DE60317102T2

DE60317102T2 - Pyrrolopyridazinderivate

Info

Publication number: DE60317102T2
Application number: DE60317102T
Authority: DE
Inventors: Yoshito Chuo-ku Abe; Makoto Chuo-ku Inoue; T Chuo-ku Mizutani; Kozo Chuo-ku Sawada; Kazuhiko Chuo-ku Ohne; M. Chuo-ku Okumura; Yuki Chuo-ku Sawada; K. Chuo-ku Imamura
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2003-01-09
Filing date: 2003-12-26
Publication date: 2009-01-29
Anticipated expiration: 2023-12-27
Also published as: EP1581535A1; HK1088900A1; KR101026819B1; WO2004063197A1; US7317009B2; TWI332004B; DK1581535T3; DK1581535T5; ATE376549T1; PT1581535E; RU2328499C2; DE60317102D1; BR0317358A; EP1581535B3; AR042833A1; PL378245A1; RU2005125209A; EP1581535B1; EP1581535B9; US20060270678A1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Diese Erfindung bezieht sich auf neue Pyrrolopyridazinderivate und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, die die enzymatische Aktivität von Phosphodiesterase IV (PDE IV) und die Produktion des Tumornekrosefaktors-α (TNF-α) hemmen.
ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
Cyclisches Adenosinmonophosphat (cyclisches Adenosin-3',5'-monophosphat, "cAMP" oder "cyklisches AMP") ist als ein intrazellulärer sekundärer Botenstoff bekannt, der zwischen einem primären Botenstoff (Hormon, Neurotransmitter oder Autakoid) und den Zellantworten geschaltet ist. Der primäre Botenstoff stimuliert das für die Synthese von cAMP verantwortliche Enzym, und dann greift das cAMP in viele Funktionen, wie etwa Stoffwechsel-, Kontraktions-, oder Sekretionsfunktionen ein. Die Wirkung von cAMP endet, wenn es durch cyclische Nukleotidphosphodiesterasen abgebaut wird, insbesondere Phosphodiesterase-4 (PDE4 oder PDE-IV), das für cAMP spezifisch ist. PDE-IV wurde in vielen Geweben einschießlich der zentralen Nervensysteme, dem Herz, glatter Gefäßmuskulatur, glatter Atemwegsmuskulatur, myeloide Linie, Lymphoide, und dergleichen, nachgewiesen. Die Auswertung des cAMP-Levels durch Verwendung des PDE-IV-Hemmers würde nutzbringende Wirkungen auf die unangebrachte Aktivierung der glatten Atemwegsmuskulatur und eine große Vielzahl von Entzündungszellen hervorbringen.
Eine große Sorge bei der Verwendung von PDE-IV-Hemmern ist die Nebenwirkung der Emesis, die bei mehreren Kandidatenverbindungen beobachtet wurde, wie bei C. Burnouf et al. (Ann. Rep. In Med. Chem., 33: 91–109 (1998)) beschrieben wurde. Burnouf beschreibt die breite Vielfalt der Schwere von unerwünschten Nebenwirkungen, die von verschiedenen Verbindungen gezeigt werden.
Einige kondensierte heterocyclische Derivate mit der PDE-IV-hemmenden Wirkung sind z. B. aus FR-A-2792938 , WO03/016279 , WO03/018579 , WO03/000679 und dergleichen bekannt. Jedoch bleibt ein Bedarf an neuen Verbindungen, die PDE-IV mit minimalen Nebenwirkungen hemmen. Obwohl einige Pyrrolopyridazinderivate mit der hemmenden Wirkung von Hydroxymethylglutaryl (HMG) CoA-Reductase aus zum Beispiel WO91/18903 bekannt waren, waren Pyrrolopyridazinderivate mit PDE-IV-hemmender Wirkung nicht bekannt.
Eine weiteres Dokument, das Pyrrolopyridazinverbindungen beschreibt, ist die Veröffentlichung von Plitsch und Kramer in Tetrahedron letters 1968; 12: 1479–1484. Eine spezifische Verbindung enthält eine unsubstituierte Phenylgruppe in der Position 4 des Pyrrolopyridazinkerns. Es gibt kein Erwähnung irgendeiner spezifischen biologischen Wirkung.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung bezieht sich auf neue Pyrrolopyridazinderivate.
Die Verbindungen dieser Erfindung hemmen cAMP-Phosphodiesteraseenzyme, insbesondere das Phosphodiesteraseenzym, und hemmen ebenso die Produktion des Tumornekrosefaktors-α (TNF-α), eines Serumglycoproteins.
Dementsprechend ist es eine Aufgabe der Erfindung, neue und nutzbringende Pyrrolopyridazinderivate und pharmazeutisch akzeptable Salze davon bereitzustellen, die eine starke hemmende Wirkung auf Phosphodiesterase-4 (PDE IV) und eine starke hemmende Wirkung auf die Produktion des Tumornekrosefaktors (TNF) aufweisen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren für die Herstellung der Pyrrolopyridazinederivate und Salzen davon bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die die Pyrrolopyridazinderivate oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umfasst.
Noch eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung einer Verwendung der Pyrrolopyridazinderivate oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon als Medikament zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von durch PDE-IV und TNF vermittelten Krankheiten, wie etwa chronischen Entzündungskrankheiten, spezifischen Autoimmunkrankheiten, durch Sepsis induzierte Organschädigung und dergleichen, bei Mensch und Tier.
Die Zielpyrrolopyridazinderivate der vorliegenden Erfindung sind neu und können durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden:
wobei
R¹

(1) Mono- oder Di(nieder)alkylamino ist,
(2) Phenyl,
(3) gesättigte oder ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die aus der Gruppe ausgewählt wurde, die aus Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Furanyl, Thienyl und Pyridinyl besteht, oder
(4) Niederalkyl, das optional substituiert wurde durch (i) Niederalkoxy oder (ii) gesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die aus der Gruppe ausgewählt wurde, die aus Piperazinyl und Morpholinyl besteht, wobei das Niederalkoxy optional durch Cyclo(nieder)alkyl oder Pyridinyl substituiert wurde;

²

⁷

²

⁷

²

₂

_n

_m

⁷

³

(1) Phenyl ist, das optional durch Niederalkyl, Cyclo(nieder)alkyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyan oder Carbamoyl substituiert ist; oder
(2) Chinolinyl; oder Pyridinyl ist, das optional durch Niederalkyl, Cyclo(nieder)alkyl, Niederalkoxy, Carbamoyl oder Halogen substituiert ist, und

⁴

Geeignete, pharmazeutisch akzeptable Salze der Zielverbindung (I) sind herkömmliche, nichttoxische Salze, und können ein Salz mit einer Base oder ein saures Additionssalz, wie etwa ein Salz mit einer anorganischen Base umfassen, zum Beispiel ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, etc.), ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz, usw.), ein Ammoniumsalz, ein Salz mit einer organischen Base, zum Beispiel ein organisches Aminsalz (z. B. Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz, usw.), ein anorganisches saures Additionssalz (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, usw.), ein organisches carboxylisches oder sulfonisches saures Additionssalz (z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Fumarat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, etc.), ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (z. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, usw.).
Die "Prodrug" bedeutet die Derivate der Zielverbindung (I), die eine chemisch oder metabolisch abbaubare Gruppe aufweisen, die nach Chemo- oder Biotransformation pharmazeutisch wirksam wurde.
Bevorzugte Ausführungsformen der Zielverbindung (I) sind wie folgt.
wobei
R¹ ist Phenyl, eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefelatomen ausgewählt wurden (bevorzugter Pyrrolyl, Isooxazolyl, Furanyl, Thienyl) oder Niederalkyl, das optional durch Niederalkoxy oder eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Stickstoffatom(e) enthält und ebenso optional ein Sauerstoffatom enthält (bevorzugter Piperazinyl oder Morpholinyl), wobei Niederalkoxy optional durch Cyclo(nieder)alkyl oder eine ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die mindestens ein Stickstoffatom enthält (bevorzugter Pyridinyl), substituiert ist;
R² ist -(CH₂)n-R⁷, wobei n eine ganze Zahl ist, die im Bereich von 2 bis 5 liegen kann, und R⁷ Carboxyl oder geschütztes Carboxyl,
R³ ist (1) Phenyl, das optional durch Niederalkyl, Cyclo(nieder)alkyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyan oder Carbamoyl substituiert wurde, oder (2) optional durch Niederalkyl, Cyclo(nieder)alkyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyan oder Carbamoyl substituiert ist; or (2) eine ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die mindestens ein Stickstoffatom enthält (bevorzugter 3-Pyridinyl oder 4. Pyridinyl), das durch Niederalkyl, Cyclo(nieder)alkyl, Niederalkoxy, Carbamoyl oder Halogen substituiert ist, und
R⁴ Niederalkyl ist.
Die bevorzugte konkrete Verbindung der Formel (I) ist:

(1) 3-[7-Ethyl-2-methyl-3-(4-pyridinyl)-pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzonitril,
(2) 3-[7-Ethyl-2-(2-furyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzonitril,
(3) 4-[7-Ethyl-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzonitril,
(4) 3-[7-Ethyl-2-(2-furyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzamid,
(5) Ethyl5-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat,
(6) 2-{[4-(3-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]methyl}-1,3-propandiol,
(7) 3-[4-(3-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-phenyl-pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure,
(8) 5-[7-Ethyl-2-methyl-4-(6-chinolinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure,
(9) 5-[4-(2-Chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure,
(10) 5-[7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3- yl]pentansäure,
(11) 5-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure,
(12) 3-[7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure,
(13) 5-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(4-morpholinylmethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure,
(14) Ethyl(2E)-3-[7-chlor-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-propenoat,
(15) 6-{4-[4-(Aminocarbonyl)phenyl]-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}hexansäure,
(16) 3-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure,
(17) 4-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure,
(18) 5-[2-[(Cyclohexylmethoxy)methyl]-7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure,
(19) 5-{7-Ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentansäure.
(20) 4-{4-(5-Chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}butansäure,
(21) 4-[4-(5-Chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(4-morpholinylmethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure,
(22) 4-[4-(5-Chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure,
(23) 5-[4-(5-Chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure, oder
(24) 5-{4-(3-Cyanophenyl)-7-ethyl-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentansäure,

Eine bevorzugtere konkrete Verbindung der Formel (I) ist:

(1) Ethyl5-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat,
(2) 3-[4-(3-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-phenyl-pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure,
(3) 5-[4-(2-Chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure,
(4) 5-[7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure,
(5) 5-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure,
(6) 3-[7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure,
(7) 5-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(4-morpholinylmethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure,
(8) 6-{4-[4-(Aminocarbonyl)phenyl]-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}hexansäure,
(9) 3-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure,
(10) 4-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure,
(11) 5-[2-[(Cyclohexylmethoxy)methyl]-7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure, und
(12) 5-{7-Ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentansäure,
(13) 4-[4-(5-Chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure, oder
(14) 5-[4-(5-Chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure,

Die Zielverbindung (1) der vorliegenden Erfindung kann durch die folgenden Verfahren hergestellt werden. Verfahren 1

Verfahren 2
Verfahren 3
Verfahren 4
Verfahren 6
Verfahren 7
Verfahren 8
Verfahren 9
Verfahren 10
Verfahren 11
Verfahren 12
Verfahren 14
Verfahren 15
Verfahren 16

Verfahren 17
Verfahren 18
Verfahren 19
Verfahren 20

Verfahren 21
Verfahren 22
Verfahren 23
Verfahren 24

Verfahren 25
Verfahren 31
Verfahren 32
Verfahren 33

Verfahren 34
Verfahren 35
Verfahren 36
Verfahren 37

Verfahren 38
Verfahren 39
Verfahren 40
wobei R¹, R², R³ und R⁴ jeweils wie oben definiert sind.
R¹ _a ist dasselbe wie obiges R¹ mit einer geschützten Carboxylgruppe,
R¹ _b ist dasselbe wie obiges R¹ mit einer Carboxylgruppe,
R¹ _c ist -CONR⁵R⁶,
R¹ _e ist Amino, Mono- oder Di(nieder)alkylamino-, Niederalkoxy(nieder)alkylamino, eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe, Amino(nieder)alkyl, Mono- oder Di(nieder)alkylamino(nieder)alkyl, Niederalkoxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl, Stickstoff enthaltendes heterocyclisches (Nieder)alkyl,
R¹ _f ist Niederalkylthio(nieder)alkyl,
R¹ _g ist Niederalkylsulfonyl(nieder)alkyl,
R¹ _h ist Trifluormethansulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy(nieder)alkyl,
R¹ _i ist Niederalkoxy oder Niederalkoxy(nieder)alkyl,
R¹ _j ist Hydroxy oder Hydroxy(nieder)alkyl,
R² _b ist dasselbe wie obiges R² mit einer geschützten Carboxylgruppe,
R² _c ist dasselbe wie obiges R² mit einer Carboxylgruppe,
R² _d ist dasselbe wie obiges R² mit einer Carbamoylgruppe,
R² _e ist dasselbe wie obiges R² mit einer geschützten Hydroxylgruppe,
R² _f ist dasselbe wie obiges R² mit einer Hydroxylgruppe,
R² _g ist dasselbe wie obiges R² mit einer Hydroxymethylgruppe,
R² _h ist -OR¹²,
R² _i ist Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkylsulfonyl,
R² _j ist substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkenyl, wie es im obigen R² erwähnt wird, wobei das Niederalkenyl Nieder-1-alken-1-yl ist,
R² _k ist dasselbe wie das obige R² mit einer Hydroxy(nieder)alkylgruppe,
R² _l ist dasselbe wie das obige R² mit einer Oxo(nieder)alkylgruppe,
R² _m ist dasselbe wie das obige R² mit einer geschützten Aminogruppe,
R² _n ist dasselbe wie das obige R² mit einer Aminogruppe,
R² _o ist dasselbe wie obiges R² mit einer geschützten Hydroxylgruppe,
R² _p ist dasselbe wie obiges R² mit einer Hydroxy(nieder)alkylamino(nieder)alkylgruppe,
R² _q ist dasselbe wie das obige R² mit einer Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkylgruppe,
R² _r ist dasselbe wie das obige R² mit einer Niederalkoxycarbonylmethylcarbonylgruppe,
R³ _a ist dasselbe wie das obige R³ mit einer Cyangruppe,
R³ _b ist dasselbe wie obiges R³ mit einer Carbamoylgruppe,
R³ _c ist dasselbe wie obiges R³ mit einer Carboxylgruppe,
R³ _d ist dasselbe wie das obige R³ mit einer geschützten Sulfamoylgruppe,
R³ _e ist dasselbe wie das obige R³ mit einer Sulfamoylgruppe,
R³ _f ist dasselbe wie das obige R³ mit einer -CONR¹⁰R¹¹ Gruppe,
R³ _g ist dasselbe wie das obige R³ mit einer haloheterocyclischen Gruppe,
R³ _h ist dasselbe wie das obige R³ mit einer alkoxyheterocyclischen, thioalkoxyheterocyclischen oder Hydroxygruppe,
R³ _i ist dasselbe wie das obige R³ mit einer 1-(Nieder)alkoxy(nieder)alken-1-ylheterocyclischen Gruppe,
R³ _j ist dasselbe wie das obige R³ mit einer Niederalkanoylheterocyclischen Gruppe,
R³ _k ist dasselbe wie das obige R³ mit einer aminomethylheterocyclischen Gruppe,
R³ _l ist dasselbe wie das obige R³ mit einer mono- oder di(nieder)alkylaminoheterocyclischen Gruppe,
R³ _m ist dasselbe wie das obige R³ mit einer (nieder)alken-1-ylheterocyclischen Gruppe oder 1-(nieder)alkoxy-1-(nieder)alken-1-yl-heterocyclischen Gruppe,
R⁴ _b ist Formyl,
R⁴ _c ist Nieder-1-alken-1-yl,
R⁴ _d ist Niederalkyl,
R¹² ist Niederalkyl oder eine von geschütztem oder ungeschütztem Zucker durch Entfernung der Hydroxygruppe davon abgeleitete Gruppe, und
X ist eine Abgangsgruppe.
Die Ausgangsverbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann nach einer herkömmlichen Art oder in einer ähnlichen Weise hergestellt werden, wie sie bei den folgenden Präparaten und Beispielen beschrieben wird.
Ein weiterer zu beachtender Punkt ist, dass die Pyrrolopyridazingruppe der Verbindung (I) auch in der tautomeren Form existieren kann, und ein solch tautomeres Gleichgewicht kann zum Beispiel durch die folgende Formel dargestellt werden.
wobei R¹, R², R³ und R⁴ jeweils wie oben definiert sind.
Beide der obigen tautomeren Isomere sind im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten, und in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen wird jedoch die Zielverbindung (I) der Einfachheit halber durch einen Ausdruck der möglichen tautomeren Formen des Pyrrolopyridazinrings dargestellt.
Bei den obigen und nachfolgenden Beschreibungen der vorliegenden Beschreibung werden geeignete Beispiele und Verdeutlichungen der verschiedenen Definitionen, die die vorliegende Erfindung mit ihrem Umfang umfassen will, detailliert wie folgt erklärt.
Der Begriff "Nieder" wird verwendet, um eine Gruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome zu bestimmen, falls nicht anders vorgesehen.
Geeignetes "Niederalkyl" und "niederalkylgruppe" kann eine gerade oder verzweigte umfassen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, tert-Pentyl, Hexyl und dergleichen, und wobei ein bevorzugteres Beispiel C₁-C₄ Alkyl sein kann.
Geeignetes "Niederalkenyl" können Vinyl(ethenyl), 1-(oder 2-)-Propenyl, 1-(oder 2- oder 3-)-Butenyl, 1-(oder 2- oder 3- oder 4-)-Pentenyl, 1-(oder 2- oder 3- oder 4- oder 5-)-Hexenyl, 1-Methylvinyl, 1-Ethylvinyl, 1-(oder 2-)-Methyl-1-(oder 2-)propenyl, 1-(oder 2-)-Ethyl-1-(oder 2-)-propenyl, 1-(oder 2- oder 3-)-Methyl-1-(oder 2- oder 3-)-butenyl, und dergleichen umfassen, wobei das bevorzugtere Beispiel C₂-C₄-alkenyl sein kann.
Geeignetes "Niederalkynyl" kann Ethynyl, 1-Propynyl, Propargyl, 1-Methylpropargyl, 1- oder 2- oder 3-Butynyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4-Pentynyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4- oder 5-Hexynyl, und dergleichen umfassen.
Geeignetes "Niederalkylen" kann ein gerades oder verzweigtes umfassen, wie etwa Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Methylmethylen, Ethylethylen, Propylen und dergleichen, wobei das bevorzugtere Beispiel C₁-C₄-Alkylen sein kann und das bevorzugteste Methylen sein kann.
Ein Beispiel von Hydroxy(C₁-C₂)alkylen ist Hydroxymethylen, (Hydroxymethyl)methylen oder 1-(oder 2-)Hydroxyethylen.
Geeignetes "Niederalkoxy" kann Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, t-Pentyloxy, Hexyloxy und dergleichen umfassen.
Geeignetes "Halogen" und "Halogengruppe" kann Fluor, Brom, Chlor und Iod umfassen.
Geeignetes "Trihalo(nieder)alkyl" kann Trichlormethyl, Trifluormethyl, Trichlorethyl, Tribromethyl und dergleichen umfassen.
Geeignetes "Mono- oder Di(nieder)alkylamino" kann eine Aminogruppe sein, die durch ein oder zwei Niederalkyl substituiert ist, wie etwa Methylamino, Ethylamino, Diethylamino und dergleichen.
Beispiele von "Mono- oder Di(nieder)alkylamino, die durch Niederalkoxy substituiert sind" können Methoxymethylamino, Methoxyethylamino, Methoxyethyl(methyl)amino, Methoxyethyl(ethyl)amino, Di(methoxyethyl)amino, Ethoxymethylamino, Ethoxyethylamino und dergleichen sein.
Geeignetes "Niederalkylthio" kann herkömmliche umfassen, wie etwa Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio und dergleichen.
Geeignetes "Niederalkylsulfinyl" kann herkömmliche umfassen, wie etwa Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, Butylsulfinyl und dergleichen.
Geeignetes "Niederalkylsulfonyl" kann herkömmliche umfassen, wie etwa Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Butylsulfonyl und dergleichen.
Geeignetes "Trihalo(lower)alkylsulfonyloxy" kann eine Sulfonyloxygruppe enthalten, die durch Trihalo(nieder)alkyl substituiert wurde, wie etwa Trifluormethylsulfonyloxy, Trifluorethylsulfonyloxy, Trichlormethylsulfonyloxy und dergleichen.
Geeignetes "geschütztes Carboxyl" und "geschützte Carboxylgruppe" kann verestertes Carboxyl und dergleichen umfassen.
Und geeignete Beispiele des Esters können etwa diese sein:
Niederalkylester (z. B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester, t-Pentylester, Hexylester, etc.);
Niederalkenylester (z. B. Vinylester, Allylester, etc.);
Niederalkynylester (z. B. Ethynylester, Propynylester, etc.);
Niederalkoxy(nieder)alkylester (z. B. Methoxymethylester, Ethoxymethylester, Isopropoxymethylester, 1-Methoxyethylester, 1-Ethoxyethylester, etc.);
Niederalkylthio(nieder)alkylester (z. B. Methylthiomethylester, Ethylthiomethylester, Ethylthioethylester, Isopropoxythiomethylester, etc.);
Mono(oder di oder tri)halo(nieder)alkylester (z. B. 2-Iodethylester, 2,2,2-Trichlorethylester, etc.);
Niederalkanoyloxy(nieder)alkylester (z. B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 1-Acetoxyethylester, 2-Acetoxyethylester, 2-Propionyloxyethylester, etc.);
Niederalkoxycarbonyloxy(nieder)alkylester (z. B. Methoxycarbonyloxymethylester, Ethoxycarbonyloxymethylester, Propoxycarbonyloxymethylester, 1-(oder 2-)-[Methoxycarbonyloxy]ethylester, 1-(oder 2-)-[Ethoxycarbonyloxy]ethylester, 1-(oder 2-)-[Propoxycarbonyloxy]ethylester, 1-(oder 2-)-[Isopropoxycarbonyloxy]ethylester, etc.);
Niederalkansulfonyl(nieder)alkylester (z. B. Mesylmethylester, 2-Mesylethylester, etc.);
Niederalkoxycarbonyloxy(nieder)alkylester (z. B. Methoxycarbonyloxymethylester, Ethoxycarbonyloxymethylester, Propoxycarbonyloxymethylester, t-Butoxycarbonyloxymethylester, 1-(oder 2-)Methoxycarbonyloxyethylester, 1-(oder 2-)Ethoxycarbonyloxyethylester, 1-(oder 2-)-Isopropoxycarbonyloxyethylester, etc.);
Phthalidyliden(nieder)alkylester;
(5-Niederalkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)(nieder)alkylester [z. B. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester, (5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester, (5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)ethylester, etc.];
Mono(oder Di oder Tri)aryl(nieder)alkylester, zum Beispiel, Mono(oder Di oder Tri)phenyl(nieder)alkylester, der einen oder mehr geeignete Substituenten haben kann, (z. B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenethylester, Tritylester, Benzhydrylester, bis(Methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester, etc.);
Arylester, der einen oder mehr geeignete Substituenten, wie etwa substituiertes oder unsubstituiertes Phenylester aufweisen kann (z. B. Phenylester, Tolylester, t-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester, 4-Chlorphenylester, 4-Methoxyphenylester, etc.); Tri(nieder)alkylsilylester (z. B. Trimethylsilylester, Triethylsilylester, etc.);
Tri(nieder)alkylsilyl(nieder)alkylester (z. B. 2-Trimethylsilylethylester, etc.); und dergleichen, wobei das bevorzugtere Beispiel Niederalkylester, d. h. Niederalkoxycarbonyl (z. B. Ethoxycarbonyl, etc.) sein kann.
Der Begriff "geschütztes Amino" bedeutet eine Aminogruppe, die an die Aminoschutzgruppe gebunden ist. Beispiele solcher Aminoschutzgruppen umfassen Niederalkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, etc.); Niederalkenyloxycarbonyl (z. B. Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, etc.); optional substituiertes Aryl(nieder)alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, etc.); Phthalimid; und dergleichen. Weitere Beispiele von Aminoschutzgruppen sind bei der organischen Synthese bekannt und werden von T. W. Greene und P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis," zweite Auflage, John Wiley and Sons, New York, N. Y., beschrieben, das hierin durch Bezugnahme umfasst wird.
Der Begriff "geschütztes Sulfamoyl" bedeutet eine Sulfamoylgruppe, die die oben erwähnte Aminoschutzgruppe am Stickstoffatom aufweist. Eine bevorzugte Aminoschutzgruppe ist Aryl(nieder)alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, etc.); und dergleichen.
Geeignetes "Acyl" und "Acylgruppe" kann eine aliphatische Acylgruppe umfassen, und eine Acylgruppe, die einen aromatischen Ring umfasst, was als aromatisches Acyl bezeichnet wird, oder einen heterocyclischen Ring, was als heterocyclischer Ring bezeichnet wird.
Geeignete Beispiele des Acyls können wie folgt illustriert werden:
Aliphatisches Acyl, wie etwa
Nieder- oder Höheralkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, 2-Methylpropanoyl, Pentanoyl, 2,2-Dimethylpropanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, Undecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Pentadecanoyl, Hexadecanoyl, Heptadecanoyl, Octadecanoyl, Nonadecanoyl, Icosanoyl, etc.); bei denen bevorzugtes "Niederalkanoyl" gerade oder verzweigte umfassen kann, wie etwa Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen.
Nieder- oder Höheralkenoyl (z. B. Acryloyl, 2-(oder 3-)-Butenoyl, 2-(oder 3- oder 4-)-Pentenoyl, 2-(oder 3- oder 4- oder 5-)-Hexenoyl, etc.);
Niederalkadienoyl (z. B., Heptadienoyl, Nexadienoyl, etc.);
Cyclo(nieder)alkylcarbonyl (z. B. Cyclopropylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, etc.);
Niederalkylglyoxyloyl (z. B. Methylglyoxyloyl, Ethylglyoxyloyl, Propylglyoxyloyl, etc.);
Niederalkoxyglyoxyloyl (z. B. Methoxyglyoxyloyl, Ethoxyglyoxyloyl, Propoxyglyoxyloyl, etc.);
oder dergleichen;
Aromatisches Acyl, wie etwa
Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, etc.);
Ar(nieder)alkanoyl [z. B. Phenyl(nieder)alkanoyl (z. B. Phenylacetyl, Phenylpropanoyl, Phenylbutanoyl, Phenylisobutanoyl, Phenylpentanoyl, Phenylhexanoyl, etc.), Naphthyl(nieder)alkanoyl (z. B. Naphthylacetyl, Naphthylpropanoyl, Naphthylbutanoyl, etc.), etc.];
Ar(nieder)alkenoyl [z. B. Phenyl(nieder)alkenoyl (z. B. Phenylpropenoyl, Phenylbutenoyl, Phenylmethacryloyl, Phenylpentenoyl, Phenylhexenoyl, etc.), Naphthyl(nieder)alkenoyl (z. B. Naphthylpropenoyl, Naphthylbutenoyl, etc.), etc.];
Aryloxy(nieder)alkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl, etc.);
Arylglyoxyloyl (z. B. Phenylglyoxyloyl, Naphthylglyoxyloyl, etc.);
heterocyclisches Acyl, wie etwa
heterocyclisches Carbonyl;
heterocyclisches (Nieder)alkanoyl (z. B. heterocyclisches Acetyl, heterocyclisches Propanoyl, heterocyclisches Butanoyl, heterocyclisches Pentanoyl, heterocyclisches Hexanoyl, etc.);
heterocyclisches (Nieder)alkenoyl (z. B. heterocyclisches Propenoyl, heterocyclisches Butenoyl, heterocyclisches Pentenoyl, heterocyclisches Hexenoyl, etc.);
heterocyclisches Glyoxyloyl; heterocyclisches Oxycarbonyl; oder dergleichen;
wobei eine geeignete "heterocyclische Gruppe" gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppen umfassen kann, die mindestens ein Heteroatom enthalten kann, wie etwa ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom und dergleichen, wie unten erwähnt wird, und bevorzugtes "heterocyclisches Carbonyl" kann eine Carbonylgruppe umfassen, die durch eine heterocyclische Gruppe substituiert wird, wie sie unten erwähnt wird, wie etwa Pyrrolidinylcarbonyl, Pyridinylcarbonyl, Pyrazinylcarbonyl und dergleichen. Geeignetes "Halocarbonyl" kann Chlorcarbonyl, Bromcarbonyl und dergleichen umfassen.
Geeignetes "Cyclo(nieder)alkyl" und "Cyclo(nieder)alkylgruppe" kann eines mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen umfassen, wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
Geeignete "Aryl" und "Arylgruppe" kann C₆-C₁₀ Aryl umfassen, wie etwa Phenyl, Naphthyl und dergleichen.
Geeignete "heterocyclische Gruppe" kann gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppen umfassen, die mindestens ein Heteroatom enthalten, wie etwa ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom und dergleichen.
Eine bevorzugte heterocyclische Gruppe kann eine heterocyclische Gruppe sein, wie etwa

(1) ungesättigte 3 bis 8-gliedrige (bevorzugter 5 oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Dihydropyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z. B. 1H-1,2,4-Triazolyl, 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl, etc.), Tetrazolyl (z. B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, etc.), etc.;
(2) gesättigte 3 bis 8-gliedrige (bevorzugter 5 oder 6-gliedrige ) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, etc.;
(3) ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome umfasst, zum Beispiel Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Tetrahydrochinolyl (z. B. 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, etc.), Isoquinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Benzopyrimidinyl (z. B. Benzo[b]pyrimidinyl, etc.), etc.;
(4) ungesättigte 3 bis 8-gliedrige (bevorzugter 5 oder 6-gliedrige ) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, etc.), etc.;
(5) gesättigte 3 bis 8-gliedrige (bevorzugter 5 oder 6-gliedrige ) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Morpholinyl, Sydnonyl, etc.;
(6) ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, etc.;
(7) ungesättigte 3 bis 8-gliedrige (bevorzugter 5 oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl (z. B. 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, etc.), Dihydrothiazinyl, etc.;
(8) gesättigte 3 bis 8-gliedrige (bevorzugter 5 oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Thiazolidinyl, etc.;
(9) ungesättigte 3 bis 8-gliedrige (bevorzugter 5 oder 6-gliedrige ) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome enthält, zum Beispiel Thienyl, Dihydrodithiinyl, Dihydrodithionyl, etc.;
(10) ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl etc.;
(11) ungesättigte 3 bis 8-gliedrige (bevorzugter 5 oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die ein Sauerstoffatom enthält, zum Beispiel Furanyl etc.;
(12) ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome enthält, zum Beispiel Benzodioxolyl (e. g. Methylendioxyphenyl, etc.), Benzofuranyl, etc.;
(13) ungesättigte 3 bis 8-gliedrige (bevorzugter 5 oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatome enthält, zum Beispiel Dihydrooxathiinyl, etc.;
(14) ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome enthält, zum Beispiel Benzothienyl (z. B. Benzo[b]thienyl, etc.), Benzodithiinyl etc.;
(15) ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatome enthält, zum Beispiel Benzoxathiinyl etc.; und dergleichen.

