CN113166160B - 作为毒蕈碱型m1受体正向别构调节剂的吡咯并哒嗪衍生物 - Google Patents

作为毒蕈碱型m1受体正向别构调节剂的吡咯并哒嗪衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为毒蕈碱型M1受体正向别构调节剂(M1 PAM)的式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体、互变异构体或其可药用盐。本发明描述了此类化合物的制备、药物组合物和用途。

Description

作为毒蕈碱型M1受体正向别构调节剂的吡咯并哒嗪衍生物
技术领域
本发明涉及作为毒蕈碱型M1受体正向别构调节剂(muscarinic M1 receptorpositive allosteric modulator，M1 PAM)的式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体、互变异构体或其可药用盐。本发明描述了这样的化合物的制备、药物组合物和用途。
背景技术
毒蕈碱型乙酰胆碱受体(muscarinic acetylcholine receptor，mAChR)属于G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，GPCR)的A类家族，其在全身广泛表达。迄今为止，已经鉴定出响应内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)的五种亚型，称为M1至M5。它们在调节中枢和外周神经系统的许多重要功能(包括认知功能)的活性中发挥关键作用。M1、M3和M5与Gq偶联，而M2和M4通过Gi/o与下游信号传导途径和相关效应物系统偶联(CriticalReviews in Neurobiology，1996，10，69-99；Pharmacology&Therapeutics，2008，117，232-243)。M2和M3在外周高度表达，并且已知其参与胃肠(GI)动力和副交感神经应答，例如分泌唾液(Life Sciences，1993，52，441-448)。毒蕈碱型M1受体主要在参与认知的脑区域(例如皮质、海马和杏仁核)中表达，并且因此将预期毒蕈碱型M1受体的选择性活化会促进认知表现(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1996，93，13541-13546)。
毒蕈碱型受体亚型在其正构乙酰胆碱配体结合位点之间存在高度保守性，这使得难以鉴定选择性毒蕈碱型M1受体激动剂。为了规避这个问题，采用了一种替代方法，其由以下组成：开发在显示出较低序列同源性的较不保守的别构结合位点发挥作用的M1 PAM。报道了M1 PAM，PQCA，(1-{[4-氰基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基]甲基}-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸)相对于其他毒蕈碱型受体亚型对毒蕈碱型M1受体具有高度选择性，并且在数种临床前认知模型中有效(Psychopharmacology，2013，225(1)，21-30)，同时在等于或小于改善认知所需的最小有效剂量的5倍余量(margin)的剂量下没有胃肠副作用。然而，并非所有引起认知增强的M1PAM都对结肠显示出显著作用(Kurimoto E.et al.，JPharmacol ExpTher.2018；364：23-37；Sako Y.&Kurimoto E.et al.，Neuropsychopharmacology.2019；44(5)：950-960)。在临床前研究中，证明M1活化提高脑中神经递质乙酰胆碱的浓度。此外，通过将β-淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein，βAPP)加工转变为非促淀粉样(non-amyloidogenic)α-分泌酶途径以及通过降低tau过度磷酸化二者，M1活化具有作为对阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的疾病改善治疗的潜力。已证明M1 PAM提高体外系统中sAPPα的产生(The Journal of Neuroscience，2009，29，14271-14286)。因此，M1PAM提供了靶向认知障碍的对症治疗和疾病改善治疗二者的方法。尽管已表明M1PAM在治疗认知缺陷障碍方面具有实用性，但也有证据表明其在人、狗、大鼠和小鼠的结肠中增强内容物动力和流体分泌。因此，M1PAM可具有促进肠反射途径内乙酰胆碱(Ach)的生理作用的潜力。M1受体在结肠的黏膜上皮上也很重要，在那里它们的活化提高了流体分泌(Khan M，Anisuzzaman A，Semba S，et al.，J Gastroenterol.2013；48：885-896)。因此，M1 PAM可增强结肠推力和流体分泌，这两种作用都在治疗便秘方面具有潜在益处。由于胆碱能毒蕈碱型M1受体在脑和胃肠神经丛二者中均表达，理想地，用于治疗胃动力障碍的化合物应具有低的脑渗透性，应在外周系统中显示出效力，以开发为用于治疗便秘/动力障碍的治疗性药物。
M1PAM化合物正在开发中，以增强认知功能(以选择性治疗阿尔茨海默病为明确目标)以及减轻胃肠动力障碍二者。已表明M1 PAM对人使用是安全的(Douglas C.Beshore eta1.，ACS Med.Chem.Lett.201897652-656)。PCT专利申请WO2018042362、WO2015110370、WO2011084368、WO2011159554和WO2011149801已经公开了以治疗AD为明确目标的M1 PAM化合物。已经公布了PCT专利申请WO2018194181和出版物(John B.Furness et a1.，Neurogastroenterology&Motility.2019；00：e13692)，其明确目标是治疗胃肠疾病。尽管迄今为止在文献中已经公开了数种M1 PAM，但市场上还未推出用作M1 PAM的药物。因此，仍然存在未被满足的需求来开发调节毒蕈碱型M1受体以治疗M1介导的疾病(例如阿尔茨海默病、胃肠动力障碍和本文中所述的其他疾病)之新的目.更有效的M1 PAM。
发明概述
在第一方面，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体、互变异构体或可药用盐的M1 PAM，
其中：
R1选自-(C1-6)-烷基、-(C5-7)-环烷基、-(C5-7)-杂环烷基或-(C6-10)-芳基；其各自任选地被选自卤素、羟基、NH2、CH2OH和(C1-4)-烷基的一个或更多个基团取代；
R2选自氢、卤素、-(C1-6)-烷基、-(C3-6)-环烷基或卤代(C1-4)-烷基；
A1是CH2、CHF或CF2；
P独立地选自CH或N；
Q独立地选自CH或N；
W独立地选自CH或N；
Y独立地选自CH或N；
Z独立地选自CH或N；
A2是氢、卤素、-OR2、-NHR2、-NHCOR2、-CN、-CONHR2、-CON(R2)2、-(C1-4)-烷基、-(C3-6)-环烷基、-(C6-10)-芳基和-(C5-10)-杂芳基；其中-(C1-4)-烷基、-(C3-6)-环烷基、-(C6-10)-芳基和-(C5-10)-杂芳基中的每一个任选地被独立地选自卤素、-OR2、-O-(C1-4)-烷基、-S-(C1-4)-烷基、-N(CH3)2、-(C1-4)-烷基、-(C3-6)-环烷基、卤代(C1-4)-烷基、-NHR2、-NHCOR2、-CONHR2、-CN的一个或更多个取代基取代；其中R2在每次出现时独立地选自氢、卤素、-(C1-6)-烷基、-(C3-6)-环烷基或卤代(C1-4)-烷基；
或者其同位素形式、立体异构体、互变异构体或可药用盐。
在另一方面，本发明涉及用于制备式(I)化合物或者其立体异构体或可药用盐的方法。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物或者其立体异构体或可药用盐，以及可药用赋形剂或载体。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物或者其立体异构体或可药用盐与选自乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的其他治疗剂的组合。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物或者其立体异构体或可药用盐，其用作毒蕈碱型M1受体正向别构调节剂。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物或者其立体异构体或可药用盐，其用于治疗选自认知障碍、心境障碍、睡眠障碍或胃肠动力障碍的疾病或病症。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐，其用于治疗选自阿尔茨海默病、精神分裂症或失眠的疾病或病症。
在另一方面，本发明涉及用于治疗与毒蕈碱型M1受体相关的疾病或病症的方法，该方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或者其立体异构体或可药用盐。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物或者其立体异构体或可药用盐用于制备用于治疗与毒蕈碱型M1受体相关的疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物或者其立体异构体或可药用盐，其用于毒蕈碱型M1受体的正向别构调节。
附图简述
图1a和图1b描述了使用物体识别任务模型，实施例4与多奈哌齐的共处理对认知增强特性的作用的结果。
发明详述
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下给出的含义：
本文中使用的术语“-(C1-4)-烷基”是指含有1至4个碳原子的支链或直链脂族烃。(C1-4)-烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选地，(C1-4)-烷基是甲基、乙基或异丙基。
本文中使用的术语“-(C1-6)-烷基”是指含有1至6个碳原子的支链或直链脂族烃。(C1-6)-烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选地，(C1-6)-烷基是甲基、乙基或异丙基。
本文中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。优选地，卤素是氟、氯或溴。更优选地，卤素是氟或氯。
本文中使用的术语“卤代(C1-4)-烷基”是指其中相同或不同碳原子的一个或更多个氢被相同或不同卤素取代的如上定义的-(C1-4)-烷基。卤代(C1-4)-烷基的实例包括氟甲基、氯甲基、氟乙基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、二氟乙基等。
