ES2291729T3 - Derivados de pirrolopiridazina. - Google Patents

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ES2291729T3 ES03789642T ES03789642T ES2291729T3 ES 2291729 T3 ES2291729 T3 ES 2291729T3 ES 03789642 T ES03789642 T ES 03789642T ES 03789642 T ES03789642 T ES 03789642T ES 2291729 T3 ES2291729 T3 ES 2291729T3
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (Ver fórmula) en la queUso de un compuesto de cualquiera de las reivindic R 1 es (1) mono- o dialquil(inferior)amino, (2) faciones 1 a 4 para la preparación de un medicamentenilo, (3) un grupo heteromonocíclico de 5 a 6 mieo para la prevención o tratamiento de asma, enfermmbros, saturado o insaturado, seleccionado del gruedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedpo que consiste en pirrolidinilo, pirrolilo, oxazoad fibrótica, hepatitis aguda y fulminante, esteatlilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo y osis hepática (esteatohepatitis alcohólica o no alpiridinilo, o (4) alquilo inferior opcionalmente scohólica), hepatitis crónica (viral o no viral), custituido con (i) alcoxi inferior o (ii) un grupo irrosis hepática, hepatitis autoinmune, enfermedadheteromonocíclico de 5 o 6 miembros, saturado, sel inflamatoria autoinmune del intestino, dermatitiseccionado del grupo que consiste en piperazinilo y atópica, enfermedad de Alzheimer e infección vira morfolinilo, donde alcoxi inferior está opcionalml. ente sustituido con cicloalquilo(inferior) o piridinilo, R 2 es R 7 o -A 2 -R 7 , donde A 2 es -(CH2)n- o -(CH=CH)m- [donde n es un número entero que puede variar de 2 a 6 y m es un número entero de 1 o 2], y R 7 es hidrógeno, alquilsulfonilo inferior, carboxi, carboxi esterificado o piridinilo, R 3 es (1) fenilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo(inferior), alcoxi inferior, halógeno, ciano o carbamoílo; o (2) quinolinilo; o piridinilo sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo(inferior), alcoxi inferior, carbamoílo o halógeno, y R 4 es alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un profármaco de los mismos.

Description

Derivados de pirrolopiridazina.
Campo técnico
Esta invención se refiere a nuevos derivados de pirrolopiridazina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que inhiben la actividad enzimática de la fosfodiesterasa IV (PDE IV) y la producción del factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha).
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Técnica antecedente
El adenosina monofosfato cíclico (adenosina 3', 5' monofosfato cíclico, "AMPc" o "AMP cíclico") se conoce como un segundo mensajero intracelular, que está mediado por un primer mensajero (hormona, neurotransmisor o autacoide) y las respuestas celulares. El primer mensajero estimula a la enzima responsable de la síntesis de AMPc y después el AMPc interviene en muchas funciones tales como metabólicas, contráctiles o secretoras. El efecto del AMPc finaliza cuando se degrada por fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos, en particular la fosfodiesterasa 4 (PDE4 o PDE-IV), que es específica de AMPc. La PDE-IV se ha identificado en muchos tejidos incluyendo el sistema de nervioso central, el corazón, músculo liso vascular, músculo liso de las vías respiratorias, líneas mieloides, linfoides y similares. La evaluación del nivel de AMPc usando el inhibidor de PDE-IV podría producir efectos beneficiosos sobre la activación inapropiada del músculo liso de las vías respiratorias y una amplia diversidad de células
inflamatorias.
Una preocupación principal en referencia al uso de inhibidores de PDE-IV es el efecto secundario de emesis que se ha observado para varios compuestos candidatos como se describe en el documento de C. Burnouf et al., (Ann. Rep. In Med. Chem., 33: 91-109 (1998)). Burnouf describe la amplia variación de la gravedad de los efectos secundarios no deseables mostrada por diversos compuestos.
Se conocen algunos derivados heterocíclicos condensados que tienen la actividad inhibidora de PDE-IV, por ejemplo en los documentos FR-A-2792938, WO03/016279, WO03/018579, WO03/000679 y similares. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de nuevos compuestos que inhiban a la PDE-IV con efectos secundarios mínimos. Aunque se conocen algunos derivados de pirrolopiridazina que tienen actividad inhibidora de la hidroximetilglutaril (HMG) CoA reductasa, por ejemplo en el documento WO 91/18903, todavía no se conocen derivados de pirrolopiridazina que tengan actividad inhibidora de PDE-IV.
Un documento adicional que describe compuestos de pirrolopiridazina es la publicación de Plitsch y Krämer en Tetrahedron letters 1968; 12: 1479-1484. Un compuesto específico contiene un grupo fenilo no sustituido en la posición 4 del núcleo de pirrolopiridazina. No hay referencia a ninguna actividad biológica específica.
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Descripción de la invención
Esta invención se refiere a nuevos derivados de pirrolopiridazina.
Los compuestos de esta invención inhiben las enzimas AMPc fosfodiesterasa, en particular la enzima fosfodiesterasa-4, y también inhiben la producción del factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha), una glicoproteína de suero.
Por consiguiente, un objeto de esta invención es proporcionar los nuevos y útiles derivados de pirrolopiridazina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen una fuerte actividad inhibidora de fosfodiesterasa-4 (PDE IV) y una fuerte actividad inhibidora sobre la producción del factor de necrosis tumoral (TNF).
Otro objeto de esta invención es proporcionar procesos para la preparación de los derivados de pirrolopiridazina y sales de los mismos.
Un objeto adicional de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprenda dichos derivados de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mimos.
Otro objeto más de esta invención es proporcionar un uso de dichos derivados de pirrolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como un medicamento para el tratamiento profiláctico y terapéutico de de enfermedades mediadas por PDE-IV y TNF tales como enfermedades inflamatorias crónicas, enfermedades autoinmunes específicas, lesiones de órganos inducidas por sepsis y similares en seres humanos y animales.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Los derivados de pirrolopiridazina que son objeto de la presente invención son nuevos y pueden representarse por la siguiente fórmula general (I):
1
en la que
R^{1} es
(1) mono- o dialquil(inferior)amino,
\quad
(2) fenilo,
\quad
(3) un grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo y piridinilo, o
\quad
(4) alquilo inferior opcionalmente sustituido con (i) alcoxi inferior o (ii) un grupo heteromonocíclico de 5 o 6 miembros, saturado, seleccionado del grupo que consiste en piperazinilo y morfolinilo, donde alcoxi inferior está opcionalmente sustituido con cicloalquilo(inferior) o piridinilo,
R^{2} es R^{7} o -A^{2}-R^{7}, donde
\quad
A^{2} es -(CH_{2})_{n}- o -(CH=CH)_{m}- [donde n es un número entero que puede variar de 2 a 6 y m es un número entero de 1 o 2], y
\quad
R^{7} es hidrógeno, alquilsulfonilo inferior, carboxi, carboxi esterificado o piridinilo,
R^{3} es
(1) fenilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo(inferior), alcoxi inferior, halógeno, ciano o carbamoílo; o
\quad
(2) quinolinilo; o piridinilo sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo(inferior), alcoxi inferior, carbamoílo o halógeno, y
R^{4} es
alquilo inferior,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un profármaco de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del compuesto objeto (I) son sales no tóxicas convencionales y pueden incluir una sal con una base o una sal de adición de ácidos tal como una sal con una base inorgánica, por ejemplo, una sal de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.), una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.), una sal de amonio; una sal con una base orgánica, por ejemplo, una sal de amina orgánica (por ejemplo, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina, etc.); una sal de adición de ácidos inorgánicos (por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, etc.); una sal de adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos orgánicos (por ejemplo, formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, fumarato, metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, etc.); una sal con un aminoácido básico o ácido (por ejemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.).
El término "profármaco" se refiere a los derivados del compuesto objeto (I) que tienen un grupo química o metabólicamente degradable, que se vuelve farmacéuticamente activo después de quimio- o biotransformación.
Las realizaciones preferidas del compuesto objeto (I) son como se indican a continuación.
2 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{1} es fenilo, un grupo heteromonocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 6 miembros, que contiene de 1 a 2 heteroáto-
mo(s) seleccionados entre átomo(s) de nitrógeno, oxígeno o azufre (más preferiblemente, pirrolilo, isooxazolilo, furanilo, tienilo, etc.) o alquilo inferior opcionalmente sustituido con alcoxi inferior o un grupo heteromonocíclico, saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 2 átomo(s) de nitrógeno y que también contiene opcionalmente un átomo de oxígeno (más preferiblemente, piperazinilo o morfolinilo), donde el grupo alcoxi inferior está opcionalmente sustituido con cicloalquilo (inferior) o un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 5 a 6 miembros, que contiene al menos un átomo de nitrógeno (más preferiblemente, piridinilo),
R^{2} es -(CH_{2})n-R^{7}, donde n es un número entero que puede variar de 2 a 5, y
R^{7} es carboxi o carboxi protegido,
R^{3} es
(1) fenilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo (inferior), alcoxi inferior, halógeno, ciano o carbamoílo; o
\quad
(2) un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 5 a 6 miembros, que contiene al menos un átomo de nitrógeno (más preferiblemente, 3-piridinilo y 4-piridinilo) sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo (inferior), alcoxi inferior, carbamoílo o halógeno, y
R^{4} es alquilo inferior.
El compuesto concreto preferido de fórmula (I) es:
(1)
3-[7-Etil-2-metil-3-(4-piridinil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo,
(2)
3-[7-Etil-2-(2-furil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo,
(3)
4-[7-Etil-2-metil-3-(metilsulfonil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo,
(4)
3-[7-Etil-2-(2-furil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzamida,
(5)
5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo,
(6)
2-{[4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-1,3-propanodiol,
(7)
Ácido 3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenil-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico,
(8)
Ácido 5-[7-etil-2-metil-4-(6-quinolinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
(9)
Ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
(10)
Ácido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
(11)
Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
(12)
Ácido 3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico,
(13)
Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(4-morfolinilmetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
(14)
(2E)-3-[7-Cloro-4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-propenoato de etilo,
(15)
Ácido 6-{4-[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}hexanoico
(16)
Ácido 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico,
(17)
Ácido 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico,
(18)
Ácido 5-[2-[(ciclohexilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
(19)
Ácido 5-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoico.
(20)
Ácido 4-{4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoico,
(21)
Ácido 4-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(4-morfolinilmetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico,
(22)
Ácido 4-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico,
(23)
Ácido 5-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico, o
(24)
Ácido 5-{4-(3-cianofenil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto concreto más preferido de fórmula (I) es:
(1)
5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo,
(2)
Ácido 3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenil-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico,
(3)
Ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
(4)
Ácido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
(5)
Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
(6)
Ácido 3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3^{:}piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico,
(7)
Ácido 5-[4-(5-Bromo-3-piridinil)~7-etil-2-(4-morfolinilmetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
(8)
Ácido 6-{4-[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}hexanoico,
(9)
Ácido 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)'7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico,
(10)
Ácido 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico,
(11)
Ácido 5-[2-[(ciclohexilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico, y
(12)
Ácido 5-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoico,
(13)
Ácido 4-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico, o
(14)
Ácido 5-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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El compuesto objeto (I) de la presente invención puede prepararse por los siguientes procesos.
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Proceso 1
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3 
\newpage
Proceso 2
100 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso 3
101 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso 4
102 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso 6
4 
\newpage
Proceso 7
103 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso 8
104 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso 9
105 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso 10
5 
\newpage
Proceso 11
106 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso 12
107 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso 14
108 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso 15
6
Proceso 16
109 
\vskip1.000000\baselineskip
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Proceso 17
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Proceso 18
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Proceso 19
7 
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Proceso 20
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Proceso 21
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113 
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Proceso 22
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Proceso 23
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Proceso 24
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115 
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Proceso 25
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Proceso 31
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Proceso 32
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9 
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Proceso 33
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Proceso 34
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Proceso 35
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Proceso 36
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Proceso 37
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Proceso 38
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Proceso 39
123 
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Proceso 40
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11
donde cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente,
\quad
R^{1}_{a} es el mismo que el grupo R^{1} anterior que tiene un resto carboxi protegido,
\quad
R^{1}_{b} es el mismo que el grupo R^{1} anterior que tiene un resto carboxi,
\quad
R^{1}_{c} es -CONR^{5}R^{6},
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1}_{e} es amino, mono- o dialquilamino (inferior)-, alcoxi inferior-alquilamino (inferior), un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, aminoalquilo (inferior), mono- o dialquilamino (inferior)-alquilo (inferior), alcoxi inferior-alquilamino (inferior)-alquilo (inferior), un grupo alquilo (inferior) heterocíclico que contiene nitrógeno,
\quad
R^{1}_{f} es alquiltio inferior-alquilo (inferior),
\quad
R^{1}_{g} es alquilsulfonil inferior-alquilo (inferior),
\quad
R^{1}_{h} es trifluorometanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxialquilo (inferior),
\quad
R^{1}_{i} es alcoxi inferior o alcoxi inferior-alquilo (inferior),
\quad
R^{1}_{j} es hidroxi o hidroxialquilo (inferior),
\quad
R^{2}_{b} es el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto carboxi protegido,
\quad
R^{2}_{c} es el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto carboxi,
\quad
R^{2}_{d} es el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto carbamoílo,
\quad
R^{2}_{e} es el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto hidroxi protegido,
\quad
R^{2}_{f} es el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto hidroxi,
\quad
R^{2}_{g} es el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto hidroximetilo,
\quad
R^{2}_{h} es -OR^{12},
\quad
R^{2}_{i} es alcoxicarbonilo inferior o alquilsulfonilo inferior,
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{2}_{j} es alquenilo inferior sustituido o sin sustituir como se ha mencionado en el grupo R^{2} anterior, donde dicho alquenilo inferior es 1-alquen-1-ilo inferior,
\quad
R^{2}_{k} es el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto hidroxialquilo (inferior),
\quad
R^{2}_{l} es el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto oxoalquilo (inferior),
\quad
R^{2}_{m} es el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto amino protegido,
\quad
R^{2}_{n} es el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto amino,
\quad
R^{2}_{o} es el mismo que el grupo anterior R que tiene un resto hidroxi protegido,
\quad
R^{2}_{p} es el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto hidroxialquilamino (inferior)-alquilo (inferior),
\quad
R^{2}_{q} es el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto alcoxicarbonil inferior-alquilo (inferior),
\quad
R^{2}_{r} es el mismo que el grupo R^{2} anterior que tiene un resto alcoxicarbonilmetilcarbonilo inferior,
\quad
R^{3}_{a} es el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto ciano,
\quad
R^{3}_{b} es el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto carbamoílo,
\quad
R^{3}_{c} es el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto carboxi,
\quad
R^{3}_{d} es el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto sulfamoílo protegido,
\quad
R^{3}_{e} es el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto sulfamoílo,
\quad
R^{3}_{f} es el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto -CONR^{10}R^{11},
\quad
R^{3}_{g} es el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto haloheterocíclico,
\quad
R^{3}_{h} es el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto alcoxiheterocíclico, tioalcoxiheterocíclico o hidroxi,
\quad
R^{3}_{i} es el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto 1-alcoxi (inferior)-alquen (inferior)-1-ilheterocíclico,
\quad
R^{3}_{j} es el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto alcanoilheterocíclico inferior,
\quad
R^{3}_{k} es el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto aminometilheterocíclico,
\quad
R^{3}_{l} es el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un resto mono- o dialquilaminoheterocíclico (inferior),
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{3}_{m} es el mismo que el grupo R^{3} anterior que tiene un grupo alquen (inferior)-1-ilheterocíclico o un resto 1-alcoxi (inferior)-1-alquen (inferior)-1-il-heterocíclico,
\quad
R^{4}_{b} es formilo,
\quad
R^{4}_{c} es 1-alquen-1-ilo inferior,
\quad
R^{4}_{d} es alquilo inferior,
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{12} es alquilo inferior o un grupo obtenido a partir de un azúcar protegido o sin proteger mediante la retirada del grupo hidroxi del mismo, y
\quad
X es un grupo saliente.
El compuesto de partida (II) de la presente invención puede prepararse de acuerdo con una forma convencional o de una forma similar a la que se describe en las siguientes Preparaciones y/o Ejemplos.
Otro punto que debe apreciarse es que el resto pirrolopiridazina del compuesto (i) también puede existir en la forma tautomérica, y tal equilibrio tautomérico puede representarse, por ejemplo, por la siguiente fórmula.
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12 
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en la que cada uno de R^{1} R^{2}, R^{3} y R^{4} es como se ha definido anteriormente.
Los dos isómeros tautoméricos anteriores se incluyen dentro del alcance de la presente invención, y sin embargo, en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones, el compuesto objeto (I) se representa por conveniencia mediante la expresión de las formas tautoméricas posibles del anillo de pirrolopiridazina.
En las descripciones anteriores y siguientes de la presente memoria descriptiva, los ejemplos y la ilustración adecuada de las diversas definiciones que la presente invención pretende incluir dentro de su alcance se explican con detalle a continuación.
El término "inferior" se usa para indicar un grupo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos(s) de carbono, a menos que se indique otra cosa.
Los grupos "alquilo inferior" y "resto alquilo inferior" adecuados pueden incluir grupos lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos(s) de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, terc-pentilo, hexilo y similares, y en los que el ejemplo más preferible puede ser alquilo C_{1}-C_{4}.
Los grupos "alquenilo inferior" adecuados pueden incluir vinil(etenilo), 1-(o 2-)propenilo, 1-(o 2- o 3-)butenilo, 1-(o 2- o 3- o 4-)pentenilo, 1-(o 2- o 3- o 4- o 5-)hexenilo, 1-metilvinilo, 1-etilvinilo, 1-(o 2-)metil-1-(o 2-)propenilo, 1-(o 2-)etil-1-(o 2-)propenilo, 1-(o 2- o 3-)metil-1-(o 2- o 3-)butenilo y similares, donde el ejemplo más preferible puede ser alquenilo C_{2}-C_{4}.
Los grupos "alquinilo inferior" adecuados pueden incluir etinilo, 1-propinilo, propargilo, 1-metilpropargilo, 1 ó 2 ó 3-butinilo, 1 ó 2 ó 3 ó 4-pentinilo, 1 ó 2 ó 3 ó 4 ó 5-hexinilo y similares.
Los grupos "alquileno inferior" adecuados pueden incluir grupos lineales o ramificados tales como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, metilmetileno, etiletileno, propileno y similares, en los que el ejemplo más preferible puede ser alquileno C_{1}-C_{4} y el ejemplo aún más preferible puede ser metileno.
Un ejemplo de hidroxialquileno (C_{1}-C_{2}) es hidroximetileno, (hidroximetil)metileno o 1 -(o 2-)hidroxietileno.
Los grupos "alcoxi inferior" adecuados pueden incluir metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi, t-pentiloxi, hexiloxi y similares.
Los grupos "halógeno" y "resto halógeno" adecuados pueden incluir flúor, bromo, cloro y yodo.
Los grupos "trihaloalquilo (inferior)" adecuados pueden incluir triclorometilo, trifluorometilo, tricloroetilo, tribromoetilo y similares.
Los grupos "mono- o dialquilamino (inferior)" adecuados pueden incluir un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo inferior tales como metilamino, etilamino, dimetilamino y similares.
Un ejemplo de grupo "mono- o dialquilamino (inferior) sustituido con alcoxi inferior" puede ser metoximetilamino, metoxietilamino, metoxietil(metil)amino, metoxietil(etil)amino, di(metoxietil)amino, etoximetilamino, etoxietilamino y similares.
Los grupos "alquiltio inferior" adecuados pueden incluir grupos convencionales tales como metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y similares.
Los grupos "alquilsulfinilo inferior" adecuados pueden incluir grupos convencionales tales como metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo y similares.
Los grupos "alquilsulfonilo inferior" adecuados pueden incluir grupos convencionales tales como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo y similares.
Los grupos "trihaloalquilsulfoniloxi (inferior)" adecuados pueden incluir un grupo sulfoniloxi sustituido con trihaloalquilo (inferior) tal como trifluorometilsulfoniloxi, trifluoroetilsulfoniloxi, triclorometilsulfoniloxi y similares.
Los grupos "carboxi protegido" y "resto carboxi protegido" adecuados pueden incluir carboxi esterificado y similares.
Y ejemplos adecuados de dicho éster pueden ser grupos tales como éster de alquilo inferior (por ejemplo, éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico, éster t-pentílico, éster hexílico, etc.); éster de alquenilo inferior (por ejemplo, éster vinílico, éster alílico, etc.); éster de alquinilo inferior (por ejemplo, éster etinílico, éster propinílico, etc.); éster de alcoxi inferior-alquilo (inferior) (por ejemplo, metoximetil éster, etoximetil éster, isopropoximetil éster, 1-metoxietil éster, 1-etoxietil éster, etc.); éster de alquiltio inferior-alquilo (inferior) (por ejemplo, metiltiometil éster, etiltiometil éster, etiltioetil éster, isopropoxitiometil éster, etc.); éster de mono(o di o tri)haloalquilo (inferior) (por ejemplo, 2-yodoetil éster, 2,2,2-tricloroetil éster, etc.); éster de alcanoiloxi inferior-alquilo (inferior) (por ejemplo, acetoximetil éster, propioniloximetil éster, butiriloximetil éster, valeriloximetil éster, pivaloiloximetil éster, hexanoiloximetil éster, 1-acetoxietil éster, 2-acetoxietil éster, 2-propioniloxietil éster, etc.); éster de alcoxicarbonil inferior-alquilo (inferior) (por ejemplo, metoxicarboniloximetil éster, etoxicarboniloximetil éster, propoxicarboniloximetil éster, 1-(o 2-)-[metoxicarboniloxi]etil éster, 1-(o 2-)-[etoxicarboniloxi]etil éster, 1-(o 2-)-[propoxicarboniloxi]etil éster, 1-(o 2-)-[isopropoxicarboniloxi]etil éster, etc.); éster de alcanosulfonil inferior-alquilo (inferior) (por ejemplo, mesilmetil éster, 2-mesiletil éster, etc.); éster de alcoxicarboniloxi inferior-alquilo (inferior) (por ejemplo, metoxicarboniloximetil éster, etoxicarboniloximetil éster, propoxicarboniloximetil éster, t-butoxicarboniloximetil éster, 1-(o 2-)metoxicarboniloxietil éster, 1-(o 2-)etoxicarboniloxietil éster, 1-(o 2-)-isopropoxicarboniloxietil éster, etc.); éster de ftalidilidenoalquilo (inferior); (5-alquil inferior-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)alquil éster (inferior) [por ejemplo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil éster, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil éster, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)etil éster, etc.]; mono(o di o tri)arilalquil éster (inferior), por ejemplo, mono(o di o tri)fenilalquil éster (inferior) que puede tener uno o más sustituyentes adecuados (por ejemplo, éster bencílico, 4-metoxibencilo éster, 4-nitrobencilo éster, fenetil éster, tritil éster, benzhidril éster, bis(metoxifenil)metil éster, 3,4-dimetoxibencilo éster, 4-hidroxi-3,5-di-t-butilbencil éster, etc.); éster arílico que puede tener uno o más sustituyentes adecuados tal como éster fenílico sin sustituir (por ejemplo, éster fenílico, éster tolílico, t-butilfenil éster, éster silílico, mesitil éster, cumenil éster, 4-clorofenil éster, 4-metoxifenil éster, etc.); trialquilsilil éster (inferior) (por ejemplo, trimetilsilil éster, trietilsilil éster, etc.); trialquilsilil (inferior)-alquil éster (inferior) (por ejemplo, 2-trimetilsililetil éster, etc.); y similares, en los que el ejemplo más preferible puede ser éster de alquilo inferior, es decir, alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, etoxicarbonilo, etc.).
La expresión "amino protegido" se refiere a un grupo amino unido al grupo protector de amino. Los ejemplos de tal grupo protector de amino incluyen alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, etc.); alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, etc.); aril-alcoxicarbonilo (inferior) opcionalmente sustituido (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.); ftalimida; y similares. Otros ejemplos de grupos protectores de amino son bien conocidos en la síntesis orgánica y se describen por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Segunda Edición, John Wiley y Sons, New York, N.Y., que se incorporan en este documento como referencia.
La expresión "sulfamoílo protegido" se refiere a un grupo sulfamoílo que tiene el grupo protector de amino mencionado anteriormente en el átomo de nitrógeno. Un grupo protector de amino preferido es arilalcoxicarbonilo (inferior) (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.); y similares.
Los grupos "acilo" y "resto acilo" adecuados pueden incluir un grupo acilo alifático y un grupo acilo que contiene un anillo aromático, que se denomina acilo aromático, o un anillo heterocíclico, que se denomina acilo heterocíclico.
Un ejemplo adecuado de dicho acilo puede ilustrarse como se indica a continuación:
Acilo alifático tal como
alcanoílo inferior o superior (por ejemplo, formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo, 2-metilpropanoílo, pentanoílo, 2,2-dimetilpropanoílo, hexanoílo, heptanoílo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, undecanoílo, dodecanoílo, tridecanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo, heptadecanoílo, octadecanoílo, nonadecanoílo, icosanoílo, etc.); donde el grupo "alcanoílo inferior" preferible puede incluir un grupo lineal o ramificado tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo y similares,
alquenoílo inferior o superior (por ejemplo, acriloílo, 2-(o 3-)-butenoílo, 2-(o 3- o 4-)pentenoílo, 2-(o 3- o 4- o 5-)-hexenoílo, etc.);
alcadienoílo inferior (por ejemplo, heptadienoílo, hexadienoílo, etc.);
cicloalquilcarbonilo (inferior) (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.);
alquilglioxiloílo inferior (por ejemplo, metilglioxiloílo, etilglioxiloílo, propilglioxiloílo, etc.); alcoxiglioxiloílo inferior (por ejemplo, metoxiglioxiloílo, etoxiglioxiloílo, propoxiglioxiloílo, etc.); o similares.
Acilo aromático tal como
aroílo (por ejemplo, benzoílo, toluoílo, naftoílo, etc.); aralcanoílo (inferior) [por ejemplo, fenilalcanoílo (inferior) (por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropanoílo, fenilbutanoílo, fenilisobutanoílo, fenilpentanoílo, fenilbexanoílo, etc.), naftilalcanoílo (inferior) (por ejemplo, naftilacetilo, naftilpropanoílo, naftilbutanoílo, etc.), etc.];
aralquenoílo (inferior) [por ejemplo, fenilalquenoílo (inferior) (por ejemplo, fenilpropenoílo, fenilbutenoílo, fenilmethacriloílo, fenilpentenoílo, fenilhexenoílo, etc.), naftilalquenoílo (inferior) (por ejemplo, naftilpropenoílo, naftilbutenoílo, etc.), etc.];
ariloxialcanoílo (inferior) (por ejemplo, fenoxiacetilo, fenoxipropionilo, etc.);
arilglioxiloílo (por ejemplo, fenilglioxiloílo, naftilglioxiloílo, etc.);
acilo heterocíclico tal como carbonilo heterocíclico; alcanoílo (inferior) heterocíclico (por ejemplo, acetilo heterocíclico, propanoílo heterocíclico, butanoílo heterocíclico, pentanoílo heterocíclico, hexanoílo heterocíclico, etc.);
alquenoílo (inferior) heterocíclico (por ejemplo, propenoílo heterocíclico, butenoílo heterocíclico, pentenoílo heterocíclico, hexenoílo heterocíclico, etc.);
glioxiloílo heterocíclico; oxicarbonilo heterocíclico; o similares;
donde los grupos "resto heterocíclico" adecuados pueden incluir un grupo heterocíclico, monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, que contiene al menos un heteroátomo tal como un átomo de oxígeno, azufre, nitrógeno y similares, como se menciona a continuación, y los grupos "carbonilo heterocíclico" preferibles pueden incluir un grupo carbonilo sustituido con un grupo heterocíclico como se menciona a continuación tal como pirrolidinilcarbonilo, piridinilcarbonilo, pirazinilcarbonilo y similares.
Los grupos "halocarbonilo" adecuados pueden incluir clorocarbonilo, bromocarbonilo y similares.
Los grupos "cicloalquilo (inferior)" y "resto cicloalquilo (inferior)" adecuados pueden incluir un grupo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
Los grupos "arilo" y "resto arilo" adecuados pueden incluir arilo C_{6}-C_{10} tal como fenilo, naftilo y similares.
Los grupos "resto heterocíclico" adecuados pueden incluir un grupo heterocíclico, monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, que contiene al menos un heteroátomo tal como un átomo de oxígeno, azufre, nitrógeno y similares.
Un grupo heterocíclico preferible puede ser un grupo heterocíclico tal como
(1)
un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 3 a 8 miembros (más preferiblemente de 5 ó 6 miembros) que contiene de 1 a 4 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, dihidropiridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 1H-1,2,4-triazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc.;
(2)
un grupo heteromonocíclico, saturado, de 3 a 8 miembros (más preferiblemente de 5 ó 6 miembros) que contiene de 1 a 4 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, etc.;
(3)
un grupo heterocíclico condensado, insaturado, que contiene de 1 a 4 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, etc.), isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzopirimidinilo (por ejemplo, benzo[b]pirimidinilo, etc.), etc.;
(4)
un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 3 a 8 miembros (más preferiblemente de 5 ó 6 miembros) que contiene de 1 a 2 átomo(s) de oxígeno y de 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.), etc.;
(5)
un grupo heteromonocíclico, saturado, de 3 a 8 miembros (más preferiblemente de 5 ó 6 miembros) que contiene de 1 a 2 átomo(s) de oxígeno y de 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo, morfolinilo, sidnonilo, etc.;
(6)
un grupo heterocíclico condensado, insaturado, que contiene de 1 a 2 átomo(s) de oxígeno y de 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.;
(7)
un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 3 a 8 miembros (más preferiblemente de 5 ó 6 miembros) que contiene de 1 a 2 átomo(s) de azufre y de 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.), dihidrotiazinilo, etc.;
(8)
un grupo heteromonocíclico, saturado, de 3 a 8 miembros (más preferiblemente de 5 ó 6 miembros) que contiene de 1 a 2 átomo(s) de azufre y de 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo, tiazolidinilo, etc.;
(9)
un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 3 a 8 miembros (más preferiblemente de 5 ó 6 miembros) que contiene de 1 a 2 átomo(s) de azufre, por ejemplo, tienilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, etc.;
(10)
un grupo heterocíclico condensado, insaturado, que contiene de 1 a 2 átomo(s) de azufre y de 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.;
(11)
un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 3 a 8 miembros (más preferiblemente de 5 ó 6 miembros) que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, furanilo, etc.;
(12)
un grupo heterocíclico condensado, insaturado, que contiene de 1 a 2 átomo(s) de oxígeno, por ejemplo, benzodioxolilo (por ejemplo, metilenodioxifenilo, etc.), benzofuranilo, etc.;
(13)
un grupo heteromonocíclico, insaturado, de 3 a 8 miembros (más preferiblemente de 5 ó 6 miembros) que contiene un átomo de oxígeno y de 1 a 2 átomo(s) de azufre, por ejemplo, dihidrooxatiinilo, etc.;
(14)
un grupo heterocíclico condensado, insaturado, que contiene de 1 a 2 átomo(s) de azufre, por ejemplo, benzotienilo (por ejemplo, benzo[b]tienilo, etc.), benzoditiinilo, etc.;
(15)
un grupo heterocíclico condensado, insaturado, que contiene un átomo de oxígeno y de 1 a 2 átomo(s) de azufre, por ejemplo, benzoxatiinilo, etc.; y similares.
Un "grupo heterocíclico" y un "resto heterocíclico" adecuado en los términos "carbonilo heterocíclico" puede referirse a uno de los mencionados anteriormente.
Las expresiones "grupo heterocíclico que contiene N" y "resto heterocíclico que contiene N" adecuadas pueden referirse a los grupos mencionados anteriormente, donde el heterocíclico contiene al menos un átomo de nitrógeno tal como 1-pirrolidinilo, morfolinilo y similares.
Un grupo obtenido a partir de un azúcar puede ser el grupo obtenido, por ejemplo, a partir de gliceraldehídos; una aldosa tal como eritrosa, treosa, arabinosa, ribosa, xilosa, lixosa, glucosa, manosa o galactosa; una cetosa tal como fructosa o sorbosa; o un disacárido tal como maltosa, lactosa o sacarosa.
Los grupos protectores para el grupo hidroxi de los azúcares mencionados anteriormente son un grupo acilo alifático, tal como formilo o acetilo; un grupo éster cíclico tal como tetrahidro-2-furanilo o tetrahidro-2-piranilo; un grupo 1-alcoxietilo tal como 1-metoxietilo o 1-etoxietilo; y un grupo sililo tal como trimetilsililo, trietilsililo o t-butildimetilsililo.
Los grupos "alquilo inferior sustituido o sin sustituir" adecuados para R^{1} pueden incluir grupos alquilo inferior lineales o ramificados (por ejemplo, metilo, isopropilo, neopentilo, etc.) opcionalmente sustituidos con: (1) halógeno (por ejemplo, flúor, bromo, etc.), (2) carboxi, (3) carboxi protegido (por ejemplo, carboxi esterificado tal como etoxicarbonilo, etc.), (4) ciano, (5) carbamoílo, (6) -OCONR^{15}R^{16} [donde cada uno de R^{15} y R^{16} representa independientemente hidrógeno, arilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con arilo, o R^{13} y R^{14}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heteromonocíclico, saturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 2 átomo(s) de nitrógeno y que también contiene opcionalmente un átomo de oxígeno.] (más preferiblemente, dimetilcarbamoiloxi, metilfenilcarbamoiloxi, morfolinilcarboniloxi, pirrolidinilcarboniloxi, etc); (7) alquiltio inferior (por ejemplo, metiltio, etc.), (8) alquilsulfonilo inferior (por ejemplo, metilsulfonilo, etc.), (9) alquilsulfoniloxi inferior (por ejemplo, metilsulfoniloxilo, etc.), (10) alquilsulfonilamino inferior (por ejemplo, metilsulfonilamino, etc.), (11) mono- o dialquilamino (inferior) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi (por ejemplo, fenoxi, etc.), o arilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, bencilamino, etc.), (12) amino; (13) acilamino (más preferiblemente, alcanoilamino inferior tal como acetilamino, aroilamino tal como benzoilamino, o carbonilamino heterocíclico tal como pirazinilcarbonilamino, o similares), (14) amino protegido (por ejemplo, metoxicarbonilamino, ftalimida, etc.), (15) hidroxi, (16) aciloxi (más preferiblemente, alcanoiloxi inferior tal como acetiloxi, o similares), (17) cicloalquiloxi (inferior), (18) ariloxi (por ejemplo, fenoxi, etc.) (19) arilo sustituido o sin sustituir (más preferiblemente, fenilo), (20) un grupo heteromonocíclico, saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno y que también contiene opcionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de azufre (más preferiblemente, piperazinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o triazolilo) opcionalmente sustituido con alquilo inferior, hidroxialquilo (inferior), arilo u oxo, (21) alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi, etoxi, iso-propoxi, etc.) opcionalmente sustituido con carboxi, carboxi protegido (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo, etc.), hidroxi, hidroxi protegido (por ejemplo, tetrahidro-2H-piran-2-iloxi, etc.), cicloalquilo (inferior) (por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo, etc.), arilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con ciano, carboxi, carboxi protegido o carbamoílo, tal como fenilo, 2-, 3- o 4-cianofenilo, 2-, 3- o 4-carboxifenilo, 2-, 3- o 4-(metoxicarbonil)fenilo, 2-, 3- o 4-carbamoilfenilo, etc.), un grupo heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 2 átomo(s) de nitrógeno opcionalmente sustituido con inferior (más preferiblemente, 2-, 3- o 4-piridinilo, pirazinilo o 4-metilpiperazinilo) (por ejemplo, 2-, 3- o 4-piridinilo, pirazinilo, etc.), o -CONR^{13}R^{14} [donde cada uno de R^{13} y R^{14} es independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con arilo, o R^{13} y R^{14}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico que contiene N] (por ejemplo, morfolinocarbonilo, dimetilcarbamoílo, etc.) y similares.