Geeignete "heterocyclische Gruppe" in den Begriffen "heterocyclisches Carbonyl" kann auf die oben Erwähnten bezogen werden.
Geeignete "N-enthaltende heterocyclische Gruppe" kann auf die wie oben erwähnten bezogen werden, wobei die heterocyclische Gruppe mindestens ein Stickstoffatom umfasst, wie etwa 1-Pyrrolidinyl, Morpholinyl und dergleichen.
Eine von einem Zucker abgeleitete Gruppe kann die Gruppe sein, die zum Beispiel von Glyceraldehyden abgeleitet wurde; eine Aldose wie etwa Erythrose, Threose, Arabinose, Ribose, Xylose, Lyxose, Glucose, Mannose oder Galactose; eine Ketose wie etwa Fructose oder Sorbose; oder ein Disaccharid wie etwa Maltose, Lactose oder Sucrose.
Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe der oben erwähnten Zucker sind eine aliphatische Acylgruppe, wie etwa Formyl oder Acetyl; eine cyclische Ethergruppe, wie etwa Tetrahydro-2-furanyl oder Tetrahydro-2-pyranyl; eine 1-Alkoxyethylgruppe, wie etwa 1-Methoxyethyl oder 1-Ethoxyethyl; und eine Silylgruppe, wie etwa Trimethylsilyl, Triethylsilyl oder t-Butyldimethylsilyl.
Geeignetes "substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkyl" für R¹ kann gerades oder verzweigtes Niederalkyl (z. B. Methyl, Isopropyl, Neopentyl, etc.) umfassen, das optional substituiert ist durch;
(1) Halogen (z. B. Fluor, Brom, etc.), (2) Carboxyl, (3) geschütztes Carboxyl (z. B. verestertes Carboxyl, wie etwa Ethoxycarbonyl, etc.), (4) Cyan, (5) Carbamoyl, (6) -OCONR¹⁵R¹⁶ [wobei R¹⁵ und R¹⁶ jeweils unabhängig Wasserstoff, Aryl oder Niederalkyl darstellen, das optional durch Aryl substituiert wurde, oder R⁵ und R⁶, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe darstellen, die 1 bis 2 Stickstoffatome enthält und auch optional ein Sauerstoffatom enthalten] (bevorzugter Dimethylcarbamoyloxy, Methylphenylcarbamoyloxy, Morpholinylcarbonyloxy, Pyrrolidinylcarbonyloxy, etc); (7) Niederalkylthio (e. g. Methylthio, etc.), (8) Niederalkylsulfonyl (e. g. Methylsulfonyl, etc.), (9) Niederalkylsulfonyloxy (e. g. Methylsulfonyoxyl, etc.), (10) Niederalkylsulfonylamino (e. g. Methylsulfonylamino, etc.), (11) Mono- oder Di(nieder)alkylamino, die optional substituiert sind durch Hydroxyl, Niederalkoxy, Acyloxy (z. B. Phenoxy, etc.), oder substituiertes oder unsubstituiertes Aryl (z. B. Benzylamino, etc.), (12) Amino; (13) Acylamino (bevorzugter Niederalkanoylamino wie etwa Acetylamino, Aroylamino wie etwa Benzoylamino, oder heterocyclisches Carbonylamino wie etwa Pyrazinylcarbonylamino, oder dergleichen), (14) geschütztes Amino (z. B. Methoxycarbonylamino, Phthalimide, etc.), (15) Hydroxyl, (16) Acyloxy (bevorzugter Niederalkanoyloxy wie etwa Acetyloxy oder dergleichen), (17) Cyclo(nieder)alkyloxy, (18) Aryloxy (z. B. Phenoxy, etc.) (19) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl (bevorzugter Phenyl), (20) eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 3 Stickstoffatome enthält und auch optional ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom enthält (bevorzugter Piperazinyl, Morpholinyl, Oxazolidinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder Triazolyl), die optional durch Niederalkyl, Hydroxy(nieder)alkyl, Aryl oder Oxo substituiert sind, (21) Niederalkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Iso-propoxy, etc.), das optional substituiert ist durch Carboxy, geschütztes Carboxy (z. B. tert-Butoxycarbonyl, etc.), Hydroxyl, geschütztes Hydroxyl (z. B. Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy, etc.), Cyclo(nieder)alkyl (z. B. Cyclopropyl, Cyclohexyl, etc.), substituiertes oder unsubstituiertes Aryl (z. B. Phenyl, das optional substituiert wurde durch Cyan, Carboxyl, geschütztes Carboxyl oder Carbamoyl, wie etwa Phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Carboxyphenyl, 2-, 3- oder 4-(Methoxycarbonyl)phenyl, 2-, 3- oder 4-Carbamoylphenyl, etc.), eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Stickstoffatome enthält, die optional substituiert wurde durch Nieder- (bevorzugter 2-, 3- or 4-Pyridinyl, Pyrazinyl oder 4-Methylpiperazinyl) (z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, Pyrazinyl, etc.), oder -CONR¹³R¹⁴ [wobei R¹³ und R¹⁴ jedes unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl sind, das optional durch Aryl substituiert wurde, oder R¹³ and R¹⁴, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, stellen eine N-enthaltende heterocyclische Gruppe dar] (z. B. Morpholinocarbonyl, Dimethylcarbamoyl, etc.), und dergleichen.
Geeignetes "substituiertes oder unsubstituiertes Aryl" kann C₆-C₁₀ Aryl (z. B. Phenyl, Naphthyl, etc.) umfassen, das optional durch den/die Substituenten substituiert wird, die aus der Gruppe ausgewählt wurden, die aus (1) Halogen (z. B. Fluor, Chlor, etc.), (2) Carboxyl, (3) geschütztes Carboxyl, (4) Cyan, (5) -CONR¹⁵R¹⁶ [wobei R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig Wasserstoff und Niederalkyl darstellen, das optional durch Hydroxyl substituiert wurde] (z. B. Carbamoyl, Hydroxyethylcarbamoyl, etc.), (6) Niederalkyl (z. B. Methyl, etc.), (7) Cyclo(nieder)alkyl (z. B. Cyclopropyl, etc) (8) Niederalkoxy (z. B. Methoxy, etc.), (9) Trihalo(nieder)alkyl (z. B. Trifluormethyl, etc.), (10) heterocyclische Gruppe, wie etwa Oxazolyl, (11) Niederalkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl, etc.), (12) Nitro, (13) Amino, (14) Sulfamoyl, und (15) geschütztes Sulfamoyl wie etwa Ar(nieder)alkoxycarbonylsulfamoyl, und dergleichen.
Wobei
ein bevorzugtes Beispiel von "substituiertem Aryl" für R¹ Aryl ist, das durch die Substituenten substituiert wurde, die aus der Gruppe ausgewählt wurden, die aus Halogen besteht (z. B. Phenyl, 4-Fluorphenyl, etc.);
ein bevorzugtes Beispiel von "substituiertem Aryl" für R³ Aryl ist, das durch den/die Substituenten substituiert wurde, der/die aus der Gruppe ausgewählt wurden, die aus (1) Halogen, (2) Carboxyl, (3) geschütztes Carboxyl wie etwa verestertes Carboxyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, etc.), (5) -CONR¹⁵R¹⁶ [wobei R¹⁵ und R¹⁶ jeweils unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl darstellen, das optional durch Hydroxyl substituiert wurde], (6) Niederalkyl, (7) Cyclo(nieder)alkyl, (8) Niederalkoxy, (9) Trihalo(nieder)alkyl, (10) heterocyclische Gruppe, (11) Niederalkylsulfonyl, (12) Nitro, (13) Amino, (14) Sulfamoyl, und (15) geschütztes Sulfamoyl und dergleichen besteht (z. B. 2- oder 3-Chlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 3- oder 4-Fluorphenyl, 3- oder 4-Cyanophenyl, 3- oder 4-Carbamoylphenyl, 4-Sulfamoylphenyl, 4-(Benzyloxycarbonylsulfamoyl)phenyl, 3-Carboxyphenyl, 3-(N-(2-Hydroxyethyl)carbamoyl)phenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Methylsulfonylphenyl, 3-(5-Oxazolyl)phenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Methylphenyl, etc.); und
ein bevorzugtes Beispiel von "substituiertem oder unsubstituiertem Aryl" für R⁷ Aryl ist, das durch Niederalkoxy (z. B. Phenyl, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl, etc.) substituiert wurde.
Geeignete "substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe" kann die oben erwähnte heterocyclische Gruppe umfassen (bevorzugter Pyridinyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Furanyl, Thienyl, Chinolinyl, Benzofuranyl und Benzothienyl), die optional durch den/die Substituenten substituiert wird, der/die aus der Gruppe ausgewählt wurde(n), die besteht aus (1) Niederalkyl (z. B. Methyl, etc.), (2) Cyclo(nieder)alkyl (z. B. Cyclopropyl, etc.) (3) Niederalkoxy (z. B. Methoxy, etc.), (4) Acyl (z. B. Niederalkanoyl wie etwa Acetyl, etc.), (5) Amino, (6) Mono- oder Di(nieder)alkylamino (z. B. Dimethylamino, etc.), (7) geschütztes Amino (z. B. Niederalkoxycarbonylamino wie etwa tert-Butoxycarbonylamino, etc.), (8) Cyan, (9) Carboxyl, (10) geschütztes Carboxyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, etc.), (11) -CONR¹⁵R¹⁶ [wobei R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl darstellen, das optional durch Hydroxyl substituiert wurde] (z. B. Carbamoyl, Hydroxyethylcarbamoyl, etc.), (12) Niederalkenyl, das optional durch Niederalkoxy substituiert wurde (z. B. Vinyl, 1-Ethoxyvinyl, etc.), (13) Halogen (z. B. Chlor, Brom, etc.), (14) Niederalkylthio, (15) Hydroxyl und dergleichen.
Wobei
ein bevorzugtes Beispiel von "substituierter oder unsubstituierter heterocyclischer Gruppe" für R¹ eine heterocyclische Gruppe ist, die optional durch Niederalkyl oder Halogen substituiert wurde (z. B. 2-Pyridinyl, 5-Brom-3-pyridinyl, 1-Methyl-2-pyrrolyl, 1-Pyrrolyl, 1-Pyrrolidinyl, 3-Methyl-2-thienyl, 2-Thienyl, 2- oder 3-Furanyl, 2-Thiazolyl, 5-Oxazolyl, 5-Methyl-isooxazolyl, 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl, etc.); und
ein bevorzugtes Beispiel von "substituierter oder unsubstituierter heterocyclischer Gruppe" für R³ eine heterocyclische Gruppe ist, die optional substituiert wurde durch mindestens einen Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt wurde, die besteht aus (1) Niederalkyl, (2) Cyclo(nieder)alkyl, (3) Niederalkoxy, (4) Acyl wie etwa Niederalkanoyl, (5) Amino, (6) Mono- oder Di(nieder)alkylamino, (7) geschütztes Amino wie etwa Niederalkoxycarbonylamino, (8) Cyan, (9) Carboxyl, (10) geschütztes Carboxyl wie etwa verestertes Carboxyl (z. B. Benzyloxycarbonyl), (11) Carbamoyl, (12) Niederalkenyl, das optional durch Niederalkoxy substituiert wurde, (13) Halogen, (14) Niederalkylthio, und (15) Hydroxyl (z. B. 3- oder 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl, 6-Methoxy-2-pyrazinyl, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-Benzofuranyl, 2-Benzothienyl, 3- oder 6-Chinolinyl, 2-Chlor-4-pyridyl, 5-Brom-3-pyridyl, 5-Chlor-2-thienyl, 5,6-Dichlor-2-pyridyl, 4-Chlor-2-pyridyl, 5-Cyano-3-pyridyl, 5-Carboxy-3-pyridinyl, 5-Carbamoyl-3-pyridyl, 5-(Benzyloxycarbonyl)-3-pyridyl, 5-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-pyridinyl, 5-Amino-3-pyridinyl, 2-Methoxy-4-pyridyl, 3-Methoxy-5-isoxazolyl, 2-Methylthio-4-pyridinyl, 2-Hydroxy-4-pyridyl, 5-Methyl-3-pyridyl, 5-Ethyl-3-pyridyl, 5-Methyl-3-isoxazolyl, 5-Vinyl-3-pyridyl, 2-Vinyl-4-pyridyl, 5-Acetyl-3-pyridyl, 2-Dimethylamino-4-pyridyl, 5-(1-Ethoxyvinyl)-3-pyridyl, 2-Oxo-1,2-dihydro-4-pyridyl, oder 2-Methylthio-4-pyridyl, etc.).
Geeignetes "substituiertes oder unsubstituiertes Aryl(nieder)alkenyl" kann C₆-C₁₀Aryl(nieder)alkenyl umfassen, das optional durch Halogen (z. B. 2-Phenylvinyl, 2-(2- oder 3-Chlorphenyl)vinyl, etc.) substituiert wurde.
Geeignete "Abgangsgruppe" kann einen Säurerest, Niederalkoxy, wie oben beispielhaft angeführt, und dergleichen umfassen.
Die obigen Verfahren können gemäß einer herkömmlichen Weise durchgeführt werden, wie dasjenige, das bei den Präparaten und/oder Beispielen beschrieben wird, oder in einer dazu ähnlichen Weise. Unter den obigen Verfahren sind Verfahren zur Bildung von anellierten heterocyclischen Ringen (wie etwa Verfahren 1 und Verfahren 12) wichtig zur Ausführung dieser Erfindung, und werden detaillierter beschrieben. Gemäß dem Verfahren 1 können Pyrrolopyridazinderivate (I) hergestellt werden, indem man das 1-Amino-2-acylpyrrol-Derivat (II) oder ein Salz davon und die Verbindung (III) oder ein Salz davon in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Säurekatalysators in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, bevorzugt bei gleichzeitiger Entfernung des erzeugten Wassers durch physikalische (Dean-Stark-Falle) oder chemische (Molekularsiebe) Mittel. Ein geeigneter Säurekatalysator ist zum Beispiel p-Toluensulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Trifluoressigsäure und so weiter. Ein geeignetes inertes Lösungsmittel ist zum Beispiel Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran und dergleichen.
Ein weiteres Ringbildungsverfahren wird in Verfahren 12 beschrieben, bei diesem Verfahren können Pyrrolopyridazinderivate (I) ebenfalls hergestellt werden, indem man 1-Aminopyrolderivate (V) oder ein Salz davon und β-Diketonderivate oder ein Salz davon unter ähnlichen Bedingungen wie beim zuvor erwähnten Verfahren 1 umsetzt, und daher kann bei den Reaktionsbedingungen Bezug genommen werden auf die des Verfahrens 1.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch jedes herkömmliche Reinigungsverfahren, das zur Reinigung von organischen Verbindungen eingesetzt wird, gereinigt werden, wie etwa Rekristallisierung, Säulenchromatografie, Dünnschichtchromatografie, Hochleistungsflüssigkeitschromatografie und dergleichen. Die Verbindungen können durch herkömmliche Methoden, wie etwa NMR-Spektroskopie, Massenspektrografie, IR-Spektrografie, Elementaranalyse und Messung des Schmelzpunktes identifiziert werden.
Bei den geeigneten Salzen der Ziel- und Ausgangsverbindungen in den Verfahren 1 bis 40 kann Bezug genommen werden auf die, die für die Verbindung (I) beispielhaft gemacht wurden.
Die neuen Pyrrolopyridazinderivate (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon haben kaum eine starke hemmende Wirkung gegen Phosphodiesterase III (PDE III), weisen jedoch eine starke hemmende Wirkung gegen Phosphodiesterase IV (PDE IV) und eine starke hemmende Wirkung auf den Tumornekrosefaktor (TNF) auf.
Das heißt, die Pyrrolopyridazinderivate (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze davon sind selektive Phosphodiesterase IV (PDE IV) Hemmer und Hemmer der Produktion des Tumornekrosefaktors (TNF).
Dementsprechend können die neuen Pyrrolopyridazinderivate (I) und ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von durch PDE-IV und TNF vermittelten Krankheiten, wie etwa chronischen Entzündungskrankheiten (z. B. Rheumatoidarthritis, Osteoarthritis, Emphyseme, chronische Bronchiolitis, allergische Rhinits, etc.), Osteoporose, Transplantationsabstoßung, Asthma, chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Eosinophilie, fibrotische Erkrankungen (zum Beispiel cystische Fibrose, Lungenfibrose, Leberfibrose, Nierenfibrose, usw.), (virale, alkoholische, drogeninduzierte) akute und fulminante Hepatitis, hepatische Steatose (alkoholische und nicht-alkoholische Steatohepatitis), chronische (virale und nichtvirale) Hepatitis, hepatische Zirrhose, Autoimmunhepatitis, Pankreatitis, Nephritis, Endotoxinshock, spezifische Autoimmunkrankheiten [z. B. Spondylitis ancylopoetica, Autoimmunencephalomyelitis, autoimmune hämatologische Krankheiten (z. B. hämolytische Anämie, aplastische Anämie, Josephs-Diamond-Blackfan-Anämie, idiopathische Thrombocytopenie, etc.), systemischer Lupus erythematosus (SLE), Polychondritis, Skleroderma, Wegener-Granulomatose, Dermatomyositis, chronische aktive Hepatitis (Wilson-Krankheit, etc.), Myasthenia Gravis, idiopathische Sprue, autoimmune entzündliche Darmkrankheit (z. B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, etc.), endokrine Ophthalmopathie, Basedowsche Krankheit, Sarkoidose, Multiple Sklerose, primäre biliäre Zirrhose, juveniler Diabetes (Diabetes Mellitus Typ I), Reiter-Krankheit, nicht-infektiöse Uveitis, Autoimmunkeratitis (z. B. Keratoconjunctivitis sicca, Frühjahrskonjunktivitis, etc.), interstitielle Lungenfibrose, Arthritis psoriatica, etc.], dermatologische Erkrankungen, die mit dem PDE-IV-Enzym assoziiert sind (wie etwa Psoriasis und andere gutartige oder bösartige proliferative Hautkrankheiten, Atopik-Dermatitis und Urtikaria), neurodegenerative Erkrankungen, wie etwa Parkinson-Krankheit, Alzheimersche Krankheit, akute und chronische Multiple Sklerose, Krebskachexie, Virusinfektion, AIDS-Kachexie, Thrombose und dergleichen.
Zur therapeutischen Verabreichung kann die Verbindung (I) oder ihre Prodrug alleine oder in Form einer Mischung verabreicht werden, bevorzugt mit einem pharmazeutischen Bindemittel oder Trägerstoff.
Der Wirkstoff dieser Erfindung kann in Form eines pharmazeutischen Prepärats verwendet werden, zum Beispiel in fester, halbfester oder flüssiger Form, die eine Verbindung (I) als Wirkstoff in Beimischung mit einem organischen oder anorganischen Träger oder Transportsubstanz, der geeignet ist für externe (topische), enterale, intravenöse, intramuskuläre, parenterale oder intramucosale Anwendungen, aufweist. Der Wirkstoff kann zum Beispiel formuliert werden mit den herkömmlichen nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern für eine Salbe, Creme, Pflaster, Tabletten, Pellets, Kapseln, Suppositorien, Lösung (zum Beispiel Salzlösung), Emulsion, Suspension (zum Beispiel Olivenöl), Aerosole, Pillen, Pulver, Sirupe, Injektionen, Pastillen, Kataplasmen, aromatische Wasser, Lotionen, Buccaltabletten, sublinguale Tabletten, Nasentropfen und jede andere zur Verwendung geeignete Form. Die Träger, die verwendet werden können, sind Wasser, Wachs, Akaziengummi, Gelatine, Mannitol, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat, Talkum, Maisstärke, Keratin, Paraffin, kolloides Silica, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere Träger, die zur Verwendung bei der Herstellung von Präparaten geeignet sind, in fester, halbfester oder flüssiger Form, und ferner können Hilfs-, Stabilisierungs-, Verdickungs- und Färbemittel und Parfums verwendet werden. Der Wirkstoff ist in der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer wirksamen Menge enthalten, die ausreicht, um die gewünschte Wirkung auf den Prozess oder den Zustand der Krankheiten auszuüben.
Der Wirkstoff kann zum Beispiel in Präparate zur oralen Anwendung, Präparate zur Injektion, Präparate für die äußere Anwendung, Präparate zur Inhalation und Präparate zur Anwendung an Schleimhäuten formuliert werden.
Ferner kann die Verbindung dieser Erfindung in Kombination mit anderen therapeutischen Verbindungen verwendet werden. Insbesondere können die Kombinationen der PDE4-hemmenden Verbindung dieser Erfindung vorteilhaft in Kombination mit i) Leukotrienrezeptorantagonisten, ii) Leukotrienbiosynthesehemmer, iii) COX-2-selektive Hemmer, iv) Statinen, v), NSAIDs, vi) M2/M3-Antagonisten, vii) Corticosteroiden, viii) Hi(Histamin)rezeptorantagonisten, ix) Beta-2-adrenoceptoragonisten, x) Interferon, xi) antivirale Mittel für den Hepatitis-C-Virus (HCV), wie etwa Proteasehemmer, Helicasehemmer, Polymerasehemmer oder dergleichen, xii) antivirale Mittel für den Hepatitis-B-Virus, wie etwa Lamivudin, xiii) Ursodesoxycholsäure, xiv) Glycyrrhizin, xv) menschlicher Wachstumsfaktor (HGF), xvi) Aminosalicylsäure, wie etwa Salazosulfapyridin, Mesalazin oder dergleichen, xvii) Steroide, wie etwa Prednisolonfarnesylat, xviii) Immunsupressiva, wie etwa Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Tacrolimus und dergleichen.
Säugetiere, die durch die vorliegende Erfindung behandelt werden können, umfassen Nutztiere, wie etwa Kühe, Pferde, etc., Haustiere, wie etwa Hunde, Katzen, Ratten, etc. und Menschen, bevorzugt Menschen.
Während die Dosierung der therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung (I) in Abhängigkeit vom Alter und dem Zustand jedes einzelnen Patienten variieren wird, kann eine durchschnittliche Einzeldosis für einen menschlichen Patienten von ungefähr 0,01 mg, 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, und 1000 mg der Verbindung (I) wirksam bei der Behandlung der oben erwähnten Krankheiten sein. Allgemein können Mengen von zwischen 0,01 mg/Körper und ungefähr 1000 mg/Körper pro Tag verabreicht werden.
Um die Nützlichkeit der Pyrrolopyridazinderivate (I) und eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon der vorliegenden Erfindung zu zeigen, werden im Folgenden pharmakologische Testdaten einer repräsentativen Verbindung der Pyrrolopyridazinderivate (I) illustriert.
(a) Hemmung von U937 Phosphodiesterase IV (PDE IV)
1. Testverfahren
Gezüchtete U937 Zellen wurden zweifach gewaschen und mit phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) mittels eines Zellschabers geerntet. Nach der Zentrifugierung wurde das Zellenpellet in homogenisierender Pufferlösung (0.5% Deoxycholat [DOC], 5 mM 2-Mercaptoethanol, 1 mM Leupeptin, 100 mM PMSF, 20 mM p-Tosyl-L-lysinechlormethylketon [TLCK] in PBS) suspendiert. Die Zellsuspension wurde dann für einige Minuten beschallt und mit einem Glas-Teflon-Homogenisierer mit zwanzig Schlägen homogenisiert. Das Homogenat wurde bei 200 g für 30 Minuten zentrifugiert, und der Überstand wurde werter bei 100000 × g für 90 Minuten (4°C) ultrazentrifugiert. Der letzte Überstand wurde gegen einen Dialysepuffer dialysiert, der dieselbe Komponente ist, wie der Homogenisierungspuffer ohne DOC. Das Dialysat des Enzympräparats wurde bis zum Assay bei –20°C gelagert.
Die PDE4 Wirksamkeit wurde mit einem Phosphodiesterase [³H]cAMP SPA Enzyme Assay System (Amersham Pharmacia Biotech) unter Verwendung einer Optiplate mit 96 Vertiefungen bestimmt. Die Reaktionen wurden durch das Hinzufügen von 0,025 μCi/Vertiefung von [³H]cAMP zu der Enzymmischung initiiert, die 50 mM Tris- HCl (pH 7,5), 8,3 mM MgCl₂, 1,7 mM EGTA, und verschiedene Konzentrationen der Testverbindung oder des Vehikels enthielt. CI-930 (10 μM beim letzten), ein spezifischer PDE3-Hemmer, wurde ebenfalls der Reaktionsmischung hinzugefügt. Nach 15-minütiger Inkubation bei 30°C wurde 50 μL von SPA-Beads-Suspension jeder Vertiefung hinzugefügt. Die Vertiefungsplatte wurde dann durch einen Plattenmischer 20 Minuten lang geschüttelt. Die Radioaktivität in jeder Vertiefung wurde mit einem Top-Zähler gezählt.
Test-Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und zu jeweiligen Konzentrationen verdünnt, wobei die letzte Lösung 1 Vol-% DMSO enthielt.
IC₅₀-Werte von Testverbindungen für die Enzymaktivität von PDE4 wurden aus einer Regressionsanalyse für Log-Logit-Umrechnungswerte für die prozentuale Hemmung in den mit der Verbindung behandelten Röhren, verglichen mit denen der Kontrollprobe bestimmt. Die prozentuale Hemmung wurde mit der folgenden Gleichung berechnet: Hemmung (%) = {1 – (C – B)/(A – B)} × 100; wobei A, B und C jeweils Werte von Radioaktivitätszählungen (dpm) der Kontrollprobe, der Blindprobe und der mit der Verbindung behandelten Röhren bezeichnen.
2. Testergebnisse
Die folgende Tabelle illustriert die PDE-IV-hemmende Wirkung der repräsentativen Verbindung aus der Formel (I):

Beispiel Verbindungsname IC50 (μM)

107 6-{4-[4-(Aminocarbonyl)phenyl]-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}hexansäure < 1
(b) Hemmung bei TNF-alpha-Produktion in menschlichen einkernigen Zellen
1. Testverfahren
(1) Präparieren von einkernigen Zellen aus menschlichem peripherem Blut (PBMC).
Aus der Vena mediana cubiti gesunder Freiwilliger wurde Blut (30 ml pro Person) gewonnen, jeweils zu 15 mL auf Heparin enthaltende konische Röhren aufgeteilt, und dasselbe Volumen RPMI1640 wurde jeder Röhre hinzugefügt. Dann wurde verdünntes Blut in einer Zentrifugenröhre aus Polystyrol auf bis zu 20 mL Ficoll-Paque PLUS (Amersham Pharmacia Biotech) aufgefüllt. Nach Zentrifugieren bei 1600 Umdrehungen pro Minute für 30 Minuten wurden die Zellen, die sich im zentralen Bereich des Gradienten angesammelt hatten, über ein Kapillarröhrchen gesammelt und mit 40 mL RPMI1640 mehrmals unter Zentrifugieren bei 1200 Umdrehungen pro Minute für 10 Minuten gewaschen. Die schließlich ausgefällten PCMB wurden in RPMI1640, das 1% fötales Rinderserum und Antibiotika enthielt, suspendiert. Nach der Zellzählung wurde die letzte Suspension bei 3 × 10⁶ Zellen/mL im Kulturmedium präpariert.
(2) TNF-alpha Produktion aus stimulierten PBMC's
Menschliche PBMCs, die mit dem Dichtegradientenverfahren unter Verwendung von Ficoll-Paque PLUS präpariert wurden, wurden in dem oben erwähnten Kulturmedium mit der Konzentration 3 × 10⁶ Zellen/mL präpariert, und 0,5 mL der Lösung wurde in jede Vertiefung einer Kulturplatte mit 24 Vertiefungen gesät. Zellen wurden in dem CO₂-Inkubator für 24 Stunden mit 0,25 mL LPS inkubiert, unter Hinzufügung von 0,25 mL der Konzentrationen der Wirkstoffe oder Vehikel am Anfang der Inkubation. Die letzte Konzentration von LPS in dem Inkubationsmedium betrug 1 μg/mL. Nach 24 Stunden wurde der Überstand jeder Vertiefung durch Zentrifugieren bei 1700 Umdrehungen pro Minute für 10 Minuten, bei –80°C bis zum Assay gelagert. TNF-alpha-Level im Medium wurden mit ELISA gemessen.
Die IC₅₀-Werte der Wirkstoffe auf die Cytokinproduktion bei LPS-stimulierten PBMC wurden durch die Regressionsanalyse für die relativen Werte des Cytokinlevels in den mit den Wirkstoffen behandelten Vertiefungen verglichen mit denen der mit dem Vehikel behandelten bestimmt. 2. Testergebnisse

Beispiel Verbindungsname IC₅₀ (nM)

107 6-{4-[4-(Aminocarbonyl)phenyl]-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}hexansäure < 100
BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
Die folgenden Beispiel sind vorgesehen, um Einzelheiten zur Zubereitung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung weiter zu illustrieren. Die Beispiele sollen in keinster Weise Beschränkungen des Umfangs der vorliegenden Erfindung sein, und sie sollen nicht so ausgelegt werden. Ferner sollen die in den folgenden Beispielen beschriebenen Beispiele nicht so ausgelegt werden, dass sie die einize Gattung, die als die Erfindung angesehen wird, bildet, und jede Kombination der Verbindungen oder ihrer Gruppen können an sich eine Gattung bilden. Der Fachmann wird ohne weiteres erkennen, dass bekannte Variationen der Bedingungen und Verfahren der folgenden präparativen Prozeduren verwendet werden können, um diese Verbindungen herzustellen.
Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte werden durch die Anwendung oder Adaption bekannter Methoden hergestellt, zum Beispiel Methoden, wie sie in den Referenzbeispielen beschrieben werden, oder ihre offensichtlichen chemischen Äquivalente.
Die in den Präparaten, Beispielen und Formeln verwendeten Abkürzungen, Symbole und Begriffe haben die folgenden Bedeutungen.

DMF: N,N-Dimethylformamid
EtOAc oder AcOEt: Ethylacetat
THF: Tetrahydrofuran
Et3N: Triethylamin
MeOH: Methanol
EtOH: Ethanol
BuOH: Butanol
DCM: Dichlormethan
Pd/C: Palladium auf Kohlepulver

Präparat 1
Einer Suspension von 2-Pyridinthiol (17 g) in Tetrahydrofuran (200 mL) wurde 'Triethylamin (15,5 g) in einem Eiswasserbad unter N₂ hinzugegeben. Dem wurde eine Lösung von 4-Cyanobenzoylchlorid (25,3 g) in Tetrahydrofuran (80 mL) unter 10°C über 30 Minuten hinzugegeben. Nach 15 Minuten wurde das Bad entfernt und die Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit gelöstem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand (38 g) wurde mit Isopropylether zerrieben, um S-(2-Pyridinyl)4-cyanobenzencarbothioat (32,5 g) als einen blassbraunen Feststoff zu ergeben.
S-(2-Pyridinyl)4-cyanobenzencarbothioat

NMR (CDCl₃, δ): 7,38 (1H, t, J = 7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75-7,87 (3H, m), 8,11 (2H, d, J = 8 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 241 (M+H)

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine im wesentlichen gleiche Weise gewonnen, wie die aus Präparat 1.
Präparat 2
S-(2-Pyridinyl)2-chlor-4-pyridincarbothioat

NMR (CDCl₃, δ): 7,40 (1H, m), 7,65-7,75 (2H, m), 7,75-7,90 (2H, m), 8,62 (1H, d, J = 5 Hz), 8,70 (1H, m)

Präparat 3
S-(2-Pyridinyl)3-cyanobenzencarbothioat

NMR (CDCl₃, δ): 7,39 (1H, m), 7,66 (1H, t, J = 8 Hz), 7,72 (1H, t, J = 8 Hz), 7,83 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8 Hz), 8,29 (1H, s), 8,71 (1H, m)
MS (ESI+): m/z 241 (M+H)

Präparat 4
S-(2-Pyridinyl)3-methoxybenzencarbothioat

NMR (CDCl₃, δ): 3,87 (3H, s), 7,16 (1H, m), 7,32-7,44 (2H, m), 7,51 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 8 Hz), 7,71-7,83 (2H, m), 8,69 (1H, m)

Präparat 5
Einer Lösung von 2-Ethyl-1H-pyrrol in Toluol (120 mL) wurde tröpfchenweise 1 M Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (170 mL) in einem Trockeneisacetonbad unter –60°C über 30 Minuten hinzugefügt. Dann wurde die Mischung 40 Minuten in einem Eiswasserbad gerührt. Dieser Reaktionsmischung wurde S-(2-Pyridinyl)4-cyanobenzencarbothioat (15,2 g) portionsweise über 10 Minuten in einem Trockeneis-Acetonbad hinzugefügt. Nach 1,5 Stunden Rühren wurde dem gesättigtes Ammoniumchlorid (100 mL) hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur gelassen. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 1 N Natriumhydroxid (100 mL) zweimal, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde mit Isopropylether verrieben, um 4-[(5-Ethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]benzonitril (12,7) als einen blassgelben Feststoff zu ergeben.
4-[(5-Ethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]benzonitril

NMR (CDCl₃, δ): 1,32 (3H, t, J = 8 Hz), 2,75 (2H, q, J = 8 Hz), 6,11 (1H, d, J = 5 Hz), 6,76 (1H, d, J = 5 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8 Hz), 9,49 (1H, br s)
MS (ESI⁺): m/z 225 (M+H)

Die folgende Verbindung wurde im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die aus Präparat 5.
Präparat 6
(2E)-1-(5-Ethyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-phenyl-2-propen-1-on

NMR (CDCl₃, δ): 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7 Hz), 6,10 (1H, m), 7,02 (1H, m), 7,27 (1H, d, J = 16 Hz), 7,35-7,43 (3H, m), 7,63 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 16 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 226 (M+H)

Präparat 7
Einer Lösung von 4-[(5-Ethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]-benzonitril (12,5 g) in N,N-Dimethylformamid (63 mL) wurde 60% Natriumhydrid in Öl (2,68 g) in einem Eiswasserbad unter N₂ hinzugefügt. Nach 30 Minuten, wurde der Mischung 1- (Aminooxy)-2,4-dinitrobenzen (13,3 g) hinzugefügt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Wasser (100 mL) 3 mal, mit 1 N Natriumhydroxid (100 mL) und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatografie auf Silicagel (Silicagel, 500 mL) unter Eluieren mit Hexanchloroform = 1-2, 1-5, und 1-10 gereinigt, gefolgt von Verreiben mit Isopropylether, um 4-[(1-Amino-5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]benzonitril (8,1 g, 60,7%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. Die gemischte Fraktion und die Mutterschicht (7 g) wurden erneut wurde mit Flash-Chromatografie auf Silicagel (Silicagel, 200 mL) unter Eluieren mit Hexan-Chloroform = 2-1 und 1-1 gereinigt, gefolgt von Verreiben mit Isopropylether, um 4-[(1-Amino-5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]benzonitril (2,0 g, 15%) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
4-[(1-Amino-5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]-benzonitril

NMR (CDCl₃, δ): 1,29 (3H, t, J = 8 Hz), 2,77 (2H, q, J = 8 Hz), 5,75 (2H, br s), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 240 (M+H)

Die folgenden Verbindungen wurden im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die aus Präparat 7.
Präparat 8
(1-Amino-5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)(2-chlor-4-pyridinyl)methanon

NMR (CDCl₃, δ): 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7 Hz), 5,71 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,50 (1H, d, J = 4 Hz), 7,61 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 4 Hz)
MS: (m/z) 250 (M+H)

Präparat 9
3-[(1-Amino-5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]-benzonitril

NMR (CDCl₃, δ): 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7 Hz), 5,74 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,59 (1H, t, J = 8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8 Hz), 8,06 (1H, s)

Präparat 10
(2E)-1-(1-Amino-5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-phenyl-2-propen-1-on

NMR (CDCl₃, δ): 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 16 Hz), 7,37-7,43 (3H, m), 7,62 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 16 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 241 (M+H)

Präparat 11
(1-Amino-5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)(3-methoxyphenyl)-methanon

NMR (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7 Hz), 3,86 (3H, s), 5,79 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 4 Hz), 7,07 (1H, m), 7,29-7,40 (3H, m)
MS (ESI⁺): m/z 245

Präparat 12
(1-Amino-5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)(5-brom-3-pyridinyl)-methanon

NMR (CDCl₃, δ): 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7 Hz), 5,72 (2H, s), 5,96 (1H, m), 6,65 (1H, m), 8,19 (1H, m), 8,70 (1H, m), 8,89 (1H, m)

Präparat 13
Einer Lösung von tert-Butyl 3-oxobutanoat (20,0 g) in Tetrahydrofuran (200 mL) wurde 60% Natriumhydrid in Öl (5,56 g) portionsweise über 20 Minuten in einem Eiswasserbad unter N₂ hinzugegeben. Nach 40 Minuten wurde der Mischung 5-Iodpentanoat (35,6 g) bei der Temperatur hinzugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Mischung bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung bei 50°C 24 Stunden lang erwärmt. Die abgekühlte Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatografie auf Silicagel (Silicagel, 1 L) unter Eluieren mit Hexan-Ethylacetat = 50-1, 20-1, 10-1 und 8-1 gereinigt, um 1-tert-Butyl7-ethyl2-acetylheptandioat (27,3 g, 75,4%) als farbloses Öl zu ergeben.
1-tert-Butyl7-ethyl2-acetylheptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,20-1,38 (5H, m), 1,46 (9H, s), 1,54-1,71 (2H, m), 1,75-1,87 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,30 (2H, t, J = 8 Hz), 3,30 (12H, t, J = 8 Hz), 4,11 (2H, q, J = 8 Hz)

Die folgenden Verbindungen wurden im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die von Präparat 13.
Präparat 14
tert-Butyl2-acetylhexanoat

NMR (CDCl₃, δ): 0,90 (3H, t, J = 8 Hz), 1,28-1,40 (4H, m), 1,46 (9H, s), 1,73-1,89 (2H, m), 2,22 (3H, s), 3,30 (1H, t, J = 8 Hz)

Präparat 15
1-tert-Butyl8-ethyl2-acetyloctandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,21-1,33 (7H, m), 1,46 (9H, s), 1,54-1,69 (2H, m), 1,74-1,85 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,29 (1H, t, J = 8 Hz), 4,12 (2H, q, J = 8 Hz)

Präparat 16
Einer Suspension von Magnesiumchlorid (1,33 g) in Dichlormethan (40 mL) wurde 1-tert-Butyl7-ethyl2-acetylheptandioat (4,0 g) bei Umgebungstemperatur unter N₂ zugesetzt. Dieser Mischung wurde tröpfchenweise Pyridin (2,26 mL) in einem Eiswasserbad zugesetzt. Die Mischung wurde dann bei Umgebungstemperatur 40 Minuten lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 3-Cyanobenzoylchlorid (3,01 g) in Dichlormethan (6 mL) tröpfchenweise über 2 Minuten zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Der Mischung wurde 1 N Wasserstoffchlorid und Ethylacetat in einem Eiswasserbad zugesetzt. Die organische Schicht wurde mit 1 N Wasserstoffchlorid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck verdampft, um einen Feststoff zu ergeben. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatografie auf Silicagel (Silicagel, 300 mL) unter Eluieren mit Hexan-Ethylacetat = 10-1, 8-1, 5-1 und 3-1 gereinigt, um 1-tert-Butyl7-ethyl2-acetyl-2-(3-cyanobenzoyl)heptandioat (4,23 g, 72,9%) als farbloses Öl zu ergeben.
1-tert-Butyl7-ethyl2-acetyl-2-(3-cyanobenzoyl)-heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 8 Hz), 1,28-1,40 (11H, m), 1,63-1,75 (2H, m), 2,19-2,28 (2H, m), 2,32 (2H, t, J = 8 Hz), 2,45 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 8 Hz), 7,56 (1H, t, J = 8 Hz), 7,80 (2H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,95 (2H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,06 (1H, br s)
MS (ESI⁺): m/z 416 (M+H)

Die folgenden Verbindungen wurden im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die von Präparat 16.
Präparat 17
1-tert-Butyl7-ethyl2-acetyl-2-[3-(trifluormethyl)benzoyl]heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32 (9H, s), 1,36-1,75 (4H, m), 2,15-2,36 (4H, m), 2,45 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 7,56 (1H, t, J = 8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8 Hz), 8,04 (1H, s)

Präparat 18
1-tert-Butyl7-ethyl2-acetyl-2-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,27-1,42 (2H, m), 1,34 (9H, s), 1,65-1,77 (2H, m), 2,16-2,35 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,43 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 7,87 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,73 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 406 (M+H)

Präparat 31
1-tert-Butyl7-ethyl2-acetyl-2-[3-(1,3-oxazol-5-yl)benzoyl]heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33 (9H, s), 1,30-1,43 (2H, m), 1,62-1,76 (2H, m), 2,17-2,35 (4H, m), 2,44 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 7,42 (1H, s), 7,48 (1H, t, J = 8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8 Hz), 7,94 (1H, s), 8,09 (1H, m)

Präparat 19
1-tert-Butyl7-ethyl2-acetyl-2-[(4-chlor-2-pyridinyl)carbonyl]heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23-1,30 (3H, m), 1,25 (9H, s), 1,40-1,58 (2H, m), 1,65-1,77 (2H, m), 2,10-2,21 (2H, m), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 2,61 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 7,39 (1H, m), 8,04 (1H, m), 8,43 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 426 (M+H)

Präparat 20
1-tert-Butyl7-ethyl2-acetyl-2-(6-chinolinylcarbonyl)heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30 (9H, s), 1,32-1,47 (2H, m), 1,64-1,77 (2H, m), 2,26-2,38 (4H, m), 2,46 (3H, s), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 7,48 (1H, m), 8,04 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2 Hz), 9,00 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 442 (M+H)

Präparat 21
1-tert-Butyl7-ethyl2-acetyl-2-(2-chlorisonicotinoyl)heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,20-1,40 (14H, m), 1,61-1,75 (2H, m), 2,19-2,28 (2H, m), 2,20 (2H, t, J = 8 Hz), 2,31 (2H, t, J = 8 Hz), 2,46 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1 Hz), 8,50 (1H, d, J = 7 Hz)

Präparat 22
tert-Butyl2-acetyl-2-(4-cyanobenzoyl)hexanoat

NMR (CDCl₃, δ): 0,90 (3H, t, J = 8 Hz), 1,20-1,44 (13H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,45 (3H, s), 7,70 (2H, d, J = 8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz)

Präparat 23
1-tert-Butyl7-ethyl2-acetyl-2-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (9H, s), 1,32-1,45 (2H, m), 1,65-1,77 (2H, m), 2,18-2,28 (2H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 8,20 (1H, m), 8,80 (2H, m)
MS: (m/z) 470, 472 (M+H)

Präparat 24
Ethyl2-(4-fluorbenzoyl)-3-oxobutanoat

NMR (CDCl₃, δ): (Mischung von Tautomeren) 0,97 und 1,02 (3H, t, J = 7 Hz), 2,07 und 2,42 (3H, s), 4,01 und 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 7,06-7,18, 7,56, und 7,85 (4H, m)
MS (ESI⁺): m/z 275 (M+H)

Präparat 25
1-tert-Butyl8-ethyl2-acetyl-2-(3-cyanobenzoyl)octandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,21-1,46 (16H, m), 1,56-1,70 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 8 Hz), 2,45 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 8 Hz), 7,56 (1H, t, J = 8 Hz), 7,80 (2H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,95 (2H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,05 (1H, br s)

Präparat 26
1-tert-Butyl7-ethyl2-acetyl-2-[(6-chlor-2-pyridinyl)carbonyl]heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,27 (9H, s), 1,20-1,78 (4H, m), 2,08 (2H, t, J = 7 Hz), 2,26-2,40 (2H, m), 2,69 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8 Hz), 7,81 (1H, t, J = 8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 426

Präparat 27
1-tert-Butyl7-ethyl2-acetyl-2-(3-methoxybenzoyl)heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, m), 1,34 (9H, s), 1,20-1,92 (4H, m), 2,10-2,38 (4H, m), 2,41 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,04-4,22 (2H, m), 7,08 (1H, br), 7,23-7,40 (3H, m)

Präparat 28
1-tert-Butyl7-ethyl2-acetyl-2-(3-fluorbenzoyl)heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 (9H, s), 1,35-1,45 (2H, m), 1,64-1,74 (2H, m), 2,16-2,35 (4H, m), 2,42 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 7,24 (1H, m), 7,35-7,43 (1H, m), 7,46-7,53 (2H, m)

Präparat 29
1-tert-Butyl7-ethyl2-acetyl-2-(3-chinolinylcarbonyl)heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33 (9H, s), 1,33-1,53 (2H, m), 1,65-1,78 (2H, m), 2,25-2,43 (4H, m), 2,47 (3H, s), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 7,63 (1H, t, J = 8 Hz), 7,81-7,87 (1H, t, J = 8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 8,56 (1H, m), 9,24 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 442

Präparat 30
1-tert-Butyl7-ethyl2-(2-chlorisonicotinoyl)-2-(methoxyacetyl)heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32-1,45 (2H, m), 1,36 (9H, s), 1,64-1,78 (2H, m), 2,16-2,28 (2H, m), 2,31 (2H, t, J = 7 Hz), 3,36 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,25 (1H, d, J = 17 Hz), 4,39 (1H, d, J = 17 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,54 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 456

Präparat 31
1-tert-Butyl7-ethyl2-(methoxyacetyl)-2-(3-methoxybenzoyl)heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,33 (2H, m), 1,34 (9H, s), 1,60-1,75 (2H, m), 2,15-2,40 (4H, m), 3,38 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,39 (1H, d, J = 17 Hz), 4,55 (1H, d, J = 17 Hz), 7,07 (1H, m), 7,26-7,34 (3H, m)
MS (ESI⁺): m/z 451

Präparat 32
1-tert-Butyl7-ethyl2-(methoxyacetyl)-2-(6-chinolinylcarbonyl)heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32 (9H, s), 1,30-1,50 (2H, m), 1,65-1,78 (2H, m), 2,26-2,44 (4H, m), 3,38 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 17 Hz), 4,57 (1H, d, J = 17 Hz), 7,47 (1H, m), 8,03 (1H, d, J = 8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8 Hz), 8,27 (1H, s), 9,01 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 472

Präparat 33
1-tert-Butyl7-ethyl2-(3-chlorbenzoyl)-2-(methoxyacetyl)heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 (9H, s), 1,20-1,50 (2H, m), 1,60-1,73 (2H, m), 2,25-2,35 (4H, m), 3,37 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,35 (1H, d, J = 17 Hz), 4,50 (1H, d, J = 17 Hz), 7,34 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 7,73 (1H, m)

Präparat 34
1-tert-Butyl7-ethyl2-acetyl-2-(3-methylbenzoyl)heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,40 (2H, m), 1,33 (9H, s), 1,60-1,72 (2H, m), 2,10-2,38 (4H, m), 2,21 (3H, s), 2,39 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 7,26-7,36 (2H, m), 7,48-7,62 (2H, m)
MS (ESI⁺): m/z 405

Präparat 35
1-tert-Butyl7-ethyl2-(methoxyacetyl)-2-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (9H, s), 1,30-1,45 (2H, m), 1,62-1,76 (2H, m), 2,20-2,36 (4H, m), 2,40 (3H, s), 3,38 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,34 (1H, d, J = 17 Hz), 4,49 (1H, d, J = 17 Hz), 7,86 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,73 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 436

Präparat 36
1-tert-Butyl7-ethyl2-acetyl-2-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (9H, s), 1,32-1,45 (2H, m), 1,65-1,77 (2H, m), 2,18-2,28 (2H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 8,20 (1H, m), 8,80 (2H, m)
MS (ESI⁺): m/z 470, 472

Präparat 37
1-tert-Butyl7-ethyl2-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-2-(methoxyacetyl)heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,44 (2H, m), 1,37 (9H, s), 1,65-1,77 (2H, m), 2,18-2,36 (4H, m), 3,36 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,28 (1H, d, J = 17 Hz), 4,40 (1H, d, J = 17 Hz), 8,18 (1H, m), 8,80 (2H, m)
MS (ESI⁺): m/z 500, 502

Präparat 38
1-tert-Butyl7-ethyl2-acetyl-2-[(5,6-dichlor-3-pyridinyl)carbonyl]heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,40 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,65-1,75 (2H, m), 2,18-2,27 (2H, m), 2,28-2,37 (2H, m), 2,44 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz)

Präparat 39
1-tert-Butyl6-ethyl2-(methoxyacetyl)-2-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]hexandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (9H, s), 1,60-1,80 (2H, m), 2,20-2,45 (4H, m), 2,39 (3H, s), 3,38 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 18 Hz), 4,50 (1H, d, J = 18 Hz), 7,87 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,73 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 422

