JP6899944B2 - ４−アザインドール誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、４−アザインドール誘導体及びその医薬的使用に関する。より詳細には、本発明は、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）Ｍ１（ｍＡＣｈＲ Ｍ１）のモジュレータであり、アルツハイマー型認知症（ＡＤ）又はレビー小体型認知症（ＤＬＢ）などの神経障害に関連する認知障害の予防又は疾患修飾性若しくは対症療法に有効であり得る４−アザインドール誘導体、及び活性成分として４−アザインドール誘導体を含む医薬組成物に関する。
コリン作動性機能低下は、アルツハイマー病に関連する認知障害の一因となると考えられており（Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８２年、２１５、１２３７〜１２３９頁）、アセチルコリン加水分解を阻害するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、アルツハイマー病の認知機能障害の治療に臨床的に使用されている。コリン作動障害は、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）にも顕著であり、ＤＬＢの患者に投与される場合、コリンエステラーゼ阻害剤ドネペジルは、行動測定において有意な改善を示すことが報告されている（Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、２０１２、７２（１）、４１〜５２頁）。したがって、ムスカリン性受容体のシグナル伝達の増強による中枢コリン作動性神経伝達の活性化は、ＡＤ又はＤＬＢなどの神経障害に関連する認知障害の対症療法に有効であり得る。
ムスカリン性アセチルコリン受容体は、神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介するＧタンパク質共役受容体である。５つの異なる哺乳動物ｍＡＣｈＲサブタイプ（Ｍ１〜Ｍ５）が、哺乳動物で同定されている。大脳皮質、海馬及び線条体で優勢に発現されるｍＡＣｈＲ Ｍ１は、認知処理で重要な役割を有することが見出され（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８７年、９３，４７０〜４７６頁；Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９８８年、２７、９〜２０頁；Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００２年、６、５１〜５８頁）、最近になって、アルツハイマー病進行の修飾に潜在的な役割を有するとしも関連づけられている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９２年、８９、１００７５〜１００７８頁）。しかしながら、他のムスカリンサブタイプは、中枢に発現されることに加えて、末梢にも発現され、例えば、ｍＡＣｈＲ Ｍ２は、心臓組織及び平滑筋で発現されるが、一方でｍＡＣｈＲ Ｍ３は、汗腺及び唾液腺で発現される（Ｐｈｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００８年、１１７、２３２頁）。結果として、非選択的アゴニストによるムスカリン活性化は、それらの相対的な選択性の欠如に起因し得る用量制限的な末梢コリン作動性副作用をもたらした。したがって、選択的ｍＡＣｈＲ Ｍ１活性化は、アルツハイマー病及びＤＬＢなどの疾患を含む認知機能障害の治療において、並びに統合失調症などの精神障害に関連する認知障害の治療のために有用であると判明し得るが、主としてｍＡＣｈＲ Ｍ２及びｍＡＣｈＲ Ｍ３を介して媒介される末梢コリン作動性副作用を有しない。
オルト立体アセチルコリン結合部位は、ムスカリンファミリーにわたって高度に保存されているので、選択的ｍＡＣｈＲ Ｍ１オルト立体リガンドを得ることは挑戦的であると判明し得る。しかしながら、代替の結合モチーフ及び受容体状態の理解における最近の進歩（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００９年、３０、４６０〜４６９頁）は、内因性リガンド部位とは異なり、したがって、ファミリーにわたって潜在的にそれほど保存されていないアロステリック結合部位の可能性を確認してきている。ｍＡＣｈＲ Ｍ１は、１つ又は複数のこのようなアロステリック部位を有することが知られており、これは、ムスカリンリガンドが一次結合部位若しくはオルト結合部位に結合する親和性を変更し、又は下流シグナル伝達に影響を与え得る（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０００年、５８、１９４〜２０７頁；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、６２、１４９２〜１５０５頁）。したがって、ｍＡＣｈＲ Ｍ１のポジティブアロステリックモジュレータ（ＰＡＭ）は、選択的様式でムスカリン性受容体機能を増強する際に有用であり、他のムスカリンサブタイプの活性化に関連する潜在的な副作用の多くを回避すると予想される（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００９年、３０、１４８〜１５５頁）。
ｍＡＣｈＲ Ｍ１ＰＡＭ化合物は、認知症（例えば、アルツハイマー病に関連する認知症）などの神経障害に関連する認知機能障害、軽度認知機能障害及び加齢関連認知低下、並びに例えば、国際公開第２００９０９４２７９号、国際公開第２０１１０７５３７１号、国際公開第２０１２１５８４７３号、国際公開第２０１３０６３５４９号及び国際公開第２０１３０９１７７３号に記載された通りの、統合失調症などの精神障害に対する潜在意的療法として調査されてきた。
ｍＡＣｈＲ Ｍ１のモジュレータとして作用する化合物で治療可能又は予防可能であり得る他の疾患の例は、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、術後認知障害（ＰＯＣＤ）、パーキンソン病、パーキンソン認知症、ダウン症候群、軽度認知機能障害の様々な形態の認知障害、認知症の様々な形態の認知障害、拳闘家認知症、血管性及び前頭葉認知症、認知機能障害、学習障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥症候群（ＡＤＳ）、コカイン乱用を含む薬物乱用関連認知障害、ニコチン離脱関連認知障害、自閉症、認知症、コルサコフ症候群における認知症、コルサコフ症候群、血管性認知症、ＨＩＶ感染に関連する認知症、ＨＩＶ−１脳症、ＡＩＤＳ脳症、ＡＩＤＳ認知症複合、ＡＩＤＳ関連認知症、大うつ病性障害、大うつ病、うつ病、ボルナウイルス感染に起因するうつ病、ボルナウイルス感染に起因する大うつ病、双極性躁うつ障害、脆弱性Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経障害疼痛、糖尿病性神経障害疼痛（ＤＮＰ）、関節リウマチ関連疼痛、異痛、痛覚過敏、侵害受容性疼痛、がん疼痛、統合失調症の正又は負の認知症状、睡眠障害、妄想性障害、統合失調性感情障害、物質誘発性精神病性障害、又はせん妄、睡眠妨害、シヌクレイン病、アルファ−シヌクレイン病、脳の鉄沈着を伴う神経変性、パーキンソン病プラス症候群、ピック病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、並びに他の神経変性疾患である。
本発明の目的は、アルツハイマー型認知症（ＡＤ）又はレビー小体型認知症（ＤＬＢ）などの神経障害のための予防又は治療剤として有用であり得る、ｍＡＣｈＲ Ｍ１のモジュレータである化合物を提供することである。特に、本発明の目的は、ｍＡＣｈＲ Ｍ１のポジティブアロステリックモジュレータである化合物を提供することである。
本発明は、ｍＡＣｈＲ Ｍ１のポジティブアロステリックモジュレータとして作用し得る、一連の４−アザインドール誘導体に関する。本発明に係る具体的な態様は以下の通りである。
［１］
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘプチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−シアノ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−５−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（（６−シアノピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；又は
７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２］式（ＩＡ）
Figure 0006899944
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ２は、水素であり；
ｐは、１又は２であり、各Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［３］式（ＩＢ）
Figure 0006899944
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ４ａは、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル又はＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ４ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ４ｄは、水素又はハロゲンであり、
ここで、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄの少なくとも１個は水素以外であり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄの２個以下は水素である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［４］１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである、［３］に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
［５］１−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである、［３］に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
［６］１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである、［３］に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
［７］１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである、［３］に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
［８］１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミドである、［３］に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
［９］Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである、［３］に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１０］１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである、［３］に従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１１］ムスカリン性受容体ｍＡＣｈＲ Ｍ１のポジティブアロステリックモジュレーションにおける使用のための、［１］〜［１０］のいずれか一つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１２］アルツハイマー型認知症（ＡＤ）における認知機能障害改善剤としての使用のための、［１］〜［１０］のいずれか一つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩、
［１３］アルツハイマー型認知症（ＡＤ）における認知機能障害の対症療法のための方法であって、それを必要とするヒト対象に、治療有効量の［１］〜［１０］のいずれか一つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法。
［１４］レビー小体型認知症（ＤＬＢ）における認知機能障害改善剤としての使用のための、［１］〜［１０］のいずれか一つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１５］レビー小体型認知症（ＤＬＢ）における認知機能障害の対症療法のための方法であって、それを必要とするヒト対象に、治療有効量の［１］〜［１０］のいずれか一つに従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法。
［１６］薬学的に許容される担体と共に、活性成分として［１］〜［１０］のいずれか一つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）
Figure 0006899944
（式中、
環Ａは、非芳香族Ｃ５〜８炭素環式基又は非芳香族の５〜８員ヘテロ環式基であり、ここで、環Ａは、置換基群αから独立して選択される１個又は複数の置換基で任意選択により置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシリル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル又はＣ１〜６ハロアルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル又はＣ１〜６ハロアルコキシであり；
環Ｂは、フェニル又は５〜６員のヘテロアリール基であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ３は、フェニル又は５〜６員のヘテロアリール基であり、このフェニル又はヘテロアリール基は、置換基群αから独立して選択される１個又は複数の置換基で任意選択により置換されていてよく；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒ４は、独立して、置換基群αから選択される基であり；
置換基群αから選択される各置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシであり、このＣ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択される１個又は複数の置換基で任意選択により置換されており；
各Ｒ５は、独立して水素又はＣ１〜６アルキルである）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩の群に属する。
式（Ｉ）のある特定の化合物は、立体異性形態で存在することができる。本明細書は、ラセミ化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物の幾何学的及び構造的異性体のすべて並びにそれらの混合物を包含すると理解されると予想される。互変異性体及びその混合物も、本明細書の態様を形成する。
式（Ｉ）のある特定の化合物は、溶媒和、例えば、水和、及び非溶媒和形態で存在してもよい。本明細書は、式（Ｉ）の化合物のこのような溶媒和形態のすべてを包含すると理解されるべきである。
式（Ｉ）のある実施形態において、環Ａは、Ｃ５〜７シクロアルキル基又は６員ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で任意選択により置換されている。
式（Ｉ）の一実施形態において、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で任意選択により置換されたＣ５〜７シクロアルキル基である。
式（Ｉ）の一実施形態において、環Ａは、
Figure 0006899944
から選択される。
式（Ｉ）の一実施形態において、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で任意選択により置換された、ピペリジン−４−イル又はピペリジン−３−イル基である。
式（Ｉ）のある実施形態において、環Ａは、
Figure 0006899944
から選択される。
式（Ｉ）の一実施形態において、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基で任意選択により置換された、テトラヒドロピラン−４−イル又はテトラヒドロピラン−３−イル基である。式（Ｉ）のある実施形態において、環Ａは、
Figure 0006899944
から選択される。
式（Ｉ）のある実施形態において、環Ａは、式（ＩＩ）
Figure 0006899944
の基であり、式中、Ｒａは、ヒドロキシル、メチル又はヒドロキシメチルであり、Ｚは、ＣＨ２、ＣＦ２又はＯである。
式（Ｉ）のある実施形態において、環Ａは、
Figure 0006899944
である。
式（Ｉ）のある実施形態において、環Ａは、
Figure 0006899944
である。
式（Ｉ）のある実施形態において、環Ａは、
Figure 0006899944
である。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ１は、水素、クロロ、シアノ、メチル又はメトキシである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ１は、水素、クロロ、シアノ又はメチルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ２は、水素、シアノ、メチル又はメトキシである。
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ２は、水素、シアノ又はメチルである。
式（Ｉ）のある実施形態において、ｎは０である。
式（Ｉ）のある実施形態において、ｐは、１又は２であり、各Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択される。
式（Ｉ）のある実施形態において、環Ｂは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル又はピラゾール−４−イル基であり、個々で、環Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択により置換されている。式（Ｉ）のさらなる実施形態において、環Ｂは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル又はピラゾール−４−イル基であり、ここで、環Ｂは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選択される、１個又は２個の置換基で任意選択により置換されている。
式（Ｉ）の一実施形態において、環Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択により置換されたフェニル基である。さらなる実施形態において、環Ｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択により置換されたフェニル基である。
式（Ｉ）の一実施形態において、環Ｂは、
Figure 0006899944
から選択される。
式（Ｉ）の一実施形態において、環Ｂは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イル基であり、ここで、環Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択により置換されている。さらなる実施形態において、環Ｂは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イル基であり、ここで、環Ｂは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル及びメトキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択により置換されている。
式（Ｉ）のある実施形態において、環Ｂは、
Figure 0006899944
から選択される。
式（Ｉ）の一実施形態において、環Ｂは、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル又はピラゾール−４−イル基であり、これらのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよい。
式（Ｉ）の一実施形態において、環Ｂは、
Figure 0006899944
から選択される。
式（Ｉ）のある実施形態において、ｎは１である。
式（Ｉ）のある実施形態において、環Ｂは、式（ＩＩＩ）
Figure 0006899944
（式中、Ｒ３は、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル又はイミダゾール−４−イル基であり、ここで、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択により置換されており；ｐは、０又は１であり；Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル又はＣ１〜４ハロアルコキシである）
の基である。
式（Ｉ）の一実施形態において、環Ｂは、Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択により置換されたフェニル基であり；ｐが、０又は１であり；Ｒ４が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル又はＣ１〜４ハロアルコキシである、式（ＩＩＩ）の基である。
式（Ｉ）の一実施形態において、環Ｂは、
Figure 0006899944
である。
式（Ｉ）の一実施形態において、環Ｂは、Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択により置換されたピリジン−４−イル又はピリジン−２−イル基であり；ｐが、０又は１であり；Ｒ４が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル又はＣ１〜４ハロアルコキシである、式（ＩＩＩ）の基である。
式（Ｉ）の一実施形態において、環Ｂは、
Figure 0006899944
から選択される。
式（Ｉ）の一実施形態において、環Ｂは、Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択により置換されたピラゾール−１−イル又はピラゾール−４−イル基であり；ｐが、０又は１であり；Ｒ４が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル又はＣ１〜４ハロアルコキシである、式（ＩＩＩ）の基である。
式（Ｉ）の一実施形態において、環Ｂは、
Figure 0006899944
から選択される。
式（Ｉ）の一実施形態において、環Ｂは、Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択により置換されたイミダゾール−２−イル又はイミダゾール−４−イル基であり；ｐが、０又は１であり；Ｒ４が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル又はＣ１〜４ハロアルコキシである、式（ＩＩＩ）の基である。
式（Ｉ）の一実施形態において、環Ｂは、
Figure 0006899944
から選択される。
一態様において、本発明は、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘプチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−シアノ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−５−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（（６−シアノピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−フルオロ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；又は
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
である、化合物又は薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＡ）
Figure 0006899944
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ２は、水素であり；
ｐは、１又は２であり、各Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、水素、クロロ、メチル又はメトキシであり；Ｒ２が水素であり；ｐが、１又は２であり、各Ｒ４が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される、式（ＩＡ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＢ）
Figure 0006899944
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ４ａは、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル又はＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ４ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ又はＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ４ｄは、水素又はハロゲンであり、
ここで、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄの少なくとも１個は水素以外であり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄの２個以下は水素である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、水素、クロロ、メチル又はメトキシであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ４ａが、水素又はフルオロであり；Ｒ４ｂが、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシであり；Ｒ４ｃが、水素、フルオロ、メチル、メトキシ又はトリフルロメチルであり；Ｒ４ｄが、水素又はフルオロであり；ここで、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄの少なくとも１個は水素以外であり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄの２個以下は水素である、式（ＩＢ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；又は
１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
である、式（ＩＢ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、
Figure 0006899944
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、
Figure 0006899944
１−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、
Figure 0006899944
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、
Figure 0006899944
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、
Figure 0006899944
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、
Figure 0006899944
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、
Figure 0006899944
１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサイミドである、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式（Ｉ）のある実施形態は、式（ＩＣ）
Figure 0006899944
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ２は、水素であり；
ｐは、１又は２であり、各Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式（ＩＣ）のある実施形態において、化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−カルボキサミドである。
式（ＩＣ）のある実施形態において、化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである。
本明細書で使用される場合、用語「非芳香族Ｃ５〜８炭素環式基」は、シクロアルキル環、部分飽和環及び架橋環を含めて、５〜８個の環炭素原子を有する非芳香族環系を意味する。用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環式環を意味する。「シクロアルキル」環の例には、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「非芳香族５〜８員ヘテロ環式基」は、ヘテロシクロアルキル環及び部分飽和環を含めて、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素及び硫黄から選択される５〜８個の環原子を有する非芳香族環系を意味する。用語「ヘテロシクロアルキル」は、飽和ヘテロ環式環を意味する。「５〜８員非芳香族ヘテロ環式基」の例には、ピロロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びテトラヒドロピラニル基が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素及び硫黄から選択される５〜６個の環原子を有する芳香族環を意味する。「ヘテロアリール」基の例には、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル基が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。この基の例には、直鎖及び分岐のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−メチル−２−エチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル及び３−メチルペンチルが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１〜６ハロアルキル」は、各ハロゲンがフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から独立して選択される１個又は複数のハロゲン原子で置換されたＣ１〜６アルキル基を意味する。Ｃ１〜６ハロアルキル基の例には、ＣＦ３（トリフルオロメチル）、ＣＨＦ２（ジフルオロメチル）、ＣＨ２Ｆ（モノフルオロメチル）、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２及びＣＨ２ＣＨ２Ｆが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、酸素原子に結合したアルキル基を有する基を意味する。この基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｔ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２−エチルプロポキシ、１−メチル−２−エチルプロポキシ、１−エチル−２−メチルプロポキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，１−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペンエトキシ及びヘキシルオキシが含まれる。「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」基の例には、−ＯＣＨＦ２（ジフルオロメトキシ）及び−ＯＣＦ３（トリフルオロメトキシ）が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル」は、１〜３個のヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル基を意味する。Ｃ１〜４ヒドロキシアルキルの例には、−ＣＨ２ＯＨ（ヒドロキシメチル）が含まれる。
本明細書の文脈において、基が１個又は複数の置換基で任意選択により置換されている場合、その基は、置換されていても、又は非置換であってもよい。
本明細書において、式（Ｉ）の化合物の結晶多形が存在してもよいが、この化合物はそれに同様に限定されず、単一結晶形又は単一結晶形の混合物として存在してもよい。化合物は、無水物であっても、又は水和物であってもよい。これらの形のいずれも、式（Ｉ）の範囲及び本発明に含まれる。
本明細書は、同位体標識化合物も含み、これは、１個又は複数の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられている以外は、式（Ｉ）の化合物と同一である。本明細書の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、リン、塩素、テクニチウム及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３２Ｐ、９９ｍＴｃ、１２３Ｉ及び１３１Ｉが含まれる。
前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む前記化合物の本明細書の化合物及び前記化合物の薬学的に許容される誘導体（例えば、塩）は、本明細書の範囲内にある。本明細書の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び／又は１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／又は基質組織内分布アッセイに有用であり得る。３Ｈ及び１４Ｃは、それらの調製及び検出性の容易さのために有用と考えられる。１１Ｃ、１５Ｏ及び１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）で有用と考えられ、９９ｍＴｃ、１２３Ｉ及び１３１Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放出コンピュータ断層撮影）で、すべては脳画像化で有用と考えられる。２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加又は投与必要量の減少からもたらされるある特定の利点を与えることができ、したがって、一部の状況で有用と考えられる。本明細書の式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いることによって、以下のスキーム及び／又は実施例に開示される手順を行うことによって調製され得る。
本明細書による式（Ｉ）の４−アザインドール誘導体は、薬学的に許容される塩であり得る。薬学的に許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ，Ｂｉｇｈｌｅｙ ａｎｄ Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７年、６６、１〜１９頁に記載されたものが含まれる。薬学的に許容される塩の具体例には、無機酸塩（例えば、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩）、有機カルボン酸塩（例えば、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩及び乳酸塩）、有機スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びカンファースルホン酸塩）、アミノ酸塩（例えば、アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩）、第四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）及びアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩及びカルシウム塩）が含まれる。
本明細書による式（Ｉ）の化合物は、必要な場合に従来方法によって薬学的に許容される塩に変換され得る。塩は、典型的には有機合成化学などの分野で使用される方法が適当に組み合わされる方法で調製され得る。この方法の具体例には、本明細書の化合物の自由溶液（ｆｒｅｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を酸溶液で中和滴定することが含まれる。
一実施形態において、本明細書は、治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態において、本明細書は、ｍＡＣｈＲ Ｍ１の正のアロステリックモジュレーションにおける使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態において、本明細書は、神経変性疾患を治療又は予防するための潜在的使用を有する、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態において、本明細書は、アルツハイマー型認知症（ＡＤ）を治療又は予防するための潜在的使用を有する、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態において、本明細書は、アルツハイマー型認知症（ＡＤ）における認知障害改善剤としての使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態において、本明細書は、アルツハイマー型認知症（ＡＤ）の治療又は予防のための潜在的使用を有する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態において、本明細書は、アルツハイマー型認知症（ＡＤ）における認知障害改善剤としての使用のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態において、本明細書は、それを必要とするヒト対象に、治療又は予防有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、アルツハイマー型認知症の治療又は予防における使用に潜在性を有する方法を提供する。
一実施形態において、本明細書は、それを必要とするヒト対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、アルツハイマー型認知症（ＡＤ）における認知障害の対症療法のための方法を提供する。
一実施形態において、本明細書は、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）を治療又は予防するための潜在的使用を有する、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態において、本明細書は、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）における認知障害改善剤としての使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態において、本明細書は、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）の治療又は予防のための潜在的使用を有する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態において、本明細書は、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）における認知障害改善剤としての使用のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態において、本明細書は、それを必要とするヒト対象に、治療又は予防有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）の治療又は予防における使用に潜在性を有する方法を提供する。
一実施形態において、本明細書は、それを必要とするヒト対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）における認知障害の対症療法のための方法を提供する。