Los grupos "arilo sustituido o sin sustituir" adecuados pueden incluir arilo C_{6}-C_{10} (por ejemplo fenilo, naftilo, etc.) opcionalmente sustituido con el(los) sustituyente(s) seleccionado(s) entre el grupo que consiste en (1) halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, etc.), (2) carboxi, (3) carboxi protegido, (4) ciano, (5)-CONR^{15}R^{16} [donde cada uno de R^{15} y R^{16} representa independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxi] (por ejemplo, carbamoílo, hidroxietilcarbamoílo, etc.), (6) alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etc.), (7) cicloalquilo (inferior) (por ejemplo, ciclopropilo, etc) (8) alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi, etc.), (9) trihaloalquilo (inferior) (por ejemplo, trifluorometilo, etc.), (10) grupo heterocíclico tal como oxazolilo, (11) alquilsulfonilo inferior (por ejemplo, metilsulfonilo, etc.), (12) nitro, (13) amino, (14) sulfamoílo, y (15) sulfamoílo protegido tal como aralcoxicarbonilsulfamoílo (inferior) y similares.
Donde,
el ejemplo preferible de "arilo sustituido o sin sustituir" para R^{1} es arilo opcionalmente sustituido con el(los) sustituyente(s) seleccionado(s) entre el grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, fenilo, 4-fluorofenilo, etc.);
el ejemplo preferible de "arilo sustituido" para R^{3} es arilo sustituido con el(los) sustituyente(s) seleccionado(s) entre el grupo que consiste en (1) halógeno, (2) carboxi, (3) carboxi protegido tal como carboxi esterificado (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc,), (4) ciano, (5) -CONR^{15}R^{16} [donde cada uno de R^{15} y R^{16} representa independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxi], (6) alquilo inferior, (7) cicloalquilo (inferior), (8) alcoxi inferior, (9) trihaloalquilo (inferior), (10) un grupo heterocíclico, (11) alquilsulfonilo inferior, (12) nitro, (13) amino, (14) sulfamoílo, y (15) sulfamoílo protegido y similares. (por ejemplo, 2- o 3-clorofenilo, 2,3-, 2,4-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 3- o 4-fluorofenilo, 3- o 4-cianofenilo, 3- o 4-carbamoilfenilo, 4-sulfamoilfenilo, 4-(benciloxicarbonilsulfamoil)fenilo, 3-carboxifenilo, 3-(N-(2-hidroxietil)carbamoil)fenilo, 3-nitrofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 3-(5-oxazolil)fenilo, 3-metoxifenilo, 3-metilfenilo, etc.);
y
el ejemplo preferible de "arilo sustituido o sin sustituir" para R^{7} es arilo opcionalmente sustituido con alcoxi inferior (por ejemplo, fenilo, 2-, 3- o 4-metoxifenilo, etc.).
El término "grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir" adecuado puede incluir un grupo heterocíclico mencionado anteriormente (más preferiblemente, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, isooxazolilo, furanilo, tienilo, quinolinilo, benzofuranilo y benzotienilo), que está opcionalmente sustituido con el(los) sustituyente(s) seleccionado(s) entre el grupo que consiste en (1) alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etc.), (2) cicloalquilo (inferior) (por ejemplo, ciclopropilo, etc.) (3) alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi, etc.), (4) acilo (por ejemplo, alcanoílo inferior tal como acetilo, etc.), (5) amino, (6) mono- o dialquilamino (inferior) (por ejemplo, dimetilamino, etc.), (7) amino protegido (por ejemplo, alcoxicarbonilamino inferior tal como terc-butoxicarbonilamino, etc.), (8) ciano, (9) carboxi, (10) carboxi protegido (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.), (11) -CONR^{15}R^{16} [donde cada uno de R^{15} y R^{16} representa independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxi] (por ejemplo, carbamoílo, hidroxietilcarbamoílo, etc.), (12) alquenilo inferior opcionalmente sustituido con alcoxi inferior (por ejemplo, vinilo, 1-etoxivinilo, etc.), (13) halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, etc.), (14) alquiltio inferior, (15) hidroxi y similares.
Donde,
el ejemplo preferible de "grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir" para R^{1} es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halógeno (por ejemplo, 2-piridinilo, 5-bromo-3-piridinilo, 1-metil-2-pirrolilo, 1-pirrolilo, 1-pirrolidinilo, 3-metil-2-tienilo, 2-tienilo, 2- o 3-furanilo, 2-tiazolilo, 5-oxazolilo, 5-metil-isooxazolilo, 3,5-dimetil-4-isoxazolilo, etc.); y
el ejemplo preferible de "grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir" para R^{3} es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en (1) alquilo inferior, (2) cicloalquilo (inferior), (3) alcoxi inferior, (4) acilo tal como alcanoílo inferior, (5) amino, (6) mono- o dialquilamino (inferior), (7) amino protegido tal como alcoxicarbonilamino inferior, (8) ciano, (9) carboxi, (10) carboxi protegido tal como carboxi esterificado (por ejemplo, benciloxicarbonilo), (11) carbamoílo, (12) alquenilo inferior opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, (13) halógeno, (14) alquiltio inferior, y (15) hidroxi (por ejemplo, 3- o 4-piridilo, 2-pirazinilo, 6-metoxi-2-pirazinilo, 4- o 5-oxazolilo, 2-benzofuranilo, 2-benzotienilo, 3- o 6-quinolinilo, 2-cloro-4-piridilo, 5-bromo-3-piridilo, 5-cloro-2-tienilo, 5,6-dicloro-2-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 5-ciano-3-piridilo, 5-carboxi-3-piridinilo, 5-carbamoil-3-piridilo, 5-(benciloxicarbonil)-3-piridilo, 5-(terc-butoxicarbonilamino)-3-piridinilo, 5-amino-3-piridinilo, 2-metoxi-4-piridilo, 3-metoxi-5-isoxazolilo, 2-metiltio-4-piridinilo, 2-hidroxi-4-piridilo, 5-metil-3-piridilo, 5-etil-3-piridilo, 5-metil-3-isoxazolilo, 5-vinil-3-piridilo, 2-vinil-4-piridilo, 5-acetil-3-piridilo, 2-dimetilamino-4-piridilo, 5-(1-etoxivinil)-3-piridilo, 2-oxo-1,2-dihidro-4-piridilo o 2-metiltio-4-piridilo, etc.).
Los grupos "arilalquenilo (inferior) sustituido o sin sustituir" adecuados pueden incluir aril C_{6}-C_{10}-alquenilo (inferior) que está opcionalmente sustituido con halógeno (por ejemplo, 2-fenilvinilo, 2-(2- o 3-clorofenil)vinilo, etc.).
Un "grupo saliente" adecuado pueden incluir un residuo ácido, alcoxi inferior como se ha ejemplificado anteriormente y similares.
Los Procesos anteriores puede realizarse de acuerdo con una forma convencional como la que se describe en las Preparaciones y/o en los Ejemplos, o de una manera similar a los mismos. Entre los Procesos anteriores, los procesos de formación de anillos heterocíclicos condensados (tales como el Proceso 1 y el Proceso 12) son importantes para la realización de esta invención y se explican con más detalle.
De acuerdo con el proceso 1, pueden prepararse derivados de pirrolopiridazina (I) haciendo reaccionar el derivado de 1-amino-2-acilpirrol (II) o una sal del mismo y el compuesto (III) o una sal del mismo en presencia de una cantidad catalítica de catalizador ácido en un disolvente inerte, preferiblemente con la retirada concomitante del agua que se produce por medios físicos (por ejemplo un purgador Dean-Stark) o químicos (por ejemplo tamices moleculares). Un catalizador ácido adecuado es por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y similares. Un disolvente inerte adecuado es por ejemplo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano y similares.
Otro proceso de formación de anillos se describe en el proceso 12, en este proceso también pueden prepararse derivados de pirrolopiridazina (I) haciendo reaccionar el derivado de 1-aminopirrol (V) o una sal del mismo y un derivado de \beta-dicetona o una sal del mismo en las condiciones similares mencionadas anteriormente en el Proceso 1 y por lo tanto las condiciones de la reacción pueden remitirse a las del Proceso 1.
Los compuestos de la presente invención pueden purificarse mediante cualquier método de purificación convencional empleado para purificar compuestos orgánicos, tales como recristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina, cromatografía de líquidos de alta resolución y similares. Los compuestos pueden identificarse mediante métodos convencionales tales como espectrografía de RMN, espectrografía de masas, espectrografía IR, análisis elemental y medición del punto de fusión.
Las sales adecuadas de los compuestos objeto y de partida en los Procesos 1 a 40 pueden mencionarse como las que se ejemplifican para el compuesto (I).
Los nuevos derivados de pirrolopiridazina (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos apenas poseen una fuerte actividad inhibidora frente a la fosfodiesterasa III (PDE III) pero poseen una fuerte actividad inhibidora frente a la fosfodiesterasa IV (PDE IV) y una fuerte actividad inhibidora sobre el factor de necrosis tumoral
(TNF).
Es decir, los derivados de pirrolopiridazina (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa IV (PDE IV) e inhibidores de la 
\hbox{producción del factor de necrosis 
tumoral (TNF).}
Por consiguiente, los nuevos derivados de pirrolopiridazina (I) y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse para el tratamiento profiláctico y terapéutico de enfermedades mediadas por PDE-IV y TNF tales como enfermedades inflamatorias crónicas (por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, enfisema, bronquiolitis crónica, rinitis alérgica, etc.), osteoporosis, rechazo de trasplantes, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), eosinofilia, enfermedad fibrótica (por ejemplo, fibrosis quística, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, etc.), hepatitis aguda y fulminante (inducida por virus alcohol o fármacos), esteatosis hepática (esteato-hepatitis alcohólica y no alcohólica), hepatitis crónica (vírica y no vírica), cirrosis hepática, hepatitis autoinmune, pancreatitis, nefritis, choque inducido por endotoxinas, enfermedades autoinmunes específicas [por ejemplo, espondilitis anquilosante, encefalomielitis autoinmune, trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia pura de glóbulos rojos, trombocitopenia idiopática, etc.), lupus eritematoso sistémico (SLE), policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica (enfermedad de Wilson, etc.), miastenia grave, esprue idiopático, enfermedad intestinal inflamatoria autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, etc.), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus de tipo I), síndrome de Reiter, uveitis no infecciosa, queratitis autoinmune (por ejemplo, queratoconjuntivitis sicca, queratoconjuntivitis vernal, etc.), fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriásica, etc.], trastornos dermatológicos asociados con la enzima PDE-IV (tales como psoriasis y otras enfermedades cutáneas proliferativas benignas o malignas, dermatitis atópica y urticaria), trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple aguda y crónica, caquexia cancerosa, infección vírica, caquexia por SIDA, trombosis y similares.
Para la administración terapéutica, el compuesto (I), o su profármaco o una sal del mismo pueden administrarse individualmente o en forma de mezcla, preferiblemente, con un vehículo o excipiente farmacéutico.
El ingrediente activo de esta invención puede usarse en forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, que contenga un compuesto (I) como ingrediente activo mezclado con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para aplicaciones externa (tópica), entérica, intravenosa, intramuscular, parenteral o intramucosa. El ingrediente activo puede formularse, por ejemplo, con los vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales para pomada, crema, parche, comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, solución (por ejemplo salina), emulsión, suspensión (por ejemplo en aceite de oliva), aerosoles, píldoras, polvos, jarabes, inyecciones, trociscos, cataplasmas, aguas aromáticas, lociones, comprimidos bucales, comprimidos sublinguales, gotas nasales y cualquier otra forma adecuada para su uso. Los vehículos que pueden usarse son agua, cera, glucosa, lactosa, goma arábiga, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, parafina, sílice coloidal, almidón de patata, urea y otros vehículos adecuados para su uso en la fabricación de preparaciones en forma sólida, semisólida o líquida, y además pueden usarse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes y colorantes y perfumes. El compuesto activo se incluye en una composición farmacéutica en una cantidad eficaz suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o estado de las enfermedades.
El ingrediente activo puede formularse, por ejemplo, en preparaciones para aplicación oral, preparaciones para inyección, preparaciones para aplicación externa, preparaciones para inhalación y preparaciones para aplicación a las membranas mucosas.
Además, el compuesto de esta invención puede usarse junto con otros compuestos terapéuticos. En particular, pueden usarse ventajosamente las combinaciones del compuesto inhibidor de PDE4 de esta invención en combinación con i) antagonistas del receptor de Leucotrieno, ii) inhibidores de la biosíntesis de Leucotrieno, iii) inhibidores selectivos de COX-2, iv) estatinas, v) AINE, vi) antagonistas de M2/M3, vii) corticosteroides, viii) antagonistas del receptor Hi (histamina), ix) antagonistas del adrenoreceptor beta 2, x) interferón, xi) fármacos antivirales para el virus de la hepatitis C (HCV) tales como un inhibidor de la proteasa, inhibidor de helicasa, inhibidor de polimerasa o similares, xii) fármacos antivirales para el virus de la hepatitis B tales como lamivudina, xiii) ácido ursodesoxicólico, xiv) glicirricina, xv) factor del crecimiento humano (HGF), xvi) ácido aminosalicílico tal como salazosulfapiridina, mesalazina o similares, xvii) esteroides tales como farnesilato de prednisolona, xviii) inmunosupresores tales como azatioprina, 6-mercaptopurina, tacrolimus y similares.
Los mamíferos que pueden tratarse mediante la presente invención incluyen mamíferos de ganadería tales como vacas, caballos, etc., animales domésticos tales como perros, gatos, ratas, etc. y seres humanos, preferiblemente seres humanos.
Aunque la dosificación de la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (I) variará dependiendo de la edad y del estado de cada paciente individual, una única dosis media para un paciente humano de aproximadamente 0,01 mg, 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, y 1.000 mg del compuesto (I) puede ser eficaz para tratar las enfermedades mencionadas anteriormente. En general, pueden administrarse cantidades entre 0,01 mg/cuerpo y aproximadamente 1.000 mg/cuerpo por día.
Para mostrar las utilidades de los derivados de pirrolopiridazina (I) y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos de la presente invención, a continuación se ilustran los datos de los ensayos farmacológicos del compuesto representativo de los derivados de pirrolopiridazina (I).
(a) Inhibición de fosfodiesterasa IV (PDE IV) de U937 1. Método de ensayo
Se lavaron dos veces células U937 cultivadas y se recogieron con solución salina tamponada con fosfato (PBS) con un raspador de células. Después de la centrifugación, el sedimento celular se suspendió en tampón de homogeneización (desoxicolato [DOC] al 0,5%, 2-mercaptoetanol 5 mM, leupeptina 1 \muM, PMSF 100 \muM, p-tosil-L-lisina-clorometil cetona [TLCK] 20 \muM en PBS). Después, la suspensión celular se sonicó durante un par de minutos y se homogeneizó con un homogeneizador de vidrio-Teflón con 20 impulsos. El homogeneizado se centrifugó a 200 g durante 30 minutos y el sobrenadante se ultracentrifugó adicionalmente a 100.000 g durante 90 minutos (4ºC). El sobrenadante final se dializó contra tampón de diálisis, que era el mismo componente que el tampón de homogeneización sin DOC: El dializado de la preparación enzimática se almacenó a -20ºC hasta el ensayo.
La actividad de PDE4 se estimó mediante un sistema Phosphodiesterase [^{3}H]cAMP SPA Enzyme Assay System (Amersham Pharmacia Biotech), usando una placa Opti-plate de 96 pocillos. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 0,025 \muCi/pocillo de [^{3}H]AMPc a la mezcla enzimática que contenía Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 8,3 mM, EGTA 1,7 mM, y diversas concentraciones del compuesto de ensayo o vehículo. También se añadió CI-930 (10 \muM al final), un inhibidor de PDE3 especifico, a la mezcla de reacción. Después de la incubación a 30ºC durante 15 minutos, se añadieron 50 \mul de una suspensión de perlas de SPA a cada pocillo. Después se agitó la placa de pocillos durante 20 minutos con un mezclador de placas. El recuento de la radiactividad en cada pocillo se realizó mediante un Top Counter.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) al 100% y se diluyeron a concentraciones respectivas con la solución final que contenía DMSO al 1% v/v.
Los valores de CI_{50} de los compuestos de ensayo para la actividad enzimática de PDE4 se determinaron a partir del análisis de regresión de los valores de conversión log-logit del porcentaje de inhibición en los tubos tratados con el compuesto en comparación con el control. El porcentaje de inhibición se calculó con la siguiente ecuación: Inhibición (%) = {1-(C-B)/(A-B)} x 100; en la que A, B y C significan valores medios de los recuentos de radiactividad (dpm) de los tubos de control, blanco y tratado con el compuesto, respectivamente.
2. Resultados del ensayo
La siguiente tabla ilustra la actividad inhibidora sobre PDE-IV del compuesto representativo de fórmula (I):
13
(b) Inhibición de la producción de TNF-alfa en células mononucleares humanas 1. Método de ensayo (1) Preparación de células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC)
Se repartió sangre (30 ml por cada persona) recogida de la vena cubital media de voluntarios sanos en tubos cónicos que contenían heparina poniendo 15 ml en cada tubo y se añadió el mismo volumen de RPMI1640 a cada tubo. La sangre diluida se añadió después a 20 ml de Ficoll-Paque PLUS (Amersham Pharmacia Biotech) en un tubo de centrifuga de poliestireno. Después de la centrifugación a 1.600 rpm durante 30 minutos, se recogieron las células reunidas en el área central del gradiente por capilaridad y se lavaron con 40 ml de RPMI1640 varias veces con centrifugado a 1.200 rpm durante 10 minutos. Las PBMC que finalmente precipitaron se suspendieron en RPMI1640 que contenía suero bovino fetal al 1% y antibióticos. Después del recuento celular, se preparó una suspensión final de 3 x 10^{6} células/ml en medio de cultivo.
(2) Producción de TNF alfa a partir de PBMC estimuladas
Se suspendieron PBMC humanas preparadas mediante el método de gradiente de densidad usando Ficoll-Paque PLUS en el medio de cultivo mencionado anteriormente con la concentración de 3 x 10^{6} células/ml y se sembraron 0,5 ml de la suspensión en cada pocillo de una placa de cultivo de 24 pocillos. Las células se incubaron en la incubadora de CO_{2} durante 24 horas con 0,25 ml de LPS además de 0,25 ml de concentraciones de fármacos o vehículo en el comienzo de la incubación. La concentración final de LPS en el medio de incubación era de 1 \mug/ml. Después de 24 horas, el sobrenadante de cada pocillo formado por centrifugación a 1.700 rpm durante 10 minutos se almacenó a -80ºC hasta el ensayo. Los niveles de TNF alfa en el medio se midieron mediante un ELISA.
Los valores de CI_{50} de los fármacos en las producciones de citoquinas en PBMC estimuladas con LPS se estimaron mediante el análisis de regresión de los valores relativos del nivel de citoquina en los pocillos tratados con el fármaco en comparación con los tratados con el vehículo.
2. Resultados del ensayo
14
Mejor modo para realizar la invención
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar con más detalle la preparación de los compuestos de la presente invención. Los ejemplos no pretenden ser limitaciones del alcance de la presente invención de ningún modo, y no deben interpretarse de esa manera. Además, no debe interpretarse que los compuestos descritos en los siguientes ejemplos constituyan el único género que se considera como la invención, y cualquier combinación de los compuestos o de sus restos puede constituir un género por sí misma. Los especialistas en la técnica entenderán fácilmente que pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos para preparar estos compuestos.
Los materiales de partida e intermedios se preparan mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, métodos como los que se describen en los Ejemplos de Referencia o sus equivalentes químicos
obvios.
Las abreviaturas, símbolos y términos usados en las Preparaciones, Ejemplos y Fórmulas tienen los siguientes significados.
DMF
N,N-dimetilformamida
EtOAc o AcOEt
Acetato de etilo
THF
Tetrahidrofurano
Et_{3}N
Trietilamina
MeOH
Metanol
EtOH
Etanol
BuOH
Butanol
DCM
Diclorometano
Pd/C
paladio sobre polvo de carbono
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Preparación 1
A una suspensión de 2-piridinatiol (17 g) en tetrahidrofurano (200 ml) se le añadió trietilamina (15,5g) en un baño de hielo-agua en una atmósfera de N_{2}. A esto se le añadió una solución de cloruro de 4-cianobenzoílo (25,3 g) en tetrahidrofurano (80 ml) por debajo de 10ºC durante 30 minutos. Después de 15 minutos, el baño se retiró y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se repartió entre cloroformo y agua. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo (38 g) se trituró con éter isopropílico para dar 4-cianobencenocarbotioato de S-(2-piridinilo) (32,5 g) en forma de un sólido pardo pálido.
4-Cianobencenocarbotioato de S-(2-piridinilo)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 7,38 (1H, t, J = 7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75-7,87 (3H, m), 8,11 (2H, d, J = 8 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 241 (M+H)
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de la misma manera que en la Preparación 1.
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Preparación 2
2-Cloro-4-piridinacarbotioato de S-(2-piridinilo)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 7,40 (1H, m), 7,65-7,75 (2H, m), 7,75-7,90 (2H, m), 8,62 (1H, d, J = 5 Hz), 8,70 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 3
3-Cianobencenocarbotioato de S-(2-piridinilo)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 7,39 (1H, m), 7,66 (1H, t, J = 8 Hz), 7,72 (1H, t, J = 8 Hz), 7,83 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8 Hz), 8,29 (1H, s), 8,71 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 241 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 4
3-Metoxibencenocarbotioato de S-(2-piridinilo)
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,87 (3H, s), 7,16 (1H, m), 7,32-7,44 (2H, m), 7,51 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 8 Hz), 7,71-7,83 (2H, m), 8,69 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 5
A una solución de 2-etil-1H-pirrol en tolueno (120 ml) se le añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio 1 M en tetrahidrofurano (170 ml) en un baño de hielo seco-acetona por debajo de -60ºC durante 30 minutos. Después, la mezcla se agitó en un baño de hielo-agua durante 40 minutos. A esta mezcla de reacción se le añadió en porciones 4-cianobencenocarbotioato de S-(2-piridinilo) (15,2 g) durante 10 minutos en un baño de hielo seco-acetona. Después de 15 horas de agitación, se añadió cloruro de amonio saturado (100 ml) y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó dos veces con hidróxido sódico 1 N (100 ml), agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter isopropílico para dar 4-[(5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]benzonitrilo (12,7 g) en forma de un sólido amarillo
pálido.
4-[(5-Etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]benzonitrilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,32 (3H, t, J = 8 Hz), 2,75 (2H, c, J = 8 Hz), 6,11 (1H, d, J = 5 Hz), 6,76 (1H, d, J = 5 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8 Hz), 9,49 (1H, s a)
MS (ESI^{+}): m/z 225 (M+H)
El siguiente compuesto se obtuvo sustancialmente de la misma manera que en la Preparación 5.
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Preparación 6
(2E)-1-(5-Etil-1H-pirrol-2-il)-3-fenil-2-propen-1-ona
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 2,73 (2H, c, J = 7 Hz), 6,10 (1H, m), 7,02 (1H, m), 7,27 (1H, d, J = 16 Hz), 7,35-7,43 (3H, m), 7,63 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 16 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 226 (M+H)
\newpage
Preparación 7
A una solución de 4-[(5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-benzonitrilo (12,5 g) en N,N-dimetilformamida (63 ml) se le añadió hidruro sódico al 60% en aceite (2,68 g) en un baño de hielo-agua en una atmósfera de N_{2}. Después de 30 minutos, a la mezcla se le añadió 1-(aminooxi)-2,4-dinitrobenceno (13,3 g). Después de 2 horas, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó 3 veces con agua (100 ml), hidróxido sódico 1 N (100 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gel de sílice, 500 ml) eluyendo con hexano-cloroformo = 1-2,1-5 y 1-10 seguido de trituración con éter isopropílico para dar 4-[(2-amino-5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]benzonitrilo (8,1 g, 60,7%) en forma de un sólido amarillo. La fracción mezclada y la capa madre (7 g) se purificaron de nuevo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gel de sílice, 200 ml) eluyendo con hexano-cloroformo = 2-1 y 1-1 seguido de trituración con éter isopropílico para dar 4-[(2-amino-5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]benzonitrilo (2,0 g, 15%) en forma de un sólido amarillo pálido.
4-[(2-Amino-5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-benzonitrilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, t, J = 8 Hz), 2,77 (2H, c, J = 8 Hz), 5,75 (2H, s a), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 240 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que en la Preparación 7.
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Preparación 8
(2-Amino-5-etil-1H-pirrol-2-il)(2-cloro-4-piridinil)metanona
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 2,77 (2H, c, J = 7 Hz), 5,71 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,50 (1H, d, J = 4 Hz), 7,61 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 4 Hz)
MS: (m/z) 250 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 9
3-[(2-Amino-5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-benzonitrilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 2,77 (2H, c, J = 7 Hz), 5,74 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,59 (1H, t, J = 8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8 Hz), 8,06 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 10
(2E)-1-(1-Amino-5-etil-1H-pirrol-2-il)-3-fenil-2-propen-1-ona
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 2,73 (2H, c, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 16 Hz), 7,37-7,43 (3H, m), 7,62 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 16 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 241 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 11
(2-Amino-5-etil-1H-pirrol-2-il)(3-metoxifenil)-metanona
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 2,75 (2H, c, J = 7 Hz), 3,86 (3H, s), 5,79 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 4 Hz), 7,07 (1H, m), 7,29-7,40 (3H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 245
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 12
(2-Amino-5-etil-1H-pirrol-2-il)(5-bromo-3-piridinil)-metanona
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 2,76 (2H, c, J = 7 Hz), 5,72 (2H, s), 5,96 (1H, m), 6,65 (1H, m), 8,19 (1H, m), 8,70 (1H, m), 8,89 (1H, m)
Preparación 13
A una solución de 3-oxobutanoato de terc-butilo (20,0 g) en tetrahidrofurano (200 ml) se le añadió en porciones hidruro sódico al 60% en aceite (556 g) durante 20 minutos en un baño de hielo-agua en una atmósfera de N_{2}. Después de 40 minutos, a la mezcla se le añadió 5-yodopentanoato de etilo (35,6 g) a la misma temperatura. Después de 15 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 24 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gel de sílice, 1 l) eluyendo con hexano-acetato de etilo = 50-1, 20-1, 10-1, y 8-1 para dar 2-acetilheptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo (273 g, 75,4%) en forma de un aceite incoloro.
2-Acetilheptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,20-1,38 (5H, m), 1,46 (9H, s), 1,54-1,71 (2H, m), 1,75-1,87 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,30 (2H, t, J = 8 Hz), 3,30 (12H, t, J = 8 Hz), 4,11 (2H, c, J = 8 Hz)
Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que en la Preparación 13.
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Preparación 14
2-Acetilhexanoato de terc-butilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,90 (3H, t, J = 8 Hz), 1,28-1,40 (4H, m), 1,46 (9H, s), 1,73-1,89 (2H, m), 2,22 (3H, s), 3,30 (1H, t, J = 8 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 15
2-Acetiloctanodioato de 1-terc-butil-8-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,21-1,33 (7H, m), 1,46 (9H, s), 1,54-1,69 (2H, m), 1,74-1,85 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,29 (1H, t, J = 8 Hz), 4,12 (2H, c, J = 8 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 16
A una suspensión de cloruro de magnesio (1,33 g) en diclorometano (40 ml) se le añadió 2-acetilheptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo (4,0 g) a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2}. A esta mezcla se le añadió gota a gota piridina (2,26 ml) en un baño de hielo-agua. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de cloruro de 3-cianobenzoílo (3,01 g) en diclorometano (6 ml) durante 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se le añadieron cloruro de hidrógeno 1 N y acetato de etilo en un baño de hielo-agua. La capa orgánica se lavó con cloruro de hidrógeno 1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío para dar un sólido. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gel de sílice, 300 ml) eluyendo con hexano-acetato de etilo = 10-1, 8-1, 5-1 y 3-1 para dar 2-acetil-2-(3-cianobenzoil)heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo (4,23 g, 72,9%) en forma de un aceite incoloro.
2-Acetil-2-(3-cianobenzoil)-heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 8 Hz), 1,28-1,40 (11H, m), 1,63-1,75 (2H, m), 2,19-2,28 (2H, m), 2,32 (2H, t, J = 8 Hz), 2,45 (3H, s), 4,11 (2H, c, J = 8 Hz), 7,56 (1H, t, J = 8 Hz), 7,80 (2H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,95 (2H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,06 (1H, s a)
MS (ESI^{+}): m/z 416 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que en la Preparación 16.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 17
2-Acetil-2-[3-(trifluorometil)benzoil]heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32 (9H, s), 1,36-1,75 (4H, m), 2,15-2,36 (4H, m), 2,45 (3H, s), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 7,56 (1H, t, J = 8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8 Hz), 8,04 (1H, s)
\newpage
Preparación 18
2-Acetil-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,27-1,42 (2H, m), 1,34 (9H, s), 1,65-1,77 (2H, m), 2,16-2,35 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,43 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 7,87 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,73 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 406 (M+H)
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Preparación 31
2-Acetil-2-[3-(1,3-oxazol-5-il)benzoil]heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33 (9H, s), 1,30-1,43 (2H, m), 1,62-1,76 (2H, m), 2,17-2,35 (4H, m), 2,44 (3H, s), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 7,42 (1H, s), 7,48 (1H, t, J = 8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8 Hz), 7,94 (1H, s), 8,09 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 19
2-Acetil-2-[(4-cloro-2-piridinil)carbonil]heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23-1,30 (3H, m), 1,25 (9H, s), 1,40-1,58 (2H, m), 1,65-1,77 (2H, m), 2,10-2,21 (2H, m), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 2,61 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 7,39 (1H, m), 8,04 (1H, m), 8,43 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 4,26 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 20
2-Acetil-2-(6-quinolinilcarbonil)heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30 (9H, s), 1,32-1,47 (2H, m), 1,64-1,77 (2H, m), 2,26-2,38 (4H, m), 2,46 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 7,48 (1H, m), 8,04 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2 Hz), 9,00 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 442 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 21
2-Acetil-2-(2-cloroisonicotinoil)heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,20-1,40 (14H, m), 1,61-1,75 (2H, m), 2,19-2,28 (2H, m), 2,20 (2H, t, J = 8 Hz), 2,31 (2H, t, J = 8 Hz), 2,46 (3H, s), 4,11 (2H, c, J = 8 Hz), 7,41 (1H, dd, J =7,1 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1 Hz), 8,50 (1H, d, J = 7
Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 22
2-Acetil-2-(4-cianobenzoil)hexanoato de terc-butilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,90 (3H, t, J = 8 Hz), 1,20-1,44 (13H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,45 (3H, s), 7,70 (2H, d, J = 8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 23
2-Acetil-2-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (9H, s), 1,32-1,45 (2H, m), 1,65-1,77 (2H, m), 2,18-2,28 (2H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 8,20 (1H, m), 8,80 (2H, m)
MS: (m/z) 470, 472 (M+H)
\newpage
Preparación 24
2-(4-Fluorobenzoil)-3-oxobutanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): (mezcla de tautómeros) 0,97 y 1,02 (3H, t, J = 7 Hz), 2,07 y 2,42 (3H, s), 4,01 y 4,13 (2H, c, J = 7 Hz), 7,06-7,18, 7,56 y 7,85 (4H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 275 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 25
2-Acetil-2-(3-cianobenzoil)octanodioato de 1-terc-butil-8-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,21-1,46 (16H, m), 1,56-1,70 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 8 Hz), 2,45 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 8 Hz), 1,56 (1H, t, J = 8 Hz), 7,80 (2H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,95 (2H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,05 (1H,
s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 26
2-Acetil-2-[(6-cloro-2-piridinil)carbonil]heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,27 (9H, s), 1,20-1,78 (4H, m), 2,08 (2H, t, J = 7 Hz), 2,26-2,40 (2H, m), 2,69 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8 Hz), 7,81 (1H, t, J = 8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 426
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 27
2-Acetil-2-(3-metoxibenzoil)heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, m), 1,34 (9H, s), 1,20-1,92 (4H, m), 2,10-2,38 (4H, m), 2,41 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,04-4,22 (2H, m), 7,08 (1H, a), 7,23-7,40 (3H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 28
2-Acetil-2-(3-fluorobenzoil)heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 (9H, s), 1,35-1,45 (2H, m), 1,64-1,74 (2H, m), 2,16-2,35 (4H, m), 2,42 (3H, s), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 7,24 (1H, m), 7,35-7,43 (1H, m), 7,46-7,53 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 29
2-Acetil-2-(3-quinolinilcarbonil)heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33 (9H, s), 1,33-1,53 (2H, m), 1,65-1,78 (2H, m), 2,25-2,43 (4H, m), 2,47 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 7,63 (1H, t, J = 8 Hz), 7,81-7,87 (1H, t, J = 8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 8,56 (1H, m), 9,24 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 442
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 30
2-(2-Cloroisonicotinoil)-2-(metoxiacetil)heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32-1,45 (2H, m), 1,36 (9H, s), 1,64-1,78 (2H, m), 2,16-2,28 (2H, m), 2,31 (2H, t, J = 7 Hz), 3,36 (3H, s), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 4,25 (1H, d, J = 17 Hz), 4,39 (1H, d, J = 17 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,54 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 456
\newpage
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Preparación 31
2-(Metoxiacetil)-2-(3-metoxibenzoil)heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,33 (2H, m), 1,34 (9H, s), 1,60-1,75 (2H, m), 2,15-2,40 (4H, m), 3,38 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,39 (1H, d, J = 17 Hz), 4,35 (1H, d, J = 17 Hz), 7,07 (1H, m), 7,26-7,34 (3H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 451
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 32
2-(Metoxiacetil)-2-(6-quinolinilcarbonil)heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32 (9H, s), 1,30-1,50 (2H, m), 1,65-1,78 (2H, m), 2,26-2,44 (4H, m), 3,38 (3H, s), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 17 Hz), 4,57 (1H, d, J = 17 Hz), 7,47 (1H, m), 8,03 (1H, d, J = 8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8 Hz), 8,27 (1H, s), 9,01 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 472
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Preparación 33
2-(3-Clorobenzoil)-2-(metoxiacetil)heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 (9H, s), 1,20-1,50 (2H, m), 1,60-1,73 (2H, m), 2,25-2,35 (4H, m), 3,37 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,35 (1H, d, J = 17 Hz), 4,50 (1H, d, J = 17 Hz), 7,34 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 7,73 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 34
2-Acetil-2-(3-metilbenzoil)heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,40 (2H, m), 1,33 (9H, s), 1,60-1,72 (2H, m), 2,10-2,38 (4H, m), 2,21 (3H, s), 2,39 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 7,26-7,36 (2H, m), 7,48-7,62 (2H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 405
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 35
2-(Metoxiacetil)-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (9H, s), 1,30-1,45 (2H, m), 1,62-1,76 (2H, m), 2,20-2,36 (4H, m), 2,40 (3H, s), 3,38 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,34 (1H, d, J = 17 Hz), 4,49 (1H, d, J = 17 Hz), 7,86 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,73 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 436
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 36
2-Acetil-2-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (9H, s), 1,32-1,45 (2H, m), 1,65-1,77 (2H, m), 2,18-2,28 (2H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 8,20 (1H, m), 8,80 (2H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 470, 472
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 37
2-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-2-(metoxiacetil)heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,44 (2H, m), 1,37 (9H, s), 1,65-1,77 (2H, m), 2,18-2,36 (4H, m), 3,36 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,28 (1H, d, J = 17 Hz), 4,40 (1H, d, J = 17 Hz), 8,18 (1H, m), 8,80 (2H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 500, 502
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación 38
2-Acetil-2-[(5,6-dicloro-3-piridinil)carbonil]heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,40 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,65-1,75 (2H, m), 2,18-2,27 (2H, m), 2,28-2,37 (2H, m), 2,44 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 39
2-(Metoxiacetil)-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]hexanodioato de 1-terc-butil-6-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (9H, s), 1,60-1,80 (2H, m), 2,20-2,45 (4H, m), 2,39 (3H, s), 3,38 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 18 Hz), 4,50 (1H, d, J = 18 Hz), 7,87 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,73
(1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 422
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 40
2-(Metoxiacetil)-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]pentanodioato de 1-terc-butil-5-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (9H, s), 2,23-2,70 (4H, m), 2,39 (3H, s), 3,37 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,32 (1H, d, J = 18 Hz), 4,43 (1H, d, J = 18 Hz), 7,84 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,73 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 408
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 41
2-Acetil-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]hexanodioato de 1-terc-butil-6-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34 (9H, s), 1,60-1,75 (2H, m), 2,20-2,39 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,46 (3H, s), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 7,87 (1H, s), 8,56(1H, s), 8,73 (1H, s)
MS (ESI^{+}):m/z 392
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 42
2-Acetil-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]pentanodioato de 1-terc-butil-5-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (9H, s), 2,39 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,35-2,47 (2H, m), 2,56-2,70 (2H, m), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 7,88 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,74 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 378
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 43
2-Acetil-2-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]pentanodioato de 1-terc-butil-5-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (9H, s), 2,40 (2H, t, J = 7 Hz), 2,59 (2H, t, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 4,13 (2H, c, J = 7 Hz), 8,20 (1H, t, J = 3 Hz), 8,81 (2H, dd, J = 7, 3 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 44
2-(3-Cianobenzoil)-2-(metoxiacetil)heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,20-1,41 (14H, m), 1,60-1,74 (2H, m), 2,27-2,34 (4H, m), 3,37 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 4,29 (1H, d, J = 16 Hz), 4,46 (1H, d, J = 16 Hz), 7,55 (1H, t, J = 8 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,04 (1H, s a)
\newpage
Preparación 45
2-[(Acetiloxi)acetil]-2-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,22-1,28 (5H, m), 1,36 (9H, s), 1,68 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,32 (2H, m), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 5,07 (1H, d, J = 18 Hz), 5,34 (1H, d, J = 18 Hz), 8,21 (1H, m), 8,81 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 46
A 2-acetil-2-(3-cianobenzoil)-heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo (4,2 g) se le añadió ácido trifluoroacético (20 ml) en un baño de hielo-agua. Después de 30 minutos, el baño se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en tolueno y se evaporó al vacío para dar 6-(3-cianobenzoil)-7-oxooctanoato de etilo (3,20 g, 100,4%) en forma de un aceite incoloro.