Präparat 40
1-tert-Butyl5-ethyl2-(methoxyacetyl)-2-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]pentandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (9H, s), 2,23-2,70 (4H, m), 2,39 (3H, s), 3,37 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,32 (1H, d, J = 18 Hz), 4,43 (1H, d, J = 18 Hz), 7,84 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,73 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 408

Präparat 41
1-tert-Butyl6-ethyl2-acetyl-2-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]hexandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34 (9H, s), 1,60-1,75 (2H, m), 2,20-2,39 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,46 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 7,87 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,73 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 392

Präparat 42
1-tert-Butyl5-ethyl2-acetyl-2-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]pentandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (9H, s), 2,39 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,35-2,47 (2H, m), 2,56-2,70 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 7,88 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,74 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 378

Präparat 43
1-tert-Butyl5-ethyl2-acetyl-2-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]pentandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (9H, s), 2,40 (2H, t, J = 7 Hz), 2,59 (2H, t, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 8,20 (1H, t, J = 3 Hz), 8,81 (2H, dd, J = 7, 3 Hz)

Präparat 44
1-tert-Butyl7-ethyl2-(3-cyanobenzoyl)-2-(methoxyacetyl)heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,20-1,41 (14H, m), 1,60-1,74 (2H, m), 2,27-2,34 (4H, m), 3,37 (83H, s), 4,10 (2H, q, J = 8 Hz), 4,29 (1H, d, J = 16 Hz), 4,46 (1H, d, J = 16 Hz), 7,55 (1H, t, J = 8 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,04 (1H, br s)

Präparat 45
1-tert-Butyl7-ethyl2-[(acetyloxy)acetyl]-2-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,22-1,28 (5H, m), 1,36 (9H, s), 1,68 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,32 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 5,07 (1H, d, J = 18 Hz), 5,34 (1H, d, J = 18 Hz), 8,21 (1H, m), 8,81 (2H, m)

Präparat 46
1-tert-Butyl7-ethyl2-acetyl-2-(3-cyanobenzoyl)-heptanedioat (4,2 g) wurde Trifluoressigsäure (20 mL) in einem Eiswasserbad zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde das Bad entfernt, und die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 1 Stunde wurde die Mischung konzentriert. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und unter vermindertem Druck verdampft, um Ethyl6-(3-cyanobenzoyl)-7-oxooctanoat (3,20 g, 100,4%) als farbloses Öl zu ergeben.
Ethyl6-(3-cyanobenzoyl)-7-oxooctanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 8 Hz), 1,28-1,40 (2H, m), 1,60-1,74 (2H, m), 1,91-2,14 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,31 (2H, t, J = 8 Hz), 4,11 (2H, q, J = 8 Hz), 4,39 (1H, t, J = 8 Hz), 7,64 (1H, t, J = 8 Hz), 7,87 (2H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,20 (2H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,26 (1H, br s)
MS (ESI^–): m/z 314 (M-H)

Die folgenden Verbindungen wurden im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die von Präparat 46.
Präparat 47
Ethyl7-oxo-6-[3-(trifluormethyl)benzoyl]octanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32-1,43 (2H, m), 1,62-1,77 (2H, m), 1,96-2,17 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,44 (1H, t, J = 7 Hz), 7,64 (1H, t, J = 8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8 Hz), 8,24 (1H, s)

Präparat 48
Ethyl6-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]-7-oxooctanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,27-1,44 (2H, m), 1,65-1,75 (2H, m), 1,90-2,12 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,25-2,34 (2H, m), 2,43 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,42 (1H, t, J = 7 Hz), 8,03 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,98 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 306 (M+H)

Präparat 49
Ethyl6-[(4-chlor-2-pyridinyl)carbonyl]-7-oxooctanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34-1,48 (2H, m), 1,62-1,77 (2H, m), 1,80-2,10 (2H, m), 2,31 (2H, t, J = 7 Hz), 2,34 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,83-4,92 (1H, m), 7,49 (1H, dd, J = 2 Hz, 5 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 326 (M+H)

Präparat 50
Ethyl7-oxo-6-(6-chinolinylcarbonyl)octanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36-1,48 (2H, m), 1,65-1,78 (2H, m), 2,00-2,18 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,58 (1H, t, J = 8 Hz), 7,54 (1H, m), 8,18 (1H, d, J = 8 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,32 (1H, d, J = 8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2 Hz), 9,05 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 342 (M+H)

Präparat 51
Ethyl7-(1,3-oxazol-5-yl)-7-oxoheptanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,41 (2H, m), 1,76 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,31 (2H, m), 3,20 (2H, m), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 7,94 (1H, s), 8,10 (1H, s)

Präparat 52
Ethyl6-(2-chlorisonicotinoyl)-7-oxooctanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 8 Hz), 1,30-1,40 (2H, m), 1,60-1,71 (2H, m), 1,90-2,14 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,25-2,74 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 8 Hz), 4,32 (1H, t, J = 8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1 Hz), 8,09 (1H, d, J = 7 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 326 (M+H)

Präparat 53
4-(2-Acetylhexanoyl)benzonitril

NMR (CDCl₃, δ): 0,90 (3H, t, J = 8 Hz), 1,18-1,44 (4H, m), 1,90-2,12 (2H, m), 2,17 (3H, s), 4,40 (1H, t, J = 8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8 Hz), 8,08 (2H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI^–): m/z 242 (M-H)

Präparat 54
Ethyl6-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-7-oxooctanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32-1,43 (2H, m), 1,60-1,76 (2H, m), 1,96-2,15 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,36 (1H, t, J = 7 Hz), 8,37 (1H, s), 8,87 (1H, br), 9,07 (1H, br)
MS: (m/z) 370, 372 (M+H)

Präparat 55
Ethyl7-(3-cyanobenzoyl)-8-oxononanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,21-1,44 (7H, m), 1,55-1,69 (2H, m), 1,89-2,15 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,29 (2H, t, J = 8 Hz), 4,12 (2H, q, J = 8 Hz), 4,39 (1H, t, J = 8 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,27 (1H, br s)
MS (ESI⁺): m/z 330 (M+H)

Präparat 56
Ethyl6-[(6-chlor-2-pyridinyl)carbonyl]-7-oxooctanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36-1,52 (2H, m), 1,63-1,75 (2H, m), 1,77-2,06 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,82 (1H, t, J = 7 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8 Hz), 7,82 (1H, t, J = 8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 326

Präparat 57
Ethyl6-(3-methoxybenzoyl)-7-oxooctanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,43 (2H, m), 1,60-1,77 (2H, m), 1,92-2,12 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,31 (2H, t, J = 7 Hz), 3,88 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,42 (1H, t, J = 7 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8 Hz), 7,46-7,58 (2H, m)
MS (ESI⁺): m/z 321

Präparat 58
Ethyl6-(3-fluorbenzoyl)-7-oxooctanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,28-1,42 (2H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 1,90-2,13 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,37 (1H, t, J = 7 Hz), 7,26-7,33 (1H, m), 7,43-7,52 (1H, m), 7,63-7,68 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 309

Präparat 59
Ethyl7-oxo-6-(3-chinolinylcarbonyl)octanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,47 (2H, m), 1,63-1,77 (2H, m), 1,98-2,18 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,31 (2H, t, J = 7 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,55 (1H, t, J = 7 Hz), 7,66 (1H, t, J = 8 Hz), 7,87 (1H, t, J = 8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz), 9,43 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 342

Präparat 60
Ethyl6-(2-chlorisonicotinoyl)-8-methoxy-7-oxooctanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,28-1,43 (2H, m), 1,66 (2H, t, J = 7 Hz), 1,73-1,86 (1H, m), 1,93-2,07 (1H, m), 2,73 (2H, t, J = 7 Hz), 3,23 (3H, s), 3,89 (1H, d, J = 17 Hz), 4,00 (1H, d, J = 17 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,58 (1H, t, J = 7 Hz), 7,66 (1H, d, J = 5 Hz), 7,78 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 356, MS (ESI^–): m/z 354

Präparat 61
Ethyl8-methoxy-6-(3-methoxybenzoyl)-7-oxooctanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,43 (2H, m), 1,60-1,73 (2H, m), 1,79-2,04 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 3,27 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,00 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,66 (1H, t, J = 7 Hz), 7,13 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,45-7,55 (2H, m)

Präparat 62
Ethyl8-methoxy-7-oxo-6-(6-chinolinylcarbonyl)octanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34-1,47 (2H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 1,86-2,10 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz), 3,24 (3H, s), 4,02-4,10 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,83 (1H, t, J = 7 Hz), 7,48-7,55 (1H, m), 8,16-8,33 (3H, m), 8,49 (1H, m), 9,02 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 372

Präparat 63
Ethyl6-(3-chlorbenzoyl)-8-methoxy-7-oxooctanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,44 (2H, m), 1,60-1,74 (2H, m), 1,75- 1,92 (1H, m), 1,94-2,10 (1H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 3,25 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 17 Hz), 4,02 (1H, d, J = 17 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,63 (1H, t, J = 7 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8 Hz), 7,94 (1H, s)

Präparat 64
Ethyl6-(3-methylbenzoyl)-7-oxooctanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,29-1,42 (2H, m), 1,60-1,73 (2H, m), 1,90-2,06 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,42 (1H, t, J = 7 Hz), 7,31-7,43 (2H, m), 7,73-7,78 (2H, m)

Präparat 65
Ethyl8-methoxy-6-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]-7-oxooctanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,47 (2H, m), 1,60-1,74 (2H, m), 1,75-1,93 (1H, m), 1,93-2,08 (1H, m), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 17 Hz), 4,03 (1H, d, J = 17 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,67 (1H, t, J = 7 Hz), 8,03 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,98 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 336

Präparat 66
Ethyl6-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-7-oxooctanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32-1,43 (2H, m), 1,60-1,76 (2H, m), 1,96-2,15 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,36 (1H, t, J = 7 Hz), 8,37 (1H, s), 8,87 (1H, br), 9,07 (1H, br)
MS (ESI⁺): m/z 370, 372

Preparation 67
Ethyl6-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-8-methoxy-7-oxooctanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,47 (2H, m), 1,60-1,72 (2H, m), 1,75-1,93 (1H, m), 1,95-2,08 (1H, m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz), 3,25 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 17 Hz), 4,02 (1H, d, J = 17 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,63 (1H, t, J = 7 Hz), 8,38 (1H, m), 8,88 (1H, m), 9,07 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 400, 402

Präparat 68
Ethyl6-[(5,6-dichlor-3-pyridinyl)carbonyl]-7-oxooctanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,43 (2H, m), 1,60-1,77 (2H, m), 1,95-2,17 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,32 (1H, t, J = 7 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2 Hz)

Präparat 69
Ethyl7-methoxy-5-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]-6-oxoheptanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 1,78-1,95 (1H, m), 1,95-2,12 (1H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 18 Hz), 4,02 (1H, d, J = 18 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,69 (1H, t, J = 7 Hz), 8,04 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,00 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 322

Präparat 70
Ethyl6-methoxy-4-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]-5-oxohexanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 2,08-2,55 (4H, m), 2,44 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 18 Hz), 4,01 (1H, d, J = 18 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,88 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,64 (1H, s), 9,04 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 308

Präparat 71
Ethyl5-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]-6-oxoheptanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 1,96-2,13 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,43 (1H, t, J = 7 Hz), 8,04 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,97 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 292

Präparat 72
Ethyl4-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]-5-oxohexanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 2,20 (3H, s), 2,26-2,48 (4H, m), 2,43 (3H, s), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 4,62 (1H, t, J = 7 Hz), 8,08 (1H, s), 8,64 (1H, s), 9,02 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 278

Präparat 73
Ethyl4-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-5-oxohexanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 2,26 (3H, s), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (2H, t, J = 7 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 8,65 (1H, s), 8,94 (1H, s), 9,22 (1H, s)

Präparat 74
Ethyl6-(3-cyanobenzoyl)-8-methoxy-7-oxooctanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,19-1,43 (12H, m), 1,57-1,70 (2H, m), 1,80 (1H, m), 1,99 (1H, m), 2,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,24 (3H, s), 3,91 (1H, d, J = 16 Hz), 4,01 (1H, d, J = 16 Hz), 4,09 (2H, q, J = 8 Hz), 4,65 (1H, t, J = 8 Hz), 7,64 (1H, t, J = 8 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,25 (1H, br s)

Präparat 75
Ethyl8-(acetyloxy)-6-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-7-oxooctanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,98-2,06 (5H, m), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,47 (1H, t, J = 7 Hz), 4,66 (d, J = 17 Hz), 4,74 (d, J = 17 Hz), 8,37 (1H, m), 8,88 (1H, m), 9,06 (1H, m)

Präparat 76
Einer Lösung von Meldrumsäure (30 g, 0,208 Mol) in Dichlormethan (420 mL) wurde Pyridin (33,7 mL, 0,416 Mol) über 3 Minuten in einem Eis-Methanol-Bad unter Stickstoffatmosphäre (–9°C) zugesetzt. Dieser Mischung wurde tröpfchenweise eine Lösung von Methoxyacetylchlorid (24,8 g) in Dichlormethan (180 mL) über eine Periode von 1 Stunde bei dieser Temperatur zugesetzt. Nach dem Zusetzen wurde die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur 1 Stunde lang gerührt, und bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang. Die Mischung wurde mit 1 N Salzsäure (600 mL) gequencht. Die organische Schicht wurde separiert, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck verdampft, um 5-(Methoxyacetyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion als dunkel-oranges Öl (38,1 g, 84,7%) zu ergeben.
5-(Methoxyacetyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion

NMR (CDCl₃, δ): 1,75 (6H, s), 3,53 (3H, s), 4,87 (2H, s)

Präparat 77
Eine Lösung von 5-(Methoxyacetyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (38 g) in tert-Butanol (120 mL) und Toluol (120 mL) wurde 2 Stunden lang am Rückfluss unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck verdampft, um braunes Öl (32,5 g) zu ergeben. Der Rückstand wurde in Hexan-Ethylacetat = 2-1 (200 mL) gelöst und dem wurde Silicagel (65 g) zugesetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung gefiltert und mit Hexan-Ethylacetat = 2-1 (200 mL) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um tert-Butyl 4-methoxy-3-oxobutanoat als blassgelbes Öl (30,1 g, 91,0%) zu ergeben.
tert-Butyl4-methoxy-3-oxobutanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,50 (9H, s), 3,41 (2H, s), 3,43 (3H, s), 4,08 (2H, s)

Präparat 78
Einer Mischung von 1-(3-Chlorphenyl)-1,3-butandion (500 mg), 5-(Iodmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan (716 mg), und Calciumcarbonat (351 mg) in Dimethylsulfoxid (2.5 mL) wurde 14 Stunden lang bei Zimmertemperatur und 7 Stunden bei 40°C gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (20 mL) und Wasser (10 mL) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (10 × 2 mL) und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um ein braunes Öl zu ergeben. Flash-Chromatografie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat-Hexan = 1-10, bis 2-5 erbrachte 1-(3-Chlorphenyl)-2-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methyl]-1,3-butandion als gelbes Öl (614 mg).
1-(3-Chlorphenyl)-2-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methyl]-1,3-butandion

NMR (CDCl₃, δ): 1,39 (6H, s), 1,70 (1H, m), 1,91-2,15 (2H, m), 2,16 (3H, s), 3,61 (2H, m), 3,88 (2H, m), 4,46 (1H, t, J = 7 Hz), 7,44 (1H, t, J = 9 Hz), 7,57 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 9 Hz), 7,96 (1H, m)

Die folgenden Verbindungen wurden im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die von Präparat 78.
Präparat 79
1-tert-Butyl7-ethyl2-(1,3-oxazol-5-ylcarbonyl)heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32-1,38 (11H, m), 1,67 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,30 (2H, m), 3,86 (1H, t, J = 7 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 7,86 (1H, s), 8,03 (1H, s)

Präparat 80
1-tert-Butyl7-ethyl2-[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)carbonyl]heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33-1,41 (11H, m), 1,64 (2H, m), 1,93 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,69 (2H, s), 3,79 (1H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz)

Präparat 81
Eine Mischung von Pentan-2,4-dion (5,0 g), Ethyl7-bromheptanoat (11,1 g), Calciumcarbonat (13,8 g), und Cäsiumcarbonat (1,63 g) in einer Mischung von Acetonitril (150 ml) und Dimethylsulfoxid (30 ml) wurde über Nacht bei 20°C gerührt, dann wurde Pentan-2,4-dion (5 g) zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei 20°C wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und 0,5 N Salzsäure aufgetrennt. Die organische Schicht wurde separiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Eluieren mit einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan (1:5) chromatografiert, um Ethyl8-acetyl-9-oxodecanoat (5,5 g) als Öl zu ergeben.
Ethyl7-acetyl-8-oxononanoat

(Mischung von Tautomeren, zu komplex, um zugeordnet zu werden)

Präparat 82
Einer Mischung von Ethyl7-acetyl-8-oxononanoat (4,0 g) und Magnesiumchlorid (1,27 g) in Dichlormethan (70 ml) wurde Pyridin (2,15 ml) bei 0°C zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 20°C gerührt, dann wurde eine Lösung von 4-Cyanobenzoylchlorid (2,87 g) in Dichlormethan (10 ml) zugesetzt. Nach Rühren für 3 Stunden bei 20°C wurde die Mischung zwischen Ether und 1 N Salzsäure aufgetrennt. Die organische Schicht wurde separiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Eluieren mit einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan (1:5) chromatografiert, um Ethyl7-acetyl-7-(4-cyanobenzoyl)-8-oxononanoat (3,52 g) als Öl zu ergeben.
1-tert-Butyl8-ethyl2-acetyl-2-(4-cyanobenzoyl)octandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,45 (4H, m), 1,30 (9H, s), 1,55-1,70 (2H, m), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 7,72 (2H, t, J = 9 Hz), 7,83 (2H, d, J = 9 Hz)

Präparat 83
Ethyl7-acetyl-7-(4-cyanobenzoyl)-8-oxononanoat (3,5 g) wurde in Trifluoressigsäure gelöst (12,6 ml) und die Mischung wurde bei 20°C 15 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde separiert, mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ (Magnesiumsulfat) getrocknet und verdampft, um Ethyl7-(4-cyanobenzoyl)-8-oxononanoat (2,25 g) als Öl zu ergeben.
Ethyl7-(4-cyanobenzoyl)-8-oxononanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,45 (4H, m), 1,55-1,70 (2H, m), 1,80-2,10 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,40 (1H, t, J = 7 Hz), 7,80 (2H, t, J = 9 Hz), 8,07 (2H, d, J = 9 Hz)

Präparat 84
Eine Mischung von Methyl4-(aminosulfonyl)benzoat (5,10 g) und Kaliumcarbonat (6,55 g) in Dimethoxyethan (50 mL) wurde 5 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen der Mischung wurde eine Lösung von Benzylchloridcarbonat (5,25 g) in Dimethoxyethan (30 mL) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde durch Zusetzen von 1 N Salzsäure (100 mL) gequencht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (200 mL) extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und verdampft, um ein blassgelbes Öl zu ergeben, das beim Stehen verfestigt wurde. Der Feststoff wurde in Diisopropylether (30 mL) zerrieben, um Methyl4-({[(benzyloxy)carbonyl]amino}sulfonyl)benzoat als weißes Pulver (3,38 g) zu ergeben.
Methyl4-({[(benzyloxy)carbonyl]amino}sulfonyl)benzoat

NMR (CDCl₃ _, δ): 3,98 (3H, s), 5,10 (2H, s), 7,22 (2H, m), 7,34 (3H, m), 7,64 (1H, s, br), 8,08 (2H, d, J = 9 Hz), 8,16 (2H, d, J = 9 Hz)

Präparat 85
Eine Suspension von Methyl4-({[(benzyloxy)carbonyl]amino}sulfonyl)benzoat (3,38 g) und 85% Kaliumhydroxid (1,28 g) in Methanol (40 mL) wurde 35 Minuten lang gerührt. Das Methanol wurde abgedampft, und der Mischung wurde 1 N Salzsäure (20 mL) zugesetzt. Ein weißer Kristall wurde gebildet, der durch Filtern gesammelt und mit Wasser und Diispropylether gewaschen wurde, und unter Vakuum getrocknet wurde. 4-({[(Benzyloxy)carbonyl]amino}sulfonyl)benzoesäure wurde als weißer Kristall gewonnen (2,92 g).
4-({[(Benzyloxy)carbonyl]amino}sulfonyl)benzoesäure

NMR (DMSO-d₆, δ): 5,06 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,33 (3H, m), 8,00 (2H, d, J = 9 Hz), 8,15 (2H, d, J = 9 Hz)
MS (ESI^–): m/z 334 (M-H)

Präparat 86
Einer Suspension von S-(2-pyridinyl)3-cyanobenzencarbothioat (2,40 g) in Toluol (10 mL) wurde Titanchlorid (1,99 g) unter einem Eis-Methanolbad über 5 Minuten zugesetzt (–7 bis –2°C). Nach 10 Minuten Rühren wurde eine Lösung von 2-Ethyl-1H-pyrrol (1,00 g) in Toluol (10 mL) über 5 Minuten zugesetzt (–4 bis 0°C). Die resultierende heterogene Mischung wurde bei Zimmertemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Es wurden Ethylacetat (20 mL) und Wasser (20 ml) zugesetzt und die Mischung wurde durch Celite gefiltert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (80 mL) und Wasser (30 mL) verdünnt, und das organische Extrakt wurde mit Wasser (30 mL), 1 N Natriumhydroxid (50 mL) und Kochsalzlösung (50 mL) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um einen dunkel gefärbten Kristall (2,46 g) zu ergeben. Der Kristall wurde in Diisopropylether (10 mL) zerrieben, um 3-[(5-Ethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]benzonitril als braunen Kristall (1,57 g, 70,1%) zu ergeben.
3-[(5-Ethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]benzonitril

NMR (CDCl₃, δ): 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7 Hz), 6,12 (1H, m), 6,78 (1H, m), 7,60 (1H, t, J = 8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8 Hz), 8,14 (1H, s), 9,50 (1H, s, br)

Präparat 87
Einer Suspension aus Magnesiumchlorid (3,01 g) in Tetrahydrofuran (30 mL) wurde tert-Butyl3-oxobutanoat (5,00 g) zugesetzt. Die Mischung wurde unter einem Eisbad gekühlt. Dann wurde Pyridin (5,00 g) über 15 Minuten zugesetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Zimmertemperatur wurde die resultierende Mischung unter dem Eisbad abgekühlt. Dem wurde eine Lösung von 2-Chlorbenzoylchlorid (4,98 g) in Tetrahydrofuran (30 mL) über 15 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Zusetzen von 1 N Salzsäure (65 mL) gequencht. Die Mischung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (150 mL) extrahiert). Das Extrakt wurde mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat (100 mL) und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, um tert-Butyl2-(3-chlorbenzoyl)-3-oxobutanoat als gelbes Öl (8,82 g) zu ergeben.
tert-Butyl 2-(3-chlorbenzoyl)-3-oxobutanoat

NMR (CDCl₃, δ): Mischung von Tautomeren: 1,20 und 1,27 (9H, s), 2,16 und 2,44 (3H, s), 7,33-7,71 (4H, m), 13,66 (1H, s)

Präparat 88
Eine Lösung von tert-Butyl2-(3-chlorbenzoyl)-3-oxobutanoat (8,82 g) in Trifluoressigsäure (40 mL) wurde 1 Stunde lang unter einem Eisbad gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (150 mL) und gesättigtem Natriumbicarbonat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und verdampft, um 1-(3-Chlorphenyl)-1,3-butandion als blassorangenen Kristall (5,33 g) zu ergeben.
1-(3-Chlorphenyl)-1,3-butandion

NMR (CDCl₃, δ): 2,21 (3H, s), 6,14 (1H, s), 7,38 (1H, t, J = 9 Hz), 7,48 (1H, d, J = 9 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9 Hz), 7,85 (1H, s)

Präparat 89
Einer Mischung von 2-(Trimethylsilyl)ethanol (20,5 g) und Pyridin (18,7 g) in Dichlormethan (40 mL) wurde eine Lösung von Ethandioyldichlorid (10,0 g) in Dichlormethan (20 mL) über 30 Minuten unter einem Eisbad (6 to 20°C) zugesetzt. Das Bad wurde entfernt, und die Mischung wurde 0,5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde gefiltert, und das Filtrat wurde zwischen Ethylacetat (200 mL) und 1 N Salzsäure (200 mL) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, um bis[2-(Trimethylsilyl)ethyl]oxalat als blassgelbes Öl (25,1 g) zu ergeben.
bis[2-(Trimethylsilyl)ethyl]oxalat

NMR (CDCl₃, δ): 0,08 (18H, s), 1,12 (4H, m), 4,38 (4H, m)

Präparat 90
Einer Suspension von Dimethylsulfon (7,00 g) in Diethylether (50 mL) wurde Kalium-tert-butoxide (8,76 g) zugesetzt. Der resultierenden Mischung wurde bis[2-(trimethylsilyl)-ethyl]oxalat (23,8 g) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Zimmertemperatur 36 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (100 mL) und 1 N Salzsäure (50 mL) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um ein dunkeloranges Öl zu ergeben. Flash-Säulenchromatografie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat-Hexan = 1-25 bis 8-5 erbrachte 2-(Trimethylsilyl)ethyl3-(methylsulfonyl)-2-oxopropanoat als blassbraunes Öl (8,37 g).
2-(Trimethylsilyl)ethyl3-(methylsulfonyl)-2-oxopropanoat

NMR (CDCl₃, δ): 0,08 (9H, s), 1,14 (2H, m), 3,11 (3H, s), 4,43 (4H, m), 4,56 (2H, s)
MS (ESI^–): m/z 265 (M-H)

Präparat 91
Eine Mischung von 4-Oxo-4-phenylbutansäure (5,00 g), Ethanol (2,59 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (6,46 g), und 4-(Dimethylamino)pyridin (171 mg) in N,N-Dimethylformamid (25 mL) wurde bei Zimmertemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (100 mL) und 1 N Salzsäure (75 mL) aufgetrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser (75 × 3 mL), gesättigtem Natriumbicarbonat (75 mL) und Kochsalzlösung (75 mL) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, um Ethyl4-oxo-4-phenylbutanoat als farbloses Öl (4,19 g) zu ergeben.
Ethyl4-oxo-4-phenylbutanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 2,76 (2H, t, J = 7 Hz), 3,32 (2H, t, J = 7 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7 Hz), 7,47 (2H, t, J = 9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9 Hz), 7,98 (2H, d, J = 9 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 207 (M+H)

Die folgende Verbindung wurde im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die aus Präparat 91.
Präparat 92
Ethyl5-oxo-5-phenylpentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 2,08 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7 Hz), 7,46 (2H, t, J = 9 Hz), 7,56 (1H, d, J = 9 Hz), 7,97 (2H, d, J = 9 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 221 (M+H)

Präparat 93
Eine Mischung von 2-Benzoylcyclohexanon (1.00 g), Natriumethoxid (404 mg) in Ethanol (5 mL) wurde 3,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zusetzen von 1 N Salzsäure (1 mL) gequencht. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und verdampft, um Ethyl7-oxo-7-phenylheptanoat als braunes Öl (1,33 g) zu ergeben.
Ethyl7-oxo-7-phenylheptanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (2H, m), 1,63-1,81 (4H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 7,47 (2H, t, J = 9 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7 Hz), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz)

Präparat 94
Einer Lösung von Ethyl7-chlor-7-oxoheptanoat (1,31 g) in Dichlormethan (25 mL) wurde eine Lösung von 2-(Trimethylsilyl)-1,3-thiazol (500 mg) in Dichlormethan (5 mL) unter Stickstoff zugesetzt. Nach 3 Stunden Rühren wurde die Reaktion durch Zusatz von Natriumbicarbonat (5 mL) gequencht. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (30 mL) und gesättigtem Natriumbicarbonat (30 mL) aufgetrennt, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, um ein farbloses Öl zu ergeben. Flash-Säulenchromatografie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat-Hexan = 1-10 bis 2-5 erbrachte Ethyl7-oxo-7-(1,3-thiazol-2-yl)heptanoat als farbloses Öl (778 mg).
Ethyl7-oxo-7-(1,3-thiazol-2-yl)heptanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,44 (2H, m), 1,64-1,85 (4H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 7,66 (1H, d, J = 3 Hz), 8,00 (1H, d, J = 3 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 256 (M+H)

Präparat 95
Einer Lösung von 7-Methoxy-7-oxoheptansäure (1,00 g) in Dichlormethan (10 mL) wurde eine Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (1,33 g) in Dichlormethan (2 mL) zugesetzt. Nach 0,5 Stunden Rühren wurde eine Lösung von 1-Methyl-1H-pyrrol (1,49 g) in Dichlormethan (2 mL) zugesetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden 40 Minuten lang gerührt, und bei 35°C 2 Stunden lang. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumbicarbonat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um ein braunes Öl zu ergeben. Flash-Säulenchromatografie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat-Hexan = 1-20 bis 4-5 erbrachte Methyl7-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-7-oxoheptanoat als farbloses Öl (615 mg).
Methyl7-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-7-oxoheptanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,34 (2H, m), 1,61-1,77 (4H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7 Hz), 3,66 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,13 (1H, m), 6,79 (1H, m), 6,93 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 238 (M+H)

Präparat 96
Eine Suspension von 4-({[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-sulfonyl)benzoesäure (2,90 g) in Dichlormethan (30 mL) wurde N,N-Dimethylformamid (190 mg) zugesetzt, gefolgt von Oxalylchlorid (1,15 g) unter einem Eisbad. Die Mischung wurde 0,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Die resultierende Mischung wurde weitere 5 Minuten am Rückfluss erhitzt, nachdem Oxalylchlorid (439 mg) zugesetzt wurde. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit Diisopropylether zerrieben, um Benzyl[4-(chlorcarbonyl)phenyl]sulfonylcarbamat als weißes Pulver (2,40 g) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion verwendet wurde.
Benzyl[4-(chlorcarbonyl)phenyl]sulfonylcarbamat
Präparat 97
Einer Suspension von Hydroxylaminhydrochlorid (29,4 g) in Dichlormethan (200 mL) wurde Diisopropylethylamin (54,6 g) über 3 Minuten in einem Methanol-Eisbad unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Beim Zusetzen bildete sich ein weißer Niederschlag. Nach 1 Stunde Rühren unter dem Bad wurde eine Lösung von Diphenylphosphinchlorid (20,0 g) in Dichlormethan (20 mL) über 60 Minuten zugesetzt.
Beim Zusetzen bildete sich ein weißer Kristall. Die Mischung wurde auf 0°C über 1 Stunde unter Rühren erwärmt. Die Reaktion wurde durch Zusetzen von Wasser (200 mL) über 3 Minuten gequencht. Nach Rühren der Mischung für 0,5 Stunden wurde der Kristall durch Filtrieren gesammelt. Der Kristall wurde mit Wasser (50 × 3 mL) gewaschen, gefolgt von Diisopropylether (50 × 3 mL). Der gesammelte Kristall wurde über Nacht an der Luft und 3 Stunden unter einem reduzierten Druck mit leichter Erwärmung (4°C) getrocknet, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in EtOH (Ethanol) zerrieben, um (Aminooxy)(diphenyl)phospinoxid als weißer Kristall (15,3 g) zu ergeben.
(Aminooxy)(diphenyl)phosphinoxid

NMR (CDCl₃, δ): 7,54-7,58 (6H, m), 7,74-7,83 (4H, m), 8,20-8,33 (2H, m)

Präparat 98
Einer Lösung von 1-(1H-pyrrol-2-yl)ethanon (5,00 g) in Tetrahydrofuran (100 mL) wurde Kalium tert-butoxid (6,17 g) in einem Wasserbad unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 1 Stunde Rühren wurde (Aminooxy)(diphenyl)phosphinoxid (12,8 g) über 2 Stunden zugesetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wurde über 3 Minuten Wasser (4 mL) zugesetzt, um eine klare Lösung zu ergeben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 mL) und Wasser (50 mL) aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (25 × 5 mL) extrahiert, und die kombinierte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, um ein braunes Öl (6,01 g) zu ergeben. Das Öl wurde in Diisopropylether (30 mL) gelöst, und der Lösung wurde Hexan (15 mL) zugesetzt, um einen blassgelben Kristall zu erbringen. Nach 1 Stunde Rühren wurde der Kristall durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde verdampft, um braunes Öl (5,69 g) zu ergeben. Das Öl wurde in Ethylacetat (45,5 mL) gelöst, die Lösung wurde unter einem Eisbad gekühlt. Der abgekühlten Lösung wurde 4 N Wasserstoffchlorid in Ethylacetat (11,5 mL) über 15 Minuten zugesetzt, um einen blassbraunen Niederschlag zu erbringen. Nach 0,5 Stunden des Rührens der Mischung unter dem Bad wurde der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und mit Ethylacetat (5 × 3 mL) gewaschen, um ein blassbraunes Pulver (5,33 g) zu ergeben. Das Pulver wurde in Ethylacetat (37 mL) suspendiert und auf 3°C erwärmt. Die Suspension wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Ethylacetat (5 × 3 mL) gewaschen, um 1-(1-Amino-1H-pyrrol-2-yl)ethanonhydrochlorid als blassbraunes Pulver (5,25 g) zu ergeben.
1-(1-Amino-1H-pyrrol-2-yl)ethanonhydrochlorid

NMR (CDCl₃, δ): 2,37 (3H, s), 5,22 (2H, s, br), 6,07 (1H, m), 6,99 (1H, m), 7,15 (1H, m)

Präparat 99
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Hydrazinmonohydrat (530 g) zu Ethanol (1,7 L) über 55 Minuten zugesetzt. Der Mischung wurde 1-(1-Amino-1H-pyrrol-2-yl)ethanonhydrochlorid (170 g) über 20 Minuten zugesetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt und auf eine Rückflusstemperatur über 55 Minuten erwärmt, und für 15 Minuten am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen der Mischung unter einem Wasserbad wurde der Mischung (30 bis 31°C) Wasser (1,7 L) zugesetzt. Ethanol wurde abgedampft, und die resultierende Mischung wurde mit Chloroform (0,85 × 4 mL) extrahiert. Das kombinierte organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (1,3 L) gewaschen. Die Kochsalzlösung wurde mit Chloroform (0,85 L) extrahiert). Das kombinierte organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um (1E)-1-(1-Amino-1H-pyrrol-2-yl)ethanonhydrazon als braunen Kristall (112 g) zu ergeben.
(1E)-1-(1-Amino-1H-pyrrol-2-yl)ethanonehydrazon

NMR (CDCl₃, δ): 2,10 (3H, s), 5,11 (2H, s, br), 5,83 (2H, s, br), 5,98 (1H, m), 6,25 (1H, m), 6,79 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 139 (M+H)

Präparat 100
Einer Suspension von (1E)-1-(1-Amino-1H-pyrrol-2-yl)ethanonhydrazon (110 g) in Toluol (1,1 L) wurde Kalium tert-butoxid (93,8 g) über 5 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt, und die Mischung wurde über 45 Minuten auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach 15-minütiger Erwärmung am Rückfluss wurde die Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat (1,1 L) und Wasser (1,1 L) aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Ethylacetat (1,1 L) extrahiert. Das kombinierte organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (1,1 L) gewaschen, und die Kochsalzlösung wurde mit Ethylacetat (0,5 L) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und verdampft, um 2-Ethyl-1H-pyrrol-1-amin als braunes Öl (94,4 g) zu ergeben.
2-Ethyl-1H-pyrrol-1-amin

NMR (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 21.62 (2H, q, J = 7 Hz), 4,53 (2H, s, br), 5,80 (1H, m), 5,99 (1H, m), 6,67 (1H, m)

Präparat 101
Einer Suspension von tert-Butyl 4-methoxy-3-oxobutanoat (3,09 g) und Kaliumcarbonat (2,50 g) in Dimethylformamid (20 mL) wurde Ethyl5-iodpentanoat (4,62 g) zugesetzt, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 15 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde separiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatografie unter Eluieren mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (20:1–5:1) gereinigt, um 1-tert-Butyl 7-ethyl2-(methoxyacetyl)heptandioat als farbloses Öl zu ergeben (4,33 g).
1-tert-Butyl7-ethyl2-(methoxyacetyl)heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,44 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,60-1,73 (2H, m), 1,80-1,93 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz), 3,41 (3H, s), 3,47 (1H, t, J = 7 Hz), 4,02 (4H, m)
MS: (m/z) 317 (M+H)

Die folgenden Verbindungen wurden im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die von Präparat 101.
Präparat 102
1-tert-Butyl6-ethyl2-(methoxyacetyl)hexandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46 (9H, s), 1,52-1,73 (2H, m), 1,82-1,94 (2H, m), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (3H, s), 3,50 (1H, t, J = 7 Hz), 4,10 (2H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz)

Präparat 103
1-tert-Butyl5-ethyl2-(methoxyacetyl)pentandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47 (9H, s), 2,10-2,25 (2H, m), 2,37 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (3H, s), 3,62 (1H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, s), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz)

Präparat 104
1-tert-Butyl6-ethyl2-acetylhexandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47 (9H, s), 1,57-1,75 (2H, m), 1,79-1,93 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 3,33 (1H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 273

Präparat 105
1-tert-Butyl5-ethyl2-acetylpentandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47 (9H, s), 2,08-2,22 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,33-2,42 (2H, m), 3,45 (1H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz)

Präparat 106
Einer Lösung von 2-Ethyl-1H-pyrrol (7,00 g) in Tetrahydrofuran (14 mL) wurde 0,93 M Ethylmagnesiumbromid (198 mL) unter einem Eisbad zugesetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt. Dann wurde die resultierende Lösung einer Suspension von 5-Bromnicotinoylchlorid (22,3 g) in Tetrahydrofuran (110 mL) über 50 Minuten unter einem Eisbad zugesetzt. Nach 15 Minuten Rühren unter dem Bad wurde die Reaktion durch Zusatz von Ammoniumchlorid (30 mL) gequencht. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (350 mL) und Wasser (350 mL) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, um ein dunkel gefärbtes Gummi zu ergeben (33,9 g). Das Gummi wurde in Exthylacetat/Hexan (1:3, 150 mL) in Anwesenheit von Silicagel (150 mL) dispergiert. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert, um einen gelben Kristall (20,6 g) zu ergeben. Flash-Säulenchromatografie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat-Hexan = 1-20 bis 4-5 erbrachte (5-Brom-3-pyridinyl)(5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)methanon als blassgelben Feststoff (7,11 g).
(5-Brom-3-pyridinyl)(5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)methanon

NMR (CDCl₃, δ): 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7 Hz), 6,14 (1H, m), 6,83 (1H, m), 8,27 (1H, m), 8,82 (1H, m), 8,98 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 279 (M+H)

Präparat 107
Einer Lösung von tert-Butyl4-(acetyloxy)-3-oxobutanoat (30,0 g) und Ethyl5-iodpentanoat (35,5 g) in N,N-Dimethylformamid (150 mL) wurde Kaliumcarbonat (19,2 g) bei Zimmertemperatur zugesetzt. Nach 4-stündigem Rühren wurde die Mischung durch Zusetzen von 1 N Salzsäure (140 mL) unter einem Eisbad gequencht. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (450 mL) und Wasser (300 mL) aufgetrennt. Das organische Extrakt wurde mit Wasser (500 mL, drei Mal) und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um ein braunes Öl, das 1-tert-Butyl7-ethyl2-[(acetyloxy)acetyl]heptandioat (63,4 g, 43 Gew.-% Reinheit) enthielt, zu ergeben.
1-tert-Butyl7-ethyl2-[(acetyloxy)acetyl]heptandioat

NMR (CDCl₃, δ): 1,20-1.37 (5H, m), 1,46 (9H, s), 1,63 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 3,39 (1H, t, J = 7 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,73 (1H, d, J = 17 Hz), 4,82 (1H, d, J = 17 Hz)

