KR102607510B1 - 무스카린 m1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서의 피롤로-피리다진 유도체 - Google Patents

무스카린 m1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서의 피롤로-피리다진 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제(M1 PAM)로서 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 이러한 화합물의 제조, 약학 조성물 및 용도를 기술한다.
[화학식 I]

Description

무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서의 피롤로-피리다진 유도체
본 발명은 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제(M1 PAM)로서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염(들)에 관한 것이다. 본 발명은 상기 화합물의 제조, 약학 조성물 및 용도를 기재한다.
G 단백질-커플링된 수용체(GPCR)의 클래스 A 패밀리에 속하는 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR)는 전신에 널리 발현된다. 내인성 신경전달물질 아세틸콜린(ACh)에 반응하는, M1 내지 M5로 지칭되는 5개의 아형이 오늘날까지 확인되었다. 이는 인지 기능을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 많은 중요한 기능의 활동을 조절함에 있어서 핵심 역할을 한다. M1, M3 및 M5는 Gq에 커플링되는 반면에, M2 및 M4는 Gi/o를 통해 하류 신호전달 경로 및 관련된 효과기 시스템에 커플링된다(문헌[Critical Reviews in Neurobiology, 1996, 10, 69-99; Pharmacology & Therapeutics, 2008, 117, 232-243]). M2 및 M3은 말초에서 고도로 발현되고 위장(GI) 운동성 및 부교감 신경 반응, 예컨대 타액 분비에 수반되는 것으로 공지되어 있다(문헌[Life Sciences, 1993, 52, 441-448]). 무스카린 M1 수용체는 인지에 관여하는 뇌 영역, 예컨대 피질, 해마 및 편도에서 대부분 발현되고, 따라서 무스카린 M1 수용체의 선택적 활성화는 인지 수행을 신장시키는 것으로 예상된다(문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 13541-13546]).
선택적 무스카린 M1 수용체 작용제를 식별하는 것을 어렵게 만드는 오쏘스테릭 아세틸콜린 리간드 결합 부위에서 무스카린 수용체 아형 사이에는 높은 수준의 보존이 존재한다. 문제를 피하기 위해, 보다 적은 서열 상동성(sequence homology)을 보이는, 덜 보존된 알로스테릭 결합 부위에서 작용하는 M1 PAM을 개발하는 것으로 이루어진 대안적 접근법이 채택되었다. M1 PAM, PQCA(1-{[4-시아노-4-(피리딘-2-일) 피페리딘-1-일] 메틸}-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카복시산)은 무스카린 수용체 아형에 비해 무스카린 M1 수용체에 대해 고도로 선택적이고, 인지를 개선하는데 필요한 최소의 유효 투여량으로부터 5배 마진 이하의 투여량에서 위장 부작용 없이, 인지의 여러 전임상 모델에서 효과적인 것으로 보고되었다(문헌[Psychopharmacology, 2013, 225(1), 21-30]). 그러나, 인지 증진을 일으키는 M1 PAM이 모두 결장(colon)에서 상당한 효과를 보이는 것은 아니다(문헌 [Kurimoto E. et al., J Pharmacol Exp Ther. 2018;364:23-37]; [Sako Y. & Kurimoto E. et al., Neuropsychopharmacology. 2019;44(5):950-960]). 전임상 연구에서, M1 활성화가 뇌에서 신경전달물질 아세틸콜린 농도를 증가시키는 것으로 입증되었다. 또한, M1 활성화는, β-아밀로이드 전구체 단백질(βAPP) 처리를 아밀로이드-비형성 α-세크레타제 경로로 이동시키고 tau 과인산화를 감소시킴으로써 알츠하이머병(AD)에 대한 질병-변경 치료로서 가능성을 갖는다. M1 PAM은 시험관내 시스템에서 sAPPα의 생성을 증가시키는 것으로 입증되었다(문헌[The Journal of Neuroscience, 2009, 29, 14271-14286]). 따라서, M1 PAM은 인지 장애의 증상 및 질병-변경 치료 둘 모두를 표적화하는 접근법을 제공한다. M1 PAM이 인지 결핍 장애를 치료하는 데 유용하게 사용되는 것으로 나타났지만, 인간, 개, 래트 및 마우스의 결장에서 내용물의 운동 성과 체액 분비를 향상 시킨다는 증거도 있다. 따라서, M1 PAM은 장(enteric) 반사 경로 내에서 아세틸콜린(Ach)의 생리적 작용을 촉진할 잠재성을 가질 수 있다. M1 수용체는 또한 결장의 점막 상피에 많이 있고, 활성화되어 체액 분비를 증가시킨다(문헌[Khan M, Anisuzzaman A, Semba S, et al., J Gastroenterol. 2013;48:885-896]). 따라서, M1 PAM은 결장 추력(colonic thrust)과 체액 분비를 향상시킬 수 있으며, 둘다 변비 치료에 잠재적 이익으로 작용한다. 콜린성 무스카린성 M1 수용체는 뇌와 위장관 신경총 모두에서 발현되기 때문에, 위 운동성 장애 치료용 화합물은 이상적으로는 뇌 투과율이 낮아야 하고, 변비/운동성 장애 치료용 치료제로 개발되기 위해 말초 시스템에서 효능을 보여야 한다.