6-(3-Cianobenzoil)-7-oxooctanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 8 Hz), 1,28-1,40 (2H, m), 1,60-1,74 (2H, m), 1,91-2,14 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,31 (2H, t, J = 8 Hz), 4,11 (2H, c, J = 8 Hz), 4,39 (1H, t, J = 8 Hz), 7,64 (1H, t, J = 8 Hz), 7,87 (2H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,20 (2H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,26 (1H, s a)
MS (ESI^{+}): m/z 314 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que en la Preparación 46.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 47
7-Oxo-6-[3-(trifluorometil)benzoil]octanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32-1,43 (2H, m), 1,62-1,77 (2H, m), 1,96-2,17 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 4,44 (1H, t, J = 7 Hz), 7,64 (1H, t, J = 8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8 Hz), 8,24 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 48
6-[(5-Metil-3-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,27-1,44 (2H, m), 1,65-1,75 (2H, m), 1,90-2,12 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,25-2,34 (2H, m), 2,43 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,42 (1H, t, J = 7 Hz), 8,03 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,98
(1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 306 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 49
6-[(4-Cloro-2-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34-1,48 (2H, m), 1,62-1,77 (2H, m), 1,80-2,10 (2H, m), 2,31 (2H, t, J = 7 Hz), 2,34 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,83-4,92 (1H, m), 7,49 (1H, dd, J = 2 Hz, 5 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2 Hz), 8,57(1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 326 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 50
7-Oxo-6-(6-quinolinilcarbonil)octanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36-1,48 (2H, m), 1,65-1,78 (2H, m), 2,00-2,18 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,58 (1H, t, J = 8 Hz), 7,54 (1H, m), 8,18 (1H, d, J = 8 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,32 (1H, d, J = 8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2 Hz), 9,05 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 342 (M+H)
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación 51
7-(1,3-Oxazol-5-il)-7-oxoheptanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,41 (2H, m), 1,76 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,31 (2H, m), 3,20 (2H, m), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 7,94 (1H, s), 8,10 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 52
6-(2-Cloroisonicotinoil)-7-oxooctanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 8 Hz), 1,30-1,40 (2H, m), 1,60-1,71 (2H, m), 1,90-2,14 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,25-2,74 (2H, m), 4,11 (2H, c, J = 8 Hz), 4,32 (1H, t, J = 8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1 Hz), 8,09 (1H, d, J = 7 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 326 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 53
4-(2-Acetilhexanoil)benzonitrilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,90 (3H, t, J = 8 Hz), 1,18-1,44 (4H, m), 1,90-2,12 (2H, m), 2,17 (3H, s), 4,40 (1H, t, J = 8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8 Hz), 8,08 (2H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI): m/z 242 (M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 54
6-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32-1,43 (2H, m), 1,60-1,76 (2H, m), 1,96-2,15 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,36 (1H, t, J = 7 Hz), 8,37 (1H, s), 8,87 (1H, a), 9,07 (1H, a)
MS: (m/z) 370, 372 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 55
7-(3-Cianobenzoil)-8-oxononanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,21-1,44 (7H, m), 1,55-1,69 (2H, m), 1,89-2,15 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,29 (2H, t, J = 8 Hz), 4,12 (2H, c, J = 8 Hz), 4,39 (1H, t, J = 8 Hz), 7,64 (1H, t, J = 8 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,27 (1H, s a)
MS (ESI^{+}): m/z 330 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 56
6-[(6-Cloro-2-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36-1,52 (2H, m), 1,63-1,75 (2H, m), 1,77-2,06 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,82 (1H, t, J = 7 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8 Hz), 7,82 (1H, t, J = 8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 326
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 57
6-(3-Metoxibenzoil)-7-oxooctanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,43 (2H, m), 1,60-1,77 (2H, m), 1,92-2,12 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,31 (2H, t, J = 7 Hz), 3,88 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,42 (1H, t, J = 7 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8 Hz), 7,46-7,58 (2H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 321
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Preparación 58
6-(3-Fluorobenzoil)-7-oxooctanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,28-1,42 (2H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 1,90-2,13 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 4,37 (1H, t, J = 7 Hz), 7,26-7,33 (1H, m), 7,43-7,52 (1H, m), 7,63-7,68 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 309
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 59
7-Oxo-6-(3-quinolinilcarbonil)octanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,47 (2H, m), 1,63-1,77 (2H, m), 1,98-2,18 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,31 (2H, t, J = 7 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,55 (1H, t, J = 7 Hz), 7,66 (1H, t, J = 8 Hz), 7,87 (1H, t, J = 8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz), 9,43 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 342
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 60
6-(2-Cloroisonicotinoil)-8-metoxi-7-oxooctanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,28-1,43 (2H, m), 1,66 (2H, t, J = 7 Hz), 1,73-1,86 (1H, m), 1,93-2,07 (1H, m), 2,73 (2H, t, J = 7 Hz), 3,23 (3H, s), 3,89 (1H, d, J = 17 Hz), 4,00 (1H, d, J = 17 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,58 (1H, t, J = 7 Hz), 7,66 (1H, d, J = 5 Hz), 7,78 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 356, MS (ESI^{+}): m/z 354
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 61
8-Metoxi-6-(3-metoxibenzoil)-7-oxooctanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,43 (2H, m), 1,60-1,73 (2H, m), 1,79-2,04 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 3,27 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,00 (2H, m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (1H, t, J = 7 Hz), 7,13 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,45-7,55 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 62
8-Metoxi-7-oxo-6-(6-quinolinilcarbonil)octanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34-1,47 (2H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 1,86-2,10 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz), 3,24 (3H, s), 4,02-4,10 (2H, m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,83 (1H, t, J = 7 Hz), 7,48-7,55 (1H, m), 8,16-8,33 (3H, m), 8,49 (1H, m), 9,02 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 372
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 63
6-(3-Clorobenzoil)-8-metoxi-7-oxooctanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,44 (2H, m), 1,60-1,74 (2H, m), 1,75-1,92 (1H, m), 1,94-2,10 (1H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 3,25 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 17 Hz), 4,02 (1H, d, J = 17 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,63 (1H, t, J = 7 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8 Hz), 7,94 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 64
6-(3-Metilbenzoil)-7-oxooctanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,29-1,42 (2H, m), 1,60-1,73 (2H, m), 1,90-2,06 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,42 (1H, t, J = 7 Hz), 7,31-7,43 (2H, m), 7,73-7,78 (2H, m)
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
Preparación 65
8-Metoxi-6-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,47 (2H, m), 1,60-1,74 (2H, m), 1,75-1,93 (1H, m), 1,93-2,08 (1H, m), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 17 Hz), 4,03 (1H, d, J = 17 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,67 (1H, t, J = 7 Hz), 8,03 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,98 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 336
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 66
6-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32-1,43 (2H, m), 1,60-1,76 (2H_{?} m), 1,96-2,15 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,36 (1H, t, J = 7 Hz), 8,37 (1H, s), 8,87 (1H, a), 9,07 (1H, a)
MS (ESI^{+}): m/z 370, 372
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 67
6-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-8-metoxi-7-oxooctanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,47 (2H, m), 1,60-1,72 (2H, m), 1,75-1,93 (1H, m), 1,95-2,08 (1H, m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz), 3,25 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 17 Hz), 4,02 (1H, d, J = 17 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,63 (1H, t, J = 7 Hz), 8,38 (1H, m), 8,88 (1H, m), 9,07 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 400, 402
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 68
6-[(5,6-Dicloro-3-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,43 (2H, m), 1,60-1,77 (2H, m), 1,95-2,17 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 4,32 (1H, t, J = 7 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 69
7-Metoxi-5-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-6-oxoheptanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 1,78-1,95 (1H, m), 1,95-2,12 (1H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 18 Hz), 4,02 (1H, d, J = 18 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69 (1H, t, J = 7 Hz), 8,04 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,00 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 322
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 70
6-Metoxi-4-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-5-oxohexanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 2,08-2,55 (4H, m), 2,44 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 18 Hz), 4,01 (1H, d, J = 18 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,88 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,64 (1H, s), 9,04 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 308
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 71
5-[(5-Metil-3-piridinil)carbonil]-6-oxoheptanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 1,96-2,13 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,43 (1H, t, J = 7 Hz), 8,04 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,97 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 292
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación 72
4-[(5-Metil-3-piridinil)carbonil]-5-oxohexanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 2,20 (3H, s), 2,26-2,48 (4H, m), 2,43 (3H, s), 4,13 (2H, c, J = 7 Hz), 4,62 (1H, t, J = 7 Hz), 8,08 (1H, s), 8,64 (1H, s), 9,02 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 278
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 73
4-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-5-oxohexanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 2,26 (3H, s), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (2H, t, J = 7 Hz), 4,15 (2H, c, J = 7 Hz), 8,65 (1H, s), 8,94 (1H, s), 9,22 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 74
6-(3-Cianobenzoil)-8-metoxi-7-oxooctanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,19-1,43 (12H, m), 1,57-1,70 (2H, m), 1,80 (1H, m), 1,99 (1H, m), 2,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,24 (3H, s), 3,91 (1H, d, J = 16 Hz), 4,01 (1H, d, J = 16 Hz), 4,09 (2H, c, J = 8 Hz), 4,65 (1H, t, J = 8 Hz), 7,64 (1H, t, J = 8 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,25 (1H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 75
8-(Acetiloxi)-6-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,98-2,06 (5H, m), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 4,47 (1H, t, J = 7 Hz), 4,66 (d, J = 17 Hz), 4,74 (d, J = 17 Hz), 8,37 (1H, m), 8,88 (1H, m), 9,06 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 76
A una solución de ácido de Meldrum (30 g, 0,208 mol) en diclorometano (420 ml) se le añadió piridina (33,7 ml, 0,416 mol) durante 3 minutos en un baño de hielo-metanol en una atmósfera de nitrógeno (-9ºC). A esta mezcla se le añadió gota a gota una solución de cloruro de metoxiacetilo (24,8 g) en diclorometano (180 ml) durante un periodo de 1 hora a la misma temperatura. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se inactivó con ácido clorhídrico 1 N (600 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío para dar 5-(metoxiacetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona en forma de un aceite naranja oscuro (38,1 g, 84,7%).
5-(Metoxiacetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,75 (6H, s), 3,53 (3H, s), 4,87 (2H, s)
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Preparación 77
Una solución de 5-(metoxiacetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (38 g) en terc-butanol (120 ml) y tolueno (120 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se evaporó al vacío para dar un aceite pardo (32,5 g). El residuo se disolvió en hexano-acetato de etilo = 2-1 (200 ml) y se le añadió gel de sílice (65 g). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y se lavó con hexano-acetato de etilo = 2-1 (200 ml). El filtrado se concentró al vacío para dar 4-metoxi-3-oxobutanoato de terc-butilo en forma de un aceite amarillo pálido (30,1 g, 91,0%).
4-Metoxi-3-oxobutanoato de terc-butilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,50 (9H, s), 3,41 (2H, s), 3,43 (3H, s), 4,08 (2H, s)
\newpage
Preparación 78
Una mezcla de 1-(3-clorofenil)-1,3-butanodiona (500 mg), 5-(yodometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano (716 mg) y carbonato potásico (351 mg) en dimetilsulfóxido (25 ml) se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente y durante 7 horas a 40ºC. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 x 2 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite pardo. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano = de 1-10 a 2-5 produjo 1-(3-clorofenil)-2-[(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metil]-13-butanodiona en forma de un aceite amarillo (614 mg).
1-(3-Clorofenil)-2-[(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metil]-1,3-butanodiona
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,39 (6H, s), 1,70 (1H, m), 1,91-2,15 (2H, m), 2,16 (3H, s), 3,61 (2H, m), 3,88 (2H, m), 4,46 (1H, t, J = 7 Hz), 7,44 (1H, t, J = 9 Hz), 7,57 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 9 Hz), 7,96 (1H, m)
Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que en la Preparación 78.
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Preparación 79
2-(1,3-Oxazol-5-ilcarbonil)heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32-1,38 (11H, m), 1,67 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,30 (2H, m), 3,86 (1H, t, J = 7 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 7,86 (1H, s), 8,03 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 80
2-[(3,5-Dimetil-4-isoxazolil)carbonil]heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33-1,41 (11H, m), 1,64 (2H, m), 1,93 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,69 (2H, s), 3,79 (1H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 81
Una mezcla de pentano-2,4-diona (5,0 g), 7-bromoheptanoato de etilo (11,1 g), carbonato potásico (13,8 g), y carbonato de cesio (1,63 g) en una mezcla de acetonitrilo (150 ml) y dimetilsulfóxido (30 ml) se agitó a 20ºC durante una noche y después se añadió pentano-2,4-diona (5 g). Después de agitar a 20ºC durante una noche, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,5 N. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:5) para dar 8-acetil-9-oxodecanoato de etilo (55 g) en forma de un aceite.
7-Acetil-8-oxononanoato de etilo
(mezcla de tautómeros, demasiado complicado para realizar la asignación)
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Preparación 82
A una mezcla de 7-acetil-8-oxononanoato de etilo (4,0 g) y cloruro de magnesio (1,27 g) en diclorometano (70 ml) se le añadió piridina (2,15 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 20ºC durante 1 hora y después se añadió una solución de cloruro de 4-cianobenzoílo (2,87 g) en diclorometano (10 ml). Después de agitar durante 3 horas a 20ºC, la mezcla se repartió entre éter y ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:5) para dar 7-acetil-7-(4-cianobenzoil)-8-oxononanoato de etilo (3,52 g) en forma de un aceite.
2-Acetil-2-(4-cianobenzoil)octanodioato de 1-terc-butil-8-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,45 (4H, m), 1,30 (9H, s), 1,55-1,70 (2H, m), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 7,72 (2H, t, J = 9 Hz), 7,83 (2H, d, J = 9 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 83
Se disolvió 7-acetil-7-(4-cianobenzoil)-8-oxononanoato de etilo (3,5 g) en ácido trifluoroacético (12,6 ml) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 15 minutos. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar 7-(4-cianobenzoil)-8-oxononanoato de etilo (2,25 g) en forma de un aceite.
7-(4-Cianobenzoil)-8-oxononanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,45 (4H, m), 1,55-1,70 (2H, m), 1,80-2,10 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,40 (1H, t, J = 7 Hz), 7,80 (2H, t, J = 9 Hz), 8,07 (2H, d, J = 9 Hz)
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Preparación 84
Una mezcla de 4-(aminosulfonil)benzoato de metilo (5,10 g) y carbonato potásico (6,55 g) en dimetoxietano (50 ml) se calentó a reflujo durante 5 minutos. Después de enfriar la mezcla, se añadió una solución de carbonato de cloruro de bencilo (5,25 g) en dimetoxietano (30 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite amarillo pálido, que solidificó después de un periodo de reposo. El sólido se trituró en éter diisopropílico (30 ml) para dar 4-({[(benciloxi)carbonil]amino}sulfonil)benzoato de metilo en forma de un polvo blanco (3,38 g).
4-({[(Benciloxi)carbonil]amino}sulfonil)benzoato de metilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,98 (3H, s), 5,10 (2H, s), 7,22 (2H, m), 7,34 (3H, m), 7,64 (1H, s, a), 8,08 (2H, d, J = 9 Hz), 8,16 (2H, d, J = 9 Hz)
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Preparación 85
Una suspensión de 4-({[(benciloxi)carbonil]amino}-sulfonil)benzoato de metilo (3,38 g) e hidróxido potásico al 85% (1,28 g) en metanol (40 ml) se agitó durante 35 minutos. El metanol se retiró por evaporación y a la mezcla se le añadió ácido clorhídrico 1 N (20 ml). Se formó un cristal blanco, que se recogió por filtración y se lavó con agua y éter diisopropílico y se secó al vacío. Se obtuvo ácido 4-({[(benciloxi)carbonil]amino}sulfonil)benzoico en forma de un cristal blanco (2,92 g).
Ácido 4-({[(benciloxi)carbonil]amino} sulfonil)benzoico
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 5,06 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,33 (3H, m), 8,00 (2H, d, J = 9 Hz), 8,15 (2H, d, J = 9 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 334 (M-H)
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Preparación 86
A una suspensión de 3-cianobencenocarbotioato de S-(2-piridinilo) (2,40 g) en tolueno (10 ml) se le añadió cloruro de titanio (1,99 g) en un baño de hielo-metanol durante 5 minutos (de -7 a -2ºC). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió una solución de 2-etil-1H-pirrol (1,00 g) en tolueno (10 ml) durante 5 minutos (de -4 a 0ºC). La mezcla heterogénea resultante se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) y la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y agua (30 ml) y el extracto orgánico se lavó con agua (30 ml), hidróxido sódico 1 N (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un cristal de color oscuro (2,46 g). El cristal se trituró en éter diisopropílico (10 ml) para dar 3-[(5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]benzonitrilo en forma de un cristal pardo (1,57 g, 70,1%).
3-[(5-Etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]benzonitrilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 2,75 (2H, c, J = 7 Hz), 6,12 (1H, m), 6,78 (1H, m), 7,60 (1H, t, J = 8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8 Hz), 8,14 (1H, s), 9,50 (1H, s a)
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Preparación 87
A una suspensión de cloruro de magnesio (3,01 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió 3-oxobutanoato de terc-butilo (5,00 g). La mezcla se enfrió en un baño de hielo. Después, se añadió piridina (5,00 g) durante 15 minutos. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla resultante se enfrió en el baño de hielo. Se añadió una solución de cloruro de 2-clorobenzoílo (4,98 g) en tetrahidrofurano (30 ml) durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N (65 ml). La mezcla se filtró y el disolvente se retiró por evaporación. El residuo se extrajo con acetato de etilo (150 ml). El extracto se lavó con agua (100 ml), bicarbonato sódico saturado (100 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 2-(3-clorobenzoil)-3-oxobutanoato de terc-butilo en forma de un aceite amarillo (8,82 g).
2-(3-Clorobenzoil)-3-oxobutanoato de terc-butilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): mezcla de tautómeros: 1,20 y 1,27 (9H, s), 2,16 y 2,44 (3H, s), 7,33-7,71 (4H, m), 13,66 (1H, s)
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Preparación 88
Una solución de 2-(3-clorobenzoil)-3-oxobutanoato de terc-butilo (8,82 g) en ácido trifluoroacético (40 ml) se agitó durante 1 hora en un baño de hielo. El material volátil se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 1-(3-clorofenil)-1,3-butanodiona en forma de un cristal naranja pálido (533 g).
1-(3-Clorofenil)-1,3-butanodiona
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,21 (3H, s), 6,14 (1H, s), 7,38 (1H, t, J = 9 Hz), 7,48 (1H, d, J = 9 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9 Hz), 7,85 (1H, s)
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Preparación 89
A una mezcla de 2-(trimetilsilil)etanol (205 g) y piridina (18,7 g) en diclorometano (40 ml) se le añadió una solución de dicloruro de etanodioílo (10,0 g) en diclorometano (20 ml) durante 30 minutos en un baño de hielo (de 6 a 20ºC). El baño se retiró y la mezcla se agitó durante 0,5 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y ácido clorhídrico 1 N (200 ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar oxalato de bis[2-(trimetilsilil)etilo] en forma de un aceite amarillo pálido (25,1 g).
Oxalato de bis[2-(trimetilsilil)etilo]
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,08 (18H, s), 1,12 (4H, m), 4,38 (4H, m)
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Preparación 90
A una suspensión de dimetilsulfona (7,00 g) en éter dietílico (50 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (8,76 g). A la mezcla resultante se le añadió oxalato de bis[2-(trimetilsilil)-etilo] (23,8 g). La mezcla resultante se agitó durante 36 horas a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y ácido clorhídrico 1 N (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite naranja oscuro. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano = de 1-25 a 8-5 produjo 3-(metilsulfonil)-2-oxopropanoato de 2-(trimetilsilil)etilo en forma de un aceite pardo pálido
(8,37 g).
3-(Metilsulfonil)-2-oxopropanoato de 2-(trimetilsilil)etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,08 (9H, s), 1,14 (2H, m), 3,11 (3H, s), 4,43 (4H, m), 4,56 (2H, s)
MS (ESI): m/z265 (M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 91
Una mezcla de ácido 4-oxo-4-fenilbutanoico (5,00 g), etanol (259 g), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (6,46 g) y 4-(dimetilamino)piridina (171 mg) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y ácido clorhídrico 1 N (75 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (75 x 3 ml), bicarbonato sódico saturado (75 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 4-oxo-4-fenilbutanoato de etilo en forma de un aceite incoloro
(4,19 g).
4-Oxo-4-fenilbutanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 2,76 (2H, t, J = 7 Hz), 3,32 (2H, t, J = 7 Hz), 4,16 (2H, c, J = 7 Hz), 7,47 (2H, t, J = 9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9 Hz), 7,98 (2H, d, J = 9 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 207(M+H)
El siguiente compuesto se obtuvo sustancialmente de la misma manera que en la Preparación 91.
\newpage
Preparación 92
5-Oxo-5-fenilpenfanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 2,08 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz), 4,14 (2H, c, J = 7 Hz), 7,46 (2H, t, J = 9 Hz), 7,56 (1H, d, J = 9 Hz), 7,97 (2H, d, J = 9 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 221 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 93
Una mezcla de 2-benzoilciclohexanona (1,00 g) y etóxido sódico (404 mg) en etanol (5 ml) se agitó durante 3,5 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N (1 ml). El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 7-oxo-7-fenilheptanoato de etilo en forma de un aceite pardo (1,33 g).
7-Oxo-7-fenilheptanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (2H, m), 1,63-1,81 (4H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 7,47 (2H, t, J = 9 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7 Hz), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 94
A una solución de 7-cloro-7-oxoheptanoato de etilo (131 g) en diclorometano (25 ml) se le añadió una solución de 2-(trimetilsilil)-1,3-tiazol (500 mg) en diclorometano (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 3 horas, la reacción se interrumpió mediante la adición de bicarbonato sódico saturado (5 ml). La mezcla se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y bicarbonato sódico saturado (30 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite incoloro. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano = de 1-10 a 2-5 produjo 7-oxo-7-(1,3-tiazol-2-il)heptanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (778 mg).
7-Oxo-7-(1,3-tiazol-2-il)heptanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,44 (2H, m), 1,64-1,85 (4H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 7,66 (1H, d, J = 3 Hz), 8,00 (1H, d, J = 3 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 256 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 95
A una solución de ácido 7-metoxi-7-oxoheptanoico (1,00 g) en diclorometano (10 ml) se le añadió una solución de anhídrido trifluoroacético (1,33 g) en diclorometano (2 ml). Después de agitar durante 0,5 horas, se añadió una solución de 1-metil-1H-pirrol (1,49 g) en diclorometano (2 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas y 40 minutos a temperatura ambiente y durante 2 horas a 35ºC. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite pardo. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano = de 1-20 a 4-5 produjo 7-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-7-oxoheptanoato de metilo en forma de un aceite incoloro
(615 mg).
7-(1-Metil-1H-pirrol-2-il)-7-oxoheptanoato de metilo
RMN (CDCl_{3},\delta): 1,34 (2H, m), 1,61-1,77 (4H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7 Hz), 3,66 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,13 (1H, m), 6,79 (1H, m), 6,93 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 238 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 96
A una suspensión de ácido 4-({[(benciloxi)carbonil]amino}-sulfonil)benzoico (2,90 g) en diclorometano (30 ml) se le añadió N,N-dimetilformamida (19,0 mg) seguido de cloruro de oxalilo (1,15 g) en un baño de hielo. La mezcla se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla resultante se calentó de nuevo a reflujo durante 5 minutos después de la adición de cloruro de oxalilo (439 mg). El material volátil se retiró por evaporación para dar un sólido blanco. El sólido se trituró en éter diisopropílico para dar [4-(clorocarbonil)fenil]sulfonilcarbamato de bencilo en forma de un polvo blanco (2,40 g), que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
[4-(Clorocarbonil)fenil]sulfonilcarbamato de bencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 97
A una suspensión de clorhidrato de hidroxilamina (29,4 g) en diclorometano (200 ml) se le añadió diisopropiletilamina (54,6 g) durante 3 minutos en un baño de metanol-hielo en una atmósfera de nitrógeno. Se formó un precipitado blanco después de la adición. Después de agitar durante 1 hora en el baño, se añadió una solución de cloruro difenilfosfínico (20,0 g) en diclorometano (20 ml) durante 60 minutos. Se formó un cristal blanco después de la adición. La mezcla se calentó a 0ºC durante 1 hora con agitación. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (200 ml) durante 3 minutos. Después de agitar la mezcla durante 0,5 horas, el cristal se recogió por filtración. El cristal se lavó con agua (50 x 3 ml) seguido de éter diisopropílico (50 x 3 ml). El cristal recogido se secó durante una noche al aire y durante 3 horas a presión reducida con calentamiento suave (4ºC) para dar un producto bruto. El producto bruto se trituró en EtOH (etanol) para dar óxido de (aminooxi)(difenil)fosfina en forma de un cristal blanco
(15,3 g).
Óxido de (aminooxi)(difenil)fosfina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 7,54-7,58 (6H, m), 7,74-7,83 (4H, m), 8,20-8,33 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 98
A una solución de 1-(1H-pirrol-2-il)etanona (5,00 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (6,17 g) en un baño de agua en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora, se añadió óxido de (aminooxi)(difenil)fosfina (12,8 g) durante 2 horas. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadió agua (4 ml) durante 3 minutos para dar una solución transparente. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 x 5 ml) y el extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó para dar un aceite pardo (6,01 g). El aceite se disolvió en éter diisopropílico (30 ml) y a la solución se le añadió hexano (15 ml) para producir un cristal amarillo pálido. Después de agitar durante 1 hora, el cristal se retiró por filtración. El filtrado se evaporó para dar un aceite pardo (5,69 g). El aceite se disolvió en acetato de etilo (45,5 ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo. A la solución enfriada se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (11,5 ml) durante 15 minutos para producir un precipitado pardo pálido. Después de agitar la mezcla durante 0,5 horas en el baño, el precipitado se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo (5 x 3 ml) para dar un polvo pardo pálido (5,33 g). El polvo se suspendió en acetato de etilo (37 ml) y se calentó a 3ºC. La suspensión se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El polvo se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo (5 x 3 ml) para dar hidrocloruro de 1-(1-amino-1H-pirrol-2-il)etanona en forma de un polvo pardo pálido
(5,25 g).
Hidrocloruro de 1-(1-amino-1H-pirrol-2-il)etanona
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,37 (3H, s), 5,22 (2H, s, a), 6,07 (1H, m), 6,99 (1H, m), 7,15 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 99
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió hidrazina monohidrato (530 g) a etanol (1,7 l) durante 55 minutos. A la mezcla se le añadió hidrocloruro de 1-(1-amino-1H-pirrol-2-il)etanona (170 g) durante 20 minutos. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, se calentó a la temperatura de reflujo durante 55 minutos y se calentó a reflujo durante 15 minutos. Después de enfriar la mezcla en un baño de agua, se añadió agua (1,7 l) a la mezcla (de 30 a 31ºC). El etanol se retiró por evaporación y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (0,85 x 4 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (1,3 l). La salmuera se extrajo con cloroformo (0,85 l). El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó para dar (1E)-1-(1-amino-1H-pirrol-2-il)etanona hidrazona en forma de un cristal pardo (112 g).
(1E)-1-(1-Amino-1H-pirrol-2-il)etanona hidrazona
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,10 (3H, s), 5,11 (2H, s a), 5,83 (2H, s, a), 5,98 (1H, m), 6,25 (1H, m), 6,79 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 139 (M+H)
\newpage
Preparación 100
A una suspensión de (1E)-1-(1-amino-1H-pirrol-2-il)etanona hidrazona (110 g) en tolueno (1,1 l) se le añadió terc-butóxido potásico (93,8 g) durante 5 minutos en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 45 minutos. Después de calentar a reflujo durante 15 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (1,1 l) y agua (1,1 l). La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (1,1 l). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (1,1 l) y la salmuera se extrajo con acetato de etilo (0,5 l). Toda la capa orgánica se combinó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó para dar 2-etil-1H-pirrol-1-amina en forma de un aceite pardo (94,4 g).
2-Etil-1H-pirrol-1-amina
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 21,62 (2H, c, J = 7 Hz), 4,53 (2H, s, a), 5,80 (1H, m), 5,99 (1H, m), 6,67 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 101
A una suspensión de 4-metoxi-3-oxobutanoato de terc-butilo (3,09 g) y carbonato potásico (2,50 g) en dimetilformamida (20 ml) se le añadió 5-yodopentanoato de etilo (4,62 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo (20:1 - 5:1) para dar 2-(metoxiacetil)heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo en forma de un aceite incoloro (4,33 g).
2-(Metoxiacetil)heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,44 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,60-1,73 (2H, m), 1,80-1,93 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz), 3,41 (3H, s), 3,47 (1H, t, J = 7 Hz), 4,02 (4H, m)
MS: (m/z) 317 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que en la Preparación 101.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 102
6-Etil-2-(metoxiacetil)hexanodioato de 1-terc-butilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46 (9H, s), 1,52-1,73 (2H, m), 1,82-1,94 (2H, m), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (3H, s), 3,50 (1H, t, J = 7 Hz), 4,10 (2H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 103
2-(Metoxiacetil)pentanodioato de 1-terc-butil-5-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47 (9H, s), 2,10-2,25 (2H, m), 2,37 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (3H, s), 3,62 (1H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, s), 4,13 (2H, c, J = 7 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 104
2-Acetilhexanodioato de 1-terc-butil-6-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47 (9H, s), 1,57-1,75 (2H, m), 1,79-1,93 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 3,33 (1H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 273
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 105
2-Acetilpentanodioato de 1-terc-butil-5-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47 (9H, s), 2,08-2,22 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,33-2,42 (2H, m), 3,45 (1H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2H, c, J = 7 Hz)
\newpage
Preparación 106
A una solución de 2-etil-1H-pirrol (7,00 g) en tetrahidrofurano (14 ml) se le añadió bromuro de etilmagnesio 0,93 M (198 ml) en un baño de hielo. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, la solución resultante se añadió a una suspensión de cloruro de 5-bromonicotinoílo (22,3 g) en tetrahidrofurano (110 ml) durante 50 minutos en un baño de hielo. Después de agitar durante 15 minutos en el baño, la reacción se interrumpió mediante la adición de cloruro de amonio saturado (30 ml). La mezcla se repartió entre acetato de etilo (350 ml) y agua (350 ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar una goma de color oscuro (33,9 g). La goma se dispersó en acetato de etilo/hexano (1:3, 150 ml) en presencia de gel de sílice (150 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar un cristal amarillo (20,6 g). La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano = de 1-20 a 4-5 produjo (5-bromo-3-piridinil)(5-etil-1H-pirrol-2-il)metanona en forma de un sólido amarillo pálido (7,11 g).
