ES2824495T3 - Moduladores alostéricos positivos del receptor muscarínico M1 - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I), **(Ver fórmula)** en donde: el anillo A se selecciona de: **(Ver fórmula)** A1 es CH2, CHF o CF2; R1 se selecciona del grupo que consiste de: **(Ver fórmula)** Ra es OH; X1 se selecciona independientemente de CH2 u O; a es 0 o 1; R2 es -arilo (C6 - 10) o -heteroarilo (C5 - 10); cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -O-alquilo (C1 - 4), -S-alquilo (C1 - 4), -N(CH3)2, -alquilo (C1 - 4), -cicloalquilo (C3 - 6), haloalquilo (C1 - 4), -OH, -NH2, -CN o R2a; R2a es -arilo (C6 - 10) o -heteroarilo (C5 - 10); cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo (C1 - 2), -S-alquilo (C1 - 2), -alquilo (C1 - 2) o -cicloalquilo (C3 - 6); R3 es -alquilo (C1 - 4), -cicloalquilo (C3 - 6), -alquil (C1 - 4), -cicloalquilo (C3 - 6), haloalquilo(C1 - 4) e hidrógeno; y R4 es hidrógeno, -alquilo (C1 - 4) y haloalquilo (C1 - 4); o una forma isotópica, un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
DESCRIPCIÓN
Moduladores alostéricos positivos del receptor muscarínico M1
Campo de invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), o sus formas isotópicas, estereoisómeros, tautómeros o sal o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como moduladores alostéricos positivos del receptor muscarínico M1 (M1 PAM). La presente invención describe la preparación, composición farmacéutica y el uso de tales compuestos.
Antecedentes de la invención
Los receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChR) que pertenecen a la familia de la clase A de receptores acoplados a proteína G (GPCR), se expresan ampliamente en todo el cuerpo. Hasta la fecha se han identificado cinco subtipos denominados M1 a M5 que responden al neurotransmisor endógeno acetilcolina (ACh). Desempeñan un papel clave en la regulación de la actividad de muchas funciones importantes del sistema nervioso central y periférico, incluida la función cognitiva. M1, M3 y M5 se acoplan a Gq, mientras que M2 y M4 se acoplan a través de Gi/o a vías de señalización descendentes y sistemas efectores asociados (Critical Reviews in Neurobiology, 1996, 10, 69 - 99; Pharmacology & Therapeutics, 2008, 117, 232- 243). M2 y M3 se expresan en gran medida en la periferia y se sabe que están implicados en la motilidad gastrointestinal (GI) y respuestas parasimpáticas como la salivación (Life Sciences, 1993, 52, 441 -448). El receptor muscarínico M1 se expresa predominantemente en las regiones del cerebro como la corteza, el hipocampo y la amígdala que están involucradas en la cognición y, por lo tanto, se esperaría que la activación selectiva del receptor muscarínico M1 impulse el rendimiento cognitivo (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 13541 - 13546).
Existe un alto grado de conservación entre los subtipos de receptores muscarínicos en sus sitios de unión del ligando de acetilcolina ortostérico, lo que dificulta la identificación de un agonista selectivo del receptor muscarínico M1. Para evitar este problema, se adoptó un enfoque alternativo que consiste en desarrollar M1 PAM que actúan en el sitio de unión alostérico menos conservado que exhibe menos homología de secuencia. Se informa que el M1 PAM, PQCA, (1-{[4-ciano-4-(piridin-2-il)piperidin-1-il]metil}-4-oxo-4H-quinolizina-3-ácido carboxílico) es altamente selectivo para el receptor muscarínico M1 sobre los otros subtipos de receptores muscarínicos y eficaz en varios modelos preclínicos de cognición (Psychopharmacology, 2013, 225(1), 21 - 30) sin efectos secundarios gastrointestinales en dosis iguales o menores a un margen de cinco veces de la dosis mínima eficaz necesaria para mejorar la cognición. En estudios preclínicos, se demostró que la activación de M1 aumenta la concentración de acetilcolina del neurotransmisor en el cerebro. Además, la activación de M1 tiene potencial como terapia modificadora de la enfermedad de Alzheimer (EA) al desplazar el procesamiento de la proteína precursora p-amiloide (pAPP) hacia la vía de la a-secretasa no amiloidogénica y al disminuir la hiperfosforilación de tau. Se ha demostrado que los PAM M1 aumentan la generación de sAPPa en el sistema in vitro (The Journal of Neuroscience, 2009, 29, 14271 - 14286). Por lo tanto, los PAM M1 proporcionan un enfoque para abordar el tratamiento sintomático y modificador de enfermedades de trastornos cognitivos.
Las Publicaciones de Solicitud de Patente PCT, WO2015110370, WO2011084368, WO2011159554, WO2011149801 y WO2017143041 han descrito compuestos M1 PAM. Si bien hasta la fecha se han descrito en la literatura varios M1 PAM, no se lanza al mercado ningún fármaco que actúe como M1 PAM. Por tanto, sigue existiendo una necesidad insatisfecha de desarrollar PAM M1 novedosos y más eficaces que modulen los receptores M1 muscarínicos para tratar enfermedades mediadas por M1 tales como la enfermedad de Alzheimer y otras como se describe en el presente documento.
Resumen de la invención
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a M1 PAM del compuesto de fórmula (I),
en donde:
el anillo A se selecciona del grupo que consiste de:
A1 es CH2, CHF o CF2;
R1 se selecciona del grupo que consiste de:
Ra es OH;
X1 se selecciona independientemente de CH2 u O;
a es 0 o 1;
R2 es -arilo (Ce -10) o -heteroarilo (C5 -10); cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -O-alquilo (C1 - 4), -S-alquilo (C1 - 4), cicloalquilo (C3-6), halo (C1 -4)-alquilo, -NH2, -CN y R2a; R2a es -arilo (Ce- 10) o -heteroarilo (C5-10); cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo (C1 -2), -S-alquilo (C1 -2), -alquilo (C1 -2) y cicloalquilo (C3-6);
R3 es -alquilo (C1 -4), -cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1 -4)-cicloalquilo (C3-6), halo (C1 -4)-alquilo e hidrógeno; y
R4 es hidrógeno, -alquilo (C1 -4) y haloalquilo (C1 -4);
o una forma isotópica, un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención se refiere a M1 PAM del compuesto de fórmula (I),
en donde:
el anillo A se selecciona de,
A1 es CH2, CHF o CF2;
R1 se selecciona del grupo que consiste de:
Ra es OH;
X1 se selecciona independientemente de CH2 u O;
a es 0 o 1;
R2 es -arilo (Ce -10) o -heteroarilo (C5 -10); cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, -O-alquilo (C1 - 4), -S-alquilo (C1 - 4), -N(CH3)2, -alquilo (C1 - 4), -cicloalquilo (C3-6), halo (C1 -4)-alquilo, -NH2, -CN y R2a;
R2a es -arilo (Ce -10) o -heteroarilo (C5 -10); cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo (C1 -2), -S-alquilo (C1 -2), -alquilo (C1.2) y cicloalquilo (C3-6);
o una forma isotópica, un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aun otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
En aun otro aspecto, la presente invención se refiere a una combinación de compuesto de fórmula (I), con otros agentes terapéuticos seleccionados entre inhibidores de acetilcolinesterasa y antagonista del receptor de NMDA. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en un método para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el receptor muscarínico M1, en donde se selecciona la enfermedad o trastorno del grupo formado por trastornos cognitivos, dolor o trastornos del sueño.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 representa los resultados del efecto de un cotratamiento del ejemplo 1 con donepezil sobre las propiedades de mejora de la cognición usando el modelo de tareas de reconocimiento de objetos.
Descripción detallada de la invención
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en la especificación y las reivindicaciones tienen los significados que se dan a continuación:
El término "alquilo (C1 -4)" como se usa en este documento se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo (C1 -4) incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo. Preferiblemente, alquilo (C1 -4) es metilo, etilo o isopropilo.
El término "alquilo (C1 -2)" como se usa en este documento se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena lineal que contiene de 1 a 2 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo (C1 -2) incluyen metilo o etilo.
El término "halógeno" o "halo" como se usa en este documento se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente, el halógeno es flúor, cloro o bromo. Más preferiblemente, el halógeno es flúor o cloro.
El término “haloalquilo (C1-4)” como se usa en este documento se refiere a alquilo (C1 -4) como se definió anteriormente en donde uno o más hidrógeno del mismo o diferente átomo de carbono está sustituido con el mismo o diferentes halógenos. Ejemplos de halo (C1 -4)-alquilo incluyen fluorometilo, clorometilo, fluoroetilo, difluorometilo, diclorometilo, trifluorometilo y difluoroetilo.
El término "cicloalquilo (C3-6)", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico saturado que contiene de tres a seis átomos de carbono. Ejemplos de grupo cicloalquilo (C3-6) incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "cicloalquilo (C5 - 7)", como se usa en este documento, se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico saturado que contiene de cinco a siete átomos de carbono. Ejemplos de grupo cicloalquilo (C5-7) incluyen ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "arilo (C6-10)" utilizado en este documento se refiere a anillos de hidrocarburos aromáticos que contienen de seis a diez átomos de carbono. Ejemplos de grupo arilo (C6-10) incluyen fenilo o naftilo.
El término "heterocicloalquilo (C5-7)" utilizado en este documento se refiere a anillos de hidrocarburos saturados que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de grupo heterocicloalquilo (C5 - 7) incluyen tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, piperidina, azepano, morfolina, tiomorfolina, tetrahidrofurano, pirrolidina ortetrahidrotiofeno.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se define como una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata la enfermedad, afección o trastorno particular (ii) elimina uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular (iii) retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular descrito en este documento.
El término "forma isotópica", como se usa en este documento, se refiere al compuesto de fórmula (I) en donde uno o más átomos del compuesto de fórmula (I) están sustituidos por sus respectivos isótopos. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen 2H (deuterio) y 3H (tritio).
El término "estereoisómeros" como se usa en este documento se refiere a isómeros del compuesto de fórmula (I) que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio. Los compuestos descritos en el presente documento pueden existir como un solo estereoisómero, racematos y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Todos estos estereoisómeros individuales, racematos y mezclas de los mismos están destinados a estar dentro del alcance de la presente invención.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en este documento se refiere a sales del compuesto activo, es decir, el compuesto de fórmula (I), y se preparan por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en este documento.
El término "trastorno cognitivo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo de trastornos de salud mental que afectan principalmente al aprendizaje, la memoria, la percepción y la resolución de problemas, e incluyen amnesia, demencia y delirio. Los trastornos cognitivos pueden deberse a una enfermedad, trastorno, dolencia o toxicidad. Preferiblemente, el trastorno cognitivo es la demencia. Un ejemplo de demencia incluye, pero no se limita a, demencia en la enfermedad de Alzheimer, demencia en la enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Huntington, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con el síndrome de Tourette, demencia asociada con la posmenopausia, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, demencia en el VIH, demencia en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia persistente inducida por sustancias, demencia en la enfermedad de Pick, demencia en la esquizofrenia, demencia senil y demencia en condiciones médicas generales.
Realizaciones
La presente invención abarca todos los compuestos descritos por el compuesto de fórmula (I) sin ninguna limitación, sin embargo, los aspectos y elementos preferidos de la invención se discuten en la presente en la forma de las siguientes realizaciones.
La presente invención se refiere a M1 PAM del compuesto de fórmula (I),
en donde:
el anillo A se selecciona de,
A1 es CH2, CHF o CF2;
R1 se selecciona del grupo que consiste de:
Ra se selecciona independientemente de OH;
X1 se selecciona independientemente de CH2 u O;
a es 0 o 1;
R2 se selecciona del grupo que consiste de:
A3 es N o CH;
A4 es CH o CF;
Rb en cada aparición se selecciona independientemente de halógeno, -O-alquilo (C1 -4), -S-alquilo (C1 -4), -N (CH3)2, -alquilo (C1 -4), -cicloalquilo (C3-6), haloalquilo (C1 -4), -OH, -NH2, -CN, fenilo, piridilo, pirazolilo, tiazolilo y oxazolilo; en donde fenilo, piridilo, pirazolilo, tiazolilo y oxazolilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo (C1 -2), -S-alquilo (C1 -2), alquilo (C1 -2) y cicloalquilo (C3-6);
Rc es hidrógeno o -alquilo (C1 -4);
X2 se selecciona independientemente de NH, -N-alquilo (C1 -2), O y S;
X3 se selecciona independientemente de CH y N;
b es 0, 1 o 2;
“\f\f\J \r" ' representa el punto de unión;
R3 es -alquilo (C1 -4), -cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1 -4)-cicloalquilo (C3-6), halo (C1 -4)-alquilo o hidrógeno; y R4 es hidrógeno, -alquilo (C1 -4) o halo (C1 -4)-alquilo;
o una forma isotópica, un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención se refiere a M1 PAM del compuesto de fórmula (I),
en donde:
el anillo A se selecciona de,
A1 es CH2;
R1 se selecciona del grupo que consiste de:
Ra es OH;
X1 se selecciona independientemente de CH2 y O;
a es 0 o 1;
R2 se selecciona del grupo que consiste de:
A3 es N o CH;
A4 es CH o CF;
Rb en cada aparición se selecciona independientemente de halógeno, -O-alquilo (Ci -4), -S-alquilo (C1 -4), -N(CH3)2, -alquilo (C1 -4), -cicloalquilo (C3-6), haloalquilo (C1 -4), -OH, -NH2, -CN, fenilo, piridilo, pirazolilo, tiazolilo y oxazolilo; en donde fenilo, piridilo, pirazolilo, tiazolilo y oxazolilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo (C1 -2), -S-alquilo (C1 -2), alquilo (C1 -2) y cicloalquilo (C3-6);
Rc es hidrógeno o -alquilo (C1 -4);
X2 se selecciona independientemente de NH, -N-alquilo (C1 -2), O y S;
X3 se selecciona independientemente de CH y N;
b es 0, 1 o 2;
“\f\f\J \r" ' representa el punto de unión;
R3 es -alquilo (C1 -4), haloalquilo (C1 -4) o hidrógeno; y
R4 es hidrógeno, -alquilo (C1 -4) o halo (C1 -4) -alquilo;
o una forma isotópica, un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I), en la que: el anillo A se selecciona de,
en donde R3 y R4 son como se definen en el primer aspecto; o una forma isotópica, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I), en la que:
R1 es
en donde X1, Ra y a son como se definen en el primer aspecto; o una forma isotópica, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I), en donde:
R2 es
en donde A3, Rb, Rc y b son como se definen en el primer aspecto; o una forma isotópica, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I), en donde:
R2 es
en donde X2, X3 y A4 son como se definen en el primer aspecto; o una forma isotópica, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I), en donde:
R2 es
en donde A3, Rb y b son como se definen en el primer aspecto; o una forma isotópica, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I), en la que: A1 es CH2; o una forma isotópica, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el compuesto preferido de la invención se selecciona del grupo que consiste en:
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil-4 (2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-metoxipiridm-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-fluoropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-tiazol-4-ilbencil)-1-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-1-metil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxicidohexil]-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridinas-6-carboxamida; N-[(1S,2s)-2-hidroxicidohexN]-4-[2-fluoro-4-(1-metiMH-pirazol-4-N)bencN]-1-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxicidohexil]-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxicidohexil]-4-(2-doropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxicidohexil]-4-(2,5-difluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(benzotiazol-6-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2s)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2'-fluoro[2,5]bipiridinil-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 6-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(piridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2s)-2-hidroxiciclohexil]-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-ilmetil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2,3-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-metilpiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-metilsulfanilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamidas ;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(l-metil-lH-bencimidazol-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida; N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-(2-fluoroetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(3-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-(l-hidroxiciclopentilmetil)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-1-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxicidohexN]-4-piridin-3-NmetN)-1-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-ciclopropilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2s)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2,3-difluorofenilmetil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica;
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I);
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II);
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (Isómero-I); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); trans-N-(3-hidroxidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica;
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I) ;
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II) ;
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I) ;
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II) ;
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica;
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I);
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II);
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica;
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero -I) ;
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II) ;
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero -I); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica;
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridinas-6-carboxamida (isómero-I);
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridinas-6-carboxamida (isómero-II);
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica;
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridinas-6-carboxamida (isómero-I);
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridinas-6-carboxamida (isómero-II);
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4 - 4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (Isómero-I); cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (Isómero-II); trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I) ;
cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II) ;
trans-N-(4-hidroxidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-6-carboxamida racémica trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I);
trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II);
(35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
(35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
(35.45) -N-(4-Hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6- carboxamida; N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida; N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-fluoropiridin-5-ilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida; N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-metil-(6-metilpiridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida; N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-fluorobencil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-metoxibencil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxicidohexil]-4-(2'-fluoro[2,5']bipiridinil-5-ilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxicidohexil]-4-(2,3-difluorobencil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxicidohexil]-4-(2-metil-4-piridinilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida; cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero I);
cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero II);
cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica;
(35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- carboxamida; (35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- carboxamida; (3S,4s)-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-dorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida; Hidrocloruro de N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-fluoropiridin-5-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4- 2-fluoropiridin-5-ilmetil) 5,6,7,8-tetrahidro[1,7] nftiridin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-fluorobencil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]na1:tindin-2-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-fluorobencil)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II);
Hidrocloruro de cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica;
Hidrocloruro de cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-I);
Hidrocloruro de cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II)
Hidrocloruro de trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica;
Hidrocloruro de trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-I);
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (isómero-I); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero -II); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero -I) ;
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II) ;
Hidrocloruro de trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II);
Hidrocloruro de cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica;
Hidrocloruro de cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-I);
Hidrocloruro de cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II);
Hidrocloruro de trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica;
Hidrocloruro de trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (isómero-I);
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-I); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-I); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II); Hidrocloruro de trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II );
Hidrocloruro de trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica;
Hidrocloruro de trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-I );
Hidrocloruro de cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica;
Hidrocloruro de cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-I );
Hidrocloruro de cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II );
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridina-2-carboxamida (Isómero-I) ;
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II) ;
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridina-2-carboxamida (Isómero-I); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II); Hidrocloruro de cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-I);
Hidrocloruro de cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II);
Hidrocloruro de cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica;
Hidrocloruro de trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica;
Hidrocloruro de trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (isómero-I);
Hidrocloruro de trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (isómero-II);
cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica; cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-I); cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II); trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica; trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridina- (Isómero-I);
trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II); Hidrocloruro de cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica;
Hidrocloruro de cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-I );
Hidrocloruro de cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II);
Hidrocloruro de trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica;
Hidrocloruro de trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (isómero-I );
Hidrocloruro de trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II );
cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica; cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridina-2-carboxamida (Isómero-I); cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II); trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica; trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridina-2-carboxamida (Isómero-I);
trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II);
N-[(1S,2S)-2-hidroxicidohexil]-8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxicidohexil]-8-(4-metoxibencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxin [2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxicidohexil]-8-(2-doropiridin-5-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2s)-2-hidroxicidohexil]-8-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencil]-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxicidohexil]-8-(2,3-difluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2s)-2-hidroxicidohexil]-8-(l-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida; N-[(lS,2s)-2-hidroxicidohexil]-8-[4-(pirazol-1-il)bencil]-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b] piridin- 6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxicidohexil]-8-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxicidohexil]-8-(2-fluoropiridin-5-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxicidohexil]-8-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-[l,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida (Isómero-II);
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida (Isómero-II); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[l,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[l,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida Isómero-I); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[l,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I);
(35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-8-(4-metoxibencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida; (35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-N)-8-(4-fluorobencN)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
(3S,4s)-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-8-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
(35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-8-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida; cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-8-(4-metoxibencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-8-(4-fluorobencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-8-(3-fluorobencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-8-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil]-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-8-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida (Isómero-II );
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida (isómero-I ); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida (Isómero-I );
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida (Isómero-II );
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoxibencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida (Isómero-II );
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoxibencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoxibencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida (Isómero-I);
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoxibencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoxibencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida (Isómero-I );
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoxibencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida (Isómero-II );
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-8-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-8-(4-metoxibencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-8-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida ;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-8-[4-pirazol-1-ilbencil]-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida; cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-8-(4-fluorobencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida racémica; cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-8-(4-metoxibencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida racémica; (35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-8-(4-fluorobencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida ; (35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-8-(4-metoxibencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida;
(35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-8-(4-pirazol-1-ilbencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida; (35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-7-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida;
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-7-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida racémica;
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-7-(2-doropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida (Isómero-I) ;
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-7-(2-doropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida (Isómero-II) ;
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-7-(2-doropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida racémica;
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-7-(2-doropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida (isómero-I);
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-7-(2-doropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida (Isómero-II);
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-7-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida;
cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-7-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida racémica;
(35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-7-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida; y (35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-7-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Procedimiento experimental
El esquema 1 representa procesos para la preparación del compuesto de fórmula (I), en donde: A1 es CH2; R1, R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente.
