KR20190038666A - 무스카린 m1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절제 - Google Patents

무스카린 m1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절제 (M1 PAMs)로서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체, 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염(들)에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조, 약학적 조성물 및 용도를 개시한다.

Description

무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절제
본 발명은 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절제 (muscarinic M1 receptor positive allosteric modulators: M1 PAMs)로서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체, 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염(들)에 관한 것이다. 본 발명은 상기 화합물의 제조, 약학적 조성물 및 용도를 개시한다.
G 단백질-커플링된 수용체 (G protein-coupled receptors: GPCRs)의 클래스 A 패밀리에 속하는, 무스카린 아세틸콜린 수용체 (Muscarinic acetylcholine receptors: mAChRs)는 몸 전체에서 광범위하게 발현된다. 현재까지 내인성 신경전달물질 (endogenous neurotransmitter) 아세틸콜린 (acetylcholine: ACh)에 반응하는 M1 내지 M5로 명명된 5개의 서브타입이 확인되었다. 이들은 인지 기능을 포함한 중추 및 말초 신경계의 많은 중요한 기능의 활성을 조절하는데 핵심적인 역할을 한다. M1, M3 및 M5는 Gq에 커플링하는 반면, M2 및 M4는 Gi/o를 통해 하류 신호전달 경로 및 관련 이펙터 시스템 (effector systems)에 커플링한다 (Critical Reviews in Neurobiology, 1996, 10, 69-99; Pharmacology & Therapeutics, 2008, 117, 232-243). M2 및 M3은 말초에서 고도로 발현되며, 위장관 (gastrointestinal: GI) 운동성 (motility) 및 타액분비와 같은 부교감 반응에 관여하는 것으로 알려져 있다 (Life Sciences, 1993, 52, 441-448). 상기 무스카린 M1 수용체는 인지에 관여하는 피질, 해마 및 편도체 (amygdala)와 같은 뇌 영역에서 우세하게 발현되므로, 상기 무스카린 M1 수용체의 선택적 활성화는 인지 성능 (cognitive performance)을 향상시킬 것으로 기대된다 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 13541-13546).
오르토스테릭 (orthosteric) 아세틸콜린 리간드 결합 부위에서 무스카린 수용체 서브타입들 사이에 높은 보존도가 존재하여 선택적 무스카린 M1 수용체 효능제를 동정하는 것을 어렵게 한다. 이러한 문제를 우회하기 위해, 서열 상동성을 덜 나타내는 덜 보존된 알로스테릭 (allosteric) 결합 부위에서 작용하는 M1 PAMs을 개발하는 것으로 구성된 대안적인 접근법이 채택되었다. 상기 M1 PAM인, PQCA, (1-{[4-시아노-4-(피리딘-2-일)피페리딘-1-일]메틸}-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산)은 다른 무스카린 수용체 서브타입보다 무스카린 M1 수용체에 대해 매우 선택적이고, 또한 인지 (cognition)를 향상시키는데 필요한 최소 유효 용량의 5배 이하의 한도 용량으로 위장관 부작용이 없이 몇몇 인지의 전임상 모델에서 효능이 있는 것 (Psychopharmacology, 2013, 225(1), 21-30)으로 보고되었다. 전임상 연구에서, M1 활성화는 뇌에서 신경전달물질인 아세틸콜린의 농도를 증가시킨다는 것이 입증되었다. 또한, 상기 M1 활성화는 비-아밀로이드생성 (non-amyloidogenic) α-세크레타제 (secretase) 경로를 향해 β-아밀로이드 전구체 단백질 (β-amyloid precursor protein: βAPP) 프로세싱 (processing)을 이동시키고 또한 tau 과-인산화 (hyper-phosphorylation)를 감소시킴으로써 알츠하이머병 (Alzheimer's disease: AD)에 대한 질병-조절 요법 (disease-modifying therapy)으로서의 가능성을 갖는다. M1 PAMs은 인 비트로 (in vitro) 시스템에서 sAPPα의 생성을 증가시키는 것으로 입증되었다 (The Journal of Neuroscience, 2009, 29, 14271-14286). 그러므로, M1 PAMs은 인지 장애의 증상적 및 질병-조절 치료를 목표로 하는 접근법을 제공한다.
PCT 특허 출원 공개, WO2015110370, WO2011084368, WO2011159554 및 WO2011149801은 M1 PAM 화합물을 개시하였다. 몇몇 M1 PAMs이 최근까지 문헌에 개시되었지만, M1 PAM으로 작용하는 약물은 시장에 출시되지 않았다. 그러므로, 알츠하이머병과 같이 M1 매개 질환 및 본원에 개시된 다른 질환을 치료하기 위해 무스카린 M1 수용체를 조절하는 신규하고 더 효과적인 M1 PAMs을 개발하는 것에 대한 충족되지 않은 필요성이 남아 있다.
제1 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 M1 PAMs에 관한 것으로서,
Figure pct00001
상기에서:
고리 A는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 (membered) 포화된, 부분 포화된 또는 불포화된 모노시클릭 또는 브릿지된 (bridged) 비시클릭 고리계이고; 상기 고리는 선택적으로 -(C1-4)-알킬, -(C3-6)-시클로알킬, -(C1-4)-알킬-(C3-6)-시클로알킬 또는 할로(C1-4)-알킬로 치환되고;
A1은 CH2, CHF 또는 CF2이고;
R1은 -(C1-6)-알킬, -(C5-7)-시클로알킬, -(C5-7)-헤테로시클로알킬, 또는 -(C6-10)-아릴이고; 각각은 선택적으로 할로겐, 히드록시, NH2, CH2OH 및 (C1-4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R2는 -(C6-10)-아릴 또는 -(C5-10)-헤테로아릴이고; 각각은 선택적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-4)-알킬, -S-(C1-4)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-4)-알킬, -(C3-6)-시클로알킬, 할로(C1-4)-알킬, -NH2, -CN 및 R2a로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2a는 -(C6-10)-아릴 또는 (C5-10)-헤테로아릴이고; 각각은 선택적으로 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -O-(C1-2)-알킬, -S-(C1-2)-알킬, -(C1-2)-알킬 및 (C3-6)-시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는; 것인 화합물의 M1 PAMs
또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체, 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 M1 PAMs에 관한 것으로서,
Figure pct00002
상기에서:
고리 A는,
Figure pct00003
으로부터 선택되고,
A1은 CH2, CHF 또는 CF2이고;
R1은 -(C1-6)-알킬, -(C5-7)-시클로알킬, -(C5-7)-헤테로시클로알킬, 또는 -(C6-10)-아릴이고; 각각은 선택적으로 할로겐, 히드록시, NH2, CH2OH 및 (C1-4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R2는 -(C6-10)-아릴 또는 -(C5-10)-헤테로아릴이고; 각각은 선택적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-4)-알킬, -S-(C1-4)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-4)-알킬, -(C3-6)-시클로알킬, 할로(C1-4)-알킬, -NH2, -CN 및 R2a로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2a는 -(C6-10)-아릴 또는 (C5-10)-헤테로아릴이고; 각각은 선택적으로 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -O-(C1-2)-알킬, -S-(C1-2)-알킬, -(C1-2)-알킬 및 (C3-6)-시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는; 것인 화합물의 M1 PAMs
또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체, 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물과, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제로부터 선택되는 다른 치료제와의 조합물 (combination)에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 조절제로서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 인지, 통증 또는 수면 장애로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 알츠하이머병, 정신분열병 또는 불면증으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체와 관련된 질환 또는 장애 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체의 포지티브 알로스테릭 조절에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
도 1은 물체 인식 작업 모델을 사용하여 인지 증진 특성에 있어서 도네페질과 실시예 1의 병용-치료 효과의 결과를 나타낸다.
달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용된 하기 용어는 하기에 제공된 의미를 갖는다:
본원에서 사용되는 용어, "(C1 -4)-알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소를 나타낸다. (C1-4)-알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 바람직하게는 (C1-4)-알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
본원에서 사용되는 용어, "(C1 -2)-알킬"은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 지방족 탄화수소를 나타낸다. (C1-2)-알킬의 예로는 메틸 또는 에틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어, "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 바람직하게, 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다. 더 바람직하게 할로겐은 불소 또는 염소이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로(C1-4)-알킬"은 동일하거나 또는 상이한 탄소 원자의 하나 이상의 수소가 동일하거나 또는 상이한 할로겐으로 치환되는 것인 상기에서 정의된 바와 같은 (C1-4)-알킬을 나타낸다. 할로(C1-4)-알킬의 예로는 플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로에틸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어, "(C3 -6)-시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 모노시클릭 탄화수소 고리를 나타낸다. (C3-6)-시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어, "(C5 -7)-시클로알킬"은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 모노시클릭 탄화수소 고리를 나타낸다. (C5-7)-시클로알킬기의 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어, "(C6 -10)-아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 탄화수소 고리를 나타낸다. (C6-10)-아릴기의 예로는 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어, "(C5-7)-헤테로시클로알킬"은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 하나 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 포화된 탄화수소 고리를 나타낸다. (C5-7)-헤테로시클로알킬기의 예로는 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 피페리딘, 아제판, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라히드로푸란, 피롤리딘 또는 테트라히드로티오펜을 포함한다.
문구, "치료적으로 유효한 양"은 본원에 개시된 (i) 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료하는, (ii) 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 제거하는, (iii) 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키는, 본 발명의 화합물의 양으로 정의된다.
본원에서 사용되는 용어, "동위원소 형태"는 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 원소가 그의 개별 동위원소로 치환되는 것인 화학식 (I)의 화합물을 나타낸다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 2H (중수소) 및 3H (삼중수소)를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어, "입체이성질체"는 공간에서 그들 원자의 배열이 다른 화학식 (I)의 화합물의 이성질체를 나타낸다. 본원에 개시된 화합물은 단일의 입체이성질체, 라세미체 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 이러한 단일 입체이성질체, 라세미체 및 그의 혼합물 모두는 본 발명의 범위내에 있는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한 염"은 활성 화합물, 즉 화학식 (I)의 화합물의 염을 나타내고, 또한 본원에 개시된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라, 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 제조된다.
본원에서 사용되는 용어, "인지 장애"는 주로 학습, 기억, 지각, 및 문제 해결에 영향을 주는 정신 건강 장애의 그룹을 나타내고, 또한 기억상실증, 치매, 및 섬망을 포함한다. 인지 장애는 질환, 장애, 병 또는 독성에 의해 기인할 수 있다. 바람직하게 상기 인지 장애는 치매이다. 치매의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 알츠하이머병에서의 치매, 파킨슨병 (Parkinson's disease)에서의 치매, 헌팅턴병 (Huntington's disease)에서의 치매, 다운 증후군 (Down syndrome)과 관련된 치매, 투렛 증후군 (Tourette's syndrome)과 관련된 치매, 폐경 이후 (post menopause)와 관련된 치매, 전두측두 치매 (frontotemporal dementia), 루이체 치매 (Lewy body dementia), 혈관 치매 (Vascular dementia), HIV에서의 치매, 크로이츠펠트-야콥병 (Creutzfeldt-Jakob disease)에서의 치매, 물질-유도된 지속 치매 (substance-induced persisting dementia), 픽병 (Pick's disease)에서의 치매, 정신분열병 (schizophrenia)에서의 치매, 노인 치매 (senile dementia) 및 일반 의학적 병태 (general medical conditions)에서의 치매를 포함한다.
구체예
본 발명은 임의의 한정 없이 화학식 (I)의 화합물로 개시되는 화합물 모두를 포함하고, 그러나 본 발명의 바람직한 양상들 및 요소들은 하기 구체예의 형태로 본원에서 토의된다.
제2 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 M1 PAMs로서,
Figure pct00004
상기에서:
고리 A는,
Figure pct00005
으로부터 선택되고;
A1은 CH2, CHF 또는 CF2이고;
R1은:
Figure pct00006
으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 OH, F 및 CH2OH로부터 선택되고;
X1은 독립적으로 CH2, O 및 NH로부터 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
R2는:
Figure pct00007
으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
A3은 N 또는 CH이고;
A4는 CH 또는 CF이고;
Rb는 각 경우에 독립적으로 할로겐, -O-(C1-4)-알킬, -S-(C1-4)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-4)-알킬, -(C3-6)-시클로알킬, 할로(C1-4)-알킬, -OH, -NH2, -CN, 페닐, 피리딜, 피라졸일, 티아졸일 및 옥사졸일로부터 선택되고; 상기 페닐, 피리딜, 피라졸일, 티아졸일 및 옥사졸일은 선택적으로 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -O-(C1-2)-알킬, -S-(C1-2)-알킬, -(C1-2)-알킬 및 -(C3-6)-시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
Rc는 수소 또는 -(C1-4)-알킬이고;
X2는 독립적으로 NH, -N-(C1-2)-알킬, O 및 S로부터 선택되고;
X3은 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
b는 0, 1 또는 2이고;
"
Figure pct00008
"은 부착 지점을 나타내고;
R3은 -(C1-4)-알킬, -(C3-6)-시클로알킬, -(C1-4)-알킬-(C3-6)-시클로알킬, 할로(C1-4)-알킬 또는 수소이고; 및
R4는 수소, -(C1-4)-알킬 또는 할로(C1-4)-알킬인; 것인 화합물의 M1 PAMs
또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체, 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 M1 PAMs로서,
Figure pct00009
상기에서:
고리 A는,
Figure pct00010
으로부터 선택되고;
A1은 CH2이고;
R1은:
Figure pct00011
으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 OH이고;
X1은 독립적으로 CH2 및 O로부터 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
R2는:
Figure pct00012
으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
A3은 N 또는 CH이고;
A4는 CH 또는 CF이고;
Rb는 각 경우에 독립적으로 할로겐, -O-(C1-4)-알킬, -S-(C1-4)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-4)-알킬, -(C3-6)-시클로알킬, 할로(C1-4)-알킬, -OH, -NH2, -CN, 페닐, 피리딜, 피라졸일, 티아졸일 및 옥사졸일로부터 선택되고; 상기 페닐, 피리딜, 피라졸일, 티아졸일 및 옥사졸일은 선택적으로 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -O-(C1-2)-알킬, -S-(C1-2)-알킬, -(C1-2)-알킬 및 -(C3-6)-시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
Rc는 수소 또는 -(C1-4)-알킬이고;
X2는 독립적으로 NH, -N-(C1-2)-알킬, O 및 S로부터 선택되고;
X3은 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
b는 0, 1 또는 2이고;
"
Figure pct00013
"는 부착 지점을 나타내고;
R3은 -(C1-4)-알킬, 할로(C1-4)-알킬 또는 수소이고; 및
R4는 수소, -(C1-4)-알킬 또는 할로(C1-4)-알킬인; 것인 화합물의 M1 PAMs
또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체, 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물로서, 상기 고리 A는,
Figure pct00014
으로부터 선택되고;
상기 R3 및 R4는 상기 제1 양상에서 정의된 바와 같은 것인 화합물; 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물로서, 상기에서:
R1은
Figure pct00015
이고;
상기 X1, Ra 및 a는 상기 제1 양상에서 정의된 바와 같은 것인 화합물; 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물로서, 상기에서:
R2는
Figure pct00016
이고;
상기 A3, Rb, Rc 및 b는 상기 제1 양상에서 정의된 바와 같은 것인 화합물; 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물로서, 상기에서:
R2는
Figure pct00017
이고;
상기 X2, X3 및 A4는 상기 제1 양상에서 정의된 바와 같은 것인 화합물; 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물로서, 상기에서:
R2는
Figure pct00018
이고;
상기 A3, Rb 및 b는 상기 제1 양상에서 정의된 바와 같은 것인 화합물; 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물로서, 상기에서: A1은 CH2인 것인 화합물; 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-메톡시피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-티아졸-4-일벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-피라졸-1-일벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2,5-디플루오로피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(벤조티아졸-6-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2'-플루오로-[2,5']비피리디닐-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-5-일메틸]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-메틸피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-메틸술파닐피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(2-메틸피리딘-3-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-(1-히드록시시클로펜틸메틸)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(피리딘-3-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-시클로프로필피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2,3-디플루오로페닐메틸)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드
트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
(3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
(3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
(3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-메틸-(6-메틸피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2'-플루오로-[2,5']비피리디닐-5-일메틸)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-메틸-4-피리디닐메틸)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
(3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
(3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
(3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-클로로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-클로로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(3-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(3-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-5-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-5-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-메톡시벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-메톡시벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-플루오로벤질)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-플루오로벤질)-7-에틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II)
라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-I);
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-II);
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-I);
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-II);
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-I);
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-II);
시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
라세미 트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-I);
트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
라세미 트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-I);
트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-II);
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(2,3-디플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-[4-(피라졸-1-일)벤질]-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(2-플루오로피리딘-5-일메틸)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
(3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
(3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
(3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
(3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(3-플루오로벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드 (이성질체-I);
라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드 (이성질체-I);
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드 (이성질체-II);
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드 (이성질체-I);
라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드 (이성질체-II);
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-[4-피라졸-1-일벤질]-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
(3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
(3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
(3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(4-피라졸-1-일벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
(3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-7-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드;
라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-7-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드;
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-7-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-7-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드 (이성질체-II);
라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-7-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드;
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-7-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드 (이성질체-I);
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-7-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드 (이성질체-II);
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-7-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드;
라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-7-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드;
(3S, 4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-7-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드; 및
(3S, 4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-7-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
실험 절차
반응식-1은, A1은 CH2이고; R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 과정을 나타낸다.
반응식-1
Figure pct00019
단계 1: 화학식 B의 화합물의 제조
화학식 A의 화합물을 수중 포타슘 히드록시드와 환류 온도에서 5-8시간 동안 반응시켜서 화학식 B의 화합물을 수득하였다.
단계 2: 화학식 C의 화합물의 제조
상기 단계 1에서 수득되는 화학식 B의 화합물을 메틸 요오디드 또는 에틸 요오디드로부터 선택되는 알킬 요오디드와, 염기 예컨대 소듐 히드리드, 소듐 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 또는 세슘 카르보네이트의 존재하에 DMF, THF 또는 아세토니트릴로부터 선택되는 용매 중에서 60 - 70℃의 온도 범위에서 8-10시간 동안 반응시켜서 화학식 C의 화합물을 수득하였다.
단계 3: 화학식 D의 화합물의 제조
상기 단계 2에서 수득되는 화학식 C의 화합물을 비스(피나콜레이토)디보론 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II)디클로리드 디클로로메탄 복합체와, 포타슘 아세테이트의 존재하에 톨루엔 또는 1,4-디옥산으로부터 선택되는 용매 중에서 90-110℃의 온도 범위에서 7-9시간 동안 반응시켜서 화학식 D의 화합물을 수득하였다.
단계 3a: 화학식 E의 화합물의 제조
상기 단계 2에서 수득되는 화학식 C의 화합물을 4-플루오로벤질징크 클로리드와, 비스(트리tert-부틸포스핀)팔라듐의 존재하에 THF, DMF 또는 아세토니트릴로부터 선택되는 용매 중에서 환류 온도하에 2-5시간 동안 반응시켜서 화학식 E의 화합물을 수득하였다.
단계 4: 화학식 E의 화합물의 제조
상기 단계 3에서 수득되는 화학식 D의 화합물을 화학식 1c의 화합물인, R2-A1-X (상기에서 X는 할로겐이고; A1은 CH2임)와, 염기 예컨대 세슘 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 또는 소듐 카르보네이트; 포타슘 요오디드, 소듐 요오디드 또는 리튬 요오디드 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II), 디클로로메탄과의 1:1 복합체의 존재하에 THF, 1,4-디옥산 및 물로부터 선택되는 용매들의 혼합물 중에서 마이크로웨이브 (microwave)에서 70-80℃의 온도 범위에서 1-2시간 동안 반응시켜서 화학식 E의 화합물을 수득하였다.
단계 5: 화학식 F의 화합물의 제조
상기 단계 3a 또는 단계 4로부터 수득되는 화학식 E의 화합물을 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드로부터 선택되는 염기를 사용하여, H2O, THF, 에탄올 및 메탄올로부터 선택되는 용매 중에서 50-100℃의 온도 범위에서 2-4시간 동안 가수분해하여 화학식 F의 화합물을 수득하였다.
단계 6: 화학식 (I)의 화합물의 제조
상기 단계 5로부터 수득되는 화학식 F의 화합물을 아민 R1-NH2.HCl과, 커플링 시약, HATU, DCC 또는 EDC 및 염기 예컨대 트리에틸아민, DIPEA, 또는 DABCO의 존재하에 DMF, THF, 디클로로메탄 또는 1,4-디옥산으로부터 선택되는 용매 중에서 RT에서 6-16시간 동안 커플링하여 (coupled) 화학식 (I)의 화합물 (상기에서 A1은 CH2임)을 수득하였다. R1-NH2의 아민, 예컨대 (1S,2S)-트란스-2-아미노시클로헥산올 히드로클로리드 (CAS No. 13374-30-6), (1R,2R)-2-아미노시클로헥산올 (CAS No. 931-16-8), 1-아미노-2-메틸-2-프로판올, 2-아미노-3-메틸-1-부탄올, 2-아미노벤질 알콜, 및 (1R,2R)-트란스-2-아미노시클로펜탄올 (CAS No. 68327-11-7)은 상업적 공급처로부터 입수하였다.
