ES2291729T7 - Derivados de pirrolopiridazina. - Google Patents
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Description
Derivados de pirrolopiridazina.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
pirrolopiridazina y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos que inhiben la actividad enzimática de la fosfodiesterasa IV
(PDE IV) y la producción del factor de necrosis tumoral \alpha
(TNF-\alpha).
\vskip1.000000\baselineskip
El adenosina monofosfato cíclico (adenosina 3',
5' monofosfato cíclico, "AMPc" o "AMP cíclico") se conoce
como un segundo mensajero intracelular, que está mediado por un
primer mensajero (hormona, neurotransmisor o autacoide) y las
respuestas celulares. El primer mensajero estimula a la enzima
responsable de la síntesis de AMPc y después el AMPc interviene en
muchas funciones tales como metabólicas, contráctiles o secretoras.
El efecto del AMPc finaliza cuando se degrada por fosfodiesterasas
de nucleótidos cíclicos, en particular la fosfodiesterasa 4 (PDE4 o
PDE-IV), que es específica de AMPc. La
PDE-IV se ha identificado en muchos tejidos
incluyendo el sistema de nervioso central, el corazón, músculo liso
vascular, músculo liso de las vías respiratorias, líneas mieloides,
linfoides y similares. La evaluación del nivel de AMPc usando el
inhibidor de PDE-IV podría producir efectos
beneficiosos sobre la activación inapropiada del músculo liso de las
vías respiratorias y una amplia diversidad de células
inflamatorias.
inflamatorias.
Una preocupación principal en referencia al uso
de inhibidores de PDE-IV es el efecto secundario de
emesis que se ha observado para varios compuestos candidatos como
se describe en el documento de C. Burnouf et al., (Ann. Rep.
In Med. Chem., 33: 91-109 (1998)). Burnouf describe
la amplia variación de la gravedad de los efectos secundarios no
deseables mostrada por diversos compuestos.
Se conocen algunos derivados heterocíclicos
condensados que tienen la actividad inhibidora de
PDE-IV, por ejemplo en los documentos
FR-A-2792938, WO03/016279,
WO03/018579, WO03/000679 y similares. Sin embargo, sigue existiendo
la necesidad de nuevos compuestos que inhiban a la
PDE-IV con efectos secundarios mínimos. Aunque se
conocen algunos derivados de pirrolopiridazina que tienen actividad
inhibidora de la hidroximetilglutaril (HMG) CoA reductasa, por
ejemplo en el documento WO 91/18903, todavía no se conocen derivados
de pirrolopiridazina que tengan actividad inhibidora de
PDE-IV.
Un documento adicional que describe compuestos
de pirrolopiridazina es la publicación de Plitsch y Krämer en
Tetrahedron letters 1968; 12: 1479-1484. Un
compuesto específico contiene un grupo fenilo no sustituido en la
posición 4 del núcleo de pirrolopiridazina. No hay referencia a
ninguna actividad biológica específica.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
pirrolopiridazina.
Los compuestos de esta invención inhiben las
enzimas AMPc fosfodiesterasa, en particular la enzima
fosfodiesterasa-4, y también inhiben la producción
del factor de necrosis tumoral \alpha
(TNF-\alpha), una glicoproteína de suero.
Por consiguiente, un objeto de esta invención es
proporcionar los nuevos y útiles derivados de pirrolopiridazina y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen una
fuerte actividad inhibidora de fosfodiesterasa-4
(PDE IV) y una fuerte actividad inhibidora sobre la producción del
factor de necrosis tumoral (TNF).
Otro objeto de esta invención es proporcionar
procesos para la preparación de los derivados de pirrolopiridazina
y sales de los mismos.
Un objeto adicional de esta invención es
proporcionar una composición farmacéutica que comprenda dichos
derivados de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
Otro objeto más de esta invención es
proporcionar un uso de dichos derivados de pirrolopiridazina o una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como un medicamento
para el tratamiento profiláctico y terapéutico de de enfermedades
mediadas por PDE-IV y TNF tales como enfermedades
inflamatorias crónicas, enfermedades autoinmunes específicas,
lesiones de órganos inducidas por sepsis y similares en seres
humanos y animales.
\newpage
Los derivados de pirrolopiridazina que son
objeto de la presente invención son nuevos y pueden representarse
por la siguiente fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1} es
- (1) mono- o dialquil(inferior)amino,
- \quad
- (2) fenilo,
- \quad
- (3) un grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo y piridinilo, o
- \quad
- (4) alquilo inferior opcionalmente sustituido con (i) alcoxi inferior o (ii) un grupo heteromonocíclico de 5 o 6 miembros, saturado, seleccionado del grupo que consiste en piperazinilo y morfolinilo, donde alcoxi inferior está opcionalmente sustituido con cicloalquilo(inferior) o piridinilo,
- R^{2} es
- R^{7} o -A^{2}-R^{7}, donde
- \quad
- A^{2} es -(CH_{2})_{n}- o -(CH=CH)_{m}- [donde n es un número entero que puede variar de 2 a 6 y m es un número entero de 1 o 2], y
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, alquilsulfonilo inferior, carboxi, carboxi esterificado o piridinilo,
- R^{3} es
- (1) fenilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo(inferior), alcoxi inferior, halógeno, ciano o carbamoílo; o
- \quad
- (2) quinolinilo; o piridinilo sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo(inferior), alcoxi inferior, carbamoílo o halógeno, y
- R^{4} es
- alquilo inferior,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos o un profármaco de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
del compuesto objeto (I) son sales no tóxicas convencionales y
pueden incluir una sal con una base o una sal de adición de ácidos
tal como una sal con una base inorgánica, por ejemplo, una sal de
metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.),
una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de
magnesio, etc.), una sal de amonio; una sal con una base orgánica,
por ejemplo, una sal de amina orgánica (por ejemplo, sal de
trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina,
sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de
N,N'-dibenciletilendiamina, etc.); una sal de
adición de ácidos inorgánicos (por ejemplo, hidrocloruro,
hidrobromuro, sulfato, fosfato, etc.); una sal de adición de ácidos
carboxílicos o sulfónicos orgánicos (por ejemplo, formiato, acetato,
trifluoroacetato, maleato, tartrato, fumarato, metanosulfonato,
bencenosulfonato, toluenosulfonato, etc.); una sal con un aminoácido
básico o ácido (por ejemplo, arginina, ácido aspártico, ácido
glutámico, etc.).
El término "profármaco" se refiere a los
derivados del compuesto objeto (I) que tienen un grupo química o
metabólicamente degradable, que se vuelve farmacéuticamente activo
después de quimio- o biotransformación.
\newpage
Las realizaciones preferidas del compuesto
objeto (I) son como se indican a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{1} es
- fenilo, un grupo heteromonocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 6 miembros, que contiene de 1 a 2 heteroátomo(s) seleccionados entre átomo(s) de nitrógeno, oxígeno o azufre (más preferiblemente, pirrolilo, isooxazolilo, furanilo, tienilo, etc.) o alquilo inferior opcionalmente sustituido con alcoxi inferior o un grupo heteromonocíclico, saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 2 átomo(s) de nitrógeno y que también contiene opcionalmente un átomo de oxígeno (más preferiblemente, piperazinilo o morfolinilo), donde el grupo alcoxi inferior está opcionalmente sustituido con cicloalquilo (inferior) o un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 5 a 6 miembros, que contiene al menos un átomo de nitrógeno (más preferiblemente, piridinilo),
- R^{2} es
- -(CH_{2})n-R^{7}, donde n es un número entero que puede variar de 2 a 5, y
- R^{7} es
- carboxi o carboxi protegido,
- R^{3} es
- (1) fenilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo (inferior), alcoxi inferior, halógeno, ciano o carbamoílo; o
- \quad
- (2) un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 5 a 6 miembros, que contiene al menos un átomo de nitrógeno (más preferiblemente, 3-piridinilo y 4-piridinilo) sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo (inferior), alcoxi inferior, carbamoílo o halógeno, y
- R^{4} es
- alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto concreto preferido de fórmula (I)
es:
- (1)
- 3-[7-Etil-2-metil-3-(4-piridinil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo,
- (2)
- 3-[7-Etil-2-(2-furil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo,
- (3)
- 4-[7-Etil-2-metil-3-(metilsulfonil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo,
- (4)
- 3-[7-Etil-2-(2-furil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzamida,
- (5)
- 5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo,
- (6)
- 2-{[4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-1,3-propanodiol,
- (7)
- Ácido 3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenil-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico,
- (8)
- Ácido 5-[7-etil-2-metil-4-(6-quinolinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
- (9)
- Ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
- (10)
- Ácido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
- (11)
- Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
- (12)
- Ácido 3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico,
- (13)
- Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(4-morfolinilmetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
- (14)
- (2E)-3-[7-Cloro-4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-propenoato de etilo,
- (15)
- Ácido 6-{4-[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}hexanoico
- (16)
- Ácido 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico,
- (17)
- Ácido 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico,
- (18)
- Ácido 5-[2-[(ciclohexilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
- (19)
- Ácido 5-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}penta- noico.
- (20)
- Ácido 4-{4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoico,
- (21)
- Ácido 4-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(4-morfolinilmetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico,
- (22)
- Ácido 4-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico,
- (23)
- Ácido 5-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico, o
- (24)
- Ácido 5-{4-(3-cianofenil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto concreto más preferido de fórmula
(I) es:
- (1)
- 5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo,
- (2)
- Ácido 3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenil-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico,
- (3)
- Ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
- (4)
- Ácido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
- (5)
- Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
- (6)
- Ácido 3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3^{:}piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico,
- (7)
- Ácido 5-[4-(5-Bromo-3-piridinil)~7-etil-2-(4-morfolinilmetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
- (8)
- Ácido 6-{4-[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}hexanoico,
- (9)
- Ácido 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)'7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico,
- (10)
- Ácido 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico,
- (11)
- Ácido 5-[2-[(ciclohexilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico, y
- (12)
- Ácido 5-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}penta- noico,
- (13)
- Ácido 4-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico, o
- (14)
- Ácido 5-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto objeto (I) de la presente invención
puede prepararse por los siguientes procesos.
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada uno de R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} es como se ha definido
anteriormente,
- R^{1}_{a} es
- el mismo que el grupo R^{1} anterior que tiene un resto carboxi protegido,
- R^{1}_{b} es
- el mismo que el grupo R^{1} anterior que tiene un resto carboxi,
- R^{1}_{c}
- es -CONR^{5}R^{6},
- R^{1}_{e} es
- amino, mono- o dialquilamino (inferior)-, alcoxi inferior-alquilamino (inferior), un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, aminoalquilo (inferior), mono- o dialquilamino (inferior)-alquilo (inferior), alcoxi inferior-alquilamino (inferior)-alquilo (inferior), un grupo alquilo (inferior) heterocíclico que contiene nitrógeno,
- R^{1}_{f} es
- alquiltio inferior-alquilo (inferior),
- R^{1}_{g} es
- alquilsulfonil inferior-alquilo (inferior),
- R^{1}_{h} es
- trifluorometanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxialquilo (inferior),
- R^{1}_{i} es
- alcoxi inferior o alcoxi inferior-alquilo (inferior),
- R^{1}_{j} es
- hidroxi o hidroxialquilo (inferior),
- R^{2}_{b} es
- el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto carboxi protegido,
- R^{2}_{c} es
- el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto carboxi,
- R^{2}_{d} es
- el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto carbamoílo,
- R^{2}_{e} es
- el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto hidroxi protegido,
- R^{2}_{f} es
- el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto hidroxi,
- R^{2}_{g} es
- el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto hidroximetilo,
- R^{2}_{h} es
- -OR^{12},
- R^{2}_{i} es
- alcoxicarbonilo inferior o alquilsulfonilo inferior,
- R^{2}_{j} es
- alquenilo inferior sustituido o sin sustituir como se ha mencionado en el grupo R^{2} anterior, donde dicho alquenilo inferior es 1-alquen-1-ilo inferior,
- R^{2}_{k} es
- el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto hidroxialquilo (inferior),
- R^{2}_{l} es
- el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto oxoalquilo (inferior),
- R^{2}_{m} es
- el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto amino protegido,
- R^{2}_{n} es
- el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto amino,
- R^{2}_{o} es
- el mismo que el grupo anterior R que tiene un resto hidroxi protegido,
- R^{2}_{p} es
- el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto hidroxialquilamino (inferior)-alquilo (inferior),
- R^{2}_{q} es
- el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto alcoxicarbonil inferior-alquilo (inferior),
- R^{2}_{r} es
- el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto alcoxicarbonilmetilcarbonilo inferior,
- R^{3}_{a} es
- el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto ciano,
- R^{3}_{b} es
- el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto carbamoílo,
- R^{3}_{c} es
- el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto carboxi,
- R^{3}_{d} es
- el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto sulfamoílo protegido,
- R^{3}_{e} es
- el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto sulfamoílo,
- R^{3}_{f} es
- el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto -CONR^{10}R^{11},
- R^{3}_{g} es
- el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto haloheterocíclico,
- R^{3}_{h} es
- el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto alcoxiheterocíclico, tioalcoxiheterocíclico o hidroxi,
- R^{3}_{i} es
- el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto 1-alcoxi (inferior)-alquen (inferior)-1-ilheterocíclico,
- R^{3}_{j} es
- el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto alcanoilheterocíclico inferior,
- R^{3}_{k} es
- el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto aminometilheterocíclico,
- R^{3}_{l} es
- el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto mono- o dialquilaminoheterocíclico (inferior),
- R^{3}_{m} es
- el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un grupo alquen (inferior)-1-ilheterocíclico o un resto 1-alcoxi (inferior)-1-alquen (inferior)-1-il-heterocíclico,
- R^{4}_{b} es
- formilo,
- R^{4}_{c} es
- 1-alquen-1-ilo inferior,
- R^{4}_{d} es
- alquilo inferior,
- R^{12} es
- alquilo inferior o un grupo obtenido a partir de un azúcar protegido o sin proteger mediante la retirada del grupo hidroxi del mismo, y
- X es
- un grupo saliente.
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El compuesto de partida (II) de la presente
invención puede prepararse de acuerdo con una forma convencional o
de una forma similar a la que se describe en las siguientes
Preparaciones y/o Ejemplos.
Otro punto que debe apreciarse es que el resto
pirrolopiridazina del compuesto (i) también puede existir en la
forma tautomérica, y tal equilibrio tautomérico puede representarse,
por ejemplo, por la siguiente fórmula.
en la que cada uno de R^{1}
R^{2}, R^{3} y R^{4} es como se ha definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los dos isómeros tautoméricos anteriores se
incluyen dentro del alcance de la presente invención, y sin embargo,
en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones, el
compuesto objeto (I) se representa por conveniencia mediante la
expresión de las formas tautoméricas posibles del anillo de
pirrolopiridazina.
En las descripciones anteriores y siguientes de
la presente memoria descriptiva, los ejemplos y la ilustración
adecuada de las diversas definiciones que la presente invención
pretende incluir dentro de su alcance se explican con detalle a
continuación.
El término "inferior" se usa para indicar
un grupo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4,
átomos(s) de carbono, a menos que se indique otra cosa.
Los grupos "alquilo inferior" y "resto
alquilo inferior" adecuados pueden incluir grupos lineales o
ramificados que tienen de 1 a 6 átomos(s) de carbono, tales
como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
terc-pentilo, hexilo y similares, y en los que el
ejemplo más preferible puede ser alquilo
C_{1}-C_{4}.
Los grupos "alquenilo inferior" adecuados
pueden incluir vinil(etenilo), 1-(o 2-)propenilo, 1-(o 2- o
3-)butenilo, 1-(o 2- o 3- o 4-)pentenilo, 1-(o 2- o 3- o 4- o
5-)hexenilo, 1-metilvinilo,
1-etilvinilo, 1-(o 2-)metil-1-(o
2-)propenilo, 1-(o 2-)etil-1-(o 2-)propenilo, 1-(o
2- o 3-)metil-1-(o 2- o 3-)butenilo y similares,
donde el ejemplo más preferible puede ser alquenilo
C_{2}-C_{4}.
Los grupos "alquinilo inferior" adecuados
pueden incluir etinilo, 1-propinilo, propargilo,
1-metilpropargilo, 1 ó 2 ó
3-butinilo, 1 ó 2 ó 3 ó 4-pentinilo,
1 ó 2 ó 3 ó 4 ó 5-hexinilo y similares.
Los grupos "alquileno inferior" adecuados
pueden incluir grupos lineales o ramificados tales como metileno,
etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno,
metilmetileno, etiletileno, propileno y similares, en los que el
ejemplo más preferible puede ser alquileno
C_{1}-C_{4} y el ejemplo aún más preferible
puede ser metileno.
Un ejemplo de hidroxialquileno
(C_{1}-C_{2}) es hidroximetileno,
(hidroximetil)metileno o 1-(o 2-)hidroxietileno.
Los grupos "alcoxi inferior" adecuados
pueden incluir metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi,
t-pentiloxi, hexiloxi y similares.
Los grupos "halógeno" y "resto
halógeno" adecuados pueden incluir flúor, bromo, cloro y
yodo.
Los grupos "trihaloalquilo (inferior)"
adecuados pueden incluir triclorometilo, trifluorometilo,
tricloroetilo, tribromoetilo y similares.
Los grupos "mono- o dialquilamino
(inferior)" adecuados pueden incluir un grupo amino sustituido
con uno o dos grupos alquilo inferior tales como metilamino,
etilamino, dimetilamino y similares.
Un ejemplo de grupo "mono- o dialquilamino
(inferior) sustituido con alcoxi inferior" puede ser
metoximetilamino, metoxietilamino,
metoxietil(metil)amino,
metoxietil(etil)amino,
di(metoxietil)amino, etoximetilamino, etoxietilamino
y similares.
Los grupos "alquiltio inferior" adecuados
pueden incluir grupos convencionales tales como metiltio, etiltio,
propiltio, butiltio y similares.
Los grupos "alquilsulfinilo inferior"
adecuados pueden incluir grupos convencionales tales como
metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo y
similares.
Los grupos "alquilsulfonilo inferior"
adecuados pueden incluir grupos convencionales tales como
metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo y
similares.
Los grupos "trihaloalquilsulfoniloxi
(inferior)" adecuados pueden incluir un grupo sulfoniloxi
sustituido con trihaloalquilo (inferior) tal como
trifluorometilsulfoniloxi, trifluoroetilsulfoniloxi,
triclorometilsulfoniloxi y similares.
Los grupos "carboxi protegido" y "resto
carboxi protegido" adecuados pueden incluir carboxi esterificado
y similares.
Y ejemplos adecuados de dicho éster pueden ser
grupos tales como éster de alquilo inferior (por ejemplo, éster
metílico, éster etílico, éster propílico, éster isobutílico, éster
t-butílico, éster pentílico, éster
t-pentílico, éster hexílico, etc.); éster de
alquenilo inferior (por ejemplo, éster vinílico, éster alílico,
etc.); éster de alquinilo inferior (por ejemplo, éster etinílico,
éster propinílico, etc.); éster de alcoxi
inferior-alquilo (inferior) (por ejemplo,
metoximetil éster, etoximetil éster, isopropoximetil éster,
1-metoxietil éster, 1-etoxietil
éster, etc.); éster de alquiltio inferior-alquilo
(inferior) (por ejemplo, metiltiometil éster, etiltiometil éster,
etiltioetil éster, isopropoxitiometil éster, etc.); éster de
mono(o di o tri)haloalquilo (inferior) (por ejemplo,
2-yodoetil éster, 2,2,2-tricloroetil
éster, etc.); éster de alcanoiloxi inferior-alquilo
(inferior) (por ejemplo, acetoximetil éster, propioniloximetil
éster, butiriloximetil éster, valeriloximetil éster,
pivaloiloximetil éster, hexanoiloximetil éster,
1-acetoxietil éster, 2-acetoxietil
éster, 2-propioniloxietil éster, etc.); éster de
alcoxicarbonil inferior-alquilo (inferior) (por
ejemplo, metoxicarboniloximetil éster, etoxicarboniloximetil éster,
propoxicarboniloximetil éster, 1-(o
2-)-[metoxicarboniloxi]etil éster, 1-(o
2-)-[etoxicarboniloxi]etil éster, 1-(o
2-)-[propoxicarboniloxi]etil éster, 1-(o
2-)-[isopropoxicarboniloxi]etil éster, etc.); éster de
alcanosulfonil inferior-alquilo (inferior) (por
ejemplo, mesilmetil éster, 2-mesiletil éster, etc.);
éster de alcoxicarboniloxi inferior-alquilo
(inferior) (por ejemplo, metoxicarboniloximetil éster,
etoxicarboniloximetil éster, propoxicarboniloximetil éster,
t-butoxicarboniloximetil éster, 1-(o
2-)metoxicarboniloxietil éster, 1-(o 2-)etoxicarboniloxietil éster,
1-(o 2-)-isopropoxicarboniloxietil éster, etc.);
éster de ftalidilidenoalquilo (inferior); (5-alquil
inferior-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)alquil
éster (inferior) [por ejemplo,
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil
éster,
(5-etil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil
éster,
(5-propil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)etil
éster, etc.]; mono(o di o tri)arilalquil éster
(inferior), por ejemplo, mono(o di o tri)fenilalquil
éster (inferior) que puede tener uno o más sustituyentes adecuados
(por ejemplo, éster bencílico, 4-metoxibencilo
éster, 4-nitrobencilo éster, fenetil éster, tritil
éster, benzhidril éster, bis(metoxifenil)metil éster,
3,4-dimetoxibencilo éster,
4-hidroxi-3,5-di-t-butilbencil
éster, etc.); éster arílico que puede tener uno o más sustituyentes
adecuados tal como éster fenílico sin sustituir (por ejemplo, éster
fenílico, éster tolílico, t-butilfenil éster, éster
silílico, mesitil éster, cumenil éster,
4-clorofenil éster, 4-metoxifenil
éster, etc.); trialquilsilil éster (inferior) (por ejemplo,
trimetilsilil éster, trietilsilil éster, etc.); trialquilsilil
(inferior)-alquil éster (inferior) (por ejemplo,
2-trimetilsililetil éster, etc.); y similares, en
los que el ejemplo más preferible puede ser éster de alquilo
inferior, es decir, alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo,
etoxicarbonilo, etc.).
La expresión "amino protegido" se refiere a
un grupo amino unido al grupo protector de amino. Los ejemplos de
tal grupo protector de amino incluyen alcoxicarbonilo inferior (por
ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo, etc.); alqueniloxicarbonilo
inferior (por ejemplo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, etc.);
aril-alcoxicarbonilo (inferior) opcionalmente
sustituido (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.); ftalimida; y
similares. Otros ejemplos de grupos protectores de amino son bien
conocidos en la síntesis orgánica y se describen por T. W. Greene y
P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis",
Segunda Edición, John Wiley y Sons, New York, N.Y., que se
incorporan en este documento como referencia.
La expresión "sulfamoílo protegido" se
refiere a un grupo sulfamoílo que tiene el grupo protector de amino
mencionado anteriormente en el átomo de nitrógeno. Un grupo
protector de amino preferido es arilalcoxicarbonilo (inferior) (por
ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.); y similares.
Los grupos "acilo" y "resto acilo"
adecuados pueden incluir un grupo acilo alifático y un grupo acilo
que contiene un anillo aromático, que se denomina acilo aromático,
o un anillo heterocíclico, que se denomina acilo heterocíclico.
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Un ejemplo adecuado de dicho acilo puede
ilustrarse como se indica a continuación:
Acilo alifático tal como
alcanoílo inferior o superior (por ejemplo,
formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo,
2-metilpropanoílo, pentanoílo,
2,2-dimetilpropanoílo, hexanoílo, heptanoílo,
octanoílo, nonanoílo, decanoílo, undecanoílo, dodecanoílo,
tridecanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo,
heptadecanoílo, octadecanoílo, nonadecanoílo, icosanoílo, etc.);
donde el grupo "alcanoílo inferior" preferible puede incluir un
grupo lineal o ramificado tal como formilo, acetilo, propionilo,
butirilo y similares,
alquenoílo inferior o superior (por ejemplo,
acriloílo, 2-(o 3-)-butenoílo, 2-(o 3- o
4-)pentenoílo, 2-(o 3- o 4- o 5-)-hexenoílo,
etc.);
alcadienoílo inferior (por ejemplo,
heptadienoílo, hexadienoílo, etc.);
cicloalquilcarbonilo (inferior) (por ejemplo,
ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo,
etc.);
alquilglioxiloílo inferior (por ejemplo,
metilglioxiloílo, etilglioxiloílo, propilglioxiloílo, etc.);
alcoxiglioxiloílo inferior (por ejemplo, metoxiglioxiloílo,
etoxiglioxiloílo, propoxiglioxiloílo, etc.); o similares.
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Acilo aromático tal como
aroílo (por ejemplo, benzoílo, toluoílo,
naftoílo, etc.); aralcanoílo (inferior) [por ejemplo, fenilalcanoílo
(inferior) (por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropanoílo,
fenilbutanoílo, fenilisobutanoílo, fenilpentanoílo, fenilbexanoílo,
etc.), naftilalcanoílo (inferior) (por ejemplo, naftilacetilo,
naftilpropanoílo, naftilbutanoílo, etc.), etc.];
aralquenoílo (inferior) [por ejemplo,
fenilalquenoílo (inferior) (por ejemplo, fenilpropenoílo,
fenilbutenoílo, fenilmethacriloílo, fenilpentenoílo,
fenilhexenoílo, etc.), naftilalquenoílo (inferior) (por ejemplo,
naftilpropenoílo, naftilbutenoílo, etc.), etc.];
ariloxialcanoílo (inferior) (por ejemplo,
fenoxiacetilo, fenoxipropionilo, etc.);
arilglioxiloílo (por ejemplo, fenilglioxiloílo,
naftilglioxiloílo, etc.);
acilo heterocíclico tal como carbonilo
heterocíclico; alcanoílo (inferior) heterocíclico (por ejemplo,
acetilo heterocíclico, propanoílo heterocíclico, butanoílo
heterocíclico, pentanoílo heterocíclico, hexanoílo heterocíclico,
etc.);
alquenoílo (inferior) heterocíclico (por
ejemplo, propenoílo heterocíclico, butenoílo heterocíclico,
pentenoílo heterocíclico, hexenoílo heterocíclico, etc.);
glioxiloílo heterocíclico; oxicarbonilo
heterocíclico; o similares;
donde los grupos "resto heterocíclico"
adecuados pueden incluir un grupo heterocíclico, monocíclico o
policíclico, saturado o insaturado, que contiene al menos un
heteroátomo tal como un átomo de oxígeno, azufre, nitrógeno y
similares, como se menciona a continuación, y los grupos
"carbonilo heterocíclico" preferibles pueden incluir un grupo
carbonilo sustituido con un grupo heterocíclico como se menciona a
continuación tal como pirrolidinilcarbonilo, piridinilcarbonilo,
pirazinilcarbonilo y similares.
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Los grupos "halocarbonilo" adecuados pueden
incluir clorocarbonilo, bromocarbonilo y similares.
Los grupos "cicloalquilo (inferior)" y
"resto cicloalquilo (inferior)" adecuados pueden incluir un
grupo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono tal como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
Los grupos "arilo" y "resto arilo"
adecuados pueden incluir arilo C_{6}-C_{10} tal
como fenilo, naftilo y similares.
Los grupos "resto heterocíclico" adecuados
pueden incluir un grupo heterocíclico, monocíclico o policíclico,
saturado o insaturado, que contiene al menos un heteroátomo tal como
un átomo de oxígeno, azufre, nitrógeno y simi-
lares.
lares.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo heterocíclico preferible puede ser un
grupo heterocíclico tal como
- (1)
- un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 3 a 8 miembros (más preferiblemente de 5 ó 6 miembros) que contiene de 1 a 4 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, dihidropiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 1H-1,2,4-triazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc.;
- (2)
- un grupo heteromonocíclico, saturado, de 3 a 8 miembros (más preferiblemente de 5 ó 6 miembros) que contiene de 1 a 4 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, etc.;
- (3)
- un grupo heterocíclico condensado, insaturado, que contiene de 1 a 4 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, etc.), isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzopirimidinilo (por ejemplo, benzo[b]pirimidinilo, etc.), etc.;
- (4)
- un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 3 a 8 miembros (más preferiblemente de 5 ó 6 miembros) que contiene de 1 a 2 átomo(s) de oxígeno y de 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.), etc.;
- (5)
- un grupo heteromonocíclico, saturado, de 3 a 8 miembros (más preferiblemente de 5 ó 6 miembros) que contiene de 1 a 2 átomo(s) de oxígeno y de 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo, morfolinilo, sidnonilo, etc.;
- (6)
- un grupo heterocíclico condensado, insaturado, que contiene de 1 a 2 átomo(s) de oxígeno y de 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.;
- (7)
- un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 3 a 8 miembros (más preferiblemente de 5 ó 6 miembros) que contiene de 1 a 2 átomo(s) de azufre y de 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.), dihidrotiazinilo, etc.;
- (8)
- un grupo heteromonocíclico, saturado, de 3 a 8 miembros (más preferiblemente de 5 ó 6 miembros) que contiene de 1 a 2 átomo(s) de azufre y de 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo, tiazolidinilo, etc.;
- (9)
- un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 3 a 8 miembros (más preferiblemente de 5 ó 6 miembros) que contiene de 1 a 2 átomo(s) de azufre, por ejemplo, tienilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, etc.;
- (10)
- un grupo heterocíclico condensado, insaturado, que contiene de 1 a 2 átomo(s) de azufre y de 1 a 3 áto- mo(s) de nitrógeno, por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.;
- (11)
- un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 3 a 8 miembros (más preferiblemente de 5 ó 6 miembros) que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, furanilo, etc.;
- (12)
- un grupo heterocíclico condensado, insaturado, que contiene de 1 a 2 átomo(s) de oxígeno, por ejemplo, benzodioxolilo (por ejemplo, metilenodioxifenilo, etc.), benzofuranilo, etc.;
- (13)
- un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 3 a 8 miembros (más preferiblemente de 5 ó 6 miembros) que contiene un átomo de oxígeno y de 1 a 2 átomo(s) de azufre, por ejemplo, dihidrooxatiinilo, etc.;
- (14)
- un grupo heterocíclico condensado, insaturado, que contiene de 1 a 2 átomo(s) de azufre, por ejemplo, benzotienilo (por ejemplo, benzo[b]tienilo, etc.), benzoditiinilo, etc.;
- (15)
- un grupo heterocíclico condensado, insaturado, que contiene un átomo de oxígeno y de 1 a 2 átomo(s) de azufre, por ejemplo, benzoxatiinilo, etc.; y similares.
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Un "grupo heterocíclico" y un "resto
heterocíclico" adecuado en los términos "carbonilo
heterocíclico" puede referirse a uno de los mencionados
anteriormente.
Las expresiones "grupo heterocíclico que
contiene N" y "resto heterocíclico que contiene N" adecuadas
pueden referirse a los grupos mencionados anteriormente, donde el
heterocíclico contiene al menos un átomo de nitrógeno tal como
1-pirrolidinilo, morfolinilo y similares.
Un grupo obtenido a partir de un azúcar puede
ser el grupo obtenido, por ejemplo, a partir de gliceraldehídos;
una aldosa tal como eritrosa, treosa, arabinosa, ribosa, xilosa,
lixosa, glucosa, manosa o galactosa; una cetosa tal como fructosa o
sorbosa; o un disacárido tal como maltosa, lactosa o sacarosa.
Los grupos protectores para el grupo hidroxi de
los azúcares mencionados anteriormente son un grupo acilo
alifático, tal como formilo o acetilo; un grupo éster cíclico tal
como tetrahidro-2-furanilo o
tetrahidro-2-piranilo; un grupo
1-alcoxietilo tal como 1-metoxietilo
o 1-etoxietilo; y un grupo sililo tal como
trimetilsililo, trietilsililo o
t-butildimetilsililo.
Los grupos "alquilo inferior sustituido o sin
sustituir" adecuados para R^{1} pueden incluir grupos alquilo
inferior lineales o ramificados (por ejemplo, metilo, isopropilo,
neopentilo, etc.) opcionalmente sustituidos con: (1) halógeno (por
ejemplo, flúor, bromo, etc.), (2) carboxi, (3) carboxi protegido
(por ejemplo, carboxi esterificado tal como etoxicarbonilo, etc.),
(4) ciano, (5) carbamoílo, (6) -OCONR^{15}R^{16} [donde cada
uno de R^{15} y R^{16} representa independientemente hidrógeno,
arilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con arilo, o
R^{13} y R^{14}, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, representan un grupo heteromonocíclico, saturado, de 5 ó 6
miembros, que contiene de 1 a 2 átomo(s) de nitrógeno y que
también contiene opcionalmente un átomo de oxígeno.] (más
preferiblemente, dimetilcarbamoiloxi, metilfenilcarbamoiloxi,
morfolinilcarboniloxi, pirrolidinilcarboniloxi, etc); (7) alquiltio
inferior (por ejemplo, metiltio, etc.), (8) alquilsulfonilo
inferior (por ejemplo, metilsulfonilo, etc.), (9) alquilsulfoniloxi
inferior (por ejemplo, metilsulfoniloxilo, etc.), (10)
alquilsulfonilamino inferior (por ejemplo, metilsulfonilamino,
etc.), (11) mono- o dialquilamino (inferior) opcionalmente
sustituido con hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi (por ejemplo,
fenoxi, etc.), o arilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo,
bencilamino, etc.), (12) amino; (13) acilamino (más
preferiblemente, alcanoilamino inferior tal como acetilamino,
aroilamino tal como benzoilamino, o carbonilamino heterocíclico tal
como pirazinilcarbonilamino, o similares), (14) amino protegido (por
ejemplo, metoxicarbonilamino, ftalimida, etc.), (15) hidroxi, (16)
aciloxi (más preferiblemente, alcanoiloxi inferior tal como
acetiloxi, o similares), (17) cicloalquiloxi (inferior), (18)
ariloxi (por ejemplo, fenoxi, etc.) (19) arilo sustituido o sin
sustituir (más preferiblemente, fenilo), (20) un grupo
heteromonocíclico, saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que
contiene 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno y que también contiene
opcionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de azufre (más
preferiblemente, piperazinilo, morfolinilo, oxazolidinilo,
tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o triazolilo)
opcionalmente sustituido con alquilo inferior, hidroxialquilo
(inferior), arilo u oxo, (21) alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi,
etoxi, iso-propoxi, etc.) opcionalmente sustituido
con carboxi, carboxi protegido (por ejemplo,
terc-butoxicarbonilo, etc.), hidroxi, hidroxi
protegido (por ejemplo,
tetrahidro-2H-piran-2-iloxi,
etc.), cicloalquilo (inferior) (por ejemplo, ciclopropilo,
ciclohexilo, etc.), arilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo,
fenilo opcionalmente sustituido con ciano, carboxi, carboxi
protegido o carbamoílo, tal como fenilo, 2-, 3- o
4-cianofenilo, 2-, 3- o
4-carboxifenilo, 2-, 3- o
4-(metoxicarbonil)fenilo, 2-, 3- o
4-carbamoilfenilo, etc.), un grupo heterocíclico,
saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 2
átomo(s) de nitrógeno opcionalmente sustituido con inferior
(más preferiblemente, 2-, 3- o 4-piridinilo,
pirazinilo o 4-metilpiperazinilo) (por ejemplo, 2-,
3- o 4-piridinilo, pirazinilo, etc.), o
-CONR^{13}R^{14} [donde cada uno de R^{13} y R^{14} es
independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente
sustituido con arilo, o R^{13} y R^{14}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico
que contiene N] (por ejemplo, morfolinocarbonilo,
dimetilcarbamoílo, etc.) y similares.