Etapa 1: Preparación del compuesto de fórmula B
El compuesto de fórmula A se hace reaccionar con hidróxido de potasio en agua a temperatura de reflujo durante 5 -8 horas para obtener el compuesto de fórmula B.
Etapa 2: Preparación del compuesto de fórmula C
El compuesto de fórmula B obtenido en la etapa 1 se hace reaccionar con yoduro de alquilo seleccionado entre yoduro de metilo o yoduro de etilo en presencia de una base como hidruro de sodio, tert-butóxido de sodio, tert-butóxido de potasio o carbonato de cesio en un disolvente seleccionado de DMF, THF o acetonitrilo en el rango de temperatura de 60 - 70°C durante 8 -10 horas para obtener el compuesto de fórmula C.
Etapa 3: Preparación del compuesto de fórmula D
El compuesto de fórmula C obtenido en la etapa 2 se hace reaccionar con bis(pinacolato)diboro y complejo de diclorometano dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) en presencia de acetato de potasio en un disolvente seleccionado entre tolueno o 1,4-dioxano en el rango de temperatura de 90 - 110°C durante 7 - 9 horas para obtener el compuesto de fórmula D.
Etapa 3a: Preparación del compuesto de fórmula E
El compuesto de fórmula C obtenido en la etapa 2 se hace reaccionar con cloruro de 4-fluorobencilzinc en presencia de bis(tritert-butilfosfina)paladio en un disolvente seleccionado entre THF, DMF o acetonitrilo a temperatura de reflujo durante 2 - 5 horas para obtener el compuesto de fórmula E.
Etapa 4: Preparación del compuesto de fórmula E
El compuesto de fórmula D obtenido en la etapa 3 se hace reaccionar con el compuesto de fórmula 1c, R2-A1-X (en donde X es halógeno; A1 es CH2) en presencia de una base como carbonato de cesio, carbonato de potasio o carbonato de sodio; yoduro de potasio, yoduro de sodio o yoduro de litio y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo 1:1 con diclorometano en una mezcla de disolventes seleccionados entre THF, 1,4-dioxano y agua en un microondas en el rango de temperatura de 70 - 80°C durante 1 -2 horas para obtener el compuesto de fórmula E.
Etapa 5: Preparación del compuesto de fórmula F
El compuesto de fórmula E obtenido en la etapa 3a o la etapa 4 se hidroliza usando una base seleccionada de hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un disolvente seleccionado de H2O, THF, etanol y metanol en el intervalo de temperatura de 50 - 100°C durante 2 -4 horas para obtener el compuesto de fórmula F.
Etapa 6: Preparación del compuesto de fórmula (I)
El compuesto de fórmula F obtenido en la etapa 5 se acopla con la amina R1-NH2.HCl en presencia de reactivo de acoplamiento, HATU, DCC o EDC y una base como trietilamina, DIPEA o DABCO en un disolvente seleccionado de DMF, THF, diclorometano o 1,4-dioxano a temperatura ambiente durante 6 -16 horas para obtener el compuesto de fórmula (I) (en la que A1 es CH2). Las aminas de R1-NH2, como el hidrocloruro de (1S,2S)-trans-2-aminociclohexanol (CAS No.13374 - 30 - 6), (1R,2R)-2-aminociclohexanol (CAS No. 931 -16 - 8), 1-amino-2-metil-2-propanol, 2-amino-3-metil-1-butanol, alcohol 2-aminobencílico y (1R,2R)-trans-2-aminociclopentanol (CAS No. 68327 - 11 - 7) se adquirieron de fuentes comerciales.
Preparación del compuesto de fórmula (I) (en la que A1 es CHF o CF2)
El compuesto de fórmula (I) (en la que A1 es CH2) se hace reaccionar con un agente de bromación como N-bromosuccinimida (NBS) en presencia de un iniciador de radicales como azobisisobutironitrilo (AIBN) seguido de hidrólisis en condiciones acuosas para proporcionar un derivado intermedio de biarilmetanol/biarilcetona. El compuesto intermedio que contiene un grupo hidroxilo/oxo se hace reaccionar con un agente fluorante seleccionado de un complejo de HF-amina como HF-piridina, DAST o trihidrofluoruro de trietilamina y un agente de activación como 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-fluoruro de sulfonilo en presencia de trihidrofluoruro de trietilamina para obtener el compuesto de fórmula (I) (en la que A1 es CHF o CF2).
Preparación de sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I)
El compuesto de fórmula (I) se puede convertir opcionalmente en su sal farmacéuticamente aceptable mediante reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico o ácidos orgánicos, por ejemplo, oxálico, succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, málico, tartárico, benzoico, p-toluico, p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico o naftalenosulfónico.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) también se puede preparar mediante el esquema 1a como se indica a continuación:
Etapa 1: Preparación del compuesto de fórmula A-1
El compuesto de fórmula A se hace reaccionar con cloruro de 4-fluorobencilzinc en presencia de bis(tri-tertbutilfosfina)paladio en un disolvente seleccionado de THF, DMF o acetonitrilo a temperatura de reflujo durante 2 - 5 horas para obtener el compuesto de fórmula. A-1.
Etapa 2: Preparación del compuesto de fórmula F
El compuesto de fórmula A-1 obtenido en la etapa 1 se hidroliza usando una base seleccionada de hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un disolvente seleccionado de H2O, THF, etanol o metanol en el intervalo de temperatura de 50 - 100°C durante 2 -4 horas para obtener el compuesto de fórmula F.
Etapa 3: Preparación del compuesto de fórmula (I)
El compuesto de fórmula F obtenido en la etapa 2 se acopla con la amina R1-NH2.HCl en presencia de reactivo de acoplamiento, HATU, DCC o EDC y una base, DIPEA en un disolvente seleccionado entre DMF, THF, diclorometano o 1, 4-dioxano a temperatura ambiente durante la noche para obtener el compuesto de fórmula (I) (en la que A1 es CH2). Las aminas de R1-NH2, tales como (1S,2S)-trans-2-aminociclohexanol (CAS No. 13374 - 30 - 6), (1R,2R)-2-aminociclohexanol (CAS No. 931 - 16 - 8), 1-amino-2-metil-2-propanol, 2-amino-3-metil-1-butanol, alcohol 2-aminobencílico y (1R,2R)-trans-2-aminociclopentanol (CAS No. 68327 - 11 - 7) se adquirieron de fuentes comerciales. El esquema 1b representa el proceso alternativo para la preparación del compuesto de fórmula (I), en donde el anillo A es un anillo saturado de 5 a 8 miembros que contiene átomos de nitrógeno.
Esquema 1b
X es halógeno; T es (alquilo C 1-4) 
en donde A es e am o saturado de 5 a 8
miembros que contiene nitrógeno
Etapa 1: Preparación del compuesto de fórmula 2
El compuesto de fórmula 1 se hace reaccionar con cloruro de 4-fluorobencilzinc en presencia de bis(tri-tertbutilfosfina)paladio en un disolvente seleccionado de THF, DMF o acetonitrilo a temperatura de reflujo durante 2 - 5 horas para obtener el compuesto de fórmula 2.
Etapa 2: Preparación del compuesto de fórmula 3
El compuesto de fórmula 2 obtenido en la etapa 2 se hidroliza usando una base seleccionada entre hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un disolvente seleccionado de H2O, THF, metanol o etanol en el intervalo de temperatura de 50 - 100°C durante 2 -4 horas para obtener el compuesto de fórmula 3.
Etapa 3: Preparación del compuesto de fórmula 4
El compuesto de fórmula 3 obtenido en la etapa 2 se acopla con la amina R1-NH2.HCl en presencia de reactivo de acoplamiento, HATU, DCC o EDC y una base como trietilamina, DIPEA y DABCO en un disolvente seleccionado de DMF, THF, diclorometano o 1,4-dioxano a temperatura ambiente durante la noche para obtener el compuesto de fórmula 4 (en la que A1 es CH2). Las aminas de R1-NH2, tales como (1S,2S)-trans-2-aminociclohexanol (CAS No.
13374 - 30 - 6), (1R,2R)-2-aminociclohexanol (CAS No. 931 - 16 - 8), 1-amino-2-metil-2-propanol, 2-amino-3-metil-1-butanol, alcohol 2-aminobencílico y (1R,2R)-trans-2-aminociclopentanol (CAS No. 68327 - 11 - 7) se adquirieron de fuentes comerciales.
Etapa 4: Preparación del compuesto de fórmula 5
El compuesto de fórmula 4 obtenido en la etapa 3 se hace reaccionar con IPA.HCl a una temperatura en el intervalo de 25 - 30°C durante 4 - 6 horas para obtener el compuesto de fórmula 5.
Etapa 5: Preparación del compuesto de fórmula (I)
El compuesto de fórmula 5 se basifica usando bases tales como amoníaco acuoso, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio para obtener el compuesto de fórmula (I) (en donde el anillo A es un anillo saturado de 5 a 8 miembros que contiene átomos de nitrógeno).
Preparación de estereoisómeros del compuesto de fórmula (I)
Los estereoisómeros de compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante una o más formas convencionales que se presentan a continuación:
a. Pueden usarse uno o más de los reactivos en su forma ópticamente activa.
b. En el proceso de reducción se pueden emplear catalizadores ópticamente puros o ligandos quirales junto con catalizadores metálicos. El catalizador metálico puede ser rodio, rutenio e indio. Los ligandos quirales pueden ser preferiblemente fosfinas quirales.
c. La mezcla de estereoisómeros puede resolverse mediante métodos convencionales tales como la formación de sales diastereoisoméricas con ácidos quirales o aminas quirales o aminoalcoholes quirales o aminoácidos quirales. La mezcla resultante de diastereoisómeros puede separarse luego mediante métodos tales como cristalización fraccionada y cromatografía, a lo que sigue una etapa adicional de aislamiento del producto ópticamente activo del material/sal resuelto.
d. La mezcla de estereoisómeros puede resolverse por métodos convencionales como la resolución microbiana, resolviendo las sales diastereoisoméricas formadas con ácidos quirales o bases quirales. Los ácidos quirales que pueden emplearse pueden ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfónico y aminoácidos. Las bases quirales que pueden emplearse pueden ser alcaloides de cinchona, brucina o un aminoácido básico como lisina y arginina.
El esquema 2 describe los procesos para la preparación de los intermedios del compuesto de fórmula 1.
Esquema 2
la Ib le
Reducción del compuesto de fórmula 1a (en la que Y es COOCH3 o CHO; A1 es CH2, A3, Rb y b es como se define en el primer aspecto) usando LAH, NaBH4 en un disolvente seleccionado de THF, alcohol seleccionado de metanol, etanol e IPA en el intervalo de temperatura de 25 - 30°C durante 2 -5 horas da el compuesto de fórmula 1b.
El compuesto de fórmula 1b se hace reaccionar con agentes halogenantes seleccionados de SOCh, SOBr2, PCh, PBr3, CBr4/PPh3 y CC^/PPhb en presencia de disolventes como DCM y en un rango de temperatura de 25 - 30°C durante 2 -5 horas para obtener el compuesto de fórmula 1c (en donde X es halógeno; A1 es CH2 y R2 es
El esquema 3 describe los procesos para la preparación de los intermedios del compuesto de fórmula 1a.
El compuesto de fórmula 1 - 1 se hace reaccionar con el compuesto de fórmula 1 - 2 (en la que Rb es piridinilo) en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) en una mezcla de disolventes seleccionados de DME y agua a reflujo durante 11 a 14 horas para obtener el compuesto de fórmula 1a.
El compuesto de fórmula 1 - 3 se hace reaccionar con el compuesto de fórmula 1 - 4 (en la que Rb es piridinilo, tiazolilo e isoxazolilo) en presencia de Pd(dppf)Cl2.CH2Ch y una base seleccionada entre carbonato de sodio y carbonato de potasio en una mezcla de disolventes seleccionados entre agua y 1,4-dioxano en un intervalo de temperatura de 70 -100°C durante 5 -7 horas para obtener el compuesto de fórmula 1a.
El compuesto de fórmula 1 - 5 se hace reaccionar con el compuesto de fórmula 1 - 6 (en la que Rb es pirazolilo) en presencia de Pd(dppf)Cl2.CH2Ch y una base seleccionada entre carbonato de sodio y carbonato de potasio en una mezcla de disolventes seleccionados a partir de agua y 1,4-dioxano a un intervalo de temperatura de 70 - 100°C durante 5 -7 horas para obtener el compuesto de fórmula 1a.
El compuesto de fórmula 1 - 7 (en la que, Y es COOH, Rb es S-CH3) se hace reaccionar con (trimetilsilil)diazometano en una mezcla de disolventes seleccionados entre DCM y metanol en el intervalo de temperatura de 25 - 30°C durante 24 - 27 horas para obtener el compuesto de fórmula 1a.
En otra realización, la sal farmacéuticamente aceptable adecuada incluye hidrocloruro, hidrobromuro, oxalato, fumarato, tartrato, maleato y succinato.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de enfermedades de Alzheimer que incluyen enfermedad de Alzheimer leve, enfermedad de Alzheimer moderada, enfermedad de Alzheimer grave, enfermedad de leve a moderada o enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.
En aun otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre trastorno cognitivo, dolor o trastorno del sueño.
La presente divulgación se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados entre trastorno cognitivo, dolor o trastorno del sueño.
La presente divulgación se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados entre trastornos cognitivos.
La presente divulgación se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
En aun otra realización, la presente invención se refiere a la combinación del compuesto de fórmula (I) con uno o más de otros agentes terapéuticos, inhibidores de la acetilcolinesterasa y antagonista del receptor de NMDA.
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) de la presente invención se puede usar en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos en el tratamiento de enfermedades o trastornos para los que el compuesto de fórmula (I) de la presente invención tiene utilidad. Ejemplos de las combinaciones de los compuestos de la presente invención incluyen la combinación con los agentes terapéuticos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, inhibidores de acetilcolinesterasa tales como galantamina, rivastigmina, donepezil y tacrina; y antagonista del receptor de NMDA como memantina.
En aun otra realización, la presente invención se refiere a la combinación del compuesto de fórmula (I) con al menos un agente terapéutico seleccionado entre galantamina, rivastigmina, donepezilo, tacrina y memantina.
En aun otra realización, la presente invención se refiere a la combinación del compuesto de fórmula (I) con uno o más de otros agentes terapéuticos inhibidores de la acetilcolinesterasa y antagonista del receptor de NMDA para su uso en el tratamiento de trastornos cognitivos, esquizofrenia, dolor y trastornos del sueño.
En aun otro aspecto, la presente invención se refiere a la composición farmacéutica del compuesto de fórmula (I). Para usar el compuesto de fórmula (I), o sus estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en terapia, normalmente se formularán en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular de una manera convencional usando uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables son diluyentes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, polímeros, agentes de revestimiento, disolventes, codisolventes, conservantes, agentes humectantes, agentes espesantes, agentes antiespumantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, antioxidantes, colorantes, solubilizantes, plastificantes y agentes dispersantes. Los excipientes se seleccionan entre celulosa microcristalina, manitol, lactosa, almidón pregelatinizado, almidón glicolato sódico, almidón de maíz o sus derivados, povidona, crospovidona, estearato cálcico, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, talco, dióxido de silicona coloidal, estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, estearato de zinc, ácido esteárico o aceite vegetal hidrogenado, goma arábiga, magnesia, glucosa, grasas, ceras, aceites naturales o endurecidos, agua, solución fisiológica de cloruro de sodio o alcoholes, por ejemplo, etanol,
propanol o glicerol, soluciones de azúcar, tales como soluciones de glucosa o soluciones de manitol o una mezcla de los diversos excipientes.
En aun otro aspecto, los compuestos activos de la invención se pueden formular en forma de píldoras, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, polvo, gránulos, pellas, parches, implantes, películas, líquidos, semisólidos, geles, aerosoles, emulsiones y elíxires. Tales composiciones farmacéuticas y procesos para preparar las mismas son bien conocidos en la técnica.
En aun otro aspecto, la composición farmacéutica de la presente invención contiene del 1 al 90%, del 5 al 75% y del 10 al 60% en peso de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La cantidad de los compuestos activos o su sal farmacéuticamente aceptable en la composición o composiciones farmacéuticas puede variar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 400 mg o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 250 mg o de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 150 mg o en cualquier intervalo que se encuentre dentro del intervalo más amplio de 1 mg a 500 mg.
La dosis de los compuestos activos puede variar dependiendo de factores tales como la edad y el peso del paciente, la naturaleza y la gravedad de la enfermedad por tratar y otros factores similares. Por lo tanto, cualquier referencia con respecto a la cantidad farmacológicamente efectiva de los compuestos de fórmula general (I), estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se refiere a los factores antes mencionados.
Las siguientes abreviaturas se utilizan aquí:
AMP Monofosfato de adenosina
AUC Área bajo la curva
CBr4 Tetrabromuro de carbono
CCl4 Tetracloruro de carbono
Cmáx Concentración máxima
CDCla Cloroformo deuterado
DAST Trifluoruro de dietilaminosulfuro
DABCO 1,4-Diazabiciclo[2.2,2]octano
DCM Diclorometano
DCC N,N'-Diciclohexilcarbodiimida
DEA Dietilamina
DIPEA N,N-Diisopropiletilamina
DME Dimetoxietano
DMF N,N-Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
EC50 Concentración efectiva media máxima
EDC Dicloruro de etileno
HATU Hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HCl Ácido clorhídrico
H2O Agua
IPA Alcohol isopropílico
K2CO3 Carbonato de potasio
LC-MS/MS Cromatografía líquida-Espectrometría de masas/Espectrometría de masas
MeOH Metanol
MeOD Metanol deuterado
NaBH4 Borohidruro de sodio
NaOH Hidróxido de sodio
Na2SO4 Sulfato de sodio
PBr3 Tribromuro de fósforo
PCl3 Tricloruro de fósforo
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II)
PPh3 Trifenilfosfina
RT Temperatura ambiente (25 - 30°C)
ROA Ruta de administración
S.E.M. Error estándar de la media
SOBr2 Bromuro de tionilo
SOCl2 Cloruro de tionilo
T Temperatura
THF Tetrahidrofurano
T1/2 Tiempo de vida media
Ejemplos
Los compuestos de la presente invención se prepararon de acuerdo con los siguientes procedimientos experimentales, usando materiales y condiciones apropiados. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración.
