(m，1H)，1.88-1.71(m，1H)，1.46-1.08(m，9H)；LCMS：547[M+H]。

步骤2：向(1-{4-[(6’-吗啉-4-基-5-硝基-2，2’-二吡啶-6-基)氨基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(119mg)在无水DMSO(1ml)和无水甲醇(0.17ml)中的溶液中，加入2-氨基烟醛(29mg)，随后加入Na₂S₂O₄(114mg)。将该反应混合物加热至100℃18h。在反应结束后，将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶：0-10％甲醇在氯仿中，然后硅胶：0-10％甲醇在乙酸乙酯中)进行纯化，得到产物(96mg，71％)。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.44(d，J＝8.3Hz，1H)，8.27(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00(dd，J＝5.0Hz和1.8Hz，1H)，7.75-7.65(m，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.50(m，3H)，7.48-7.41(m，2H)，7.21-7.10(m，1H)，7.06(brs，2H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.33(dd，J＝7.8Hz和5.0Hz，1H)，3.76(t，J＝4.6Hz，4H)，3.57(t，J＝4.6Hz，4H)，2.50-2.35(m，4H)，2.12-1.96(m，1H)，1.92-1.76(m，1H)，1.47-1.09(m，1H)；LCMS：619[M+H]。

3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(6-吗啉-4-基吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺盐酸盐的合成

在室温，将氯化氢在二

烷(4M，5ml)中的溶液加入(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(6-吗啉-4-基吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(31mg)中。在反应结束后，在减压下浓缩反应混合物。将乙酸乙酯加入残余物中，并过滤固体，得到产物(28mg)，为黄色固体。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.01-8.91(m，1H)，8.94(brs，2H)，8.60-8.36(m，1H)，8.52(d，J＝8.3Hz，1H)，8.39(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(dd，J＝6.4Hz和1.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.3Hz和1.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73-7.64(m，3H)，7.58(d，J＝7.3Hz，1H)，6.96-6.87(m，2H)，3.79-3.74(m，4H)，3.61-3.55(m，4H)，2.72-2.56(m，4H)，2.32-2.18(m，1H)，1.93-1.79(m，1H)；LCMS：519[M+H]；C₃₀H₃₀N₈O3.00盐酸.3.50水的计算值：C 52.14，H 5.83，N 16.22，Cl 15.39；实测：C52.09，H 5.85，N 16.19，Cl 15.28。

实施例116：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(3-氮杂环丁烷-1-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺盐酸盐的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(3-氮杂环丁烷-1-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺。

向(1-{4-[2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.15mmol)在甲苯/乙醇(各3ml)中的溶液中，加入1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]氮杂环丁烷(79mg，0.31mmol)、Pd(PPh₃)₄(9mg)和饱和碳酸氢钠水溶液(300ul)。将反应物脱气，并在氮气下加热至100℃18小时。将该混合物倒入水中，用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1∶0.1至1∶1∶0.1)纯化残余物，再用HPLC(乙腈/水(0.05％甲酸)，梯度，25ml/min)纯化，得到产物(6mg，8％)。LCMS：488[M+H]。

1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]氮杂环丁烷(一般规程I的结构单元)的合成。

步骤1：1-(3-溴苯基)氮杂环丁烷的合成

向1，3-二溴苯(472mg，2mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中，加入氮杂环丁烷盐酸盐(187mg，2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(46mg，0.05mmol)、外消旋的BINAP(93mg，0.15mmol)和叔丁醇钠(230mg，2.4mmol)。在氮气下，将反应物加热至80℃12小时。通过西莱特，过滤反应混合物，并蒸发过滤的混合物。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝10∶0∶0至9∶1∶0.1)纯化残余物，得到产物(51mg，12％)。400M Hz¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.04(t，J＝8.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.0Hz和1.1Hz，1H)，6.55(t，J＝2.0Hz，1H)，6.33(dd，J＝7.7Hz和2.0Hz，1H)，3.87(t，J＝7.2Hz，4H)，2.40-2.34(m，2H)；LCMS：212[M+H]。