Präparat 108
Einer Lösung von Ethylthiophen (2,00 g) und Ethyl7-chlor-7-oxoheptanoat (5,39 g) in Dichlormethan (20 mL) wurde 1 M Zinnchlorid in Dichlormethan (38,9 mL) über 0,5 Stunden unter einem Eisbad zugesetzt (5 to 8°C). Nach Rühren für 0,5 Stunden wurde die Mischung 0,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser (100 mL) gegossen und mit Ethylacetat (100 mL) extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit Wasser (100 mL) und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, um braunes Öl zu ergeben. Flash-Säulenchromatografie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat-Hexan = 1-10 bis 3-10 erbrachte Ethyl7-oxo-7-(2-thienyl)heptanoat als ein braunes Öl (5,79 g).
Ethyl7-oxo-7-(2-thienyl)heptanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (2H, m), 1,63-1,72 (4H, m), 2,31 (2H, t, J = 7 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 7,13 (1H, m), 7,612 (1H, m), 7,70 (1H, m)

Die folgenden Verbindungen wurden im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die der Präparate 76 und 77.
Präparat 109
tert-Butyl3-(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-3-oxopropanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,47 (9H, s), 2,46 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,68 (2H, s)

Präparat 110
tert-Butyl3-(1,3-oxazol-5-yl)-3-oxopropanoat

NMR (CDCl₃, δ): (eine Mischung von Keto- und Enolform); Ketoform: 1,45 (9H, s), 3,77 (2H, s), 7,85 (1H, s), 8,04 (1H, s); Enolform: d 1,45 (9H, s), 5,54 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,91 (1H, s)

Die folgenden Verbindungen wurden im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die von Präparat 86.
Präparat 111
(2-Chlor-4-pyridinyl)(5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)methanon

NMR (CDCl₃, δ): 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7 Hz), 6,13 (1H, m), 6,79 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 5 Hz), 7,69 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 5 Hz, 9,40 (1H, br)

Präparat 112
(5-Ethyl-1H-pyrrol-2-yl)(3-methoxyphenyl)methanon

NMR (CDCl₃, δ): 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7 Hz), 3,87 (3H, s), 6,08 (1H, m), 6,83 (1H, m), 7,08 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,33-7,42 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 8 Hz), 9,58 (1H, br)
MS (ESI⁺): m/z 230

Präparat 113
Eine Mischung von 3-[(1-Amino-5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]benzonitril (300 mg), Methansulfonylessigsäure (208 mg), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (361 mg), und 1-hydroxybenzotriazol (254 mg) in N,N-Dimethylformamid (1 mL) wurde 1,5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser zweimal, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und verdampft, um einen blassbraunen Feststoff zu ergeben. Flash-Säulenchromatografie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat-Hexan = 1/2 bis 1/0 ergab N-[2-(3-Cyanobenzoyl)-5-ethyl-1H-pyrrol-1-yl]-2-(methylsulfonyl)acetamid als blassbrauner Schaum, der sich beim Stehen verfestigte (505 mg).
N-[2-(3-Cyanobenzoyl)-5-ethyl-1H-pyrrol-1-yl]-2-(methylsulfonyl)acetamid

NMR (CDCl₃, δ): 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7 Hz,), 3,28 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,12 (1H, d, J = 5 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5 Hz), 7,58 (1H, t, J = 9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 9 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9 Hz), 8,06 (1H, s)

Beispiel 1
Einer Lösung von 4-[(1-Amino-5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]benzonitril (100 mg) in Toluol (1 mL) wurden 1-(4-Methoxyphenyl)aceton (103 mg) und p-Toluol-Sulfonsäuremonohydrat (16 mg) bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 80°C 3 Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatografie auf Silicagel unter Eluieren mit Hexan-Ethylacetat = 20-1 und 15-1 gereinigt, um 4-[7-Ethyl-3-(4-methoxyphenyl)-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzonitril (31 mg, 20,2%) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
4-[7-Ethyl-3-(4-methoxyphenyl)-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzonitril

NMR (CDCl₃, δ): 1,40 (3H, t, J = 8 Hz), 2,31 (3H, s), 3,16 (2H, q, J = 8 Hz), 3,77 (3H, s), 6,10 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 368 (M+H)

Die folgenden Verbindungen wurden im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die von Beispiel 1.
Beispiel 2
3-[7-Ethyl-2-methyl-3-(4-pyridinyl)pyrrolo[1‚2-b]pyridazin-4-yl]benzonitril

NMR (CDCl₃, δ): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,32 (3H, s), 3,08 (2H, q, J = 7 Hz), 6,15 (1H, d, J = 5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9 Hz), 7,37 (2H, m), 7,57 (2H, m), 8,50 (2H, d, J = 9 Hz)

Beispiel 3
3-(7-Ethyl-2-neopentylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl)benzonitril

NMR (CDCl₃, δ): 1,05 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 8 Hz), 2,68 (2H, s), 3,04 (2H, q, J = 8 Hz), 6,36 (1H, s), 6,48 (1H, d, J = 5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,51 (1H, t, J = 8 Hz), 7,75 (1H, br d, J = 8 Hz), 7,92-8,01 (2H, m)
MS (ESI⁺): m/z 318 (M+H)

Beispiel 4
3-[7-Ethyl-2-(2-furyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzonitril

NMR (CDCl₃, δ): 1,44 (3H, t, J = 8 Hz), 3,11 (2H, q, J = 8 Hz), 6,52-6,60 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 5 Hz), 6,98 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 5 Hz), 7,56-7,68 (2H, m), 7,78 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,96-8,08 (2H, m)
MS (ESI⁺): m/z 314 (M+H)

Beispiel 5
4-[7-Ethyl-2-methyl-3-(methylsulfonyl)pyrrolo[1‚2-b]pyridazin-4-yl]benzonitril

NMR (CDCl₃, δ): 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 2,89 (3H, s), 3,00-3,11 (5H, m), 6,09 (1H, d, J = 5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 340 (M+H)

Beispiel 5-2
4-{7-Ethyl-2-[(methylsulfonyl)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl}benzonitril

NMR (CDCl₃, δ): 1,39 (3H, t, J = 8 Hz), 2,96-3,09 (5H, m), 4,44 (2H, s), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 6,71 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 5 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 340 (M+H)

Beispiel 6
4-[7-Ethyl-2-methyl-3-(methylsulfonyl)pyrrolo[1‚2-b]pyridazin-4-yl]benzonitril

NMR (CDCl₃, δ): 1,39 (3H, t, J = 8 Hz), 2,89 (3H, s), 3,00-3,11 (5H, m), 6,09 (1H, d, J = 5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,54-7,63 (3H, m), 7,77 (1H, m)

Beispiel 7
Einer Lösung von 4-[7-Ethyl-3-(4-methoxyphenyl)-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzonitril (22 mg) in N,N-Dimethylformamid (1 mL) wurden 1 N Natriumhydroxid (0,12 mL) und 30% Wasserstoffperoxid (0,07 mL) bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Nach 1 Stunde Rühren wurde die Reaktionsmischung zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser dreimal und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatografie auf Silicagel (Silicagel, 30 mL) unter Eluieren mit Hexan-Ethylacetat = 5-1 und 0-1 gereinigt, um 4-[7-Ethyl-3-(4-methoxyphenyl)-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzamid (18 mg, 78,0%) als gelben Feststoff zu ergeben.
4-[7-Ethyl-3-(4-methoxyphenyl)-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzamid

NMR (CDCl₃, δ): 1,41 (3H, t, J = 8 Hz), 2,31 (3H, s), 3,17 (2H, q, J = 8 Hz), 3,77 (3H, s), 5,61 (0.2H, br s), 6,02 (0,4H, br s), 6,13 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 386 (M+H)

Die folgende Verbindung wurde im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 7.
Beispiel 8
3-[2-(Dimethylamino)-7-ethyl-3-(methylsulfonyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzamid

NMR (CDCl₃, δ): 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 2,90 (6H, s), 2,95 (2H, q, J = 7 Hz), 3,36 (3H, s), 6,21 (1H, d, J = 5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1H, s, br), 7,52-7,56 (2H, m), 7,90 (1H, s), 7,94-8,06 (2H, m)
MS (ESI⁺): m/z 387 (M+H)

Beispiel 9
3-(7-Ethyl-2-neopentylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl)benzamid

NMR (CDCl₃, δ): 1,05 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 8 Hz), 2,68 (2H, s), 3,04 (2H, q, J = 8 Hz), 5,70 (1H, br s), 6,11 (1H, br s), 6,41 (1H, s), 6,52 (1H, d, J = 5 Hz), 6,65 (1H, d, J = 5 Hz), 7,59 (1H, t, J = 8 Hz), 7,85-7,93 (2H, m), 8,15 (1H, br s)
MS (ESI⁺): m/z 336 (M+H)

Beispiel 10
3-[7-Ethyl-2-(2-furyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzamid

NMR (CDCl₃, δ): 1,43 (3H, t, J = 8 Hz), 3,10 (2H, q, J = 8 Hz), 5,70 (1H, br s), 6,13 (1H, br s), 6,53-6,60 (2H, m), 6,71 (1H, d, J = 5 Hz), 7,02 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 5 Hz), 7,55-7,65 (2H, m), 7,79-7,98 (2H, m), 8,02 (1H, br s)
MS (ESI⁺): m/z 332 (M+H)

Beispiel 11
Einer Lösung von Ethyl6-(3-cyanobenzoyl)-7-oxooctanoat (3.18 g) in Toluol (30 mL) wurde 2-Ethyl-1H-pyrrol-1-amin (1,17 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (96 mg) bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatografie auf Silicagel (Silicagel, 200 mL) unter Eluieren mit Hexan-Ethylacetat = 20-1, 15-1 und 10-1 gereinigt, um Ethyl5-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat (3,29 g, 83,8%) als gelbes Öl zu ergeben.
Ethyl5-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,32-1,58 (7H, m), 2,18 (2H, t, J = 8 Hz), 2,35-2,45 (2H, m), 3,01 (2H, q, J = 8 Hz), 4,10 (2H, q, J = 8 Hz), 5,79 (1H, d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 7,57-7,67 (3H, m), 7,75 (1H, m)

Die folgenden Verbindungen wurden im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die von Beispiel 11.
Beispiel 12
Ethyl5-[7-ethyl-2-methyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,60 (4H, m), 2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,38-2,50 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, q, J = 7 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,50 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,53 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 380 (M+H)

Beispiel 13
Ethyl5-[4-(4-chlor-2-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,44-1,67 (4H, m), 2,15-2,26 (2H, m), 2,42-2,56 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,01 (2H, q, J = 7 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 5,95 (1H, d, J = 3 Hz), 6,54 (1H, d, J = 3 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 2 Hz, 4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,67 (1H, d, J = 4 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 400 (M+H)

Beispiel 14
Ethyl5-[7-ethyl-2-methyl-4-(6-chinolinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39-1,55 (4H, m), 2,14 (2H, d, J = 7 Hz), 2,44-2,55 (2H, m), 2.58 (3H, s), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,03 (2H, q, J = 7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,45-7,52 (1H, m), 7,69 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8 Hz), 9,00 (1H, m)

Beispiel 15
2-{[4-(3-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]methyl}-1,3-propandiol

NMR (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,64-1,82 (3H, m), 2,59 (3H, s), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,45 (2H, m), 3,63 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d), J = 5 Hz), 6,53 (1H, d, J = 5 Hz), 7,28 (1H, m), 7,42-7,44 (3H, m)

Beispiel 16
Ethyl5-[4-(2-chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,30-1,62 (7H, m), 2,21 (2H, t, J = 8 Hz), 2,35-2,45 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, q, J = 8 Hz), 4,10 (2H, q, J = 8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5 Hz), 6,53 (1H, d, J = 5 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 7,35 (1H, br s), 8,53 (1H, d, J = 7 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 400 (M+H)

Beispiel 17
Ethyl4-(4-fluorphenyl)-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carboxylat

NMR (CDCl₃, δ): 0,98 (3H, t, J = 8 Hz), 2,55 (3H, s), 4,05 (2H, q, J = 8 Hz), 6,35 (1H, m), 6,81 (1H, m), 7,12-7,22 (2H, m), 7,41-7,50 (2H, m), 7,76 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 359 (M+H)

Beispiel 18
4-(3-Butyl-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl)benzonitril

NMR (CDCl₃, δ): 0,78 (3H, t, J = 8 Hz), 1,12-1,43 (7H, m), 2,31-2,40 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,00 (2H, q, J = 8 Hz), 5,79 (1H, d, J = 5 Hz), 6,50 (1H, d, J = 5 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 318 (M+H)

Beispiel 19
Ethyl5-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,65 (4H, m), 2,21 (2H, t, J = 7 Hz), 2,37-2,49 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,00 (2H, q, J = 7 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,85 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz)
MS: (m/z) 444, 446 (M+H)

Beispiel 20
Ethyl6-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]hexanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,15-1,29 (5H, m), 1,32-1,61 (7H, m), 2,20 (2H, t, J = 8 Hz), 2,33-2,43 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,01 (2H, q, J = 8 Hz), 4,10 (2H, q, J = 8 Hz), 5,79 (1H, d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 7,57-7,67 (3H, m), 7,75 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 404 (M+H)

Beispiel 21
Ethyl5-[4-(6-chlor-2-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46-1,65 (4H, m), 2,22 (2H, t, J = 7 Hz), 2,46-2,57 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,00 (2H, q, J = 7 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 5,95 (1H, d, J = 4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,38-7,47 (2H, m), 7,80 (1H, t, J = 8 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 400

Beispiel 22
Ethyl5-[7-ethyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-methylpyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43-2,52 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,00 (2H, q, J = 7 Hz), 3,83 (3H, s), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,49 (1H, d, J = 4 Hz), 6,87-6,99 (3H, m), 7,37 (1H, t, J = 8 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 395

Beispiel 23
Ethyl5-[7-ethyl-4-(3-fluorphenyl)-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,50 (2H, m), 1,50-1,63 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7 Hz), 2,39-2,48 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,50 (1H, d, J = 4 Hz), 7,03-7,16 (3H, m), 7,38-7,47 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 383

Beispiel 24
Ethyl5-[7-ethyl-2-methyl-4-(3-chinolinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,44-2,56 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 4,03 (2H, q, J = 7 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,62 (1H, t, J = 8 Hz), 7,80 (1H, t, J = 8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz), 8,21 (2H, m), 8,90 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 416

Beispiel 25
Ethyl5-[4-(2-chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36-1,63 (4H, m), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,48-2,63 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 4,62 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,26 (1H, m), 7,37 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 430

Beispiel 26
Ethyl5-[7-ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(3-methoxyphenyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,63 (4H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,54-2,65 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,62 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4 Hz), 6,87- 7,00 (3H, m), 7,38 (1H, t, J = 8 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 425

Beispiel 27
Ethyl5-[7-ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(6-chinolinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36-1,58 (4H, m), 2,10 (2H, m), 2,56-2,68 (2H, m), 3,07 (2H, q, J = 7 Hz), 3,48 (3H, s), 4,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4 Hz), 7,45-7,50 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2 Hz), 8,16-8,24 (2H, m), 8,98 (1H, m)

Beispiel 28
Ethyl5-[4-(3-chlorphenyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,58 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7 Hz), 2,51-2,62 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,61 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4 Hz), 7,25 (1H, m), 7,37 (1H, s), 7,42 (2H, m)

Beispiel 29
Ethyl5-[7-ethyl-2-methyl-4-(3-methylphenyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,40 (3H, s), 2,40-2,50 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,49 (1H, d, J = 4 Hz), 7,10-7,15 (2H, m), 7,24 (1H, m), 7,33 (1H, m)
MS: (m/z) 379 (M+H)

Beispiel 30
Ethyl5-[7-ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,48-2,63 (2H, m), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,62 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,51 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,53 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 410

Beispiel 31
Ethyl5-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,65 (4H, m), 2,21 (2H, t, J = 7 Hz), 2,37-2,49 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,00 (2H, q, J = 7 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,85 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 444, 446

Beispiel 32
Ethyl5-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,63 (4H, m), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,50-2,66 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,62 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 474, 476

Beispiel 33
Ethyl5-[4-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36-1,60 (4H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,37-2,50 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 434

Beispiel 34
Ethyl4-[7-ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo [1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,78 (2H, m), 2,16-2,25 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,53-2,65 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,67 (2H, m), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,53 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,54 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 396

Beispiel 35
Ethyl3-[7-ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,35-2,55 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,84-2,96 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,65 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,51 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,52 (1H, s)

Beispiel 36
Ethyl4-[7-ethyl-2-methyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,66-1,82 (2H, m), 2,16-2,28 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,44-2,53 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,51 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 366

Beispiel 37
Ethyl3-[7-ethyl-2-methyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,30-2,43 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,76-2,86 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,48 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 352

Beispiel 38
Ethyl3-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (2H, t, J = 7 Hz), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 2,58 (3H, s), 2,74-2,83 (2H, m), 3,01 (2H, q, J = 7 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,55 (1H, d, J = 4 Hz), 7,87 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,79 (1H, s)
MS: (m/z) 416 (M⁺), 418 (M⁺-2), 85 (bp)

Beispiel 39
Ethyl5-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,32-1,55 (5H, m), 2,16 (2H, t, J = 8 Hz), 2,46-2,57 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 8 Hz), 3,46 (3H, s), 4,09 (1H, q, J = 8 Hz), 4,62 (2H, s), 5,34 (1H, d, J = 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 5 Hz), 7,59-7,64 (2H, m), 7,68 (1H, br s), 7,75 (1H, m)
MS (ESI⁺): 420 (M+H)

Beispiel 40
Ethyl5-[2-[(acetyloxy)methyl]-4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34-1,55 (7H, m), 2,11-2,22 (5H, m), 2,47 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 5,29 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,88 (1H, m), 8,56 (1H, m), 8,79 (1H, m)

Beispiel 41
Einer Lösung von Ethyl5-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat (1,20 g) in Ethanol (12 mL) wurde 1 N Natriumhydroxid (4,62 mL) zugesetzt und bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Wasserstoffchlorid angesäuert und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatografie auf Silicagel (Silicagel, 100 mL) unter Eluieren mit Hexan-Ethylacetat = 3-1, 2-1, und 1-1 gereinigt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde aus Hexan-Ethylacetat (5-1) rekristallisiert, um 5-[4-(3-Cyanophenyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure als blassgelbe Kristalle zu ergeben (795 mg, 71,4%).
5-[4-(3-Cyanophenyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

Schmelzpunkt: 109–110°C
NMR (CDCl3, δ): 1,33-1,60 (7H, m), 2,42 (2H, t, J = 8 Hz), 2,34-2,48 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,01 (2H, q, J = 8 Hz), 5,80 (1H, d, J = 5 Hz), 6,52 (1H, d, J = 5 Hz), 7,56-7,64 (2H, m), 7,66 (1H, br s), 7,76 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 362 (M-H)

Die folgenden Verbindungen wurden im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die von Beispiel 41.
Beispiel 42
3-[4-(3-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,36 (3H, t, J = 7 H), 1,56 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,79 (2H, m), 3,01 (2H, q, J = 7 Hz), 6,01 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,27 (1H, m), 7,40-7,53 (8H, m)

Beispiel 43
5-[7-Ethyl-2-methyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,67 (4H, m), 2,22 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,35-2,48 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,53 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,53 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 352 (M+H)

Beispiel 44
5-[4-(4-Chlor-2-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47-1,66 (4H, m), 2,24 (2H, t, J = 7 Hz), 1,45-2,56 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, q, J = 7 Hz), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2 Hz, 7 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,67 (1H, d, J = 7 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 372 (M+H)

Beispiel 45
5-[7-Ethyl-2-methyl-4-(6-chinolinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47-1,61 (4H, m), 2,14-2,23 (2H, m), 2,44-2,55 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,49 (1H, m), 7,73 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2 Hz), 8,23 (2H, m), 8,97 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 386 (M-H), 388 (M+H)

Beispiel 46
5-[4-(2-Chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

Schmelzpunkt: 139–140°C
NMR (CDCl3, δ): 1,32-1,64 (7H, m), 2,28 (2H, t, J = 8 Hz), 2,36-2,46 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, q, J = 8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5 Hz), 6,52 (1H, d, J = 5 Hz), 7,24 (1H, br d, J = 7 Hz), 7,36 (1H, br s), 8,53 (1H, d, J = 7 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 372 (M+H)

Beispiel 47
5-[7-Ethyl-2-methyl-4-(2-vinyl-4-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,36 (3H, t, J = 8 Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,25 (2H, t, J = 8 Hz), 2,35-2,47 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,00 (2H, q, J = 8 Hz), 5,54 (1H, d, J = 10 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 6,23 (1H, d, J = 16 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 16, 10 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 6, 1 Hz), 7,38 (1H, br s), 8,70 (1H, d, J = 6 Hz)

Beispiel 48
5-[4-(2-Chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,03-1,45 (4H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,97 (2H, t, J = 7 Hz), 2,36-2,48 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 5 Hz), 7,39-7,53 (6H, m), 8,55 (1H, d, J = 5 Hz)

Beispiel 49
5-[4-(6-Chlor-2-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo-[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56-1,73 (4H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz), 2,46-2,56 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,38-7,48 (2H, m), 7,78 (1H, t, J = 8 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 372 (M+H), MS (ESI^–): m/z 370

Beispiel 50
5-[7-Ethyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46-1,63 (4H, m), 2,22 (2H, t, J = 7 Hz), 2,44-2,53 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,01 (2H, q, J = 7 Hz), 3,82 (3H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,49 (1H, d, J = 4 Hz), 6,87-7,01 (3H, m), 7,37 (1H, t, J = 8 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 367, MS (ESI^–): m/z 365

Beispiel 51
5-[7-Ethyl-4-(3-fluorphenyl)-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,64 (4H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,41-2,49 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, q, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,50 (1H, d, J = 4 Hz), 7,03-7,16 (3H, m), 7,38-7,47 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 355, MS (ESI^–): m/z 353

Beispiel 52
5-[7-Ethyl-2-methyl-4-(3-chinolinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47-1,65 (4H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 2,45-2,53 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,62 (1H, t, J = 8 Hz), 7,79 (1H, t, J = 8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8 Hz), 8,21 (2H, m), 8,88 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 388, MS (ESI^–): m/z 386

Beispiel 53
5-[7-Ethyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 106-1,33 (4H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,91 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42- 2,53 (2H, m), 3,01 (2H, q, J = 7 Hz), 3,83 (3H, s), 6,03 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 4 Hz), 6,93-7,02 (3H, m), 7,36-7,54 (6H, m)
MS (ESI⁺): m/z 429

Beispiel 54
5-[4-(2-Chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42-1,64 (4H, m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz), 2,48-2,62 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,62 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27 (1H, m), 7,38 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 402

Beispiel 55
5-[7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(3-methoxyphenyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,66 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,62 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4 Hz), 6,87-7,00 (3H, m), 7,37 (1H, t, J = 8 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 397, MS (ESI^–): m/z 395

Beispiel 56
5-[4-(2-Chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-(2-thienyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,20-1,50 (4H, m), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,15 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,68 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 4 Hz), 7,13 (1H, t, J = 5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,35-7,47 (3H, m), 8,54 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 440

Beispiel 57
5-[7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(6-chinolinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,60 (4H, m), 2,16 (2H, m), 2,55-2,75 (2H, m), 3,07 (2H, q, J = 7 Hz), 3,47 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,45-7,53 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 8 Hz), 7,86 (1H, s), 8,22 (2H, m), 8,94 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 418, MS (ESI^–): m/z 416

Beispiel 58
5-[4-(3-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,63 (4H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53-2,63 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,25 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,42 (2H, m)

Beispiel 59
5-[7-Ethyl-2-methyl-4-(3-methylphenyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,23-1,63 (4H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,22 (2H, t, J = 7 Hz), 2,40 (3H, s), 2,40-2,49 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,48 (1H, d, J = 4 Hz), 7,10-7,14 (2H, m), 7,23-7,27 (1H, m), 7,32-7,38 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 351

Beispiel 60
5-[7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,44-1,65 (4H, m), 2,16-2,26 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,47-2,69 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,63 (2H, m), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,56 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 382, MS (ESI^–): m/z 380

Beispiel 61
5-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,67 (4H, m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz), 2,38-2,52 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 416, 418

Beispiel 62
5-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,65 (4H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,49-2,68 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,51 (1H, s), 8,79 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 446, 448

Beispiel 63
5-[4-(5,6-Dichlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,43-1,68 (4H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz), 2,38-2,52 (2H, m), 2,57 (3H, s), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 406, MS (ESI^–): m/z 404

Beispiel 64
5-[7-Ethyl-2-methyl-4-(5-vinyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,68 (4H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,38-2,53 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 5,46 (1H, d, J = 11 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4 Hz), 5,89 (1H, d, J = 17 Hz), 6,52 (1H, d, J = 4 Hz), 6,72-6,83 (1H, dd, J = 11 Hz, 17 Hz), 7,77 (1H, m), 8,47 (1H, d, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 364

Beispiel 65
5-[7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-vinyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,65 (4H, m), 2,22 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45-2,73 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,63 (2H, m), 5,44 (1H, d, J = 11 Hz), 5,87 (1H, d, J = 18 Hz), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 6,72-6,83 (1H, dd, J = 11 Hz, 18 Hz), 7,78 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,68 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 394 (M+H), MS (ESI^–): m/z 392

Beispiel 66
4-[7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70-1,87 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,53-2,81 (2H, m), 3,06 (2H, q, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,66 (2H, m), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 4 Hz), 7,61 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,46 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 368

Beispiel 67
3-[7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,30-2,60 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,77-3,13 (2H, m), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 3,47 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,58 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,54 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 354

Beispiel 68
4-[7-Ethyl-2-methyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70-1,88 (2H, m), 2,22-2,32 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,50-2,62 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,60 (1H, s), 8,42 (2H, m)
MS (ESI⁺): m/z 338, MS (ESI^–): m/z 336

Beispiel 69
3-[7-Ethyl-2-methyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-yl]propansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,40-2,53 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,82 (2H, t, J = 7 Hz), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,57 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,52 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 324, MS (ESI^–): m/z 322

Beispiel 70
3-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-yl]propansäure

Schmelzpunkt: 181–182°C
NMR (CDCl₃, δ): 1,38 (2H, t, J = 7 Hz), 2,4 (2H, t, J = 7 Hz), 2,58 (3H, s), 2,74-2,85 (2H, m), 3,01 (2H, q, J = 7 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,55 (1H, d, J = 4 Hz), 7,87 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,77 (1H, s)
MS: (m/z) 388 (M⁺), 390 (M⁺+2), 114 (bp)

Beispiel 71
5-[4-(3-Cyanophenyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,30-1,57 (5H, m), 2,21 (2H, t, J = 8 Hz), 2,47-2,57 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 8 Hz), 3,45 (3H, s), 4,62 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 5 Hz), 7,59-7,64 (2H, m), 7,68 (1H, br s), 7,75 (1H, m)
MS (ESI⁺): 392 (M+H)

Beispiel 72
5-[4-[3-(Aminocarbonyl)phenyl]-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,30-1,70 (5H, überlappt mit H₂O), 2,20-2,50 (4H, m), 2,80-2,93 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 8 Hz), 3,46 (3H, s), 4,54 (1H, d, J = 10 Hz), 4,77 (1H, d, J = 10 Hz), 5,80 (1H, d, J = 5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43-7,50 (2H, m), 7,58 (1H, t, J = 8 Hz), 7,77 (1H, br s), 7,88 (1H, br s), 7,99 (1H, br d, J = 8 Hz)
MS (ESI⁺): 410 (M+H)

Beispiel 73
5-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,06-1,26 (4H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,94 (2H, t, J = 7 Hz), 2,40 (2H, m), 2,99 (2H, q, J = 7 Hz), 5,96 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,40-7,52 (5H, m), 7,93 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,77 (1H, s)

Beispiel 74
5-[7-Ethyl-4-(5-ethyl-3-pyridinyl)-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,05-1,42 (10H, m), 1,92 (2H, m), 2,41 (2H, m), 2,75 (2H, q, J = 7 Hz), 3,01 (2H, q, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 5 Hz), 7,37-7,54 (5H, m), 7,62 (1H, m), 8,45 (1H, m), 8,52 (1H, m)

Beispiel 75
5-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(2-thienyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,25-1,48 (7H, m), 2,12 (2H, t, J = 7 Hz), 2,62 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5 Hz), 7,14 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5 Hz), 7,92 (1H, s) 8,58 (1H, m), 8,79 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 484 (M+H)

Beispiel 76
5-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(4-morpholinylmethyl)pyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,20-1,38 (5H, m), 1,49 (4H, m), 2,24 (2H, q, J = 7 Hz), 2,59 (4H, m), 3,01 (2H, q, J = 7 Hz), 3,70 (4H, m), 5,88 (1H, d, J = 5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 5 Hz), 7,90 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,78 (1H, m)

Beispiel 77
5-{4-[5-(Aminocarbonyl)-3-pyridinyl]-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentansäure von Ethyl5-[4-(5-cyano-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,10-1,70 (4H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,24-2,77 (4H, m), 2,59 (3H, s), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 5,77 (1H, d, J = 4 Hz), 6,52 (1H, d, J = 4 Hz), 7,57 (1H, br), 7,97 (1H, br), 8,07 (1H, s), 8,68 (1H, s), 9,18 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 381

Beispiel 78
5-[4-[5-(Aminocarbonyl)-3-pyridinyl]-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-5]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,16-1,72 (4H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,25-2,50 (3H, m), 2,83-2,97 (1H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 3,47 (3H, s), 4,56 (1H, d, J = 17 Hz), 4,77 (1H, d, J = 17 Hz), 5,81 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,52 (1H, br), 7,82 (1H, br), 8,11 (1H, m), 8,70 (1H, d, J = 2 Hz), 9,18 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 411

Beispiel 79
Einer Lösung von Triethyl4-phosphonocrotonat (2,13 g) in Tetrahydrofuran (20 mL) wurde tröpfchenweise Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,1 mol/L Lösung in Hexanen, 15 mL) bei 2°C unter Stickstoff zugesetzt, und die Mischung wurde bei derselben Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Der Mischung wurde tröpfchenweise eine Lösung von 4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carbaldehyd (1,2 g) in Tetrahydrofuran (20 mL) zugesetzt. Nachdem sie 3 Stunden lang bei 2°C gerührt worden war, wurde die Mischung in gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid gegossen, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatografie auf Silicagel (Eluent: 3% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung (1,06 g) als gelbe Kristalle zu ergeben.
Ethyl(2E,4E)-5-[4-(4-fluorphenyl)-2-isopropylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2,4-pentadienoat

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 (6H, d, J = 7 Hz), 3,30 (1H, Quintett, J = 7 Hz), 4,19 (2H, Quartett, J = 7 Hz), 5,63 (1H, d, J = 16 Hz), 5,94 (1H, dd, J = 16, 11 Hz), 6,16 (1H, dd, J = 4,4, 1,5 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 4,4, 2,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 16 Hz), 7,11-7,23 (3H, m), 7,33-7,40 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J = 2,6, 1,5 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 379 (M+H)

Die folgenden Verbindungen wurden im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die von Beispiel 79.
Beispiel 80
Ethyl(2E)-3-[7-chlor-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-propenoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 (6H, d, J = 7 Hz), 3,38 (1H, m), 4,16 (2H, q, J = 7 Hz), 5,57 (1H, d, J = 15 Hz), 6,25 (1H, d, J = 5 Hz), 6,74 (1H, d, J = 5 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 15 Hz)
MS (ESI^–): m/z 385 (M-H)

Beispiel 81
Einer Lösung von Ethyl(2E,4E)-5-[4-(4-fluorphenyl)-2-isopropylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2,4-pentadienoat (300 mg) in Tetrahydrofuran (3 mL) und Essigsäure (1 mL) wurde tröpfchenweise N-Chlorsuccinimid (106 mg) zugesetzt. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde konzentriert und aufgetrennt zwischen gesättigtem Nariumhydrogencarbonat und Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Säulenchromatografie auf Silicagel (Eluent: 1% Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung (110 mg) als Öl zu ergeben.
Ethyl(2E,4E)-5-[7-chlor-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2,4-pentadienoat

NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 (6H, d, J = 7 Hz), 3,33 (1H, Quintett, J = 7 Hz), 4,19 (2H, Quartett, J = 7 Hz), 5,64 (1H, d, J = 16 Hz), 5,94 (1H, dd, J = 16, 11 Hz), 6,18 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 16 Hz), 7,13-7,23 (3H, m), 7,32-7,37 (2H, m)

Beispiel 82
Einer Mischung von Ethyl5-[4-(2-chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-(2-thienyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat (130 mg) in Toluol (5 mL) wurde 28% Natriummethylatmethanollösung (536 mg) zugesetzt, und die Mischung wurde am Rückfluss 2 Stunden lang erwärmt. Die Lösung wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 4 angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde separiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Dem Rückstand in Ethanol (5 mL) wurde 1 N Natriumhydroxidlösung (1 mL) zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 60°C erwärmt. Die Lösung wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 4 angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde separiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatografie unter Eluieren mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (1:1) gereinigt, um 5-[7-Ethyl-4-(2-methoxy-4-pyridinyl)-2-(2-thienyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure als gelbes Pulver (50,0 mg) zu ergeben.
5-[7-Ethyl-4-(2-methoxy-4-pyridinyl)-2-(2-thienyl)pyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,30-1,48 (4H, m), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,13 (2H, t, J = 7 Hz), 2,58-2,69 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,02 (3H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 6,78 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 5 Hz), 7,12 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 8,29 (1H, d, J = 5 Hz)

Die folgenden Verbindungen wurden im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die von Beispiel 82.
Beispiel 83
5-[7-Ethyl-4-(2-methoxy-4-pyridinyl)-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,31-1,64 (7H, m), 2,25 (2H, t, J = 8 Hz), 2,43 (2H, br t, J = 8 Hz), 2,54 (3H, s), 3,00 (2H, q, J = 8 Hz), 4,04 (3H, s), 5,60 (1H, br s), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 6,81 (1H, br s), 6,93 (1H, br d, J = 7 Hz), 8,30 (1H, d, J = 7 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 368 (M+H)

Beispiel 84
5-[7-Ethyl-2-methyl-4-(2-oxo-1,2-dihydro-4-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3- yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,29-1,67 (7H, m), 2,29 (2H, t, J = 8 Hz), 2,35-2,60 (5H, m), 3,00 (2H, q, J = 8 Hz), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,54 (1H, d, J = 5 Hz), 6,64 (1H, br d, J = 7 Hz), 6,84 (1H, br s), 7,70 (1H, br d, J = 7 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 354 (M+H)

Beispiel 85
5-[7-Ethyl-4-(2-methoxy-4-pyridinyl)-2-phenylpyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,08-1,30 (4H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,95 (2H, t, J = 7 Hz), 2,48-2,53 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,01 (3H, s), 6,02 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 6,82 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42-7,54 (5H, m), 8,29 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 430

Beispiel 86
5-[7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(2-methoxy-4-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,64 (4H, m), 2,24 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53-2,64 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,01 (3H, s), 4,61 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 6,77 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 5 Hz), 8,28 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 398, MS (ESI^–): m/z 396

Beispiel 87
Eine Mischung von 3-[(1-Amino-5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]benzonitril (3,00 g), Ethyl6-benzoylhexanoat (5,07 g), und Trifluormethansulfonsäure (376 mg) in Toluol (60 mL) wurde am Rückfluss für 1 Stunde 20 Minuten mit Dean-Stark Ausrüstung erwärmt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (60 mL) und Wasser (60 mL) aufgetrennt, und die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (60 mL) und Kochsalzlösung (60 mL) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, um ein dunkel gefärbtes Öl zu ergeben. Flash-Säulenchromatografie auf Silicagel unter Eluieren mit Aceton = 1-100 bis 7-100 ergab Ethyl5-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo-[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat als oranges Öl (4,45 g, 78,6%).
Ethyl5-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,01-1,27 (7H, m), 136 (3H, t, J = 7 Hz), 1,86 (2H, t, J = 7 Hz), 2,40 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,02 (2H, q, J = 7 Hz), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44-7,53 (5H, s), 7,60-7,69 (2H, m), 7,74-7,79 (2H, m)

Die folgende Verbindung wurde im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 87.
Beispiel 88
Ethyl5-[4-(2-chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-(2-thienyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,48 (4H, m), 2,07 (2H, t, J = 7 Hz), 2,57-2,68 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 4 Hz), 7,12 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J = 1 Hz, 5 Hz), 7,37 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 5 Hz), 8,55 (1H, d, J = 5 Hz)
MS: (m/z) 468 (M+H)

Beispiel 89
Ethyl5-[4-(2-chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,05-1,17 (2H, m), 1,19-1,30 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,91 (2H, t, J = 7 Hz), 2,38-2,48 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 4 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2 Hz, 5 Hz), 7,41-7,54 (6H, m), 8,56 (1H, d, J = 5 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 462 (M+H)

Beispiel 90
Ethyl[4-(3-chlorphenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]acetat

NMR (CDCl₃, δ): 1,08 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,36 (2H, s), 3,93 (2H, q, J = 7 Hz), 6,09 (1H, d, J = 5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 5 Hz), 7,33 (1H, m), 7,41-7,50 (8H, m)
MS (ESI⁺): m/z 419 (M+H)

Beispiel 91
Ethyl4-(3-chlorphenyl)-7-ethyl-2-(2-furyl)pyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-carboxylat

NMR (CDCl₃, δ): 1,06 (3H, t, J = 7 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7 Hz), 3,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 6,34 (1H, d, J = 5 Hz), 6,53 (1H, m), 6,74 (1H, d, J = 5 Hz), 6,97 (1H, m), 7,39-7,46 (3H, m), 7,52 (2H, m)
MS (ESI⁺): m/z 395 (M+H)

Beispiel 92
Ethyl4-(3-chlorphenyl)-7-ethyl-2-(2-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carboxylat

NMR (CDCl₃, δ): 0,94 (3H, m), 1,41 (3H, m), 3,08 (2H, q, J = 7 Hz), 3,11 (2H, m), 4,00 (2H, m), 6,36 (1H, m), 6,76 (1H, m), 7,26-7,55 (4H, m), 7,84 (1H, m), 8,15 (1H, m), 8,57 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 406 (M+H)

Beispiel 93
Ethyl5-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-(1,3-thiazol-2-yl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33-1,50 (7H, m), 2,14 (2H, t, J = 7 Hz), 2,46 (2H, m), 2,97 (2H, q, J = 7 Hz), 3,06 (2H, q, J = 7 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 3 Hz), 7,64-7,67 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,78 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 3 Hz)

Beispiel 94
Ethyl3-[4-(3-chlorphenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,08 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,02 (2H, m), 2,80 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,89 (2H, q, J = 7 Hz), 6,01 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,31 (1H, m), 7,41-7,54 (8H, m)

Beispiel 95
Ethyl5-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-(1,3-oxazol-5-yl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,17-1,49 (10H, m), 2,08 (2H, t, J = 7 Hz), 2,57 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7 Hz), 5,91 (1H, d, J = 5 Hz), 6,66 (1H, d J = 5 Hz), 7,55 (1H, s), 7,62-7,68 (3H, m), 7,78 (1H, m), 8,04 (1H, s)

Beispiel 96
Ethyl5-[7-ethyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,05-1,29 (4H, m), 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,86 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42-2,52 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,84 (3H, s), 4,02 (2H, q, J = 7 Hz), 6,02 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 6,95-7,02 (3H, m), 7,36-7,56 (6H, m)

Beispiel 97
Ethyl5-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,12-1,28 (7H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,89 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (2H, m), 3,01 (2H, m), 4,02 (2H, q, J = 7 Hz), 5,97 (1H, d, J = 5 Hz), 6,65 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43-7,55 (5H, m), 7,93 (1H, m), 8,61 (1H, m), 8,79 (1H, m)

Beispiel 98
Ethyl5-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(2-thienyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,16-1,46 (10H, m), 1,57 (2H, t, J = 7 Hz), 2,62 (2H, m), 2,30 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,91 (1H, m)