Preparación 1: 4-bromometil-2-fluoropiridina (I-1)
A una solución de 2-fluoro-4-metilpiridina (2.5 g, 0.022 moles) en CCl4 (75 ml) en atmósfera de N2 a 25°C se añadió N-bromosuccinimida (4.4 g, 0.024 moles) y peróxido de benzoilo (0.81 g, 0.003 moles). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró al vacío y se lavó con CCl4 (40 ml). El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:n-hexano (02:98) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 1.1 g; 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 4.71 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.42 - 7.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.24 - 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H); Masa (m/z): 190.0, 192.1 (M+H)+.
Preparación 2: 5-bromometil-2-fluoropiridina (I-2)
El compuesto del título, 5-bromometil-2-fluoropiridina, se sintetizó a partir de 2-fluoro-5-metilpiridina mediante el procedimiento descrito en la preparación 1.
1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 4.75 (s, 2H), 7.18 - 7.21 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 8.04 - 8.09 (m, 1H), 8.32 - 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H); Masa (m/z): 190.0, 192.2 (M+H)+.
Preparación 3: 5-bromometil-2-cloropiridina (1 - 3)
Etapa 1: Se añadió una solución de ácido 6-cloronicotínico (2.0 g, 0.012 mol) en DMF (5 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (0.76 g, 0.015 mol) en DMF (3 ml) bajo N2 a 25°C y se agitó durante 1 hora. Se añadió yoduro de metilo (1.5 ml, 0.025 mol) a temperatura ambiente y se calentó a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó en agua helada (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener 6 cloronicotinato de metilo.
Rendimiento: 1.6 g; Masa (m/z): 172.0, 174.0 (M+H)+.
Etapa 2: A una solución de 6-cloronicotinato de metilo (1.08 g, 0.009 mol) en THF (30 ml) a 0°C bajo N2, se añadió hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 7.5 ml, 0.0075 mol) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se diluyó con acetato de etilo y se trató con agua (2 ml). La mezcla se filtró a través de un lecho de celita y se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:n-hexano (40:60) para producir 2-cloro-5-hidroximetilpiridina.
Rendimiento: 0.55 g; 1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 8 ppm: 2.09 (bs, 1H), 4.72 (s, 2H), 7.31 - 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.71 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H); Masa(m/z): 144.1, 146.0 (M+H)+.
Etapa 3: A una solución de 2-cloro-5-hidroximetilpiridina (0.45 g, 0.003 mol) en DCM (10 ml) a 0°C bajo N2, se añadió gota a gota tribromuro de fósforo (0.44 ml, 0.0037 mol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (75 ml), se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución de salmuera (20 ml) y se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.49 g; 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 ppm: 4.35 (s, 2H), 7.32-7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69-7.71 (dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 8.40 - 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H); Masa(m/z): 205.9, 208.0 (M+H)+.
Preparación 4: 5-(Clorometil) -2-metoxipiridina (I-4)
Etapa 1: El ácido 2-metoxipiridin-5-carboxílico se convirtió en 2-metoxi-5-hidroximetilpiridina de manera similar al procedimiento descrito en la etapa 2 de la preparación 3.
Rendimiento: 0.72 g; Masa (m/z): 140.1 (M+H)+.
Etapa 2: A una solución de 2-metoxi-5-hidroximetilpiridina (0.71 g, 0.005 mol) en DCM (5 ml) a 0°C bajo N2, se añadió cloruro de tionilo (0.7 ml, 0.009 mol) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml). La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.58 g; 1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 5 ppm: 3.94 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.75-6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.64 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H); Masa (m/z): 158.0 - 160.0 (M+H)+.
Preparación 5: 5-clorometil-2-metilpiridina (I-5)
El compuesto del título, 5-clorometil-2-metilpiridina, se sintetizó a partir de ácido 6-metil-nicotínico mediante el procedimiento descrito en la preparación 4.
Rendimiento: 1.7 g; 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 5 ppm: 2.58 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.16 - 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.64 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H); Masa (m/z): 142.0, 144.1 (M+H) .
Preparación 6: 4-clorometil-2-metilpiridina (I-6)
El compuesto del título, 4-clorometil-2-metilpiridina, se sintetizó a partir de ácido 2-metilisonicotínico mediante el procedimiento descrito en la preparación 4.
Rendimiento: 0.47 g; 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 5 ppm: 2.58 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 7.12-7.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 8.48 - 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H); Masa (m/z): 142.0, 144.0 (M+H)+.
Preparación 7: 4-bromometil-2,5-difluoropiridina (I-7)
El compuesto del título, 4-bromometil-2,5-difluoropiridina, se sintetizó a partir de ácido 2,5-difluoropiridin-4-carboxílico mediante el procedimiento descrito en la preparación 3.
Rendimiento: 0.23 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 ppm: 4.68 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H); Masa m/z): 208.1, 210.1 (M+H)+.
Preparación 8: 4-bromometil-2-cloropiridina (I-8)
El compuesto del título, 4-bromometil-2-doropiridina, se sintetizó a partir de ácido 2-cloroisonicotínico mediante el procedimiento descrito en la preparación 3.
Rendimiento: 0.49 g; 1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 8 ppm: 4.35 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.37 - 8.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H); Masa (m/z): 205.9, 208.0 (M+H)+.
Preparación 9: 4-clorometilpiridina (I-9)
Etapa 1: Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0.7 ml, 0.009 mol) a una suspensión en agitación de ácido isonicotínico (5 g, 0.04 mol) en metanol (50 ml) bajo N2 a 0 - 5°C. Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas para obtener una solución transparente. La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para obtener un residuo que se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso (10 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:hexano (40:60) para obtener isonicotinato de metilo.
Rendimiento: 2.82 g; 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 3.96 (s, 3H); 7.83 - 7.85 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 8.77 - 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 2H); Masa (m/z): 138.0 (M+H)+.
Etapa 2: Se hizo reaccionar isonicotinato de metilo con hidruro de litio y aluminio como se describe en la etapa 2 de la preparación 3 para obtener 4-hidroximetilpiridina cruda que se purificó adicionalmente mediante cromatografía usando acetato de etilo:hexano (80:20) para obtener el compuesto. Rendimiento: 3.05 g; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 8 ppm: 4.74 (s, 2H), 7.29-7.30 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 8.51 - 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 2H); Masa (m/z): 110.0 (M+H)+.
Etapa 3: Se hizo reaccionar 4-hidroximetilpiridina con cloruro de tionilo como se describe en la etapa 2 de la preparación 4 para obtener el compuesto del título, 4-clorometilpiridina.
Rendimiento: 0.35 g; 1H-RMN (MeOH, 400 MHz) 8 ppm: 4.71 (s, 2H), 7.51 - 7.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.56 - 8.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H); Masa (m/z): 128.0, 130.0 (M+H)+.
Preparación 10: 4-(4-bromometilfenil)-1-metil-1H-pirazol (I-10)
Etapa 1: A una solución de 4-bromobenzaldehído (0.50 g, 0.0027 mol) en una mezcla de 1,4-dioxano (18 ml) y agua (5 ml) bajo N2, se añadió 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.12 g, 0.0054 mol), carbonato de sodio (0.85 g, 0.0081 mol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo 1:1 con diclorometano (0.043 g, 0.00013 mol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo (30 ml). El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:n-hexano (40:60) para obtener 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzaldehído.
Rendimiento: 0.49 g; 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 3.96 (s, 3H), 7.60-7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.84 - 7.87 (m, 3H), 9.97 (s, 1H); Masa (m/z): 187.2 (M+H)+.
Etapa 2: A una solución enfriada de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzaldehído (0.49 g, 0.0026 mol) en metanol (10 ml) bajo N2, se añadió borohidruro de sodio (0.12 g, 0.0032 mol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en agua
helada (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró al vacío para obtener 4-(-hidroximetilfenil)-1-metil-1H-pirazol.
Rendimiento: 0.45 g; 1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 6 ppm: 3.85 (s, 3H), 4.46 - 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.11 - 5.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.27-7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49-7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.09 (s, 1H); Masa(m/z): 189.1 (M+H)+.
Etapa 3: Se convirtió 4-(4-hidroximetilfenil)-1-metil-1H-pirazol en el compuesto del título usando un procedimiento similar al descrito en la etapa 3 de la preparación 3.
Rendimiento: 0.17 g; 1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 6 ppm: 3.85 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 7.41 - 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.15 (s, 1H); Masa (m/z): 251.0, 253.0 (M+H)+.
Preparación 11: 4-(4-clorometil-3-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol (1 -11)
Etapa 1: Se sintetizó 4-(4-hidroximetil-3-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol a partir de 2-fluoro-4-bromo benzaldehído mediante el procedimiento descrito en la etapa 1 y la etapa 2 de la preparación 10. El compuesto crudo obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:n-hexano (70:30) para obtener el compuesto puro.
Rendimiento: 0.95 g; 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 6 ppm: 3.94 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 7.13 - 7.16 (m, 1H), 7.23 - 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.74 (s, 1H); Masa (m/z): 207.2 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(4-hidroximetil-3-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol se convirtió en el compuesto del título usando un procedimiento similar al descrito en la etapa 2 de la preparación 4.
Rendimiento: 0.13 g; 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 6 ppm: 3.95 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 7.15-7.17 (m, 1H), 7.23-7.24 (m, 1H), 7.36 - 7.40 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.74 (s, 1H); Masa (m/z): 225.2 (M+H) .
Preparación 12: 5-bromometil-2'-fluoro-[2,5 '] bipiridinilo (I-12)
Etapa 1: Se añadió yoduro de metilo (1.06 g, 0.007 mol) a 0 - 5°C a una suspensión en agitación de ácido 6 bromonicotínico (1.0 g, 0.004 mol) y K2CO3 (2.06 g, 0.014 mol) en DMF (15 ml) a 25 - 30°C y luego la masa de reacción se calentó a 55°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre agua fría (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera (50 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío para obtener 6-bromonicotinato de metilo.
Rendimiento: 0.909 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 6 ppm: 3.89 (s, 3H), 7.83 - 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 - 8.21 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 8.87 - 8.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H); Masa (m/z): 216.1 (M+H)+.
Etapa 2: Se añadió Pd(PPh3)4 a una mezcla en agitación de 6-bromonicotinato de metilo (0.70 g, 0.003 mol), ácido 6-fluoropiridin-3-borónico (0.505 g, 0.003 mol) y K2CO3 (0.9 g, 0.006 mol) en una mezcla de DME y agua (12 ml, 5:1) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se lavó el residuo con acetato de etilo. El filtrado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para obtener 2'-fluoro-[2,5']bipiridinil-5-carboxilato de metilo.
Rendimiento: 0.38 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 6 ppm: 3.9 (s, 3H), 7.36-7.39 (m, 1H), 8.23-8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.39 - 8.42 (m, 1H), 8.72 - 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.02 - 9.02 (d, J = 1.8, 1H) 9.18 - 9.19 (d, J = 1.5, 1H); Masa (m/z): 233.2 (M+H)+.
Etapa 3: Se hizo reaccionar 2'-fluoro-[2,5']bipiridinil-5-carboxilato de metilo con hidruro de litio y aluminio mediante el procedimiento descrito en la etapa 2 de la preparación 3 para obtener 5-hidroximetil-2'-fluoro-[2,5']bipiridina.
Rendimiento: 0.294 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 6 ppm: 4.59 (s, 2H), 5.38 - 5.41 (t, 1H), 7.29 - 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 - 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.61 - 8.65 (m, 2H) 8.92 - 8.92 (d, J = 1.8, 1H); Masa (m/z): 205.1 (M+H)+.
Etapa 4: Se hizo reaccionar 5-hidroximetil-2'-fluoro-[2,5']bipiridina con tribromuro de fósforo mediante el procedimiento descrito en la etapa 3 de la preparación 3 para obtener el compuesto del título, 5-bromometil-2'-fluoro-[2,5'] bipiridinilo.
Rendimiento: 0.150 g; 1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 8 ppm: 4.53 (s, 2H), 7.04 - 7.07 (m, 1H), 7.72 - 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.47- 8.50 (m, 1H), 8.773 (s, 1H), 8.80 - 8.80 (d, J = 1.84 Hz, 1H); Masa (m/z): 267.0, 269.0 (M+H)+.
Preparación 13: 5-bromometil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina (I-13)
Etapa 1: Se añadió Pd(dppf)Ch.CH2Ch (0.13 g, 0.0001 mol) a una mezcla en agitación de 6-bromopiridin-3-carboxaldehído (0.6 g, 0.003 mol), carbonato de sodio (1.02 g, 0.0096 mol) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.34 g, 0.006 mol) en una mezcla 1,4-dioxano y agua (25 ml, 4:1). La mezcla de reacción se calentó a 70 - 80°C y se mantuvo durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:hexano (60:40) para obtener 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-carboxaldehído.
Rendimiento: 0.54 g; 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 3.98 (s, 3H), 7.57 - 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 - 8.04 (d, J = 3.44 Hz, 2H), 8.11 - 8.14 (m, 1H), 8.96-8.96 (d, J = 1.0Hz, 1H), 10.04 (s, 1H); Masa (m/z): 188.0 (M+H)+.
Etapa 2: Se hizo reaccionar 6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-carboxaldehído con NaBH4 mediante el procedimiento descrito en la etapa 2 de la preparación 3 para obtener 5-hidroximetil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina.
Rendimiento: 0.50 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 3.87 (s, 3H), 4.48 - 4.50 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 5.24 - 5.27 (m, 1H), 7.58 - 7.60 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.68 - 7.69 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.43 (s, 1H); Masa (m/z): 190.1 (M+H)+.
Etapa 3: Se añadió una solución de 5-hidroximetil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina (0.4 g, 0.002 mol) en DCM (20 ml) a una solución en agitación de tetrabromuro de carbono (0.84 g, 0.0025 mol) y trifenilfosfina (1.6 g, 0.006 mol) en DCM (25 ml) a 0 - 5°C y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (50 ml) y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:hexano (60:40) para obtener 5-bromometil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina que se usó inmediatamente para la reacción posterior.
Preparación 14: 4-(4-bromometilfenil)tiazol (I-14)
Etapa 1: Se añadió Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.65 g, 0.0008 mol) a un tubo sellado que contenía una mezcla de 4-bromobenzaldehído (1.51 g, 0.008 mol), acetato de potasio (1.96 g, 0.02 mol) y bis(pinacolato)diboro (2.6 g, 0.01 mol) en tolueno (20 ml) y el contenido se calentó a 90 - 100°C durante 6 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con acetato de etilo (20 ml x 2). El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:hexanos (10:90) para obtener 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzaldehído.
Rendimiento: 1.77 g; 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 1.36 (s, 12H), 7.85-7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.95-7.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.04 (s, 1H).
Etapa 2: Se añadió Pd(dppf)Cl2.CH2Ch (0.17 g, 0.0002 mol) a una mezcla en agitación de 4-bromotiazol (0.7 g, 0.004 moles), carbonato de sodio (1.3 g, 0.012 mol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzaldehído (1.89 g, 0,008 mol) en una mezcla de 1,4-dioxano y agua (25 ml, 4:1). La mezcla de reacción se calentó a 80°C y se mantuvo durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío para obtener el 4-(tiazol-4-il)benzaldehído crudo que se usó como tal para la reacción adicional.
Etapa 3: Se hizo reaccionar 4-(tiazol-4-il)benzaldehído con NaBH4 para obtener 4-(4-hidroximetilfenil)tiazol mediante el procedimiento descrito en la etapa 2 de la preparación 10.
Rendimiento: 0.58 g; 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 1.76- 1.79 (m, 1H), 4.73-4.74 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.43-4.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 - 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.87 - 8.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H); Masa (m/z): 192.1 (M+H)+.
Etapa 4: Se hizo reaccionar 4-(4-hidroximetilfenil)tiazol con tribromuro de fósforo mediante el procedimiento descrito en la etapa 3 de la preparación 3 para obtener el compuesto del título, 4-(4-bromometilfenil)tiazol.
Rendimiento: 0.42 g; 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 4.54 (s, 2H), 7.46 - 7.48 (d, J = 8.02 Hz, 2H), 7.56 - 7.56 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 7.90 -7.92 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 8.89 - 8.89 (d, J = 1.36 Hz, 1H); Masa (m/z): 253.8, 255.9 (M+H)+.
Preparación 15: 1-(4-bromometilfenil)-1H-pirazol (I-15)
Etapa 1: A una solución de 4-bromobenzaldehído (2.0 g, 0.010 mol) en DMF 20 ml bajo N2 a 25°C, se añadió 1H-pirazol (0.668 g, 0.0098 mol), yoduro de cobre (0.185 g), 0.0009 mol), L-prolina (0.224 g, 0.0019 mol) y carbonato de cesio (6.4 g, 0.0196 mol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 20 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo (50 ml). El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:nhexano (40:60) para obtener 4-(pirazol-1-il)benzaldehído.
Rendimiento: 1.0 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 8 ppm: 6.62 (s, 1H), 7.84 (s, 1H),8.01 - 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H), 10.00 (s, 1H); Masa (m/z): 173.1 (M+H)+.
Etapa 2: Se sintetizó 1-(4-hidroximetilfenil)-1H-pirazol a partir de 4-(pirazol-1-il)benzaldehído mediante el procedimiento descrito en la etapa 2 de la preparación 10.
Rendimiento: 0.5 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 8 ppm: 4.52 - 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.23 - 5.26 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.41 - 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.77 - 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H); Masa (m/z): 175.1 (M+H)+.
Etapa-3: El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-(4-hidroximetilfenil)-1H-pirazol mediante el procedimiento descrito en la etapa-3 de la preparación 3.
Rendimiento: 0.33 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm : 4.76 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.56 - 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.82 - 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.51 - 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H); Masa (m/z): 237.0 (M+H)+, 238.9 (M+H)+.
Preparación 16: 5-clorometil-2-metilsulfanilpiridina (I-16)
Etapa 1: A una solución de ácido 6-cloronicotínico (0.5 g, 0.0031 mol) en DMSO (10 ml) bajo N2 a 25°C, se añadió tiolato de metano sódico (0.55 g, 0.0079 mol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con 2.2 ml de HCl y se agitó durante 15 minutos. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se concentró al vacío para obtener ácido 6-metilsulfanil nicotínico.
Rendimiento: 0.46 g; Masa (m/z): 168.3 (M-H)-
Etapa 2: A una solución de ácido 6-metilsulfanil nicotínico (0.53 g, 0.0031 mol) en una mezcla de DCM (10 ml) y metanol (5 ml) bajo N2 a 25°C, se añadió (trimetilsilil)diazometano. (2.0 M en n-hexano, 16 ml, 0.0314 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 26 horas a temperatura ambiente, se inactivó en agua helada (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La capa orgánica se lavó con una solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener 6-metilsulfanil nicotinato de metilo.
Rendimiento: 0.56 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 2.58 - 2.60 (s, 3H), 3.73 - 3.77 (s, 3H), 7.42 - 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 - 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H); Masa (m/z): 184.3 (M+H)+.
Etapa 3: A una solución de nicotinato de 6-metilsulfanilo de metilo (0.76 g, 0.00415 mol) en una mezcla de éter dietílico (8 ml) y DCM (8 ml) a 0°C bajo N2, se añadió borohidruro de litio (2.0 M en n-hexano, 4.1 ml, 0.008 mol) gota a gota seguido de metanol (0.25 ml, 0.008 mol). La masa se agitó durante 5 minutos y luego se calentó a temperatura
ambiente, se agitó durante 3 horas, se añadieron más borohidruro de litio (2.0 M en n-hexano, 4.1 ml, 0.008 mol) y metanol (0.25 ml, 0.008 mol) y se agitó adicionalmente durante 15 horas a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se trató con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (50 ml x 3). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml), solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener (2-metilsulfanilpiridin-5-il)metanol.