步骤2：1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]氮杂环丁烷的合成

向1-(3-溴苯基)氮杂环丁烷(98mg，0.46mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中，加入双戊酰二硼(176mg，0.69mmol)、Pd(dppf)Cl₂·DCM(15mg)和乙酸钾(136mg，1.4mmol)。在氮气下，将反应物加热至80℃6小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1∶0.1至8∶2∶0.2)纯化残余物，得到产物(120mg，67％)。400M Hz¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.22(t，J＝7.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝5.7Hz和1.1Hz，1H)，6.88(d，J＝2.9Hz，1H)，6.56(dq，J＝7.9Hz和1.2Hz，1H)，3.89(t，J＝7.2Hz，4H)，2.37-2.32(m，2H)，1.34(s，12H)；LCMS：260[M+H]。

实施例117-1：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(3-氮杂环庚-1-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺盐酸盐的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(3-氮杂环庚-1-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺。进行反应和纯化，得到12mg(14％)。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.23(d，J＝8.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.02(dd，J＝4.9Hz和2.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.28(dd，J＝7.4Hz和1.7Hz，1H)，7.23-7.18(m，2H)，6.98(s，2H)，6.71(dt，J＝6.9Hz和2.3Hz，1H)，6.44(dd，J＝7.4Hz和5.2Hz，1H)，3.49(t，J＝5.7Hz，4H)，2.48-2.45(m，2H)，2.31-2.24(m，2H)，2.12-2.02(m，1H)，1.771.69(m，5H)，1.49-1.42(m，4H)；LCMS：530[M+H]。

3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(3-氮杂环庚-1-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(规程I的结构单元)的合成

步骤1：1-(3-溴苯基)氮杂环庚烷的合成

与1-(3-溴苯基)氮杂环丁烷(在实施例116下描述)类似地合成1-(3-溴苯基)氮杂环庚烷。进行反应和纯化，得到335mg(66％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：11.03(1H，td，J＝8.0，2.1Hz)，6.79(1H，d，J＝2.3Hz)，6.72(1H，d，J＝7.4Hz)，6.58(1H，d，J＝8.0Hz)，3.43-3.40(4H，m)，1.77(4H，br s)，1.57-1.51(4H，m)；LCMS：254[M+H]。

步骤2：1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]氮杂环庚烷的合成

与1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]氮杂环丁烷(在实施例116下描述)类似地合成1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]氮杂环庚烷。进行反应和纯化，得到805mg(100％)。400M Hz¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.21(dd，J＝8.3Hz和7.2Hz，1H)，7.12(d，J＝2.9Hz，1H)，7.08(d，J＝6.9Hz，1H)，6.79(ddd，J＝8.6Hz，2.9Hz和1.1Hz，1H)，3.47(t，J＝6.0Hz，4H)，1.82-1.76(m，4H)，1.55-1.53(m，4H)，1.33(s，12H)；LCMS：302[M+H]。

实施例117-2：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-[3-(1，4-氧杂氮杂环庚-4-基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺盐酸盐的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-[3-(1，4-氧杂氮杂环庚-4-基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺。进行反应和纯化，得到26mg(33％)。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.25(d，J＝8.6Hz，1H)，8.03(dd，J＝4.9Hz和2.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.29(dd，J＝7.4Hz和1.7Hz，1H)，7.27-7.21(m，2H)，6.90(s，2H)，6.80(dt，J＝7.4Hz和2.3Hz，1H)，6.44(dd，J＝7.7Hz和4.9Hz，1H)，3.74(t，J＝5.2Hz，2H)，3.65-3.59(m，4H)，3.59-3.55(m，2H)，2.67-2.59(m，2H)，2.55-2.51(m，2H)，2.21-2.12(m，1H)，1.94-1.88(m，2H)，1.88-1.80(m，1H)；LCMS：532[M+H]。

4-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]-1，4-氧杂氮杂环庚烷(规程I的结构单元)的合成