(5-Bromo-3-piridinil)(5-etil-1H-pirrol-2-il)metanona
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 2,75 (2H, c, I=7 Hz), 6,14 (1H, m), 6,83 (1H, m), 8,27 (1H, m), 8,82 (1H, m), 8,98 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 279 (M+H)
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Preparación 107
A una solución de 4-(acetiloxi)-3-oxobutanoato de terc-butilo (30,0 g) y 5-yodopentanoato de etilo (35,5 g) en N,N-dimetilfoimamida (150 ml) se le añadió carbonato potásico (19,2 g) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 horas, la mezcla se inactivó mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N (140 ml) en un baño de hielo. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (450 ml) y agua (300 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (500 ml, tres veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite pardo que contenía 2-[(acetiloxi)acetil]heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo (63,4 g, pureza de 43% en peso).
2-[(Acetiloxi)acetil]heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,20-1,37 (5H, m), 1,46 (9H, s), 1,63 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 3,39 (1H, t, J = 7 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 4,73 (1H, d, J = 17 Hz), 4,82 (1H, d, J = 17 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 108
A una solución de etiltiofeno (2,00 g) y 7-cloro-7-oxoheptanoato de etilo (5,39 g) en diclorometano (20 ml) se le añadió cloruro de estaño 1 M en diclorometano (38,9 ml) durante 0,5 horas en un baño de hielo (de 5 a 8ºC). Después de agitar durante 0,5 horas, la mezcla se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en hielo-agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (100 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite pardo. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano = de 1-10 a 3-10 produjo 7-oxo-7-(2-tienil)heptanoato de etilo en forma de un aceite pardo (5,79 g).
7-Oxo-7-(2-tienil)heptanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (2H, m), 1,63-1,72 (4H, m), 2,31 (2H, t, J = 7 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 7,13 (1H, m), 7,612 (1H, m), 7,70 (1H, m)
Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que en las Preparaciones 76 y 77.
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Preparación 109
3-(3,5-Dimetil-4-isoxazolil)-3-oxopropanoato de terc-butilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,47 (9H, s), 2,46 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,68 (2H, s)
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Preparación 110
3-(1,3-Oxazol-5-il)-3-oxopropanoato de terc-butilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): (una mezcla de la forma ceto y enol); forma ceto: 1,45 (9H, s), 3,77 (2H, s), 7,85 (1H, s), 8,04 (1H, s); forma enol: \delta 1,45 (9H, s), 5,54 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,91 (1H, s)
Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que en la Preparación 86.
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Preparación 111
(2-Cloro-4-piridinil)(5-etil-1H-pirrol-2-il)metanona
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 2,74 (2H, c, J = 7 Hz), 6,13 (1H, m), 6,79 (1H, m), 1,56 (1H, d, J = 5 Hz), 7,69 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 5 Hz), 9,40 (1H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 112
(5-Etil-1H-pirrol-2-il)(3-metoxifenil)metanona
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 2,74 (2H, c, J = 7 Hz), 3,87 (3H, s), 6,08 (1H, m), 6,83 (1H, m), 7,08 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,33-7,42 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 8 Hz), 9,58 (1H, a)
MS (ESI^{+}): m/z 230
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Preparación 113
Una mezcla de 3-[(2-amino-5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]benzonitrilo (300 mg), ácido metanosulfonilacético (208 mg), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (361 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (254 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un sólido pardo pálido. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano = de 1/2 a 1/0 produjo N-[2-(3-cianobenzoil)-5-etil-1H-pirrol-1-il]-2-(metilsulfonil)acetamida en forma de una espuma parda pálida, que solidificó después de un periodo de reposo
(505 mg).
N-[2-(3-Cianobenzoil)-5-etil-1H-pirrol-1-il]-2-(metilsulfonil)acetamida
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 2,62 (2H, c, J = 7 Hz), 3,28 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,12 (1H, d, J = 5 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5 Hz), 7,58 (1H, t, J = 9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 9 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9 Hz), 8,06 (1H, s)
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Ejemplo 1
A una solución de 4-[(2-amino-5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]benzonitrilo (100 mg) en tolueno (1 ml) se le añadieron 1-(4-metoxifenil)acetona (103 mg) y ácido p-tolueno-sulfónico monohidrato (16 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo = 20-1 y 15-1 para dar 4-[7-etil-3-(4-metoxifenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo (31 mg, 20,2%) en forma de un sólido amarillo.
4-[7-Etil-3-(4-metoxifenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,40 (3H, t, J = 8 Hz), 2,31 (3H, s), 3,16 (2H, c, J = 8 Hz), 3,77 (3H, s), 6,10 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 368 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 1.
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Ejemplo 2
3-[7-Etil-2-metil-3-(4-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,32 (3H, s), 3,08 (2H, c, J = 7 Hz), 6,15 (1H, d, J = 5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9 Hz), 7,37 (2H, m), 1,51(2H, m), 8,50 (2H, d, J = 9 Hz)
\newpage
Ejemplo 3
3-(7-Etil-2-neopentilpirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)benzonitrilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,05 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 8 Hz), 2,68 (2H, s), 3,04 (2H, c, J = 8 Hz), 6,36 (1H, s), 6,48 (1H, d, J = 5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,51 (1H, t, J = 8 Hz), 7,75 (1H, d a, J = 8 Hz), 7,92-8,01 (2H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 318 (M+H)
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Ejemplo 4
3-[7-Etil-2-(2-furil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,44 (3H, t, J = 8 Hz), 3,11 (2H, c, J = 8 Hz), 6,52-6,60 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 5 Hz), 6,98 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 5 Hz), 7,56-7,68 (2H, m), 7,78 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,96-8,08 (2H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 314 (M+H)
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Ejemplo 5
4-[7-Etil-2-metil-3-(metilsulfonil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 2,89 (3H, s), 3,00-3,11 (5H, m), 6,09 (1H, d, J = 5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 340 (M+H)
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Ejemplo 5-2
4-{7-Etil-2-[(metilsulfonil)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il}benzonitrilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,39 (3H, t, J = 8 Hz), 2,96-3,09 (5H, m), 4,44 (2H, s), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 6,71 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 5 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 340 (M+H)
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Ejemplo 6
3-[7-Etil-2-metil-3-(metilsulfonil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,39 (3H, t, J = 8 Hz), 2,89 (3H, s), 3,00-3,11 (5H, m), 6,09 (1H, d, J = 5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,54-7,63 (3H, m), 7,77 (1H, m)
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Ejemplo 7
A una solución de 4-[7-etil-3-(4-metoxifenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo (22 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le añadieron hidróxido sódico 1 N (0,12 ml) y peróxido de hidrógeno al 30% (0,07 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 hora de agitación, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó tres veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (gel de sílice, 30 ml) eluyendo con hexano-acetato de etilo = 5-1 y 0-1 para dar 4-[7-etil-3-(4-metoxifenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzamida (18 mg, 78,0%) en forma de un sólido amarillo.
4-[7-Etil-3-(4-metoxifenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzamida
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,41 (3H, t, J = 8 Hz), 2,31 (3H, s), 3,17 (2H, c, J = 8 Hz), 3,77 (3H, s), 5,61 (0,2H, s a), 6,02 (0,4H, s a), 6,13 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 386 (M+H)
El siguiente compuesto se obtuvo sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 7.
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Ejemplo 8
3-[2-(Dimetilamino)-7-etil-3-(metilsulfonil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzamida
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 2,90 (6H, s), 2,95 (2H, c, J = 7 Hz), 3,36 (3H, s), 6,21 (1H, d, J = 5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1H, s, a), 1,52-1,56 (2H, m), 7,90 (1H, s), 7,94-8,06 (2H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 387 (M+H)
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Ejemplo 9
3-(7-Etil-2-neopentilpirrolo [1,2-b]piridazin-4-il)benzamida
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,05 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 8 Hz), 2,68 (2H, s), 3,04 (2H, c, J = 8 Hz), 5,70 (1H, s a), 6,11 (1H, s a), 6,41 (1H, s), 6,52 (1H, d, J = 5 Hz), 6,65 (1H, d, J = 5 Hz), 7,59 (1H, t, J = 8 Hz), 7,85-7,93 (2H, m), 8,15 (1H, s a)
MS (ESI^{+}): m/z 336 (M+H)
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Ejemplo 10
3-[7-Etil-2-(2-furil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzamida
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,43 (3H, t, J = 8 Hz), 3,10 (2H, c, J = 8 Hz), 5,70 (1H, s a), 6,13 (1H, s a), 6,53-6,60 (2H, m), 6,71 (1H, d, J = 5 Hz), 7,02 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 5 Hz), 7,55-7,65 (2H, m), 7,79-7,98 (2H, m), 8,02 (1H, s a)
MS (ESI^{+}): m/z 332 (M+H)
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Ejemplo 11
A una solución de 6-(3-cianobenzoil)-7-oxooctanoato de etilo (3,18 g) en tolueno (30 ml) se le añadieron 2-etil-1H-pirrol-1-amina (1,17 g) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (96 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gel de sílice, 200 ml) eluyendo con hexano-acetato de etilo = 20-1, 15-1 y 10-1 para dar 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (3,29 g, 83,8%) en forma de un aceite amarillo.
5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,32-1,58 (7H, m), 2,18 (2H, t, J = 8 Hz), 2,35-2,45 (2H, m), 3,01 (2H, c, J = 8 Hz), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 5,79 (1H, d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 7,57-7,67 (3H, m), 7,75 (1H, m)
Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 11.
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Ejemplo 12
5-[7-Etil-2-metil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,60 (4H, m), 2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,38-2,50 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, c, J = 7 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,50 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,53 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 380 (M+H)
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Ejemplo 13
5-[4-(4-Cloro-2-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,44-1,67 (4H, m), 2,15-2,26 (2H, m), 2,42-2,56 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 5,95 (1H, d, J = 3 Hz), 6,54 (1H, d, J = 3 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 2 Hz, 4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,67 (1H, d, J = 4 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 400 (M+H)
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Ejemplo 14
5-[7-Etil-2-metil-4-(6-quinolinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39-1,55 (4H, m), 2,14 (2H, d, J = 7 Hz), 2,44-2,55 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,03 (2H, c, J = 7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,45-7,52 (1H, m), 7,69 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8 Hz), 9,00 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
2-{[4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-1,3-propanodiol
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,64-1,82 (3H, m), 2,59 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45 (2H, m), 3,63 (2H, m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d), J = 5 Hz), 6,53 (1H, d, J = 5 Hz), 7,28 (1H, m), 7,42-7,44 (3H, m)
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Ejemplo 16
5-[4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,30-1,62 (7H, m), 2,21 (2H, t, J = 8 Hz), 2,35-2,45 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, c, J = 8 Hz), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5 Hz), 6,53 (1H, d, J = 5 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 7,35 (1H, s a), 8,53 (1H, d, J = 7 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 400 (M+H)
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Ejemplo 17
4-(4-Fluorofenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,98 (3H, t, J = 8 Hz), 2,55 (3H, s), 4,05 (2H, c, J = 8 Hz), 6,35 (1H, m), 6,81 (1H, m), 7,12-7,22 (2H, m), 7,41-7,50 (2H, m), 7,76 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 359 (M+H)
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Ejemplo 18
4-(3-Butil-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-4-il)benzonitrilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,78 (3H, t, J = 8 Hz), 1,12-1,43 (7H, m), 2,31-2,40 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,00 (2H, c, J = 8 Hz), 5,79 (1H, d, J = 5 Hz), 6,50 (1H, d, J = 5 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 318 (M+H)
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Ejemplo 19
5-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,65 (4H, m), 2,21 (2H, t, J = 7 Hz), 2,37-2,49 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,00 (2H, c, J = 7 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,85 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz)
MS: (m/z) 444, 446 (M+H)
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Ejemplo 20
6-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]hexanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,15-1,29 (5H, m), 1,32-1,61 (7H, m), 2,20 (2H, t, J = 8 Hz), 2,33-2,43 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,01 (2H, c, J = 8 Hz), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 5,79 (1H, d, J = 5 
\hbox{Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 
1,51-1,61 (3H, m), 7,75 (1H, m)}
MS (ESI^{+}): m/z 404 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
5-[4-(6-Cloro-2-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46-1,65 (4H, m), 2,22 (2H, t, J = 7 Hz), 2,46-2,57 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,00 (2H, c, J = 7 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 5,95 (1H, d, J = 4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,38-7,47 (2H, m), 7,80 (1H, t, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 400
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Ejemplo 22
5-[7-Etil-4-(3-metoxifenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43-2,52 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,00 (2H, c, J = 7 Hz), 3,83 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,49 (1H, d, J = 4 Hz), 6,87-6,99 (3H, m), 7,37 (1H, t, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 395
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Ejemplo 23
5-[7-Etil-4-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,50 (2H, m), 1,50-1,63 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7 Hz), 2,39-2,48 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,50 (1H, d, J = 4 Hz), 7,03-7,16 (3H, m), 7,38-7,47 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 383
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Ejemplo 24
5-[7-Etil-2-metil-4-(3-quinolinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,44-2,56 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,03 (2H, c, J = 7 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,62 (1H, t, J = 8 Hz), 7,80 (1H, t, J = 8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz), 8,21 (2H, m), 8,90 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 416
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
5-[4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36-1,63 (4H, m), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,48-2,63 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 4,62 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,26 (1H, m), 7,37 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 430
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Ejemplo 26
5-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(3-metoxifenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,63 (4H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,54-2,65 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,62 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4 Hz), 6,87-7,00 (3H, m), 7,38 (1H, t, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 425
\newpage
Ejemplo 27
5-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(6-quinolinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36-1,58 (4H, m), 2,10 (2H, m), 2,56-2,68 (2H, m), 3,07 (2H, c, J = 7 Hz), 3,48 (3H, s), 4,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4 Hz), 7,45-7,50 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2 Hz), 8,16-8,24 (2H, m), 8,98
(1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
5-[4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,58 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7 Hz), 2,51-2,62 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,61 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4 Hz), 7,25 (1H, m), 7,37 (1H, s), 7,42 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
5-[7-Etil-2-metil-4-(3-metilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,40 (3H, s), 2,40-2,50 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,49 (1H, d, J = 4 Hz), 7,10-7,15 (2H, m), 7,24 (1H, m), 7,33 (1H, m)
MS: (m/z) 379 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
5-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,48-2,63 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,62 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,51 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,53 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 410
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
5-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,65 (4H, m), 2,21 (2H, t, J = 7 Hz), 2,37-2,49 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,00 (2H, c, J = 7 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,85 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 444, 446
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
5-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,63 (4H, m), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,50-2,66 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,62 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 474, 476
\newpage
Ejemplo 33
5-[4-(5,6-Dicloro-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36-1,60 (4H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,37-2,50 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 434
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Ejemplo 34
4-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,78 (2H, m), 2,16-2,25 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,53-2,65 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,67 (2H, m), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,53 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,54 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 396
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
3-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,35-2,55 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,84-2,96 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,65 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,51 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,52 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36
4-[7-Etil-2-metil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,66-1,82 (2H, m), 2,16-2,28 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,44-2,53 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,51 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 366
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37
3-[7-Etil-2-metil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,30-2,43 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,76-2,86 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,48 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 352
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
3-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (2H, t, J = 7 Hz), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 2,58 (3H, s), 2,74-2,83 (2H, m), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,55 (1H, d, J = 4 Hz), 7,87 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,79 (1H, s)
MS: (m/z) 416 (M^{+}), 418 (M^{+}-2), 85 (p.e.)
\newpage
Ejemplo 39
5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,32-1,35 (5H, m), 2,16 (2H, t, J = 8 Hz), 2,46-2,57 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 8 Hz), 3,46 (3H, s), 4,09 (1H, c, J = 8 Hz), 4,62 (2H, s), 5,34 (1H, d, J = 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 5 Hz), 7,39-7,64 (2H, m), 7,68 (1H, s a), 7,75 (1H, m)
MS (ESI^{+}): 420 (M+H)
Ejemplo 40
5-[2-[(Acetiloxi)metil]-4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34-1,55 (7H, m), 2,11-2,22 (5H, m), 2,47 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 5,29 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,88 (1H, m), 8,56 (1H, m), 8,79 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41
A una solución de 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (1,20 g) en etanol (12 ml) se le añadió hidróxido sódico 1 N (4,62 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con cloruro de hidrógeno 1 N y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gel de sílice, 100 ml) eluyendo con hexano-acetato de etilo = 3-1, 2-1 y 1-1 para dar un sólido amarillo (846 mg). El sólido se recristalizó en hexano-acetato de etilo (5-1) para dar ácido 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico en forma de cristales de color amarillo pálido (795 mg, 71,4%).
Ácido 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
p.f.: 109-110ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,33-1,60 (7H, m), 2,42 (2H, t, J = 8 Hz), 2,34-2,48 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,01 (2H, c, J = 8 Hz), 5,80 (1H, d, J = 5 Hz), 6,52 (1H, d, J = 5 Hz), 7,56-7,64 (2H, m), 7,66 (1H, s a), 7,76 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 362 (M-H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 41.
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Ejemplo 42
Ácido 3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,79 (2H, m), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 6,01 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,27 (1H, m), 7,40-7,53 (8H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43
Ácido 5-[7-etil-2-metil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,67 (4H, m), 2,22 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,35-2,48 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,53 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,53 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 352 (M+H)
\newpage
Ejemplo 44
Ácido 5-[4-(4-cloro-2-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47-1,66 (4H, m), 2,24 (2H, t, J = 7 Hz), 1,45-2,56 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, c, J = 7 Hz), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2 Hz, 7 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,67 (1H, d, J = 7 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 372 (M+H)
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Ejemplo 45
Ácido 5-[7-etil-2-metil-4-(6-quinolinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47-1,61 (4H, m), 2,14-2,23 (2H, m), 2,44-2,55 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,49 (1H, m), 7,73 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2 Hz), 8,23 (2H, m), 8,97 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 386 (M-H), 388 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46
Ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
p.f.: 139-140ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,32-1,64 (7H, m), 2,28 (2H, t, J = 8 Hz), 2,36-2,46 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, c, J = 8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5 Hz), 6,52 (1H, d, J = 5 Hz), 7,24 (1H, d a, J = 7 Hz), 7,36 (1H, s a), 8,53 (1H, d, J = 7
Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 372 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47
Ácido 5-[7-etil-2-metil-4-(2-vinil-4-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,36 (3H, t, J = 8 Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,25 (2H, t, J = 8 Hz), 2,35-2,47 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,00 (2H, c, J = 8 Hz), 5,54 (1H, d, J = 10 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 6,23 (1H, d, J = 16 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 16,10 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 6, 1 Hz), 7,38 (1H, s a), 8,70 (1H, d, J = 6 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48
Ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,03-1,45 (4H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,97 (2H, t, J = 7 Hz), 2,36-2,48 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 5 Hz), 7,39-7,53 (6H, m), 8,55 (1H, d, J = 5 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
Ácido 5-[4-(6-cloro-2-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56-1,73 (4H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz), 2,46-2,56 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,38-7,48 (2H, m), 7,78 (1H, t, J = 8
Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 372 (M+H); MS (ESI^{-}): m/z 370
\newpage
Ejemplo 50
Ácido 5-[7-etil-4-(3-metoxifenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46-1,63 (4H, m), 2,22 (2H, t, J = 7 Hz), 2,44-2,53 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 3,82 (3H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,49 (1H, d, J = 4 Hz), 6,87-7,01 (3H, m), 7,37 (1H, t, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 367, MS (ESI^{-}): m/z 365
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
Ácido 5-[7-etil-4-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,64 (4H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,41-2,49 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, c, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,50 (1H, d, J = 4 Hz), 7,03-7,16 (3H, m), 7,38-7,47 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 355, MS (ESI^{-}): m/z 353
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
Ácido 5-[7-etil-2-metil-4-(3-quinolinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47-1,65 (4H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 2,45-2,53 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,62 (1H, t, J = 8 Hz), 7,79 (1H, t, J = 8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8 Hz), 8,21 (2H, m), 8,88 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 388, MS (ESI^{-}): m/z 386
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53
Ácido 5-[7-etil-4-(3-metoxifenil)-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,06-1,33 (4H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,91 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42-2,53 (2H, m), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 3,83 (3H, s), 6,03 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 4 Hz), 6,93-7,02 (3H, m), 7,36-7,54 (6H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 429
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
Ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42-1,64 (4H, m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz), 2,48-2,62 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,62 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27 (1H, m), 7,38 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 402
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
Ácido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(3-metoxifenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,66 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,62 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4 Hz), 6,87-7,00 (3H, m), 7,37 (1H, t, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 397, MS (ESI^{-}): m/z 395
\newpage
Ejemplo 56
Ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-(2-tienil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,20-1,50 (4H, m), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,15 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,68 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 4 Hz), 7,13 (1H, t, J = 5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,35-7,47 (3H, m), 8,54 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 440
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57
Ácido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(6-quinolinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,60 (4H, m), 2,16 (2H, m), 2,55-2,75 (2H, m), 3,07 (2H, c, J = 7 Hz), 3,47 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,45-7,53 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 8 Hz), 7,86 (1H, s), 8,22 (2H, m), 8,94 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 418, MS (ESI^{-}): m/z 416
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58
Ácido 5-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,63 (4H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53-2,63 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,25 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,42 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59
Ácido 5-[7-etil-2-metil-4-(3-metilfenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23-1,63 (4H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,22 (2H, t, J = 7 Hz), 2,40 (3H, s), 2,40-2,49 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,48 (1H, d, J = 4 Hz), 7,10-7,14 (2H, m), 7,23-7,27 (1H, m), 7,32-7,38 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 351
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60
Ácido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,44-1,65 (4H, m), 2,16-2,26 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,47-2,69 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,63 (2H, m), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,56 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 382, MS (ESI^{-}): m/z 380
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61
Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,67 (4H, m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz), 2,38-2,52 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 416, 418
\newpage
Ejemplo 62
Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,65 (4H, m), 2,25 (2H, t, J = 7 Hz), 2,49-2,68 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,51 (1H, s), 8,79 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 446, 448
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63
Ácido 5-[4-(5,6-dicloro-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,43-1,68 (4H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz), 2,38-2,52 (2H, m), 2,57 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2
Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 406, MS (ESI^{-}): m/z 404
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64
Ácido 5-[7-etil-2-metil-4-(5-vinil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,68 (4H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,38-2,53 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 5,46 (1H, d, J = 11 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4 Hz), 5,89 (1H, d, J = 17 Hz), 6,52 (1H, d, J = 4 Hz), 6,72-6,83 (1H, dd, J = 11 Hz, 17 Hz), 7,77 (1H, m), 8,47 (1H, d, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 364
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65
Ácido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-vinil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,65 (4H, m), 2,22 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45-2,73 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,63 (2H, m), 5,44 (1H, d, J = 11 Hz), 5,87 (1H, d, J = 18 Hz), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 6,72-6,83 (1H, dd, J = 11 Hz, 18 Hz), 7,78 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,68 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 394 (M+H), MS (ESI^{-}): m/z 392
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66
Ácido 4-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70-1,87 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,53-2,81 (2H, m), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,66 (2H, m), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 4 Hz), 7,61 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,46 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 368
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67
Ácido 3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,30-2,60 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,77-3,13 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,47 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,58 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,54
(1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 354
\newpage
Ejemplo 68
Ácido 4-[7-etil-2-metil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70-1,88 (2H, m), 2,22-2,32 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,50-2,62 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,60 (1H, s), 8,42
(2H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 338, MS (ESI^{-}): m/z 336
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69
Ácido 3-[7-etil-2-metil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,40-2,53 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,82 (2H, t, J = 7 Hz), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,57 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,52 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 324, MS (ESI^{-}): m/z 322
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70
Ácido 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico
p.f.: 181-182ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,38 (2H, t, J = 7 Hz), 2,4 (2H, t, J = 7 Hz), 2,58 (3H, s), 2,74-2,85 (2H, m), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,55 (1H, d, J = 4 Hz), 7,87 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,77 (1H, s)
MS: (m/z) 388 (M^{+}), 390 (M^{+}+2), 114 (p.e.)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71
Ácido 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,30-1,57 (5H, m), 2,21 (2H, t, J = 8 Hz), 2,47-2,57 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 8 Hz), 3,45 (3H, s), 4,62 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 5 Hz), 7,59-7,64 (2H, m), 7,68 (1H, s a), 7,75
(1H, m)
MS (ESI^{+}): 392 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72
Ácido 5-[4-[3-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,30-1,70 (5H, solapado con H_{2}O), 2,20-2,50 (4H, m), 2,80-2,93 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 8 Hz), 3,46 (3H, s), 4,54 (1H, d, J = 10 Hz), 4,77 (1H, d, J = 10 Hz), 5,80 (1H, d, J = 5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43-7,50 (2H, m), 7,58 (1H, t, J = 8 Hz), 7,77 (1H, s a), 7,88 (1H, s a), 7,99 (1H, d a, J = 8 Hz)
MS (ESI^{+}): 410 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73
Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,06-1,26 (4H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,94 (2H, t, J = 7 Hz), 2,40 (2H, m), 2,99 (2H, c, J = 7 Hz), 5,96 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,40-7,52 (5H, m), 7,93 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,77
(1H, s)
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 74
Ácido 5-[7-etil-4-(5-etil-3-piridinil)-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,05-1,42 (10H, m), 1,92 (2H, m), 2,41 (2H, m), 2,75 (2H, c, J = 7 Hz), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 5 Hz), 1,37-1,54(5H, m), 7,62 (1H, m), 8,45 (1H, m), 8,52 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75
Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(2-tienil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25-1,48 (7H, m), 2,12 (2H, t, J = 7 Hz), 2,62 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5 Hz), 7,14 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5 Hz), 7,92 (1H, s) 858 (1H, m), 8,79 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 484 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76
Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(4-morfolinilmetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,20-1,38 (5H, m), 1,49 (4H, m), 2,24 (2H, c, J = 7 Hz), 2,59 (4H, m), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 3,70 (4H, m), 5,88 (1H, d, J = 5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 5 Hz), 7,90 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,78 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77
Ácido 5-{4-[5-(aminocarbonil)-3-piridinil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoico a partir de 5-[4-(5-ciano-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]-piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,10-1,70 (4H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,24-2,77 (4H, m), 2,59 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 5,77 (1H, d, J = 4 Hz), 6,52 (1H, d, J = 4 Hz), 7,57 (1H, a), 7,97 (1H, a), 8,07 (1H, s), 8,68 (1H, s), 9,18 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 381
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Ejemplo 78
Ácido 5-[4-[5-(aminocarbonil)-3-piridinil]-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,16-1,72 (4H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,25-2,50 (3H, m), 2,83-2,97 (1H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,47 (3H, s), 4,56 (1H, d, J = 17 Hz), 4,77 (1H, d, J = 17 Hz), 5,81 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,52 (1H, a), 7,82 (1H, a), 8,11 (1H, m), 8,70 (1H, d, J = 2 Hz), 9,18 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 411
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79
A una solución de 4-fosfonocrotonato de trietilo (2,13 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (solución 1,1 mol/l en hexanos, 15 ml) a 2ºC en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de 4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbaldehído (1,2 g) en tetrahidrofurano (20 ml). Después de agitar durante 3 horas a 2ºC, la mezcla se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 3% en n-hexano) para dar el compuesto del título (1,06 g) en forma de cristales amarillos.
(2E,4E)-5-[4-(4-Fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-2,4-pentadienoato de etilo
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 (6H, d, J = 7 Hz), 3,30 (1H, quintuplete, J = 7 Hz), 4,19 (2H, cuadruplete, J = 7 Hz), 5,63 (1H, d, J = 16 Hz), 5,94 (1H, dd, J = 16, 11 Hz), 6,16 (1H, dd, J = 4,4, 1,5 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 4,4, 2,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 16 Hz), 7,11-7,23 (3H, m), 7,33-7,40 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J = 2,6, 1,5 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 379 (M+H).
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Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 79.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80
(2E)-3-[7-Cloro-4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-propenoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 (6H, d, J = 7 Hz), 3,38 (1H, m), 4,16 (2H, c, J = 7 Hz), 5,57 (1H, d, J = 15 Hz), 6,25 (1H, d, J = 5 Hz), 6,74 (1H, d, J = 5 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 15 Hz)
MS (ESI^{-}): m/z 385 (M-H)
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Ejemplo 81
A una solución de (2E,4E)-5-[4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-2,4-pentadienoato de etilo (300 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) y ácido acético (1 ml) se le añadió gota a gota N-clorosuccinimida (106 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla resultante se concentró y se repartió entre hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 1%en n-hexano) para dar el compuesto del título (110 mg) en forma de un
aceite.
(2E,4E)-5-[7-Cloro-4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-2,4-pentadienoato de etilo
RMN (300 MHz, CDCl_{3}, \delta): 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 (6H, d, J = 7 Hz), 3,33 (1H, quintuplete, J = 7 Hz), 4,19 (2H, cuadruplete, J = 7 Hz), 5,64 (1H, d, J = 16 Hz), 5,94 (1H, dd, J = 16, 11 Hz), 6,18 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 16 Hz), 7,13-7,23 (3H, m), 7,32-7,37 (2H, m)
Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 149.
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Ejemplo 82
A una mezcla de 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-(2-tienil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (130 mg) en tolueno (5 ml) se le añadió una solución de metilato sódico al 28% en metanol (536 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se acidificó a un valor de pH de 4 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. Al residuo en etanol (5 ml) se le añadió una solución 1 N de hidróxido sódico (1 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 1 hora. La solución se acidificó a un valor de pH de 4 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo (1:1) para dar ácido 5-[7-etil-4-(2-metoxi-4-piridinil)-2-(2-tienil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico en forma de un polvo amarillo
(50,0 mg).
Ácido 5-[7-etil-4-(2-metoxi-4-piridinil)-2-(2-tienil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,30-1,48 (4H, m), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,13 (2H, t, J = 7 Hz), 2,58-2,69 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,02 (3H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 6,78 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 5 Hz), 7,12 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 8,29 (1H, d, J = 5 Hz)
Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 82.
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Ejemplo 83
Ácido 5-[7-etil-4-(2-metoxi-4-piridinil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,31-1,64 (7H, m), 2,25 (2H, t, J = 8 Hz), 2,43 (2H, t a, J = 8 Hz), 2,54 (3H, s), 3,00 (2H, c, J = 8 Hz), 4,04 (3H, s), 5,60 (1H, s a), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 6,81 (1H, s a), 6,93 (1H, d a, J = 7 Hz), 8,30 (1H, d, J = 7 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 368 (M+H)
\newpage
Ejemplo 84
Ácido 5-[7-etil-2-metil-4-(2-oxo-1,2-dihidro-4-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,29-1,67 (7H, m), 2,29 (2H, t, J = 8 Hz), 2,35-2,60 (5H, m), 3,00 (2H, c, J = 8 Hz), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,54 (1H, d, J = 5 Hz), 6,64 (1H, d a, J = 7 Hz), 6,84 (1H, s a), 7,70 (1H, d a, J = 7 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 354 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85
Ácido 5-[7-etil-4-(2-metoxi-4-piridinil)-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,08-1,30 (4H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,95 (2H, t, J = 7 Hz), 2,48-2,53 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,01 (3H, s), 6,02 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 6,82 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42-7,54 (5H, m), 8,29 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 430
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86
Ácido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(2-metoxi-4-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,64 (4H, m), 2,24 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53-2,64 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,01 (3H, s), 4,61 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 6,77 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 5 Hz), 8,28 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 398, MS (ESI^{-}): m/z 396
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87
Una mezcla de 3-[(2-amino-5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]benzonitrilo (3,00 g), 6-benzoilhexanoato de etilo (5,07 g) y ácido trifluorometanosulfónico (376 mg) en tolueno (60 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora y 20 minutos con un equipo Dean-Stark. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (60 ml) y agua (60 ml) y la capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (60 ml) y salmuera (60 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite de color oscuro. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetona = de 1-100 a 7-100 produjo 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo en forma de un aceite naranja (4,45 g, 78,6%).
5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,01-1,27 (7H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,86 (2H, t, J = 7 Hz), 2,40 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,02 (2H, c, J = 7 Hz), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44-7,53 (5H, s), 7,60-7,69 (2H, m), 7,74-7,79 (2H, m)
El siguiente compuesto se obtuvo sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 87.
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Ejemplo 88
5-[4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-(2-tienil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,48 (4H, m), 2,07 (2H, t, J = 7 Hz), 2,57-2,68 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 4 Hz), 7,12 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J = 1 Hz, 5 Hz), 7,37 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 5 Hz), 8,55 (1H, d, J =
5 Hz)
MS: (m/z) 468 (M+H)
\newpage
Ejemplo 89
5-[4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,05-1,17 (2H, m), 1,19-1,30 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,91 (2H, t, J = 7 Hz), 2,38-2,48 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 4 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2 Hz, 5 Hz), 7,41-7,54 (6H, m), 8,56 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 462 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90
[4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]acetato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,08 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,36 (2H, s), 3,93 (2H, c, J = 7 Hz), 6,09 (1H, d, J = 5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 5 Hz), 7,33 (1H, m), 7,41-7,50 (8H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 419 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91
4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-(2-furil)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,06 (3H, t, J = 7 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7 Hz), 3,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 6,34 (1H, d, J = 5 Hz), 6,53 (1H, m), 6,74 (1H, d, J = 5 Hz), 6,97 (1H, m), 7,39-7,46 (3H, m), 7,52 (2H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 395 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92
4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-(2-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,94 (3H, m), 1,41 (3H, m), 3,08 (2H, c, J = 7 Hz), 3,11 (2H, m), 4,00 (2H, m), 6,36 (1H, m), 6,76 (1H, m), 7,26-7,55 (4H, m), 7,84 (1H, m), 8,15 (1H, m), 8,57 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 406 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93
5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-(1,3-tiazol-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33-1,50 (7H, m), 2,14 (2H, t, J = 7 Hz), 2,46 (2H, m), 2,97 (2H, c, J = 7 Hz), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 3 Hz), 7,64-7,67 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,78 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 3 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94
3-[4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,08 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,02 (2H, m), 2,80 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,89 (2H, c, J = 7 Hz), 6,01 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,31 (1H, m), 7,41-7,54 (8H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95
5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-(1,3-oxazol-5-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,17-1,49 (10H, m), 2,08 (2H, t, J = 7 Hz), 2,57 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 5,91 (1H, d, J = 5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 5 Hz), 7,55 (1H, s), 7,62-7,68 (3H, m), 7,78 (1H, m), 8,04
(1H, s)
\newpage
Ejemplo 96
5-[7-Etil-4-(3-metoxifenil)-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,05-1,29 (4H, m), 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,86 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42-2,32 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,84 (3H, s), 4,02 (2H, c, J = 7 Hz), 6,02 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 6,95-7,02 (3H, m), 7,36-7,56 (6H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97
5-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,12-1,28 (7H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,89 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (2H, m), 3,01 (2H, m), 4,02 (2H, c, J = 7 Hz), 5,97 (1H, d, J = 5 Hz), 6,65 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43-7,55 (5H, m), 7,93 (1H, m), 8,61 (1H, m), 8,79 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98
5-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(2-tienil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,16-1,46 (10H, m), 1,57 (2H, t, J = 7 Hz), 2,62 (2H, m), 2,30 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,91
(1H, m)
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Ejemplo 99
A una solución de 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (1,00 g) en dimetilsulfóxido (20 ml) se le añadió hidróxido sódico 1 N (531 ml) durante 15 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N (6 ml) en un baño de hielo. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 x 2 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano = de 1/3 a 1/1 produjo ácido 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico en forma de un sólido amarillo (668 mg).