Los grupos "arilo sustituido o sin
sustituir" adecuados pueden incluir arilo
C_{6}-C_{10} (por ejemplo fenilo, naftilo,
etc.) opcionalmente sustituido con el(los)
sustituyente(s) seleccionado(s) entre el grupo que
consiste en (1) halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, etc.), (2)
carboxi, (3) carboxi protegido, (4) ciano,
(5)-CONR^{15}R^{16} [donde cada uno de R^{15}
y R^{16} representa independientemente hidrógeno, alquilo
inferior opcionalmente sustituido con hidroxi] (por ejemplo,
carbamoílo, hidroxietilcarbamoílo, etc.), (6) alquilo inferior (por
ejemplo, metilo, etc.), (7) cicloalquilo (inferior) (por ejemplo,
ciclopropilo, etc) (8) alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi, etc.),
(9) trihaloalquilo (inferior) (por ejemplo, trifluorometilo, etc.),
(10) grupo heterocíclico tal como oxazolilo, (11) alquilsulfonilo
inferior (por ejemplo, metilsulfonilo, etc.), (12) nitro, (13)
amino, (14) sulfamoílo, y (15) sulfamoílo protegido tal como
aralcoxicarbonilsulfamoílo (inferior) y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Donde,
el ejemplo preferible de "arilo sustituido o
sin sustituir" para R^{1} es arilo opcionalmente sustituido
con el(los) sustituyente(s) seleccionado(s)
entre el grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, fenilo,
4-fluorofenilo, etc.);
el ejemplo preferible de "arilo sustituido"
para R^{3} es arilo sustituido con el(los)
sustituyente(s) seleccionado(s) entre el grupo que
consiste en (1) halógeno, (2) carboxi, (3) carboxi protegido tal
como carboxi esterificado (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc,),
(4) ciano, (5) -CONR^{15}R^{16} [donde cada uno de R^{15} y
R^{16} representa independientemente hidrógeno, alquilo inferior
opcionalmente sustituido con hidroxi], (6) alquilo inferior, (7)
cicloalquilo (inferior), (8) alcoxi inferior, (9) trihaloalquilo
(inferior), (10) un grupo heterocíclico, (11) alquilsulfonilo
inferior, (12) nitro, (13) amino, (14) sulfamoílo, y (15) sulfamoílo
protegido y similares. (por ejemplo, 2- o
3-clorofenilo, 2,3-, 2,4-, 3,4- o
3,5-diclorofenilo, 3- o
4-fluorofenilo, 3- o 4-cianofenilo,
3- o 4-carbamoilfenilo,
4-sulfamoilfenilo,
4-(benciloxicarbonilsulfamoil)fenilo,
3-carboxifenilo,
3-(N-(2-hidroxietil)carbamoil)fenilo,
3-nitrofenilo,
3-trifluorometilfenilo,
3-metilsulfonilfenilo,
3-(5-oxazolil)fenilo,
3-metoxifenilo, 3-metilfenilo,
etc.); y
el ejemplo preferible de "arilo sustituido o
sin sustituir" para R^{7} es arilo opcionalmente sustituido
con alcoxi inferior (por ejemplo, fenilo, 2-, 3- o
4-metoxifenilo, etc.).
\vskip1.000000\baselineskip
El término "grupo heterocíclico sustituido o
sin sustituir" adecuado puede incluir un grupo heterocíclico
mencionado anteriormente (más preferiblemente, piridinilo,
pirazinilo, oxazolilo, isooxazolilo, furanilo, tienilo,
quinolinilo, benzofuranilo y benzotienilo), que está opcionalmente
sustituido con el(los) sustituyente(s)
seleccionado(s) entre el grupo que consiste en (1) alquilo
inferior (por ejemplo, metilo, etc.), (2) cicloalquilo (inferior)
(por ejemplo, ciclopropilo, etc.) (3) alcoxi inferior (por ejemplo,
metoxi, etc.), (4) acilo (por ejemplo, alcanoílo inferior tal como
acetilo, etc.), (5) amino, (6) mono- o dialquilamino (inferior) (por
ejemplo, dimetilamino, etc.), (7) amino protegido (por ejemplo,
alcoxicarbonilamino inferior tal como
terc-butoxicarbonilamino, etc.), (8) ciano, (9)
carboxi, (10) carboxi protegido (por ejemplo, benciloxicarbonilo,
etc.), (11) -CONR^{15}R^{16} [donde cada uno de R^{15} y
R^{16} representa independientemente hidrógeno, alquilo inferior
opcionalmente sustituido con hidroxi] (por ejemplo, carbamoílo,
hidroxietilcarbamoílo, etc.), (12) alquenilo inferior opcionalmente
sustituido con alcoxi inferior (por ejemplo, vinilo,
1-etoxivinilo, etc.), (13) halógeno (por ejemplo,
cloro, bromo, etc.), (14) alquiltio inferior, (15) hidroxi y
similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Donde,
el ejemplo preferible de "grupo heterocíclico
sustituido o sin sustituir" para R^{1} es un grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo inferior o
halógeno (por ejemplo, 2-piridinilo,
5-bromo-3-piridinilo,
1-metil-2-pirrolilo,
1-pirrolilo, 1-pirrolidinilo,
3-metil-2-tienilo,
2-tienilo, 2- o 3-furanilo,
2-tiazolilo, 5-oxazolilo,
5-metil-isooxazolilo,
3,5-dimetil-4-isoxazolilo,
etc.); y
el ejemplo preferible de "grupo heterocíclico
sustituido o sin sustituir" para R^{3} es un grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente
seleccionado entre el grupo que consiste en (1) alquilo inferior,
(2) cicloalquilo (inferior), (3) alcoxi inferior, (4) acilo tal como
alcanoílo inferior, (5) amino, (6) mono- o dialquilamino
(inferior), (7) amino protegido tal como alcoxicarbonilamino
inferior, (8) ciano, (9) carboxi, (10) carboxi protegido tal como
carboxi esterificado (por ejemplo, benciloxicarbonilo), (11)
carbamoílo, (12) alquenilo inferior opcionalmente sustituido con
alcoxi inferior, (13) halógeno, (14) alquiltio inferior, y (15)
hidroxi (por ejemplo, 3- o 4-piridilo,
2-pirazinilo,
6-metoxi-2-pirazinilo,
4- o 5-oxazolilo, 2-benzofuranilo,
2-benzotienilo, 3- o 6-quinolinilo,
2-cloro-4-piridilo,
5-bromo-3-piridilo,
5-cloro-2-tienilo,
5,6-dicloro-2-piridilo,
4-cloro-2-piridilo,
5-ciano-3-piridilo,
5-carboxi-3-piridinilo,
5-carbamoil-3-piridilo,
5-(benciloxicarbonil)-3-piridilo,
5-(terc-butoxicarbonilamino)-3-piridinilo,
5-amino-3-piridinilo,
2-metoxi-4-piridilo,
3-metoxi-5-isoxazolilo,
2-metiltio-4-piridinilo,
2-hidroxi-4-piridilo,
5-metil-3-piridilo,
5-etil-3-piridilo,
5-metil-3-isoxazolilo,
5-vinil-3-piridilo,
2-vinil-4-piridilo,
5-acetil-3-piridilo,
2-dimetilamino-4-piridilo,
5-(1-etoxivinil)-3-piridilo,
2-oxo-1,2-dihidro-4-piridilo
o
2-metiltio-4-piridilo,
etc.).
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos "arilalquenilo (inferior)
sustituido o sin sustituir" adecuados pueden incluir aril
C_{6}-C_{10}-alquenilo
(inferior) que está opcionalmente sustituido con halógeno (por
ejemplo, 2-fenilvinilo, 2-(2- o
3-clorofenil)vinilo, etc.).
Un "grupo saliente" adecuado pueden incluir
un residuo ácido, alcoxi inferior como se ha ejemplificado
anteriormente y similares.
Los Procesos anteriores puede realizarse de
acuerdo con una forma convencional como la que se describe en las
Preparaciones y/o en los Ejemplos, o de una manera similar a los
mismos. Entre los Procesos anteriores, los procesos de formación de
anillos heterocíclicos condensados (tales como el Proceso 1 y el
Proceso 12) son importantes para la realización de esta invención y
se explican con más detalle.
De acuerdo con el proceso 1, pueden prepararse
derivados de pirrolopiridazina (I) haciendo reaccionar el derivado
de
1-amino-2-acilpirrol
(II) o una sal del mismo y el compuesto (III) o una sal del mismo en
presencia de una cantidad catalítica de catalizador ácido en un
disolvente inerte, preferiblemente con la retirada concomitante del
agua que se produce por medios físicos (por ejemplo un purgador
Dean-Stark) o químicos (por ejemplo tamices
moleculares). Un catalizador ácido adecuado es por ejemplo, ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
clorhídrico, ácido trifluoroacético y similares. Un disolvente
inerte adecuado es por ejemplo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano
y similares.
Otro proceso de formación de anillos se describe
en el proceso 12, en este proceso también pueden prepararse
derivados de pirrolopiridazina (I) haciendo reaccionar el derivado
de 1-aminopirrol (V) o una sal del mismo y un
derivado de \beta-dicetona o una sal del mismo en
las condiciones similares mencionadas anteriormente en el Proceso 1
y por lo tanto las condiciones de la reacción pueden remitirse a las
del Proceso 1.
Los compuestos de la presente invención pueden
purificarse mediante cualquier método de purificación convencional
empleado para purificar compuestos orgánicos, tales como
recristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa
fina, cromatografía de líquidos de alta resolución y similares. Los
compuestos pueden identificarse mediante métodos convencionales
tales como espectrografía de RMN, espectrografía de masas,
espectrografía IR, análisis elemental y medición del punto de
fusión.
Las sales adecuadas de los compuestos objeto y
de partida en los Procesos 1 a 40 pueden mencionarse como las que
se ejemplifican para el compuesto (I).
Los nuevos derivados de pirrolopiridazina (I) y
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos apenas poseen
una fuerte actividad inhibidora frente a la fosfodiesterasa III (PDE
III) pero poseen una fuerte actividad inhibidora frente a la
fosfodiesterasa IV (PDE IV) y una fuerte actividad inhibidora sobre
el factor de necrosis tumoral (TNF).
Es decir, los derivados de pirrolopiridazina (I)
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son
inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa IV (PDE IV) e
inhibidores de la producción del factor de necrosis tumoral
(TNF).
Por consiguiente, los nuevos derivados de
pirrolopiridazina (I) y una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, pueden usarse para el tratamiento profiláctico y terapéutico
de enfermedades mediadas por PDE-IV y TNF tales
como enfermedades inflamatorias crónicas (por ejemplo, artritis
reumatoide, osteoartritis, enfisema, bronquiolitis crónica, rinitis
alérgica, etc.), osteoporosis, rechazo de trasplantes, asma,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), eosinofilia,
enfermedad fibrótica (por ejemplo, fibrosis quística, fibrosis
pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, etc.), hepatitis aguda
y fulminante (inducida por virus alcohol o fármacos), esteatosis
hepática (esteato-hepatitis alcohólica y no
alcohólica), hepatitis crónica (vírica y no vírica), cirrosis
hepática, hepatitis autoinmune, pancreatitis, nefritis, choque
inducido por endotoxinas, enfermedades autoinmunes específicas [por
ejemplo, espondilitis anquilosante, encefalomielitis autoinmune,
trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia
hemolítica, anemia aplásica, anemia pura de glóbulos rojos,
trombocitopenia idiopática, etc.), lupus eritematoso sistémico
(SLE), policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegener,
dermatomiositis, hepatitis activa crónica (enfermedad de Wilson,
etc.), miastenia grave, esprue idiopático, enfermedad intestinal
inflamatoria autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad
de Crohn, etc.), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave,
sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes
juvenil (diabetes mellitus de tipo I), síndrome de Reiter, uveitis
no infecciosa, queratitis autoinmune (por ejemplo,
queratoconjuntivitis sicca, queratoconjuntivitis vernal, etc.),
fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriásica, etc.],
trastornos dermatológicos asociados con la enzima
PDE-IV (tales como psoriasis y otras enfermedades
cutáneas proliferativas benignas o malignas, dermatitis atópica y
urticaria), trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple aguda y
crónica, caquexia cancerosa, infección vírica, caquexia por SIDA,
trombosis y similares.
Para la administración terapéutica, el compuesto
(I), o su profármaco o una sal del mismo pueden administrarse
individualmente o en forma de mezcla, preferiblemente, con un
vehículo o excipiente farmacéutico.
El ingrediente activo de esta invención puede
usarse en forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en
forma sólida, semisólida o líquida, que contenga un compuesto (I)
como ingrediente activo mezclado con un vehiculo o excipiente
orgánico o inorgánico adecuado para aplicaciones externa (tópica),
entérica, intravenosa, intramuscular, parenteral o intramucosa. El
ingrediente activo puede formularse, por ejemplo, con los vehículos
farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales para pomada,
crema, parche, comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios,
solución (por ejemplo salina), emulsión, suspensión (por ejemplo en
aceite de oliva), aerosoles, píldoras, polvos, jarabes,
inyecciones, trociscos, cataplasmas, aguas aromáticas, lociones,
comprimidos bucales, comprimidos sublinguales, gotas nasales y
cualquier otra forma adecuada para su uso. Los vehículos que pueden
usarse son agua, cera, glucosa, lactosa, goma arábiga, gelatina,
manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón
de maíz, queratina, parafina, sílice coloidal, almidón de patata,
urea y otros vehículos adecuados para su uso en la fabricación de
preparaciones en forma sólida, semisólida o líquida, y además
pueden usarse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes y
colorantes y perfumes. El compuesto activo se incluye en una
composición farmacéutica en una cantidad eficaz suficiente para
producir el efecto deseado sobre el proceso o estado de las
enfermedades.
El ingrediente activo puede formularse, por
ejemplo, en preparaciones para aplicación oral, preparaciones para
inyección, preparaciones para aplicación externa, preparaciones para
inhalación y preparaciones para aplicación a las membranas
mucosas.
Además, el compuesto de esta invención puede
usarse junto con otros compuestos terapéuticos. En particular,
pueden usarse ventajosamente las combinaciones del compuesto
inhibidor de PDE4 de esta invención en combinación con i)
antagonistas del receptor de Leucotrieno, ii) inhibidores de la
biosíntesis de Leucotrieno, iii) inhibidores selectivos de
COX-2, iv) estatinas, v) AINE, vi) antagonistas de
M2/M3, vii) corticosteroides, viii) antagonistas del receptor Hi
(histamina), ix) antagonistas del adrenoreceptor beta 2, x)
interferón, xi) fármacos antivirales para el virus de la hepatitis
C (HCV) tales como un inhibidor de la proteasa, inhibidor de
helicasa, inhibidor de polimerasa o similares, xii) fármacos
antivirales para el virus de la hepatitis B tales como lamivudina,
xiii) ácido ursodesoxicólico, xiv) glicirricina, xv) factor del
crecimiento humano (HGF), xvi) ácido aminosalicílico tal como
salazosulfapiridina, mesalazina o similares, xvii) esteroides tales
como farnesilato de prednisolona, xviii) inmunosupresores tales
como azatioprina, 6-mercaptopurina, tacrolimus y
similares.
Los mamíferos que pueden tratarse mediante la
presente invención incluyen mamíferos de ganadería tales como
vacas, caballos, etc., animales domésticos tales como perros, gatos,
ratas, etc. y seres humanos, preferiblemente seres humanos.
Aunque la dosificación de la cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto (I) variará dependiendo de la
edad y del estado de cada paciente individual, una única dosis media
para un paciente humano de aproximadamente 0,01 mg, 0,1 mg, 1 mg,
10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, y 1.000 mg del compuesto (I)
puede ser eficaz para tratar las enfermedades mencionadas
anteriormente. En general, pueden administrarse cantidades entre
0,01 mg/cuerpo y aproximadamente 1.000 mg/cuerpo por día.
Para mostrar las utilidades de los derivados de
pirrolopiridazina (I) y una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos de la presente invención, a continuación se ilustran los
datos de los ensayos farmacológicos del compuesto representativo de
los derivados de pirrolopiridazina (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Se lavaron dos veces células U937 cultivadas y
se recogieron con solución salina tamponada con fosfato (PBS) con
un raspador de células. Después de la centrifugación, el sedimento
celular se suspendió en tampón de homogeneización (desoxicolato
[DOC] al 0,5%, 2-mercaptoetanol 5 mM, leupeptina 1
\muM, PMSF 100 \muM,
p-tosil-L-lisina-clorometil
cetona [TLCK] 20 \muM en PBS). Después, la suspensión celular se
sonicó durante un par de minutos y se homogeneizó con un
homogeneizador de vidrio-Teflón con 20 impulsos. El
homogeneizado se centrifugó a 200 g durante 30 minutos y el
sobrenadante se ultracentrifugó adicionalmente a 100.000 g durante
90 minutos (4ºC). El sobrenadante final se dializó contra tampón de
diálisis, que era el mismo componente que el tampón de
homogeneización sin DOC: El dializado de la preparación enzimática
se almacenó a -20ºC hasta el ensayo.
La actividad de PDE4 se estimó mediante un
sistema Phosphodiesterase [^{3}H]cAMP SPA Enzyme Assay
System (Amersham Pharmacia Biotech), usando una placa
Opti-plate de 96 pocillos. Las reacciones se
iniciaron mediante la adición de 0,025 \muCi/pocillo de
[^{3}H]AMPc a la mezcla enzimática que contenía
Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 8,3 mM, EGTA
1,7 mM, y diversas concentraciones del compuesto de ensayo o
vehículo. También se añadió CI-930 (10 \muM al
final), un inhibidor de PDE3 especifico, a la mezcla de reacción.
Después de la incubación a 30ºC durante 15 minutos, se añadieron 50
\mul de una suspensión de perlas de SPA a cada pocillo. Después
se agitó la placa de pocillos durante 20 minutos con un mezclador de
placas. El recuento de la radiactividad en cada pocillo se realizó
mediante un Top Counter.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en
dimetilsulfóxido (DMSO) al 100% y se diluyeron a concentraciones
respectivas con la solución final que contenía DMSO al 1% v/v.
Los valores de CI_{50} de los compuestos de
ensayo para la actividad enzimática de PDE4 se determinaron a
partir del análisis de regresión de los valores de conversión
log-logit del porcentaje de inhibición en los tubos
tratados con el compuesto en comparación con el control. El
porcentaje de inhibición se calculó con la siguiente ecuación:
Inhibición (%) = {1-(C-B)/(A-B)} x
100; en la que A, B y C significan valores medios de los recuentos
de radiactividad (dpm) de los tubos de control, blanco y tratado con
el compuesto, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
La siguiente tabla ilustra la actividad
inhibidora sobre PDE-IV del compuesto representativo
de fórmula (I):
Se repartió sangre (30 ml por cada persona)
recogida de la vena cubital media de voluntarios sanos en tubos
cónicos que contenían heparina poniendo 15 ml en cada tubo y se
añadió el mismo volumen de RPMI1640 a cada tubo. La sangre diluida
se añadió después a 20 ml de Ficoll-Paque PLUS
(Amersham Pharmacia Biotech) en un tubo de centrifuga de
poliestireno. Después de la centrifugación a 1.600 rpm durante 30
minutos, se recogieron las células reunidas en el área central del
gradiente por capilaridad y se lavaron con 40 ml de RPMI1640 varias
veces con centrifugado a 1.200 rpm durante 10 minutos. Las PBMC que
finalmente precipitaron se suspendieron en RPMI1640 que contenía
suero bovino fetal al 1% y antibióticos. Después del recuento
celular, se preparó una suspensión final de 3 x 10^{6} células/ml
en medio de cultivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron PBMC humanas preparadas mediante
el método de gradiente de densidad usando
Ficoll-Paque PLUS en el medio de cultivo mencionado
anteriormente con la concentración de 3 x 10^{6} células/ml y se
sembraron 0,5 ml de la suspensión en cada pocillo de una placa de
cultivo de 24 pocillos. Las células se incubaron en la incubadora
de CO_{2} durante 24 horas con 0,25 ml de LPS además de 0,25 ml de
concentraciones de fármacos o vehículo en el comienzo de la
incubación. La concentración final de LPS en el medio de incubación
era de 1 \mug/ml. Después de 24 horas, el sobrenadante de cada
pocillo formado por centrifugación a 1.700 rpm durante 10 minutos
se almacenó a -80ºC hasta el ensayo. Los niveles de TNF alfa en el
medio se midieron mediante un ELISA.
Los valores de CI_{50} de los fármacos en las
producciones de citoquinas en PBMC estimuladas con LPS se estimaron
mediante el análisis de regresión de los valores relativos del nivel
de citoquina en los pocillos tratados con el fármaco en comparación
con los tratados con el vehículo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar con más detalle la preparación de los compuestos de la
presente invención. Los ejemplos no pretenden ser limitaciones del
alcance de la presente invención de ningún modo, y no deben
interpretarse de esa manera. Además, no debe interpretarse que los
compuestos descritos en los siguientes ejemplos constituyan el
único género que se considera como la invención, y cualquier
combinación de los compuestos o de sus restos puede constituir un
género por sí misma. Los especialistas en la técnica entenderán
fácilmente que pueden usarse variaciones conocidas de las
condiciones y procesos de los siguientes procedimientos
preparativos para preparar estos compuestos.
Los materiales de partida e intermedios se
preparan mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos,
por ejemplo, métodos como los que se describen en los Ejemplos de
Referencia o sus equivalentes químicos obvios.
Las abreviaturas, símbolos y términos usados en
las Preparaciones, Ejemplos y Fórmulas tienen los siguientes
significados.
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- EtOAc o AcOEt
- Acetato de etilo
- THF
- Tetrahidrofurano
- Et_{3}N
- Trietilamina
- MeOH
- Metanol
- EtOH
- Etanol
- BuOH
- Butanol
- DCM
- Diclorometano
- Pd/C
- paladio sobre polvo de carbono
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
A una suspensión de
2-piridinatiol (17 g) en tetrahidrofurano (200 ml)
se le añadió trietilamina (15,5 g) en un baño de
hielo-agua en una atmósfera de N_{2}. A esto se le
añadió una solución de cloruro de 4-cianobenzoílo
(25,3 g) en tetrahidrofurano (80 ml) por debajo de 10ºC durante 30
minutos. Después de 15 minutos, el baño se retiró y la mezcla se
agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se
concentró al vacío. El residuo se repartió entre cloroformo y agua.
La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío.
El residuo (38 g) se trituró con éter isopropílico para dar
4-cianobencenocarbotioato de
S-(2-piridinilo) (32,5 g) en forma de un sólido
pardo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 7,38 (1H, t, J = 7
Hz), 7,72 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75-7,87 (3H, m), 8,11
(2H, d, J = 8 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 241 (M+H)
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de
la misma manera que en la Prepara-
ción 1.
ción 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
RMN (CDCl_{3}, \delta): 7,40 (1H, m),
7,65-7,75 (2H, m), 7,75-7,90 (2H,
m), 8,62 (1H, d, J = 5 Hz), 8,70 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
RMN (CDCl_{3}, \delta): 7,39 (1H, m), 7,66
(1H, t, J = 8 Hz), 7,72 (1H, t, J = 8 Hz), 7,83 (1H, m), 7,91 (1H,
d, J = 8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8 Hz), 8,29 (1H, s), 8,71 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 241 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,87 (3H, s), 7,16
(1H, m), 7,32-7,44 (2H, m), 7,51 (1H, m), 7,63 (1H,
d, J = 8 Hz), 7,71-7,83 (2H, m), 8,69 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
A una solución de
2-etil-1H-pirrol en
tolueno (120 ml) se le añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio 1
M en tetrahidrofurano (170 ml) en un baño de hielo
seco-acetona por debajo de -60ºC durante 30 minutos.
Después, la mezcla se agitó en un baño de
hielo-agua durante 40 minutos. A esta mezcla de
reacción se le añadió en porciones
4-cianobencenocarbotioato de
S-(2-piridinilo) (15,2 g) durante 10 minutos en un
baño de hielo seco-acetona. Después de 15 horas de
agitación, se añadió cloruro de amonio saturado (100 ml) y la mezcla
de reacción se dejó a temperatura ambiente. La mezcla se repartió
entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó dos veces
con hidróxido sódico 1 N (100 ml), agua y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se trituró
con éter isopropílico para dar
4-[(5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]benzonitrilo
(12,7 g) en forma de un sólido amarillo
pálido.
pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,32 (3H, t, J = 8
Hz), 2,75 (2H, c, J = 8 Hz), 6,11 (1H, d, J = 5 Hz), 6,76 (1H, d, J
= 5 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8 Hz), 9,49 (1H, s
a)
MS (ESI^{+}): m/z 225 (M+H)
El siguiente compuesto se obtuvo sustancialmente
de la misma manera que en la Preparación 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,31 (3H, t, J = 7
Hz), 2,73 (2H, c, J = 7 Hz), 6,10 (1H, m), 7,02 (1H, m), 7,27 (1H,
d, J = 16 Hz), 7,35-7,43 (3H, m), 7,63 (2H, m), 7,79
(1H, d, J = 16 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 226 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
A una solución de
4-[(5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-benzonitrilo
(12,5 g) en N,N-dimetilformamida (63 ml) se le
añadió hidruro sódico al 60% en aceite (2,68 g) en un baño de
hielo-agua en una atmósfera de N_{2}. Después de
30 minutos, a la mezcla se le añadió
1-(aminooxi)-2,4-dinitrobenceno
(13,3 g). Después de 2 horas, la mezcla se repartió entre acetato
de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica combinada se lavó 3 veces con agua (100 ml),
hidróxido sódico 1 N (100 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gel de sílice, 500
ml) eluyendo con hexano-cloroformo =
1-2,1-5 y 1-10
seguido de trituración con éter isopropílico para dar
4-[(2-amino-5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]benzonitrilo
(8,1 g, 60,7%) en forma de un sólido amarillo. La fracción mezclada
y la capa madre (7 g) se purificaron de nuevo por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (gel de sílice, 200 ml) eluyendo
con hexano-cloroformo = 2-1 y
1-1 seguido de trituración con éter isopropílico
para dar
4-[(2-amino-5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]benzonitrilo
(2,0 g, 15%) en forma de un sólido amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, t, J = 8
Hz), 2,77 (2H, c, J = 8 Hz), 5,75 (2H, s a), 5,94 (1H, d, J = 5
Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J
= 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 240 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que en la Preparación 7.
\newpage
Preparación
8
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, t, J = 7
Hz), 2,77 (2H, c, J = 7 Hz), 5,71 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz),
6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,50 (1H, d, J = 4 Hz), 7,61 (1H, s), 8,52
(1H, d, J = 4 Hz)
MS: (m/z) 250 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
9
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, t, J = 7
Hz), 2,77 (2H, c, J = 7 Hz), 5,74 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz),
6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,59 (1H, t, J = 8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8
Hz), 8,00 (1H, d, J = 8 Hz), 8,06 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
10
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,28 (3H, t, J = 7
Hz), 2,73 (2H, c, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,99 (1H, d, J
= 5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 16 Hz), 7,37-7,43 (3H, m),
7,62 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 16 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 241 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
11
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, t, J = 7
Hz), 2,75 (2H, c, J = 7 Hz), 3,86 (3H, s), 5,79 (2H, s), 5,89 (1H,
d, J = 4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 4 Hz), 7,07 (1H, m),
7,29-7,40 (3H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 245
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
12
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, t, J = 7
Hz), 2,76 (2H, c, J = 7 Hz), 5,72 (2H, s), 5,96 (1H, m), 6,65 (1H,
m), 8,19 (1H, m), 8,70 (1H, m), 8,89 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
13
A una solución de 3-oxobutanoato
de terc-butilo (20,0 g) en tetrahidrofurano (200 ml)
se le añadió en porciones hidruro sódico al 60% en aceite (556 g)
durante 20 minutos en un baño de hielo-agua en una
atmósfera de N_{2}. Después de 40 minutos, a la mezcla se le
añadió 5-yodopentanoato de etilo (35,6 g) a la misma
temperatura. Después de 15 minutos, la mezcla se agitó a
temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se
calentó a 50ºC durante 24 horas. La mezcla enfriada se repartió
entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice (gel de sílice, 1 l) eluyendo con
hexano-acetato de etilo = 50-1,
20-1, 10-1, y 8-1
para dar 2-acetilheptanodioato de
1-terc-butil-7-etilo
(273 g, 75,4%) en forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,20-1,38 (5H, m), 1,46 (9H, s),
1,54-1,71 (2H, m), 1,75-1,87 (2H,
m), 2,12 (3H, s), 2,30 (2H, t, J = 8 Hz), 3,30 (12H, t, J = 8 Hz),
4,11 (2H, c, J = 8 Hz)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que en la Preparación 13.