화학식 (I)의 화합물 (상기에서 A 1 은 CHF 또는 CF 2 임)의 제조
상기 화학식 (I)의 화합물 (상기에서 A1은 CH2임)은 브롬화제 (brominating agent) 예컨대 N-브로모숙신이미드 (NBS)와, 라디칼 개시제 예컨대 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN)의 존재하에 반응시키고 그 후에 수성 조건하에 가수분해하여 중간체 비아릴메탄올 / 비아릴케톤 유도체를 제공하였다. 상기 히드록실/옥소기를 포함하는 중간체 화합물을 HF-아민 복합체 예컨대 HF-피리딘, DAST 또는 트리에틸아민 트리히드로플루오리드로부터 선택되는 불소화제 (fluorinating agent) 및 활성화제 (activating agent) 예컨대 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포닐 플루오리드와, 트리에틸아민 트리히드로플루오리드의 존재하에 반응시켜서 화학식 (I)의 화합물 (상기에서 A1은 CHF 또는 CF2임)을 수득하였다.
화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 제조
상기 화학식 (I)의 화합물은 선택적으로 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 명백할 것이다. 상기 염은 무기산 예컨대, 염산, 브롬산, 황산, 질산 및 인산 또는 유기산 예컨대, 옥살산, 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루산 (toluic), p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산으로 형성된다.
대안으로서 상기 화학식 (I)의 화합물은 또한 하기에 제공되는 반응식 1a에 의해 제조될 수 있다:
반응식 1a
Figure pct00020
단계 1: 화학식 A-1의 화합물의 제조
화학식 A의 화합물을 4-플루오로벤질징크 클로리드와, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐의 존재하에 THF, DMF 또는 아세토니트릴로부터 선택되는 용매 중에서 환류 온도하에 2-5시간 동안 반응시켜서 화학식 A-1의 화합물을 수득하였다.
단계 2: 화학식 F의 화합물의 제조
상기 단계 1로부터 수득되는 화학식 A-1의 화합물을 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드로부터 선택되는 염기를 사용하여 H2O, THF, 에탄올 또는 메탄올로부터 선택되는 용매 중에서 50-100℃의 온도 범위에서 2-4시간 동안 가수분해하여 화학식 F의 화합물을 수득하였다.
단계 3: 화학식 (I)의 화합물의 제조
상기 단계 2에서 수득되는 화학식 F의 화합물을 아민 R1-NH2.HCl과, 커플링 시약인, HATU, DCC 또는 EDC 및 염기인, DIPEA의 존재하에 DMF, THF, 디클로로메탄 또는 1,4-디옥산으로부터 선택되는 용매 중에서 RT에서 밤새 커플링하여 화학식 (I)의 화합물 (상기에서 A1은 CH2임)을 수득하였다. R1-NH2의 아민, 예컨대 (1S,2S)-트란스-2-아미노시클로헥산올 (CAS No. 13374-30-6), (1R,2R)-2-아미노시클로헥산올 (CAS No. 931-16-8), 1-아미노-2-메틸-2-프로판올, 2-아미노-3-메틸-1-부탄올, 2-아미노벤질 알콜, 및 (1R,2R)-트란스-2-아미노시클로펜탄올 (CAS No. 68327-11-7)은 상업적 공급처로부터 입수하였다.
반응식 1b는, 고리 A가 질소 원자(들)를 포함하는 5- 내지 8-원 포화된 고리인, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 대안의 과정을 나타낸다.
반응식 1b
Figure pct00021
단계 1: 화학식 2의 화합물의 제조
상기 화학식 1의 화합물을 4-플루오로벤질징크 클로리드와, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐의 존재하에 THF, DMF 또는 아세토니트릴로부터 선택되는 용매 중에서 환류 온도하에 2-5시간 동안 반응시켜서 화학식 2의 화합물을 수득하였다.
단계 2: 화학식 3의 화합물의 제조
상기 단계 2에서 수득되는 화학식 2의 화합물을 리튬 히드록시드, 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드로부터 선택되는 염기를 사용하여 H2O, THF, 메탄올 또는 에탄올로부터 선택되는 용매 중에서 50-100℃의 온도 범위에서 2-4시간 동안 가수분해하여 화학식 3의 화합물을 수득하였다.
단계 3: 화학식 4의 화합물의 제조
상기 단계 2에서 수득되는 화학식 3의 화합물을 아민 R1-NH2.HCl과, 커플링 시약인, HATU, DCC 또는 EDC 및 염기 예컨대 트리에틸아민, DIPEA 및 DABCO의 존재하에 DMF, THF, 디클로로메탄 또는 1,4-디옥산으로부터 선택되는 용매 중에서 RT에서 밤새 커플링하여 화학식 4의 화합물 (상기에서 A1은 CH2임)을 수득하였다. 상기 R1-NH2의 아민, 예컨대 (1S,2S)-트란스-2-아미노시클로헥산올 (CAS No. 13374-30-6), (1R,2R)-2-아미노시클로헥산올 (CAS No. 931-16-8), 1-아미노-2-메틸-2-프로판올, 2-아미노-3-메틸-1-부탄올, 2-아미노벤질 알콜, 및 (1R,2R)-트란스-2-아미노시클로펜탄올 (CAS No. 68327-11-7)은 상업적 공급처로부터 입수하였다.
단계 4: 화학식 5의 화합물의 제조
상기 단계 3에서 수득되는 화학식 4의 화합물을 IPA.HCl과, 25 - 30℃ 범위의 온도에서 4-6시간 동안 반응시켜서 화학식 5의 화합물을 수득하였다.
단계 5: 화학식 (I)의 화합물의 제조
화학식 5의 화합물을 염기 예컨대 수성 암모니아, 소듐 비카르보네이트, 소듐 히드록시드를 사용하여 염기성화하여 (basified) 화학식 (I)의 화합물 (상기에서 고리 A는 질소 원자(들)를 포함하는 5- 내지 8-원 포화된 고리임)을 수득하였다.
화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체의 제조
화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체는 하기에 제시된 하나 이상의 기존의 방법에 의해 제조될 수 있다:
a. 하나 이상의 시약들이 그들의 광학적으로 활성인 형태로 사용될 수 있다.
b. 광학적으로 순수한 촉매 또는 키랄 리간드와 함께 금속 촉매가 환원 과정에서 사용될 수 있다. 상기 금속 촉매는 로듐, 루테늄, 인듐 등일 수 있다. 상기 키랄 리간드는 바람직하게 키랄 포스핀일 수 있다.
c. 입체이성질체들의 혼합물은 기존의 방법 예컨대 키랄산 또는 키랄 아민 또는 키랄 아미노 알콜, 또는 키랄 아미노산으로 부분입체이성질체 염을 형성하여, 분해시킬 수 있다. 상기 결과의 부분입체이성질체의 혼합물은 그 다음에 분별 결정화, 크로마토그래피 등에 의한 방법에 의해 분리될 수 있고, 그 후에 상기 분해된 물질 / 염으로부터 광학적으로 활성인 산물을 단리하는 부가의 단계가 수행될 수 있다.
d. 상기 입체이성질체의 혼합물은 미생물 분해와 같은 기존의 방법에 의해 분해될 수 있고, 키랄산 또는 키랄 염기로 형성된 부분입체이성질체 염을 분해할 수 있다. 사용될 수 있는 키랄산은 타르타르산, 만델산, 락트산, 캄포술폰산, 아미노산 등일 수 있다. 사용될 수 있는 키랄 염기는 신코나 알칼로이드 (cinchona alkaloids), 브루신 (brucine) 또는 염기성 아미노산 예컨대 리신, 아르기닌 등일 수 있다.
반응식-2는 화학식 1의 화합물의 중간체를 제조하는 과정을 나타낸다.
반응식 2
Figure pct00022
THF, 메탄올, 에탄올 및 IPA로부터 선택되는 알콜로부터 선택되는 용매 중에서 25-30℃의 온도 범위에서 2-5시간 동안 LAH, NaBH4를 사용하는 화학식 1a의 화합물 (상기에서 Y는 COOCH3 또는 CHO이고; A1은 CH2, A3, Rb이고 및 b는 상기 제1 양상에서 정의되는 바와 같음)의 환원으로 화학식 1b의 화합물을 제공하였다.
화학식 1b의 화합물을 SOCl2, SOBr2, PCl3, PBr3, CBr4/PPh3 및 CCl4/PPh3으로부터 선택되는 할로겐화제와, 용매 예컨대 DCM의 존재하에 25-30℃의 온도 범위에서 2-5시간 동안 반응시켜서 화학식 1c의 화합물 (상기에서 X는 할로겐이고; A1은 CH2이고 및 R2는
Figure pct00023
임)을 수득하였다.
반응식-3은 화학식 1a의 화합물의 중간체를 제조하는 과정을 나타낸다.
반응식 3
Figure pct00024
상기 화학식 1-1의 화합물을 화학식 1-2의 화합물 (상기에서 Rb는 피리디닐임)과, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 DME 및 물로부터 선택되는 용매들의 혼합물 중에서 환류하에 11 내지 14시간 동안 반응시켜서 화학식 1a의 화합물을 수득하였다.
화학식 1-3의 화합물을 화학식 1-4의 화합물 (상기에서 Rb는 피리디닐, 티아졸일 및 이속사졸일임)과, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 및 소듐 카르보네이트 및 포타슘 카르보네이트로부터 선택되는 염기의 존재하에 물 및 1,4-디옥산으로부터 선택되는 용매들의 혼합물 중에서 70-100℃의 온도 범위에서 5-7시간 동안 반응시켜서 화학식 1a의 화합물을 수득하였다.
화학식 1-5의 화합물을 화학식 1-6의 화합물 (상기에서 Rb는 피라졸일임)과, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 및 소듐 카르보네이트 및 포타슘 카르보네이트로부터 선택되는 염기의 존재하에 물 및 1,4-디옥산으로부터 선택되는 용매들의 혼합물 중에서 70-100℃의 온도 범위에서 5-7시간 동안 반응시켜서 화학식 1a의 화합물을 수득하였다.
화학식 1-7의 화합물 (상기에서 Y는 COOH이고, Rb는 S-CH3임)을 (트리메틸실일)디아조메탄과, DCM 및 메탄올로부터 선택되는 용매들의 혼합물 중에서 25-30℃의 온도 범위에서 24-27시간 동안 반응시켜서 화학식 1a의 화합물을 수득하였다.
다른 구체예에서, 상기 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 히드로클로리드, 히드로브로미드, 옥살레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레에이트 및 숙시네이트를 포함한다.
본 발명의 다른 양상에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 무스카린 M1 포지티브 알로스테릭 조절제이다.
다른 양상에서, 본 발명은 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 경증 알츠하이머병, 중등도 알츠하이머병, 중증 알츠하이머병, 경증 내지 중등도 알츠하이머병 또는 중등도 내지 중증 알츠하이머병을 포함하는 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 인지 장애, 통증 또는 수면 장애로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 인지 장애, 통증 또는 수면 장애로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 인지 장애로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물과 하나 이상의 다른 치료제들인 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물이 유용성을 갖는 질환 또는 장애의 치료에서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 조합물의 예로는 알츠하이머병의 치료를 위한 치료제, 예를 들어 아세틸콜린에스테라제 저해제 예컨대 갈란타민 (galantamine), 리바스티그민 (rivastigmine), 도네페질 (donepezil), 및 타크린 (tacrine); 및 NMDA 수용체 길항제 예컨대 메만틴 (memantine)과의 조합을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 갈란타민, 리바스티그민, 도네페질, 타크린 및 메만틴으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서 본 발명은 인지 장애, 정신분열병, 통증 및 수면 장애의 치료에서 사용하기 위한 하나 이상의 다른 치료제인 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물의 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염을 치료에서 사용하기 위해, 이들은 통상적으로 표준 약학적 실시에 따라 약학적 조성물로 제형화될 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여 기존의 방식으로 제형화될 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 폴리머, 코팅제, 용매, 보조용매, 보존제, 습윤제, 증점제, 소포제, 감미제, 향미제, 산화방지제, 착색제, 가용화제, 가소제, 분산제 등이다. 부형제는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스, 전호화 전분 (pregelatinized starch), 소듐 스타치 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리콘 디옥시드, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 징크 스테아레이트, 스테아르산 또는 수소화 식물성 오일, 아라비카검, 마그네시아, 글루코스, 지방, 왁스, 천연 또는 경화 오일, 물, 생리적 소듐 클로리드 용액 또는 알콜, 예를 들어, 에탄올, 프로판올 또는 글리세롤, 당 용액, 예컨대 글루코스 용액 또는 만니톨 용액 등 또는 다양한 부형제들의 혼합물로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, 본 발명의 활성 화합물은 환제, 정제, 코팅 정제, 캡슐, 분체, 과립, 펠렛 (pellets), 패치, 이식물 (implants), 필름, 액제, 반-고형물, 겔, 에어로졸, 에멀젼, 엘릭시르 (elixirs) 등의 형태로 제형화될 수 있다. 상기 약학적 조성물 및 이를 제조하는 방법은 당 분야에 잘 알려져 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 1 내지 90 중량%, 5 내지 75 중량% 및 10 내지 60 중량%로 포함한다. 상기 약학적 조성물(들) 중에 상기 활성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 1 mg 내지 약 500 mg 또는 약 5 mg 내지 약 400 mg 또는 약 5 mg 내지 약 250 mg 또는 약 7 mg 내지 약 150 mg의 범위 또는 1 mg 내지 500 mg의 더 넓은 범위내에 속하는 임의의 범위일 수 있다.
상기 활성 화합물의 투여량은 요인들 예컨대 환자의 연령 및 체중, 치료될 질환의 특성 및 중증도, 및 상기 다른 요인들에 따라 가변될 수 있다. 그러므로, 일반 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염의 약리학적으로 유효한 양과 관련된 임의의 참조는 전술한 요인들을 참조한다.
하기 약어가 본원에서 사용된다:
AMP : 아데노신 모노포스페이트
AUC : 곡선하 면적
CBr4 : 카본 테트라브로미드
CCl4 : 카본 테트라클로리드
Cmax : 최대 농도
CDCl3 : 중수소화 클로로포름
DAST : 디에틸아미노술퍼 트리플루오리드
DABCO : 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄
DCM : 디클로로메탄
DCC : N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DEA : 디에틸아민
DIPEA : N,N-디이소프로필에틸아민
DME : 디메톡시에탄
DMF : N,N-디메틸포름아미드
DMSO : 디메틸 술폭시드
EC50 : 반 최대치 유효 농도 (Half maximal effective concentration)
EDC : 에틸렌 디클로리드
HATU : 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl : 염산
H2O : 물
IPA : 이소프로필 알콜
K2CO3 : 포타슘 카르보네이트
LC-MS/MS : 액체 크로마토그래피-질량 분광분석계/ 질량 분광분석계
MeOH : 메탄올
MeOD : 중수소화 메탄올
NaBH4 : 소듐 보로히드리드
NaOH : 소듐 히드록시드
Na2SO4 : 소듐 술페이트
PBr3 : 포스포러스 트리브로미드
PCl3 : 포스포러스 트리클로리드
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 : [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐 (II)
PPh3 : 트리페닐포스핀
RT : 실온 (25-30℃)
ROA : 투여 경로
S.E.M. : 평균의 표준 오차
SOBr2 : 티오닐 브로미드
SOCl2 : 티오닐 클로리드
T : 온도
THF : 테트라히드로푸란
T1/ 2 : 반감기
실시예
본 발명의 화합물은 적절한 물질 및 조건을 사용하여, 하기 실험 절차에 따라 제조되었다. 하기 실시예는 예시를 위해 제공되는 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
제조 1: 4 - 브로모메틸 -2- 플루오로피리딘 (I-1)
Figure pct00025
N2 대기하에 25℃에서 CCl4 (75 mL) 중 2-플루오로-4-메틸피리딘 (2.5 g, 0.022 mole)의 용액에, N-브로모숙신이미드 (4.4 g, 0.024 mole) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.81 g, 0.003 mole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 5시간 동안 가열하였고, RT로 냉각시켰고, 진공하에 여과시켰고 및 CCl4 (40 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 조질의 (crude) 화합물을 수득하였고, 이는 에틸 아세테이트: n-헥산 (02: 98)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제의 화합물을 제공하였다.
수득율: 1.1 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.71 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.42 - 7.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.24 - 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 질량 (m/z): 190.0, 192.1 (M+H)+.
제조 2: 5 - 브로모메틸 -2- 플루오로피리딘 (I-2)
Figure pct00026
상기 표제의 화합물인, 5-브로모메틸-2-플루오로피리딘을 제조 1에 개시된 바와 같은 절차에 의해 2-플루오로-5-메틸피리딘으로부터 합성하였다.
1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.75 (s, 2H), 7.18 - 7.21 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 8.04 - 8.09 (m, 1H), 8.32 - 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 질량 (m/z): 190.0, 192.2 (M+H)+.
제조 3: 5 -브로모 메틸 -2- 클로로피리딘 (I-3)
Figure pct00027
단계-1: DMF (5 mL) 중 6-클로로니코틴산 (2.0 g, 0.012 mole)의 용액을 DMF (3 mL) 중 소듐 히드리드 (0.76 g, 0.015 mole)의 현탁액에 N2 하에 25℃에서 첨가하였고 및 1시간 동안 교반하였다. 메틸 요오디드 (1.5 mL, 0.025 mole)를 RT에서 첨가하였고 및 50℃로 2시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시켰고, 얼음 냉수 (50 mL)로 퀀칭하였고 (quenched) 및 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 브라인 용액 (50 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 메틸 6-클로로니코티네이트를 수득하였다.
수득율: 1.6 g; 질량 (m/z): 172.0, 174.0 (M+H)+.
단계-2: 0℃에서 N2 하에 THF (30 mL) 중 메틸 6-클로로니코티네이트 (1.08 g, 0.009 mole)의 용액에, 리튬 알루미늄 히드리드 (THF 중 1 M, 7.5 mL, 0.0075 mole)를 적상으로 (drop wise) 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온시켰고 및 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, 에틸 아세테이트로 희석시켰고 및 물 (2 mL)로 처리하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 베드 (celite bed)를 통해 여과하였고 및 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이는 에틸 아세테이트: n-헥산 (40: 60)을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하여 2-클로로-5-히드록시메틸피리딘을 제공하였다.
수득율: 0.55 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.09 (bs, 1H), 4.72 (s, 2H), 7.31 - 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.71 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H); 질량 (m/z): 144.1, 146.0 (M+H)+.
단계-3: 0℃에서 N2 하에 DCM (10 mL) 중 2-클로로-5-히드록시메틸피리딘 (0.45 g, 0.003 mole)의 용액에, 포스포러스 트리브로미드 (0.44 mL, 0.0037 mole)를 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온시켰고 및 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (75 mL)으로 희석시켰고, 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 (20 mL)로 처리하였다. 유기층을 물 (20 mL), 브라인 용액 (20 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득율: 0.49 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.35 (s, 2H), 7.32 - 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.71 (dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 8.40 - 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 질량 (m/z): 205.9, 208.0 (M+H)+.
제조 4: 5 -( 클로로메틸 )-2- 메톡시피리딘 (I-4)
Figure pct00028
단계- 1: 2-메톡시피리딘-5-카르복실산을 제조 3의 단계-2에 개시된 절차와 유사하게 2-메톡시-5-히드록시메틸피리딘으로 전환시켰다.
수득율: 0.72 g; 질량 (m/z): 140.1 (M+H) +.
단계-2: 0℃에서 N2 하에 DCM (5 mL) 중 2-메톡시-5-히드록시메틸피리딘 (0.71 g, 0.005mole)의 용액에, 티오닐 클로리드 (0.7 mL, 0.009 mole)를 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온시켰고 및 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석시켰고 및 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 (10 mL)로 처리하였다. 유기층을 물 (20 mL), 브라인 용액 (20 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득율: 0.58 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.94 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.75 - 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.64 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H); 질량 (m/z): 158.0 - 160.0 (M+H) +.
제조 5: 5 - 클로로메틸 -2-메틸피리딘 (I-5)
Figure pct00029
표제의 화합물인, 5-클로로메틸-2-메틸피리딘을 제조 4에 개시된 바와 같은 절차에 의해 6-메틸-니코틴산으로부터 합성하였다.
수득율: 1.7 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.58 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.16 - 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.64 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H); 질량 (m/z): 142.0, 144.1 (M+H) +.
제조 6: 4 - 클로로메틸 -2-메틸피리딘 (I-6)
Figure pct00030
표제의 화합물인, 4-클로로메틸-2-메틸피리딘을 제조 4에 개시된 바와 같은 절차에 의해 2-메틸이소니코틴산으로부터 합성하였다.
수득율: 0.47 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.58 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 7.12 - 7.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 8.48 - 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 질량 (m/z): 142.0, 144.0 (M+H) +.