Beispiel 99
Einer Lösung von Ethyl5-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat (1,00 g) in Dimethylsulfoxid (20 mL) wurde 1 N Natriumhydroxid (5,31 mL) über 1,5 Stunden zugesetzt. Die Reaktion wurde durch Zusetzen von 1 N Salzsäure (6 mL) unter einem Eisbad gequencht. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (50 mL) und Wasser (50 mL) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (50 × 2 mL) und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Flash-Säulenchromatografie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat-Hexan = 1/3 bis 1/1 erbrachte 5-[4-(3-Cyanophenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure als gelben Feststoff (668 mg).
5-[4-(3-Cyanophenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,03-1,25 (4H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,93 (2H, t, J = 7 Hz), 2,39 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 5,91 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,26-7,53 (5H, s), 7,56-7,69 (2H, m), 7,72-7,79 (2H, m)
MS (ESI⁺): m/z 424 (M+H)

Die folgenden Verbindungen wurden im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die von Beispiel 99.
Beispiel 100
5-[4-(3-Cyanophenyl)-7-ethyl-2-(1,3-thiazol-2-yl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,20-1,52 (7H, m), 2,19 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 5,38 (1H, d, J = 5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 3 Hz), 7,60-7,64 (2H, m), 7,67 (1H, m), 7,76 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 3 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 431 (M+H)

Beispiel 101
5-[4-(3-Cyanophenyl)-7-ethyl-2-(1,3-oxazol-5-yl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,31-1,49 (7H, m), 2,17 (2H, t, J = 7 Hz), 2,57 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 5,42 (1H, d, J = 5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,56 (1H, s), 7,64 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,78 (1H, m), 8,07 (1H, s)

Beispiel 102
Einer Lösung von N-[2-(3-cyanobenzoyl)-5-ethyl-1H-pyrrol-1-yl]-2-(methylsulfonyl)acetamid (2.70 g) in Tetrahydrofuran (30 mL) wurde Natriumhydrid (601 mg, 60% in Öl) unter einem Eisbad zugesetzt. Nach 40 Minuten Rühren wurde die Reaktion durch Zusatz von 1 N Salzsäure (15 mL) gequencht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (50 mL) extrahiert, und das Extrakt wurde mit Wasser (50 × 2 mL) und Kochsalzlösung (50 mL) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, um braunlich-gelben Feststoff (3,36 g) zu ergeben. Der Feststoff wurde in Diisopropylether (20 mL) zerrieben, um 3-[7-Ethyl-3-(methylsulfonyl)-2-oxo-1,2-dihydropyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzonitril als gelbes Pulver zu ergeben (2,31 g, 90,1%).
3-[7-Ethyl-3-(methylsulfonyl)-2-oxo-1,2-dihydropyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzonitril

NMR (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,46-3,07 (5H, m), 6,81 (1H, d, J = 5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5 Hz), 7,60-7,69 (3H, m), 7,83 (1H, d, J = 9 Hz)

Beispiel 103
Einer Lösung von 3-[7-Ethyl-3-(methylsulfonyl)-2-oxo-1,2-dihydropyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzonitril (1,30 g) und Triethylamin (578 mg) in Dichlormethan (18 mL) wurde Trifluormethansulfonanhydrid (1.61 g) unter einem Eisbad über 30 Minuten zugesetzt (3 bis 7°C). Nach 0,5 Stunden Rühren wurde die Reaktion durch Zusatz von Wasser (100 mL) gequencht. Die Mischung wurde zwischen Chloroform (200 mL) enthaltenden Ethylacetat (200 mL) und 1 N Salzsäure (50 mL) aufgetrennt. Durch Filtrieren wurde ein unlöslicher gelber Feststoff (0,542 g) gesammelt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, um dunkelgelben Feststoff (1,27 g) zu ergeben. Beide Feststoffe wurden kombiniert und in Diisopropylether (30 mL) zerrieben, um 4-(3-Cyanophenyl)-7-ethyl-3-(methylsulfonyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-2-yltrifluormethansulfonat als bräunlich gelbes Pulver zu ergeben (1,67 g, 92,6%).
4-(3-Cyanophenyl)-7-ethyl-3-(methylsulfonyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-2-yltrifluormethansulfonat

NMR (CDCl₃, δ): 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz,), 3,22 (3H, s), 6,40 (1H, d, J = 5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 5 Hz), 7,63 (3H, m), 7,82 (1H, m)

Beispiel 104
Eine Mischung von 4-(3-Cyanophenyl)-7-ethyl-3-(methylsulfonyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-2-yltrifluormethansulfonat (150 mg) und Pyrrolidin (45,6 mg) in Tetrahydrofuran (1 mL) wurde am Rückfluss 1,5 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (20 mL) und 1 N Salzsäure (10 mL) aufgetrennt. Das organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um dunkel gefärbten Feststoff zu ergeben. Flash-Säulenchromatografie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat-Hexan = 1-4 bis 1-2 erbrachte 3-[7-Ethyl-3-(methylsulfonyl)-2-(1-pyrrolidinyl) pyrrolo[1‚2-b]pyridazin-4-yl]benzonitril als gelbes Öl, das beim Stehen kristallisiert wurde (112 mg, 89,6%).
3-[7-Ethyl-3-(methylsulfonyl)-2-(1-pyrrolidinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzonitril

NMR (CDCl₃, δ): 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,99 (4H, m), 3,99 (2H, q, J = 7 Hz), 3,22 (3H, s), 3,42-3,70 (4H, m), 6,28 (1H, d, J = 5 Hz), 6,68 (1H, d, J = 5 Hz), 7,57 (1H, t, J = 9 Hz), 7,69-7,78 (3H, m)
MS (ESI⁺): m/z 395 (M+H)

Die folgenden Verbindungen wurden im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die von Beispiel 104.
Beispiel 105
3-[2-(Dimethylamino)-7-ethyl-3-(methylsulfonyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzonitril

NMR (CDCl₃, δ): 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,97 (6H, s), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,26 (3H, s), 6,28 (1H, d, J = 5 Hz), 6,69 (1H, d, J = 5 Hz), 7,57 (1H, t, J = 9 Hz), 7,66-7,79 (3H, m)
MS (ESI⁺): m/z 369 (M+H)

Beispiel 106
Eine Mischung von Ethyl7-(4-cyanobenzoyl)-8-oxononanoat (2,2 g), 2-Ethyl-1H-pyrrol-1-amin (809 mg), und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (64 mg) in Toluol (40 ml) wurde 20 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und 1 N Salzsäure aufgetrennt. Die organische Schicht wurde separiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Eluieren mit einer Mischung von Ethylacetat und Hexan (1:5) chromatografiert, um das Produkt zu ergeben, das mit Hexan zerrieben wurde, um Ethyl6-[4-(4-cyanophenyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo-[1,2-b]pyridazin-3-yl]hexanoat (2,21 g) als gelbe Kristalle zu ergeben.
Ethyl6-[4-(4-cyanophenyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]hexanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,15-1,25 (2H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,45 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,65 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,38 (2H, t, J = 7 Hz), 2,56 (3H, s), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 5,80 (1H, d, J = 4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,48 (2H, t, J = 9 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9 Hz)

Beispiel 107
Einer Lösung von Ethyl6-[4-(4-cyanophenyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]hexanoat (1,5 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde 2 N Kaliumhydroxid (7,4 ml) zugesetzt, gefolgt von Methanol (7,4 ml). Nach 2 Stunden Rühren bei 50°C und 3 Stunden bei 60°C wurde die Mischung zwischen 1 N Salzsäure und Ethylacetat aufgetrennt. Die Niederschläge wurden filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Die organische Schicht und die gewaschenen Bestandteile wurden kombiniert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat zerrieben und die Niederschläge filtriert. Das Filtrat wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie unter Eluieren mit einer Mischung von Ethylacetat und Hexan (1:1) gereinigt und mit Isopropylether zerrieben, um 6-[4-(4-Cyanophenyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]hexansäure (650 mg) als gelbe Kristalle zu ergeben. Die zwei Niederschläge wurde kombiniert und von Ethylacetat rekristallisiert, um 6-{4-[4-(Aminocarbonyl)phenyl]-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}hexansäure (550 mg, 37,6%) als gelbe Kristalle zu ergeben.
6-[4-(4-Cyanophenyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]hexansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,15-1,30 (2H, m), 1,35-1,45 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,60 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz), 2,38 (2H, t, J = 7 Hz), 2,56 (3H, s), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 5,80 (1H, d, J = 4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,48 (2H, t, J = 9 Hz), 7,79 (2H, d, J = 9 Hz)

6-{4-[4-(Aminocarbonyl)phenyl]-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}hexansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,1-1,20 (2H, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,45 (4H, m), 2,10 (2H, t, J = 7 Hz), 2,37 (2H, t, J = 7 Hz), 2,51 (3H, s), 2,92 (2H, q, J = 7 Hz), 5,73 (1H, d, J = 4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,45 (2H, t, J = 9 Hz), 7,47 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 9 Hz), 8,09 (1H, s)

Beispiel 108
Einer Lösung von Ethyl(2E)-3-[7-chlor-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-propenoat (50 mg) in Toluol wurde tröpfchenweise 1,5 M Diisobutylaluminiumhydrid (0,277 mL) in Toluol (24 mL) in einem Trockeneis-Acetonbad zugesetzt. Nach dem Zusetzen wurde die Mischung 2 Stunden lang gerührt (–10°C). Die Reaktionsmischung wurde mit Natrium, Kaliumtartrat gequencht und durch Celite filtriert. Die organische Schicht wurde separiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatografie auf Silicagel (Silicagel, 40 mL) unter Eluieren mit Hexan-Ethylacetat = 10-1, 5-1, und 3-1 gereinigt, um (2E)-3-[7-chlor-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-propen-1-ol als gelben Feststoff (30 mg) zu ergeben.
(2E)-3-[7-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-propen-1-ol

NMR (CDCl₃, δ): 1,38 (6H, d, J = 7 Hz), 3,31 (1H, m), 4,05-4,11 (2H, m), 5,48 (1H, dt, J = 15, 6 Hz), 6,11 (1H, d, J = 5 Hz), 6,45 (1H, d, J = 15 Hz), 6,68 (1H, d, J = 5 Hz), 7,08-7,18 (2H, m), 7,29-7,40 (2H, m)
MS (ESI^–): m/z 345 (M+H)

Die folgende Verbindung wurden im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die von Beispiel 108.
Beispiel 109
[4-(4-Fluorphenyl)-2-methylpyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-yl]methanol

NMR (CDCl₃, δ): 1,45 (1H, t, J = 5 Hz), 2,65 (3H, s), 4,47 (2H, d, J = 5 Hz), 6,13 (1H, m), 6,73 (1H, m), 7,14-7,28 (2H, m), 7,43-7,51 (2H, m), 7,70 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 257 (M+H)

Beispiel 110
Eine Suspension von Natriumhydrid (74,4 mg) in Dimethylsulfoxid (1,4 mL) wurde 1 Stunde lang bei 60°C gerührt. Die Mischung wurde einer Lösung von Methyltriphenylphosphoniumbromid (1,11 g) in Dimethylsulfoxid (1,0 mL) bei Zimmertemperatur zugesetzt. Nach 0,5 Stunden Rühren wurde der Mischung Ethyl4-(4-fluorphenyl)-7-formyl-2-isopropylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carboxylat (500 mg) zugesetzt. Nach 15 Stunden Rühren wurde die Mischung zwischen Ethylacetat (20 mL) und Wasser (5 mL) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und verdampft, um ein oranges Gummi zu ergeben. Flash-Säulenchromatografie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat-Hexan = 1-7 bis 3-1 erbrachte Ethyl4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-7-vinylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carboxylat als gelbes Gummi, das sich beim Stehen verfestigte (361 mg, 72,6%).
Ethyl4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-7-vinylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carboxylat

NMR (CDCl₃, δ): 0,97 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (6H, d, J = 7 Hz), 3,32 (1H, Septett, J = 7 Hz), 4,03 (2H, q, J = 7 Hz), 5,35 (1H, dd, J = 2 und 12 Hz), 6,11 (1H, dd, J = 2 und 18 Hz), 6,34 (1H, d, J = 5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 5 Hz), 7,16 (1H, t, J = 9 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 12 und 18 Hz), 7,45 (2H, d, J = 4 und 9 Hz)

Beispiel 111
Einer Mischung von Ethyl4-(3-chlorphenyl)-7-ethyl-2-(2-furyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carboxylat (450 mg) und 85% Kaliumhydroxid (3,01 g) in einer Mischung von Ethanol (3 mL) und Wasser (2 mL) wurde 2,5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter einem Eisbad abgekühlt, und durch Zusetzen von konzentrierter Salzsäure (5 mL) gequencht. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (20 mL) und Wasser (10 mL) aufgetrennt, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und verdampft, um gelben Feststoff (388 mg) zu ergeben. Der Feststoff wurde in Hexan zerrieben, um 4-(3-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-(2-furyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carboxylsäure als gelbes Pulver (361 mg, 86,4%) zu ergeben.
4-(3-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-(2-furyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carboxylsäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,41 (3H, t, J = 7 Hz), 3,08 (2H, q, J = 7 Hz), 6,37 (1H, d, J = 5 Hz), 6,55 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 3 Hz), 7,40-7,55 (5H, m)
MS (ESI⁺): m/z 367 (M+H)

Beispiel 112
Einer Lösung von 3-[4-(3-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure (100 mg) in Dioxan (0,5 mL) wurde Triethylamin (25,2 mg) zugesetzt, gefolgt von einer Lösung von Pivaloylchlorid (30,1 mg) in Dioxan (0,5 mL). Ein weißer Niederschlag bildete sich. Nach 40 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur wurde der Niederschlag durch Filtrieren entfernt und mit Dioxan (2 mL) gewaschen. Den kombinierten gewaschenen Bestandteilen wurde eine Lösung von 2-Aminoethansulfonsäure (38,6 mg) in 1 N Natriumhydroxid (0,247 mL) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (15 mL) und Wasser (5 mL) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Präparative Silicagel-Dünnschichtchromatografie unter Eluieren mit Chloroform-Methanol = 5-1 ergab 2-({3-[4-(3-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo-[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoyl}amino)ethansulfonsäure als gelben Feststoff (104 mg, 82,0%).
2-({3-[4-(3-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoyl}amino)ethansulfonsäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,27 (5H, m), 2,59 (4H, m), 2,90-3,14 (4H, m), 5,96 (1H, m), 6,06 (1H, m), 7,06-7,40 (9H, m)

Beispiel 113
Einer Lösung von Ethyl[4-(3-chlorphenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]acetat (114 mg) in Tetrahydrofuran (2 mL) wurde 1 M Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (0,816 mL) unter einem Eisbad zugesetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Zimmertemperatur wurde zusätzlich 1 M Diisobutylaluminiumhydrid (0,41 mL) zugesetzt. Die Reaktion wurde durch Zusetzen von 1 N Salzsäure (1 mL) nach 1 Stunde gequencht. Die Mischung wurde gefiltert, und das Filtrat wurde zwischen Ethylacetat (20 mL) und 1 N Salzsäure (10 mL) aufgetrennt und durch Celite filtriert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (10 mL) und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, um ein gelbes Gummi zu ergeben. Flash-Säulenchromatografie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat-Hexan = 1-20 bis 2-50 erbrachte 2-[4-(3-Chlorophenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]ethanol als gelbes Öl, das beim Stehen kristallisiert wurde (107 mg, 104%).
2-[4-(3-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]ethanol

NMR (CDCl₃, δ): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7 Hz), 3,01 (2H, q, J = 7 Hz), 3,26 (2H, m), 3,26 (2H, m), 6,00 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,34 (1H, m), 7,41-7,55 (8H, m)

Beispiel 114 (Vergleichsbeispiel)
Einer Mischung von 2-[4-(3-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]ethanol (105 mg), 2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-beta-D-galactosylbromid (299 mg), Silbercarbonat (154 mg) in Toluol (2 mL) wurde Silbertriflat (3,58 mg) unter einem Eisbad zugesetzt. Nach 40 Minuten wurden 2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-beta-D-galactosylbromid (114 mg), Silbercarbonat (229 mg) zugesetzt, und die Mischung wurde 50 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde 50 Minuten lang weiter gerührt, nachdem 2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-beta-D-galactosylbromid (114 mg), Silbercarbonat (154 mg) zugesetzt wurden. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um ein gelbes Gummi zu ergeben. Flash-Säulenchromatografie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat-Hexan = 1-10 bis 7/10 erbrachte (2R,3R,4S,5S,6R)-4,5-bis(Acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-2-{2-[4-(3-chlorphenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]ethoxy}tetrahydro-2H-pyran-3-ylacetat als gelbes Gummi (115 mg, 58,4%).
(2R,3R,4S,5S,6R)-4,5-bis(Acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-2-{2-[4-(3-chlorphenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]ethoxy}tetrahydro-2H-pyran-3-ylacetat

NMR (CDCl₃, δ): 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70 (3H, m), 1,94 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,78 (2H, m), 3,01 (2H, q, J = 7 Hz), 3,10 (1H, m), 3,46 (1H, m), 3,62 (1H, t, J = 6 Hz), 3,79 (1H, d, J = 8 Hz), 3,98 (2H, m), 4,83 (1H, dd, J = 3 und 10 Hz), 4,97 (1H, dd, J = 8 und 10 Hz), 5,28 (1H, d, J = 3 Hz), 6,02 (1H, d, J = 5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5 Hz), 7,31 (1H, m), 7,41-7,56 (8H, m)

Beispiel 115 (Vergleichsbeispiel)
Einer Lösung von (2R,3R,4S,5S,6R)-4,5-bis(Acetyloxy)-6-[(acetyloxy)methyl]-2-{2-[4-(3-chlorphenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]ethoxy}tetrahydro-2H-pyran-3-yl acetat (113 mg) in Methanol (2 mL) wurde Natriummethoxid (0,86 mg) bei Zimmertemperatur zugesetzt. Nach 2 Stunden Rühren wurde das Lösungsmittel abgedampft, und die Mischung zwischen Ethylacetat (20 mL) und Wasser (10 mL) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, um einen gelben Schaum (77,3 mg) zu ergeben. Der Schaum wurde in Hexan zerrieben, um (2R,3R,4S,5R,6R)-2-{2-[4-(3-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]ethoxy}-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol als gelbes Pulver (48,3 mg, 89,7%) zu ergeben.
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-{2-[4-(3-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]ethoxy}-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol

NMR (CDCl₃, δ): 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,92 (1H, m), 2,06 (1H, m), 2,56 (1H, s, br), 2,76-2,92 (3H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,24 (2H, m), 3,38-3,50 (3H, m), 3,63-3,84 (3H, m), 2,41 (1H, s, br), 6,01 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,32 (1H, m), 7,41-7,57 (8H, m)

Die folgende Verbindung wurden im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die von Beispiel 115.
Beispiel 116
Ethyl5-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(hydroxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat von Ethyl5-[2-[(acetyloxy)methyl]-4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34-1,50 (5H, m), 1,54 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,37 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,71 (1H, t, J = 5 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,86 (2H, d, J = 5 Hz), 5,97 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,88 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,79 (1H, m)

Beispiel 117
Einer Suspension von 6-{4-[4-(Aminocarbonyl)phenyl]-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}hexansäure (590 mg) in Wasser (3 mL) wurde 1 N Natriumhydroxid (1,5 mL) bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Nach 5 Stunden wurde aus der Mischung eine klare Lösung. Die Lösung wurde durch Membranfilter filtriert, mit Wasser (0,4 mL × 3) gewaschen und 15 Stunden gefriergetrocknet, um das Natriumsalz (612 mg, 98,2%) von 6-{4-[4-(Aminocarbonyl)phenyl]-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}hexansäure zu ergeben.
Natriumsalz von 6-{4-[4-(Aminocarbonyl)phenyl]-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}hexansäure

NMR (DMSO-d₆, δ): 1,10-1,15 (2H, m), 1,20-1,40 (7H, m), 1,74 (2H, t, J = 8 Hz), 2,25-2,38 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,91 (2H, q, J = 8 Hz), 5,72 (1H, d, J = 5 Hz), 6,50 (1H, d, J = 5 Hz), 7,39-7,46 (3H, m), 7,97 (2H, d, J = 8 Hz), 8,26 (1H, br s)

Beispiel 118
Eine Lösung von 5-[4-(3-Cyanophenyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure (100 mg), Triethylamin (29,4 mg), und Diphenylphosphorylazid (79,9 mg) in tert-Butanol (2 mL) wurde 8 Stunden lang bei 80°C erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch p-TLC (Hexan-Ethylacetat = 3-1) gereinigt, um tert-Butyl4-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butylcarbamat (28 mg, 23,4%) als gelbes Öl zu ergeben.
tert-Butyl4-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butylcarbamat

NMR (CDCl₃, δ): 1,27-1,47 (14H, m), 2,34-2,45 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,91-3,02 (4H, m), 4,39 (1H, br s), 5,79 (1H, d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 7,56-7,67 (3H, m), 7,75 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 433 (M+H)

Beispiel 119
Tert-Butyl4-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butylcarbamat (25 mg) wurde 4 N Wasserstoffchlorid in Ethylacetat (1 mL) bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde Mischung wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Isopropylether zerrieben 3-[3-(4-Aminobutyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzonitrilhydrochlorid als dunkelgrünen amorphen Stoff (18 mg) zu ergeben.
3-[3-(4-Aminobutyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzonitrilhydrochlorid

NMR (CDCl3, δ): 1,27-1,47 (14H, m), 2,34-2,45 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,91-3,02 (4H, m), 4,39 (1H, br s), 5,79 (1H, d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 7,56-7,67 (3H, m), 7,75 (1H, m)
MS (ESI⁺): m/z 333 (M+H)

Beispiel 120
Zu Lithiumchlorid (16,5 mg) wurde eine Lösung von Ethyl5-[4-(2-chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat (65 mg) und Tributyl(vinyl)stannan (56,7 mg) in Dioxan (1 mL) and Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,9 mg) zugesetzt. Die Mischung wurde am Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden wurden Tributyl(vinyl)stannan (50 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,9 mg) zugesetzt. Nach Erhitzung am Rückfluss über Nacht wurde die Reaktionsmischung mit Kaliumfluorid (1,8 mmol) in H₂O gequencht. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Die organische Schicht wurde separiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatografie auf Silicagel (Silicagel, 50 mL) unter Eluieren mit Hexan-Ethylacetat = 5-1 und 3-1 gereinigt, um Ethyl5-[7-ethyl-2-methyl-4-(2-vinyl-4-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat (18 mg, 28,3%) als gelbes Öl zu ergeben.
Ethyl5-[7-ethyl-2-methyl-4-(2-vinyl-4-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,15-1,70 (10H, m), 2,18 (2H, t, J = 8 Hz), 2,36-2,46 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,00 (2H, q, J = 8 Hz), 4,08 (2H, q, J = 8 Hz), 5,54 (1H, d, J = 10 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 6,25 (1H, d, J = 16 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 16, 10 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 6, 1 Hz), 7,33 (1H, br s), 8,70 (1H, d, J = 6 Hz)
MS (ESI⁺]: m/z 392 (M+H)

Die folgenden Verbindungen wurden im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die von Beispiel 120.
Beispiel 121
Ethyl5-{4-[5-(1-ethoxyvinyl)-3-pyridinyl]-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,38-2,52 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,96 (2H, q, J = 7 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 4,34 (1H, d, J = 2 Hz), 4,76 (1H, d, J = 2 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,52 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,93 (1H, d, J = 2 Hz)
MS: (m/z) 436 (M+H)

Beispiel 122
Ethyl5-[7-ethyl-2-methyl-4-(5-vinyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,65 (4H, m), 2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,40-2,53 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 5,43 (1H, d, J = 11 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 5,89 (1H, d, J = 18 Hz), 6,52 (1H, d, J = 4 Hz), 6,71-6,83 (1H, dd, J = 11 Hz, 18 Hz), 7,73 (1H, m), 8,47 (1H, d, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz)

Beispiel 123
Ethyl5-[7-ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-vinyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7 Hz), 2,52-2,65 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,63 (2H, s), 5,43 (1H, d, J = 11 Hz), 5,88 (1H, d, J = 18 Hz), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 6,71-6,83 (1H, dd, J = 11 Hz, 18 Hz), 7,75 (1H, m), 8,49 (1H, d, J = 2 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2 Hz)

Beispiel 124
Ethyl5-[7-ethyl-2-phenyl-4-(5-vinyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,15-1,31 (7H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,87 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (2H, m), 3,01 (2H, q, J = 7 Hz), 3,98 (2H, q, J = 7 Hz), 5,45 (1H, d, J = 11 Hz), 5,88 (1H, d, J = 18 Hz), 5,98 (1H, d, J = 5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 11 and 18 Hz), 7,44-7,55 (5H, m), 7,81 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,72 (1H, m)

Beispiel 125
Einer Lösung von [4-(4-Fluorphenyl)-2-methylpyrrolo-[1,2-b]pyridazin-3-yl]methanol (505 mg) und triethylamin (997 mg) in Dichlormethan (4 mL) und Dimethylsulfoxid (2 mL) wurde Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex (941 mg) in einem Eiswasserbad unter Stickstoff zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde die Mischung bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ungefähr 1/3 des Volumens konzentriert. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser dreimal und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatografie auf Silicagel (Silicagel, 30 mL) unter Eluieren mit Hexan-Chloroform = 3-1 und 2-1 gereinigt, um 4-(4-Fluorphenyl)-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carbaldehyd als gelben Feststoff zu ergeben (340 mg, 67,9%).
4-(4-Fluorphenyl)-2-methylpyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-carbaldehyd

NMR (CDCl₃, δ): 2,77 (3H, s), 6,50 (1H, m), 6,86 (1H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,44-7,54 (2H, m), 8,89 (1H, br s), 9,79 (1H, s)

Beispiel 126
Einer Mischung von Ethyl4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-7-vinylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carboxylat (8,9 g) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (900 mg) in Ethanol (180 mL) wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 10 Stunden wurde die Mischung über Nacht stehen gelassen. Der Mischung wurde 10% Palladium auf Kohlenstoff (900 mg) zugesetzt und unter Wasserstoffatmosphäre (3,5 atm) bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 12 Stunden wurde die Mischung über Nacht stehen gelassen. Der Mischung wurde 10% Palladium auf Kohlenstoff (900 mg) zugesetzt und 8 Stunden lang unter Wasserstoffatmosphäre (3,5 atm) bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um Ethyl7-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carboxylat als gelbes Öl zu ergeben (9,0 g, 100,5%).
Ethyl7-ethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carboxylat

NMR (CDCl₃, δ): 0,96 (3H, t, J = 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 3,05 (2H, q, J = 8 Hz), 4,01 (2H, q, J = 8 Hz), 6,27 (1H, d, J = 5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5 Hz), 7,10-7,19 (2H, m), 7,41-7,49 (2H, m)
MS (ESI⁺): m/z 362 (M+H)

Die folgenden Verbindungen wurden im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die von Beispiel 126.
Beispiel 127
5-[7-Ethyl-4-(5-ethyl-3-pyridinyl)-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure von 5-[7-Ethyl-2-methyl-4-(5-vinyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,65 (4H, m), 2,22 (2H, m), 2,35-2,50 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,75 (2H, q, J = 7 Hz), 3,00 (2H, q, J = 7 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4 Hz), 6,52 (1H, d, J = 4 Hz), 7,57 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 366 (M+H), MS (ESI⁺): m/z 364

Beispiel 128
5-[7-Ethyl-4-(5-ethyl-3-pyridinyl)-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

NMR (CDCl₃, δ): 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,64 (4H, m), 2,17 (2H, m), 2,45-2,67 (2H, m), 2,73 (2H, q, J = 7 Hz), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,62 (2H, m), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,59 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,54 (1H, s)
MS (ESI⁺): m/z 396

Beispiel 129
Ethyl5-[7-ethyl-4-(5-ethyl-3-pyridinyl)-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,04-1,23 (7H, m), 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,86 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (2H, m), 2,74 (2H, q, J = 7 Hz), 3,01 (2H, q, J = 7 Hz), 3,99 (2H, q, J = 7 Hz), 5,97 (1H, d, J = 5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5 Hz), 7,45-7,3 (5H, m), 7,60 (1H, m), 8,50 (1H, m), 8,56 (1H, m)

Beispiel 130
Eine Lösung von Ethy 5-{4-[5-(1-ethoxyvinyl)-3-pyridinyl]-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentanoat (190 mg) in Methanol (5 mL) und 1 N Salzsäure (5 mL) wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde separiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatografie unter Eluieren mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (10:1–2:1) gereinigt, um Ethyl 5-[4-(5-acetyl-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat als gelbes Öl zu ergeben (160 mg).
Ethyl5-[4-(5-acetyl-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,36-2,47 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 5,81 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 8,23 (1H, m), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz), 9,23 (1H, d, J = 2 Hz)
MS: (m/z) 408 (M+H)

Beispiel 131
Eine Mischung von Ethyl5-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat (167 mg) und Kupfer(I)cyanid (37 mg) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (3 mL) wurde 4 Stunden lang bei 170°C gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde separiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Silicagel- Säulenchromatografie unter Eluieren mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (20:1–5:1) gereinigt, um Ethyl5-[4-(5-cyano-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat als gelbes Öl zu ergeben (88 mg).
Ethyl5-[4-(5-cyano-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,21 (2H, t, J = 7 Hz), 2,35-2,47 (2H, m), 2,57 (3H, s), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 5,79 (1H, d, J = 4 Hz), 6,54 (1H, d, J = 4 Hz), 7,98 (1H, m), 8,80 (1H, d, J = 2 Hz), 8,97 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 391.

Beispiel 132
Einer gerührten Lösung von 5-[4-(3-Cyanophenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure (60 mg) in Dichlormethan (2 ml) wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochlorid (35,3 mg) und 2-Aminopyridine (20 mg) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang gerührt. 4-Dimethylaminopyridin (2 mg) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatografie unter Eluieren mit einer Mischung aus Ethylacetat und n-Hexan (1:2) gereinigt, um 5-[4-(3-Cyanophenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-N-(2-pyridinyl)pentanamid (55,7 mg) als gelben amorphen Stoff zu ergeben.
5-[4-(3-Cyanophenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-N-(2-pyridinyl)pentanamid

Schmelzpunkt: 67-70°C
NMR (CDCl3, δ): 1,12 (2H, Quintett, J = 7 Hz), 1,30 (2H, Quintett, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,95 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (2H, q, J = 7 Hz), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,00-7,05 (1H, m), 7,43-7,54 (5H, m), 7,59-7,77 (6H, m), 8,11 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,24 (1H, d, J = 4 Hz)
MS: (m/z) 499 (M+), 45 (bp)

Beispiel 133
Einer Lösung von Ethyl5-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(hydroxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat (100,0 mg) und (Brommethyl)benzen (111 mg) in N,N-Dimethylformamid (1 mL) wurde 60% Natriumhydrid (17,4 mg) unter einem Eisbad zugesetzt. Nach 2,5 Stunden Rühren wurde die Reaktion durch Zusetzen von 1 N Salzsäure (1 mL) gequencht, und die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (10 mL) und Wasser (5 mL) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure (5 mL), Wasser (5 mL, dreimal) und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und verdampft. Flash-Säulenchromatografie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat-Hexan = 1/40 bis 20/40 erbrachte Ethyl5-[2-[(benzyloxy)methyl]-4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat als gelbes Gummi (47,7 mg, 39,9%).
Ethyl5-[2-[(benzyloxy)methyl]-4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34-1,48 (5H, m), 2,09 (2H, m), 2,53 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 4,07 (2H, J = 7 Hz), 4,65 (2H, s), 4,72 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,29-7,38 (5H, m), 7,86 (1H, s), 8,54 (1H, m), 8,77 (1H, m)

Die folgende Verbindung wurde im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 133.
Beispiel 134
Ethyl5-(4-(5-brom-3-pyridinyl)-2-{[(4-cyanobenzyl)oxy]methyl}-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl)pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, J = 7 Hz), 1,35-1,55 (7H, m), 2,12 (2H, t, J = 7 Hz), 2,57 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7 Hz), 4,49 (2H, s), 4,76 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 7 Hz), 6,62 (1H, d, J = 7 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8 Hz), 7,86 (1H, m), 8,54 (1H, m), 8,78 (1H, m)

Beispiel 135
Einer Lösung von Ethyl5-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(hydroxymethyl) pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat (200 mg) und Triethylamin (65,9 mg) in Dichlormethan (2 mL) wurde Methansulfonylchlorid (54,7 mg) unter einem Eisbad zugesetzt. Nach 1 Stunde Rühren wurde die Reaktion durch Zusatz von 1 N Salzsäure (1 mL) gequencht. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (20 mL) und 1 N Salzsäure (5 mL) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, um Ethyl5-(4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl)pentanoat als gelbes Gummi zu ergeben (247 mg).
Ethyl5-(4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl)pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34-1,65 (7H, m), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,15 (3H, s), 4,07 (2H, q, J = 7 Hz), 5,42 (2H, s), 5,99 (1H, d, J = 5 Hz), 6,68 (1H, d, J = 5 Hz), 7,87 (1H, m), 8,54 (1H, m), 8,81 (1H, m)

Beispiel 136
Eine Mischung von Ethyl5-(4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl)pentanoat (50,0 mg), Benzylamin (29,8 mg) in Dichlormethan (1 mL) wurde 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und verdampft. Präparative Dünnschichtchromatografie unter Eluieren mit Ethylacetat-Hexan = 1:2 ergab Ethyl5-[2-[(benzylamino)methyl]-4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat als gelbes Gummi (19,1 mg).
Ethyl5-[2-[(benzylamino)methyl]-4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,50 (7H, m), 2,13 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,96 (4H, m), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 5,89 (1H, d, J = 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 5 Hz), 7,23-7,42 (5H, m), 7,86 (1H, m), 8,53 (1H, m), 8,77 (1H, m)

Die folgende Verbindung wurde im Wesentlichen auf die gleiche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 136.
Beispiel 137
Ethyl5-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(4-morpholinylmethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

NMR (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31-1,56 (7H, m), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45-2,65 (6H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,60-3,75 (6H, m), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 5 Hz), 7,89 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,78 (1H, m)

Präparat 114
Einer Suspension von 60% Natriumhydrid (8,79 g) in Tetrahydrofuran (500 mL) wurde Cyclohexanol (10 g) zugesetzt, und die Mischung wurde bei 0°C 0,5 Stunden lang gerührt. Der Mischung wurde Bromessigsäure (13,9 g) unter Eiswasserkühlung zugesetzt, und die Mischung wurde am Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Nach Zusetzen von Wasser zu der Mischung wurde organisches Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Die wässrige Lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit Ether gewaschen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde separiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft, um (Cyclohexyloxy)essigsäure als farbloses Öl 13.3 g) zu ergeben.
(Cyclohexyloxy)essigsäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,18-1,47 (5H, m), 1,52-1,63 (1H, m), 1,72-1,85 (2H, m), 1,90-2,03 (2H, m), 3,36-3,47 (1H, m), 4,13 (2H, s).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine im wesentlichen gleiche Weise gewonnen, wie die aus Präparat 114.
Präparat 115
Isopropoxyessigsäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (6H, d, J = 7 Hz), 3,68-3,82 (1H, m), 4,11 (2H, s).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine im wesentlichen gleiche Weise gewonnen, wie die aus Präparat 76 und Präparat 77.
Präparat 116
tert-Butyl4-isopropoxy-3-oxobutanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,20 (6H, d, J = 7 Hz), 1,47 (9H, s), 3,45 (2H, s), 3,60-3,70 (1H, m), 4,08 (2H, s).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine im wesentlichen gleiche Weise gewonnen, wie die aus Präparat 101.
Präparat 117
1-tert-Butyl7-ethyl2-(isopropoxyacetyl)heptandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,20 (6H, d, J = 7 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,45 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,60-1,72 (2H, m), 1,75-1,95 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz), 3,54 (1H, t, J = 7 Hz), 3,60-3,68 (1H, m), 4,11 (2H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 345.

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine im wesentlichen gleiche Weise gewonnen, wie die aus Präparat 16.
Präparat 118
Ethyl2-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]-3-oxobutanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 2,15 (3H, s), 2,45 (3H, s), 4,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,12 (1H, t, J = 7 Hz), 7,89 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,72 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 250.

Präparat 119
1-tert-Butyl6-ethyl2-acetyl-2-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]hexandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (9H, s), 1,60-1,73 (2H, m), 2,23-2,35 (2H, m), 2,38 (2H, t, J = 7 Hz), 2,48 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 8,20 (1H, m), 8,78 (1H, m), 8,81 (1H, m).

Präparat 120
1-tert-Butyl 5-ethyl2-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-2-(methoxyacetyl)pentandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 2,40-2,47 (2H, m), 2,55-2,67 (2H, m), 3,36 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,27 (1H, d, J = 17 Hz), 4,40 (1H, d, J = 17 Hz), 8,21 (1H, m), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 472 474.

Präparat 121
1-tert-Butyl7-ethyl2-(isopropoxyacetyl)-2-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]heptandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,12 (6H, d, J = 7 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,55 (2H, m), 1,37 (9H, s), 1,63-1,77 (2H, m), 2,19-2,28 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 2,39 (3H, s), 3,53-3,64 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,31 (1H, d, J = 18 Hz), 4,42 (1H, d, J = 18 Hz), 7,86 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,74 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 464.

Präparat 122
1-tert-Butyl7-ethyl2-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-2-(isopropoxyacetyl)heptandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,10 (6H, d, J = 7 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 1,18-1,48 (2H, m), 1,64-1,77 (2H, m), 2,18-2,37 (4H, m), 3,52-3,64 (1H, m), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,25 (1H, d, J = 17 Hz), 4,36 (1H, d, J = 17 Hz), 8,19 (1H, t, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz), 8,83 (1H, d, J = 2 Hz)
MS (ESI⁺): m/z 528 530.

Präparat 123
1-tert-Butyl7-ethyl2-[(acetyloxy)acetyl]-2-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]heptandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33 (9H, s), 1,20-1,42 (2H, m), 1,63-1,74 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,27-2,38 (4H, m), 2,40 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 5,08 (1H, d, J = 18 Hz), 5,36 (1H, d, J = 18 Hz), 7,84 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,75 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 464.

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine im wesentlichen gleiche Weise gewonnen, wie die aus Präparat 46.
Präparat 124
Ethyl5-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-6-oxoheptanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,78 (2H, m), 1,98-2,12 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,39 (1H, t, J = 7 Hz), 8,38 (1H, m), 8,87 (1H, d, J = 2 Hz), 9,08 (1H, d, J = 2 Hz).

Präparat 125
Ethyl4-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-6-methoxy-5-oxohexanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 2,04-2,16 (1H, m), 2,20-2,34 (1H, m), 2,40-2,48 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 17 Hz), 4,00 (1H, d, J = 17 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,85 (1H, m), 8,47 (1H, m), 8,88 (1H, s), 9,16 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 372 374.

Präparat 126
Ethyl8-isopropoxy-6-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]-7-oxooctanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,86 (3H, d, J = 7 Hz), 1,02 (3H, d, J = 7 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,48 (2H, m), 1,60-1,72 (2H, m), 1,72-1,88 (1H, m), 1,95-2,07 (1H, m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,44-3,54 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 18 Hz), 4,03 (1H, d, J = 18 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,73 (1H, t, J = 7 Hz), 8,06 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,02 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 364.

Präparat 127
Ethyl6-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-8-isopropoxy-7-oxooctanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,88 (3H, d, J = 7 Hz), 1,03 (3H, t, J = 7 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20-1,46 (2H, m), 1,58-1,72 (2H, m), 1,73-1,87 (1H, m), 1,95-2,07 (1H, m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz), 3,46-3,58 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 17 Hz), 4,03 (1H, d, J = 17 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,68 (1H, t, J = 7 Hz), 8,40 (1H, t, J = 2 Hz), 8,86 (1H, d, J = 2 Hz), 9,08 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 428 430.