M1 PAM 화합물은 알츠하이머 병을 선택적으로 치료하는 특정 목적으로 인지 기능을 향상시키고 위장관 운동성 장애를 완화하시키기 위해 개발 중에 있다. M1 PAM은 인간 사용에 안전한 것으로 나타났다(문헌[Douglas C. Beshore et al., ACS Med. Chem. Lett.201897652-656]). PCT 특허 출원 WO2018042362,　WO2015110370, WO2011084368, WO2011159554 및 WO2011149801은 AD 치료의 특정 목적을 갖는 M1 PAM 화합물을 개시하고있다. PCT 특허 출원 WO2018194181 및 문헌[John B. Furness et al., Neurogastroenterology & Motility. 2019;00:e13692]은 위장관 장애 치료를 위한 특정 목적으로 공개되었다. 현재까지 여러 M1 PAM이 문헌에 공개되었지만 M1 PAM 역할을 하는 약물은 시장에 출시되지 않았다. 따라서, 알츠하이머 병, 위장관 운동성 장애 및 본원에 기재된 다른 질환과 같은 M1 매개 질환을 치료하기 위해 무스카린성 M1 수용체를 조절하는 신규하고 보다 효과적인 M1 PAM을 개발하기 위한 미충족 요구가 남아 있다.
제 1 측면에서, 본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 M1 PAM에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 -(C1-6)-알킬, -(C5-7)-사이클로알킬, -(C5-7)-헤테로사이클로알킬, 또는 -(C6-10)-아릴로부터 선택되고; 이들 각각은 할로겐, 하이드록시, NH2, CH2OH 및 (C1-4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, -(C1-6)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, 또는 할로(C1-4)-알킬로부터 선택되고;
A1은 CH2, CHF 또는 CF2이고;
P는 독립적으로 CH, 또는 N으로부터 선택되고;
Q는 독립적으로 CH, 또는 N으로부터 선택되고;
W는 독립적으로 CH, 또는 N으로부터 선택되고;
Y는 독립적으로 CH, 또는 N으로부터 선택되고;
Z는 독립적으로 CH, 또는 N으로부터 선택되고;
A2는 수소, 할로겐, -OR2, -NHR2,-NHCOR2, -CN, -CONHR2, -CON(R2)2, -(C1-4)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, -(C6-10)-아릴 또는 -(C5-10)-헤테로아릴이고; 이때 상기 -(C1-4)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, -(C6-10)-아릴 및 -(C5-10)-헤테로아릴은 각각 할로겐, -OR2, -O-(C1-4)-알킬, -S-(C1-4)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-4)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, 할로(C1-4)-알킬, -NHR2, -NHCOR2, -CONHR2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고; 이때 R2는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -(C1-6)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬 또는 할로(C1-4)-알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 아세틸콜린에스터라제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제로부터 선택된 다른 치료제와 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 조합물(combination)에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인지, 기분 또는 수면 장애, 또는 위장관 운동성 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 알츠하이머병, 조현병 또는 불면증으로부터 선택된 질병의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체와 관련된 질병 또는 장애의 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체와 관련된 질병 또는 장애의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체의 양성 알로스테릭 조절에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
도 1은 물체 인식 작업 모델을 사용하여 인지 향상 특성에 대한 도네페질과 실시예 4의 공동 치료의 효과의 결과를 묘사한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원 및 특허청구범위에 사용된 하기 용어는 하기에 제시된 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "-(C1-4)-알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소를 지칭한다. (C1-4)-알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 바람직하게는 (C1-4)-알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
본원에 사용된 용어 "-(C1-6)-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소를 지칭한다. (C1-6)-알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 바람직하게는 (C1-6)-알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다. 바람직하게는, 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다. 보다 바람직하게는 할로겐은 불소 또는 염소이다.
본원에 사용된 용어 "할로(C1-4)-알킬"은, 동일하거나 상이한 탄소 원자의 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환된, 상기에 정의된 (C1-4)-알킬을 지칭한다. 할로(C1-4)-알킬의 예는 플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로에틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "-(C3-6)-사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 일환형 탄화수소 고리를 지칭한다. (C3-6)-사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "-(C5-7)-사이클로알킬"은 5 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 일환형 탄화수소 고리를 지칭한다. (C5-7)-사이클로알킬 기의 예는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "-(C6-10)-아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. (C6-10)-아릴 기의 예는 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "-(C5-7)-헤테로사이클로알킬"은, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 탄화수소 고리를 지칭한다. (C5-7)-헤테로사이클로알킬 기의 예는 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 피페리딘, 아제판, 모폴린, 티오모폴린, 테트라하이드로퓨란, 피롤리딘 또는 테트라하이드로티오펜을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "-(C5-10)-헤테로아릴"은 5 내지 10개의 원자를 함유하는 방향족 일환형 또는 방향족 이환형 헤테로환 고리 시스템을 지칭한다. (C5-10)-헤테로아릴 기의 예는 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아진일, 퓨릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 벤조디옥솔릴, 벤조퓨란일, 벤조퓨라잔일, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조옥사제핀일, 벤조옥사지노닐, 벤조옥사졸로닐, 벤조옥사졸릴, 이미다조피리딘일, 티에노피리딘일, 퓨로피리딘일, 피롤로피리딘일, 피라졸로피리딘일, 옥사졸로피리딘일, 티아졸로피리딘일, 이미다조피라진일, 이미다조피리미딘일, 티에노피리미딘일, 퓨로피리미딘일, 피롤로피리미딘일, 피라졸로피리미딘일, 옥사졸로피리미딘일, 티아졸로피리미딘일, 피라졸로트리아진일, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈아진일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일 및 이들의 N-옥사이드를 포함한다.