一実施形態において、本明細書は、統合失調症に関連する認知障害を含めて、統合失調症の治療又は予防における使用に潜在性を有する、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態において、本明細書は、統合失調症に関連する認知障害を含めて、統合失調症の治療又は予防のための潜在的使用を有する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる実施形態において、本明細書は、それを必要とするヒト対象に、治療又は予防有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、統合失調症に関連する認知障害の治療又は予防のための潜在性使用を有する方法を提供する。
本明細書の文脈において、「有効量」は、対象に利益をもたらすか又は少なくとも対象の状態の変化をもたらすのに十分な量を意味する。
本明細書のさらなる態様は、薬学的に許容される担体と共に、活性成分として上に定義された通りの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。この組成物は、意図される投与の方法に依存して、いかなる適切な形態であってもよい。それは、例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤若しくは液剤、又は非経口投与のための溶液剤若しくは懸濁剤の形態であってもよい。
本明細書による４−アザインドール誘導体又はその薬学的に許容される塩は、従来の方法によって製剤化されてもよい。剤形の好ましい例には、錠剤、フィルム錠剤及び糖衣錠などの被覆錠剤、微細顆粒剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤及びローション剤が含まれる。
錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び散剤などのこれらの固体調製物は、活性成分として、一般的には０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜１００重量％の本明細書による４−アザインドール誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有し得る。
活性成分は、例えば、従来の方法を使用して、一般的に医薬調製物用の材料として使用される成分をブレンドし、添加剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤及び典型的に使用される矯正剤を添加し、安定剤、乳化剤、吸収剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、保存剤並びに必要な場合に抗酸化剤を添加することによって製剤化される。このような成分の例には、動物及び植物油、例えば、大豆油、牛脂及び合成グリセリド；炭化水素、例えば、液体パラフィン、スクアレン及び固体パラフィン；エステル油、例えば、オクチルドデシルミリステート及びイソプロピルミリステート；高級アルコール、例えば、セトステアリルアルコール及びベヘニルアルコール；シリコーン樹脂；シリコーン油；界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；水溶性ポリマー、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びメチルセルロース；低級アルコール、例えば、エタノール及びイソプロパノール；多価アルコール、例えば、グルセロール、プロピレングリコール、ジプロピレングルコール及びソルビトール；糖類、例えば、グルコース及びスクロース；無機粉末、例えば、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウムアルミニウム及びケイ酸アルミニウム；並びに純水が含まれる。使用される添加剤の例には、ラクトース、トウモロコシデンプン、サッカロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、結晶セルロース及び二酸化ケイ素が含まれる。使用される結合剤の例には、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール−ポリオキシエチレンブロックコポリマー及びメグルミンが含まれる。使用される崩壊剤の例には、デンプン、寒天、ゼラチン粉末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン及びカルボキシメチルセルロースカルシウムが含まれる。使用される滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ及び水素化植物油が含まれる。使用される着色剤の例には、医薬品に添加されることが許可されているものが含まれる。使用される矯正剤の例には、ココア粉末、メントール、散布剤、ハッカ油、ボルネオール及びシナモン粉末が含まれる。明らかに、成分は、上記付加成分に限定されない。
例えば、経口調製物は、従来方法によって、活性成分として本明細書による４−アザオインドール誘導体又はその薬学的に許容される塩、添加剤及び必要な場合に、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯正剤などを添加し、次いで、この混合物を散剤、微細顆粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤などに形成することによって調製される。明らかに、錠剤又は顆粒剤は、必要な場合、適当に被覆、例えば、糖衣されていてもよい。
例えば、シロップ剤又は注射調製物は、従来方法によって、必要な場合に、ｐＨ調整剤、可溶化剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒ）、等張化剤など、及び可溶化剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、安定剤などを添加することによって調製される。注射剤は、前もって調製された溶液であってもよいか、又は使用前に溶解される粉末それ自体若しくは適切な添加物を含有する粉末であってもよく、これは使用前に溶解される。注射剤は、通常は０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜１００重量％の活性成分を含有し得る。さらに、懸濁剤又はシロップ剤などの経口投与のための液体調製物は、通常は０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜１００重量％の活性成分を含有し得る。
例えば、外用剤は、特定の限定なしにいかなる従来方法によっても調製され得る。基礎材料として、医薬品、通常は医薬部外品、化粧品などに使用される種々の材料のいずれも使用され得る。基礎材料の例には、動物及び植物油、鉱油、エステル油、ワックス、高級アルコール、脂肪酸、シリコーン油、界面活性剤、リン脂質、アルコール、多価アルコール、水溶性ポリマー、粘土鉱物及び精製水などの材料が含まれる。ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、保存剤及び殺菌剤、着色剤、香味剤などは、必要な場合に添加され得る。さらに、分化誘導効果を有する成分、血流増強剤、殺菌剤、消炎剤、細胞活性化因子、ビタミン、アミノ酸、保湿剤及び角質溶解剤などの成分は、必要な場合にブレンドされ得る。
本明細書による４−アザインドール誘導体又はその薬学的に許容される塩の用量は、例えば、症状の程度、年齢、性別、体重、投与の様式、塩の種類及び疾患の特定のタイプによって変わる。典型的には、活性成分は、それぞれ、１回又は数回用量で、成人に１日当たり約３０μｇ〜１０ｇ、好ましくは１００μｇ〜５ｇ、より好ましくは１００μｇ〜１ｇで経口投与されるか、又は成人に１日当たり約３０μｇ〜１ｇ、好ましくは１００μｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは１００μｇ〜３００ｍｇで注射により投与される。
式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤、例えば、アルツハイマー型認知症（ＡＤ）又は統合失調症などの神経障害の疾患修飾性又は対症療法として有用であると主張される医薬と組み合わせて使用されてもよい。したがって、さらなる態様において、本明細書は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である第１の活性成分とアルツハイマー型認知症（ＡＤ）又は統合失調症などの神経障害の治療に有用な少なくとも１種のさらなる活性成分とを組み合わせて含む医薬製品を提供する。本明細書の一実施形態において、神経変性神経障害は、アルツハイマー型認知症（ＡＤ）である。このようなさらなる活性成分の好適な例は、対症療法剤（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、例えば、Ｍ４アゴニスト又はポジティブアロステリックモジュレータ（ＰＡＭ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロアミノアクリジン、ドネペジル塩酸塩及びリバスチグミン）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ニコチン性受容体アゴニスト又はアロステリックモジュレータ（例えば、α７アゴニスト若しくはアロステリックモジュレータ又はα４β２アゴニスト若しくはアロステリックモジュレータ）、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲγアゴニスト）、ベータサイトアミロイド−β前駆体タンパク質切断酵素１（以後、ＢＡＣＥ１又はベータ−セクレターゼと称される）阻害剤５−ＨＴ４受容体アゴニスト又は部分アゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又は５ＨＴ１Ａ受容体リガンド及び、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ７アンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト又はＰＡＭ、Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ４アゴニスト又はＰＡＭ、Ｄ５アゴニスト又はＰＡＭ、ＧＡＢＡ−Ａα５逆アゴニスト又はネガティブアロステリックモジュレータ（ＮＡＭ）、ＧＡＢＡ−Ａα２／３アゴニスト又はＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ２逆アゴニスト又はネガティブアロステリックモジュレータ、ｍＧｌｕＲ５ポジティブアロステリックモジュレータ、ＰＤＥ１阻害剤、ＰＤＥ２阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＥ９阻害剤、ＰＤＥ１０阻害剤、ＧｌｙＴ１阻害剤、ＤＡＡＯ阻害剤、ＡＳＣ１阻害剤、ＡＭＰＡモジュレータ、ＳＩＲＴ１活性化因子又は阻害剤、ＡＴ４アンタゴニスト、ＧａＩＲ１アンタゴニスト、ＧａＩＲ３リガンド、アデノシンＡ１アンタゴニスト、アデノシンＡ２ａアンタゴニスト、α２Ａアンタゴニスト又はアゴニスト、選択的及び非選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、又はガンマセクレターゼ阻害剤若しくはモジュレータなどの潜在的疾患修飾剤、アルファセクレターゼ活性化因子又はモジュレータ、アミロイド凝集阻害剤、アミロイド抗体、タウ凝集阻害剤又はタウリン酸化／キナーゼ阻害剤、タウ脱リン酸化／ホスファターゼ活性化因子、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ４（ＭＫＫ４／ＭＥＫ４／ＭＡＰ２Ｋ４）阻害剤、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、カゼインキナーゼ阻害剤、ＭＫ２（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２）阻害剤、ＭＡＲＫ（微小管親和性調節キナーゼ）阻害剤、ＣＤＫ５（サイクリン依存性キナーゼ５）阻害剤、ＧＳＫ−３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤及びタウ−チューブリンキナーゼ−１（ＴＴＢＫ１）阻害剤であってもよい。このような他の治療剤のさらなる例は、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤（スタチン）及び脂質低下剤、ＮＧＦ（神経成長因子）模倣体、抗酸化剤、ＧＰＲ３リガンド、プラスミン活性化因子、ネプリライシン（ＮＥＰ）活性化因子、ＩＤＥ（インスリン分解酵素）活性化因子、メラトニンＭＴ１及び／又はＭＴ２アゴニスト、ＴＬＸ／ＮＲ２Ｅ１（無尾（ｔａｉｌｌｅｓｓ）Ｘ受容体）リガンド、ＧｌｕＲ１リガンド、ＲＡＧＥ（終末糖化産物のための受容体）アンタゴニスト、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＦＰＲＬ−１（ホルミルペプチド様受容体−１）リガンド、ＧＡＢＡアンタゴニスト、及びＭＩＣＡＬ（ｃａｓＬと相互作用する分子）阻害剤、例えば、オキソレダクターゼ阻害剤、ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗炎症性薬（例えば、神経炎症を増進又は減少させることによって神経炎症を治療するために使用され得る薬剤）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）リガンド、抗アミロイドワクチン及び／又は抗体、アミロイド流出及び／又はクリアランスを促進又は増進させる薬剤）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＥＰ２アンタゴニスト、１１−ベータＨＳＤ１（ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ）阻害剤、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニスト又はＰＡＭ、リポタンパク質受容体関連タンパク質（ＬＲＰ）模倣体及び／又はリガンド及び／又は増進剤及び／又は阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、キヌレニンアミノトランスフェラーゼ（ＫＡＴ）のキヌレリン酸アンタゴニスト及び／又は阻害剤、オルファニンＦＱ／ノシセピチン（ＮＯＰ）／オピオイド様受容体１（ＯＲＬ１）アンタゴニスト、興奮性アミノ酸トランスポータ（ＥＡＡＴ）リガンド（活性化因子又は阻害剤）、及びプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）阻害剤、ナイアシン及び／又はコレステロール降下剤と組み合わせたＧＰＲ１０９アゴニスト若しくはＰＡＭ及び／又はＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）、ジメボリン又は類似薬剤、抗ヒスタミン薬、金属結合剤／キレート剤、抗生物質、成長ホルモン分泌促進物質、コレステロール低下剤、ビタミンＥ、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール流出促進剤及び／又は活性化因子、並びにインスリン上方調節剤であってもよい。
一実施形態において、本明細書は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である第１の活性成分と、
・コリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル、ガランタミン、リバスチガミン、テトラヒドロアミノアクリジン及びそれらの薬学的に許容される塩、
・ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン及びその薬学的に許容される塩、
・５−ＨＴ６アゴニスト、例えば、ＳＢ−７４２４５７及びその薬学的に許容される塩、並びに
・ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、シマバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン及びそれらの薬学的に許容される塩
から選択される、アルツハイマー型認知症を治療する際に有用な少なくとも１種のさらなる活性成分と、を組み合わせて含む医薬製品を提供する。
別の実施形態において、本明細書は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である第１の活性成分と、
・抗精神病薬、例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルファナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン、ハロペリドール、モリンドン、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドン、アミスルプリド及びそれらの薬学的に許容される塩、並びに
・気分安定剤として使用される薬物、例えば、リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラメート、チアガビン及びそれらの薬学的に許容される塩
から選択される、統合失調症を治療する際に有用な少なくとも１種のさらなる成分と、を組み合わせて含む医薬製品を提供する。
このような組み合わせの個別の構成成分は、別個の又は組み合わせた医薬製剤で連続的又は同時に、のいずれかで投与されてもよい。その結果として、医薬製品は、例えば、第１の活性成分とさらなる活性成分とを混合状態で含む医薬組成物であってもよい。代わりに、医薬製品は、例えば、第１の活性成分とさらなる活性成分とを、それを必要とする患者への同時、連続又は別個投与に適する別個の医薬調製物で含んでもよい。
上記に言及された組み合わせは、都合よくは医薬製剤の形態での使用のために提示されてもよく、したがって、薬学的に許容される担体又は添加剤と共に上で定義された通りの組み合わせを含む医薬製剤は、本明細書のさらなる態様を含む。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が第２の治療活性剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合のものと異なってもよい。適当な用量は、当業者によって容易に理解されると予想される。
したがって、本明細書のさらなる態様は、上で定義された通りの少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、１種若しくは複数の薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤若しくは担体と、及び／又は１種若しくは複数の他の治療若しくは予防活性剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
本明細書による、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調整する一般方法は、以下に記載される。
式（Ｉ）のある特定の化合物を調製する場合、中間化合物上の置換基を変えるために、反応工程の順序を交代させるか及び／又は追加的工程を組み入れることによって一般調製方法を変更することが適当であり得ることは当業者によって理解されると予想される。さらに、一般方法によって調製された式（Ｉ）の化合物は、その後に、公知の化学を使用して式（Ｉ）の他の化合物に変換されてもよいことも認識されると予想される。一部の場合に、出発試薬又は中間化合物中のヒドロキシル、カルボキシル又はアミノ基などのある特定の官能基は、保護基によって保護される必要があってもよいことも当業者に理解されると予想される。したがって、以下の調製方法は、ある特定の段階で１種又は複数の保護基を組み込むことを含んでもよい。官能基の保護及び脱保護は、例えば、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９年）並びに「保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ）」、Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（１９９４年）（本明細書によって参考文献１及び参考文献２として知られる）に記載されている。中間体を作製する反応スキームの多くは、当業者に公知と予想される化学を利用し、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学）」、第２版、Ｊ．Ｃｌａｙｄｅｎ，Ｎ．Ｇｒｅｅｖｅｓ及びＳ．Ｗａｒｒｅｎ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ（２０１２年）並びに「マーチの上級有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第６版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（２００７）（本明細書によって参考文献３及び参考文献４として知られる）などの参考文献に見出すことができる。さらに、カルボキシル基の反応を含む調製方法は、ある特定の場合に、当量のアルキルエステル又は酸クロリドを使用して行われてもよいことも、当業者に理解されると予想される。
一般的調製方法で記載される工程に使用される溶媒の選択は、使用される特定の試薬に応じて変わってもよい。特に断りのない限り、溶媒の選択は、それが反応を抑制せず、試薬をその中にある程度溶解させ、及び反応の間不活性である限り、特に限定されない。
一般的調製方法：
Figure 0006899944
一般的調製方法Ａは、スキーム１に示される通りに、工程Ａ−（ｉ）〜工程Ａ−（ｖ）の多工程によって原料として化合物Ａ−（１）から本明細書による式（Ｉ）の化合物を調製する方法である。スキーム１において、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｐは、式（Ｉ）の化合物に関して上で定義された通りである。ＰＧは、窒素のための適切な保護基、例えば、Ｂｏｃ、ＣＢｚ又はフェニルスルホンなどである。ＬＧは、適切なハロゲン脱離基、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである。式Ａ−（１）の化合物は、市販されているか、文献方法により調製されてよいか、又は当業者に公知の方法で調製されてもよい、のいずれかである。
工程Ａ−（ｉ）：
これは、化合物Ａ−（１）への適切なハロゲンの置換反応によって化合物Ａ−（２）を得る工程である。導入されるハロゲンは、それが生産される誘導体の所望の反応性を可能にする限り、特に限定さない。典型的には、臭素又はヨウ素が導入されてもよい。臭素を導入する方法は、米国特許出願公開第２００８０００９５１４Ａ１及び国際公開第２０１０３３９８０Ａ２号に記載されたものを含み、ヨウ素を導入する方法は、国際公開第２０１１／７８９８４Ａ１号、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００９年、２４、６９３５〜６９３８号、及びＯｒｇ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２０１１、１４、５１２９〜５１３６頁に記載されたものを含む。代わりに、反応は、適切な塩基の存在下でヨウ素によって行われてもよい。
この工程で使用される溶媒は、使用される出発物質及び試薬によって変わる。溶媒の例には、有機溶媒、例えば、Ｎ−，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−，Ｎ−ジメチルアセトアミドが含まれる。塩基が必要とされる場合、使用される塩基の選択は、特に限定されない。塩基の例には、無機塩、例えば、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常は０．５〜７２時間、典型的には０．５〜５時間である。反応温度は、使用される出発物質、試薬などによって変わり、典型的には２０℃〜１００℃である。
工程Ａ−（ｉｉ）：
これは、Ａ−（２）におけるアザインドールの窒素を保護して、Ａ−（３）を生成させる工程である。官能基の保護及び脱保護は、例えば、参考文献１及び参考文献２に記載されている。この工程で使用される保護基は、出発物質によって変えることができるが、保護基が化合物Ａ−（３）及び任意の将来の保護誘導体に施される反応を妨げない限り、特に限定されない。具体的には、ＰＧ＝Ｂｏｃである場合、反応は、ジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート及び適切な塩基を使用して行うことができる。
この工程で使用される溶媒は、使用される出発物質及び試薬によって変わる。溶媒の例には、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランが含まれる。塩基が必要とされる場合、塩基の選択は特に限定されない。塩基の例には、有機塩基、例えば、トリエチルアミン若しくはＤＩＰＥＡ、又は無機塩基、例えば、重炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常は０．５〜７２時間、典型的には０．５〜５時間である。反応温度は、使用される出発物質、試薬などによって変わり、典型的には２０℃〜１００℃の範囲である。
工程Ａ−（ｉｉｉ）：
この工程は、一酸化炭素及び適切な塩基の存在下で遷移金属媒介性カップリング反応を用いて、化合物Ａ−（３）及びアミン化合物ａ−（ｉｉｉ）（環Ａ−ＮＨ２）の反応によって化合物Ａ−（４）を得る工程である。
当業者は、この転換が、一連の条件によって行うことができることを理解すると予想される。例えば、化合物Ａ−（３）は、遷移金属触媒、例えば、１：２の比の酢酸パラジウム（ＩＩ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（商標）を使用してＡ−（４）に転換することができる。代わりに、多種多様の他の関連遷移金属触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドも、この転換に適切であり得る。使用される有機金属触媒の量は、原料に対して約０．００１〜０．５当量である。当業者は、このような触媒の多くが公知であること、このような触媒の多くがこの転換を行うことができること、及び基質Ａ−（３）又はカップリングパートナーが、どの触媒が使用でき、又はできないかを決定づけ得ることを理解すると予想される。
前述の遷移金属媒介性カップリング反応は、カップリングパートナーとして作用するためにアミン化合物ａ−（ｉｉｉ）を必要とする。このようなアミンは、特に限定されない。使用されるカップリングパートナーの量は、特に限定されず、通常は化合物Ａ−（３）に対して通常は１〜５当量である。アミン化合物ａ−（ｉｉｉ）は、市販されているか、文献方法によって調製されてもよいか、又は当業者に公知の方法によって調製されてもよい。
前述の触媒及び反応パートナーに加えて、これらの遷移金属媒介性反応は、溶媒を必要とし、しばしば、塩基又は塩が存在することが必要とされる。この反応で使用される溶媒は、それが反応を抑制しない限り、特に限定されない。溶媒の例には、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなど及びそれらの混合物が含まれる。このような塩基又は塩は、特に限定されない。塩基又は塩の例には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、炭酸セリウム、リン酸カリウム、フッ化セリウム、フッ化カリウム及びそれらの溶液などの塩基又は塩、並びに有機塩基トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど有機塩基が含まれる。
反応は、典型的には２０〜１００ｐ．ｓ．ｉの範囲の圧力で一酸化炭素の雰囲気で行うことができる。
反応は、様々な温度、例えば、室温から溶媒還流温度で行われてもよい。反応時間は特に限定されず、通常は０．５〜４８時間、典型的には０．５〜２４時間である。
工程Ａ−（ｉｖ）：
これは、保護基の除去によって化合物Ａ−（４）から化合物Ａ−（５）を得る工程である。
Ａ−（４）をＡ−（５）に変換する適切な条件には、参考文献１及び参考文献２に記載されたものが含まれる。例えば、ａ）ＰＧ＝Ｂｏｃである場合、Ａ−（４）は、酸、例えば、エーテル又はジオキサン中ＴＦＡ又はＨＣｌで処理することによってＡ−（５）に変換されてもよい；ｂ）ＰＧ＝Ｃｂｚである場合、Ａ−（４）は、適切な溶媒中パラジウム触媒の存在下で水素化によってＡ−（５）に変換されてもよい；及びｃ）ＰＧ＝Ｔｅｏｃである場合、Ａ−（４）は、適切な溶媒中フッ化物で処理することによってＡ−（５）に変換されてもよい。
工程Ａ−（ｖ）：
これは、適切な塩基の存在下で化合物Ａ−（５）への式ａ−（ｖ）のアルキルハライドの置換反応によって化合物（Ｉ）を得る工程である。式ａ−（ｖ）の化合物において、Ｘは、例えば、Ｃｌ又はＢｒであってもよい。
この工程における反応は、例えば、国際公開第２００４／３１１８８Ａ１号、国際公開第２０１０／８０４７４Ａ１号、国際公開第２０１２／８８４６９Ａ１号又は国際公開第２００９／３２１２５Ａ１号に報告されたものなどの、当業者に公知の多くの条件下で行うことができる。
式ａ−（ｖ）のアルキルハライドは、市販されているか、文献方法によって調製されてもよいか、又は当業者に公知の方法によって調製されてもよい。
この工程で使用される溶媒は、使用される出発物質及び試薬によって変わる。溶媒の例には、有機溶媒、例えば、水と混合されたテトラヒドロフラン又は水の非存在下でのＮ−，Ｎ−ジメチルホルムアミドが含まれる。使用される塩基は、それがアルキルハライドと反応しない限り、特に限定されない。塩基の例には、無機塩基、例えば炭酸セシウム又は水酸化カリウムが含まれる。反応時間は特に限定されず、通常は０．５〜７２時間、典型的には０．５〜５時間である。反応温度は、使用される出発物質、試薬などによって変わり、典型的には２０℃〜１００℃の範囲である。
本発明は、以下の例証的実施例を参照して以下により具体的に記載される。しかしながら、本発明はそれらに限定されない。実施例で使用される略語は、当業者に公知の従来の略語である。一部の略語を以下に列挙する：
ＤＣＭ − ジクロロメタン
ＴＥＡ − トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル
ＢＯＰ − （ベンゾチリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＤＭＦ − Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＯＢｔ − ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ −パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）
ｒｔ − 室温
ＴＦＡ − トリフルオロ酢酸
ｍＣＰＢＡ − メタ−クロロ過安息香酸
ＤＢＵ − １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＭｅＣＮ −アセトニトリル
ｄｐｐｆ − １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ − 酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＸａｎｔＰｈｏｓ − ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド
ＡＩＢＮ − ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ＨＡＴＵ − １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＤＭＡＰ − ４−ジメチルアミノピリジン
ＣＤＣｌ３ − ジュウテロ−クロロホルム
ｐｒｅｐ． − 分取
ＣＤ３ＯＤ − ジュウテロ−メタノール
ＭｅＯＨ − メタノール
ＬＣ−ＭＳ − 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＮＭＲ − 核磁気共鳴
ＴＢＡＦ − テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚの（報告された）周波数で動作するＢｒｕｋｅｒ ＡＶ ４００、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００分光計、６００ＭＨｚの（報告された）周波数で動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ６００シリーズ、又は４００ＭＨｚの（報告された）周波数で動作するＶａｒｉａｎ ＭＥＲＣＵＲＹ ｐｌｕｓ ４００で記録した。プロトン核磁気共鳴スペクトルにおける化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録し、カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で記録する。化学シフト及びカップリング定数は、ＡＣＤ／Ｓｐｅｃｔｒｕｓプロセッサ（Ｆｕｊｉｔｓｕ）を使用して分析した。パターンは、ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｂｒ：ブロード、ｍ：多重項と呼ぶ。化学名は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ１１．０及び１２．０、又はＥ−ｎｏｔｅｂｏｏｋバージョン１２（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して化学構造から生成した。
中間化合物
中間体４：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
Figure 0006899944
（１）中間体１：３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
室温にて窒素下で撹拌した１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．から購入）（５ｇ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物に、水酸化カリウム（９．０２ｇ）、続いて、ヨウ素（１２．８９ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間５分撹拌し、次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５・５Ｈ２Ｏ（４．２５ｇ）、水（６３５ｍＬ）及び２８〜３０％水酸化アンモニウム（４３ｍＬ）の混合物上に注いだ。得られた混合物を氷浴中で２０分間冷却し、このようにして生産した沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、表題化合物（９．１８ｇ）を得た。
LCMS: m/z 245.39 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.17 (dd, J=8.1, 4.5 Hz, 1 H) 7.72 - 7.87 (m, 2 H) 8.38 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 11.74 (br. s., 1 H)
（２）中間体２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
室温にて窒素下で撹拌した３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体１）（６ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．３９０ｇ）及びＤＣＭ（６０．０ｍＬ）の混合物に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８．０５ｇ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液を滴下し、この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、１００ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり５０ｍＬ、ｎ−ヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望の化合物（８．２１ｇ）を得た。
LCMS: m/z 345.45 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.69 (s, 9 H) 7.31 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1H) 7.99 (s, 1 H) 8.33 - 8.45 (m, 1H) 8.64 (dd, J=4.7, 1.2 Hz, 1H)
（３）中間体３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体２）（８ｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（Ｇｒｅｅｎｃｈｅｍｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．から購入）（５．２９ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１５７ｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．８０７ｇ）、トルエン（２１０ｍＬ）及びＴＥＡ（９．７２ｍＬ）を、ＣＯバルーン及び凝縮器を備えた５００ｍＬの三口フラスコに入れた。この反応混合物をＣＯでパージし、次いで、週末にわたって８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ上に注ぎ、反応フラスコ中の残存固形物を少量のＴＨＦと一緒に超音波処理し、このスラリーをＥｔＯＡｃ有機相に添加した。合わせた有機相を水（２×）、次いでブラインで洗浄し、合わせた水相をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、所望の化合物（８．７２ｇ）を得、これを未精製で採用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６０．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）中間体４：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
室温にて窒素下で撹拌した、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体３）（８．３５ｇ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、３７５ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ＮＨ、１分当たり１００ｍＬ、ｎ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨの勾配）により精製して、所望の化合物（５．６４ｇ）を得た。
LCMS: m/z 260.51 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.18 - 1.41 (m, 4 H) 1.51 - 1.72 (m, 2 H) 1.88 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 2.04 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 3.24 - 3.48 (m, 1 H) 3.65 - 3.80 (m, 1 H) 4.79 (br. s., 1 H) 7.24 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.46 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
中間体１３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
（１）中間体５：１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド
窒素下で室温にて撹拌した１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２５ｇ）のＤＣＭ（８８５ｍＬ）中混合物に、ｍ−クロロ過安息香酸（５４．８ｇ）のＤＣＭ（８８５ｍＬ）中懸濁液を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、この時点でＬＣ−ＭＳは完了を示した。この粗反応物を濾過し、残渣をＥｔ２Ｏ（１Ｌ）中スラリーとして３０分間撹拌し、次いで、濾過した。残渣を１ＬのＥｔ２Ｏ中スラリーとしてさらに撹拌し、濾過した。残渣を真空下で乾燥させて、表題化合物（２７．９ｇ）を得、これは依然として微量のｍ−クロロ安息香酸を含有したが、さらに精製することなく使用した。
LCMS: m/z 135.43 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm 6.87 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 7.23 - 7.32 (m, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=6.4 Hz, 1 H).