\newpage
Preparación
14
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,90 (3H, t, J = 8
Hz), 1,28-1,40 (4H, m), 1,46 (9H, s),
1,73-1,89 (2H, m), 2,22 (3H, s), 3,30 (1H, t, J = 8
Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
15
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,21-1,33 (7H, m), 1,46 (9H, s),
1,54-1,69 (2H, m), 1,74-1,85 (2H,
m), 2,21 (3H, s), 2,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,29 (1H, t, J = 8 Hz),
4,12 (2H, c, J = 8 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
16
A una suspensión de cloruro de magnesio (1,33 g)
en diclorometano (40 ml) se le añadió
2-acetilheptanodioato de
1-terc-butil-7-etilo
(4,0 g) a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2}. A esta
mezcla se le añadió gota a gota piridina (2,26 ml) en un baño de
hielo-agua. Después, la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 40 minutos. A la mezcla de reacción se
le añadió gota a gota una solución de cloruro de
3-cianobenzoílo (3,01 g) en diclorometano (6 ml)
durante 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. A la mezcla se le añadieron cloruro de
hidrógeno 1 N y acetato de etilo en un baño de
hielo-agua. La capa orgánica se lavó con cloruro de
hidrógeno 1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y
se evaporó al vacío para dar un sólido. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gel de sílice, 300
ml) eluyendo con hexano-acetato de etilo =
10-1, 8-1, 5-1 y
3-1 para dar
2-acetil-2-(3-cianobenzoil)heptanodioato
de
1-terc-butil-7-etilo
(4,23 g, 72,9%) en forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 8
Hz), 1,28-1,40 (11H, m), 1,63-1,75
(2H, m), 2,19-2,28 (2H, m), 2,32 (2H, t, J = 8 Hz),
2,45 (3H, s), 4,11 (2H, c, J = 8 Hz), 7,56 (1H, t, J = 8 Hz), 7,80
(2H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,95 (2H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,06 (1H, s
a)
MS (ESI^{+}): m/z 416 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que en la Preparación 16.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
17
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,32 (9H, s), 1,36-1,75 (4H, m),
2,15-2,36 (4H, m), 2,45 (3H, s), 4,11 (2H, c, J = 7
Hz), 7,56 (1H, t, J = 8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz), 7,93 (1H, d, J
= 8 Hz), 8,04 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
18
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,27-1,42 (2H, m), 1,34 (9H, s),
1,65-1,77 (2H, m), 2,16-2,35 (4H,
m), 2,39 (3H, s), 2,43 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 7,87 (1H,
s), 8,56 (1H, s), 8,73 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 406 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
31
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,33 (9H, s), 1,30-1,43 (2H, m),
1,62-1,76 (2H, m), 2,17-2,35 (4H,
m), 2,44 (3H, s), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 7,42 (1H, s), 7,48 (1H, t,
J = 8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8 Hz), 7,94
(1H, s), 8,09 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
19
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,23-1,30 (3H, m), 1,25 (9H, s),
1,40-1,58 (2H, m), 1,65-1,77 (2H,
m), 2,10-2,21 (2H, m), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 2,61
(3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 7,39 (1H, m), 8,04 (1H, m), 8,43
(1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 4,26 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
20
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,21 (3H, t, J = 7
Hz), 1,30 (9H, s), 1,32-1,47 (2H, m),
1,64-1,77 (2H, m), 2,26-2,38 (4H,
m), 2,46 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 7,48 (1H, m), 8,04 (1H,
dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8
Hz), 8,28 (1H, d, J = 2 Hz), 9,00 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 442 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
21
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,20-1,40 (14H, m), 1,61-1,75 (2H,
m), 2,19-2,28 (2H, m), 2,20 (2H, t, J = 8 Hz), 2,31
(2H, t, J = 8 Hz), 2,46 (3H, s), 4,11 (2H, c, J = 8 Hz), 7,41 (1H,
dd, J =7,1 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1 Hz), 8,50 (1H, d, J = 7 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
22
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,90 (3H, t, J = 8
Hz), 1,20-1,44 (13H, m), 2,15-2,25
(2H, m), 2,45 (3H, s), 7,70 (2H, d, J = 8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8
Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
23
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,36 (9H, s), 1,32-1,45 (2H, m),
1,65-1,77 (2H, m), 2,18-2,28 (2H,
m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz),
8,20 (1H, m), 8,80 (2H, m)
MS: (m/z) 470, 472 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
24
RMN (CDCl_{3}, \delta): (mezcla de
tautómeros) 0,97 y 1,02 (3H, t, J = 7 Hz), 2,07 y 2,42 (3H, s), 4,01
y 4,13 (2H, c, J = 7 Hz), 7,06-7,18, 7,56 y 7,85
(4H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 275 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
25
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,21-1,46 (16H, m), 1,56-1,70 (2H,
m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 8 Hz), 2,45
(3H, s), 4,12 (2H, c, J = 8 Hz), 1,56 (1H, t, J = 8 Hz), 7,80 (2H,
dd, J = 8, 1 Hz), 7,95 (2H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,05 (1H, s a)
\newpage
Preparación
26
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,27 (9H, s), 1,20-1,78 (4H, m), 2,08 (2H, t, J
= 7 Hz), 2,26-2,40 (2H, m), 2,69 (3H, s), 4,12 (2H,
c, J = 7 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8 Hz), 7,81 (1H, t, J = 8 Hz), 7,96
(1H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 426
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
27
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, m), 1,34
(9H, s), 1,20-1,92 (4H, m),
2,10-2,38 (4H, m), 2,41 (3H, s), 3,84 (3H, s),
4,04-4,22 (2H, m), 7,08 (1H, a),
7,23-7,40 (3H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
28
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,35 (9H, s), 1,35-1,45 (2H, m),
1,64-1,74 (2H, m), 2,16-2,35 (4H,
m), 2,42 (3H, s), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 7,24 (1H, m),
7,35-7,43 (1H, m), 7,46-7,53 (2H,
m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
29
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,22 (3H, t, J = 7
Hz), 1,33 (9H, s), 1,33-1,53 (2H, m),
1,65-1,78 (2H, m), 2,25-2,43 (4H,
m), 2,47 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 7,63 (1H, t, J = 8 Hz),
7,81-7,87 (1H, t, J = 8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8
Hz), 8,56 (1H, m), 9,24 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 442
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
30
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,32-1,45 (2H, m), 1,36 (9H, s),
1,64-1,78 (2H, m), 2,16-2,28 (2H,
m), 2,31 (2H, t, J = 7 Hz), 3,36 (3H, s), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz),
4,25 (1H, d, J = 17 Hz), 4,39 (1H, d, J = 17 Hz), 7,39 (1H, d, J =
5 Hz), 7,54 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 456
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
31
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,22 (3H, t, J = 7
Hz), 1,25-1,33 (2H, m), 1,34 (9H, s),
1,60-1,75 (2H, m), 2,15-2,40 (4H,
m), 3,38 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,39 (1H, d,
J = 17 Hz), 4,35 (1H, d, J = 17 Hz), 7,07 (1H, m),
7,26-7,34 (3H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 451
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
32
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,32 (9H, s), 1,30-1,50 (2H, m),
1,65-1,78 (2H, m), 2,26-2,44 (4H,
m), 3,38 (3H, s), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 17 Hz),
4,57 (1H, d, J = 17 Hz), 7,47 (1H, m), 8,03 (1H, d, J = 8 Hz), 8,13
(1H, d, J = 8 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8 Hz), 8,27 (1H, s), 9,01 (1H,
m)
MS (ESI^{+}): m/z 472
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
33
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,35 (9H, s), 1,20-1,50 (2H, m),
1,60-1,73 (2H, m), 2,25-2,35 (4H,
m), 3,37 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,35 (1H, d, J = 17 Hz),
4,50 (1H, d, J = 17 Hz), 7,34 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,59
(1H, d, J = 8 Hz), 7,73 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
34
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,30-1,40 (2H, m), 1,33 (9H, s),
1,60-1,72 (2H, m), 2,10-2,38 (4H,
m), 2,21 (3H, s), 2,39 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz),
7,26-7,36 (2H, m), 7,48-7,62 (2H,
m)
MS (ESI^{+}): m/z 405
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
35
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,36 (9H, s), 1,30-1,45 (2H, m),
1,62-1,76 (2H, m), 2,20-2,36 (4H,
m), 2,40 (3H, s), 3,38 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,34 (1H, d,
J = 17 Hz), 4,49 (1H, d, J = 17 Hz), 7,86 (1H, s), 8,56 (1H, s),
8,73 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 436
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
36
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,36 (9H, s), 1,32-1,45 (2H, m),
1,65-1,77 (2H, m), 2,18-2,28 (2H,
m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz),
8,20 (1H, m), 8,80 (2H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 470, 472
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
37
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,30-1,44 (2H, m), 1,37 (9H, s),
1,65-1,77 (2H, m), 2,18-2,36 (4H,
m), 3,36 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,28 (1H, d, J = 17 Hz),
4,40 (1H, d, J = 17 Hz), 8,18 (1H, m), 8,80 (2H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 500, 502
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
38
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,25-1,40 (2H, m), 1,38 (9H, s),
1,65-1,75 (2H, m), 2,18-2,27 (2H,
m), 2,28-2,37 (2H, m), 2,44 (3H, s), 4,12 (2H, c, J
= 7 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
39
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,36 (9H, s), 1,60-1,80 (2H, m),
2,20-2,45 (4H, m), 2,39 (3H, s), 3,38 (3H, s), 4,12
(2H, c, J = 7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 18 Hz), 4,50 (1H, d, J = 18 Hz),
7,87 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,73 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 422
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
40
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (9H, s), 2,23-2,70 (4H, m), 2,39 (3H, s),
3,37 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,32 (1H, d, J = 18 Hz), 4,43
(1H, d, J = 18 Hz), 7,84 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,73 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 408
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
41
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,34 (9H, s), 1,60-1,75 (2H, m),
2,20-2,39 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,46 (3H, s), 4,11
(2H, c, J = 7 Hz), 7,87 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,73 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 392
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
42
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,36 (9H, s), 2,39 (3H, s), 2,44 (3H, s),
2,35-2,47 (2H, m), 2,56-2,70 (2H,
m), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 7,88 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,74 (1H,
s)
MS (ESI^{+}): m/z 378
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
43
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (9H, s), 2,40 (2H, t, J = 7 Hz), 2,59 (2H, t, J = 7 Hz),
2,46 (3H, s), 4,13 (2H, c, J = 7 Hz), 8,20 (1H, t, J = 3 Hz), 8,81
(2H, dd, J = 7, 3 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
44
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,20-1,41 (14H, m), 1,60-1,74 (2H,
m), 2,27-2,34 (4H, m), 3,37 (3H, s), 4,10 (2H, c, J
= 8 Hz), 4,29 (1H, d, J = 16 Hz), 4,46 (1H, d, J = 16 Hz), 7,55 (1H,
t, J = 8 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8, 1
Hz), 8,04 (1H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
45
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,22-1,28 (5H, m), 1,36 (9H, s), 1,68 (2H, m), 2,14
(3H, s), 2,32 (2H, m), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 5,07 (1H, d, J = 18
Hz), 5,34 (1H, d, J = 18 Hz), 8,21 (1H, m), 8,81 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
46
A
2-acetil-2-(3-cianobenzoil)-heptanodioato
de
1-terc-butil-7-etilo
(4,2 g) se le añadió ácido trifluoroacético (20 ml) en un baño de
hielo-agua. Después de 30 minutos, el baño se retiró
y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de
1 hora, la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en tolueno y
se evaporó al vacío para dar
6-(3-cianobenzoil)-7-oxooctanoato
de etilo (3,20 g, 100,4%) en forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 8
Hz), 1,28-1,40 (2H, m), 1,60-1,74
(2H, m), 1,91-2,14 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,31 (2H,
t, J = 8 Hz), 4,11 (2H, c, J = 8 Hz), 4,39 (1H, t, J = 8 Hz), 7,64
(1H, t, J = 8 Hz), 7,87 (2H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,20 (2H, dd, J = 8,
1 Hz), 8,26 (1H, s a)
MS (ESI^{+}): m/z 314
(M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que en la Preparación 46.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
47
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,32-1,43 (2H, m), 1,62-1,77
(2H, m), 1,96-2,17 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,30 (2H,
t, J = 7 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 4,44 (1H, t, J = 7 Hz), 7,64
(1H, t, J = 8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8 Hz),
8,24 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
48
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, t, J = 7
Hz), 1,27-1,44 (2H, m), 1,65-1,75
(2H, m), 1,90-2,12 (2H, m), 2,17 (3H, s),
2,25-2,34 (2H, m), 2,43 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 7
Hz), 4,42 (1H, t, J = 7 Hz), 8,03 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,98 (1H,
s)
MS (ESI^{+}): m/z 306 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
49
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,34-1,48 (2H, m), 1,62-1,77
(2H, m), 1,80-2,10 (2H, m), 2,31 (2H, t, J = 7 Hz),
2,34 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,83-4,92 (1H,
m), 7,49 (1H, dd, J = 2 Hz, 5 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2 Hz), 8,57
(1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 326 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
50
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,36-1,48 (2H, m), 1,65-1,78
(2H, m), 2,00-2,18 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,30 (2H,
t, J = 7 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,58 (1H, t, J = 8 Hz), 7,54
(1H, m), 8,18 (1H, d, J = 8 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz),
8,32 (1H, d, J = 8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2 Hz), 9,05 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 342 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
51
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,41 (2H, m), 1,76 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,31 (2H, m), 3,20
(2H, m), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 7,94 (1H, s), 8,10 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
52
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 8
Hz), 1,30-1,40 (2H, m), 1,60-1,71
(2H, m), 1,90-2,14 (2H, m), 2,27 (3H, s),
2,25-2,74 (2H, m), 4,11 (2H, c, J = 8 Hz), 4,32 (1H,
t, J = 8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1 Hz),
8,09 (1H, d, J = 7 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 326 (M+H)
\newpage
Preparación
53
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,90 (3H, t, J = 8
Hz), 1,18-1,44 (4H, m), 1,90-2,12
(2H, m), 2,17 (3H, s), 4,40 (1H, t, J = 8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8
Hz), 8,08 (2H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI): m/z 242 (M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
54
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,32-1,43 (2H, m), 1,60-1,76
(2H, m), 1,96-2,15 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,30 (2H,
t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,36 (1H, t, J = 7 Hz), 8,37
(1H, s), 8,87 (1H, a), 9,07 (1H, a)
MS: (m/z) 370, 372 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
55
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,21-1,44 (7H, m), 1,55-1,69 (2H,
m), 1,89-2,15 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,29 (2H, t, J
= 8 Hz), 4,12 (2H, c, J = 8 Hz), 4,39 (1H, t, J = 8 Hz), 7,64 (1H,
t, J = 8 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8, 1
Hz), 8,27 (1H, s a)
MS (ESI^{+}): m/z 330 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
56
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, t, J = 7
Hz), 1,36-1,52 (2H, m), 1,63-1,75
(2H, m), 1,77-2,06 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz),
2,45 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,82 (1H, t, J = 7 Hz), 7,51
(1H, d, J = 8 Hz), 7,82 (1H, t, J = 8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8
Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 326
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
57
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,30-1,43 (2H, m), 1,60-1,77
(2H, m), 1,92-2,12 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,31 (2H,
t, J = 7 Hz), 3,88 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,42 (1H, t, J =
7 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8 Hz),
7,46-7,58 (2H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 321
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
58
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,28-1,42 (2H, m), 1,60-1,75
(2H, m), 1,90-2,13 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,29 (2H,
t, J = 7 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 4,37 (1H, t, J = 7 Hz),
7,26-7,33 (1H, m), 7,43-7,52 (1H,
m), 7,63-7,68 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 309
\newpage
Preparación
59
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,35-1,47 (2H, m), 1,63-1,77
(2H, m), 1,98-2,18 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,31 (2H,
t, J = 7 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,55 (1H, t, J = 7 Hz), 7,66
(1H, t, J = 8 Hz), 7,87 (1H, t, J = 8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8 Hz),
8,18 (1H, d, J = 8 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz), 9,43 (1H, d, J = 2
Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 342
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
60
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,28-1,43 (2H, m), 1,66 (2H, t, J = 7 Hz),
1,73-1,86 (1H, m), 1,93-2,07 (1H,
m), 2,73 (2H, t, J = 7 Hz), 3,23 (3H, s), 3,89 (1H, d, J = 17 Hz),
4,00 (1H, d, J = 17 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,58 (1H, t, J = 7
Hz), 7,66 (1H, d, J = 5 Hz), 7,78 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 5
Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 356, MS (ESI^{+}): m/z
354
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
61
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,30-1,43 (2H, m), 1,60-1,73
(2H, m), 1,79-2,04 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz),
3,27 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,00 (2H, m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz),
4,66 (1H, t, J = 7 Hz), 7,13 (1H, m), 7,39 (1H, m),
7,45-7,55 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
62
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,34-1,47 (2H, m), 1,60-1,75
(2H, m), 1,86-2,10 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz),
3,24 (3H, s), 4,02-4,10 (2H, m), 4,12 (2H, c, J = 7
Hz), 4,83 (1H, t, J = 7 Hz), 7,48-7,55 (1H, m),
8,16-8,33 (3H, m), 8,49 (1H, m), 9,02 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 372
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
63
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,30-1,44 (2H, m), 1,60-1,74
(2H, m), 1,75-1,92 (1H, m),
1,94-2,10 (1H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 3,25 (3H,
s), 3,93 (1H, d, J = 17 Hz), 4,02 (1H, d, J = 17 Hz), 4,12 (2H, c,
J = 7 Hz), 4,63 (1H, t, J = 7 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8 Hz), 7,57 (1H,
d, J = 8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8 Hz), 7,94 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
64
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,29-1,42 (2H, m), 1,60-1,73
(2H, m), 1,90-2,06 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,28 (2H,
t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,42 (1H, t, J =
7 Hz), 7,31-7,43 (2H, m), 7,73-7,78
(2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
65
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,30-1,47 (2H, m), 1,60-1,74
(2H, m), 1,75-1,93 (1H, m),
1,93-2,08 (1H, m), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H,
s), 3,25 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 17 Hz), 4,03 (1H, d, J = 17 Hz),
4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,67 (1H, t, J = 7 Hz), 8,03 (1H, s), 8,63
(1H, s), 8,98 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 336
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
66
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,32-1,43 (2H, m), 1,60-1,76
(2H_{?} m), 1,96-2,15 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,30
(2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,36 (1H, t, J = 7 Hz),
8,37 (1H, s), 8,87 (1H, a), 9,07 (1H, a)
MS (ESI^{+}): m/z 370, 372
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
67
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,30-1,47 (2H, m), 1,60-1,72
(2H, m), 1,75-1,93 (1H, m),
1,95-2,08 (1H, m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz), 3,25 (3H,
s), 3,93 (1H, d, J = 17 Hz), 4,02 (1H, d, J = 17 Hz), 4,10 (2H, c,
J = 7 Hz), 4,63 (1H, t, J = 7 Hz), 8,38 (1H, m), 8,88 (1H, m), 9,07
(1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 400, 402
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
68
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,30-1,43 (2H, m), 1,60-1,77
(2H, m), 1,95-2,17 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,30 (2H,
t, J = 7 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 4,32 (1H, t, J = 7 Hz), 8,31
(1H, d, J = 2 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
69
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 1,78-1,95
(1H, m), 1,95-2,12 (1H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz),
2,44 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 18 Hz), 4,02 (1H, d, J
= 18 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69 (1H, t, J = 7 Hz), 8,04 (1H,
s), 8,63 (1H, s), 9,00 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 322
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
70
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 2,08-2,55 (4H, m), 2,44 (3H, s), 3,23 (3H, s),
3,94 (1H, d, J = 18 Hz), 4,01 (1H, d, J = 18 Hz), 4,12 (2H, c, J =
7 Hz), 4,88 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,64 (1H, s), 9,04 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 308
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
71
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 1,96-2,13
(2H, m), 2,18 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 4,12
(2H, c, J = 7 Hz), 4,43 (1H, t, J = 7 Hz), 8,04 (1H, s), 8,63 (1H,
s), 8,97 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 292
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
72
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 2,20 (3H, s), 2,26-2,48 (4H, m), 2,43 (3H, s),
4,13 (2H, c, J = 7 Hz), 4,62 (1H, t, J = 7 Hz), 8,08 (1H, s), 8,64
(1H, s), 9,02 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 278
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
73
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 2,26 (3H, s), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (2H, t, J = 7 Hz),
4,15 (2H, c, J = 7 Hz), 8,65 (1H, s), 8,94 (1H, s), 9,22 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
74
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,19-1,43 (12H, m), 1,57-1,70 (2H,
m), 1,80 (1H, m), 1,99 (1H, m), 2,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,24 (3H,
s), 3,91 (1H, d, J = 16 Hz), 4,01 (1H, d, J = 16 Hz), 4,09 (2H, c, J
= 8 Hz), 4,65 (1H, t, J = 8 Hz), 7,64 (1H, t, J = 8 Hz), 7,87 (1H,
dd, J = 8, 1 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,25 (1H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
75
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,31 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,98-2,06
(5H, m), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 4,47 (1H,
t, J = 7 Hz), 4,66 (d, J = 17 Hz), 4,74 (d, J = 17 Hz), 8,37 (1H,
m), 8,88 (1H, m), 9,06 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
76
A una solución de ácido de Meldrum (30 g, 0,208
mol) en diclorometano (420 ml) se le añadió piridina (33,7 ml,
0,416 mol) durante 3 minutos en un baño de
hielo-metanol en una atmósfera de nitrógeno (-9ºC).
A esta mezcla se le añadió gota a gota una solución de cloruro de
metoxiacetilo (24,8 g) en diclorometano (180 ml) durante un periodo
de 1 hora a la misma temperatura. Después de la adición, la mezcla
de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se inactivó con
ácido clorhídrico 1 N (600 ml). La capa orgánica se separó y la capa
acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al
vacío para dar
5-(metoxiacetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
en forma de un aceite naranja oscuro (38,1 g, 84,7%).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,75 (6H, s), 3,53
(3H, s), 4,87 (2H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
77
Una solución de
5-(metoxiacetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
(38 g) en terc-butanol (120 ml) y tolueno (120 ml)
se calentó a reflujo durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno.
La mezcla se evaporó al vacío para dar un aceite pardo (32,5 g). El
residuo se disolvió en hexano-acetato de etilo =
2-1 (200 ml) y se le añadió gel de sílice (65 g).
Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la
mezcla se filtró y se lavó con hexano-acetato de
etilo = 2-1 (200 ml). El filtrado se concentró al
vacío para dar
4-metoxi-3-oxobutanoato
de terc-butilo en forma de un aceite amarillo
pálido (30,1 g, 91,0%).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,50 (9H, s), 3,41
(2H, s), 3,43 (3H, s), 4,08 (2H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
78
Una mezcla de
1-(3-clorofenil)-1,3-butanodiona
(500 mg),
5-(yodometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano
(716 mg) y carbonato potásico (351 mg) en dimetilsulfóxido (25 ml)
se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente y durante 7 horas
a 40ºC. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua
(10 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 x 2 ml) y salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite
pardo. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo-hexano = de
1-10 a 2-5 produjo
1-(3-clorofenil)-2-[(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metil]-13-butanodiona
en forma de un aceite amarillo (614 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,39 (6H, s), 1,70
(1H, m), 1,91-2,15 (2H, m), 2,16 (3H, s), 3,61 (2H,
m), 3,88 (2H, m), 4,46 (1H, t, J = 7 Hz), 7,44 (1H, t, J = 9 Hz),
7,57 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 9 Hz), 7,96 (1H, m)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que en la Preparación 78.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
79
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, t, J = 7
Hz), 1,32-1,38 (11H, m), 1,67 (2H, m), 1,97 (2H, m),
2,30 (2H, m), 3,86 (1H, t, J = 7 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 7,86
(1H, s), 8,03 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
80
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,33-1,41 (11H, m), 1,64 (2H, m), 1,93 (2H, m),
2,30 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,69 (2H, s), 3,79 (1H, t, J = 7 Hz),
4,12 (2H, c, J = 7 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
81
Una mezcla de
pentano-2,4-diona (5,0 g),
7-bromoheptanoato de etilo (11,1 g), carbonato
potásico (13,8 g), y carbonato de cesio (1,63 g) en una mezcla de
acetonitrilo (150 ml) y dimetilsulfóxido (30 ml) se agitó a 20ºC
durante una noche y después se añadió
pentano-2,4-diona (5 g). Después de
agitar a 20ºC durante una noche, la mezcla se repartió entre
acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,5 N. La capa orgánica se
separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:5)
para dar
8-acetil-9-oxodecanoato
de etilo (55 g) en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
(mezcla de tautómeros, demasiado complicado para
realizar la asignación)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
82
A una mezcla de
7-acetil-8-oxononanoato
de etilo (4,0 g) y cloruro de magnesio (1,27 g) en diclorometano (70
ml) se le añadió piridina (2,15 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a
20ºC durante 1 hora y después se añadió una solución de cloruro de
4-cianobenzoílo (2,87 g) en diclorometano (10 ml).
Después de agitar durante 3 horas a 20ºC, la mezcla se repartió
entre éter y ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se separó, se
lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo
con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:5) para dar
7-acetil-7-(4-cianobenzoil)-8-oxononanoato
de etilo (3,52 g) en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,25-1,45 (4H, m), 1,30 (9H, s),
1,55-1,70 (2H, m), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,28
(2H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 7,72 (2H,
t, J = 9 Hz), 7,83 (2H, d, J = 9 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
83
Se disolvió
7-acetil-7-(4-cianobenzoil)-8-oxononanoato
de etilo (3,5 g) en ácido trifluoroacético (12,6 ml) y la mezcla se
agitó a 20ºC durante 15 minutos. La mezcla se repartió entre acetato
de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua,
bicarbonato sódico acuoso y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}
(sulfato de magnesio) y se evaporó para dar
7-(4-cianobenzoil)-8-oxononanoato
de etilo (2,25 g) en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,25-1,45 (4H, m), 1,55-1,70
(2H, m), 1,80-2,10 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,28 (2H,
t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,40 (1H, t, J = 7 Hz), 7,80
(2H, t, J = 9 Hz), 8,07 (2H, d, J = 9 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
84
Una mezcla de 4-(aminosulfonil)benzoato
de metilo (5,10 g) y carbonato potásico (6,55 g) en dimetoxietano
(50 ml) se calentó a reflujo durante 5 minutos. Después de enfriar
la mezcla, se añadió una solución de carbonato de cloruro de
bencilo (5,25 g) en dimetoxietano (30 ml) y la mezcla resultante se
calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se interrumpió
mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N (100 ml). La mezcla se
extrajo con acetato de etilo (200 ml) y la capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para
dar un aceite amarillo pálido, que solidificó después de un periodo
de reposo. El sólido se trituró en éter diisopropílico (30 ml) para
dar
4-({[(benciloxi)carbonil]amino}sulfonil)benzoato
de metilo en forma de un polvo blanco (3,38 g).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,98 (3H, s), 5,10
(2H, s), 7,22 (2H, m), 7,34 (3H, m), 7,64 (1H, s, a), 8,08 (2H, d,
J = 9 Hz), 8,16 (2H, d, J = 9 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
85
Una suspensión de
4-({[(benciloxi)carbonil]amino}-sulfonil)benzoato
de metilo (3,38 g) e hidróxido potásico al 85% (1,28 g) en metanol
(40 ml) se agitó durante 35 minutos. El metanol se retiró por
evaporación y a la mezcla se le añadió ácido clorhídrico 1 N (20
ml). Se formó un cristal blanco, que se recogió por filtración y se
lavó con agua y éter diisopropílico y se secó al vacío. Se obtuvo
ácido
4-({[(benciloxi)carbonil]amino}sulfonil)benzoico
en forma de un cristal blanco (2,92 g).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
5,06 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,33 (3H, m), 8,00 (2H, d, J = 9 Hz),
8,15 (2H, d, J = 9 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 334
(M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
86
A una suspensión de
3-cianobencenocarbotioato de
S-(2-piridinilo) (2,40 g) en tolueno (10 ml) se le
añadió cloruro de titanio (1,99 g) en un baño de
hielo-metanol durante 5 minutos (de -7 a -2ºC).
Después de agitar durante 10 minutos, se añadió una solución de
2-etil-1H-pirrol
(1,00 g) en tolueno (10 ml) durante 5 minutos (de -4 a 0ºC). La
mezcla heterogénea resultante se agitó durante 1,5 horas a
temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo (20 ml) y agua
(20 ml) y la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se
diluyó con acetato de etilo (80 ml) y agua (30 ml) y el extracto
orgánico se lavó con agua (30 ml), hidróxido sódico 1 N (50 ml) y
salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó
para dar un cristal de color oscuro (2,46 g). El cristal se trituró
en éter diisopropílico (10 ml) para dar
3-[(5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]benzonitrilo
en forma de un cristal pardo (1,57 g, 70,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,33 (3H, t, J = 7
Hz), 2,75 (2H, c, J = 7 Hz), 6,12 (1H, m), 6,78 (1H, m), 7,60 (1H,
t, J = 8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8 Hz), 8,14
(1H, s), 9,50 (1H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
87
A una suspensión de cloruro de magnesio (3,01 g)
en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió
3-oxobutanoato de terc-butilo (5,00
g). La mezcla se enfrió en un baño de hielo. Después, se añadió
piridina (5,00 g) durante 15 minutos. Después de agitar durante 1
hora a temperatura ambiente, la mezcla resultante se enfrió en el
baño de hielo. Se añadió una solución de cloruro de
2-clorobenzoílo (4,98 g) en tetrahidrofurano (30 ml)
durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido
clorhídrico 1 N (65 ml). La mezcla se filtró y el disolvente se
retiró por evaporación. El residuo se extrajo con acetato de etilo
(150 ml). El extracto se lavó con agua (100 ml), bicarbonato sódico
saturado (100 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó para dar
2-(3-clorobenzoil)-3-oxobutanoato
de terc-butilo en forma de un aceite
amarillo
(8,82 g).
(8,82 g).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): mezcla de
tautómeros: 1,20 y 1,27 (9H, s), 2,16 y 2,44 (3H, s),
7,33-7,71 (4H, m), 13,66 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
88
Una solución de
2-(3-clorobenzoil)-3-oxobutanoato
de terc-butilo (8,82 g) en ácido trifluoroacético
(40 ml) se agitó durante 1 hora en un baño de hielo. El material
volátil se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato
de etilo (150 ml) y bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó
para dar
1-(3-clorofenil)-1,3-butanodiona
en forma de un cristal naranja pálido (533 g).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,21 (3H, s), 6,14
(1H, s), 7,38 (1H, t, J = 9 Hz), 7,48 (1H, d, J = 9 Hz), 7,75 (1H,
d, J = 9 Hz), 7,85 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
89
A una mezcla de 2-(trimetilsilil)etanol
(205 g) y piridina (18,7 g) en diclorometano (40 ml) se le añadió
una solución de dicloruro de etanodioílo (10,0 g) en diclorometano
(20 ml) durante 30 minutos en un baño de hielo (de 6 a 20ºC). El
baño se retiró y la mezcla se agitó durante 0,5 horas. La mezcla se
filtró y el filtrado se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y
ácido clorhídrico 1 N (200 ml). La capa orgánica se lavó con
bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó para dar oxalato de
bis[2-(trimetilsilil)etilo] en forma de un aceite
amarillo pálido (25,1 g).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,08 (18H, s), 1,12
(4H, m), 4,38 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
90
A una suspensión de dimetilsulfona (7,00 g) en
éter dietílico (50 ml) se le añadió terc-butóxido
potásico (8,76 g). A la mezcla resultante se le añadió oxalato de
bis[2-(trimetilsilil)-etilo] (23,8 g). La
mezcla resultante se agitó durante 36 horas a temperatura ambiente.
La mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y ácido
clorhídrico 1 N (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite
naranja oscuro. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel
de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano = de
1-25 a 8-5 produjo
3-(metilsulfonil)-2-oxopropanoato de
2-(trimetilsilil)etilo en forma de un aceite pardo
pálido
(8,37 g).
(8,37 g).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,08 (9H, s), 1,14
(2H, m), 3,11 (3H, s), 4,43 (4H, m), 4,56 (2H, s)
MS (ESI): m/z 265 (M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
91
Una mezcla de ácido
4-oxo-4-fenilbutanoico
(5,00 g), etanol (259 g), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(6,46 g) y 4-(dimetilamino)piridina (171 mg) en
N,N-dimetilformamida (25 ml) se agitó durante 1,5
horas a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato
de etilo (100 ml) y ácido clorhídrico 1 N (75 ml) y la capa
orgánica se lavó con agua (75 x 3 ml), bicarbonato sódico saturado
(75 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó para dar
4-oxo-4-fenilbutanoato
de etilo en forma de un aceite incoloro
(4,19 g).
(4,19 g).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,27 (3H, t, J = 7
Hz), 2,76 (2H, t, J = 7 Hz), 3,32 (2H, t, J = 7 Hz), 4,16 (2H, c, J
= 7 Hz), 7,47 (2H, t, J = 9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9 Hz), 7,98 (2H,
d, J = 9 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 207(M+H)
El siguiente compuesto se obtuvo sustancialmente
de la misma manera que en la Preparación 91.
\newpage
Preparación
92
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, t, J = 7
Hz), 2,08 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz),
4,14 (2H, c, J = 7 Hz), 7,46 (2H, t, J = 9 Hz), 7,56 (1H, d, J = 9
Hz), 7,97 (2H, d, J = 9 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 221 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
93
Una mezcla de
2-benzoilciclohexanona (1,00 g) y etóxido sódico
(404 mg) en etanol (5 ml) se agitó durante 3,5 horas a temperatura
ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido
clorhídrico 1 N (1 ml). El disolvente se retiró por evaporación y
el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y
se evaporó para dar
7-oxo-7-fenilheptanoato
de etilo en forma de un aceite pardo (1,33 g).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,42 (2H, m), 1,63-1,81 (4H, m), 2,32 (2H, t, J
= 7 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 7,47 (2H,
t, J = 9 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7 Hz), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
94
A una solución de
7-cloro-7-oxoheptanoato
de etilo (131 g) en diclorometano (25 ml) se le añadió una solución
de 2-(trimetilsilil)-1,3-tiazol (500
mg) en diclorometano (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después
de agitar durante 3 horas, la reacción se interrumpió mediante la
adición de bicarbonato sódico saturado (5 ml). La mezcla se
repartió entre acetato de etilo (30 ml) y bicarbonato sódico
saturado (30 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite incoloro.
La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo-hexano = de
1-10 a 2-5 produjo
7-oxo-7-(1,3-tiazol-2-il)heptanoato
de etilo en forma de un aceite incoloro (778 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,44 (2H, m), 1,64-1,85 (4H, m), 2,32 (2H, t, J
= 7 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 7,66 (1H,
d, J = 3 Hz), 8,00 (1H, d, J = 3 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 256 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
95
A una solución de ácido
7-metoxi-7-oxoheptanoico
(1,00 g) en diclorometano (10 ml) se le añadió una solución de
anhídrido trifluoroacético (1,33 g) en diclorometano (2 ml). Después
de agitar durante 0,5 horas, se añadió una solución de
1-metil-1H-pirrol
(1,49 g) en diclorometano (2 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas
y 40 minutos a temperatura ambiente y durante 2 horas a 35ºC. La
mezcla se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico
saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite pardo. La
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo-hexano = de
1-20 a 4-5 produjo
7-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-7-oxoheptanoato
de metilo en forma de un aceite incoloro (615 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3},\delta): 1,34 (2H, m),
1,61-1,77 (4H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 2,77 (2H,
t, J = 7 Hz), 3,66 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,13 (1H, m), 6,79 (1H,
m), 6,93 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 238 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
96
A una suspensión de ácido
4-({[(benciloxi)carbonil]amino}-sulfonil)benzoico
(2,90 g) en diclorometano (30 ml) se le añadió
N,N-dimetilformamida (19,0 mg) seguido de cloruro de
oxalilo (1,15 g) en un baño de hielo. La mezcla se agitó durante
0,5 horas a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 1
hora. La mezcla resultante se calentó de nuevo a reflujo durante 5
minutos después de la adición de cloruro de oxalilo (439 mg). El
material volátil se retiró por evaporación para dar un sólido
blanco. El sólido se trituró en éter diisopropílico para dar
[4-(clorocarbonil)fenil]sulfonilcarbamato de bencilo
en forma de un polvo blanco (2,40 g), que se usó para la siguiente
reacción sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
97
A una suspensión de clorhidrato de hidroxilamina
(29,4 g) en diclorometano (200 ml) se le añadió diisopropiletilamina
(54,6 g) durante 3 minutos en un baño de
metanol-hielo en una atmósfera de nitrógeno. Se
formó un precipitado blanco después de la adición. Después de
agitar durante 1 hora en el baño, se añadió una solución de cloruro
difenilfosfínico (20,0 g) en diclorometano (20 ml) durante 60
minutos. Se formó un cristal blanco después de la adición. La
mezcla se calentó a 0ºC durante 1 hora con agitación. La reacción se
interrumpió mediante la adición de agua (200 ml) durante 3 minutos.
Después de agitar la mezcla durante 0,5 horas, el cristal se
recogió por filtración. El cristal se lavó con agua (50 x 3 ml)
seguido de éter diisopropílico (50 x 3 ml). El cristal recogido se
secó durante una noche al aire y durante 3 horas a presión reducida
con calentamiento suave (4ºC) para dar un producto bruto. El
producto bruto se trituró en EtOH (etanol) para dar óxido de
(aminooxi)(difenil)fosfina en forma de un cristal blanco
(15,3 g).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta):
7,54-7,58 (6H, m), 7,74-7,83 (4H,
m), 8,20-8,33 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
98
A una solución de
1-(1H-pirrol-2-il)etanona
(5,00 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió
terc-butóxido potásico (6,17 g) en un baño de agua
en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora, se
añadió óxido de (aminooxi)(difenil)fosfina (12,8 g) durante
2 horas. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente,
se añadió agua (4 ml) durante 3 minutos para dar una solución
transparente. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo
se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 x 5 ml) y el extracto
orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se evaporó para dar un aceite pardo (6,01 g). El
aceite se disolvió en éter diisopropílico (30 ml) y a la solución
se le añadió hexano (15 ml) para producir un cristal amarillo
pálido. Después de agitar durante 1 hora, el cristal se retiró por
filtración. El filtrado se evaporó para dar un aceite pardo (5,69
g). El aceite se disolvió en acetato de etilo (45,5 ml) y la
solución se enfrió en un baño de hielo. A la solución enfriada se
le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (11,5 ml)
durante 15 minutos para producir un precipitado pardo pálido.
Después de agitar la mezcla durante 0,5 horas en el baño, el
precipitado se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo
(5 x 3 ml) para dar un polvo pardo pálido (5,33 g). El polvo se
suspendió en acetato de etilo (37 ml) y se calentó a 3ºC. La
suspensión se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El polvo
se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo (5 x 3 ml)
para dar hidrocloruro de
1-(1-amino-1H-pirrol-2-il)etanona
en forma de un polvo pardo pálido (5,25 g).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,37 (3H, s), 5,22
(2H, s, a), 6,07 (1H, m), 6,99 (1H, m), 7,15 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
99
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió
hidrazina monohidrato (530 g) a etanol (1,7 l) durante 55 minutos.
A la mezcla se le añadió hidrocloruro de
1-(1-amino-1H-pirrol-2-il)etanona
(170 g) durante 20 minutos. La mezcla se agitó durante 10 minutos a
temperatura ambiente, se calentó a la temperatura de reflujo durante
55 minutos y se calentó a reflujo durante 15 minutos. Después de
enfriar la mezcla en un baño de agua, se añadió agua (1,7 l) a la
mezcla (de 30 a 31ºC). El etanol se retiró por evaporación y la
mezcla resultante se extrajo con cloroformo (0,85 x 4 ml). El
extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (1,3 l). La
salmuera se extrajo con cloroformo (0,85 l). El extracto orgánico
combinado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó
para dar
(1E)-1-(1-amino-1H-pirrol-2-il)etanona
hidrazona en forma de un cristal pardo (112 g).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,10 (3H, s), 5,11
(2H, s a), 5,83 (2H, s, a), 5,98 (1H, m), 6,25 (1H, m), 6,79 (1H,
m)
MS (ESI^{+}): m/z 139 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Preparación
100
A una suspensión de
(1E)-1-(1-amino-1H-pirrol-2-il)etanona
hidrazona (110 g) en tolueno (1,1 l) se le añadió
terc-butóxido potásico (93,8 g) durante 5 minutos en
una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a la temperatura
de reflujo durante 45 minutos. Después de calentar a reflujo durante
15 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se
repartió entre acetato de etilo (1,1 l) y agua (1,1 l). La capa
acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (1,1 l). El
extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (1,1 l) y la
salmuera se extrajo con acetato de etilo (0,5 l). Toda la capa
orgánica se combinó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
evaporó para dar
2-etil-1H-pirrol-1-amina
en forma de un aceite pardo (94,4 g).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, t, J = 7
Hz), 21,62 (2H, c, J = 7 Hz), 4,53 (2H, s, a), 5,80 (1H, m), 5,99
(1H, m), 6,67 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
101
A una suspensión de
4-metoxi-3-oxobutanoato
de terc-butilo (3,09 g) y carbonato potásico (2,50
g) en dimetilformamida (20 ml) se le añadió
5-yodopentanoato de etilo (4,62 g) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se
repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó,
se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y
acetato de etilo (20:1 - 5:1) para dar
2-(metoxiacetil)heptanodioato de
1-terc-butil-7-etilo
en forma de un aceite incoloro (4,33 g).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,30-1,44 (2H, m), 1,45 (9H, s),
1,60-1,73 (2H, m), 1,80-1,93 (2H,
m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz), 3,41 (3H, s), 3,47 (1H, t, J = 7 Hz),
4,02 (4H, m)
MS: (m/z) 317 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que en la Preparación 101.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
102
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,46 (9H, s), 1,52-1,73 (2H, m),
1,82-1,94 (2H, m), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42
(3H, s), 3,50 (1H, t, J = 7 Hz), 4,10 (2H, s), 4,12 (2H, c, J = 7
Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
103
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, t, J = 7
Hz), 1,47 (9H, s), 2,10-2,25 (2H, m), 2,37 (2H, t, J
= 7 Hz), 3,42 (3H, s), 3,62 (1H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, s), 4,13
(2H, c, J = 7 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
104
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, t, J = 7
Hz), 1,47 (9H, s), 1,57-1,75 (2H, m),
1,79-1,93 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,33 (2H, t, J = 7
Hz), 3,33 (1H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 273
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
105
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, t, J = 7
Hz), 1,47 (9H, s), 2,08-2,22 (2H, m), 2,24 (3H, s),
2,33-2,42 (2H, m), 3,45 (1H, t, J = 7 Hz), 4,13
(2H, c, J = 7 Hz)
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
106
A una solución de
2-etil-1H-pirrol
(7,00 g) en tetrahidrofurano (14 ml) se le añadió bromuro de
etilmagnesio 0,93 M (198 ml) en un baño de hielo. La mezcla se
agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, la solución
resultante se añadió a una suspensión de cloruro de
5-bromonicotinoílo (22,3 g) en tetrahidrofurano
(110 ml) durante 50 minutos en un baño de hielo. Después de agitar
durante 15 minutos en el baño, la reacción se interrumpió mediante
la adición de cloruro de amonio saturado (30 ml). La mezcla se
repartió entre acetato de etilo (350 ml) y agua (350 ml). La capa
orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar una goma de
color oscuro (33,9 g). La goma se dispersó en acetato de
etilo/hexano (1:3, 150 ml) en presencia de gel de sílice (150 ml).
La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar un cristal
amarillo (20,6 g). La cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano =
de 1-20 a 4-5 produjo
(5-bromo-3-piridinil)(5-etil-1H-pirrol-2-il)metanona
en forma de un sólido amarillo pálido
(7,11 g).