Rendimiento: 0.47 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 6 ppm: 2.44-2.48 (s, 3H), 4.50-4.55 (s, 2H), 4.88-4.91 (t, 1H), 7.26 - 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.56 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H); Masa (m/z): 156.0 (M+H)+.
Etapa 4: (2-metilsulfanilpiridin-5-il) metanol se convirtió en 5-clorometil-2-metilsulfanilpiridina mediante el procedimiento descrito en la preparación 4 de la etapa 2.
Rendimiento: 0.17 g; 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 6 ppm: 3.25 - 3.27 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 7.30 - 7.32 (d, J = 8.2 Hz,1H), 7.69 - 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H); Masa (m/z): 173.9, 176.2 (M+H)+.
Preparación 17: 6-bromometilbenzotiazol (I-17)
El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido benzotiazol-6-carboxílico mediante el procedimiento descrito en la preparación 3.
Rendimiento: 0.19 g; 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 6 ppm: 4.65 (s, 2H), 7.54- 7.55 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.0 (s, 1H), 8.10 8.12 (d, J = 8.4 Hz,1H), 9.02 (s, 1H); Masa (m/z): 228.0, 229.8 (M+H)+.
Preparación 18: Hidrobromuro de 4-bromometil-1-metil-1H-bencimidazol (I-18)
Etapa 1: A una solución de ácido 2-amino-3-nitrobenzoico (2.0 g, 0.01092 mol) en metanol (30 ml) a 25°C, se añadió Pd/C (2.0 g) y se agitó durante 15 horas bajo atmósfera de gas H2. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con metanol (50 ml) y el filtrado se concentró al vacío para obtener ácido 2,3-diaminobenzoico.
Rendimiento: 1.5 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 6 ppm: 4.92 - 5.22 (m, 4H), 6.34 - 6.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 -6.68 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (m, 1H); Masa (m/z): 153.2 (M+H)+.
Etapa 2: A una solución de ácido 2,3-diaminobenzoico (1.4 g, 0.0092 mol) en HCl 6N (18.2 ml), se añadió ácido fórmico (1.2 ml, 0.028 mol), la temperatura se elevó a 105°C y se mantuvo allí durante 18 horas. La mezcla de reacción se trató con amoniaco acuoso a pH ~4.5, se filtró a través de celite, se lavó con agua (50 ml), n-hexano (50 ml), se disolvió en metanol y se concentró al vacío para obtener ácido 1H-bencimidazol-4-carboxílico.
Rendimiento: 1.37 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 6 ppm: 4.00 - 4.10 (m, 1H), 7.27 - 7.46 (m, 1H); 7.90 - 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.38 (m,1H), 13.5 (bs, 1H); Masa (m/z): 163.1 (M+H)+.
Etapa 3: Se sintetizó 1-metil-1H-bencimidazol-4-carboxilato mediante el procedimiento descrito en la etapa 1 de la preparación 3.
Rendimiento: 0.38 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 6 ppm: 3.88 (s, 6H), 7.35 - 7.39 (t, 1H), 7.78 - 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85-7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 8.31 (s, 1H); Masa (m/z): 191.1 (M+H)+.
Etapa 4: Se sintetizó 4-hidroximetil-1-metil-1H-bencimidazol mediante el procedimiento descrito en la etapa 2 de la preparación 3.
Rendimiento: 0.40 g; 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 ppm: 3.84 (s, 3H), 4.90-4.91 (d, 2H); 5.13-5.15 (t, 1H), 7.24 7.25 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.41 - 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H);Masa (m/z): 163.0 (M+H)+.
Etapa 5: A una solución de 4-hidroximetil-1-metil-1H-bencimidazol (0.45 g, 0.003 mol) en DCM (10 ml) a 0°C bajo N2, se añadió bromuro de tionilo (0.44 ml, 0.0037 mol) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 0.18 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 3.99 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 7.56 - 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H); Masa (m/z): 225.0, 226.9 (M+H)+.
Preparación 19: 3-(4-clorometilfenil)-2-metilpiridina (I-19)
Etapa 1: Se añadió Pd(dppf)Cl2.CH2Ch (0.48 g, 0.0005 mol) a un tubo sellado que contenía una mezcla de 4-bromobenzaldehído (1 g, 0.005 mol), acetato de potasio (1.31 g, 0.013 mol) y bis(pinacolato)diboro (1.6 g, 0.006 mol) en tolueno (20 ml) y el contenido se calentó a 90 - 100°C durante 6 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La masa de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con acetato de etilo (20 ml x 2). El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:hexanos (10:90) para obtener 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzaldehído.
Rendimiento: 1.12 g; 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 1.36 (s, 12H), 7.85 - 7.87 (d, J = 7.72 Hz, 2H), 7.95 - 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.05 (s, 1H); Masa (m/z): 233.0 (M+H)+.
Etapa 2: Se hizo reaccionar 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzaldehído con 3-bromo-2-metilpiridina mediante el procedimiento descrito en la etapa 2 de la preparación 14 para obtener el compuesto del título, 4-(2-metilpiridin-3-il) benzaldehído.
Rendimiento: 0.19 g; 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 2.52 (s, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.50 - 7.53 (m, 3H), 7.96 - 7.98 (d, J = 8.04 Hz, 2H), 8.56 - 8.57 (d, J = 1.24 Hz, 1H), 10.09 (s, 1H); Masa (m/z): 198.0 (M+H)+.
Etapa 3: Se hizo reaccionar 4-(2-metilpiridin-3-il)benzaldehído con NaBH4 para obtener 3-(4-hidroximetilfenil)-2-metilpiridina mediante el procedimiento descrito en la etapa 2 de la preparación 10.
Rendimiento: 0.17 g; 1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 8 ppm: 1.97 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 7.17 - 7.20 (m, 1H), 7.31 - 7.33 (d, J = 7.96 Hz, 2H), 7.46 - 7.46 (d, J= 7.86 Hz, 2H), 7.50 - 7.52 (m, 1H), 8.48 - 8.50 (m, 1H); Masa (m/z): 200.0 (M+H)+.
Etapa 4: Se hizo reaccionar 3-(4-hidroximetilfenil)-2-metilpiridina con cloruro de tionilo mediante el procedimiento descrito en la etapa 2 de la preparación 4 para obtener el compuesto del título, 3-(4-clorometilfenil)-2-metilpiridina. Rendimiento: 0.14 g; 1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 8 ppm: 2.51 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 7.18 - 7.21 (m, 1H), 7.31 - 7.33 (d, J = 8.04 Hz,2H), 7.46 - 7.52 (m, 3H), 8.50 - 8.52 (m, 1H); Masa (m/z): 217.9, 220.0 (M+H)+.
Preparación 20: cis-4-aminotetrahidropiran-3-ol (I-20)
Etapa 1: A una solución de KOH (23.5 g, 0.419 mol) en metanol (230 ml) a 5°C, se añadió tetrahidropiran-4-ona durante un período de 20 minutos, una solución de yodo en metanol (300 mL) durante 1 hora. Después de 30 minutos, la masa de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y se diluyó con tolueno y se concentró hasta 1/3 de su volumen. De nuevo se añadió tolueno y se concentró hasta 1/3 de su volumen, se filtró y se diluyó el filtrado
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener 4,4-dimetoxitetrahidropiran-3-ol.
Rendimiento: 17.5 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 6 ppm: 1.57 - 1.60 (m, 1H), 1.75 - 1.82 (m, 1H), 3.09 - 3.10 (s, 6H), 3.21 -3.31 (m, 1H), 3.43 - 3.45 (m, 1H), 3.48-3.51 (s, 1H), 3.56 - 3.59 (m, 2H), 4.47-4.75 (m, 1H).
Etapa 2: A una solución del compuesto anterior (17.5 g, 0.108 mol) en THF (170 ml) a 5°C bajo N2, se añadió tertbutóxido de sodio (11.8 g, 0.123 mol) en una porción. La masa de reacción se calentó a 35°C durante 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron yoduro de tert-butilamonio (1.99 g, 0.005 mol) y bromuro de bencilo a temperatura ambiente y se calentaron a 50°C durante 2 horas, se enfriaron a temperatura ambiente, se inactivaron en agua y se extrajeron con acetato de etilo (100 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener el residuo crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:hexano (5:95) para producir 3-benciloxi-4,4-dimetoxitetrahidropirano.
Rendimiento: 15.5 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 6 ppm: 1.65 - 1.76 (m, 2H), 3.08 - 3.11 (d, 6H), 3.40 - 3.44 (m, 3H), 3.63 - 3.66 (m, 1H), 3.92 - 3.95 (m, 1H), 4.47 - 4.49 (m, 1H), 4.61 - 4.64 (m, 1H), 7.27 - 7.35 (m, 5H).
Etapa 3: A una solución del compuesto anterior (14.1 g, 0.056 mol) en THF (75 ml) a 25°C bajo N2, se añadió gota a gota HCl 2N (75 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa saturada de K2CO3 y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:hexano (15:85) para producir 3-benciloxitetrahidropiran-4-ona.
Rendimiento: 9.9 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 6 ppm: 2.32-2.37 (m, 1H), 2.61 -2.67(m , 1H), 3.39-3.43 (m, 1H), 3.57 - 3.63 (m, 1H), 4.02 - 4.06 (m, 1H), 4.09 - 4.16 (m, 2H), 4.75 - 4.50 (m, 1H), 4.69 - 4.72 (m, 1H), 7.21 - 7.36 (m, 5H).
Etapa 4: A una solución del compuesto preparado anteriormente (2.5 g, 0.012 mol) en DCM (50 ml) a 25°C bajo N2, se añadió bencilamina (1.4 g, 0.013 mol) en una porción y se agitó durante 1 hora. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4.7 g, 0.022 mol) a 10°C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó en agua y se extrajo con DCM (50 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando metanol:cloroformo (2:98) para producir N-bencil(3-benciloxitetrahidropiran-4-il)amina.
Rendimiento: 2.6 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 6 ppm: 1.49- 1.53 (m, 1H), 1.59- 1.62 (m, 1H), 1.84- 1.87 (m, 1H), 2.73 - 2.75 (m, 1H), 3.24 - 3.32 (m, 2H), 3.55 - 3.63 (m, 3H), 3.73 - 3.76 (m, 1H), 3.88 - 3.92 (m, 1H), 4.41 - 4.44 (m, 1H), 4.55-4.58 (m, 1H), 7.20 - 7.33 (m, 10H); Masa (m/z): 298.2 (M+H)+.
Etapa 5: A una solución del compuesto anterior (1.8 g, 0.06 mol) en metanol (50 ml), se añadió Pd/C al 10% (1.8 g) en una porción y se agitó durante 6 horas bajo burbujeo de gas H2. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.65 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 6 ppm: 1.45-1.48 (m, 1H), 1.56- 1.60 (m, 1H), 1.87 (m, 3H), 2.89 - 2.90 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.27 - 3.34 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.60 - 3.63 (m, 1H), 3.69 - 3.72 (m, 1H); Masa (m/z): 118.1 (M+H)+.
Preparación 21: Hidrocloruro de trans-4-aminotetrahidropiran-3-ol (I-21)
Se preparó trans-4-aminotetrahidropiran-3-ol siguiendo el procedimiento mencionado en el documento WO2013/055577. Este compuesto se convirtió en sal hidrocloruro usando el siguiente procedimiento.
A una solución del compuesto anterior (1.2 g, 0.01 mol) en DCM (10 ml) a 0 - 10°C bajo N2, se añadió IPA HCl (17% p/p, 2.9 g, 0.08 mol) lentamente. Después de la adición, la masa de reacción se dejó a 25°C y se agitó durante 5 horas. La masa de reacción se concentró al vacío. La masa de reacción se trituró con éter dietílico (10 ml x 2), se decantó el disolvente y los sólidos se secaron al vacío para producir el compuesto del título.
Rendimiento: 1.5 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 6 ppm: 1.53-1.64 (m, 1H), 1.89- 1.93 (m, 1H), 2.94-2.99 (m, 2H), 3.23 - 3.29 (m, 1H), 3.43 - 3.48 (m, 1H), 3.76 - 3.80 (m, 2H), 5.62 - 5.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.17 (bs,3H); Masa (m/z): 118.1 (M+H)+.
Preparación 22: Hidrocloruro de trans-4-aminotetrahidropiran-3-ol (Isómero-II) (I-22)
Etapa 1: 4-Benciloxicarbonilamino-3-hidroxi tetrahidropirano
A una solución de hidrocloruro de trans-4-aminotetrahidropiran-3-ol (preparación 21,2.0 g, 0.013 mol) en agua (50 ml) a 0°C, se añadió carbonato de sodio (6.9 g, 0.06 mol) y se agitó durante 10 minutos. Se añadió cloroformiato de bencilo (6.7 g, 0.03 mol) a 0°C, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:n-hexano (50:50) para producir el compuesto del título.
Rendimiento: 1,4 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1,34 - 1,44 (m, 1H), 1,74 - 1,78 (m, 1H), 2,91 - 2,99 (m, 1H), 3,23 - 3,30 (m, 3H), 3.34 - 3.37 (m, 1H), 3.72 - 3.76 (m, 2H), 4.86 - 4.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 7.20 -7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7,29 - 7,33 (m, 1H), 7,35 - 7,38 (m, 3H); M asa(m /z): 252,1 (M H )+.
Los enantiómeros se separaron mediante cromatografía quiral.
Isómero-I: HPLC quiral: 99.70%, Método: CHIRALPAK AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 pm; Disolvente = DEA al 0.1% en MeOH; Flujo isocrático = 0.8 ml/min; T = 25°C, tiempo de retención = 7.64 min, longitud de onda = 210 nm.
Isómero-II: HPLC quiral: 99.06%, Método: CHIRALPAK AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 pm; Disolvente = DEA al 0.1% en MeOH; Flujo isocrático = 0.8 ml/min; T = 25°C, tiempo de retención = 7.99 min, longitud de onda = 210 nm.
Etapa 2: Hidrocloruro de trans-4-aminotetrahidropiran-3-ol (Isómero-II)
A una solución de 4-benciloxicarbonilamino-3-hidroxitetrahidropirano (Isómero-II, 0.52 g, 0.0009 mol) en metanol (25 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbono (0.03 g, 0.00002 mol) y se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 3 horas y se filtró la masa a través de celite. El filtrado se acidificó con IPA HCl (5 volúmenes) y se concentró al vacío para producir hidrocloruro de trans-4-aminotetrahidropiran-3-ol.
Rendimiento: 0.15 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.54 - 1.58 (m, 1H), 1.88 - 1.92 (m, 1H), 2.92 - 3.01 (m, 2H), 3.23 - 3.29 (m, 1H), 3.36 - 3.42 (m, 1H), 3.78 - 3.83 (m, 2H), 5.60 (bs, 1H), 8.03 (bs, 3H).
Preparación 23: Hidrocloruro de cis-3-aminotetrahidropiran-4-ol (I-23)
Etapa 1: Se sintetizó 4,4-dimetoxidihidropiran-3-ona según PCT/US2010/060007 usando 4,4-dimetoxitetrahidropiran-3-ol (preparación 20, etapa-1).
Rendimiento: 4.1 g; 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 ppm: 2.11 - 2.14 (m, 2H), 3.14 (s, 6H), 3.82 - 3.84 (m, 2H), 3.99 (s, 2H).
Etapa 2: Se sintetizó N-bencil-(4,4-dimetoxitetrahidropiran-3-il)-amina mediante el procedimiento descrito en la etapa 4 de la preparación 20 usando 4,4-dimetoxidihidropiran-3-ona (etapa 1) y EDC como disolvente. El residuo crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando metanol: DCM (1:99).
Rendimiento: 3.4 g; 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 ppm: 1.61 -1.65 (m, 1H), 1.75- 1.82 (m, 1H), 3.12 (s, 6H), 3.35 -3.39 (m, 1H), 3.62 - 3.67 (m, 2H), 3.76 - 3.85 (m, 2H), 4.23 - 4.24 (d, 2H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 3H), 8.33 (bs, 1H); Masa (m/z): 252.2 (M+H)+.
Etapa 3: A una solución del compuesto anterior (3.4 g, 0.014 mol) en THF (50 ml) a 10 - 15°C bajo N2, se añadió gota a gota HCl (102 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa saturada de K2CO3 y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 4). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener el compuesto, 3-bencilaminotetrahidropiran-4-ona.
Rendimiento: 2.4 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 6 ppm: 1.49- 1.55 (m, 1H), 1.71 -1.78 (m, 1H), 3.39-3.45 (m, 2H), 3.62 - 3.66 (m, 2H), 3.76 - 3.78 (m, 2H), 4.47 - 4.49 (m, 1H), 7.23 - 7.25 (m, 2H), 7.30 - 7.33 (m, 3H), 8.34 (bs, 1H); Masa (m/z): 206.2 (M+H)+.
Etapa 4: A una solución de 3-bencilaminotetrahidropiran-4-ona (3.5 g, 0.165 mol) en THF (30 ml) a 0°C, bajo N2, se añadió hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 20 mL, 0.02 mol), se agitó durante 30 min a esta temperatura y se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando metanol:cloroformo (2:98) para producir 3-bencilaminotetrahidropiran-4-ol.
Rendimiento: 0.85 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 6 ppm: 1.36 - 1.39 (m, 1H), 1.73 -1.78 (m, 1H), 2.86 - 2.92 (m, 1H), 3.23 - 3.29 (m, 2H), 3.35 - 3.37 (m, 2H), 3.71 - 3.74 (m, 2H), 3.82 - 3.85 (m, 1H), 4.88 - 4.90 (m, 1H), 7.21 - 7.22 (m, 2H), 7.27 - 7.32 (m, 3H), 8.33 (bs, 1H); Masa (m/z): 208.2 (M+H)+.
Etapa 5: A una solución de 3-bencilaminotetrahidropiran-4-ol (0.42 g, 0.002 mol) en metanol (50 ml), se añadió paladio al 10% sobre carbono (0.42 g, 0.002 mol) en una porción y se agitó durante 6 horas con burbujeo de gas H2. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el filtrado se concentró al vacío hasta 1/3 de su volumen, se añadió IPA HCl (17% p/p, 0.58 g, 0.16 mol) lentamente a 0°C y se concentró al vacío. La masa de reacción se trituró con éter dietílico (10 ml x 2), se decantó el disolvente y los sólidos se secaron al vacío para producir el compuesto del título.
Rendimiento: 0.16 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 6 ppm: 1.43- 1.53 (m, 1H), 1.89-1.91 (m, 1H), 2.82-2.85 (m, 1H), 3.18 - 3.32 (m, 2H), 3.56 - 3.60 (m, 1H), 3.80 - 3.83 (m, 1H), 3.89- 3.93 (m, 1H), 5.52 - 5.54 (bs, 1H), 7.99 (bs, 3H). Ejemplo 1:
N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida
Etapa 1: 4-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-óxido
A una solución de 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (10.1 g, 0.52 mol) en DCM (120 ml) a 0 - 5°C bajo N2, se añadió ácido metacloroperoxibenzoico (13.5 g, 0.59 mol), se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando DCM: metanol (98:2) para producir 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-óxido. Rendimiento: 8.3 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 6 ppm: 6.50 - 6.51 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.33 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.57 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 - 8.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 12.88 (bs, 1H); Masa (m/z): 213.1 (M+H)+, 215.1 (M+H)+.