제조 7: 4 -브로모 메틸 -2,5- 디플루오로피리딘 (I-7)
Figure pct00031
표제의 화합물인, 4-브로모메틸-2,5-디플루오로피리딘을 제조 3에 개시된 바와 같은 절차에 의해 2,5-디플루오로피리딘-4-카르복실산으로부터 합성하였다.
수득율: 0.23 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 4.68 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H); 질량 (m/z): 208.1, 210.1 (M+H)+.
제조 8: 4 -브로모 메틸 -2- 클로로피리딘 (I-8)
Figure pct00032
표제의 화합물인, 4-브로모메틸-2-클로로피리딘을 제조 3에 개시된 바와 같은 절차에 의해 2-클로로이소니코틴산으로부터 합성하였다.
수득율: 0.49 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.35 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.37 - 8.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H); 질량 (m/z): 205.9, 208.0 (M+H)+.
제조 9: 4 - 클로로메틸피리딘 (I-9)
Figure pct00033
단계-1: 티오닐 클로리드 (0.7 mL, 0.009 mole)를 메탄올 (50 mL) 중 이소니코틴산 (5 g, 0.04 mole)의 교반된 현탁액에 N2 하에 0 - 5 ℃에서 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 다음에 3시간 동안 환류시켜서 맑은 용액을 수득하였다. 반응 물질을 RT로 냉각시켰고 및 농축하여 잔류물을 수득하였고 이를 물 (20 mL)로 희석시켰고 및 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 추출물들을 조합하였고, 수성 소듐 비카르보네이트 (10 mL), 브라인 (20 mL)으로 세척하였고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트: 헥산 (40:60)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 메틸 이소니코티네이트를 수득하였다.
수득율: 2.82 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.96 (s, 3H); 7.83 - 7.85 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 8.77 - 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 2H); 질량 (m/z): 138.0 (M+H)+.
단계-2: 메틸 이소니코티네이트를 제조 3의 단계-2에 개시된 바와 같이 리튬 알루미늄 히드리드와 반응시켜서 조질의 4-히드록시메틸피리딘을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트: 헥산 (80: 20)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 순수한 화합물을 수득하였다.
수득율: 3.05 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.74 (s, 2H), 7.29 - 7.30 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 8.51 - 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 2H); 질량 (m/z): 110.0 (M+H)+.
단계- 3: 4-히드록시메틸피리딘을 제조 4의 단계-2에 개시된 바와 같이 티오닐 클로리드와 반응하여 표제의 화합물인, 4-클로로메틸피리딘을 수득하였다.
수득율: 0.35 g; 1H - NMR (MeOH, 400 MHz) δ ppm: 4.71 (s, 2H), 7.51 - 7.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.56 - 8.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 질량 (m/z): 128.0, 130.0 (M+H)+.
제조 10: 4 -(4-브로모 메틸페닐 )-1-메틸-1 H -피라졸 (I-10)
Figure pct00034
단계-1: N2 하에 1,4-디옥산 (18 mL)과 물 (5 mL)의 혼합물 중 4-브로모벤즈알데히드 (0.50 g, 0.0027 mole)의 용액에, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.12 g, 0.0054 mole), 소듐 카르보네이트 (0.85 g, 0.0081 mole) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로-팔라듐 (II)과, 디클로로메탄의 1:1 복합체 (0.043 g, 0.00013 mole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였고, RT로 냉각시켰고, 셀라이트를 통해 여과시켰고 및 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트: n-헥산 (40:60)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈알데히드를 수득하였다.
수득율: 0.49 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.96 (s, 3H), 7.60 - 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.84 - 7.87 (m, 3H), 9.97 (s,1H); 질량 (m/z): 187.2 (M+H)+.
단계-2: N2 하에 메탄올 (10 mL) 중 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈알데히드 (0.49 g, 0.0026 mole)의 냉각된 용액에, 소듐 보로히드리드 (0.12 g, 0.0032 mole)를 부분적으로 (portion wise) 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온시켰고 및 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였고, 얼음 냉수 (50 mL)에 용해시켰고 및 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 브라인 용액 (50 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 4-(4-히드록시메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸을 수득하였다.
수득율: 0.45 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.85 (s, 3H), 4.46 - 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.11 - 5.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49 - 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.09 (s, 1H); 질량 (m/z): 189.1 (M+H)+.
단계- 3: 4-(4-히드록시메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸을 제조 3의 단계-3에 개시된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여 표제의 화합물로 전환시켰다.
수득율: 0.17 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.85 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 7.41 - 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.15 (s, 1H); 질량 (m/z): 251.0 , 253.0 (M+H)+ .
제조 11: 4 -(4- 클로로메틸 -3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (I-11)
Figure pct00035
단계- 1: 4-(4-히드록시메틸-3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸을 제조 10의 단계-1 및 단계-2에 개시된 바와 같은 절차에 의해 2-플루오로-4-브로모 벤즈알데히드로부터 합성하였다. 수득된 조질의 화합물을 에틸 아세테이트: n-헥산 (70:30)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 순수한 화합물을 수득하였다.
수득율: 0.95 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.94 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 7.13 - 7.16 (m, 1H), 7.23 - 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.74 (s, 1H); 질량 (m/z): 207.2 (M+H)+.
단계- 2: 4-(4-히드록시메틸-3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸을 제조 4의 단계-2에 개시된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여 표제의 화합물로 전환시켰다.
수득율: 0.13 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.95 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 7.15 - 7.17 (m, 1H), 7.23 - 7.24 (m, 1H), 7.36 - 7.40 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.74 (s, 1H); 질량 (m/z): 225.2 (M+H) +.
제조 12: 5 -브로모 메틸 -2'-플루오로-[2, 5'] 비피리디닐 (I-12)
Figure pct00036
단계- 1: 0 - 5 ℃에서 메틸 요오디드 (1.06 g, 0.007 mole)를 DMF (15 mL) 중 6-브로모니코틴산 (1.0 g, 0.004 mol) 및 K2CO3 (2.06 g, 0.014 mole)의 교반된 현탁액에 25 - 30 ℃에서 첨가하였고 그 다음에 반응 물질을 55℃로 4시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 냉수 (50 mL)로 붓고 및 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층들을 브라인 용액 (50 mL)으로 세척하였고 및 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 메틸 6-브로모니코티네이트를 수득하였다.
수득율: 0.909 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.89 (s, 3H), 7.83 - 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 - 8.21 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 8.87 - 8.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 질량 (m/z): 216.1 (M+H) +.
단계-2: Pd(PPh3)4를 DME와 물의 혼합물 (12 mL, 5:1) 중 메틸 6-브로모니코티네이트 (0.70 g, 0.003 mole), 6-플루오로피리딘-3-보론산 (0.505 g, 0.003 mole) 및 K2CO3 (0.9 g, 0.006 mole)의 교반된 혼합물로 첨가하였고 및 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 그 다음에 RT로 냉각시켰고, 셀라이트를 통해 여과하였고 및 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 메틸 2'-플루오로-[2, 5'] 비피리디닐-5-카르복실레이트를 수득하였다.
수득율: 0.38 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.9 (s, 3H), 7.36 - 7.39 (m, 1H), 8.23 - 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.39 - 8.42 (m, 1H), 8.72 - 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.02 - 9.02 (d, J = 1.8, 1H) 9.18 - 9.19 (d, J = 1.5, 1H); 질량 (m/z): 233.2 (M+H)+.
단계-3: 메틸 2'-플루오로-[2, 5'] 비피리디닐-5-카르복실레이트를 제조 3의 단계 2에 개시된 바와 같은 절차에 의해 리튬 알루미늄 히드리드와 반응하여 5-히드록시메틸-2'-플루오로-[2, 5'] 비피리딘을 수득하였다.
수득율: 0.294 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 4.59 (s, 2H), 5.38 - 5.41 (t, 1H), 7.29 - 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 - 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.61 - 8.65 (m, 2H) 8.92-8.92 (d, J = 1.8, 1H); 질량 (m/z): 205.1 (M+H)+.
단계- 4: 5-히드록시메틸-2'-플루오로-[2, 5']비피리딘을 제조 3의 단계 3에 개시된 바와 같은 절차에 의해 포스포러스 트리브로미드와 반응하여 표제의 화합물인, 5-브로모메틸-2'-플루오로-[2, 5'] 비피리디닐을 수득하였다.
수득율: 0.150 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.53 (s, 2H), 7.04 - 7.07 (m, 1H), 7.72 - 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.47- 8.50 (m, 1H), 8.773 (s, 1H), 8.80-8.80 (d, J = 1.84 Hz, 1H ); 질량 (m/z): 267.0, 269.0 (M+H)+.
제조 13: 5 -브로모 메틸 -2-(1-메틸-1H-피라졸-4- 일 )피리딘 (I-13)
Figure pct00037
단계-1: Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.13 gm, 0.0001 mole)를 1,4-디옥산과 물의 혼합물 (25 mL, 4:1) 중 6-브로모피리딘-3-카르복스알데히드 (0.6 g, 0.003 mole), 소듐 카르보네이트 (1.02g, 0.0096 mole) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.34 g, 0.006 mole)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 - 80 ℃로 가열시켰고 및 6시간 동안 유지하였고, RT로 냉각시켰고, H2O (10 mL)로 희석시켰고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물들을 조합하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트: 헥산 (60:40)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-카르복스알데히드를 수득하였다.
수득율: 0.54 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.98 (s, 3H), 7.57 - 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 - 8.04 (d, J = 3.44 Hz, 2H), 8.11 - 8.14 (m, 1H), 8.96 - 8.96 (d, J = 1.0Hz, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 (m/z): 188.0 (M+H)+.
단계- 2: 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-카르복스알데히드를 제조 3의 단계 2에 개시된 바와 같은 절차에 의해 NaBH4와 반응하여 5-히드록시메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘을 수득하였다.
수득율: 0.50 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.87 (s, 3H), 4.48 - 4.50 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 5.24 - 5.27 (m, 1H), 7.58 - 7.60 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.68 - 7.69 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.43 (s, 1H); 질량 (m/z): 190.1 (M+H)+.
단계-3: DCM (20 mL) 중 5-히드록시메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘 (0.4 g, 0.002 mole)의 용액에 DCM (25 mL) 중 카본 테트라브로미드 (0.84 g, 0.0025 mole) 및 트리페닐 포스핀 (1.6 g, 0.006 mole)의 교반된 용액에 0 - 5 ℃에서 첨가하였고 그 다음에 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 붓고 및 유기층을 분리시켰다. 유기층을 수성 소듐 비카르보네이트 용액 (25 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트:헥산 (60:40)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 5-브로모메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘을 수득하였고 추가 반응을 위해 즉시 사용하였다.
제조 14: 4 -(4- 브로모메틸페닐 )티아졸 (I-14)
Figure pct00038
단계-1: Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.65 g, 0.0008 mol)를 톨루엔 (20 mL) 중 4-브로모벤즈알데히드 (1.51 g, 0.008 mole), 포타슘 아세테이트 (1.96 g, 0.02 mole) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (2.6 g, 0.01 mole)의 혼합물을 포함하는 밀봉된 튜브에 첨가하였고 및 내용물을 90 - 100 ℃로 6시간 동안 가열시켰고 그 다음에 실온으로 냉각시켰다. 반응 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하였고 및 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트:헥산 (10:90)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드를 수득하였다.
수득율: 1.77 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.36 (s, 12H), 7.85 - 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.95 - 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.04 (s, 1H).
단계-2: Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.17 g, 0.0002 mole)를 1,4-디옥산과 물의 혼합물 (25 mL, 4:1) 중 4-브로모티아졸 (0.7 g, 0.004 mol), 소듐 카르보네이트 (1.3 g, 0.012 mole) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (1.89 g, 0.008 mole)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열시켰고 및 6시간 동안 유지시켰고, RT로 냉각시켰고, H2O (10 mL)로 희석시켰고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물들을 조합하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 조질의 4-(티아졸-4-일) 벤즈알데히드를 수득하였고 이를 추가 반응을 위해 그대로 사용하였다.
단계- 3: 4-(티아졸-4-일) 벤즈알데히드를 제조 10의 단계-2에 개시된 바와 같은 절차에 의해 NaBH4와 반응하여 4-(4-히드록시메틸페닐)티아졸을 수득하였다.
수득율: 0.58 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.76 - 1.79 (m, 1H), 4.73 - 4.74 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.43 - 4.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 - 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.87 - 8.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 질량 (m/z): 192.1 (M+H)+.
단계- 4: 4-(4-히드록시메틸페닐)티아졸을 제조 3의 단계-3에 개시된 바와 같은 절차에 의해 포스포러스 트리브로미드와 반응하여 표제의 화합물인, 4-(4-브로모메틸페닐)티아졸을 수득하였다.
수득율: 0.42 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.54 (s, 2H), 7.46 - 7.48 (d, J = 8.02 Hz, 2H), 7.56 - 7.56 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 7.90 -7.92 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 8.89 - 8.89 (d, J = 1.36 Hz, 1H); 질량 (m/z): 253.8, 255.9 (M+H)+.
제조 15: 1 -(4- 브로모메틸페닐 )-1H- 피라졸 (I-15)
Figure pct00039
단계-1: N2 하에 25℃에서 DMF 20 mL 중 4-브로모벤즈알데히드 (2.0 g, 0.010 mole)의 용액에, 1H-피라졸 (0.668 g, 0.0098 mole), 코퍼 요오디드 (copper iodide) (0.185 g, 0.0009 mole), L-프롤린 (0.224 g, 0.0019 mole) 및 세슘 카르보네이트 (6.4 g, 0.0196 mole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 가열하였고, RT로 냉각시켰고, 셀라이트를 통해 여과하였고 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트: n-헥산 (40:60)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 4-(피라졸-1-일)벤즈알데히드를 수득하였다.
수득율: 1.0 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 6.62 (s, 1H), 7.84 (s, 1H),8.01 - 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H), 10.00 (s, 1H); 질량 (m/z): 173.1 (M+H)+.
단계- 2: 1-(4-히드록시메틸페닐)-1H-피라졸을 제조 10의 단계-2에 개시된 절차에 의해 4-(피라졸-1-일)벤즈알데히드로부터 합성하였다.
수득율: 0.5 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 4.52 - 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.23 - 5.26 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.41 - 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.77 - 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 질량 (m/z): 175.1 (M+H)+.
단계-3: 표제의 화합물을 제조 3의 단계-3에 개시된 절차에 의해 1-(4-히드록시메틸페닐)-1H-피라졸로부터 합성하였다.
수득율: 0.33 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm : 4.76 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.56 - 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.82 - 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.51 - 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 질량 (m/z): 237.0 (M+H)+, 238.9 (M+H)+.
제조 16: 5 - 클로로메틸 -2-메틸술파닐 피리딘 (I-16)
Figure pct00040
단계 1: N2 하에 25℃에서 DMSO (10 mL) 중 6-클로로니코틴산 (0.5 g, 0.0031 mole)의 용액에, 소듐 메탄 티올레이트 (0.55 g, 0.0079 mole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가온시켰고, RT로 냉각시켰고, 2.2 mL의 HCl로 처리하였고 및 15분 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석시켰고 및 진공하에 농축하여 6-메틸술파닐 니코틴산을 수득하였다.
수득율: 0.46 g; 질량 (m/z): 168.3 (M-H)-.
단계 2: N2 하에 25℃에서 DCM (10 mL) 및 메탄올 (5 mL)의 혼합물 중 6-메틸술파닐 니코틴산 (0.53 g, 0.0031 mole)의 용액에, (트리메틸실일)디아조메탄 (n-헥산 중 2.0 M, 16 mL, 0.0314 mole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 26시간 동안 RT에서 교반하였고, 얼음 냉수 (20 mL)로 퀀칭하였고 및 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 브라인 용액 (20 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 메틸 6-메틸술파닐 니코티네이트를 수득하였다.
수득율: 0.56 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 2.58-2.60 (s, 3H), 3.73-3.77 (s, 3H), 7.42-7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06-8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H); 질량 (m/z): 184.3 (M+H)+.
단계-3: 0℃에서 N2 하에 디에틸 에테르 (8 mL)와 DCM (8 mL)의 혼합물 중 메틸 6-메틸술파닐 니코티네이트(0.76 g, 0.00415 mole)의 용액에 리튬 보로히드리드 (n-헥산 중 2.0M, 4.1 mL, 0.008 mole)를 적상으로 첨가하였고 그 다음에 메탄올 (0.25 mL, 0.008 mole)을 첨가하였다. 상기 물질을 5분 동안 교반하였고 그 다음에 RT로 가온시켰고, 3시간 동안 교반하였고, 부가의 리튬 보로히드리드 (n-헥산 중 2.0 M, 4.1 mL, 0.008 mole) 및 메탄올 (0.25 mL, 0.008 mole)을 첨가하였고 및 15시간 동안 RT에서 더 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 소듐 비카르보네이트의 포화된 용액으로 처리하였고 및 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 물 (50 mL), 브라인 용액 (50 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 (2-메틸술파닐피리딘-5-일)메탄올을 수득하였다.
수득율: 0.47 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 2.44-2.48 (s, 3H), 4.50-4.55 (s, 2H), 4.88-4.91 (t, 1H), 7.26-7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53-7.56 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H); 질량 (m/z): 156.0 (M+H)+ .
단계-4: (2-메틸술파닐피리딘-5-일) 메탄올을 제조 4의 단계-2에 개시된 바와 같은 절차에 의해 5-클로로메틸-2-메틸술파닐피리딘으로 전환시켰다.
수득율: 0.17 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.25-3.27 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 7.30-7.32 (d, J = 8.2 Hz,1H), 7.69-7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H); 질량 (m/z): 173.9, 176.2 (M+H)+.
제조 17: 6 - 브로모메틸벤조티아졸 (I-17)
Figure pct00041
표제의 화합물을 제조 3에 개시된 절차에 의해 벤조티아졸-6-카르복실산으로부터 합성하였다.
수득율: 0.19 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.65 (s, 2H), 7.54-7.55 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.0 (s, 1H), 8.10-8.12 (d, J = 8.4 Hz,1H), 9.02 (s, 1H); 질량 (m/z): 228.0, 229.8 (M+H)+.
제조 18: 4 - 브로모메틸 -1- 메틸 -1H- 벤즈이미다졸 히드로브로미드 (I-18)
Figure pct00042
단계- 1: 25℃에서 메탄올 (30 mL) 중 2-아미노-3-니트로벤조산 (2.0g, 0.01092 mole)의 용액에, Pd/C (2.0 g)를 첨가하였고 및 15시간 동안 H2 기체 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 메탄올 (50 mL)로 세척하였고 및 여과물을 진공하에 농축하여 2,3-디아미노벤조산을 수득하였다.
수득율: 1.5 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 4.92 - 5.22 (m, 4H),6.34 - 6.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 - 6.68 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.08-7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (m,1H); 질량 (m/z): 153.2 (M+H)+.
단계-2: 6N HCl (18.2 mL) 중 2,3-디아미노벤조산 (1.4g, 0.0092mole)의 용액에, 포름산 (1.2 mL, 0.028 mole)을 첨가하였고, 온도를 105℃로 올리고 및 18시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 수성 암모니아로 처리하여 pH를 ~ 4.5로 하였고, 셀라이트를 통해 여과하였고, 물 (50 mL), n-헥산 (50 mL)으로 세척하였고, 메탄올에 용해시켰고 및 진공하에 농축하여 1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산을 수득하였다.
수득율: 1.37 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 4.00 - 4.10 (m, 1H), 7.27-7.46 (m, 1H); 7.90 - 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.38 (m,1H), 13.5 (bs, 1H); 질량 (m/z): 163.1 (M+H)+.
단계- 3: 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 제조 3의 단계-1에 개시된 바와 같은 절차에 의해 합성하였다.
수득율: 0.38 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.88 (s, 6H), 7.35 - 7.39 (t, 1H), 7.78-7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85-7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 8.31 (s, 1H); 질량 (m/z): 191.1 (M+H)+.
단계- 4: 4-히드록시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸을 제조 3의 단계-2에 개시된 바와 같은 절차에 의해 합성하였다.
수득율: 0.40 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.84 (s, 3H), 4.90-4.91 (d, 2H); 5.13-5.15 (t, 1H), 7.24-7.25 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.41 - 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H);질량 (m/z): 163.0 (M+H)+ .
단계- 5: 0℃에서 N2 하에 DCM (10 mL) 중 4-히드록시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 (0.45 g, 0.003 mole)의 용액에, 티오닐 브로미드 (0.44 mL, 0.0037 mole)를 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온시켰고 및 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득율: 0.18 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.99 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 7.56 - 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89-7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H); 질량 (m/z): 225.0, 226.9 (M+H)+.
제조 19: 3 -(4- 클로로메틸페닐 )-2-메틸피리딘 (I-19)
Figure pct00043
단계-1: Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.48 g, 0.0005 mole)를 톨루엔 (20 mL) 중 4-브로모벤즈알데히드 (1 g, 0.005 mole), 포타슘 아세테이트 (1.31 g, 0.013 mole) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (1.6 g, 0.006 mole)의 혼합물을 포함하는 밀봉된 튜브에 첨가하였고 및 내용물을 90 - 100 ℃에서 6시간 동안 가열하였고 그 다음에 실온으로 냉각시켰다. 반응 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하였고 및 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트:헥산 (10:90)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드를 수득하였다.