(7,11 g).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,33 (3H, t, J = 7
Hz), 2,75 (2H, c, I=7 Hz), 6,14 (1H, m), 6,83 (1H, m), 8,27 (1H,
m), 8,82 (1H, m), 8,98 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 279 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
107
A una solución de
4-(acetiloxi)-3-oxobutanoato de
terc-butilo (30,0 g) y
5-yodopentanoato de etilo (35,5 g) en
N,N-dimetilfoimamida (150 ml) se le añadió carbonato
potásico (19,2 g) a temperatura ambiente. Después de agitar durante
4 horas, la mezcla se inactivó mediante la adición de ácido
clorhídrico 1 N (140 ml) en un baño de hielo. La mezcla se repartió
entre acetato de etilo (450 ml) y agua (300 ml). El extracto
orgánico se lavó con agua (500 ml, tres veces) y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite pardo que
contenía 2-[(acetiloxi)acetil]heptanodioato de
1-terc-butil-7-etilo
(63,4 g, pureza de 43% en peso).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,20-1,37 (5H, m), 1,46 (9H, s), 1,63 (2H, m), 1,85
(2H, m), 2,17 (3H, s), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 3,39 (1H, t, J = 7
Hz), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 4,73 (1H, d, J = 17 Hz), 4,82 (1H, d, J
= 17 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
108
A una solución de etiltiofeno (2,00 g) y
7-cloro-7-oxoheptanoato
de etilo (5,39 g) en diclorometano (20 ml) se le añadió cloruro de
estaño 1 M en diclorometano (38,9 ml) durante 0,5 horas en un baño
de hielo (de 5 a 8ºC). Después de agitar durante 0,5 horas, la
mezcla se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla
se vertió en hielo-agua (100 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (100 ml). El extracto orgánico se lavó con agua
(100 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó
para dar un aceite pardo. La cromatografía en columna ultrarrápida
sobre gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo-hexano = de 1-10 a
3-10 produjo
7-oxo-7-(2-tienil)heptanoato
de etilo en forma de un aceite pardo (5,79 g).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,42 (2H, m), 1,63-1,72 (4H, m), 2,31 (2H, t, J
= 7 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 7,13 (1H,
m), 7,612 (1H, m), 7,70 (1H, m)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que en las Preparaciones 76 y
77.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
109
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,47 (9H, s), 2,46
(3H, s), 2,68 (3H, s), 3,68 (2H, s)
\newpage
Preparación
110
RMN (CDCl_{3}, \delta): (una mezcla de la
forma ceto y enol); forma ceto: 1,45 (9H, s), 3,77 (2H, s), 7,85
(1H, s), 8,04 (1H, s); forma enol: \delta 1,45 (9H, s), 5,54 (1H,
s), 7,53 (1H, s), 7,91 (1H, s)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que en la Preparación 86.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
111
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,32 (3H, t, J = 7
Hz), 2,74 (2H, c, J = 7 Hz), 6,13 (1H, m), 6,79 (1H, m), 1,56 (1H,
d, J = 5 Hz), 7,69 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 5 Hz), 9,40 (1H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
112
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,32 (3H, t, J = 7
Hz), 2,74 (2H, c, J = 7 Hz), 3,87 (3H, s), 6,08 (1H, m), 6,83 (1H,
m), 7,08 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,33-7,42 (2H,
m), 7,47 (1H, d, J = 8 Hz), 9,58 (1H, a)
MS (ESI^{+}): m/z 230
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
113
Una mezcla de
3-[(2-amino-5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]benzonitrilo
(300 mg), ácido metanosulfonilacético (208 mg), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(361 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (254 mg) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) se agitó durante 1,5
horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa
orgánica se lavó dos veces con agua, bicarbonato sódico saturado y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar
un sólido pardo pálido. La cromatografía en columna ultrarrápida
sobre gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo-hexano = de 1/2 a 1/0 produjo
N-[2-(3-cianobenzoil)-5-etil-1H-pirrol-1-il]-2-(metilsulfonil)acetamida
en forma de una espuma parda pálida, que solidificó después de un
periodo de reposo (505 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, t, J = 7
Hz), 2,62 (2H, c, J = 7 Hz), 3,28 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,12 (1H,
d, J = 5 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5 Hz), 7,58 (1H, t, J = 9 Hz), 7,82
(1H, d, J = 9 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9 Hz), 8,06 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una solución de
4-[(2-amino-5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]benzonitrilo
(100 mg) en tolueno (1 ml) se le añadieron
1-(4-metoxifenil)acetona (103 mg) y ácido
p-tolueno-sulfónico monohidrato (16
mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC
durante 3 horas. La mezcla se evaporó al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de
sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo =
20-1 y 15-1 para dar
4-[7-etil-3-(4-metoxifenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo
(31 mg, 20,2%) en forma de un sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,40 (3H, t, J = 8
Hz), 2,31 (3H, s), 3,16 (2H, c, J = 8 Hz), 3,77 (3H, s), 6,10 (1H,
d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8 Hz), 6,93
(2H, d, J = 8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8
Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 368 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 1.
\newpage
Ejemplo
2
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,42 (3H, t, J = 7
Hz), 2,32 (3H, s), 3,08 (2H, c, J = 7 Hz), 6,15 (1H, d, J = 5 Hz),
6,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9 Hz), 7,37 (2H, m), 1,51
(2H, m), 8,50 (2H, d, J = 9 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,05 (9H, s), 1,39
(3H, t, J = 8 Hz), 2,68 (2H, s), 3,04 (2H, c, J = 8 Hz), 6,36 (1H,
s), 6,48 (1H, d, J = 5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,51 (1H, t, J =
8 Hz), 7,75 (1H, d a, J = 8 Hz), 7,92-8,01 (2H,
m)
MS (ESI^{+}): m/z 318 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,44 (3H, t, J = 8
Hz), 3,11 (2H, c, J = 8 Hz), 6,52-6,60 (2H, m), 6,74
(1H, d, J = 5 Hz), 6,98 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 5 Hz),
7,56-7,68 (2H, m), 7,78 (1H, dd, J = 8, 1 Hz),
7,96-8,08 (2H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 314 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,38 (3H, t, J = 8
Hz), 2,89 (3H, s), 3,00-3,11 (5H, m), 6,09 (1H, d, J
= 5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,76 (2H,
d, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 340 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5-2
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,39 (3H, t, J = 8
Hz), 2,96-3,09 (5H, m), 4,44 (2H, s), 6,63 (1H, d, J
= 5 Hz), 6,71 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 5 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8
Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 340 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,39 (3H, t, J = 8
Hz), 2,89 (3H, s), 3,00-3,11 (5H, m), 6,09 (1H, d, J
= 5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,54-7,63 (3H, m),
7,77 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
A una solución de
4-[7-etil-3-(4-metoxifenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo
(22 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le
añadieron hidróxido sódico 1 N (0,12 ml) y peróxido de hidrógeno al
30% (0,07 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 hora de
agitación, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo
y agua. La capa orgánica se lavó tres veces con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de
sílice (gel de sílice, 30 ml) eluyendo con
hexano-acetato de etilo = 5-1 y
0-1 para dar
4-[7-etil-3-(4-metoxifenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzamida
(18 mg, 78,0%) en forma de un sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,41 (3H, t, J = 8
Hz), 2,31 (3H, s), 3,17 (2H, c, J = 8 Hz), 3,77 (3H, s), 5,61
(0,2H, s a), 6,02 (0,4H, s a), 6,13 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d,
J = 5 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8 Hz), 7,31
(2H, d, J = 8 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 386 (M+H)
El siguiente compuesto se obtuvo sustancialmente
de la misma manera que en el Ejemplo 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,32 (3H, t, J = 7
Hz), 2,90 (6H, s), 2,95 (2H, c, J = 7 Hz), 3,36 (3H, s), 6,21 (1H,
d, J = 5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1H, s, a),
1,52-1,56 (2H, m), 7,90 (1H, s),
7,94-8,06 (2H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 387 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,05 (9H, s), 1,39
(3H, t, J = 8 Hz), 2,68 (2H, s), 3,04 (2H, c, J = 8 Hz), 5,70 (1H,
s a), 6,11 (1H, s a), 6,41 (1H, s), 6,52 (1H, d, J = 5 Hz), 6,65
(1H, d, J = 5 Hz), 7,59 (1H, t, J = 8 Hz),
7,85-7,93 (2H, m), 8,15 (1H, s a)
MS (ESI^{+}): m/z 336 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,43 (3H, t, J = 8
Hz), 3,10 (2H, c, J = 8 Hz), 5,70 (1H, s a), 6,13 (1H, s a),
6,53-6,60 (2H, m), 6,71 (1H, d, J = 5 Hz), 7,02 (1H,
s), 7,06 (1H, d, J = 5 Hz), 7,55-7,65 (2H, m),
7,79-7,98 (2H, m), 8,02 (1H, s a)
MS (ESI^{+}): m/z 332 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
A una solución de
6-(3-cianobenzoil)-7-oxooctanoato
de etilo (3,18 g) en tolueno (30 ml) se le añadieron
2-etil-1H-pirrol-1-amina
(1,17 g) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (96
mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 1 hora. La mezcla se evaporó al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gel de
sílice, 200 ml) eluyendo con hexano-acetato de etilo
= 20-1, 15-1 y 10-1
para dar
5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato
de etilo (3,29 g, 83,8%) en forma de un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 8
Hz), 1,32-1,58 (7H, m), 2,18 (2H, t, J = 8 Hz),
2,35-2,45 (2H, m), 3,01 (2H, c, J = 8 Hz), 4,10
(2H, c, J = 8 Hz), 5,79 (1H, d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz),
7,57-7,67 (3H, m), 7,75 (1H, m)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,60 (4H, m), 2,18
(2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,38-2,50 (2H, m),
2,55 (3H, s), 3,00 (2H, c, J = 7 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 5,87
(1H, d, J = 4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,50 (1H, s), 8,39 (1H,
s), 8,53 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 380 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,44-1,67 (4H, m),
2,15-2,26 (2H, m), 2,42-2,56 (2H,
m), 2,56 (3H, s), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz),
5,95 (1H, d, J = 3 Hz), 6,54 (1H, d, J = 3 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 2
Hz, 4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,67 (1H, d, J = 4 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 400 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,18 (3H, t, J = 7
Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39-1,55 (4H, m), 2,14
(2H, d, J = 7 Hz), 2,44-2,55 (2H, m), 2,58 (3H, s),
3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,03 (2H, c, J = 7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4
Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,45-7,52 (1H, m), 7,69
(1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2 Hz), 8,20 (2H, d, J =
8 Hz), 9,00 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, t, J = 7
Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,64-1,82 (3H, m), 2,59
(3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45 (2H, m), 3,63 (2H, m), 4,12
(2H, c, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d), J = 5 Hz), 6,53 (1H, d, J = 5 Hz),
7,28 (1H, m), 7,42-7,44 (3H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 8
Hz), 1,30-1,62 (7H, m), 2,21 (2H, t, J = 8 Hz),
2,35-2,45 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, c, J = 8
Hz), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5 Hz), 6,53 (1H, d, J
= 5 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 7,35 (1H, s a), 8,53 (1H, d, J
= 7 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 400 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,98 (3H, t, J = 8
Hz), 2,55 (3H, s), 4,05 (2H, c, J = 8 Hz), 6,35 (1H, m), 6,81 (1H,
m), 7,12-7,22 (2H, m), 7,41-7,50
(2H, m), 7,76 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 359 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,78 (3H, t, J = 8
Hz), 1,12-1,43 (7H, m), 2,31-2,40
(2H, m), 2,56 (3H, s), 3,00 (2H, c, J = 8 Hz), 5,79 (1H, d, J = 5
Hz), 6,50 (1H, d, J = 5 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8 Hz), 7,77 (2H, d, J
= 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 318 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,65 (4H, m), 2,21
(2H, t, J = 7 Hz), 2,37-2,49 (2H, m), 2,56 (3H, s),
3,00 (2H, c, J = 7 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4
Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,85 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz),
8,77 (1H, d, J = 2 Hz)
MS: (m/z) 444, 446 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,15-1,29 (5H, m), 1,32-1,61 (7H,
m), 2,20 (2H, t, J = 8 Hz), 2,33-2,43 (2H, m), 2,56
(3H, s), 3,01 (2H, c, J = 8 Hz), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 5,79 (1H,
d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 1,51-1,61
(3H, m), 7,75 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 404 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46-1,65 (4H, m), 2,22
(2H, t, J = 7 Hz), 2,46-2,57 (2H, m), 2,54 (3H, s),
3,00 (2H, c, J = 7 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 5,95 (1H, d, J = 4
Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,38-7,47 (2H, m), 7,80
(1H, t, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 400
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,17
(2H, t, J = 7 Hz), 2,43-2,52 (2H, m), 2,54 (3H, s),
3,00 (2H, c, J = 7 Hz), 3,83 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 5,91
(1H, d, J = 4 Hz), 6,49 (1H, d, J = 4 Hz), 6,87-6,99
(3H, m), 7,37 (1H, t, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 395
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,50 (2H, m),
1,50-1,63 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7 Hz),
2,39-2,48 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,03 (2H, c, J = 7
Hz), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,50 (1H, d, J
= 4 Hz), 7,03-7,16 (3H, m),
7,38-7,47 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 383
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,18 (3H, t, J = 7
Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,16
(2H, t, J = 7 Hz), 2,44-2,56 (2H, m), 2,59 (3H, s),
3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,03 (2H, c, J = 7 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4
Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,62 (1H, t, J = 8 Hz), 7,80 (1H, t, J
= 8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz), 8,21 (2H, m), 8,90 (1H, d, J = 2
Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 416
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36-1,63 (4H, m), 2,20
(2H, t, J = 7 Hz), 2,48-2,63 (2H, m), 3,03 (2H, c,
J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 4,62 (2H, s), 5,89
(1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,26 (1H, m), 7,37 (1H,
s), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 430
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
26
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,22 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,63 (4H, m), 2,16
(2H, t, J = 7 Hz), 2,54-2,65 (2H, m), 3,04 (2H, c,
J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,62
(2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4 Hz),
6,87-7,00 (3H, m), 7,38 (1H, t, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 425
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,17 (3H, t, J = 7
Hz), 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36-1,58 (4H, m), 2,10
(2H, m), 2,56-2,68 (2H, m), 3,07 (2H, c, J = 7 Hz),
3,48 (3H, s), 4,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,90 (1H, d, J
= 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4 Hz), 7,45-7,50 (1H, m),
7,72 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2 Hz),
8,16-8,24 (2H, m), 8,98 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,58 (4H, m), 2,17
(2H, t, J = 7 Hz), 2,51-2,62 (2H, m), 3,03 (2H, c,
J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,61 (2H, s), 5,92
(1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4 Hz), 7,25 (1H, m), 7,37 (1H,
s), 7,42 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,16
(2H, t, J = 7 Hz), 2,40 (3H, s), 2,40-2,50 (2H, m),
2,54 (3H, s), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 5,90
(1H, d, J = 4 Hz), 6,49 (1H, d, J = 4 Hz), 7,10-7,15
(2H, m), 7,24 (1H, m), 7,33 (1H, m)
MS: (m/z) 379 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,18
(2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,48-2,63 (2H, m),
3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,62
(2H, s), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,51 (1H,
s), 8,41 (1H, s), 8,53 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 410
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,65 (4H, m), 2,21
(2H, t, J = 7 Hz), 2,37-2,49 (2H, m), 2,56 (3H, s),
3,00 (2H, c, J = 7 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4
Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,85 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz),
8,77 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 444, 446
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,63 (4H, m), 2,19
(2H, t, J = 7 Hz), 2,50-2,66 (2H, m), 3,03 (2H, c,
J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,62 (2H, s), 5,91
(1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,55 (1H,
d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 474, 476
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36-1,60 (4H, m), 2,23
(2H, t, J = 7 Hz), 2,37-2,50 (2H, m), 2,55 (3H, s),
3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4
Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2 Hz), 8,30 (1H, d, J
= 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 434
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7
Hz), 1,65-1,78 (2H, m), 2,16-2,25
(2H, m), 2,42 (3H, s), 2,53-2,65 (2H, m), 3,04 (2H,
c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,67 (2H, m),
5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,53 (1H, s), 8,43
(1H, s), 8,54 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 396
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,35-2,55 (2H, m), 2,42
(3H, s), 2,84-2,96 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz),
3,46 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,65 (2H, s), 5,91 (1H, d, J
= 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,51 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,52
(1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,20 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,66-1,82 (2H, m),
2,16-2,28 (2H, m), 2,42 (3H, s),
2,44-2,53 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7
Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J
= 4 Hz), 7,51 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2
Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 366
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,30-2,43 (2H, m), 2,42
(3H, s), 2,58 (3H, s), 2,76-2,86 (2H, m), 3,02 (2H,
c, J = 7 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53
(1H, d, J = 4 Hz), 7,48 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (1H,
d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 352
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,21 (3H, t, J = 7
Hz), 1,39 (2H, t, J = 7 Hz), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 2,58 (3H, s),
2,74-2,83 (2H, m), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 4,08 (2H,
c, J = 7 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,55 (1H, d, J = 4 Hz), 7,87
(1H, s), 8,53 (1H, s), 8,79 (1H, s)
MS: (m/z) 416 (M^{+}), 418
(M^{+}-2), 85 (p.e.)
\newpage
Ejemplo
39
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 8
Hz), 1,32-1,35 (5H, m), 2,16 (2H, t, J = 8 Hz),
2,46-2,57 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 8 Hz), 3,46
(3H, s), 4,09 (1H, c, J = 8 Hz), 4,62 (2H, s), 5,34 (1H, d, J = 5
Hz), 6,57 (1H, d, J = 5 Hz), 7,39-7,64 (2H, m),
7,68 (1H, s a), 7,75 (1H, m)
MS (ESI^{+}): 420 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,34-1,55 (7H, m), 2,11-2,22
(5H, m), 2,47 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7
Hz), 5,29 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz),
7,88 (1H, m), 8,56 (1H, m), 8,79 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
A una solución de
5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato
de etilo (1,20 g) en etanol (12 ml) se le añadió hidróxido sódico 1
N (4,62 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla de reacción se acidificó con cloruro de hidrógeno 1 N y se
repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó
con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó
al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice (gel de sílice, 100 ml) eluyendo con
hexano-acetato de etilo = 3-1,
2-1 y 1-1 para dar un sólido
amarillo (846 mg). El sólido se recristalizó en
hexano-acetato de etilo (5-1) para
dar ácido
5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
en forma de cristales de color amarillo pálido (795 mg, 71,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.: 109-110ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,33-1,60 (7H, m), 2,42 (2H, t, J = 8 Hz),
2,34-2,48 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,01 (2H, c, J = 8
Hz), 5,80 (1H, d, J = 5 Hz), 6,52 (1H, d, J = 5 Hz),
7,56-7,64 (2H, m), 7,66 (1H, s a), 7,76 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 362
(M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 41.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,36 (3H, t, J = 7
Hz), 1,56 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,79 (2H, m), 3,01 (2H, c, J = 7
Hz), 6,01 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,27 (1H, m),
7,40-7,53 (8H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7
Hz), 1,45-1,67 (4H, m), 2,22 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42
(3H, s), 2,35-2,48 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,02 (2H,
c, J = 7 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,53
(1H, s), 8,39 (1H, s), 8,53 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 352 (M+H)
\newpage
Ejemplo
44
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,36 (3H, t, J = 7
Hz), 1,47-1,66 (4H, m), 2,24 (2H, t, J = 7 Hz),
1,45-2,56 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, c, J = 7
Hz), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,39 (1H, dd, J
= 2 Hz, 7 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,67 (1H, d, J = 7 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 372 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,39 (3H, t, J = 7
Hz), 1,47-1,61 (4H, m), 2,14-2,23
(2H, m), 2,44-2,55 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,05 (2H,
c, J = 7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,49
(1H, m), 7,73 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2 Hz),
8,23 (2H, m), 8,97 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 386 (M-H),
388 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
p.f.: 139-140ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,32-1,64 (7H, m), 2,28 (2H, t, J = 8 Hz),
2,36-2,46 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, c, J = 8
Hz), 5,85 (1H, d, J = 5 Hz), 6,52 (1H, d, J = 5 Hz), 7,24 (1H, d a,
J = 7 Hz), 7,36 (1H, s a), 8,53 (1H, d, J = 7 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 372 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,36 (3H, t, J = 8
Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,25 (2H, t, J = 8 Hz),
2,35-2,47 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,00 (2H, c, J = 8
Hz), 5,54 (1H, d, J = 10 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 6,23 (1H, d, J
= 16 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 16,10 Hz), 7,20
(1H, dd, J = 6, 1 Hz), 7,38 (1H, s a), 8,70 (1H, d, J = 6 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,03-1,45 (4H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,97 (2H,
t, J = 7 Hz), 2,36-2,48 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7
Hz), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 4 Hz), 7,31 (1H, d, J
= 5 Hz), 7,39-7,53 (6H, m), 8,55 (1H, d, J = 5
Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,36 (3H, t, J = 7
Hz), 1,56-1,73 (4H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz),
2,46-2,56 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7
Hz), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz),
7,38-7,48 (2H, m), 7,78 (1H, t, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 372 (M+H); MS (ESI^{-}):
m/z 370
\newpage
Ejemplo
50
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7
Hz), 1,46-1,63 (4H, m), 2,22 (2H, t, J = 7 Hz),
2,44-2,53 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,01 (2H, c, J = 7
Hz), 3,82 (3H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,49 (1H, d, J = 4 Hz),
6,87-7,01 (3H, m), 7,37 (1H, t, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 367, MS (ESI^{-}): m/z
365
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7
Hz), 1,40-1,64 (4H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz),
2,41-2,49 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, c, J = 7
Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,50 (1H, d, J = 4 Hz),
7,03-7,16 (3H, m), 7,38-7,47 (1H,
m)
MS (ESI^{+}): m/z 355, MS (ESI^{-}): m/z
353
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,39 (3H, t, J = 7
Hz), 1,47-1,65 (4H, m), 2,20-2,30
(2H, m), 2,45-2,53 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,05 (2H,
c, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,62
(1H, t, J = 8 Hz), 7,79 (1H, t, J = 8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8 Hz),
8,21 (2H, m), 8,88 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 388, MS (ESI^{-}): m/z
386
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,06-1,33 (4H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,91 (2H,
t, J = 7 Hz), 2,42-2,53 (2H, m), 3,01 (2H, c, J = 7
Hz), 3,83 (3H, s), 6,03 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 4 Hz),
6,93-7,02 (3H, m), 7,36-7,54 (6H,
m)
MS (ESI^{+}): m/z 429
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7
Hz), 1,42-1,64 (4H, m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz),
2,48-2,62 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45
(3H, s), 4,62 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4
Hz), 7,27 (1H, m), 7,38 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 402
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7
Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz),
2,55-2,66 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45
(3H, s), 3,82 (3H, s), 4,62 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56
(1H, d, J = 4 Hz), 6,87-7,00 (3H, m), 7,37 (1H, t,
J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 397, MS (ESI^{-}): m/z
395
\newpage
Ejemplo
56
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,20-1,50 (4H, m), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,15 (2H,
t, J = 7 Hz), 2,55-2,68 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7
Hz), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 4 Hz), 7,13 (1H, t, J
= 5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,35-7,47 (3H, m),
8,54 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 440
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,39 (3H, t, J = 7
Hz), 1,45-1,60 (4H, m), 2,16 (2H, m),
2,55-2,75 (2H, m), 3,07 (2H, c, J = 7 Hz), 3,47
(3H, s), 4,66 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4
Hz), 7,45-7,53 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 8 Hz),
7,86 (1H, s), 8,22 (2H, m), 8,94 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 418, MS (ESI^{-}): m/z
416
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7
Hz), 1,45-1,63 (4H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz),
2,53-2,63 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45
(3H, s), 4,63 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4
Hz), 7,25 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,42 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,23-1,63 (4H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,22 (2H,
t, J = 7 Hz), 2,40 (3H, s), 2,40-2,49 (2H, m), 2,54
(3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,48 (1H,
d, J = 4 Hz), 7,10-7,14 (2H, m),
7,23-7,27 (1H, m), 7,32-7,38 (1H,
m)
MS (ESI^{+}): m/z 351
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7
Hz), 1,44-1,65 (4H, m), 2,16-2,26
(2H, m), 2,43 (3H, s), 2,47-2,69 (2H, m), 3,03 (2H,
c, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,63 (2H, m), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz),
6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,56 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H,
s)
MS (ESI^{+}): m/z 382, MS (ESI^{-}): m/z
380
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7
Hz), 1,45-1,67 (4H, m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz),
2,38-2,52 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7
Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, m),
8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 416, 418
\newpage
Ejemplo
62
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7
Hz), 1,45-1,65 (4H, m), 2,25 (2H, t, J = 7 Hz),
2,49-2,68 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45
(3H, s), 4,63 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4
Hz), 7,89 (1H, m), 8,51 (1H, s), 8,79 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 446, 448
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7
Hz), 1,43-1,68 (4H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz),
2,38-2,52 (2H, m), 2,57 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7
Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,81 (1H, d, J
= 2 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 406, MS (ESI^{-}): m/z
404
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7
Hz), 1,45-1,68 (4H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz),
2,38-2,53 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7
Hz), 5,46 (1H, d, J = 11 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4 Hz), 5,89 (1H, d, J
= 17 Hz), 6,52 (1H, d, J = 4 Hz), 6,72-6,83 (1H,
dd, J = 11 Hz, 17 Hz), 7,77 (1H, m), 8,47 (1H, d, J = 2 Hz), 8,68
(1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 364
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7
Hz), 1,45-1,65 (4H, m), 2,22 (2H, t, J = 7 Hz),
2,45-2,73 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46
(3H, s), 4,63 (2H, m), 5,44 (1H, d, J = 11 Hz), 5,87 (1H, d, J = 18
Hz), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz),
6,72-6,83 (1H, dd, J = 11 Hz, 18 Hz), 7,78 (1H, s),
8,48 (1H, s), 8,68 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 394 (M+H), MS (ESI^{-}):
m/z 392
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,38 (3H, t, J = 7
Hz), 1,70-1,87 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45
(3H, s), 2,53-2,81 (2H, m), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz),
3,46 (3H, s), 4,66 (2H, m), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H, d, J
= 4 Hz), 7,61 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,46 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 368
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7
Hz), 2,30-2,60 (2H, m), 2,42 (3H, s),
2,77-3,13 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,47
(3H, s), 4,66 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4
Hz), 7,58 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,54 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 354
\newpage
Ejemplo
68
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7
Hz), 1,70-1,88 (2H, m), 2,22-2,32
(2H, m), 2,45 (3H, s), 2,50-2,62 (2H, m), 2,59 (3H,
s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J =
4 Hz), 7,60 (1H, s), 8,42 (2H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 338, MS (ESI^{-}): m/z
336
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,31 (3H, t, J = 7
Hz), 2,42 (3H, s), 2,40-2,53 (2H, m), 2,59 (3H, s),
2,82 (2H, t, J = 7 Hz), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4
Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,57 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,52 (1H,
s)
MS (ESI^{+}): m/z 324, MS (ESI^{-}): m/z
322
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
p.f.: 181-182ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,38 (2H, t, J = 7
Hz), 2,4 (2H, t, J = 7 Hz), 2,58 (3H, s), 2,74-2,85
(2H, m), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,55 (1H,
d, J = 4 Hz), 7,87 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,77 (1H, s)
MS: (m/z) 388 (M^{+}), 390 (M^{+}+2), 114
(p.e.)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
71
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,30-1,57 (5H, m), 2,21 (2H, t, J = 8 Hz),
2,47-2,57 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 8 Hz), 3,45
(3H, s), 4,62 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 5
Hz), 7,59-7,64 (2H, m), 7,68 (1H, s a), 7,75 (1H,
m)
MS (ESI^{+}): 392 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,30-1,70 (5H, solapado con H_{2}O),
2,20-2,50 (4H, m), 2,80-2,93 (2H,
m), 3,03 (2H, c, J = 8 Hz), 3,46 (3H, s), 4,54 (1H, d, J = 10 Hz),
4,77 (1H, d, J = 10 Hz), 5,80 (1H, d, J = 5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 5
Hz), 7,43-7,50 (2H, m), 7,58 (1H, t, J = 8 Hz), 7,77
(1H, s a), 7,88 (1H, s a), 7,99 (1H, d a, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): 410 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,06-1,26 (4H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,94 (2H,
t, J = 7 Hz), 2,40 (2H, m), 2,99 (2H, c, J = 7 Hz), 5,96 (1H, d, J
= 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,40-7,52 (5H, m),
7,93 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,77 (1H, s)
\newpage
Ejemplo
74
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,05-1,42 (10H, m), 1,92 (2H, m), 2,41 (2H, m), 2,75
(2H, c,
J = 7 Hz), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d,
J = 5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 5 Hz), 1,37-1,54 (5H,
m), 7,62 (1H, m), 8,45 (1H, m), 8,52 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,25-1,48 (7H, m), 2,12 (2H, t, J = 7 Hz), 2,62 (2H,
m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,64 (1H, d, J
= 5 Hz), 7,14 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5
Hz), 7,92 (1H, s) 858 (1H, m), 8,79 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 484 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,20-1,38 (5H, m), 1,49 (4H, m), 2,24 (2H, c, J = 7
Hz), 2,59 (4H, m), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 3,70 (4H, m), 5,88 (1H,
d, J = 5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 5 Hz), 7,90 (1H, m), 8,55 (1H, m),
8,78 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
77
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,10-1,70 (4H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz),
2,24-2,77 (4H, m), 2,59 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7
Hz), 5,77 (1H, d, J = 4 Hz), 6,52 (1H, d, J = 4 Hz), 7,57 (1H, a),
7,97 (1H, a), 8,07 (1H, s), 8,68 (1H, s), 9,18 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 381
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,16-1,72 (4H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz),
2,25-2,50 (3H, m), 2,83-2,97 (1H,
m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,47 (3H, s), 4,56 (1H, d, J = 17 Hz),
4,77 (1H, d, J = 17 Hz), 5,81 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4
Hz), 7,52 (1H, a), 7,82 (1H, a), 8,11 (1H, m), 8,70 (1H, d, J = 2
Hz), 9,18 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 411
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
79
A una solución de
4-fosfonocrotonato de trietilo (2,13 g) en
tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió gota a gota
bis(trimetilsilil)amida de litio (solución 1,1 mol/l
en hexanos, 15 ml) a 2ºC en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla
se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla se
le añadió gota a gota una solución de
4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbaldehído
(1,2 g) en tetrahidrofurano (20 ml). Después de agitar durante 3
horas a 2ºC, la mezcla se vertió en cloruro de amonio acuoso
saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo al 3% en n-hexano) para dar el compuesto del
título (1,06 g) en forma de cristales amarillos.
\newpage
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 1,28 (3H,
t, J = 7 Hz), 1,35 (6H, d, J = 7 Hz), 3,30 (1H, quintuplete, J = 7
Hz), 4,19 (2H, cuadruplete, J = 7 Hz), 5,63 (1H, d, J = 16 Hz), 5,94
(1H, dd, J = 16, 11 Hz), 6,16 (1H, dd, J = 4,4, 1,5 Hz), 6,76 (1H,
dd, J = 4,4, 2,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 16 Hz),
7,11-7,23 (3H, m), 7,33-7,40 (2H,
m), 7,72 (1H, dd, J = 2,6, 1,5 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 379 (M+H).
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 79.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7
Hz), 1,40 (6H, d, J = 7 Hz), 3,38 (1H, m), 4,16 (2H, c, J = 7 Hz),
5,57 (1H, d, J = 15 Hz), 6,25 (1H, d, J = 5 Hz), 6,74 (1H, d, J = 5
Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (1H,
d, J = 8,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 15
Hz)
MS (ESI^{-}): m/z 385
(M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
81
A una solución de
(2E,4E)-5-[4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-2,4-pentadienoato
de etilo (300 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) y ácido acético (1 ml)
se le añadió gota a gota N-clorosuccinimida (106
mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La
mezcla resultante se concentró y se repartió entre
hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo al 1% en n-hexano) para dar el compuesto del
título (110 mg) en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 1,28 (3H,
t, J = 7 Hz), 1,40 (6H, d, J = 7 Hz), 3,33 (1H, quintuplete, J = 7
Hz), 4,19 (2H, cuadruplete, J = 7 Hz), 5,64 (1H, d, J = 16 Hz), 5,94
(1H, dd, J = 16, 11 Hz), 6,18 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,71 (1H, d, J =
4,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 16 Hz), 7,13-7,23 (3H, m),
7,32-7,37 (2H, m)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 149.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
82
A una mezcla de
5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-(2-tienil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato
de etilo (130 mg) en tolueno (5 ml) se le añadió una solución de
metilato sódico al 28% en metanol (536 mg) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 2 horas. La solución se acidificó a un valor de pH
de 4 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con cloroformo. La capa
orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó
al vacío. Al residuo en etanol (5 ml) se le añadió una solución 1 N
de hidróxido sódico (1 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 1
hora. La solución se acidificó a un valor de pH de 4 con ácido
clorhídrico 1 N y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se
separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y
se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y
acetato de etilo (1:1) para dar ácido
5-[7-etil-4-(2-metoxi-4-piridinil)-2-(2-tienil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
en forma de un polvo amarillo
(50,0 mg).
(50,0 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,30-1,48 (4H, m), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,13 (2H,
t, J = 7 Hz), 2,58-2,69 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7
Hz), 4,02 (3H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz),
6,78 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 5 Hz), 7,12 (1H, m), 7,34 (1H, m),
7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 8,29 (1H, d, J = 5 Hz)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 82.
\newpage
Ejemplo
83
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,31-1,64 (7H, m), 2,25 (2H, t, J = 8 Hz), 2,43 (2H,
t a, J = 8 Hz), 2,54 (3H, s), 3,00 (2H, c, J = 8 Hz), 4,04 (3H, s),
5,60 (1H, s a), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz),
6,81 (1H, s a), 6,93 (1H, d a, J = 7 Hz), 8,30 (1H, d, J = 7 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 368 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,29-1,67 (7H, m), 2,29 (2H, t, J = 8 Hz),
2,35-2,60 (5H, m), 3,00 (2H, c, J = 8 Hz), 5,94
(1H, d, J = 5 Hz), 6,54 (1H, d, J = 5 Hz), 6,64 (1H, d a, J = 7 Hz),
6,84 (1H, s a), 7,70 (1H, d a, J = 7 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 354 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,08-1,30 (4H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,95 (2H,
t, J = 7 Hz), 2,48-2,53 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7
Hz), 4,01 (3H, s), 6,02 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz),
6,82 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42-7,54
(5H, m), 8,29 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 430
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
86
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7
Hz), 1,40-1,64 (4H, m), 2,24 (2H, t, J = 7 Hz),
2,53-2,64 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45
(3H, s), 4,01 (3H, s), 4,61 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58
(1H, d, J = 4 Hz), 6,77 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 5 Hz), 8,28 (1H,
d, J = 5 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 398, MS (ESI^{-}): m/z
396
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87
Una mezcla de
3-[(2-amino-5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]benzonitrilo
(3,00 g), 6-benzoilhexanoato de etilo (5,07 g) y
ácido trifluorometanosulfónico (376 mg) en tolueno (60 ml) se
calentó a reflujo durante 1 hora y 20 minutos con un equipo
Dean-Stark. La mezcla se repartió entre acetato de
etilo (60 ml) y agua (60 ml) y la capa orgánica se lavó con
bicarbonato sódico saturado (60 ml) y salmuera (60 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite de color
oscuro. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice eluyendo con acetona = de 1-100 a
7-100 produjo
5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato
de etilo en forma de un aceite naranja (4,45 g, 78,6%).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,01-1,27 (7H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,86 (2H,
t, J = 7 Hz), 2,40 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,02 (2H, c, J
= 7 Hz), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 5 Hz),
7,44-7,53 (5H, s), 7,60-7,69 (2H,
m), 7,74-7,79 (2H, m)
El siguiente compuesto se obtuvo sustancialmente
de la misma manera que en el Ejemplo 87.