Etapa 2: 4-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo
Se añadió a una solución de 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-óxido (8.1 g, 0.038 mol) en acetonitrilo (80 ml) a 20 -25°C bajo N2, cianuro de trimetilsililo (56.4 g, 0.57 mol), se calentó a 85°C y se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:n-hexano (30:70) para producir 4-bromo-6-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
Rendimiento: 4.96 g; 1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 6 ppm: 6.60 - 6.61 (m, 1H), 7.97 - 7.98 (m, 1H), 8.02 - 8.3 (m, 1H), 12.67 (s, 1H); Masa (m/z): 222.0 (M+H)+, 223.1(M+H)+.
Etapa 3: Ácido 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxílico
A una solución de hidróxido de potasio (10.1 g, 0.18 mol) en agua (130 ml) a 25°C, se añadió 4-bromo-6-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2 g, 0.009 mol) y se calentó a 100°C durante 7 horas. La masa de reacción se enfrió a 2 - 5°C, se acidificó con HCl diluido, se filtraron los sólidos, se disolvió en 200 ml de una mezcla de DCM:metanol (80:20) y se secó sobre Na2SO4. La fase orgánica se concentró al vacío para obtener ácido 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxílico.
Rendimiento: 2.0 g; 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 6 ppm: 6.53 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 12.45 (s, 1H), 13.14 (bs, 1H); Masa (m/z): 241.1 (M+H)+, 243.0(M+H)+.
Etapa 4: 4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo
Se añadió a la suspensión una solución de ácido 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxílico (2.0 g, 0.0083 mol) en DMF (10 ml) bajo N2 a 25°C. de hidruro de sodio (0.99 g, 0.024 mol) en Dm F (10 ml) y se agitó durante 1 hora. Se añadió yoduro de metilo (1.6 ml, 0.025 mol) a temperatura ambiente y se calentó a 65°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se inactivó en agua helada (75 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml), solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:nhexano (30:70) para obtener 4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo.
Rendimiento: 1.51 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 6 ppm: 3.89 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.56-6.57 (d, J = 3.45 Hz, 1H), 7.93 - 7.94 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H); Masa (m/z): 269.0, 271.1(M+H)+.
Etapa 5: 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo
A una solución de 4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo (0.49 g, 0.0018 mol) en tolueno (15 ml) en un tubo sellado bajo N2 a 25°C, se añadió acetato de potasio (0.57 g, 0.0058 mol), bis(pinacolato)diboro (0.57 g, 0.0023 mol) y complejo de dicloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(II) diclorometano (0.10 g, 0.00012 mol). La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con tolueno (10 ml x 2). El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:n-hexano (30:70) para obtener 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo.
Rendimiento: 0.4 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 6 ppm: 1.36 (s, 12H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.74-6.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H); Masa (m/z): 317.2 (M+H)+.
Etapa 6: 1-metil-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo
A una solución de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo (0.45 g, 0.0014 mol) en una mezcla de 8 ml de THF y 0.8 ml de agua bajo N2, se añadió 4-bromometil-2-fluoropiridina (l-1, 0.3 g, 0.0017 mol), carbonato de cesio (1.85 g, 0.0056 mol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano 1:1 (0.116 g, 0.00014 mol). La mezcla se irradió en un reactor de microondas a 75°C durante 60 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo (30 ml x 2). El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:n-hexano (30:70) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.32 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 6 ppm: 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.70 - 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.25-7.26 (d, J =4.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.77- 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 -8.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H); Masa (m/z): 300.0 (M+H)+.
Etapa 7: ácido 1-metil-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxílico
A una solución de 1-metil-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo (0.25 g, 0.856 moles) en THF (6 mL) a 25°C, se añadió hidróxido de sodio acuoso 2N (2.6 ml, 0.005 mol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (30 ml X 3). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.05 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 6 ppm: 3.86 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.69 - 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.25- 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.11 - 8.13 (d, J = 5.1 Hz,1H), 12.83 (bs, 1H); Masa (m/z): 286.0 (M+H) .
Etapa 8: N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida
A una solución de ácido 1-metil-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxílico (0.23 g, 0.00081 mol) en DMF (10 ml) a 25°C bajo N2, se añadió HATU (0.372 g, 0.00009 mol) y se agitó durante 10 minutos, seguido de la adición de hidrocloruro de (1S,2S)-2-aminociclohexanol (0.136 g, 0.00089 mol) y DIPEA (0.6 ml, 0.0032 mol) en 10 minutos de intervalo de tiempo y se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se inactivó en agua helada (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (50 ml) y se secó
sobre Na2SO4. La capa orgánica se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:n-hexano (65:35) para producir el compuesto del título.
Rendimiento: 0.25 g; 1H-RMN (DIVISOR, 400 MHz) 6 ppm: 1.25 - 1.27 (m, 4H), 1.64- 1.67 (m, 2H), 1.89 - 1.95 (m, 2H), 3.47 - 3.48 (m, 1H), 3.60 - 3.62 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.71- 4.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.67- 6.68 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.23-7.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.68 -7.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.11 - 8.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.28 - 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H); Masa (m/z): 383.4 (M+H)+.
Ejemplos 2 a 26: Los compuestos de los Ejemplos 2 a 26 se prepararon siguiendo los procedimientos experimentales descritos en el Ejemplo 1, con algunas variaciones no críticas.
, 8.03
Ejemplo 27:
N-[(1S,2S)-2-Hidroxicidohexil]-4-(piridin-3-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida
A una solución de N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metM-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (Ejemplo 18, 0.064 g, 0.06 mol) en una mezcla de etanol (1.5 ml), DMF (1.5 ml) y TEA (0.1 ml) a 25°C, se añadió Pd al 10%/C (0.064 g) en una porción y se agitó durante 8 horas con burbujeo de gas H2. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando amoniaco metanólico:cloroformo (3:97) para producir el compuesto del título.
Rendimiento: 0.027 g; 1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 6 ppm: 1.24 - 1.25 (m, 4H), 1.61 - 1.65 (m, 2H), 1.88 - 1.90 (m, 2H), 3.46 - 3.47 (m, 1H), 3.57 - 3.60 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.69 - 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.67 - 6.68 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.30 (m, 1H), 7.64 - 7.67 (m, 3H), 8.25 - 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.39 - 8.40 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H); Masa (m/z): 365.3 (M+H)+.
Ejemplo 28:
N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(2-ciclopropilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida
A una suspensión de N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (Ejemplo 18, 0.2 g, 0.0005 mol) en 5 ml a 25°C bajo N2, se añadió éster de pinacol de ácido cidopropilborónico (0.15 g, 0.0009 mol), Pd2dba3 (0.0046 g), PCy3 (0.0035 g), K3PO4 acuoso (1.7 M, 0.373 g, 0.0017 mol). La mezcla de reacción se irradió en un reactor de microondas a 140°C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea utilizando amoniaco metanólico:cloroformo (1.4:98.6) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.050 g; 1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 6 ppm: 1.21 - 1.26 (m, 8H), 1.62 - 1.65 (m, 2H), 1.74 - 1.91 (m, 3H), 3.45 - 3.46 (m, 1H), 3.58 - 3.61 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.68 - 4.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 3H), 8.24 - 8.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H); Masa (m/z): 405.3 (M+H)+.
Ejemplo 29:
N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida
Este compuesto se sintetizó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1 excepto en la etapa 4 en la que el yoduro de metilo se reemplaza por yoduro de etilo.
Rendimiento: 0.054 g; 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 6 ppm: 1.24 - 1.27 (m, 4H), 1.41 - 1.44 (t, 3H), 1.63 - 1.67 (m, 2H), 2.04 - 2.15 (m, 2H), 3.53 - 3.55 (m, 1H), 3.59 - 3.61 (m, 1H), 4.35 - 4.41 (t, 2H), 4.72 - 4.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 6.68 - 6.69 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.48 - 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.26 - 8.27 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H); Masa (m/z): 397.3 (M+H)+.
Ejemplo 30:
N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida
Este compuesto se sintetizó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1 excepto en la etapa 4 en donde el yoduro de metilo se reemplaza por yoduro de isopropilo.
Rendimiento: 0.027 g; 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 6 ppm: 1.23 - 1.26 (m, 4H), 1.47 - 1.49 (t, 6H), 1.63 - 1.67 (m, 2H), 1.90 - 1.97 (m, 2H), 3.43 - 3.48 (m, 1H), 3.49 - 3.50 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.69 - 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.25 -5.29 (m, 1H), 6.70-6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.25 - 7.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.85-7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 -8.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24-8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H); Masa (m/z): 411.2 (M+H)+.
Ejemplo 31:
N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(2,3-difluorofenilmetil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida
Etapa 1: 4-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxaldehído
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento de la bibliografía proporcionado en el documento US2009/0298820A1.
Rendimiento: 0.21 g; 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 ppm: 7.58 - 7.59 (d, J = 5.08 Hz, 1H); 8.20 - 8.21 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.48 -10.49 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 13.16 (s, 1H); Masa (m/z): 225.0 (M+H)+.
Etapa 2: 4-Bromo-3-hidroximetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadió borohidruro de sodio (0.098 g, 0.0026 mol) en porciones a una suspensión en agitación de 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxaldehído (0.4 g, 0.0017 mol) en metanol (15 ml) para obtener una solución transparente. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró para obtener una masa residual que se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.35 g; 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 ppm: 4.76-4.77 (d, J =4.82 Hz, 2H), 4.86-(bs, 1H), 7.28-7.29 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 7.46 - 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.02 - 8.03 (d, J = 5 Hz, 1H), 11.82 (s, 1H); Masa (m/z): 227.0 (M+H)+. Etapa 3: 4-Bromo-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadió trietilsilano (0.51 g, 0.004 mol) a una solución de 4-bromo-3-hidroximetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0.46 g, 0.002 mol) en ácido trifluoroacético (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 65 - 70°C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua fría (20 ml), se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.4 g; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 8 ppm: 2.53 (s, 3H), 7.30 - 7.32 (d, J = 9.68 Hz, 1H), 7.40 - 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 - 8.03 (d, J = 5.47 Hz, 1H); Masa (m/z): 211.0 (M+H)+.
Etapa 4: 4-Bromo-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-óxido
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-bromo-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1.
Rendimiento: 1.4 g; 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 ppm: 2.4 (s, 3H), 7.23 - 7.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.30- 7.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.9 - 8.0 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 12.43 (s, 1H); Masa (m/z): 227.0 (M+H)+.
Etapa 5: 4-Bromo-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-bromo-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-óxido siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 0.55g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 2.53 (s, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); Masa (m/z): 236, 237.9 (M+H)+.
Etapa 6: Ácido 4-bromo-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-bromo-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1.
Rendimiento: 0.073 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 2.46 (s, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 13.06 (bs, 1H); Masa (m/z): 255.0., 256.8 (M+H)+.
Etapa 7: 4-bromo-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo
El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 4-bromo-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxílico siguiendo el procedimiento que se describe en la etapa 4 del ejemplo 1.
Rendimiento: 0.061 g; 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 2.5 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H); Masa (m/z): 282.8 (M+H)+.
Etapa 8: 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-bromo-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 1.
Rendimiento: 0.047g; 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm; 1.39 (s, 12H), 2.44 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.20 (s, 1H), 8.2 (s, 1H); Masa (m/z): 331 (M+1)+.
Etapa 9: 4-(2,3-difluorobencil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1.
Rendimiento: 0.028g (62 %); 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 2.43 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 4.02 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.49 (s, 1H); Masa (m/z): 330.9 (M+1)+.
Etapa 10: Ácido 4-(2,3-difluorobencil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-(2,3-difluorobencil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 7 del ejemplo 1.
Rendimiento: 0.019 g (70%); Masa (m/z): 317.1 (M+1)+.
Etapa 11: N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(2,3-difluorobencil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 4-(2,3-difluorobencil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxílico siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 8 del ejemplo 1.
Rendimiento: 0.010 g (40 %); 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 1.29- 1.43 (4H, m), 1.77- 1.80 (2H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.51 - 3.53 (1H, m), 3.67 - 3.70 (1H, m), 3.84 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.60 - 6.62 (bs, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.04 - 7.16 (m, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.05 - 8.07 (bs, 1H); Masa (m/z): 414.0 (M+1)+.
Ejemplo 32:
Trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica
Etapa 1: 4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo
Se sintetizó 4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo mediante el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1. El compuesto crudo obtenido fue se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:n-hexano (20:80) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.29 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 6.67 - 6.68 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (t, 2H), 7.32 - 7.38 (t, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.73 - 7.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H); Masa (m/z): 299.0 (M+H)+.
Etapa 2: Ácido 4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxílico
El 4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo se convirtió en ácido 4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-6-carboxílico mediante el procedimiento descrito en la etapa 7 del ejemplo 1.
Rendimiento: 0.35 g; 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 ppm: 3.86 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 6.66 - 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.13 (t, 2H), 7.33 - 7.35 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.71 - 7.72 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 12.02 (bs, 1H); Masa (m/z): 285.0 (M+H)+.
Etapa 3: trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica
El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxílico mediante el procedimiento descrito en la etapa 8 del ejemplo 1 usando hidrocloruro de trans-4-aminotetrahidropiran-3-ol (1 - 21). El compuesto crudo obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando metanol:diclorometano (1:99) para producir el compuesto del título.
Rendimiento: 0.36 g (62%); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.64-1.71 (m, 1H), 1.86- 1.89 (m,1H), 2.89-2.94 (m, 1H), 3.02 - 3.07 (m, 1H), 3.58 - 3.61 (m, 1H), 3.80 - 3.85 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.99 - 5.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.65-6.66 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.31 -7.34 (m, 2H), 7.64-7.67 (m, 2H), 8.42 - 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H); Masa (m/z): 384.3 (M+H)+.
Ejemplo 33:
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I) Rendimiento: 0.12 g; 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 ppm: 1.64 - 1.70 (m, 1H), 1.86-1.89 (m,1H), 3.02 - 3.07 (m, 2H), 3.58 - 3.61 (m, 1H), 3.81 - 3.83 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.99 - 5.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.65 - 6.66 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.64 -7.67 (m, 2H), 8.42 - 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H); Masa (m/z): 384.3 (M+H)+.
HPLC quiral: 99.46%, Método: CHIRALPAK AD-H 250 x 4.6 mm 5 pm; Disolvente A = MeOH al 70.0%, B = IPA al 30.0%, C = DEA al 0.1%; Flujo isocrático = 0.70 ml/min; T = 25°C, tiempo de retención = 7.25 min, longitud de onda = 245 nm.
Ejemplo 34:
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (Isómero-II) Rendimiento: 0.12 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.64 - 1.71 (m, 1H), 1.86 - 1.89 (m,1H), 3.02 - 3.07 (m, 2H), 3.58 - 3.64 (m, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.99 - 5.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.65 - 6.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.31 -7.34(m , 2H), 7.64-7.67 (m, 2H), 8.42-8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H); Masa (m/z): 384.3 (M+H)+.
HPLC quiral: 9741%, Método: CHIRALPAK AD-H 250 x 4.6 mm 5 pm; Disolvente A = MeOH al 70.0%, B = IPA al 30.0%, C = DEA al 01%; Flujo isocrático = 070 ml/min; T = 25°C, tiempo de retención = 9.36 min, longitud de onda = 245 nm.
Ejemplo 35:
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 32 usando cis-4-aminotetrahidropiran-3-ol (1 -20).
Rendimiento: 0.092 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 6 ppm: 1.58 - 1.62 (m, 1H), 1.87 -1.91 (m,1H), 3.33 - 3.42 (m, 1H), 3.50 - 3.53 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.02 - 4.05 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 5.25 - 5.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.66-6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.31 -7.34 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.68 - 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.36 - 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H); Masa (m/z): 384.3 (M+H)+.
Ejemplo 36:
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (Isómero-I) Rendimiento: 0.033 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 6 ppm: 1.58 - 1.62 (m, 1H), 1.87 -1.91 (m,1H), 3.33 - 3.42 (m, 1H), 3.50 - 3.53 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.02 - 4.05 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 5.25 - 5.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.66-6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.31 -7.34 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.68 - 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.36 - 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H); Masa (m/z): 384.3 (M+H)+.
HPLC quiral: 99.58%, Método: CHIRALPAK AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 |jm; Disolvente A = 30.0% de n-heptano, B = 40.0% MeOH, C = 30.0% IPA, D = 0.10% DEA; Flujo isocrático = 0.7 ml/min; T = 25°C, tiempo de retención = 8.37 min, longitud de onda = 245 nm.
Ejemplo 37:
Cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (Isómero-II) Rendimiento: 0.031 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 6 ppm: 1.59 - 1.62 (m, 1H), 1.87 -1.91 (m,1H), 3.33 - 3.42 (m, 1H), 3.50 - 3.53 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.04 - 4.06 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 5.25 - 5.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.66-6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.31 -7.34 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.68 - 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.36 - 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H); Masa (m/z): 384.3 (M+H)+.
HPLC quiral: 98.88%, Método: CHIRALPAK AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 jm ; Disolvente A = 30.0% de n-heptano, B = 40.0% MeOH, C = 30.0% IPA, D = 0.10% DEA; Flujo isocrático = 0.7 ml/min; T = 25°C, tiempo de retención = 10.31 min, longitud de onda = 245 nm.
Ejemplos 38 a 63: Los compuestos de los Ejemplos 38 a 63 se prepararon siguiendo los procedimientos experimentales descritos en los Ejemplos 32 a 37, con algunas variaciones no críticas.
Ejemplo 64:
cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento experimental descrito en la etapa 8 del ejemplo 1 usando hidrocloruro de cis-3-aminotetrahidropiran-4-ol (1 - 23).
Rendimiento: 0,11 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1,50 - 1,52 (m, 1H), 1,88-1,91 (m, 1H), 3 ,15-3,25 (m, 1H), 3,35 - 3,50 (m, 1H), 3,65 (m, 1 H), 3,75 - 3,86 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 4,28 (s, 2 H), 5,03 - 5,04 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 6,66 - 6,67 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,08 - 7,12 (m, 2 H), 7,31 - 7,34 (m, 2 H), 7,64 (s, 1 H), 7,67 - 7,68 (d, J = 3,3 Hz, 2 H), 8,31 -8,33 (d, J = 7,1 Hz, 1 H); M asa(m /z): 384,3 (M H) .
Ejemplo 65:
cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I) Rendimiento: 0.056 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.50 - 1.52 (m, 1H), 1.88 -1.91 (m,1H), 3.22 - 3.24 (m, 1H), 3.31 - 3.39 (m, 1H), 3.74 - 3.76 (m, 2H), 3.81- 3.87 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 5.03 - 5.04 (m, 1H), 6.66 -6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08-7.12 (t, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.67-7.68 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.31 -8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H); Masa (m/z): 384.3 (M+H)+.
HPLC quiral: 96.53%, Método: CHIRALPAK AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 pm; Disolvente A = MeOH al 70.0%, B = IPA al 30.0%, D = DEA al 0.10%; Flujo isocrático = 0.6 ml/min; T = 25°C, tiempo de retención = 7.92 min, longitud de onda = 245 nm.
Ejemplo 66:
Cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (Isómero-II) Rendimiento: 0.046 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.50 - 1.52 (m, 1H), 1.88 -1.91 (m,1H), 3.14 - 3.24 (m, 1H), 3.37 - 3.42 (m, 1H), 3.75 - 3.81 (m, 2H), 3.84 - 3.87 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 5.03 - 5.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.66-6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08-7.12 (t, 2H), 7.31 -7.34(m , 2H), 7.64 (s, 1H), 7.67-7.68 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.31 - 8.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H); Masa (m/z): 384.3 (M+H)+.