Präparat 128
Ethyl8-(acetyloxy)-6-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]-7-oxooctanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37-1,47 (2H, m), 1,60-1,77 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1,97-2,08 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,52 (1H, t, J = 7 Hz), 4,68 (1H, d, J = 18 Hz), 4,76 (1H, d, J = 18 Hz), 8,04 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,98 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 364.

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine im wesentlichen gleiche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 11.
Beispiel 138
Ethyl7-ethyl-2-methyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carboxylat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,41 (3H, s), 2,61 (3H, s), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 6,30 (1H, d, J = 4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 4 Hz), 7,58 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 2 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 324.

Beispiel 139
Ethyl4-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,67-1,78 (2H, m), 2,22 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42-2,54 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,01 (2H, q, J = 7 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,87 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 430 432.

Beispiel 140
Ethyl3-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (2H, t, J = 7 Hz), 2,85-2,97 (2H, m), 3,06 (2H, q, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,65 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,87 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 446 448.

Beispiel 141
Ethyl4-[2-[(acetyloxy)methyl]-4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,10-2,28 (2H, m), 2,45-2,60 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 5,32 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,78 (1H, m).
MS (ESI⁺): m/z 488 490.

Beispiel 142
Ethyl3-[2-[(benzyloxy)methyl]-7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,16 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,80-3,00 (2H, m), 3,06 (2H, q, J = 7 Hz), 4,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,65 (2H, s), 4,75 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 2 Hz), 6,59 (1H, d, J = 2 Hz), 7,26-7,38 (5H, m), 7,48 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 458.

Beispiel 143
Ethyl5-[7-ethyl-2-(isopropoxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,26 (6H, d, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,62 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,53-2,68 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,76-3,88 (1H, m), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 438.

Beispiel 144
Ethyl5-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(isopropoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25 (6H, d, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37-1,64 (4H, m), 2,15 (2H, t, J = 7 Hz), 2,54-2,72 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,75-3,87 (1H, m), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 502 504.

Beispiel 145
Ethyl5-[2-[(acetyloxy)methyl]-7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,58 (4H, m), 2,13 (2H, t, J = 7 Hz), 2,18 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,40-2,55 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 5,29 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 438.

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine im wesentlichen gleiche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 120.
Beispiel 146
Ethyl3-[7-ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-vinyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,40 (2H, t, J = 7 Hz), 2,84-2,98 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,47 (3H, s), 4,04 (2H, q, J = 7 Hz), 4,65 (2H, s), 5,46 (1H, d, J = 11 Hz), 5,87 (1H, d, J = 18 Hz), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 6,72-6,83 (1H, dd, J = 11 Hz, 18 Hz), 7,74 (1H, m), 8,49 (1H, d, J = 2 Hz), 8,72 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 394.

Beispiel 147
Methyl4-[7-ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-vinyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,78 (2H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,54-2,70 (2H, m), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 3,47 (3H, s), 3,58 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,46 (1H, d, J = 11 Hz), 5,88 (1H, d, J = 18 Hz), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 6,73-6,83 (1H, dd, J = 11 Hz, 18 Hz), 7,77 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 2 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 394.

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine im wesentlichen gleiche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 126.
Beispiel 148
3-[7-Ethyl-4-(5-ethyl-3-pyridinyl)-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45-2,58 (2H, m), 2,73 (2H, q, J = 7 Hz), 2,82-3,02 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,47 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 4 Hz), 7,58 (1H, m), 8,43 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^–): m/z 366, MS (ESI⁺): m/z 368.

Beispiel 149
4-[7-Ethyl-4-(5-ethyl-3-pyridinyl)-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,69-1,85 (2H, m), 2,20-2,31 (2H, m), 2,52-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J = 7 Hz), 3,06 (2H, q, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,60-4,80 (2H, m), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,61 (1H, s), 8,44-8,53 (2H, m).
MS (ESI⁺): m/z 382.

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine im wesentlichen gleiche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 115.
Beispiel 150
Methyl4-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(hydroxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,79 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 7 Hz), 2,39-2,53 (2H, m), 3,06 (2H, q, J = 7 Hz), 3,61 (3H, s), 4,90 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 432 434.

Beispiel 151
Ethyl5-[7-ethyl-2-(hydroxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,60 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7 Hz), 2,35-2,45 (2H, m), 2,43 (3H, s), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 3,83 (1H, t, J = 7 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,85 (2H, d, J = 7 Hz), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,50 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,54 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 396.

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine im wesentlichen gleiche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 133.
Beispiel 152
Methyl4-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,79 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 7 Hz), 2,52-2,70 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 3,60 (3H, s), 4,76 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 446 448.

Beispiel 153
Ethyl5-[2-[(cyclopropylmethoxy)methyl]-7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,20-0,32 (2H, m), 0,53-0,63 (2H, m), 1,07-1,20 (1H, m), 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,15 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,53-2,68 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,41 (2H, d, J = 7 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,70 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,53 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 450.

Beispiel 154
Ethyl5-[2-[(cyclohexylmethoxy)methyl]-7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,88-1,05 (2H, m), 1,16-1,35 (4H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,59 (4H, m), 1,60-1,87 (5H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,54-2,67 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,35 (2H, d, J = 7 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,64 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,43 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 492.

Beispiel 155
Ethyl5-{7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)-2-[(3-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,54 (4H, m), 2,12 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,50-2,63 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 4,76 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,28 (1H, m), 7,52 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,54 (2H, m), 8,62 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 487.

Beispiel 156
Ethyl5-{7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)-2-[(2-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36-1,54 (4H, m), 2,12 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,56-2,68 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,77 (2H, s), 4,85 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,22 (1H, m), 7,43-7,54 (2H, m), 7,66-7,74 (1H, m), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 487.

Beispiel 157
Ethyl5-{7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,57 (4H, m), 2,12 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,52-2,68 (2H, m), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 4,77 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 7 Hz), 7,52 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,58 (2H, d, J = 7 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 487.

Beispiel 158
Ethyl5-[4-(3-cyanophenyl)-2-(ethoxymethyl)-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,18-1,29 (6H, m), 1,34-1,53 (7H, m), 2,14 (2H, t, J = 7 Hz), 2,52 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,53 (2H, q, J = 7 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7 Hz), 4,66 (1H, s), 5,73 (1J, d, J = 5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 5 Hz), 7,60 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,75 (1H, m)

Beispiel 159
Einer Lösung von Ethyl5-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-(hydroxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat (70,0 mg) und Triethylamin (18,5 mg) in Dichlormethan (1 mL) wurde Methansulfonylchlorid (20,9 mg) unter einem Eisbad zugesetzt. Nach 1 Stunde Rühren wurde der Mischung 1-Methylpiperazin (27,0 mg) zugesetzt. Die Mischung wurde 0,5 Stunden lang 1 Stunde unter einem Eisbad und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Präparative Silicagel-Dünnschichtchromatografie (Chloroform-Methanol = 20-1) ergab Ethyl5-{4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentanoat als gelbes Gummi (52,4 mg, 63,5%).
Ethyl5-{4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentanoat

¹H NMR (CDCl₃): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33-1,60 (7 H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,29 (3H, s), 2,34-2,65 (6H, m), 3,00 (2H, q, J = 7 Hz), 3,54 (2H, s), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 5 Hz), 7,87 (1H, m), 8,54 (1H, m), 8,77 (1H, m).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine im wesentlichen gleiche Weise gewannen, wie die aus Beispiel 44.
Beispiel 160
4-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,85 (2H, m), 2,31 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45-2,63 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,90 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,75 (1H, s).
MS (ESI^–): m/z 400 402, MS (ESI⁺): m/z 402 404.

Beispiel 161
3-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,49 (2H, t, J = 7 Hz), 2,80-3,00 (2H, m), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,77 (1H, s).
MS (ESI^–): m/z 416 418, MS (ESI⁺): m/z 418 420.

Beispiel 162
3-[7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-vinyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,46-2,58 (2H, m), 2,83-3,03 (2H, m), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 3,47 (3H, s), 4,68 (2H, s), 5,46 (1H, d, J = 11 Hz), 5,88 (1H, d, J = 18 Hz), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 6,68-6,82 (1H, dd, J = 11 Hz, 18 Hz), 7,78 (1H, m), 8,47 (1H, d, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^–): m/z 364, MS (ESI⁺): m/z 366.

Beispiel 163
4-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-yl]butansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,68-1,82 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,75 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,64 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,91 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^–): m/z 430 432, MS (ESI⁺): m/z 432 434.

Beispiel 164
4-[7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-vinyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,72-1,87 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53-2,80 (2H, m), 3,06 (2H, q, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,68 (2H, m), 5,47 (1H, d, J = 11 Hz), 5,88 (1H, d, J = 18 Hz), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 4 Hz), 6,72-6,83 (1H, dd, J = 11 Hz, 18 Hz), 7,81 (1H, m), 8,50 (1H, d, J = 2 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^–): m/z 378, MS (ESI⁺): m/z 380.

Beispiel 165
5-[7-Ethyl-2-(isopropoxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,25 (6H, d, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,44-1,63 (4H, m), 2,15-2,27 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,47-2,60 (1H, m), 2,60-2,73 (1H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,75-3,87 (1H, m), 4,67 (2H, s), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4 Hz), 7,55 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,53 (1H, s).
MS (ESI^–): m/z 408, MS (ESI⁺): m/z 410.

Beispiel 166
5-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(isopropoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,25 (6H, d, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,65 (4H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,50-2,60 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,75-3,85 (1H, m), 4,66 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 474 476.

Beispiel 167
5-[2-[(Cyclopropylmethoxy)methyl]-7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,23-0,33 (2H, m), 0,55-0,64 (2H, m), 1,07-1,22 (1H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,68 (4H, m), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,50-2,75 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,40 (2H, d, J = 7 Hz), 4,70 (2H, m), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4 Hz), 7,57 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,54 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 422.

Beispiel 168
5-[2-[(Cyclohexylmethoxy)methyl]-7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,87-1,04 (2H, m), 1,10-1,82 (13H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,47-2,72 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,33 (2H, d, J = 7 Hz), 4,63 (2H, m), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4 Hz), 7,56 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s).
MS (ESI^–): m/z 462, MS (ESI⁺): m/z 464.

Beispiel 169
5-{7-Ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)-2-[(3-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,57 (4H, m), 2,13 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,47-2,66 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 4,77 (2H, m), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 4 Hz), 7,28-7,36 (1H, m), 7,53 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (2H, m), 8,63 (1H, s).
MS (ESI^–): m/z 457, MS (ESI⁺): m/z 459.

Beispiel 170
5-{7-Ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)-2-[(2-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,65 (4H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,41 (3H, s), 2,48-2,74 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,80 (2H, s), 4,82 (2H, m), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,26 (1H, m), 7,47-7,53 (2H, m), 7,69-7,77 (1H, m), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2 Hz), 8,58 (1H, d, J = 7 Hz).
MS (ESI^–): m/z 457, MS (ESI⁺): m/z 459.

Beispiel 171
5-{7-Ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,48-2,71 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 4,79 (2H, m), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7 Hz), 7,54 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,55 (2H, d, J = 7 Hz).
MS (ESI^–): m/z 457, MS (ESI⁺): m/z 459.

Beispiel 172
Einer Lösung von Ethyl7-ethyl-2-methyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carboxylat (682 mg) in Ethanol (20 mL) wurde Kaliumhydroxid (5 g) Lösung (10 mL) zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 3–4 angesäuert und mit Kochsalzlösung verdünnt, und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde separiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat zerrieben, um 7-Ethyl-2-methyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carbonsäure als gelbes Pulver zu ergeben (590 mg).
7-Ethyl-2-methyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carbonsäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 2,69 (3H, s), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 6,29 (1H, d, J = 4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 4 Hz), 7,97 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,58 (1H, s).
MS (ESI^–): m/z 294, MS (ESI⁺): m/z 296.

Die folgende Verbindung wurde auf eine im wesentlichen gleiche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 99.
Beispiel 173
5-[4-(3-Cyanophenyl)-2-(ethoxymethyl)-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34-1,53 (7H, m), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,62 (2H, q, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,33 (1H, d, J = 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 5 Hz), 7,60 (2H, m), 7,66 (1H, s), 7,74 (1H, m)

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Präparat 13.
Präparat 129
1-tert-Butyl7-ethyl2-(isobutoxyacetyl)heptandioat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,95 (6H, d, J = 7 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31-1,41 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,66 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 1,75-1,98 (3H, m), 2,31 (2H, t, J = 8 Hz), 3,26 (2H, d, J = 7 Hz), 3,56 (1H, t, J = 7 Hz), 4,06-4,17 (4H, m).

Präparat 130
1-tert-Butyl6-ethyl2-(isobutoxyacetyl)hexandioat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,93 (6H, d, J = 7 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (9H, s), 1,59-1,69 (2H, m), 1,80-1,95 (3H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 2,25 (2H, d, J = 7 Hz), 3,57 (1H, t, J = 7 Hz), 4,10 (2H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Präparat 16.
Präparat 131
1-tert-Butyl6-ethyl2-acetyl-2-(2-chlorisonicotinoyl)hexandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34 (9H, s), 1,60-1,73 (2H, m), 2,22-2,32 (2H, m), 2,39 (2H, t, J = 7 Hz), 2,49 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5 Hz), 7,57 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 412.

Präparat 132
1-tert-Butyl5-ethyl2-acetyl-2-(2-chlorisonicotinoyl)pentandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,72-1,84 (2H, m), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 2,47-2,57 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27 (1H, m), 7,38 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^–): m/z 356, MS (ESI⁺): m/z 358.

Präparat 133
1-tert-Butyl5-ethyl2-[(acetyloxy)acetyl]-2-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]pentandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 (9H, s), 2,14 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,40-2,48 (2H, m), 2,62-2,70 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 5,12 (1H, d, J = 18 Hz), 5,34 (1H, d, J = 18 Hz), 7,85 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,78 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 436.

Präparat 134
1-tert-Butyl6-ethyl2-[(acetyloxy)acetyl]-2-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]hexandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34 (9H, s), 1,60-1,75 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,26-2,39 (4H, m), 2,40 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 5,13 (1H, d, J = 18 Hz), 5,40 (1H, d, J = 18 Hz), 7,86 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,78 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 450.

Präparat 135
1-tert-Butyl7-ethyl2-[(acetyloxy)acetyl]-2-(3-cyanobenzoyl)heptandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32 (9H, s), 1,26-1,46 (2H, m), 1,66-1,77 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,26-2,38 (4H, m), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 5,06 (1H, d, J = 18 Hz), 5,42 (1H, d, J = 18 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 8,09 (1H, s).

Präparat 136
1-tert-Butyl6-ethyl2-[(acetyloxy)acetyl]-2-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]hexandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (9H, s), 1,60-1,74 (2H, m), 1,85-1,96 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,28-2,42 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 5,12 (1H, d, J = 17 Hz), 5,42 (1H, d, J = 17 Hz), 8,23 (1H, m), 8,81 (1H, m), 8,83 (1H, m).

Präparat 137
1-tert-Butyl5-ethyl2-[(acetyloxy)acetyl]-2-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]pentandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (9H, s), 2,14 (3H, s), 2,41-2,51 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,11 (1H, d, J = 18 Hz), 5,33 (1H, d, J = 18 Hz), 8,22 (1H, m), 8,82 (2H, m).
MS (ESI⁺): m/z 500 502.

Präparat 138
1-tert-Butyl5-ethyl2-[(cyclohexylmethoxy)acetyl]-2-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]pentandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,80-0,98 (2H, m), 1,00-1,32 (3H, m), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (9H, s), 1,46-1,62 (6H, m), 2,39 (3H, s), 2,40-2,72 (4H, m), 3,19 (2H, d, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,31 (1H, d, J = 17 Hz), 4,39 (1H, d, J = 17 Hz), 7,88 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,77 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 490.

Präparat 139
1-tert-Butyl5-ethyl2-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-2-[(cyclohexylmethoxy)acetyl]pentandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,78-0,98 (2H, m), 1,10-1,33 (3H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 (9H, s), 1,38-1,83 (6H, m), 2,35-2,75 (4H, m), 3,22 (2H, d, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,25 (1H, d, J = 17 Hz), 4,37 (1H, d, J = 17 Hz), 8,22 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,86 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 554 556.

Präparat 140
1-tert-Butyl6-ethyl2-[(5-bromo-3-pyridinyl)carbonyl]-2-[(cyclohexylmethoxy)acetyl]hexandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,80-0,97 (2H, m), 1,12-1,35 (3H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 1,46-1,80 (10H, m), 2,22-2,45 (2H, m), 3,20 (2H, d, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,30 (1H, d, J = 17 Hz), 4,38 (1H, d, J = 17 Hz), 8,22 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,85 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 568 570.

Präparat 141
1-tert-Butyl 6-ethyl2-[(cyclopropylmethoxy)acetyl]-2-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]hexandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,16-0,28 (2H, m), 0,48-0,59 (2H, m), 0,98-1,12 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (9H, s), 1,55-1,80 (4H, m), 2,18-2,40 (2H, m), 2,39 (3H, s), 3,31 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 17 Hz), 4,53 (1H, d, J = 17 Hz), 7,88 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,75 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 462.

Präparat 142
1-tert-Butyl5-ethyl2-[(cyclopropylmethoxy)acetyl]-2-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]pentandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,15-0,23 (2H, m), 0,48-0,56 (2H, m), 0,95-1,10 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 2,39 (3H, s), 2,40-2,68 (4H, m), 3,28 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,36 (1H, d, J = 17 Hz), 4,48 (1H, d, J = 17 Hz), 7,88 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,75 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 448.

Präparat 143
tert-Butyl2-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-3-oxobutanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,22, 1,30 (9H, s), 2,22, 2,45 (3H, s), 7,96, 8,13 (1H, s), 8,66, 8,76-8,80 (2H, m).

Präparat 144
1-tert-Butyl 6-ethyl2-[(acetyloxy)acetyl]-2-[(5-chlor-3-pyridinyl)carbonyl]hexandioat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (9H, s), 1,63-1,71 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,27-2,40 (4H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,11 (1H, d, J = 18 Hz), 5,38 (1H, d, J = 18 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 2 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2 Hz), 8,80 (1H, d, J = 2 Hz).

Präparat 145
1-tert-Butyl7-ethyl2-[(5-chlor-3-pyridinyl)carbonyl]-2-[(cyclopropylmethoxy)acetyl]heptandioat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,15-0,20 (2H, m), 0,49-0,58 (2H, m), 0,95-1,04 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (9H, s), 1,68 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,14-2,33 (4H, m), 3,26-3,29 (2H, m), 4,07-4,19 (4H, m), 4,31 (1H, d, J = 17 Hz), 4,45 (1H, d, J = 17 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).

Präparat 146
1-tert-Butyl6-ethyl2-[(5-chlor-3-pyridinyl)carbonyl]-2-[(cyclopropylmethoxy)acetyl]hexandioat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,14-0,21 (2H, m), 0,49-0,55 (2H, m), 0,92-1,04 (1H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 1,62-1,74 (2H, m), 1,82-1,90 (2H, m), 2,21-2,33 (2H, m), 3,27-3,31 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,34 (1H, d, J = 18 Hz), 4,46 (1H, d, J = 18 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz), 8,80 (1H, d, J = 2 Hz).

Präparat 147
1-tert-Butyl7-ethyl2-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-2-(isobutoxyacetyl)heptandioat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,85 (6H, d, J = 7 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (9H, s), 1,67 (2H, t, J = 7 Hz), 1,75-1,93 (3H, m), 2,24-2,33 (4H, m), 3,17 (2H, d, J = 7 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,28 (1H, d, J = 17 Hz), 4,38 (1H, d, J = 17 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz), 8,84 (1H, d, J = 2 Hz).

Präparat 148
1-tert-Butyl5-ethyl2-[(5-chloro-3-pyridinyl)carbonyl]-2-(isobutoxyacetyl)pentandioat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,84 (6H, d, J = 7 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 1,80 (1H, qt, J = 7 Hz), 2,34-2,71 (4H, m), 3,17 (2H, d, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,28 (1H, d, J = 18 Hz), 4,36 (1H, d, J = 18 Hz), 8,07 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,83 (1H, s).

Präparat 149
1-tert-Butyl5-ethyl2-[(acetyloxy)acetyl]-2-(3-chlorbenzoyl)pentandioat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34 (9H, s), 2,14 (3H, s), 2,35-2,44 (2H, m), 2,60-2,68 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 5,11 (1H, d, J = 18 Hz), 5,35 (1H, d, J = 18 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,79 (1H, s).

Präparat 150
1-tert-Butyl6-ethyl2-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-2-(isobutoxyacetyl)hexandioat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,85 (6H, d, J = 7 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 1,59-1,72 (2H, m), 1,80 (1H, qt, J = 7, 7 Hz), 2,19-2,39 (4H, m), 3,18 (2H, d, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,31 (1H, d, J = 17 Hz), 4,40 (1H, d, J = 17 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz), 8,85 (1H, d, J = 2 Hz).

Präparat 151
1-tert-Butyl6-ethyl2-[(acetyloxy)acetyl]-2-(3-chlorbenzoyl)hexandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (3H, t, J = 8 Hz), 1,33 (9H, s), 1,56-1,72 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,20-2,41 (4H, m), 4,11 (2H, q, J = 8 Hz), 5,13 (1H, d, J = 18 Hz), 5,40 (1H, d, J = 18 Hz), 7,38 (1H, t, J = 8 Hz), 7,52 (1H, brd, J = 8 Hz), 7,60 (1H, brd, J = 8 Hz), 7,79 (1H, br s).

Präparat 152
1-tert-Butyl7-ethyl2-(methoxyacetyl)-2-[(5-methoxy-3-pyridinyl)carbonyl]heptandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,27-1,43 (11H, m), 1,60-1,74 (2H, m), 2,15-2,34 (4H, m), 3,37 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 8 Hz), 4,35 (1H, d, J = 18 Hz), 4,48 (1H, d, J = 18 Hz), 7,58 (1H, m), 8,43 (1H, d, J = 3 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 452 (M+H).

Präparat 153
1-tert-Butyl7-ethyl2-acetyl-2-[(5-methoxy-3-pyridinyl)carbonyl]heptandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (3H, t, J = 8 Hz), 1,27-1,40 (11H, m), 1,60-1,74 (2H, m), 2,15-2,34 (4H, m), 2,44 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 8 Hz), 7,61 (1H, m), 8,43 (1H, d, J = 3 Hz), 8,49 (1H, d, J = 1 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 422 (M+H).

Präparat 154
1-tert-Butyl6-ethyl2-(methoxyacetyl)-2-[(5-methoxy-3-pyridinyl)carbonyl]hexandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (3H, t, J = 8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,52-1,75 (2H, m), 2,18-2,39 (4H, m), 3,38 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 8 Hz), 4,37 (1H, d, J = 18 Hz), 4,51 (1H, d, J = 18 Hz), 7,60 (1H, m), 8,43 (1H, d, J = 3 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1 Hz).
MS (ESI+): m/z 438 (M+H).

Präparat 155
1-tert-Butyl6-ethyl2-[(5-chlor-3-pyridinyl)carbonyl]-2-(methoxyacetyl)hexandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,26 (3H, t, J = 8 Hz), 1,39 (9H, s), 1,57-1,74 (2H, m), 1,78 (2H, br t, J = 8 Hz), 2,23-2,41 (2H, m), 3,38 (3H, s), 4,14 (2H, q, J = 8 Hz), 4,33 (1H, d, J = 18 Hz), 4,45 (1H, d, J = 18 Hz), 8,07 (1H, m), 8,71 (1H, br s), 8,80 (1H, br s).
MS (ESI⁺): m/z 442 (M+H).

Präparat 156
1-tert-Butyl5-ethyl2-[(5-chlor-3-pyridinyl)carbonyl]-2-(methoxyacetyl)pentandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,25 (3H, t, J = 8 Hz), 1,39 (9H, s), 2,37-2,48 (2H, m), 2,53-2,65 (2H, m), 3,36 (3H, s), 4,13 (2H, q, J = 8 Hz), 4,26 (1H, d, J = 18 Hz), 4,40 (1H, d, J = 18 Hz), 8,06 (1H, br s), 8,70 (1H, br s), 8,80 (1H, br s).
MS (ESI⁺): m/z 428 (M+H).

Präparat 157
1-tert-Butyl7-ethyl2-[(5-chlor-3-pyridinyl)carbonyl]-2-(methoxyacetyl)heptandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (3H, t, J = 8 Hz), 1,31-1,48 (11H, m), 1,55-1,75 (2H, m), 2,15-2,35 (4H, m), 3,36 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 8 Hz), 4,27 (1H, d, J = 18 Hz), 4,43 (1H, d, J = 18 Hz), 8,03 (1H, t, J = 2 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 456 (M+H).

Präparat 158
1-tert-Butyl6-ethyl2-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-2-(methoxyacetyl)hexandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 1,55-1,75 (2H, m), 2,23-2,45 (4H, m), 3,38 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,34 (1H, d, J = 18 Hz), 4,47 (1H, d, J = 18 Hz), 8,22 (1H, m), 8,81 (1H, d, J = 2 Hz), 8,83 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 486 488.

Präparat 159
Ethyl2-(2-chlorisonicotinoyl)-3-oxobutanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,91-1,00 (3H, m), 2,24 (1,2H, s), 2,48 (1,8H, s), 4,02 (1,2H, q, J = 8 Hz), 4,10 (0,8H, q J = 8 Hz), 7,24 (0,6H, m), 7,39 (0,6H, s), 7,45 (0,4H, m), 7,54 (1H, s), 8,49 (1H, m).
MS (ESI⁺): m/z 298 (M+H).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Präparat 46.
Präparat 160
Ethyl5-(2-chlorisonicotinoyl)-6-oxoheptanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,73 (2H, m), 1,98-2,10 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,37 (1H, t, J = 7 Hz), 7,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,77 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 312.

Präparat 161
Ethyl4-(2-chlorisonicotinoyl)-5-oxohexanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 2,21 (3H, s), 2,22-2,35 (2H, m), 2,36-2,47 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,57 (1H, t, J = 7 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 2 Hz, 5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2 Hz), 8,61 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 298.

Präparat 162
Ethyl6-(acetyloxy)-4-[(5 -methyl-3-pyridinyl)carbonyl]-5-oxohexanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,98 (3H, s), 2,23-2,34 (2H, m), 2,40-2,50 (2H, m), 2,45 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,69 (2H, m), 4,82 (1H, t, J = 7 Hz), 8,14 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,07 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 336.

Präparat 163
Ethyl7-(acetyloxy)-5-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]-6-oxoheptanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,80 (2H, m), 2,02 (3H, s), 1,97-2,13 (2H, m), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,56 (1H, t, J = 7 Hz), 4,69 (1H, d, J = 17 Hz), 4,78 (1H, d, J = 17 Hz), 8,06 (1H, s), 8,66 (1H, s), 9,00 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 350.

Präparat 164
Ethyl8-(acetyloxy)-6-(3-cyanobenzoyl)-7-oxooctanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,50 (2H, m), 1,60-1,78 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,00-2,12 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,49 (1H, t, J = 7 Hz), 4,68 (1H, d, J = 17 Hz), 4,75 (1H, d, J = 17 Hz), 7,66 (1H, t, J = 8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8 Hz), 8,26 (1H, s).
MS (ESI^–): m/z 372.

Präparat 165
Ethyl7-(acetyloxy)-5-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-6-oxoheptanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,82 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,03-2,15 (2H, m), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,51 (1H, t, J = 7 Hz), 4,70 (1H, d, J = 17 Hz), 4,75 (1H, d, J = 17 Hz), 8,39 (1H, m), 8,88 (1H, s), 9,07 (1H, s).
MS (ESI^–): m/z 414 416, MS (ESI⁺): m/z 414 416.

Präparat 166
Ethyl6-(acetyloxy)-4-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-5-oxohexanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 2,00 (3H, s), 2,22-2,36 (2H, m), 2,43-2,53 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 4,70 (2H, m), 4,80 (1H, t, J = 7 Hz), 8,48 (1H, s), 8,90 (1H, s), 9,19 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 400 402.

Präparat 167
Ethyl6-(cyclohexylmethoxy)-4-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]-5-oxohexanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,60-0,82 (2H, m), 0,93-1,10 (3H, m), 1,12-1,65 (6H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 2,07-2,17 (1H, m), 2,22-2,35 (1H, m), 2,42 (2H, m), 2,44 (3H, s), 3,05-3,23 (2H, m), 3,96 (2H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,92 (1H, m), 8,16 (1H, s), 8,66 (1H, s), 9,08 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 390.

Präparat 168
Ethyl4-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-6-(cyclohexylmethoxy)-5-oxohexanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,63-0,84 (2H, m), 0,93-1,88 (3H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,90 (6H, m), 2,02-2,14 (1H, m), 2,20-2,36 (1H, m), 2,44 (2H, t, J = 7 Hz), 3,04-3,20 (2H, m), 3,95 (2H, s), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 4,85-4,93 (1H, m), 8,50 (1H, m), 8,88 (1H, d, J = 2 Hz), 9,20 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 454 456.

Präparat 169
Ethyl-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-7-(cyclohexylmethoxy)-6-oxoheptanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,75-0,86 (2H, m), 0,95-1,15 (3H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,90 (10H, m), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 3,12 (2H, q, J = 7 Hz), 3,97 (2H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,71 (1H, t, J = 7 Hz), 8,41 (1H, s), 8,88 (1H, s), 9,12 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 468 470.

Präparat 170
Ethyl7-(cyclopropylmethoxy)-5-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]-6-oxoheptanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ –0,08-0,00 (1H, m), 0,00-0,15 (1H, m), 0,28-0,49 (2H, m), 0,72-0,87 (1H, m), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,58-2,13 (4H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 3,10-3,26 (2H, m), 4,02 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,77 (1H, t, J = 7 Hz), 8,07 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,03 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 362.

Präparat 171
Ethyl6-(cyclopropylmethoxy)-4-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]-5-oxohexanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ –0,08-0,00 (1H, m), 0,00-0,13 (1H, m), 0,23-0,47 (2H, m), 0,68- 0,84 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 2,03-2,17 (1H, m), 2,22-2,36 (1H, m), 2,40 (2H, m), 2,44 (3H, s), 3,12 (2H, m), 3,98 (1H, d, J = 17 Hz), 4,06 (1H, d, J = 17 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,93 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,65 (1H, s), 9,08 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 348.

Präparat 172
1-(5-Brom-3-pyridinyl)-1,3-butandion

¹H NMR (CDCl₃) δ 2,25 (3H, s), 6,18 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,96 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 242 244.

Präparat 173
Ethyl7-(acetyloxy)-5-[(5-chlor-3-pyridinyl)carbonyl]-6-oxoheptanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,70 (4H, m), 2,04 (3H, s), 2,35 (2H, t, J = 6 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,52 (1H, t, J = 7 Hz), 4,69 (1H, d, J = 18 Hz), 4,78 (1H, d, J = 18 Hz), 8,24 (1H, s), 8,78 (1H, s), 9,05 (1H, s).

Präparat 174
Ethyl6-[(5-chlor-3-pyridinyl)carbonyl]-8-(cyclopropylmethoxy)-7-oxooctanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ –0,09-0,11 (2H, m), 0,25-0,35 (1H, m), 0,37-0,46 (1H, m), 0,70-0,79 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,29-1,41 (2H, m), 1,64 (2H, t, J = 7 Hz), 1,72-1,84 (1H, m), 1,96-2,08 (1H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 10, 7 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 10, 7 Hz), 3,97 (1H, d, J = 12 Hz), 4,05 (1H, d, J = 12 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,70 (1H, t, J = 7 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,77 (1H, dd, J = 2 Hz), 9,09 (1H, dd, J = 2 Hz).

Präparat 175
Ethyl5-[(5-chlor-3-pyridinyl)carbonyl]-7-(cyclopropylmethoxy)-6-oxoheptanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ –0,07-0,09 (2H, m), 0,24-0,46 (2H, m), 0,68-0,79 (1H, m), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47-1,84 (3H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 10, 7 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 10,7 Hz), 3,97 (1H, d, J = 17 Hz), 4,06 (1H, d, J = 17 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,73 (1H, t, J = 6 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz), 9,10 (1H, d, J = 2 Hz).

Präparat 176
Ethyl6-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-8-isobutoxy-7-oxooctanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,72 (3H, d, J = 7 Hz), 0,77 (3H, d, J = 7 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,42 (2H, m), 1,54-1,70 (3H, m), 1,75-1,87 (1H, m), 1,95-2,08 (1H, m), 2,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 9, 7 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 9, 7 Hz), 3,98 (2H, s), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,70 (1H, t, J = 6 Hz), 8,39 (1H, dd, J = 2 Hz), 8,87 (1H, d, J = 2 Hz), 9,08 (1H, d, J = 2 Hz).

Präparat 177
Ethyl4-[(5-chlor-3-pyridinyl)carbonyl]-6-isobutoxy-5-oxohexanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,68 (3H, d, J = 7 Hz), 0,72 (3H, d, J = 7 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,52 (1H, qt, J = 7, 7 Hz), 2,02-2,13 (1H, m), 2,20-2,32 (1H, m), 2,44 (2H, t, J = 7 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 9, 7 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 9, 7 Hz), 3,98 (2H, s), 4,14 (2H, q, J = 7 Hz), 4,90 (1H, d, J = 9 Hz), 4,92 (1H, d, J = 9 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz), 9,15 (1H, d, J = 2 Hz).

Präparat 178
Ethyl6-(acetyloxy)-4-(3-chlorbenzoyl)-5-oxohexanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,95 (3H, s), 2,20-2,29 (2H, m), 2,41-2,47 (2H, m), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 4,64 (1H, d, J = 17 Hz), 4,71 (1H, d, J = 17 Hz), 4,78 (1H, t, J = 6 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8 Hz), 8,04 (1H, s).

Präparat 179
Ethyl5-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-7-isobutoxy-6-oxoheptanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,72 (3H, d, J = 7 Hz), 0,77 (3H, d, J = 7 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,61-1,73 (3H, m), 1,77-1,88 (1H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 9, 7 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 9, 7 Hz), 3,99 (2H, s), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,73 (1H, t, J = 7 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,87 (1H, d, J = 2 Hz), 9,10 (1H, d, J = 2 Hz).

Präparat 180
Ethyl7-(acetyloxy)-5-(3-chlorbenzoyl)-6-oxoheptanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (3H, t, J = 8 Hz), 1,57-1,75 (2H, m), 1,90-2,12 (5H, m), 2,34 (2H, t, J = 8 Hz), 4,11 (2H, q, J = 8 Hz), 4,52 (1H, t, J = 8 Hz), 4,71 (2H, q, J = 8 Hz), 4,65 (1H, d, J = 16 Hz), 4,75 (1H, d, J = 16 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8 Hz), 7,60 (1H, br d, J = 8 Hz), 7,84 (1H, br d, J = 8 Hz), 7,96 (1H, br s).

Präparat 181
Ethyl8-methoxy-6-[(5-methoxy-3-pyridinyl)carbonyl]-7-oxooctanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,27-1,43 (2H, m), 1,55-1,70 (2H, m), 1,84 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,27 (2H, d, J = 8 Hz), 3,26 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,98 (2H, d, J = 5 Hz), 4,10 (2H, q, J = 8 Hz), 4,67 (1H, t, J = 8 Hz), 7,71 (1H, m), 8,50 (1H, d, J = 3 Hz), 8,78 (1H, br s).
MS (ESI⁺): m/z 352 (M+H).

Präparat 182
Ethyl6-[(5-methoxy-3-pyridinyl)carbonyl]-7-oxooctanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (3H, t, J = 8 Hz), 1,27-1,41 (2H, m), 1,60-1,73 (2H, m), 1,90-2,14 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,24-2,84 (2H, m), 3,26 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 8 Hz), 4,40 (1H, t, J = 8 Hz), 7,71 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 3 Hz), 8,78 (1H, br s).

Präparat 183
Ethyl7-methoxy-5-[(5-methoxy-3-pyridinyl)carbonyl]-6-oxoheptanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,54-1,74 (2H, m), 1,84 (1H, m), 2,02 (1H, m), 2,32 (2H, d, J = 8 Hz), 3,26 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,99 (2H, d, J = 5 Hz), 4,10 (2H, q, J = 8 Hz), 4,70 (1H, t, J = 8 Hz), 7,71 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 3 Hz), 8,79 (1H, br s).
MS (ESI⁺): m/z 338 (M+H).

Präparat 184
Ethyl5-[(5-chlor-3-pyridinyl)carbonyl]-7-methoxy-6-oxoheptanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (3H, t, J = 8 Hz), 1,52-1,74 (2H, m), 1,83 (1H, m), 2,02 (1H, m), 2,34-2,40 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,92 (1H, d, J = 16 Hz), 4,01 (1H, d, J = 16 Hz), 4,11 (2H, q, J = 8 Hz), 4,68 (1H, t, J = 8 Hz), 8,23 (1H, br s), 8,78 (1H, br s), 9,05 (1H, br s).
MS (ESI⁺): m/z 342 (M+H).

Präparat 185
Ethyl4-[(5-chlor-3-pyridinyl)carbonyl]-6-methoxy-5-oxohexanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,25 (3H, t, J = 8 Hz), 2,09 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,38-2,49 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,91 (1H, d, J = 18 Hz), 4,00 (1H, d, J = 18 Hz), 4,14 (2H, q, J = 8 Hz), 4,85 (1H, m), 8,33 (1H, br s), 8,78 (1H, br s), 9,14 (1H, br s).
MS (ESI⁺): m/z 328 (M+H).

Präparat 186
Ethyl6-[(5-chlor-3-pyridinyl)carbonyl]-8-methoxy-7-oxooctanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,27-1,43 (2H, m), 1,50-1,71 (2H, m), 1,82 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,27 (2H, d, J = 8 Hz), 3,25 (3H, s), 3,92 (1H, d, J = 16 Hz), 4,02 (1H, d, J = 16 Hz), 4,10 (2H, q, J = 8 Hz), 4,63 (1H, t, J = 8 Hz), 8,23 (1H, br s), 8,78 (1H, br s), 9,03 (1H, br s).
MS (ESI⁺): m/z 356 (M+H).

Präparat 187
Ethyl5-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-7-methoxy-6-oxoheptanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56-1,73 (2H, m), 1,77-1,92 (1H, m), 1,96-2,10 (1H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 3,25 (3H, s), 3,92 (1H, d, J = 17 Hz), 4,02 (1H, d, J = 17 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,67 (1H, t, J = 7 Hz), 8,39 (1H, m), 8,87 (1H, d, J = 2 Hz), 9,09 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 386 388.

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Präparat 76 und Präparat 77.
Präparat 188
tert-Butyl4-(cyclohexylmethoxy)-3-oxobutanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,89-1,07 (2H, m), 1,13-1,40 (3H, m), 1,47 (9H, s), 1,60-1,83 (6H, m), 3,28 (2H, d, J = 7 Hz), 3,45 (2H, s), 4,06 (2H, s).

Präparat 189
tert-Butyl4-(cyclopropylmethoxy)-3-oxobutanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,20-0,28 (2H, m), 0,55-0,64 (2H, m), 1,03-1,17 (1H, m), 1,47 (9H, s), 3,36 (2H, d, J = 7 Hz), 3,45 (2H, s), 4,15 (2H, s).

Präparat 190
tert-Butyl4-isobutoxy-3-oxobutanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,93 (6H, d, J = 7 Hz), 1,45 (9H, s), 1,91 (1H, qt, J = 7, 7 Hz), 3,26 (2H, d, J = 7 Hz), 3,45 (2H, s), 4,07 (2H, s).

Präparat 191
tert-Butyl3-(3-methyl-2-thienyl)-3-oxopropanoat

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,47 (9H, s), 2,57 (3H, s), 3,79 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5 Hz).

Präparat 192
tert-Butyl3-(5-methyl-3-isoxazolyl)-3-oxopropanoat

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,475-1,57 (9H, m), 2,49 (3H, m), 3,95 (2H, s), 6,40 (1H, s).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Präparat 78.
Präparat 193
1-tert-Butyl7-ethyl2-[(3-methyl-2-thienyl)carbonyl]heptanedioat

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,51 (11H, m), 1,65 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 2,58 (3H, s), 3,94 (1H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 6,97 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5 Hz).