\newpage
Ejemplo
88
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,21 (3H, t, J = 7
Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,48 (4H, m), 2,07
(2H, t, J = 7 Hz), 2,57-2,68 (2H, m), 3,04 (2H, c,
J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,64
(1H, d, J = 4 Hz), 7,12 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J = 1 Hz, 5 Hz), 7,37
(1H, m), 7,41 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 5 Hz), 8,55 (1H, d, J = 5
Hz)
MS: (m/z) 468 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,05-1,17 (2H, m), 1,19-1,30 (2H,
m), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,91 (2H, t, J
= 7 Hz), 2,38-2,48 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz),
4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 4
Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2 Hz, 5 Hz), 7,41-7,54 (6H,
m), 8,56 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 462 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,08 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,36 (2H, s),
3,93 (2H, c, J = 7 Hz), 6,09 (1H, d, J = 5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 5
Hz), 7,33 (1H, m), 7,41-7,50 (8H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 419 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,06 (3H, t, J = 7
Hz), 1,41 (3H, t, J = 7 Hz), 3,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,09 (2H, c, J
= 7 Hz), 6,34 (1H, d, J = 5 Hz), 6,53 (1H, m), 6,74 (1H, d, J = 5
Hz), 6,97 (1H, m), 7,39-7,46 (3H, m), 7,52 (2H,
m)
MS (ESI^{+}): m/z 395 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,94 (3H, m), 1,41
(3H, m), 3,08 (2H, c, J = 7 Hz), 3,11 (2H, m), 4,00 (2H, m), 6,36
(1H, m), 6,76 (1H, m), 7,26-7,55 (4H, m), 7,84 (1H,
m), 8,15 (1H, m), 8,57 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 406 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
93
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,21 (3H, t, J = 7
Hz), 1,33-1,50 (7H, m), 2,14 (2H, t, J = 7 Hz), 2,46
(2H, m), 2,97 (2H, c, J = 7 Hz), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,05 (2H,
c, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43
(1H, d, J = 3 Hz), 7,64-7,67 (2H, m), 7,70 (1H, m),
7,78 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 3 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
94
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,08 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,02 (2H, m), 2,80 (2H, m), 3,02 (2H,
c, J = 7 Hz), 3,89 (2H, c, J = 7 Hz), 6,01 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63
(1H, d, J = 5 Hz), 7,31 (1H, m), 7,41-7,54 (8H,
m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
95
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,17-1,49 (10H, m), 2,08 (2H, t, J = 7 Hz), 2,57
(2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 5,91 (1H,
d, J = 5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 5 Hz), 7,55 (1H, s),
7,62-7,68 (3H, m), 7,78 (1H, m), 8,04 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
96
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,05-1,29 (4H, m), 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H,
t, J = 7 Hz), 1,86 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42-2,32
(2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,84 (3H, s), 4,02 (2H, c, J = 7
Hz), 6,02 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz),
6,95-7,02 (3H, m), 7,36-7,56 (6H,
m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
97
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,12-1,28 (7H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,89 (2H,
t, J = 7 Hz), 2,43 (2H, m), 3,01 (2H, m), 4,02 (2H, c, J = 7 Hz),
5,97 (1H, d, J = 5 Hz), 6,65 (1H, d, J = 5 Hz),
7,43-7,55 (5H, m), 7,93 (1H, m), 8,61 (1H, m), 8,79
(1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
98
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,16-1,46 (10H, m), 1,57 (2H, t, J = 7 Hz), 2,62
(2H, m), 2,30 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7
Hz), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1H, m),
7,44 (1H, m), 7,91 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
99
A una solución de
5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato
de etilo (1,00 g) en dimetilsulfóxido (20 ml) se le añadió
hidróxido sódico 1 N (531 ml) durante 15 horas. La reacción se
interrumpió mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N (6 ml) en
un baño de hielo. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50
ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 x 2 ml) y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. La
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo-hexano = de 1/3 a 1/1 produjo
ácido
5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
en forma de un sólido amarillo (668 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,03-1,25 (4H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,93 (2H,
t, J = 7 Hz), 2,39 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 5,91 (1H, d, J
= 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,26-7,53 (5H, s),
7,56-7,69 (2H, m), 7,72-7,79 (2H,
m)
MS (ESI^{+}): m/z 424 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 99.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
100
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,20-1,52 (7H, m), 2,19 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,04
(2H, c, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 5,38 (1H, d, J = 5 Hz),
6,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 3 Hz),
7,60-7,64 (2H, m), 7,67 (1H, m), 7,76 (1H, m), 7,92
(1H, d, J = 3 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 431 (M+H)
\newpage
Ejemplo
101
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,31-1,49 (7H, m), 2,17 (2H, t, J = 7 Hz), 2,57 (2H,
m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 5,42 (1H, d, J = 5 Hz), 6,67 (1H, d, J
= 5 Hz), 7,56 (1H, s), 7,64 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,78 (1H, m),
8,07 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
102
A una solución de
N-[2-(3-cianobenzoil)-5-etil-1H-pirrol-1-il]-2-(metilsulfonil)acetamida
(2,70 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió hidruro sódico
(601 mg, al 60% en aceite) en un baño de hielo. Después de agitar
durante 40 minutos, la reacción se interrumpió mediante la adición
de ácido clorhídrico 1 N (15 ml). La mezcla se extrajo con acetato
de etilo (50 ml) y el extracto se lavó con agua (50 x 2 ml) y
salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó
para dar un sólido amarillo parduzco (3,36 g). El sólido se trituró
en éter diisopropílico (20 ml) para dar
3-[7-etil-3-(metilsulfonil)-2-oxo-1,2-dihidropirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo
en forma de un polvo amarillo (231 g, 90,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7
Hz), 2,46-3,07 (5H, m), 6,81 (1H, d, J = 5 Hz), 6,70
(1H, d, J = 5 Hz), 7,60-7,69 (3H, m), 7,83 (1H, d,
J = 9 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
103
A una solución de
3-[7-etil-3-(metilsulfonil)-2-oxo-1,2-dihidropirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo
(1,30 g) y trietilamina (578 mg) en diclorometano (18 ml) se le
añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (1,61 g) en un baño de
hielo durante 30 minutos (de 3 a 7ºC). Después de agitar durante 0,5
horas, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua (100
ml). La mezcla se repartió entre acetato de etilo (200 ml) que
contenía cloroformo (200 ml) y ácido clorhídrico 1 N (50 ml). Se
recogió un sólido amarillo insoluble por filtración (0,542 g). La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó para dar un sólido amarillo oscuro (1,27 g).
El sólido se combinó y se trituró en éter diisopropílico (30 ml)
para dar trifluorometanosulfonato de
4-(3-cianofenil)-7-etil-3-(metilsulfonil)pirrolo[1,2-b]piridazin-2-ilo
en forma de un polvo amarillo parduzco (1,67 g,
92,6%).
92,6%).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,39 (3H, t, J = 7
Hz), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,22 (3H, s), 6,40 (1H, d, J = 5 Hz),
6,93 (1H, d, J = 5 Hz), 7,63 (3H, m), 7,82 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de
4-(3-cianofenil)-7-etil-3-(metilsulfonil)pirrolo[1,2-b]piridazin-2-ilo
(150 mg) y pirrolidina (45,6 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) se
calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla se repartió entre
acetato de etilo (20 ml) y ácido clorhídrico 1 N (10 ml). El
extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó para dar un sólido de color oscuro. La
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo-hexano = de 1-4
a 1-2 produjo
3-[7-etil-3-(metilsulfonil)-2-(1-pirrolidinil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo
en forma de un aceite amarillo, que cristalizó después de un
periodo de reposo (112 mg, 89,6%).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,38 (3H, t, J = 7
Hz), 1,99 (4H, m), 3,99 (2H, c, J = 7 Hz), 3,22 (3H, s),
3,42-3,70 (4H, m), 6,28 (1H, d, J = 5 Hz), 6,68
(1H, d, J = 5 Hz), 7,57 (1H, t, J = 9 Hz), 7,69-7,78
(3H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 395 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 104.
\newpage
Ejemplo
105
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,39 (3H, t, J = 7
Hz), 2,97 (6H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,26 (3H, s), 6,28 (1H,
d, J = 5 Hz), 6,69 (1H, d, J = 5 Hz), 1,51 (1H, t, J = 9 Hz),
7,66-7,79 (3H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 369 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
Una mezcla de
7-(4-cianobenzoil)-8-oxononanoato
de etilo (2,2 g),
2-etil-1H-pirrol-1-amina
(809 mg) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (64
mg) en tolueno (40 ml) se calentó a reflujo durante 20 minutos. La
mezcla se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N.
La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se cromatografió
sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y
hexano (1:5) para dar el producto, que se trituró con hexano para
dar
6-[4-(4-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]hexanoato
de etilo (2,21 g) en forma de cristales amarillos.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,15-1,25 (2H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz),
1,30-1,45 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz),
1,45-1,65 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,38 (2H,
t, J = 7 Hz), 2,56 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J
= 7 Hz), 5,80 (1H, d, J = 4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,48 (2H,
t, J = 9 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
107
A una solución de
6-[4-(4-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]hexanoato
de etilo (15 g) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió hidróxido
potásico 2 N (7,4 ml), seguido de metanol (7,4 ml). Después de
agitar a 50ºC durante 2 horas y a 60ºC durante 3 horas, la mezcla se
repartió entre ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo. Los
precipitados se filtraron y se lavaron con acetato de etilo. La capa
orgánica y los lavados se combinaron, se lavaron con agua y
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El
residuo se trituró con acetato de etilo y los precipitados se
filtraron. El filtrado se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y
hexano (1:1) y se trituró con éter isopropílico para dar ácido
6-[4-(4-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]hexanoico
(650 mg) en forma de cristales amarillos. Los dos precipitados se
combinaron y se recristalizaron en acetato de etilo para dar ácido
6-{4-[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}hexanoico
(550 mg, 37,6%) en forma de cristales amarillos.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,15-1,30 (2H, m), 1,35-1,45 (2H,
m), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,60 (2H, m), 2,26
(2H, t, J = 7 Hz), 2,38 (2H, t, J = 7 Hz), 2,56 (3H, s), 3,02 (2H,
c, J = 7 Hz), 5,80 (1H, d, J = 4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,48
(2H, t, J = 9 Hz), 7,79 (2H, d, J = 9 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,1-1,20 (2H, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz),
1,30-1,45 (4H, m), 2,10 (2H, t, J = 7 Hz), 2,37
(2H, t, J = 7 Hz), 2,51 (3H, s), 2,92 (2H, c, J = 7 Hz), 5,73 (1H,
d, J = 4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,45 (2H, t, J = 9 Hz), 7,47
(1H, s), 7,80 (2H, d, J = 9 Hz), 8,09 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
108
A una solución de
(2E)-3-[7-cloro-4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-propenoato
de etilo (50 mg) en tolueno se le añadió gota a gota hidruro de
diisobutilaluminio 1,5 M (0,277 ml) en tolueno (24 ml) en un baño
de hielo seco-acetona. Después de la adición, la
mezcla se agitó durante 2 horas (-10ºC). La mezcla de reacción se
inactivó con tartrato sódico, potásico y se filtró a través de
Celite. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gel de sílice, 40
ml) eluyendo con hexano-acetato de etilo =
10-1, 5-1 y 3-1
para dar
(2E)-3-[7-cloro-4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-propen-1-ol
en forma de un sólido amarillo (30 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,38 (6H, d, J = 7
Hz), 3,31 (1H, m), 4,05-4,11 (2H, m), 5,48 (1H, dt,
J = 15, 6 Hz), 6,11 (1H, d, J = 5 Hz), 6,45 (1H, d, J = 15 Hz),
6,68 (1H, d, J = 5 Hz), 7,08-7,18 (2H, m),
7,29-7,40 (2H, m)
MS (ESO: m/z 345 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 108.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
109
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,45 (1H, t, J = 5
Hz), 2,65 (3H, s), 4,47 (2H, d, J = 5 Hz), 6,13 (1H, m), 6,73 (1H,
m), 7,14-7,28 (2H, m), 7,43-7,51
(2H, m), 7,70 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 257 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
110
Una suspensión de hidruro sódico (74,4 mg) en
dimetilsulfóxido (1,4 ml) se agitó durante 1 hora a 60ºC. La mezcla
se añadió a una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1,11
g) en dimetilsulfóxido (1,0 ml) a temperatura ambiente. Después de
agitar durante 0,5 horas, a la mezcla se le añadió
4-(4-fluorofenil)-7-formil-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato
de etilo (500 mg). Después de agitar durante 15 horas, la mezcla se
repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (5 ml). La capa
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se evaporó para dar una goma naranja. La
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo-hexano = de
1-7 a 3-1 produjo
4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-7-vinilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato
de etilo en forma de una goma amarilla, que solidificó después de
un periodo de reposo (361 mg,
72,6%).
72,6%).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,97 (3H, t, J = 7
Hz), 1,38 (6H, d, J = 7 Hz), 3,32 (1H, septuplete, J = 7 Hz), 4,03
(2H, c, J = 7 Hz), 5,35 (1H, dd, J = 2 y 12 Hz), 6,11 (1H, dd, J = 2
y 18 Hz), 6,34 (1H, d, J = 5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 5 Hz), 7,16 (1H,
t, J = 9 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 12 y 18 Hz), 7,45 (2H, d, J = 4 y 9
Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
111
Una mezcla de
4-(3-clorofenil)-7-etil-2-(2-furil)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato
de etilo (450 mg) e hidróxido potásico al 85% (3,01 g) en una
mezcla de etanol (3 ml) y agua (2 ml) se calentó a reflujo durante
2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se
inactivó mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado (5
ml). La mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (10
ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
de magnesio y se evaporó para dar un sólido amarillo (388 mg). El
sólido se trituró en hexano para dar ácido
4-(3-clorofenil)-7-etil-2-(2-furil)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico
en forma de un polvo amarillo (361 mg, 86,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,41 (3H, t, J = 7
Hz), 3,08 (2H, c, J = 7 Hz), 6,37 (1H, d, J = 5 Hz), 6,55 (1H, m),
6,76 (1H, d, J = 5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 3 Hz),
7,40-7,55 (5H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 367 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
112
A una solución de ácido
3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico
(100 mg) en dioxano (0,5 ml) se le añadió trietilamina (25,2 mg)
seguido de una solución de cloruro de pivaloílo (30,1 mg) en
dioxano (0,5 ml). Se formó un precipitado blanco. Después de agitar
durante 40 minutos a temperatura ambiente, el precipitado se retiró
por filtración y se lavó con dioxano (2 ml). A los lavados
combinados se les añadió una solución de ácido
2-aminoetanosulfónico (38,6 mg) en hidróxido sódico
1 N (0,247 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo
(15 ml) y agua (5 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía
preparativa de capa fina sobre gel de sílice eluyendo con
cloroformo-metanol = 5-1 produjo
ácido
2-({3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoil}amino)etanosulfónico
en forma de un sólido amarillo (104 mg, 82,0%).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,27 (5H, m), 2,59
(4H, m), 2,90-3,14 (4H, m), 5,96 (1H, m), 6,06 (1H,
m), 7,06-7,40 (9H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
113
A una solución de
[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]acetato
de etilo (114 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió hidruro
de diisobutilaluminio 1 M en tolueno (0,816 ml) en un baño de
hielo. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se
añadió más cantidad de hidruro de diisobutilaluminio 1 M (0,41 ml).
La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido clorhídrico
1 N (1 ml) después de 1 hora. La mezcla se repartió entre acetato
de etilo (20 ml) y ácido clorhídrico 1 N (10 ml) y se filtró a
través de celite. La capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar
una goma amarilla. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano
= de 1-20 a 2-50 produjo
2-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]etanol
en forma de un aceite amarillo, que cristalizó después de un
periodo de reposo (107 mg, 104%).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7
Hz), 2,77 (2H, t, J = 7 Hz), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 3,26 (2H, m),
3,26 (2H, m), 6,00 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,34
(1H, m), 7,41-7,55 (8H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
114
(Comparativo)
A una mezcla de
2-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]etanol
(105 mg), bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-beta-D-galactosilo
(299 mg) y carbonato de plata (154 mg) en tolueno (2 ml) se le
añadió triflato de plata (3,58 mg) en un baño de hielo. Después de
40 minutos, se añadieron bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-beta-D-galactosilo
(114 mg) y carbonato de plata (229 mg) y la mezcla se agitó durante
50 minutos. La mezcla se agitó adicionalmente durante 50 minutos
después de la adición de bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-beta-D-galactosilo
(114 mg) y carbonato de plata (154 mg). La mezcla se filtró a
través de celite y el filtrado se repartió entre acetato de etilo y
agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
de magnesio y se evaporó para dar una goma amarilla. La
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo-hexano = de
1-10 a 7/10 produjo acetato de
(2R,3R,4S,5S,6R)-45-bis(acetiloxi)-6-[(acetiloxi)metil]-2-{2-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]etoxi}tetrahidro-2H-piran-3-ilo
en forma de una goma amarilla (115 mg,
58,4%).
58,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,35 (3H, t, J = 7
Hz), 1,70 (3H, m), 1,94 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,78
(2H, m), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 3,10 (1H, m), 3,46 (1H, m), 3,62
(1H, t, J = 6 Hz), 3,79 (1H, d, J = 8 Hz), 3,98 (2H, m), 4,83 (1H,
dd, J = 3 y 10 Hz), 4,97 (1H, dd, J = 8 y 10 Hz), 5,28 (1H, d, J = 3
Hz), 6,02 (1H, d, J = 5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5 Hz), 7,31 (1H, m),
7,41-7,56 (8H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
115
(Comparativo)
A una solución de acetato de
(2R,3R,4S,5S,6R)-4,5-bis(acetiloxi)-6-[.(acetiloxi)metil]-2-{2-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]etoxi}tetrahidro-2H-piran-3-ilo
(113 mg) en metanol (2 ml) se le añadió metóxido sódico (0,86 mg) a
temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, el
disolvente se retiró por evaporación y la mezcla se repartió entre
acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para
dar una espuma amarilla (77,3 mg). La espuma se trituró en hexano
para dar
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-{2-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]etoxi}-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
en forma de un polvo amarillo (48,3 mg, 89,7%).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,36 (3H, t, J = 7
Hz), 1,92 (1H, m), 2,06 (1H, m), 2,56 (1H, s, a),
2,76-2,92 (3H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,24
(2H, m), 3,38-3,50 (3H, m),
3,63-3,84 (3H, m), 2,41 (1H, s, a), 6,01 (1H, d, J
= 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,32 (1H, m),
7,41-7,57 (8H, m)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 115.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
116
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,34-1,50 (5H, m), 1,54 (2H, m), 2,19 (2H, t, J
= 7 Hz), 2,37 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,71 (1H, t, J = 5
Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,86 (2H, d, J = 5 Hz), 5,97 (1H, d, J
= 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,88 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,79
(1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
117
A una suspensión de ácido
6-{4-[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}hexanoico
(590 mg) en agua (3 ml) se le añadió hidróxido sódico 1 N (15 ml) a
temperatura ambiente. Después de 5 horas, la mezcla se convirtió en
una solución transparente. La solución se filtró a través de un
filtro de membrana, se lavó con agua (0,4 ml x 3) y se liofilizó
durante 15 horas para dar sal sódica del ácido
6-{4-[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}hexanoico
(612 mg, 98,2%) en forma de un polvo amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,10-1,15 (2H, m), 1,20-1,40 (7H,
m), 1,74 (2H, t, J = 8 Hz), 2,25-2,38 (2H, m), 2,50
(3H, s), 2,91 (2H, c, J = 8 Hz), 5,72 (1H, d, J = 5 Hz), 6,50 (1H,
d, J = 5 Hz), 7,39-7,46 (3H, m), 7,97 (2H, d, J = 8
Hz), 8,26 (1H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
118
Una solución de ácido
5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
(100 mg), trietilamina (29,4 mg) y difenilfosforilazida (79,9 mg)
en terc-butanol (2 ml) se calentó a 80ºC durante 8
horas. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre acetato de
etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por
TLC-p (hexano-acetato de etilo =
3-1) para dar
4-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butilcarbamato
de terc-butilo (28 mg, 23,4%) en forma de un aceite
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,27-1,47 (14H, m), 2,34-2,45 (2H,
m), 2,55 (3H, s), 2,91-3,02 (4H, m), 4,39 (1H, s
a), 5,79 (1H, d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz),
7,56-7,67 (3H, m), 7,75 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 433 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
119
A
4-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butilcarbamato
de terc-butilo (25 mg) se le añadió cloruro de
hidrógeno 4 N en acetato de etilo (1 ml) a temperatura ambiente.
Después de 1 hora, la mezcla se evaporó al vacío. El residuo se
trituró con éter isopropílico para dar hidrocloruro de
3-[3-(4-aminobutil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo
en forma de un material amorfo de color verde oscuro (18 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,27-1,47 (14H, m), 2,34-2,45 (2H,
m), 2,55 (3H, s), 2,91-3,02 (4H, m), 4,39 (1H, s
a), 5,79 (1H, d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz),
7,56-7,67 (3H, m), 7,75 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 333 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
120
A cloruro de litio (165 mg) se le añadió una
solución de
5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato
de etilo (65 mg) y tributil(vinil)estannano (56,7 mg)
en dioxano (1 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0) (1,9 mg). La mezcla se calentó a reflujo. Después de 4 horas, se
añadieron tributil(vinil)estannano (50 mg) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,9 mg).
Después de calentar a reflujo durante una noche, la mezcla de
reacción se inactivó con fluoruro potásico (1,8 mmol) en H_{2}O.
La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de
etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gel de
sílice, 50 ml) eluyendo con hexano-acetato de etilo
= 5-1 y 3-1 para dar
5-[7-etil-2-metil-4-(2-vinil-4-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato
de etilo (18 mg, 28,3%) en forma de un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,15-1,70 (10H, m), 2,18 (2H, t, J = 8 Hz),
2,36-2,46 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, c, J = 8
Hz), 4,08 (2H, c, J = 8 Hz), 5,54 (1H, d, J = 10 Hz), 5,86 (1H, d, J
= 5 Hz), 6,25 (1H, d, J = 16 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 6,87 (1H,
dd, J = 16,10 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 6, 1 Hz), 7,33 (1H, s a), 8,70
(1H, d, J = 6 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 392 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 120.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
121
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7 Hz),
1,40-1,60 (4H, m), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz),
2,38-2,52 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,03 (2H, c, J = 7
Hz), 3,96 (2H, c, J = 7 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 4,34 (1H, d, J
= 2 Hz), 4,76 (1H, d, J = 2 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,52 (1H,
d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,93 (1H, d, J =
2 Hz)
MS: (m/z) 436 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
122
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,22 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,65 (4H, m), 2,18
(2H, t, J = 7 Hz), 2,40-2,53 (2H, m), 2,56 (3H, s),
3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 5,43 (1H, d, J = 11
Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 5,89 (1H, d, J = 18 Hz), 6,52 (1H, d, J
= 4 Hz), 6,71-6,83 (1H, dd, J = 11 Hz, 18 Hz), 7,73
(1H, m), 8,47 (1H, d, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
123
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,22 (3H, t, J = 7
Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,17
(2H, t, J = 7 Hz), 2,52-2,65 (2H, m), 3,04 (2H, c,
J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,63 (2H, s), 5,43
(1H, d, J = 11 Hz), 5,88 (1H, d, J = 18 Hz), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz),
6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 6,71-6,83 (1H, dd, J = 11
Hz, 18 Hz), 7,75 (1H, m), 8,49 (1H, d, J = 2 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2
Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
124
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,22 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7 Hz),
1,40-1,63 (4H, m), 2,18 (2H, t, J = 7 Hz),
2,51-2,63 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,47 (3H,
s), 3,93 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,35 (1H, d, J
= 3 Hz), 4,63 (2H, s), 4,77 (1H, d, J = 3 Hz), 5,92 (1H, d, J = 4
Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,92 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz),
8,93 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 466
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
125
A una solución de
[4-(4-fluorofenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]metanol
(505 mg) y trietilamina (997 mg) en diclorometano (4 ml) y
dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió complejo de trióxido de azufre
y piridina (941 mg) en un baño de hielo-agua en una
atmósfera de nitrógeno. Después de 30 minutos, la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
concentró a aproximadamente 1/3 del volumen. La mezcla se repartió
entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó tres veces
con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó
al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice (gel de sílice, 30 ml) eluyendo con
hexano-cloroformo = 3-1 y
2-1 para dar
4-(4-fluorofenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbaldehído
en forma de un sólido amarillo (340 mg, 67,9%).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,77 (3H, s), 6,50
(1H, m), 6,86 (1H, m), 7,20-7,30 (2H, m),
7,44-7,54 (2H, m), 8,89 (1H, s a), 9,79 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
126
Una mezcla de
4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-7-vinilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato
de etilo (8,9 g) y paladio al 10% sobre carbono (900 mg) en etanol
(180 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno (3,5 atm) a
temperatura ambiente. Después de 10 horas, la mezcla se dejó en
reposo durante una noche. A la mezcla se le añadió paladio al 10%
sobre carbono (900 mg) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno (3,5
atm) a temperatura ambiente. Después de 12 horas, la mezcla se dejó
en reposo durante una noche. A la mezcla se le añadió paladio al
10% sobre carbono (900 mg) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno
(3,5 atm) a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se
filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío para
dar
7-etil-4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato
de etilo en forma de un aceite amarillo (9,0 g, 100,5%).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,96 (3H, t, J = 8
Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 3,05 (2H, c, J = 8 Hz), 4,01 (2H, c, J
= 8 Hz), 6,27 (1H, d, J = 5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5 Hz),
7,10-7,19 (2H, m), 7,41-7,49 (2H,
m).
MS (ESI^{+}): m/z 362 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron
sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 126.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
127
RMN (CDCl_{3},5): 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37
(3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,65 (4H, m), 2,22 (2H, m),
2,35-2,50 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,75 (2H, c, J = 7
Hz), 3,00 (2H, c, J = 7 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4 Hz), 6,52 (1H, d, J
= 4 Hz), 7,57 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2
Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 366 (M+H), MS (ESI^{-}):
m/z 364
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
128
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,30 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,64 (4H, m), 2,17
(2H, m), 2,45-2,67 (2H, m), 2,73 (2H, c, J = 7 Hz),
3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,62 (2H, m), 5,89 (1H, d, J
= 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 1,59 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,54
(1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 396
\newpage
Ejemplo
129
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,04-1,23 (7H, m), 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37
(3H,1, J = 7 Hz), 1,86 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (2H, m), 2,74 (2H,
c, J = 7 Hz), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 3,99 (2H, c, J = 7 Hz), 5,97
(1H, d, J = 5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5 Hz),
7,45-7,53 (5H, m), 7,60 (1H, m), 8,50 (1H, m), 8,56
(1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
130
Una solución de
5-{4-[5-(1-etoxivinil)-3-piridinil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoato
de etilo (190 mg) en metanol (5 ml) y ácido clorhídrico 1 N (5 ml)
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se
diluyó con salmuera y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se
separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo (10:1 -
2:1) para dar
5-[4-(5-acetil-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato
de etilo en forma de un aceite amarillo (160 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,19
(2H, t, J = 7 Hz), 2,36-2,47 (2H, m), 2,57 (3H, s),
2,70 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 5,81
(1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 8,23 (1H, m), 8,78 (1H,
d, J = 2 Hz), 9,23 (1H, d, J = 2 Hz)
MS: (m/z) 408 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
131
Una mezcla de
5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato
de etilo (167 mg) y cianuro de cobre (I) (37 mg) en
1-metil-2-pirrolidinona
(3 ml) se agitó a 170ºC durante 4 horas. La mezcla se repartió
entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó
con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó
al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo
(20:1 - 5:1) para dar
5-[4-(5-ciano-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato
de etilo en forma de un aceite amarillo (88 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7
Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,21
(2H, t, J = 7 Hz), 2,35-2,47 (2H, m),
2,51 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J =
7 Hz), 5,79 (1H, d, J = 4 Hz), 6,54 (1H, d, J = 4 Hz), 7,98 (1H,
m), 8,80 (1H, d, J = 2 Hz), 8,97 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 391.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
132
A una solución agitada de ácido
5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
(60 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadieron hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(353 mg) y 2-animopiridina (20 mg) y la mezcla de
reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadió
4-dimetilaminopiridina (2 mg) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla
se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo
con una mezcla de acetato de etilo y n-hexano (1:2)
para dar
5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-N-(2-piridinil)pentanamida
(55,7 mg) en forma de un material amorfo de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f.: 67-70ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,12 (2H,
quintuplete, J = 7 Hz), 1,30 (2H, quintuplete, J = 7 Hz), 1,36 (3H,
t, J = 7 Hz), 1,95 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (2H, c, J = 7 Hz), 3,02
(2H, c, J = 7 Hz), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz),
7,00-7,05 (1H, m), 7,43-7,54 (5H,
m), 7,59-7,77 (6H, m), 8,11 (1H, d, J = 7,5 Hz),
8,24 (1H, d, J = 4 Hz)
MS: (m/z) 499 (M+), 45 (p.e.)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
133
A una solución de
5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato
de etilo (100,0 mg) y (bromometil)benceno (111 mg) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) se le añadió hidruro
sódico al 60% (17,4 mg) en un baño de hielo. Después de agitar
durante 2,5 horas, la reacción se interrumpió mediante la adición
de ácido clorhídrico 1 N (1 ml) y la mezcla se repartió entre
acetato de etilo (10 ml) y agua (5 ml). La capa orgánica se lavó
con ácido clorhídrico 1 N (5 ml), agua (5 ml, tres veces) y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. La
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo-hexano = de 1/40 a 20/40
produjo
5-[2-[(benciloxi)metil]-4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato
de etilo en forma de una goma amarilla (47,7 mg, 39,9%).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,34-1,48 (5H, m), 2,09 (2H, m), 2,53 (2H, m),
3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,07 (2H, J = 7 Hz), 4,65 (2H, s), 4,72
(2H, s), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz),
7,29-7,38 (5H, m), 7,86 (1H, s), 8,54 (1H, m), 8,77
(1H, m)
El siguiente compuesto se obtuvo sustancialmente
de la misma manera que en el Ejemplo 133.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
134
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, J = 7 Hz),
1,35-1,55 (7H, m), 2,12 (2H, t, J = 7 Hz), 2,57 (2H,
m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,07 (2H, c, J = 7 Hz), 4,49 (2H, s),
4,76 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 7 Hz), 6,62 (1H, d, J = 7 Hz), 7,48
(2H, d, J = 8 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8 Hz), 7,86 (1H, m), 8,54 (1H,
m), 8,78 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
135
A una solución de
5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato
de etilo (200 mg) y trietilamina (65,9 mg) en diclorometano (2 ml)
se le añadió cloruro de metanosulfonilo (54,7 mg) en un baño de
hielo. Después de agitar durante 1 hora, la reacción se interrumpió
mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N (1 ml). La mezcla se
repartió entre acetato de etilo (20 ml) y ácido clorhídrico 1 N (5
ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar
5-(4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)pentanoato
de etilo en forma de una goma amarilla (247 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,22 (3H, t, J = 7
Hz), 1,34-1,65 (7H, m), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55
(2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,15 (3H, s), 4,07 (2H, c, J = 7
Hz), 5,42 (2H, s), 5,99 (1H, d, J = 5 Hz), 6,68 (1H, d, J = 5 Hz),
7,87 (1-H, m), 8,54 (1H, m), 8,81 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
136
Una mezcla de
5-(4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)penta-
noato de etilo (50,0 mg) y bencilamina (29,8 mg) en diclorometano (1 ml) se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. La cromatografía preparativa de capa fina eluyendo con acetato de etilo-hexano = 1:2 produjo 5-[2-[(bencilamino)metil]-4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo en forma de una goma amarilla (19,1 mg).
noato de etilo (50,0 mg) y bencilamina (29,8 mg) en diclorometano (1 ml) se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. La cromatografía preparativa de capa fina eluyendo con acetato de etilo-hexano = 1:2 produjo 5-[2-[(bencilamino)metil]-4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo en forma de una goma amarilla (19,1 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,30-1,50 (7H, m), 2,13 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42
(2H, m)_{5} 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,96 (4H, m), 4,09
(2H, c, J = 7 Hz), 5,89 (1H, d, J = 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 5 Hz),
7,23-7,42 (5H, m), 7,86 (1H, m), 8,53 (1H, m), 8,77
(1H, m)
El siguiente compuesto se obtuvo sustancialmente
de la misma manera que en el Ejemplo 136.
\newpage
Ejemplo
137
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,31-1,56 (7H, m), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz),
2,45-2,65 (6H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz),
3,60-3,75 (6H, m), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 5,88 (1H,
d, J = 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 5 Hz), 7,89 (1H, m), 8,55 (1H, m),
8,78 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
114
A una suspensión de hidruro sódico al 60% (8,79
g) en tetrahidrofurano (500 ml) se le añadió ciclohexanol (10 g) y
la mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 horas. A la mezcla se le añadió
ácido bromoacético (13,9 g) con refrigeración con
hielo-agua y la mezcla se calentó a reflujo durante
2 horas. Después, a la mezcla se le añadió agua y el disolvente
orgánico se evaporó al vacío. La solución acuosa se diluyó con agua,
se lavó con éter, se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se
extrajo con éter. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato
de magnesio y se evaporó al vacío para dar ácido
(ciclohexiloxi)acético en forma de un aceite incoloro (13 3
g).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,18-1,47 (5H, m), 1,52-1,63 (1H,
m), 1,72-1,85 (2H, m), 1,90-2,03
(2H, m), 3,36-3,47 (1H, m), 4,13 (2H, s).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de
la misma manera que en la Preparación 114.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
115
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (6H, d, J
= 7 Hz), 3,68-3,82 (1H, m), 4,11 (2H, s).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de
la misma manera que en la Preparación 76 y en la Preparación
77.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
116
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (6H, d, J
= 7 Hz), 1,47 (9H, s), 3,45 (2H, s), 3,60-3,70 (1H,
m), 4,08 (2H,s).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de
la misma manera que en la Preparación 101.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
117
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (6H, d, J
= 7 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,45 (2H, m),
1,45 (9H, s), 1,60-1,72 (2H, m),
1,75-1,95 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz), 3,54 (1H,
t, J = 7 Hz), 3,60-3,68 (1H, m), 4,11 (2H, s), 4,12
(2H, c, J = 7 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 345.
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de
la misma manera que en la Preparación 16.
\newpage
Preparación
118
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,96 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,15 (3H, s), 2,45 (3H, s), 4,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12
(1H, t, J = 7 Hz), 7,89 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,72 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 250.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
119
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,36 (9H, s), 1,60-1,73 (2H, m),
2,23-2,35 (2H, m), 2,38 (2H, t, J = 7 Hz), 2,48
(3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 8,20 (1H, m), 8,78 (1H, m), 8,81
(1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
120
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,39 (9H, s), 2,40-2,47 (2H, m),
2,55-2,67 (2H, m), 3,36 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7
Hz), 4,27 (1H, d, J = 17 Hz), 4,40 (1H, d, J = 17 Hz), 8,21 (1H, m),
8,79 (1H, d, J = 2 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 472 474.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
121
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,12 (6H, d, J
= 7 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,55 (2H, m),
1,37 (9H, s), 1,63-1,77 (2H, m),
2,19-2,28 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 2,39 (3H,
s), 3,53-3,64 (1H, m), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,31
(1H, d, J = 18 Hz), 4,42 (1H, d, J = 18 Hz), 7,86 (1H, s), 8,55 (1H,
s), 8,74 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 464.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
122
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,10 (6H, d, J
= 7 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s),
1,18-1,48 (2H, m), 1,64-1,77 (2H,
m), 2,18-2,37 (4H, m), 3,52-3,64
(1H, m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,25 (1H, d, J = 17 Hz), 4,36 (1H,
d, J = 17 Hz), 8,19 (1H, t, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz), 8,83
(1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 528 530.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
123
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,33 (9H, s), 1,20-1,42 (2H, m),
1,63-1,74 (2H, m), 2,14 (3H, s),
2,27-2,38 (4H, m), 2,40 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 7
Hz), 5,08 (1H, d, J = 18 Hz), 5,36 (1H, d, J = 18 Hz), 7,84 (1H,
s), 8,56 (1H, s), 8,75 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 464.
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de
la misma manera que en la Preparación 46.
\newpage
Preparación
124
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,60-1,78 (2H, m),
1,98-2,12 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7
Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,39 (1H, t, J = 7 Hz), 8,38 (1H, m),
8,87 (1H, d, J = 2 Hz), 9,08 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
125
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,04-2,16 (1H, m),
2,20-2,34 (1H, m), 2,40-2,48 (2H,
m), 3,22 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 17 Hz), 4,00 (1H, d, J = 17 Hz),
4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,85 (1H, m), 8,47 (1H, m), 8,88 (1H, s),
9,16 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 372 374.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
126
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,86 (3H, d, J
= 7 Hz), 1,02 (3H, d, J = 7 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz),
1,30-1,48 (2H, m), 1,60-1,72 (2H,
m), 1,72-1,88 (1H, m), 1,95-2,07
(1H, m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s),
3,44-3,54 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 18 Hz), 4,03
(1H, d, J = 18 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,73 (1H, t, J = 7 Hz),
8,06 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,02 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 364.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
127
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (3H, d, J
= 7 Hz), 1,03 (3H, t, J = 7 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz),
1,20-1,46 (2H, m), 1,58-1,72 (2H,
m), 1,73-1,87 (1H, m), 1,95-2,07
(1H, m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz), 3,46-3,58 (1H, m),
3,94 (1H, d, J = 17 Hz), 4,03 (1H, d, J = 17 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7
Hz), 4,68 (1H, t, J = 7 Hz), 8,40 (1H, t, J = 2 Hz), 8,86 (1H, d, J
= 2 Hz), 9,08 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 428, 430.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
128
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,37-1,47 (2H, m),
1,60-1,77 (2H, m), 2,01 (3H, s),
1,97-2,08 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz), 2,44
(3H, s), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,52 (1H, t, J = 7 Hz), 4,68 (1H,
d, J = 18 Hz), 4,76 (1H, d, J = 18 Hz), 8,04 (1H, s), 8,66 (1H, s),
8,98 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 364.