Figure 0006899944
（２）中間体６：７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
窒素下で室温にて撹拌した１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド（中間体５）（２７．９ｇ）の混合物に、オキシ塩化リン（８５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を窒素下で８０℃で一晩加熱して、暗色溶液を得、この時点でＬＣ−ＭＳは完了を示した。反応物を室温に冷却し、氷冷５Ｎ ＮａＯＨ（３００ｍＬ）に激しく撹拌しながらゆっくりと添加した。水（５０ｍＬ）を添加し、得られたエマルションを濾過し、水で洗浄して、固形物を得、これを吸引、次いで高真空下で乾燥させ、粗物質をそのままで採用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １５３．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）中間体７：７−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
窒素下で室温にて撹拌した７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体６）（３１．７ｇ）のＤＣＭ（１．２３Ｌ）中混合物に、ベンゼンスルホニルクロリド（３９．８ｍＬ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（９．１８ｇ）及び５０％ＮａＯＨ水溶液（３３．２ｍＬ）を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌し、この時点でＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）を添加し、層を分離し、水相を２×ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、１００ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分間当たり５０ｍＬ、ｎ−ヘキサン中０％〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望の生成物（１４．６ｇ）を得た。
LCMS: m/z 293.42 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 6.82 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 7.50 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.55 - 7.67 (m, 1 H) 7.81 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.84 - 7.92 (m, 2 H) 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1 H).
（４）中間体８：７−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
７−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体７）（１６．６ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｇ）の混合物を高真空下に置き、次いで窒素（３×）によってパージすることによって空気を抜いた。これらの固体に、ＴＨＦ（２５１ｍＬ）、次いでメチル亜鉛（ＩＩ）クロリド（５６．７ｍＬ）の２Ｍ ＴＨＦ溶液を添加した。この混合物を９０°Ｃに２時間加熱し、その時点でＬＣ−ＭＳにより生成物に全て変換されたことが示された。この反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を５００ｍＬジエチルエーテル中で３０分間スラリー化し、懸濁物を除去し、濃縮して露呈させた。このプロセスを３×繰り返し、上清を合わせた。残渣を水（５００ｍＬ）とＤＣＭ（５００ｍＬ）とに分配し、層を分離し、水相をＤＣＭで３×抽出した。合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。合わせたエーテル上清をＤＣＭに溶解させ、水、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相をＤＣＭ抽出からのものと合わせ、得られた生成物をさらに精製することなくそのままで採用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７３．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）中間体９：７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
室温で撹拌した７−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体８）（１５．４４ｇ）のエタノール（１０５９ｍＬ）中溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を添加し、この反応物を７０℃で２時間加熱し、この時点でＬＣ−ＭＳは、ＳＭの消失を示した。反応物を室温に冷却し、真空中で減少させ、ブライン上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、５０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり５０ｍＬ、ｎ−ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡＣの勾配）により精製して、所望の生成物（３．７５ｇ）を得た。
LCMS: m/z 133.45 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 2.55 (s, 3 H) 6.74 - 6.79 (m, 1 H) 6.96 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=2.7 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 8.77 (br. s., 1 H).
（６）中間体１０：３−ヨード−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
窒素下で室温にて撹拌した７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体９）（３．６５ｇ）のＴＨＦ（２１９ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（６．８３ｇ）を添加し、この反応物を窒素下で室温にて一晩撹拌し、この時点でＬＣ−ＭＳは、完了を示した。次いで、反応物を真空中で減少させ、ＭｅＯＨに溶解させ、２０ｇＳＣＸ−２カートリッジ上にローディングし、５ＣＶ ＭｅＯＨで洗浄した。生成物を５ＣＶ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで洗浄することによって溶出させ、アンモニア含有画分を合わせ、真空中で減少させ、所望の化合物を得た。ＭｅＯＨ画分を合わせ、真空中で減少させ、ＭｅＯＨに溶解させ、新鮮な２０ｇＳＣＸ−２カートリッジ上にローディングし、５ＣＶ ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、５ＣＶ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出させた。アンモニア含有画分を、第１のＳＣＸ−２カートリッジからのものと合わせ、真空中で減少させて、所望の化合物（５．７５６ｇ）を得た。
LCMS: m/z 259.41 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm 2.58 (s, 3 H) 7.07 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 8.25 (d, J=4.7 Hz, 1 H).
（７）中間体１１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
窒素下で室温にて撹拌した、３−ヨード−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体１０）（１．３５５ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８３ｍｇ）のＤＣＭ（１２．８４ｍＬ）中混合物に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．７１９ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を滴下し、この反応物を一晩撹拌し、この時点でＬＣ−ＭＳは完了を示した。反応物を真空中で減少させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、１０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり１２ｍＬ、ｎ−ヘキサン中０％〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望の化合物（１．７０６ｇ）を得た。
LCMS: m/z 359.46 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.67 (s, 9 H) 2.73 (s, 3 H) 7.10 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.49 (d, J=4.8 Hz, 1 H).
（８）中間体１２：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボニル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１．０９６ｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２５１ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体１１）（２．５８８ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４９ｍｇ）、トルエン（４６．２ｍＬ）及びＴＦＡ（３．０２ｍＬ）を、ＣＯバルーンを取り付けた密封マイクロ波バイアルに入れた。マイクロ波チューブをＣＯでパージし、次いで、８０℃に一晩加熱し、この時点でＬＣ−ＭＳは完了を示した。次いで、この反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、フラスコの底部の残渣をＥｔＯＡＣ中で超音波処理し、同じセライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で減少させた。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ上にローディングし、５ＣＶ ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、５ＣＶ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出させた。ＮＨ３含有画分を合わせ、真空中で減少させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２５ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり２５ｍＬ、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望の生成物（２．１４７ｇ）を得た。
LCMS: m/z 374.62 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.24 - 1.57 (m, 4 H) 1.67 (s, 9 H) 1.79 (d, J=10.2 Hz, 2 H) 2.14 (d, J=11.4 Hz, 2 H) 2.76 (s, 3 H) 3.60 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 3.89 (br. S., 1 H) 7.13 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.57 (br. s., 1 H) 9.43 (d, J=6.2 Hz, 1 H)
（９）中間体１３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
窒素下で室温にて撹拌したｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボニル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体１２）（２．１４７ｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、この反応物を室温で２時間撹拌した。反応は、ＬＣ−ＭＳにより未完了であり、したがって、追加の２０ｍＬの４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンを添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳによる未完了であり、したがって、さらに２０ｍＬの４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンを添加し、この反応物を室温で８時間撹拌し、この時点でＬＣ−ＭＳは完了を示した。次いで、反応物を真空中で減少させ、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ上にローディングし、５ＣＶ ＭｅＯＨで洗浄した。次いで、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出させ、ＮＨ３含有画分を合わせ、真空中で減少させて、所望の化合物（１．４９３ｇ）を得、これをさらに精製することなくそのままで採用した。
LCMS: m/z 274.56 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.24 - 1.61 (m, 4 H) 1.78 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 2.06 - 2.26 (m, 2 H) 2.52 (s, 3 H) 3.63 (td, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H) 3.86 - 4.01 (m, 1 H) 6.84 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.03 (br. s., 1 H) 8.23 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 9.24 (d, J=6.9 Hz, 1 H) 11.00 (br. s., 1 H)
中間体１７：７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
Figure 0006899944
（１）中間体１４：７−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体６）（３ｇ）及びＤＭＦ（４６．４ｍＬ）の混合物に、ＫＯＨ（４．１９ｇ）及びＩ２（５．４９ｇ）を添加し、室温で１時間撹拌したままとした。次いで、この反応混合物を、氷浴中で冷却した重亜硫酸ナトリウム（２．５ｇ）、水（３７０ｍＬ）及び２８〜３０％ＮＨ４ＯＨ（２５ｍＬ）の溶液中に添加した。沈殿物が形成し、これを濾過により収集して、所望の化合物（４．９９ｇ）を得た。
LCMS: m/z 279.32 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.36 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.35 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 12.32 (br. s., 1 H)
（２）中間体１５：ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
７−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体１４）（４．９９ｇ）及びＤＭＡＰ（２８５ｍｇ）のＤＣＭ（４３．４ｍＬ）中混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．８７ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を滴下し、この反応混合物を室温で４時間２０分撹拌したままとした。反応混合物を真空下で蒸発させ、次いで、ＤＣＭ中カラム（順相、１００ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり５３ｍＬ、ｎ−ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃの勾配）上にローディングし、所望の化合物（６．０４ｇ）を得た。
LCMS: m/z 379.37 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.68 (s, 9 H) 7.35 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.51 (d, J=5.1 Hz, 1 H)
（３）中間体１６：ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体１５）（６．０４ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０７ｍｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（３．６３ｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５５４ｍｇ）、トルエン（１４４ｍＬ）及びＴＥＡ（６．６７ｍＬ）を、還流コンデンサを取り付けた二口丸底フラスコに加えた。これをＣＯでパージし、ＣＯバルーン下で８０℃にて一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却させ、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、分離漏斗に移した。マイクロ波チューブ中の残存固体を超音波処理によりＴＨＦに溶解させ、ＥｔＯＡｃ層に加えた。有機相を水（２×）及びブラインで洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、固体（８．４８ｇ）を得、これをさらに精製することなく未精製で採用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９４．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）中間体１７：７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体１６）（１．０３ｇ）のＤＣＭ（５．４７ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１０．９２ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌させるままとした。溶媒を真空下で蒸発させ、次いで、高真空下で１５分間放置して、油を得た。これをＤＣＭに溶解させ、カラムクロマトグラフィー（順相、５５ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ＮＨ、２５ｍＬ／１分、ｎ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨの勾配）を使用して精製して、所望の化合物（５２９ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 294.53 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.85 - 2.70 (m, 8 H) 3.64 (td, J=10.1, 4.5 Hz, 1 H) 3.83 - 4.09 (m, 1 H) 4.68 (br. s, 1 H) 7.11 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.15 (br. s., 1 H) 8.27 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 10.15 (br. s., 1 H)
中間体１８：１−（４−フルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0006899944
窒素下で室温にて撹拌した３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体１）（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（９８ｍｇ）を少しずつ添加し、この反応物を１０分間撹拌した。ＤＭＡ（５ｍＬ）中１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（０．２６ｍＬ）を滴下し、この反応物を室温で一晩撹拌し、この時点でＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の存在を示した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）、ブライン（２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２５ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり２５ｍＬ、ｎ−ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望の生成物（６４９ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 353.39 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 5.31 (s, 2 H) 6.98 - 7.20 (m, 5 H) 7.45 (s, 1 H) 7.54 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=4.5 Hz, 1 H)
中間体２１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 0006899944
（１）中間体１９：４−フルオロベンジル１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
窒素下で室温にて撹拌した１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（Ｏｎｔａｒｉｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．から購入）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３１４ｍｇ）を添加し、この反応物を室温で５分間撹拌した。次いで、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１．１３ｍＬ）を一度に添加し、この反応物を室温で一晩撹拌し、この時点でＬＣ−ＭＳは、主として所望の生成物の存在を示した。次いで、反応物を水（３５ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、次いで、濾過した。残渣を収集し、共沸乾燥させて、粗生成物（１．３１４ｇ）を得、これをさらに精製することなくそのままで採用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７９．５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）中間体２０：１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
４−フルオロベンジル１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（中間体１９）（１．３１４ｇ）のＴＨＦ（１４．４２ｍＬ）及び水（４．１２ｍＬ）の溶液に、水素化リチウム一水和物（０．０９７ｍＬ）を添加し、この反応物を加熱して還流させ、４時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、一晩撹拌し、この時点でＬＣ−ＭＳは、ＳＭの消失及び所望の生成物の存在を示した。次いで、反応物を２Ｍ ＨＣｌを滴下することによって中和し、次いで、共沸乾燥させた。残渣（９３９ｍｇ）をさらに精製することなくそのままで採用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７１．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）中間体２１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシラート
窒素下で室温にて撹拌した１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体２０）（１１０ｍｇ）のＤＭＦ（２．１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２４８ｍｇ）及びＴＥＡ（０．１１ｍＬ）を添加した。この混合物を１５分間撹拌させたままとし、ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（８２ｍｇ）を導入した。この反応物を室温で一晩撹拌させたままとし、この時点でＬＣ−ＭＳは完了を示した。この反応混合物を分離フラスコに移し、ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２５ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり２５ｍＬ、ヘキサン中０％〜１００％、続いて０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、不純生成物（１８４ｍｇ）を得、これをさらに精製することなくそのままで採用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５３．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２７：７−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
Figure 0006899944
（１）中間体２２：１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボニトリル
７−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体７）（１．０ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５０ｇ）、シアン化亜鉛（０．５０ｇ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を窒素でパージし、次いで、１３０℃で０．５時間マイクロ波にかけた。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、不溶性固体を濾過し、層を分離した。有機相をさらに水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、ｎ−ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配）、続いて分取ＬＣＭＳにより精製して、純粋な所望の化合物（０．８８ｇ）を得た。
LCMS: m/z 284.43 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 7.01 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.45 - 7.67 (m, 4 H) 8.04 (d, J=7.7 Hz, 2 H) 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 8.55 - 8.66 (m, 1H).
（２）中間体２３：１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボニトリル
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボニトリル（中間体２２）（６．００ｇ）、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）及び１０％ＮａＯＨ水溶液（９ｍＬ）の混合物を、ＥｔＯＡｃ中８０℃で０．５時間加熱した。この反応混合物を冷却し、蒸発乾固させ、固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、ブライン（２×）で洗浄し、ブライン抽出物をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた固体をＤＣＭに懸濁させ、濾過し、さらにＤＣＭで洗浄して、所望の生成物（２．０２ｇ）を得た。ＤＣＭ洗浄物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、５０ｇシリカ、ｎ−ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、より多くの所望の化合物（１９７ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 144.40 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 6.77 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 7.86 (t, J=2.8 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 12.36 (br. s., 1 H).
（３）中間体２４：３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボニトリル
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボニトリル（中間体２３）（２．２０ｇ）及びＤＭＦ（３６．３ｍＬ）の混合物に、ＫＯＨ（３．２８ｇ）、続いてヨウ素（４．２９ｇ）を添加し、次いで、この反応混合物を室温で１時間１５分間撹拌した。次いで、それをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×８０ｍＬ）、次いでブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相に、ＥｔＯＡｃを添加し、これは沈殿物を形成させ、これを濾過し、水、次いでＥｔＯＡｃで洗浄して、所望の化合物（１．４２ｇ）を得た。合わせた水相を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、より多くの所望の化合物（２．４９ｇ）を得た。
LCMS: m/z 270.37 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.68 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.56 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 12.83 (br. s., 1 H)
（４）中間体２５：ｔｅｒｔ−ブチル７−シアノ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボニトリル（中間体２４）（３．９１ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．２３ｇ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．７６ｇ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中溶液を２分間かけて滴下し、この反応混合物を室温で１時間撹拌させたままとした。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、１００ｇシリカ、ｎ−ヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望の化合物（４．９２ｇ）を得た。
LCMS: m/z 370.39 [M+H]+ .
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.73 (s, 9 H) 7.63 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.74 (d, J=4.9 Hz, 1 H).
（５）中間体２６：ｔｅｒｔ−ブチル７−シアノ−３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル７−シアノ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体２５）（４．９２ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９０ｍｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（３．０３ｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．４６ｇ）、トルエン（１２１ｍＬ）及びＴＦＡ（５．５７ｍＬ）を、一口丸底フラスコに加えた。これをＣＯでパージし、ＣＯ下で８０℃にて５時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分離漏斗に移した。マイクロ波チューブ中の残存固体を超音波処理によりＴＨＦに溶解させ、分離漏斗に加えた。合わせた有機相を、水（×２）、続いてブラインで洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、粗の所望の化合物を真空中で蒸発させて、これをさらに精製することなくそのままで採用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８５．６５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ ２８５．５６［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
（６）中間体２７：７−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル７−シアノ−３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体２６）（５．１２ｇ）、ＤＣＭ（５７．３ｍＬ）及びＴＦＡ（２８．６ｍＬ）の混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、１１０ｇアミノシリカ、ｎ−ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配、次いでＥｔＯＡｃ中０％〜２０％ＭｅＯＨの勾配）により精製し、続いて、カラムクロマトグラフィー（順相、１１０ｇアミノシリカ、ｎ−ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配、次いでＥｔＯＡｃ中０％〜２０％ＭｅＯＨの勾配）によりさらに精製して、純粋な所望の化合物（２．６６ｇ）を得た。この混合画分を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（順相、５５ｇアミノシリカ、ｎ−ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配、次いでＥｔＯＡｃ中０％〜２０％ＭｅＯＨの勾配）により再び精製して、より多くの純粋な所望の化合物（６４９ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 285.52 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.15 - 1.37 (m, 4 H) 1.57 - 1.72 (m, 2 H) 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 3.37 - 3.45 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 1 H) 7.75 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.52 - 8.60 (m, 1 H) 8.66 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 13.04 (br. s., 1 H).
中間体３３：トランス−２−アミノ−５，５−ジフルオロシクロヘキサノールの合成
Figure 0006899944
（１）中間体２８：４，４−ジフルオロシクロヘキサノール
水素化リチウムアルミニウムの撹拌溶液（４６．６ｍＬ、ジエチルエーテル中４Ｍ）に０℃で、４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓから購入）（２５ｇ）のジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中溶液を滴下した。添加後に、この反応混合物を室温で加温させ、３０分間撹拌した。反応混合物に、水（７ｍＬ）、続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ）、続いて水（２１ｍＬ）を滴下した。得られた固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、表題化合物（２８．３８ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) ppm 1.69 - 1.78 (m, 2 H) 1.80 - 1.93 (m, 4 H) 2.08 - 2.17 (m, 2 H) 3.73 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 3.93 (m, 1 H)
（２）中間体２９：４，４−ジフルオロシクロヘキシルメタンスルホナート
４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（中間体２８）（２８．３８ｇ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）及びＴＥＡ（３４．６ｍＬ）中溶液に窒素下で０℃にて、メタンスルホニルクロリド（１７．８７ｍｌ）を滴下し、得られた混合物を室温に加温させた。１．５時間後、ＴＥＡ（１４．５１ｍｌ）を添加し、撹拌を１時間続けた。さらにＴＥＡ（１４．５１ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（８．１２ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。この混合物を飽和塩化アンモニウムの水溶液でクエンチし、５分間撹拌し、層を分離した。有機相を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ペンタン中０％〜６０％ジエチルエーテルの勾配）により精製して、表題化合物（４６．２１ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.87 - 2.22 (m, 8 H) 3.05 (s, 3 H) 4.92 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
（３）中間体３０：４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン
４，４−ジフルオロシクロヘキシルメタンスルホナート（中間体２９）（３６．９５ｇ）に、ＤＢＵ（３９．０ｍＬ）を添加し、この混合物を１００℃に１．５時間加熱した。表題化合物を蒸留により単離し（１１．２８ｇ）、沸点は７６０ｍｍＨｇで９６℃であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 2.01 (tt, J=13.9, 6.7 Hz, 2 H) 2.21 - 2.39 (m, 2 H) 2.52 (t, J=14.5 Hz, 2 H) 5.48 - 5.65 (m, 1 H) 5.67 - 5.82 (m, 1 H)
（４）中間体３１：３，３−ジフルオロ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン
４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン（中間体３０）（１１．２５ｇ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中溶液に０℃で、ｍＣＰＢＡ（４２．７ｇ）を少しずつ添加した。添加後、この反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液を添加し、得られた固体を濾過により収集した。濾液をＤＣＭと水とに分配し、水層をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、表題化合物（１６．８７ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) ppm 1.79 - 1.92 (m, 2 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 2.22 - 2.46 (m, 3 H) 3.18 - 3.22 (m, 1 H) 3.24 (m, 1 H)
（５）中間体３２：トランス−２−アジド−５，５−ジフルオロシクロヘキサノール
（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノクロム（ＩＩＩ）クロリド（１．２０４ｇ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）中懸濁液に、３，３−ジフルオロ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（中間体３１）（１２．７７ｇ）を添加し、この反応混合物を１５分間撹拌した。トリメチルシリルアジド（１３．２７ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣を順相、Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ−Ｓｉｌカートリッジ上に適用した。ヘキサン中４０％エーテルでの溶出により油を得、これをメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、（±）−１０−カンファースルホン酸（１．１０６ｇ）で処理した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ｎ−ヘキサン中０％〜３０％ジエチルエーテルの勾配）により精製して、表題化合物（４．４０ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) ppm 1.61 - 1.71 (m, 1 H) 1.76 - 1.93 (m, 2H) 2.08 (m, 1H) 2.13 - 2.23 (m, 1 H) 2.32 (br. s., 1 H) 2.42 - 2.53 (m, 1 H) 3.30 - 3.41 (m, 1 H) 3.69-3.74 (m, 1 H)
（６）中間体３３：トランス−２−アミノ−５，５−ジフルオロシクロヘキサノール
トランス−２−アジド−５，５−ジフルオロシクロヘキサノール（中間体３２）（４．３５ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に、１０％炭素上湿潤パラジウム（５００ｍｇ）を添加し、水素の雰囲気下で一晩撹拌した。残渣をセライトのパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発させた。残渣をメタノールに溶解させ、別のセライトのパッド、ＰＴＦＥフィルタに通して濾過し、次いで、蒸発させ、ＳＣＸ−２カートリッジにより精製して、表題化合物（３．３７ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) ppm 1.36 - 1.50 (m, 1 H) 1.67 - 2.17 (m, 7 H) 2.41 - 2.60 (m, 2 H) 3.36 - 3.46 (m, 1 H)
中間体３７：シス−２−アミノ−５，５−ジフルオロシクロヘキサノールの合成
Figure 0006899944
（１）中間体３４：５，５−ジフルオロ−２，２−ジメトキシシクロヘキサノール
４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓから購入）（７．０ｇ）のメタノール（７０ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウム（７．０３ｇ）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、次いで、ヨウ素（１４．６ｇ）のメタノール中溶液（１４０ｍＬ）を６０分かけて添加した。この反応混合物を室温に戻し、さらに１８時間撹拌した。次いで、それを真空下で濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に再懸濁させ、フィルタを通した。活性炭（３ｇ）を濾液に添加した。得られた懸濁液を室温で６０分間撹拌し、次いで、セライトのパッドに通して濾過した。濾液をほぼ１０ｍＬに真空下で濃縮して、次いで、カラムクロマトグラフィー（順相、１００ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり５０ｍＬ、ＤＣＭ中０％〜１０％メタノールの勾配）により精製して、所望の化合物（５．２８ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.78 - 2.27 (m, 6 H) 3.29 (s, 3 H) 3.31 (s, 3 H) 3.99 (br. s, 1 H).
（２）中間体３５：２−（ベンジルオキシ）−４，４−ジフルオロシクロヘキサノン
５，５−ジフルオロ−２，２−ジメトキシシクロヘキサノール（中間体３４）（１．６ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に窒素の雰囲気下で０℃にて、水素化ナトリウム（３９１ｍｇ、６０重量％）を少しずつ添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。臭化ベンジル（１．６７ｇ）を添加し、この反応混合物を室温に戻し、撹拌を１９時間続けた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３×）、次いでブライン（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、１００ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり５０ｍＬ、ヘキサン中０％〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望の化合物（２．６５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 2.25 (m, 2 H) 2.43 (m, 1 H) 2.58 (m, 2 H) 2.75 (m 1 H) 4.15 (dd, J=11.7, 6.6 Hz, 1 H) 4.52 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 4.86 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 7.33 (m, 1 H) 7.38 (m, 4 H).
（３）中間体３６：シス−２−（ベンジルオキシ）−４，４−ジフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロヘキサミン
２−（ベンジルオキシ）−４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（中間体３５）（２．０ｇ）の１，２−ジクロロエタン（７５ｍＬ）中溶液に窒素の雰囲気下で、（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（１．１１ｇ）、続いて酢酸（０．４８ｍＬ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．６５ｇ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、それを飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３×）、次いでブライン（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、１００ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり５０ｍＬ、ヘキサン中０％〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望の化合物（絶対配置が未知である以外はシスの相対立体化学の単一エナンチオマー）（１．６８ｇ）を単離した。
LCMS: m/z 346.59 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.33 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.38 (br. s, 1 H), 1.57 (m, 2 H), 1.68 (br. s, 1H), 2.03 (m, 2 H) 2.36 (m, 1 H) 2.98 (br. s, 1 H), 3.69 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 3.73 (m, 1 H) 4.54 (d, J=11.8 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=11.8 Hz, 1 H) 7.34 (m, 10 H).
（４）中間体３７：シス−２−アミノ−５，５−ジフルオロシクロヘキサノール
シス−２−（ベンジルオキシ）−４，４−ジフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロヘキサミン（中間体３６）（１．６８ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）の溶液に、パールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ触媒）（３４２ｍｇ、２０重量％、５０％Ｈ２Ｏ）を添加した。この混合物を窒素及び真空で連続的にバージし、次いで、水素の雰囲気下で室温にて撹拌した。追加の触媒を、窒素及び真空の適当なパージとともに６時間後（１７２ｍｇ）及び１８時間後（３４２ｍｇ）で添加し、その後、水素雰囲気を再導入した。２４時間後、この反応混合物をセライトのパッドを通し、真空下で蒸発させた。残渣をメタノールに再溶解させた。パールマン触媒（３４２ｍｇ）を添加し、この混合物を窒素及び真空でパージし、その後、水素雰囲気を再適用した。２０時間後、反応混合物をセライトのパッドを通し、真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭで洗浄し、次いで、空気中で乾燥させて、所望の化合物（絶対配置が未知である以外はシスの相対立体化学の単一エナンチオマー）（３８３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.75 (m, 1 H) 1.92 (m, 2 H) 2.11 (m, 3 H) 4.01 (br. s, 1 H) 5.71 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.99 (br. s, 3 H).