HPLC quiral: 99.19%, Método: CHIRALPAK AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 pm; Disolvente A = MeOH al 70.0%, B = IPA al 30.0%, D = DEA al 0.10%; Flujo isocrático = 0.6 ml/min; T = 25°C, tiempo de retención = 11.2 min, longitud de onda = 245 nm.
Ejemplos 67 a 68: los compuestos de los ejemplos 67 a 68 se prepararon siguiendo los procedimientos experimentales descritos en el ejemplo 64, con algunas variaciones no críticas.
Ejemplo 69:
(3S,4S)-N-(4-Hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento experimental descrito en la etapa 8 del ejemplo 1 usando (3S,4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ol comercialmente disponible.
1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 ppm: 1.50- 1.52 (m, 1H), 1.88-1.91 (m,1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75 - 3.86 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 5.03 - 5.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.67 - 7.68 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 8.31 - 8.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H); Masa (m/z): 384.2 (M+H)+.
Ejemplos 70 a 71: Los compuestos de los Ejemplos 70 a 71 se prepararon siguiendo los procedimientos experimentales descritos en el Ejemplo 69, con algunas variaciones no críticas.
Ejemplo 72:
N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida
A una solución de N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (Ejemplo 18, 0.38 g, 0.0009 mol) en ácido acético glacial (25 ml) a 25°C, se añadió cianoborohidruro de sodio (0.73 g, 0.0011 mol) en porciones a 5 - 10°C y se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró para obtener una masa residual que se inactivó en agua helada (50 ml), se basificó con una solución de lejía pH ~9 y se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando metanol:diclorometano (1.5:98.5) para producir el compuesto del título.
Rendimiento: 0.15 g; 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) 5 ppm: 1.22 - 1.25 (m, 4H), 1.58 - 1.64 (m, 2H), 1.85 - 1.88 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.94 - 2.96 (t, 2H),3.36 - 3.45 (m, 2H), 3.46 - 3.50 (t, 2H), 3.88(s, 2H), 4.68 - 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.44 - 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.69 (d, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 8.07 - 8.09(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.33 -8.33(d, J = 2.0 Hz, 1H); Masa (m/z): 400.9 (M+H)+.
Ejemplos 73 a 86: Los compuestos de los ejemplos 73 a 86 se prepararon a partir de los compuestos apropiados de los ejemplos anteriores siguiendo los procedimientos experimentales descritos en el ejemplo 72, con algunas variaciones no críticas.
Ejemplo 87:
Hidrocloruro de N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida
Etapa 1: 7-(tert-butoxicarbonil)-4-(4-fluorobencil)-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo
A una solución de 7-(tert-butoxicarbonil)-4-doro-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-2-carboxilato de etilo (0.2 g, 0.0005 mol, preparada según la publicación de patente WO2016/029454A1) en THF seco (12 ml) bajo N2, se añadió bis(tri-tertbutilfosfina) paladio(0) (0.015 g, 0.000029 mol) y se desgasificó durante 5 minutos. Cloruro de 4-fluorobencil zinc (1.5 ml, 0.5 M en THF, 0.0007 mol) y se agitó durante 2 horas, se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo (20 ml x 2). El filtrado se concentró al vacío para obtener el residuo que se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (30 ml), solución de salmuera (30 ml) y se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.2 g; Masa (m/z): 415.1 (M+H)+.
Etapa 2: Ácido 7-(tert-butoxicarbonil)-4-(4-fluorobencil)-5,8-dihidro-6H-[1,7]natridin-2-carboxílico
A una solución de 2-etil 4-(4-fluorobencil)-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-2,7-dicarboxilato de tert-butilo (0.2 g, 0.0004 mol) en 1,4-dioxano (10 ml) a 25°C, se añadieron 10 ml de hidróxido de litio acuoso saturado (0.1 g, 0.002 mol) y se agitó durante 2 horas. La masa de reacción se concentró al vacío para obtener el residuo que se diluyó con agua helada (50 ml), se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). La capa orgánica se lavó con una solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.18 g; 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 ppm: 1.42 (s, 9H), 2.84 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 7.13 - 7.26 (m, 4H), 8.02 (s, 1H); Masa (m/z): 387.0 (M+H)+.
Etapa 3: 4-(4-fluorobencil)-2-(2-hidroxiciclohexilcarbamoil)-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-7-carboxilato de tert-butilo
El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 7-(tert-butoxicarbonil)-4-(4-fluorobencil)-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-2-carboxílico mediante el procedimiento descrito en la etapa 8 del ejemplo 1. El compuesto crudo obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando metanol:diclorometano (1:99) para producir el compuesto del título.
Rendimiento: 0.2 g; 1H-RMN (DMSO; 400 MHz) 8 ppm: 1.23 - 1.32 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.60 - 1.64 (m, 2H), 1.87 -1.89 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.41 - 3.53 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 7.12 - 7.16 (m, 2H), 7.19 - 7.23 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.20 - 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H); Masa (m/z): 484.3 (M+H)+.
Etapa 4: Hidrocloruro de N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]na1tindin-2-carboxamida
Se desprotegió 4-(4-fluorobencil)-2-(2-hidroxicidohexilcarbamoil)-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-7-carboxilato de tertbutilo con IPA HCl mediante el procedimiento descrito en la etapa 5 de la preparación 21 para obtener el compuesto del título en forma de sal hidrocloruro.
Rendimiento: 0.08 g; 1H-RMN (DMSO; 400 MHz) 8 ppm: 1.23 - 1.28 (m, 4H), 1.61 -1.66 (m, 2H), 1.87 -1.89 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.39 - 3.44 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.36 (m, 3H), 7.14 - 7.18 (m, 2H), 7.21 - 7.24 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.19 - 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.25 (bs, 2H); Masa (m/z): 384.3 (M+H)+.
Ejemplos 88 a 94: Los compuestos de los ejemplos 88 a 94 se prepararon siguiendo los procedimientos experimentales descritos en el ejemplo 87, con algunas variaciones no críticas.
Ejemplo 95:
N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-fluorobencil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida
Etapa 1: N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida
Se desprotegió 4-(4-fluorobencil)-2-(2-hidroxiciclohexilcarbamoil)-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-7-carboxilato de tertbutilo con IPA HCl mediante el procedimiento descrito en la etapa 5 de la preparación 21, se basificó con amoniaco acuoso pH ~9 y se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). La capa orgánica se lavó con una solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.05 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 6 ppm: 1.24 - 1.27 (m, 4H), 1.59 - 1.64 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.67 - 2.68 (m, 2H), 2.98 - 2.99 (m, 2H), 3.35 - 3.38 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.67 - 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.22 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 8.12 - 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H); Masa (m/z): 384.1 (M+H)+.
Etapa 2: N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-fluorobencil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida A una solución de N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (0.034 g, 0.00008 mol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) a 25°C, se añadió paraformaldehído (0.0034 g, 0.00001 mol), ácido acético glacial (0.008 ml, 0.00013 mol) y se agitó durante 2 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.056 g, 0.00026 mol) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó en una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). La capa orgánica se lavó con una solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando metanol:diclorometano (5:95) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 0.012 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 6 ppm: 1.23 - 1.26 (m, 4H), 1.59 - 1.64 (m, 2H), 1.88 -1.91 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.34 - 3.44 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.02 - 4.16 (m, 2H), 4.67 - 4.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.24 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 8.12 - 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H); Masa (m/z): 398.1 (M+H)+.
Ejemplo 96:
N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-fluorobencil)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó a partir de N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida mediante el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 95 usando acetaldehído en lugar de paraformaldehído. El compuesto crudo obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando metanol:diclorometano (4:96).
Rendimiento: 0.014 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 6 ppm: 1.23 - 1.26 (m, 4H), 1.28 - 1.32 (t, 3H), 1.59 - 1.64 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.42 -2.48 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.34 - 3.43 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.35 - 4.41 (t, 2H), 4.67 - 4.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.12-7.22 (m, 4H), 7.58 (s, 1H),8.12-8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H); Masa (m/z): 412.0 (M+H)+.
Ejemplo 97:
Hidrocloruro de trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II)
Etapa 1: 7-(tert-butoxicarbonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-5,8-dihidro-6H[1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo
A una solución de 7-(tert-butoxicarbonil)-4-doro-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-2-carboxilato de etilo (1.0 g, 0.003 mol, preparada según la patente WO2016/029454 A1) en 1,4-dioxano (20 ml) en un tubo sellado bajo N2 a 25°C, se añadió bis (pinacolato)diboro (1.1 g, 0.004 mol) y complejo de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(II) dicloruro diclorometano (0.24 g, 0.0003 mol) y acetato de potasio (1.0 g, 0.011 mol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 22 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con acetato de etilo (50 ml x 2). El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 2.5 g; 1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 6 ppm: 1.15 (s, 12H), 1.29 -1.34 (t, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.07 (m, 2H), 3.59 - 3.60 (m, 2H), 4.34 - 4.36 (q, 2H), 4.59 (m, 2H), 7.94 (s, 1H); Masa (m/z): 433.1 (M+H)+.
Etapa 2: 7-(tert-butoxicarbonil)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-2-carboxilato de etilo
A una solución de 7-(tert-butoxicarbonil)4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-5,8-dihidro-6H [1,7]naftiridin-2-carboxilato de etilo (0.4 g, 0.0009 mol) en THF (18 ml) bajo N2, se añadió 4-(4-bromometilfenil)tiazol (1 - 14, 0.3 g, 0.0012 mol), carbonato de cesio ( 0.9 g, 0.0027 mol) y se desgasificó durante 10 minutos. Luego se añadió bis(tri tertbutilfosfina) paladio(0) (0.094 g, 0.00018 mol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a 40°C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo (20 ml x 2). El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:n-hexano (30:70) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.1 g; 1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 6 ppm: 1.29 - 1.31 (t, 3H), 1.41 - 1.43 (m, 9H), 2.67 (m, 2H), 2.81 (t, 2H),4.11 (s, 2H), 4.30 - 4.32 (q, 2H), 4.58 (m, 2H), 7.25 - 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.93 - 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H),8.13 - 8.14 (m, J = 1.4 Hz,1H), 9.24 (m, 1H); Masa (m/z): 480.1 (M+H)+.
Etapa 3: Ácido 7-(tert-butoxicarbonil)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-2-carboxílico
El 7-(tert-butoxicarbonil)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-2-carboxilato de etilo se convirtió en ácido 7-(tert-butoxicarbonil)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-2-carboxílico mediante el procedimiento descrito en la etapa 2 de ejemplo 87.
Rendimiento: 0.05 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 5 ppm: 1.41 (s, 9H), 2.81 (m, 2H), 3.62 (m, 2H),4.09 (s, 2H), 4.58 (m, 2H), 7.26 - 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.93 - 7.95 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 8.13(s, 1H), 9.18 (s, 1H).
Etapa 4: trans 2-(3-hidroxitetrahidropiran-4-ilcarbamoil)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,8-dihidro-6H-[1,7]na1tiridina-7-carboxilato de tert-butilo (isómero-II)
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 7-(tert-butoxicarbonil)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,8-dihidro-6H-[1,7] naftiridin-2-carboxílico mediante el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 87 usando hidrocloruro de trans-4-aminotetrahidropiran-3-ol (Isómero-II, 1 - 22). El compuesto crudo obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando metanol:diclorometano (3:97).
Rendimiento: 0.05 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 5 ppm: 1.41 - 1.43 (s, 9H), 1.55 - 1.62 (m, 1H), 1.65 - 1.88 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 3.42 - 3.62 (m, 4H), 3.78 - 3.80 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 4.63 (s, 2H),4.78 (m, 1H),7.24 - 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.93-7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.12-8.13 (m, J = 1.7 Hz,1H), 8.41 -8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.18-9.19 (s,J = 1.5 Hz, 1H); Masa (m/z): 550.9 (M+H)+.
Etapa 5: hidrocloruro de trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridina-2-carboxamida (Isómero-II)
Trans 2-(3-hidroxitetrahidropiran-4-ilcarbamoil)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridina-7-carboxilato de tert-butilo (Isómero-II) se desprotegió con IPA HCl mediante el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 87 para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.04 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 ppm: 1.58 - 1.62 (m, 1H), 1.65 - 1.88 (m, 1H), 2.99 - 3.03 (m, 2H), 3.37 - 3.57 (m, 4H), 3.78 - 63.82 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 7.26 - 7.28 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.94 - 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.13 - 8.14 (d, J = 1.7 Hz,1H), 8.41 - 8.43 (d, J =8.3Hz, 1H), 9.18 - 9.19 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 9.21 (bs, 2H); Masa (m/z): 450.9 (M+H)+.
Ejemplos 98 a 99: Los compuestos de los ejemplos 98 y 99 se prepararon siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 97, con alguna variación no crítica.
Ejemplos 100 a 102: Los compuestos de los ejemplos 100 y 102 se prepararon mediante el procedimiento experimental descrito en la etapa 8 del ejemplo 1 usando hidrocloruro de cis-3-aminotetrahidropiran-4-ol (1 - 23) seguido de separación por método de HPLC quiral preparativa.
Ejemplo 103:
N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida
Etapa 1: 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
A una solución de 2,3-dihidroxipiridina (10.0 g, 0.09 mol) en acetonitrilo (200 ml) bajo N2 a 25°C, se añadió carbonato de potasio (99.4 g, 0.72 mol), 1-bromo-2-cloro etano (25.7 g, 0.18 mol), yoduro de sodio (1.3 g, 0.009 mol) y se calentó a 100°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo (50 ml x 2). El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 6.9 g; 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 ppm: 4.22- 4.24 (d, 2H), 4.37 - 4.39 (d, 2H), 6.90 - 6.95 (m, 1H), 7.26 - 7.28 (d, J = 0.9,7.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.73 (d, J = 1.0, 4.4 Hz, 1H), Masa (m/z): 137.9 (M+H)+.
Etapa 2: 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-5-óxido
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina mediante el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1.
Rendimiento: 3.6 g; 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 ppm: 4.31 - 4.33 (dd, J = 2.3,7.9Hz, 2H), 4.50 - 4.52 (dd, J = 3.6,7.9 Hz, 2H), 6.85 - 6.89 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.93 - 6.95 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.83 - 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H); Masa (m/z): 154.0 (M+H)+.
Etapa 3: 8-cloro-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina
Se añadió fosforooxicloruro (45 ml, 8 vol.) a 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-5-óxido (3.5 g, 0.02 mol) bajo N2 a 0°C, y luego se calentó a 100°C durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el compuesto residual, que se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio pH ~8 y se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:n-hexano (25:75) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1.9 g; 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 ppm: 4.35 - 4.36 (d, J = 2.1,4.1Hz,2H), 4.44 - 4.45 (d, J = 1.4, 4.0 Hz, 2H), 7.12 - 7.14 (d, J = 5.2 Hz,1H), 7.69 - 7.70 (d,J = 5.2 Hz,1H), Masa (m/z): 171.9 (M+H)+.
Etapa 4: 8-cloro-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-5-óxido
El compuesto del título se sintetizó a partir de 8-cloro-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina mediante el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1.
Rendimiento: 1.9 g; 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 ppm: 4.43 - 4.44 (d, J = 2.0, 4.2 Hz,2H), 4.55 - 4.56 (d, J =2.6,4.1 Hz,2H), 7.12 - 7.14 (d, J = 7.1 Hz,1H), 7.87 - 7.89 (d,J = 7.1 Hz,1H), Masa (m/z): 188.0 (M+H)+.
Etapa 5: 8-cloro-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de 8-doro-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina mediante el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 1.6 g; 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 ppm: 4.47-4.54 (m,4H),7.97 (s, 1H); Masa (m/z): 197.0 (M+H)+. Etapa 6: Ácido 8-cloro-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó a partir de 8-cloro-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo mediante el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1.
Rendimiento: 1.2 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 8 ppm: 4.44 - 4.51(m,4H), 7.71 (s, 1H), 13.17 (s, 1H); Masa (m/z): 216.0 (M+H)+.
Etapa 7: 8-cloro-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo
El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 8-cloro-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxílico mediante el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1, usando carbonato de potasio como base y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 25°C.
Rendimiento: 1.2 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 8 ppm: 3.83 (s, 3H), 4.45 - 4.52 (m,4H), 7.76 (s, 1H); Masa (m/z): 230.0 (M+H)+.
Etapa 8: 8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de 8-cloro-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo mediante el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 87.
Rendimiento: 0.19 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 3.77 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.38 - 4.46 (m,4H), 7.10 - 7.15 (t, 2H),7.27 - 7.30 (t, 2H),7.49 (s, 1H); Masa(m/z): 304.0 (M+H)+.
Etapa 9: Ácido 8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó a partir de 8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo mediante el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 87.
Rendimiento: 0.18 g; 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 ppm: 3.94 (s, 2H), 4.37-4.38 (m, 2H), 4.44-4.45 (m, 2H), 7.11 - 7.15 (t, 2H), 7.27 - 7 .30 (t, 2H), 7.45 (s, 1H); Masa (m/z): 290.1 (M+H)+.
Etapa 10: N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxílico mediante el procedimiento descrito en la etapa 8 de ejemplo 1. El compuesto crudo obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando metanol:diclorometano (1.5:98.5).
Rendimiento: 0.07 g; 1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 8 ppm: 1.21 - 1.25 (m, 4H), 1.57 - 1.63 (m, 2H), 1.87 - 1.89 (m, 2H), 3.35 - 3.41 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.65 - 4.66(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 2H), 7.26 - 7.29 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.87- 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H); Masa (m/z): 386.8 (M+H)+.
Ejemplos 104 a 105: Los compuestos de los ejemplos 104 a 105 se prepararon siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 103, con alguna variación no crítica.
Ejemplo 106:
N-[(1S,2S)-2-Hidroxicidohexil]-8-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencil]-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida
Etapa 1: 8-(4-clorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo
El compuesto del título se sintetizó mediante el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 87 con algunas variaciones no críticas.
Rendimiento: 0.19 g; 1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 6 ppm: 3.78 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.36 - 4.46 (dd, J = 3.0, 5.8 Hz, 4H), 7.26 - 7.28 (d, 2H), 7.35 -7.37 (d, 2H), 7.51 (s, 1H); Masa (m/z): 320.1 (M+H)+.
Etapa 2: 8-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil]-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo
A una solución de 8-(4-clorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo (0.05 g, 0.00015 mol) en THF (8 ml) bajo N2, se añadió 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.14 g, 0.0007 mol), carbonato de cesio 1 N (0.4 mL, 0.0007 mol) y desgasificado durante 10 minutos. Luego se añadió bis(tri tertbutilfosfina) paladio(0) (0.016 g, 0.00003 mol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a 90°C durante 30 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo (30 ml x 2). El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando metanol: acetato de etilo (2:98) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.06 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 5 ppm: 3.77 - 3.84 (t, 6H), 3.94 (s, 2H), 4.39 - 4.46 (d, J = 2.6 Hz, 4H), 7.21 -7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.80-7.81 (d, J =4.1 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H); Masa (m/z): 366.3 (M+H)+.
Etapa 3: Ácido 8-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil]-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó a partir de 8-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencil]-2,3-dihidro-[1,4]dioxino [2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo mediante el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 87.
Rendimiento: 0.043 g; 1H-RMN (D M S O d 400 MHz) 5 ppm: 3.84 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 4.39 - 4.45 (m, 4H), 7.21 - 7.23 (m, 2H), 7.43 - 7 .49 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 12.80 (bs, 1H); Masa (m/z): 352.3 (M+H)+.