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de
la misma manera que en el Ejemplo 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
138
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,96 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,41 (3H, s), 2,61 (3H, s), 3,04
(2H, c, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 6,30 (1H, d, J = 4 Hz),
6,67 (1H, d, J = 4 Hz), 7,58 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 2 Hz), 8,51
(1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 324.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
139
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,67-1,78 (2H, m),
2,22 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42-2,54 (2H, m), 2,59
(3H, s), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 5,87 (1H,
d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,87 (1H, m), 8,54 (1H, d, J =
2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 430 432.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
140
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (2H, t, J = 7 Hz),
2,85-2,97 (2H, m), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46
(3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,65 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 4
Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,87 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz),
8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 446 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,75 (2H, m),
2,17 (3H, s), 2,10-2,28 (2H, m),
2,45-2,60 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,05 (2H,
c, J = 7 Hz), 5,32 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J
= 4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,78 (1H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 488, 490.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
142
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,16 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H,
s), 2,80-3,00 (2H, m), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,03
(2H, c, J = 7 Hz), 4,65 (2H, s), 4,75 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 2
Hz), 6,59 (1H, d, J = 2 Hz), 7,26-7,38 (5H, m), 7,48
(1H, s), 8,40 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 458.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
143
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,26 (6H, d, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz),
1,38-1,62 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43
(3H, s), 2,53-2,68 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz),
3,76-3,88 (1H, m), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66
(2H, s), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,52 (1H,
s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 438.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
144
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,25 (6H, d, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz),
1,37-1,64 (4H, m), 2,15 (2H, t, J = 7 Hz),
2,54-2,72 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz),
3,75-3,87 (1H, m), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66
(2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H,
m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz), MS (ESI^{+}):
m/z 502 504.
\newpage
Ejemplo
145
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,58 (4H, m),
2,13 (2H, t, J = 7 Hz), 2,18 (3H, s), 2,44 (3H, s),
2,40-2,55 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,08 (2H,
c, J = 7 Hz), 5,29 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J
= 4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 438.
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de
la misma manera que en el Ejemplo 120.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
146
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,18 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,40 (2H, t, J = 7 Hz),
2,84-2,98 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,47
(3H, s), 4,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,65 (2H, s), 5,46 (1H, d, J = 11
Hz), 5,87 (1H, d, J = 18 Hz), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d,
J = 4 Hz), 6,72-6,83 (1H, dd, J = 11 Hz, 18 Hz),
7,74 (1H, m), 8,49 (1H, d, J = 2 Hz), 8,72 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 394.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
147
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,65-1,78 (2H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz),
2,54-2,70 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,47
(3H, s), 3,58 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,46 (1H, d, J = 11 Hz),
5,88 (1H, d, J = 18 Hz), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4
Hz), 6,73-6,83 (1H, dd, J = 11 Hz, 18 Hz), 7,77
(1H, m), 8,51 (1H, d, J = 2 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 394.
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de
la misma manera que en el Ejemplo 125.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
148
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45-2,58 (2H, m),
2,73 (2H, c, J = 7 Hz), 2,82-3,02 (2H, m), 3,03
(2H, c, J = 7 Hz), 3,47 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4
Hz), 6,59 (1H, d, J = 4 Hz), 7,58 (1H, m), 8,43 (1H, d, J = 2 Hz),
8,53 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 366, MS (ESI^{+}): m/z
368.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
149
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,31 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,69-1,85 (2H, m),
2,20-2,31 (2H, m), 2,52-2,75 (2H,
m), 2,77 (2H, c, J = 7 Hz), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s),
4,60-4,80 (2H, m), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58
(1H, d, J = 4 Hz), 7,61 (1H, s), 8,44-8,53 (2H,
m).
MS (ESI^{+}): m/z 382.
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de
la misma manera que en el Ejemplo 115.
\newpage
Ejemplo
150
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,65-1,79 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 7 Hz),
2,39-2,53 (2H, m), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 3,61
(3H, s), 4,90 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4
Hz), 7,88 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2
Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 432, 434.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
151
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,60 (4H, m),
2,17 (2H, t, J = 7 Hz), 2,35-2,45 (2H, m), 2,43
(3H, s), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,83 (1H, t, J = 7 Hz), 4,10 (2H,
c, J = 7 Hz), 4,85 (2H, d, J = 7 Hz), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57
(1H, d, J = 4 Hz), 7,50 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,54 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 396.
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de
la misma manera que en el Ejemplo 133.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
152
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,65-1,79 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 7 Hz),
2,52-2,70 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46
(3H, s), 3,60 (3H, s), 4,76 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62
(1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,79 (1H,
d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 446,448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
153
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,20-0,32 (2H, m), 0,53-0,63 (2H,
m), 1,07-1,20 (1H, m), 1,22 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m),
2,15 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,53-2,68 (2H,
m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,41 (2H, d, J = 7 Hz), 4,08 (2H, c, J
= 7 Hz), 4,70 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4
Hz), 7,52 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,53 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 450.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
154
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,88-1,05 (2H, m), 1,16-1,35 (4H,
m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz),
1,38-1,59 (4H, m), 1,60-1,87 (5H,
m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,54-2,67
(2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,35 (2H, d, J = 7 Hz), 4,10 (2H,
c, J = 7 Hz), 4,64 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J
= 4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,43 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2
Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 492.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
155
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,54 (4H, m),
2,12 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,50-2,63
(2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (2H,
s), 4,76 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz),
7,28 (1H, m), 7,52 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8 Hz), 8,42 (1H, d, J
= 2 Hz), 8,54 (2H, m), 8,62 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 487.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
156
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36-1,54 (4H, m),
2,12 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,56-2,68
(2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,77 (2H,
s), 4,85 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz),
7,22 (1H, m), 7,43-7,54 (2H, m),
7,66-7,74 (1H, m), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,54
(1H, d, J = 2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 487.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
157
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,57 (4H, m),
2,12 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,52-2,68
(2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (2H,
s), 4,77 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 2 Hz),
7,28 (2H, d, J = 7 Hz), 7,52 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53
(1H, d, J = 2 Hz), 8,58 (2H, d, J = 7 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 487.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
158
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,18-1,29 (6H, m), 1,34-1,53 (7H,
m), 2,14 (2H, t, J = 7 Hz), 2,52 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz),
3,53 (2H, c, J = 7 Hz), 4,07 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (1H, s), 5,73
(1H, d, J = 5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 5 Hz), 7,60 (2H, m), 7,67 (1H,
s), 7,75 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
159
A una solución de
5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato
de etilo (70,0 mg) y trietilamina (185 mg) en diclorometano (1 ml)
se le añadió cloruro de metanosulfonilo (20,9 mg) en un baño de
hielo. Después de agitar durante 1 hora, a la mezcla se le añadió
1-metilpiperazina (27,0 mg). La mezcla se agitó
durante 0,5 horas en un baño de hielo y durante una noche a
temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo
y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
de magnesio y se evaporó. La cromatografía preparativa de capa fina
sobre gel de sílice (cloroformo-metanol =
20-1) produjo
5-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(4-metil-1-piperazinil)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoato
de etilo en forma de una goma amarilla (52,4 mg, 63,5%).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,23 (3H, t, J = 7
Hz), 1,33-1,60 (7 H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz),
2,29 (3H, s), 2,34-2,65 (6H, m), 3,00 (2H, c, J = 7
Hz), 3,54 (2H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz),
6,55 (1H, d, J = 5 Hz), 7,87 (1H, m), 8,54 (1H, m), 8,77 (1H,
m).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de
la misma manera que en el Ejemplo 44.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
160
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,65-1,85 (2H, m), 2,31 (2H, t, J = 7 Hz),
2,45-2,63 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,03 (2H, c, J = 7
Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,90 (1H, s),
8,53 (1H, s), 8,75 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 400, 402, MS (ESI^{+}):
m/z 402, 404.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
161
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,49 (2H, t, J = 7 Hz), 2,80-3,00 (2H, m),
3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,94 (1H, d, J
= 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,77
(1H, s).
MS (ESI'): m/z 416 418, MS (ESI^{+}): m/z 418,
420.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
162
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,46-2,58 (2H, m),
2,83-3,03 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,47
(3H, s), 4,68 (2H, s), 5,46 (1H, d, J = 11 Hz), 5,88 (1H, d, J = 18
Hz), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz),
6,68-6,82 (1H, dd, J = 11 Hz, 18 Hz), 7,78 (1H, m),
8,47 (1H, d, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 364, MS (ESI^{+}): m/z
366.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
163
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,68-1,82 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz),
2,55-2,75 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45
(3H, s), 4,64 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4
Hz), 7,91 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2
Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 430, 432, MS (ESI^{+}):
m/z 432, 434.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
164
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,72-1,87 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz),
2,53-2,80 (2H, m), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46
(3H, s), 4,68 (2H, m), 5,47 (1H, d, J = 11 Hz), 5,88 (1H, d, J = 18
Hz), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 4 Hz),
6,72-6,83 (1H, dd, J = 11 Hz, 18 Hz), 7,81 (1H, m),
8,50 (1H, d, J = 2 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 378, MS (ESI^{+}): m/z
380.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
165
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (6H, d, J
= 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,44-1,63 (4H, m),
2,15-2,27 (2H, m), 2,43 (3H, s),
2,47-2,60 (1H, m), 2,60-2,73 (1H,
m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,75-3,87 (1H, m), 4,67
(2H, s), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4 Hz), 7,55 (1H,
s), 8,41 (1H, s), 8,53 (1H, s).
MS (ESI^{-}): m/z 408, MS (ESI^{+}): m/z
410.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
166
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (6H, d, J
= 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,65 (4H, m),
2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,50-2,60 (2H, m), 3,03
(2H, c, J = 7 Hz), 3,75-3,85 (1H, m), 4,66 (2H, s),
5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,54
(1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 474, 476.
\newpage
Ejemplo
167
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,23-0,33 (2H, m), 0,55-0,64 (2H,
m), 1,07-1,22 (1H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz),
1,45-1,68 (4H, m), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H,
s), 2,50-2,75 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,40
(2H, d, J = 7 Hz), 4,70 (2H, m), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H,
d, J = 4 Hz), 7,57 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,54 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 422.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
168
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,87-1,04 (2H, m), 1,10-1,82 (13H,
m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s),
2,47-2,72 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,33 (2H,
d, J = 7 Hz), 4,63 (2H, m), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J
= 4 Hz), 7,56 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s).
MS (ESI^{-}): m/z 462, MS (ESI^{+}): m/z
464.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
169
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,35-1,57 (4H, m), 2,13 (2H, t, J = 7 Hz),
2,42 (3H, s), 2,47-2,66 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7
Hz), 4,68 (2H, s), 4,77 (2H, m), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H,
d, J = 4 Hz), 7,28-7,36 (1H, m), 7,53 (1H, s), 7,73
(1H, d, J = 8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (2H, m), 8,63 (1H,
s).
MS (ESI^{-}): m/z 457, MS (ESI^{+}): m/z
459.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
170
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,45-1,65 (4H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz),
2,41 (3H, s), 2,48-2,74 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7
Hz), 4,80 (2H, s), 4,82 (2H, m), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H,
d, J = 4 Hz), 7,26 (1H, m), 7,47-7,53 (2H, m),
7,69-7,77 (1H, m), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,50 (1H,
d, J = 2 Hz), 8,58 (1H, d, J = 7 Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 457,MS (ESI^{+}): m/z
459.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
171
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz),
2,43 (3H, s), 2,48-2,71 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7
Hz), 4,68 (2H, s), 4,79 (2H, m), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H,
d, J = 4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7 Hz), 7,54 (1H, s), 8,42 (1H, d, J
= 2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,55 (2H, d, J = 7
Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 457, MS (ESI^{+}): m/z
459.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
172
A una solución de
7-etil-2-metil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato
de etilo (682 mg) en etanol (20 ml) se le añadió una solución de
hidróxido potásico (5 g) (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo
durante 1 hora. La solución se acidificó con ácido clorhídrico 1 N a
un valor de pH de 3-4, se diluyó con salmuera y se
extrajo dos veces con cloroformo. La capa orgánica se separó, se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El producto
bruto se trituró con acetato de etilo para dar ácido
7-etil-2-metil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico
en forma de un polvo amarillo (590 mg)
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,44 (3H, s), 2,69 (3H, s), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 6,29
(1H, d, J = 4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 4 Hz), 7,97 (1H, s), 8,41 (1H,
s), 8,58 (1H, s).
MS (ESI^{-}): m/z 294, MS (ESI^{+}): m/z
296.
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de
la misma manera que en el Ejemplo 99.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
173
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,34-1,53 (7H, m), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz),
2,53 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,62 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66
(2H, s), 5,33 (1H, d, J = 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 5 Hz), 7,60 (2H,
m), 7,66 (1H, s), 7,74 (1H, m)
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la de la Preparación 13.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
129
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95
(6H, d, J = 7 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31-1,41
(2H, m), 1,46 (9H, s), 1,66 (2H, tt, J = 7, 7 Hz),
1,75-1,98 (3H, m), 2,31 (2H, t, J = 8 Hz), 3,26 (2H,
d, J = 7 Hz), 3,56 (1H, t, J = 7 Hz), 4,06-4,17
(4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
218
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93
(6H, d, J = 7 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (9H, s),
1,59-1,69 (2H, m), 1,80-1,95 (3H,
m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 2,25 (2H, d, J = 7 Hz), 3,57 (1H, t, J =
7 Hz), 4,10 (2H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la de la Preparación 16.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,34 (9H, s), 1,60-1,73 (2H, m),
2,22-2,32 (2H, m), 2,39 (2H, t, J = 7 Hz), 2,49
(3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5 Hz), 7,57 (1H,
s), 8,50 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 412.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,72-1,84 (2H, m), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz),
2,47-2,57 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,03 (2H, c, J = 7
Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27 (1H, m),
7,38 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 356, MS (ESI^{+}): m/z
358.
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,35 (9H, s), 2,14 (3H, s), 2,40 (3H, s),
2,40-2,48 (2H, m), 2,62-2,70 (2H,
m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,12 (1H, d, J = 18 Hz), 5,34 (1H, d, J
= 18 Hz), 7,85 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,78 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 436.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,34 (9H, s), 1,60-1,75 (2H, m), 2,14 (3H,
5), 2,26-2,39 (4H, m), 2,40 (3H, s), 4,12 (2H, c, J
= 7 Hz), 5,13 (1H, d, J = 18 Hz), 5,40 (1H, d, J = 18 Hz), 7,86 (1H,
s), 8,37 (1H, s), 8,78 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 450.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,32 (9H, s), 1,26-1,46 (2H, m),
1,66-1,77 (2H, m), 2,14 (3H, s),
2,26-2,38 (4H, m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,06 (1H,
d, J = 18 Hz), 5,42 (1H, d, J = 18 Hz), 1,51 (1H, t, J = 8 Hz),
7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 8,09 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,36 (9H, s), 1,60-1,74 (2H, m),
1,85-1,96 (2H, m), 2,14 (3H, s),
2,28-2,42 (2H, m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,12 (1H,
d, J = 17 Hz), 5,42 (1H, d, J = 17 Hz), 8,23 (1H, m), 8,81 (1H, m),
8,83 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,37 (9H, s), 2,14 (3H, s), 2,41-2,31 (2H,
m), 2,66 (2H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2H, c, J = 7 Hz), 5,11 (1H, d, J
= 18 Hz), 5,33 (1H, d, J = 18 Hz), 8,22 (1H, m), 8,82 (2H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 500, 502.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,80-0,98 (2H, m), 1:00-1,32 (3H,
m), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (9H, s), 1,46-1,62
(6H, m), 2,39 (3H, s), 2,40-2,72 (4H, m), 3,19 (2H,
d, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,31 (1H, d, J = 17 Hz), 4,39
(1H, d, J = 17 Hz), 7,88 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,77 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 490.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,78-0,98 (2H, m), 1,10-1,33 (3H,
m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 (9H, s), 1,38-1,83
(6H, m), 2,35-2,75 (4H, m), 3,22 (2H, d, J = 7 Hz),
4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,25 (1H, d, J = 17 Hz), 4,37 (1H, d, J =
17 Hz), 8,22 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,86 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 554,556.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,80-0,97 (2H, m), 1,12-1,35 (3H,
m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s),
1,46-1,80 (10H, m), 2,22-2,45 (2H,
m), 3,20 (2H, d, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,30 (1H, d, J =
17 Hz), 4,38 (1H, d, J = 17 Hz), 8,22 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,85
(1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 568, 570.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,16-0,28 (2H, m), 0,48-0,39 (2H,
m), 0,98-1,12 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37
(9H, s), 1,55-1,80 (4H, m),
2,18-2,40 (2H, m), 2,39 (3H, s), 3,31 (2H, m), 4,12
(2H, c, J = 7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 17 Hz), 4,53 (1H, d, J = 17
Hz), 7,88 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,75 (1H, d, J = 2
Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 462.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,15-0,23 (2H, m), 0,48-0,56 (2H,
m), 0,95-1,10 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39
(9H, s), 2,39 (3H, s), 2,40-2,68 (4H, m), 3,28 (2H,
m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,36 (1H, d, J = 17 Hz), 4,48 (1H, d, J
= 17 Hz), 7,88 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,75 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 448.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22, 1,30
(9H, s), 2,22, 2,45 (3H, s), 7,96, 8,13 (1H, s), 8,66,
8,76-8,80 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25
(3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (9H, s), 1,63-1,71 (2H, m),
2,14 (3H, s), 2,27-2,40 (4H, m), 4,13 (2H, c, J = 7
Hz), 5,11 (1H, d, J = 18 Hz), 5,38 (1H, d, J = 18 Hz), 8,07 (1H,
dd, J = 2 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2 Hz), 8,80 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,15-0,20 (2H, m), 0,49-0,38 (2H,
m), 0,95-1,04 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38
(9H, s), 1,68 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,14-2,33 (4H,
m), 3,26-3,29 (2H, m), 4,07-4,19
(4H, m), 4,31 (1H, d, J = 17 Hz), 4,45 (1H, d, J = 17 Hz), 8,05
(1H, dd, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,14-0,21 (2H, m), 0,49-0,55 (2H,
m), 0,92-1,04 (1H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39
(9H, s), 1,62-1,74 (2H, m),
1,82-1,90 (2H, m), 2,21-2,33 (2H,
m), 3,27-3,31 (2H, m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,34
(1H, d, J = 18 Hz), 4,46 (1H, d, J = 18 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 2, 2
Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz), 8,80 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,85
(6H, d, J = 7 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (9H, s), 1,67 (2H,
t, J = 7 Hz), 1,75-1,93 (3H, m),
2,24-2,33 (4H, m), 3,17 (2H, d, J = 7 Hz), 4,11 (2H,
c, J = 7 Hz), 4,28 (1H, d, J = 17 Hz), 4,38 (1H, d, J = 17 Hz),
8,20 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz), 8,84 (1H, d, J
= 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,84
(6H, d, J = 7 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 1,80 (1H,
ct, J = 7 Hz), 2,34-2,71 (4H, m), 3,17 (2H, d, J = 7
Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,28 (1H, d, J = 18 Hz), 4,36 (1H, d,
J = 18 Hz), 8,07 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,83 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,24
(3H, t, J = 7 Hz), 1,34 (9H, s), 2,14 (3H, s),
2,35-2,44 (2H, m), 2,60-2,68 (2H,
m), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 5,11 (1H, d, J = 18 Hz), 5,35 (1H, d, J
= 18 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8 Hz), 7,60
(1H, d, J = 8 Hz), 7,79 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,85
(6H, d, J = 7 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s),
1,59-1,72 (2H, m), 1,80 (1H, ct, J = 7, 7 Hz),
2,19-2,39 (4H, m), 3,18 (2H, d, J = 7 Hz), 4,12 (2H,
c, J = 7 Hz), 4,31 (1H, d, J = 17 Hz), 4,40 (1H, d, J = 17 Hz),
8,22 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz), 8,85 (1H, d, J
= 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,33 (9H, s), 1,56-1,72 (2H, m), 2,15 (3H,
s), 2,20-2,41 (4H, m), 4,11 (2H, c, J = 8 Hz), 5,13
(1H, d, J = 18 Hz), 5,40 (1H, d, J = 18 Hz), 7,38 (1H, t, J = 8 Hz),
7,52 (1H, d a, J = 8 Hz), 7,60 (1H, d a, J = 8 Hz), 7,79 (1H, s
a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,27-1,43 (11H, m),
1,60-1,74 (2H, m), 2,15-2,34 (4H,
m), 3,37 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 4,35 (1H, d,
J = 18 Hz), 4,48 (1H, d, J = 18 Hz), 7,58 (1H, m), 8,43 (1H, d, J =
3 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 452 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,27-1,40 (11H, m),
1,60-1,74 (2H, m), 2,15-2,34 (4H,
m), 2,44 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 7,61 (1H,
m), 8,43 (1H, d, J = 3 Hz), 8,49 (1H, d, J = 1 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 422 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,52-1,75 (2H, m),
2,18-2,39 (4H, m), 3,38 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,11
(2H, c, J = 8 Hz), 4,37 (1H, d, J = 18 Hz), 4,51 (1H, d, J = 18 Hz),
7,60 (1H, m), 8,43 (1H, d, J = 3 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 438 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,39 (9H, s), 1,57-1,74 (2H, m), 1,78 (2H,
t a, J = 8 Hz), 2,23-2,41 (2H, m), 3,38 (3H, s),
4,14 (2H, c, J = 8 Hz), 4,33 (1H, d, J = 18 Hz), 4,45 (1H, d, J = 18
Hz), 8,07 (1H, m), 8,71 (1H, s a), 8,80 (1H, s a).
MS (ESI^{+}): m/z 442 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,39 (9H, s), 2,37-2,48 (2H, m),
2,53-2,65 (2H, m), 3,36 (3H, s), 4,13 (2H, c, J = 8
Hz), 4,26 (1H, d, J = 18 Hz), 4,40 (1H, d, J = 18 Hz), 8,06 (1H, s
a), 8,70 (1H, s a), 8,80 (1H, s a).
MS (ESI^{+}): m/z 428 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,31-1,48 (11H, m),
1,55-1,75 (2H, m), 2,15-2,35 (4H,
m), 3,36 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 4,27 (1H, d, J = 18 Hz),
4,43 (1H, d, J = 18 Hz), 8,03 (1H, t, J = 2 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2
Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 456 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,39 (9H, s), 1,55-1,75 (2H, m),
2,23-2,45 (4H, m), 3,38 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7
Hz), 4,34 (1H, d, J = 18 Hz), 4,47 (1H, d, J = 18 Hz), 8,22 (1H, m),
8,81 (1H, d, J = 2 Hz), 8,83 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 486, 488.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,91-1,00 (3H, m), 2,24 (1,2H, s), 2,48 (1,8H, s),
4,02 (1,2H, c, J = 8 Hz), 4,10 (0,8H, c, J = 8 Hz), 7,24 (0,6H, m),
7,39 (0,6H, s), 7,45 (0,4H, m), 7,54 (1H, s), 8,49 (1H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 298 (M + H).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la de la Preparación 46.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,60-1,73 (2H, m),
1,98-2,10 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,35 (2H, t, J = 7
Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,37 (1H, t, J = 7 Hz), 7,67 (1H, d, J
= 5 Hz), 7,77 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 312.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,21 (3H, s), 2,22-2,35 (2H, m),
2,36-2,47 (2H, m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,57
(1H, t, J = 7 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 2 Hz, 5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2
Hz), 8,61 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 298.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,98 (3H, s), 2,23-2,34 (2H, m),
2,40-2,50 (2H, m), 2,45 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7
Hz), 4,69 (2H, m), 4,82 (1H, t, J = 7 Hz), 8,14 (1H, s), 8,67 (1H,
s), 9,07 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 336.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,60-1,80 (2H, m), 2,02 (3H, s),
1,97-2,13 (2H, m), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45
(3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,56 (1H, t, J = 7 Hz), 4,69 (1H,
d, J = 17 Hz), 4,78 (1H, d, J = 17 Hz), 8,06 (1H, s), 8,66 (1H, s),
9,00 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 350.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,35-1,50 (2H, m),
1,60-1,78 (2H, m), 2,04 (3H, s),
2,00-2,12 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12
(2H, c, J = 7 Hz), 4,49 (1H, t, J = 7 Hz), 4,68 (1H, d, J = 17 Hz),
4,75 (1H, d, J = 17 Hz), 7,66 (1H, t, J = 8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8
Hz), 8,16 (1H, d, J = 8 Hz), 8,26 (1H, s).
MS (ESI^{-}): m/z 372.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,60-1,82 (2H, m), 2,04 (3H, s),
2,03-2,15 (2H, m), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12
(2H, c, J = 7 Hz), 4,51 (1H, t, J = 7 Hz), 4,70 (1H, d, J = 17 Hz),
4,75 (1H, d, J = 17 Hz), 8,39 (1H, m), 8,88 (1H, s), 9,07 (1H,
s).
MS (ESI^{-}): m/z 414, 416, MS (ESI^{+}):
m/z 414, 416.
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,00 (3H, s), 2,22-2,36 (2H, m),
2,43-2,53 (2H, m), 4,13 (2H, c, J = 7 Hz), 4,70
(2H, m), 4,80 (1H, t, J = 7 Hz), 8,48 (1H, s), 8,90 (1H, s), 9,19
(1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 400, 402.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,60-0,82 (2H, m), 0,93-1,10 (3H,
m), 1,12-1,65 (6H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz),
2,07-2,17 (1H, m), 2,22-2,35 (1H,
m), 2,42 (2H, m), 2,44 (3H, s), 3,05-3,23 (2H, m),
3,96 (2H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,92 (1H, m), 8,16 (1H, s),
8,66 (1H, s), 9,08 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 390.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,63-0,84 (2H, m), 0,93-1,88 (3H,
m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,90 (6H, m),
2,02-2,14 (1H, m), 2,20-2,36 (1H,
m), 2,44 (2H, t, J = 7 Hz), 3,04-3,20 (2H, m), 3,95
(2H, s), 4,13 (2H, c, J = 7 Hz), 4,85-4,93 (1H, m),
8,50 (1H, m), 8,88 (1H, d, J = 2 Hz), 9,20 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 454, 456.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,75-0,86 (2H, m), 0,95-1,15 (3H,
m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,90 (10H, m),
2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 3,12 (2H, c, J = 7 Hz), 3,97 (2H, s), 4,12
(2H, c, J = 7 Hz), 4,71 (1H, t, J = 7 Hz), 8,41 (1H, s), 8,88 (1H,
s), 9,12 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 468 470.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
-0,08-0,00 (1H, m), 0,00-0,15 (1H,
m), 0,28-0,49 (2H, m), 0,72-0,87
(1H, m), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,58-2,13 (4H, m),
2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 3,10-3,26 (2H,
m), 4,02 (2H, m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,77 (1H, t, J = 7 Hz),
8,07 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,03 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 362.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
-0,08-0,00 (1H, m), 0,00-0,13 (1H,
m), 0,23-0,47 (2H, m), 0,68-0,84
(1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 2,03-2,17 (1H, m),
2,22-2,36 (1H, m), 2,40 (2H, m), 2,44 (3H, s), 3,12
(2H, m), 3,98 (1H, d, J = 17 Hz), 4,06 (1H, d, J = 17 Hz), 4,12
(2H, c, J = 7 Hz), 4,93 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,65 (1H, s), 9,08
(1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 348.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,25 (3H, s),
6,18 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,96 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 242, 244.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25
(3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,70 (4H, m), 2,04 (3H, s),
2,35 (2H, t, J = 6 Hz), 4,-12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,52 (1H, t, J = 7
Hz), 4,69 (1H, d, J = 18 Hz), 4,78 (1H, d, J = 18 Hz), 8,24 (1H,
s), 8,78 (1H, s), 9,05 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
-0,09-0,11 (2H, m), 0,25-0,35 (1H,
m), 0,37-0,46 (1H, m), 0,70-0,79
(1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,29-1,41 (2H, m),
1,64 (2H, t, J = 7 Hz), 1,72-1,84 (1H, m),
1,96-2,08 (1H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 3,12
(1H, dd, J = 10,7 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 10,7 Hz), 3,97 (1H, d, J =
12 Hz), 4,05 (1H, d, J = 12 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 4,70 (1H,
t, J = 7 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,77 (1H, dd, J = 2 Hz),
9,09 (1H, dd, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
-0,07-0,09 (2H, m), 0,24-0,46 (2H,
m), 0,68-0,79 (1H, m), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz),
1,47-1,84 (3H, m), 1,98-2,10 (1H,
m), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 10,7 Hz), 3,21 (1H,
dd, J = 10,7 Hz), 3,97 (1H, d, J = 17 Hz), 4,06 (1H, d, J = 17 Hz),
4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,73 (1H, t, J = 6 Hz), 8,27 (1H, dd, J =
2, 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz), 9,10 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,72
(3H, d, J = 7 Hz), 0,77 (3H, d, J = 7 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz),
1,30-1,42 (2H, m), 1,54-1,70 (3H,
m), 1,75-1,87 (1H, m), 1,95-2,08
(1H, m), 2,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 9, 7 Hz), 3,14
(1H, dd, J = 9,7 Hz), 3,98 (2H, s), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 4,70
(1H, t, J = 6 Hz), 8,39 (1H, dd, J = 2 Hz), 8,87 (1H, d, J = 2 Hz),
9,08 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,68
(3H, d, J = 7 Hz), 0,72 (3H, d, J = 7 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz),
1,52 (1H, ct, J = 7, 7 Hz), 2,02-2,13 (1H, m),
2,20-2,32 (1H, m), 2,44 (2H, t, J = 7 Hz), 3,07 (1H,
dd, J = 9, 7 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 9, 7 Hz), 3,98 (2H, s), 4,14
(2H, c, J = 7 Hz), 4,90 (1H, d, J = 9 Hz), 4,92 (1H, d, J = 9 Hz),
8,34 (1H, dd, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz), 9,15 (1H, d, J = 2
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,26
(3H, t, J = 7 Hz), 1,95 (3H, s), 2,20-2,29 (2H, m),
2,41-2,47 (2H, m), 4,15 (2H, c, J = 7 Hz), 4,64
(1H, d, J = 17 Hz), 4,71 (1H, d, J = 17 Hz), 4,78 (1H, t, J = 6 Hz),
7,48 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,96 (1H, d, J
= 8 Hz), 8,04 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,72
(3H, d, J = 7 Hz), 0,77 (3H, d, J = 7 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz),
1,61-1,73 (3H, m), 1,77-1,88 (1H,
m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 3,10
(1H, dd, J = 9, 7 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 9, 7 Hz), 3,99 (2H, s),
4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 4,73 (1H, t, J = 7 Hz), 8,40 (1H, dd, J =
2, 2 Hz), 8,87 (1H, d, J = 2 Hz), 9,10 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, 1, J
= 8 Hz), 1,57-1,75 (2H, m),
1,90-2,12 (5H, m), 2,34 (2H, t, J = 8 Hz), 4,11
(2H, c, J = 8 Hz), 4,52 (1H, t, J = 8 Hz), 4,71 (2H, c, J = 8 Hz),
4,65 (1H, d, J = 16 Hz), 4,75 (1H, d, J = 16 Hz), 7,43 (1H, t, J =
8 Hz), 7,60 (1H, d a, J = 8 Hz), 7,84 (1H, d a, J = 8 Hz), 7,96 (1H,
s a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,27-1,43 (2H, m),
1,55-1,70 (2H, m), 1,84 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,27
(2H, d, J = 8 Hz), 3,26 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,98 (2H, d, J = 5
Hz), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 4,67 (1H, t, J = 8 Hz), 7,71 (1H, m),
8,50 (1H, d, J = 3 Hz), 8,78 (1H, s a).
MS (ESI^{+}): m/z 352 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,27-1,41 (2H, m),
1,60-1,73 (2H, m), 1,90-2,14 (2H,
m), 2,18 (3H, s), 2,24-2,84 (2H, m), 3,26 (3H, s),
3,92 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 4,40 (1H, t, J = 8 Hz), 7,71
(1H, m), 8,51 (1H, d, J = 3 Hz), 8,78 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,54-1,74 (2H, m), 1,84 (1H, m), 2,02 (1H,
m), 2,32 (2H, d, J = 8 Hz), 3,26 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,99 (2H,
d, J = 5 Hz), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 4,70 (1H, t, J = 8 Hz), 7,71
(1H, m), 8,51 (1H, d, J = 3 Hz), 8,79 (1H, s a).
MS (ESI^{+}): m/z 338 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,52-1,74 (2H, m), 1,83 (1H, m), 2,02 (1H,
m), 2,34-2,40 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,92 (1H, d, J
= 16 Hz), 4,01 (1H, d, J = 16 Hz), 4,11 (2H, c, J = 8 Hz), 4,68 (1H,
t, J = 8 Hz), 8,23 (1H, s a), 8,78 (1H, s a), 9,05 (1H, s a).
MS (ESI^{+}): m/z 342 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J
= 8 Hz), 2,09 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,38-2,49 (2H,
m), 3,22 (3H, s), 3,91 (1H, d, J = 18 Hz), 4,00 (1H, d, J = 18 Hz),
4,14 (2H, c, J = 8 Hz), 4,85 (1H, m), 8,33 (1H, s a), 8,78 (1H, s
a), 9,14 (1H, s a).
MS (ESI^{+}): m/z 328 (M+ H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,27-1,43 (2H, m),
1,50-1,71 (2H, m), 1,82 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,27
(2H, d, J = 8 Hz), 3,25 (3H, s), 3,92 (1H, d, J = 16 Hz), 4,02 (1H,
d, J = 16 Hz), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 4,63 (1H, t, J = 8 Hz), 8,23
(1H, s a), 8,78 (1H, s a), 9,03 (1H, s a).
MS (ESI^{+}): m/z 356 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,56-1,73 (2H, m),
1,77-1,92 (1H, m), 1,96-2,10 (1H,
m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 3,25 (3H, s), 3,92 (1H, d, J = 17 Hz),
4,02 (1H, d, J = 17 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,67 (1H, t, J = 7
Hz), 8,39 (1H, m), 8,87 (1H, d, J = 2 Hz), 9,09 (1H, d, J = 2
Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 386, 388.