용어 "치료 유효량"은 (i) 특정 질병, 질환 또는 장애를 치료하거나, (ii) 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키는 본 발명의 화합물의 양으로서 정의된다.
본원에 사용된 용어 "동위원소 형태"는 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 원소가 이들 각각의 동위원소로 치환된 화학식 I의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 2H(중수소) 및 3H(삼중수소)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "입체 이성질체"는 공간에서 이의 원소의 배열이 상이한 화학식 I의 화합물의 이성질체를 지칭한다. 본원에 개시된 화합물은 단일 입체 이성질체, 라세미체 및/또는 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 단일 입체 이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 활성 화합물, 즉, 화학식 I의 화합물의 염을 지칭하고, 본원에 기재된 화합물 상에 발견된 특정 치환기에 따라 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 제조된다.
본원에 사용된 용어 "인지 장애"는 학습, 기억, 지각 및 문제 해결에 주로 영향을 미치는 정신 건강 장애의 군을 지칭하며, 기억 상실, 치매 및 섬망을 포함한다. 인지 장애는 질병, 장애, 우환 또는 독성으로부터 기인할 수 있다. 바람직하게는 인지 장애는 치매이다. 치매의 예는 비제한적으로 알츠하이머병 치매, 파킨슨병 치매, 헌팅턴병 치매, 다운 증후군과 관련된 치매, 뚜렛 증후군과 관련된 치매, 폐경후와 관련된 치매, 전측두엽 치매, 루이체 치매, 혈관성 치매, HIV성 치매, 크로이츠펠트-야콥병 치매, 물질-유발된 지속성 치매, 픽병 치매, 조현병 치매 및 일반 질환성 치매를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "위장관 운동성 장애"는 위장관에 영향을 주는 장애의 군을 지칭하며, 이완증, 비-무발증 식도(non-achalasia esophageal) 운동성 장애, 소화 불량, 위 마비, 만성 장 가폐색(pseudo-obstruction), 과민성 대장 증후군 및 만성 변비를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는 용어 "환자"는 포유동물을 지칭한다. 용어 포유동물은 동물, 예컨대 마우스, 래트, 개, 토끼, 돼지, 원숭이, 말, 비둘기, 제노푸스 라에비스, 제브라피시, 기니피그 및 인간을 포함한다. 보다 바람직하게는 환자는 인간이다.
실시양태
본 발명은 임의의 제한 없이 화학식 I의 화합물에 의해 기재된 모든 화합물을 포괄하나, 본 발명의 바람직한 측면 및 요소는 하기 실시양태의 형태로 본원에서 논의된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, 이때 R1은 -(C1-6)-알킬, -(C5-7)-사이클로알킬, -(C5-7)-헤테로사이클로알킬, 또는 -(C6-10)-아릴로부터 선택되고; 이들 각각은 할로겐, 하이드록시, NH2, CH2OH 및 (C1-4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 이때 R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 식에서,
Ra는 독립적으로 OH, F 및 CH2OH로부터 선택되고;
X1은 독립적으로 CH2, O 및 NH로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 이때 R1은 하기와 같다:
상기 식에서, X1, Ra 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 이때 R1은 하기와 같다:
상기 식에서, X1 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 이때 이때 R1은 하기와 같다:
상기 식에서, Ra는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 이때 R1은 하기와 같다:
.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 이때 A2는 할로겐, 수소, -O-(C1-4)-알킬, -S-(C1-4)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-4)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, 할로(C1-4)-알킬, -OH, -NH2, -CONHR2, -CON(R2)2, 또는 -CN으로부터 선택되고; R2는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -(C1-6)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬 또는 할로(C1-4)-알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 이때 고리 A2는 하기와 같다:
상기 식에서,
A3은 N 또는 CH이고;
A4는 CH 또는 CF이고;
Rb는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, -O-(C1-4)-알킬, -S-(C1-4)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-4)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, 할로(C1-4)-알킬, -OH,-NH2,-CONHR2, -CON(R2)2, -CN, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 티아졸릴 및 옥사졸릴로부터 선택되고; 이때 상기 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 티아졸릴 및 옥사졸릴은 할로겐, -OR2, -NHR2, -NHCOR2 , -CONHR2,-CON(R2)2, -CN, -O-(C1-2)-알킬, -S-(C1-2)-알킬, -(C1-2)-알킬 및 -(C3-6)-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R2는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -(C1-6)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬 또는 할로(C1-4)-알킬로부터 선택되고;
RC는 수소 또는 -(C1-4)-알킬이고;
X2는 독립적으로 NH, -N-(C1-2)-알킬, O 및 S로부터 선택되고;
X3은 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
b는 0, 1 또는 2이고;
""은 연결 지점을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 이때 A2는 하기와 같다:
상기 식에서, A3, Rb, Rc 및 b는 제 1 측면에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 이때 A2는 하기와 같다:
상기 식에서, X2, X3 및 A4는 제 1 측면에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 이때 A2는 하기와 같다:
상기 식에서, A3, Rb 및 b는 제 1 측면에서 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 이때 A1은 CH2이다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-[1-하이드록시-사이클로헥실메틸]-4-(4-클로로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(4-클로로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[2-하이드록시-2-메틸-프로필]-4-(4-클로로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-벤질-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일메틸)]-4-(4-클로로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(3-플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[사이클로헥실]-4-(4-클로로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[사이클로펜틸]-4-(4-클로로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[사이클로헥실]-4-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[사이클로펜틸]-4-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[2-하이드록시에틸]-4-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[테트라하이드로퓨란-3-일]-4-(3-플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[테트라하이드로피란-4-일]-4-(4-클로로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[2-하이드록시페닐]-4-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[1-하이드록시메틸-프로필]-4-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[1-하이드록시메틸-2-메틸프로필]-4-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[테트라하이드로퓨란-2-일-메틸]-4-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[2-하이드록시-2-메틸-프로필]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[테트라하이드로피란-4-일]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[4-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일메틸]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(4-플루오로페닐)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[1-하이드록시-사이클로헥실메틸]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(2-메톡시페닐