Ácido 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,03-1,25 (4H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,93 (2H, t, J = 7 Hz), 2,39 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 5,91 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,26-7,53 (5H, s), 7,56-7,69 (2H, m), 7,72-7,79
(2H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 424 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 99.
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Ejemplo 100
Ácido 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-(1,3-tiazol-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,20-1,52 (7H, m), 2,19 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 5,38 (1H, d, J = 5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 3 Hz), 7,60-7,64 (2H, m), 7,67 (1H, m), 7,76 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 3 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 431 (M+H)
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Ejemplo 101
Ácido 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-(1,3-oxazol-5-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,31-1,49 (7H, m), 2,17 (2H, t, J = 7 Hz), 2,57 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 5,42 (1H, d, J = 5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,56 (1H, s), 7,64 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,78 (1H, m), 8,07 (1H, s)
\newpage
Ejemplo 102
A una solución de N-[2-(3-cianobenzoil)-5-etil-1H-pirrol-1-il]-2-(metilsulfonil)acetamida (2,70 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió hidruro sódico (601 mg, al 60% en aceite) en un baño de hielo. Después de agitar durante 40 minutos, la reacción se interrumpió mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N (15 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y el extracto se lavó con agua (50 x 2 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un sólido amarillo parduzco (3,36 g). El sólido se trituró en éter diisopropílico (20 ml) para dar 3-[7-etil-3-(metilsulfonil)-2-oxo-1,2-dihidropirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo en forma de un polvo amarillo (231 g, 90,1%).
3-[7-Etil-3-(metilsulfonil)-2-oxo-1,2-dihidropirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,46-3,07 (5H, m), 6,81 (1H, d, J = 5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5 Hz), 7,60-7,69 (3H, m), 7,83 (1H, d, J = 9 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103
A una solución de 3-[7-etil-3-(metilsulfonil)-2-oxo-1,2-dihidropirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo (1,30 g) y trietilamina (578 mg) en diclorometano (18 ml) se le añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (1,61 g) en un baño de hielo durante 30 minutos (de 3 a 7ºC). Después de agitar durante 0,5 horas, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua (100 ml). La mezcla se repartió entre acetato de etilo (200 ml) que contenía cloroformo (200 ml) y ácido clorhídrico 1 N (50 ml). Se recogió un sólido amarillo insoluble por filtración (0,542 g). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un sólido amarillo oscuro (1,27 g). El sólido se combinó y se trituró en éter diisopropílico (30 ml) para dar trifluorometanosulfonato de 4-(3-cianofenil)-7-etil-3-(metilsulfonil)pirrolo[1,2-b]piridazin-2-ilo en forma de un polvo amarillo parduzco (1,67 g, 92,6%).
Trifluorometanosulfonato de 4-(3-cianofenil)-7-etil-3-(metilsulfonil)pirrolo[1,2-b]piridazin-2-ilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,22 (3H, s), 6,40 (1H, d, J = 5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 5 Hz), 7,63 (3H, m), 7,82 (1H, m)
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Ejemplo 104
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 4-(3-cianofenil)-7-etil-3-(metilsulfonil)pirrolo[1,2-b]piridazin-2-ilo (150 mg) y pirrolidina (45,6 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y ácido clorhídrico 1 N (10 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un sólido de color oscuro. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano = de 1-4 a 1-2 produjo 3-[7-etil-3-(metilsulfonil)-2-(1-pirrolidinil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo en forma de un aceite amarillo, que cristalizó después de un periodo de reposo (112 mg, 89,6%).
3-[7-Etil-3-(metilsulfonil)-2-(1-pirrolidinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,99 (4H, m), 3,99 (2H, c, J = 7 Hz), 3,22 (3H, s), 3,42-3,70 (4H, m), 6,28 (1H, d, J = 5 Hz), 6,68 (1H, d, J = 5 Hz), 7,57 (1H, t, J = 9 Hz), 7,69- 7,78 (3H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 395 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 104.
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Ejemplo 105
3-[2-(Dimetilamino)-7-etil-3-(metilsulfonil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,97 (6H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,26 (3H, s), 6,28 (1H, d, J = 5 Hz), 6,69 (1H, d, J = 5 Hz), 1,51 (1H, t, J = 9 Hz), 7,66- 7,79 (3H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 369 (M+H)
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Ejemplo 106
Una mezcla de 7-(4-cianobenzoil)-8-oxononanoato de etilo (2,2 g), 2-etil-1H-pirrol-1-amina (809 mg) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (64 mg) en tolueno (40 ml) se calentó a reflujo durante 20 minutos. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:5) para dar el producto, que se trituró con hexano para dar 6-[4-(4-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]hexanoato de etilo (2,21 g) en forma de cristales amarillos.
6-[4-(4-Cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]hexanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,15-1,25 (2H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,45 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,65 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,38 (2H, t, J = 7 Hz), 2,56 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,80 (1H, d, J = 4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,48 (2H, t, J = 9 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9 Hz)
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Ejemplo 107
A una solución de 6-[4-(4-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]hexanoato de etilo (15 g) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió hidróxido potásico 2 N (7,4 ml), seguido de metanol (7,4 ml). Después de agitar a 50ºC durante 2 horas y a 60ºC durante 3 horas, la mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo. Los precipitados se filtraron y se lavaron con acetato de etilo. La capa orgánica y los lavados se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se trituró con acetato de etilo y los precipitados se filtraron. El filtrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:1) y se trituró con éter isopropílico para dar ácido 6-[4-(4-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]hexanoico (650 mg) en forma de cristales amarillos. Los dos precipitados se combinaron y se recristalizaron en acetato de etilo para dar ácido 6-{4-[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}hexanoico (550 mg, 37,6%) en forma de cristales amarillos.
Ácido 6-[4-(4-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]hexanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,15-1,30 (2H, m), 1,35-1,45 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,60 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz), 2,38 (2H, t, J = 7 Hz), 2,56 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 5,80 (1H, d, J = 4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,48 (2H, t, J = 9 Hz), 7,79 (2H, d, J = 9 Hz)
Ácido 6-{4-[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}hexanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,1-1,20 (2H, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,45 (4H, m), 2,10 (2H, t, J = 7 Hz), 2,37 (2H, t, J = 7 Hz), 2,51 (3H, s), 2,92 (2H, c, J = 7 Hz), 5,73 (1H, d, J = 4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,45 (2H, t, J = 9 Hz), 7,47 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 9 Hz), 8,09 (1H, s)
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Ejemplo 108
A una solución de (2E)-3-[7-cloro-4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-propenoato de etilo (50 mg) en tolueno se le añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio 1,5 M (0,277 ml) en tolueno (24 ml) en un baño de hielo seco-acetona. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 2 horas (-10ºC). La mezcla de reacción se inactivó con tartrato sódico, potásico y se filtró a través de Celite. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gel de sílice, 40 ml) eluyendo con hexano-acetato de etilo = 10-1, 5-1 y 3-1 para dar (2E)-3-[7-cloro-4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-propen-1-ol en forma de un sólido amarillo (30 mg).
(2E)-3-[7-Cloro-4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-propen-1-ol
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,38 (6H, d, J = 7 Hz), 3,31 (1H, m), 4,05-4,11 (2H, m), 5,48 (1H, dt, J = 15, 6 Hz), 6,11 (1H, d, J = 5 Hz), 6,45 (1H, d, J = 15 Hz), 6,68 (1H, d, J = 5 Hz), 7,08-7,18 (2H, m), 7,29-7,40 (2H, m)
MS (ESO: m/z 345 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 108.
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Ejemplo 109
[4-(4-Fluorofenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]metanol
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,45 (1H, t, J = 5 Hz), 2,65 (3H, s), 4,47 (2H, d, J = 5 Hz), 6,13 (1H, m), 6,73 (1H, m), 7,14-7,28 (2H, m), 7,43-7,51 (2H, m), 7,70 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 257 (M+H)
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Ejemplo 110
Una suspensión de hidruro sódico (74,4 mg) en dimetilsulfóxido (1,4 ml) se agitó durante 1 hora a 60ºC. La mezcla se añadió a una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1,11 g) en dimetilsulfóxido (1,0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 0,5 horas, a la mezcla se le añadió 4-(4-fluorofenil)-7-formil-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etilo (500 mg). Después de agitar durante 15 horas, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (5 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó para dar una goma naranja. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano = de 1-7 a 3-1 produjo 4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-7-vinilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etilo en forma de una goma amarilla, que solidificó después de un periodo de reposo (361 mg,
72,6%).
4-(4-Fluorofenil)-2-isopropil-7-vinilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,97 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (6H, d, J = 7 Hz), 3,32 (1H, septuplete, J = 7 Hz), 4,03 (2H, c, J = 7 Hz), 5,35 (1H, dd, J = 2 y 12 Hz), 6,11 (1H, dd, J = 2 y 18 Hz), 6,34 (1H, d, J = 5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 5 Hz), 7,16 (1H, t, J = 9 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 12 y 18 Hz), 7,45 (2H, d, J = 4 y 9 Hz)
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Ejemplo 111
Una mezcla de 4-(3-clorofenil)-7-etil-2-(2-furil)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etilo (450 mg) e hidróxido potásico al 85%(3,01 g) en una mezcla de etanol (3 ml) y agua (2 ml) se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado (5 ml). La mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un sólido amarillo (388 mg). El sólido se trituró en hexano para dar ácido 4-(3-clorofenil)-7-etil-2-(2-furil)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico en forma de un polvo amarillo (361 mg, 86,4%).
Ácido 4-(3-clorofenil)-7-etil-2-(2-furil)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,41 (3H, t, J = 7 Hz), 3,08 (2H, c, J = 7 Hz), 6,37 (1H, d, J = 5 Hz), 6,55 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 3 Hz), 7,40-7,55 (5H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 367 (M+H)
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Ejemplo 112
A una solución de ácido 3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico (100 mg) en dioxano (0,5 ml) se le añadió trietilamina (25,2 mg) seguido de una solución de cloruro de pivaloílo (30,1 mg) en dioxano (0,5 ml). Se formó un precipitado blanco. Después de agitar durante 40 minutos a temperatura ambiente, el precipitado se retiró por filtración y se lavó con dioxano (2 ml). A los lavados combinados se les añadió una solución de ácido 2-aminoetanosulfónico (38,6 mg) en hidróxido sódico 1 N (0,247 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y agua (5 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo-metanol = 5-1 produjo ácido 2-({3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoil}amino)etanosulfónico en forma de un sólido amarillo (104 mg, 82,0%).
Ácido 2-({3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoil}amino)etanosulfónico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,27 (5H, m), 2,59 (4H, m), 2,90-3,14 (4H, m), 5,96 (1H, m), 6,06 (1H, m), 7,06-7,40 (9H, m)
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Ejemplo 113
A una solución de [4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]acetato de etilo (114 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió hidruro de diisobutilaluminio 1 M en tolueno (0,816 ml) en un baño de hielo. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió más cantidad de hidruro de diisobutilaluminio 1 M (0,41 ml). La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N (1 ml) después de 1 hora. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y ácido clorhídrico 1 N (10 ml) y se filtró a través de celite. La capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar una goma amarilla. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano = de 1-20 a 2-50 produjo 2-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]etanol en forma de un aceite amarillo, que cristalizó después de un periodo de reposo (107 mg, 104%).
2-[4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]etanol
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7 Hz), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 3,26 (2H, m), 3,26 (2H, m), 6,00 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,34 (1H, m), 7,41-7,55 (8H, m)
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Ejemplo 114
(Comparativo)
A una mezcla de 2-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]etanol (105 mg), bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-beta-D-galactosilo (299 mg) y carbonato de plata (154 mg) en tolueno (2 ml) se le añadió triflato de plata (3,58 mg) en un baño de hielo. Después de 40 minutos, se añadieron bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-beta-D-galactosilo (114 mg) y carbonato de plata (229 mg) y la mezcla se agitó durante 50 minutos. La mezcla se agitó adicionalmente durante 50 minutos después de la adición de bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-beta-D-galactosilo (114 mg) y carbonato de plata (154 mg). La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar una goma amarilla. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano = de 1-10 a 7/10 produjo acetato de (2R,3R,4S,5S,6R)-45-bis(acetiloxi)-6-[(acetiloxi)metil]-2-{2-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]etoxi}tetrahidro-2H-piran-3-ilo en forma de una goma amarilla (115 mg,
58,4%).
Acetato de (2R,3R,4S,5S,6R)-4,5-bis(acetiloxi)-6-[(acetiloxi)metil]-2-{2-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]etoxi}tetrahidro-2H-piran-3-ilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70 (3H, m), 1,94 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,78 (2H, m), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 3,10 (1H, m), 3,46 (1H, m), 3,62 (1H, t, J = 6 Hz), 3,79 (1H, d, J = 8 Hz), 3,98 (2H, m), 4,83 (1H, dd, J = 3 y 10 Hz), 4,97 (1H, dd, J = 8 y 10 Hz), 5,28 (1H, d, J = 3 Hz), 6,02 (1H, d, J = 5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5 Hz), 7,31 (1H, m), 7,41-7,56 (8H, m)
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Ejemplo 115
(Comparativo)
A una solución de acetato de (2R,3R,4S,5S,6R)-4,5-bis(acetiloxi)-6-[(acetiloxi)metil]-2-{2-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]etoxi}tetrahidro-2H-piran-3-ilo (113 mg) en metanol (2 ml) se le añadió metóxido sódico (0,86 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, el disolvente se retiró por evaporación y la mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar una espuma amarilla (77,3 mg). La espuma se trituró en hexano para dar (2R,3R,4S,5R,6R)-2-{2-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]etoxi}-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol en forma de un polvo amarillo (48,3 mg, 89,7%).
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-{2-[4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]etoxi}-6-(hidroximetil)tetrahidro- 2H-piran-3,4,5-triol
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,92 (1H, m), 2,06 (1H, m), 2,56 (1H, s, a), 2,76-2,92 (3H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,24 (2H, m), 3,38-3,50 (3H, m), 3,63-3,84 (3H, m), 2,41 (1H, s, a), 6,01 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,32 (1H, m), 7,41 -7,57 (8H, m)
Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 115.
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Ejemplo 116
5-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo a partir de 5-[2-[(acetiloxi)metil]-4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34-1,50 (5H, m), 1,54 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,37 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,71 (1H, t, J = 5 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,86 (2H, d, J = 5 Hz), 5,97 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,88 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,79 (1H, m)
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Ejemplo 117
A una suspensión de ácido 6-{4-[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}hexanoico (590 mg) en agua (3 ml) se le añadió hidróxido sódico 1 N (15 ml) a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la mezcla se convirtió en una solución transparente. La solución se filtró a través de un filtro de membrana, se lavó con agua (0,4 ml x 3) y se liofilizó durante 15 horas para dar sal sódica del ácido 6-{4-[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}hexanoico (612 mg, 98,2%) en forma de un polvo amarillo pálido.
Sal sódica del ácido 6-{4-[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}hexanoico
RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,10-1,15 (2H, m), 1,20-1,40 (7H, m), 1,74 (2H, t, J = 8 Hz), 2,25-2,38 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,91 (2H, c, J = 8 Hz), 5,72 (1H, d, J = 5 Hz), 6,50 (1H, d, J = 5 Hz), 7,39-7,46 (3H, m), 7,97 (2H, d, J = 8 Hz), 8,26 (1H, s a)
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Ejemplo 118
Una solución de ácido 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico (100 mg), trietilamina (29,4 mg) y difenilfosforilazida (79,9 mg) en terc-butanol (2 ml) se calentó a 80ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por TLC-p (hexano-acetato de etilo = 3-1) para dar 4-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butilcarbamato de terc-butilo (28 mg, 23,4%) en forma de un aceite amarillo.
4-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butilcarbamato de terc-butilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,27-1,47 (14H, m), 2,34-2,45 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,91-3,02 (4H, m), 4,39 (1H, s a), 5,79 (1H, d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 7,56-7,67 (3H, m), 7,75 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 433 (M+H)
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Ejemplo 119
A 4-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butilcarbamato de terc-butilo (25 mg) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (1 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter isopropílico para dar hidrocloruro de 3-[3-(4-aminobutil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo en forma de un material amorfo de color verde oscuro (18 mg).
Hidrocloruro de 3-[3-(4-aminobutil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,27-1,47 (14H, m), 2,34-2,45 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,91-3,02 (4H, m), 4,39 (1H, s a), 5,79 (1H, d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 7,56-7,67 (3H, m), 7,75 (1H, m)
MS (ESI^{+}): m/z 333 (M+H)
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Ejemplo 120
A cloruro de litio (165 mg) se le añadió una solución de 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (65 mg) y tributil(vinil)estannano (56,7 mg) en dioxano (1 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,9 mg). La mezcla se calentó a reflujo. Después de 4 horas, se añadieron tributil(vinil)estannano (50 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,9 mg). Después de calentar a reflujo durante una noche, la mezcla de reacción se inactivó con fluoruro potásico (1,8 mmol) en H_{2}O. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gel de sílice, 50 ml) eluyendo con hexano-acetato de etilo = 5-1 y 3-1 para dar 5-[7-etil-2-metil-4-(2-vinil-4-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (18 mg, 28,3%) en forma de un aceite amarillo.
5-[7-Etil-2-metil-4-(2-vinil-4-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,15-1,70 (10H, m), 2,18 (2H, t, J = 8 Hz), 2,36-2,46 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, c, J = 8 Hz), 4,08 (2H, c, J = 8 Hz), 5,54 (1H, d, J = 10 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 6,25 (1H, d, J = 16 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 16,10 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 6, 1 Hz), 7,33 (1H, s a), 8,70 (1H, d, J = 6
Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 392 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 120.
\newpage
Ejemplo 121
5-{4-[5-(1-Etoxivinil)-3-piridinil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,38-2,52 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,96 (2H, c, J = 7 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 4,34 (1H, d, J = 2 Hz), 4,76 (1H, d, J = 2 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,52 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,93 (1H, d, J = 2 Hz)
MS: (m/z) 436 (M+H)
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Ejemplo 122
5-[7-Etil-2-metil-4-(5-vinil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,65 (4H, m), 2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,40-2,53 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 5,43 (1H, d, J = 11 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 5,89 (1H, d, J = 18 Hz), 6,52 (1H, d, J = 4 Hz), 6,71-6,83 (1H, dd, J = 11 Hz, 18 Hz), 7,73 (1H, m), 8,47 (1H, d, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz).
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Ejemplo 123
5-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-vinil-3-piridinil)pirrolo[l_{;>}2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7 Hz), 2,52-2,65 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,63 (2H, s), 5,43 (1H, d, J = 11 Hz), 5,88 (1H, d, J = 18 Hz), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 6,71-6,83 (1H, dd, J = 11 Hz, 18 Hz), 7,75 (1H, m), 8,49 (1H, d, J = 2 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124
5-[4-[5-(1-Etoxivinil)-3-piridinil]-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN(CDCl_{3}, \delta): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,63 (4H, m), 2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,51-2,63 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,47 (3H, s), 3,93 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,35 (1H, d, J = 3 Hz), 4,63 (2H, s), 4,77 (1H, d, J = 3 Hz), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,92 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,93 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 466
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Ejemplo 125
A una solución de [4-(4-fluorofenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]metanol (505 mg) y trietilamina (997 mg) en diclorometano (4 ml) y dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió complejo de trióxido de azufre y piridina (941 mg) en un baño de hielo-agua en una atmósfera de nitrógeno. Después de 30 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente 1/3 del volumen. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó tres veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gel de sílice, 30 ml) eluyendo con hexano-cloroformo = 3-1 y 2-1 para dar 4-(4-fluorofenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbaldehído en forma de un sólido amarillo (340 mg, 67,9%).
4-(4-Fluorofenil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbaldehído
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,77 (3H, s), 6,50 (1H, m), 6,86 (1H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,44-7,54 (2H, m), 8,89 (1H, s a), 9,79 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126
Una mezcla de 4-(4-fluorofenil)-2-isopropil-7-vinilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etilo (8,9 g) y paladio al 10% sobre carbono (900 mg) en etanol (180 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno (3,5 atm) a temperatura ambiente. Después de 10 horas, la mezcla se dejó en reposo durante una noche. A la mezcla se le añadió paladio al 10% sobre carbono (900 mg) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno (3,5 atm) a temperatura ambiente. Después de 12 horas, la mezcla se dejó en reposo durante una noche. A la mezcla se le añadió paladio al 10% sobre carbono (900 mg) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno (3,5 atm) a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío para dar 7-etil-4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etilo en forma de un aceite amarillo (9,0 g, 100,5%).
7-Etil-4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,96 (3H, t, J = 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 3,05 (2H, c, J = 8 Hz), 4,01 (2H, c, J = 8 Hz), 6,27 (1H, d, J = 5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5 Hz), 7,10-7,19 (2H, m), 7,41-7,49 (2H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 362 (M+H)
Los siguientes compuestos se obtuvieron sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 126.
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Ejemplo 127
Ácido 5-[7-etil-4-(5-etil-3-piridinil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico a partir de ácido 5-[7-etil-2-metil-4-(5-vinil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,65 (4H, m), 2,22 (2H, m), 2,35-2,50 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,75 (2H, c, J = 7 Hz), 3,00 (2H, c, J = 7 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4 Hz), 6,52 (1H, d, J = 4 Hz), 7,57 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 366 (M+H), MS (ESI^{-}): m/z 364
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Ejemplo 128
Ácido 5-[7-etil-4-(5-etil-3-piridinil)-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,64 (4H, m), 2,17 (2H, m), 2,45-2,67 (2H, m), 2,73 (2H, c, J = 7 Hz), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,62 (2H, m), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 1,59 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,54 (1H, s)
MS (ESI^{+}): m/z 396
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Ejemplo 129
5-[7-Etil-4-(5-etil-3-piridinil)-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,04-1,23 (7H, m), 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H,1, J = 7 Hz), 1,86 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (2H, m), 2,74 (2H, c, J = 7 Hz), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 3,99 (2H, c, J = 7 Hz), 5,97 (1H, d, J = 5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5 Hz), 7,45-7,53 (5H, m), 7,60 (1H, m), 8,50 (1H, m), 8,56 (1H, m)
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Ejemplo 130
Una solución de 5-{4-[5-(1-etoxivinil)-3-piridinil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoato de etilo (190 mg) en metanol (5 ml) y ácido clorhídrico 1 N (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se diluyó con salmuera y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo (10:1 - 2:1) para dar 5-[4-(5-acetil-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo en forma de un aceite amarillo (160 mg).
5-[4-(5-Acetil-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,36-2,47 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 5,81 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 8,23 (1H, m), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz), 9,23 (1H, d, J = 2 Hz)
MS: (m/z) 408 (M+H)
\newpage
Ejemplo 131
Una mezcla de 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (167 mg) y cianuro de cobre (I) (37 mg) en 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml) se agitó a 170ºC durante 4 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo (20:1 - 5:1) para dar 5-[4-(5-ciano-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo en forma de un aceite amarillo (88 mg).
5-[4-(5-Ciano-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,21 (2H, t, J = 7 Hz), 2,35-2,47 (2H, m), 2,51 (3H, s), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,79 (1H, d, J = 4 Hz), 6,54 (1H, d, J = 4 Hz), 7,98 (1H, m), 8,80 (1H, d, J = 2 Hz), 8,97 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI^{+}): m/z 391.
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Ejemplo 132
A una solución agitada de ácido 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico (60 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadieron hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (353 mg) y 2-animopiridina (20 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadió 4-dimetilaminopiridina (2 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y n-hexano (1:2) para dar 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-N-(2-piridinil)pentanamida (55,7 mg) en forma de un material amorfo de color amarillo.
5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-N-(2-piridinil)pentanamida
p.f.: 67-70ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,12 (2H, quintuplete, J = 7 Hz), 1,30 (2H, quintuplete, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,95 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (2H, c, J = 7 Hz), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,00-7,05 (1H, m), 7,43-7,54 (5H, m), 7,59-7,77 (6H, m), 8,11 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,24 (1H, d, J = 4 Hz)
MS: (m/z) 499 (M+), 45 (p.e.)
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Ejemplo 133
A una solución de 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (100,0 mg) y (bromometil)benceno (111 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le añadió hidruro sódico al 60% (17,4 mg) en un baño de hielo. Después de agitar durante 2,5 horas, la reacción se interrumpió mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N (1 ml) y la mezcla se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (5 ml). La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N (5 ml), agua (5 ml, tres veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano = de 1/40 a 20/40 produjo 5-[2-[(benciloxi)metil]-4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo en forma de una goma amarilla (47,7 mg, 39,9%).
5-[2-[(Benciloxi)metil]-4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34-1,48 (5H, m), 2,09 (2H, m), 2,53 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,07 (2H, J = 7 Hz), 4,65 (2H, s), 4,72 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,29-7,38 (5H, m), 7,86 (1H, s), 8,54 (1H, m), 8,77 (1H, m)
El siguiente compuesto se obtuvo sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 133.
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Ejemplo 134
5-(4-(5-Bromo-3-piridinil)-2-{[(4-cianobencil)oxi]metil}-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, J = 7 Hz), 1,35-1,55 (7H, m), 2,12 (2H, t, J = 7 Hz), 2,57 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,07 (2H, c, J = 7 Hz), 4,49 (2H, s), 4,76 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 7 Hz), 6,62 (1H, d, J = 7 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8 Hz), 7,86 (1H, m), 8,54 (1H, m), 8,78 (1H, m)
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Ejemplo 135
A una solución de 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (200 mg) y trietilamina (65,9 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (54,7 mg) en un baño de hielo. Después de agitar durante 1 hora, la reacción se interrumpió mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N (1 ml). La mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y ácido clorhídrico 1 N (5 ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 5-(4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)pentanoato de etilo en forma de una goma amarilla (247 mg).
5-(4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34-1,65 (7H, m), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,15 (3H, s), 4,07 (2H, c, J = 7 Hz), 5,42 (2H, s), 5,99 (1H, d, J = 5 Hz), 6,68 (1H, d, J = 5 Hz), 7,87 (1-H, m), 8,54 (1H, m), 8,81 (1H, m)
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Ejemplo 136
Una mezcla de 5-(4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)penta-
noato de etilo (50,0 mg) y bencilamina (29,8 mg) en diclorometano (1 ml) se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. La cromatografía preparativa de capa fina eluyendo con acetato de etilo-hexano = 1:2 produjo 5-[2-[(bencilamino)metil]-4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo en forma de una goma amarilla (19,1 mg).
5-[2-[(Bencilamino)metil]-4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,50 (7H, m), 2,13 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (2H, m)_{5} 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,96 (4H, m), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 5,89 (1H, d, J = 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 5 Hz), 7,23-7,42 (5H, m), 7,86 (1H, m), 8,53 (1H, m), 8,77 (1H, m)
El siguiente compuesto se obtuvo sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 136.
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Ejemplo 137
5-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(4-morfolinilmetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31-1,56 (7H, m), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45-2,65 (6H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,60-3,75 (6H, m), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 5 Hz), 7,89 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,78 (1H, m)
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Preparación 114
A una suspensión de hidruro sódico al 60% (8,79 g) en tetrahidrofurano (500 ml) se le añadió ciclohexanol (10 g) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 horas. A la mezcla se le añadió ácido bromoacético (13,9 g) con refrigeración con hielo-agua y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, a la mezcla se le añadió agua y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La solución acuosa se diluyó con agua, se lavó con éter, se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con éter. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío para dar ácido (ciclohexiloxi)acético en forma de un aceite incoloro (13 3 g).
Ácido (ciclohexiloxi)acético
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,18-1,47 (5H, m), 1,52-1,63 (1H, m), 1,72-1,85 (2H, m), 1,90-2,03 (2H, m), 3,36-3,47 (1H, m), 4,13 (2H, s).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de la misma manera que en la Preparación 114.
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Preparación 115
Ácido isopropoxiacético
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (6H, d, J = 7 Hz), 3,68-3,82 (1H, m), 4,11 (2H, s).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de la misma manera que en la Preparación 76 y en la Preparación 77.
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Preparación 116
4-Isopropoxi-3-oxobutanoato de terc-butilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (6H, d, J = 7 Hz), 1,47 (9H, s), 3,45 (2H, s), 3,60-3,70 (1H, m), 4,08 (2H,s).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de la misma manera que en la Preparación 101.
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Preparación 117
2-(Isopropoxiacetil)heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (6H, d, J = 7 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,45 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,60-1,72 (2H, m), 1,75-1,95 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz), 3,54 (1H, t, J = 7 Hz), 3,60-3,68 (1H, m), 4,11 (2H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 345.
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de la misma manera que en la Preparación 16.
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Preparación 118
2-[(5-Metil-3-piridinil)carbonil]-3-oxobutanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 2,15 (3H, s), 2,45 (3H, s), 4,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (1H, t, J = 7 Hz), 7,89 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,72 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 250.
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Preparación 119
2-Acetil-2-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]hexanodioato de 1-terc-butil-6-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (9H, s), 1,60-1,73 (2H, m), 2,23-2,35 (2H, m), 2,38 (2H, t, J = 7 Hz), 2,48 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 8,20 (1H, m), 8,78 (1H, m), 8,81 (1H, m).
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Preparación 120
2-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-2-(metoxiacetil)pentanodioato de 1-terc-butil-5-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 2,40-2,47 (2H, m), 2,55-2,67 (2H, m), 3,36 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,27 (1H, d, J = 17 Hz), 4,40 (1H, d, J = 17 Hz), 8,21 (1H, m), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 472 474.
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Preparación 121
2-(Isopropoxiacetil)-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,12 (6H, d, J = 7 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,55 (2H, m), 1,37 (9H, s), 1,63-1,77 (2H, m), 2,19-2,28 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 2,39 (3H, s), 3,53-3,64 (1H, m), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,31 (1H, d, J = 18 Hz), 4,42 (1H, d, J = 18 Hz), 7,86 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,74 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 464.
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Preparación 122
2-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-2-(isopropoxiacetil)heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,10 (6H, d, J = 7 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 1,18-1,48 (2H, m), 1,64-1,77 (2H, m), 2,18-2,37 (4H, m), 3,52-3,64 (1H, m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,25 (1H, d, J = 17 Hz), 4,36 (1H, d, J = 17 Hz), 8,19 (1H, t, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz), 8,83 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 528 530.
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Preparación 123
2-[(Acetiloxi)acetil]-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33 (9H, s), 1,20-1,42 (2H, m), 1,63-1,74 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,27-2,38 (4H, m), 2,40 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 5,08 (1H, d, J = 18 Hz), 5,36 (1H, d, J = 18 Hz), 7,84 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,75 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 464.
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de la misma manera que en la Preparación 46.
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Preparación 124
5-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-6-oxoheptanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,78 (2H, m), 1,98-2,12 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,39 (1H, t, J = 7 Hz), 8,38 (1H, m), 8,87 (1H, d, J = 2 Hz), 9,08 (1H, d, J = 2 Hz).
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Preparación 125
4-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-6-metoxi-5-oxohexanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 2,04-2,16 (1H, m), 2,20-2,34 (1H, m), 2,40-2,48 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 17 Hz), 4,00 (1H, d, J = 17 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,85 (1H, m), 8,47 (1H, m), 8,88 (1H, s), 9,16 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 372 374.
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Preparación 126
8-Isopropoxi-6-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,86 (3H, d, J = 7 Hz), 1,02 (3H, d, J = 7 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,48 (2H, m), 1,60-1,72 (2H, m), 1,72-1,88 (1H, m), 1,95-2,07 (1H, m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,44-3,54 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 18 Hz), 4,03 (1H, d, J = 18 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,73 (1H, t, J = 7 Hz), 8,06 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,02 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 364.
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Preparación 127
6-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-8-isopropoxi-7-oxooctanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (3H, d, J = 7 Hz), 1,03 (3H, t, J = 7 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20-1,46 (2H, m), 1,58-1,72 (2H, m), 1,73-1,87 (1H, m), 1,95-2,07 (1H, m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz), 3,46-3,58 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 17 Hz), 4,03 (1H, d, J = 17 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,68 (1H, t, J = 7 Hz), 8,40 (1H, t, J = 2 Hz), 8,86 (1H, d, J = 2 Hz), 9,08 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 428, 430.
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Preparación 128
8-(Acetiloxi)-6-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37-1,47 (2H, m), 1,60-1,77 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1,97-2,08 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,52 (1H, t, J = 7 Hz), 4,68 (1H, d, J = 18 Hz), 4,76 (1H, d, J = 18 Hz), 8,04 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,98 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 364.
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 11.
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Ejemplo 138
7-Etil-2-metil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,41 (3H, s), 2,61 (3H, s), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 6,30 (1H, d, J = 4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 4 Hz), 7,58 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 2 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 324.
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Ejemplo 139
4-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,67-1,78 (2H, m), 2,22 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42-2,54 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,87 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 430 432.
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Ejemplo 140
3-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (2H, t, J = 7 Hz), 2,85-2,97 (2H, m), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,65 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,87 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 446 448.
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Ejemplo 141
4-[2-[(Acetiloxi)metil]-4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,10-2,28 (2H, m), 2,45-2,60 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 5,32 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,78 (1H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 488, 490.
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Ejemplo 142
3-[2-[(Benciloxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,16 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,80-3,00 (2H, m), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,65 (2H, s), 4,75 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 2 Hz), 6,59 (1H, d, J = 2 Hz), 7,26-7,38 (5H, m), 7,48 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 458.
\newpage
Ejemplo 143
5-[7-Etil-2-(isopropoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,26 (6H, d, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,62 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,53-2,68 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,76-3,88 (1H, m), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53
(1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 438.