步骤1：4-(3-溴苯基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷

与1-(3-溴苯基)氮杂环丁烷(在实施例116下描述)类似地合成4-(3-溴苯基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷。进行反应和纯化，得到302mg(59％)。400M Hz¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.05(t，J＝8.0Hz，1H)，6.82(t，J＝2.3Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.6Hz和1.1Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.0Hz和2.3Hz，1H)，3.81(dd，J＝5.4Hz和4.3Hz，2H)，3.68(t，J＝5.7Hz，2H)，3.60-3.56(m，4H)，2.04-1.99(m，2H)；LCMS：256[M+H]。

步骤2：4-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]-1，4-氧杂氮杂环庚烷的合成

与1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]氮杂环丁烷(在实施例116下描述)类似地合成4-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]-1，4-氧杂氮杂环庚烷。进行反应和纯化，得到703mg(99％)。400M Hz¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.23(t，J＝7.7Hz，1H)，7.16-7.13(m，2H)，6.83-6.81(m，1H)，3.84(t，J＝4.9Hz，2H)，3.69(t，J＝5.7Hz，2H)，3.66-3.62(m，4H)，2.07-2.01(m，2H)，1.34(s，12H)；LCMS：304[M+H]。

实施例118：3-(3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-{3-[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成3-(3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-{3-[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺。进行反应和纯化，得到81mg(96％)。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.61-9.53(m，1H)，8.59(br s，3H)，8.28(d，J＝8.6Hz，1H)，8.04(dd，J＝4.6Hz和1.7Hz，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.47(d，J＝7.4Hz，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，2H)，7.04-6.99(m，3H)，6.47(dd，J＝7.4Hz和5.2Hz，1H)，3.95(d，J＝12.6Hz，2H)，2.80(d，J＝4.0Hz，6H)，2.78-2.72(m，2H)，2.70-2.63(m，2H)，2.58-2.52(m，2H)，2.24-2.15(m，2H)，2.10-2.04(m，2H)，1.92-1.82(m，1H)，1.75-1.65(m，2H)；LCMS：559[M+H]。

1-(3-溴苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺(规程I的结构单元)的合成

步骤1

与1-(3-溴苯基)氮杂环丁烷(在实施例116下描述)类似地合成1-(3-溴苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺。进行反应和纯化，得到492mg(87％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.09(t，J＝8.3Hz，1H)，7.04(t，J＝2.0Hz，1H)，6.93(d，J＝7.4Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，3.72(d，J＝12.6Hz，2H)，2.74(td，J＝12.3Hz和2.3Hz，2H)，2.45-2.38(m，1H)，2.37(s，6H)，2.00-1.94(m，2H)，1.65(ddd，J＝24.1Hz，12.0Hz和4.0Hz，2H)；LCMS：283[M+H]。

步骤2：N，N-二甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]哌啶-4-胺的合成

与1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]氮杂环丁烷(在实施例116下描述)类似地合成N，N-二甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]哌啶-4-胺。进行反应和纯化，得到906mg(76％)。400M Hz¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.39(d，J＝2.3Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，3.76(d，J＝12.0Hz，2H)，2.71(td，J＝12.2Hz和2.1Hz，2H)，2.31(s，6H)，2.25(tt，J＝11.5Hz和3.4Hz，1H)，1.92(d，J＝13.2Hz，2H)，1.68-1.59(m，2H)，1.34(s，12H)。

实施例119：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(4-吗啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺盐酸盐的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(4-吗啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺盐酸盐。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.87(br s，2H)，8.29(d，J＝8.59Hz，1H)，8.14(d，J＝6.30Hz，1H)，8.00-7.94(m，3H)，7.85-7.83(m，1H)，7.77-7.73(m，2H)，7.68(d，J＝8.59Hz，2H)，7.03(d，J＝8.59Hz，2H)，6.90-6.88(m，1H)，3.79-3.73(m，4H)，3.22-3.17(m，4H)，2.69-2.60(m，4H)，2.29-2.18(m，1H)，1.90-1.82(m，1H)；LCMS：518[M+H]。