Etapa 4: N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-8-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil]-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 8-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencil]-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxílico mediante el procedimiento descrito en la etapa 8 del ejemplo 1. El compuesto crudo obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando metanol:diclorometano (3.5:96.5) para producir el compuesto puro.
Rendimiento: 0.03 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 ppm: 1.21 - 1.23 (m, 4H), 1.57 - 1.62 (m, 2H), 1.82 - 1.84 (m, 2H), 3.41 - 3.50 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.38 - 4.58 (d, 4H), 4.65 - 4.67 (m, 1H), 7.20 - 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.47 - 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.87 - 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H); Masa (m/z): 449.4 (M+H)+.
Ejemplo 107:
N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-8-(2,3-difluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida
Etapa 1: 8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo
Se añadió didoro [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio ((II), complejo con diclorometano (17.75 mg, 0.02 mmol) a una mezcla en agitación de metil 8-cloro-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxilato (50 mg, 0.21 mmol), bis(pinacolato)diboro (82.8 mg, 0.32 mmol) y acetato de potasio (40.60 mg, 0.43 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL), en un tubo sellado, y la mezcla se calentó a 110°C (temperatura del baño de aceite) durante 7 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (30 mL), se filtró a través de celite, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener la masa cruda del compuesto del título. Masa (m/z): 322.3 (M+H)+.
Etapa 2: 8-(2,3-difluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo
A una solución de 8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo (50 mg, 0.15 mmol) en una mezcla de 8 ml de THF y 0.8 ml de agua bajo N2, se añadió bromuro de 2,3-difluorobencilo (38.6 mg, 0.18 mmol), carbonato de cesio (152.01 mg, 0.46 mmol) y complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano 1:1 (15.26 mg, 0.01 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo (30 ml x 2). El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:n-hexano (40:60) para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 56 mg; Masa (m/z): 322.1 (M+H)+.
Etapa 3: Ácido 8-(2,3-difluorobencil -2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxílico
Se añadieron escamas de NaOH (62.3 mg, 1.5 mmol) en porciones a una mezcla en agitación de 8-(2,3-Difluorobencil) -2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]metil éster del ácido piridin-6-carboxílico (50 mg, 0.15 mmol) en THF: agua (10 ml:1 ml) y luego se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con HCl conc. HCl (pH~2) y el producto se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO2 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 27 mg; Masa (m/z): 308.0 (M+H)+.
Etapa 4: N-[(1S,2S)-2-Hidroxicidohexil]-8-(2,3-difluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida
A una solución de ácido 8-(2,3-difluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxílico (0.01 g, 0.00003 mol) en (5 ml) a 25°C bajo N2, se añadió DMF HATU (0.016 g, 0.00004 mol) agitado durante 10 minutos, seguido de la adición de hidrocloruro de (1S,2S)-2-aminociclohexanol (0.0041 g, 0.00003 moles) y DIPEA (0.023 mL, 0.0001 mol) en 10 minutos de intervalo de tiempo y se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se inactivó en agua helada (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (15 ml) y se secó sobre Na2SÜ4. La capa orgánica se concentró al vacío para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.007 g; 1H-RMN (CDCla, 400 MHz)6 ppm: 1.25- 1.30 (m, 4H), 1.64- 1.67 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.77 - 2.80 (m, 1H), 3.42 - 3.44 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 4.42 - 4.43 (d, J = 2.52 Hz, 2H), 4.47 - 4.48 (d, J = 2.22 Hz, 2H), 4.40 - 4.51 (d, J = 4.38 Hz, 1H), 6.87 - 6.90 (m, 1H), 6.91 - 7.08 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 8.41 - 8.43 (d, J =8.43 Hz, 1H); Masa (m/z): 405.1 (M+H)+.
Ejemplos 108 a 112: Los compuestos de los ejemplos 108 a 112 se prepararon siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 107, con alguna variación no crítica.
Ejemplo 113:
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II)
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida se sintetizó mediante la procedimiento como se describe en la etapa 10 del ejemplo 103 usando hidrocloruro de trans-4-aminotetrahidropiran-3-ol (Isómero-II, 1 - 22). El compuesto crudo obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando metanol:diclorometano (2,5: 97,5) para producir el compuesto del título.
Rendimiento: 0.06 g; 1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 6 ppm: 1.58 - 1.61 (m, 1H), 1.76 - 1.89 (m, 1H), 3.36 - 3.39 (m, 2H), 3.44 - 3.57 (m, 2H), 3.69 - 3.78 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.37 - 4.38 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.38 - 4.46 (d,J = 2.9 Hz, 2H), 4.93-4.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.10-7.15 (t, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.08-8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H); Masa (m/z): 389.0 (M+H)+.
Ejemplos 114 a 117: los compuestos de los ejemplos 114 a 117 se prepararon siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 113, con alguna variación no crítica.
Ejemplo 118:
Cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento experimental como se describe en la etapa 10 del ejemplo 103 usando el intermedio, hidrocloruro de cis-3-aminotetrahidropiran-4-ol (1 - 23) y el intermedio obtenido dla etapa 9 del ejemplo 103.1
1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 ppm: 1.47- 1.57 (m, 1H), 1.81 -1.84 (m, 1H), 3.11 -3.19(m , 1H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.61 - 3.69 (m, 2H), 3.76 - 3.79 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.98 - 4.99 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.15 (t, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.09-8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H); Masa (m/z): 389.3 (M+H)+.
Ejemplo 119:
Cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-8-(4-metoxibencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica
Este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos experimentales descritos en el Ejemplo 118, con algunas variaciones no críticas.
1H-RMN (DMSO, 400 MHz) 8 ppm: 1.44 - 1.49 (m, 1H), 1.82- 1.84 (m, 1H), 2.67-2.69 (m, 1H), 3.11 - 3.16 (m, 1H), 3.60 - 3.69 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.76 - 3.79 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.380 - 4.385 (d, 2H, J = 2.02 Hz), 4.45 - 4.46 (d, 2H, J = 2.30 Hz), 4.98 - 4.99 (d, 1H, J = 4.86 Hz), 6.86 - 6.88 (d, 2H, J = 8.35 Hz), 7.15 - 7.17 (d, 2H, J = 8.26 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.96 - 7.98 (d, 1H, J = 7.76 Hz); Masa (m/z): 401.2 (M+H)+.
Ejemplo 120:
N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-8-(4-fluorobencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida
Etapa 1: Hidrobromuro de 2-amino-4-bromopiridin-3-ol
Se añadió gota a gota bromo (11.2 ml, 0.21 mol) a una suspensión en agitación mecánica de 2-aminopiridin-3-ol (20 g, 0.18 mol) en ácido acético (300 ml) a 5 - 10°C y se llevó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 120 - 125°C, se mantuvo durante 12 horas y se concentró para obtener una masa cruda que se trituró con éter dietílico (50 ml x 3) y se secó al vacío para obtener 2-amino-4-bromopiridin-3-ol bromhidrato como compuesto de color marrón oscuro que se utilizó como tal sin ninguna purificación.
Rendimiento: 48.5 g; Masa (m/z): 189.3, 191.1 (M+H)+.
Etapa 2: 4-Bromo-3-(2-cloroetoxi)piridin-2-ilamina
Se añadió bromocloroetano (63.5 g, 0.44 mol) a una suspensión en agitación de hidrobromuro de 2-amino-4-bromopiridin-3-ol (48 g, 0.17 mol), carbonato de potasio (85.8 g, 0.62 mol) y yoduro de sodio (3.9 g, 0.026 mol) en acetonitrilo (500 ml) a temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo la masa de reacción durante 18 horas. La
mezcla de reacción se concentró para obtener una masa residual que se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo con acetato de etilo (250 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución de salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:n-hexano (20:80) para obtener 4-bromo-3-(2-cloroetoxi)piridin-2-ilamina.
Rendimiento: 9.3 g; 1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 8 ppm: 3.84 - 3.88 (t, J = 5.21 Hz, 2H), 4.24 - 4.27 (t, J = 4.99 Hz, 2H), 4.97 (bs, 2H), 6.79 - 6.81 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 7.63 - 7.65 (d, J = 5.36 Hz, 1H); (Masa (m/z): 251.0, 253.0 (M+H)+.
Etapa 3: 8-Bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina
Se añadió gota a gota una solución de 4-bromo-3-(2-cloroetoxi)piridin-2-ilamina (9.2 g, 0.036 mol) en DMF (50 ml) a una suspensión en agitación de hidruro de sodio (2.6 g, 0.065 mol, suspensión de aceite al 60%) en DMF (10 ml) a 15 - 25°C seguido de la adición de yoduro de sodio (0.5 g, 0.0036 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se añadió a agua (250 ml), se extrajo con acetato de etilo (250 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución de salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:n-hexano (60:40) para obtener 8-bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina.
Rendimiento: 6.3 g; 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 3.56 - 3.59 (m, 2H), 4.31 - 4.33 (m, 2H), 4.96 (bs, 1H), 6.77 -6.78 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.46 - 7.47 (d, J = 5.48 Hz, 1H); Masa (m/z): 215.1, 217.0 (M+H)+.
Etapa 4: 8-Bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-5-óxido
El compuesto del título se sintetizó a partir de 8-bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1.
Rendimiento: 5.2 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 3.48 - 3.51 (m, 2H), 4.24 - 4.26 (m, 2H), 6.77 - 6.79 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.66-7.68 (d, J = 6.96 Hz, 1H); Masa (m/z): 231.1, 233.0 (M+H)+.
Etapa 5: 8-Bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carbonitrilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de 8-bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-5-óxido siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 1.9 g; 1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 8 ppm: 3.50-3.52 (t, J =4.16 Hz, 2H), 4.25-4.27 (t, J = 4.20 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H); Masa (m/z): 240.1, 242.0 (M+H)+.
Etapa 6: 8-Bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carbonitrilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de 8-bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carbonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1.
Rendimiento: 0.39 g; 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 3.13 (s, 3H), 3.51 - 3.53 (t, J = 4.34 Hz, 2H), 4.37 - 4.39 (t, J = 4.30 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H); Masa (m/z): 254.0, 256.1 (M+H)+.
Etapa 7: Ácido 8-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó a partir de 8-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carbonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1.
Rendimiento: 0.89 g; 1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 8 ppm: 3.06 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 7.33 (s, 1H); Masa (m/z): 273.0, 275.0 (M+H)+.
Etapa 8: 8-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxilato de metilo
El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 8-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxílico siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1.
Rendimiento: 0.6 g; 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 3.21 (s, 3H), 3.49 - 3.52 (t, J = 4.38 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.37 - 4.39 (t, J = 4.36 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H); Masa (m/z): 287.0, 289.0 (M+H)+.
Etapa 9: 8-(4-fluorobencil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxilato de metilo
Una solución en agitación de 8-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxilato de metilo (0.39 g, 0.0013 mol) en THF seco (15 ml) se desgasificó durante 2 minutos y se volvió a llenar con N2 seguido de la adición de bis(tri-tert-butilfosfina)paladio (0.034 g, 0.000067 mol) y solución de cloruro de 4-fluorobencilzinc (4.1 ml, 0.002 mol, 0.5 M en THF). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución de salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para obtener el compuesto crudo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea usando acetato de etilo:n-hexano (50:50) para obtener 8-(4-fluorobencil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxilato de metilo.
Rendimiento: 0.39 g; 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 ppm: 3.19 (s, 3H), 3.45 - 3.47 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 4.28-4.30 (t, J = 4.44 Hz, 2H), 6.93-6.97 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.24 - 7.26 (m, J = 7.29 Hz, 2H); Masa (m/z): 317.0 (M+H)+.
Etapa 10: Ácido 8-(4-fluorobencil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó a partir de 8-(4-fluorobencil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxilato de metilo siguiendo el procedimiento como se describe en la etapa 7 del ejemplo 1.
Rendimiento: 0.38 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5 ppm: 3.04 (s, 3H), 3.42 - 3.44 (t, J = 3.80 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.27 - 4.29 (t, J = 3.84 Hz, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 3H), 7.22 - 7.25 (m, 2H); Masa (m/z): 303.0 (M+H)+.
Etapa 11: N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-8-(4-fluorobencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 8-(4-fluorobencil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-6-carboxílico siguiendo la procedimiento como se describe en la etapa 8 del ejemplo 1.
Rendimiento: 0.40 g; 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 5 ppm: 1.25- 1.39 (m, 4H), 1.73 - 1.76 (m, 2H), 2.00-2.02 (m, 1H), 2.07 - 2.11 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.41 - 3.48 (m, 3H), 3.70 - 3.72 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 4.01 - 4.02 (d, J = 3.26, 1H), 4.28-4.30 (t, J =4.47 Hz, 2H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.75 -7.77 (d, J = 6.68 Hz, 1H); Masa (m/z): 400.2 (M+H)+.
Ejemplos 121 a 128: Los compuestos de los ejemplos 121 a 128 se prepararon siguiendo los procedimientos experimentales descritos en el ejemplo 120, con algunas variaciones no críticas.
Ejemplo 129:
N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-8-[4-pirazol-1-ilbencil]-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida
Etapa 1: 4-metil-8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxilato de metilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de 8-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxilato de metilo siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 1.
1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 1.27 (s, 12H), 3.21 (s, 3H), 3.50 - 3.52 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.37 - 4.40 (m, 2H), 7.60 (s, 1H); (Masa (m/z): 335.4 (M+H)+.
Etapa 2: 8-[4-pirazol-1-ilbencil]-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxilato de metilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-metil-8-(4-pirazol-1-il-bencil)-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazina-6-carboxilato de metilo siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1.
Rendimiento: 0.14 g; 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 3.20 (s, 3H), 3.46 - 3.48 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.29 - 4.31 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 6.44 - 6.45 (m, 1H), 7.28 - 7.28 (m, 3H), 7.58 - 7.60 (m, 2H), 7.70 - 7.70 (m, 1H), 7.88 - 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H); (Masa (m/z): 365.1 (M+H)+.
Etapa 3: Ácido 8-[4-pirazol-1-ilbencil]-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-metil-8-(4-pirazol-1-il-bencil)-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxilato de metilo siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 7 del ejemplo 1.
Rendimiento: 0.12 g; 1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 8 ppm: 3.08 (s, 3H), 3.47 - 3.49 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.32 - 4.34 (m, 2H), 6.52 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.32 - 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 - 7.61 (m, 3H), 8.43 - 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H); (Masa (m/z): 351.2 (M+H)+.
Etapa 4: N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-8-[4-pirazol-1-ilbencil]-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 4-metil-8-(4-pirazol-1-il-bencil)-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazina-6-carboxílico siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 8 del ejemplo 1.
Rendimiento: 0.075 g; 1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 5 ppm: 1.23 - 1.35 (m, 2H), 1.58 - 1.64 (m, 2H), 1.85 - 1.99 (m, 3H), 2.33 - 2.67 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.33 - 3.49 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.68 - 4.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H) 7.09 (s, 1H), 7.33 - 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.75 - 7.71 (m, 3H), 7.90 - 7.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H); Masa (m/z): 448.1 (M+H)+.
Ejemplo 130:
N-[(1S,2S)-2-Hidroxicidohexil]-4-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida
El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos experimentales descritos en el Ejemplo 129, con algunas variaciones no críticas. Masa (m/z): 386.3 (M+H)+.
Ejemplos 131 a 136: Los compuestos de los ejemplos 131 a 136 se prepararon siguiendo los procedimientos experimentales descritos en los ejemplos 120, 125, 120, 125, 129 y 130 respectivamente, con algunas variaciones no críticas.
Etapa 1: 4-óxido de 7-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
El compuesto del título se sintetizó a partir de 7-cloro-4-azaindol siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1.
Rendimiento: 2.36 g; 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 ppm: 6.74-6.74 (d, J = 3.16 Hz, 1H), 7.23-7.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.67 (d, J = 3.04 Hz, 1H), 8.03 - 8.05 (s, J = 6.6 Hz, 1H), 12.42 (bs, 1H); Masa (m/z): 169.2 (M+H)+. Etapa 2: 7-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-óxido de 7-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 1.65 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 6.83 - 6.83 (m, 1H), 7.99 - 8.01 (m, 2H), 12.52 (bs, 1H); Masa (m/z): 178.3, 180.2 (M+H)+.
Etapa 3: 7-cloro-1 -metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de 7-doro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1.
Rendimiento: 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 4.17 (s, 3H), 6.77 - 6.78 (d, J = 3.38 Hz, 1H), 7.40 - 7.41 (d, J = 3.25 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H); Masa (m/z): 192.1, 194.1 (M+H)+.
Etapa 4: 7-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de 7-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 9 del ejemplo 79. Rendimiento: ; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 8 ppm: 3.90 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.76-6.77 (d, J = 3.17 Hz, 1H), 7.02 - 7.03 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 7.32- 7.32 (d, J = 3.01 Hz, 1H); Masa (m/z): 266.1, 267.2 (M+H)+.
Etapa 5: Ácido 7-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó a partir de 7-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 7 del ejemplo 1.
Rendimiento: 0.066 g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 3.89 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.60 - 6.61 (d, J = 2.31 Hz, 1H), 7.14 - 7.18 (m, 4H), 7.49 - 7.51 (m, 2H); Masa (m/z): 285.1 (M+H)+.
Etapa 6: N-[(1S, 2S)-2-Hidroxiciclohexil]-7-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 7-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxílico siguiendo el procedimiento que se describe en la etapa 8 del ejemplo 1.
Rendimiento: 0.034g; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.25 - 1.31 (m, 4H), 1.60 - 1.65 (m, 2H), 1.88 - 1.93 (m, 2H), 3.38 - 3.44 (m, 1H), 3.45 - 3.50 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.70 - 4.71 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 6.64 - 6.65 (d,
J = 3.04 Hz, 1H), 7.16-7.17 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.65-7.66 (d, J =2.9 Hz, 1H), 8.25-8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H); Masa (m/z): 382.3 (M+H)+.
Ejemplos 138 a 142: Los compuestos de los ejemplos 138 a 142 se prepararon siguiendo los procedimientos experimentales descritos en el ejemplo 137, con algunas variaciones no críticas.
Ejemplo 143:
Determinación de los valores de EC50 de potencia alostérica para el receptor muscarínico M1:
Se usó una línea celular CHO estable que expresa el receptor muscarínico M1 humano recombinante y el sistema indicador pCRE-Luc para el ensayo basado en células. El ensayo ofrece un enfoque no radiactivo para determinar la unión de un compuesto a los GPCR. En este ensayo específico, se mide el nivel de AMP cíclico intracelular que es modulado por activación o inhibición del receptor. Las células recombinantes albergan el gen indicador de luciferasa bajo el control del elemento de respuesta de AMP cíclico.
Las células anteriores se cultivaron en placas blancas de fondo transparente de 96 pozos en medio Hams F12 que contenía suero bovino fetal (FBS) al 10%. Antes de la adición de compuestos o agonistas estándar, las células se privaron de suero durante la noche. Se añadieron concentraciones crecientes de compuestos de prueba junto con EC20 de acetilcolina en medio OptiMEM a las células. Se continuó la incubación a 37°C en una incubadora de CO2 durante 4 horas. Se eliminó el medio y se lavaron las células con solución salina regulada con fosfato. Las células se sometieron a lisis y se midió la actividad de luciferasa en un luminómetro. Las unidades de luminiscencia se representaron frente a las concentraciones del compuesto usando el software Graphpad. Los valores de EC50 de los compuestos se definieron como la concentración requerida para estimular la actividad de luciferasa en un 50% en presencia de EC20 de acetilcolina y los resultados se proporcionan en la tabla 1.