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Ejemplo 144
5-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(isopropoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25 (6H, d, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37-1,64 (4H, m), 2,15 (2H, t, J = 7 Hz), 2,54-2,72 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,75-3,87 (1H, m), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz), MS (ESI^{+}): m/z 502 504.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145
5-[2-[(Acetiloxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,58 (4H, m), 2,13 (2H, t, J = 7 Hz), 2,18 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,40-2,55 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 5,29 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 438.
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 120.
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Ejemplo 146
3-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-vinil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,40 (2H, t, J = 7 Hz), 2,84-2,98 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,47 (3H, s), 4,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,65 (2H, s), 5,46 (1H, d, J = 11 Hz), 5,87 (1H, d, J = 18 Hz), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 6,72-6,83 (1H, dd, J = 11 Hz, 18 Hz), 7,74 (1H, m), 8,49 (1H, d, J = 2 Hz), 8,72 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 394.
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Ejemplo 147
4-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-vinil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,78 (2H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,54-2,70 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,47 (3H, s), 3,58 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,46 (1H, d, J = 11 Hz), 5,88 (1H, d, J = 18 Hz), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 6,73-6,83 (1H, dd, J = 11 Hz, 18 Hz), 7,77 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 2 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 394.
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 125.
\newpage
Ejemplo 148
Ácido 3-[7-etil-4-(5-etil-3-piridinil)-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45-2,58 (2H, m), 2,73 (2H, c, J = 7 Hz), 2,82-3,02 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,47 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 4 Hz), 7,58 (1H, m), 8,43 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 366, MS (ESI^{+}): m/z 368.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149
Ácido 4-[7-etil-4-(5-etil-3-piridinil)-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,69-1,85 (2H, m), 2,20-2,31 (2H, m), 2,52-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, c, J = 7 Hz), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,60-4,80 (2H, m), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,61 (1H, s), 8,44-8,53 (2H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 382.
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 115.
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Ejemplo 150
4-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,79 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 7 Hz), 2,39-2,53 (2H, m), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 3,61 (3H, s), 4,90 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 432, 434.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151
5-[7-Etil-2-(hidroximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,60 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7 Hz), 2,35-2,45 (2H, m), 2,43 (3H, s), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,83 (1H, t, J = 7 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,85 (2H, d, J = 7 Hz), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,50 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,54 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 396.
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 133.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 152
4-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,79 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 7 Hz), 2,52-2,70 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 3,60 (3H, s), 4,76 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 446,448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 153
5-[2-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,20-0,32 (2H, m), 0,53-0,63 (2H, m), 1,07-1,20 (1H, m), 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,15 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,53-2,68 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,41 (2H, d, J = 7 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,70 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,53 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 450.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 154
5-[2-[(Ciclohexilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88-1,05 (2H, m), 1,16-1,35 (4H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,59 (4H, m), 1,60-1,87 (5H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,54-2,67 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,35 (2H, d, J = 7 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,64 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,43 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 492.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 155
5-{7-Etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(3-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,54 (4H, m), 2,12 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,50-2,63 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 4,76 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,28 (1H, m), 7,52 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,54 (2H, m), 8,62 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 487.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 156
5-{7-Etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(2-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36-1,54 (4H, m), 2,12 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,56-2,68 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,77 (2H, s), 4,85 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,22 (1H, m), 7,43-7,54 (2H, m), 7,66-7,74 (1H, m), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 487.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 157
5-{7-Etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,57 (4H, m), 2,12 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,52-2,68 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 4,77 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 7 Hz), 7,52 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,58 (2H, d, J = 7 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 487.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 158
5-[4-(3-Cianofenil)-2-(etoximetil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,18-1,29 (6H, m), 1,34-1,53 (7H, m), 2,14 (2H, t, J = 7 Hz), 2,52 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,53 (2H, c, J = 7 Hz), 4,07 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (1H, s), 5,73 (1H, d, J = 5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 5 Hz), 7,60 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,75 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159
A una solución de 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (70,0 mg) y trietilamina (185 mg) en diclorometano (1 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (20,9 mg) en un baño de hielo. Después de agitar durante 1 hora, a la mezcla se le añadió 1-metilpiperazina (27,0 mg). La mezcla se agitó durante 0,5 horas en un baño de hielo y durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (cloroformo-metanol = 20-1) produjo 5-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(4-metil-1-piperazinil)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoato de etilo en forma de una goma amarilla (52,4 mg, 63,5%).
5-{4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(4-metil-1-piperazinil)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33-1,60 (7 H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,29 (3H, s), 2,34-2,65 (6H, m), 3,00 (2H, c, J = 7 Hz), 3,54 (2H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 5 Hz), 7,87 (1H, m), 8,54 (1H, m), 8,77 (1H, m).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 44.
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Ejemplo 160
Ácido 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,85 (2H, m), 2,31 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45-2,63 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,90 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,75 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 400, 402, MS (ESI^{+}): m/z 402, 404.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 161
Ácido 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,49 (2H, t, J = 7 Hz), 2,80-3,00 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,77 (1H, s).
MS (ESI'): m/z 416 418, MS (ESI^{+}): m/z 418, 420.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162
Ácido 3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-vinil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,46-2,58 (2H, m), 2,83-3,03 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,47 (3H, s), 4,68 (2H, s), 5,46 (1H, d, J = 11 Hz), 5,88 (1H, d, J = 18 Hz), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 6,68-6,82 (1H, dd, J = 11 Hz, 18 Hz), 7,78 (1H, m), 8,47 (1H, d, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 364, MS (ESI^{+}): m/z 366.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 163
Ácido 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,68-1,82 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,75 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,64 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,91 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 430, 432, MS (ESI^{+}): m/z 432, 434.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 164
Ácido 4-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-vinil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,72-1,87 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53-2,80 (2H, m), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,68 (2H, m), 5,47 (1H, d, J = 11 Hz), 5,88 (1H, d, J = 18 Hz), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 4 Hz), 6,72-6,83 (1H, dd, J = 11 Hz, 18 Hz), 7,81 (1H, m), 8,50 (1H, d, J = 2 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 378, MS (ESI^{+}): m/z 380.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 165
Ácido 5-[7-etil-2-(isopropoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (6H, d, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,44-1,63 (4H, m), 2,15-2,27 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,47-2,60 (1H, m), 2,60-2,73 (1H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,75-3,87 (1H, m), 4,67 (2H, s), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4 Hz), 7,55 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,53 (1H, s).
MS (ESI^{-}): m/z 408, MS (ESI^{+}): m/z 410.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 166
Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(isopropoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (6H, d, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,65 (4H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,50-2,60 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,75-3,85 (1H, m), 4,66 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 474, 476.
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Ejemplo 167
Ácido 5-[2-[(ciclopropilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,23-0,33 (2H, m), 0,55-0,64 (2H, m), 1,07-1,22 (1H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,68 (4H, m), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,50-2,75 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,40 (2H, d, J = 7 Hz), 4,70 (2H, m), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4 Hz), 7,57 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,54 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 422.
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Ejemplo 168
Ácido 5-[2-[(ciclohexilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87-1,04 (2H, m), 1,10-1,82 (13H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,47-2,72 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,33 (2H, d, J = 7 Hz), 4,63 (2H, m), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4 Hz), 7,56 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s).
MS (ESI^{-}): m/z 462, MS (ESI^{+}): m/z 464.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 169
Ácido 5-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(3-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,57 (4H, m), 2,13 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,47-2,66 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 4,77 (2H, m), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 4 Hz), 7,28-7,36 (1H, m), 7,53 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (2H, m), 8,63 (1H, s).
MS (ESI^{-}): m/z 457, MS (ESI^{+}): m/z 459.
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Ejemplo 170
Ácido 5-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(2-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,65 (4H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,41 (3H, s), 2,48-2,74 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,80 (2H, s), 4,82 (2H, m), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,26 (1H, m), 7,47-7,53 (2H, m), 7,69-7,77 (1H, m), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2 Hz), 8,58 (1H, d, J = 7 Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 457,MS (ESI^{+}): m/z 459.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 171
Ácido 5-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,48-2,71 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 4,79 (2H, m), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7 Hz), 7,54 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,55 (2H, d, J = 7 Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 457, MS (ESI^{+}): m/z 459.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 172
A una solución de 7-etil-2-metil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etilo (682 mg) en etanol (20 ml) se le añadió una solución de hidróxido potásico (5 g) (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución se acidificó con ácido clorhídrico 1 N a un valor de pH de 3-4, se diluyó con salmuera y se extrajo dos veces con cloroformo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El producto bruto se trituró con acetato de etilo para dar ácido 7-etil-2-metil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico en forma de un polvo amarillo (590 mg).
Ácido 7-etil-2-metil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 2,69 (3H, s), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 6,29 (1H, d, J = 4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 4 Hz), 7,97 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,58 (1H, s).
MS (ESI^{-}): m/z 294, MS (ESI^{+}): m/z 296.
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 99.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 173
Ácido 5-[4-(3-cianofenil)-2-(etoximetil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34-1,53 (7H, m), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,62 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,33 (1H, d, J = 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 5 Hz), 7,60 (2H, m), 7,66 (1H, s), 7,74 (1H, m)
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la de la Preparación 13.
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Preparación 129
2-(Isobutoxiacetil)heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95 (6H, d, J = 7 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31-1,41 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,66 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 1,75-1,98 (3H, m), 2,31 (2H, t, J = 8 Hz), 3,26 (2H, d, J = 7 Hz), 3,56 (1H, t, J = 7 Hz), 4,06-4,17 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 218
2-(Isobutoxiacetil)hexanodioato de 1-terc-butil-6-etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (6H, d, J = 7 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (9H, s), 1,59-1,69 (2H, m), 1,80-1,95 (3H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 2,25 (2H, d, J = 7 Hz), 3,57 (1H, t, J = 7 Hz), 4,10 (2H, s), 4,12 (2H, c, J =
7 Hz).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la de la Preparación 16.
\newpage
Preparación 131
2-Acetil-2-(2-cloroisonicotinoil)hexanodioato de 1-terc-butil-6-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34 (9H, s), 1,60-1,73 (2H, m), 2,22-2,32 (2H, m), 2,39 (2H, t, J = 7 Hz), 2,49 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5 Hz), 7,57 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 412.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 132
2-Acetil-2-(2-cloroisonicotinoil)pentanodioato de 1-terc-butil-5-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,72-1,84 (2H, m), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 2,47-2,57 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27 (1H, m), 7,38 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 356, MS (ESI^{+}): m/z 358.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 133
2-[(Acetiloxi)acetil]-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]pentanodioato de 1-terc-butil-5-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 (9H, s), 2,14 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,40-2,48 (2H, m), 2,62-2,70 (2H, m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,12 (1H, d, J = 18 Hz), 5,34 (1H, d, J = 18 Hz), 7,85 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,78 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 436.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 134
2-[(Acetiloxi)acetil]-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]hexanodioato de 1-terc-butil-6-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34 (9H, s), 1,60-1,75 (2H, m), 2,14 (3H, 5), 2,26-2,39 (4H, m), 2,40 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,13 (1H, d, J = 18 Hz), 5,40 (1H, d, J = 18 Hz), 7,86 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,78 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 450.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 135
2-[(Acetiloxi)acetil]-2-(3-cianobenzoil)heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32 (9H, s), 1,26-1,46 (2H, m), 1,66-1,77 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,26-2,38 (4H, m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,06 (1H, d, J = 18 Hz), 5,42 (1H, d, J = 18 Hz), 1,51 (1H, t, J = 8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 8,09 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 136
2-[(Acetiloxi)acetil]-2-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]hexanodioato de 1-terc-butil-6-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (9H, s), 1,60-1,74 (2H, m), 1,85-1,96 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,28-2,42 (2H, m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,12 (1H, d, J = 17 Hz), 5,42 (1H, d, J = 17 Hz), 8,23 (1H, m), 8,81 (1H, m), 8,83 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 137
2-[(Acetiloxi)acetil]-2-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]pentanodioato de 1-terc-butil-5-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (9H, s), 2,14 (3H, s), 2,41-2,31 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2H, c, J = 7 Hz), 5,11 (1H, d, J = 18 Hz), 5,33 (1H, d, J = 18 Hz), 8,22 (1H, m), 8,82 (2H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 500, 502.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación 138
2-[(Ciclohexilmetoxi)acetil]-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]pentanodioato de 1-terc-butil-5-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,80-0,98 (2H, m), 1:00-1,32 (3H, m), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (9H, s), 1,46-1,62 (6H, m), 2,39 (3H, s), 2,40-2,72 (4H, m), 3,19 (2H, d, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,31 (1H, d, J = 17 Hz), 4,39 (1H, d, J = 17 Hz), 7,88 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,77 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 490.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 139
2-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-2-[(ciclohexilmetoxi)acetil]pentanodioato de 1-terc-butil-5-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,78-0,98 (2H, m), 1,10-1,33 (3H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 (9H, s), 1,38-1,83 (6H, m), 2,35-2,75 (4H, m), 3,22 (2H, d, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,25 (1H, d, J = 17 Hz), 4,37 (1H, d, J = 17 Hz), 8,22 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,86 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 554,556.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 140
2-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-2-[(ciclohexilmetoxi)acetil]hexanodioato de 1-terc-butil-6-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,80-0,97 (2H, m), 1,12-1,35 (3H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 1,46-1,80 (10H, m), 2,22-2,45 (2H, m), 3,20 (2H, d, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,30 (1H, d, J = 17 Hz), 4,38 (1H, d, J = 17 Hz), 8,22 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,85 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 568, 570.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 141
2-[(Ciclopropilmetoxi)acetil]-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]hexanodioato de 1-terc-butil-6-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,16-0,28 (2H, m), 0,48-0,39 (2H, m), 0,98-1,12 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (9H, s), 1,55-1,80 (4H, m), 2,18-2,40 (2H, m), 2,39 (3H, s), 3,31 (2H, m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 17 Hz), 4,53 (1H, d, J = 17 Hz), 7,88 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,75 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 142
2-[(Ciclopropilmetoxi)acetil]-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]pentanodioato de 1-terc-butil-5-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,15-0,23 (2H, m), 0,48-0,56 (2H, m), 0,95-1,10 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 2,39 (3H, s), 2,40-2,68 (4H, m), 3,28 (2H, m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,36 (1H, d, J = 17 Hz), 4,48 (1H, d, J = 17 Hz), 7,88 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,75 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 143
2-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-3-oxobutanoato de terc-butilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22, 1,30 (9H, s), 2,22, 2,45 (3H, s), 7,96, 8,13 (1H, s), 8,66, 8,76-8,80 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 144
2-[(Acetiloxi)acetil]-2-[(5-cloro-3-piridinil)carbonil]hexanodioato de 1-terc-butil-6-etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (9H, s), 1,63-1,71 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,27-2,40 (4H, m), 4,13 (2H, c, J = 7 Hz), 5,11 (1H, d, J = 18 Hz), 5,38 (1H, d, J = 18 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 2 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2 Hz), 8,80 (1H, d, J = 2 Hz).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación 145
2-[(5-Cloro-3-piridinil)carbonil]-2-[(ciclopropilmetoxi)acetil]heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,15-0,20 (2H, m), 0,49-0,38 (2H, m), 0,95-1,04 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (9H, s), 1,68 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,14-2,33 (4H, m), 3,26-3,29 (2H, m), 4,07-4,19 (4H, m), 4,31 (1H, d, J = 17 Hz), 4,45 (1H, d, J = 17 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 146
2-[(5-Cloro-3-piridinil)carbonil]-2-[(ciclopropilmetoxi)acetil]hexanodioato de 1-terc-butil-6-etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,14-0,21 (2H, m), 0,49-0,55 (2H, m), 0,92-1,04 (1H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 1,62-1,74 (2H, m), 1,82-1,90 (2H, m), 2,21-2,33 (2H, m), 3,27-3,31 (2H, m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,34 (1H, d, J = 18 Hz), 4,46 (1H, d, J = 18 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz), 8,80 (1H, d, J =
2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 147
2-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-2-(isobutoxiacetil)heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,85 (6H, d, J = 7 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (9H, s), 1,67 (2H, t, J = 7 Hz), 1,75-1,93 (3H, m), 2,24-2,33 (4H, m), 3,17 (2H, d, J = 7 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 4,28 (1H, d, J = 17 Hz), 4,38 (1H, d, J = 17 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz), 8,84 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 148
2-[(5-Cloro-3-piridinil)carbonil]-2-(isobutoxiacetil)pentanodioato de 1-terc-butil-5-etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,84 (6H, d, J = 7 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 1,80 (1H, ct, J = 7 Hz), 2,34-2,71 (4H, m), 3,17 (2H, d, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,28 (1H, d, J = 18 Hz), 4,36 (1H, d, J = 18 Hz), 8,07 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,83 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 149
2-[(Acetiloxi)acetil]-2-(3-clorobenzoil)pentanodioato de 1-terc-butil-5-etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34 (9H, s), 2,14 (3H, s), 2,35-2,44 (2H, m), 2,60-2,68 (2H, m), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 5,11 (1H, d, J = 18 Hz), 5,35 (1H, d, J = 18 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,79 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 150
2-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-2-(isobutoxiacetil)hexanodioato de 1-terc-butil-6-etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,85 (6H, d, J = 7 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 1,59-1,72 (2H, m), 1,80 (1H, ct, J = 7, 7 Hz), 2,19-2,39 (4H, m), 3,18 (2H, d, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,31 (1H, d, J = 17 Hz), 4,40 (1H, d, J = 17 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz), 8,85 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 151
2-[(Acetiloxi)acetil]-2-(3-clorobenzoil)hexanodioato de 1-terc-butil-6-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J = 8 Hz), 1,33 (9H, s), 1,56-1,72 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,20-2,41 (4H, m), 4,11 (2H, c, J = 8 Hz), 5,13 (1H, d, J = 18 Hz), 5,40 (1H, d, J = 18 Hz), 7,38 (1H, t, J = 8 Hz), 7,52 (1H, d a, J = 8 Hz), 7,60 (1H, d a, J = 8 Hz), 7,79 (1H, s a).
\newpage
Preparación 152
2-(Metoxiacetil)-2-[(5-metoxi-3-piridinil)carbonil]heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,27-1,43 (11H, m), 1,60-1,74 (2H, m), 2,15-2,34 (4H, m), 3,37 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 4,35 (1H, d, J = 18 Hz), 4,48 (1H, d, J = 18 Hz), 7,58 (1H, m), 8,43 (1H, d, J = 3 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 452 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 153
2-Acetil-2-[(5-metoxi-3-piridinil)carbonil]heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J = 8 Hz), 1,27-1,40 (11H, m), 1,60-1,74 (2H, m), 2,15-2,34 (4H, m), 2,44 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 7,61 (1H, m), 8,43 (1H, d, J = 3 Hz), 8,49 (1H, d, J = 1 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 422 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 154
2-(Metoxiacetil)-2-[(5-metoxi-3-piridinil)carbonil]hexanodioato de 1-terc-butil-6-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J = 8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,52-1,75 (2H, m), 2,18-2,39 (4H, m), 3,38 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,11 (2H, c, J = 8 Hz), 4,37 (1H, d, J = 18 Hz), 4,51 (1H, d, J = 18 Hz), 7,60 (1H, m), 8,43 (1H, d, J = 3 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 438 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 155
2-[(5-Cloro-3-piridinil)carbonil]-2-(metoxiacetil)hexanodioato de 1-terc-butil-6-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J = 8 Hz), 1,39 (9H, s), 1,57-1,74 (2H, m), 1,78 (2H, t a, J = 8 Hz), 2,23-2,41 (2H, m), 3,38 (3H, s), 4,14 (2H, c, J = 8 Hz), 4,33 (1H, d, J = 18 Hz), 4,45 (1H, d, J = 18 Hz), 8,07 (1H, m), 8,71 (1H, s a), 8,80 (1H, s a).
MS (ESI^{+}): m/z 442 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 156
2-[(5-Cloro-3-piridinil)carbonil]-2-(metoxiacetil)pentanodioato de 1-terc-butil-5-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J = 8 Hz), 1,39 (9H, s), 2,37-2,48 (2H, m), 2,53-2,65 (2H, m), 3,36 (3H, s), 4,13 (2H, c, J = 8 Hz), 4,26 (1H, d, J = 18 Hz), 4,40 (1H, d, J = 18 Hz), 8,06 (1H, s a), 8,70 (1H, s a), 8,80 (1H,
s a).
MS (ESI^{+}): m/z 428 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 157
2-[(5-Cloro-3-piridinil)carbonil]-2-(metoxiacetil)heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J = 8 Hz), 1,31-1,48 (11H, m), 1,55-1,75 (2H, m), 2,15-2,35 (4H, m), 3,36 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 4,27 (1H, d, J = 18 Hz), 4,43 (1H, d, J = 18 Hz), 8,03 (1H, t, J = 2 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 456 (M + H).
\newpage
Preparación 158
2-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-2-(metoxiacetil)hexanodioato de 1-terc-butil-6-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 1,55-1,75 (2H, m), 2,23-2,45 (4H, m), 3,38 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,34 (1H, d, J = 18 Hz), 4,47 (1H, d, J = 18 Hz), 8,22 (1H, m), 8,81 (1H, d, J = 2 Hz), 8,83 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 486, 488.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 159
2-(2-Cloroisonicotinoil)-3-oxobutanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,91-1,00 (3H, m), 2,24 (1,2H, s), 2,48 (1,8H, s), 4,02 (1,2H, c, J = 8 Hz), 4,10 (0,8H, c, J = 8 Hz), 7,24 (0,6H, m), 7,39 (0,6H, s), 7,45 (0,4H, m), 7,54 (1H, s), 8,49 (1H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 298 (M + H).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la de la Preparación 46.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 160
5-(2-Cloroisonicotinoil)-6-oxoheptanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,73 (2H, m), 1,98-2,10 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,37 (1H, t, J = 7 Hz), 7,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,77 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 5
Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 312.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 161
4-(2-Cloroisonicotinoil)-5-oxohexanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 2,21 (3H, s), 2,22-2,35 (2H, m), 2,36-2,47 (2H, m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,57 (1H, t, J = 7 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 2 Hz, 5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2 Hz), 8,61 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 298.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 162
6-(Acetiloxi)-4-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-5-oxohexanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,98 (3H, s), 2,23-2,34 (2H, m), 2,40-2,50 (2H, m), 2,45 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69 (2H, m), 4,82 (1H, t, J = 7 Hz), 8,14 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,07 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 336.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 163
7-(Acetiloxi)-5-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-6-oxoheptanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,80 (2H, m), 2,02 (3H, s), 1,97-2,13 (2H, m), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,56 (1H, t, J = 7 Hz), 4,69 (1H, d, J = 17 Hz), 4,78 (1H, d, J = 17 Hz), 8,06 (1H, s), 8,66 (1H, s), 9,00 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 350.
\newpage
Preparación 164
8-(Acetiloxi)-6-(3-cianobenzoil)-7-oxooctanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,50 (2H, m), 1,60-1,78 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,00-2,12 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,49 (1H, t, J = 7 Hz), 4,68 (1H, d, J = 17 Hz), 4,75 (1H, d, J = 17 Hz), 7,66 (1H, t, J = 8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8 Hz), 8,26 (1H, s).
MS (ESI^{-}): m/z 372.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 165
7-(Acetiloxi)-5-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]-6-oxoheptanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,82 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,03-2,15 (2H, m), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,51 (1H, t, J = 7 Hz), 4,70 (1H, d, J = 17 Hz), 4,75 (1H, d, J = 17 Hz), 8,39 (1H, m), 8,88 (1H, s), 9,07 (1H, s).
MS (ESI^{-}): m/z 414, 416, MS (ESI^{+}): m/z 414, 416.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 166
6-(Acetiloxi)-4-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]-5-oxohexanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 2,00 (3H, s), 2,22-2,36 (2H, m), 2,43-2,53 (2H, m), 4,13 (2H, c, J = 7 Hz), 4,70 (2H, m), 4,80 (1H, t, J = 7 Hz), 8,48 (1H, s), 8,90 (1H, s), 9,19 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 400, 402.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 167
6-(Ciclohexilmetoxi)-4-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-5-oxohexanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,60-0,82 (2H, m), 0,93-1,10 (3H, m), 1,12-1,65 (6H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 2,07-2,17 (1H, m), 2,22-2,35 (1H, m), 2,42 (2H, m), 2,44 (3H, s), 3,05-3,23 (2H, m), 3,96 (2H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,92 (1H, m), 8,16 (1H, s), 8,66 (1H, s), 9,08 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 390.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 168
4-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-6-(ciclohexilmetoxi)-5-oxohexanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,63-0,84 (2H, m), 0,93-1,88 (3H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,90 (6H, m), 2,02-2,14 (1H, m), 2,20-2,36 (1H, m), 2,44 (2H, t, J = 7 Hz), 3,04-3,20 (2H, m), 3,95 (2H, s), 4,13 (2H, c, J = 7 Hz), 4,85-4,93 (1H, m), 8,50 (1H, m), 8,88 (1H, d, J = 2 Hz), 9,20 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 454, 456.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 169
5-[(5-bromo-3-piridinil)carbonil]-7-(ciclohexilmetoxi)-6-oxoheptanoato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,75-0,86 (2H, m), 0,95-1,15 (3H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,90 (10H, m), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 3,12 (2H, c, J = 7 Hz), 3,97 (2H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,71 (1H, t, J = 7 Hz), 8,41 (1H, s), 8,88 (1H, s), 9,12 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 468 470.
\newpage
Preparación 170
7-(Ciclopropilmetoxi)-5-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-6-oxoheptanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta -0,08-0,00 (1H, m), 0,00-0,15 (1H, m), 0,28-0,49 (2H, m), 0,72-0,87 (1H, m), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,58-2,13 (4H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 3,10-3,26 (2H, m), 4,02 (2H, m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,77 (1H, t, J = 7 Hz), 8,07 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,03 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 362.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 171
6-(Ciclopropilmetoxi)-4-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-5-oxohexanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta -0,08-0,00 (1H, m), 0,00-0,13 (1H, m), 0,23-0,47 (2H, m), 0,68-0,84 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 2,03-2,17 (1H, m), 2,22-2,36 (1H, m), 2,40 (2H, m), 2,44 (3H, s), 3,12 (2H, m), 3,98 (1H, d, J = 17 Hz), 4,06 (1H, d, J = 17 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,93 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,65 (1H, s), 9,08 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 348.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 172
1-(5-Bromo-3-piridinil)-1,3-butanodiona
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,25 (3H, s), 6,18 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,96 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 242, 244.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 173
7-(Acetiloxi)-5-[(5-cloro-3-piridinil)carbonil]-6-oxoheptanoato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,70 (4H, m), 2,04 (3H, s), 2,35 (2H, t, J = 6 Hz), 4,-12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,52 (1H, t, J = 7 Hz), 4,69 (1H, d, J = 18 Hz), 4,78 (1H, d, J = 18 Hz), 8,24 (1H, s), 8,78 (1H, s), 9,05 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 174
6-[(5-Cloro-3-piridinil)carbonil]-8-(ciclopropilmetoxi)-7-oxooctanoato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta -0,09-0,11 (2H, m), 0,25-0,35 (1H, m), 0,37-0,46 (1H, m), 0,70-0,79 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,29-1,41 (2H, m), 1,64 (2H, t, J = 7 Hz), 1,72-1,84 (1H, m), 1,96-2,08 (1H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 10,7 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 10,7 Hz), 3,97 (1H, d, J = 12 Hz), 4,05 (1H, d, J = 12 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 4,70 (1H, t, J = 7 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,77 (1H, dd, J = 2 Hz), 9,09 (1H, dd, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 175
5-[(5-Cloro-3-piridinil)carbonil]-7-(ciclopropilmetoxi)-6-oxoheptanoato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta -0,07-0,09 (2H, m), 0,24-0,46 (2H, m), 0,68-0,79 (1H, m), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47-1,84 (3H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 10,7 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 10,7 Hz), 3,97 (1H, d, J = 17 Hz), 4,06 (1H, d, J = 17 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,73 (1H, t, J = 6 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz), 9,10 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 176
6-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-8-isobutoxi-7-oxooctanoato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,72 (3H, d, J = 7 Hz), 0,77 (3H, d, J = 7 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,42 (2H, m), 1,54-1,70 (3H, m), 1,75-1,87 (1H, m), 1,95-2,08 (1H, m), 2,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 9, 7 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 9,7 Hz), 3,98 (2H, s), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 4,70 (1H, t, J = 6 Hz), 8,39 (1H, dd, J = 2 Hz), 8,87 (1H, d, J = 2 Hz), 9,08 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 177
4-[(5-Cloro-3-piridinil)carbonil]-6-isobutoxi-5-oxohexanoato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,68 (3H, d, J = 7 Hz), 0,72 (3H, d, J = 7 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,52 (1H, ct, J = 7, 7 Hz), 2,02-2,13 (1H, m), 2,20-2,32 (1H, m), 2,44 (2H, t, J = 7 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 9, 7 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 9, 7 Hz), 3,98 (2H, s), 4,14 (2H, c, J = 7 Hz), 4,90 (1H, d, J = 9 Hz), 4,92 (1H, d, J = 9 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz), 9,15 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 178
6-(Acetiloxi)-4-(3-clorobenzoil)-5-oxohexanoato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,95 (3H, s), 2,20-2,29 (2H, m), 2,41-2,47 (2H, m), 4,15 (2H, c, J = 7 Hz), 4,64 (1H, d, J = 17 Hz), 4,71 (1H, d, J = 17 Hz), 4,78 (1H, t, J = 6 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8 Hz), 8,04 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 179
5-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-7-isobutoxi-6-oxoheptanoato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,72 (3H, d, J = 7 Hz), 0,77 (3H, d, J = 7 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,61-1,73 (3H, m), 1,77-1,88 (1H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 9, 7 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 9, 7 Hz), 3,99 (2H, s), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz), 4,73 (1H, t, J = 7 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,87 (1H, d, J = 2 Hz), 9,10 (1H, d, J = 2 Hz).
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Preparación 180
7-(Acetiloxi)-5-(3-clorobenzoil)-6-oxoheptanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, 1, J = 8 Hz), 1,57-1,75 (2H, m), 1,90-2,12 (5H, m), 2,34 (2H, t, J = 8 Hz), 4,11 (2H, c, J = 8 Hz), 4,52 (1H, t, J = 8 Hz), 4,71 (2H, c, J = 8 Hz), 4,65 (1H, d, J = 16 Hz), 4,75 (1H, d, J = 16 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8 Hz), 7,60 (1H, d a, J = 8 Hz), 7,84 (1H, d a, J = 8 Hz), 7,96 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 181
8-Metoxi-6-[(5-metoxi-3-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,27-1,43 (2H, m), 1,55-1,70 (2H, m), 1,84 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,27 (2H, d, J = 8 Hz), 3,26 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,98 (2H, d, J = 5 Hz), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 4,67 (1H, t, J = 8 Hz), 7,71 (1H, m), 8,50 (1H, d, J = 3 Hz), 8,78 (1H, s a).
MS (ESI^{+}): m/z 352 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 182
6-[(5-Metoxi-3-piridinil)carbonil]-7-oxooctanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J = 8 Hz), 1,27-1,41 (2H, m), 1,60-1,73 (2H, m), 1,90-2,14 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,24-2,84 (2H, m), 3,26 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 4,40 (1H, t, J = 8 Hz), 7,71 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 3 Hz), 8,78 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 183
7-Metoxi-5-[(5-metoxi-3-piridinil)carbonil]-6-oxoheptanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,54-1,74 (2H, m), 1,84 (1H, m), 2,02 (1H, m), 2,32 (2H, d, J = 8 Hz), 3,26 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,99 (2H, d, J = 5 Hz), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 4,70 (1H, t, J = 8 Hz), 7,71 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 3 Hz), 8,79 (1H, s a).
MS (ESI^{+}): m/z 338 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 184
5-[(5-Cloro-3-piridinil)carbonil]-7-metoxi-6-oxoheptanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J = 8 Hz), 1,52-1,74 (2H, m), 1,83 (1H, m), 2,02 (1H, m), 2,34-2,40 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,92 (1H, d, J = 16 Hz), 4,01 (1H, d, J = 16 Hz), 4,11 (2H, c, J = 8 Hz), 4,68 (1H, t, J = 8 Hz), 8,23 (1H, s a), 8,78 (1H, s a), 9,05 (1H, s a).
MS (ESI^{+}): m/z 342 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 185
4-[(5-Cloro-3-piridinil)carbonil]-6-metoxi-5-oxohexanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J = 8 Hz), 2,09 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,38-2,49 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,91 (1H, d, J = 18 Hz), 4,00 (1H, d, J = 18 Hz), 4,14 (2H, c, J = 8 Hz), 4,85 (1H, m), 8,33 (1H, s a), 8,78 (1H, s a), 9,14 (1H, s a).
MS (ESI^{+}): m/z 328 (M+ H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 186
6-[(5-Cloro-3-piridinil)carbonil]-8-metoxi-7-oxooctanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,27-1,43 (2H, m), 1,50-1,71 (2H, m), 1,82 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,27 (2H, d, J = 8 Hz), 3,25 (3H, s), 3,92 (1H, d, J = 16 Hz), 4,02 (1H, d, J = 16 Hz), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 4,63 (1H, t, J = 8 Hz), 8,23 (1H, s a), 8,78 (1H, s a), 9,03 (1H, s a).
MS (ESI^{+}): m/z 356 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 187
5-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-7-metoxi-6-oxoheptanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56-1,73 (2H, m), 1,77-1,92 (1H, m), 1,96-2,10 (1H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 3,25 (3H, s), 3,92 (1H, d, J = 17 Hz), 4,02 (1H, d, J = 17 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,67 (1H, t, J = 7 Hz), 8,39 (1H, m), 8,87 (1H, d, J = 2 Hz), 9,09 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 386, 388.
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la de las Preparaciones 76 y 77.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 188
4-(Ciclohexilmetoxi)-3-oxobutanoato de terc-butilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,89-1,07 (2H, m), 1,13-1,40 (3H, m), 1,47 (9H, s), 1,60-1,83 (6H, m), 3,28 (2H, d, J = 7 Hz), 3,45 (2H, s), 4,06 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 189
4-(Ciclopropilmetoxi)-3-oxobutanoato de terc-butilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,20-0,28 (2H, m), 0,55-0,64 (2H, m), 1,03-1,17 (1H, m), 1,47 (9H, s), 3,36 (2H, d, J = 7 Hz), 3,45 (2H, s), 4,15 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 190
4-Isobutoxi-3-oxobutanoato de terc-butilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (6H, d, J = 7 Hz), 1,45 (9H, s), 1,91 (1H, ct, J = 7, 7 Hz), 3,26 (2H, d, J = 7 Hz), 3,45 (2H, s), 4,07 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 191
3-(3-Metil-2-tienil)-3-oxopropanoato de terc-butilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,47 (9H, s), 2,57 (3H, s), 3,79 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 192
3-(5-Metil-3-isoxazolil)-3-oxopropanoato de terc-butilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,475-1,51 (9H, m), 2,49 (3H, m), 3,95 (2H, s), 6,40 (1H, s).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la de la Preparación 78.