本文中使用的术语“-(C3-6)-环烷基”是指含有3至6个碳原子的饱和单环烃环。(C3-6)-环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文中使用的术语“-(C5-7)-环烷基”是指含有5至7个碳原子的饱和单环烃环。(C5-7)-环烷基的实例包括环戊基、环己基、环庚基等。
本文中使用的术语“-(C6-10)-芳基”是指含有6至10个碳原子的芳族烃环。(C6-10)-芳基的实例包括苯基或萘基。
本文中使用的术语“-(C5-7)-杂环烷基”是指含有选自氧、氮和硫的一个或两个杂原子的饱和烃环。(C5-7)-杂环烷基的实例包括四氢吡喃、四氢噻喃、哌啶、氮杂环庚烷(azepane)、吗啉、硫代吗啉、四氢呋喃、吡咯烷或四氢噻吩。
本文中使用的术语“-(C5-10)-杂芳基”是指包含5至10个原子的芳族单环或芳族双环杂环环系统。(C5-10)-杂芳基的实例包括1，2，4-二唑基、1，3，4-/>二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、呋喃基、咪唑基、异/>唑基、异噻唑基、/>唑基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并呋咕基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并氧氮杂环庚烯基(benzoxazepinyl)、苯丙/>嗪酮基、苯丙/>唑酮基、苯并/>唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、/>唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、/>唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、及其N-氧化物。
短语“治疗有效量”定义为以下的本发明化合物的量：其(i)治疗特定疾病、病症或障碍(ii)消除特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状的发作。
本文中使用的术语“同位素形式”是指其中式(I)化合物的一个或更多个原子被其各自的同位素取代的式(I)化合物。例如，氢的同位素包括2H(氘)和3H(氚)。
本文中使用的术语“立体异构体”是指其原子空间排列不同的式(I)化合物的异构体。本文中公开的化合物可以作为单一的立体异构体、外消旋体，和/或对映体和/或非对映体的混合物存在。所有这样的单一立体异构体、外消旋体及其混合物都旨在本发明的范围内。
本文中使用的术语“可药用盐”是指活性化合物(即式(I)化合物)的盐，并且通过与适当的酸或酸衍生物(其取决于本文中所述的化合物上存在的特定取代基)反应来制备。
本文中使用的术语“认知障碍”是指一组主要影响学习、记忆、感知和解决问题的精神健康障碍，包括健忘症、痴呆和谵妄。认知障碍可由疾病、病症、疾患或毒性引起。优选地，认知障碍是痴呆。痴呆的实例包括但不限于阿尔茨海默病性痴呆(dementia inAlzheimer′s disease)、帕金森病性痴呆(dementia in Parkinson′s disease)、亨廷顿病性痴呆(dementia in Huntington′s disease)、与唐氏综合征相关的痴呆(dementiaassociated with Down syndrome)、与图雷特综合征相关的痴呆(dementia associatedwith Tourette′s syndrome)、与绝经后期相关的痴呆(dementia associated with postmenopause)、额颞痴呆(frontotemporal dementia)、路易体痴呆(Lewy body dementia)、血管性痴呆(Vascular dementia)、HIV性痴呆(dementia in HIV)、克罗伊茨费尔特-雅各布病性痴呆(dementia in Creutzfeldt-Jakob disease)、物质诱发的持续性痴呆(substance-induced persisting dementia)、皮克病性痴呆(dementia in Pick′sdisease)、精神分裂症性痴呆(dementia in schizophrenia)和一般医学病症性痴呆(dementia in general medical conditions)。
本文中使用的术语“胃肠动力障碍”是指一组影响胃肠道的疾病，包括失弛缓症、非失弛缓症食管动力障碍、消化不良、胃轻瘫、慢性假性肠梗阻(chronic intestinalpseudo-obstruction)、肠易激综合征和慢性便秘。
本文中使用的术语“患者”是指动物。优选地，术语“患者”是指哺乳动物。术语哺乳动物包括例如小鼠、大鼠、狗、兔、猪、猴、马、鸽子、非洲爪蟾(xenopus laevis)、斑马鱼、豚鼠和人的动物。更优选地，患者是人。
实施方案
本发明涵盖由式(I)化合物(但不限于此)所描述的所有化合物，然而，本发明的一些优选方面和要素在本文中以下面的实施方案的形式讨论。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：R1选自-(C1-6)-烷基、-(C5-7)-环烷基、-(C5-7)-杂环烷基或-(C6-10)-芳基；其各自任选地被选自卤素、羟基、NH2、CH2OH和(C1-4)-烷基的一个或更多个基团取代；
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：R1选自：
其中
Ra独立地选自OH、F和CH2OH；
X1独立地选自CH2、O和NH；
n为0或1。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：
R1是
其中X1、Ra和n如上所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：
R1是
其中X1和n如上所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：
R1是
其中Ra如上所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：
R1是
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：A2选自卤素、氢、-O-(C1-4)-烷基、-S-(C1-4)-烷基、-N(CH3)2、-(C1-4)-烷基、-(C3-6)-环烷基、卤代(C1-4)-烷基、-OH、-NH2、-CONHR2、-CON(R2)2或-CN；其中R2在每次出现时独立地选自氢、卤素、-(C1-6)-烷基、-(C3-6)-环烷基或卤代(C1-4)-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：环A2是
其中A3是N或CH；
A4是CH或CF；
Rb在每次出现时独立地选自卤素、-O-(C1-4)-烷基、-S-(C1-4)-烷基、-N(CH3)2、-(C1-4)-烷基、-(C3-6)-环烷基、卤代(C1-4)-烷基、-OH、-NH2、-CONHR2、-CON(R2)2、-CN、苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基和唑基；其中苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基和/>唑基任选地被选自卤素、-OR2、-NHR2、-NHCOR2、-CONHR2、-CON(R2)2、-CN、-O-(C1-2)-烷基、-S-(C1-2)-烷基、-(C1-2)-烷基和-(C3-6)-环烷基的一个或更多个取代基取代；其中R2在每次出现时独立地选自氢、卤素、-(C1-6)-烷基、-(C3-6)-环烷基或卤代(C1-4)-烷基；Rc是氢或-(C1-4)-烷基；
X2独立地选自NH、-N-(C1-2)-烷基、O和S；
X3独立地选自CH和N；
b为0、1或2；
表示连接点。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：
A2是
其中A3、Rb、Rc和b如第一方面所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：
A2是
其中X2、X3和A4如第一方面所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：
A2是
其中A3、Rb和b如第一方面所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或者其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：A1是CH2。
在另一个实施方案中，本发明的优选化合物选自以下或其可药用盐：
N-[1-羟基-环己基甲基]4-(4-氯苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-(4-氯苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[2-羟基-2-甲基-丙基]-4-(4-氯苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-苄基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(4-羟基-四氢-吡喃-4-基甲基)]-4-(4-氯苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-(3-氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[环己基]-4-(4-氯苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[环戊基]-4-(4-氯苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[环己基]-4-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[环戊基]-4-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[2-羟基乙基]-4-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[四氢呋喃-3-基]-4-(3-氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[四氢吡喃-4-基]-4-(4-