Präparat 194
1-tert-Butyl7-ethyl2-[(5-methyl-3-isoxazolyl)carbonyl]heptanedioat

¹H-NMR (CDCl₃) δ 11,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 1,67 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,49 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,26 (1H, t, J = 7 Hz), 6,37 (1H, s).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Präparat 96.
Präparat 195
5-Methoxynicotinoylchloridhydrochlorid
Präparat 196
5-Pyrimidincarbonylchloridhydrochlorid
Präparat 197
5-Chlornicotinoylchloridhydrochlorid
Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Präparat 101.
Präparat 198
1-tert-Butyl5-ethyl2-[(cyclohexylmethoxy)acetyl]pentandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,85-1,06 (2H, m), 1,13-1,34 (3H, m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (9H, s), 1,60-1,85 (6H, m), 2,08-2,23 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 3,27 (2H, d, J = 7 Hz), 3,67 (1H, t, J = 7 Hz), 4,10 (2H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz).

Präparat 199
1-tert-Butyl6-ethyl2-[(cyclohexylmethoxy)acetyl]hexandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,88-1,06 (2H, m), 1,12-1,34 (3H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (9H, s), 1,54-1,94 (10H, m), 2,32 (2H, t, J = 7 Hz), 3,27 (2H, d, J = 7 Hz), 3,56 (1H, t, J = 7 Hz), 4,09 (2H, s), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 385.

Präparat 200
1-tert-Butyl6-ethyl2-[(cyclopropylmethoxy)acetyl]hexandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,22-0,33 (2H, m), 0,54-0,64 (2H, m), 1,04-1,18 (1H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (9H, s), 1,60-1,73 (2H, m), 1,83-1,95 (2H, m), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 3,33 (2H, d, J = 7 Hz), 3,53 (1H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,18 (2H, m).
MS (ESI⁺): m/z 343.

Präparat 201
1-tert-Butyl 5-ethyl 2-[(cyclopropylmethoxy)acetyl]pentandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,20-0,35 (2H, m), 0,56-0,64 (2H, m), 1,04-1,16 (1H, m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (9H, s), 2,12-2,24 (2H, m), 2,38 (2H, t, J = 7 Hz), 3,36 (2H, m), 3,65 (1H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,19 (2H, s).

Präparat 202
1-tert-Butyl5-ethyl2-[(2-methoxyethoxy)acetyl]pentandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46 (9H, s), 2,10-2,23 (2H, m), 2,38 (2H, t, J = 7 Hz), 3,37 (3H, s), 3,60 (2H, m), 3,62 (1H, t, J = 7 Hz), 3,70 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,23 (1H, d, J = 17 Hz), 4,30 (1H, d, J = 17 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 333.

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Präparat 106.
Präparat 203
Methyl2-brom-4-[(5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]benzoat

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 2,72 (2H, q, J = 7 Hz), 3,97 (3H, s), 6,10 (1H, m), 6,77 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8 Hz), 8,11 (1H, s), 9,32 (1H, s, br).

Präparat 204
Einer Suspension von 60% NaH (2,66 g) in DMF (20 mL) wurde Methylhydroxyacetat (5,00 g) unter Eiswasserkühlung zugesetzt, und die Mischung wurde bei 0°C 0,5 Stunden lang gerührt. Dazu wurde 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2H-pyran (12,8 g) unter Eiswasserkühlung zugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen AcOEt und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatografie unter Eluieren mit einer Mischung aus Hexan und AcOEt (10:1–3:1) gereinigt, um Methyl[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethoxy]acetat als blassgelbes Öl (4,45 g) zu ergeben.
Methyl[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethoxy]acetat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,48-1,95 (6H, m), 3,46-3,57 (2H, m), 3,64-3,75 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,82-3,97 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,66 (1H, m).

Präparat 205
Eine Mischung von Methyl [2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethoxy]acetat (1,07 g) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (24,6 mg) in MeOH (10 mL) wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erwärmt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Silicagel-Säulenchromatografie unter Eluieren mit einer Mischung aus Hexan und AcOEt (10:1–1:3) gereinigt, um Methyl (2-hydroxyethoxy)acetat als farbloses Öl (555 mg) zu ergeben.
Methyl(2-hydroxyethoxy)acetat

¹H NMR (CDCl₃) δ 3,69 (2H, m), 3,76 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,16 (2H, s).

Präparat 206
Einer Lösung von Methyl(2-hydroxyethoxy)acetat (540 mg), Imidazol (411 mg) und Triphenylphosphin (1,37 g) in Ether (2 mL) und CH₃CN (1 mL) wurde Iod (1.43 g) unter Eiswasserkühlung zugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 0°C gerührt. Nachdem unlösliche Bestandteile abfiltriert worden waren, wurden die Filtrate mit AcOEt verdünnt, mit aq Na₂SO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatografie unter Eluieren mit einer Mischung aus Hexan und AcOEt (20:1–5:1) gereinigt, um Methyl(2-iodethoxy)acetat als farbloses Öl (898 mg) zu ergeben.
Methyl(2-iodethoxy)acetat

¹H NMR (CDCl₃) δ 3,30 (2H, t, J = 7 Hz), 3,77 (3H, s), 3,84 (2H, t, J = 7 Hz), 4,17 (2H, s).

Präparat 207
Einer Suspension von 60% NaH (1.02 g) in THF (50 mL) wurde tert-Butyl 4-(acetyloxy)-3-oxobutanoat (5,00 g) unter Eiswasserkühlung zugesetzt, und die Mischung wurde 0,5 Stunden lang bei 0°C gerührt. Dazu wurde Ethyl3-iodpropanoat (5,54 g) gegeben, und die Mischung wurde 8 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde zwischen AcOEt und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatografie unter Eluieren mit einer Mischung aus Hexan und AcOEt (20:1–3:1) gereinigt, um 1-tert-Butyl 5-ethyl 2-[(acetyloxy)acetyl]pentandioat als gelbes Öl (4,27 g) zu ergeben.
1-tert-Butyl5-ethyl2-[(acetyloxy)acetyl]pentandioat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46 (9H, s), 2,14-2,24 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 3,60 (1H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,73 (1H, d, J = 18 Hz), 4,83 (1H, d, J = 18 Hz).

Präparat 208
Einer Lösung von Benzyl4-thiomorpholincarboxylat (4,8 g) in Methanol (30 mL) und H₂O (20 mL) wurde Oxon (16,2 g) unter Eiswasserkühlung zugesetzt, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und zwischen EtOAc und Wasser aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatografie unter Eluieren mit einer Mischung aus Hexan und EtOAc gereinigt, um Benzyl 4-thiomorpholincarboxylat 1,1-dioxid als farblosen Feststoff (3.8 g) zu ergeben.
Benzyl 4-thiomorpholincarboxylat 1,1-dioxid

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3,02 (4H, br s), 4.01 (4H, t, J = 5 Hz), 5,16 (2H, s), 7,33-7,40 (5H, m).

Präparat 209
Ethanol (66 mL) und DMF (66 mL) wurde Et3N (29,4 mL), 1,3-Propandiylbis(diphenylphosphin) (3,48 g) und Palladiumacetat (1,9 g) in einem Eiswasserbad zugesetzt. Dazu wurde 5-Chlor-3-pyridinyltrifluormethansulfonat (22,1 g) bei dieser Temperatur zugesetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 50°C unter CO (1 Atom) gerührt. Die Mischung wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Wasser dreimal gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatografie (Silicagel, 200 mL) unter Eluieren mit Hexan und EtOAc = 15-1 und 10-1 gereinigt, um Ethyl5-chlornicotinat (10,5 g) als ein blassbraunes Öl zu ergeben.
Ethyl5-chlornicotinat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 3, 3 Hz), 8,74 (1H, d, J = 3 Hz), 9,09 (1H, d, J = 3 Hz).

Präparat 210
5-Chlornicotinat (10,5 g) wurde 1 N NaOH (84,9 mL) bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Die Mischung wurde bei 60°C 1 Stunde lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf pH 4–5 mit HCL eingestellt. Der Niederschlag wurde filtriert, um 5-Chlornicotinsäure (6,9 g) als farblosen Feststoff zu ergeben.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,30 (1H, dd, J = 3 Hz), 8,88 (1H, d, J = 3 Hz), 9,01 (1H, d, J = 3 Hz), 13,8 (1H, br s).
5-Chlornicotinsäure

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,30 (1H, dd, J = 3, 3 Hz), 8,88 (1H, d, J = 3 Hz), 9,01 (1H, d, J = 3 Hz), 13,8 (1H, br s).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Präparat 210.
Präparat 211
5-Pyrimidincarbonsäure

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9,20 (2H, s), 9,37 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 148 (M++Na).

Präparat 212
Einer Lösung von Diisopropylamin (5,41 g) in THF (30 mL) wurde 1.5 M n-Butyllithiumhexan-Lösung (35 mL) unter Trockeneis-Acetonkühlung zugesetzt, und die Mischung wurde bei –78°C 10 Minuten lang gerührt. Dazu wurde tert-Butylacetat (5,87 g) unter Trockeneis-Acetonkühlung zugesetzt, und die Mischung wurde bei –78°C 10 Minuten lang gerührt und tröpfchenweise einer Lösung von 5-Bromnicotinsäure (3,00 g) und N,N-Carbonyldiimidazol (2,65 g) in THF (30 mL) unter Trockeneis-Acetonkühlung zugesetzt. Die gesamte Mischung wurde bei –78°C 0,5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und aq NH₄Cl-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit aq NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Isopropylether zerrieben, um tert-Butyl3-(5-brom-3-pyridinyl)-3-oxopropanoat als farbloses Pulver (3,71 g) zu ergeben.
tert-Butyl 3-(5-brom-3-pyridinyl)-3-oxopropanoat

Enolform: ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,54 (9H, s), 5,62 (1H, s), 8,19 (1H, m), 8,72 (1H, d, J = 2 Hz), 8,86 (1H, d, J = 2 Hz).
Ketoform: ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,44 (9H, s), 3,90 (2H, s), 8,37 (1H, m), 8,86 (1H, d, J = 2 Hz), 9,03 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 300 302.

Präparat 213
Einer Lösung von Methyl2-brom-4-[(5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]benzoat (330 mg) in N,N-Dimethylformamid (5 mL) wurde 60% Natriumhydrid in Öl (58,4 mg) in einem Eisbad über 5 Minuten zugesetzt. Nach 1 Stunde Rühren wurde (Aminooxy)(diphenyl)phosphinoxid (340 mg) portionsweise über 40 Minuten zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde im Bad 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Zusetzen von Wasser (10 mL) gequencht. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat-Hexan (1-5) gelöst und der Lösung Silicagel zugesetzt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde verdampft, um Methyl 4-[(1-amino-5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]-2-brombenzoat als orangen Feststoff (310 mg) zu ergeben.
Methyl4-[(1-amino-5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]-2-brombenzoat

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7 Hz), 3,97 (3H, s), 5,73 (2H, s, br), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 8,02 (1H, s).

Präparat 214
Eine Lösung von 1-tert-Butyl7-ethyl2-[(5-methyl-3-isoxazolyl)carbonyl]heptandioat (126 mg) in Trifluoressigsäure (1 mL) wurde 1,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, und mit Toluol azeotrop gemacht, um 7-Ethoxy-2-[(5-methyl-3-isoxazolyl)carbonyl]-7-oxoheptansäure als blassoranges Öl (106 mg) zu ergeben.
7-Ethoxy-2-[(5-methyl-3-isoxazolyl)carbonyl]-7-oxoheptansäure

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,41 (2H, m), 1,65 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,55 (1H, s, br), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,47 (1H, t, J = 7 Hz), 6,40 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 296,22 (M-H) und 593,52 (2M-H)

Präparat 215
Einer Suspension von Dimethylsulfon (5,43 g) in Tetrahydrofuran (10 mL) wurde 1,59 M n-Butyllithium (36,3 mL) in einem Trockeneis-Acetonbad unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 0,5 Stunden Rühren wurde eine Lösung von Methylmethoxyacetat (2,00 g) in Tetrahydrofuran (5 mL) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde in dem Bad 2 Stunden lang gerührt, und man ließ sie 2 Stunden lang auf Zimmertemperatur erwärmen. Die Mischung wurde zwischen EtOAc und 4 N Salzsäure aufgetrennt. Die Reaktion wurde durch Zusetzen von 4 N Salzsäure in EtOAc (15 mL) gequencht. Die Mischung wurde zwischen EtOAc (100 mL) und Kochsalzlösung (100 mL) aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (100 mL, fünfmal) gewaschen. Die organische Schicht wurde kombiniert, und die kombinierten Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und verdampft. Flash-Säulenchromatografie auf Silicagel (EtOAc-Hexan = 50-200 bis 300-100) erbrachte 2-(Methylsulfonyl)-1-methoxyethanon als farbloses Öl (2.24 g).
1-Methoxy-3-(methylsulfonyl)aceton

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,99 (3H, s), 3,08 (2H, s), 3,47 (3H, s), 4,19 (2H, s).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 1.
Beispiel 174
3-[7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-3-(methylsulfonyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzonitril

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,98 (2H, q, J = 7 Hz), 3,18 (3H, s), 3,45 (3H, s), 4,59 (2H, s), 6,25 (1H, d, J = 5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, t, J = 8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,99 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 370 (M+H)

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 7.
Beispiel 175
5-{4-[3-(Aminocarbonyl)phenyl]-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-yl}pentansäure

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,02 (4H, m), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70 (2H, m), 2,37 (2H, m), 2,92 (2H, q, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 5 Hz), 7,46-7,67 (5H, m), 7,96-8,08 (3H, m).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 11.
Beispiel 176
Ethyl4-[4-(2-chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,78 (2H, m), 2,22 (2H, t, J = 7 Hz), 2,40-2,52 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 386.

Beispiel 177
Ethyl3-[4-(2-chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,30-2,39 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,74-2,83 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,55 (1H, d, J = 4 Hz), 7,24 (1H, d, J = 5 Hz), 7,35 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 372.

Beispiel 178
Ethyl3-[2-[(acetyloxy)methyl]-7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,16 (3H, s), 2,32-2,42 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,77-2,90 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 5,31 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,53 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 410.

Beispiel 179
Ethyl4-[2-[(acetyloxy)methyl]-7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,64-1,78 (2H, m), 2,10-2,23 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,43-2,58 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 5,33 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,53 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,55 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 424.

Beispiel 180
Ethyl5-[2-[(acetyloxy)methyl]-4-(3-cyanophenyl)-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,17 (3H, s), 2,40-2,52 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 5,29 (2H, s), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,60-7,68 (3H, m), 7,75-7,83 (1H, m).
MS (ESI⁺): m/z 448.

Beispiel 181
Ethyl4-[2-[(acetyloxy)methyl]-4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,82 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,21 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45-2,63 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 5,33 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,90 (1H, m), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz), 8,80 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 488 490.

Beispiel 182
Ethyl3-[2-[(acetyloxy)methyl]-4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,16 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7 Hz), 2,77-2,95 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7 Hz), 5,31 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, s), 8,56 (1H, m), 8,80 (1H, m).
MS (ESI⁺): m/z 474 476.

Beispiel 183
Ethyl3-[2-[(cyclohexylmethoxy)methyl]-7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,88-1,06 (2H, m), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,15-1,36 (3H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,58-1,85 (6H, m), 2,42 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,83-2,97 (2H, m), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 3,38 (2H, d, J = 7 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz).

Beispiel 184
Ethyl3-{4-(5-brom-3-pyridinyl)-2-[(cyclohexylmethoxy)methyl]-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}propanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,85-1,06 (2H, m), 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,16-1,46 (3H, m), 1,55-1,84 (6H, m), 2,43 (2H, t, J = 7 Hz), 2,82-3,00 (2H, m), 3,06 (2H, q, J = 7 Hz), 3,37 (2H, d, J = 7 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,87 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 528 530.

Beispiel 185
Ethyl4-{4-(5-brom-3-pyridinyl)-2-[(cyclohexylmethoxy)methyl]-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}butanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,87-1,06 (2H, m), 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,16-1,46 (3H, m), 1,50-1,85 (8H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,75 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 3,38 (2H, d, J = 7 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,67 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 542 544.

Beispiel 186
Ethyl4-[2-[(cyclopropylmethoxy)methyl]-7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,22-0,32 (2H, m), 0,53-0,65 (2H, m), 1,10-1,20 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,14-2,30 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,57-2,74 (2H, m), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 3,43 (2H, d, J = 7 Hz), 4,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,74 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,53 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,54 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 436.

Beispiel 187
Ethyl3-[2-[(cyclopropylmethoxy)methyl]-7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,22-0,32 (2H, m), 0,54-0,63 (2H, m), 1,10-1,20 (1H, m), 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,40-2,50 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,86-2,98 (2H, m), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 3,42 (2H, d, J = 7 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7 Hz), 4,71 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,54 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 422.

Beispiel 188
4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,54 (3H, s), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 6,39 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 4 Hz), 8,17 (1H, m), 8,76 (1H, d, J = 2 Hz), 8,86 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 316 318.

Beispiel 189
Ethyl4-[2-[(acetyloxy)methyl]-4-(5-chlor-3-pyridinyl)-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,17 (3H, s), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45-2,54 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,04 (2H, q, J = 7 Hz), 5,33 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,70 (1H, d, J = 2 Hz).

Beispiel 190
Ethyl5-{4-(5-chlor-3-pyridinyl)-2-[(cyclopropylmethoxy)methyl]-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,23-0,26 (2H, m), 0,54-0,59 (2H, m), 1,07-1,16 (1H, m), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,41-1,56 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53-2,64 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,41 (2H, d, J = 7 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 4,70 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,58 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,68 (1H, s).

Beispiel 191
Ethyl4-{4-(5-chlor-3-pyridinyl)-2-[(cyclopropylmethoxy)methyl]-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}butanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,24 (2H, dt, J = 7, 7 Hz), 0,56 (2H, dt, J = 7, 7 Hz), 1,07-1,15 (1H, m), 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,72 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,21 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,66 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,43 (2H, d, J = 7 Hz), 4,04 (2H, q, J = 7 Hz), 4,73 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz).

Beispiel 192
Ethyl5-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(isobutoxymethyl)pyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,92 (6 H, d, J = 7 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,56 (4H, m), 1,92 (1H, qt, J = 7, 7 Hz), 2,15 (2H, t, J = 7 Hz), 2,51-2,63 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,33 (2H, d, J = 7 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 4,65 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 7 Hz), 6,59 (1H, d, J = 7 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).

Beispiel 193
Ethyl3-[4-(5-chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(isobutoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,92 (6H, d, J = 7 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,91 (1H, qt, J = 7, 7 Hz), 2,41 (2H, t, J = 8 Hz), 2,84-2,94 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,35 (2H, d, J = 7 H), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2 Hz).

Beispiel 194
Ethyl3-[2-[(acetyloxy)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 2,15 (3H, s), 2,33 (2H, t, J = 8 Hz), 2,82 (2H, t, J = 8 Hz), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7 Hz), 5,31 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,23-7,26 (1H, m), 7,37 (1H, s), 7,44-7,46 (2H, m).

Beispiel 195
Ethyl4-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(isobutoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,92 (6H, d, J = 7 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,71 (2H, tt, J = 8, 8 Hz), 1,91 (1H, qt, J = 7, 7 Hz), 2,20 (2H, t, J = 8 Hz), 2,56-2,66 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,34 (2H, d, J = 7 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,89 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).

Beispiel 196
Ethyl4-[2-[(acetyloxy)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,19 (3H, t, J = 8 Hz), 1,34 (3H, t, J = 8 Hz), 1,63-1,76 (2H, m), 2,10-2,22 (5H, m), 2,45-2,55 (2H, m), 3,01 (2H, q, J = 8 Hz), 4,04 (2H, q, J = 8 Hz), 5,32 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,21-7,29 (1H, überlappt mit CDCl₃), 7,36 (1H, br s), 7,38-7,46 (2H, m).
MS (ESI⁺): m/z 443 (M+H).

Beispiel 197
Ethyl5-[7-ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,33-1,60 (7H, m), 1,55-1,70 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 8 Hz), 2,46-2,64 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,46 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 8 Hz), 4,62 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,23 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 1 Hz), 8,40 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 426 (M+H).

Beispiel 198
Ethyl5-[7-ethyl-4-(5-methoxy-3-pyridinyl)-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,33-1,62 (7H, m), 2,18 (2H, t, J = 8 Hz), 2,38-2,49 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,01 (2H, q, J = 8 Hz), 3,90 (3H, s), 4,08 (2H, q, J = 8 Hz), 5,89 (1H, d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 7,21 (1H, m), 8,21 (1H, d, J = 1 Hz), 8,40 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 396 (M+H).

Beispiel 199
Ethyl3-[7-ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,20 (3H, t, J = 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 2,40 (2H, t, J = 8 Hz), 2,81-2,96 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,47 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,05 (2H, q, J = 8 Hz), 4,65 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,21 (1H, m), 8,23 (1H, br s), 8,40 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 398 (M+H).

Beispiel 200
Ethyl4-[7-ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,20 (3H, t, J = 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 1,64-1,79 (2H, m), 2,14-2,24 (2H, m), 2,53-2,66 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,47 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,04 (2H, q, J = 8 Hz), 4,67 (2H, br s), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,23 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 1 Hz), 8,40 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 412 (M+H).

Beispiel 201
Ethyl4-[4-(5-chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,21 (3H, t, J = 8 Hz), 1,37 (3H, t, J = 8 Hz), 1,62-1,76 (2H, m), 2,21 (2H, t, J = 8 Hz), 2,49-2,67 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,46 (3H, s), 4,06 (2H, q, J = 8 Hz), 4,67 (2H, br s), 5,92 (1H, d, J = 5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 5 Hz), 7,74 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 414 (M-H).

Beispiel 202
Ethyl3-[4-(5-chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,20 (3H, t, J = 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 2,40 (2H, t, J = 8 Hz), 2,82-2,94 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,47 (3H, s), 4,06 (2H, q, J = 8 Hz), 4,65 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, br s), 8,51 (1H, br s), 8,70 (1H, br s).
MS (ESI⁺): m/z 402 (M+H).

Beispiel 203
Ethyl5-[4-(5-chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,34-1,60 (7H, m), 2,19 (2H, t, J = 8 Hz), 2,47-2,64 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,46 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 8 Hz), 4,62 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, m), 8,51 (1H, br s), 8,68 (1H, br s).
MS (ESI⁺): m/z 426 (M+H).

Beispiel 204
Ethyl4-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-1,78 (2H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,54-2,72 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,06 (2H, q, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 460 462.

Beispiel 205
Ethyl4-(2-chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carboxylat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,99 (3H, t, J = 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 2,63 (3H, s), 3,05 (2H, q, J = 8 Hz), 4,07 (2H, q, J = 8 Hz), 6,27 (1H, d, J = 5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 5, 1 Hz), 7,41 (1H, br s), 8,49 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 344 (M+H).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 41.
Beispiel 206
4-[4-(2-Chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure

Beispiel 207
3-[4-(2-Chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,36-2,47 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,76-2,88 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,55 (1H, d, J = 4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 5 Hz), 7,35 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz).

Beispiel 208
4-[4-(2-Chloro-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,42 (2H, m), 1,35 (9H, s), 1,63-1,76 (2H, m), 2,22-2,37 (4H, m), 3,93 (1H, d, J = 17 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,29 (1H, d, J = 17 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,26-7,36 (4H, m), 7,50 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^–): m/z 418, MS (ESI⁺): m/z 420.

Beispiel 209
3-[4-(2-Chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 2,06 (2H, t, J = 7 Hz), 2,78 (2H, t, J = 7 Hz), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 5,99 (1H, d, J = 4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, s), 7,45-7,55 (5H, m), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^–): m/z 404, MS (ESI⁺): m/z 406.

Beispiel 210
3-{7-Ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}propansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,33-2,50 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,80-3,00 (2H, m), 3,06 (2H, q, J = 7 Hz), 4,72 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,36 (2H, d, J = 7 Hz), 7,55 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,44 (2H, d, J = 7 Hz), 8,53 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 429 431.

Beispiel 211
3-{7-Ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)-2-[(2-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}propansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,50-2,60 (2H, m), 2,88-3,05 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,81 (2H, s), 4,87 (2H, s), 5,82 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,56 (1H, s), 7,77 (1H, t, J = 8 Hz), 8,43 (1H, s), 8,54 (2H, m).

Beispiel 212
4-{7-Ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}butansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70-1,85 (2H, m), 2,16-2,31 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,53-2,83 (2H, m), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 4,72 (2H, s), 4,83-4,98 (2H, m), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 7 Hz), 7,57 (1H, s), 8,38-8,55 (4H, m).
MS (ESI^–): m/z 443, MS (ESI⁺): m/z 445.

Beispiel 213
5-{4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,63 (4H, m), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,52-2,68 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s), 4,78 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 6 Hz), 7,88 (1H, m), 8,54 (2H, d, J = 6 Hz), 8,55 (1H, m), 8,79 (1H, m).

Beispiel 214
5-{4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(3-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7 Hz), 2,50-2,67 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s), 4,76 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,32-7,38 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 8 Hz), 7,88 (1H, m), 8,55 (2H, m), 8,65 (1H, m), 8,78 (1H, m).
MS (ESI^–): m/z 521 523, MS (ESI⁺): m/z 523 525.

Beispiel 215
5-{4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(2-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,48-1,67 (4H, m), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53-2,75 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,82 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,26-7,34 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75-7,83 (1H, m), 7,87 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,62 (1H, m), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 523 525.

Beispiel 216
4-{4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}butansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,69-1,84 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz), 2,56-2,80 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 4,73 (2H, s), 4,92 (2H, m), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 6 Hz), 7,90 (1H, m), 8,46 (2H, d, J = 6 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^–): m/z 507 509, MS (ESI⁺): m/z 509 511.

Beispiel 217
4-{4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(3-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}butansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,66-1,83 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53-2,77 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 4,71 (2H, s), 4,86 (2H, m), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,33 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 7,90 (1H, m), 8,50 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,60 (1H, s), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 509 511.

Beispiel 218
4-{4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(2-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-4]pyridazin-3-yl}butansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70-1,85 (2H, m), 2,23-2,34 (2H, m), 2,57-2,76 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,81 (2H, s), 4,90 (2H, m), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,28 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 7 Hz), 7,77 (1H, t, J = 8 Hz), 7,88 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,57 (1H, m), 8,74 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 509 511.

Beispiel 219
4-{4-(5-Brom-3-pyridinyl)-2-[(cyclopropylmethoxy)methyl]-7-ethylpyrrolo[1,2-4]pyridazin-3-yl}butansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,22 (2H, m), 0,57 (2H, m), 1,07-1,22 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,72-1,87 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 2,58-2,77 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,41 (2H, d, J = 7 Hz), 4,72 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,93 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^–): m/z 470 472, MS (ESI⁺): m/z 472 474.

Beispiel 220
3-{4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}propansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,38 (2H, t, J = 7 Hz), 2,83-2,98 (2H, m), 3,07 (2H, q, J = 7 Hz), 4,74 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 4 Hz), 6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7,38 (2H, d, J = 6 Hz), 7,88 (1H, s), 8,43 (2H, d, J = 6 Hz), 8,55 (1H, s), 8,78 (1H, s).
MS (ESI^–): m/z 493 495, MS (ESI⁺): m/z 495 497.

Beispiel 221
3-[2-[(Cyclohexylmethoxy)methyl]-7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,88-1,06 (2H, m), 1,10-1,36 (3H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,58-1,85 (6H, m), 2,42 (3H, s), 2,48-2,60 (2H, m), 2,80-3,02 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 3,39 (2H, d, J = 7 Hz), 4,67 (2H, m), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,57 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s).
MS (ESI^–): m/z 434, MS (ESI⁺): m/z 436.

Beispiel 222
3-{4-(5-Brom-3-pyridinyl)-2-[(cyclohexylmethoxy)methyl]-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}propansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,88-1,05 (2H, m), 1,10-1,36 (3H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56-1,83 (6H, m), 2,51 (2H, t, J = 7 Hz), 2,80-3,07 (2H, m), 3,06 (2H, q, J = 7 Hz), 3,37 (2H, d, J = 7 Hz), 4,67 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,55 (1H, s), 8,79 (1H, s).
MS (ESI^–): m/z 498 500, MS (ESI⁺): m/z 500 502.

Beispiel 223
4-{4-(5-Brom-3-pyridinyl)-2-[(cyclohexylmethoxy)methyl]-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}butansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,86-1,03 (2H, m), 1,10-1,35 (3H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,82 (8H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,76 (2H, m), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 3,36 (2H, d, J = 7 Hz), 4,67 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,91 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,76 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^–): m/z 512 514, MS (ESI⁺): m/z 514 516.

Beispiel 224
4-[2-[(Cyclopropylmethoxy)methyl]-7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,22-0,32 (2H, m), 0,55-0,63 (2H, m), 1,10-1,22 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,73-1,86 (2H, m), 2,20-2,35 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,55-2,86 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 3,43 (2H, d, J = 7 Hz), 4,70-4,85 (2H, m), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,62 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,46 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 408.

Beispiel 225
3-[2-[(Cyclopropylmethoxy)methyl]-7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,23-0,35 (2H, m), 0,54-0,65 (2H, m), 1,08-1,24 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,50-2,65 (2H, m), 2,70-3,05 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 3,44 (2H, d, J = 7 Hz), 4,74 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,56 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s).
MS (ESI^–): m/z 392, MS (ESI⁺): m/z 394.

Beispiel 226
4-{4-(5-Chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}butansäure

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,73 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,25 (2H, t, J = 7 Hz), 2,57-2,73 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 4,72 (2H, s), 4,89 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,31 (2H, d, J = 6 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,46 (2H, d, J = 6 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 465 (M+H).

Beispiel 227
4-[4-(5-Chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(4-morpholinylmethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,73 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz), 2,54-2,72 (6H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,66-3,73 (6H, m), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 4 Hz), 7,79 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,67 (1H, s).
MS (m/z) 443 (M+H).

Beispiel 228
5-{4-(5-Chlor-3-pyridinyl)-2-[(cyclopropylmethoxy)methyl]-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentansäure

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,24 (2H, dt, J = 7, 7 Hz), 0,57 (2H, dt, J = 7, 7 Hz), 1,07-1,17 (1H, m), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,61 (4H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,52-2,66 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,41 (2H, d, J = 7 Hz), 4,70 (2H, s), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 4 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 442 (M+H).

Beispiel 229
4-{4-(5-Chlor-3-pyridinyl)-2-[(cyclopropylmethoxy)methyl]-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}butansäure

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,23 (2H, dt, J = 6, 6 Hz), 0,56 (2H, dt, J = 6, 6 Hz), 1,05-1,17 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,75 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 2,57-2,70 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,42 (2H, d, J = 7 Hz), 4,73 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 428 (M+H).

Beispiel 230
5-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(isobutoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,93 (6H, d, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42-1,59 (4H, m), 1,92 (1H, qt, J = 7, 7 Hz), 2,24 (2H, t, J = 7 Hz), 2,48-2,69 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,33 (2H, d, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 489 (M+H).

Beispiel 231
3-[4-(5-Chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(isobutoxymethyl)pyrrolo[1‚2-b}pyridazin-3-yl]propansäure

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,92 (6H, d, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,91 (1H, qt, J = 7, 7 Hz), 2,49 (2H, t, J = 8 Hz), 2,82-2,98 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,35 (2H, d, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2 Hz). MS (m/z) 416 (M+H).

Beispiel 232
3-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(4-morpholinylmethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 2,55 (2H, t, J = 8 Hz), 2,66 (4H, br s), 2,79-2,97 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,70-3,74 (6H, m), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 474 (M+H).

Beispiel 233
4-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(4-morpholinylmethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,73 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz), 2,57-2,70 (6H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,69 (6H, m), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 488 (M+H).

Beispiel 234
4-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(isobutoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,91 (6H, d, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,74 (2H, tt, J = 8, 8 Hz), 1,91 (1H, qt, J = 7, 7 Hz), 2,27 (2H, t, J = 8 Hz), 2,56-2,73 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,33 (2H, d, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 7, 7 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 475 (M+H).

Beispiel 235
3-[4-(3-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,37 (3H, t, J = 8 Hz), 2,39-2,48 (2H, m), 2,83-2,94 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 8 Hz), 3,45 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,24 (1H, m), 7,35 (1H, br s), 7,40-7,46 (2H, m).
MS (ESI⁺): m/z 373 (M+H).

Beispiel 236
4-[4-(3-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,37 (3H, t, J = 8 Hz), 1,64-1,78 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 8 Hz), 2,56-2,66 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 8 Hz), 3,45 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,21-7,29 (1H, überlappt mit CDCl₃), 7,36 (1H, br s), 7,39-7,46 (2H, m).
MS (ESI⁺): m/z 387 (M+H).

Beispiel 237
5-[7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

Schmelzpunkt: 111–112°C
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,37 (3H, t, J = 8 Hz), 1,41-1,60 (4H, m), 2,21 (2H, br t, J = 8 Hz), 2,30-2,70 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,46 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,63 (2H, br d, J = 5 Hz), 5,92 (1H, d, J = 5 Hz), 6,58 (2H, d, J = 8 Hz), 7,25 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 1 Hz), 8,40 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 398 (M+H).

Beispiel 238
5-[7-Ethyl-4-(5-methoxy-3-pyridinyl)-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

Schmelzpunkt: 133–134°C
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,37 (3H, t, J = 8 Hz), 1,40-1,62 (7H, m), 2,24 (2H, t, J = 8 Hz), 2,35-2,49 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,01 (2H, q, J = 8 Hz), 3,89 (3H, s), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5 Hz), 7,23 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 1 Hz), 8,39 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 369 (M+H).

Beispiel 239
3-[7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure

Schmelzpunkt: 164–165°C
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,37 (3H, t, J = 8 Hz), 2,44-2,54 (2H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,47 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,66 (2H, br s), 5,95 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,25 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 1 Hz), 8,38 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 370 (M+H).

Beispiel 240
4-[7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methoxy-3-pyridinyl)pyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-yl]butansäure

Schmelzpunkt: 140–141°C
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 1,68-1,82 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 8 Hz), 2,52-2,75 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,46 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,65 (2H, br d, J = 7 Hz), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,29 (1H, m), 8,23 (1H, d, J = 1 Hz), 8,37 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 384 (M+H).

Beispiel 241
4-[4-(5-Chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure

Schmelzpunkt: 112–113°C
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 1,66-1,79 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 8 Hz), 2,52-2,71 (2H, m), 3,05 (2H, d, J = 8 Hz), 3,46 (3H, s), 4,66 (2H, br s), 5,92 (1H, d, J = 5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 5 Hz), 7,77 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 388 (M+H).

Beispiel 242
3-[4-(5-Chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure

Schmelzpunkt: 159–160°C
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 2,47 (2H, br t, J = 8 Hz), 2,79-2,98 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,47 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,74 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 374, 376 (M+H).

Beispiel 243
5-[4-(5-Chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

Schmelzpunkt: 118–119°C
¹H NMR (CDCl₃) δ 1,37 (3H, t, J = 8 Hz), 1,40-1,62 (7H, m), 2,24 (2H, t, J = 8 Hz), 2,45-2,64 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,45 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,74 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 402, 404 (M+H).

Beispiel 244
4-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,68-1,84 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 2,56-2,74 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,92 (1H, m), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^–): m/z 430 432, MS (ESI⁺): m/z 432 434.

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 87.
Beispiel 245
Ethyl4-[4-(2-chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,45 (2H, m), 1,88 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43-2,55 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 5,98 (1H, d, J = 4 Hz), 6,65 (1H, d, J = 4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42-7,55 (6H, m), 8,55 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 448.

Beispiel 246
Ethyl3-[4-(2-chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,09 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,98-2,08 (2H, m), 2,75-2,85 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,92 (2H, q, J = 7 Hz), 6,00 (1H, d, J = 4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, s), 7,43-7,57 (5H, m), 8,55 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 434.

Beispiel 247
Methyl5-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-(2-thienyl)pyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,21-1,47 (7H, m), 2,04 (2H, t, J = 7 Hz), 2,60 (2H, m), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 3,61 (3H, s), 5,37 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,13 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,62-7,78 (4H, m).

Beispiel 248
Ethyl3-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,08 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,98 (2H, m), 2,75 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,89 (2H, q, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41-7,55 (5H, m), 7,57-7,78 (4H, m).
MS (ESI⁺): m/z 424 (M+H)

Beispiel 249
Ethyl5-[4-(3-chlorphenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,02-1,25 (7H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,88 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (2H, m), 3,01 (2H, q, J = 7 Hz), 4,00 (2H, q, J = 7 Hz), 5,96 (1H, d, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5 Hz), 7,29 (1H, m), 7,37-7,54 (8H, m).
MS (ESI⁺): m/z 461

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 99.
Beispiel 250
5-{4-(3-Cyanophenyl)-7-ethyl-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36-1,57 (4H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,51-2,62 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s), 4,78 (2H, s), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 5 Hz), 7,61 (2H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,77 (1H, m), 8,54 (2H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^–): m/z 467, MS (ESI⁺): m/z 469.

Beispiel 251
5-{4-[3-(Aminocarbonyl)phenyl]-7-ethyl-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47-1,68 (4H, m), 2,15-2,40 (2H, m), 2,40-2,56 (1H, m), 2,82-2,96 (1H, m), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 4,72 (1H, d, J = 17 Hz), 4,93 (1H, d, J = 17 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 5 Hz), 7,39 (1H, br), 7,45 (1H, d, J = 8 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8 Hz), 7,69 (1H, br), 7,77 (1H, br), 7,98 (1H, d, J = 8 Hz), 8,57 (2H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI^–): m/z 485, MS (ESI⁺): m/z 487.

Beispiel 252
5-{4-(3-Cyanophenyl)-7-ethyl-2-[(3-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,57 (4H, m), 2,15 (2H, t, J = 7 Hz), 2,49-2,62 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s), 4,76 (2H, s), 5,85 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,33 (1H, m), 7,62 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,73-7,82 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz), 8,67 (1H, s).
MS (ESI^–): m/z 467, MS (ESI⁺): m/z 469.

Beispiel 253
5-[4-(3-Cyanophenyl)-7-ethyl-2-(2-thienyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,23-1,42 (7H, m), 2,07 (2H, t, J = 7 Hz), 2,58 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 5 Hz), 7,13 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 5 Hz), 7,62 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,76 (1H, m).

Beispiel 254
3-[4-(3-Cyanophenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,99 (2H, m), 2,75 (2H, m), 3,00 (2H, q, J = 7 Hz), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42-7,55 (5H, m), 7,57-7,78 (4H, m).

Beispiel 255
5-[4-(3-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,03-1,25 (4H, m), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,90 (2H, t, J = 7 Hz), 2,41 (2H, m), 3,00 (2H, q, J = 7 Hz), 5,97 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,28 (1H, m), 7,35-7,54 (8H, m).
MS (ESI⁺): m/z 433 (M+H)

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 104.
Beispiel 256
3-[2-(Cyclopentylamino)-7-ethyl-3-(methylsulfonyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzonitril

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,51-1,80 (6H, m), 2,15 (2H, m), 2,96 (2H, q, J = 7 Hz), 3,05 (3H, s), 4,27 (1H, m), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,47-6,53 (2H, m), 7,53-7,59 (3H, m), 7,74 (1H, m).