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Preparación 193
2-[(3-Metil-2-tienil)carbonil]heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,51 (11H, m), 1,65 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 2,58 (3H, s), 3,94 (1H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 6,97 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 194
2-[(5-Metil-3-isoxazolil)carbonil]heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 11,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 1,67 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,49 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,26 (1H, t, J = 7 Hz), 6,37 (1H, s).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la de la Preparación 96.
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Preparación 195
Hidrocloruro de cloruro de 5-metoxinicotinoílo 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 196
Hidrocloruro de cloruro de 5-pirimidinacarbonilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 197
Hidrocloruro de cloruro de 5-cloronicotinoílo
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la de la Preparación 101.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 198
2-[(Ciclohexilmetoxi)acetil]pentanodioato de 1-terc-butil-5-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,85-1,06 (2H, m), 1,13-1,34 (3H, m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (9H, s), 1,60-1,85 (6H, m), 2,08-2,23 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 3,27 (2H, d, J = 7 Hz), 3,67 (1H, t, J = 7 Hz), 4,10 (2H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 199
2-[(Ciclohexilmetoxi)acetil]hexanodioato de 1-terc-butil-6-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88-1,06 (2H, m), 1,12-1,34 (3H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (9H, s), 1,54-1,94 (10H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 3,27 (2H, d, J = 7 Hz), 3,56 (1H, t, J = 7 Hz), 4,09 (2H, s), 4,11 (2H, c, J = 7 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 385.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 200
2-[(Ciclopropilmetoxi)acetil]hexanodioato de 1-terc-butil-6-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,22-0,33 (2H, m), 0,54-0,64 (2H, m), 1,04-1,18 (1H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (9H, s), 1,60-1,73 (2H, m), 1,83-1,95 (2H, m), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 3,33 (2H, d, J = 7 Hz), 3,53 (1H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,18 (2H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 343.
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Preparación 201
2-[(Ciclopropilmetoxi)acetil]pentanodioato de 1-terc-butil-5-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,20-0,35 (2H, m), 0,56-0,64 (2H, m), 1,04-1,16 (1H, m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (9H, s), 2,12-2,24 (2H, m), 2,38 (2H, t, J = 7 Hz), 3,36 (2H, m), 3,65 (1H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,19 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 202
2-[(2-Metoxietoxi)acetil]pentanodioato de 1-terc-butil-5-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46 (9H, s), 2,10-2,23 (2H, m), 2,38 (2H, t, J = 7 Hz), 3,37 (3H, s), 3,60 (2H, m), 3,62 (1H, t, J = 7 Hz), 3,70 (2H, m), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,23 (1H, d, J = 17 Hz), 4,30 (1H, d, J = 17 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 333.
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la de la Preparación 106.
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Preparación 203
2-Bromo-4-[(5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]benzoato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 2,72 (2H, c, J = 7 Hz), 3,97 (3H, s), 6,10 (1H, m), 6,77 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8 Hz), 8,11 (1H, s), 9,32 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 204
A una suspensión de NaH al 60% (2,66 g) en DMF (20 ml) se le añadió hidroxiacetato de metilo (5,00 g) con refrigeración con hielo-agua y la mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 horas. A esto se le añadió 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (12,8 g) con refrigeración con hielo-agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se repartió entre AcOEt y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y AcOEt (10:1 - 3:1) para dar [2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]acetato de metilo en forma de un aceite amarillo pálido (4,45 g).
[2-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]acetato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48-1,95 (6H, m), 3,46-3,57 (2H, m), 3,64-3,75 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,82-3,97 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,66 (1H, m).
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Preparación 205
Una mezcla de [2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]acetato de metilo (1,07 g) y p-toluenosulfonato de piridinio (24,6 mg) en MeOH (10 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y AcOEt (10:1 -1:3) para dar (2-hidroxietoxi)acetato de metilo en forma de un aceite incoloro (555 mg).
(2-Hidroxietoxi)acetato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,69 (2H, m), 3,76 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,16 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 206
A una solución de (2-hidroxietoxi)acetato de metilo (540 mg), imidazol (411 mg) y trifenilfosfina (1,37 g) en éter (2 ml) y CH_{3}CN (1 ml) se le añadió yodo (1,43 g) con refrigeración con hielo-agua y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. Después de que los materiales insolubles se retiraran por filtración, los filtrados se diluyeron con AcOEt, se lavaron con una solución acuosa de Na_{2}SO_{3} y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y AcOEt (20:1 - 5:1) para dar (2-yodoetoxi)acetato de metilo en forma de un aceite incoloro (898 mg).
(2-Yodoetoxi)acetato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,30 (2H, t, J = 7 Hz), 3,77 (3H, s), 3,84 (2H, t, J = 7 Hz), 4,17 (2H,s).
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Preparación 207
A una suspensión de NaH al 60% (1,02 g) en THF (50 ml) se le añadió 4-(acetiloxi)-3-oxobutanoato de terc-butilo (5,00 g) con refrigeración con hielo-agua y la mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 horas. A esto se le añadió 3-yodopropanoato de etilo (5,54 g) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 8 horas. La mezcla se repartió entre AcOEt y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y AcOEt (20:1 - 3:1) para dar 2-[(acetiloxi)acetil]pentanodioato de 1-terc-butil-5-etilo en forma de un aceite amarillo (4,27 g).
2-[(Acetiloxi)acetil]pentanodioato de 1-terc-butil-5-etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46 (9H, s), 2,14-2,24 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 3,60 (1H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,73 (1H, d, J = 18 Hz), 4,83 (1H, d, J = 18 Hz).
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Preparación 208
A una solución de 4-tiomorfolinacarboxilato de bencilo (4,8 g) en metanol (30 ml) y H_{2}O (20 ml) se le añadió oxone (16,2 g) con refrigeración con agua enfriada con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se evaporó al vacío y se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y EtOAc para dar 1,1-dióxido de 4-tiomorfolinacarboxilato de bencilo en forma de un sólido incoloro (3,8 g).
1,1-Dióxido de 4-tiomorfolinacarboxilato de bencilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,02 (4H, s a), 4,01 (4H, t, J = 5 Hz), 5,16 (2H, s), 7,33-7,40 (5H, m).
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Preparación 209
A etanol (66 ml) y DMF (66 ml) se le añadieron Et_{3}N (29,4 ml), 1,3-propanodiilbis(difenilfosfina) (3,48 g) y acetato de paladio (1,9 g) en un baño de hielo-agua. A esto se le añadió trifluorometanosulfonato de 5-cloro-3-piridinilo (22,1 g) a la misma temperatura. La mezcla se agitó a 50ºC durante 4 horas en una atmósfera de CO (1 atm). La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó tres veces con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice, 200 ml) eluyendo con hexano-EtOAc = 15-1 y 10-1 para dar 5-cloronicotinato de etilo (10,5 g) en forma de un aceite pardo pálido.
5-Cloronicotinato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 4,43 (2H, c, J = 7 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 3, 3 Hz), 8,74 (1H, d, J = 3 Hz), 9,09 (1H, d, J = 3 Hz).
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Preparación 210
A 5-cloronicotinato (10,5 g) se le añadió NaOH 1 N (84,9 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 60ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se ajustó a un valor de pH de 4-5 con HCl. El precipitado se filtró para dar ácido 5-cloronicotínico (6,9 g) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,30 (1H, dd, J = 3 Hz), 8,88 (1H, d, J = 3 Hz), 9,01 (1H, d, J =3 Hz), 13,8 (1H, s a).
Ácido 5-cloronicotínico
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,30 (1H, dd, J = 3, 3 Hz), 8,88 (1H, d, J = 3 Hz), 9,01 (1H, d, J = 3 Hz), 13,8 (1H, s a).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la de la Preparación 210.
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Preparación 211
Ácido 5-pirimidinacarboxílico
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,20 (2H, s), 9,37 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 148 (M^{+} + Na).
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Preparación 212
A una solución de diisopropilamina (5,41 g) en THF (30 ml) se le añadió una solución 1,5 M de n-butillitio hexano (35 ml) con refrigeración con hielo seco y acetona y la mezcla se agitó a -78ºC durante 10 minutos. A esto se le añadió acetato de terc-butilo (5,87 g) con refrigeración con hielo seco y acetona y la mezcla se agitó a -78ºC durante 10 minutos y se añadió gota a gota a una solución de ácido 5-bromonicotínico (3,00 g) y N,N-carbonildiimidazol (2,65 g) en THF (30 ml) con refrigeración con hielo seco y acetona. La mezcla se agitó a -78ºC durante 0,5 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución ac. de NH_{4}Cl. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución ac. de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter isopropílico para dar 3-(5-bromo-3-piridinil)-3-oxopropanoato de terc-butilo en forma de un polvo incoloro (3,71 g).
3-(5-Bromo-3-piridinil)-3-oxopropanoato de terc-butilo
Forma enol: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,54 (9H, s), 5,62 (1H, s), 8,19 (1H, m), 8,72 (1H, d, J = 2 Hz), 8,86 (1H, d, J = 2 Hz).
Forma Ceto: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,44 (9H, s), 3,90 (2H, s), 8,37 (1H, m), 8,86 (1H, d, J = 2 Hz), 9,03 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 300, 302.
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Preparación 213
A una solución de 2-bromo-4-[(5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]benzoato de metilo (330 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadió hidruro sódico al 60% en aceite (58,4 mg) en un baño de hielo durante 5 minutos. Después de agitar durante 1 hora, se añadió en porciones óxido de (aminooxi)(difenil)fosfina (340 mg) durante 40 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora en el baño. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (10 ml). La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo-hexano (1-5) y a la solución se le añadió gel de sílice. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para dar 4-[(2-amino-5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-2-bromobenzoato de metilo en forma de un sólido naranja (310 mg).
4-[(2-Amino-5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-2-bromobenzoato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 2,76 (2H, c, J = 7 Hz), 3,97 (3H, s), 5,73 (2H, s, a), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 8,02 (1H, s).
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Preparación 214
Una solución de 2-[(5-metil-3-isoxazolil)carbonil]heptanodioato de 1-terc-butil-7-etilo (126 mg) en ácido trifluoroacético (1 ml) se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. El material volátil se retiró por evaporación y se destiló azeotrópicamente con tolueno para dar ácido 7-etoxi-2-[(5-metil-3-isoxazolil)carbonil]-7-oxoheptanoico en forma de un aceite naranja pálido (106 mg).
Ácido 7-etoxi-2-[(5-metil-3-isoxazolil)carbonil]-7-oxoheptanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,41 (2H, m), 1,65 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,55 (1H, s, a), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,47 (1H, t, J = 7 Hz), 6,40 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 296,22 (M-H) y 593,52 (2M-H)
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Preparación 215
A una suspensión de dimetilsulfona (5,43 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió n-butillitio 1,59 M (36,3 ml) en un baño de hielo seco-acetona en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 0,5 horas, se añadió una solución de metoxiacetato de metilo (2,00 g) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas en el baño y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se repartió entre EtOAc y ácido clorhídrico 4 N. La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido clorhídrico 4 N en EtOAc (15 ml). La mezcla se repartió entre EtOAc (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa acuosa se lavó con EtOAc (100 ml, cinco veces). La capa orgánica se combinó y los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc-hexano = de 50-200 a 300-100) produjo 2-(metilsulfonil)-1-metoxietanona en forma de un aceite incoloro (2,24 g).
1-Metoxi-3-(metilsulfonil)acetona
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,99 (3H, s), 3,08 (2H, s), 3,47 (3H, s), 4,19 (2H, s).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 1.
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Ejemplo 174
3-[7-Etil-2-(metoximetil)-3-(metilsulfonil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,98 (2H, c, J = 7 Hz), 3,18 (3H, s), 3,45 (3H, s), 4,59 (2H, s), 6,25 (1H, d, J = 5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, t, J = 8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,99
(1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 370 (M + H)
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 7.
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Ejemplo 175
Ácido 5-{4-[3-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,02 (4H, m), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70 (2H, m), 2,37 (2H, m), 2,92 (2H, c, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 5 Hz), 7,46-7,67 (5H, m), 7,96-8,08 (3H, m).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 11.
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Ejemplo 176
4-[4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,78 (2H, m), 2,22 (2H, t, J = 7 Hz), 2,40-2,52 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 386.
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Ejemplo 177
3-[4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,30-2,39 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,74-2,83 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,55 (1H, d, J = 4 Hz), 7,24 (1H, d, J = 5 Hz), 7,35 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 372.
\newpage
Ejemplo 178
3-[2-[(Acetiloxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 2,16 (3H, s), 2,32-2,42 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,77-2,90 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,31 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,53 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 410.
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Ejemplo 179
4-[2-[(Acetiloxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,64-1,78 (2H, m), 2,10-2,23 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,43-2,58 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,33 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,53 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,55 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 424.
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Ejemplo 180
5-[2-[(Acetiloxi)metil]-4-(3-cianofenil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,17 (3H, s), 2,40-2,52 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,29 (2H, s), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,60-7,68 (3H, m), 7,75-7,83 (1H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 181
4-[2-[(Acetiloxi)metil]-4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,82 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,21 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45-2,63 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 5,33 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,90 (1H, m), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz), 8,80 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 488, 490.
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Ejemplo 182
3-[2-[(Acetiloxi)metil]-4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 2,16 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 2,77-2,95 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 5,31 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, s), 8,56 (1H, m), 8,80 (1H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 474 476.
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Ejemplo 183
3-[2-[(Ciclohexilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88-1,06 (2H, m), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,15-1,36 (3H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,58-1,85 (6H, m), 2,42 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,83-2,97 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,38 (2H, d, J = 7 Hz), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz).
\newpage
Ejemplo 184
3-{4-(5-Bromo-3-piridinil)-2-[(ciclohexilmetoxi)metil]-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,85-1,06 (2H, m), 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,16-1,46 (3H, m), 1,55-1,84 (6H, m), 2,43 (2H, t, J = 7 Hz), 2,82-3,00 (2H, m), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 3,37 (2H, d, J = 7 Hz), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,87 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 528, 530.
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Ejemplo 185
4-{4-(5-Bromo-3-piridinil)-2-[(ciclohexilmetoxi)metil]-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87-1,06 (2H, m), 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,16-1,46 (3H, m), 1,50-1,85 (8H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,75 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,38 (2H, d, J = 7 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,67 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 542 544.
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Ejemplo 186
4-[2-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,22-0,32 (2H, m), 0,53-0,65 (2H, m), 1,10-1,20 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,14-2,30 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,57-2,74 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,43 (2H, d, J = 7 Hz), 4,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,74 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,53 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,54 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 436.
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Ejemplo 187
3-[2-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,22-0,32 (2H, m), 0,54-0,63 (2H, m), 1,10-1,20 (1H, m), 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,40-2,30 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,86-2,98 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,42 (2H, d, J = 7 Hz), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,71 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,54
(1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 422.
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Ejemplo 188
4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazina
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,54 (3H, s), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 6,39 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 4 Hz), 8,17 (1H, m), 8,76 (1H, d, J = 2 Hz), 8,86 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 316 318.
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Ejemplo 189
4-[2-[(Acetiloxi)metil]-4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,17 (3H, s), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45-2,54 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,04 (2H, c, J = 7 Hz), 5,33 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,70 (1H, d, J =
2 Hz).
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Ejemplo 190
5-{4-(5-Cloro-3-piridinil)-2-[(ciclopropilmetoxi)metil]-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,23-0,26 (2H, m), 0,54-0,59 (2H, m), 1,07-1,16 (1H, m), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,41-1,56 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53-2,64 (2H, m), 3,03 (2H, c, J =7 Hz), 3,41 (2H, d, J = 7 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 4,70 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,58 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,68 (1H, s).
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Ejemplo 191
4-{4-(5-Cloro-3-piridinil)-2-[(ciclopropilmetoxi)metil]-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,24 (2H, dt, J = 7, 7 Hz), 0,56 (2H, dt, J = 7, 7 Hz), 1,07-1,15 (1H, m), 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,72 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,21 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,66 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,43 (2H, d, J = 7 Hz), 4,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,73 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,52(1H, d, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz).
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Ejemplo 192
5-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(isobutoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92 (6 H, d, J = 7 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,56 (4H, m), 1,92 (1H, ct, J = 7, 7 Hz), 2,15 (2H, t, J = 7 Hz), 2,51-2,63 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,33 (2H, d, J = 7 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 4,65 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 7 Hz), 6,59 (1H, d, J = 7 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
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Ejemplo 193
3-[4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(isobutoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92 (6H, d, J = 7 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,91 (1H, ct, J = 7, 7 Hz), 2,41 (2H, t, J = 8 Hz), 2,84-2,94 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,35 (2H, d, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2 Hz).
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Ejemplo 194
3-[2-[(Acetiloxi)metil]-4-(3-clorofenil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 2,15 (3H, s), 2,33 (2H, t, J = 8 Hz), 2,82 (2H, t, J = 8 Hz), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 5,31 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,23-7,26 (1H, m), 7,37 (1H, s), 7,44-7,46 (2H, m).
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Ejemplo 195
4-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(isobutoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92 (6H, d, J = 7 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,71 (2H, tt, J = 8, 8 Hz), 1,91 (1H, ct, J = 7, 7 Hz), 2,20 (2H, t, J = 8 Hz), 2,36-2,66 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,34 (2H, d, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,89 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 196
4-[2-[(Acetiloxi)metil]-4-(3-clorofenil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t, J = 8 Hz), 1,34 (3H, t, J = 8 Hz), 1,63-1,76 (2H, m), 2,10-2,22 (5H, m), 2,45-2,55 (2H, m), 3,01 (2H, c, J = 8 Hz), 4,04 (2H, c, J = 8 Hz), 5,32 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,21-7,29 (1H, solapado con CDCl_{3}), 7,36 (1H, s a), 7,38-7,46 (2H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 443 (M + H).
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Ejemplo 197
5-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-metoxi-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,33-1,60 (7H, m), 1,55-1,70 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 8 Hz), 2,46-2,64 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,46 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,09 (2H, c, J = 8 Hz), 4,62 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,23 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 1 Hz), 8,40 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 426 (M + H).
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Ejemplo 198
5-[7-Etil-4-(5-metoxi-3-piridinil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,33-1,62 (7H, m), 2,18 (2H, t, J = 8 Hz), 2,38-2,49 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,01 (2H, c, J = 8 Hz), 3,90 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 8 Hz), 5,89 (1H, d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 7,21 (1H, m), 8,21 (1H, d, J = 1 Hz), 8,40 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 396 (M + H).
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Ejemplo 199
3-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-metoxi-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J = 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 2,40 (2H, t, J = 8 Hz), 2,81-2,96 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,47 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,05 (2H, c, J = 8 Hz), 4,65 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,21 (1H, m), 8,23 (1H, s a), 8,40 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 398 (M + H).
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Ejemplo 200
4-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-metoxi-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J = 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 1,64-1,79 (2H, m), 2,14-2,24 (2H, m), 2,53-2,66 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,47 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,04 (2H, c, J = 8 Hz), 4,67 (2H, s a), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,23 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 1 Hz), 8,40 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 412 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 201
4-[4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t, J = 8 Hz), 1,37 (3H, t, J = 8 Hz), 1,62-1,76 (2H, m), 2,21 (2H, t, J = 8 Hz), 2,49-2,67 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,46 (3H, s), 4,06 (2H, c, J = 8 Hz), 4,67 (2H, s a), 5,92 (1H, d, J = 5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 5 Hz), 7,74 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 414 (M-H).
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Ejemplo 202
3-[4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J = 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 2,40 (2H, t, J = 8 Hz), 2,82-2,94 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,47 (3H, s), 4,06 (2H, c, J = 8 Hz), 4,65 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, s a), 8,51 (1H, s a), 8,70 (1H, s a).
MS (ESI^{+}): m/z 402 (M + H).
\newpage
Ejemplo 203
5-[4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,34-1,60 (7H, m), 2,19 (2H, t, J = 8 Hz), 2,47-2,64 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,46 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 4,62 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, m), 8,51 (1H, s a), 8,68 (1H, s a).
MS (ESI^{+}): m/z 426 (M + H).
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Ejemplo 204
4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,78 (2H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,54-2,72 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 460, 462.
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Ejemplo 205
4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,99 (3H, t, J = 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 2,63 (3H, s), 3,05 (2H, c, J = 8 Hz), 4,07 (2H, c, J = 8 Hz), 6,27 (1H, d, J = 5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 5, 1 Hz), 7,41 (1H, s a), 8,49 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 344 (M + H).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 76.
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Ejemplo 206
Ácido 4-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,72-1,84 (2H, m), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 2,47-2,57 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27 (1H, m), 7,38 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI): m/z 356, MS (ESI^{+}): m/z 358.
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Ejemplo 207
Ácido 3-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico
H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,36-2,47 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,76-2,88 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,55 (1H, d, J = 4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 5 Hz), 7,35 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5
Hz).
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Ejemplo 208
Ácido 4-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,42 (2H, m), 1,35 (9H, s), 1,63-1,76 (2H, m), 2,22-2,37 (4H, m), 3,93 (1H, d, J = 17 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,29 (1H, d, J = 17 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,26-7,36 (4H, m), 7,50 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI''): m/z 418,MS (ESI^{+}): m/z 420.
\newpage
Ejemplo 209
Ácido 3-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 2,06 (2H, t, J = 7 Hz), 2,78 (2H, t, J = 7 Hz), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 5,99 (1H, d, J = 4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, s), 7,45-7,55 (5H, m), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 404, MS (ESI^{+}): m/z 406.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 210
Ácido 3-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,33-2,50 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,80-3,00 (2H, m), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,72 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,36 (2H, d, J = 7 Hz), 7,55 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,44 (2H, d, J = 7 Hz), 8,53 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 429, 431.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 211
Ácido 3-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(2-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,50-2,60 (2H, m), 2,88-3,05 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,81 (2H, s), 4,87 (2H, s), 5,82 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,56 (1H, s), 7,77 (1H, t, J = 8 Hz), 8,43 (1H, s), 8,54 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 212
Ácido 4-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70-1,85 (2H, m), 2,16-2,31 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,53-2,83 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,72 (2H, s), 4,83-4,98 (2H, m), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 7 Hz), 7,57 (1H, s), 8,38-8,55 (4H, m).
MS (ESI^{-}): m/z 443, MS (ESI^{+}): m/z 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 213
Ácido 5-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,63 (4H, m), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,52-2,68 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s), 4,78 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 6 Hz), 7,88 (1H, m), 8,54 (2H, d, J = 6 Hz), 8,55 (1H, m), 8,79 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 214
Ácido 5-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(3-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7 Hz), 2,50-2,67 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s), 4,76 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,32-7,38 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 8 Hz), 7,88 (1H, m), 8,55 (2H, m), 8,65 (1H, m), 8,78 (1H, m).
MS (ESI^{-}): m/z 521, 523, MS (ESI^{+}): m/z 523, 525.
\newpage
Ejemplo 215
Ácido 5-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(2-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,48-1,67 (4H, m), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53-2,75 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,82 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,26-7,34 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75-7,83 (1H, m), 7,87 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,62 (1H, m), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 523, 525.
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Ejemplo 216
Ácido 4-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,69-1,84 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz), 2,56-2,80 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 4,73 (2H, s), 4,92 (2H, m), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 6 Hz), 7,90 (1H, m), 8,46 (2H, d, J = 6 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 507, 509, MS (ESI^{+}): m/z 509, 511.
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Ejemplo 217
Ácido 4-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(3-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,66-1,83 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53-2,77 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,71 (2H, s), 4,86 (2H, m), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,33 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 7,90 (1H, m), 8,50 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,60 (1H, s), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 509 511.
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Ejemplo 218
Ácido 4-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(2-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70-1,85 (2H, m), 2,23-2,34 (2H, m), 2,51-2,16 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,81 (2H, s), 4,90 (2H, m), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,28 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 7 Hz), 7,77 (1H, t, J = 8 Hz), 7,88 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,57 (1H, m), 8,74 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 509 511.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 219
Ácido 4-{4-(5-bromo-3-piridinil)-2-[(ciclopropilmetoxi)metil]-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,22 (2H, m), 0,57 (2H, m), 1,07-1,22 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,72-1,87 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 2,58-2,77 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,41 (2H, d, J = 7 Hz), 4,72 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,93 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 470, 472, MS (ESI^{+}): m/z 472, 474.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 220
Ácido 3-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,38 (2H, t, J = 7 Hz), 2,83-2,98 (2H, m), 3,07 (2H, c, J = 7 Hz), 4,74 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 4 Hz), 6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7,38 (2H, d, J = 6 Hz), 7,88 (1H, s), 8,43 (2H, d, J = 6 Hz), 8,55 (1H, s), 8,78 (1H, s).
MS (ESI^{-}): m/z 493, 495, MS (ESI^{+}): m/z 495, 497.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 221
Ácido 3-[2-[(ciclohexilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88-1,06 (2H, m), 1,10-1,36 (3H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,58-1,85 (6H, m), 2,42 (3H, s), 2,48-2,60 (2H, m), 2,80-3,02 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,39 (2H, d, J = 7 Hz), 4,67 (2H, m), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,57 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s).
MS (ESI^{-}): m/z 434, MS (ESI^{+}): m/z 436.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 222
Ácido 3-{4-(5-bromo-3-piridinil)-2-[(ciclohexilmetoxi)metil]-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88-1,05 (2H, m), 1,10-1,36 (3H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56-1,83 (6H, m), 2,51 (2H, t, J = 7 Hz), 2,80-3,07 (2H, m), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 3,37 (2H, d, J = 7 Hz), 4,67 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,55 (1H, s), 8,79 (1H, s).
MS (ESI^{-}): m/z 498, 500, MS (ESI^{+}): m/z 500, 502.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 223
Ácido 4-{4-(5-bromo-3-piridinil)-2-[(ciclohexilmetoxi)metil]-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,86-1,03 (2H, m), 1,10-1,35 (3H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,82 (8H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,76 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,36 (2H, d, J = 7 Hz), 4,67 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,91 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,76 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 512, 514, MS (ESI^{+}): m/z 514, 516.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 224
Ácido 4-[2-[(ciclopropilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,22-0,32 (2H, m), 0,55-0,63 (2H, m), 1,10-1,22 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,73-1,86 (2H, m), 2,20-2,35 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,55-2,86 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,43 (2H, d, J = 7 Hz), 4,70-4,85 (2H, m), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,62 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,46 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 408.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 225
Ácido 3-[2-[(ciclopropilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,23-0,35 (2H, m), 0,54-0,65 (2H, m), 1,08-1,24 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,50-2,65 (2H, m), 2,70-3,05 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,44 (2H, d, J = 7 Hz), 4,74 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,56 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s).
MS (ESI^{-}): m/z 392, MS (ESI^{+}): m/z 394.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 226
Ácido 4-{4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoico
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,73 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,25 (2H, t, J = 7 Hz), 2,57-2,73 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,72 (2H, s), 4,89 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,31 (2H, d, J = 6 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,46 (2H, d, J = 6 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 465 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 227
Ácido 4-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(4-morfolinilmetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,73 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz), 2,54-2,72 (6H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,66-3,73 (6H, m), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 4 Hz), 7,79 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,67 (1H, s).
MS (m/z) 443 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 228
Ácido 5-{4-(5-cloro-3-piridinil)-2-[(ciclopropilmetoxi)metil]-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoico
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,24 (2H, dt, J = 7, 7 Hz), 0,57 (2H, dt, J = 7, 7 Hz), 1,07-1,17 (1H, m), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,61 (4H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,52-2,66 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,41 (2H, d, J = 7 Hz), 4,70 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 4 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 442 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 229
Ácido 4-{4-(5-cloro-3-piridinil)-2-[(ciclopropilmetoxi)metil]-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoico
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,23 (2H, dt, J = 6, 6 Hz), 0,56 (2H, dt, J = 6, 6 Hz), 1,05-1,17 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,75 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 2,57-2,70 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,42 (2H, d, J = 7 Hz), 4,73 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 428 (M+H).
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Ejemplo 230
Ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(isobutoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (6H, d, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42-1,59 (4H, m), 1,92 (1H, ct, J = 7, 7 Hz), 2,24 (2H, t, J = 7 Hz), 2,48-2,69 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,33 (2H, d, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 489 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 231
Ácido 3-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(isobutoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,92 (6H, d, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,91 (1H, ct, J = 7, 7 Hz), 2,49 (2H, t, J = 8 Hz), 2,82-2,98 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,35 (2H, d, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 416 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 232
Ácido 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(4-morfolinilmetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 2,55 (2H, t, J = 8 Hz), 2,66 (4H, s a), 2,79-2,97 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,70-3,74 (6H, m), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 474 (M+H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 233
Ácido 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(4-morfolinilmetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,73 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz), 2,57-2,70 (6H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,69 (6H, m), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 488 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 234
Ácido 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(isobutoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,91 (6H, d, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,74 (2H, tt, J = 8, 8 Hz), 1,91 (1H, ct, J = 7, 7 Hz), 2,27 (2H, t, J = 8 Hz), 2,56-2,73 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,33 (2H, d, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 7, 7 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 475 (M+H).
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Ejemplo 235
Ácido 3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J = 8 Hz), 2,39-2,48 (2H, m), 2,83-2,94 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 8 Hz), 3,45 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,24 (1H, m), 7,35 (1H, s a), 7,40-7,46 (2H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 373 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 236
Ácido 4-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J = 8 Hz), 1,64-1,78 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 8 Hz), 2,56-2,66 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 8 Hz), 3,45 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,21-7,29 (1H, solapado con CDCl_{3}), 7,36 (1H, s a), 7,39-7,46 (2H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 387 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 237
Ácido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metoxi-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
p.f. 111-112ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J = 8 Hz), 1,41-1,60 (4H, m), 2,21 (2H, t a, J = 8 Hz), 2,30-2,70 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,46 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,63 (2H, d a, J = 5 Hz), 5,92 (1H, d, J = 5 Hz), 6,58 (2H, d, J = 8 Hz), 7,25 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 1 Hz), 8,40 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 398 (M + H).
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Ejemplo 238
Ácido 5-[7-etil-4-(5-metoxi-3-piridinil)-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
p.f. 133-134ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J = 8 Hz), 1,40-1,62 (7H, m), 2,24 (2H, t, J = 8 Hz), 2,35-2,49 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,01 (2H, c, J = 8 Hz), 3,89 (3H, s), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 7,23 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 1 Hz), 8,39 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 369 (M + H).
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Ejemplo 239
Ácido 3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metoxi-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico
p.f. 164-165ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J = 8 Hz), 2,44-2,54 (2H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,47 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,66 (2H, s a), 5,95 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,25 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 1 Hz), 8,38 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 370 (M + H).
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Ejemplo 240
Ácido 4-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metoxi-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico
p.f. 140-141ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 1,68-1,82 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 8 Hz), 2,52-2,75 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,46 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,65 (2H, d a, J = 7 Hz), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,29 (1H, m), 8,23 (1H, d, J = 1 Hz), 8,37 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 384 (M + H).
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Ejemplo 241
Ácido 4-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico
p.f. 112-113ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 1,66-1,79 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 8 Hz), - 252-2,71 (2H, m), 3,05 (2H, d, J = 8 Hz), 3,46 (3H, s), 4,66 (2H, s a), 5,92 (1H, d, J = 5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 5 Hz), 7,77 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 388 (M + H).
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Ejemplo 242
Ácido 3-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico
p.f. 159-160ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 2,47 (2H, t a, J = 8 Hz), 2,79-2,98 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,47 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,74 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 374,376 (M + H).
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Ejemplo 243
Ácido 5-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
p.f. 118-119ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J = 8 Hz), 1,40-1,62 (7H, m), 2,24 (2H, t, J = 8 Hz), 2,45-2,64 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,45 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,74 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 402, 404 (M + H).
\newpage
Ejemplo 244
Ácido 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,68-1,84 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 2,56-2,74 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1-H, d, J = 4 Hz), 7,92 (1H, m), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 430, 432, MS (ESI^{+}): m/z 432, 434.
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 87.
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Ejemplo 245
4-[4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,45 (2H, m), 1,88 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43-2,55 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 5,98 (1H, d, J = 4 Hz), 6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42-7,55 (6H, m), 8,55 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 246
3-[4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,09 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,98-2,08 (2H, m), 2,75-2,85 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,92 (2H, c, J = 7 Hz), 6,00 (1H, d, J = 4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, s), 7,43-7,57 (5H, m), 8,55 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 434.
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Ejemplo 247
5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-(2-tienil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21-1,47 (7H, m), 2,04 (2H, t, J = 7 Hz), 2,60 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,61 (3H, s), 5,37 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,13 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,62-7,78 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 248
3-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,08 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,98 (2H, m), 2,75 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,89 (2H, c, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41-7,55 (5H, m), 7,57-7,78
(4H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 424 (M + H)
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Ejemplo 249
5-[4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,02-1,25 (7H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,88 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (2H, m), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 4,00 (2H, c, J = 7 Hz), 5,96 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,29 (1H, m), 7,37-7,54
(8H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 461
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 99.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 250
Ácido 5-{4-(3-cianofenil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36-1,57 (4H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,51-2,62 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s), 4,78 (2H, s), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 5 Hz), 7,61 (2H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,77 (1H, m), 8,54 (2H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI): m/z 467, MS (ESI^{-}): m/z 469.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 251
Ácido 5-{4-[3-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47-1,68 (4H, m), 2,15-2,40 (2H, m), 2,40-2,56 (1H, m), 2,82-2,96 (1H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 4,72 (1H, d, J = 17 Hz), 4,93 (1H, d, J = 17 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 5 Hz), 7,39 (1H, a), 7,45 (1H, d, J = 8 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8 Hz), 7,69 (1H, a), 7,77 (1H, a), 7,98 (1H, d, J = 8 Hz), 8,57 (2H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 485, MS (ESI^{+}): m/z 487
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 252
Ácido 5-{4-(3-cianofenil)-7-etil-2-[(3-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,57 (4H, m), 2,15 (2H, t, J = 7 Hz), 2,49-2,62 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s), 4,76 (2H, s), 5,85 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,33 (1H, m), 7,62 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,73-7,82 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz), 8,67 (1H, s).
MS (ESI^{-}): m/z 467, MS (ESI^{+}): m/z 469.
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Ejemplo 253
Ácido 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-(2-tienil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23-1,42 (7H, m), 2,07 (2H, t, J = 7 Hz), 2,58 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 5 Hz), 7,13 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 5 Hz), 7,62 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,76 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 254
Ácido 3-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 6 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,99 (2H, m), 2,75 (2H, m), 3,00 (2H, c, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42-7,55 (5H, m), 7,57-7,78 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 255
Ácido 5-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,03-1,25 (4H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,90 (2H, t, J = 7 Hz), 2,41 (2H, m), 3,00 (2H, c, J = 7 Hz), 5,97 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,28 (1H, m), 7,35-7,54 (8H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 433 (M+H)
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 104.