氯苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[2-羟基苯基]-4-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[1-羟基甲基-丙基]-4-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[1-羟基甲基-2-甲基丙基]-4-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[四氢呋喃-2-基-甲基]-4-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[2-羟基-2-甲基-丙基]4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基-环己基]4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[四氢吡喃-4-基]4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[4-羟基-四氢-吡喃-4-基甲基]4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]4-[4-(4-氟苯基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[1-羟基-环己基甲基]4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]4-[4-(2-甲氧基苯基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]4-[4-(3-吡啶基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]4-[4-(4-吡啶基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[四氢吡喃-4-基]4-[4-(3-吡啶基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[2-羟基-2-甲基-丙基]4-[4-(3-吡啶基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[2-羟基-2-甲基-丙基]4-[4-(4-吡啶基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[四氢吡喃-4-基]4-[4-(4-吡啶基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[四氢呋喃-3-基]4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[四氢呋喃-3-基]4-[4-(4-吡啶基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[四氢呋喃-3-基]4-[4-(3-吡啶基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[四氢呋喃-3-基甲基]4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[1-羟基甲基-丙基]4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[1-羟基甲基-2-甲基丙基]4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[3-羟基-四氢吡喃-4-基]4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(2-氯吡啶-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(5-氰基吡啶-3-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(6-甲基吡啶-2-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(5-氨甲酰基吡啶-3-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(6-氟吡啶-2-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(5-甲基吡啶-3-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(4-羟基吡啶-3-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(3-羟基吡啶-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(4-氟吡啶-2-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(2-氟吡啶-4-基-甲基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-(4-氰基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-(4-氨甲酰基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-(4-甲基氨甲酰基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-(4-乙基氨甲酰基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-(4-环丙基氨甲酰基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-(4-异丙基氨甲酰基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-(4-环丙基甲基氨甲酰基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-(4-异丁基氨甲酰基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-(3-甲基氨甲酰基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-(3-异丁基氨甲酰基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-(2-异丁基氨甲酰基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(4-氰基吡啶-2-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(4-氨甲酰基吡啶-2-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(4-甲基氨甲酰基吡啶-2-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(2-环丙基氨甲酰基吡啶-5-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(5-环丙基氨甲酰基吡啶-2-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(3-环丙基氨甲酰基吡啶-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(4-甲基氨甲酰基苯基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(4-甲基氨甲酰基苯基)-吡啶-3-基-甲基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(6-甲基氨甲酰基苯基)-吡啶-3-基-甲基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺和
N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[2-(4-甲基氨甲酰基苯基)-吡啶-4-基-甲基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及本文中所述的式(I)化合物的制备方法。
实验方法
方案-1描述了式(I)化合物的制备方法，其中：
其中：X、R1、R2、A1、A2、P、Q、Y、W和Z如上所定义。
方案1
步骤1：式B化合物的制备
在0℃至室温(RT)下，使用叔丁醇钠、叔丁醇钾或碳酸铯作为碱使式A化合物与草酸二乙酯在甲苯中反应10至16小时，以获得式B化合物。
步骤2：式C化合物的制备
在0至25℃的温度下，在存在酸(例如盐酸、氢溴酸或硫酸)的情况下，使步骤1中获得的式B化合物与经取代的1-氨基吡咯在选自甲醇、乙醇、异丙醇、THF或乙二醇的溶剂中反应1至5小时，以获得式C化合物。
步骤3：式D化合物的制备
在50至100℃的温度下，使用选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的碱，使步骤2中获得的式C化合物在选自H2O、THF、乙醇或甲醇的溶剂中水解2至4小时，以获得式D化合物。
步骤4：式(I)化合物的制备
在RT下，在存在偶联剂HATU、DCC或EDC以及碱(例如三乙胺、DIPEA或DABCO)的情况下，使步骤3中获得的式D化合物与胺R1-NH2在选自DMF、THF、二氯甲烷或1，4-二氧六环的溶剂中偶联6至16小时，以获得式(I)化合物。
方案2：制备式(I)化合物的替代途径；其中：X、R1、R2、A1、A2、P、Q、Y、W和Z如上所定义。
步骤1：式F化合物的制备
在0℃至室温(RT)下，使用叔丁醇钠、叔丁醇钾或碳酸铯作为碱使式E化合物与草酸二乙酯在甲苯中反应10至16小时，以获得式F化合物。
步骤2：式G化合物的制备
在0至25℃的温度下，在存在酸(例如盐酸、氢溴酸或硫酸)的情况下，使步骤1中获得的式F化合物与经取代的1-氨基吡咯在选自甲醇、乙醇、异丙醇、THF或乙二醇的溶剂中反应1至5小时，以获得式G化合物。
步骤3a：式H化合物的制备
在回流温度下，在存在乙酸钾、双(三叔丁基膦)钯的情况下，使步骤2中获得的式G化合物与双(频哪醇)二硼在选自甲苯、1，4-二氧六环、DMF或乙腈的溶剂中反应2至12小时，以获得式H化合物。
步骤3b：式J化合物的制备
在90至110℃的温度下，在存在乙酸钾的情况下，使步骤2中获得的式G化合物与式1a的芳基/杂芳基硼酸酯或芳基/杂芳基硼酸和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物在选自甲苯或1，4-二氧六环的溶剂中反应7至9小时，以获得式J化合物。