实施例120：合成4-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}苯基)吗啉-3-酮盐酸盐

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成4-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}苯基)吗啉-3-酮盐酸盐。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.92-8.77(m，2H)，8.41-8.37(m，1H)，8.18-8.11(m，1H)，8.09-8.04(m，2H)，7.98-7.94(m，1H)，7.89-7.82(m，1H)，7.77-7.72(m，2H)，7.70-7.66(m，2H)，7.52(t，J＝8.02Hz，1H)，7.45(d，J＝8.02Hz，1H)，6.91-6.81(m，1H)，4.23(s，2H)，4.03-3.99(m，2H)，3.83-3.79(m，2H)，2.69-2.56(m，4H)，2.27-2.19(m，1H)，1.90-1.81(m，1H)；LCMS：532[M+H]。

实施例121：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺盐酸盐的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(3-氟-5-吗啉-4-基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺盐酸盐。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.91-8.78(m，2H)，8.37(d，J＝8.59Hz，1H)，8.15(d，J＝8.59Hz，2H)，7.92-7.83(m，1H)，7.78-7.73(m，2H)，7.69(d，J＝8.59Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.26(d，J＝9.74Hz，1H)，6.92-6.81(m，2H)，3.78-3.74(m，4H)，3.25-3.21(m，4H)，2.67-2.58(m，4H)，2.27-2.18(m，1H)，1.89-1.80(m，1H)；LCMS：536[M+H]。

实施例122：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺盐酸盐的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I、F、G和B，合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺盐酸盐。通过用NaOH替代LiOH，修改规程F。通过用EDCI和HOBT替代HBTU，用三乙胺替代DIEA，和用N，N-二甲基乙酰胺替代DMF，修改规程G。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.83(br s，2H)，8.38(d，J＝8.02Hz，1H)，8.14-8.11(m，3H)，8.01-7.99(m，1H)，7.85-7.79(m，1H)，7.74(d，J＝8.59Hz，2H)，7.68(d，J＝8.59Hz，2H)，7.55(t，J＝7.73Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，6.88-6.82(m，1H)，3.50-3.43(m，2H)，3.28-3.08(m，2H)，2.67-2.57(m，4H)，2.28-2.18(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.20-1.01(m，6H)；LCMS：532[M+H]。

实施例123：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-[3-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺盐酸盐的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-[3-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺盐酸盐。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.98-8.85(m，1H)，8.90(brs，2H)，8.53-7.33(m，5H)，8.39(d，J＝8.3Hz，1H)，8.16(dd，J＝6.0Hz和1.8Hz，1H)，8.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.3和1.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，6.89(dd，J＝7.3Hz和6.0Hz，1H)，3.87-3.14(m，5H)，3.31(s，3H)，2.70-2.57(m，4H)，2.30-2.03(m，3H)，1.93-1.67(m，3H)；LCMS：546[M+H]。

实施例124：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(6-吗啉-4-基吡嗪-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺盐酸盐的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(6-吗啉-4-基吡嗪-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺盐酸盐。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.97-8.78(m，1H)，8.87(brs，2H)，8.67(s，1H)，8.45(d，J＝8.3Hz，1H)，8.41(d，J＝8.3Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.31-8.02(m，1H)，8.16(dd，J＝6.0Hz和1.8Hz，1H)，7.87-7.80(m，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，6.90-6.80(m，1H)，3.81-3.74(m，4H)，3.71-3.63(m，4H)，2.73-2.56(m，4H)，2.31-2.17(m，1H)，1.94-1.79(m，1H)；LCMS：520[M+H]。

实施例125：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺。¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.25(d，J＝8.6Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.99(dd，J＝5.2Hz和1.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.6Hz和2.3Hz，1H)，7.65(d，J＝6.9Hz，2H)，7.50-7.47(m，2H)，7.40(dd，J＝8.6Hz和4.0Hz，1H)，7.27d，J＝3.4Hz，1H)，6.97(dd，J＝10.9Hz和8.6Hz，1H)，6.60(d，J＝2.9Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.0Hz和5.2Hz，1H)，2.83-2.75(m，2H)，2.65-2.59(m，2H)，2.29-2.21(m，1H)，2.01-1.92(m，1H)；LCMS：490[M+H]。