中間体４５：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
Figure 0006899944
（１）中間体３８：２−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−アミン
４−メトキシピリジン−３−アミン（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．から購入）（３ｇ）の濃ＨＣｌ（２２．１７ｍＬ）中溶液に、臭素（１．４９ｍＬ）を３０秒の期間をかけて滴下し、この混合物を室温で１時間、次いで５５℃で週末にかけて撹拌した。この反応混合物を室温に冷却させ、次いで、氷（２５０ｇ）に注ぎ入れた。この溶液のｐＨが塩基性（ｐＨ約９）になるまで、濃ＮＨ４ＯＨを添加した。次いで、得られた溶液をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとに分配し、２つの層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得、これをＤＣＭに溶解させ、カラムクロマトグラフィー（順相、１００ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、５０ｍＬ／分、ｎ−ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望の生成物（２．７４ｇ）を得た。
LCMS: m/z 203.37 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 3.93 (s, 3 H) 3.95 - 4.60 (br. s., 2 H) 6.69 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=5.3 Hz, 1 H)
（２）中間体３９：エチル（２−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
２−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−アミン（中間体３８）（２．７４ｇ）のピリジン（１０２ｍＬ）中氷冷溶液に、エチルクロロホルマート（１．９１ｍＬ）を滴下し、次いで、室温で４５分間撹拌した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、さらにエチルクロロホルマート（９ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌したままとした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、固体を得た。生成物をＬＣ−ＭＳにより水層中で観察し、そのようにしてこれをＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出し、真空下で蒸発させて、固体を得、これを先の固体と合わせ、ＤＣＭに溶解させ、カラムクロマトグラフィー（順相、５０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、５０ｍＬ／分、ｎ−ヘキサン中１０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望の生成物（２．３５ｇ）を得た。
LCMS: m/z 275.43 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.06 (br. s., 1 H) 6.86 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=5.6 Hz, 1 H)
（３）中間体４０：エチル（４−メトキシ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−３−イル）カルバマート
凝縮器を備えた丸底フラスコに、エチル（２−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（中間体３９）（２．６ｇ）、ＴＥＡ（２．６０ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３３２ｍｇ）、ＣｕＩ（１４４ｍｇ）及び乾燥ＴＨＦ（４８．２ｍＬ）中ＴＭＳ−アセチレン（１．８４ｇ）を加え、Ｎ２下で６０℃にて週末にかけて加熱した。この混合物を真空下で蒸発させて、固体を得、これをＤＣＭに溶解させ、カラムクロマトグラフィー（順相、５０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、５０ｍＬ／分、ｎ−ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望の生成物（２．１６ｇ）を得た。
LCMS: m/z 293.55 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.28 (s, 9 H) 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.18 (br. s., 1 H) 6.84 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=5.5 Hz, 1 H)
（４）中間体４１：７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
エチル（４−メトキシ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−３−イル）カルバマート（中間体４０）（２．０１ｇ）のＴＨＦ（９．６３ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（８．２５ｍＬ）（ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、Ｎ２下で７０℃にて４時間４５分還流させた。この反応混合物を室温に冷却させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、油を得、これをＥｔＯＡｃに溶解させ、カラムクロマトグラフィー（順相、５０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、５０ｍＬ／分、ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（５７９ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 149.45 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm 4.05 (s, 3 H) 6.55 (br. s., 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 7.43 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.89 - 8.61 (m, 1 H)
（５）中間体４２：３−ヨード−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体４１）（１０２ｍｇ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に、ＫＯＨ（１４７ｍｇ）及びＩ２（１９２ｍｇ）を添加し、室温で９０分間撹拌したままにした。粗生成物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸ−２カートリッジを使用して精製した（ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨで連続的に洗浄し、生成物を２Ｍメタノール性アンモニアで溶出させた）。この溶液を真空下で蒸発させて、所望の生成物（１７８ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 275.37 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm 4.07 (s, 3 H) 6.85 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 8.27 (d, J=5.5 Hz, 1 H)
（６）中間体４３：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
３−ヨード−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体４２）（１．０１ｇ）及びＤＭＡＰ（５８．７ｍｇ）のＤＣＭ（８．９ｍＬ）中懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２１ｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を３０秒かけて滴下し、この反応混合物を室温で一晩撹拌したままとした。反応混合物を真空下で蒸発させ、次いで、ＤＣＭ中カラム（順相、２５ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、２５ｍＬ／分、ｎ−ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配）上にローディングして、所望の生成物（１．１８ｇ）を得た。
LCMS: m/z 375.44 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.65 (s, 9 H) 4.02 (s, 3 H) 6.82 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1 H)
（７）中間体４４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体４３）（９２４ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３ｍｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（５６２ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１６９ｍｇ）、トルエン（２２ｍＬ）及びＴＥＡ（１．０３ｍＬ）を、丸底フラスコに加えた。これをＣＯでパージし、ＣＯ下で８０℃にて一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、固体（１．２２ｇ）を得、これをさらに精製することなくそのままで採用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９０．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（８）中間体４５：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体４４）（３１２ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．３ｍＬ）を滴下し、室温で１時間１５分撹拌したままにした。溶媒を真空下で蒸発させて、油を得、これをＤＣＭに溶解させ、カラムクロマトグラフィー（順相、２８ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ＮＨ、２５ｍＬ／分、ＥｔＯＡｃ中０〜５％ＭｅＯＨの勾配）を使用して精製して、所望の生成物（１５７ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 290.56 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.05 - 2.23 (m, 8 H) 3.58 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.82 - 3.97 (m, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 6.63 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.32 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 9.11 (d, J=6.6 Hz, 1 H)
中間体４９：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
Figure 0006899944
（１）中間体４６：３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｃｏｍｂｉ ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．から購入）及びＤＭＦ（８ｍＬ）の混合物に、ＫＯＨ（７１９ｍｇ）、続いてヨウ素（９４２ｍｇ）を添加し、次いで、この混合物を２時間撹拌した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）、ブライン（２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、粗生成物（９２５ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７５．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）中間体４７：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体４６）（９２５ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（５４ｍｇ）及びＤＣＭ（７．２ｍＬ）の混合物に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．１ｇ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を滴下し、この反応混合物を１時間１５分撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２８ｇアミノシリカ、５０ｇシリカ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ｎ−ヘキサン中０％〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望の化合物（９７０ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 375.41[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.65 - 1.71 (m, 9 H) 4.07 (s, 3 H) 6.74 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.18 - 8.31 (m, 1 H).
（３）中間体４８：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体４７）（９５０ｍｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（５７７ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７．１０ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（８８ｍｇ）、トルエン（２３ｍＬ）及びＴＦＡ（１．２ｍＬ）を、ＣＯのバルーン付き２５ｍＬのマイクロ波チューブに入れた。この反応混合物をＣＯでパージし、次いで、８０℃に２時間１５分加熱した（反応混合物が８０℃に最初に達したときに、それに通してＣＯを通気した）。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ上に注ぎ、反応フラスコ中の残存固体を、水に溶解させることによってＥｔＯＡｃ有機相に添加し、有機相を、水（２×）、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、粗の所望の化合物（９８９ｍｇ）を得、これを未精製で使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９０．６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）中間体４９：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体４８）（９８９ｍｇ）、ＤＣＭ（１１ｍＬ）及びＴＦＡ（５．６ｍＬ）の混合物を、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、５５ｇアミノシリカ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ｎ−ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配、続いてＭｅＯＨ中０％〜１５％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望の化合物を得た（５００ｍｇ）。
LCMS: m/z 299.55 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.08 - 1.40 (m, 4 H) 1.56 - 1.71 (m, 2 H) 1.90 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 2.13 (d, J=12.4 Hz, 1 H) 3.40 (br. s., 1 H) 3.61 -3.72 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.84 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.67 (d, J=6.9 Hz, 1 H).
中間体５３：５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
Figure 0006899944
（１）中間体５０：５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．から購入）（５００ｍｇ）及びＤＭＦ（７．７ｍＬ）の混合物に、ＫＯＨ（６９９ｍｇ）、続いてヨウ素（９１５ｍｇ）を添加し、次いで、この反応混合物を１時間撹拌した。次いで、それをＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）、ブライン（２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、粗の所望の化合物（１．１ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７９．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）中間体５１：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体５０）（９１０ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（５２ｍｇ）及びＤＣＭ（７．０ｍＬ）の混合物に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．０７ｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に滴下し、この反応混合物を２日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、５０ｇシリカ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ｎ−ヘキサン中０％〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望の化合物（１．１８ｇ）を得た。
LCMS: m/z 379.35[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.69 (s, 9 H) 7.31 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.28 - 8.39 (m, 1 H).
（３）中間体５２：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体５１）（６００ｍｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（３６０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０．７ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５５ｍｇ）、トルエン（１４．４ｍＬ）及びＴＥＡ（０．７２ｍＬ）を、ＣＯのバルーン付き２５ｍＬのマイクロ波チューブに入れた。この反応混合物をＣＯでパージし、次いで、８０℃に２時間加熱した（反応混合物が８０℃に最初に達したとき、それに通してＣＯを通気した）。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ上に注ぎ、反応フラスコ中の残存固体を、水に溶解させることによってＥｔＯＡｃ有機相に添加し、有機相を、水（２×）、次いでブラインで洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗の所望の化合物をそのままで採用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９４．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）中間体５３：５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体５２）（６２４ｍｇ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２８ｇアミノシリカ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ｎ−ヘキサン中０％〜１００ＥｔＯＡＣ、次いでＥｔＯＡｃ中０％〜２０％ＭｅＯＨの勾配）により精製して、所望の化合物（２９２ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 294.52[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.06 - 1.43 (m, 4 H) 1.64 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 1.79 - 1.92 (m, 1 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 3.42 (br. s., 1 H) 3.67 - 3.80 (m, 1 H) 4.80 (br. s., 1 H) 7.29 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.28 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
中間体５８：１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0006899944
（１）中間体５４：５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｂｅｐｈａｒｍ Ｌｔｄ．から購入）（１．００ｇ）、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）、ベンゼンスルホニルクロリド（０．９７ｍＬ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２２０ｍｇ）及び５０％水酸化ナトリウム水溶液（０．９６ｍＬ）の混合物を、１時間撹拌して、懸濁液を得た。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、層を分離し、水相をさらにＤＣＭ（２×）で洗浄し、合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。メタノール（約３０ｍＬ）を添加することにより、生成物を沈殿させた。懸濁液を氷浴中で冷却し、氷冷懸濁液を濾過し、固体を氷冷メタノールで洗浄して、所望の化合物（１．１２ｇ）を得た。母液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２８ｇアミノシリカ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ｎ−ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望のより多くの化合物（６００ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 339.37 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 6.84 (dd, J=3.7, 0.7 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.59 - 7.65 (m, 1 H) 7.80 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.85 - 7.91 (m, 2 H) 8.15 (dd, J=8.7, 0.7 Hz, 1 H).
（２）中間体５５：５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体５４）（１．７１ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８６ｍｇ）の混合物を、高真空下に置き、次いで窒素（３×）でパージすることによって空気を抜いた。これらの固体に、ＴＨＦ（３６ｍＬ）、次いで塩化メチル亜鉛の２Ｍ ＴＨＦ溶液（５．０７ｍＬ）を添加し、この反応混合物を９０℃に１時間加熱した。次いで、それを冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、５０ｇシリカ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ｎ−ヘキサン中０％〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、不純な所望の化合物（１．６０ｇ）を得、これをそのままで採用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７４．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）中間体５６：５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体５５）（１．３８ｇ）、エタノール（９６ｍＬ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（４７ｍＬ）の混合物を９０℃で１時間加熱した。次いで、それを冷却し、ブライン上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、合わせた有機相を濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２５ｇシリカ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ｎ−ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、不純な所望の化合物（３５６ｍｇ）を得、これをそのままで採用した。
LCMS: m/z 133.41 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 2.63 (s, 3 H) 6.61 (dd, J=3.2, 0.9 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.3, 0.6 Hz, 1 H)
（４）中間体５７：１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体５６）（３５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６．５ｍＬ）中氷冷懸濁液に、水素化ナトリウム（１２７ｍｇ）を一度で添加し、次いで、この反応混合物を２０分間撹拌した。ＤＭＡ（０．８ｍＬ）中１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂｕｔｔ Ｐａｒｋ Ｌｔｄ．から購入）（６９１ｍｇ）を滴下し、続いて、室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させ、高真空下で放置した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２５ｇシリカ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ｎ−ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望の化合物（７３４ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 289.53 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) ppm 2.72 (s, 3 H) 5.37 (s, 2 H) 6.48 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.78 (br. s., 1 H) 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2.6 Hz, 1 H).
（５）中間体５８：１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体５７）（２００ｍｇ）、ＤＣＭ（９ｍＬ）及びピリジン（０．０８４ｍＬ）の混合物を、−７８℃に冷却し、臭素（０．０３６ｍＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を滴下した。２０分後、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（９ｍＬ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（９ｍＬ）の混合物上に注ぎ、１時間撹拌した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２５ｇシリカ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ｎ−ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望の化合物（２０３ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 367.46, 369.45 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 2.75 (s, 3 H) 5.33 (s, 2 H) 6.46 - 6.50 (m, 1 H) 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.40 (s, 1 H) 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.65 - 7.70 (m, 2 H) 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
中間体６３：５−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
Figure 0006899944
（１）中間体５９：１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７６ｍｇ）、シアン化亜鉛（１７９ｍｇ）及びＤＭＦ（５．１ｍＬ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。さらにシアン化亜鉛（９０ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９０ｍｇ）を添加し、撹拌を８０℃で５時間続けた。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水を添加し、不溶性沈殿物を濾過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、有機層を水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、５０ｇシリカ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ｎ−ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望の化合物（２８０ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 144.66 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 6.71 (dd, J=3.3, 0.9 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=8.4, 0.8 Hz, 1 H) 11.87 (br. s., 1 H).
（２）中間体６０：３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（中間体５９）（２８０ｍｇ）及びＤＭＦ（４．６ｍＬ）の溶液に、水酸化カリウム（４１７ｍｇ）、続いてヨウ素（５９６ｍｇ）を添加し、次いで、この反応混合物を室温で６０分間撹拌した。ＮａＨＳＯ３（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）（１９５ｍｇ）、水（２９ｍＬ）及び２８〜３０％水酸化アンモニウム（２ｍＬ）の混合物を反応混合物に添加し、次いで、これを氷浴中で冷却した。沈殿物を、濾過し、氷冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の化合物（２９２ｍｇ）を得た。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、より多くの所望の化合物（１０１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７０．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）中間体６１：ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（中間体６０）（３９３ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２３．２ｍｇ）のＤＣＭ（３．６ｍＬ）中室温で撹拌した懸濁液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４７８ｍｇ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液を滴下し、次いで、この反応混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２５ｇシリカ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ｎ−ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望の化合物（４９０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）中間体６２：ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−３（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体６１）（４９０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．９ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４６．１ｍｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（３０２ｇ）、トルエン（１２．０ｍＬ）及びＴＥＡ（０．５６ｍＬ）を、ＣＯバルーン付きマイクロ波チューブに入れた。マイクロ波チューブをＣＯでパージし、次いで、８０℃に一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、反応フラスコ中の残存固体を、超音波処理により少量のＴＨＦ（約２ｍＬ）に溶解／懸濁させ、次いで、ＥｔＯＡｃ有機相に添加し、合わせた有機相を、水（２×）、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得、これをＢｏｃ除去のためにそのままで使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８５．５８［Ｍ＋Ｈ］＋及びｍ／ｚ ２８５．５２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
（５）中間体６３：５−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−３（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体６２）（５１０ｍｇ）、ＤＣＭ（５．２ｍＬ）及びＴＦＡ（２．６ｍＬ）の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２８ｇアミノシリカ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ｎ−ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望の化合物（３２３ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 285.56 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.32 (d, J=6.5 Hz, 4 H) 1.53 - 1.72 (m, 2 H) 1.88 (br. s., 1 H) 2.05 (d, J=9.3 Hz, 1 H) 3.44 (br. s., 1 H) 3.73 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=7.5Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H).
中間体６６：１−（２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0006899944
（１）中間体６４：２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド
それぞれ、Ｋ２ＣＯ３（８２３ｍｇ）、２−ブロモ−６−メチルピリジン（６１４ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）中混合物、及び水（２．５ｍＬ）が入っている２つの別個の反応容器を、窒素でパージした。各容器に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２４２ｍｇ）、続いて（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（５００ｍｇ）を添加し、これら混合物を窒素でさらにパージし、その後、９０℃に２時間加熱した。冷めると直ぐに、２つの反応混合物を合わせ、水を添加し、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、４：９６のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、表題化合物を得た（４７０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.57 (s, 3 H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 1 H), 7.90 - 8.01 (m, 2 H), 8.05 - 8.19 (m, 2 H), 10.26 (s, 1 H)
（２）中間体６５：２−（４−（ブロモメチル）−３−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン臭化水素酸塩
水素化ナトリウム（１２３ｍｇ）を、２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体６４）（４７０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。この反応混合物を１０℃〜２０℃の温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、その後、水（１５ｍＬ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、十分な純度の（２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノール（４５０ｍｇ）を得て、そのままで次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１８．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノール（４５０ｍｇ）を４８％臭化水素水溶液（９ｍＬ）に溶解させ、８０〜９０℃に２時間加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留溶媒をＣＨ２Ｃｌ２（１×）、次いでトルエン（２×）で連続的共沸真空蒸発によって除去した。臭化水素酸塩として単離した表題化合物を真空下でさらに乾燥させて、所望の化合物（６２０ｍｇ）を得、これをそのままで採用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８１．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）中間体６６：１−（２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
窒素下で０℃にて撹拌した３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体１）（３５０ｍｇ）及び炭酸カリウム（７９１ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物に、２−（４−（ブロモメチル）−３−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン臭化水素酸塩（中間体６５）（６２０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温に加温させ、一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、２８：７２ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させて、表題化合物（５８０ｍｇ）を得、これをそのままで採用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６９：１−（２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
Figure 0006899944
（１）中間体６７：２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド
２つの別個の反応容器にそれぞれＫ２ＣＯ３（８２３ｍｇ）、４−ブロモ−２−メチルピリジン（６１４ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）中混合物、及び水（２．５ｍＬ）を入れて、窒素でパージした。各容器に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２４２ｍｇ）、続いて（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（５００ｍｇ）を添加し、これら混合物を窒素でさらにパージし、その後、９０℃に２時間加熱した。冷めると直ぐに、２つの反応混合物を合わせ、水を添加し、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、３：７のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、表題化合物を得た（７００ｍｇ）。
LCMS: m/z 216.09 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.55 (s, 3 H), 7.63 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.82 - 7.88 (m, 1 H), 7.91 (dd, J=12.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.94 - 8.00 (m, 1 H), 8.57 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 10.26 (s, 1 H)
（２）中間体６８：４−（４−（ブロモメチル）−３−フルオロフェニル）−２−メチルピリジン臭化水素酸塩
水素化ナトリウム（０．１８４ｇ）を、２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（中間体６７）（７００ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に添加した。この反応混合物を、０℃〜５℃で室温にて２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、その後、水（２５ｍＬ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で抽出した。有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、十分な純度の（２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）メタノール（７００ｍｇ）を得、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）メタノール（７００ｍｇ）を４８％臭化水素酸水溶液（１４ｍＬ）に溶解させ、９０℃に２時間加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留溶媒をＣＨ２Ｃｌ２（１×）、次いでトルエン（２×）で連続的共沸真空蒸発によって除去した。臭化水素酸塩として単離した表題化合物を真空下でさらに乾燥させて、そのままで採用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）中間体６９：１−（２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
窒素下で０℃にて撹拌した３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体１）（３００ｍｇ）及び炭酸カリウム（６７８ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、４−（４−（ブロモメチル）−３−フルオロフェニル）−２−メチルピリジン臭化水素酸塩（中間体６８）（５３１ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温に加温させ、一晩撹拌した。水（３５ｍＬ）を反応混合物に添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、８０：２０ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させて、表題化合物（４８０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４４．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７２：１−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
Figure 0006899944
（１）中間体７０：４−フルオロ−４’−メチル−１，１’−ビフェニル
（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２．５ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液を、窒素でパージした。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．１２ｇ）を添加し、この混合物をさらにパージし、その後、１−ブロモ−４−メチルベンゼン（３．６７ｇ）を添加し、続いて、水（１０ｍＬ）中炭酸ナトリウム（５．６８ｇ）を添加した。この混合物をさらにパージし、その後、８５℃で２時間加熱した。冷めると直ぐに、水を添加し、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、１：１９ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、表題化合物（１．８ｇ）を得、これをそのままで採用した。
（２）中間体７１：４−フルオロ−４’−メチル−１，１’−ビフェニル
Ｎ−ブロモスクシンアミド（２ｇ）を、４−フルオロ−４’−メチル−１，１’−ビフェニル（中間体７０）（１．８ｇ）のＣＨＣｌ３（９０ｍＬ）中溶液に添加し、続いて、ＡＩＢＮ（３００ｍｇ）を添加した。この反応混合物を還流下で一晩加熱した。冷めると直ぐに、水を添加し、粗生成物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、１：９９ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、表題化合物（８５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 4.56 (s, 2 H), 7.10 - 7.18 (m, 2 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.50 - 7.59 (m, 4 H).