步骤4：制备式J化合物的替代途径
在100至120℃的温度下，在存在碱(例如碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠)的情况下，使步骤3a中获得的式H化合物与式1b化合物A2-X(其中X是Br、Cl)；以及[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的1∶1络合物在选自THF、1，4-二氧六环、甲苯和水的溶剂的混合物中反应1至2小时，以获得式J化合物。
步骤5：式K化合物的制备
在50至100℃的温度下，使用选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的碱，使步骤3b或步骤4中获得的式J化合物在选自H2O、THF、乙醇或甲醇的溶剂中水解2至4小时，以获得式K化合物。
步骤6：式(I)化合物的制备
在RT下，在存在偶联剂HATU、DCC或EDC以及碱(例如三乙胺、DIPEA或DABCO)的情况下，使步骤5中获得的式K化合物与胺R1-NH2在选自DMF、THF、二氯甲烷或1，4-二氧六环的溶剂中偶联6至16小时，以获得式(I)化合物(其中A1是CH2)。
式(I)化合物(其中A1是CHF或CF2)的制备
在存在自由基引发剂(例如偶氮二异丁腈(AIBN)的情况下，使式(I)化合物(其中A1是CH2)与溴化剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS))进行反应，随后在水性条件下水解以提供中间体二芳基甲醇/二芳基酮衍生物。在存在三乙胺三氢氟化物的情况下，使含有羟基/氧代基团的中间体化合物与选自HF-胺络合物(例如HF-吡啶、DAST或三乙胺三氢氟化物)的氟化剂以及活化剂(例如1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酰氟化物)反应，以获得式(I)化合物(其中A1是CHF或CF2)。
式(I)化合物的可药用盐的制备
式(I)化合物可通过与适当的酸或酸衍生物反应来任选地转化为其可药用盐。合适的可药用盐将对本领域技术人员而言是明显的。所述盐是用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸)或有机酸(例如草酸、琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯甲酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸)形成的。
式(I)化合物的立体异构体的制备
式(I)化合物的立体异构体可通过以下示出的一种或更多种常规方式制备：
a.一种或更多种试剂可以以其光学活性形式使用。
b.在还原过程中可使用光学纯的催化剂或手性配体以及金属催化剂。金属催化剂可以是铑、钌、铟等。手性配体可优选地是手性膦。
c.可通过常规方法(例如与手性酸或手性胺或手性氨基醇或手性氨基酸形成非对映体盐)拆分立体异构体的混合物。然后可通过例如分级结晶、色谱等方法对所得的非对映体混合物进行分离，随后进行另外的步骤，即从拆分的物质/盐中分离出光学活性产物。
d.可通过常规方法拆分(例如微生物拆分，对与手性酸或手性碱形成的非对映体盐进行拆分)立体异构体的混合物。可使用的手性酸可以是酒石酸、扁桃酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基酸等。可使用的手性碱可以是金鸡纳生物碱类(cinchona alkaloid)、马钱子碱或碱性氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸等)。
在另一个实施方案中，合适的可药用盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐和琥珀酸盐。
在本发明的另一方面，式(I)化合物是毒蕈碱型M1正向别构调节剂。
在另一方面，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在另一方面，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，所述阿尔茨海默病包括轻度阿尔茨海默病、中度阿尔茨海默病、重度阿尔茨海默病、轻度至中度阿尔茨海默病或中度至重度阿尔茨海默病，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物，其用于治疗选自认知障碍、疼痛、精神分裂症、睡眠障碍或胃肠动力障碍的疾病或病症。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物在制备用于治疗选自认知障碍、疼痛、精神分裂症、睡眠障碍或胃肠动力障碍的疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物在制备用于治疗选自认知障碍的疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物与一种或更多种其他治疗剂乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的组合。
在另一个实施方案中，本发明的式(I)化合物可与一种或更多种其他治疗剂组合用于治疗本发明的式(I)化合物对其具有效用的疾病或病症。本发明化合物的组合的实例包括与用于治疗阿尔茨海默病的治疗剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂例如加兰他敏、卡巴拉汀(rivastigmine)、多奈哌齐和他克林；和NMDA受体拮抗剂例如美金刚(memantine))的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物与选自加兰他敏、卡巴拉汀、多奈哌齐、他克林和美金刚的至少一种治疗剂的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物与一种或更多种其他治疗剂乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的组合，其用于治疗认知障碍、疼痛、精神分裂症、睡眠障碍和胃肠动力障碍。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物的药物组合物。为了在治疗中使用式(I)化合物或者其立体异构体及其可药用盐，通常将根据标准药学实践将其配制成药物组合物。
可使用一种或更多种可药用赋形剂以常规方式配制本发明的药物组合物。可药用赋形剂是稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、聚合物、包衣剂、溶剂、共溶剂、防腐剂、润湿剂、增稠剂、消泡剂、甜味剂、矫味剂、抗氧化剂、着色剂、增溶剂、增塑剂、分散剂等。
在另一方面，本发明的活性化合物可以以丸剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸粒剂、贴剂、植入剂、膜剂、液体剂、半固体剂、凝胶剂、气雾剂、乳剂、酏剂等的形式配制。这样的药物组合物及其制备方法是本领域中公知的。
在另一方面，本发明的药物组合物包含按重量计1％至90％、5％至75％和10％至60％的本发明化合物或其可药用盐。药物组合物中的活性化合物或其可药用盐的量可以是约1mg至约500mg、或约5mg至约400mg、或约5mg至约250mg、或约7mg至约150mg、或落入1mg至500mg的更宽范围内的任何范围。
活性化合物的剂量可根据多种因素例如患者的年龄和体重、待治疗的疾病的性质和严重程度以及这样的其他因素而变化。因此，关于药理学有效量的通式(I)化合物、其立体异构体和可药用盐的任何提及是指上述因素。
在本文中使用以下缩写词：
AMP：腺苷一磷酸
AUC：曲线下面积
CBr4：四溴化碳
CCl4：四氯化碳
Cmax：最大浓度
CDCl3：氘代氯仿
DAST：二乙氨基三氟化硫
DABCO：1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
DCM：二氯甲烷
DCC：N，N’-二环己基碳二亚胺
DEA：二乙胺
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
DME：二甲氧基乙烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EC50：半最大有效浓度
EDC：二氯化乙烯
HATU：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
HCl：盐酸
H2O水
h：小时
IPA异丙醇
K2CO3：碳酸钾
LC-MS/MS：液相色谱-质谱/质谱
MeOH甲醇
MeOD氘代甲醇
NaBH4：硼氢化钠
NaOH：氢氧化钠
Na2SO4：硫酸钠
PBr3：三溴化磷
PCl3：三氯化磷
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2：[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PPh3三苯基膦
RT：室温(25℃至30℃)
ROA：施用途径
S.E.M.：平均标准误差
SOBr2亚硫酰溴
SOCl2：亚硫酰氯
T温度
THF：四氢呋喃
T1/2：半衰期
实施例1：N-[1-羟基-环己基甲基]4-(4-氯苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺
步骤-1：在15分钟的时间中，向叔丁醇钾(4.31g，38.48mmol)在0℃下冷却的无水甲苯(60.0mL)中的搅拌浆液添加1-(4-氯苯基)-2-丙酮(5.0g，29.6mmol)与草酸二乙酯(4.82mL，35.52mmol)的混合物。在0℃下搅拌反应混合物2小时之后，将反应温度提高至RT并搅拌16小时。将反应物质冷却至冰浴温度，并通过添加乙酸水溶液直至反应pH达到2.5来淬灭。将反应物质用EtOAc稀释，并分离两层。将有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，以获得步骤1产物5-(4-氯苯基)-2，4-二氧代戊酸乙酯(7.6g)，产率为96％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：｀1∶1酮-烯醇形式的混合物δ14.22(bs，0.5H)，7.38-7.25(m，2H)，7.20-7.10(d，2H)，6.34(s，0.5H)，4.40-4.30(m，2H)，3.74(s，1H)，3.67(s，1H)，2.16(s，1H)，1.42-1.32(m，3H)；质量(m/z)；269.1271.2(M+H)+.