实施例126：3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}吡啶-2-胺。400M Hz¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(dd，J＝9.7Hz和8.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.7Hz和1.4Hz，1H)，7.30-7.28(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，6.89(d，J＝3.4Hz，1H)，6.55(dd，J＝7.4Hz和5.2Hz，1H)，2.87-2.80(m，2H)，2.68-2.62(m，2H)，2.32-2.24(m，1H)，2.05-1.97(m，1H)；LCMS：490[M+H]。

实施例127：3-(3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-{3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成3-(3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-{3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺。400M Hz¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.16-8.13(m，4H)，7.98(dd，J＝4.6Hz和1.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，2H)，7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(dd，J＝7.4Hz和1.7Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(br s，1H)，6.63(dd，J＝8.0Hz和1.7Hz，1H)，6.50(dd，J＝7.4Hz和5.2Hz，1H)，5.39(d，J＝53.8Hz，1H)，3.65-3.41(m，4H)，2.87-2.79(m，2H)，2.69-2.62(m，2H)，2.37-2.12(m，3H)，2.06-1.96(m，1H)；LCMS：520[M+H]。

实施例128：3-(3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-{3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成3-(3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-{3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐。400M Hz¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.17-8.13(m，4H)，7.99(dd，J＝4.6Hz和1.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，2H)，7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.7Hz和2.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.21(t，J＝2.0Hz，1H)，6.63(dd，J＝7.7Hz和2.0Hz，1H)，6.50(dd，J＝7.7Hz和4.9Hz，1H)，5.39(dt，J＝53.7Hz 3.3Hz，1H)，3.65-3.42(m，4H)，2.87-2.80(m，2H)，2.68-2.61(m，3H)，2.37-2.13(m，3H)，2.06-1.96(m，1H)；LCMS：520[M+H]。

实施例129：5-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}嘧啶-2-胺的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成5-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}嘧啶-2-胺盐酸盐。400M Hz¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.86(s，2H)，8.18(d，J＝8.6Hz，1H)，8.10(s，2H)，7.99(dd，J＝5.2Hz和1.7Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.45(dd，J＝7.4Hz和1.7Hz，1H)，6.56(dd，J＝7.7Hz和5.4Hz，1H)，2.89-2.82(m，2H)，2.70-2.63(m，2H)，2.34-2.25(m，1H)，2.08-1.98(m，1H)；LCMS：450[M+H]。

实施例130：1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-酮盐酸盐的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成1-(3-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-酮盐酸盐。400M Hz¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.98-8.84(m，1H)，8.90(brs，2H)，8.55-8.32(m，1H)，8.36(d，J＝8.7Hz，1H)，8.16(dd，J＝6.2Hz和1.6Hz，1H)，8.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.3Hz和1.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73-7.66(m，3H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.0Hz和1.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝7.3Hz和6.2Hz，1H)，3.71-3.66(m，4H)，2.66-2.58(m，4H)，2.47(t，J＝6.0Hz，4H)，2.29-2.16(m，1H)，1.92-1.79(m，1H)；LCMS：530[M+H]。

实施例131：1-(4-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮的合成

根据一般规程A，随后根据一般规程I和B，合成1-(4-{3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮。400M Hz¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.32(d，J＝2.3Hz，1H)，8.21(d，J＝8.6Hz，1H)，8.10(s，2H)，7.97(dd，J＝5.2Hz和1.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.0Hz和1.1Hz，1H)，7.58(dt，J＝9.0Hz和2.3Hz，2H)，7.52(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50-7.47(m，4H)，7.44(dd，J＝7.4Hz和1.1Hz，1H)，6.56(dd，J＝7.7Hz和5.4Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.78-2.71(m，2H)，2.63-2.56(m，2H)，2.27-2.18(m，1H)，1.98-1.88(1H，m)；LCMS：582[M+H]。