\newpage
Ejemplo 256
3-[2-(Ciclopentilamino)-7-etil-3-(metilsulfonil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,51-1,80 (6H, m), 2,15 (2H, m), 2,96 (2H, c, J = 7 Hz), 3,05 (3H, s), 4,27 (1H, m), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,47-6,53 (2H, m), 7,53-7,59 (3H, m), 7,74 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 257
3-[7-Etil-2-(metilamino)-3-(metilsulfonil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,94-3,07 (8H, m), 5,95 (1H, d, J = 5 Hz), 6,50 (2H, m), 7,54-7,59 (3H, m), 7,74 (1H, m).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 113.
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Ejemplo 258
[4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-(2-furil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 2,53 (1H, t, J = 7 Hz), 3,07 (2H, c, J = 7 Hz), 4,48 (2H, m), 6,23 (1H, d, J = 5 Hz), 6,62 (1H, m), 6,71 (1H, d, J = 5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 5 Hz), 7,46-7,52 (3H, m), 7,61 (1H, m), 7,64
(1H, m).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 114.
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Ejemplo 259
(Comparativo)
Triacetato de (2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(acetiloxi)metil]-6-({5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentil}oxi)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,82-1,18 (6H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,92-2,17 (14H, m), 2,35 (2H, m), 3,01 (2H, c, J = 7 Hz), 3,16 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,85 (1H, m), 4,11 (2H, m), 4,10 (2H, m), 4,30 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,96 (1H, m), 5,11 (1H, m), 5,35 (1H, m), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44-7,53 (5H, m), 7,60-7,80
(4H, m).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 115.
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Ejemplo 260
3-[7-Etil-2-(hidroximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,70-2,82 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,71 (1H, t, J = 5 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,89 (2H, d, J = 5 Hz), 5,98 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 368.
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Ejemplo 261
4-[7-Etil-2-(hidroximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,62-1,78 (2H, m), 2,16-2,28 (2H, m), 2,36-2,53 (2H, m), 2,44 (3H, s), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 3,86 (1H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,90 (2H, m), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,53 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,56 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 382.
\newpage
Ejemplo 262
5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46-1,65 (4H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,32-2,44 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,86 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,58-7,68 (3H, m), 7,75-7,82 (1H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 406.
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Ejemplo 263
4-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,64-1,79 (2H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42-2,53 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,91 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,80 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 446, 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 264
3-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,32 (2H, m), 2,68-2,90 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,10 (2H, m), 4,89 (2H, s), 6,03 (1H, m), 6,65 (1H, m), 7,90 (1H, m), 8,58 (1H, m), 8,83 (1H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 432, 434.
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Ejemplo 265
4-[4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,67 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,37-2,79 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,77 (1H, t, J = 4 Hz), 4,07 (2H, c, J = 7 Hz), 4,91 (2H, d, J = 4 Hz), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz), 8,70 (1H, d, J = 2 Hz).
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Ejemplo 266
3-[4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,31 (2H, t, J = 8 Hz), 2,85 (2H, t, J = 8 Hz), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 3,69-3,75 (1H, s a), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,58 (2H, s), 6,00 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 4 Hz), 7,23-7,26 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,44-7,46 (2H, m).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 119.
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Ejemplo 267
N-(2-Aminoetil)-3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanamida
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,29 (2H, m), 2,72-3,07 (6H, m), 3,33 (2H, c, J = 7 Hz), 3,49 (3H, s), 4,68 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,06 (1H, m, a), 6,62 (1H, d, J = 5 Hz), 7,89 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,77
(1H, m).
MS (ESI^{+}) m/z: 460 y 462 (M + H)
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 133.
\newpage
Ejemplo 268
3-{7-Etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(2-pirazinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,16 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,39 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,88-3,03 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,01 (2H, c, J = 7 Hz), 4,83 (2H, s), 4,90 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,53 (1H, s), 8,42 (1H, m), 8,48-8,55 (3H, m), 8,76 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 460.
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Ejemplo 269
3-{7-Etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(2-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,40 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,88-3,00 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,99 (2H, c, J = 7 Hz), 4,79 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,16-7,23 (1H, m), 7,45-7,53 (2H, m), 7,68 (1H, m), 8,42 (1H, m), 8,53 (2H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 459.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 270
4-{7-Etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,80 (2H, m), 2,13-2,25 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,53-2,76 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 4,83 (2H, m), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 5 Hz), 7,53 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,55 (2H, d, J =
5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 473.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 271
5-{4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-[(2-pirazinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,58 (4H, m), 2,11 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,65 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 4,82 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,86 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,62 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,78 (1H, m), 8,51 (2H, m), 8,74 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 498.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 272
5-{4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-[(3-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32-1,66 (4H, m), 2,10 (2H, t, J = 7 Hz), 2,48-2,60 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 4,75 (2H, s), 5,86 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,28 (1H, m), 7,58-7,63 (2H, m), 7,66 (1H, s), 7,66-7,80 (2H, m), 8,54 (1H, m), 8,62
(1H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 497.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 273
5-{4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53-2,71 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 4,67 (2H, s), 4,78 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 5 Hz), 7,88 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,58 (2H, d, J = 5 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz).
\newpage
Ejemplo 274
5-{4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(3-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,60 (4H, m), 2,15 (2H, t, J = 7 Hz), 2,50-2,68 (2H, m), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 4,78 (2H, s), 5,95 (1H, m), 6,63 (1H, m), 7,24-7,38 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,89 (1H, m), 8,58 (2H, s), 8,64 (1H, s), 8,80 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 551, 553.
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Ejemplo 275
5-{4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(2-pirazinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,15 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53-2,72 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,82 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,52 (2H, m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,74 (1H, m), 8,79 (1H, d, J =
2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 552, 554.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 276
4-{4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,80 (2H, m), 2,22 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,74 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 6 Hz), 7,88 (1H, m), 8,56 (2H, d, J = 6 Hz), 8,57 (1H, m), 8,80
(1H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 537, 539.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 277
4-{4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(3-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55-1,82 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,52-2,12 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,28 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz), 7,88 (1H, m), 8,54 (2H, m), 8,62 (1H, s), 8,79
(1H, s)
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Ejemplo 278
4-{4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(2-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,63-1,82 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,75 (2H, m), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,00 (2H, c, J = 7 Hz), 4,80 (2H, s), 4,88 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,22 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,71 (1H, t, J = 8 Hz), 7,89 (1H, m), 8,55 (2H, m), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 537 539.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 279
4-{4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(2-pirazinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70-1,82 (2H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,56-2,76 (2H, m), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,84 (2H, s), 4,95 (2H, m), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,50 (2H, m), 8,56 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,79 (1H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 538, 540.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 280
4-(4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-{[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]metil}pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)butanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46-1,93 (8H, m), 2,21 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,76 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46-3,56 (1H, m), 3,60-3,68 (1H, m), 3,74-3,82 (2H, m), 3,83-3,96 (2H, m), 4,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,63 (1H, m), 4,77 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 281
4-{4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70 (2H, t, J = 7 Hz), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,67 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,29 (2H, d, J = 6 Hz), 7,73 (1H, dd, J - 2,2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz), 8,58 (2H, d, J = 6 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 282
3-[4-(3-Clorofenil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
^{3}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H;t, J = 8 Hz), 1,37 (3H, t, J = 8 Hz), 2,33-2,44 (2H, m), 2,84-2,94 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 8 Hz), 3,45 (3H, s), 4,05 (2H, c, J = 8 Hz), 4,64 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,58 (1H, d, J = 5 Hz), 7,21-7,29 (1H, solapado con CDCl_{3}), 7,36 (1H, s a), 7,38-7,46 (2H, m).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 137.
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Ejemplo 283
5-(4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]metil}pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)pentanoato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,55 (4H, m), 2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,48-2,66 (12H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,61 (2H, t, J = 5 Hz), 3,66 (2H, s), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 284
4-[4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(4-tiomorfolinilmetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,50-2,67 (6H, m), 2,86 (4H, t, J = 5 Hz), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,70 (2H, s), 4,05 (2H, c, J = 5 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 285
4-[4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(4-morfolinilmetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,72 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,20 (2H, t, J - 7 Hz), 2,56-2,69 (6H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,68-3,71 (6H, m), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz) 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2 Hz).
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Ejemplo 286
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Ejemplo 287
Una mezcla de ácido 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico (1,07 g), difenilfosforilazida (1,14 g) y Et_{3}N (0,576 ml) en BuOH (30 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se repartió entre AcOEt y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución ac. de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y AcOEt (20:1 - 3:1) para dar {2-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]etil}carbamato de terc-butilo en forma de un aceite amarillo (450 mg).
{2-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]etil}carbamato de terc-butilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,31 (9H, s), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 2,64 (3H, s), 2,62-2,75 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,10-3,27 (2H, m), 4,40-4,52 (1H, m), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,55 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,53 (1H, m), 8,77 (1H, m).
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Ejemplo 288
A una suspensión de NaH al 60% (74 mg) en DMF (3 ml) se le añadió 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo (200 mg) con refrigeración con hielo-agua y la mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 horas. A esto se le añadió hidrobromuro de 3-(bromometil)piridina (234 mg) con refrigeración con hielo-agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se repartió entre AcOEt y agua. La capa acuosa se separó, se acidificó a un valor de pH de 3-4 con HCl y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de CHCl_{3} y MeOH (100:1 - 20:1) para dar ácido 3-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(3-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}propanoico en forma de un polvo amarillo (110 mg).
Ácido 3-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(3-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,41 (2H, t, J = 7 Hz), 2,80-2,98 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,70 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,32-7,38 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,87 (1H, m), 8,52 (1H, d, J = 8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,63 (1H, s), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 288.
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Ejemplo 289
Ácido 4-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(2-metoxietoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,72-1,83 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 2,60-2,77 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,39 (3H, s), 3,62 (2H, m), 3,77 (2H, m), 4,75 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,92 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{-}): m/z 474, 476, MS (ESI^{+}): m/z 476, 478.
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Ejemplo 290
Ácido 3-{4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-[(2-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,48-2,62 (2H, m), 2,98-3,10 (2H, m), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 4,82 (2H, s), 4,88 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,77 (1H, t, J = 8 Hz), 7,90 (1H, m), 8,56 (2H, m), 8,80 (1H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 495, 497.
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Ejemplo 291
A una suspensión de NaH al 60% (695 mg) en DMF (3 ml) se le añadió 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (200 mg) con refrigeración con hielo-agua y la mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 horas. A esto se le añadió cloruro de 4-morfolinacarbonilo (659 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se repartió entre AcOEt y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y AcOEt (20:1 - 1:1) para dar 4-morfolinacarboxilato de [4-(5-bromo-3-piridinil)-3-(5-etoxi-5-oxopentil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il]metilo en forma de un aceite amarillo (75 mg).
\global\parskip0.900000\baselineskip
4-Morfolinacarboxilato de [4-(5-bromo-3-piridinil)-3-(5-etoxi-5-oxopentil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il]metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42-2,54 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,53-3,37 (4H, m), 3,63-3,78 (4H, m), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 5,33 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,87 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 573, 575.
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 291.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 292
3-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-2-({[(dimetilamino)carbonil]oxi}metil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37 (2H, t, J = 7 Hz), 2,82-2,93 (2H, m), 2,97 (6H, s), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 5,32 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 293
A una solución de hidruro sódico (93,1 mg) en DMF (4 ml) se le añadió 3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-(hidroximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo (150 mg) con refrigeración con agua enfriada con hielo y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora. A esto se le añadió hidrobromuro de 4-(bromometil)piridina (196 mg) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua. La mezcla se extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de CHCl_{3}-MeOH = 30-1 para dar ácido 3-{4-(3-clorofenil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}propanoico (18 mg) en forma de un sólido amarillo.
Ácido 3-{4-(3-clorofenil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}propanoico
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 2,84-2,91 (2H, m), 3,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,73 (2H, s), 4,82 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5 Hz), 7,23-7,26 (1H, m), 7,36-7,38 (3H, m), 7,42-7,44 (2H, m), 8,41 (2H, d, J = 5 Hz).
MS (m/z) 450 (M+H).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 293.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 294
Ácido 3-{4-(3-clorofenil)-7-etil-2-[(2-pirazinilmetoxi)metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42; (2H, t, J = 7 Hz), 2,91-2,97 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,83 (2H, s), 4,90 (2H, s), 5,96 (2H, d, J = 5 Hz), 6,62 (2H, d, J = 5 Hz), 7,23-7,26 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,43-7,44 (2H, m), 8,51-8,53 (2H, m), 8,75 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 295
Una mezcla de 5-[2-(bromometil)-4-(3-cianofenil)-7-etilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo (70,0 mg), fenol (21,1 mg) y carbonato potásico (31,0 mg) en N,N-dimetilformamida se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se lavó con agua, bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-(fenoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo en forma de una goma amarilla (77,5 mg, 108%).
5-[4-(3-Cianofenil)-7-etil-2-(fenoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, 1, J = 7 Hz), 1,35-1,53 (7H, m), 2,07 (2H, m), 2,54 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7 Hz), 5,24 (2H, s), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 6,65 (1H, d, J = 5 Hz), 6,80-7,01 (3H, m), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, t, J = 9 Hz), 7,55-7,63 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,76 (1H, m).
MS (ESI^{+}): m/z 482 (M + H)
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la de la Preparación 16.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación 216
2-[(5-Bromo-3-piridinil)carbonil]-4-metoxi-3-oxobutanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,96-1,10 (3H, m), 3,23 (1,5H, s), 3,49 (1,5H, s), 4,00-4,34 (4H, m), 4,57 (1H, s), 8,00 (0,5H, s a), 8,23 (0,5H, s a), 8,60-8,91 (2H, m).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la de la Preparación 77.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 217
4-Metoxi-3-oxobutanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28 (3H, t, J = 8 Hz), 3,42 (3H, s), 3,51 (2H, s), 4,09 (2H, s), 4,20 (2H, c, J = 8 Hz).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 296
4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,04 (3H, t, J = 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 3,06 (2H, c, J = 8 Hz), 3,39 (3H, s), 4,10 (2H, c, J = 8 Hz), 4,76 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 5 Hz), 6,74 (1H, d, J = 
\hbox{5 Hz), 7,96 (1H, s a),  8,61 (1H, s a),
8,78 (1H, d, J = 2 Hz).}
MS (ESI^{+}): m/z 418,420 (M + H).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 41.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 297
Ácido (2E)-3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il] acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, t, J = 8 Hz), 3,07 (2H, c, J = 8 Hz), 3,51 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 15 Hz), 6,27 (1H, d, J = 5 Hz), 6,74 (1H, d, J = 5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 15 Hz), 7,93 (1H, m), 8,57 (1H, d, J = 1 Hz), 8,70 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 416, 418 (M + H).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 80.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 298
(2E)-3-[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t, J = 8 Hz), 1,39 (3H, t, J = 8 Hz), 3,06 (2H, c, J = 8 Hz), 3,51 (3H, s), 4,17 (2H, c, J = 8 Hz), 4,64 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 15 Hz), 6,24 (1H, d, J = 5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 15 Hz), 7,91 (1H, s a), 8,57 (1H, s a), 8,70 (1H, s a).
MS (ESI^{+}): m/z 444, 446 (M + H).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 108.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 299
[4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 3,05 (2H, c, J = 8 Hz), 3,45-3,55 (4H, m), 4,40 (2H, d a, J = 7 Hz), 4,77 (2H, s a), 6,22 (1H, d, J = 5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5 Hz), 8,11 (1H, m), 8,74 (1H, s a), 8,80 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 376, 378 (M + H).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 111.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 300
Ácido 4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, t, J = 8 Hz), 3,06 (2H, c, J = 8 Hz), 3,44 (3H, s), 4,82 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 5 Hz), 6,77 (1H, d, J = 5 Hz), 8,09 (1H, s a), 8,65 (1H, s a), 8,72 (1H, s a).
MS (ESI^{+}): m/z 390, 392 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 301
Ácido 4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 2,70 (3H, s), 3,06 (2H, c, J = 8 Hz), 6,26 (1H, d, J = 5 Hz), 6,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 5,1 Hz), 7,43 (1H, s a), 8,50 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 316 (M + H).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 125.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 302
4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, t, J = 8 Hz), 2,81 (3H, s), 3,09 (2H, c, J = 8 Hz), 6,43 (1H, d, J = 5 Hz), 6,78 (1H, d, J = 5 Hz), 7,34 (1H, d a, J = 5 Hz), 7,46 (1H, s a), 8,56 (1H, d, J = 5 Hz), 9,76 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 300 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 303
4-(5-Bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,41 (3H, t, J = 8 Hz), 3,14 (2H, c, J = 8 Hz), 3,55 (3H, s), 4,94 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 5 Hz), 6,84 (1H, d, J = 5 Hz), 7,95 (1H, s a), 8,12 (1H, s a), 8,84 (1H, s a), 9,85 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 374,376 (M + H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 304
Una solución de oxicloruro de fósforo (241 mg, 1,57 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se enfrió a 0ºC y se añadió una solución de 4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etilo (428 mg, 1,31 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,7 ml). La mezcla resultante se calentó a 50ºC y se agitó durante 45 min. Como aún quedaba material de partida, se añadió una solución de oxicloruro de fósforo (621 mg, 0,67 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,2 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla resultante se vertió en agua enfriada con hielo (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con agua y bicarbonato sódico saturado. Toda la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó para dar un aceite de color azul. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano = de 1-20 a 1-10 produjo 4-(4-fluorofenil)-7-formil-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etilo en forma de un aceite amarillo, que cristalizó después de un periodo de reposo (360 mg,
77,5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,02 (3H, t, J = 7 Hz), 1,41 (6H, d, J = 7 Hz), 3,29 (1H, septuplete, J = 7 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7 Hz), 6,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,20 (2H, t, J = 9 Hz), 7,45-1,51(3H, m), 1056 (1H ,s).
MS (ESI^{+}): m/z 355 (M + H)
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la de la Preparación 16.
\newpage
Preparación 218
4-Metoxi-2-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-3-oxobutanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,97,1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 2,40 (3H, s), 3,24, 3,35, 3,49 (3H, s), 3,98-4,20 (2H, m), 4,11, 4,20, 4,54 (2H, s), 5,70 (1H, s), 7,67, 7,92, 8,02, 8,50-8,66, 8,77, 8,89 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 219
2-[(5-Cloro-3-piridinil)carbonil]-4-metoxi-3-oxobutanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,00,1,06,1,28,1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 3,23, 3,43, 3,49 (3H, s), 4,05-4,33 (2H, m), 4,56 (2H, s), 7,85, 8,05, 8,22, 8,29, 8,58-8,82, 8,85, 9,01, 9,10 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 220
A una suspensión de litio (316 mg) en éter (10 ml) se le añadió bromuro de ciclopropilo (2,50 g) en éter (10 ml) durante 20 min en un baño de metanol-hielo en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 0,5 horas en un baño de hielo. La mezcla se enfrió en un baño de hielo seco-acetona. A la mezcla se le añadió una solución de triisopropoxiborano (5,05 g) en tetrahidrofurano (5 ml) durante 15 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido clorhídrico. El disolvente orgánico se retiró por evaporación y la solución residual se extrajo con éter (30 ml, cinco veces). El extracto combinado se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar un sólido blanco (968 mg). El sólido se trituró en hexano frío para dar ácido ciclopropilborónico en forma de un polvo blanco (789 mg).
Ácido ciclopropilborónico
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta -0,40 (1H, m), 0,32 (2H, m), 0,39 (2H, m), 7,28 (2H, s).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 305
7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,99 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,41 (3H, s), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 3,38 (3H, s), 4,06 (2H, c, J = 7 Hz), 4,75 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 4 Hz), 7,61 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 354.
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Ejemplo 306
4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,04 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 3,06 (2H, c, J = 7 Hz), 3,39 (3H, s), 4,09 (2H, c, J = 7 Hz), 4,76 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 4 Hz), 6,75 (1H, d, J = 4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 374 (M+1).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 41.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 307
Ácido (2E)-3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,07 (2H, c, J = 7 Hz), 3,51 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 16 Hz), 6,27 (1H, d, J = 4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 4 Hz), 7,61 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 16 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 352.
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Ejemplo 308
Ácido (2E)-3-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]acrílico
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 3,07 (2H, c, J = 7 Hz), 3,51 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 16 Hz), 6,27 (1H, d, J = 4 Hz), 6,75 (1H, d, J = 4 Hz), 7,69 (1H, d, J = 16 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 400 (M+1).
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Ejemplo 309
Ácido 4-[4-(5-ciclopropil-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,78 (2H, m), 1,10 (2H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,73 (2H, m), 1,98 (1H, m), 2,23 (2H, m), 2,62 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,65 (2H, c, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1H, m), 8,41 (1H, m), 8,47 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 310
Ácido 5-[4-(5-ciclopropil-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,75 (2H, m), 1,08 (2H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,57 (4H, m), 1,96 (1H, m), 2,18 (2H, m), 2,51 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,61 (2H, m), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 5 Hz), 7,34 (1H, m), 8,39 (1H, m), 8,50 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 311
Ácido 3-[4-(5-ciclopropil-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,76 (2H, m), 1,08 (2H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,95 (1H, m), 2,48 (2H, m), 2,87 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,47 (3H, s), 4,66 (2H, m), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,35 (1H, m), 8,40 (1H, m), 8,48 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 312
Ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-5-oxopentanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 1,73-1,85 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 8 Hz), 2,36 (2H, t, J = 8 Hz), 2,46 (3H, s), 3,04 (2H, c, J = 8 Hz), 6,33 (1H, d, J = 5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5 Hz), 7,34 (1H, d a), 7,45 (1H, s a), 8,53 (1H, d, J = 6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 313
Ácido (2E)-3-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]acrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 2,67 (3H, s), 3,05 (2H, c, J = 8 Hz), 5,79 (1H, d, J = 15 Hz), 6,19 (1H, d, J = 5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,24-7,29 (1H, solapado con CDCl_{3}), 7,40 (1H, s a), 7,51 (1H, d, J = 15 Hz), 8,55 (1H, d, J = 5 Hz).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 79.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 314
(2E)-3-[4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (3H, t, J = 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 2,65 (3H, s), 3,04 (2H, c, J = 8 Hz), 4,17 (2H, c, J = 8 Hz), 5,76 (1H, d, J = 15 Hz), 6,16 (1H, d, J = 5 Hz), 6,65 (1H, d, J = 5 Hz), 7,24-7,29 (1H, solapado con CDCl_{3}), 7,40 (1H, s a), 7,53 (1H, d, J = 15 Hz), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 370 (M + H).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 80.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 315
(2E)-3-[4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 3,07 (2H, c, J = 7 Hz), 3,51 (3H, s), 4,18 (2H, c, J = 7 Hz), 4,64 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 16 Hz), 6,24 (1H, d, J = 4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 16 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la de la Preparación 96.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 316
Cloruro de 4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbonilo
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 244.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 317
7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 3,12 (2H, c, J = 7 Hz), 3,56 (3H, s), 4,96 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 4 Hz), 7,62 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,61 (1H, s), 9,79 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 310.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 318
4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbaldehído
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,41 (3H, t, J = 7 Hz), 3,12 (2H, c, J = 7 Hz), 3,54 (3H, s), 4,94 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 
\hbox{8,59 (1H, d, J = 2 Hz), 8,74  (1H, d, J = 2
Hz), 9,85 (1H, s).}
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 258.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 319
[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]metanol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,52 (3H, s), 4,37-4,31 (2H, a), 4,66-4,78 (2H, a), 6,20 (1H, d, J = 4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 4 Hz), 7,75 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,60 (1H, s).
MS (ESI^{+}): m/z 312.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 320
[4-(5-Cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]metanol
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 3,05 (2H, c, J = 7 Hz), 3,53 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 6 Hz), 4,77 (2H, s), 6,22 (1H, d, J = 4 Hz), 6,70 (1H, d, J = 4 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,69-8,71 (2H, m).
MS (m/z) 332 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 321
Una mezcla de 7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbaldehído (48 mg) y (trifenilfosforanilideno)acetato de etilo (56,8 mg) en THF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y AcOEt (5:1 - 2:1) para dar (2E)-3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]acrilato de etilo en forma de un polvo amarillo (30 mg).
(2E)-3-[7-Etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]acrilato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 3,07 (2H, c, J = 7 Hz), 3,51 (3H, s), 4,12 (2H, c, J = 7 Hz), 4,64 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 16 Hz), 6,24 (1H, d, J = 4 Hz), 6,70 (1H, d, J = 4 Hz), 7,55 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 16 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^{+}): m/z 380.
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Ejemplo 322
A una mezcla de 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo (75,0 mg), ácido ciclopropilborónico (18,2 mg), triciclohexilfosfina (4,57 mg) y fosfato potásico (104 mg) en tolueno-agua (1 ml, 0,2 ml) se le añadió acetato de paladio (1,83 mg). La mezcla se agitó durante 2 horas a 100ºC. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. La cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (EtOAc-hexanos = 1-3) produjo 4-[4-(5-ciclopropil-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoato de etilo en forma de una goma amarilla (60,9 mg).
4-[4-(5-Ciclopropil-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]buta-noato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,76 (2H, m), 1,07 (2H, m), 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,68 (2H, m), 1,96 (1H, m), 2,17 (2H, m), 2,56 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,03 (2H, c, J = 7 Hz), 4,65 (2H, m), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 7,30 (1H, m), 8,40 (1H, m), 8,51 (1H, m).
El(los) siguiente(s) compuesto(s) se obtuvo(obtuvieron) de una manera similar a la del Ejemplo 322.
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Ejemplo 323
5-[4-(5-ciclopropil-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,76 (2H, m), 1,08 (2H, m), 1,23 (3H, 1, J = 7 Hz), 1,35-1,57 (7H, m), 1,96 (1H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53 (2H, m), 3,03 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,08 (2H, c, J = 7 Hz), 4,62 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 5 Hz), 7,29 (1H, m), 8,40 (1H, m), 8,52 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 324
3-[4-(5-Ciclopropil-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,76 (2H, m), 1,08 (2H, m), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,97 (1H, m), 2,38 (2H, m), 2,85 (2H, m), 3,02 (2H, c, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,04 (2H, c, J = 7 Hz), 4,64 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,29 (1H, m), 8,40 (1H, m), 8,53 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 325
A un matraz de 3 bocas que contenía el par Zn-Cu se le añadió una solución de 4-yodobutanoato de etilo (369 mg) en tolueno (3 ml) y N,N-dimetilacetamida (0,2 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2}. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h y después a 60ºC durante 3 h. Se añadió una suspensión de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (44 mg) en tolueno (0,5 ml) y se agitó durante 5 min. Después de la retirada del baño de aceite, la mezcla se enfrió en un baño de hielo-agua. A esta mezcla se le añadió gota a gota una solución de cloruro de 4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbonilo (212 mg) en DCM (1 ml). Después de 10 min, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre AcOEt y H_{2}O. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gel de sílice, 80 ml) eluyendo con hexano-AcOEt = 10-1 y 5-1 para dar 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-5-oxopentanoato de etilo en forma de un material amorfo de color amarillo (343 mg).
5-[4-(2-Cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-5-oxopentanoato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 1,71-1,84 (2H, m), 2,17 (3H, t, J = 8 Hz), 2,32 (3H, t, J = 8 Hz), 2,46 (3H, s), 3,04 (2H, c, J = 8 Hz), 4,06 (2H, c, J = 8 Hz), 6,32 (1H, d, J = 5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 5, 1), 7,46 (1H, s a), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 326
A una solución de ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-5-oxopentanoico (47 mg) en EtOH (1 ml) se le añadió borohidruro sódico (5 mg) en un baño de hielo-agua en una atmósfera de N_{2}. Después de 10 min, la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadió más cantidad de borohidruro sódico (5 mg). Después de 2 h, la mezcla de reacción se repartió entre CHCl_{3} y H_{2}O. La capa acuosa se extrajo dos veces con CHCl_{3}. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por TLC-p (CHCl_{3}-MeOH = 10-1) para dar ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-5-hidroxipentanoico en forma de un material amorfo de color amarillo (28 mg).
Ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-5-hidroxipentanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,36 (3H, t, J = 8 Hz), 1,46-1,83 (3H, m), 1,95 (1H, m), 2,70 (3H, s a), 3,01 (2H, c, J = 8 Hz), 4,63 (1H, m), 5,85 (1H, m), 6,55 (1H, d, J = 5 Hz), 7,18-7,29 (1H, solapado con CDCl_{3}), 7,34 (1H, d, J = 2 Hz), 8,49 (1H, d, 1 = 5 Hz).

Claims (11)

1. Un compuesto de la fórmula
15
en la que
R^{1} es
(1) mono- o dialquil(inferior)amino,
\quad
(2) fenilo,
\quad
(3) un grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo y piridinilo, o
\quad
(4) alquilo inferior opcionalmente sustituido con (i) alcoxi inferior o (ii) un grupo heteromonocíclico de 5 o 6 miembros, saturado, seleccionado del grupo que consiste en piperazinilo y morfolinilo, donde alcoxi inferior está opcionalmente sustituido con cicloalquilo(inferior) o piridinilo,
R^{2} es R^{7} o -A^{2}-R^{7}, donde
\quad
A^{2} es -(CH_{2})_{n}- o -(CH=CH)_{m}- [donde n es un número entero que puede variar de 2 a 6 y m es un número entero de 1 o 2], y
\quad
R^{7} es hidrógeno, alquilsulfonilo inferior, carboxi, carboxi esterificado o piridinilo,
R^{3} es
(1) fenilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo(inferior), alcoxi inferior, halógeno, ciano o carbamoílo; o
\quad
(2) quinolinilo; o piridinilo sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo(inferior), alcoxi inferior, carbamoílo o halógeno, y
R^{4} es
alquilo inferior,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un profármaco de los mismos.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es
fenilo, pirrolilo, isooxazolilo, furanilo, tienilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, piperazinilo o morfolinilo, donde el grupo alcoxi inferior está opcionalmente sustituido con cicloalquilo (inferior) o piridinilo,
R^{2} es
-(CH_{2})_{p}-R^{7}, donde n es un número entero que puede variar de 2 a 5, y R^{7} es carboxi o carboxi esterificado, y
R^{3} es
(1) fenilo sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo (inferior), alcoxi inferior, halógeno, ciano o carbamoílo; o
\quad
(2) piridinilo sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo (inferior), alcoxi inferior, carbamoílo o halógeno.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
(1)
3-[7-etil-2-metil-3-(4-piridinil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo,
(2)
3-[7-etil-2-(2-furil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo,
(3)
4-[7-etil-2-metil-3-(metilsulfonil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzonitrilo,
(4)
3-[7-etil-2-(2-furil)pirrolo[1,2-b]piridazin-4-il]benzamida,
(5)
5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo,
(6)
2-{[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]metil}-1,3-propanodiol,
(7)
ácido 3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenil-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-propanoico,
(8)
ácido 5-[7-etil-2-metil-4-(6-quinolinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-pentanoico,
(9)
ácido 5-[4-(2-cloro-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-pentanoico,
(10)
ácido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
(11)
ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
(12)
ácido 3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico,
(13)
ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(4-morfolinilmetil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
(14)
(2E)-3-[7-cloro-4-(4-fluorofenil)-2-isopropilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-propenoato de etilo,
(15)
ácido 6-{4-[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}hexanoico,
(16)
ácido 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico,
(17)
ácido 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]-piridazin-3-il]butanoico,
(18)
ácido 5-[2-[(ciclohexilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
(19)
ácido 5-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(4-piridinilmetoxi)-metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoico,
(20)
ácido 4-{4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)-metil]pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}butanoico,
(21)
ácido 4-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(4-morfolinilmetil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico,
(22)
ácido 4-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico,
(23)
ácido 5-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico, o
(24)
ácido 5-{4-(3-cianofenil)-7-etil-2-[(4-piridinilmetoxi)metil]-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
(1)
5-[4-(3-cianofenil)-7-etil-2-metilpirrolo[l_{/}2-b]piridazin-3-il]pentanoato de etilo,
(2)
ácido 3-[4-(3-clorofenil)-7-etil-2-fenil-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico,
(3)
ácido 5-[4-(2-cloro-4-piridinil)-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]-pentanoico,
(4)
ácido 5-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
(5)
ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
(6)
ácido 3-[7-etil-2-(metoximetil)-4-(5-metil-3-piridinil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico,
(7)
ácido 5-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(4-morfolinilmetil)-pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
(8)
ácido 6-{4-[4-(aminocarbonil)fenil]-7-etil-2-metilpirrolo[1,2-b]-piridazin-3-il}hexanoico,
(9)
ácido 3-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]propanoico,
(10)
ácido 4-[4-(5-bromo-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico,
(11)
ácido 5-[2-[(ciclohexilmetoxi)metil]-7-etil-4-(5-metil-3-piridinil) pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico,
(12)
ácido 5-{7-etil-4-(5-metil-3-piridinil)-2-[(4-piridinilmetoxi)-metil]- pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il}pentanoi- co,
(13)
ácido 4-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]butanoico, o
(14)
ácido 5-[4-(5-cloro-3-piridinil)-7-etil-2-(metoximetil)pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il]pentanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un proceso para preparar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende
(1) la reacción de un compuesto (II) de fórmula general
16
[en la que R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1] o una sal del mismo con un compuesto (III) de fórmula general
17
[en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido en la reivindicación 1] o una sal del mismo, para obtener un compuesto (I) de fórmula general
18
[en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1] o una sal del mismo, o
(2) la reacción de un compuesto (V) de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que R^{4} es como se ha definido en la reivindicación 1] o una sal del mismo con un compuesto (VI) de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
20
[en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la reivindicación 1] o una sal del mismo, para obtener un compuesto (I) de fórmula general
21
[en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1] o una sal del mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en mezcla con vehículos farmacéuticamente aceptables.
7. Una composición farmacéutica de la reivindicación 6, para inhibir la actividad de la enzima fosfodiesterasa IV (PDE-IV) y/o inhibir la producción del factor de necrosis tumoral (TNF).
8. Una composición farmacéutica de la reivindicación 6, para la prevención o tratamiento de enfermedades para las que es relevante la terapia con un inhibidor de PDE-IV o inhibidor de la producción de TNF.
9. Una composición farmacéutica de la reivindicación 6, para la prevención o tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad fibrótica, hepatitis aguda y fulminante, esteatosis hepática (esteatohepatitis alcohólica o no alcohólica), hepatitis crónica (viral o no viral), cirrosis hepática, hepatitis autoinmune, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino, dermatitis atópica, enfermedad de Alzheimer e infección viral.
10. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades para las que es relevante la terapia con un inhibidor de PDE-IV o un inhibidor de la síntesis de TNF.
11. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad fibrótica, hepatitis aguda y fulminante, esteatosis hepática (esteatohepatitis alcohólica o no alcohólica), hepatitis crónica (viral o no viral), cirrosis hepática, hepatitis autoinmune, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino, dermatitis atópica, enfermedad de Alzheimer e infección viral.
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