)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(3-피리딜)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(4-피리딜)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[테트라하이드로피란-4-일]-4-[4-(3-피리딜)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[2-하이드록시-2-메틸-프로필]-4-[4-(3-피리딜)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[2-하이드록시-2-메틸-프로필]-4-[4-(4-피리딜)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[테트라하이드로피란-4-일]-4-[4-(4-피리딜)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[테트라하이드로퓨란-3-일]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[테트라하이드로퓨란-3-일]-4-[4-(4-피리딜)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[테트라하이드로퓨란-3-일]-4-[4-(3-피리딜)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[테트라하이드로퓨란-3-일메틸]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[1-하이드록시메틸-프로필]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[1-하이드록시메틸-2-메틸프로필]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[3-하이드록시-테트라하이드로피란-4-일]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(2-클로로피리딘-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2- 카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(5-시아노피리딘-3-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2- 카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(6-메틸피리딘-2-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2- 카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(5-카바모일피리딘-3-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2- 카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(6-플루오로피리딘-2-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2- 카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(5-메틸피리딘-3-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2- 카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(4-메톡시피리딘-3-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2- 카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(3-메톡시피리딘-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2- 카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(4-하이드록시피리딘-3-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2- 카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(3-하이드록시피리딘-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2- 카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(4-플루오로피리딘-2-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2- 카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(2-플루오로피리딘-4-일-메틸)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(4-시아노벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(4-카바모일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(4-메틸카바모일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(4-에틸카바모일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(4-사이클로프로필카바모일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(4-이소프로필카바모일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(4-사이클로프로필메틸카바모일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(4-이소부틸카바모일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(3-메틸카바모일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(3-이소부틸카바모일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(2-이소부틸카바모일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(4-시아노피리딘-2-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2- 카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(4-카바모일피리딘-2-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2- 카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(4-메틸카바모일피리딘-2-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2- 카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(2-사이클로프로필카바모일피리딘-5-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2- 카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(5-사이클로프로필카바모일피리딘-2-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2- 카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(3-사이클로프로필카바모일피리딘-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2- 카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(4-메틸카바모일페닐)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2- 카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(4-메틸카바모일페닐)-피리딘-3-일-메틸]-피롤로[1,2-b]피리다진-2- 카복스아미드;
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(6-메틸카바모일페닐)-피리딘-3-일-메틸]-피롤로[1,2-b]피리다진-2- 카복스아미드; 및
N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[2-(4-메틸카바모일페닐)-피리딘-4-일-메틸]-피롤로[1,2-b]피리다진-2- 카복스아미드,
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
실험 절차:
하기 반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 도시하며, 이때 X, R1, R2, A1, A2, P, Q, Y, W 및 Z는 상기에 정의된 바와 같다.
반응식 1
단계 1: 화학식 B의 화합물의 제조
화학식 A의 화합물을 톨루엔 중에서 염기로서 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 탄산 세슘을 사용하여 0℃ 내지 실온(RT)에서 10 내지 16 시간 동안 디에틸옥살레이트와 반응시켜 화학식 B의 화합물을 수득한다.
단계 2: 화학식 C의 화합물의 제조
단계 1에서 수득된 화학식 B의 화합물을 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, THF 또는 에틸렌 글리콜로부터 선택된 용매에서 염산, 브롬화 수소산 또는 황산과 같은 산의 존재 하에 0 내지 25℃ 범위의 온도에서 1 내지 5 시간 동안 치환된 1-아미노피롤과 반응시켜 화학식 C의 화합물을 수득한다.
단계 3: 화학식 D의 화합물의 제조
단계 2에서 수득된 화학식 C의 화합물을 H2O, THF, 에탄올로부터 선택되는 용매 중에서 수산화 리튬, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨으로부터 선택되는 염기를 사용하여 50 내지 100℃의 온도 범위에서 2 내지 4 시간 동안 가수 분해하여 화학식 D의 화합물을 수득하였다.
단계 4: 화학식 I의 화합물의 제조
단계 3에서 수득된 화학식 D의 화합물을 커플링 시약, HATU, DCC 또는 EDC, 및 염기, 예컨대 트리에틸아민, DIPEA 또는 DABCO의 존재 하에 DMF, THF, 디클로로메탄 또는 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매에서 실온에서 6 내지 16 시간 동안 아민 R1-NH2와 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
반응식 2: 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 대체 경로. 하기에서, X, R1, R2, A1, A2, P, Q, Y, W 및 Z는 상기에 정의된 바와 같다.