实施例132：无活性的Akt Alpha Screen试验：

使用GSK3-衍生的生物素化的肽底物crosstide(生物素-GRPRTSSFAEG)和AlphaScreen^TM(Amplified Luminescent ProximityHomogeneous Assay，放大发光近似均一试验)技术，测定AKT1活性。通过加入活化激酶PDK1和MAPKAPK2、脂囊泡和ATP，实现AKT1活化。使用磷酸-AKT底物抗体和与蛋白A缀合的受体珠子以及与抗生蛋白链菌素(其结合在肽上的生物素)缀合的供体珠子，测定肽磷酸化程度。供体珠子的激发将周围氧转化成激活的单态氧，所述单态氧当紧密靠近受体珠子时，会与受体珠子反应，导致信号放大。

以10倍希望的终浓度，在10％DMSO中制备实验抑制剂和对照((S)-1-((5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-3-苯基丙-2-胺、1-(1-(4-(7-苯基-1H-咪唑并[4，5-g]喹喔啉-6-基)苄基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮和8-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-9-苯基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-3(2H)-酮)，并以2.5μL的体积，加入反应板的每个孔中(Corning 96-孔半面积固体白色非结合表面板)。在试验缓冲液(50mMTris、pH 8.0、0.02mg/mL BSA、10mM MgCl₂、1mM EGTA、10％甘油、0.2mM Na₃VO₄、1mM DTT、0.1mM β-甘油磷酸酯和0.2mM NaF)中稀释全长无活性的AKT1，并以17.5μL的体积加入每个孔中，在25μL反应物中达到8nM(Akt1)的终浓度。在室温预温育20分钟以后，如下开始激酶反应：加入5μL在试验缓冲液(其含有生物素化的crosstide、PDK1、MAPKAPK2、DOPS/DOPC、PtdIns(3，4，5)P3和ATP)中稀释的激活混合物，达到60nM生物素化的crosstide、0.1nM PDK1、0.7nMMK2、5.5μM DOPS、5.5μM DOPC、0.5μM PtdIns(3，4，5)P3和50μM ATP的终浓度。在室温温育平板30分钟，然后如下在暗处停止：加入10μL停止/检测混合物(其在含有EDTA、AlphaScreen^TM抗生蛋白链菌素供体和蛋白A受体珠子和磷酸-AKT底物抗体的试验缓冲液中制备)，达到10mM EDTA、500ng/孔的AlphaScreen^TM抗生蛋白链菌素供体珠子和蛋白A受体珠子的终浓度以及磷酸-AKT底物抗体1∶350的最终稀释度。将试验平板在室温在暗处温育90分钟，并在Perkin Elmer EnvisionMultilabel平板读数器(激发波长：640nm，发射波长：570nm)上读出平板。

反应：

2.5μL 10X Akt抑制剂，在10％DMSO中

17.5μL无活性的Akt或空白缓冲液

在室温预温育20分钟

5μL反应混合物(5X ATP、5X底物、5X PDK1、5X MK2和5X脂囊泡混合物)

在室温温育30分钟

10μL检测缓冲液

在室温温育90分钟

检测(激发：640nm，发射：570nm)

Envision仪器设置：

仪器：Perkin Elmer Envision

平板：96孔

程序名称：

激发：Ex Top

镜像：通用双(General Dual)-狭缝2

激发滤器：CFP430Ex.狭缝2

发射滤器：发射579-Em狭缝2

第二发射滤器：无

测量高度(mm)：3.8

激发光(％)：1

检测器增益：1

第二检测器增益：0

#闪烁：10

#闪烁/AD：1

参照信号：383722

AD增益：4

参照激发(％)：100

实施例133：无活性的Akt HTRF试验：

使用CisBio KinEASE^TMHTRF试验技术，测定AKT1活性。该技术利用专有的生物素化的肽底物(STKS3)、抗生蛋白链菌素标记的XL665抗体和STK抗体-Eu³⁺-穴状化合物。通过加入活化激酶PDK1和MAPKAPK2、脂囊泡和ATP，实现AKT1活化。使用磷酸-STK抗体-Eu³⁺-穴状化合物和抗生蛋白链菌素标记的XL665抗体，测定STKS3生物素化的肽磷酸化的程度。用Eu³⁺-穴状化合物刺激XL665，产生与SKS3磷酸化水平成比例的TR-FRET信号。