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la de las Preparaciones 76 y 77.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,89-1,07 (2H, m), 1,13-1,40 (3H,
m), 1,47 (9H, s), 1,60-1,83 (6H, m), 3,28 (2H, d, J
= 7 Hz), 3,45 (2H, s), 4,06 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,20-0,28 (2H, m), 0,55-0,64 (2H,
m), 1,03-1,17 (1H, m), 1,47 (9H, s), 3,36 (2H, d, J
= 7 Hz), 3,45 (2H, s), 4,15 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93
(6H, d, J = 7 Hz), 1,45 (9H, s), 1,91 (1H, ct, J = 7, 7 Hz), 3,26
(2H, d, J = 7 Hz), 3,45 (2H, s), 4,07 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,47 (9H, s),
2,57 (3H, s), 3,79 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1H, d, J
= 5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,475-1,51 (9H, m), 2,49 (3H, m), 3,95 (2H, s), 6,40
(1H, s).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la de la Preparación 78.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,35-1,51 (11H, m), 1,65 (2H, m), 1,96 (2H,
m), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 2,58 (3H, s), 3,94 (1H, t, J = 7 Hz),
4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 6,97 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 11,24 (3H, t,
J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 1,67 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,49 (3H, s),
4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,26 (1H, t, J = 7 Hz), 6,37 (1H, s).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la de la Preparación 96.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la de la Preparación 101.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,85-1,06 (2H, m), 1,13-1,34 (3H,
m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (9H, s), 1,60-1,85
(6H, m), 2,08-2,23 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz),
3,27 (2H, d, J = 7 Hz), 3,67 (1H, t, J = 7 Hz), 4,10 (2H, s), 4,12
(2H, c, J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,88-1,06 (2H, m), 1,12-1,34 (3H,
m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (9H, s), 1,54-1,94
(10H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 3,27 (2H, d, J = 7 Hz),
3,56 (1H, t, J = 7 Hz), 4,09 (2H, s), 4,11 (2H, c, J
= 7 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 385.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,22-0,33 (2H, m), 0,54-0,64 (2H,
m), 1,04-1,18 (1H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45
(9H, s), 1,60-1,73 (2H, m),
1,83-1,95 (2H, m), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 3,33 (2H,
d, J = 7 Hz), 3,53 (1H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,18
(2H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 343.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,20-0,35 (2H, m), 0,56-0,64 (2H,
m), 1,04-1,16 (1H, m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45
(9H, s), 2,12-2,24 (2H, m), 2,38 (2H, t, J = 7 Hz),
3,36 (2H, m), 3,65 (1H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,19
(2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,46 (9H, s), 2,10-2,23 (2H, m), 2,38 (2H,
t, J = 7 Hz), 3,37 (3H, s), 3,60 (2H, m), 3,62 (1H, t, J = 7 Hz),
3,70 (2H, m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,23 (1H, d, J = 17 Hz), 4,30
(1H, d, J = 17 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 333.
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la de la Preparación 106.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,32 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,72 (2H, c, J = 7 Hz), 3,97 (3H, s), 6,10 (1H, m), 6,77
(1H, m), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8 Hz), 8,11 (1H,
s), 9,32 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de NaH al 60% (2,66 g) en DMF
(20 ml) se le añadió hidroxiacetato de metilo (5,00 g) con
refrigeración con hielo-agua y la mezcla se agitó a
0ºC durante 0,5 horas. A esto se le añadió
2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano
(12,8 g) con refrigeración con hielo-agua y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla
se repartió entre AcOEt y agua. La capa orgánica se separó, se lavó
con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y AcOEt (10:1 - 3:1)
para dar
[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]acetato
de metilo en forma de un aceite amarillo pálido (4,45 g).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,48-1,95 (6H, m), 3,46-3,57 (2H,
m), 3,64-3,75 (2H, m), 3,76 (3H, s),
3,82-3,97 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,66 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]acetato
de metilo (1,07 g) y p-toluenosulfonato de piridinio
(24,6 mg) en MeOH (10 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas.
Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una
mezcla de hexano y AcOEt (10:1 - 1:3) para dar
(2-hidroxietoxi)acetato de metilo en forma de
un aceite incoloro (555 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,69 (2H, m),
3,76 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,16 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(2-hidroxietoxi)acetato de metilo (540 mg),
imidazol (411 mg) y trifenilfosfina (1,37 g) en éter (2 ml) y
CH_{3}CN (1 ml) se le añadió yodo (1,43 g) con refrigeración con
hielo-agua y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2
horas. Después de que los materiales insolubles se retiraran por
filtración, los filtrados se diluyeron con AcOEt, se lavaron con
una solución acuosa de Na_{2}SO_{3} y salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4} y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una
mezcla de hexano y AcOEt (20:1 - 5:1) para dar
(2-yodoetoxi)acetato de metilo en forma de
un aceite incoloro (898 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,30 (2H, t, J
= 7 Hz), 3,77 (3H, s), 3,84 (2H, t, J = 7 Hz), 4,17 (2H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de NaH al 60% (1,02 g) en THF
(50 ml) se le añadió
4-(acetiloxi)-3-oxobutanoato de
terc-butilo (5,00 g) con refrigeración con
hielo-agua y la mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5
horas. A esto se le añadió 3-yodopropanoato de
etilo (5,54 g) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 8 horas. La
mezcla se repartió entre AcOEt y agua. La capa orgánica se separó,
se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y AcOEt (20:1 -
3:1) para dar 2-[(acetiloxi)acetil]pentanodioato de
1-terc-butil-5-etilo
en forma de un aceite amarillo (4,27 g).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,46 (9H, s), 2,14-2,24 (2H, m), 2,17 (3H,
s), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 3,60 (1H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J
= 7 Hz), 4,73 (1H, d, J = 18 Hz), 4,83 (1H, d, J = 18 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-tiomorfolinacarboxilato de bencilo (4,8 g) en
metanol (30 ml) y H_{2}O (20 ml) se le añadió oxone (16,2 g) con
refrigeración con agua enfriada con hielo y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se evaporó al
vacío y se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo
con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera,
se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con una mezcla de hexano y EtOAc para dar
1,1-dióxido de
4-tiomorfolinacarboxilato de bencilo en forma de un
sólido incoloro (3,8 g).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,02
(4H, s a), 4,01 (4H, t, J = 5 Hz), 5,16 (2H, s),
7,33-7,40 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
A etanol (66 ml) y DMF (66 ml) se le añadieron
Et_{3}N (29,4 ml),
1,3-propanodiilbis(difenilfosfina) (3,48 g)
y acetato de paladio (1,9 g) en un baño de
hielo-agua. A esto se le añadió
trifluorometanosulfonato de
5-cloro-3-piridinilo
(22,1 g) a la misma temperatura. La mezcla se agitó a 50ºC durante 4
horas en una atmósfera de CO (1 atm). La mezcla se repartió entre
EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica
combinada se lavó tres veces con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se
evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (gel de sílice, 200 ml) eluyendo con
hexano-EtOAc = 15-1 y
10-1 para dar 5-cloronicotinato de
etilo (10,5 g) en forma de un aceite pardo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,42
(3H, t, J = 7 Hz), 4,43 (2H, c, J = 7 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 3, 3
Hz), 8,74 (1H, d, J = 3 Hz), 9,09 (1H, d, J = 3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A 5-cloronicotinato (10,5 g) se
le añadió NaOH 1 N (84,9 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se
calentó a 60ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se ajustó a un
valor de pH de 4-5 con HCl. El precipitado se
filtró para dar ácido 5-cloronicotínico (6,9 g) en
forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,30 (1H, dd, J = 3 Hz), 8,88
(1H, d, J = 3 Hz), 9,01 (1H, d, J =3 Hz), 13,8 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,30 (1H, dd, J = 3, 3 Hz),
8,88 (1H, d, J = 3 Hz), 9,01 (1H, d, J = 3 Hz), 13,8 (1H, s a).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la de la Preparación 210.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,20 (2H, s), 9,37 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 148 (M^{+} + Na).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de diisopropilamina (5,41 g) en
THF (30 ml) se le añadió una solución 1,5 M de
n-butillitio hexano (35 ml) con refrigeración con
hielo seco y acetona y la mezcla se agitó a -78ºC durante 10
minutos. A esto se le añadió acetato de terc-butilo
(5,87 g) con refrigeración con hielo seco y acetona y la mezcla se
agitó a -78ºC durante 10 minutos y se añadió gota a gota a una
solución de ácido 5-bromonicotínico (3,00 g) y
N,N-carbonildiimidazol (2,65 g) en THF (30 ml) con
refrigeración con hielo seco y acetona. La mezcla se agitó a -78ºC
durante 0,5 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y
una solución ac. de NH_{4}Cl. La capa orgánica se separó, se lavó
con una solución ac. de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter
isopropílico para dar
3-(5-bromo-3-piridinil)-3-oxopropanoato
de terc-butilo en forma de un polvo incoloro (3,71
g).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma enol: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,54 (9H, s), 5,62 (1H, s), 8,19 (1H, m), 8,72 (1H, d, J = 2 Hz),
8,86 (1H, d, J = 2 Hz).
Forma Ceto: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,44 (9H, s), 3,90 (2H, s), 8,37 (1H, m), 8,86 (1H, d, J = 2 Hz),
9,03 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 300, 302.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-bromo-4-[(5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]benzoato
de metilo (330 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml)
se le añadió hidruro sódico al 60% en aceite (58,4 mg) en un baño de
hielo durante 5 minutos. Después de agitar durante 1 hora, se
añadió en porciones óxido de (aminooxi)(difenil)fosfina (340
mg) durante 40 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 1
hora en el baño. La reacción se interrumpió mediante la adición de
agua (10 ml). La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua.
La capa orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se disolvió en
acetato de etilo-hexano (1-5) y a
la solución se le añadió gel de sílice. La mezcla se filtró y el
filtrado se evaporó para dar
4-[(2-amino-5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-2-bromobenzoato
de metilo en forma de un sólido naranja (310 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,76 (2H, c, J = 7 Hz), 3,97 (3H, s), 5,73 (2H, s, a),
5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8
Hz), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 8,02 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-[(5-metil-3-isoxazolil)carbonil]heptanodioato
de
1-terc-butil-7-etilo
(126 mg) en ácido trifluoroacético (1 ml) se agitó durante 1,5
horas a temperatura ambiente. El material volátil se retiró por
evaporación y se destiló azeotrópicamente con tolueno para dar ácido
7-etoxi-2-[(5-metil-3-isoxazolil)carbonil]-7-oxoheptanoico
en forma de un aceite naranja pálido (106 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,41 (2H, m), 1,65 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,30 (2H, m),
2,50 (3H, s), 2,55 (1H, s, a), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,47 (1H, t,
J = 7 Hz), 6,40 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 296,22 (M-H)
y 593,52 (2M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de dimetilsulfona (5,43 g) en
tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió n-butillitio
1,59 M (36,3 ml) en un baño de hielo seco-acetona
en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 0,5 horas,
se añadió una solución de metoxiacetato de metilo (2,00 g) en
tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2
horas en el baño y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla se repartió entre EtOAc y ácido clorhídrico 4 N.
La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido clorhídrico
4 N en EtOAc (15 ml). La mezcla se repartió entre EtOAc (100 ml) y
salmuera (100 ml). La capa acuosa se lavó con EtOAc (100 ml, cinco
veces). La capa orgánica se combinó y los extractos combinados se
secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. La cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice
(EtOAc-hexano = de 50-200 a
300-100) produjo
2-(metilsulfonil)-1-metoxietanona en
forma de un aceite incoloro (2,24 g).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,99 (3H, s),
3,08 (2H, s), 3,47 (3H, s), 4,19 (2H, s).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
174
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,98 (2H, c, J = 7 Hz), 3,18 (3H, s), 3,45 (3H, s), 4,59
(2H, s), 6,25 (1H, d, J = 5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H,
t, J = 8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,99
(1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 370 (M + H)
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
175
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,02 (4H, m),
1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70 (2H, m), 2,37 (2H, m), 2,92 (2H, c, J
= 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 5 Hz),
7,46-7,67 (5H, m), 7,96-8,08 (3H,
m).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
176
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,78 (2H, m),
2,22 (2H, t, J = 7 Hz), 2,40-2,52 (2H, m), 2,58
(3H, s), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 5,86 (1H,
d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 5 Hz), 7,36
(1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 386.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
177
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,30-2,39 (2H, m),
2,57 (3H, s), 2,74-2,83 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7
Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,55 (1H, d, J
= 4 Hz), 7,24 (1H, d, J = 5 Hz), 7,35 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5
Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 372.
\newpage
Ejemplo
178
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 2,16 (3H, s),
2,32-2,42 (2H, m), 2,44 (3H, s),
2,77-2,90 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H,
c, J = 7 Hz), 5,31 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J
= 4 Hz), 7,53 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2
Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 410.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
179
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,64-1,78 (2H, m),
2,10-2,23 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,43 (3H, s),
2,43-2,58 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H,
c, J = 7 Hz), 5,33 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J
= 4 Hz), 7,53 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,55 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 424.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
180
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m),
2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,17 (3H, s), 2,40-2,52
(2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,29 (2H,
s), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz),
7,60-7,68 (3H, m), 7,75-7,83 (1H,
m).
MS (ESI^{+}): m/z 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
181
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,82 (2H, m),
2,17 (3H, s), 2,21 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45-2,63
(2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 5,33 (2H,
s), 5,95 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,90 (1H, m),
8,57 (1H, d, J = 2 Hz), 8,80 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 488, 490.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
182
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 2,16 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7
Hz), 2,77-2,95 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,06
(2H, c, J = 7 Hz), 5,31 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,64 (1H,
d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, s), 8,56 (1H, m), 8,80 (1H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 474 476.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
183
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,88-1,06 (2H, m), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz),
1,15-1,36 (3H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz),
1,58-1,85 (6H, m), 2,42 (2H, m), 2,43 (3H, s),
2,83-2,97 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,38 (2H,
d, J = 7 Hz), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,91 (1H, d, J
= 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2
Hz), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz).
\newpage
Ejemplo
184
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,85-1,06 (2H, m), 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H,
t, J = 7 Hz), 1,16-1,46 (3H, m),
1,55-1,84 (6H, m), 2,43 (2H, t, J = 7 Hz),
2,82-3,00 (2H, m), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 3,37 (2H,
d, J = 7 Hz), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,93 (1H, d, J
= 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,87 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2
Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 528, 530.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
185
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,87-1,06 (2H, m), 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H,
t, J = 7 Hz), 1,16-1,46 (3H, m),
1,50-1,85 (8H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz),
2,55-2,75 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,38 (2H,
d, J = 7 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,67 (2H, s), 5,92 (1H, d, J
= 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2
Hz), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 542 544.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
186
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,22-0,32 (2H, m), 0,53-0,65 (2H,
m), 1,10-1,20 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37
(3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,80 (2H, m),
2,14-2,30 (2H, m), 2,43 (3H, s),
2,57-2,74 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,43
(2H, d, J = 7 Hz), 4,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,74 (2H, s), 5,90 (1H,
d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,53 (1H, s), 8,43 (1H, s),
8,54 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 436.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
187
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,22-0,32 (2H, m), 0,54-0,63 (2H,
m), 1,10-1,20 (1H, m), 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37
(3H, t, J = 7 Hz), 2,40-2,30 (2H, m), 2,43 (3H, s),
2,86-2,98 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,42 (2H,
d, J = 7 Hz), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,71 (2H, s), 5,92 (1H, d, J
= 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,54
(1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 422.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
188
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,54 (3H, s), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 6,39 (1H, s), 6,51
(1H, d, J = 4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 4 Hz), 8,17 (1H, m), 8,76 (1H,
d, J = 2 Hz), 8,86 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 316 318.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
189
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,20
(3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70 (2H, tt, J = 7, 7
Hz), 2,17 (3H, s), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45-2,54
(2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,04 (2H, c, J = 7 Hz), 5,33 (2H,
s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,74 (1H, dd, J
= 2, 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,70 (1H, d, J = 2 Hz).
\newpage
Ejemplo
190
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,23-0,26 (2H, m), 0,54-0,59 (2H,
m), 1,07-1,16 (1H, m), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37
(3H, t, J = 7 Hz), 1,41-1,56 (4H, m), 2,17 (2H, t, J
= 7 Hz), 2,53-2,64 (2H, m), 3,03 (2H, c, J =7 Hz),
3,41 (2H, d, J = 7 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 4,70 (2H, s), 5,90
(1H, d, J = 5 Hz), 6,58 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, s), 8,51 (1H,
s), 8,68 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
191
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,24
(2H, dt, J = 7, 7 Hz), 0,56 (2H, dt, J = 7, 7 Hz),
1,07-1,15 (1H, m), 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37
(3H, t, J = 7 Hz), 1,72 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,21 (2H, t, J = 7
Hz), 2,55-2,66 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz),
3,43 (2H, d, J = 7 Hz), 4,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,73 (2H, s), 5,91
(1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,74 (1H, dd, J =
2, 2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz), 8,68
(1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
192
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92
(6 H, d, J = 7 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7 Hz),
1,38-1,56 (4H, m), 1,92 (1H, ct, J = 7, 7 Hz), 2,15
(2H, t, J = 7 Hz), 2,51-2,63 (2H, m), 3,03 (2H, c, J
= 7 Hz), 3,33 (2H, d, J = 7 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 4,65 (2H,
s), 5,90 (1H, d, J = 7 Hz), 6,59 (1H, d, J = 7 Hz), 7,88 (1H, dd, J
= 2, 2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
193
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92
(6H, d, J = 7 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz),
1,91 (1H, ct, J = 7, 7 Hz), 2,41 (2H, t, J = 8 Hz),
2,84-2,94 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,35 (2H,
d, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 5,92 (1H, d, J
= 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,51
(1H, d, J = 2 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
194
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,19
(3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 2,15 (3H, s), 2,33 (2H,
t, J = 8 Hz), 2,82 (2H, t, J = 8 Hz), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,06
(2H, c, J = 7 Hz), 5,31 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H,
d, J = 4 Hz), 7,23-7,26 (1H, m), 7,37 (1H, s),
7,44-7,46 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
195
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92
(6H, d, J = 7 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz),
1,71 (2H, tt, J = 8, 8 Hz), 1,91 (1H, ct, J = 7, 7 Hz), 2,20 (2H, t,
J = 8 Hz), 2,36-2,66 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7
Hz), 3,34 (2H, d, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s),
5,91 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,89 (1H, s), 8,56
(1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
196
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,34 (3H, t, J = 8 Hz), 1,63-1,76 (2H, m),
2,10-2,22 (5H, m), 2,45-2,55 (2H,
m), 3,01 (2H, c, J = 8 Hz), 4,04 (2H, c, J = 8 Hz), 5,32 (2H, s),
5,95 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz),
7,21-7,29 (1H, solapado con CDCl_{3}), 7,36 (1H, s
a), 7,38-7,46 (2H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 443 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
197
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,33-1,60 (7H, m),
1,55-1,70 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 8 Hz),
2,46-2,64 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,46 (3H,
s), 3,90 (3H, s), 4,09 (2H, c, J = 8 Hz), 4,62 (2H, s), 5,93 (1H,
d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,23 (1H, m), 8,22 (1H, d, J =
1 Hz), 8,40 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 426 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
198
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,33-1,62 (7H, m), 2,18 (2H, t, J = 8 Hz),
2,38-2,49 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,01 (2H, c, J = 8
Hz), 3,90 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 8 Hz), 5,89 (1H, d, J = 5 Hz),
6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 7,21 (1H, m), 8,21 (1H, d, J = 1 Hz), 8,40
(1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 396 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
199
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 2,40 (2H, t, J = 8 Hz),
2,81-2,96 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,47
(3H, s), 3,90 (3H, s), 4,05 (2H, c, J = 8 Hz), 4,65 (2H, s), 5,96
(1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,21 (1H, m), 8,23 (1H,
s a), 8,40 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 398 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
200
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 1,64-1,79 (2H, m),
2,14-2,24 (2H, m), 2,53-2,66 (2H,
m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,47 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,04 (2H, c,
J = 8 Hz), 4,67 (2H, s a), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J =
5 Hz), 7,23 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 1 Hz), 8,40 (1H, d, J = 3
Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 412 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
201
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,37 (3H, t, J = 8 Hz), 1,62-1,76 (2H, m),
2,21 (2H, t, J = 8 Hz), 2,49-2,67 (2H, m), 3,04
(2H, d, J = 8 Hz), 3,46 (3H, s), 4,06 (2H, c, J = 8 Hz), 4,67 (2H, s
a), 5,92 (1H, d, J = 5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 5 Hz), 7,74 (1H, m),
8,53 (1H, d, J = 1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 414
(M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
202
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 2,40 (2H, t, J = 8 Hz),
2,82-2,94 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,47
(3H, s), 4,06 (2H, c, J = 8 Hz), 4,65 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 5
Hz), 6,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, s a), 8,51 (1H, s a), 8,70
(1H, s a).
MS (ESI^{+}): m/z 402 (M + H).
\newpage
Ejemplo
203
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,34-1,60 (7H, m), 2,19 (2H, t, J = 8 Hz),
2,47-2,64 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,46
(3H, s), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 4,62 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 5
Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, m), 8,51 (1H, s a), 8,68
(1H, s a).
MS (ESI^{+}): m/z 426 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
204
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,23
(3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,78
(2H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,54-2,72 (2H, m),
3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66
(2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H,
m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 460, 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
205
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,99 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 2,63 (3H, s), 3,05 (2H, c, J = 8
Hz), 4,07 (2H, c, J = 8 Hz), 6,27 (1H, d, J = 5 Hz), 6,70 (1H, d, J
= 5 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 5, 1 Hz), 7,41 (1H, s a), 8,49 (1H, d, J
= 5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 344 (M + H).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 76.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
206
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,31 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,72-1,84 (2H, m), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz),
2,47-2,57 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,03 (2H, c, J = 7
Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27 (1H, m),
7,38 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI): m/z 356, MS (ESI^{+}): m/z 358.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
207
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,36-2,47 (2H, m), 2,58 (3H, s),
2,76-2,88 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 5,89
(1H, d, J = 4 Hz), 6,55 (1H, d, J = 4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 5 Hz),
7,35 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
208
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,30-1,42 (2H, m), 1,35 (9H, s),
1,63-1,76 (2H, m), 2,22-2,37 (4H,
m), 3,93 (1H, d, J = 17 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,29 (1H, d, J
= 17 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,26-7,36 (4H,
m), 7,50 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 418,MS (ESI^{+}): m/z
420.
\newpage
Ejemplo
209
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,36 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,06 (2H, t, J = 7 Hz), 2,78 (2H, t, J = 7 Hz), 3,04 (2H,
c, J = 7 Hz), 5,99 (1H, d, J = 4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 4 Hz), 7,28
(1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, s), 7,45-7,55 (5H, m),
8,53 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 404, MS (ESI^{+}): m/z
406.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
210
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,33-2,50 (2H, m), 2,42 (3H, s),
2,80-3,00 (2H, m), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,72
(2H, s), 4,83 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4
Hz), 7,36 (2H, d, J = 7 Hz), 7,55 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,44 (2H,
d, J = 7 Hz), 8,53 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 429, 431.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
211
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,50-2,60 (2H, m),
2,88-3,05 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,81
(2H, s), 4,87 (2H, s), 5,82 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4
Hz), 7,27 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,56 (1H, s), 7,77 (1H,
t, J = 8 Hz), 8,43 (1H, s), 8,54 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
212
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,70-1,85 (2H, m),
2,16-2,31 (2H, m), 2,44 (3H, s),
2,53-2,83 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,72
(2H, s), 4,83-4,98 (2H, m), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz),
6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 7 Hz), 7,57 (1H, s),
8,38-8,55 (4H, m).
MS (ESI^{-}): m/z 443, MS (ESI^{+}): m/z
445.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
213
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,40-1,63 (4H, m), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz),
2,52-2,68 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69
(2H, s), 4,78 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4
Hz), 7,35 (2H, d, J = 6 Hz), 7,88 (1H, m), 8,54 (2H, d, J = 6 Hz),
8,55 (1H, m), 8,79 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
214
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7 Hz),
2,50-2,67 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69
(2H, s), 4,76 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4
Hz), 7,32-7,38 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 8 Hz),
7,88 (1H, m), 8,55 (2H, m), 8,65 (1H, m), 8,78 (1H, m).
MS (ESI^{-}): m/z 521, 523, MS (ESI^{+}):
m/z 523, 525.
\newpage
Ejemplo
215
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,48-1,67 (4H, m), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz),
2,53-2,75 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,82
(2H, s), 4,83 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4
Hz), 7,26-7,34 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 8 Hz),
7,75-7,83 (1H, m), 7,87 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2
Hz), 8,62 (1H, m), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 523, 525.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
216
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,69-1,84 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz),
2,56-2,80 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,73
(2H, s), 4,92 (2H, m), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4
Hz), 7,31 (2H, d, J = 6 Hz), 7,90 (1H, m), 8,46 (2H, d, J = 6 Hz),
8,57 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 507, 509, MS (ESI^{+}):
m/z 509, 511.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
217
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,66-1,83 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz),
2,53-2,77 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,71
(2H, s), 4,86 (2H, m), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4
Hz), 7,33 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 7,90 (1H, m), 8,50 (1H,
m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,60 (1H, s), 8,78 (1H, d, J = 2
Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 509 511.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
218
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,70-1,85 (2H, m),
2,23-2,34 (2H, m), 2,51-2,16 (2H,
m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,81 (2H, s), 4,90 (2H, m), 5,91 (1H,
d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,28 (1H, m), 7,49 (1H, d, J
= 7 Hz), 7,77 (1H, t, J = 8 Hz), 7,88 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2
Hz), 8,57 (1H, m), 8,74 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 509 511.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
219
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,22 (2H, m),
0,57 (2H, m), 1,07-1,22 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7
Hz), 1,72-1,87 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz),
2,58-2,77 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,41 (2H,
d, J = 7 Hz), 4,72 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J
= 4 Hz), 7,93 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2
Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 470, 472, MS (ESI^{+}):
m/z 472, 474.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
220
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,38 (2H, t, J = 7 Hz), 2,83-2,98 (2H, m),
3,07 (2H, c, J = 7 Hz), 4,74 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,95 (1H, d, J
= 4 Hz), 6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7,38 (2H, d, J = 6 Hz), 7,88 (1H,
s), 8,43 (2H, d, J = 6 Hz), 8,55 (1H, s), 8,78 (1H, s).
MS (ESI^{-}): m/z 493, 495, MS (ESI^{+}):
m/z 495, 497.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
221
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,88-1,06 (2H, m), 1,10-1,36 (3H,
m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,58-1,85 (6H, m), 2,42
(3H, s), 2,48-2,60 (2H, m),
2,80-3,02 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,39 (2H,
d, J = 7 Hz), 4,67 (2H, m), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J
= 4 Hz), 7,57 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s).
MS (ESI^{-}): m/z 434, MS (ESI^{+}): m/z
436.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
222
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,88-1,05 (2H, m), 1,10-1,36 (3H,
m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56-1,83 (6H, m), 2,51
(2H, t, J = 7 Hz), 2,80-3,07 (2H, m), 3,06 (2H, c, J
= 7 Hz), 3,37 (2H, d, J = 7 Hz), 4,67 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4
Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,55 (1H, s), 8,79 (1H,
s).
MS (ESI^{-}): m/z 498, 500, MS (ESI^{+}):
m/z 500, 502.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
223
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,86-1,03 (2H, m), 1,10-1,35 (3H,
m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,82 (8H, m), 2,28
(2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,76 (2H, m), 3,05 (2H, c, J
= 7 Hz), 3,36 (2H, d, J = 7 Hz), 4,67 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4
Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,91 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz),
8,76 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 512, 514, MS (ESI^{+}):
m/z 514, 516.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
224
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,22-0,32 (2H, m), 0,55-0,63 (2H,
m), 1,10-1,22 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz),
1,73-1,86 (2H, m), 2,20-2,35 (2H,
m), 2,46 (3H, s), 2,55-2,86 (2H, m), 3,04 (2H, c, J
= 7 Hz), 3,43 (2H, d, J = 7 Hz), 4,70-4,85 (2H, m),
5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,62 (1H, s), 8,42
(1H, s), 8,46 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 408.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
225
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,23-0,35 (2H, m), 0,54-0,65 (2H,
m), 1,08-1,24 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43
(3H, s), 2,50-2,65 (2H, m),
2,70-3,05 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,44 (2H,
d, J = 7 Hz), 4,74 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J
= 4 Hz), 7,56 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s).
MS (ESI^{-}): m/z 392, MS (ESI^{+}): m/z
394.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
226
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38
(3H, t, J = 7 Hz), 1,73 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,25 (2H, t, J = 7
Hz), 2,57-2,73 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,72
(2H, s), 4,89 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5
Hz), 7,31 (2H, d, J = 6 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,46 (2H,
d, J = 6 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 465 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
227
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,37
(3H, t, J = 7 Hz), 1,73 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,26 (2H, t, J = 7
Hz), 2,54-2,72 (6H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz),
3,66-3,73 (6H, m), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H,
d, J = 4 Hz), 7,79 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,67 (1H, s).
MS (m/z) 443 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
228
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,24
(2H, dt, J = 7, 7 Hz), 0,57 (2H, dt, J = 7, 7 Hz),
1,07-1,17 (1H, m), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz),
1,45-1,61 (4H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz),
2,52-2,66 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,41
(2H, d, J = 7 Hz), 4,70 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H,
d, J = 4 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz),
8,68 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 442 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
229
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,23
(2H, dt, J = 6, 6 Hz), 0,56 (2H, dt, J = 6, 6 Hz),
1,05-1,17 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,75
(2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz),
2,57-2,70 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,42
(2H, d, J = 7 Hz), 4,73 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H,
d, J = 5 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz),
8,66 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 428 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
230
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93
(6H, d, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42-1,59
(4H, m), 1,92 (1H, ct, J = 7, 7 Hz), 2,24 (2H, t, J = 7 Hz),
2,48-2,69 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,33 (2H,
d, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J
= 4 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77
(1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 489 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
231
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92
(6H, d, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,91 (1H, ct, J = 7, 7
Hz), 2,49 (2H, t, J = 8 Hz), 2,82-2,98 (2H, m), 3,03
(2H, c, J = 7 Hz), 3,35 (2H, d, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s), 5,92 (1H,
d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 2, 2 Hz),
8,51 (1H, d, J = 2 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 416 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
232
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36
(3H, t, J = 7 Hz), 2,55 (2H, t, J = 8 Hz), 2,66 (4H, s a),
2,79-2,97 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz),
3,70-3,74 (6H, m), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H,
d, J = 4 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz),
8,79 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 474 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
233
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36
(3H, t, J = 7 Hz), 1,73 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,26 (2H, t, J = 7
Hz), 2,57-2,70 (6H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,69
(6H, m), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,93 (1H,
dd, J = 2, 2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2
Hz).
MS (m/z) 488 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
234
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,91
(6H, d, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,74 (2H, tt, J = 8, 8
Hz), 1,91 (1H, ct, J = 7, 7 Hz), 2,27 (2H, t, J = 8 Hz),
2,56-2,73 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,33
(2H, d, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H,
d, J = 5 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 7, 7 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz),
8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 475 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
235
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J
= 8 Hz), 2,39-2,48 (2H, m),
2,83-2,94 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 8 Hz), 3,45
(3H, s), 4,65 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5
Hz), 7,24 (1H, m), 7,35 (1H, s a), 7,40-7,46 (2H,
m).
MS (ESI^{+}): m/z 373 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
236
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,64-1,78 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 8 Hz),
2,56-2,66 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 8 Hz), 3,45
(3H, s), 4,65 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5
Hz), 7,21-7,29 (1H, solapado con CDCl_{3}), 7,36
(1H, s a), 7,39-7,46 (2H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 387 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
237
p.f. 111-112ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,41-1,60 (4H, m), 2,21 (2H, t a, J = 8
Hz), 2,30-2,70 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz),
3,46 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,63 (2H, d a, J = 5 Hz), 5,92 (1H, d, J
= 5 Hz), 6,58 (2H, d, J = 8 Hz), 7,25 (1H, m), 8,22 (1H, d,
J = 1 Hz), 8,40 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 398 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
238
p.f. 133-134ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,40-1,62 (7H, m), 2,24 (2H, t, J = 8 Hz),
2,35-2,49 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,01 (2H, c, J = 8
Hz), 3,89 (3H, s), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz),
7,23 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 1 Hz), 8,39 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 369 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
239
p.f. 164-165ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J
= 8 Hz), 2,44-2,54 (2H, m),
2,80-3,00 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,47
(3H, s), 3,89 (3H, s), 4,66 (2H, s a), 5,95 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60
(1H, d, J = 5 Hz), 7,25 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 1 Hz), 8,38 (1H,
d, J = 3 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 370 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
240
p.f. 140-141ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,68-1,82 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 8 Hz),
2,52-2,75 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,46
(3H, s), 3,92 (3H, s), 4,65 (2H, d a, J = 7 Hz), 5,94 (1H, d, J = 5
Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,29 (1H, m), 8,23 (1H, d, J = 1 Hz),
8,37 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 384 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
241
p.f. 112-113ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,66-1,79 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 8 Hz),
- 252-2,71 (2H, m), 3,05 (2H, d, J = 8 Hz), 3,46
(3H, s), 4,66 (2H, s a), 5,92 (1H, d, J = 5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 5
Hz), 7,77 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2
Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 388 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
242
p.f. 159-160ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 8 Hz), 2,47 (2H, t a, J = 8 Hz), 2,79-2,98 (2H,
m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,47 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,93 (1H,
d, J = 5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,74 (1H, m), 8,51 (1H, d, J
= 1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 374,376 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
243
p.f. 118-119ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,40-1,62 (7H, m), 2,24 (2H, t, J = 8 Hz),
2,45-2,64 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,45
(3H, s), 4,63 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5
Hz), 7,74 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2
Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 402, 404 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
244
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,68-1,84 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz),
2,56-2,74 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46
(3H, s), 4,66 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62
(1-H, d, J = 4 Hz), 7,92 (1H, m), 8,57 (1H, d, J =
2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 430, 432, MS (ESI^{+}):
m/z 432, 434.
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 87.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
245
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,45 (2H, m),
1,88 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43-2,55 (2H, m), 3,03
(2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,98 (1H, d, J = 4 Hz),
6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 5 Hz),
7,42-7,55 (6H, m), 8,55 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
246
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,09 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,98-2,08 (2H, m),
2,75-2,85 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,92
(2H, c, J = 7 Hz), 6,00 (1H, d, J = 4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 4 Hz),
7,32 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, s), 7,43-7,57
(5H, m), 8,55 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 434.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
247
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,21-1,47 (7H, m), 2,04 (2H, t, J = 7 Hz), 2,60 (2H,
m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,61 (3H, s), 5,37 (1H, d, J = 5 Hz),
6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,13 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,44 (1H, m),
7,62-7,78 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
248
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,08 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,98 (2H, m), 2,75 (2H, m), 3,02
(2H, c, J = 7 Hz), 3,89 (2H, c, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz),
6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41-7,55 (5H, m),
7,57-7,78 (4H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 424 (M + H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
249
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,02-1,25 (7H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,88 (2H,
t, J = 7 Hz), 2,43 (2H, m), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 4,00 (2H, c, J
= 7 Hz), 5,96 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,29 (1H,
m), 7,37-7,54 (8H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 461
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 99.
\newpage
Ejemplo
250
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,36-1,57 (4H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz),
2,51-2,62 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69
(2H, s), 4,78 (2H, s), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4
Hz), 7,35 (2H, d, J = 5 Hz), 7,61 (2H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s),
7,77 (1H, m), 8,54 (2H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI): m/z 467, MS (ESI^{-}): m/z 469.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
251
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,47-1,68 (4H, m),
2,15-2,40 (2H, m), 2,40-2,56 (1H,
m), 2,82-2,96 (1H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,68
(2H, s), 4,72 (1H, d, J = 17 Hz), 4,93 (1H, d, J = 17 Hz), 5,83
(1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 5 Hz),
7,39 (1H, a), 7,45 (1H, d, J = 8 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8 Hz), 7,69
(1H, a), 7,77 (1H, a), 7,98 (1H, d, J = 8 Hz), 8,57 (2H, d, J = 5
Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 485, MS (ESI^{+}): m/z
487
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
252
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,38-1,57 (4H, m), 2,15 (2H, t, J = 7 Hz),
2,49-2,62 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69
(2H, s), 4,76 (2H, s), 5,85 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4
Hz), 7,33 (1H, m), 7,62 (2H, m), 7,67 (1H, s),
7,73-7,82 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz), 8,67 (1H,
s).
MS (ESI^{-}): m/z 467, MS (ESI^{+}): m/z
469.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
253
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,23-1,42 (7H, m), 2,07 (2H, t, J = 7 Hz), 2,58 (2H,
m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 6,56 (1H, d, J
= 5 Hz), 7,13 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 5 Hz), 7,62
(2H, m), 7,70 (1H, s), 7,76 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
254
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 6 1,36 (3H, t, J = 7
Hz), 1,99 (2H, m), 2,75 (2H, m), 3,00 (2H, c, J = 7 Hz), 5,93 (1H,
d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42-7,55 (5H,
m), 7,57-7,78 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
255
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,03-1,25 (4H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,90 (2H,
t, J = 7 Hz), 2,41 (2H, m), 3,00 (2H, c, J = 7 Hz), 5,97 (1H, d, J
= 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,28 (1H, m),
7,35-7,54 (8H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 433 (M+H)
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 104.