（３）中間体７２：１−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
水素化ナトリウム（１４０ｍｇ、鉱油中６０％分散液）を、３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体１）（７００ｍｇ）のジメチルアセトアミド（７ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。この反応混合物を室温に加温させ、３０分間撹拌した。これに、４−フルオロ−４’−メチル−１，１’−ビフェニル（中間体７１）（８４０ｍｇ）を添加し、この反応混合物をさらに１時間撹拌した。この反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、２０：８０ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させて、表題化合物（７００ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 429.04 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 5.51 (s, 2 H), 7.21 (dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.54 - 7.62 (m, 2 H), 7.62 - 7.69 (m, 2 H), 8.00 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.40 (dd, J=4.4, 1.4 Hz, 1 H)
中間体７３：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
Figure 0006899944
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６８８ｍＬ）、ＢＯＰ（８１８ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５６３ｍｇ）及びＤＭＦ（４．８ｍＬ）の混合物を、１５分間撹拌した。（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（２８１ｍｇ）を添加し、この反応混合物を一晩撹拌したままにした。反応混合物を分取ＬＣＭＳにより精製して、所望の化合物（１３３ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 260.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.15 - 1.57 (m, 6 H) 1.75 (d, J=9.5 Hz, 2 H) 2.03 - 2.14 (m, 2 H) 3.53 (td, J=9.8, 4.3 Hz, 1 H) 3.79 - 3.91 (m, 1 H) 7.13 (dd, J=8.3, 4.6 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.41 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1 H) 9.12 (d, J=6.8 Hz, 1 H)
中間体７４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
Figure 0006899944
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体１１）（７５０ｍｇ）、トランス−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（ＣＡＳ番号２１５９４０−９２−４）（２４５ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１４ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７３ｍｇ）、トルエン（１３．４ｍＬ）及びＴＥＡ（０．８８ｍＬ）を合わせた。この反応混合物をＣＯでパージし、次いで、８０℃に週末にかけて加熱した。この反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ上に注ぎ、反応フラスコ中の残存固体を少量のＴＨＦと一緒に超音波処理し、このスラリーをＥｔＯＡｃ有機相に添加した。合わせた有機相を、水（２×）、次いでブラインで洗浄し、合わせた水相をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の化合物（７８６ｍｇ）を得、これを未精製で採用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７４．５［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］＋。
中間体７５：ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−（（トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 0006899944
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体１５）（８２０ｍｇ）、トランス−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（３８１ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．６ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７５ｍｇ）、トルエン（１９．６ｍＬ）及びＴＥＡ（０．９１ｍＬ）を合わせた。この反応混合物をＣＯでパージし、次いで、８０℃に週末にかけて加熱した。この反応物を室温で冷却し、ＥｔＯＡｃ上に注ぎ、反応フラスコ中の残存固体を少量のＴＨＦと一緒に超音波処理し、スラリーをＥｔＯＡｃ有機相に添加した。合わせた有機相を水（２×）、次いでブラインで洗浄し、合わせた水相をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、所望の化合物（５４０ｍｇ）を得、これを未精製で採用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９４．４［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］＋。
中間体７６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 0006899944
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体２）（５．００ｇ）、トランス−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール塩酸塩（１．８６ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８２ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４２０ｍｇ）及びＴＥＡ（５．０６ｍＬ）のトルエン（５０ｍＬ）中混合物を、ＣＯでパージし、次いで、８０℃に一晩加熱した。この反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ上に注ぎ、反応フラスコ中の残存固体を少量のＴＨＦと一緒に超音波処理し、スラリーをＥｔＯＡｃ有機相に添加した。合わせた有機相を水（２×）、次いでブラインで洗浄し、合わせた水相をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、所望の化合物（９．３６ｇ）を得、これを未精製で採用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６０．５［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］＋。
中間体７８：７−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
Figure 0006899944
（１）中間体７７：ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体１５）（２００ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．６ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロピラン−３−オール塩酸塩（ＮｅｔＣｈｅｍ，Ｉｎｃ．から購入）（８１ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．３ｍｇ）、トルエン（６ｍＬ）及びＴＥＡ（０．２２ｍＬ）を、還流凝縮器を取り付けた三口丸底フラスコに加えた。これをＣＯでパージし、ＣＯバルーン下で８０℃にて一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却させ、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１０４ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 396.13 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.67 (s, 9 H) 1.87 - 2.10 (m, 2 H) 3.60 (td, J=11.3, 2.8 Hz, 1 H) 3.70 (s, 1 H) 3.85 - 4.07 (m, 3 H) 4.40 (td, J=5.4, 2.9 Hz, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H) 8.45 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 9.42 (d, J=8.0 Hz, 1 H)
（２）中間体７８：７−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体７７）（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液）（１０ｍＬ）を室温で添加し、２日間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、精製なしで無色の固体としてＰ１（７４ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 296.08 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.58 (dd, J=12.9, 3.71 Hz, 1 H) 1.83 - 2.02 (m, 1 H) 3.34 - 3.57 (m, 2 H) 3.62 - 3.85 (m, 3 H) 4.06 - 4.18 (m, 1 H) 7.52 - 7.67 (m, 1 H) 8.46 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 8.51 - 8.68 (m, 1 H) 8.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.11 (br. s., 1 H)
中間体８０：７−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
Figure 0006899944
（１）中間体７９：ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体１５）（２００ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．６ｍｇ）、（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロピラン−３−オール塩酸塩（ＮｅｔＣｈｅｍ，Ｉｎｃ．から購入）（８１ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．３ｍｇ）、トルエン（６ｍＬ）及びＴＥＡ（０．２２ｍＬ）を、還流凝縮器を取り付けた三口丸底フラスコに加えた。これをＣＯでパージし、ＣＯバルーン下で８０℃にて一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却させ、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１１３ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 396.13 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.67 (s, 9 H) 1.89 - 2.09 (m, 2 H) 3.60 (td, J=11.3, 2.9 Hz, 1 H) 3.68 (d, J=10.7 Hz, 1 H) 3.89 - 4.05 (m, 3 H) 4.39 (dddd, J=10.7, 8.0, 5.0, 2.8 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 9.42 (d, J=8.0 Hz, 1 H)
（２）中間体８０：７−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体７９）（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液）（１０ｍＬ）を室温で添加し、２日間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、精製なしで無色の固体としてＰ１（７４ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 296.08 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.58 (d, J=11.3 Hz, 1 H) 1.81 - 2.03 (m, 1 H) 3.33 - 3.57 (m, 2 H) 3.60 - 3.89 (m, 3 H) 4.12 (br. s., 1 H) 7.57 (br. s., 1 H) 8.45 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 8.45 - 8.67 (m, 1 H) 8.67 - 8.87 (m, 1 H) 13.07 (br. s., 1 H)
化合物例１〜１０５
例１：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体４）（１００ｍｇ）、１−（クロロメチル）−４−メチルベンゼン（６０ｍｇ）及び炭酸カルシウム（２８９ｍｇ）の混合物に、ＤＭＦ（４ｍＬ）を添加し、室温で９０分間撹拌したままにした。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳにより精製して、所望の化合物（８８ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 364.65 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.20 - 1.88 (m, 6 H) 2.10 - 2.21 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 3.57 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.80 - 4.02 (m, 1 H) 4.54 (br. s., 1 H) 5.30 (s, 2 H) 6.99 - 7.10 (m, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 3 H) 7.50 - 7.72 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.39 - 8.59 (m, 1 H) 9.05 (d, J=6.1 Hz, 1 H)
例２：１−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体４）（８０ｍｇ）、１−（ブロモメチル）−３，５−ジフルオロベンゼン（７７ｍｇ）及び炭酸セシウム（２３１ｍｇ）の混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、室温で週末にかけて撹拌したままにした。粗生成物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸ−２カートリッジを使用して精製した（ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨで連続的に洗浄し、２Ｍメタノール性アンモニアを使用して生成物を溶出させた）。この溶液を真空下で溶出させて、固体を得、これをＤＣＭに溶解させ、カラムクロマトグラフィー（順相、２５ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、２５ｍＬ／分、ｎ−ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）を使用して精製して、所望の化合物（７０ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 386.59 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.15 - 1.67 (m, 4 H) 1.72 - 1.91 (m, 2 H) 2.07 - 2.23 (m, 2 H) 3.59 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.92 (dddd, J=11.5, 9.4, 7.0, 4.4 Hz, 1 H) 5.34 (s, 2 H) 6.57 - 6.69 (m, 2 H) 6.77 (tt, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1 H) 7.50 - 7.69 (m, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.54 (dd, J=4.8, 1.2 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=6.6 Hz, 1 H)
例３：１−（２，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体４）（８０ｍｇ）、２−（ブロモメチル）−１，４−ジフルオロベンゼン（７７ｍｇ）及び炭酸セシウム（２３１ｍｇ）の混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、室温で週末にかけて撹拌したままにした。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳにより精製して、所望の化合物（６８ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 386.59 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.10 - 1.64 (m, 4 H) 1.67 - 1.90 (m, 2 H) 2.14 (d, J=11.6 Hz, 2 H) 3.57 (td, J=9.8, 4.5 Hz, 1 H) 3.81 - 4.00 (m, 1 H) 5.36 (s, 2 H) 6.57 - 6.77 (m, 1 H) 6.88 - 7.05 (m, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.53 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=6.2 Hz, 1 H)
例４：１−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体４）（８０ｍｇ）、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（７０ｍｇ）及び炭酸セシウム（２３１ｍｇ）の混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、室温で９０分間撹拌したままにした。粗生成物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸ−２カートリッジを使用して精製した（ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨで連続的に洗浄し、２Ｍメタノール性アンモニアを使用して生成物を溶出させた）。この溶液を真空下で蒸発させて、固体を得、これを分取ＬＣ−ＭＳ（１×３ｍＬ注入）によりさらに精製して、所望の化合物（６２ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 368.60 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.04 - 1.72 (m, 4 H) 1.79 (m, 2 H) 2.14 (d, J=9.8 Hz, 2 H) 3.58 (td, J=9.9, 4.3 Hz, 1 H) 3.81 - 4.02 (m, 1 H) 4.12 - 4.79 (br. s., 1 H) 5.35 (s, 2 H) 6.84 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.97 - 7.10 (m, 1 H) 7.19 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1 H) 7.28 - 7.41 (m, 1 H) 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.52 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=6.1 Hz, 1 H)
例５：１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
窒素下で室温にて撹拌したＮ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体４）（３ｇ）及び炭酸セシウム（８．６７ｇ）のＤＭＦ（８２ｍＬ）中混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（２．４０６ｇ）を添加し、この反応混合物を６．５時間撹拌して、撹拌することなしに一晩放置したままにした。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、１１０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり５０ｍＬ、ｎ−ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配）により精製した。溶出生成物を合わせ、カラムクロマトグラフィー（順相、１１０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ＮＨ、１分当たり５０ｍＬ、ｎ−ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、表題化合物（２．８０ｇ）を得た。
LCMS: m/z 368.59 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ppm 1.21 - 1.39 (m, 4H) 1.59 - 1.70 (m, 2 H) 1.89 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 3.42 (tt, J=8.7, 4.4 Hz, 1 H) 3.69 - 3.78 (m, 1 H) 4.78 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 5.52 (s, 2 H) 7.14 - 7.19 (m, 2 H) 7.27 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.5, 5.6 Hz, 2 H) 8.08 (dd, J=8.4, 1.0 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.49 (dd, J=4.7, 0.9 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
例６：１−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体４）（１００ｍｇ）、４−（ブロモメチル）−１−フルオロ−２−メチルベンゼン（８６ｍｇ）及び炭酸セシウム（２８９ｍｇ）の混合物に、ＤＭＦ（４ｍＬ）を添加し、室温で９０分間撹拌したままにした。粗生成物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸ−２カートリッジを使用して精製した（ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨで連続的に洗浄し、２Ｍメタノール性アンモニアを使用して生成物を溶出させた）。この溶液を真空下で蒸発させて、所望の化合物（１５０ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 382.64 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.12 - 1.90 (m, 6 H) 2.07 - 2.19 (m, 2 H) 2.23 (d, J=1.5 Hz, 3 H) 3.57 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.78 - 4.03 (m, 1 H) 4.49 (br. s., 1 H) 5.27 (s, 2 H) 6.86 - 7.07 (m, 3 H) 7.18 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1 H) 7.52 - 7.73 (m, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.50 (dd, J=4.7, 1.0 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=6.0 Hz, 1 H)
例７：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体４）（１００ｍｇ）、４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール（６８ｍｇ）及び炭酸セシウム（２８９ｍｇ）の混合物に、ＤＭＦ（４ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌したままにした。粗生成物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸ−２カートリッジを使用して精製した（ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨで連続的に洗浄し、２Ｍメタノール性アンモニアを使用して生成物を溶出させた）。この溶液を真空下で蒸発させて、固体を得、これを分取ＬＣ−ＭＳによりさらに精製して、所望の化合物（８７ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 371.59 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.05 - 1.94 (m, 6 H) 2.11 - 2.25 (m, 2 H) 2.70 (s, 3 H) 3.57 (td, J=9.8, 4.5 Hz, 1 H) 3.82 - 4.00 (m, 1 H) 4.14 - 4.88 (br. s., 1 H) 5.41 (s, 2 H) 6.80 (s, 1 H) 7.21 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.51 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=6.1 Hz, 1 H)
例８：１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体４）（１００ｍｇ），１−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロベンゼン（９６ｍｇ）及び炭酸セシウム（２８９ｍｇ）の混合物に、ＤＭＦ（４ｍＬ）を添加し、室温で９０分間撹拌したままにした。粗生成物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸ−２カートリッジを使用して精製した（ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨで連続的に洗浄し、２Ｍメタノール性アンモニアを使用して生成物を溶出させた）。この溶液を真空下で蒸発させて、所望の化合物（１３０ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 386.58 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.19 - 2.18 (m, 8 H) 3.57 (td, J=10.0, 4.3 Hz, 1 H) 3.74 - 4.01 (m, 1 H) 4.03 - 4.91 (br. s., 1 H) 5.42 (s, 2 H) 6.79 (t, J=6.7 Hz, 1 H) 6.93 - 7.09 (m, 1 H) 7.10 - 7.20 (m, 1 H) 7.23 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.53 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
例９：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体４）（１２０ｍｇ）、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１３０ｍｇ）及び炭酸セシウム（３４７ｍｇ）の混合物に、ＤＭＦ（４．８ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌したままにした。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳにより精製して、所望の化合物（１２６ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 434.59 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.88 - 1.97 (m, 6 H) 2.14 (d, J=10.1 Hz, 2 H) 3.58 (td, J=9.8, 4.4 Hz, 1 H) 3.77 - 4.01 (m, 1 H) 5.37 (s, 2 H) 6.92 - 7.25 (m, 5 H) 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.53 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=6.2 Hz, 1 H)
19F NMR (377 MHz, CDCl3) ppm -57.93 (s, 3 F))
例１０：１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
窒素下で室温にて撹拌したＮ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１３）（７００ｍｇ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９１９ｍｇ）、続いて１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（０．３１９ｍＬ）を添加し、この反応物を窒素下で室温に一晩撹拌し、この時点でＬＣ−ＭＳは、完了を示した。反応物を濾過し、濾液を真空中で減少させ、次いで、カラムクロマトグラフィー（順相、１０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり１２ｍＬ、ｎ−ヘキサン中２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１５％ＭｅＯＨの勾配）により精製して、所望の生成物（０．３７０ｇ）を得た。
LCMS: m/z 382.60 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.96 - 1.97 (m, 6 H) 1.98 - 2.17 (m, 2 H) 2.51 (s, 3 H) 3.57 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.80 - 4.08 (m, 1 H) 4.47 (br. s., 1 H) 5.53 (s, 2 H) 6.84 - 6.96 (m, 3 H) 6.96 - 7.09 (m, 2 H) 8.02 (s, 1 H) 8.34 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 9.26 (d, J=6.1 Hz, 1 H)
例１１：１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
窒素下で室温にて撹拌したＮ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１３）（１５０ｍｇ）のＤＭＦ（５．５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４１１ｍｇ）、続いて１−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロベンゼン（０．０７０ｍＬ）を添加し、この反応物を窒素下で室温に一晩撹拌し、この時点でＬＣ−ＭＳは、完了を示した。反応物を濾過し、濾液を真空中で減少させ、次いで、カラムクロマトグラフィー（順相、１０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり１２ｍＬ、ｎ−ヘキサン中５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１５％ＭｅＯＨの勾配）により精製して、所望の生成物（１０２ｇ）を得た。
LCMS: m/z 400.61 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.19 - 1.61 (m, 4 H) 1.70 - 1.84 (m, 2 H) 2.07 - 2.17 (m, 2 H) 2.50 (s, 3 H) 3.56 (td, J=9.8, 4.5 Hz, 1 H) 3.79 - 3.94 (m, 1 H) 4.56 (br. s., 1 H) 5.58 (s, 2 H) 6.28 (t, J=6.9 Hz, 1 H) 6.86 - 6.99 (m, 2 H) 7.11 (q, J=8.4 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.33 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 9.24 (d, J=6.4 Hz, 1 H).
例１２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
窒素下で室温にて撹拌したＮ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１３）（１５０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４１１ｍｇ）、続いて１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（１１０ｍｇ）を添加した。この反応物を窒素下で室温に一晩撹拌し、この時点でＬＣ−ＭＳは、完了を示した。反応物を濾過し、濾液を真空中で減少させ、次いで、カラムクロマトグラフィー（順相、１０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり１２ｍＬ、ｎ−ヘキサン中２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１５％ＭｅＯＨの勾配）により精製して、所望の生成物（１０３ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 394.65 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.21 - 1.62 (m, 4 H) 1.77 (br. S., 2 H) 2.13 (d, J=12.4, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 3.56 (td, J=9.8, 4.5 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.82 - 3.94 (m, 1 H) 4.68 (br. s., 1 H) 5.46 (s, 2 H) 6.77 - 6.92 (m, 5 H) 7.95 - 8.03 (m, 1 H) 8.31 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 9.27 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
例１３：１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
窒素下で室温にて撹拌したＮ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１３）（１１０ｍｇ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３０２ｍｇ）、続いて４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（８８ｍｇ）を添加し、この反応物を窒素下で室温に一晩撹拌し、この時点でＬＣ−ＭＳは、完了を示した。反応物を濾過し、濾液を真空中で減少させ、次いで、カラムクロマトグラフィー（順相、１０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり１２ｍＬ、ｎ−ヘキサン中５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１５％ＭｅＯＨの勾配）により精製して、所望の生成物（１０２ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 412.63 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.22 - 1.84 (m, 6 H) 2.15 (d, J=10.8 Hz, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 3.64 (br. s., 1 H) 3.80 - 3.95 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 5.51 (s, 2 H) 6.64 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 6.83 - 7.02 (m, 2 H) 8.30 - 8.46 (m, 1 H) 9.27 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
例１４：７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１７）（１４０ｍｇ）、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１０８ｍｇ）及び炭酸セシウム（３５７ｍｇ）の混合物に、ＤＭＦ（４．９ｍＬ）を添加し、室温で１時間１０分撹拌したままにした。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ（１×３ｍＬ注入）により精製して、所望の化合物（１１１ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 402.56 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.05 - 2.60 (m, 8 H) 3.56 (td, J=9.9, 4.3 Hz, 1 H) 3.76 - 4.07 (m, 1 H) 5.50 - 5.91 (m, 2 H) 6.89 - 7.13 (m, 4 H) 7.19 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.36 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=6.1 Hz, 1 H)
例１５：７−クロロ−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１７）（２２０ｍｇ）、１−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロベンゼン（１７１ｍｇ）及び炭酸セシウム（５６１ｍｇ）の混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌したままにした。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳにより精製し、次いで、ＤＣＭと共沸させて、残留ＡｃＯＨを除去し、表題化合物（１２１ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 420.56 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.09 - 1.62 (m, 4 H) 1.80 (d, J=9.3 Hz, 2 H) 2.10 - 2.22 (m, 2 H) 3.56 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.76 - 4.01 (m, 1 H) 5.62 - 5.95 (m, 2 H) 6.50 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 6.92 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (q, J=8.6 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.38 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=6.0 Hz, 1 H)
例１６：７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１７）（２００ｍｇ）、２−（ブロモメチル）−６−メチルピリジン（１３９ｍｇ）及び炭酸セシウム（５１０ｍｇ）の混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌したままにした。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（順相、２５ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、２５ｍＬ／分、ｎ−ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望の化合物（１４３ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 399.61 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.10 - 1.94 (m, 6 H) 2.14 (d, J=11.5 Hz, 2 H) 2.58 (s, 3 H) 3.57 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.82 - 4.01 (m, 1 H) 4.30 (br. s., 1 H) 5.67 - 5.94 (m, 2 H) 6.49 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.36 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=6.5 Hz, 1 H)
例１７：７−クロロ−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
窒素下で室温にて撹拌した５−フルオロ−２−ヒドロキシメチルピリジン（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．から購入）（２５０ｍｇ）の無水ＤＣＭ（８．４ｍＬ）中混合物に、塩化チオニル（０．２９ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌し、この時点でＬＣ−ＭＳは、生成物の存在を示した。次いで、反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）に再溶解させ、再び真空中で濃縮して、２−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン塩酸塩（１０２ｍｇ）を得、これを、７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１７）（１５０ｍｇ）及び炭酸セシウム（３８３ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に添加し、室温で週末にかけて撹拌したままにした。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳにより精製して、所望の化合物（１２９ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 403.56 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.22 - 1.62 (m, 4 H) 1.80 (d, J=9.5 Hz, 2 H) 2.07 - 2.18 (m, 2 H) 3.57 (td, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H) 3.84 - 3.99 (m, 1 H) 5.69 - 5.95 (m, 2 H) 6.86 (dd, J=8.6, 4.0 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.34 (td, J=8.3, 2.8 Hz, 1 H) 8.19 (br. s., 1 H) 8.37 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=6.2 Hz, 1 H)
19F NMR (377 MHz, CDCl3) ppm -127.69 (s, 1 F)
例１８：１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（４−フルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体１８）（１５０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．９ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．８ｍｇ）、（トランス−２−アミノシクロヘキシル）メタノール（８３ｍｇ）、トルエン（２．７ｍＬ）及びＴＥＡ（０．１８ｍＬ）を、ＣＯバルーンを取り付けたマイクロ波チューブに入れた。マイクロ波チューブをＣＯでパージし、次いで、８０℃で一晩加熱し、この時点でＬＣ−ＭＳは、完了を示した。次いで、この反応物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。フラスコの底部での残渣をＥｔＯＡｃ中で超音波処理し、同じセライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で減少させた。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ上にローディングし、５ＣＶ ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、５ＣＶ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出させた。塩基性画分を合わせ、真空中で減少させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２５ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり２５ｍＬ、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０％〜１０％ＭｅＯＨの勾配）により精製して、トランス異性体のラセミ混合物として所望の化合物を得た（４６ｍｇ）。
LCMS: m/z 382.58 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.17 - 1.49 (m, 3 H) 1.51 - 1.90 (m, 5 H) 2.01 - 2.16 (m, 1 H) 3.35 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 3.81 (dd, J=11.9, 1.8 Hz, 1 H) 3.92 - 4.05 (m, 1 H) 4.41 (br. s., 1 H) 5.24 - 5.36 (m, 2 H) 6.97 - 7.21 (m, 5 H) 7.61 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.45 - 8.54 (m, 1 H) 8.88 (d, J=8.4 Hz, 1 H)
例１９：１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（トランス−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（４−フルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体１８）（５０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４．９ｍｇ）、（トランス−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（国際公開第２０１０／０６３６３４Ａ１号）（２５．８ｍｇ）、トルエン（０．９ｍＬ）及びＴＥＡ（０．０６ｍＬ）を、ＣＯバルーンを取り付けたマイクロ波チューブに入れた。マイクロ波チューブをＣＯでパージし、次いで、８０℃で一晩加熱し、この時点でＬＣ−ＭＳは、完了を示した。次いで、この反応物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。フラスコの底部での残渣をＥｔＯＡｃ中で超音波処理し、同じセライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で減少させた。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ上にローディングし、５ＣＶ ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、５ＣＶ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出させた。塩基性画分を合わせ、真空中で減少させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２５ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり２５ｍＬ、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０％〜１０％ＭｅＯＨの勾配）により精製して、トランス異性体のラセミ混合物として所望の化合物を得た（９ｍｇ）。
LCMS: m/z 368.55 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.97 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.66 - 1.95 (m, 2 H) 2.01 -2.14 (m, 1 H) 3.20 (t, J=11.1 Hz, 1 H) 3.58 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1 H) 3.90 - 4.10 (m, 3 H) 5.32 (s, 2 H) 6.98 - 7.07 (m, 2 H) 7.09 - 7.21 (m, 3 H) 7.60 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.52 (dd, J=4.7, 1.1 Hz, 1 H) 8.88 (d, J=8.4 Hz, 1 H)
例２０：１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（トランス−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（４−フルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体１８）（１５０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．９ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．８ｍｇ）、トランス−２−メチルシクロヘキサミン（Ｊ＆Ｗ ＰｈａｒｍＬａｂ．から購入）（４８．２ｍｇ）、トルエン（２．７ｍＬ）及びＴＥＡ（０．１８ｍＬ）を、ＣＯバルーンを取り付けたマイクロ波チューブに入れた。マイクロ波チューブをＣＯでパージし、次いで、８０℃で一晩加熱し、この時点でＬＣ−ＭＳは、完了を示した。次いで、この反応物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。フラスコの底部での残渣をＥｔＯＡｃ中で超音波処理し、同じセライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で減少させた。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ上にローディングし、５ＣＶ ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、５ＣＶ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出させた。塩基性画分を合わせ、真空中で減少させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２５ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり２５ｍＬ、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０％〜１０％ＭｅＯＨの勾配）により精製して、トランス異性体のラセミ混合物として所望の化合物を得た（５２ｍｇ）。
LCMS: m/z 366.60 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.11 - 1.62 (m, 5 H) 1.64 - 1.86 (m, 3 H) 2.07 - 2.16 (m, 1 H) 3.70 - 3.83 (m, 1 H) 5.29 (s, 2 H) 6.94 - 7.17 (m, 5 H) 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.49 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
例２１：１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
（１−アミノシクロペンチル）メタノール（４９．１ｍｇ）、１−（４−フルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体１８）（１５０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．９ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．８ｍｇ）、トルエン（２．７ｍＬ）及びＴＥＡ（０．１８ｍＬ）を、ＣＯバルーンを取り付けたマイクロ波チューブに入れた。マイクロ波チューブをＣＯでパージし、次いで、８０℃で一晩加熱し、この時点でＬＣ−ＭＳは、完了を示した。次いで、この反応物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。フラスコの底部での残渣をＥｔＯＡｃ中で超音波処理し、同じセライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で減少させた。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ上にローディングし、５ＣＶ ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、５ＣＶ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出させた。塩基性画分を合わせ、真空中で減少させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２５ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり２５ｍＬ、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０％〜１０％ＭｅＯＨの勾配）により精製して、所望の化合物（５ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 368.57 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.66 - 2.10 (m, 8 H) 3.80 (s, 2 H) 5.32 (s, 2 H) 5.68 - 5.99 (m, 1 H) 6.99 - 7.22 (m, 5 H) 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.52 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 9.32 (br. s., 1 H)
例２２：１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．０ｍｇ）のトルエン（２．６ｍＬ）中混合物を、窒素でパージした。この混合物に、ＸａｎｔＰｈｏｓ（８．０ｍｇ）、続いてＮａ２ＣＯ３（２３８ｍｇ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール（１２７ｍｇ）を添加し、この反応混合物を窒素でパージした。次いで、１−（２−フルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体１８で記載したものと類似の方法を使用して、中間体１のアルキル化により作製）（２６０ｍｇ）を添加し、この反応物をＣＯガスで室温にて５分間パージし、次いで、ＣＯ下で８５℃にて一晩撹拌し、この時点でＴＬＣは、ＳＭの消失を示した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２×抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で減少させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（８０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる）により精製して、不純生成物を得、これを４：１ペンタン：Ｅｔ２Ｏと一緒に粉砕して、所望の化合物（７５ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 368.24 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.25 - 1.49 (m, 4 H) 1.59 - 1.72 (m, 2 H) 1.83 - 1.93 (m, 1 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.67 - 3.77 (m, 1 H) 4.80 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 5.61 (s, 2 H) 7.12 - 7.42 (m, 5 H) 8.07 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.50 (dd, J=4.8, 1.2 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
例２３：１−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．０ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）中混合物を窒素下でパージした。この混合物に、ＸａｎｔＰｈｏｓ（８．０ｍｇ）、続いてＮａ２ＣＯ３（２４０ｍｇ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール（１３０ｍｇ）を添加した。次いで、１−（４−シクロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体１８で記載したものと類似の方法を使用して、中間体１のアルキル化により作製）（２８０ｍｇ）を添加し、この反応物をＣＯガスでパージし、ＣＯ下で８５℃にて一晩撹拌し、この時点でＴＬＣはＳＭの消失を示した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２×抽出した。合わせた有機層を真空中で減少させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる）により精製して、不純生成物を得、これをペンタンと一緒に粉砕し、続いて４：１ペンタン：Ｅｔ２Ｏと一緒に粉砕して、所望の化合物（５０ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 384.25 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.12 - 1.40 (m, 4 H) 1.57 - 1.72 (m, 2 H) 1.82 - 2.10 (m, 2 H) 3.39 - 3.49 (m, 1 H) 3.67 - 3.79 (m, 1 H) 4.80 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 5.54 (s, 2 H) 7.27 (dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.40 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 2 H) 8.05 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.49 (dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=8.0 Hz, 1 H).