수득율: 1.12 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.36 (s, 12H), 7.85 - 7.87 (d, J = 7.72 Hz, 2H), 7.95 - 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.05 (s, 1H); 질량 (m/z): 233.0 (M+H)+.
단계- 2: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드를 제조 14의 단계 2에 개시된 바와 같은 절차에 의해 3-브로모-2-메틸피리딘과 반응하여 표제의 화합물인, 4-(2-메틸피리딘-3-일) 벤즈알데히드를 수득하였다.
수득율: 0.19 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.52 (s, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.50 - 7.53 (m, 3H), 7.96 - 7.98 (d, J = 8.04 Hz, 2H), 8.56 - 8.57 (d, J = 1.24 Hz, 1H), 10.09 (s, 1H); 질량 (m/z): 198.0 (M+H)+.
단계- 3: 4-(2-메틸피리딘-3-일)벤즈알데히드를 제조 10의 단계-2에 개시된 바와 같은 절차에 의해 NaBH4와 반응하여 3-(4-히드록시메틸페닐)-2-메틸피리딘을 수득하였다.
수득율: 0.17 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.97 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 7.17 - 7.20 (m, 1H), 7.31 - 7.33 (d, J = 7.96 Hz, 2H), 7.46 - 7.46 (d, J= 7.86 Hz, 2H), 7.50 - 7.52 (m, 1H), 8.48 - 8.50 (m, 1H); 질량 (m/z): 200.0 (M+H)+.
단계- 4: 3-(4-히드록시메틸페닐)-2-메틸피리딘을 제조 4의 단계-2에 개시된 바와 같은 절차에 의해 티오닐 클로리드와 반응하여 표제의 화합물인, 3-(4-클로로메틸페닐)-2-메틸피리딘을 수득하였다.
수득율: 0.14 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.51 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 7.18 - 7.21 (m, 1H), 7.31 - 7.33 (d, J = 8.04 Hz,2H), 7.46 - 7.52 (m, 3H), 8.50 - 8.52 (m, 1H); 질량 (m/z): 217.9, 220.0 (M+H)+.
제조 20: 시스 -4-아미노 테트라히드로피란 -3- 올 (I-20)
Figure pct00044
단계- 1: 5℃에서 메탄올 (230 mL) 중 KOH (23.5 g, 0.419 mole)의 용액에, 테트라히드로피란-4-온을 20분에 걸쳐서 첨가하였고, 메탄올 (300 mL) 중 요오드 용액을 1시간 동안 첨가하였다. 30분 후에, 반응 물질을 RT로 가온시켰고, 1시간 동안 교반하였고 및 톨루엔으로 희석시켰고 및 그의 부피를 1/3로 농축시켰다. 다시 톨루엔을 첨가하였고 및 그의 부피를 1/3로 농축시켰고, 여과시켰고 및 상기 여과물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 물 (100 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 4,4-디메톡시테트라히드로피란-3-올을 수득하였다.
수득율: 17.5 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.57 - 1.60 (m, 1H), 1.75 - 1.82 (m, 1H), 3.09 - 3.10 (s, 6H), 3.21 - 3.31 (m, 1H), 3.43 - 3.45 (m, 1H), 3.48 - 3.51 (s, 1H), 3.56 - 3.59 (m, 2H), 4.47 - 4.75 (m, 1H).
단계-2: 5℃에서 N2 하에 THF (170 mL) 중 상기 화합물 (17.5 g, 0.108 mole)의 용액에, 소듐 tert-부톡시드 (11.8 g, 0.123 mole)를 한번에 첨가하였다. 반응 물질을 35℃로 1시간 동안 가온시켰고 및 RT로 1시간 동안 냉각시켰다. tert-부틸 암모늄 요오디드 (1.99 g, 0.005 mole) 및 벤질 브로미드를 RT에서 첨가하였고 및 50℃로 2시간 동안 가온시켰고, RT로 냉각시켰고, 물로 퀀칭시켰고 및 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트: 헥산 (5: 95)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 3-벤질옥시-4,4-디메톡시테트라히드로피란을 제공하였다.
수득율: 15.5 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.65 - 1.76 (m, 2H), 3.08 - 3.11 (d, 6H), 3.40 - 3.44 (m, 3H), 3.63 - 3.66 (m, 1H), 3.92 - 3.95 (m, 1H), 4.47 - 4.49 (m, 1H), 4.61 - 4.64 (m, 1H), 7.27 - 7.35 (m, 5H).
단계-3: 25℃에서 N2 하에 THF (75 mL) 중 상기 화합물 (14.1 g, 0.056 mole)의 용액에, 2N HCl (75 mL)을 적상으로 첨가하였고 및 RT에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 K2CO3 용액으로 중화시켰고 및 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트: 헥산 (15: 85)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 3-벤질옥시테트라히드로피란-4-온을 제공하였다.
수득율: 9.9 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 2.32 - 2.37 (m, 1H), 2.61 - 2.67 (m, 1H), 3.39 - 3.43 (m, 1H), 3.57 - 3.63 (m, 1H), 4.02 - 4.06 (m, 1H), 4.09 - 4.16 (m, 2H), 4.75 - 4.50 (m, 1H), 4.69 - 4.72 (m, 1H), 7.21 - 7.36 (m, 5H).
단계-4: 25℃에서 N2 하에 DCM (50 mL) 중 상기에서 제조된 화합물 (2.5 g, 0.012 mole)의 용액에, 벤질아민 (1.4 g, 0.013 mole)을 한번에 첨가하였고 및 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (4.7 g, 0.022mole)를 10℃에서 첨가하였고 및 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하였고 및 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 메탄올: 클로로포름 (2: 98)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 N-벤질(3-벤질옥시테트라히드로피란-4-일)아민을 제공하였다.
수득율: 2.6 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.49 - 1.53 (m, 1H), 1.59- 1.62 (m, 1H), 1.84 - 1.87 (m, 1H), 2.73 - 2.75 (m, 1H), 3.24 - 3.32 (m, 2H), 3.55 - 3.63 (m, 3H), 3.73 - 3.76 (m, 1H), 3.88 - 3.92 (m, 1H), 4.41 - 4.44 (m, 1H), 4.55 - 4.58 (m, 1H), 7.20 - 7.33 (m, 10H); 질량 (m/z): 298.2 (M+H) +.
단계-5: 메탄올 (50 mL) 중 상기 화합물 (1.8 g, 0.06 mole)의 용액에, 10% Pd/C (1.8 g)를 한번에 첨가하였고 및 6시간 동안 H2 기체 버블링 (bubbling) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고 및 여과물을 진공하에 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득율: 0.65 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.45 - 1.48 (m, 1H), 1.56 - 1.60 (m, 1H), 1.87 (m, 3H), 2.89 - 2.90 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.27 - 3.34 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.60 - 3.63 (m, 1H), 3.69 - 3.72 (m, 1H); 질량 (m/z): 118.1 (M+H) +.
제조 21: 트란스 -4-아미노 테트라히드로피란 -3- 올 히드로클로리드 (I-21)
Figure pct00045
트란스-4-아미노테트라히드로피란-3-올을 WO2013/055577에 언급된 바와 같은 절차에 따라 제조하였다. 상기 화합물을 하기 절차를 사용하여 히드로클로리드 염으로 전환시켰다.
0 - 10 ℃에서 N2 하에 DCM (10 mL) 중 상기 화합물 (1.2 g, 0.01 moles)의 용액에, IPA HCl (17 % w/w, 2.9 g, 0.08 moles)을 천천히 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 물질을 25℃로 하였고 및 5시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 진공하에 농축하였다. 반응 물질을 디에틸 에테르 (10 mL x 2)로 분쇄시켰고 (triturated), 용매를 따라버리고 및 고형물을 진공하에 건조하여 표제의 화합물을 제공하였다.
수득율: 1.5 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.53 - 1.64 (m, 1H), 1.89 - 1.93 (m, 1H), 2.94 - 2.99 (m, 2H), 3.23 - 3.29 (m, 1H), 3.43 - 3.48 (m, 1H), 3.76 - 3.80 (m, 2H), 5.62 - 5.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.17 (bs,3H); 질량 (m/z): 118.1 (M+H)+.
제조 22: 트란스 -4-아미노 테트라히드로피란 -3- 올 히드로클로리드 (이성질체-II) (I-22)
Figure pct00046
단계- 1: 4 - 벤질옥시카르보닐아미노 -3-히드록시 테트라히드로피란
Figure pct00047
0℃에서 수 (50 mL) 중 트란스-4-아미노테트라히드로피란-3-올 히드로클로리드 (제조 21, 2.0 g, 0.013 mole)의 용액에, 소듐 카르보네이트 (6.9 g, 0.06 mole)를 첨가하였고 및 10분 동안 교반하였다. 벤질 클로로포르메이트 (6.7 g, 0.03 mole)를 0℃에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 RT로 가온시켰고 및 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석시켰고 및 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 브라인 용액 (50 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트: n-헥산 (50:50)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제의 화합물을 제공하였다.
수득율: 1.4 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.34 - 1.44 (m, 1H), 1.74 - 1.78 (m, 1H), 2.91 - 2.99 (m, 1H),3.23 - 3.30 (m, 3H), 3.34 - 3.37 (m, 1H), 3.72 - 3.76 (m, 2H), 4.86-4.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H),5.01 (s, 2H),7.20 -7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H),7.29-7.33 (m, 1H), 7.35-7.38 (m,3H); 질량 (m/z): 252.1 (M+H)+.
거울상이성질체들을 키랄 크로마토그래피로 분리시켰다.
이성질체-I: 키랄 HPLC: 99.70%, 방법: CHIRALPAK AD-H, 250 x 4.6 mm, 5μm; 용매 = MeOH 중 0.1% DEA; 등용매 흐름 (Isocratic Flow) = 0.8 mL/분; T = 25℃, 머무름 시간 = 7.64분, 파장 = 210 nm.
이성질체-II: 키랄 HPLC: 99.06%, 방법: CHIRALPAK AD-H, 250 x 4.6 mm, 5μm; 용매 = MeOH 중 0.1% DEA; 등용매 흐름 = 0.8 mL/분; T = 25℃, 머무름 시간 = 7.99분, 파장 = 210 nm.
단계-2: 트란스 -4-아미노 테트라히드로피란 -3- 올 히드로클로리드 (이성질체-II)
메탄올 (25 mL) 중 4-벤질옥시카르보닐아미노-3-히드록시테트라히드로피란 (이성질체-II, 0.52 g, 0.0009 mole)의 용액에 탄소 상의 10 % 팔라듐 (0.03 g, 0.00002 mole)을 첨가하였고 및 수소 대기하에 3시간 동안 교반하였고 및 셀라이트를 통해 물질을 여과하였다. 여과물을 IPA HCl (5 부피)로 산성화하였고 및 진공하에 농축하여 트란스-4-아미노테트라히드로피란-3-올 히드로클로리드를 제공하였다.
수득율: 0.15 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.54 - 1.58 (m, 1H), 1.88 - 1.92 (m, 1H), 2.92 - 3.01 (m, 2H), 3.23 - 3.29 (m, 1H), 3.36 - 3.42 (m, 1H), 3.78 - 3.83 (m, 2H), 5.60 (bs, 1H), 8.03 (bs, 3H).
제조 23: 시스 -3-아미노 테트라히드로피란 -4- 올 히드로클로리드 (I-23)
Figure pct00048
단계- 1: 4,4-디메톡시디히드로피란-3-온을 4,4-디메톡시테트라히드로피란-3-올을 사용하여 PCT/US2010/060007 대로 합성하였다 (제조 20, 단계-1).
수득율: 4.1 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 2.11 - 2.14 (m, 2H), 3.14 (s, 6H), 3.82 - 3.84 (m, 2H), 3.99 (s, 2H).
단계-2: N-벤질-(4,4-디메톡시테트라히드로피란-3-일)-아민을 제조 20의 단계-4에 개시된 바와 같은 절차에 의해 4,4-디메톡시디히드로피란-3-온 (단계-1) 및 EDC를 용매로서 사용하여 합성하였다. 조질의 잔류물을 메탄올: DCM (1: 99)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다.
수득율: 3.4 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.61 - 1.65 (m, 1H), 1.75- 1.82 (m, 1H), 3.12 (s, 6H), 3.35 - 3.39 (m, 1H), 3.62 - 3.67 (m, 2H), 3.76 - 3.85 (m, 2H), 4.23 - 4.24 (d, 2H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 3H), 8.33 (bs, 1H); 질량 (m/z): 252.2 (M+H) +.
단계-3: 10-15℃에서 N2 하에 THF (50 mL) 중 상기 화합물 (3.4 g, 0.014 mole)의 용액에, HCl (102 mL)을 적상으로 첨가하였고 및 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 K2CO3 용액으로 중화시켰고 및 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 화합물인, 3-벤질아미노테트라히드로피란-4-온을 수득하였다.
수득율: 2.4 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.49 - 1.55 (m, 1H), 1.71 - 1.78 (m, 1H), 3.39 -3.45 (m, 2H), 3.62 - 3.66 (m, 2H), 3.76 - 3.78 (m, 2H), 4.47-4.49 (m, 1H), 7.23 - 7.25 (m, 2H), 7.30 - 7.33 (m, 3H), 8.34 (bs, 1H); 질량 (m/z): 206.2 (M+H) +.
단계-4: 0℃에서, N2 하에 THF (30 mL) 중 3-벤질아미노테트라히드로피란-4-온 (3.5 g, 0.165 mole)의 용액에, 리튬 알루미늄 히드리드 (THF 중 1M, 20 mL, 0.02 mole)를 첨가하였고, 30분 동안 상기 온도에서 교반하였고 및 RT로 1시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고 및 여과물을 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 메탄올: 클로로포름 (2: 98)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 3-벤질아미노테트라히드로피란-4-올을 제공하였다.
수득율: 0.85 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.36 - 1.39 (m, 1H), 1.73 -1.78 (m, 1H), 2.86 - 2.92 (m, 1H), 3.23 - 3.29 (m, 2H), 3.35 - 3.37 (m, 2H), 3.71 - 3.74 (m, 2H), 3.82 - 3.85 (m, 1H), 4.88 - 4.90 (m, 1H), 7.21 - 7.22 (m, 2H), 7.27 - 7.32 (m, 3H), 8.33 (bs, 1H); 질량 (m/z): 208.2 (M+H)+.
단계-5: 메탄올 (50 mL) 중 3-벤질아미노테트라히드로피란-4-올 (0.42 g, 0.002 mole)의 용액에, 카본 상의 10 % 팔라듐 (0.42 g, 0.002 mole)을 한번에 첨가하였고 및 6시간 동안 H2 기체 버블링하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 여과물을 그의 부피의 1/3로 진공하에 농축하였고, IPA HCl (17 % w/w, 0.58 g, 0.16 moles)을 천천히 0℃에서 첨가하였고 및 진공하에 농축하였다. 반응 물질을 디에틸 에테르 (10 mL x 2)로 분쇄시켰고, 용매를 따라 버리고 및 고형물을 진공하에 건조시켜서 표제의 화합물을 제공하였다.
수득율: 0.16 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.43 - 1.53 (m, 1H), 1.89- 1.91 (m, 1H), 2.82 -2.85 (m, 1H), 3.18 - 3.32 (m, 2H), 3.56 - 3.60 (m, 1H), 3.80 - 3.83 (m, 1H), 3.89- 3.93 (m, 1H), 5.52 - 5.54 (bs, 1H), 7.99 (bs, 3H).
실시예 1:
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드
Figure pct00049
단계- 1: 4 - 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -7- 옥시드
Figure pct00050
0 - 5 ℃에서 N2 하에 DCM (120 mL) 중 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (10.1 g, 0.52 mole)의 용액에, 메타-클로로퍼옥시벤조산 (13.5 g, 0.59 mole)을 첨가하였고, RT로 가온시켰고 및 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 DCM: 메탄올 (98:2)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 4-브로모-1H-피롤로 [2, 3-b] 피리딘-7-옥시드를 제공하였다.
수득율: 8.3 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 6.50 - 6.51 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.33 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.57 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 - 8.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 12.88 (bs, 1H); 질량 (m/z): 213.1 (M+H)+, 215.1 (M+H)+.
단계- 2: 4 -브로모-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘 -6-카르보니트릴
Figure pct00051
20-25 ℃에서 N2 하에 아세토니트릴 (80 mL) 중 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-옥시드 (8.1 g, 0.038 mole)의 용액에, 트리메틸실일 시아니드 (56.4 g, 0.57mole)를 첨가하였고, 85℃로 가온시켰고 및 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트: n-헥산 (30:70)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 4-브로모-6-시아노-1H-피롤로 [2, 3-b] 피리딘을 제공하였다.
수득율: 4.96 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 6.60 - 6.61 (m, 1H), 7.97 - 7.98 (m, 1H), 8.02 - 8.3 (m, 1H), 12.67 (s, 1H); 질량 (m/z): 222.0 (M+H)+, 223.1(M+H)+.
단계- 3: 4 -브로모-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘 -6-카르복실산
Figure pct00052
25℃에서 수 (130 mL) 중 포타슘 히드록시드 (10.1 g, 0.18 mole)의 용액에, 4-브로모-6-시아노-1H-피롤로 [2, 3-b] 피리딘 (2 g, 0.009 mole)을 첨가하였고 및 100℃로 7시간 동안 가온시켰다. 반응 물질을 2-5 ℃로 냉각시켰고, 희석된 HCl로 산성화시켰고, 고형물을 여과하였고, DCM: 메탄올 (80:20)의 혼합물의 200mL에 용해시켰고 및 Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기상을 진공하에 농축하여 4-브로모-1H-피롤로 [2, 3-b] 피리딘-6-카르복실산을 수득하였다.
수득율: 2.0 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 6.53 (s, 1H), 7.86 - 7.88 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 12.45 (s, 1H), 13.14 (bs, 1H); 질량 (m/z): 241.1 (M+H)+, 243.0(M+H)+.
단계-4: 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘 -6-카르복실레이트
Figure pct00053
N2 하에 25℃에서 DMF (10 mL) 중 4-브로모-1H-피롤로 [2, 3-b] 피리딘-6-카르복실산 (2.0 g, 0.0083 mole)의 용액을, DMF (10 mL) 중 소듐 히드리드 (0.99 g, 0.024 mole)의 현탁액에 첨가하였고 및 1시간 동안 교반하였다. 메틸 요오디드 (1.6 mL, 0.025 mole)를 RT에서 첨가하였고 및 65℃로 6시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 얼음 물 (75 mL) 상에 퀀칭하였고 및 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 물 (50 mL), 브라인 용액 (50 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트: n-헥산 (30 : 70)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트를 수득하였다.
수득율: 1.51 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.89 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.56 - 6.57 (d, J = 3.45 Hz, 1H), 7.93 - 7.94 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H); 질량 (m/z): 269.0, 271.1(M+H)+.
단계-5: 메틸 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00054
N2 하에 25℃에서 밀봉된 튜브 중에 톨루엔 (15 mL) 중 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트 (0.49 g, 0.0018 mole)의 용액에, 포타슘 아세테이트 (0.57 g, 0.0058 mole), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.57g, 0.0023 mole) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 복합체 (0.10 g, 0.00012 mole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 8시간 동안 가열하였고, RT로 냉각시켰고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였고 및 톨루엔 (10 mL x 2)으로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트: n-헥산 (30 : 70)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 메틸 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트를 수득하였다.
수득율: 0.4 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.36 (s, 12H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.74 - 6.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H); 질량 (m/z): 317.2 (M+H)+.
단계-6: 메틸 1-메틸-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00055
N2 하에 8 mL의 THF 및 0.8 mL의 물의 혼합물 중 메틸 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트 (0.45 g, 0.0014 mole)의 용액에, 4-브로모메틸-2-플루오로피리딘 (I-1, 0.3 g, 0.0017 mole), 세슘 카르보네이트 (1.85 g, 0.0056 mole) 및 [1,1'-비스(디페닐 포스피노)페로센] 디클로로-팔라듐 (II)과 디클로로메탄, 1 :1 복합체 (0.116 g, 0.00014 mole)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 60분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 조사하였고 (irradiated), RT로 냉각시켰고, 셀라이트를 통해 여과하였고, 및 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트: n-헥산 (30:70)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득율: 0.32 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.70 - 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.25 - 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.77 - 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 질량 (m/z): 300.0 (M+H) +.
단계-7: 1-메틸-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00056
25℃에서 THF (6 mL) 중 메틸 1-메틸-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트 (0.25 g, 0.856 mole)의 용액에, 2N 수성 소듐 히드록시드 (2.6 mL, 0.005 mole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가온시켰고, 그 다음에 RT로 냉각시켰고 및 1N HCl로 산성화시켰고 및 에틸 아세테이트 (30 mL X 3)로 추출하였다. 유기층을 브라인 용액 (30 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득율: 0.05 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.86 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.69 - 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.25 - 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.11 - 8.13 (d, J = 5.1 Hz,1H), 12.83 (bs, 1H); 질량 (m/z): 286.0 (M+H) +.