단계 1: 화학식 F의 화합물의 제조
화학식 E의 화합물을 톨루엔 중에서 염기로서 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 탄산 세슘을 사용하여 0℃ 내지 실온(RT)에서 10 내지 16 시간 동안 디에틸 옥살레이트와 반응시켜 화학식 F의 화합물을 수득한다.
단계 2: 화학식 G의 화합물의 제조
단계 1에서 수득된 화학식 F의 화합물을 0 내지 25℃의 온도 범위에서 1 내지 5 시간 동안 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, THF 또는 에틸렌글리콜로부터 선택된 용매에서 염산, 브롬화 수소산 또는 황산과 같은 산의 존재 하에 치환된 1-아미노피롤레인과 반응시켜 화학식 G의 화합물을 수득한다.
단계 3a: 화학식 H의 화합물의 제조
단계 2에서 수득된 화학식 G의 화합물을 톨루엔, 1,4-디옥산, DMF 또는 아세토 니트릴로부터 선택된 용매에서 환류 온도에서 2 내지 12 시간 동안 칼륨 아세테이트, 비스(트리tert-부틸포스핀)팔라듐의 존재 하에 비스(피나콜라토)디보로닌과 반응시켜 화학식 H의 화합물을 수득한다.
단계 3b: 화학식 J의 화합물의 제조
단계 2에서 수득된 화학식 G의 화합물을 톨루엔 또는 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매 중에서 90 내지 110℃의 온도 범위에서 7 내지 9 시간 동안 칼륨 아세테이트의 존재 하에 화학식 Ia의 아릴/헤테로아릴 보로네이트 에스테르 또는 아릴/헤트로아릴 보론산 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물과 반응시켜 화학식 J의 화합물을 수득한다.
단계 4: 화학식 J의 화합물의 제조를 위한 대체 경로
단계 3a에서 수득된 화학식 H의 화합물을 염기, 예컨대 탄산 세슘, 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨; 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 1:1 착물의 존재 하에 THF, 1,4-디옥산, 톨루엔 및 물로부터 선택된 용매의 혼합물에서 100 내지 l20℃에서 1 내지 2 시간 동안 화학식 1b의 화합물 A2-X(여기서 X는 Br, Cl임)과 반응시켜 화학식 J의 화합물을 수득한다.
단계 5: 화학식 K의 화합물의 제조
단계 3b 또는 단계 4에서 수득된 화학식 J의 화합물을 H2O, THF, 에탄올 또는 메탄올로부터 선택되는 용매 중에서 수산화 리튬, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨으로부터 선택되는 염기를 사용하여 50 내지 100℃의 온도 범위에서 2 내지 4 시간 동안 가수 분해하여 화학식 K의 화합물을 수득하였다.
단계 6: 화학식 I의 화합물의 제조
단계 6에서 수득된 화학식 K의 화합물을 커플링 시약, HATU, DCC 또는 EDC, 및 염기, 예컨대 트리에틸아민, DIPEA 또는 DABCO의 존재 하에 DMF, THF, 디클로로메탄 또는 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매에서 실온에서 6 내지 16 시간 동안 아민 R1-NH2와 커플링시켜 화학식 I의 화합물(여기서 A1은 CH2임)을 수득하였다.
화학식 I의 화합물의 제조(여기서, A 1 은 CHF 또는 CF 2 임)
화학식 I의 화합물(여기서 A1은 CH2임)을 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)과 같은 라디칼 개시제의 존재 하에 N-브로모숙신이미드(NBS)와 같은 브롬화제와 반응시킨 후, 수성 조건하에서 가수 분해하여 중간체 비아릴메탄올/비아릴케톤 유도체를 제공한다. 하이드록실/옥소 기를 포함하는 중간체 화합물을 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드의 존재 하에 HF-피리딘과 같은 HF-아민 착물, DAST 또는 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드로부터 선택된 불소화제 및 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포닐 플루오라이드와 같은 활성화제와 반응시켜 화학식 I의 화합물(여기서, A1은 CHF 또는 CF2임)을 수득한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 제조
화학식 I의 화합물은 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 이의 약학적으로 허용되는 염으로 임의적으로 전환될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 명백할 것이다. 염은 무기산(예를 들어 염화 수소산, 브롬화 수소산, 황산, 질산 및 인산), 또는 유기산(예를 들어 옥살산, 석신산, 말레산, 아세트산, 퓨마르산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산 또는 나프탈렌설폰산)에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물의 입체 이성질체의 제조
화학식 I의 화합물의 입체 이성질체는 하기에 제시된 하나 이상의 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다:
a. 하나 이상의 시약을 이의 광학 활성 형태로 사용할 수 있다.
b. 광학적으로 순수한 촉매 또는 키랄 리간드를 금속 촉매와 함께 환원 공정에서 사용할 수 있다. 상기 금속 촉매는 로듐, 루테늄, 인듐 등일 수 있다. 상기 키랄 리간드는 바람직하게는 키랄 포스핀일 수 있다.