Tabla 1 : Valores EC50 de los compuestos de prueba
Ejemplo 144:
Estudio farmacocinético en roedores
Se utilizaron ratas Wistar macho (260 ± 50 gramos) como animales experimentales. Los animales se alojaron individualmente en jaulas de polipropileno. Dos días antes del estudio, se anestesiaron ratas Wistar macho con isoflurano para la colocación quirúrgica del catéter en la vena yugular. Las ratas se dividieron al azar para la dosificación oral (3 mg/kg) e intravenosa (1 mg/kg) (n = 3/grupo) y se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de la dosificación oral (p.o.). Sin embargo, a las ratas asignadas a la dosificación intravenosa se proporcionaron alimentos y agua ad libitum.
En un punto predeterminado, se recogió sangre a través de la vena yugular y se repuso con un volumen equivalente de solución salina normal. La sangre recolectada se transfirió a un tubo eppendorf etiquetado que contenía 10 pl de heparina como anticoagulante. Normalmente, las muestras de sangre se recogieron en los siguientes puntos de tiempo: 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis. La sangre se centrifugó a 4000 rpm durante 10 minutos. El plasma se separó y se almacenó congelado a -80°C hasta el análisis. Las concentraciones de los compuestos de prueba se cuantificaron en plasma mediante un método LC-MS/MS calificado utilizando una técnica de extracción adecuada. Los compuestos de prueba se cuantificaron en el rango de calibración alrededor de 1 -1000 ng/mL en plasma. Las muestras de estudio se analizaron utilizando muestras de calibración en el lote y muestras de control de calidad repartidas por todo el lote.
Los parámetros farmacocinéticos Cmáx, AUCt, T1/2, eliminación y biodisponibilidad (F) se calcularon mediante un modelo no compartimental utilizando un modelo no compartimental estándar utilizando el paquete de software Phoenix WinNonlin versión 6.0.4.
Tabla 2: Perfil farmacocinético de los compuestos de prueba
Ejemplo 145:
Estudio de penetración cerebral en roedores
Se utilizaron ratas Wistar macho (260 ± 40 gramos) como animales experimentales. Se alojaron tres animales en cada jaula. Los animales recibieron agua y alimento ad libitum durante todo el experimento y se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas.
La penetración cerebral se determinó de manera discreta en ratas. Un día antes del día de la dosificación, se aclimataron ratas Wistar macho y se agruparon aleatoriamente de acuerdo con su peso. En cada momento (0.50, 1 y 2 horas) se utilizaron n = 3 animales.
Los compuestos de prueba se preformularon adecuadamente y se administraron por vía oral a (equivalente en base libre) 3 mg/kg. Se extrajeron muestras de sangre mediante punción cardíaca utilizando anestesia con isoflurano. Los animales se sacrificaron para recolectar tejido cerebral. El plasma se separó y las muestras de cerebro se homogeneizaron y se almacenaron congeladas a -20°C hasta su análisis. Las concentraciones de los compuestos de prueba en plasma y cerebro se determinaron usando el método LC-MS/MS.
Los compuestos de prueba se cuantificaron en plasma y homogeneizado de cerebro mediante un método LC-MS/MS calificado usando una técnica de extracción adecuada. Los compuestos de prueba se cuantificaron en el intervalo de calibración de 1 a 500 ng/ml en plasma y homogeneizado de cerebro. Las muestras de estudio se analizaron utilizando muestras de calibración en el lote y muestras de control de calidad repartidas por todo el lote. Se calculó la extensión de la relación cerebro-plasma (Cb/Cp).
Tabla 3: Datos de penetración hematoencefálica de los compuestos de prueba
Ejemplo 146:
Modelo de tareas de reconocimiento de objetos
Se utilizaron ratas Wistar macho (de 8 a 10 semanas de edad) como animales experimentales. Se alojaron cuatro animales en cada jaula. Los animales se mantuvieron con un 20% de privación de alimento desde un día antes de la experimentación. Se proporcionó agua ad libitum durante todo el experimento. Los animales se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas en una habitación con temperatura y humedad controladas. El experimento se realizó en un recinto circular o cuadrado hecho de acrílico. Las ratas se habituaron a recintos individuales durante hasta 1 hora en ausencia de objetos el día 1.
Un grupo de 12 ratas recibió vehículo y otro grupo de animales recibió compuestos de prueba, antes de los ensayos de familiarización (T1) y de elección (T2). Durante la fase de familiarización (T1), las ratas se colocaron individualmente en el recinto durante 3 minutos, en los que dos objetos idénticos (a1 y a2) se colocaron a 10 cm de la pared. 24 horas después de T1, se realizó una prueba para la prueba de memoria a largo plazo. Las mismas ratas se colocaron en el mismo recinto en el que se colocaron en la prueba T1. Durante la fase de elección (T2) se permitió a las ratas explorar el recinto durante 3 minutos en presencia de una copia del objeto familiar (a3) y un objeto novedoso (b). Durante la prueba T1 y T2, las exploraciones de cada objeto (definidas como olfatear, lamer, masticar o tener vibraciones en movimiento mientras se dirige la nariz hacia el objeto a una distancia de menos de 1 cm) se registraron utilizando un cronómetro.
T1 es el tiempo total dedicado a explorar los objetos familiares (a1 a2).
T2 es el tiempo total dedicado a explorar el objeto familiar y el objeto novedoso (a3 b).
La prueba de reconocimiento de objetos se realizó como se describe en Behav. Brain Res., 1988, 31, 47 - 59.
Tabla 4: Novedosos datos de reconocimiento de objetos de los compuestos de prueba
Ejemplo 147:
Modelo de tareas de reconocimiento de objetos (estudio en combinación)
Las propiedades potenciadoras de la cognición de los compuestos de esta invención se estimaron usando este modelo.
Se utilizaron ratas Wistar macho (de 8 a 10 semanas de edad) como animales de experimentación. Se alojaron cuatro animales en cada jaula. Los animales se mantuvieron con un 20% de privación de alimento desde un día antes de la experimentación. Se proporcionó agua ad libitum durante todo el experimento. Los animales se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas en una habitación con temperatura y humedad controladas. El experimento se llevó a cabo en un campo abierto de acrílico. Las ratas se habituaron a recintos individuales (campo abierto) durante 20 minutos en ausencia de objetos el día 1.
Un grupo de 12 ratas recibió vehículo y otro grupo de animales recibió compuesto de fórmula (I) o Donepezil o compuesto de fórmula (I) y Donepezil, antes de los ensayos familiares (T1) y de elección (T2). Durante la fase de familiarización (T1), las ratas se colocaron individualmente en la arena durante 3 minutos, en los que dos objetos idénticos (a1 y a2) se colocaron a 10 cm de la pared 24 horas después de T1, se realizó una prueba para la prueba de memoria a largo plazo. Las mismas ratas se colocaron en la misma arena en la que se colocaron en la prueba T1. Durante la fase de elección (T2) se permitió a las ratas explorar la arena durante 3 minutos en presencia de una copia del objeto familiar (a3) y un objeto novedoso (b). Durante la prueba T1 y T2, las exploraciones de cada objeto (definido como olfatear, lamer, masticar o tener vibraciones en movimiento mientras se dirige la nariz hacia el objeto a una distancia de menos de 1 cm) se registraron utilizando un cronómetro.
T1 es el tiempo total dedicado a explorar los objetos familiares (a1 a2).
T2 es el tiempo total dedicado a explorar el objeto familiar y el objeto novedoso (a3 b).
Índice discriminativo = tiempo dedicado a un objeto novedoso/(tiempo dedicado a un objeto novedoso y familiar).
La prueba de reconocimiento de objetos se realizó como se describe en Behav. Brain Res., 1988, 31, 47 - 59.
Se observaron efectos procognitivos con la combinación del Ejemplo 1 y donepezil. Los resultados de este estudio se muestran en la figura 1.
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula (I),
en donde:
el anillo A se selecciona de:
A1 es CH2, CHF o CF2;
R1 se selecciona del grupo que consiste de:
Ra es OH;
X1 se selecciona independientemente de CH2 u O;
a es 0 o 1;
R2 es -arilo (Ce -10) o -heteroarilo (C5 -10); cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -O-alquilo (C1 -4), -S-alquilo (C1 -4), -N(CH3)2, -alquilo (C1 -4), -cicloalquilo (C3 - e), haloalquilo (C1.4), -OH, -NH2, -CN o R2a;
R2a es -arilo (Ce-10) o -heteroarilo (C5-10); cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo (C1 -2), -S-alquilo (C1 -2), -alquilo (C1 - 2) o -cicloalquilo (C3 - e);
R3 es -alquilo (C1 -4), -cicloalquilo (C3-e), -alquil (C1 -4), -cicloalquilo (C3-e), haloalquilo(C1 -4) e hidrógeno; y
R4 es hidrógeno, -alquilo (C1 -4) y haloalquilo (C1 -4);
o una forma isotópica, un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1, en donde:
R2 se selecciona del grupo que consiste de:
A3 es N o CH;
A4 es CH o CF;
Rb en cada aparición se selecciona independientemente de halógeno, -O-alquilo (C1 -4), -S-alquilo (C1 -4), -N(CH3)2, -alquilo (C1 -4), -cicloalquilo (C3-6), haloalquilo (C1 -4), -OH, -NH2, -CN, fenilo, piridilo, pirazolilo, tiazolilo y oxazolilo; en donde fenilo, piridilo, pirazolilo, tiazolilo y oxazolilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno. -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo (C1 -2), -S-alquilo (C1 -2), -alquilo (C1 -2) o -cicloalquilo (C3-e);
Rc es hidrógeno o -alquilo (C1 -4);
X2 se selecciona independientemente de NH, -N-alquilo (C1 -2), O o S;
X3 se selecciona independientemente de CH o N;
b es 0, 1 o 2;
representa un punto de unión.
3. El compuesto de fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1, en donde:
el anillo A se selecciona de,
A1 es CH2;
R2 se selecciona del grupo que consiste de:
A4 es CH o CF; Rb en cada aparición se selecciona independientemente de halógeno, -O-alquilo (C1 -4), -S-alquilo (C1 .4), -N(CH3)2, -alquilo (C1 -4), -cicloalquilo (C3-6), haloalquilo (C1 -4), -OH, -NH2, -CN, fenilo, piridilo, pirazolilo, tiazolilo y oxazolilo; en donde fenilo, piridilo, pirazolilo, tiazolilo y oxazolilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, -CN, -O-alquilo (Ci -2), -S-alquilo (Ci -2), alquilo (Ci -2) o cicloalquilo (C3-6);
Rc es hidrógeno o -alquilo (Ci -4);
X2 se selecciona independientemente de NH, -N-(Ci -2)-alquilo, O o S;
X3 se selecciona independientemente de CH o N;
b es 0, 1 o 2;
representa el punto de unión;
R3 es -alquilo (Ci -4), haloalquilo (Ci -4) o hidrógeno; y
R4 es hidrógeno, -alquilo (Ci -4) y haloalquilo (Ci -4);
o una forma isotópica, un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto como se reivindica en la reivindicación i a 3, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
N-[(iS,2S)-2-hidroxiciclohexil-4 (2-fluoropiridin-4-ilmetil)-i-metil-iH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(iS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-metoxipiridm-5-ilmetil)-i-metil-iH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(iS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-fluoropiridin-5-ilmetil)-i-metil-iH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(iS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-fluorobencil)-i-metil-iH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(iS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-tiazol-4-ilbencil)-i-metil-iH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-(iS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-pirazol-i-ilbencil)-i-metil-iH-pirrolo [2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(iS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(i-metil-iH-pirazol-4-il)bencil]-i-metil-iH-pirrolo[2,3-b]piridinas-6-carboxamida; N-[(iS,2s)-2-hidroxiciclohexil]-4-[2-fluoro-4-(i-metil-iH-pirazol-4-il)bencil]-i-metil-iH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(iS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-i-metil-iH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(iS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-i-metil-iH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(iS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2,5-difluoropiridin-4-ilmetil)-i-metil-iH-pirrolo [2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(iS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(benzotiazol-6-ilmetil)-i-metil-iH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(iS,2s)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2'-fluoro[2,5]bipiridinil-5-ilmetil)-i-metil-iH-pirrolo[2,3-b]piridin- 6-carboxamida;
i08
N-[(1S,2S)-2-hidroxicidohexil]-4-(piridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2s)-2-hidroxicidohexil]-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-ilmetil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxicidohexil]-4-(2,3-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxicidohexil]-4-(2-metilpiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxicidohexil]-4-(2-doropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-metilsulfanilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(2-metilpiridin-3-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamidas ;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(l-metil-lH-bencimidazol-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida; N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-(2-fluoroetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(3-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-(l-hidroxiciclopentilmetil)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-1-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxicidohexN]-4-piridin-3-NmetN)-1-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-ciclopropilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2s)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2,3-difluorofenilmetil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica;
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I);
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II);
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (Isómero-I); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); trans-N-(3-hidroxidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2,3-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica;
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I) ;
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II) ;
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I) ;
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II) ;
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica;
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I);
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II);
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3,4-difluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero -I) ;
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II) ;
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica;
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero -I); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica;
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridinas-6-carboxamida (isómero-I);
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridinas-6-carboxamida (isómero-II);
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica;
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridinas-6-carboxamida (isómero-I);
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridinas-6-carboxamida (isómero-II);
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4 - 4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(3-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (Isómero-I); cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (Isómero-II); trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I); trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II); cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I) ;
cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II) ;
trans-N-(4-hidroxidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-6-carboxamida racémica trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I);
trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-II);
(35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
(35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
(35.45) -N-(4-Hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6- carboxamida; N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida; N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-fluoropiridin-5-ilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida; N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-1-metil-(6-metilpiridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida; N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-fluorobencil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-metoxibencil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2s)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2'-fluoro[2,5']bipiridinil-5-ilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2,3-difluorobencil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-metil-4-piridinilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida; cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero I);
cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero II);
cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica;
(35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- carboxamida; (35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-metoxibencil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- carboxamida; (3S,4s)-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-dorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-dorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida; Hidrocloruro de N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-fluoropiridin-5-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4- 2-fluoropiridin-5-ilmetil) 5,6,7,8-tetrahidro[1,7] nftiridin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-metoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-fluorobencil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]na1:tindin-2-carboxamida;
N-[(lS,2s)-2-hidroxiciclohexil]-4-(4-fluorobencil)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida;
Hidrocloruro de trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II);
Hidrocloruro de cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica;
Hidrocloruro de cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-I);
Hidrocloruro de cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II)
Hidrocloruro de trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica;
Hidrocloruro de trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-I);
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (isómero-I); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero -II); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero -I) ;
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-[4-(tiazol-4-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II) ;
Hidrocloruro de trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II);
Hidrocloruro de cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica;
Hidrocloruro de cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-I);
Hidrocloruro de cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II);
Hidrocloruro de trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica;
Hidrocloruro de trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (isómero-I);
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica;
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-I); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-I); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II);
Hidrocloruro de trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II );
Hidrocloruro de trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica;
Hidrocloruro de trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-I );
Hidrocloruro de cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica;
Hidrocloruro de cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-I );
Hidrocloruro de cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II );
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridina-2-carboxamida (Isómero-I) ;
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II) ;
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridina-2-carboxamida (Isómero-I); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II); Hidrocloruro de cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-I);
Hidrocloruro de cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II);
Hidrocloruro de cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica;
Hidrocloruro de trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica;
Hidrocloruro de trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (isómero-I);
Hidrocloruro de trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (isómero-II);
cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica; cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-I); cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II); trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica; trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridina- (Isómero-I);
trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II); Hidrocloruro de cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica;
Hidrocloruro de cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-I );
Hidrocloruro de cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II);
Hidrocloruro de trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica;
Hidrocloruro de trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (isómero-I );
Hidrocloruro de trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II );
cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica; cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridina-2-carboxamida (Isómero-I); trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida racémica; trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7] naftiridina-2-carboxamida (Isómero-I);
trans-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-(4-pirazol-1-ilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridin-2-carboxamida (Isómero-II);
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-8-(4-metoxibencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxin [2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-8-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-8-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencil]-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-8-(2,3-difluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-8-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-8-[4-(pirazol-1-il)bencil]-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b] piridin- 6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-8-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxicidohexil]-8-(2-fluoropiridin-5-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
N-[(lS,2S)-2-hidroxicidohexil]-8-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-[l,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida (Isómero-II);
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida (Isómero-II); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[l,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[l,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida Isómero-I); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[l,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida (isómero-I);
(35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-8-(4-metoxibencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida; (35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-N)-8-(4-fluorobencN)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
(3S,4s)-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-8-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida;
(35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-8-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida; cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-8-(4-fluorobencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-8-(4-metoxibencil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carboxamida racémica; N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-8-(4-fluorobencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida;
N-[(1S,2s)-2-hidroxiciclohexil]-8-(3-fluorobencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida;
N-[(1S,2s)-2-hidroxiciclohexil]-8-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil]-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida; N-[(1S,2s)-2-hidroxiciclohexil]-8-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida (Isómero-II );
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida (isómero-I ); trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida (Isómero-I );
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-fluorobencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida (Isómero-II );
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoxibencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida (Isómero-II );
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoxibencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida racémica; trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoxibencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida (Isómero-I ) ;
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoxibencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoxibencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida (Isómero-I); cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-8-(4-metoxibencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida (Isómero-II) ;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-8-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-8-(4-metoxibencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-8-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida ;
N-[(1S,2s)-2-hidroxiciclohexil]-8-[4-pirazol-1-ilbencil]-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida;
N-[(1S,2s)-2-hidroxiciclohexil]-4-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida; cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-8-(4-fluorobencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida racémica; cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-8-(4-metoxibencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida racémica; (35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-8-(4-fluorobencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida ; (35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-8-(4-metoxibencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxamida;
(35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-8-(4-pirazol-1-ilbencil)-4-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida; (3S,4s)-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-4-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-7-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida;
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-7-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida racémica; cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-7-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida (Isómero-I) ;
cis-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-7-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida (Isómero-II) ;
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-7-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida racémica;
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-7-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida (isómero-I);
trans-N-(3-hidroxitetrahidropiran-4-il)-7-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida (Isómero-II);
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-7-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida;
cis-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-7-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida racémica;
(35.45) -N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-7-(4-fluorobencil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida; y
(3S,4S)-N-(4-hidroxitetrahidropiran-3-il)-7-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. La composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por el receptor muscarínico M1, en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en trastornos cognitivos, dolor o trastorno del sueño.
7. Una combinación que comprende el compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 con uno o más agentes terapéuticos seleccionados entre inhibidores de acetilcolinesterasa y antagonista del receptor de NMDA.
8. La combinación como se reivindica en la reivindicación 7, en la que los agentes terapéuticos se seleccionan entre galantamina, rivastigmina, donepezil, tacrina y memantina.
9. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por el receptor muscarínico M1, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en trastornos cognitivos, dolor o trastornos del sueño.
10. El compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 9, en donde el trastorno cognitivo se selecciona del grupo que consiste en demencia en la enfermedad de Alzheimer, demencia en la enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Huntington, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con el síndrome de Tourette, demencia asociada con la posmenopausia, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, demencia en el VIH, demencia en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia persistente inducida por sustancias, demencia en la enfermedad de Pick, demencia en la esquizofrenia, demencia senil y demencia en condiciones médicas generales.
11. El compuesto de fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados entre trastornos cognitivos, dolor y trastornos del sueño.
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