步骤-2：向如步骤-1中获得的5-(4-氯苯基)-2，4-二氧代戊酸乙酯(3.8g，14.17mmol)在0℃下冷却的乙醇中的溶液添加1-氨基吡咯(1.22g，14.87mmol)随后是6NHCl(5.76mL)。在该温度下将反应物质维持另外的1小时，然后用水和DCM稀释。分离两层，并将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下蒸发溶剂以获得粗物质，将其通过硅胶柱色谱纯化，以获得4-(4-氯苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯(2.5g)，产率为56％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7，9(s，1H)，7.27(d，2H)，7.21(d，2H)，7.0(s，1H)，6.96(dd，J＝4，0Hz，3.2Hz，1H)，6.57(d，J＝8Hz，1H)，4.50(q，2H)，4.13(s，2H)，1.46(t，3H)；质量(m/z)；315.1，317(M+H)+.
步骤-3：向如步骤-2中获得的4-(4-氯苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯(2.5g，7.94mmol)在乙醇与水的1：1混合物(32.0mL)中的搅拌溶液添加氢氧化钠(0.63g，15.88mmol)。逐渐提高反应物质的温度，并回流3小时。将反应物质冷却至RT，用水(20.0mL)稀释，并用乙醚萃取以除去非酸性杂质。将如此获得的水层冷却至冰浴温度，并用1N HCl酸化至pH 5。将水层用氯仿萃取，将其经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂以获得4-(4-氯苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸(1.35g)，产率为59％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H)，730(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(s，1H)，7.02(s，1H)，6.65(d，J＝4.0Hz，1H)，4.15(s，2H)；质量(m/z)；287.1，289.2(M+H)+.
步骤-4：在N2下在0至5℃下，向4-(4-氯苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸(50.0mg，0.17mmol)在DCM(1.7mL)中的溶液添加TBTU(61.0mg，0.19mmol)，随后添加1-氨基甲基环己醇(25mg，0.19mmol)和DIPEA(0.06mL，0.35mmol)，并将反应物质搅拌4小时。向获得的反应混合物添加冰水(5.0mL)，并用DCM(10mL×2)萃取。将有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下蒸发溶剂，以获得粗化合物，将其通过使用快速色谱纯化，以得到标题化合物N-[1-羟基-环己基甲基]4-(4-氯苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺(26.0mg)，产率为38％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.74(bs，1H)，7.27(d，2H)，7.21(d，2H)，7.15(s，1H)，6.93(dd，J＝4Hz，2.8Hz1H)，6.54(d，J＝3.6Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.5(d，2H)，2.05(bs，1H)，1.65-1.45(m，10H)；质量(m/z)；398.2，400.2(M+H)+.
实施例2至18：通过按照如实施例1中所述的实验方法，通过一些非关键的改变来制备实施例2至18的化合物。
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实施例19：N-[2-羟基-2-甲基-丙基]4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺
步骤-1：在15分钟的时间中，向叔丁醇钾(6.84g，61.01mmol)在0℃下冷却的无水甲苯(93.0mL)中的搅拌浆液添加1-(4-溴苯基)-2-丙酮(10.0g，46.93mmol)、草酸二乙酯(7.64mL，56.31mmo1)在甲苯(93.0mL)中的混合物。在0℃下搅拌反应混合物2小时之后，将反应温度提高至RT并在该温度下搅拌16小时。将反应物质冷却至冰浴温度，并添加乙酸(5.63mL)和水(46.9mL)的溶液直至反应pH达到5。将反应物质用EtOAc稀释，并分离两层。将有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，以获得步骤1产物5-(4-溴苯基)-2，4-二氧代戊酸乙酯(13.0g)，产率为89％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：～1∶1酮-烯醇异构体的混合物，δ14.2(bs，0.5H)，7.48-7.44(m，2H)，7.12-7.06(m，2H)，6.34(s，0.5H)，4.36-4.30(m，2H)，3.72(s，1H)，3.66(s，1H)，2.16(s，1H)，1.39(t，3H)；质量(m/z)；312.9，314.9(M+H)+.
步骤-2：向如步骤-1中获得的5-(4-溴苯基)-2，4-二氧代戊酸乙酯(3.8g，14.17mmol)在0℃下冷却的乙醇中的溶液添加1-氨基吡咯(1.22g，14.87mmol)随后是6NHCl(5.76mL)。在该温度下将反应物质维持另外的1小时，然后用水和DCM稀释。分离两层，并将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下蒸发溶剂以获得粗物质，将其通过硅胶柱色谱纯化，以获得4-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯(2.5g)，产率为56％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.48(d，2H)，7.15(d，2H)，7，0(s，1H)，6.96(dd，J＝4.2Hz，2.8Hz，1H)，6.56(t，1H)，4.51(q，2H)，4.11(s，2H)，1.45(t，3H)；质量(m/z)；359，361(M+H)+.