例２４：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）中混合物を窒素下でパージした。この混合物に、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７ｍｇ）、続いてＮａ２ＣＯ３（１９８ｍｇ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール（１０７ｍｇ）を添加した。次いで、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体１８で記載したものと類似の方法を使用して、中間体１のアルキル化により作製）（０．２３ｇ）を添加し、この反応物をＣＯガスでパージし、ＣＯ下で８５℃にて一晩撹拌し、この時点でＴＬＣはＳＭの消失を示した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２×抽出した。合わせた有機層を真空中で減少させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる）により精製して、所望の化合物（８０ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 386.17 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.27 - 1.85 (m, 6 H) 2.08 - 2.19 (m, 2 H) 3.53 - 3.65 (m, 1 H) 3.85 - 3.97 (m, 1 H) 4.51 (br. S., 1 H) 5.37 (s, 2 H) 6.82 - 6.97 (m, 2 H) 7.07 (dd, J=14.4, 8.4 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.17 (br. s., 1 H) 8.53 (dd, J=4.8, 1.2 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
例２５：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．０ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）中混合物に、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１０．０ｍｇ）、続いてＮａ２ＣＯ３（２７３ｍｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール（１９６ｍｇ）及び３−ヨード−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体１８で記載したものと類似の方法を使用して、中間体１のアルキル化により作製）（３００ｍｇ）を、アルゴン、次いでＣＯガスで５分間パージした。次いで、この混合物をＣＯ下で８５℃にて一晩撹拌し、この時点でＴＬＣは生成物の形成を示した。この反応物を室温に冷却し、真空中で減少させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（５７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる）により精製して、不純生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（５０ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 365.08 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.29 (d, J=8.2 Hz, 4 H) 1.62 (d, J=11.3 Hz, 2 H) 1.86 (br. s., 1 H) 2.01 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 3.36 - 3.43 (m, 1 H) 3.70 (br. s., 1 H) 4.79 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 5.51 (s, 2 H) 7.19 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.4, 4.7 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=7.9, 2.4 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=8.6, 1.2 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.48 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.73 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
例２６：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．０ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）中混合物に、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１２．０ｍｇ）、続いてＮａ２ＣＯ３（３３７ｍｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール（２４１ｍｇ）及び３−ヨード−１−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体１８で記載したものと類似の方法を使用して、中間体１のアルキル化により作製）（３７０ｍｇ）を、アルゴン、次いでＣＯガスで５分間パージした。次いで、この混合物をＣＯ下で８５℃にて一晩撹拌し、この時点でＴＬＣは生成物の形成を示した。この反応物を室温に冷却し、真空中で減少させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる）により精製して、不純生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（２５ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 365.08 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.29 (d, J=8.2 Hz, 4 H) 1.65 (s, 2 H) 1.87 (br. s., 1 H) 2.03 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 3.40 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 3.72 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 4.80 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 5.57 (s, 2 H) 7.16 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=8.4, 4.7 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H) 8.33 (s, 2 H) 8.47 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
例２７：１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
窒素下で室温にて撹拌した１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体２０）（１１０ｍｇ）のＤＭＦ（２．１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２４８ｍｇ）及びＴＥＡ（０．１１ｍＬ）を添加した。この混合物を１５分間撹拌したままにし、次いで、トランス−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（５６．０ｍｇ）を導入した。この反応物を室温で一晩撹拌したままにし、この時点でＬＣ−ＭＳは完了を示した。この反応混合物を分液フラスコに移し、ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、溶媒を真空中で除去した．残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２５ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり２５ｍＬ、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いて０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、トランス異性体のラセミ混合物として所望の生成物（６５ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 354.57 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.64 - 1.91 (m, 4 H) 1.97 - 2.15 (m, 1 H) 2.17 - 2.35 (m, 1 H) 4.05 - 4.22 (m, 2 H) 5.29 (s, 2 H) 6.93 - 7.22 (m, 5 H) 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.48 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 9.11 (d, J=3.1 Hz, 1 H)
例２８：１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘプチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
窒素下で室温にて撹拌した１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体２０）（１１０ｍｇ）のＤＭＦ（２．１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２４８ｍｇ）及びＴＥＡ（０．１１ｍＬ）を添加した。この混合物を１５分間撹拌したままにし、次いで、トランス−２−アミノシクロヘプタノール（５２．６ｍｇ）を導入した。この反応物を室温で一晩撹拌したままにし、この時点でＬＣ−ＭＳは完了を示した。この反応混合物を分液フラスコに移し、ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、溶媒を真空中で除去した．残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２５ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり２５ｍＬ、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いて０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、トランス異性体のラセミ混合物として所望の生成物を得た（７７ｍｇ）。
LCMS: m/z 382.60 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.41 - 2.02 (m, 10 H) 3.77 - 3.92 (m, 1 H) 4.07 (qd, J=7.4, 3.6 Hz, 1 H) 5.22 - 5.36 (m, 2 H) 6.94 - 7.21 (m, 5 H) 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.50 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 9.18 (d, J=6.1 Hz, 1 H).
例２９：１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−３−カルボキサミド
窒素下で室温にて撹拌した１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体２０）（１１９ｍｇ）のＤＭＦ（２．３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２６８ｍｇ）及びＴＥＡ（０．１２ｍＬ）を添加した。この混合物を１５分間撹拌したままにし、次いで、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（４０ｇ）を導入した。この反応物を室温で一晩撹拌したままにし、この時点でＬＣ−ＭＳは完了を示した。この反応混合物を分液フラスコに移し、ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、溶媒を真空中で除去した．残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２５ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり２５ｍＬ、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いて０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、不純生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（順相、２５ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり２５ｍＬ、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いて０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配）により２回精製して、所望の生成物（５ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 354.46 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.67 - 1.84 (m, 2 H) 2.07 (d, J=11.3 Hz, 2 H) 3.62 (t, J=10.4 Hz, 2 H) 3.98 - 4.09 (m, 2 H) 4.23 - 4.39 (m, 1 H) 5.32 (s, 2 H) 6.96 - 7.09 (m, 2 H) 7.09 - 7.22 (m, 3 H) 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.52 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 8.98 (d, J=7.3 Hz, 1 H).
例３０：１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
窒素下で室温にて撹拌した粗ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体２１）（１８４ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、この反応物を窒素下で室温にて一晩撹拌し、この時点でＬＣ−ＭＳはＳＭの消失を示した。次いで、反応物を真空中で減少させ、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、２ｇ ＳＣＸ−２カートリッジ上にローディングし、２０ｍｌのＭｅＯＨ、続いて２０ｍｌの２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで洗浄した。アンモニア含有画分を収集し、真空中で減少させて、所望の生成物（４３ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 353.58 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.53 - 1.71 (m, 2 H) 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 2.43 (br. s., 1 H) 2.75 - 2.89 (m, 2 H) 3.12 - 3.24 (m, 2 H) 4.13 - 4.30 (m, 1 H) 5.31 (s, 2 H) 6.96 - 7.06 (m, 2 H) 7.08 - 7.21 (m, 3 H) 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.50 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 8.97 (d, J=7.7 Hz, 1 H)
例３１：１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（例３０）（５３ｍｇ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）中撹拌懸濁液に室温で、ＴＥＡ（０．０２８ｍＬ）及びホルムアルデヒド（０．０２３ｍＬ）、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１１５ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、この時点でＬＣ−ＭＳは生成物形成を示した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、所望の生成物（３７ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 367.59 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.68 - 1.84 (m, 2 H) 2.01 - 2.15 (m, 2 H) 2.18 - 2.38 (m, 5 H) 2.82 (d, J=11.4 Hz, 2 H) 4.04 - 4.19 (m, 1 H) 5.30 (s, 2 H) 6.95 - 7.07 (m, 2 H) 7.06 - 7.19 (m, 3 H) 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.50 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 8.95 (d, J=7.0 Hz, 1 H)
例３２：７−シアノ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
７−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体２７）（３００ｍｇ）、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（２１９ｍｇ）及び炭酸セシウム（７９１ｍｇ）の混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌したままにした。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳにより精製して、所望の化合物（５７ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 393.59 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.01 - 1.64 (m, 4 H) 1.80 (d, J=11.0 Hz, 2 H) 1.93 - 2.36 (m, 2 H) 3.54 (td, J=9.9, 4.3 Hz, 1 H) 3.73 - 4.21 (m, 2 H) 5.59 - 5.77 (m, 2 H) 7.06 (t, J=8.5 Hz, 2 H) 7.19 (dd, J=8.3, 5.3 Hz, 2 H) 7.45 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.61 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
例３３：７−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
７−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体２７）（１７０ｍｇ）、炭酸セシウム（４４８ｍｇ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に、１−（クロロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１２８ｍｇ）を添加した。一晩撹拌後、固体を濾過し、生成物を分取ＬＣＭＳにより精製して、純粋な所望の化合物（９２ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 393.64 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): ppm 1.21 - 1.37 (m, 4 H) 1.63 (br. s., 1 H) 1.69 (br. s., 1 H) 1.90 (br. s., 1 H) 2.08 (br. s., 1 H) 3.37 - 3.51 (m, 1 H) 3.70 - 3.80 (m, 1 H) 4.79 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 5.92 (s, 2 H) 7.29 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.71 (d, J=4.7 Hz, 1 H)
例３４及び例３５：Ｎ−（トランス−４，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（４−フルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体１８）（１５０ｍｇ）、トランス−２−アミノ−５，５−ジフルオロシクロヘキサノール（中間体３３）（９７ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．９ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．８ｍｇ）及びＴＥＡ（０．１１９ｍＬ）のトルエン（５ｍＬ）中混合物を、反応バイアル中に密封した。これを一酸化炭素でパージし、８０℃に一晩加熱した。この反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー（順相、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ｎ−ヘキサン中２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ中１０％メタノールの勾配）により精製した。分取ＩＥカラム（ｉ．ｄ．２０ｍｍ；長さ２５０ｍｍ）及び溶出液として９５％ＤＣＭ、５％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）、注入容量：１５００マイクロリットル、流量：１８．０ｍＬ／分、オーブン温度：３０℃を使用するキラルクロマトグラフ分離（×４）により、第１の主溶出ピーク（保持時間：７．４２分）Ｎ−（トランス−４，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドエナンチオマー１（絶対配置が未知である以外はトランスの相対立体化学の単一エナンチオマー）（例３４）（８２ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 404.56 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ppm 1.39 - 1.49 (m, 1 H) 1.89 - 2.15 (m, 4 H) 2.27 - 2.36 (m, 1 H) 3.60 - 3.68 (m, 1 H) 3.86 - 3.92 (m, 1 H) 5.22 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 5.52 (s, 2 H) 7.13 - 7.19 (m, 2 H) 7.27 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 8.08 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.49 (dd, J=4.7, 1.2 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 第２の主溶出ピーク（保持時間：１０．８６分）は、Ｎ−（トランス−４，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドエナンチオマー２（絶対配置が未知である以外はトランスの相対立体化学の単一エナンチオマー）（例３５）（２７ｍｇ）を与えた。
LCMS: m/z 404.19 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ppm 1.39 - 1.49 (m, 1 H) 1.89 - 2.15 (m, 4 H) 2.27 - 2.36 (m, 1 H) 3.60 - 3.68 (m, 1 H) 3.86 - 3.92 (m, 1 H) 5.22 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 5.52 (s, 2 H) 7.13 - 7.19 (m, 2 H) 7.27 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 8.08 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.49 (dd, J=4.7, 1.2 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=7.3 Hz, 1 H)
例３６：Ｎ−（シス−４，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（４−フルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体１８）（１００ｍｇ）、シス−２−アミノ−５，５−ジフルオロシクロヘキサノール（中間体３７）（６４．４ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．９ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（９．９ｍｇ）、ＴＥＡ（０．０８ｍＬ）及びトルエン（２ｍＬ）の混合物を、反応バイアル中に密封した。次いで、これを一酸化炭素の雰囲気に曝露し、８０℃に加熱した。２時間後、追加のシス−２−アミノ−５，５−ジフルオロシクロヘキサノール（４２．６ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．９ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（９．９ｍｇ）及びＴＥＡ（０．０４ｍＬ）を添加した。加熱を一酸化炭素の雰囲気下で８０℃にて１８時間続けた。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（逆相、水中５％〜９５％ＭｅＣＮの勾配、両溶媒中０．１％酢酸緩衝液）により精製した。所望の画分を合わせ、真空下で５０％容量に濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）中に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、所望の化合物（絶対配置が未知である以外はシスの相対立体化学の単一エナンチオマー）（３６．８ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 404.56 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.62-1.75 (m, 1 H) 1.91 - 2.05 (m, 3 H) 2.05 - 2.34 (m, 2 H) 3.96 (br. s., 1 H) 4.19 (br. s., 1 H) 5.24 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 5.51 (s, 2 H) 7.13 - 7.20 (m, 2 H) 7.26 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2 H) 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.48 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.98 (d, J=7.8 Hz, 1 H)
例３７：１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体４５）（１４０ｍｇ）、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（９１ｍｇ）及び炭酸セシウム（３６３ｍｇ）の混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、室温で２２時間撹拌したままにした。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳにより精製して、所望の化合物（１１３ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 398.64 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.89 - 1.92 (m, 6 H) 1.97 - 2.17 (m, 2 H) 3.56 (br. s., 1 H) 3.77 - 3.92 (m, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 4.20 - 4.89 (br. s., 1 H) 5.53 (s, 2 H) 6.66 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 6.87 - 7.06 (m, 2 H) 7.07 - 7.18 (m, 2 H) 7.94 (br. s., 1 H) 8.35 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=5.9 Hz, 1 H)
19F NMR (377 MHz, CDCl3) ppm -114.10 (br. s.)
例３８：１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体４９）（１３０ｍｇ）、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（９３ｍｇ）及び炭酸セシウム（３３７ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で３日間撹拌した。固体を濾過し、生成物を分取ＬＣＭＳにより精製して、所望の化合物（１０７ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 398.59 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.23 - 1.54 (m, 4 H) 1.79 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 2.16 (br. s., 2 H) 3.54 (td, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H) 3.65 (br. S., 1 H) 3.80 - 3.92 (m, 1 H) 4.01 (s, 3 H) 5.29 (s, 2 H) 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.96 - 7.09 (m, 2 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 9.00 (br. s., 1 H)
例３９：５−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体５３）（１２０ｍｇ）、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（８５ｍｇ）及び炭酸セシウム（３０６ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。不要な固体を濾過し、濾液を分取ＬＣＭＳにより精製して、所望の生成物（９０ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 402.53 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) ppm 1.24 - 1.62 (m, 4 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H) 2.13 - 2.20 (m, 2 H) 3.60 (td, J=10.0, 4.4 Hz, 1 H) 3.87 - 3.98 (m, 1H) 5.33 (s, 2 H) 7.04 - 7.09 (m, 2 H) 7.13 - 7.21 (m, 3 H) 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) 8.73 (br. s., 1 H)
例４０：１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体５８）（１５０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．８ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．２ｍｇ）、トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（９３ｍｇ）、トルエン（２．６ｍＬ）及びＴＥＡ（０．１７ｍＬ）を、ＣＯバルーン付きマイクロ波チューブに入れた。このマイクロ波チューブをＣＯでパージし、次いで、８０℃に一晩加熱して、固体沈殿物を有する暗色反応混合物を得た。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．８ｍｇ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．２ｍｇ）を添加し、この反応物をＣＯ下で８０℃にて一晩撹拌した。溶媒を丸底フラスコに移し、次いで、マイクロ波チューブ中に残存する固体を超音波処理によってＴＨＦ（約１ｍＬ）に溶解させ、丸底フラスコに移し、溶媒を蒸発させた。得られた固体にＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、懸濁液を超音波処理し、濾過して、少量の残存する不溶性固体を除去した。分取ＬＣＭＳ、続いてカラムクロマトグラフィー（順相、１０ｇシリカ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ｎ−ヘキサン中０％〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配）により、所望の化合物（９０ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 430.65 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.21 - 1.62 (m, 4 H) 1.79 (d, J=9.5 Hz, 2 H) 2.07 - 2.24 (m, 2 H) 2.72 (br. s., 3 H) 3.65 (br. s., 1 H) 3.79 - 3.94 (m, 1 H) 5.33 - 5.45 (m, 2 H) 6.48 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.18 - 7.33 (m, 2 H) 7.65 - 7.77 (m, 2 H) 7.90 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 9.32 (br. s., 1 H)
例４１：１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−５−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中５−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体６３）（１２０ｍｇ）、１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１１０ｍｇ）及び炭酸セシウム（３１６ｍｇ）を、室温で７．５時間撹拌した。固体を濾過し、生成物を分取ＬＣＭＳにより精製して、所望の化合物（６２ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 441.57 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.22 - 1.61 (m, 4 H) 1.70 - 1.86 (m, 2 H) 2.13 (d, J=11.5 Hz, 2 H) 3.55 (td, J=9.7, 4.3 Hz, 1 H) 3.82 - 3.96 (m, 1 H) 5.43 (s, 2 H) 6.48 (s, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 2 H) 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.66 - 7.76 (m, 4 H) 7.91 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H)
例４２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
マイクロ波バイアルにおいて、１−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（例５６）（２００ｍｇ）、１−メチル−２−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８、４７、９９０〜９９８頁）（５２０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）中混合物を、窒素でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４．０ｍｇ）を添加し、この混合物をさらに脱気し、その後、バイアルを密封し、マイクロ波で１４０℃に２時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、１１ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ＮＨ、１分当たり１４ｍＬ、ｎ−ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配）により精製した。生成物を分取ＬＣ−ＭＳによりさらに精製して、表題化合物（９４ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 430.66, [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.20 - 1.45 (m, 3 H), 1.45 - 1.60 (m, 1 H), 1.76 (br. s., 2 H), 2.11 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 3.54 (td, J=9.9, 4.6 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.79 - 3.96 (m, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 7.08 (d, J=0.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.36 - 8.56 (m, 1 H), 9.03 (d, J=6.6 Hz, 1 H)
例４３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
マイクロ波バイアル中で、１−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（例５６）（３００ｍｇ）、１−メチル−４−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−イミダゾール（３６４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）中混合物を、窒素でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８１．０ｍｇ）を添加し、この混合物をさらに脱気し、その後、バイアルを密封し、マイクロ波で１４０℃に１時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２８ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ＮＨ、１分当たり２５ｍＬ、ｎ−ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨの勾配）により精製した。生成物を、最初にメタノールで構成成分を溶出させ、続いて２Ｍメタノール性アンモニアで生成物を溶出させて、固相抽出（ＳＣＸ−２ｇカートリッジ）によりさらに精製した。生成物を分取ＬＣ−ＭＳによりさらに精製して、表題化合物（１５９ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 430.64, [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.14 - 1.45 (m, 3 H), 1.45 - 1.60 (m, 1 H), 1.75 (d, J=3.1 Hz, 2 H), 2.02 - 2.18 (m, 2 H), 3.54 (td, J=9.8, 4.4 Hz, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.79 - 3.96 (m, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 6.98 - 7.20 (m, 4 H), 7.42 (s, 1 H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 8.44 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 9.02 (d, J=6.6 Hz, 1 H)
例４４：１−（２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
密封性チューブ中に、炭酸ナトリウム（２７７ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１５ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．８ｍｇ）及びトルエン（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を窒素でパージし、その後、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール（２２５ｍｇ）を添加し、再びパージし、その後、 １−（２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体６６）（５８０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を窒素でさらにパージし、次いで一酸化炭素でパージし、その後、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。冷めると直ぐに、反応混合物を真空下で蒸発させ、粗生成物を、２：９８ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物（０．０６ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 459.31 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.16 - 1.36 (m, 4 H) 1.53 - 1.72 (m, 2 H) 1.87 (br. s., 1 H) 2.03 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 2.51 (s, 3 H) 3.42 (br. s., 1 H) 3.72 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 4.80 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 5.66 (s, 2 H) 7.19 - 7.38 (m, 3 H) 7.76 (d, J=4.3 Hz, 2 H) 7.82 - 7.95 (m, 2 H) 8.08 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.50 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
例４５：１−（２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
密封性チューブ中に、炭酸ナトリウム（２２０ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１２ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．８ｍｇ）及びトルエン（８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を窒素でパージし、その後、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール（２２５ｍｇ）を添加し、再びパージし、その後、１−（２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体６９）（４８０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を窒素でさらにパージし、次いで一酸化炭素でパージし、その後、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。冷めると直ぐに、反応混合物を真空下で蒸発させ、粗生成物を、２：９８ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 459.31 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.17 - 1.70 (m, 4 H) 1.79 (br. s., 2 H) 2.13 (d, J=11.3 Hz, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 3.45 - 3.63 (m, 1 H) 3.80 - 4.01 (m, 1 H) 4.48 (br. s., 1 H) 5.43 (s, 2 H) 7.13 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.30 - 7.41 (m, 3 H) 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.54 (dd, J=15.9, 4.9 Hz, 2 H) 9.05 (d, J=6.7 Hz, 1 H)
例４６：１−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）中混合物を窒素でパージした。これに、ＸａｎｔＰｈｏｓ（８ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２２０ｍｇ）、トランス−２−アミノシクロヘキサノール（１２０ｍｇ）及び１−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体７２）（３００ｍｇ）を連続的に添加した。この反応混合物を一酸化炭素ガスで１０分間パージし、その後、反応物を８５℃で一晩加熱した。冷めると直ぐに、反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を、２０：８０ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、カラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、トランス異性体のラセミ混合物として表題化合物を得た（５０ｍｇ）。
LCMS: m/z 444.44 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.16 - 1.41 (m, 4 H) 1.61 (br. s., 2 H) 1.87 (br. s., 1 H) 1.97 - 2.10 (m, 1 H) 3.27 - 3.47 (m, 1 H) 3.72 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 4.80 (br. S., 1 H) 5.57 (s, 2 H) 7.21 - 7.32 (m, 3 H) 7.37 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.65 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2 H) 8.12 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.49 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
例４７：１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体４）（１４５ｍｇ）、水酸化カリウム（７２．２ｍｇ）及びヨウ化カリウム（１２１ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１７２ｍｇ）を添加し、得られた溶液を７５℃で１時間４０分撹拌した。この反応混合物を冷却し、ブラインを添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣の分取ＬＣＭＳにより、所望の化合物（５０ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 416.67 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.22 - 1.64 (m, 4 H) 1.79 (dd, J=6.5, 2.3 Hz, 2 H) 2.10 - 2.20 (m, 2 H) 3.59 (td, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H) 3.84 - 3.98 (m, 1 H) 5.39 (s, 2 H) 6.48 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 7.14 - 7.30 (m, 3 H) 7.59 - 7.75 (m, 4 H) 7.90 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 8.19 (br. s., 1 H) 8.49 - 8.55 (m, 1 H) 9.06 (d, J=6.6 Hz, 1 H)