c. 입체 이성질체의 혼합물을, 종래 방법, 예컨대 키랄 산, 키랄 아민, 키랄 아미노 알코올 또는 키랄 아미노산에 의한 부분입체 이성질체 염의 형성에 의해 분리할 수 있다. 이어서, 생성된 부분입체 이성질체의 혼합물을 방법, 예컨대 분별 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 분리한 후에, 분해된 물질/염으로부터 광학 활성 생성물을 단리하는 추가적 단계가 뒤따를 수 있다.
d. 입체 이성질체의 혼합물을, 종래 방법, 예컨대 미생물 분해, 키랄 산 또는 키랄 염기에 의해 형성된 부분입체 이성질체 염의 분해에 의해 분해할 수 있다. 사용할 수 있는 키랄 산은 타르타르산, 만델산, 락트산, 캄포설폰산, 아미노산 등일 수 있다. 사용할 수 있는 키랄 염기는 신코나 알칼로이드, 브루신 또는 염기성 아미노산, 예컨대 리신, 아르기닌 등일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 적합한 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 옥살레이트, 퓨마레이트, 타르트레이트, 말레에이트 및 석시네이트를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 무스카린 M1 양성 알로스테릭 조절제이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 경증 알츠하이머병, 중등도 알츠하이머병, 중증 알츠하이머병, 경증 내지 중등도 알츠하이머병, 또는 중등도 내지 중증 알츠하이머병를 포함하는 알츠하이머병의 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인지 장애, 통증, 조현병, 수면 장애 또는 위장관 운동성 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인지 장애, 통증, 조현병, 수면 장애 또는 위장관 운동성 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인지 장애로부터 선택된 질병 또는 장애의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 다른 치료제, 아세틸콜린에스터라제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, 본 발명의 화학식 I의 화합물이 효용성을 갖는 질병 또는 장애의 치료에서 하나 이상의 다른 치료제와의 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 조합의 예는 알츠하이머병의 치료용 치료제, 예를 들어 아세틸콜린에스터라제 억제제, 예컨대 갈란타민(galantamine), 리바스티그민(rivastigmine), 도네페질 및 타크린(tacrine); 및 NMDA 수용체 길항제, 예컨대 메만틴(memantine)과의 조합을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 갈란타민, 리바스티그민, 도네페질, 타크린 및 메만틴으로부터 선택된 하나 이상의 치료제의 조합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인지 장애, 통증, 조현병, 수면 장애 또는 위장관 운동성 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 다른 치료제인 아세틸콜린에스터라제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학 조성물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 치료에서 사용하기 위해, 이는 일반적으로 표준 약학 실행에 따라 약학 조성물로 제형화될 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 종래 방법으로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 중합체, 코팅제, 용매, 공용매, 방부제, 습윤제, 증점제, 소포제, 감미제, 향미제, 산화방지제, 착색제, 가용화제, 가소화제, 분산제 등이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 활성 화합물은 환약, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 펠릿, 패취, 임플란트, 필름, 액체, 반고체, 겔, 에어로졸, 유화액, 엘릭시르 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당분야에 주지되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 1 내지 90 중량%, 5 내지 75 중량% 또는 10 내지 60 중량%의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다. 약학 조성물에서 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1 내지 약 500mg, 약 5 내지 약 400mg, 약 5 내지 약 250mg, 약 7 내지 약 150mg, 또는 1 내지 500mg의 보다 넓은 범위 내에 속하는 임의의 범위일 수 있다.
활성 화합물의 투여량은 인자, 예컨대 환자의 연령 및 중량, 치료할 질병의 성질 및 중증도 및 기타 인자에 따라 변할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 약물학적 효과량에 관한 임의의 참조는 전술된 인자를 지칭한다.
하기 약어가 본원에서 사용된다:
AMP: 아데노신 모노포스페이트
AUC: 곡선 아래 면적
CBr4: 사브롬화 탄소
CCl4: 사염화 탄소
Cmax: 최대 농도
CDCl3: 중수소화된 클로로포름
DAST: 디에틸아미노황 트리플루오라이드
DABCO: 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄
DCM: 디클로로메탄
DCC: N,N'-디사이클로헥실카보디이미드
DEA: 디에틸아민
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DME: 디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸폼아미드
DMSO: 디메틸 설폭사이드
EC50: 반수 최대 유효 농도
EDC: 에틸렌 디클로라이드
HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl: 염산
H2O: 물
h: 시간(들)
IPA: 이소프로필 알코올
K2CO3: 탄산 칼륨
LC-MS/MS: 액체 크로마토그래피-질량 분석/질량 분석
MeOH: 메탄올
MeOD: 중수소화된 메탄올
NaBH4: 나트륨 보로하이드라이드
NaOH: 수산화 나트륨
Na2SO4: 황산 나트륨
PBr3: 삼브롬화 인
PCl3: 삼염화 인
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
PPh3: 트리페닐포스핀
RT: 실온(25 내지 30℃)
ROA: 투여 경로
S.E.M: 평균의 표준 오차
SOBr2: 티오닐 브로마이드
SOCl2: 티오닐 클로라이드
T: 온도
THF: 테트라하이드로퓨란
T1/2: 반감기
실시예 1: N-[1-하이드록시-사이클로헥실메틸]-4-(4-클로로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드
단계-1: 0℃에서 냉각된 건조 톨루엔 (60.0mL)에 녹인 칼륨 tert-부톡사이드 (4.31g, 38.48mmol)의 교반된 슬러리에 1-(4-클로로페닐)-2-프로판온 (5.0g, 29.6mmol) 및 디에틸옥살레이트 (4.82mL, 35.52mmol)의 혼합물을 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후 반응 온도를 실온으로 올리고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 매스를 빙욕 온도로 냉각시키고, 반응 pH가 2.5에 도달할 때까지 수성 아세트산을 첨가하여 급냉시켰다. 반응 매스를 EtOAc로 희석하고, 두 층을 분리하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 단계 1 생성물 에틸 5-(4-클로로페닐)-2,4-디옥소펜타노에이트 (7.6g)를 96 % 수율로 수득하였다. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3):`1:1 케토-에놀 형태의 혼합물 d 14.22 (bs, 0.5H), 7.38-7.25(m, 2H), 7.20-7.10(d, 2H), 6.34 (s, 0.5H), 4.40-4.30(m, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 2.16 (s, 1H), 1.42-1.32 (m, 3H);질량 (m/z); 269.1 271.2 (M+H)+.