단계-8: N-[( 1S,2S )-2- 히드록시시클로헥실 ]-4-(2- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드
25℃에서 N2 하에 DMF (10 mL) 중 1-메틸-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 (0.23 g, 0.00081 mole)의 용액에, HATU (0.372 g, 0.00009 mole)를 첨가하였고 10분 동안 교반하였고, 그 다음에 (1S,2S)-2-아미노 시클로헥산올 히드로클로리드 (0.136 g, 0.00089 mole) 및 DIPEA (0.6 mL, 0.0032 mole)를 10분의 시간 간격으로 첨가하였고 및 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물 (50 mL)로 퀀칭하였고 및 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 브라인 용액 (50 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기층을 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트: n-헥산 (65:35)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제의 화합물을 제공하였다.
수득율: 0.25 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz ) δ ppm: 1.25 - 1.27 (m, 4H), 1.64- 1.67 (m, 2H), 1.89-1.95 (m, 2H), 3.47 - 3.48 (m, 1H), 3.60 - 3.62 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.71- 4.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.67- 6.68 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.23 - 7.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.11 - 8.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.28 - 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 질량 (m/z): 383.4 (M+H)+.
실시예 2 내지 26: 실시예 2 내지 26의 화합물을 실시예 1에 개시된 바와 같은 실험 절차에 따라, 몇 가지 중요하지 않은 변형으로 제조하였다.
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
실시예 27:
N-[( 1S,2S )-2- 히드록시시클로헥실 ]-4-(피리딘-3- 일메틸 )-1- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -6-카르복사미드
Figure pct00066
25℃에서 에탄올 (1.5 mL), DMF (1.5 mL) 및 TEA (0.1mL)의 혼합물 중 N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (실시예 18, 0.064 g, 0.06 mole)의 용액에, 10% Pd/C (0.064 g)를 한번에 첨가하였고 및 8시간 동안 H2 기체 버블링하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고 및 여과물을 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 메탄올성 암모니아: 클로로포름 (3:97)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제의 화합물을 제공하였다.
수득율: 0.027 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.24 - 1.25 (m, 4H), 1.61 - 1.65 (m, 2H), 1.88 - 1.90 (m, 2H), 3.46 - 3.47 (m, 1H), 3.57 - 3.60 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.69 - 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.67 - 6.68 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.30 (m, 1H), 7.64 - 7.67 (m, 3H), 8.25 - 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.39 - 8.40 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H); 질량 (m/z): 365.3 (M+H)+.
실시예 28:
N-[( 1S,2S )-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-시클로 프로필피리딘 -5- 일메틸 )-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드
Figure pct00067
25℃에서 N2 하에 5 mL 중 N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (실시예 18, 0.2 g, 0.0005 mole)의 현탁액에, 시클로프로필보론산 피나콜 에스테르 (0.15g, 0.0009 mole), Pd2dba3 (0.0046g), PCy3 (0.0035g), aq.K3PO4 (1.7M, 0.373g, 0.0017 mole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 조사하였고, RT로 냉각시켰고, 셀라이트를 통해 여과하였고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하였고 조질의 화합물을 수득하였고 이를 메탄올성 암모니아: 클로로포름 (1.4:98.6)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득율: 0.050 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.21 - 1.26 (m, 8H), 1.62 - 1.65 (m, 2H), 1.74 - 1.91 (m, 3H), 3.45 - 3.46 (m, 1H), 3.58 - 3.61 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.68 - 4.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 3H), 8.24 - 8.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H); 질량 (m/z): 405.3 (M+H)+.
실시예 29:
N-[( 1S,2S )-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-4- 일메틸 )-1-에틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘 -6-카르복사미드
Figure pct00068
상기 화합물은 실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 합성하였지만, 단계 4에서 메틸 요오디드를 에틸 요오디드로 대체하였다.
수득율: 0.054 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.24 - 1.27 (m, 4H), 1.41 - 1.44 (t, 3H), 1.63 - 1.67 (m, 2H), 2.04 - 2.15 (m, 2H), 3.53 - 3.55 (m, 1H), 3.59 - 3.61 (m, 1H), 4.35 - 4.41 (t, 2H), 4.72 - 4.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 6.68 - 6.69 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.48 - 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.26 - 8.27 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H); 질량 (m/z): 397.3 (M+H)+.
실시예 30:
N-[( 1S,2S )-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-4- 일메틸 )-1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드
Figure pct00069
상기 화합물을 실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 합성하였지만, 단계 4에서 메틸 요오디드를 이소프로필 요오디드로 대체하였다.
수득율: 0.027 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.23 - 1.26 (m, 4H), 1.47 - 1.49 (t, 6H), 1.63 - 1.67 (m, 2H), 1.90 - 1.97 (m, 2H), 3.43 - 3.48 (m, 1H), 3.49 - 3.50 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.69 - 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.25 - 5.29 (m, 1H), 6.70 - 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.25 - 7.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.85 - 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 - 8.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 - 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 질량 (m/z): 411.2 (M+H)+.
실시예 31:
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2,3-디플루오로페닐메틸)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드
Figure pct00070
단계- 1: 4 - 브로모 -1H- 피롤로[2, 3-b]피리딘 -3- 카르복스알데히드
Figure pct00071
표제의 화합물을 US2009/0298820A1에 제공된 문헌 절차에 따라 합성하였다.
수득율: 0.21 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 7.58 - 7.59 (d, J = 5.08 Hz, 1H); 8.20 - 8.21 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.48 -10.49 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 13.16 (s, 1H); 질량 (m/z): 225.0 (M+H)+.
단계- 2: 4 -브로모-3-히드록시메틸-1H-피롤로 [2, 3-b] 피리딘
Figure pct00072
소듐 보로히드리드 (0.098 g, 0.0026 mole)를 메탄올 (15 mL) 중 4-브로모-1H-피롤로 [2, 3-b] 피리딘-3-카르복스알데히드 (0.4 g, 0.0017 mol)의 교반된 현탁액에 부분씩 (in portions) 첨가하여 맑은 용액을 수득하였다. 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 농축하여 잔류 물질을 수득하였고 이를 물 (25 mL)로 희석시켰고 및 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물들을 조합하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득율: 0.35 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 4.76 - 4.77 (d, J = 4.82 Hz, 2H), 4.86 -(bs, 1H), 7.28 - 7.29 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 7.46 - 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.02 - 8.03 (d, J = 5 Hz, 1H), 11.82 (s, 1H); 질량 (m/z): 227.0 (M+H)+.
단계- 3: 4 -브로모-3-메틸-1H-피롤로 [2, 3-b] 피리딘
Figure pct00073
트리에틸실란 (0.51 g, 0.004 mole)을 RT에서 트리플루오로아세트산 (5 mL) 중 4-브로모-3-히드록시메틸-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘 (0.46 g, 0.002 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 - 70 ℃에서 2시간 동안 가열하였고, 실온으로 냉각시켰고 및 냉수 (20 mL)에 부었고, NaHCO3으로 중화시켰고 및 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물들을 조합하였고, 브라인 (15 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득율: 0.4 g; 1H - NMR (MeOD, 400 MHz) δ ppm: 2.53 (s, 3H), 7.30 - 7.32 (d, J = 9.68 Hz, 1H), 7.40 - 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 - 8.03 (d, J = 5.47 Hz, 1H); 질량 (m/z): 211.0 (M+H) +.
단계- 4: 4 -브로모-3-메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-7-옥시드
Figure pct00074
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-1에 개시된 바와 같은 절차에 따라 4-브로모-3-메틸-1H-피롤로 [2, 3-b] 피리딘으로부터 합성하였다.
수득율: 1.4 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 2.4 (s, 3H), 7.23 - 7.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.9 - 8.0 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 12.43 (s, 1H); 질량 (m/z): 227.0 (M+H)+.
단계- 5: 4 -브로모-3-메틸-1H-피롤로 [2, 3-b]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00075
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-2에 개시된 바와 같은 절차에 따라 4-브로모-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-옥시드로부터 합성하였다.
수득율: 0.55g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 2.53 (s, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); 질량 (m/z): 236, 237.9 (M+H) +.
단계- 6: 4 -브로모-3-메틸-1H-피롤로 [2, 3-b] 피리딘-6-카르복실산
Figure pct00076
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-3에 개시된 바와 같은 절차에 따라 4-브로모-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴로부터 합성하였다.
수득율: 0.073 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 2.46 (s, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 13.06 (bs, 1H); 질량 (m/z): 255.0., 256.8 (M+H) +.
단계-7: 메틸 4-브로모-1, 3- 디메틸 -1H-피롤로 [2, 3-b] 피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00077
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-4에 개시된 바와 같은 절차에 따라 4-브로모-3-메틸-1H-피롤로 [2, 3-b] 피리딘-6-카르복실산으로부터 합성하였다.
수득율: 0.061 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.5 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H); 질량 (m/z): 282.8 (M+H)+.
단계-8: 메틸 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00078
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-5에 개시된 바와 같은 절차에 따라 메틸 4-브로모-1,3-디메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트로부터 합성하였다.
수득율: 0.047g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm; 1.39 (s, 12H), 2.44 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.20 (s, 1H), 8.2 (s, 1H); 질량 (m/z): 331 (M+1) +.
단계-9: 메틸 4-(2,3-디플루오로벤질)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00079
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-6에 개시된 바와 같은 절차에 따라 메틸 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트로부터 합성하였다.
수득율: 0.028g (62 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.43 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 4.02 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 2H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.49 (s, 1H);질량 (m/z): 330.9 (M+1) +.
단계- 10: 4 -(2,3-디플루오로벤질)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00080
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-7에 개시된 바와 같은 절차에 따라 메틸 4-(2,3-디플루오로벤질)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트로부터 합성하였다. 수득율: 0.019 g (70 %); 질량 (m/z): 317.1 (M+1) +.
단계-11: N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2,3-디플루오로벤질)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드
Figure pct00081
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-8에 개시된 바와 같은 절차에 따라 4-(2,3-디플루오로벤질)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산으로부터 합성하였다.
수득율: 0.010 g (40 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.29 - 1.43 (4H, m), 1.77 - 1.80 (2H, m), 2.03 - 2.11 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.51 - 3.53 (1H, m), 3.67 - 3.70 (1H, m), 3.84 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.60 - 6.62 (bs, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.04 - 7.16 (m, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.05 - 8.07 (bs, 1H); 질량 (m/z): 414.0 (M+1) +.
실시예 32:
라세미 트란스- N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드
Figure pct00082
단계-1: 메틸 4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00083
메틸 4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트를 실시예 1의 단계-6에 개시된 절차에 의해 합성하였다. 수득된 조질의 화합물을 에틸 아세테이트: n-헥산 (20:80)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득율: 0.29 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 6.67 - 6.68 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (t, 2H), 7.32 - 7.38 (t, 2H), 7.76 (s, 1H) , 7.73 - 7.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H); 질량 (m/z): 299.0 (M+H) +.
단계- 2: 4 -(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘 -6-카르복실산
Figure pct00084
메틸 4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트를 실시예 1의 단계-7에 개시된 바와 같은 절차에 의해 4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산으로 전환시켰다.
수득율: 0.35 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.86 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 6.66 - 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.13 (t, 2H), 7.33 - 7.35 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.71 - 7.72 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 12.02 (bs, 1H); 질량 (m/z): 285.0 (M+H) +.
단계-3: 라세미 트란스- N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드
표제의 화합물을 트란스-4-아미노테트라히드로피란-3-올 히드로클로리드 (I-21)를 사용하여 실시예 1의 단계 8에 개시된 절차에 의해 4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산으로부터 합성하였다. 수득된 조질의 화합물을 메탄올:디클로로메탄 (1:99)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제의 화합물을 제공하였다.
수득율: 0.36 g (62%); 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.64 - 1.71 (m, 1H), 1.86 -1.89 (m,1H), 2.89 - 2.94 (m, 1H), 3.02 - 3.07 (m, 1H), 3.58 - 3.61 (m, 1H), 3.80 - 3.85 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.99 - 5.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.65 - 6.66 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.64 -7.67 (m, 2H), 8.42 - 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 질량 (m/z): 384.3 (M+H)+.
실시예 33:
트란스 -N-(3-히드록시테트라히드로피란-4- 일 )-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘 -6-카르복사미드 (이성질체-I)
수득율: 0.12 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.64 - 1.70 (m, 1H), 1.86 -1.89 (m,1H), 3.02 - 3.07 (m, 2H), 3.58 - 3.61 (m, 1H), 3.81 - 3.83 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.99 - 5.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.65 - 6.66 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.64 -7.67 (m, 2H), 8.42 - 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 질량 (m/z): 384.3 (M+H)+.
키랄 HPLC: 99.46%, 방법: CHIRALPAK AD-H 250 x 4.6 mm 5μm; 용매 A = 70.0% MeOH, B = 30.0% IPA, C = 0.1% DEA; 등용매 흐름 = 0.70 mL/분; T = 25℃, 머무름 시간 = 7.25분, 파장 = 245 nm.
실시예 34:
트란스 -N-(3-히드록시테트라히드로피란-4- 일 )-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘 -6-카르복사미드 (이성질체-II)
수득율: 0.12 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.64 - 1.71 (m, 1H), 1.86 - 1.89 (m,1H), 3.02 - 3.07 (m, 2H), 3.58 - 3.64 (m, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.99 - 5.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.65 - 6.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.64 -7.67 (m, 2H), 8.42 - 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 질량 (m/z): 384.3 (M+H)+.
키랄 HPLC: 97.41%, 방법: CHIRALPAK AD-H 250 x 4.6 mm 5μm; 용매 A = 70.0% MeOH, B = 30.0% IPA, C = 0.1% DEA; 등용매 흐름 = 0.70 mL/분; T = 25℃, 머무름 시간 = 9.36분, 파장 = 245 nm.
실시예 35:
라세미 시스- N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드
Figure pct00085
표제의 화합물을 시스-4-아미노테트라히드로피란-3-올 (I-20)을 사용하여 실시예 32에 개시된 바와 같은 실험 절차에 의해 제조하였다.
수득율: 0.092 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.58 - 1.62 (m, 1H), 1.87 -1.91 (m,1H), 3.33 - 3.42 (m, 1H), 3.50 - 3.53 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.02 - 4.05 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 5.25 - 5.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.68 - 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.36 - 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 질량 (m/z): 384.3 (M+H)+.
실시예 36:
시스 -N-(3-히드록시테트라히드로피란-4- 일 )-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I)
수득율: 0.033 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.58 - 1.62 (m, 1H), 1.87 -1.91 (m,1H), 3.33 - 3.42 (m, 1H), 3.50 - 3.53 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.02 - 4.05 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 5.25 - 5.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.68 - 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.36 - 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 질량 (m/z): 384.3 (M+H)+.
키랄 HPLC: 99.58%, 방법: CHIRALPAK AD-H, 250 x 4.6 mm, 5μm; 용매 A = 30.0% n-헵탄, B = 40.0% MeOH, C = 30.0% IPA, D = 0.10% DEA; 등용매 흐름 = 0.7 mL/분; T = 25℃, 머무름 시간 = 8.37분, 파장 = 245 nm.
실시예 37:
시스 -N-(3- 히드록시테트라히드로피란 -4-일)-4-(4- 플루오로벤질 )-1- 메틸 -1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II)
수득율: 0.031 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.59 - 1.62 (m, 1H), 1.87 - 1.91 (m,1H), 3.33 - 3.42 (m, 1H), 3.50 - 3.53 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.04 - 4.06 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 5.25 - 5.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.68 - 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.36 - 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 질량 (m/z): 384.3 (M+H)+.
키랄 HPLC: 98.88%, 방법: CHIRALPAK AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 용매 A = 30.0% n-헵탄, B = 40.0% MeOH, C = 30.0% IPA, D = 0.10% DEA; 등용매 흐름 = 0.7 mL/분; T = 25℃, 머무름 시간 = 10.31분, 파장 = 245 nm.
실시예 38 내지 63: 실시예 38 내지 63의 화합물을 실시예 32 - 37에 개시된 바와 같은 실험 절차에 따라, 몇 가지 중요하지 않은 변형으로 제조하였다.
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
실시예 64:
라세미 시스 -N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드
Figure pct00098
표제의 화합물을 시스-3-아미노테트라히드로피란-4-올 히드로클로리드 (I-23)를 사용하여 실시예 1의 단계 8에 개시된 바와 같은 실험 절차에 의해 제조하였다.
수득율: 0.11 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.50 - 1.52 (m, 1H), 1.88 - 1.91 (m,1H), 3.15 - 3.25 (m, 1H), 3.35 - 3.50 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75 - 3.86 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.28 (s, 2H ), 5.03 - 5.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.67 - 7.68 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 8.31 - 8.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 질량 (m/z): 384.3 (M+H)+.
실시예 65:
시스 -N-(4-히드록시테트라히드로피란-3- 일 )-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I)
수득율: 0.056 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.50 - 1.52 (m, 1H), 1.88 - 1.91 (m,1H), 3.22 - 3.24 (m, 1H), 3.31 - 3.39 (m, 1H), 3.74 - 3.76 (m, 2H), 3.81- 3.87 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.28 (s, 2H ), 5.03 - 5.04 (m, 1H), 6.66 - 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (t, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.67 - 7.68 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.31 - 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 질량 (m/z): 384.3 (M+H)+.
키랄 HPLC: 96.53%, 방법: CHIRALPAK AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 용매 A = 70.0% MeOH, B = 30.0% IPA, D = 0.10% DEA; 등용매 흐름 = 0.6 mL/분; T = 25℃, 머무름 시간 = 7.92분, 파장 = 245 nm.
실시예 66:
시스 -N-(4-히드록시테트라히드로피란-3- 일 )-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II)
수득율: 0.046 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.50 - 1.52 (m, 1H), 1.88 - 1.91 (m,1H), 3.14 - 3.24 (m, 1H), 3.37 - 3.42 (m, 1H), 3.75 - 3.81 (m, 2H), 3.84 - 3.87 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.28 (s, 2H ), 5.03 - 5.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (t, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.67 - 7.68 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.31 - 8.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 질량 (m/z): 384.3 (M+H)+.
키랄 HPLC: 99.19%, 방법: CHIRALPAK AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 용매 A = 70.0% MeOH, B = 30.0% IPA, D = 0.10% DEA; 등용매 흐름 = 0.6 mL/분; T = 25℃, 머무름 시간 = 11.2분, 파장 = 245 nm.
실시예 67 내지 68: 실시예 67 내지 68의 화합물을 실시예 64에 개시된 바와 같은 실험 절차에 따라, 몇 가지 중요하지 않은 변형으로 제조하였다.
Figure pct00099
실시예 69: ( 3S,4S ) -N-(4- 히드록시테트라히드로피란 -3-일)-4-(4- 플루오로벤질 )-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드
Figure pct00100
표제의 화합물을 상업적으로 이용가능한 (3S, 4S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올을 사용하여 실시예 1의 단계 8에 개시된 바와 같은 실험 절차에 의해 제조하였다.
1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.50 - 1.52 (m, 1H), 1.88 - 1.91 (m,1H), 3.15 - 3.25 (m, 1H), 3.35 - 3.50 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75 - 3.86 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.28 (s, 2H ), 5.03 - 5.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.67 - 7.68 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 8.31 - 8.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 질량 (m/z): 384.2 (M+H)+.
실시예 70 내지 71: 실시예 70 내지 71의 화합물을 실시예 69에 개시된 바와 같은 실험 절차에 따라, 몇 가지 중요하지 않은 변형으로 제조하였다.
Figure pct00101
Figure pct00102
실시예 72:
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-2,3-디히드로-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드
Figure pct00103
25℃에서 빙초산 (25 mL) 중 N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (실시예 18, 0.38 g, 0.0009 mole)의 용액에, 소듐 시아노보로히드리드 (0.73 g, 0.0011 mole)를 5-10℃에서 부분적으로 첨가하였고 및 RT로 가온시켰고 및 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류 물질을 수득하였고 이를 얼음 물 (50 mL)로 퀀칭하였고, 가성소다 (lye) 용액으로 pH~9로 염기성화하였고 및 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 브라인 용액 (50 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 메탄올: 디클로로메탄 (1.5:98.5)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제의 화합물을 제공하였다.
수득율: 0.15 g; 1H - NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm: 1.22 - 1.25 (m, 4H), 1.58 - 1.64 (m, 2H), 1.85 - 1.88 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.94 - 2.96 (t, 2H),3.36 - 3.45 (m, 2H), 3.46 - 3.50 (t, 2H), 3.88(s, 2H), 4.68 - 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.44 - 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.69 (d, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 8.07 - 8.09(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.33 - 8.33(d, J = 2.0 Hz, 1H); 질량 (m/z): 400.9 (M+H)+.