步骤-3：向如步骤-2中获得的4-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯(1.28g，3.57mmol)在1，4-二氧六环(35.7mL)与水(7.1mL)的混合物中的搅拌溶液添加乙酸钾(0.88g，8.92mmo1)、N-甲基吡唑硼酸(0.58g，4.64mmol)。将反应物质脱气15分钟。添加双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(Pd(amphos)2Cl2)(0.25g，0.36mmol)，并将螺旋盖拧紧在密封管上。将内容物加热至100℃持续5小时。将反应物质冷却至RT，用EtOAc稀释，用水随后是盐水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂以获得粗物质，将其通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯)(0.91g)，产率为71％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.73(s，1H)，7.59(s，1H)，7.42(d，J-8.0Hz，2H)，7.28(d，J-8.0Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.96(dd，J＝2.8，4.0Hz，1H)，6.21(d，J＝4.0Hz，1H)，4.48(q，2H)，4.16(s，2H)，3.93(s，3H)，1.43(t，J＝6.8Hz，3H)；质量(m/z)；361.0(M+H)+.
步骤-4：在r.t下，向如步骤3中获得的4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯(0.9g，2.52mmol)在乙醇(5.0mL)中的搅拌溶液添加溶解在水(10.0mL)中的氢氧化钠(0.2g，5.1mm0l)。在r.t下将反应混合物搅拌16小时。将反应物质用水(10.0mL)稀释，并用乙醚萃取以除去非酸性杂质。将如此获得的水层冷却至冰浴温度，并用1N HCl酸化至pH 5。将水层用氯仿萃取，将其经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂以获得4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸(0.63g)，产率为75％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.75(s，1H)，7.58(s，1H)，7.42(d，J-8.0Hz，2H)，7.27(d，J-8，0Hz，2H)，7.12(s，1H)，7.02(dd，J＝2，8，4.0Hz，1H)，6.70(d，J＝4.0Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.95(s，3H)；质量(m/z)；333.2(M+H)+.
步骤-5：在N2下在0至5℃下，向4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸(200.0mg，0.6mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液依次添加DIPEA(0.21mL，1.2mmol)、TBTU(212.0mg，0.662mmol)和1-氨基-2-甲基-2-丙醇(54.0mg，0.6mmol)。将反应物质逐渐温热至RT，并搅拌4小时。向反应混合物添加冰水(5.0mL)，并用DCM(10mL×2)萃取。将有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下蒸发溶剂，以获得粗化合物，将其通过使用快速色谱纯化，以得到标题化合物N-[2-羟基-2-甲基-丙基]4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺(153.0mg)，产率为63％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.83(s，1H)，7.74(bs，1H)，7.71(s，1H)，7.56(s，1H)，7.4(d，2H)，7.27(d，2H)，7.2(s，1H)，6.93(s，1H)，6.6(d，J＝3.2Hz，1H)，4.15(s，2H)，3.93(s，2H)，3.48(d，2H)，2.2(bs，1H)，1.3(s，6H)；质量(m/z)；404.2(M+H)+.
实施例20至38：通过按照如实施例19中所述的实验方法，通过一些非关键的改变来制备实施例20至实施例38的化合物。
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实施例39：N-[(1S，2S)-2一羟基环己基]-4-[4-(2-氯吡啶-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰胺
步骤-1：在RT下，向实施例19的步骤-2产物4-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯(2.0g，5.57mmol)的搅拌溶液在甲苯(110.0mL)存在下添加双(频哪醇)二硼烷(2.12g，8.35mmol)。将反应物质脱气5分钟，并添加PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.45g，0.55mmol)。将反应混合物温度提高至110℃，并搅拌5小时。将反应混合物冷却至RT，并通过小的硅藻土垫过滤。在减压下蒸发滤液以得到粗物质，将其通过硅胶柱色谱纯化，以获得步骤-1化合物4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苄基]吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯(1.29g)，产率为57％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.01(s，1H)，6.94(dd，J＝2.0，4.0Hz，1H)，6.57(d，J＝4.0Hz，1H)，4.50(q，2H)，4.17(s，2H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)，1.33(s，12H)；质量(m/z)；407.1(M+H)+.
步骤-2：向如上获得的步骤-1产物，4-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯(150mg，0.37mmo1)在1，4-二氧六环(3.7mL)、水(0.8mL)中的搅拌溶液添加乙酸钾(91.0mg，0.92mmol)和2-氯-4-溴吡啶(85.0mg，0.44mmol)。将反应物质脱气5分钟，并添加PdCl2(dppf).CH2Cl2(30.0mg，0.04mmol)。将反应混合物温度提高至100℃，并搅拌4小时。将反应混合物冷却至RT，并通过小的硅藻土垫过滤。在减压下蒸发滤液以获得粗物质，将其通过硅胶柱色谱纯化，以获得步骤-2化合物4-[4-(2-氯吡啶-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯(59.0mg)，产率41％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40(d，J＝5.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52(d，J＝5.2Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.06(s，1H).6.99(dd，J＝1.8，4.0Hz，1H)，6.61(d，J＝4.0Hz，1H)，4.51(q，2H)，4.23(s，2H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)；质量(m/z)；392.0(M+H)+.
步骤-3：在RT下，向如步骤-2中获得的4-[4-(2-氯吡啶-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯(59mg，0.15mmol)在乙醇(2.0mL)中的搅拌溶液添加溶解于水(4.0mL)中的氢氧化钠(12mg，0.3mmol)。在RT下将反应混合物搅拌16小时。将反应物质用水(10.0mL)稀释，并用乙醚萃取以除去非酸性杂质。将如此获得的水层冷却至冰浴温度，并用1NHCl酸化至pH5。将水层用氯仿萃取，将其经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂以获得4-[4-(2-氯吡啶-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸(0.041g)，产率75％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.43(d，J＝5.4Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.59(d，J＝7.9Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，2H)，7.43(d，J＝5.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.07(s，1H)，7.04(dd，J＝1.9，3.9Hz，1H)，6.71(d，J＝3.9Hz，1H)，4.26(s，2H)；质量(m/z)；364.0(M+H)+.
步骤-4：在N2下在0至5℃下，向4-[4-(2-氯吡啶-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-羧酸(41.0mg，0.11mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液依次添加DIPEA(0.04mL，0.23mmol)、TBTU(40.0mg，0.12mmol)和1-氨基-2-羟基-环己烷(13.0mg，0.11mmol)。将反应物质逐渐温热至r.t，并搅拌4小时。将反应混合物用冰水(5.0mL)淬灭，并用DCM(10mL×2)萃取。将有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下蒸发溶剂，以获得粗化合物，将其通过使用快速色谱纯化，以得到标题化合物N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(2-氯吡啶-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2b]哒嗪-2-甲酰胺(29.0mg)，产率为56％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.56(d，J＝7.9Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.40(d，J＝7.9Hz，2H)，7.40(d，J＝5.2Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.95(dd，J＝1.9，4.0Hz，1H)，6.60(d，J＝4.0Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.88-3.78(m，1H)，3.55-3.46(m，1H)，3.02(d，J＝4.4Hz，1H)，2.18-2.07(m，2H)，1.85-1，75(m，2H)，1.451.25(m，4H)；质量(m/z)；461.1(M+H)+.