단계-2: 단계-1에서 수득된 에틸 5-(4-클로로페닐)-2,4-디옥소펜타노에이트 (3.8g, 14.17mmol)의 용액에 0℃로 냉각된 에탄올에서 1-아미노피롤 (1.22g, 14.87mmol)에 이어 6N HCl (5.76mL)을 첨가하였다. 반응 물질은 물 및 DCM으로 희석하기 전에 추가 1 시간 동안 이 온도에서 유지되었다. 두 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 조질 매스를 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4-(4-클로로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복실레이트 (2.5g)를 56 % 수율로 수득하였다. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3):d 7.9 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.96 (dd, J= 4.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.50 (q, 2H), 4.13 (s, 2H), 1.46 (t, 3H); 질량 (m/z); 315.1, 317 (M+H)+.
단계-3: 단계-2에서 수득된 에틸 4-(4-클로로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복실레이트 (2.5g, 7.94mmol)의 교반된 용액에 에탄올 및 물 (32.0mL), 수산화 나트륨 (0.63g, 15.88mmol)을 첨가하였다. 반응 매스의 온도를 서서히 올리고, 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 매스를 실온으로 냉각하고, 물 (20.0mL)로 희석하고, 에테르로 추출하여 비 산성 불순물을 제거했다. 이렇게 수득된 수성 층을 빙욕 온도로 냉각시키고, 1N HCl로 pH 5로 산성화시켰다. 수성 층을 클로로포름으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 4-(4-클로로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복실산 (1.35g)을 59 % 수율로 수득하였다. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3):d 7.84 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.65 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H); 질량 (m/z); 287.1, 289.2 (M+H)+.
단계-4: 0-5℃에서 N2 하에DCM (1.7mL) 중 4-(4-클로로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복실산 (50.0mg, 0.17mmol)의 용액에, TBTU (61.0mg, 0.19mmol)를 첨가한 다음 1-아미노메틸사이클로헥산올 (25mg, 0.19mmol) 및 DIPEA (0.06mL, 0.35mmol)를 첨가하고, 반응 매스를 4 시간 동안 교반하였다. 수득된 반응 혼합물에 얼음물 (5.0mL)을 첨가하고, DCM (10mL x 2)으로 추출하였다. 유기층을 염수 용액 (50mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 N-[1-하이드록시-사이클로헥실메틸]-4-(4-클로로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드 (26.0mg)를 %의 수율로 수득하였다. H - NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.79 (s, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.93 (dd, J= 4 Hz, 2.8 Hz 1H), 6.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.12 (s,2H), 3.5 (d, 2H), 2.05 (bs, 1H), 1.65-1.45 (m, 10H); 질량 (m/z); 398.2, 400.2 (M+H)+.
실시예 2 내지 18: 실시예 2 내지 실시예 18의 화합물은 실시예 1에 기술된 실험 절차에 따라 일부 비-임계적 변형에 의해 제조되었다.
Figure 112021056631086-pct00015
Figure 112021056631086-pct00016
Figure 112021056631086-pct00017
Figure 112021056631086-pct00018
Figure 112021056631086-pct00019
실시예 19: N-[2-하이드록시-2-메틸-프로필]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b] 피리다진-2-카복스아미드.
Figure 112021056631086-pct00020
단계-1: 0℃에서 냉각된 건조 톨루엔 (93.0mL) 중 칼륨 tert-부톡사이드 (6.84g, 61.01mmol)의 교반된 슬러리에 1-(4-브로모페닐)-2-프로판온 (10.Og, 46.93mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 톨루엔 (93.0mL) 중 디에틸옥살레이트 (7.64mL, 56.3lmmol)를 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 온도를 실온으로 상승시키고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙욕 온도로 냉각시키고, 아세트산 (5.63mL) 및 물 (46.9mL)의 용액을 반응 pH가 5에 도달할 때까지 첨가하였다. 반응 매스를 EtOAc로 희석하고, 두 층을 분리하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 단계 1 생성물 에틸 5-(4-브로모페닐)-2,4-디옥소펜타노에이트 (13.0 g)를 89 % 수율로 수득하였다. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): 케토-에놀 이성질체의 약 1:1 혼합물, d14.2 (bs, 0.5H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.34 (s, 0.5H), 4.36-4.30 (m, 2H), 3.72(s, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.16 (s, 1H), 1.39 (t, 3H); 질량 (m/z); 312.9, 314.9 (M+H)+.