실시예 73 내지 86: 실시예 73 내지 86의 화합물을 실시예 72에 개시된 바와 같은 실험 절차에 따라, 몇 가지 중요하지 않은 변형으로, 이전 실시예들의 적절한 화합물들로부터 제조하였다.
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
실시예 87:
N-[( 1S,2S )-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로 [1,7]나프티리딘 -2-카르복사미드 히드로클로리드
Figure pct00109
단계-1: 에틸 7-( tert - 부톡시카르보닐 ) - 4-(4- 플루오로벤질 )-5,8- 디히드로 -6H-[1,7] 나프티리딘 -2- 카르복실레이트
Figure pct00110
N2 하에 건조 THF (12 mL) 중 에틸 7-(tert-부톡시카르보닐)-4-클로로-5,8-디히드로-6H-[1,7]나프티리딘-2-카르복실레이트 (0.2 g, 0.0005 mole, 특허 공개 WO2016/029454A1에 따라 제조됨)의 용액에, 비스(트리-tert-부틸포스핀) 팔라듐(0) (0.015 g, 0.000029 mole)을 첨가하였고 및 5분 동안 탈기시켰다. 4-플루오로벤질 징크 클로리드 (1.5 mL, THF 중 0.5 M, 0.0007 mole)를 첨가하였고 및 2시간 동안 교반하였고, 셀라이트를 통해 여과하였고, 및 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시켰고, 물 (30 mL), 브라인 용액 (30 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득율: 0.2 g; 질량 (m/z): 415.1 (M+H)+.
단계-2: 7-( tert -부톡시카르보닐)-4-(4-플루오로벤질)-5,8-디히드로-6H-[1,7]나프티리딘-2-카르복실산
Figure pct00111
25℃에서 1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 2-에틸 4-(4-플루오로벤질)-5,8-디히드로-6H-[1,7]나프티리딘-2,7-디카르복실레이트 (0.2 g, 0.0004 mole)의 용액에, 10 mL 포화된 수성 리튬 히드록시드 (0.1 g, 0.002 mole)를 첨가하였고 및 2시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였고 이를 빙-냉수 (50 mL)로 희석시켰고, 1N HCl로 산성화하였고 및 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 브라인 용액 (50 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득율: 0.18 g;1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.42 (s, 9H), 2.84 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 7.13 - 7.26 (m, 4H), 8.02 (s, 1H); 질량 (m/z): 387.0 (M+H)+.
단계-3: tert -부틸 4-(4-플루오로벤질)-2-(2-히드록시시클로헥실카르바모일)-5,8-디히드로-6H-[1,7]나프티리딘-7-카르복실레이트
Figure pct00112
표제의 화합물을 실시예 1의 단계 8에 개시된 절차에 의해 7-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-플루오로벤질)-5,8-디히드로-6H-[1,7]나프티리딘-2-카르복실산으로부터 합성하였다. 수득된 조질의 화합물을 메탄올:디클로로메탄 (1:99)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제의 화합물을 제공하였다.
수득율: 0.2 g; 1H - NMR (DMSO; 400 MHz) δ ppm: 1.23 - 1.32 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.60 - 1.64 (m, 2H), 1.87 -1.89 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.41 - 3.53 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 7.12 - 7.16 (m, 2H), 7.19 - 7.23 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.20 - 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 질량 (m/z): 484.3 (M+H)+.
단계-4: N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드
tert-부틸 4-(4-플루오로벤질)-2-(2-히드록시시클로헥실카르바모일)-5,8-디히드로-6H-[1,7]나프티리딘-7-카르복실레이트를 제조 21의 단계-5에 개시된 바와 같은 절차에 의해 IPA HCl로 탈보호하여 (deprotected) 표제의 화합물을 히드로클로리드 염으로 수득하였다.
수득율: 0.08 g; 1H - NMR (DMSO; 400 MHz) δ ppm: 1.23 - 1.28 (m, 4H), 1.61 - 1.66 (m, 2H), 1.87 -1.89 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.39 - 3.44 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.36 (m, 3H), 7.14 - 7.18 (m, 2H), 7.21 - 7.24 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.19 - 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.25 (bs, 2H); 질량 (m/z): 384.3 (M+H)+.
실시예 88 내지 94: 실시예 88 내지 94의 화합물을 실시예 87에 개시된 바와 같은 실험 절차에 따라, 몇 가지 중요하지 않은 변형으로 제조하였다.
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
실시예 95:
N-[( 1S,2S )-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-플루오로벤질)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로 [1,7]나프티리딘 -2-카르복사미드
Figure pct00116
단계-1: N-[( 1S,2S )-2- 히드록시시클로헥실 ]-4-(4- 플루오로벤질 )-5,6,7,8- 테트라히드로[1,7]나프티리딘 -2-카르복사미드
Figure pct00117
tert-부틸 4-(4-플루오로벤질)-2-(2-히드록시시클로헥실카르바모일)-5,8-디히드로-6H-[1,7]나프티리딘-7-카르복실레이트를 제조 21의 단계-5에 개시된 바와 같은 절차에 의해 IPA HCl로 탈보호하였고, 수성 암모니아로 pH ~9로 염기성화하였고 및 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 브라인 용액 (50 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득율: 0.05 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.24 - 1.27 (m, 4H), 1.59 - 1.64 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.67 - 2.68 (m, 2H), 2.98 - 2.99 (m, 2H), 3.35 - 3.38 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.67 - 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.22 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 8.12 - 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 질량 (m/z): 384.1 (M+H)+.
단계-2: N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-플루오로벤질)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드
25℃에서 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (0.034 g, 0.00008 mole)의 용액에, 파라포름알데히드 (0.0034 g, 0.00001 mole), 빙초산 (0.008 mL, 0.00013 mole)을 첨가하였고 및 2시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (0.056 g, 0.00026 mole)를 첨가하였고 및 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 소듐 비카르보네이트 용액으로 퀀칭하였고 및 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 브라인 용액 (50 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 메탄올:디클로로메탄 (5:95)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제의 화합물을 제공하였다.
수득율: 0.012 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.23 - 1.26 (m, 4H), 1.59 - 1.64 (m, 2H), 1.88 - 1.91 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.34 - 3.44 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.02 - 4.16 (m, 2H), 4.67 - 4.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.24 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 8.12 - 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 질량 (m/z): 398.1 (M+H)+.
실시예 96:
N-[( 1S,2S )-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-플루오로벤질)-7-에틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,7] 나프티리딘-2-카르복사미드
Figure pct00118
표제의 화합물을 파라포름알데히드 대신에 아세트알데히드를 사용하여 실시예 95의 단계 2에 개시된 바와 같은 절차에 의해 N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드로부터 합성하였다. 수득된 조질의 화합물을 메탄올:디클로로메탄 (4:96)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다.
수득율: 0.014 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.23 - 1.26 (m, 4H), 1.28 - 1.32 (t, 3H), 1.59 - 1.64 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.42 -2.48 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.34 - 3.43 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.35 - 4.41 (t, 2H), 4.67 - 4.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.12 -7.22 (m, 4H), 7.58 (s, 1H),8.12 -8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 질량 (m/z): 412.0 (M+H)+.
실시예 97:
트란스 -N-(3-히드록시테트라히드로피란-4- 일 )-4-[4-(티아졸-4- 일 )벤질]-5,6,7,8-테트라히드로 [1,7]나프티리딘 -2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II)
Figure pct00119
단계-1: 에틸 7-( tert- 부톡시카르보닐) - 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5,8-디히드로-6H[1,7]나프티리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00120
N2 하에 25℃에서 밀봉된 튜브 중에 1,4-디옥산 (20 mL) 중 에틸 7-(tert-부톡시카르보닐)-4-클로로-5,8-디히드로-6H-[1,7]나프티리딘-2-카르복실레이트 (1.0 g, 0.003 mole, 특허 WO2016/029454 A1에 따라 제조됨)의 용액에, 비스 (피나콜레이토)디보론 (1.1 g, 0.004 mole) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로리드 디클로로메탄 복합체 (0.24 g, 0.0003 mole) 및 포타슘 아세테이트 (1.0 g, 0.011 mole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 22시간 동안 가열하였고, RT로 냉각시켰고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시켰고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였고 및 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득율: 2.5 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.15 (s, 12H), 1.29 - 1.34 (t, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.07 (m, 2H), 3.59 - 3.60 (m, 2H), 4.34 - 4.36 (q, 2H), 4.59 (m, 2H), 7.94 (s, 1H); 질량 (m/z): 433.1 (M+H)+.
단계-2: 에틸 7-( tert- 부톡시카르보닐)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,8-디히드로-6H-[1,7]나프티리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00121
N2 하에 THF (18 mL) 중 에틸 7-(tert-부톡시카르보닐)4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보롤란-2-일)-5,8-디히드로-6H[1,7]나프티리딘-2-카르복실레이트 (0.4 g, 0.0009 mole)의 용액에, 4-(4-브로모메틸페닐)티아졸 (I-14, 0.3 g, 0.0012 mole), 세슘 카르보네이트 (0.9 g, 0.0027 mole)를 첨가하였고 및 10분 동안 탈기시켰다. 그 다음에 비스(트리 tert-부틸 포스핀) 팔라듐(0) (0.094 g, 0.00018 mole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 4시간 동안 천천히 가온시켰고, RT로 냉각시켰고, 셀라이트를 통해 여과하였고, 및 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트: n-헥산 (30:70)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득율: 0.1 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.29 - 1.31 (t, 3H), 1.41-1.43 (m, 9H), 2.67 (m, 2H), 2.81 (t, 2H),4.11 (s, 2H), 4.30 - 4.32 (q, 2H), 4.58 (m, 2H), 7.25 - 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.93 - 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H),8.13 - 8.14 (m, J = 1.4 Hz,1H), 9.24 (m, 1H); 질량 (m/z): 480.1 (M+H)+.
단계- 3: 7 -( tert -부톡시카르보닐)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,8-디히드로-6H-[1,7] 나프티리딘-2-카르복실산
Figure pct00122
에틸 7-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,8-디히드로-6H-[1,7] 나프티리딘-2-카르복실레이트를 실시예 87의 단계-2에 개시된 절차에 의해 7-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(티아졸-4-일) 벤질]-5,8-디히드로-6H-[1,7]나프티리딘-2-카르복실산으로 전환시켰다.
수득율: 0.05 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.41 (s, 9H), 2.81 (m, 2H), 3.62 (m, 2H),4.09 (s, 2H), 4.58 (m, 2H), 7.26 - 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.93-7.95 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 8.13(s, 1H), 9.18 (s, 1H).
단계-4: 트란스 tert -부틸 2-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일카르바모일)-4-[4-(티아졸-4-일) 벤질]-5,8-디히드로-6H-[1,7]나프티리딘-7-카르복실레이트 (이성질체-II)
Figure pct00123
표제의 화합물을 트란스-4-아미노테트라히드로피란-3-올 히드로클로리드 (이성질체-II, I-22)를 사용하여 실시예 87의 단계 3에 개시된 바와 같은 절차에 의해 7-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(티아졸-4-일) 벤질]-5,8-디히드로-6H-[1,7]나프티리딘-2-카르복실산으로부터 합성하였다. 수득된 조질의 화합물을 메탄올:디클로로메탄 (3:97)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다.
수득율: 0.05 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.41 - 1.43 (s, 9H), 1.55 - 1.62 (m, 1H), 1.65 - 1.88 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 3.42 - 3.62 (m, 4H), 3.78 - 3.80 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 4.63 (s, 2H),4.78 (m, 1H),7.24 - 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.93 - 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.12 - 8.13 (m, J = 1.7 Hz,1H), 8.41 - 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.18 - 9.19 (s,J = 1.5 Hz, 1H); 질량 (m/z): 550.9 (M+H)+.
단계-5: 트란스 -N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II)
트란스 tert-부틸 2-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일카르바모일)-4-[4-(티아졸-4-일) 벤질]-5,8-디히드로-6H-[1,7]나프티리딘-7-카르복실레이트 (이성질체-II)를 실시예 87의 단계-4에 개시된 바와 같은 절차에 의해 IPA HCl로 탈보호하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득율: 0.04 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.58 - 1.62 (m, 1H), 1.65 - 1.88 (m, 1H), 2.99 - 3.03 (m, 2H), 3.37 - 3.57 (m, 4H), 3.78 - 63.82 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 7.26 - 7.28 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.94 - 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.13 - 8.14 (d, J = 1.7 Hz,1H), 8.41-8.43 (d, J =8.3Hz, 1H), 9.18 - 9.19 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 9.21 (bs, 2H); 질량 (m/z): 450.9 (M+H)+.
실시예 98 내지 99: 실시예 98 및 99의 화합물을 실시예 97에 개시된 바와 같은 실험 절차에 따라, 몇 가지 중요하지 않은 변형으로 제조하였다.
Figure pct00124
실시예 100 내지 102: 실시예 100 내지 102의 화합물을 시스-3-아미노테트라히드로피란-4-올 히드로클로리드 (I-23)를 사용하여 실시예 1의 단계 8에 개시된 바와 같은 실험 절차에 의해 제조하였고 그 다음에 분취 (preparative) 키랄 HPLC 방법에 의해 분리하였다.
Figure pct00125
Figure pct00126
실시예 103:
N-[( 1S,2S )-2-히드록시시클로헥실]-8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로- [1,4]디옥시노[2,3- b ]피리딘 -6-카르복사미드
Figure pct00127
단계- 1: 2 ,3-디히드로-[1, 4]디옥시노 [2,3-b]피리딘
Figure pct00128
N2 하에 25℃에서 아세토니트릴 (200 mL) 중 2,3-디히드록시 피리딘 (10.0 g, 0.09 mole)의 용액에, 포타슘 카르보네이트 (99.4 g, 0.72 mole), 1-브로모 2-클로로 에탄 (25.7 g, 0.18 mole), 소듐 요오디드 (1.3 g, 0.009 mole)를 첨가하였고 및 100℃로 20시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 및 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득율: 6.9 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 4.22- 4.24 (d, 2H), 4.37 - 4.39 (d, 2H), 6.90 - 6.95 (m, 1H), 7.26 - 7.28 (d,J = 0.9,7.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.73 (d, J = 1.0, 4.4 Hz, 1H), 질량 (m/z): 137.9 (M+H)+.
단계- 2: 2 ,3-디히드로- [1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 -5-옥시드
Figure pct00129
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-1에 개시된 바와 같은 절차에 의해 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘으로부터 합성하였다.
수득율: 3.6 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 4.31 - 4.33 (dd, J = 2.3,7.9Hz, 2H), 4.50 - 4.52 (dd, J = 3.6,7.9 Hz, 2H), 6.85 - 6.89 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.93 - 6.95 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.83 - 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 질량 (m/z): 154.0 (M+H)+.
단계- 3: 8 - 클로로 -2,3-디히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-b]피리딘
Figure pct00130
포스포러스옥시클로리드 (45 mL, 8 vol.)를 N2 하에 0℃에서 2,3-디히드로-[1,4] 디옥시노[2,3-b]피리딘-5-옥시드 (3.5 g, 0.02 mole)에 첨가하였고 그 다음에 100℃로 7시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류 화합물을 수득하였고, 이를 포화된 소듐 비카르보네이트 용액으로 pH ~ 8로 중화시켰고 및 디클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트: n-헥산 (25:75)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득율: 1.9 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 4.35 - 4.36 (d, J = 2.1,4.1Hz,2H), 4.44 - 4.45 (d, J = 1.4, 4.0 Hz, 2H), 7.12 - 7.14 (d, J = 5.2 Hz,1H), 7.69 - 7.70 (d,J = 5.2 Hz,1H), 질량 (m/z): 171.9 (M+H)+.
단계- 4: 8 - 클로로 -2,3-디히드로- [1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 -5-옥시드
Figure pct00131
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-1에 개시된 바와 같은 절차에 의해 8-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘으로부터 합성하였다.
수득율: 1.9 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 4.43 - 4.44 (d, J = 2.0, 4.2 Hz,2H), 4.55 - 4.56 (d, J =2.6,4.1 Hz,2H), 7.12 - 7.14 (d, J = 7.1 Hz,1H), 7.87 - 7.89 (d,J = 7.1 Hz,1H), 질량 (m/z): 188.0 (M+H)+.
단계- 5: 8 - 클로로 -2,3-디히드로- [1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 -6-카르보니트릴
Figure pct00132
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-2에 개시된 바와 같은 절차에 의해 8-클로로-2,3-디히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-b]피리딘으로부터 합성하였다.
수득율: 1.6 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 4.47 - 4.54 (m,4H),7.97 (s, 1H); 질량 (m/z): 197.0 (M+H)+.
단계- 6: 8 - 클로로 -2,3-디히드로- [1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 -6-카르복실산
Figure pct00133
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-3에 개시된 절차에 의해 8-클로로-2,3-디히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴로부터 합성하였다.
수득율: 1.2 g;1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 4.44 - 4.51(m,4H), 7.71 (s, 1H), 13.17 (s, 1H); 질량 (m/z): 216.0 (M+H)+.
단계-7: 메틸 8- 클로로 -2,3-디히드로- [1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 -6-카르복실레이트
Figure pct00134
표제의 화합물을, 염기로서 포타슘 카르보네이트를 사용하여, 실시예 1의 단계-4에 개시된 바와 같은 절차에 의해 8-클로로-2,3-디히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-b]피리딘-6-카르복실산으로부터 합성하였고 및 반응 혼합물을 밤새 25℃에서 교반하였다.
수득율: 1.2 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.83 (s, 3H), 4.45 - 4.52 (m,4H), 7.76 (s, 1H); 질량 (m/z): 230.0 (M+H)+.
단계-8: 메틸 8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00135
표제의 화합물을 실시예 87의 단계-1에 개시된 바와 같은 절차에 의해 메틸 8-클로로-2,3-디히드로-[1,4] 디옥시노 [2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트로부터 합성하였다.
수득율: 0.19 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.77 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.38 - 4.46 (m,4H), 7.10-7.15 (t, 2H),7.27-7.30 (t, 2H),7.49 (s, 1H); 질량 (m/z): 304.0 (M+H)+.
단계- 9: 8 -(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3- b ]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00136
표제의 화합물을 실시예 87의 단계-2에 개시된 바와 같은 절차에 의해 메틸 8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트로부터 합성하였다.
수득율: 0.18 g;1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.94 (s, 2H), 4.37- 4.38 (m, 2H), 4.44 - 4.45 (m, 2H), 7.11 - 7.15 (t, 2H), 7.27 - 7 .30 (t, 2H), 7.45 (s, 1H); 질량 (m/z): 290.1 (M+H)+.
단계-10: N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3- b ]피리딘-6-카르복사미드
표제의 화합물을 실시예 1의 단계 8에 개시된 절차에 의해 8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산으로부터 합성하였다. 수득된 조질의 화합물을 메탄올:디클로로메탄 (1.5:98.5)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다.
수득율: 0.07 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.21 - 1.25 (m, 4H), 1.57 - 1.63 (m, 2H), 1.87 - 1.89 (m, 2H), 3.35 - 3.41 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.65 - 4.66(d, J = 5.4 Hz, 1H ), 7.10 - 7.15 (m, 2H), 7.26 - 7.29 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.87- 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 질량 (m/z): 386.8 (M+H)+.
실시예 104 내지 105: 실시예 104 내지 105의 화합물을 실시예 103에 개시된 바와 같은 실험 절차에 따라, 몇 가지 중요하지 않은 변형으로 제조하였다.
Figure pct00137
실시예 106:
N-[( 1S,2S )-2-히드록시시클로헥실]-8-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4- 일 )-벤질]-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3- b ]피리딘-6-카르복사미드
Figure pct00138
단계-1: 메틸 8-(4- 클로로벤질 )-2,3- 디히드로 - [1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 -6-카르복실레이트
Figure pct00139
표제의 화합물을 실시예 87의 단계-1에 개시된 바와 같은 절차에 의해 몇 가지 중요하지 않은 변형으로 합성하였다.
수득율: 0.19 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.78 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.36 - 4.46 (dd, J = 3.0, 5.8 Hz, 4H), 7.26 - 7.28 (d, 2H), 7.35 -7.37 (d, 2H), 7.51 (s, 1H); 질량 (m/z): 320.1 (M+H)+.
단계-2: 메틸 8-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3- b ]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00140
N2 하에 THF (8 mL) 중 메틸 8-(4-클로로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트 (0.05 g, 0.00015 mole)의 용액에, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.14 g, 0.0007 mole), 1N 세슘 카르보네이트 (0.4 mL, 0.0007 mole)를 첨가하였고 및 10분 동안 탈기시켰다. 그 다음에 비스(트리 tert-부틸 포스핀) 팔라듐(0) (0.016 g, 0.00003 mole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 30시간 동안 천천히 가온시켰고, RT로 냉각시켰고, 셀라이트를 통해 여과하였고, 및 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 메탄올:에틸 아세테이트 (2:98)를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득율: 0.06 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.77 - 3.84 (t, 6H), 3.94 (s, 2H), 4.39 - 4.46 (d, J = 2.6 Hz, 4H), 7.21 - 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.50 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.80 - 7.81 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H); 질량 (m/z): 366.3 (M+H)+.