\newpage
Ejemplo
256
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,36 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,51-1,80 (6H, m), 2,15 (2H, m), 2,96 (2H,
c, J = 7 Hz), 3,05 (3H, s), 4,27 (1H, m), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz),
6,47-6,53 (2H, m), 7,53-7,59 (3H,
m), 7,74 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
257
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,94-3,07 (8H, m), 5,95 (1H, d, J = 5 Hz),
6,50 (2H, m), 7,54-7,59 (3H, m), 7,74 (1H, m).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 113.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
258
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,53 (1H, t, J = 7 Hz), 3,07 (2H, c, J = 7 Hz), 4,48 (2H,
m), 6,23 (1H, d, J = 5 Hz), 6,62 (1H, m), 6,71 (1H, d, J = 5 Hz),
7,10 (1H, d, J = 5 Hz), 7,46-7,52 (3H, m), 7,61
(1H, m), 7,64 (1H, m).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 114.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
259
(Comparativo)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,82-1,18 (6H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz),
1,92-2,17 (14H, m), 2,35 (2H, m), 3,01 (2H, c, J =
7 Hz), 3,16 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,85 (1H, m), 4,11 (2H, m), 4,10
(2H, m), 4,30 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,96 (1H, m), 5,11 (1H, m), 5,35
(1H, m), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5 Hz),
7,44-7,53 (5H, m), 7,60-7,80 (4H,
m).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 115.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
260
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H,
s), 2,70-2,82 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,71
(1H, t, J = 5 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,89 (2H, d, J = 5 Hz),
5,98 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,42
(1H, d, J = 2 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 368.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
261
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,62-1,78 (2H, m),
2,16-2,28 (2H, m), 2,36-2,53 (2H,
m), 2,44 (3H, s), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 3,86 (1H, t, J = 7 Hz),
4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,90 (2H, m), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60
(1H, d, J = 4 Hz), 7,53 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,56 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 382.
\newpage
Ejemplo
262
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46-1,65 (4H, m),
2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,32-2,44 (2H, m), 3,04
(2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,86 (2H, s), 5,91 (1H,
d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,58-7,68
(3H, m), 7,75-7,82 (1H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 406.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
263
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,64-1,79 (2H, m),
2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42-2,53 (2H, m), 3,04
(2H, c, J = 7 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,91 (2H, s), 5,97 (1H,
d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,56 (1H, d, J =
2 Hz), 8,80 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 446, 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
264
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,32 (2H, m),
2,68-2,90 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,10
(2H, m), 4,89 (2H, s), 6,03 (1H, m), 6,65 (1H, m), 7,90 (1H, m),
8,58 (1H, m), 8,83 (1H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 432, 434.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
265
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,22
(3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,67 (2H, tt, J = 7, 7
Hz), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,37-2,79 (2H, m), 3,04
(2H, c, J = 7 Hz), 3,77 (1H, t, J = 4 Hz), 4,07 (2H, c, J = 7 Hz),
4,91 (2H, d, J = 4 Hz), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4
Hz), 7,73 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz), 8,70 (1H,
d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
266
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,20
(3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,31 (2H, t, J = 8 Hz),
2,85 (2H, t, J = 8 Hz), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz),
3,69-3,75 (1H, s a), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,58
(2H, s), 6,00 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 4 Hz),
7,23-7,26 (1H, m), 7,36 (1H, s),
7,44-7,46 (2H, m).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 119.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
267
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,29 (2H, m), 2,72-3,07 (6H, m), 3,33 (2H,
c, J = 7 Hz), 3,49 (3H, s), 4,68 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz),
6,06 (1H, m, a), 6,62 (1H, d, J = 5 Hz), 7,89 (1H, m), 8,55 (1H,
m), 8,77 (1H, m).
MS (ESI^{+}) m/z: 460 y 462 (M + H)
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 133.
\newpage
Ejemplo
268
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,16 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,39 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H,
s), 2,88-3,03 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,01
(2H, c, J = 7 Hz), 4,83 (2H, s), 4,90 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 4
Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,53 (1H, s), 8,42 (1H, m),
8,48-8,55 (3H, m), 8,76 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 460.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
269
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,15 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,40 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H,
s), 2,88-3,00 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,99
(2H, c, J = 7 Hz), 4,79 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4
Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,16-7,23 (1H, m),
7,45-7,53 (2H, m), 7,68 (1H, m), 8,42 (1H, m), 8,53
(2H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 459.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
270
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,18 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,80 (2H, m),
2,13-2,25 (2H, m), 2,43 (3H, s),
2,53-2,76 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,03 (2H,
c, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 4,83 (2H, m), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz),
6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 5 Hz), 7,53 (1H, s), 8,42
(1H, s), 8,53 (1H, s), 8,55 (2H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 473.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
271
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,58 (4H, m),
2,11 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,65 (2H, m), 3,03
(2H, c, J = 7 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,82 (2H, s), 4,86 (2H,
s), 5,86 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,62 (2H, m),
7,67 (1H, s), 7,78 (1H, m), 8,51 (2H, m), 8,74 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 498.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
272
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32-1,66 (4H, m),
2,10 (2H, t, J = 7 Hz), 2,48-2,60 (2H, m), 3,03
(2H, c, J = 7 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 4,75 (2H,
s), 5,86 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,28 (1H, m),
7,58-7,63 (2H, m), 7,66 (1H, s),
7,66-7,80 (2H, m), 8,54 (1H, m), 8,62 (1H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 497.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
273
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,62 (4H, m),
2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53-2,71 (2H, m), 3,05
(2H, c, J = 7 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 4,67 (2H, s), 4,78 (2H,
s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,31 (2H, d, J
= 5 Hz), 7,88 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,58 (2H, d, J = 5
Hz), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz).
\newpage
Ejemplo
274
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,60 (4H, m),
2,15 (2H, t, J = 7 Hz), 2,50-2,68 (2H, m), 3,06
(2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 4,78 (2H,
s), 5,95 (1H, m), 6,63 (1H, m), 7,24-7,38 (1H, m),
7,75 (1H, m), 7,89 (1H, m), 8,58 (2H, s), 8,64 (1H, s), 8,80 (1H,
s).
MS (ESI^{+}): m/z 551, 553.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
275
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,62 (4H, m),
2,15 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53-2,72 (2H, m), 3,05
(2H, c, J = 7 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,82 (2H, s), 4,86 (2H,
s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, m),
8,52 (2H, m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,74 (1H, m), 8,79 (1H, d, J
= 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 552, 554.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
276
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,80 (2H, m),
2,22 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,74 (2H, m), 3,05
(2H, c, J = 7 Hz), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s), 4,83 (2H,
s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,30 (2H, d, J
= 6 Hz), 7,88 (1H, m), 8,56 (2H, d, J = 6 Hz), 8,57 (1H, m), 8,80
(1H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 537, 539.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
277
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55-1,82 (2H, m),
2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,52-2,12 (2H, m), 3,05
(2H, c, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 4,83 (2H,
s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,28 (1H, m),
7,73 (1H, d, J = 8 Hz), 7,88 (1H, m), 8,54 (2H, m), 8,62 (1H, s),
8,79 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
278
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,63-1,82 (2H, m),
2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,75 (2H, m), 3,06
(2H, c, J = 7 Hz), 4,00 (2H, c, J = 7 Hz), 4,80 (2H, s), 4,88 (2H,
s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,22 (1H, m),
7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,71 (1H, t, J = 8 Hz), 7,89 (1H, m), 8,55
(2H, m), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 537 539.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
279
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70-1,82 (2H, m),
2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,56-2,76 (2H, m), 3,06
(2H, c, J = 7 Hz), 4,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,84 (2H, s), 4,95 (2H,
m), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m),
8,50 (2H, m), 8,56 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,79 (1H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 538, 540.
\newpage
Ejemplo
280
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46-1,93 (8H, m),
2,21 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,76 (2H, m), 3,02
(2H, c, J = 7 Hz), 3,46-3,56 (1H, m),
3,60-3,68 (1H, m), 3,74-3,82 (2H,
m), 3,83-3,96 (2H, m), 4,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,63
(1H, m), 4,77 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4
Hz), 7,89 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
281
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,19
(3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70 (2H, t, J = 7 Hz),
2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,67 (2H, m), 3,04 (2H,
c, J = 7 Hz), 4,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s), 4,83 (2H, s),
5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,29 (2H, d, J = 6
Hz), 7,73 (1H, dd, J = 2,2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz), 8,58 (2H,
d, J = 6 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
282
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H;t, J
= 8 Hz), 1,37 (3H, t, J = 8 Hz), 2,33-2,44 (2H, m),
2,84-2,94 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 8 Hz), 3,45
(3H, s), 4,05 (2H, c, J = 8 Hz), 4,64 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 5
Hz), 6,58 (1H, d, J = 5 Hz), 7,21-7,29 (1H,
solapado con CDCl_{3}), 7,36 (1H, s a), 7,38-7,46
(2H, m).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 137.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
283
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,23
(3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,55
(4H, m), 2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,48-2,66 (12H,
m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,61 (2H, t, J = 5 Hz), 3,66 (2H, s),
4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4
Hz), 7,88 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H,
d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
284
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,21
(3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70 (2H, tt, J = 7, 7
Hz), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,50-2,67 (6H, m), 2,86
(4H, t, J = 5 Hz), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,70 (2H, s), 4,05 (2H,
c, J = 5 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,74
(1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
285
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,21
(3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,72 (2H, tt, J = 7, 7
Hz), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,56-2,69 (6H, m), 3,02
(2H, c, J = 7 Hz), 3,68-3,71 (6H, m), 4,05 (2H, c,
J = 7 Hz) 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,74 (1H,
dd, J = 2, 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
286
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
287
Una mezcla de ácido
3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico
(1,07 g), difenilfosforilazida (1,14 g) y Et_{3}N (0,576 ml) en
BuOH (30 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo se repartió entre AcOEt y
agua. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución ac. de
NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y AcOEt (20:1 -
3:1) para dar
{2-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]etil}carbamato
de terc-butilo en forma de un aceite amarillo (450
mg).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,31 (9H, s),
1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 2,64 (3H, s), 2,62-2,75 (2H,
m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,10-3,27 (2H, m),
4,40-4,52 (1H, m), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,55 (1H,
d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,53 (1H, m), 8,77 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
288
A una suspensión de NaH al 60% (74 mg) en DMF (3
ml) se le añadió
3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato
de etilo (200 mg) con refrigeración con hielo-agua
y la mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 horas. A esto se le añadió
hidrobromuro de 3-(bromometil)piridina (234 mg) con
refrigeración con hielo-agua y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se repartió entre
AcOEt y agua. La capa acuosa se separó, se acidificó a un valor de
pH de 3-4 con HCl y se extrajo con AcOEt. La capa
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de CHCl_{3} y
MeOH (100:1 - 20:1) para dar ácido
3-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(3-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}propanoico
en forma de un polvo amarillo (110 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,41 (2H, t, J = 7 Hz), 2,80-2,98 (2H, m),
3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,70 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,93 (1H, d, J
= 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,32-7,38 (1H, m),
7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,87 (1H, m), 8,52 (1H, d, J = 8 Hz), 8,53
(1H, d, J = 2 Hz), 8,63 (1H, s), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 288.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
289
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,72-1,83 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz),
2,60-2,77 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,39
(3H, s), 3,62 (2H, m), 3,77 (2H, m), 4,75 (2H, s), 5,93 (1H, d, J =
4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,92 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2
Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 474, 476, MS (ESI^{+}):
m/z 476, 478.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
290
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,48-2,62 (2H, m),
2,98-3,10 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,82
(2H, s), 4,88 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4
Hz), 7,27 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,77 (1H, t, J = 8 Hz),
7,90 (1H, m), 8,56 (2H, m), 8,80 (1H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 495, 497.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
291
A una suspensión de NaH al 60% (695 mg) en DMF
(3 ml) se le añadió
5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato
de etilo (200 mg) con refrigeración con hielo-agua
y la mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 horas. A esto se le añadió
cloruro de 4-morfolinacarbonilo (659 mg) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se
repartió entre AcOEt y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con
agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con una mezcla de hexano y AcOEt (20:1 - 1:1) para
dar 4-morfolinacarboxilato de
[4-(5-bromo-3-piridinil)-3-(5-etoxi-5-oxopentil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il]metilo
en forma de un aceite amarillo (75 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m),
2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42-2,54 (2H, m), 3,03
(2H, c, J = 7 Hz), 3,53-3,37 (4H, m),
3,63-3,78 (4H, m), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 5,33
(2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,87 (1H,
m), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 573, 575.
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 291.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
292
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37 (2H, t, J = 7 Hz),
2,82-2,93 (2H, m), 2,97 (6H, s), 3,03 (2H, c, J = 7
Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 5,32 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz),
6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78
(1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
293
A una solución de hidruro sódico (93,1 mg) en
DMF (4 ml) se le añadió
3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato
de etilo (150 mg) con refrigeración con agua enfriada con hielo y
la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora. A esto se le
añadió hidrobromuro de 4-(bromometil)piridina (196 mg) y la
mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción
se interrumpió mediante la adición de agua. La mezcla se extrajo
con CHCl_{3}. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una
mezcla de CHCl_{3}-MeOH = 30-1
para dar ácido
3-{4-(3-clorofenil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}propanoico
(18 mg) en forma de un sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,39
(3H, t, J = 7 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 2,84-2,91
(2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,73 (2H, s), 4,82 (2H, s), 5,96
(1H, d, J = 5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5 Hz), 7,23-7,26
(1H, m), 7,36-7,38 (3H, m),
7,42-7,44 (2H, m), 8,41 (2H, d, J = 5 Hz).
MS (m/z) 450 (M+H).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 293.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
294
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38
(3H, t, J = 7 Hz), 2,42; (2H, t, J = 7 Hz),
2,91-2,97 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,83
(2H, s), 4,90 (2H, s), 5,96 (2H, d, J = 5 Hz), 6,62 (2H, d, J = 5
Hz), 7,23-7,26 (1H, m), 7,36 (1H, s),
7,43-7,44 (2H, m), 8,51-8,53 (2H,
m), 8,75 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
295
Una mezcla de
5-[2-(bromometil)-4-(3-cianofenil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato
de etilo (70,0 mg), fenol (21,1 mg) y carbonato potásico (31,0 mg)
en N,N-dimetilformamida se agitó durante 2,5 horas a
temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo
y ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se lavó con agua,
bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó para dar
5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-(fenoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato
de etilo en forma de una goma amarilla (77,5 mg, 108%).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, 1, J
= 7 Hz), 1,35-1,53 (7H, m), 2,07 (2H, m), 2,54 (2H,
m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 5,24 (2H, s),
5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 6,65 (1H, d, J = 5 Hz),
6,80-7,01 (3H, m), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32
(2H, t, J = 9 Hz), 7,55-7,63 (2H, m), 7,67 (1H, s),
7,76 (1H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 482 (M + H)
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la de la Preparación 16.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,96-1,10 (3H, m), 3,23 (1,5H, s), 3,49 (1,5H, s),
4,00-4,34 (4H, m), 4,57 (1H, s), 8,00 (0,5H, s a),
8,23 (0,5H, s a), 8,60-8,91 (2H, m).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la de la Preparación 77.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28 (3H, t, J
= 8 Hz), 3,42 (3H, s), 3,51 (2H, s), 4,09 (2H, s), 4,20 (2H, c, J =
8 Hz).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
296
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,04 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 3,06 (2H, c, J = 8 Hz), 3,39 (3H,
s), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 4,76 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 5 Hz),
6,74 (1H, d, J = 5 Hz), 7,96 (1H, s a), 8,61 (1H, s a), 8,78 (1H,
d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 418,420 (M + H).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 41.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
297
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, t, J
= 8 Hz), 3,07 (2H, c, J = 8 Hz), 3,51 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,96
(1H, d, J = 15 Hz), 6,27 (1H, d, J = 5 Hz), 6,74 (1H, d, J = 5 Hz),
7,68 (1H, d, J = 15 Hz), 7,93 (1H, m), 8,57 (1H, d, J = 1 Hz), 8,70
(1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 416, 418 (M + H).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 80.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
298
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,39 (3H, t, J = 8 Hz), 3,06 (2H, c, J = 8 Hz), 3,51 (3H,
s), 4,17 (2H, c, J = 8 Hz), 4,64 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 15 Hz),
6,24 (1H, d, J = 5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 15
Hz), 7,91 (1H, s a), 8,57 (1H, s a), 8,70 (1H, s a).
MS (ESI^{+}): m/z 444, 446 (M + H).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 108.
\newpage
Ejemplo
299
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 8 Hz), 3,05 (2H, c, J = 8 Hz), 3,45-3,55 (4H, m),
4,40 (2H, d a, J = 7 Hz), 4,77 (2H, s a), 6,22 (1H, d, J = 5 Hz),
6,70 (1H, d, J = 5 Hz), 8,11 (1H, m), 8,74 (1H, s a), 8,80 (1H, d,
J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 376, 378 (M + H).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 111.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
300
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, t, J
= 8 Hz), 3,06 (2H, c, J = 8 Hz), 3,44 (3H, s), 4,82 (2H, s), 6,36
(1H, d, J = 5 Hz), 6,77 (1H, d, J = 5 Hz), 8,09 (1H, s a), 8,65 (1H,
s a), 8,72 (1H, s a).
MS (ESI^{+}): m/z 390, 392 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
301
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 8 Hz), 2,70 (3H, s), 3,06 (2H, c, J = 8 Hz), 6,26 (1H, d, J = 5
Hz), 6,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 7,43 (1H, s
a), 8,50 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 316 (M + H).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 125.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
302
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, t, J
= 8 Hz), 2,81 (3H, s), 3,09 (2H, c, J = 8 Hz), 6,43 (1H, d, J = 5
Hz), 6,78 (1H, d, J = 5 Hz), 7,34 (1H, d a, J = 5 Hz), 7,46 (1H, s
a), 8,56 (1H, d, J = 5 Hz), 9,76 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 300 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
303
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,41 (3H, t, J
= 8 Hz), 3,14 (2H, c, J = 8 Hz), 3,55 (3H, s), 4,94 (2H, s), 6,50
(1H, d, J = 5 Hz), 6,84 (1H, d, J = 5 Hz), 7,95 (1H, s a), 8,12 (1H,
s a), 8,84 (1H, s a), 9,85 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 374,376 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
304
Una solución de oxicloruro de fósforo (241 mg,
1,57 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se agitó
durante 10 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se
enfrió a 0ºC y se añadió una solución de
4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato
de etilo (428 mg, 1,31 mmol) en
N,N-dimetilformamida (0,7 ml). La mezcla resultante
se calentó a 50ºC y se agitó durante 45 min. Como aún quedaba
material de partida, se añadió una solución de oxicloruro de fósforo
(621 mg, 0,67 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,2
ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla resultante se
vertió en agua enfriada con hielo (10 ml) y se extrajo con acetato
de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con agua y bicarbonato
sódico saturado. Toda la capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó para dar un aceite
de color azul. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano = de
1-20 a 1-10 produjo
4-(4-fluorofenil)-7-formil-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato
de etilo en forma de un aceite amarillo, que cristalizó después de
un periodo de reposo (360 mg, 77,5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,02 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,41 (6H, d, J = 7 Hz), 3,29 (1H, septuplete, J = 7 Hz),
4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 6,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,20 (2H, t, J = 9
Hz), 7,45-1,51 (3H, m), 1056 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 355 (M + H)
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la de la Preparación 16.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,97,1,26 (3H,
t, J = 7 Hz), 2,40 (3H, s), 3,24, 3,35, 3,49 (3H, s),
3,98-4,20 (2H, m), 4,11, 4,20, 4,54 (2H, s), 5,70
(1H, s), 7,67, 7,92, 8,02, 8,50-8,66, 8,77, 8,89
(3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,00,1,06,1,28,1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 3,23, 3,43, 3,49 (3H, s),
4,05-4,33 (2H, m), 4,56 (2H, s), 7,85, 8,05, 8,22,
8,29, 8,58-8,82, 8,85, 9,01, 9,10 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de litio (316 mg) en éter (10
ml) se le añadió bromuro de ciclopropilo (2,50 g) en éter (10 ml)
durante 20 min en un baño de metanol-hielo en una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 0,5 horas en un
baño de hielo. La mezcla se enfrió en un baño de hielo
seco-acetona. A la mezcla se le añadió una solución
de triisopropoxiborano (5,05 g) en tetrahidrofurano (5 ml) durante
15 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente
durante 2 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de
ácido clorhídrico. El disolvente orgánico se retiró por evaporación
y la solución residual se extrajo con éter (30 ml, cinco veces). El
extracto combinado se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar un
sólido blanco (968 mg). El sólido se trituró en hexano frío para
dar ácido ciclopropilborónico en forma de un polvo blanco (789
mg).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta -0,40 (1H, m), 0,32 (2H, m), 0,39 (2H, m), 7,28 (2H,
s).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
305
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,99 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,41 (3H, s), 3,06 (2H, c, J = 7
Hz), 3,38 (3H, s), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,75 (2H, s), 6,33 (1H,
d, J = 4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 4 Hz), 7,61 (1H, s), 8,52 (1H, d, J
= 2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 354.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
306
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,04
(3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz),
3,39 (3H, s), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 4,76 (2H, s), 6,33 (1H, d, J =
4 Hz), 6,75 (1H, d, J = 4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,57
(1H, d, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 374 (M+1).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 41.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
307
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,07 (2H, c, J = 7 Hz), 3,51 (3H, s), 4,65
(2H, s), 5,97 (1H, d, J = 16 Hz), 6,27 (1H, d, J = 4 Hz), 6,71 (1H,
d, J = 4 Hz), 7,61 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 16 Hz), 8,46 (1H, d, J
= 2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 352.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
308
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,39
(3H, t, J = 7 Hz), 3,07 (2H, c, J = 7 Hz), 3,51 (3H, s), 4,65 (2H,
s), 5,97 (1H, d, J = 16 Hz), 6,27 (1H, d, J = 4 Hz), 6,75 (1H, d, J
= 4 Hz), 7,69 (1H, d, J = 16 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,54
(1H, d, J = 2 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 400 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
309
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,78 (2H, m),
1,10 (2H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,73 (2H, m), 1,98 (1H, m),
2,23 (2H, m), 2,62 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s),
4,65 (2H, c, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 5
Hz), 7,36 (1H, m), 8,41 (1H, m), 8,47 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
310
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,75 (2H, m),
1,08 (2H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,57 (4H,
m), 1,96 (1H, m), 2,18 (2H, m), 2,51 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7
Hz), 3,45 (3H, s), 4,61 (2H, m), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 6,56 (1H,
d, J = 5 Hz), 7,34 (1H, m), 8,39 (1H, m), 8,50 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
311
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 0,76 (2H, m), 1,08 (2H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,95
(1H, m), 2,48 (2H, m), 2,87 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,47
(3H, s), 4,66 (2H, m), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5
Hz), 7,35 (1H, m), 8,40 (1H, m), 8,48 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
312
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,73-1,85 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 8 Hz),
2,36 (2H, t, J = 8 Hz), 2,46 (3H, s), 3,04 (2H, c, J = 8 Hz), 6,33
(1H, d, J = 5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5 Hz), 7,34 (1H, d a), 7,45
(1H, s a), 8,53 (1H, d, J = 6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
313
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 8 Hz), 2,67 (3H, s), 3,05 (2H, c, J = 8 Hz), 5,79 (1H, d, J = 15
Hz), 6,19 (1H, d, J = 5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5 Hz),
7,24-7,29 (1H, solapado con CDCl_{3}), 7,40 (1H,
s a), 7,51 (1H, d, J = 15 Hz), 8,55 (1H, d, J = 5 Hz).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 79.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
314
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 2,65 (3H, s), 3,04 (2H, c, J = 8
Hz), 4,17 (2H, c, J = 8 Hz), 5,76 (1H, d, J = 15 Hz), 6,16 (1H, d, J
= 5 Hz), 6,65 (1H, d, J = 5 Hz), 7,24-7,29 (1H,
solapado con CDCl_{3}), 7,40 (1H, s a), 7,53 (1H, d, J = 15 Hz),
8,53 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 370 (M + H).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 80.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
315
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,27
(3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 3,07 (2H, c, J = 7 Hz),
3,51 (3H, s), 4,18 (2H, c, J = 7 Hz), 4,64 (2H, s), 5,97 (1H, d, J =
16 Hz), 6,24 (1H, d, J = 4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 4 Hz), 7,61 (1H,
d, J = 16 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz),
8,68 (1H, d, J = 2 Hz).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la de la Preparación 96.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
316
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 244.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
317
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,45 (3H, s), 3,12 (2H, c, J = 7 Hz), 3,56 (3H, s), 4,96
(2H, s), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 4 Hz), 7,62 (1H,
s), 8,34 (1H, s), 8,61 (1H, s), 9,79 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 310.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
318
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,41
(3H, t, J = 7 Hz), 3,12 (2H, c, J = 7 Hz), 3,54 (3H, s), 4,94 (2H,
s), 6,50 (1H, d, J = 4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 4 Hz), 7,81 (1H, dd, J
= 2, 2 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2 Hz), 8,74 (1H, d, J = 2 Hz), 9,85
(1H, s).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 258.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
319
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J
= 7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,52
(3H, s), 4,37-4,31 (2H, a),
4,66-4,78 (2H, a), 6,20 (1H, d, J = 4 Hz), 6,67 (1H,
d, J = 4 Hz), 7,75 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,60 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 312.
\newpage
Ejemplo
320
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38
(3H, t, J = 7 Hz), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,53 (3H,
s), 4,41 (2H, d, J = 6 Hz), 4,77 (2H, s), 6,22 (1H, d, J = 4 Hz),
6,70 (1H, d, J = 4 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 2, 2 Hz),
8,69-8,71 (2H, m).
MS (m/z) 332 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
321
Una mezcla de
7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbaldehído
(48 mg) y (trifenilfosforanilideno)acetato de etilo (56,8
mg) en THF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una
mezcla de hexano y AcOEt (5:1 - 2:1) para dar
(2E)-3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]acrilato
de etilo en forma de un polvo amarillo (30 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 3,07 (2H, c, J = 7
Hz), 3,51 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,64 (2H, s), 5,97 (1H,
d, J = 16 Hz), 6,24 (1H, d, J = 4 Hz), 6,70 (1H, d, J = 4 Hz), 7,55
(1H, s), 7,63 (1H, d, J = 16 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2 Hz), 8,55 (1H,
d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 380.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
322
A una mezcla de
4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato
de etilo (75,0 mg), ácido ciclopropilborónico (18,2 mg),
triciclohexilfosfina (4,57 mg) y fosfato potásico (104 mg) en
tolueno-agua (1 ml, 0,2 ml) se le añadió acetato de
paladio (1,83 mg). La mezcla se agitó durante 2 horas a 100ºC. La
mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. La cromatografía
preparativa de capa fina sobre gel de sílice
(EtOAc-hexanos = 1-3) produjo
4-[4-(5-ciclopropil-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato
de etilo en forma de una goma amarilla (60,9 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,76 (2H, m),
1,07 (2H, m), 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,68
(2H, m), 1,96 (1H, m), 2,17 (2H, m), 2,56 (2H, m), 3,02 (2H, c, J =
7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,65 (2H, m), 5,90
(1H, d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 7,30 (1H, m), 8,40 (1H,
m), 8,51 (1H, m).
El(los) siguiente(s)
compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera
similar a la del Ejemplo 322.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
323
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,76 (2H, m),
1,08 (2H, m), 1,23 (3H, 1, J = 7 Hz), 1,35-1,57 (7H,
m), 1,96 (1H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53 (2H, m), 3,03 (2H,
c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,62 (2H, s),
5,89 (1H, d, J = 5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 5 Hz), 7,29 (1H, m), 8,40
(1H, m), 8,52 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
324
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,76 (2H, m),
1,08 (2H, m), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,97
(1H, m), 2,38 (2H, m), 2,85 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46
(3H, s), 4,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,64 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 5
Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,29 (1H, m), 8,40 (1H, m), 8,53 (1H,
m).
\newpage
Ejemplo
325
A un matraz de 3 bocas que contenía el par
Zn-Cu se le añadió una solución de
4-yodobutanoato de etilo (369 mg) en tolueno (3 ml)
y N,N-dimetilacetamida (0,2 ml) a temperatura
ambiente en una atmósfera de N_{2}. La mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 1 h y después a 60ºC durante 3 h. Se añadió una
suspensión de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (44
mg) en tolueno (0,5 ml) y se agitó durante 5 min. Después de la
retirada del baño de aceite, la mezcla se enfrió en un baño de
hielo-agua. A esta mezcla se le añadió gota a gota
una solución de cloruro de
4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbonilo
(212 mg) en DCM (1 ml). Después de 10 min, la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se
repartió entre AcOEt y H_{2}O. La capa orgánica se lavó con
NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó
al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice (gel de sílice, 80 ml) eluyendo con
hexano-AcOEt = 10-1 y
5-1 para dar
5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-5-oxopentanoato
de etilo en forma de un material amorfo de color amarillo (343
mg).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 1,71-1,84 (2H, m),
2,17 (3H, t, J = 8 Hz), 2,32 (3H, t, J = 8 Hz), 2,46 (3H, s), 3,04
(2H, c, J = 8 Hz), 4,06 (2H, c, J = 8 Hz), 6,32 (1H, d, J = 5 Hz),
6,70 (1H, d, J = 5 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 5, 1), 7,46 (1H, s a),
8,53 (1H, d, J = 5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
326
A una solución de ácido
5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-5-oxopentanoico
(47 mg) en EtOH (1 ml) se le añadió borohidruro sódico (5 mg) en un
baño de hielo-agua en una atmósfera de N_{2}.
Después de 10 min, la mezcla se agitó a temperatura ambiente.
Después de 1 h, se añadió más cantidad de borohidruro sódico (5
mg). Después de 2 h, la mezcla de reacción se repartió entre
CHCl_{3} y H_{2}O. La capa acuosa se extrajo dos veces con
CHCl_{3}. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} y
se evaporó al vacío. El residuo se purificó por
TLC-p (CHCl_{3}-MeOH =
10-1) para dar ácido
5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-5-hidroxipentanoico
en forma de un material amorfo de color amarillo (28 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,36 (3H, t, J
= 8 Hz), 1,46-1,83 (3H, m), 1,95 (1H, m), 2,70 (3H,
s a), 3,01 (2H, c, J = 8 Hz), 4,63 (1H, m), 5,85 (1H, m), 6,55 (1H,
d, J = 5 Hz), 7,18-7,29 (1H, solapado con
CDCl_{3}), 7,34 (1H, d, J = 2 Hz), 8,49 (1H, d, 1 = 5 Hz).
Claims (11)
1. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1} es
- (1) mono- o dialquil(inferior)amino,
- \quad
- (2) fenilo,
- \quad
- (3) un grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo y piridinilo, o
- \quad
- (4) alquilo inferior opcionalmente sustituido con (i) alcoxi inferior o (ii) un grupo heteromonocíclico de 5 o 6 miembros, saturado, seleccionado del grupo que consiste en piperazinilo y morfolinilo, donde alcoxi inferior está opcionalmente sustituido con cicloalquilo(inferior) o piridinilo,
- R^{2} es
- R^{7} o -A^{2}-R^{7}, donde
- \quad
- A^{2} es -(CH_{2})_{n}- o -(CH=CH)_{m}- [donde n es un número entero que puede variar de 2 a 6 y m es un número entero de 1 o 2], y
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, alquilsulfonilo inferior, carboxi, carboxi esterificado o piridinilo,
- R^{3} es
- (1) fenilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo(inferior), alcoxi inferior, halógeno, ciano o carbamoílo; o
- \quad
- (2) quinolinilo; o piridinilo sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo(inferior), alcoxi inferior, carbamoílo o halógeno, y
- R^{4} es
- alquilo inferior,
- \quad
- con la condición de que el 4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-7-metilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etilo está excluido,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos o un profármaco de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que
- R^{1} es
- fenilo, pirrolilo, isooxazolilo, furanilo, tienilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, piperazinilo o morfolinilo, donde el grupo alcoxi inferior está opcionalmente sustituido con cicloalquilo (inferior) o piridinilo,
- R^{2} es
- -(CH_{2})_{p}-R^{7}, donde n es un número entero que puede variar de 2 a 5, y R^{7} es carboxi o carboxi esterificado, y
- R^{3} es
- (1) fenilo sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo (inferior), alcoxi inferior, halógeno, ciano o carbamoílo; o
- \quad
- (2) piridinilo sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo (inferior), alcoxi inferior, carbamoílo o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de la reivindicación 1, que
es
- (1)
- 3-[7-etil-2-metil-3-(4-piridinil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo,
- (2)
- 3-[7-etil-2-(2-furil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo,
- (3)
- 4-[7-etil-2-metil-3-(metilsulfonil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo,
- (4)
- 3-[7-etil-2-(2-furil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzamida,
- (5)
- 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo,
- (6)
- 2-{[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-1,3-propanodiol,
- (7)
- ácido 3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenil-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-propanoico,
- (8)
- ácido 5-[7-etil-2-metil-4-(6-quinolinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-pentanoico,
- (9)
- ácido 5-[4-(2-cloro-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-pentanoico,
- (10)
- ácido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
- (11)
- ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
- (12)
- ácido 3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico,
- (13)
- ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(4-morfolinilmetil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
- (14)
- (2E)-3-[7-cloro-4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-propenoato de etilo,
- (15)
- ácido 6-{4-[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}hexanoico,
- (16)
- ácido 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico,
- (17)
- ácido 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]-piridazin-3-il]butanoico,
- (18)
- ácido 5-[2-[(ciclohexilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]penta- noico,
- (19)
- ácido 5-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(4-piridinilmetoxi)-metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}penta- noico,
- (20)
- ácido 4-{4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)-metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}buta- noico,
- (21)
- ácido 4-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(4-morfolinilmetil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico,
- (22)
- ácido 4-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico,
- (23)
- ácido 5-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico, o
- (24)
- ácido 5-{4-(3-cianofenil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de la reivindicación 1, que
es
- (1)
- 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo,
- (2)
- ácido 3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenil-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico,
- (3)
- ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-pentanoico,
- (4)
- ácido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
- (5)
- ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
- (6)
- ácido 3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico,
- (7)
- ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(4-morfolinilmetil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
- (8)
- ácido 6-{4-[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]-piridazin-3-il}hexanoico,
- (9)
- ácido 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico,
- (10)
- ácido 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico,
- (11)
- ácido 5-[2-[(ciclohexilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil) pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
- (12)
- ácido 5-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(4-piridinilmetoxi)-metil]-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}penta- noico,
- (13)
- ácido 4-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico, o
- (14)
- ácido 5-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un proceso para preparar un compuesto de
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende
(1) la reacción de un compuesto (II) de fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que R^{3} y R^{4} son
como se han definido en la reivindicación 1] o una sal del mismo con
un compuesto (III) de fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido en la reivindicación 1] o una sal del mismo,
para obtener un compuesto (I) de fórmula
general
[en la que R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1] o
una sal del mismo,
o
\newpage
(2) la reacción de un compuesto (V) de fórmula
general
[en la que R^{4} es como se ha
definido en la reivindicación 1] o una sal del mismo con un
compuesto (VI) de fórmula
general
[en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se han definido en la reivindicación 1] o una sal
del mismo, para obtener un compuesto (I) de fórmula
general
[en la que R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1] o
una sal del
mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende,
como un ingrediente activo, un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en mezcla con vehículos farmacéuticamente
aceptables.
7. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 6, para inhibir la actividad de la enzima
fosfodiesterasa IV (PDE-IV) y/o inhibir la
producción del factor de necrosis tumoral (TNF).
8. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 6, para la prevención o tratamiento de enfermedades
para las que es relevante la terapia con un inhibidor de
PDE-IV o inhibidor de la producción de TNF.
9. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 6, para la prevención o tratamiento de asma,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad
fibrótica, hepatitis aguda y fulminante, esteatosis hepática
(esteatohepatitis alcohólica o no alcohólica), hepatitis crónica
(viral o no viral), cirrosis hepática, hepatitis autoinmune,
enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino, dermatitis
atópica, enfermedad de Alzheimer e infección viral.
10. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de un medicamento para la
prevención o tratamiento de enfermedades para las que es relevante
la terapia con un inhibidor de PDE-IV o un
inhibidor de la síntesis de TNF.
11. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para
la prevención o tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (COPD), enfermedad fibrótica, hepatitis aguda y fulminante,
esteatosis hepática (esteatohepatitis alcohólica o no alcohólica),
hepatitis crónica (viral o no viral), cirrosis hepática, hepatitis
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