Beispiel 257
3-[7-Ethyl-2-(methylamino)-3-(methylsulfonyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzonitril

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,94-3,07 (8H, m), 5,95 (1H, d, J = 5 Hz), 6,50 (2H, m), 7,54-7,59 (3H, m), 7,74 (1H, m).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 113.
Beispiel 258
[4-(3-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-(2-furyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]methanol

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 2,53 (1H, t, J = 7 Hz), 3,07 (2H, q, J = 7 Hz), 4,48 (2H, m), 6,23 (1H, d, J = 5 Hz), 6,62 (1H, m), 6,71 (1H, d, J = 5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 5 Hz), 7,46-7,52 (3H, m), 7,61 (1H, m), 7,64 (1H, m).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 114.
Beispiel 259 (Vergleichbeispiel)
(2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(Acetyloxy)methyl]-6-({5-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-phenylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentyl}oxy)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyltriacetat

¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,82-1,18 (6H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,92-2,17 (14H, m), 2,35 (2H, m), 3,01 (2H, q, J = 7 Hz), 3,16 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,85 (1H, m), 4,11 (2H, m), 4,10 (2H, m), 4.30 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4,96 (1H, m), 5,11 (1H, m), 5,35 (1H, m), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44-7,53 (5H, m), 7,60-7,80 (4H, m).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 115.
Beispiel 260
Ethyl3-[7-ethyl-2-(hydroxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,70-2,82 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 3,71 (1H, t, J = 5 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 4,89 (2H, d, J = 5 Hz), 5,98 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,52 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 368.

Beispiel 261
Ethyl4-[7-ethyl-2-(hydroxymethyl)-4-(5 -methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,62-1,78 (2H, m), 2,16-2,28 (2H, m), 2,36-2,53 (2H, m), 2,44 (3H, s), 3,06 (2H, q, J = 7 Hz), 3,86 (1H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,90 (2H, m), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,53 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,56 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 382.

Beispiel 262
Ethyl5-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-(hydroxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46-1,65 (4H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,32-2,44 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,86 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,58-7,68 (3H, m), 7,75-7,82 (1H, m).
MS (ESI⁺): m/z 406.

Beispiel 263
Ethyl4-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(hydroxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,64-1,79 (2H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42-2,53 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,91 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,80 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 446 448.

Beispiel 264
Ethyl3-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(hydroxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,32 (2H, m), 2,68-2,90 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,10 (2H, m), 4,89 (2H, s), 6,03 (1H, m), 6,65 (1H, m), 7,90 (1H, m), 8,58 (1H, m), 8,83 (1H, m).
MS (ESI⁺): m/z 432 434.

Beispiel 265
Ethyl4-[4-(5-chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(hydroxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,67 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,37-2,79 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 3,77 (1H, t, J = 4 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7 Hz), 4,91 (2H, d, J = 4 Hz), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz), 8,70 (1H, d, J = 2 Hz).

Beispiel 266
Ethyl3-[4-(3-chlorphenyl)-7-ethyl-2-(hydroxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,31 (2H, t, J = 8 Hz), 2,85 (2H, t, J = 8 Hz), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 3,69-3,75 (1H, br s), 4,06 (2H, q, J = 7 Hz), 4,88 (2H, s), 6,00 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 4 Hz), 7,23-7,26 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,44-7,46 (2H, m).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 119.
Beispiel 267
N-(2-Aminoethyl)-3-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanamid

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,29 (2H, m), 2,72-3,07 (6H, m), 3,33 (2H, q, J = 7 Hz), 3,49 (3H, s), 4,68 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 5 Hz), 6,06 (1H, m, br), 6,62 (1H, d, J = 5 Hz), 7,89 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,77 (1H, m).
MS (ESI⁺) m/z: 460 und 462 (M+H)

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 133.
Beispiel 268
Ethyl3-{7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)-2-[(2-pyrazinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}propanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,16 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,39 (2H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 2,88-3,03 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 4,01 (2H, q, J = 7 Hz), 4,83 (2H, s), 4,90 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,53 (1H, s), 8,42 (1H, m), 8,48-8,55 (3H, m), 8,76 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 460.

Beispiel 269
Ethyl3-{7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)-2-[(2-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}propanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,40 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 2,88-3,00 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,99 (2H, q, J = 7 Hz), 4,79 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,16-7,23 (1H, m), 7,45-7,53 (2H, m), 7,68 (1H, m), 8,42 (1H, m), 8,53 (2H, m).
MS (ESI⁺): m/z 459.

Beispiel 270
Ethyl4-{7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}butanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,80 (2H, m), 2,13-2,25 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,53-2,76 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 4,83 (2H, m), 5,92 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 5 Hz), 7,53 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,55 (2H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 473.

Beispiel 271
Ethyl5-{4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-[(2-pyrazinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,58 (4H, m), 2,11 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,65 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,82 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,86 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,62 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,78 (1H, m), 8,51 (2H, m), 8,74 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 498.

Beispiel 272
Ethyl5-{4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-[(3-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32-1,66 (4H, m), 2,10 (2H, t, J = 7 Hz), 2,48-2,60 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 4,75 (2H, s), 5,86 (1H, d, J = 4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,28 (1H, m), 7,58-7,63 (2H, m), 7,66 (1H, s), 7,66-7,80 (2H, m), 8,54 (1H, m), 8,62 (1H, m).
MS (ESI⁺): m/z 497.

Beispiel 273
Ethyl5-{4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53-2,71 (2H, m), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 4,67 (2H, s), 4,78 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 5 Hz), 7,88 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,58 (2H, d, J = 5 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz).

Beispiel 274
Ethyl5-{4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(3-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,60 (4H, m), 2,15 (2H, t, J = 7 Hz), 2,50-2,68 (2H, m), 3,06 (2H, q, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 4,78 (2H, s), 5,95 (1H, m), 6,63 (1H, m), 7,24-7,38 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,89 (1H, m), 8,58 (2H, s), 8,64 (1H, s), 8,80 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 551 553.

Beispiel 275
Ethyl5-{4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(2-pyrazinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,62 (4H, m), 2,15 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53-2,72 (2H, m), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,82 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,52 (2H, m), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,74 (1H, m), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 552 554.

Beispiel 276
Ethyl4-{4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}butanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,80 (2H, m), 2,22 (2H, t, J = 7 Hz), .55-2,74 (2H, m), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 6 Hz), 7,88 (1H, m), 8,56 (2H, d, J = 6 Hz), 8,57 (1H, m), 8,80 (1H, m).
MS (ESI⁺): m/z 537 539.

Beispiel 277
Ethyl4-{4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(3-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}butanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55-1,82 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,52-2,72 (2H, m), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 4,68 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,28 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz), 7,88 (1H, m), 8,54 (2H, m), 8,62 (1H, s), 8,79 (1H, s)

Beispiel 278
Ethyl4-{4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(2-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}butanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,63-1,82 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,75 (2H, m), 3,06 (2H, q, J = 7 Hz), 4,00 (2H, q, J = 7 Hz), 4,80 (2H, s), 4,88 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,22 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,71 (1H, t, J = 8 Hz), 7,89 (1H, m), 8,55 (2H, m), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 537 539.

Beispiel 279
Ethyl4-{4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(2-pyrazinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}butanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70-1,82 (2H, m), 2,23 (2H, t, J = 7 Hz), 2,56-2,76 (2H, m), 3,06 (2H, q, J = 7 Hz), 4,04 (2H, q, J = 7 Hz), 4,84 (2H, s), 4,95 (2H, m), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,50 (2H, m), 8,56 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,79 (1H, m).
MS (ESI⁺): m/z 538 540.

Beispiel 280
Ethyl4-(4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-{[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethoxy]methyl}pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl)butanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46-1,93 (8H, m), 2,21 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,76 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,46-3,56 (1H, m), 3,60-3,68 (1H, m), 3,74-3,82 (2H, m), 3,83-3,96 (2H, m), 4,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,63 (1H, m), 4,77 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).

Beispiel 281
Ethyl4-{4-(5-chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}butanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70 (2H, t, J = 7 Hz), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,55-2,67 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 4,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,69 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5 Hz), 7,29 (2H, d, J = 6 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz), 8,58 (2H, d, J = 6 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2 Hz).

Beispiel 282
Ethyl3-[4-(3-chlorphenyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,20 (3H, t, J = 8 Hz), 1,37 (3H, t, J = 8 Hz), 2,33-2,44 (2H, m), 2,84-2,94 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 8 Hz), 3,45 (3H, s), 4,05 (2H, q, J = 8 Hz), 4,64 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 6,58 (1H, d, J = 5 Hz), 7,21-7,29 (1H, überlappt mit CDCl₃), 7,36 (1H, br s), 7,38-7,46 (2H, m).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 137.
Beispiel 283
Ethyl5-(4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl)pentanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,55 (4H, m), 2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,48-2,66 (12H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,61 (2H, t, J = 5 Hz), 3,66 (2H, s), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 2,2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).

Beispiel 284
Ethyl4-[4-(5-chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(4-thiomorpholinylmethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,19 (2H, t, J = 7 Hz), 2,50-2,67 (6H, m), 2,86 (4H, t, J = 5 Hz), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,70 (2H, s), 4,05 (2H, q, J = 5 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz).

Beispiel 285
Ethyl4-[4-(5-chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(4-morpholinylmethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,72 (2H, tt, J = 7, 7 Hz), 2,20 (2H, t, J = 7 Hz), 2,56-2,69 (6H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,68-3,71 (6H, m), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz) 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 4 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2 Hz).

Beispiel 286
Ethyl3-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(4-morpholinylmethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47-2,54 (2H, m), 2,59 (4H, t, J = 5 Hz), 2,81-2,95 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,67 (4H, t, J = 5 Hz), 3,69 (2H, s), 4,07 (2H, q, J = 7 Hz), 5,90 (1H, d, J = 4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2 Hz).

Beispiel 287
Eine Mischung von 3-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure (1,07 g), Diphenylphosphorylazid (1,14 g) und Et3N (0,576 mL) in BuOH (30 mL) wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erwärmt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels, wurde der Rückstand zwischen AcOEt und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit aq NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatografie unter Eluieren mit einer Mischung aus Hexan und AcOEt (20:1–3:1) gereinigt, um tert-Butyl{2-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]ethyl}carbamat als gelbes Öl (450 mg) zu ergeben.
tert-Butyl{2-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]ethyl}carbamat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,37 (9H, s), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 2,64 (3H, s), 2,62-2,75 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,10-3,27 (2H, m), 4,40-4,52 (1H, m), 5,89 (1H, d, J = 4 Hz), 6,55 (1H, d, J = 4 Hz), 7,89 (1H, m), 8,53 (1H, m), 8,77 (1H, m).

Beispiel 288
Einer Suspension von 60% NaH (74 mg) in DMF (3 mL) wurde Ethyl3-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(hydroxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat (200 mg) unter Eiswasserkühlung zugesetzt, und die Mischung wurde bei 0°C 0,5 Stunden lang gerührt. Dem wurde 3-(Brommethyl)pyridinhydrobromid (234 mg) unter Eiswasserkühlung zugesetzt, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde zwischen AcOEt und Wasser aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde separiert, auf pH 3–4 mit HCl angesäuert und mit AcOEt extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatografie unter Eluieren mit einer Mischung aus CHCl₃ und MeOH (100:1–20:1) gereinigt, um 3-{4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(3-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}propansäure als gelbes Pulver (110 mg) zu ergeben.
3-{4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(3-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}propansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,41 (2H, t, J = 7 Hz), 2,80-2,98 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 4,70 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,32-7,38 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,87 (1H, m), 8,52 (1H, d, J = 8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2 Hz), 8,63 (1H, s), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 288.
Beispiel 289
4-{4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(2-methoxyethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}butansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,72-1,83 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 2,60-2,77 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,39 (3H, s), 3,62 (2H, m), 3,77 (2H, m), 4,75 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,92 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI^–): m/z 474 476, MS (ESI⁺): m/z 476 478.

Beispiel 290
3-{4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(2-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}propansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,48-2,62 (2H, m), 2,98-3,10 (2H, m), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 4,82 (2H, s), 4,88 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,77 (1H, t, J = 8 Hz), 7,90 (1H, m), 8,56 (2H, m), 8,80 (1H, m).
MS (ESI⁺): m/z 495 497.

Beispiel 291
Einer Suspension von 60% NaH (69,5 mg) in DMF (3 mL) wurde Ethyl5-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(hydroxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat (200 mg) unter Eiswasserkühlung zugesetzt, und die Mischung wurde bei 0°C 0,5 Stunden lang gerührt. Dem wurde 4-Morpholincarbonylchlorid (659 mg) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 15 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde zwischen AcOEt und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatografie unter Eluieren mit einer Mischung aus Hexan und AcOEt (20:1–1:1) gereinigt, um [4-(5-Brom-3-pyridinyl)-3-(5-ethoxy-5-oxopentyl)-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-2-yl]methyl4-morpholincarboxylat als gelbes Öl (75 mg) zu ergeben.
[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-3-(5-ethoxy-5-oxopentyl)-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-2-yl]methyl4-morpholincarboxylat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 2,18 (2H, t, J = 7 Hz), 2,42-2,54 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,53-3,57 (4H, m), 3,63-3,78 (4H, m), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 5,33 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 4 Hz), 7,87 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 573 575.

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 291.
Beispiel 292
Ethyl3-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-2-({[(dimethylamino)carbonyl]oxy}methyl)-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37 (2H, t, J = 7 Hz), 2,82-2,93 (2H, m), 2,97 (6H, s), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 5,32 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 4 Hz), 7,88 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).

Beispiel 293
Einer Lösung von Natriumhydrid (93,1 mg) in DMF (4 mL) wurde Ethyl3-[4-(3-chlorphenyl)-7-ethyl-2-(hydroxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat (150 mg) unter Eiswasserkühlung zugesetzt, und die Mischung wurde bei dieser Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Dem wurde 4-(Brommethyl)pyridinhydrobromid (196 mg) zugesetzt, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Zusetzen von Wasser gequencht. Die Mischung wurde mit CHCl3 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatografie unter Eluieren mit einer Mischung aus CHCl₃ und MeOH = 30-1 gereinigt, um 3-{4-(3-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}propansäure (18 mg) als gelben Feststoff zu ergeben.
3-{4-(3-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}propansäure

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7 Hz), 2,84-2,91 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7 Hz), 4,73 (2H, s), 4,82 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5 Hz), 7,23-7,26 (1H, m), 7,36-7,38 (3H, m), 7,42-7,44 (2H, m), 8,41 (2H, d, J = 5 Hz).
MS (m/z) 450 (M+H).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 293.
Beispiel 294
3-{4-(3-Chlorphenyl)-7-ethyl-2-[(2-pyrazinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}propansäure

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (2H, t, J = 7 Hz), 2,91-2,97 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,83 (2H, s), 4,90 (2H, s), 5,96 (2H, d, J = 5 Hz), 6,62 (2H, d, J = 5 Hz), 7,23-7,26 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,43-7,44 (2H, m), 8,51-8,53 (2H, m), 8,75 (1H, s).

Beispiel 295
Eine Mischung von Ethyl5-[2-(brommethyl)-4-(3-cyanophenyl)-7-ethylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat (70,0 mg), Phenol (21,1 mg), und Kaliumcarbonat (31,0 mg) in N,N-Dimethylformamid wurde 2,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und 1 N Salzsäure aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft, um Ethyl5-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-(phenoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat als gelbes Gummi (77,5 mg, 108%) zu ergeben.
Ethyl5-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-(phenoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,53 (7H, m), 2,07 (2H, m), 2,54 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 5,24 (2H, s), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 6,65 (1H, d, J = 5 Hz), 6,80-7,01 (3H, m), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, t, J = 9 Hz), 7,55-7,63 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,76 (1H, m).
MS (ESI⁺): m/z 482 (M+H)

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Präparat 16.
Präparat 216
Ethyl2-[(5-brom-3-pyridinyl)carbonyl]-4-methoxy-3-oxobutanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,96-1,10 (3H, m), 3,23 (1,5H, s), 3,49 (1,5H, s), 4,00-4,34 (4H, m), 4,57 (1H, s), 8,00 (0,5H, br s), 8,23 (0,5H, br s), 8,60-8,91 (2H, m).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Präparat 77.
Präparat 217
Ethyl4-methoxy-3-oxobutanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,28 (3H, t, J = 8 Hz), 3,42 (3H, s), 3,51 (2H, s), 4,09 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 8 Hz).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 11.
Beispiel 296
Ethyl4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carboxylat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,04 (3H, t, J = 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 3,06 (2H, q, J = 8 Hz), 3,39 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 8 Hz), 4,76 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 5 Hz), 6,74 (1H, d, J = 5 Hz), 7,96 (1H, br s), 8,61 (1H, br s), 8,78 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 418, 420 (M+H).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 41.
Beispiel 297
(2E)-3-[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]acrylsäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,39 (3H, t, J = 8 Hz), 3,07 (2H, q, J = 8 Hz), 3,51 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 15 Hz), 6,27 (1H, d, J = 5 Hz), 6,74 (1H, d, J = 5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 15 Hz), 7,93 (1H, m), 8,57 (1H, d, J = 1 Hz), 8,70 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 416, 418 (M+H).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 80.
Beispiel 298
Ethyl(2E)-3-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]acrylat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,27 (3H, t, J = 8 Hz), 1,39 (3H, t, J = 8 Hz), 3,06 (2H, q, J = 8 Hz), 3,51 (3H, s), 4,17 (2H, q, J = 8 Hz), 4,64 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 15 Hz), 6,24 (1H, d, J = 5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 15 Hz), 7,91 (1H, br s), 8,57 (1H, br s), 8,70 (1H, br s).
MS (ESI⁺): m/z 444, 446 (M+H).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 108.
Beispiel 299
[4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]methanol

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 3,05 (2H, q, J = 8 Hz), 3,45-3,55 (4H, m), 4,40 (2H, br d, J = 7 Hz), 4,77 (2H, br s), 6,22 (1H, d, J = 5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5 Hz), 8,11 (1H, m), 8,74 (1H, br s), 8,80 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 376, 378 (M+H).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 111.
Beispiel 300
4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carbonsäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,39 (3H, t, J = 8 Hz), 3,06 (2H, q, J = 8 Hz), 3,44 (3H, s), 4,82 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 5 Hz), 6,77 (1H, d, J = 5 Hz), 8,09 (1H, br s), 8,65 (1H, br s), 8,72 (1H, br s).
MS (ESI⁺): m/z 390, 392 (M+H).

Beispiel 301
4-(2-Chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carbonsäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 2,70 (3H, s), 3,06 (2H, q, J = 8 Hz), 6,26 (1H, d, J = 5 Hz), 6,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 5, 1 Hz), 7,43 (1H, br s), 8,50 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 316 (M+H).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 125.
Beispiel 302
4-(2-Chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carbaldehyd

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,39 (3H, t, J = 8 Hz), 2,81 (3H, s), 3,09 (2H, q, J = 8 Hz), 6,43 (1H, d, J = 5 Hz), 6,78 (1H, d, J = 5 Hz), 7,34 (1H, br d, J = 5 Hz), 7,46 (1H, br s), 8,56 (1H, d, J = 5 Hz), 9,76 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 300 (M+H).

Beispiel 303
4-(5-Brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carbaldehyd

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,41 (3H, t, J = 8 Hz), 3,14 (2H, q, J = 8 Hz), 3,55 (3H, s), 4,94 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 5 Hz), 6,84 (1H, d, J = 5 Hz), 7,95 (1H, br s), 8,12 (1H, br s), 8,84 (1H, br s), 9,85 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 374, 376 (M+H).

Beispiel 304
Eine Lösung von Phosphoroxychlorid (241 mg, 1,57 mmol) in N,N-Dimethylformamid (4 mL) wurde 10 min bei Zimmertemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, und eine Lösung von Ethyl4-(4-fluorphenyl)-2-isopropylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carboxylat (428 mg, 1,31 mmol) in N,N-Dimethylformamid (0,7 mL) wurde zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde auf 50°C erwärmt und 45 min lang gerührt. Da das Ausgangsmaterial erhalten wurde, wurde eine Lösung von Phosphoroxychlorid (621 mg, 0,67 mmol) in N,N-Dimethylformamid (0,2 mL) zugesetzt, und die Mischung wurde 15 min lang gerührt. Die resultierenden Mischung wurde in eisgekühltes Wasser (10 mL) gegossen und mit Ethylacetat (30 mL) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die gesamte wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das kombinierte organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um blaues Öl zu ergeben. Flash-Säulenchromatografie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat-Hexan = 1-20 bis 1-10 erbrachte Ethyl4-(4-fluorphenyl)-7-formyl-2-isopropylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carboxylat als gelbes Öl, das beim Stehen kristallisierte (360 mg, 77,5%).

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,02 (3H, t, J = 7 Hz), 1,41 (6H, d, J = 7 Hz), 3,29 (1H, Septett, J = 7 Hz,), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 6,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,20 (2H, t, J = 9 Hz), 7,45-7,51 (3H, m), 10,56 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 355 (M+H)

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Präparat 16.
Präparat 218
Ethyl4-methoxy-2-[(5-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]-3-oxobutanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,97, 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 2,40 (3H, s), 3,24, 3,35, 3,49 (3H, s), 3,98-4,20 (2H, m), 4,11, 4,20, 4,54 (2H, s), 5,70 (1H, s), 7,67, 7,92, 8,02, 8,50-8,66, 8,77, 8,89 (3H, m).

Präparat 219
Ethyl2-[(5-chlor-3-pyridinyl)carbonyl]-4-methoxy-3-oxobutanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,00, 1,06, 1,28, 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 3,23, 3,43, 3,49 (3H, s), 4,05-4,33 (2H, m), 4,56 (2H, s), 7,85, 8,05, 8,22, 8,29, 8,58-8,82, 8,85, 9,01, 9,10 (3H, m).

Präparat 220
Einer Suspension von Lithium (316 mg) in Ether (10 mL) wurde Cyclopropylbromid (2,50 g) in Ether (10 mL) über 20 min in einem Methanol-Eisbad unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden lang in einem Eisbad gerührt. Die Mischung wurde in einem Trockeneis-Acetonbad abgekühlt. Der Mischung wurde eine Lösung von Triisopropoxyboran (5,05 g) in Tetrahydrofuran (5 mL) über 15 Minuten zugesetzt. Der Mischung wurde erlaubt, sich über 2 Stunden auf Zimmertemperatur zu erwärmen. Die Reaktion wurde durch Zusetzen von Salzsäure gequencht. Das organische Lösungsmittel wurde abgedampft, und die zurückgebliebene Lösung wurde mit Ether (30 mL, fünfmal) extrahiert. Das kombinierte Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet und abgedampft, um einen weißen Feststoff (968 mg) zu ergeben. Der Feststoff wurde in kaltem Hexan zerrieben, um Cyclopropylborsäure als weißes Pulver zu ergeben (789 mg).
Cyclopropylborsäure

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ –0,40 (1H, m), 0,32 (2H, m), 0,39 (2H, m), 7,28 (2H, s).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 11.
Beispiel 305
Ethyl7-ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carboxylat

¹H NMR (CDCl₃) δ 0,99 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,41 (3H, s), 3,06 (2H, q, J = 7 Hz), 3,38 (3H, s), 4,06 (2H, q, J = 7 Hz), 4,75 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 4 Hz), 7,61 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 354.

Beispiel 306
Ethyl4-(5-chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carboxylat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,04 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 3,06 (2H, q, J = 7 Hz), 3,39 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 4,76 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 4 Hz), 6,75 (1H, d, J = 4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 374 (M+1).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 41.
Beispiel 307
(2E)-3-[7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]acrylsäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,07 (2H, q, J = 7 Hz), 3,51 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 16 Hz), 6,27 (1H, d, J = 4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 4 Hz), 7,61 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 16 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 352.

Beispiel 308
(2E)-3-[4-(5-Chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]acrylsäure

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 3,07 (2H, q, J = 7 Hz), 3,51 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 16 Hz), 6,27 (1H, d, J = 4 Hz), 6,75 (1H, d, J = 4 Hz), 7,69 (1H, d, J = 16 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (m/z) 400 (M+1).

Beispiel 309
4-[4-(5-Cyclopropyl-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure

1H-NMR (CDCl₃) δ 0,78 (2H, m), 1,10 (2H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,73 (2H, m), 1,98 (1H, m), 2,23 (2H, m), 2,62 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,65 (2H, q, J = 7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1H, m), 8,41 (1H, m), 8,47 (1H, m).

Beispiel 310
5-[4-(5-Cyclopropyl-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure

¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,75 (2H, m), 1,08 (2H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,57 (4H, m), 1,96 (1H, m), 2,18 (2H, m), 2,51 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,45 (3H, s), 4,61 (2H, m), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 5 Hz), 7,34 (1H, m), 8,39 (1H, m), 8,50 (1H, m).

Beispiel 311
3-[4-(5-Cyclopropyl-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure

¹H-NMR (DMSO-d6) δ 0,76 (2H, m), 1,08 (2H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,95 (1H, m), 2,48 (2H, m), 2,87 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,47 (3H, s), 4,66 (2H, m), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,35 (1H, m), 8,40 (1H, m), 8,48 (1H, m).

Beispiel 312
5-[4-(2-Chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-yl]-5-oxopentansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 1,73-1,85 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 8 Hz), 2,36 (2H, t, J = 8 Hz), 2,46 (3H, s), 3,04 (2H, q, J = 8 Hz), 6,33 (1H, d, J = 5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5 Hz), 7,34 (1H, br d), 7,45 (1H, br s), 8,53 (1H, d, J = 6 Hz).

Beispiel 313
(2E)-3-[4-(2-Chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]acrylsäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 2,67 (3H, s), 3,05 (2H, q, J = 8 Hz), 5,79 (1H, d, J = 15 Hz), 6,19 (1H, d, J = 5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,24-7,29 (1H, überlappt mit CDCl₃), 7,40 (1H, br s), 7,51 (1H, d, J = 15 Hz), 8,55 (1H, d, J = 5 Hz).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 79.
Beispiel 314
Ethyl(2E)-3-[4-(2-chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]acrylat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,27 (3H, t, J = 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 2,65 (3H, s), 3,04 (2H, q, J = 8 Hz), 4,17 (2H, q, J = 8 Hz), 5,76 (1H, d, J = 15 Hz), 6,16 (1H, d, J = 5 Hz), 6,65 (1H, d, J = 5 Hz), 7,24-7,29 (1H, überlappt mit CDCl₃), 7,40 (1H, br s), 7,53 (1H, d, J = 15 Hz), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 370 (M+H).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 80.
Beispiel 315
Ethyl(2E)-3-[4-(5-chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]acrylat

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 3,07 (2H, q, J = 7 Hz), 3,51 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 4,64 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 16 Hz), 6,24 (1H, d, J = 4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 16 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Präparat 96.
Beispiel 316
4-(2-Chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carbonylchlorid
Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 244.
Beispiel 317
7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carbaldehyd

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 3,12 (2H, q, J = 7 Hz), 3,56 (3H, s), 4,96 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 4 Hz), 7,62 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,61 (1H, s), 9,79 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 310.

Beispiel 318
4-(5-Chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carbaldehyd

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,41 (3H, t, J = 7 Hz), 3,12 (2H, q, J = 7 Hz), 3,54 (3H, s), 4,94 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2 Hz), 8,74 (1H, d, J = 2 Hz), 9,85 (1H, s).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 258.
Beispiel 319
[7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]methanol

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,43 (3H, s), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 3,52 (3H, s), 4,37-4,51 (2H, br), 4,66-4,78 (2H, br), 6,20 (1H, d, J = 4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 4 Hz), 7,75 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,60 (1H, s).
MS (ESI⁺): m/z 312.

Beispiel 320
[4-(5-Chlor-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]methanol

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 3,53 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 6 Hz), 4,77 (2H, s), 6,22 (1H, d, J = 4 Hz), 6,70 (1H, d, J = 4 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 8,69-8,71 (2H, m).
MS (m/z) 332 (M+1).

Beispiel 321
Eine Mischung von 7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carbaldehyd (48 mg) und Ethyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (56,8 mg) in THF (3 mL) wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Silicagel-Säulenchromatografie unter Eluieren mit einer Mischung aus Hexan und AcOEt (5:1–2:1) gereinigt, um Ethyl (2E)-3-[7-ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]acrylat als gelbes Pulver (30 mg) zu ergeben.
Ethyl(2E)-3-[7-ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]acrylat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 3,07 (2H, q, J = 7 Hz), 3,51 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,64 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 16 Hz), 6,24 (1H, d, J = 4 Hz), 6,70 (1H, d, J = 4 Hz), 7,55 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 16 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2 Hz).
MS (ESI⁺): m/z 380.

Beispiel 322
Einer Mischung von Ethyl4-[4-(5-brom-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat (75,0 mg), Cyclopropylborsäure (18,k2 mg), Tricyclohexylphosphin (4,57 mg), und Kaliumphosphat (104 mg) in Toluol-Wasser (1 mL–0,2 mL) wurde Palladiumacetat (1,83 mg) zugesetzt. Die Mischung wurde bei 100°C 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Präparative Silicagel-Dünnschichtchromatografie (EtOAc-Hexane = 1-3) ergab Ethyl4-[4-(5-cyclopropyl-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat als gelbes Gummi (60,9 mg).
Ethyl4-[4-(5-cyclopropyl-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butanoat

¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,76 (2H, m), 1,07 (2H, m), 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,68 (2H, m), 1,96 (1H, m), 2,17 (2H, m), 2,56 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,03 (2H, q, J = 7 Hz), 4,65 (2H, m), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 5 Hz), 7,30 (1H, m), 8,40 (1H, m), 8,51 (1H, m).

Die folgende(n) Verbindung(en) wurde(n) auf eine ähnliche Weise gewonnen, wie die aus Beispiel 322.
Beispiel 323
Ethyl5-[4-(5-cyclopropyl-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentanoat

¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,76 (2H, m), 1,08 (2H, m), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,57 (7H, m), 1,96 (1H, m), 2,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53 (2H, m), 3,03 (2H, q, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,62 (2H, s), 5,89 (1H, d, J = 5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 5 Hz), 7,29 (1H, m), 8,40 (1H, m), 8,52 (1H, m).

Beispiel 324
Ethyl3-[4-(5-cyclopropyl-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propanoat

¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,76 (2H, m), 1,08 (2H, m), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,97 (1H, m), 2,38 (2H, m), 2,85 (2H, m), 3,02 (2H, q, J = 7 Hz), 3,46 (3H, s), 4,04 (2H, q, J = 7 Hz), 4,64 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5 Hz), 7,29 (1H, m), 8,40 (1H, m), 8,53 (1H, m).

Beispiel 325
Einem Dreihalskolben, der ein Zn-Cu-Paar enthielt, wurde eine Lösung von Ethyl 4-iodbutanoat (369 mg) in Toluol (3 mL) und N,N-Dimethylacetamid (0,2 mL) bei Umgebungstemperatur unter N₂ zugesetzt. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 1 Stunde lang gerührt und dann bei 60°C für 3 Stunden. Eine Suspension von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (44 mg) in Toluol (0,5 mL) wurde zugesetzt und 5 min lang gerührt. Nach Entfernung des Ölbads wurde die Mischung in einem Eiswasserbad abgekühlt. Dieser Mischung wurde eine Lösung von 4-(2-Chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-carbonylchlorid (212 mg) in DCM (1 mL) tröpfchenweise zugesetzt. Nach 10 min wurde die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen AcOEt und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatografie auf Silicagel (Silicagel, 80 mL) unter Eluieren mit Hexan-AcOEt = 10-1 und 5-1 gereinigt, um Ethyl5-[4-(2-chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-5-oxopentanoat als gelben amorphen Stoff zu ergeben (143 mg).
Ethyl5-[4-(2-chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1‚2-b]pyridazin-3-yl]-5-oxopentanoat

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 8 Hz), 1,71-1,84 (2H, m), 2,17 (3H, t, J = 8 Hz), 2,32 (3H, t, J = 8 Hz), 2,46 (3H, s), 3,04 (2H, q, J = 8 Hz), 4,06 (2H, q, J = 8 Hz), 6,32 (1H, d, J = 5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 5, 1), 7,46 (1H, br s), 8,53 (1H, d, J = 5 Hz).

Beispiel 326
Einer Lösung von 5-[4-(2-Chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-5-oxopentansäure (47 mg) in EtOH (1 mL) wurde Natriumborhydrid (5 mg) in einem Eiswasserbad unter N₂ zugesetzt. Nach 10 min wurde die Mischung bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 1 h wurde weiteres Natriumborhydrid (5 mg) zugesetzt. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung zwischen CHCl₃ und H₂O aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit CHCl₃ extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch p-TLC (CHCl₃-MeOH = 10-1) gereinigt, um 5-[4-(2-Chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-5-hydroxypentansäure als gelben amorphen Stoff (28 mg) zu ergeben.
5-[4-(2-Chlor-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-5-hydroxypentansäure

¹H NMR (CDCl₃) δ 1,36 (3H, t, J = 8 Hz), 1,46-1,83 (3H, m), 1,95 (1H, m), 2,70 (3H, br s), 3,01 (2H, q, J = 8 Hz), 4,63 (1H, m), 5,85 (1H, m), 6,55 (1H, d, J = 5 Hz), 7,18-7,29 (1H, überlappt mit CDCl₃), 7,34 (1H, d, J = 2 Hz), 8,49 (1H, d, J = 5 Hz).

Claims

Verbindung der Formel
wobei R¹ (1) Mono- oder Di(nieder)alkylamio, (2) Phenyl, (3) gesättigte oder ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, die ausgewählt wird aus der aus Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Furanyl, Thienyl und Pyridinyl bestehenden Gruppe oder (4) Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert durch (i) Niederalkoxy oder (ii) gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe, ausgewählt aus der aus Piperazinyl und Morpholinyl bestehenden Gruppe, wobei Niederalkoxy gegebenenfalls durch Cyclo(nieder)alkyl oder Pyridinyl substituiert ist, ist, R², R⁷ oder -A²-R⁷ ist, wobei A² -(CH₂)_n- oder -(CH=CH)_m- ist [wobei n eine ganze Zahl ist, die zwischen 2 und 6 liegt, und m eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist], und R⁷ Wasserstoff, Niederalkylsulfonyl, Carboxy, verestertes Carboxy oder Pyridinyl ist, R³ (1) Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, Cyclo(nieder)alkyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano oder Carbamoyl; oder (2) Chinolinyl; oder Pyridinyl, substituiert durch Niederalkyl, Cyclo(nieder)alkyl, Niederalkoxy, Carbamoyl oder Halogen, und R⁴ Niederalkyl ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, oder ein Prodrug davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ Phenyl, Pyrrolyl, Isooxazolyl, Furanyl, Thienyl, Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkoxy, Piperazinyl oder Morpholinyl ist, wobei Niederalkoxy gegebenenfalls durch Cyclo(nieder)alkyl oder Pyrrolidinyl substituiert ist; R² -(CH₂)_n-R⁷ ist, wobei n eine ganze Zahl ist, die zwischen 2 und 5 liegt und R⁷ Carboxy oder verestertes Carboxy ist, und R³ (1) Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, Cyclo(nieder)alkyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano oder Carbamoyl ist; oder (2) Pyridinyl, substituiert durch Niederalkyl, Cyclo(nieder)alkyl, Niederalkoxy, Carbamoyl oder Halogen.
Verbindung nach Anspruch 1, welche (1) 3-[7-Ethyl-2-methyl-3-(4-pyridinyl)-pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzonitril, (2) 3-[7-Ethyl-2-(2-furyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzonitril (3) 4-[7-Ethyl-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzonitril, (4) 3-[7-Ethyl-2-(2-furyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]benzamid, (5) 5-[4-(3-cyanophenyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäureethylester, (6) 2-{[4-(3-Chlorophenyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]methyl}-1,3-propandiol, (7) 3-[4-(3-Chlorophenyl)-7-ethyl-2-phenyl-pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure, (8) 5-[7-Ethyl-2-methyl-4-(6-chinolinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure, (9) 5-[4-(2-Chloro-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure, (10) 5-[7-Ethyl-2-(methoxymetyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure, (11) 5-[4-(5-Bromo-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymehtyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure, (12) 3-[7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure, (13) 5-[4-(5-Bromo-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(4-morpholinylmethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure, (14) (2E)-3-[7-Chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-isopropylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]2-propensäureethylester, (15) 6-{4-[4-(Aminocarbonyl)phenyl]-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}hexansäure, (16) 3-[4-(5-Bromo-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure, (17) 4-[4-(5-Bromo-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure, (18) 5-[2-[(Cyclohexylmethoxy)methyl]-7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure, (19) 5-{7-Ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentansäure, (20) 4-{4-(5-Chloro-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}butansäure, (21) 4-[4-(5-Chloro-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(4-morpholinylmethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure, (22) 4-[4-(5-Chloro-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure, (23) 5-[4-(5-Chloro-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure oder (24) 5-{4-(3-Cyanophenyl)-7-ethyl-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentansäure, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist,
Verbindung nach Anspruch 1, welche (1) 5-[4-(3-Cyanophenyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäureethylester, (2) 3-[4-(3-Chlorophenyl)-7-ethyl-2-phenyl-pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure, (3) 5-[4-(2-Chloro-4-pyridinyl)-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure, (4) 5-[7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure, (5) 5-[4-(5-Bromo-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure, (6) 3-[7-Ethyl-2-(methoxymethyl)-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]propansäure, (7) 5-[4-(5-Bromo-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(4-morpholinylmethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure, (8) 6-{4-[4-(Aminocarbonyl)phenyl]-7-ethyl-2-methylpyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}hexansäure, (9) 3-[4-(5-Bromo-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-]propansäure, (10) 4-[4-(5-Bromo-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure, (11) 5-[2-[(Cyclohexylmethoxy)methyl]-7-ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure, (12) 5-7{Ethyl-4-(5-methyl-3-pyridinyl)-2-[(4-pyridinylmethoxy)methyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl}pentansäure, (13) 4-[4-(5-Chloro-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]butansäure oder (14) 5-[4-(5-Chloro-3-pyridinyl)-7-ethyl-2-(methoxymehyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-3-yl]pentansäure, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, umfassend (1) die Reaktion einer Verbindung (II) der allgemeinen Formel
[wobei R³ und R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind] oder eines Salzes davon mit einer Verbindung (III) der allgemeinen Formel
[wobei R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind] oder einem Salz davon zur Herstellung einer Verbindung (I) der allgemeinen Formel
[wobei R¹, R², R³ und R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind] oder eines Salzes davon, oder (2) die Reaktion einer Verbindung (V) der allgemeinen Formel
[wobei R⁴ wie in Anspruch 1 definiert ist] oder eines Salzes davon mit einer Verbindung (VI) der allgemeinen Formel
[wobei R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind] oder einem Salz davon zur Herstellung eines Verbindung (I) der allgemeinen Formel
[wobei R¹, R², R³ und R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind] oder eines Salzes davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 im Gemisch mit pharmazeutisch verträglichen Trägern umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 zur Inhibierung von Phosphodiesterase IV (PDE-IV)-Enzymaktivität und/oder Inhibierung der Bildung von Tumornekrosefaktor (TNF).
Pharmazeutische Zusammensetzung nach 6 zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen, für die Therapie durch einen PDE-IV-Inhibitor oder TNF-Bildungs-Inhibitor relevant ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch b zur Vorbeugung oder Behandlung von Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), fibrotischer Erkrankung, akuter und fulminanter Hepatitis, hepatischer Steatose (alkoholische oder nicht-alkoholische Steatohepatitis), chronischer (viraler oder nicht-viraler) Hepatitis, hepatischer Zirrhose, Autoimmunhepatitis, entzündlicher Autoimmun-Darmerkrankung, atopischer Dermatitis, Alzheimer-Krankheit und Virusinfektion.
Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen, für die Therapie durch einen PDE-IV-Inhibitor der TNF-Synthese-Inhibitor relevant ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), fibrotischer Erkrankung, akuter und fulminanter Hepatitis, hepatischer Steatose (alkoholische oder nicht-alkoholische Steatohepatitis), chronischer (viraler oder nicht-viraler) Hepatitis, hepatischer Zirrhose, Autoimmunhepatitis, entzündlicher Autoimmun-Darmerkrankung, atopischer Dermatitis, Alzheimer-Krankheit und Virusinfektion.