以10倍希望的终浓度，在10％DMSO中制备实验抑制剂和对照((S)-1-((5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-3-苯基丙-2-胺，1-(1-(4-(7-苯基-1H-咪唑并[4，5-g]喹喔啉-6-基)苄基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，和8-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-9-苯基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-3(2H)-酮)，并以2.5μL的体积，加入反应板的每个孔中(Corning 96-孔半面积固体黑色非结合表面板)。在试验缓冲液(50mMTris、pH 8.0、0.02mg/ml BSA、10mM MgCl₂、1mM EGTA、10％甘油、0.2mM Na₃VO₄和1mM DTT)中稀释全长无活性的Akt1、Akt2和Akt3，并以17.5μL的体积加入每个孔中，在25μL反应物中达到8nM(Akt1)、20nM(Akt2)或3nM(Akt3)的终浓度。在室温预温育20分钟以后，如下开始激酶反应：加入5μL在试验缓冲液(其含有生物素化的STKS3、PDK1、MAPKAPK2、DOPS/DOPC、PtdIns(3，4，5)P3和ATP)中稀释的激活混合物，达到150nM生物素化的STKS3、1nM(Akt1)、2.5nM(Akt2)或0.4nM(Akt3)PDK1、0.8nM(Akt1)、2nM(Akt2)或0.3nM(Akt3)MK2、5.5μM DOPS、5.5μM DOPC、0.5μM PtdIns(3，4，5)P3和50μM ATP的终浓度。在室温温育平板30分钟，然后如下停止：分别以1∶92和1∶500的稀释度，加入25μl含有磷酸-STK抗体-Eu³⁺-穴状化合物和抗生蛋白链菌素标记的XL665抗体的HTRF检测缓冲液。磷酸-STK抗体-Eu³⁺-穴状化合物和抗生蛋白链菌素标记的XL665抗体的最终试验稀释度分别是1∶384和1∶1,000。将试验平板在室温温育60分钟，并在Perkin Elmer Envision Multilabel平板读数器(激发：320nm，发射I：665nm，发射II：615nm)上读出平板。

反应：

2.5μl 10X Akt抑制剂，在10％DMSO中

17.5μl无活性的Akt或空白缓冲液

在室温预温育20分钟

在室温温育30分钟

25μl检测缓冲液

在室温温育60分钟

检测(激发：320nm，发射I：665nm，发射II：615nm)

实施例134：MTS试验

细胞增殖分析。通过MTS试验，测定细胞存活。简而言之，以2,000-10,000细胞/孔，在96-孔板中接种细胞，在完全生长培养基中培养24小时，然后用不同的药物和药物组合处理72小时。加入MTS，并温育4小时，随后使用微量培养板读数器在570nm评估细胞存活率。相对于未处理的对照来标准化数据，并用Microsoft Excel进行分析。

表2显示了本发明的代表性化合物的物理性质。

表2

表3显示了本发明的代表性化合物的AKT激酶抑制活性。

表3

表4显示了本发明的代表性化合物的MTS活性。

表4

Claims

1.具有式I的化合物：

或其药学上可接受的盐或酯，其中：

X₁和X₂中的一个是CR_x，且另一个是N；

R_x、R₁和R₃各自独立地是：H、羟基、卤素、氰基、硝基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环；

x是0、1、2或3；

y是0、1、2、3或4；

每个R_p1独立地是：羟基、卤素、硝基、氰基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基或未取代的或取代的氨基；

每个R_p2独立地是：羟基、卤素、硝基、氰基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环；

R_n5和R_n6各自独立地是：H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的氨基、C(O)R₈、C(O)OR₈、S(O)R₈或S(O)₂R₈；

Q是键或未取代的或取代的C₁-C₆烷基连接基团；

T是NR_n1R_n2、C(O)R_o、S(O)R_s或S(O)₂R_s；

R₄、R₄’、R₅和R₅’各自独立地是：H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环；

R_o1和R_o2各自独立地是：H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环，或者R_o1和R_o2与它们连接的氮原子一起形成4、5、6或7元环，所述4、5、6或7元环任选地含有1-3个选自N、O和S的额外杂原子；