단계-3: 8-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3- b ]피리딘-6-카르복스산 (carboxic acid)
Figure pct00141
표제의 화합물을 실시예 87의 단계-2에 개시된 바와 같은 절차에 의해 메틸 8-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트로부터 합성하였다.
수득율: 0.043 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.84 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 4.39 - 4.45 (m, 4H), 7.21 - 7.23 (m, 2H), 7.43 - 7 .49 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 12.80 (bs, 1H); 질량 (m/z): 352.3 (M+H)+.
단계-4: N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3- b ]피리딘-6-카르복사미드
표제의 화합물을 실시예 1의 단계 8에 개시된 바와 같은 절차에 의해 8-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]- 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산으로부터 합성하였다. 수득된 조질의 화합물을 메탄올:디클로로메탄 (3.5:96.5)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 순수한 화합물을 제공하였다.
수득율: 0.03 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.21 - 1.23 (m, 4H), 1.57 - 1.62 (m, 2H), 1.82 - 1.84 (m, 2H), 3.41 - 3.50 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.38 - 4.58 (d, 4H), 4.65 - 4.67 (m, 1H), 7.20 - 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.47 - 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.87 - 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H); 질량 (m/z): 449.4 (M+H)+.
실시예 107:
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(2,3-디플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드
Figure pct00142
단계-1: 메틸 8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00143
디클로로메탄과 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐((II) 복합체 (17.75 mg, 0.02 mmol)를 밀봉된 튜브 중에, 1,4-디옥산 (10 mL) 중 메틸 8-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트 (50 mg, 0.21 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (82.8 mg, 0.32 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (40.60 mg, 0.43 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였고, 및 혼합물을 110℃ (오일 조 온도)에서 7시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 에틸아세테이트 (30 mL)로 희석시켰고, 셀라이트를 통해 여과하였고, 브라인 (10 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 및 진공하에 농축하여 표제 화합물의 조질의 물질을 수득하였다. 질량 (m/z): 322.3 (M+H)+
단계-2: 메틸 8-(2,3-디플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00144
N2 하에 8 mL의 THF 및 0.8 mL의 물의 혼합물 중 메틸 8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복실레이트 (50 mg, 0.15 mmole)의 용액에, 2,3-디플루오로벤질브로미드 (38.6 mg, 0.18 mmole), 세슘 카르보네이트 (152.01 mg, 0.46 mmole) 및 디클로로메탄과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로-팔라듐 (II), 1 :1 복합체 (15.26 mg, 0.01 mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류시켰고, RT로 냉각시켰고, 셀라이트를 통해 여과하였고, 및 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트: n-헥산 (40:60)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득율: 56 mg; 질량 (m/z): 322.1 (M+H) +.
단계- 3: 8 -(2,3-디플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00145
NaOH 플레이크 (flakes) (62.3 mg, 1.5 mmole)를 THF: 물 (10 mL: 1 mL) 중 8-(2,3-디플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.15 mmole)의 교반된 혼합물에 부분적으로 첨가하였고 그 다음에 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 및 이를 진한 HCl (pH~2)로 산성화시켰고 및 산물을 에틸 아세테이트 (10 mL x 4)로 추출하였다. 조합된 유기층들을 브라인 (15 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 및 진공하에 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득율: 27 mg; 질량 (m/z): 308.0 (M+H)+.
단계-4: N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(2,3-디플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드
25℃에서 N2 하에 DMF (5 mL) 중 8-(2,3-디플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 (0.01 g, 0.00003 mole)의 용액에, HATU (0.016 g, 0.00004 mole)를 첨가하였고 10분 동안 교반하였고, 그 다음에 (1S, 2S)-2-아미노 시클로헥산올 히드로클로리드 (0.0041 g, 0.00003 mole) 및 DIPEA (0.023 mL, 0.0001 mole)를 10분의 시간 간격으로 첨가하였고 및 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물 (20 mL)로 퀀칭하였고 및 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 브라인 용액 (15 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기층을 진공하에 농축하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수득율: 0.007 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.25 - 1.30 (m, 4H), 1.64 - 1.67 (m, 2H), 2.00 - 2.04 (m, 2H), 2.77 - 2.80 (m, 1H), 3.42 - 3.44 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 4.42 - 4.43 (d, J = 2.52 Hz, 2H), 4.47 - 4.48 (d, J = 2.22 Hz, 2H), 4.40 - 4.51 (d, J = 4.38 Hz, 1H), 6.87 - 6.90 (m, 1H ), 6.91 - 7.08 (m, 2H ), 7.30 (s, 1H), 8.41 - 8.43 (d, J =8.43 Hz, 1H); 질량 (m/z): 405.1 (M+H)+ .
실시예 108 내지 112: 실시예 108 내지 112의 화합물을 실시예 107에 개시된 바와 같은 실험 절차에 따라, 몇 가지 중요하지 않은 변형으로 제조하였다.
Figure pct00146
Figure pct00147
실시예 113:
트란스 -N-(3- 히드록시테트라히드로피란 -4-일)-8-(4- 플루오로벤질 )-2,3- 디히드로 -[1,4]디옥시노[2,3- b ]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II)
Figure pct00148
트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4] 디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드를 트란스-4-아미노테트라히드로피란-3-올 히드로클로리드 (이성질체-II, I-22)를 사용하여 실시예 103의 단계-10에 개시된 바와 같은 절차에 의해 합성하였다. 수득된 조질의 화합물을 메탄올:디클로로메탄 (2.5:97.5)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제의 화합물을 제공하였다.
수득율: 0.06 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.58 - 1.61 (m, 1H), 1.76 - 1.89 (m, 1H), 3.36 - 3.39 (m, 2H), 3.44 - 3.57 (m, 2H), 3.69 - 3.78 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.37-4.38 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.38-4.46 (d,J = 2.9 Hz, 2H), 4.93-4.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.15 (t, 2H), 7.26 -7.29 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.08 - 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 질량 (m/z): 389.0 (M+H)+.
실시예 114 내지 117: 실시예 114 내지 117의 화합물을 실시예 113에 개시된 바와 같은 실험 절차에 따라, 몇 가지 중요하지 않은 변형으로 제조하였다.
Figure pct00149
Figure pct00150
실시예 118:
라세미 시스 -N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3- b ]피리딘-6-카르복사미드
Figure pct00151
표제의 화합물을 중간체인, 시스-3-아미노테트라히드로피란-4-올 히드로클로리드 (I-23) 및 실시예 103의 단계 9로부터 수득되는 중간체를 사용하여 실시예 103의 단계 10에 개시된 바와 같은 실험 절차에 의해 제조하였다.
1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.47 - 1.57 (m, 1H), 1.81 - 1.84 (m, 1H), 3.11 - 3.19 (m, 1H), 3.44 - 3.50 (m, 1H), 3.61 - 3.69 (m, 2H), 3.76 - 3.79 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.98 - 4.99 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.15 (t, 2H), 7.26 - 7.30 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.09 - 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 질량 (m/z): 389.3 (M+H)+.
실시예 119:
라세미 시스 -N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3- b ]피리딘-6-카르복사미드
Figure pct00152
상기 화합물을 실시예 118에 개시된 바와 같은 실험 절차에 따라, 몇 가지 중요하지 않은 변형으로 제조하였다.
1H - NMR (DMSO, 400 MHz) δ ppm: 1.44 - 1.49 (m, 1H), 1.82 - 1.84 (m, 1H), 2.67 - 2.69 (m, 1H), 3.11 - 3.16 (m, 1H), 3.60 - 3.69 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.76 - 3.79 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.380 - 4.385 (d, 2H, J = 2.02 Hz), 4.45 - 4.46 (d, 2H, J = 2.30 Hz), 4.98 - 4.99 (d, 1H, J = 4.86 Hz), 6.86 - 6.88 (d, 2H, J = 8.35 Hz), 7.15 - 7.17 (d, 2H, J = 8.26 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.96 - 7.98 (d, 1H, J = 7.76 Hz); 질량 (m/z): 401.2 (M+H)+.
실시예 120:
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드
Figure pct00153
단계- 1: 2 -아미노-4-브로모 피리딘 -3- 올 히드로브로미드
Figure pct00154
브롬 (11.2 mL, 0.21 mole)을 5 - 10 ℃에서 아세트산 (300 mL) 중 2-아미노피리딘-3-올 (20 g, 0.18 mole)의 기계적으로 교반된 현탁액에 적상으로 첨가하였고 및 실온으로 하였다. 반응 혼합물을 120 - 125 ℃에서 가열하였고, 12시간 동안 유지하였고 및 농축하여 조질의 물질을 얻었고 이를 디에틸 에테르 (50 mL x 3)로 분쇄시켰고 및 진공하에 건조시켜서 2-아미노-4-브로모피리딘-3-올 히드로브로미드를 진갈색 화합물로 수득하였고 이를 그대로 임의의 정제없이 사용하였다.
수득율: 48.5 g; 질량 (m/z): 189.3, 191.1 (M+H)+.
단계- 2: 4 -브로모-3-(2- 클로로에톡시 )피리딘-2- 일아민
Figure pct00155
브로모클로로에탄 (63.5 g, 0.44 mole)을 실온에서 아세토니트릴 (500 mL) 중 2-아미노-4-브로모피리딘-3-올 히드로브로미드 (48 g, 0.17 mole), 포타슘 카르보네이트 (85.8 g, 0.62 mole) 및 소듐 요오디드 (3.9 g, 0.026 mole)의 교반된 현탁액에 첨가하였고 그 다음에 반응 물질을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜서 잔류 물질을 수득하였고 이를 물 (250 mL)로 희석시켰고 및 에틸 아세테이트 (250 mL x 3)로 추출하였다. 유기층들을 조합하였고, 브라인 용액 (100 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트: n-헥산 (20 : 80)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 4-브로모-3-(2-클로로에톡시)피리딘-2-일아민을 수득하였다.
수득율: 9.3 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.84 - 3.88 (t, J = 5.21 Hz, 2H), 4.24 - 4.27 (t, J = 4.99 Hz, 2H), 4.97 (bs, 2H), 6.79 - 6.81 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 7.63 - 7.65 (d, J = 5.36 Hz, 1H); (질량 (m/z): 251.0, 253.0 (M+H)+.
단계- 3: 8 -브로모-3,4-디히드로-2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pct00156
DMF (50 mL) 중 4-브로모-3-(2-클로로에톡시)피리딘-2-일아민 (9.2 g, 0.036 mole)의 용액을 15 - 25 ℃에서 DMF (10 mL) 중 소듐 히드리드 (2.6 g, 0.065 mole, 60% 오일 현탁액)의 교반된 현탁액에 적상으로 첨가하였고 그 다음에 소듐 요오디드 (0.5 g, 0.0036 mole)를 첨가하였고 및 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)에 첨가하였고, 에틸 아세테이트 (250 mL x 3)로 추출하였다. 유기층들을 조합하였고, 브라인 용액 (100 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트: n-헥산 (60 : 40)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 8-브로모-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 수득하였다.
수득율: 6.3 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.56 - 3.59 (m, 2H), 4.31 - 4.33 (m, 2H), 4.96 (bs, 1H), 6.77 - 6.78 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.46 - 7.47 (d, J = 5.48 Hz, 1H); 질량 (m/z): 215.1, 217.0 (M+H)+.
단계- 4: 8 -브로모-3,4-디히드로-2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -5-옥시드
Figure pct00157
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-1에 개시된 바와 같은 절차에 따라 8-브로모-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진으로부터 합성하였다.
수득율: 5.2 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.48 - 3.51 (m, 2H), 4.24 - 4.26 (m, 2H), 6.77 - 6.79 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.66 - 7.68 (d, J = 6.96 Hz, 1H); 질량 (m/z): 231.1, 233.0 (M+H)+.
단계- 5: 8 -브로모-3,4-디히드로-2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -6-카르보니트릴
Figure pct00158
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-2에 개시된 바와 같은 절차에 따라 8-브로모-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-5-옥시드로부터 합성하였다.
수득율: 1.9 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.50 - 3.52 (t, J = 4.16 Hz, 2H), 4.25 - 4.27 (t, J = 4.20 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H); 질량 (m/z): 240.1, 242.0 (M+H)+.
단계- 6: 8 -브로모-4-메틸-3,4-디히드로-2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -6-카르보니트릴
Figure pct00159
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-4에 개시된 바와 같은 절차에 따라 8-브로모-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르보니트릴로부터 합성하였다.
수득율: 0.39 g;1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.13 (s, 3H), 3.51 - 3.53 (t, J = 4.34 Hz, 2H), 4.37 - 4.39 (t, J = 4.30 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H); 질량 (m/z): 254.0, 256.1 (M+H)+.
단계- 7: 8 -브로모-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복실산
Figure pct00160
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-3에 개시된 바와 같은 절차에 따라 8-브로모-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르보니트릴로부터 합성하였다.
수득율: 0.89 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.06 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 7.33 (s, 1H); 질량 (m/z): 273.0, 275.0 (M+H)+.
단계-8: 메틸 8-브로모-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트
Figure pct00161
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-4에 개시된 바와 같은 절차에 따라 8-브로모-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복실산으로부터 합성하였다.
수득율: 0.6 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.21 (s, 3H), 3.49 - 3.52 (t, J = 4.38 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.37 - 4.39 (t, J = 4.36 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H); 질량 (m/z): 287.0, 289.0 (M+H)+.
단계-9: 메틸 8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트
Figure pct00162
건조 THF (15 mL) 중 메틸 8-브로모-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (0.39 g, 0.0013 mole)의 교반된 용액을 2분 동안 탈기시켰고 및 N2로 다시 충진시켰고 그 다음에 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0.034 g, 0.000067 mole) 및 4-플루오로벤질징크 클로리드 용액 (4.1 mL, 0.002 mole, THF 중 0.5 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰고, 실온으로 냉각시켰고, 물 (50 mL)로 붓고 및 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층들을 조합하였고, 브라인 용액 (100 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고 및 진공하에 농축하여 조질의 화합물을 수득하였고 이를 에틸 아세테이트: n-헥산 (50 :50)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 메틸 8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트를 수득하였다.
수득율: 0.39 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.19 (s, 3H), 3.45 - 3.47 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 4.28 - 4.30 (t, J = 4.44 Hz, 2H), 6.93 - 6.97 (m, 2H), 7.13 - 7.16 (m, 1H), 7.24 - 7.26 (m, J = 7.29 Hz, 2H); 질량 (m/z): 317.0 (M+H)+.
단계-10: 8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복실산
Figure pct00163
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-7에 개시된 바와 같은 절차에 따라 메틸 8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트로부터 합성하였다.
수득율: 0.38 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.04 (s, 3H), 3.42 - 3.44 (t, J = 3.80 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.27 - 4.29 (t, J = 3.84 Hz, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 3H), 7.22 -7.25 (m, 2H); 질량 (m/z): 303.0 (M+H)+.
단계-11: N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드
Figure pct00164
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-8에 개시된 바와 같은 절차에 따라 8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복실산으로부터 합성하였다.
수득율: 0.40 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.25 - 1.39 (m, 4H), 1.73 - 1.76 (m, 2H), 2.00 - 2.02 (m, 1H), 2.07 - 2.11 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.41 - 3.48 (m, 3H), 3.70 - 3.72 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 4.01 - 4.02 (d, J = 3.26, 1H), 4.28 - 4.30 (t, J = 4.47 Hz, 2H), 6.90 - 6.95 (m, 2H), 7.13 - 7.17 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.75 - 7.77 (d, J = 6.68 Hz, 1H); 질량 (m/z): 400.2 (M+H)+.
실시예 121 내지 128: 실시예 121 내지 128의 화합물을 실시예 120에 개시된 바와 같은 실험 절차에 따라, 몇 가지 중요하지 않은 변형으로 제조하였다.
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
실시예 129:
N-[( 1S,2S )-2- 히드록시시클로헥실 ]-8-[4- 피라졸 -1- 일벤질 ]-4- 메틸 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -6-카르복사미드
Figure pct00169
단계-1: 메틸 4- 메틸 -8-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트
Figure pct00170
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-5에 개시된 바와 같은 절차에 따라 메틸 8-브로모-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트로부터 합성하였다.
1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.27 (s, 12H), 3.21 (s, 3H), 3.50 - 3.52 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.37 - 4.40 (m, 2H), 7.60 (s, 1H); (질량 (m/z): 335.4 (M+H)+.
단계-2: 메틸 8-[4-피라졸-1-일벤질]-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트
Figure pct00171
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-6에 개시된 바와 같은 절차에 따라 메틸 4-메틸-8-(4-피라졸-1-일-벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트로부터 합성하였다.
수득율: 0.14 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.20 (s, 3H), 3.46 - 3.48 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.29 - 4.31 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 6.44 - 6.45 (m, 1H), 7.28 - 7.28 (m, 3H), 7.58 - 7.60 (m, 2H), 7.70 - 7.70 (m, 1H), 7.88 - 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H); (질량 (m/z): 365.1 (M+H)+.
단계-3: 8-[4-피라졸-1-일벤질]-4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복실산
Figure pct00172
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-7에 개시된 바와 같은 절차에 따라 메틸 4-메틸-8-(4-피라졸-1-일-벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트로부터 합성하였다.
수득율: 0.12 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.08 (s, 3H), 3.47 - 3.49 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.32 - 4.34 (m, 2H), 6.52 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.32 - 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 - 7.61 (m, 3H), 8.43 - 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H); (질량 (m/z): 351.2 (M+H)+.
단계-4: N-[( 1S,2S )-2- 히드록시시클로헥실 ]-8-[4- 피라졸 -1- 일벤질 ]-4- 메틸 -2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-8에 개시된 바와 같은 절차에 따라 4-메틸-8-(4-피라졸-1-일-벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복실산으로부터 합성하였다.
수득율: 0.075 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.23 - 1.35 (m, 2H), 1.58 - 1.64 (m, 2H), 1.85 - 1.99 (m, 3H), 2.33 - 2.67 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.33 - 3.49 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.68 - 4.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H) 7.09 (s, 1H), 7.33 - 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.75 - 7.71 (m, 3H), 7.90 - 7.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H); 질량 (m/z): 448.1 (M+H)+.
실시예 130:
N-[( 1S,2S )-2- 히드록시시클로헥실 ]-4- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일메틸 )-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드
Figure pct00173
표제의 화합물을 실시예 129에 개시된 바와 같은 실험 절차에 따라, 몇 가지 중요하지 않은 변형으로 제조하였다.
질량 (m/z): 386.3 (M+H)+.
실시예 131 내지 136: 실시예 131 내지 136의 화합물을 각각 실시예 120, 125, 120, 125, 129 및 130에 개시된 바와 같은 실험 절차에 따라, 몇 가지 중요하지 않은 변형으로 제조하였다.
Figure pct00174
Figure pct00175
실시예 137:
N-[( 1S,2S )-2- 히드록시시클로헥실 ]-7-(4- 플루오로벤질 )-1- 메틸 -1H- 피롤로[3, 2-b]피리딘-5-카르복사미드
Figure pct00176
단계- 1: 7 - 클로로 -1H-피롤로 [3,2-b]피리딘 4-옥시드
Figure pct00177
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-1에 개시된 바와 같은 절차에 따라 7-클로로-4-아자인돌로부터 합성하였다.
수득율: 2.36 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 6.74 - 6.74 (d, J = 3.16 Hz, 1H), 7.23 - 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.67 (d, J = 3.04 Hz, 1H), 8.03 - 8.05 (s, J = 6.6 Hz, 1H), 12.42 (bs, 1H); 질량 (m/z): 169.2 (M+H)+.
단계- 2: 7 - 클로로 -1H-피롤로 [3,2-b]피리딘 -5-카르보니트릴
Figure pct00178
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-2에 개시된 바와 같은 절차에 따라 7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 4-옥시드로부터 합성하였다.
수득율: 1.65 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 6.83 - 6.83 (m, 1H), 7.99 - 8.01 (m, 2H), 12.52 (bs, 1H); 질량 (m/z): 178.3, 180.2 (M+H)+.
단계- 3: 7 - 클로로 -1-메틸-1H-피롤로 [3,2-b]피리딘 -5-카르보니트릴
Figure pct00179
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-4에 개시된 바와 같은 절차에 따라 7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보니트릴로부터 합성하였다.
수득율: 0.2 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.17 (s, 3H), 6.77 - 6.78 (d, J = 3.38 Hz, 1H), 7.40 - 7.41 (d, J = 3.25 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H); 질량 (m/z): 192.1, 194.1 (M+H)+.
단계- 4: 7 -(4- 플루오로벤질 )-1- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5- 카르보니트릴
Figure pct00180
표제의 화합물을 실시예 79의 단계 9에 개시된 바와 같은 절차에 따라 7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보니트릴로부터 합성하였다.
수득율: 0.13 g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.90 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.76 - 6.77 (d, J = 3.17 Hz, 1H), 7.02 - 7.03 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 7.32 - 7.32 (d, J = 3.01 Hz, 1H); 질량 (m/z): 266.1, 267.2 (M+H)+.