例４８：１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体７３）（１３３ｍｇ）、ＫＯＨ（６６ｍｇ）及びＫＩ（１１１ｍｇ）のＴＨＦ（１．７５ｍＬ）及び水（１．７５ｍＬ）中混合物に、１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１５８ｍｇ）を添加し、得られた溶液を７５℃で一晩撹拌した。この溶液を室温に冷却させ、その後、ブラインを添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ−ＭＳにより精製して、所望の化合物（８１ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 416.63 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) ppm 1.25 - 1.51 (m, 3 H) 1.57 (qd, J=12.4, 3.7 Hz, 1 H) 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 2.16 (d, J=12.0 Hz, 2 H) 3.60 (td, J=10.0, 4.4 Hz, 1 H) 3.88 - 3.97 (m, 1 H) 5.40 (s, 2 H) 6.49 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.18 (br. s., 1 H) 8.48 - 8.57 (m, 1 H) 9.06 (d, J=6.8 Hz, 1 H)
例４９：１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体１８で記載したものと類似の方法を使用して、中間体１のアルキル化により作製）（３００ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．０ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（８ｍｇ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（１１３ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２３０ｍｇ）及びトルエン（３ｍＬ）の混合物を、ＣＯでパージし、次いで、８０℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、１０ｇシリカ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ＥｔＯＡｃ中２０％メタノール、次いでＥｔＯＡｃ中１％メタノールの勾配）により２回精製して、ラセミ化合物として所望の化合物を得た（５０ｍｇ）。
LCMS: m/z 402.19 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ppm 1.51 - 1.81 (m, 3 H) 1.96 (br. s., 1 H) 3.39 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 3.51 - 3.60 (m, 1 H) 3.61 - 3.70 (m, 1 H) 3.81 (dd, J=10.8, 2.9 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=7.6, 3.7 Hz, 1 H) 5.57 (s, 2 H) 6.53 (dd, J=2.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.72 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 2 H) 8.07 - 8.15 (m, 1 H) 8.42 - 8.48 (m, 2 H) 8.51 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1 H) 8.86 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
例５０：１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体１８で記載したものと類似の方法を使用して、中間体１のアルキル化により作製）（２００ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．０ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５ｍｇ）、シクロヘキシルアミン（７４ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１６０ｍｇ）及びトルエン（２ｍＬ）の混合物を、ＣＯでパージし、次いで、８５℃に一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、ｎ−ヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配）、続いて分取ＬＣＭＳにより精製して、純粋な所望の化合物（５５ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 400.40 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.21 - 1.47 (m, 5 H) 1.56 (br. s., 1 H) 1.70 (br. s., 2 H) 1.90 (d, J=9.8 Hz, 2 H) 3.89 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 5.56 (s, 2 H) 6.49 - 6.56 (m, 1 H) 7.28 (dd, J=8.4, 4.7 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.10 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.45 - 8.47 (m, 1 H) 8.50 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
例５１：１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体１８で記載したものと類似の方法を使用して、中間体１のアルキル化により作製）（２００ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（６ｍｇ）、４，４−ジフルオロシクロヘキサミン塩酸塩（１２９ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１５９ｍｇ）及びトルエン（２ｍＬ）の混合物を、ＣＯでパージし、次いで、８５℃に一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、ｎ−ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配）、続いて分取ＬＣＭＳにより精製して、純粋な所望の化合物（５０ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 436.36 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.61 (br. s., 2 H) 1.96 - 2.12 (m, 6 H) 4.09 (br. s., 1 H) 5.57 (s, 2 H) 6.50 - 6.56 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=8.6 4.6 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.12 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.41 - 8.55 (m, 3 H) 8.80 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
例５２：（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
０℃で撹拌した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシラート１（３００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温に加温させ、３時間撹拌し、この時点でＴＬＣは完了を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＣＨＣｌ３と飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。層を分離し、水相をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機相を真空中で減少させた。残渣を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、不純生成物を得、これをジエチルエーテル、続いてペンタンと一緒に粉砕して、所望の生成物（１８５ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 401.10 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.34 - 1.56 (m, 2 H) 1.65 (d, J=6.1 Hz, 1 H) 1.86 (br. s., 1 H) 2.57 (br. s., 2 H) 2.75 (d, J=13.1 Hz, 1 H) 3.01 (d, J=11.9 Hz, 1 H) 3.76 - 4.02 (m, 1 H) 5.56 (s, 2 H) 6.52 (dd, J=2.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.09 (dd, J=8.6, 1.2 Hz, 1 H) 8.36 - 8.54 (m, 3 H) 8.78 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
１（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシラートは、（トランス−２−アミノシクロヘキシル）メタノールを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシラートと置換して、１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンをパラジウム触媒アミノカルボニル化することにより、例１８に使用したものと類似の方法を使用して、調製した。１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンは、中間体１を１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールでアルキル化して、中間体１８に使用したものと類似の方法を使用して調製した。
例５３：（Ｒ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
０℃で撹拌した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシラート２（３００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温に加温させ、３時間撹拌し、この時点でＴＬＣは完了を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルと一緒に粉砕した。残渣を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、不純生成物を得、これをＥｔＯＡｃ、続いてジエチルエーテルと一緒に粉砕して、所望の生成物（１８０ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 401.10 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.52 (br. s., 2 H) 1.70 (br. s., 1 H) 1.90 (br. s., 1 H) 2.50 - 2.63 (m, 2 H) 2.82 (br. s., 1 H) 3.09 (d, J=12.2 Hz, 1 H) 3.99 (br. s., 1 H) 5.57 (s, 2 H) 6.53 (dd, J=2.6, 1.7 Hz, 1 H) 7.19 - 7.33 (m, 1 H) 7.45 (m, J=8.9 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.80 (m, J=8.6 Hz, 2 H) 8.11 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H) 8.38 - 8.54 (m, 3 H) 8.79 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシラートは、例５２において言及した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシラートを調製するために使用したものと類似の方法を使用して作製した。
例５４：（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（例５２）（１３０ｍｇ）、ジクロロエタン（３ｍＬ）及びホルムアルデヒド（水中３７％溶液、３０ｍｇ）の混合物を、室温で３０分間撹拌し、その後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２７０ｍｇ）を添加した。この反応物を室温で３時間撹拌し、この時点でＴＬＣは完了を示した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで２×抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で減少させた。残渣を、０．１％ＴＥＡとともに１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、不純生成物を得、これをジエチルエーテル及びＥｔＯＡｃと一緒に粉砕して、所望の生成物（５７ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 415.11 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.41 (br. s., 1 H) 1.57 (br. s., 1 H) 1.75 (d, J=17.1 Hz, 2 H) 2.25 (br. s., 6 H) 2.65 - 2.79 (m, 1 H) 4.10 (br. s., 1 H) 5.56 (s, 2 H) 6.43 - 6.55 (m, 1 H) 7.27 (dd, J=8.4, 4.7 Hz, 1 H) 7.44 (m, J=8.6 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.79 (m, J=8.6 Hz, 2 H) 8.10 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1 H) 8.40 - 8.51 (m, 3 H) 8.81 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
例５５：（Ｒ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（例５３）（１３０ｍｇ）、ジクロロエタン（３ｍＬ）及びホルムアルデヒド（水中３７％溶液、３０ｍｇ）の混合物を、室温で３０分間撹拌し、その後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２７０ｍｇ）を添加した。この反応物を室温で３時間撹拌し、この時点でＴＬＣは完了を示した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで２×抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で減少させた。残渣を、０．１％ＴＥＡとともに２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、不純生成物を得、これをジエチルエーテル及びＥｔＯＡｃと一緒に粉砕して、所望の生成物（６０ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 415.11 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.39 (br. s., 1 H) 1.55 (br. s., 1 H) 1.75 (br. s., 2 H) 2.20 (br. s., 6 H) 2.77 (br. s., 1 H) 4.08 (br. s., 1 H) 5.56 (s, 2 H) 6.52 (dd, J=2.6, 1.7 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.4, 4.7 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.10 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H) 8.40 - 8.58 (m, 3 H) 8.81 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
例５６：１−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
窒素下で室温にて撹拌したＮ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体４）（７５０ｍｇ）及び炭酸セシウム（１．１３１ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（７９５ｍｇ）を添加し、この反応混合物を２時間撹拌した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２５ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり２５ｍＬ、ｎ−ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 428.53 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.21 - 1.47 (m, 3 H) 1.53 (qd, J=12.2, 3.2 Hz, 1 H) 1.77 (d, J=3.2 Hz, 2 H) 2.11 (d, J=11.1 Hz, 2 H) 3.55 (t, J=9.5 Hz, 1 H) 3.81 - 3.94 (m, 1 H) 5.27 (s, 2 H) 6.99 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.14 (dd, J=8.3, 4.6 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.48 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 9.01 (d, J=6.5 Hz, 1 H)
例５７：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
３−ヨード−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体１８で記載したものと類似の方法を使用して、中間体１のアルキル化により作製）（２００ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７ｍｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（２２６ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２００ｍｇ）及びトルエン（５ｍＬ）の混合物を、ＣＯでパージし、次いで、８０℃に一晩加熱した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で減少させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（５５ｇ）を得た。
LCMS: m/z 430.30 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ppm 1.10 - 1.39 (m, 4 H) 1.55-1.70 (m, 2H) 1.81 - 2.05 (m, 2 H) 3.35 - 3.45 (m, 1 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.81 (d, J=5.2 H, 1 H) 5.50 (s, 2 H) 7.24 - 7.34 (m, 3 H) 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 8.06 - 8.14 (m, 2 H) 8.41 (s, 1 H) 8.49 (dd, J=4.8, 1.2 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
例５８：７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１７）（１６０ｍｇ）、１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（１１０ｍｇ）及び炭酸セシウム（４０８ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。粗生成物をＭｅＯＨで希釈し、カラムクロマトグラフィー、続いて分取ＬＣＭＳにより精製して、所望の化合物（８６ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 414.20 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.99 - 1.61 (m, 4 H) 1.79 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 2.10 - 2.24 (m, 2 H) 3.55 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.83 - 3.95 (m, 1 H) 5.66 (s, 2 H) 6.86 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.35 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
例５９：１−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１３）（１５０ｍｇ）、２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（８９ｍｇ）及び炭酸セシウム（４１１ｍｇ）のＤＭＦ（４．９ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で減少させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１６７ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 399.57 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.20 - 1.58 (m, 4 H) 1.70 - 1.82 (m, 2 H) 2.00 - 2.16 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 3.55 (td, J=9.8, 4.3 Hz, 1 H) 3.84 - 4.00 (m, 1 H) 5.45 - 5.59 (m, 2 H) 6.88 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 1 H) 7.19 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=12.4 Hz, 2 H) 8.33 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 9.26 (d, J=7.0 Hz, 1 H)
例６０：１−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１３）（１５０ｍｇ）、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（１１３ｍｇ）及び炭酸セシウム（４１１ｍｇ）のＤＭＦ（４．９ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で減少させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１０７ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 398.56 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.23 - 1.83 (m, 6 H) 2.13 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 3.70 (br. s., 1 H) 3.87 (br. s., 1 H) 5.52 - 5.63 (m, 2 H) 6.89 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.20 - 7.36 (m, 3 H) 8.42 (br. s., 1 H) 9.27 (d, J=5.9 Hz, 1 H)
例６１：７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１７）（２７０ｍｇ）、２−（クロロメチル）−５−メチルピリジン塩酸塩（１８０ｍｇ）及び炭酸セシウム（６８９ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。粗生成物を分取ＬＣＭＳにより精製し、続いて、ＤＣＭと共沸させて、残留ＡｃＯＨを除去し、所望の化合物（１４１ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 399.20 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.04 - 1.67 (m, 4 H) 1.79 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 1.97 - 2.21 (m, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 3.56 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.79 - 4.00 (m, 1 H) 5.61 - 5.98 (m, 2 H) 6.69 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.35 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 9.04 (d, J=6.5 Hz, 1 H)
例６２：７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１７）（２５０ｍｇ）、５−（クロロメチル）−２−メチルピリジン塩酸塩（１６７ｍｇ）及び炭酸セシウム（６３８ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１９１ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 399.24 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.01 - 1.64 (m, 4 H) 1.79 (d, J=9.4 Hz, 2 H) 2.06 - 2.19 (m, 2 H) 2.55 (s, 3 H) 3.55 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.82 - 3.96 (m, 1 H) 4.24 (br. s., 1 H) 5.71 (s, 2 H) 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.36 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.01 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
例６３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１３）（１１０ｍｇ）、１−（クロロメチル）−４−メチルベンゼン（３７μｌ）及び炭酸セシウム（３０２ｍｇ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で減少させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１０３ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 378.65 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.22 - 1.64 (m, 4 H) 1.78 (br. s., 2 H) 2.07 - 2.19 (m, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.51 (s, 3 H) 3.57 (td, J=9.8, 4.3 Hz, 1 H) 3.83 - 3.96 (m, 1 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.49 (s, 2 H) 6.78 - 6.91 (m, 3 H) 7.10 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 8.00 (s, 1 H) 8.32 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 9.28 (d, J=6.1 Hz, 1 H)
例６４：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１３）（１１０ｍｇ）、２−（クロロメチル）−５−メチルピリジン塩酸塩（７２ｍｇ）及び炭酸セシウム（３０２ｍｇ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で減少させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１４２ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 379.63 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.20 - 1.87 (m, 6 H) 2.15 (d, J=11.5 Hz, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.53 (s, 3 H) 3.60 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 3.83 - 3.98 (m, 1 H) 5.56 - 5.69 (m, 2 H) 6.56 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 9.28 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
例６５：１−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１３）（１１０ｍｇ）、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（７６ｍｇ）及び炭酸セシウム（３０２ｍｇ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で減少させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１２７ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 382.62 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.22 - 1.62 (m, 4 H) 1.78 (d, J=2.9 Hz, 2 H) 2.06 - 2.19 (m, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 3.57 (td, J=9.8, 4.5 Hz, 1 H) 3.82 - 3.97 (m, 1 H) 4.60 (br. s., 1 H) 5.53 (s, 2 H) 6.62 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 6.93 - 7.02 (m, 1 H) 7.22 - 7.33 (m, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.33 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 9.26 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
例６６：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１３）（１１０ｍｇ）、４−（クロロメチル）−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（６９ｍｇ）及び炭酸セシウム（３０２ｍｇ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で減少させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１２６ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 408.65 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.17 - 1.63 (m, 4 H) 1.76 (br. s., 2 H) 2.06 - 2.18 (m, 5 H) 2.54 (s, 3 H) 3.56 (td, J=9.8, 4.5 Hz, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 3.81 - 3.94 (m, 1 H) 4.75 (br. s., 1 H) 5.40 (s, 2 H) 6.65 - 6.81 (m, 3 H) 6.86 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.30 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 9.27 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
例６７：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１３）（１２０ｍｇ）、５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（６９ｍｇ）及び炭酸セシウム（３２９ｍｇ）のＤＭＦ（３．９ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。さらに２０ｍｇの５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジンを添加し、２日間撹拌した。さらに１００ｍｇの５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジンを添加し、２４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１３１ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 395.49 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm 1.15 - 1.52 ppm (m, 4 H) 1.71 (d, J=9.9 Hz, 2 H) 2.05 (t, J=9.0 Hz, 2 H) 2.50 (s, 3 H) 3.16 (br. s., 1 H) 3.49 (td, J=9.7, 4.3 Hz, 1 H) 3.71 - 3.84 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 5.43 (s, 2 H) 6.62 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.25 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 9.24 (d, J=7.0 Hz, 1 H)
例６８：７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１７）（１６０ｍｇ）、５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（９４ｍｇ）及び炭酸セシウム（４０８ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。粗生成物を、分取ＬＣＭＳにより精製し、続いてＤＣＭと共沸させて、残留ＡｃＯＨを除去し、所望の化合物（１１１ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 415.21 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.05 - 1.64 (m, 4 H) 1.79 (d, J=9.5 Hz, 2 H) 2.02 - 2.28 (m, 2 H) 3.56 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.70 - 4.09 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 5.67 (s, 2 H) 6.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.37 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=6.5 Hz, 1 H)
例６９：７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１７）（１６０ｍｇ）、５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（９４ｍｇ）及び炭酸セシウム（４０８ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。粗生成物を、分取ＬＣＭＳにより精製し、次いでＤＣＭと共沸させて、残留ＡｃＯＨを除去し、所望の化合物（１１６ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 415.21 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.12 - 1.64 (m, 4 H) 1.80 (d, J=9.3 Hz, 2 H) 2.01 - 2.17 (m, 2 H) 3.58 (td, J=9.9, 4.3 Hz, 1 H) 3.79 - 4.03 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 5.67 (s, 2 H) 6.28 (s, 1 H) 6.55 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.98 - 8.22 (m, 2 H) 8.38 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=6.6 Hz, 1 H)
例７０：７−クロロ−１−（（６−シアノピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１７）（１５０ｍｇ）、５−（ブロモメチル）ピコリノニトリル（１１１ｍｇ）及び炭酸セシウム（３８３ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。粗生成物を、分取ＬＣＭＳにより精製し、次いでＤＣＭと共沸させて、残留ＡｃＯＨを除去し、所望の化合物（１２５ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 410.19 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.17 - 1.64 (m, 4 H) 1.80 (d, J=9.7 Hz, 2 H) 2.02 - 2.26 (m, 2 H) 3.57 (td, J=9.8, 4.5 Hz, 1 H) 3.82 - 4.04 (m, 1 H) 5.83 (s, 2 H) 7.21 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.41 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 9.00 (d, J=6.6 Hz, 1 H)
例７１：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１３）（１１０ｍｇ）、４−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（６３ｍｇ）及び炭酸セシウム（３０２ｍｇ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で減少させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（６３ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 395.68 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.29 - 1.62 (m, 4 H) 1.70 - 1.95 (m, 2 H) 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 3.57 (td, J=9.8, 4.5 Hz, 1 H) 3.84 - 3.94 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 5.48 (s, 2 H) 6.19 (s, 1 H) 6.46 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.09 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 9.24 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
例７２：７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１７）（１５０ｍｇ）、４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（９４ｍｇ）及び炭酸セシウム（３８３ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。粗生成物を、分取ＬＣＭＳにより精製し、次いでＤＣＭと共沸させて、残留ＡｃＯＨを除去し、所望の化合物（１０１ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 388.18 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.19 - 1.62 (m, 4 H) 1.79 (d, J=9.5 Hz, 2 H) 2.11 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 3.55 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.73 - 4.02 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 5.60 (s, 2 H) 7.21 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.35 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=6.2 Hz, 1 H)
例７３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１３）（１１０ｍｇ）、４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５３ｍｇ）及び炭酸セシウム（３０２ｍｇ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で減少させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（５９ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 368.67 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.16 - 1.56 (m, 4 H) 1.66 (br. s., 2 H) 1.92 - 2.10 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 3.49 (td, J=9.8, 4.3 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.79 - 3.93 (m, 1 H) 5.27 (s, 2 H) 6.82 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.24 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=7.1 Hz, 1 H)
例７４：７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１７）（１５０ｍｇ）、２−（ブロモメチル）−４−メチルチアゾール（１１８ｍｇ）及び炭酸セシウム（３８３ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。粗生成物を、分取ＬＣＭＳにより精製して、所望の化合物（１２５ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 405.57 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.20 - 1.40 (m, 4 H) 1.55 - 1.74 (m, 2 H) 1.89 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 2.04 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 3.34 - 3.46 (m, 1 H) 3.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 4.78 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 6.04 (s, 2 H) 7.35 - 7.42 (m, 2 H) 8.40 - 8.50 (m, 2 H) 8.74 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
例７５：７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１７）（１５０ｍｇ）、２−（ブロモメチル）−５−メチルチアゾール（１１８ｍｇ）及び炭酸セシウム（３８３ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。粗生成物を、分取ＬＣＭＳにより精製して、所望の化合物（１１３ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 405.57 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.18 - 1.39 (m, 4 H) 1.52 - 1.74 (m, 2 H) 1.89 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 2.04 (d, J=9.3 Hz, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 3.33 - 3.46 (m,1 H) 3.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 4.78 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 6.04 (s, 2 H) 7.32 - 7.44 (m, 2 H) 8.43 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.74 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
例７６：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体４）（７０ｍｇ）、２−メチル−４−（ブロモメチル）ピリジン（５０ｍｇ）及び炭酸セシウム（２２０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を少量のＭｅＯＨと一緒に粉砕して、所望の化合物（１９ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 365.23 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.20 - 1.37 (m, 4 H) 1.57 - 1.67 (m, 2 H) 1.82 - 1.91 (m, 1 H) 2.02 (d, J=10.2 Hz, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 3.39 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 3.71 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 4.79 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 5.53 (s, 2 H) 6.92 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.25 (dd, J=8.4, 4.7 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.48 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