实施例40至50：通过按照如实施例39中所述的实验方法，通过一些非关键的改变来制备实施例40至实施例50的化合物。
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另外的实施例
通过按照如上述的实验方法，通过一些非关键的改变来制备实施例51至实施例71的化合物。
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实施例72：
毒蕈碱型M1受体的别构效力EC50值的确定
使用表达重组人毒蕈碱型M1受体和pCRE-Luc报道系统的稳定CHO细胞系用于基于细胞的测定。该测定提供了基于非放射性的方法来确定化合物与GPCR的结合。在该特定测定中，测量了通过受体的活化或抑制来调节的胞内环AMP的水平。重组细胞在环AMP响应元件的控制下具有萤光素酶报道基因。
上述细胞在含有10％胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)的Hams F12培养基中的96孔透明底白板中培养。在添加化合物或标准激动剂之前，将细胞血清饥饿过夜。将递增浓度的受试化合物与OptiMEM培养基中的EC20的乙酰胆碱一起添加至细胞。在CO2培养箱中在37℃下继续孵育4小时。去除培养基并用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞。将细胞裂解，并在发光计(Luminometer)中测量萤光素酶活性。使用Graphpad软件将发光单位相对于化合物浓度绘图。化合物的EC50值定义为在存在EC20的乙酰胆碱的情况下刺激萤光素酶活性50％所需的浓度，并且结果在表1中提供。
表1：受试化合物的EC50值
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实施例73：
啮齿动物药代动力学研究
将雄性Wistar大鼠(260±50克)用作实验动物。将动物单独饲养在聚丙烯笼中。在研究之前的两天，将雄性Wistar大鼠用异氟烷麻醉以进行颈静脉导管的手术放置。将大鼠随机分为经口(3mg/kg)和静脉内(1mg/kg)给药(n＝3/组)，并在经口给药(p.o.)之前禁食过夜。然而，不限量地向分配为静脉内给药的大鼠提供食物和水。
在预定点，通过颈静脉收集血液并补充等体积的生理盐水。将收集的血液转移至含有作为抗凝剂的10μL肝素的标记的eppendorf管中。通常在以下时间点收集血液样品：给药之后0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时。将血液以4000rpm离心10分钟。分离血浆并在-80℃下冷冻储存直至分析。使用合适的提取技术，通过合格的LC-MS/MS方法在血浆中对受试化合物的浓度进行定量。在血浆中在约1至1000ng/mL的校准范围内对受试化合物进行定量。使用批次中的校准样品和分布在该批次中的质量控制样品对研究样品进行分析。
通过使用Phoenix WinNonlin 6.0.4版软件包，使用标准非房室模型，通过非房室模型计算药代动力学参数Cmax、AUCt、T1/2、清除率和生物利用度(F)。
表2：受试化合物的药代动力学谱
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实施例74：
啮齿动物的脑渗透研究
将雄性Wistar大鼠(260±40克)用作实验动物。在每个笼中饲养三只动物。在整个实验过程中不限量地给予动物水和食物并维持12小时光/暗循环。
在大鼠中以离散方式确定脑渗透。在给药日之前的一天，使雄性Wistar大鼠适应并根据其体重随机分组。在每个时间点(0.50、1和2小时)，使用n＝3只动物。
将受试化合物适当地预先配制并以(游离碱当量)3mg/kg经口施用。通过使用异氟烷麻醉通过心脏穿刺取出血液样品。处死动物以收集脑组织。分离血浆并将脑样品进行匀浆，并在-20℃下冷冻储存直至分析。使用LC-MS/MS方法确定血浆和脑中受试化合物的浓度。
使用合格的提取技术，通过合格的LC-MS/MS方法在血浆和脑匀浆中对受试化合物进行量化。在血浆和脑匀浆中，在1至500ng/mL的校准范围内对受试化合物进行量化。使用批次中的校准样品和分布在该批次中的质量控制样品对研究样品进行分析。计算脑-血浆比例(Cb/Cp)的程度。
表3：受试化合物的血液脑渗透数据
实施例75：
物体识别任务模型
将雄性Wistar大鼠(8至10周龄)用作实验动物。每个笼中饲养四只动物。从实验之前的一天开始，使动物保持20％的食物剥夺。在整个实验过程中不限量提供水。在温度和湿度受控的室内将动物维持12小时光/暗循环。实验在由丙烯酸制成的圆形或方形场地中进行。在第1天，在没有任何物体的情况下，使大鼠适应单独场地多至1小时。
在熟悉(T1)和选择(T2)试验之前，一组12只大鼠接受载剂，并且另一组动物接受受试化合物。在熟悉阶段(T1)期间，将大鼠单独放置在场地中3分钟，其中两个相同的物体(a1和a2)位于离墙10cm处。T1之后24小时，进行长期记忆测试的试验。将相同的大鼠放置在与它们在T1试验中所放置的同一场地中。在选择阶段(T2)期间，允许大鼠在存在熟悉物体的复制品(a3)和一个新物体(b)的情况下探索场地3分钟。在T1和T2试验期间，使用秒表记录对每个物体的探索(定义为嗅、舔、咀嚼或将鼻朝向距离小于1cm的物体时移动触须)。
T1是探索熟悉物体(a1+a2)所花费的总时间。
T2是探索熟悉物体和新物体(a3+b)所花费的总时间。
如Behav.Brain Res.，1988，31，47-59中所述进行物体识别测试。
表4：受试化合物的新物体识别数据
实施例76：
物体识别任务模型(组合研究)
通过使用该模型来估计本发明化合物的认知增强特性。
将雄性Wistar大鼠(8至10周龄)用作实验动物。每个笼中饲养四只动物。从实验之前的一天开始，使动物保持20％的食物剥夺。在整个实验过程中不限量提供水。在温度和湿度受控的室内将动物维持12小时光/暗循环。实验在由丙烯酸制成的旷场(open field)中进行。在第1天，在没有任何物体的情况下，使大鼠适应单独场地(旷场)20分钟。
在熟悉(T1)和选择(T2)试验之前，一组12只大鼠接受载剂，并且另一组动物接受式(I)化合物或多奈哌齐或者式(I)化合物和多奈哌齐。在熟悉阶段(T1)期间，将大鼠单独放置在场地中3分钟，其中两个相同的物体(a1和a2)位于离墙10cm处。T1之后24小时，进行长期记忆测试的试验。将相同的大鼠放置在与它们在T1试验中所放置的同一场地中。在选择阶段(T2)期间，允许大鼠在存在熟悉物体的复制品(a3)和一个新物体(b)的情况下探索场地3分钟。在T1和T2试验期间，使用秒表记录对每个物体的探索(定义为嗅、舔、咀嚼或将鼻朝向距离小于1cm的物体时移动触须)。
T1是探索熟悉物体(a1+a2)所花费的总时间。
T2是探索熟悉物体和新物体(a3+b)所花费的总时间辨别指数＝对新物体所花费的时间/(对新物体和熟悉物体所花费的时间)。
如Behav.Brain Res.，1988，31，47-59所述进行物体识别测试。
用亚有效剂量的实施例4与多奈哌齐的组合观察到了预知(procognitive)作用。这项研究的结果提供在图1a和图1b中。
实施例77
对结肠运输的作用
实验之前，将体重约20至30g的雄性瑞士小鼠禁食16小时，并自由饮水。在施用0.5ml洋红染料溶液之后30分钟，对小鼠施用实施例1或载剂。染料施用之后3小时，处死小鼠，并测量染料从近端结肠行进的距离。结肠运输表示为％结肠运输＝100×(洋红在其中移动的结肠的长度/结肠的总长度)。
结果：以1和3mg/kg，p.o.剂量的受试化合物(实施例38)提高了结肠运输。

Claims (10)

1.式(I)化合物，或者其可药用盐，
其中：
R1选自1-羟基-环己基甲基、2-羟基环己基、2-羟基-2-甲基丙基、4-羟基-四氢-吡喃-4-基甲基、环己基、环戊基、2-羟基乙基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、2-羟基苯基、1-羟基甲基-丙基、1-羟基甲基-2-甲基丙基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基，或3-羟基四氢吡喃-4-基；
A1是CH2；
P是CH；
Q是CH；
W是CH；
Y是CH；
Z是CH；
A2选自氢、卤素、吡唑基、苯基、吡啶基、2-氟吡啶-4-基-甲基、-CN、-CONH2、-CONH(C1-4)-烷基、-CONH(环丙基)或-CON(CH3)(环丙基)；其中所述吡唑基、苯基和吡啶基任选地被卤素、-CN、-CH3、-OCH3、-OH、-CONH2、-CONH(CH3)或-CONH(环丙基)取代；
R2是氢。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下或其可药用盐：
N-[1-羟基-环己基甲基]4-(4-氯苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(4-氯苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[2-羟基-2-甲基-丙基]-4-(4-氯苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-苄基-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(4-溴苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(4-羟基-四氢-吡喃-4-基甲基)]-4-(4-氯苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(3-氟苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[环己基]-4-(4-氯苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[环戊基]-4-(4-氯苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[环己基]-4-(4-溴苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[环戊基]-4-(4-溴苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[2-羟基乙基]-4-(4-溴苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[四氢呋喃-3-基]-4-(3-氟苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[四氢吡喃-4-基]-4-(4-氯苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