단계- 5: 7 -(4- 플루오로벤질 )-1- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -5- 카르복실산
Figure pct00181
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-7에 개시된 바와 같은 절차에 따라 7-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보니트릴로부터 합성하였다.
수득율: 0.066 g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.89 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.60 - 6.61 (d, J = 2.31 Hz, 1H), 7.14 - 7.18 (m, 4H), 7.49 - 7.51 (m, 2H); 질량 (m/z): 285.1 (M+H)+.
단계-6: N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-7-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드
Figure pct00182
표제의 화합물을 실시예 1의 단계-8에 개시된 바와 같은 절차에 따라 7-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복실산으로부터 합성하였다.
수득율: 0.034g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.25 - 1.31 (m, 4H), 1.60 - 1.65 (m, 2H), 1.88 - 1.93 (m, 2H), 3.38 - 3.44 (m, 1H), 3.45 - 3.50 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.70 - 4.71 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 6.64 - 6.65 (d, J = 3.04 Hz, 1H), 7.16 - 7.17 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.65 - 7.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.25 - 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 질량 (m/z): 382.3 (M+H)+.
실시예 138 내지 142: 실시예 138 내지 142의 화합물을 실시예 137에 개시된 바와 같은 실험 절차에 따라, 몇 가지 중요하지 않은 변형으로 제조하였다.
Figure pct00183
Figure pct00184
실시예 143:
무스카린 M1 수용체에 대한 알로스테릭 역가 (potency) EC 50 값의 결정
재조합 인간 무스카린 M1 수용체 및 pCRE-Luc 리포터 시스템 (reporter system)을 발현하는 안정한 CHO 세포주를 세포-기반 분석 (cell-based assay)에 사용하였다. 상기 분석은 GPCRs로의 화합물의 결합을 결정하기 위한 비-방사성 (non-radioactive) 기반 접근법을 제공한다. 상기 특정 분석에서, 상기 수용체의 활성화 또는 억제에 의해 조절되는 세포내 시클릭 AMP 수준을 측정하였다. 상기 재조합 세포는 시클릭 AMP 반응 요소의 제어 하에 루시퍼라제 리포터 유전자 (luciferase reporter gene)를 갖는다.
상기 세포를 10% 우태아 혈청 (fetal bovine serum: FBS)을 함유하는 Hams F12 배지에서 96웰 투명 바닥 화이트 플레이트 (clear bottom white plates)에서 성장시켰다. 화합물 또는 표준 효능제의 첨가에 앞서, 세포를 밤새도록 혈청 절식시켰다 (serum starved). 증가하는 농도들의 시험 화합물들을 OptiMEM 배지에서 아세틸콜린의 EC20과 함께 세포에 첨가하였다. 인큐베이션은 37℃의 CO2 인큐베이터에서 4시간 동안 지속하였다. 배지를 제거하고, 세포를 포스페이트 완충 식염수 (phosphate buffered saline)로 세척하였다. 상기 세포를 용해시키고 (lysed), 광도계 (Luminometer)에서 루시퍼라제 활성을 측정하였다. Graphpad 소프트웨어를 사용하여 발광 유닛 (Luminescence units)을 화합물 농도에 대해 플로팅하였다. 상기 화합물의 EC50 값은 아세틸콜린의 EC20의 존재하에 루시퍼라제 활성을 50% 만큼 자극하는데 필요한 농도로 정의되었고, 그 결과를 하기 표 1에 제공하였다.
Figure pct00185
실시예 144:
설치류 (Rodent) 약물동력학 연구
수컷 Wistar 래트 (260 ± 50 그램)를 실험 동물로 사용하였다. 동물들은 폴리프로필렌 케이지에 개별적으로 수용하였다. 연구 2일 전에, 경정맥 (jugular vein) 카테터의 외과적 배치를 위해 수컷 Wistar 래트를 이소플루란으로 마취시켰다. 래트는 경구 (3 mg/kg) 및 정맥내 (1 mg/kg) 투여하기 위해 무작위로 나누었고 (n = 3/그룹), 경구 투여 (p.o.) 하기 전에 밤새 금식시켰다. 그러나, 정맥내 투여로 할당된 래트는 먹이와 물을 자유롭게 (ad libitum) 제공하였다.
미리 결정된 시점 (pre-determined point)에서, 경정맥을 통해 혈액을 수집하였고, 동일한 부피의 생리 식염수 (normal saline)를 보충하였다. 수집된 혈액을 항응고제로 10 μL의 헤파린을 함유하는 표지된 에펜도르프 튜브로 옮겼다. 통상적으로 혈액 시료를 하기 시점에서 수집하였다: 투여 후 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 및 24 시간. 혈액을 4000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 혈장을 분리시켰고, 분석할 때까지 -80℃에서 냉동 보관하였다. 상기 시험 화합물의 농도는 적합한 추출 기술을 사용하는 자격을 갖는 (qualified) LC-MS/MS 방법에 의해 혈장에서 정량화하였다. 상기 시험 화합물은 혈장에서 약 1-1000 ng/mL의 검정 범위 (calibration range) 내에서 정량화하였다. 연구 시료는 배치 (batch) 중 검정 시료 및 상기 배치를 통해 퍼져 있는 품질 대조 시료 (quality control sample)를 사용하여 분석하였다.
약물동력학 파라미터인 Cmax, AUCt, T1/2, 청소율 (clearance), 및 생체이용률 (bioavailability; F)은 Phoenix WinNonlin 6.0.4 버전 소프트웨어 패키지를 사용하여 표준 비-구획 모델 (standard non-compartmental model)을 사용하는 비-구획 모델 (non-compartmental model)로 산출하였다.
Figure pct00186
실시예 145:
설치류 뇌 침투 연구
수컷 Wistar 래트 (260 ± 40 그램)를 실험 동물로 사용하였다. 3 마리의 동물을 각 케이지에 수용하였다. 실험하는 동안 동물에게 물과 먹이를 자유롭게 제공하였고, 12시간의 명/암 주기로 유지하였다.
뇌 침투는 래트에서 개별 방식 (discrete manner)으로 결정되었다. 투여하기 하루 전 날, 수컷 Wistar 래트를 순응시켰고, 그들의 체중에 따라 무작위로 그룹화하였다. 각 시점 (0.50, 1 및 2 시간)에서, n=3 마리의 동물을 사용하였다.
상기 시험 화합물을 적절하게 미리 제형화하였고 (preformulated), (유리 염기 당량) 3㎎/㎏으로 경구로 투여하였다. 혈액 시료를 이소플루란 마취를 사용하여 심장 천자 (puncture)를 통해 제거하였다. 상기 동물을 희생시켜 뇌 조직을 수집하였다. 혈장을 분리시켰고, 뇌 시료를 균질화하였고, 분석할 때까지 -20℃로 냉동 보관하였다. 혈장 및 뇌에서 상기 시험 화합물의 농도를 LC-MS/MS 방법을 사용하여 결정하였다.
상기 시험 화합물은 적합한 추출 기술을 사용하는 자격을 가진 LC-MS/MS 방법에 의해 혈장 및 뇌 균질물에서 정량화하였다. 상기 시험 화합물은 혈장 및 뇌 균질물에서 1-500 ng/mL의 검정 범위로 정량화하였다. 연구 시료는 배치 중 검정 시료 및 상기 배치를 통해 퍼져 있는 품질 대조 시료를 사용하여 분석하였다. 뇌-혈장 비율 (Cb/Cp)의 정도를 산출하였다.
Figure pct00187
실시예 146:
물체 인식 작업 모델 (Object Recognition Task Model)
수컷 Wistar 래트 (8-10 주령)를 실험 동물로 사용하였다. 4 마리의 동물을 각 케이지에 수용하였다. 동물은 실험 전날부터 20% 식시 박탈 (food deprivation)로 유지하였다. 물은 실험 전반에 걸쳐 자유롭게 제공되었다. 동물을 온도 및 습도 조절된 방에서 12시간의 명/암 주기로 유지하였다. 상기 실험은 아크릴로 만든 원형 또는 정사각형 아레나 (arena)에서 수행하였다. 래트를 1일째에 어떤 물체도 없는 개별 아레나에서 최대 1시간 동안 습관화시켰다 (habituated).
친숙화 (familiar) (T1) 및 선택 (choice) (T2) 시험 전에, 한 그룹 12 마리의 래트에게 비히클 (vehicle)을 주고, 다른 그룹의 동물 세트에게는 시험 화합물을 주었다. 친숙화 단계 (familiarization phase; T1) 동안, 상기 래트를 상기 아레나에 개별적으로 3분 동안 넣었고, 상기에는 두 개의 동일한 물체 (a1 및 a2)가 벽에서 10㎝ 떨어진 곳에 배치되어 있다. T1 후 24시간에, 장기 기억 테스트 (long-term memory test)를 위한 시험을 수행하였다. 동일한 래트를 T1 시험에 넣었던 것과 동일한 아레나에 넣었다. 선택 단계 (choice phase; T2) 동안 래트들에게 친숙한 물체의 사본 (a3) 및 하나의 신규한 물체 (b)가 있는 상태에서 3분 동안 상기 아레나를 탐색하도록 허용하였다. 상기 T1 및 T2 시험 동안, 스톱 워치를 사용하여 각 물체의 탐색 (냄새를 맡거나, 핥거나, 씹거나 또는 1㎝ 미만의 거리에서 상기 물체 쪽으로 코를 향하면서 코털을 움직이는 것으로 정의됨)을 기록하였다.
T1은 상기 친숙한 물체 (a1 + a2)를 탐색하는데 소요된 총 시간이다.
T2는 상기 친숙한 물체 및 신규한 물체 (a3 + b)를 탐색하는데 소요된 총 시간이다.
상기 물체 인식 테스트는 Behav . Brain Res., 1988, 31, 47-59에 개시된 바와 같이 수행되었다.
Figure pct00188
실시예 147:
물체 인식 작업 모델 (조합 연구)
본 발명의 화합물의 인지 증진 특성 (cognition enhancing properties)을 본 모델을 사용하여 평가하였다.
수컷 Wistar 래트 (8-10 주령)를 실험 동물로 사용하였다. 4 마리의 동물을 각 케이지에 수용하였다. 동물은 실험 전날부터 20% 식시 박탈로 유지하였다. 물은 실험 전반에 걸쳐 자유롭게 제공되었다. 동물은 온도 및 습도 조절된 방에서 12시간의 명/암 주기로 유지되었다. 상기 실험은 아크릴로 만든 개방된 필드에서 수행하였다. 래트를 1일째에 어떤 물체도 없는 개별 아레나 (개방된 필드)에서 20분 동안 습관화시켰다.
친숙화 (T1) 및 선택 (T2) 시험 전에, 한 그룹 12 마리의 래트에게 비히클을 주고, 다른 그룹의 동물 세트에게는 화학식 (I)의 화합물 또는 도네페질 또는 화학식 (I)의 화합물 및 도네페질을 주었다. 친숙화 단계 (T1) 동안, 상기 래트를 상기 아레나에 개별적으로 3분 동안 넣었고, 상기에는 두 개의 동일한 물체 (a1 및 a2)가 벽에서 10㎝ 떨어진 곳에 배치되어 있다. T1 후 24시간에, 장기 기억 테스트를 위한 시험을 수행하였다. 동일한 래트를 T1 시험에 넣었던 것과 동일한 아레나에 넣었다. 선택 단계 (T2) 동안 래트들에게 친숙한 물체의 사본 (a3) 및 하나의 신규한 물체 (b)가 있는 상태에서 3분 동안 상기 아레나를 탐색하도록 허용하였다. 상기 T1 및 T2 시험 동안, 스톱 워치를 사용하여 각 물체의 탐색 (냄새를 맡거나, 핥거나, 씹거나 또는 1㎝ 미만의 거리에서 상기 물체 쪽으로 코를 향하면서 코털을 움직이는 것으로 정의됨)을 기록하였다.
T1은 상기 친숙한 물체 (a1 + a2)를 탐색하는데 소요된 총 시간이다.
T2는 상기 친숙한 물체 및 신규한 물체 (a3 + b)를 탐색하는데 소요된 총 시간이다.
판별 지수 = 신규한 물체에 소비한 시간 / (신규한 및 친숙한 물체에 소비한 시간).
상기 물체 인식 테스트는 Behav . Brain Res., 1988, 31, 47-59에 개시된 바와 같이 수행되었다.
전인지적 효과 (Procognitive effects)를 실시예 1 및 도네페질의 조합으로 관찰하였다. 상기 연구 결과를 도 1에 제공하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물로서,
    Figure pct00189

    상기에서:
    고리 A는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 포화된, 부분 포화된 또는 불포화된 모노시클릭 또는 브릿지된 (bridged) 비시클릭 고리계이고; 상기 고리는 선택적으로 -(C1-4)-알킬, -(C3-6)-시클로알킬, -(C1-4)-알킬-(C3-6)-시클로알킬 또는 할로(C1-4)-알킬로 치환되고;
    A1은 CH2, CHF 또는 CF2이고;
    R1은 -(C1-6)-알킬, -(C5-7)-시클로알킬, -(C5-7)-헤테로시클로알킬, 또는 -(C6-10)-아릴이고; 각각은 선택적으로 할로겐, 히드록시, NH2, CH2OH 또는 (C1-4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
    R2는 -(C6-10)-아릴 또는 -(C5-10)-헤테로아릴이고; 각각은 선택적으로 할로겐, -O-(C1-4)-알킬, -S-(C1-4)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-4)-알킬, -(C3-6)-시클로알킬, 할로(C1-4)-알킬, -OH, -NH2, -CN 또는 R2a로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R2a는 -(C6-10)-아릴 또는 (C5-10)-헤테로아릴이고; 각각은 선택적으로 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -O-(C1-2)-알킬, -S-(C1-2)-알킬, -(C1-2)-알킬 또는 (C3-6)-시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는; 것인 화학식 (I)의 화합물,
    또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체, 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 고리 A는:
    Figure pct00190
    으로부터 선택되고;
    A1은 CH2, CHF 또는 CF2이고;
    R1은:
    Figure pct00191
    으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 OH, F 또는 CH2OH로부터 선택되고;
    X1은 독립적으로 CH2, O 또는 NH로부터 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    R2는:
    Figure pct00192
    으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    A3은 N 또는 CH이고;
    A4는 CH 또는 CF이고;
    Rb는 각 경우에 독립적으로 할로겐, -O-(C1-4)-알킬, -S-(C1-4)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-4)-알킬, -(C3-6)-시클로알킬, 할로(C1-4)-알킬, -OH, -NH2, -CN, 페닐, 피리딜, 피라졸일, 티아졸일 및 옥사졸일로부터 선택되고; 상기 페닐, 피리딜, 피라졸일, 티아졸일 및 옥사졸일은 선택적으로 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -O-(C1-2)-알킬, -S-(C1-2)-알킬, -(C1-2)-알킬 또는 -(C3-6)-시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    Rc는 수소 또는 -(C1-4)-알킬이고;
    X2는 독립적으로 NH, -N-(C1-2)-알킬, O 또는 S로부터 선택되고;
    X3은 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고;
    b는 0, 1 또는 2이고;
    "
    Figure pct00193
    "는 부착 지점을 나타내고;
    R3은 -(C1-4)-알킬, -(C3-6)-시클로알킬, -(C1-4)-알킬-(C3-6)-시클로알킬, 할로(C1-4)-알킬 및 수소이고; 및
    R4는 수소, -(C1-4)-알킬 및 할로(C1-4)-알킬인; 것인 화학식 (I)의 화합물,
    또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체, 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 고리 A는,
    Figure pct00194
    으로부터 선택되고;
    A1은 CH2이고;
    R1은:
    Figure pct00195
    으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    Ra는 OH이고;
    X1은 독립적으로 CH2 또는 O로부터 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    R2는:
    Figure pct00196
    으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    A3은 N 또는 CH이고;
    A4는 CH 또는 CF이고;
    Rb는 각 경우에 독립적으로 할로겐, -O-(C1-4)-알킬, -S-(C1-4)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-4)-알킬, -(C3-6)-시클로알킬, 할로(C1-4)-알킬, -OH, -NH2, -CN, 페닐, 피리딜, 피라졸일, 티아졸일 및 옥사졸일로부터 선택되고; 상기 페닐, 피리딜, 피라졸일, 티아졸일 및 옥사졸일은 선택적으로 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -O-(C1-2)-알킬, -S-(C1-2)-알킬, -(C1-2)-알킬 또는 -(C3-6)-시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    Rc는 수소 또는 -(C1-4)-알킬이고;
    X2는 독립적으로 NH, -N-(C1-2)-알킬, O 또는 S로부터 선택되고;
    X3은 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고;
    b는 0, 1 또는 2이고;
    "
    Figure pct00197
    "는 부착 지점을 나타내고;
    R3은 -(C1-4)-알킬, 할로(C1-4)-알킬 또는 수소이고; 및
    R4는 수소, -(C1-4)-알킬 및 할로(C1-4)-알킬인; 것인 화학식 (I)의 화합물,
    또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체, 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은:
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-메톡시피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-티아졸-4-일벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-피라졸-1-일벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2,5-디플루오로피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(벤조티아졸-6-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2'-플루오로-[2,5']비피리디닐-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-5-일메틸]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-메틸피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-메틸술파닐피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(2-메틸피리딘-3-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-(1-히드록시시클로펜틸메틸)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(피리딘-3-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-시클로프로필피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2,3-디플루오로페닐메틸)-1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일) 벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일) 벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드
    트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    (3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    (3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    (3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-메틸-(6-메틸피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2'-플루오로-[2,5']비피리디닐-5-일메틸)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-메틸-4-피리디닐메틸)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 시스 -N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    (3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    (3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    (3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-클로로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-클로로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(3-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(3-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-5-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-5-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-메톡시벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-메톡시벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-플루오로벤질)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-(4-플루오로벤질)-7-에틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
    라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II)
    라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-I);
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-[4-(티아졸-4-일)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-II);
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
    라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
    라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-I);
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-II);
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
    라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
    라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-I);
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-II);
    시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
    라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
    라세미 트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
    트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
    라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
    시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
    트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-I);
    트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
    시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
    라세미 트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드;
    트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
    라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
    시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드;
    트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-I);
    트란스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-(4-피라졸-1-일벤질)-5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복사미드 (이성질체-II);
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(2,3-디플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-[4-(피라졸-1-일)벤질]-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(2-플루오로피리딘-5-일메틸)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    (3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    (3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    (3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    (3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(4-플루오로벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(3-플루오로벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-8-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드 (이성질체-II);
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-(2-메틸피리딘-5-일메틸)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-8-[4-피라졸-1-일벤질]-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
    라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
    라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
    (3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
    (3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
    (3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-8-(4-피라졸-1-일벤질)-4-메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
    (3S,4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-4-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-7-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드;
    라세미 시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-7-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드;
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-7-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-7-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드 (이성질체-II);
    라세미 트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-7-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드;
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-7-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드 (이성질체-I);
    트란스-N-(3-히드록시테트라히드로피란-4-일)-7-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드 (이성질체-II);
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-7-(2-클로로피리딘-5-일메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드;
    라세미 시스-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-7-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드;
    (3S, 4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-7-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드; 및
    (3S, 4S)-N-(4-히드록시테트라히드로피란-3-일)-7-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드;
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  6. 무스카린 M1 수용체 (muscarinic M1 receptor)에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 청구항 5에 따른 약학적 조성물로서, 상기 질환 또는 장애는 인지 장애, 통증 또는 수면 장애로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  7. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 따른 화합물을 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제로부터 선택되는 하나 이상의 치료제와 포함하는 조합물 (combination).
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 치료제는 갈란타민 (galantamine), 리바스티그민 (rivastigmine), 도네페질 (donepezil), 타크린 (tacrine) 및 메만틴 (memantine)으로부터 선택되는 것인 조합물.
  9. 무스카린 M1 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 질환 또는 장애는 인지 장애, 통증 또는 수면 장애로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게, 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 것인 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 인지 장애는 알츠하이머병 (Alzheimer's disease)에서의 치매, 파킨슨병 (Parkinson's disease)에서의 치매, 헌팅턴병 (Huntington's disease)에서의 치매, 다운 증후군 (Down syndrome)과 관련된 치매, 투렛 증후군 (Tourette's syndrome)과 관련된 치매, 폐경 이후 (post menopause)와 관련된 치매, 전두측두 치매 (frontotemporal dementia), 루이체 치매 (Lewy body dementia), 혈관 치매 (Vascular dementia), HIV에서의 치매, 크로이츠펠트-야콥병 (Creutzfeldt-Jakob disease)에서의 치매, 물질-유도된 지속 치매 (substance-induced persisting dementia), 픽병 (Pick's disease)에서의 치매, 정신분열병 (schizophrenia)에서의 치매, 노인 치매 (senile dementia) 및 일반 의학적 병태 (general medical conditions)에서의 치매로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  11. 인지 장애, 통증 및 수면 장애로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한, 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물.
  12. 인지 장애, 통증 및 수면 장애로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료 (treatement)를 위한 약제의 제조에서, 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
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