例７７：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体４）（７０ｍｇ）、４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（４４ｍｇ）及び炭酸セシウム（２２０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を少量のＭｅＯＨと一緒に粉砕して、所望の化合物（２６ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 351.17 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.19 - 1.37 (m, 4 H) 1.56 - 1.68 (m, 2 H) 1.87 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 2.02 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 3.40 (br. s., 1 H) 3.71 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 4.79 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 5.59 (s, 2 H) 7.13 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 7.25 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.48 (d, J=4.5 Hz, 3 H) 8.75 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
例７８：７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１７）（１５０ｍｇ）、２−メチル−４−（ブロモメチル）ピリジン（９５ｍｇ）及び炭酸セシウム（４１６ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を少量のＭｅＯＨと一緒に粉砕して、所望の化合物（８７ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 399.20 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.28 (d, J=6.8 Hz, 4 H) 1.55 - 1.69 (m, 2 H) 1.86 (br. s., 1 H) 2.03 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 3.36 - 3.46 (m, 1 H) 3.71 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 4.80 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 5.79 (s, 2 H) 6.70 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.35 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.76 (d, J=7.4 Hz, 1 H)
例７９：７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１７）（１５０ｍｇ）、４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（８４ｍｇ）及び炭酸セシウム（４１６ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応物は、ＬＣ−ＭＳによって未完了であり、したがって、追加の４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（８４ｍｇ）及び炭酸セシウム（４１６ｍｇ）を添加し、この反応物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を少量のＭｅＯＨと一緒に粉砕して、所望の化合物（１０ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 385.18 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.28 (br. s., 4 H) 1.65 (br. s., 2 H) 1.87 (br. s., 1 H) 2.04 (br. s., 1 H) 3.39 (br. s., 1 H) 3.62 - 3.80 (m, 1 H) 4.79 (br. s., 1 H) 5.84 (br. s., 2 H) 6.93 (d, J=3.1 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 8.30 - 8.58 (m, 4 H) 8.76 (d, J=6.8 Hz, 1 H)
例８０：７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１７）（１６０ｍｇ）、２−（クロロメチル）−４−メチルピリジン塩酸塩（１０７ｍｇ）及び炭酸セシウム（４０８ｍｇ）のＤＭＦ（４２μＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。粗生成物を、分取ＬＣＭＳにより精製し、続いてＤＣＭと共沸させて、残留ＡｃＯＨを除去し、所望の化合物（１２３ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 399.64 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.84 - 2.02 (m, 6 H) 2.11 - 2.21 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 3.57 (td, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H) 3.77 - 4.00 (m, 1 H) 4.01 - 4.70 (m, 1 H) 5.63 - 5.99 (m, 2 H) 6.59 (s, 1 H) 7.05 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.37 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 9.06 (d, J=6.6 Hz, 1 H)
例８１：１−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１３）（１１０ｍｇ）、５−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジン（６５ｍｇ）、ヨウ化ナトリム（１ｍｇ）及び炭酸セシウム（３０２ｍｇ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）中混合物を、４０℃で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液を真空中で減少させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１３ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 399.62 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.23 - 1.65 (m, 4 H) 1.70 - 1.92 (m, 2 H) 2.09 - 2.29 (m, 2 H) 2.49 (s, 3 H) 3.57 (td, J=9.8, 4.5 Hz, 1 H) 3.76 - 4.03 (m, 1 H) 5.53 - 5.71 (m, 2 H) 6.59 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.33 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.25 (d, J=6.6 Hz, 1 H)
例８２：１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
窒素下で室温にて撹拌したｔｅｒｔ−ブチル３−（（トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体７４）（９０ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、この反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸカートリッジ上にローディングし、ＭｅＯＨ（５ＣＶ）で洗浄し、２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ＣＶ）で溶出させた。アンモニア含有画分を合わせ、真空中で減少させた。残渣をＤＭＦ（２．４ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を窒素下で室温にて撹拌した。この溶液に、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（４５．３ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（１８０ｍｇ）を添加し、この反応物を窒素下で室温にて一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（順相、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ｎ−ヘキサン中２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１０％メタノールの勾配）により精製した。次いで、溶出する主バンドを、分取ＩＥカラム（ｉ．ｄ．２０ｍｍ；長さ２５０ｍｍ）及び溶出液として９７％ＤＣＭ、３％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）、注入容量：１５００マイクロリットル、流量：１８．０ｍＬ／分、オーブン温度：３０℃を使用するキラルクロマトグラフ分離にかけ、これにより、２つの主溶出ピークが得られた。
第１のピークにより、１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（絶対配置が未知である以外はトランスの相対立体化学の単一エナンチオマー）（３３ｍｇ）が得られた。
比旋光度［α］Ｄ：＋３７．８（２５℃、ＭｅＯＨ）。
LCMS: m/z 384.58 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.11 (m, 1 H) 2.53 (s, 3 H) 3.25 (dd, J=11.3, 9.8 Hz, 1 H) 3.50 (td, J=11.9, 2.2 Hz, 1 H) 3.70 (td, J=9.4, 4.9 Hz, 1 H) 3.98 - 4.07 (m, 2 H) 4.12 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H) 5.54 (s, 2 H) 6.91 - 7.05 (m, 5 H) 8.06 (br. s., 1 H) 8.36 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 9.43 (d, J=5.6 Hz, 1 H)
例８３：１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
窒素下で室温にて撹拌したｔｅｒｔ−ブチル３−（（トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体７４）（７２ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、この反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸカートリッジ上にローディングし、ＭｅＯＨ（５ＣＶ）で洗浄し、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ＣＶ）で溶出させた。アンモニア含有画分を合わせ、真空中で減少させた。残渣をＤＭＦ（１．９ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を窒素下で室温にて撹拌した。この溶液に、１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（３９ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（１４４ｍｇ）を添加し、この反応物を窒素下で室温にて一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ｎ−ヘキサン中２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１０％メタノールの勾配）により精製した。分取ＩＥカラム（ｉ．ｄ．２０ｍｍ；長さ２５０ｍｍ）及び溶出液として９６％ＤＣＭ、４％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）、注入容量：１５００マイクロリットル、流量：１８．０ｍＬ／分、オーブン温度：３０℃を使用する、主溶出ピークのキラルクロマトグラフ分離により、２つの主溶出ピークが得られた。
第１の溶出ピークにより、１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（絶対配置が未知である以外はトランスの相対立体化学の単一エナンチオマー）（１０ｍｇ）が得られた。
比旋光度［α］Ｄ：＋３７．４（２５℃、ＭｅＯＨ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.93 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 2.10 - 2.14 (m, 1 H) 2.56 - 2.61 (m, 3 H) 3.25 (t, J=10.6 Hz, 1 H) 3.49 (t, J=11.6 Hz, 1 H) 3.73 (br. s., 1 H) 3.76 (br. s., 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.99 - 4.06 (m, 2 H) 4.12 (dd, J=11.2, 4.7 Hz, 1 H) 5.52 (s, 2 H) 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 6.91 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 6.96 (br. s., 1 H) 8.04 (br. s., 1 H) 8.37 (br. S., 1 H) 9.44 (br. s., 1 H)
例８４：１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
窒素下で室温にて撹拌したｔｅｒｔ−ブチル３−（（トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体７４）（７２ｍｇ））のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、この反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸカートリッジ上にローディングし、ＭｅＯＨ（５ＣＶ）で洗浄し、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ＣＶ）で溶出させた。アンモニア含有画分を合わせ、真空中で減少させた。残渣をＤＭＦ（１．９ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を窒素下で室温にて撹拌した。この溶液に、４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（４２．０ｍｇ）及びＣａ２ＣＯ３（１４４ｍｇ）を添加し、この反応物を窒素下で室温にて一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（順相、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ｎ−ヘキサン中２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１０％メタノールの勾配）により精製した。次いで、溶出する主バンドを、分取ＩＥカラム（ｉ．ｄ．２０ｍｍ；長さ２５０ｍｍ）及び溶出液として９７％ＤＣＭ、３％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）、注入容量：１５００マイクロリットル、流量：１８．０ｍＬ／分、オーブン温度：３０℃を使用するキラルクロマトグラフ分離にかけ、これにより、２つの主溶出ピークが得られた。
第１のピークにより、１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（絶対配置が未知である以外はトランスの相対立体化学の単一エナンチオマー）（１９ｍｇ）が得られた。
比旋光度［α］Ｄ：＋３１．５（２５℃、ＭｅＯＨ）。
LCMS: m/z 414.59 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): ppm 1.93 (td, J=12.4, 4.7 Hz, 1 H) 2.08 - 2.16 (m, 1 H) 2.54 (s, 3 H) 3.25 (dd, J=11.1, 10.2 Hz, 1 H) 3.49 (td,J=11.8, 2.1 Hz, 1 H) 3.70 (td, J=9.4, 4.9 Hz, 1 H) 3.86 - 3.88 (m, 3 H) 3.96 - 4.06 (m, 2 H) 4.11 (dd, J=11.6, 5.3 Hz, 1 H) 5.48 (s, 2 H) 6.64 (d, J=8.6Hz, 1 H) 6.71 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.05 (br. s., 1 H) 8.36 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 9.42 (d, J=5.6 Hz, 1 H)
例８５：Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
窒素下で室温にて撹拌したｔｅｒｔ−ブチル３−（（トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体７４）（７４ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、この反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸカートリッジ上にローディングし、ＭｅＯＨ（５ＣＶ）で洗浄し、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ＣＶ）で溶出させた。アンモニア含有画分を合わせ、真空中で減少させた。残渣をＤＭＦ（１．９ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を窒素下で室温にて撹拌した。この溶液に、４−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（３１ｍｇ）及びＣａ２ＣＯ３（１４８ｍｇ）を添加し、この反応物を窒素下で室温にて一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（順相、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ｎ−ヘキサン中２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１０％メタノールの勾配）により精製した。分取ＩＥカラム（ｉ．ｄ．２０ｍｍ；長さ２５０ｍｍ）及び溶出液として９８％ＤＣＭ、２％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）、注入容量：１５００マイクロリットル、流量：１８．０ｍＬ／分、オーブン温度：３０℃を使用するキラルクロマトグラフ分離により、２つの主溶出ピークが得られた。
第１のピークにより、Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（絶対配置が未知である以外はトランスの相対立体化学の単一エナンチオマー）（２５ｍｇ）が得られた。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９７．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
比旋光度［α］Ｄ：＋３８．０（２５℃、ＭｅＯＨ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.92 (qd, J=12.2, 4.4 Hz, 1 H) 2.11 - 2.15 (m, 1 H) 2.50 - 2.54 (m, 3 H) 3.26 (t, J=10.6 Hz, 1 H) 3.48 - 3.53 (m, 1 H) 3.71 - 3.77 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.00 - 4.06 (m, 2 H) 4.12 (dd, J=11.3, 4.8 Hz, 1 H) 5.53 (s, 2 H) 6.20 (s, 1 H) 6.49 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 6.95 - 7.00 (m, 1 H) 8.12 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 9.40 (d, J=4.7 Hz, 1 H)
例８６：７−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
窒素下で室温にて撹拌したｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−（（トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体７５）（１１２ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、この反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸカートリッジ上にローディングし、ＭｅＯＨ（５ＣＶ）で洗浄し、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ＣＶ）で溶出させた。アンモニア含有画分を合わせ、真空中で減少させた。残渣をＤＭＦ（２．７４ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を窒素下で室温にて撹拌した。この溶液に、１−（クロロメチル）−３−フルオロベンゼン（３８．９ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１２ｍｇ）を添加し、この反応物を窒素下で室温にて一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（順相、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ｎ−ヘキサン中２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１０％メタノールの勾配）により精製した。分取ＩＥカラム（ｉ．ｄ．２０ｍｍ；長さ２５０ｍｍ）及び溶出液として９７％ＤＣＭ、３％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）、注入容量：１５００マイクロリットル、流量：１８．０ｍＬ／分、オーブン温度：３０℃を使用する、主溶出ピークのキラルクロマトグラフ分離により、２つの主溶出ピークが得られた。
第１のピークにより、７−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（絶対配置が未知である以外はトランスの相対立体化学の単一エナンチオマー）（１８ｍｇ）が得られた。
比旋光度［α］Ｄ：＋３９．２（２５℃、ＭｅＯＨ）。
LCMS: m/z 404.53 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.83 - 1.95 (m, 1 H) 2.09 (m, 1 H) 3.24 (dd, J=11.4, 9.9 Hz, 1 H) 3.48 (td, J=11.9, 2.2 Hz, 1 H) 3.70 (td, J=9.5, 5.0 Hz, 1 H) 3.95 - 4.05 (m, 2 H) 4.10 (dd, J=11.6, 4.8 Hz, 1 H) 5.72 (s, 2 H) 6.73 - 6.79 (m, 1 H) 6.85 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.00 (td, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.30 (td, J=8.0, 5.9 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.42 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=5.9 Hz, 1 H)
例８７：７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
窒素下で室温にて撹拌したｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−（（トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（中間体７５）（１００ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、この反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸカートリッジ上にローディングし、ＭｅＯＨ（５ＣＶ）で洗浄し、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ＣＶ）で溶出させた。アンモニア含有画分を合わせ、真空中で減少させた。残渣をＤＭＦ（２．４５ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を窒素下で室温にて撹拌した。この溶液に、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３９．６ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（１８９ｍｇ）を添加し、この反応物を窒素下で室温にて一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（順相、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、ｎ−ヘキサン中２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１０％メタノールの勾配）により精製した。分取ＩＥカラム（ｉ．ｄ．２０ｍｍ；長さ２５０ｍｍ）及び溶出液として９７％ＤＣＭ、３％ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）、注入容量：１５００マイクロリットル、流量：１８．０ｍＬ／分、オーブン温度：３０℃を使用する、主溶出ピークのキラルクロマトグラフ分離により、２つの主溶出ピークが得られた。
第１のピークにより、７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（絶対配置が未知である以外はトランスの相対立体化学の単一エナンチオマー）（１７ｍｇ）が得られた。
比旋光度［α］Ｄ：＋３８．３（２５℃、ＭｅＯＨ）。
LCMS: m/z 416.54 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.83 - 1.96 (m, 1 H) 2.09 (m, 1 H) 3.24 (dd, J=11.3, 9.8 Hz, 1 H) 3.49 (td, J=11.9, 2.5 Hz, 1 H) 3.69 (td, J=9.5, 5.0 Hz, 1 H) 3.79 - 3.81 (m, 3 H) 3.95 - 4.05 (m, 2 H) 4.11 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H) 5.67 (s, 2 H) 6.85 - 6.90 (m, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.10 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.38 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 9.18 (d, J=5.6 Hz, 1 H)
例８８：７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
７−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体７８）（７０ｍｇ）、４−フルオロベンジルブロミド（４９ｍｇ）及び炭酸セシウム（１９３ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を少量のＭｅＯＨと一緒に粉砕して、所望の化合物（７１ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 404.11 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.61 (d, J=10.9 Hz, 1 H) 1.80 - 1.95 (m, 1 H) 3.42 (t, J=10.5 Hz, 1 H) 3.51 (d, J=11.9 Hz, 1 H) 3.64 (br. s., 1 H) 3.68 - 3.83 (m, 2 H) 4.14 (br. s., 1 H) 5.13 (br. s., 1 H) 5.77 (s, 2 H) 7.04 - 7.17 (m, 4 H) 7.35 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.97 (d, J=8.0 Hz, 1 H)
例８９：７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
７−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体８５）（７７ｍｇ）、４−フルオロベンジルブロミド（５４ｍｇ）及び炭酸セシウム（２１２ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を少量のＭｅＯＨと一緒に粉砕して、所望の化合物（５７ｍｇ）を得た。
LCMS: m/z 404.15 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.61 (d, J=11.3 Hz, 1 H) 1.87 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.51 (d, J=11.3 Hz, 1 H) 3.64 (br. s., 1 H) 3.68 - 3.82 (m, 2 H) 4.14 (br. s., 1 H) 5.15 (br. s., 1 H) 5.77 (br. s., 2 H) 7.04 - 7.18 (m, 4 H) 7.35 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 8.50 (br. s., 1 H) 8.97 (d, J=8.0 Hz, 1 H)
例９０〜例１０５：以下の例９０〜例１０５は、上で記載したものに従う、又は類似の方法により調製した；
実施例９０：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９１：１−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９８．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９２：１−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８０．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９４：１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８６．５９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９５：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１８．６０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９６：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６４．６５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９７：１−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８２．６０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９８：１−（２，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４００．６０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９９：７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６８．５７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１００：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４８．６４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０１：１−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４００．６２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０２：１−（２−フルオロ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９８．６６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９４．６９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０４：１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１６．６５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０５：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１０．７０［Ｍ＋Ｈ］＋
例１〜例１０５の化学構造は、表１に示す。
Figure 0006899944
Figure 0006899944
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生物学データ−インビトロ分析
インビトロ細胞アッセイ
ヒト又はラットのｍＡＣｈＲ Ｍ１〜Ｍ５を安定に発現する乳仔ハムスターの腎臓細胞を、一次及び選択性プロファイリング活性に用いた。ｍＡＣｈＲ Ｍ２及びＭ４細胞系も、キメラＧαｑｉ５ Ｇ−タンパク質を安定に発現した。
ヒトｍＡＣｈＲ Ｍ１、Ｍ３、Ｍ５及びラットＭ１細胞を、加熱不活性化した１０％ウシ胎仔血清（ＨＩＦＢＳ）及び５００μｇ／ｍｌヒグロマイシンＢ１を加えた低糖ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）の培地中で増殖させた。ヒトｍＡＣｈＲ Ｍ２及びＭ４細胞を、培地に５００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８を加えて２上記の通りに維持した。細胞を３７℃／５％ＣＯ２にて培養液中で維持し、０．０５％トリプシン／ＥＤＴＡ剥離溶液による処理、遠心分離（２００ｇ、５分）及び新鮮培地中への再懸濁によって、週２回継代させた。細胞増殖後、０．０５％トリプシン／ＥＤＴＡ剥離溶液、遠心分離（２００ｇ、５分）及び１５Ｅ６細胞／ｍｌ４での凍結培地（９０％ＨＩ ＦＢＳ／１０％ＤＭＳＯ３）中ペレットの再懸濁の処置によって、細胞を−８０℃で凍結保存した。
アッセイ前に、水浴中３７℃での解凍、遠心分離（２００ｇ、５分）及び新鮮培地中ペレットの再懸濁によって、細胞を調製した。１ウェル当たり１５０００個の細胞を、プレーティング培地（ＤＭＥＭ／１０％ＨＩ ＦＢＳ）において黒クリアボトム３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅプレートに播種し、３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
アッセイの日に、培地を各ウェルから取り除き、カルシウム指示薬Ｃａｌｃｉｕｍ ４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を含有する５０μｌ５のアッセイ緩衝剤（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び２．５ｍＭプロペネシドを含むＨＢＳＳ）と置き換えた。次いで、細胞を、３７℃／５％ＣＯ２で３０分間、及び室温でインキュベートした。
化合物調製は、１００％ＤＭＳＯ中３分の１連続希釈濃度応答曲線の１１点の生成によって行った。次いで、化合物をアッセイ緩衝剤（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び２．５ｍＭプロペネシドを含むＨＢＳＳ）で６５分の１６に希釈し、その後、Ｔｅｔｒａ蛍光イメージングプレートリーダ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）８を使用して、細胞に１０μｌ７を加えた。細胞内カルシウム流の化合物推進増加は、蛍光（４９４ＥＸ、５１６Ｅｍ）９の増加として測定した。各化合物のアゴニストｐＥＣ５０値を決定し、アゴニストＥｍａｘ値は、カルバコールにより得られる最大効果（１００％）に対して生成した。
アゴニストデータ取得後、次いで、細胞を室温でさらに３０分間インキュベートし、その後、蛍光イメージングプレートリーダを使用してＥＣ２０濃度（ポジティブアロステリックモジュレータ活性を測定するための）又はＥＣ８０濃度（拮抗作用を測定するための）のカルバコールを添加した。次いで、各化合物のポジティブアロステリックモジュレータｐＥＣ５０値及びアンタゴニストｐＩ５０値を決定した。ＰＡＭ Ｅｍａｘ値は、ＥＣ２０ベースライン蛍光（０％）と最大カルバコール効果（１００％）との間の正常化後に生成させた。アンタゴニストＥｍａｘ値は、ＥＣ８０蛍光（０％）とベースラインＥＣ０（ＤＭＳＯ）応答（１００％）との間の正常化後に生成させた。データ分析は、ＸＬＦＩＴ（ＩＤＢＳ）エクセル拡張ボード１０による４パラメータロジスティック非線形回帰モデルを使用して行った。
１〜１０例７６〜例８０及び例８２〜例８９を、わずかに変更した手順で試験した。これらの例で用いた変更点及び代替試薬、濃度又は装置は、１２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ；２Ｇ４１８添加せず；３ＣＥＬＬＢＡＮＫＥＲ１；４１０Ｅ６；５４０μｌ；６９９分の１；７２０μｌ；８ＦＤＳＳ６０００（Ｈａｍａｍａｔｓｕ Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ）；９（４８０ＥＸ、５４０Ｅｍ）；１０Ｓｐｏｔｆｉｒｅ（ＴＩＢＣＯ）であった。
上記インビトロアッセイにより測定して、化合物例１〜化合物例１０５は、表２に与えられるポジティブアロステリックモジュレーションについてのｐＥＣ５０値を示す、ｍＡＣｈＲ Ｍ１のポジティブアロステリックモジュレータである。
Figure 0006899944
特定の化合物を、ｍＡＣｈＲ Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ５に対してＰＡＭ、ＮＡＭ及びアゴニストモードで試験した。これらのアッセイで試験された全ての例は、ｍＡＣｈＲ Ｍ１に関する選択性を実証した。例えば、化合物例５、６、８、１０、１１、１２、１３、３４及び４７は、ｍＡＣｈＲ Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ５に対して５．０未満のｐＩＣ５０又はｐＥＣ５０値を有することが示された。
生物学データ−インビトロ分析
新奇物体認識試験
新奇物体認識試験（ＮＯＲ）は、齧歯動物で観察される、親しみのある物体と比較して新奇対象のより大きな自発探索に基づく（Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、１９８８年、３１（１）、４７〜５９頁）。この試験は、認識記憶のモデルと考えられ、食欲又は忌避の強化を伴わない。したがって、ヒト臨床試験に使用される認識記憶試験に類似していると考えられる。雄Ｌｉｓｔｅｒ Ｈｏｏｄｅｄラットを、防音室内に収容される風防ガラス試験アリーナで構成される試験装置中で物体認識について評価した。行動のビデオ画像をデジタルカメラで撮って、コンピュータに記録した。ラットを、試験前に４つの場合の試験アリーナに馴化させた。物体提示を除いて、馴化期間を試験日順に正確に繰り返した。試験日に、各ラットを試験アリーナの中に入れ、３分後にラットに２つの同一物体（プラスチック形状）を提示した。３分試験期間（Ｔ１）の間に物体を活動的に探索するのに費やした時間を記録した。Ｔ１後、ラットをホームケージに戻した。２４時後、各ラットを再び試験アリーナに入れ、３分後に、今や見慣れた物体の一つ及び新奇物体を提示し、再び、３分試験期間（Ｔ２）の間に物体を活動的に探索するのに費やした時間を記録した。提示順序及び物体の位置（左／右）を群内で無作為化して、順序又は場所の優先指向からの偏りを防いだ。物体は、試験の間に７０％エタノール溶液で清浄にして、いかなる嗅覚／味覚の手掛かりも除いた。化合物は、０．０３〜３ｍｇ／ｋｇの投与量範囲でＴ１及びＴ２（ｎ＝１２）前に適当な前処置時間において強制経口投与により投与した。一部の実験では、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストＮ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ４０２７１３−８０−８）（１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．；４時間の前処置時間）を正の対照として含めた。ビヒクル対照（水中１％メチルセルロース）は、各研究における比較のために含めた。結果は、ｄ２指数（Ｔ２における、新奇及び見慣れた物体の探索に費やした時間の差／総物体探索）として表した。
化合物例５、６、８、１０、１１、１２、１３、３４及び４７についての結果を表３に与え、これは、投与した各用量に対するｄ２指数値（平均±ＳＥＭ）を示す。
Figure 0006899944
スコポラミン誘発認知障害状態における新奇物体認識試験
試験を開始する前の２日間、６週齢の雄Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットを、投与及び試験装置（すなわち、４０ｃｍ幅、３０ｃｍ深さ及び４５ｃｍ高さを有する黒色又は灰色プラスチックケージ）などの実験操作に順応させた。各試験化合物を水中０．５％メチルセルロースに溶解させて、０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で経口投与した。試験化合物投与３０分後、生理食塩水に溶解させたスコポラミン臭化水素酸塩を０．７ｍｇ／ｋｇ用量で腹腔内投与し、その結果、認知障害を誘発した。さらに３０分後、各ラットを試験装置に３分間順応させ、その後、同じ形状の２つのブロックを獲得試行として試験装置に入れ、各ブロックについての探索時間を５分間測定した。獲得試行２時間後、ラットを試験装置に３分間順応させ、その後、獲得試行に使用したものと同じブロック及び異なる形状の新たなブロックを保持試行のためにケージに入れた。各ブロックに対する探索時間を３分間測定し、新たに使用したブロックに対する探索時間とそれぞれのブロックに対する探索時間の合計との比を、識別指数（保持試行における新奇物体探索時間／総物体探索時間×１００）として計算した。このようにして得た識別指数を、ビヒクル単独を投与したラットの群（ビヒクル群）、スコポラミン単独を投与したラットの群（スコポラミン単独群）及び試験化合物とスコポラミンの両方ともを投与したラットの群間で比較して、ラットの新奇物体認識機能（認知機能）に対する試験化合物の作用を評価した。
各識別指数を平均及び標準誤差として示した。ビヒクル群とスコポラミン単独群の間の統計的有意性を独立ｔ−検定により分析した。スコポラミン単独群と各試料群との間の統計的有意性は、一元配置分散分析、次いでダネットの多重比較試験により分析した。有意水準は、両側で５％に設定した。識別指数がビヒクル群におけるよりもスコポラミン単独群において有意に低い場合、認知機能障害は十分に誘発されていると決定し、したがって、試験化合物を対応する群において評価した。分析は、Ｗｉｎｄｏｗｓ、バージョン６．０２用Ｐｒｉｓｍ ６を使用することによって行った。化合物例５についての結果を表４に与え、これは、投与した各用量について識別指数を示す。
Figure 0006899944
イボテン酸誘発学習障害モデルにおけるモリス水迷路試験
５μｇ／０．５μｌでのイボテン酸を、８週齢の老雄Ｃｒｌｊ：ＷＩラットの両基底核に注射し、モリス水迷路試験をイボテン酸注射１０〜１４日後に行った。基底前脳がイボテン酸注射により損傷されたラットはモリス水迷路試験で学習障害を示すことが報告されている。（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔ、１９９９年、３２、２４２〜２４７頁）。この試験は、空間学習及び記憶のモデルと考えられる。したがって、ヒト臨床試験で使用される空間学習及び記憶に匹敵すると考えられる。
学習試験を、３時間の間隔で１日２回４日間行い（合計８回）、探査試験を学習試験の完了後の日に１回行った。各試験化合物を水中０．５％メチルセルロースに溶解させ、学習試験の各日の最初の試験１時間前、及び探査試験の日の試験１時間前に経口投与した。
無色透明アクリル製プラットフィーム（直径：約１２ｃｍ、高さ：約３０ｃｍ）及び灰色塩化ビニル製円形プール（直径：約１４８ｃｍ、高さ：約４４ｃｍ）（これは、プラットフォームが水に完全に浸されるように約３２ｃｍの高さまで水（温度：１７〜１８℃）で満たした）を、試験装置として使用した。４つの四分円をプールの底部に準備し、プラットフォームを４つの四分円の１つの中心に設置した（プールの中心から約３７ｃｍ）。電球を空間手掛かりとして、プラットフォームと一緒の四分円の近くに配置した。
学習試験において、動物を水に入れ、プラットフォームに到達するための目標潜伏期（ｇｏａｌ ｌａｔｅｎｃｙ）及び水泳距離を、ビデオ画像行動分析装置（Ｅｔｈｏ Ｖｉｓｉｏｎ ＸＴ、Ｎｏｌｄｕｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．）により測定した（測定時間：最長で９０秒）。動物が９０秒以内でプラットフォームに到達し、プラットフォーム上で３０秒間とどまった場合、動物はプラットフォームの位置を認識したと判断し、測定を終了した。動物が９０秒以内にプラットフォームに到達できなかった場合、動物の目標潜伏期は９０秒として記録した。９０秒以内にプラットフォームに到達できなかったいずれの動物も、測定後３０秒間プラットフォーム上に置き、ケージに戻した。動物がプラットフォームに到達し、再び水中に入った場合、動物はプラットフォームの位置を認識できなかったと判断し、測定を継続した。
探査試験において、プラットフォームをプールから取り出した。動物を水中に入れ、プラットフォームが学習試験で位置していた四分円中の水泳時間、及びプラットフォームが学習試験で位置していたプラットフォーム領域への入場の頻度を、Ｅｔｈｏ Ｖｉｓｉｏｎ ＸＴにより測定した。
各値を、平均及び標準誤差（ｎ＝１０）として示した。対照群とビイクル群との間の統計的有意性は、独立ｔ−検定により分析した。ビヒクル群と各試料群との間の統計的有意性は、一元配置分散分析、次いでダネットの多重比較試験により分析した。有意水準は、両側で５％に設定した。対照群におけるよりもビヒクル群において値が有意に高いか又は低い場合、認知機能障害は十分に誘発されたと決定し、したがって、試験化合物を対応する群で評価した。分析は、ＳＡＳシステム（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｊａｐａｎ Ｌｔｄ．）を使用することによって行った。化合物例５についての結果を表５に与える。
Figure 0006899944

Claims (10)

  1. 統合失調症に関連する認知障害を含む、統合失調症の治療又は予防における使用のための医薬組成物であって、
    １−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ７−クロロ−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ７−クロロ−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シアノ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ７−クロロ−１−（（６−シアノピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（５−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ７−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ７−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；又は
    ７−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
    である、化合物、又はその薬学的に許容される塩
    を含む医薬組成物。
  2. 統合失調症に関連する認知障害を含む、統合失調症の治療又は予防における使用のための医薬組成物であって、
    式（ＩＡ）
    Figure 0006899944
    （式中、
    Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり；
    Ｒ２は、水素であり；
    ｐは、１又は２であり、各Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択される）
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩
    を含む医薬組成物。
  3. 前記化合物が１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記化合物が１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 前記化合物がＮ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 前記化合物が１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 前記化合物が１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 前記化合物がＮ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 前記化合物が７−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 前記化合物が７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
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