[2-羟基苯基]-4-(4-溴苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[1-羟基甲基-丙基]-4-(4-溴苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[1-羟基甲基-2-甲基丙基]-4-(4-溴苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[四氢呋喃-2-基-甲基]-4-(4-溴苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[2-羟基-2-甲基-丙基]4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基-环己基]4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[四氢吡喃-4-基]4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[4-羟基-四氢-吡喃-4-基甲基]4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]4-[4-(4-氟苯基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[1-羟基-环己基甲基]4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]4-[4-(2-甲氧基苯基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]4-[4-(3-吡啶基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]4-[4-(4-吡啶基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[四氢吡喃-4-基]4-[4-(3-吡啶基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[2-羟基-2-甲基-丙基]4-[4-(3-吡啶基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[2-羟基-2-甲基-丙基]4-[4-(4-吡啶基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[四氢吡喃-4-基]4-[4-(4-吡啶基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[四氢呋喃-3-基]4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[四氢呋喃-3-基]4-[4-(4-吡啶基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[四氢呋喃-3-基]4-[4-(3-吡啶基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[四氢呋喃-3-基甲基]4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[1-羟基甲基-丙基]4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[1-羟基甲基-2-甲基丙基]4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[3-羟基-四氢吡喃-4-基]4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(2-氯吡啶-4-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(5-氰基吡啶-3-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(6-甲基吡啶-2-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(5-氨甲酰基吡啶-3-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(6-氟吡啶-2-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(5-甲基吡啶-3-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(4-羟基吡啶-3-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(3-羟基吡啶-4-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(4-氟吡啶-2-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(2-氟吡啶-4-基-甲基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(4-氰基苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(4-氨甲酰基苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(4-甲基氨甲酰基苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(4-乙基氨甲酰基苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(4-环丙基氨甲酰基苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(4-异丙基氨甲酰基苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(4-环丙基甲基氨甲酰基苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(4-异丁基氨甲酰基苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(3-甲基氨甲酰基苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(3-异丁基氨甲酰基苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(2-异丁基氨甲酰基苄基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(4-氰基吡啶-2-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(4-氨甲酰基吡啶-2-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(4-甲基氨甲酰基吡啶-2-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(2-环丙基氨甲酰基吡啶-5-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(5-环丙基氨甲酰基吡啶-2-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(3-环丙基氨甲酰基吡啶-4-基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺；和
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(4-甲基氨甲酰基苯基)-苄基]-吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-甲酰胺。
3.药物组合物，其包含如权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐以及可药用赋形剂。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其用于治疗由毒蕈碱型M1受体介导的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自认知障碍、疼痛、睡眠障碍或胃肠动力障碍。
5.包含如权利要求1或权利要求2所述的化合物与选自乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的治疗剂的组合。
6.如权利要求5所述的组合，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自：加兰他敏、卡巴拉汀、多奈哌齐和他克林或其可药用盐，并且NMDA受体拮抗剂是美金刚或其可药用盐。
7.治疗有效量的如权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗由毒蕈碱型M1受体介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症选自认知障碍、疼痛、睡眠障碍或胃肠动力障碍。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述认知障碍选自阿尔茨海默病性痴呆、帕金森病性痴呆、亨廷顿病性痴呆、与唐氏综合征相关的痴呆、与图雷特综合征相关的痴呆、与绝经后期相关的痴呆、额颞痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、HIV性痴呆、克罗伊茨费尔特-雅各布病性痴呆、物质诱发的持续性痴呆、皮克病性痴呆、精神分裂症性痴呆、老年性痴呆和一般医学病症性痴呆。
9.如权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物在制备用于治疗选自认知障碍、疼痛、睡眠障碍和胃肠动力障碍的疾病或病症的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的化合物的用途，其中所述认知障碍选自阿尔茨海默病性痴呆、帕金森病性痴呆、亨廷顿病性痴呆、与唐氏综合征相关的痴呆、与图雷特综合征相关的痴呆、与绝经后期相关的痴呆、额颞痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、HIV性痴呆、克罗伊茨费尔特-雅各布病性痴呆、物质诱发的持续性痴呆、皮克病性痴呆、精神分裂症性痴呆、老年性痴呆和一般医学病症性痴呆。
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