R_s1和R_s2各自独立地是：H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环，或者R_s1和R_s2与它们连接的氮原子一起形成4、5、6或7元环，所述4、5、6或7元环任选地含有1-3个选自N、O和S的额外杂原子。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中X₁是N，且X₂是CR_x。

3.具有式II的根据权利要求1所述的化合物：

或其药学上可接受的盐或酯，其中：

R₁、R₂和R₃各自独立地是：H、羟基、卤素、氰基、硝基、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环；

x是0、1、2或3；

y是0、1、2、3或4；

R_n5和R_n6各自独立地是：H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的氨基、C(O)R₈、C(O)OR₈、S(O)R₈或S(O)₂R₈，

R_N是NR₉R₁₀或C(O)R₁₁；

R₁₀、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅各自独立地是：H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环；且

4.根据权利要求3所述的化合物，其中x是0，且y是0。

5.根据权利要求3所述的化合物，其中R₁是未取代的或取代的苯基。

6.根据权利要求3所述的化合物，其中

是未取代的或取代的碳环，所述碳环选自：环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环庚烯基，或杂环，所述杂环选自：氮杂环丙基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、二氮杂环丁基、二氧杂环丁基、二硫杂环丁基、氧氮杂环丁基、硫氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、

唑烷基、异

唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑烷基、

嗪烷基、噻嗪烷基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、二氮杂环庚基、氧氮杂环庚基和硫氮杂环庚基。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中

是未取代的或取代的环丁基或未取代的或取代的氧杂环丁基。

8.根据权利要求3所述的化合物，其中R_N是NH₂。

9.具有式III的根据权利要求1所述的化合物：

或其药学上可接受的盐或酯，其中：

x是0、1、2或3；

y是0、1、2、3或4；

Q是键或未取代的或取代的C₁-C₆烷基连接基团；

T是NR_n1R_n2、C(O)R_o、S(O)R_s或S(O)₂R_s；

10.根据权利要求9所述的化合物，其中x是0，且y是0。

11.根据权利要求9所述的化合物，其中Q是键。

12.根据权利要求9所述的化合物，其中Q是甲基连接基团。

13.根据权利要求9所述的化合物，其中T是NR_n1R_n2。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中R_n1是C(O)R₄、C(O)OR₄、C(O)NR₄’R₄或S(O)₂R₅。

15.根据权利要求9所述的化合物，其中T是C(O)R_o。

16.根据权利要求15所述的化合物，其中R_o是NR_o1R_o2。

17.根据权利要求9所述的化合物，其具有下式之一：

其中：

m是0、1、2、3、4或5；

每个R_p4独立地是：羟基、氰基、硝基、卤素、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的C₁-C₆烷氧基、未取代的或取代的氨基、未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基、未取代的或取代的C₃-C₁₀碳环、未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环、C(O)R₂₂、C(O)OR₂₂、NR₂₂’C(O)R₂₂和NR₂₂’C(O)OR₂₂；且

R₂₂和R₂₂’各自独立地是：H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基或未取代的或取代的C₆-C₁₀芳基。

18.具有式IV的根据权利要求1所述的化合物：

或其药学上可接受的盐或酯，其中：

x是0、1、2或3；

y是0、1、2、3或4；

R_n5和R_n6各自独立地是：H、未取代的或取代的C₁-C₆烷基、未取代的或取代的氨基、C(O)R₈、C(O)OR₈、S(O)R₈或S(O)₂R₈；和

19.根据权利要求1所述的化合物，其选自：

20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述化合物是：

21.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前体药物以及药学上可接受的载体或赋形剂。

22.一种治疗细胞增殖障碍的方法，其通过给有此需要的受试者施用与药学上可接受的载体相组合的治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或衍生物，从而治疗所述障碍。

23.根据权利要求22所述的方法，所述方法另外包括：给有此需要的受试者施用第二种抗增殖剂。