단계-2: 단계-1에서 수득된 에틸 5-(4-브로모페닐)-2,4-디옥소펜타노에이트 (3.8g, 14.17mmol)의 용액에 0℃로 냉각된 에탄올에서 1-아미노피롤 (1.22g, 14.87mmol)에 이어 6N HCl (5.76mL)을 첨가하였다. 반응 매스는 물 및 DCM으로 희석하기 전에 추가 1 시간 동안 이 온도에서 유지되었다. 두 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 조질을 수득하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복실레이트 (2.5g)를 56 % 수율로 수득하였다. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3):d 7.91 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.96 (dd, J= 4.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.56 (t, 1H), 4.51 (q, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.45 (t, 3H); 질량 (m/z); 359, 361 (M+H)+.
단계-3: 1,4-디옥산 (35.7mL) 및 물 (7.1mL)의 혼합물 중 단계-2에서 수득된 에틸 4-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복실레이트 (1.28g, 3.57mmol)의 교반 용액에, 칼륨 아세테이트 (0.88g, 8.92mmol), N-메틸피라졸보론산 (0.58g, 4.64mmol)을 첨가하였다. 반응 매스를 15 분 동안 탈기시켰다. 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(Pd(amphos)2Cl2)(0.25g, 0.36mmol)을 첨가하고, 스크류 캡으로 밀봉 튜브를 조였다. 내용물을 5 시간 동안 100℃로 가열했다. 반응 매스를 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 이어서 염수 용액으로 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 조질 매스를 얻고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (에틸 4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복실레이트) (0.91g)를 71 % 수율로 수득하였다. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3):d 7.90 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42 (d, J - 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J - 8.0 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 2.8, 4.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.48 (q, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H);질량 (m/z); 361.0 (M+H)+.
단계-4: 실온에서 에탄올 (5.0mL) 중 단계-3에서 수득된 에틸 4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복실레이트 (0.9 g, 2.52mmol)의 교반된 용액에, 물 (10.0mL)에 용해시킨 수산화 나트륨 (0.2 g, 5.lmmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 매스를 물 (10.0mL)로 희석하고, 에테르로 추출하여 비 산성 불순물을 제거하였다. 이렇게 수득된 수성 층을 빙욕 온도로 냉각시키고, 1N HCl로 pH 5로 산성화시켰다. 수성 층을 클로로포름으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 제거하여 4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복실산 (0.63g)을 75 % 수율로 수득하였다. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3):d 7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (d, J - 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J - 8.0 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 2.8, 4.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.95 (s, 3H);질량 (m/z); 333.2 (M+H)+.
단계-5: 0 내지 5℃에서 N2 하에 DCM (10.0mL) 중 4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복실산 (200.0mg, 0.6mmol)의 용액에, DIPEA (0.21mL, 1.2mmol), TBTU (212.0mg, 0.662mmol) 및 1-아미노-2-메틸-2-프로판올 (54.0mg, 0.6mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 매스를 서서히 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물 (5.0mL)을 첨가하고, DCM (10mL x 2)으로 추출하였다. 유기층을 염수 용액 (50mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 조질 화합물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 N-[2-하이드록시-2-메틸-프로필]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질]피롤로[1,2-2-b]피리다진-2-카복스아미드 (153.0mg)를 63 %의 수율로 수득하였다. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.83 (s, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.6 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.48 (d, 2H), 2.2 (bs, 1H), 1.3 (s, 6H); 질량 (m/z); 404.2 (M+H)+.
실시예 20 내지 38: 실시예 20 내지 실시예 38의 화합물은 실시예 19에 기술된 실험 절차에 따라 일부 비-임계적 변형에 의해 제조되었다.
실시예 39: N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(2-클로로피리딘-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드
단계-1: 실시예 19의 단계-2 생성물, 에틸 4-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복실레이트 (2.0g, 5.57mmol) 비스(피나콜라토)디보란 (2.12g, 8.35mmol)을 실온에서 톨루엔 (110.0mL)의 존재 하에 첨가하였다. 반응 매스를 5 분 동안 탈기하고, PdCl2 (dppf).CH2Cl2 (0.45 g, 0.55mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물 온도를 110℃로 올리고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 작은 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 증발시켜 조질 매스를 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 단계-1 화합물 에틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복실레이트 (1.29 g)를 57 %의 수율로 수득하였다. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3):d 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.0, 4.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.50 (q, 2H), 4.17 (s, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H); 질량 (m/z); 407.1 (M+H)+.
단계-2: 상기 수득된 단계-1 생성물의 교반된 용액에, 1,4-디옥산 (3.7mL) 중 에틸 4-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복실레이트 (150mg, 0.37mmol), 물 (0.8mL), 칼륨 아세테이트 (91.0mg, 0.92mmol) 및 2-클로로-4-브로모피리딘 (85.0mg, 0.44mmol)을 첨가했다. 반응 매스를 5 분 동안 탈기하고, PdCl2 (dppf).CH2Cl2 (30.0mg, 0.04mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물 온도를 100℃로 올리고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 작은 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 조질 매스를 얻고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 단계-2 화합물 에틸 4-[4-(2-클로로피리딘-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카르복시산 (59.0mg)을 41 %의 수율로 수득하였다. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3):d8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 1.8, 4.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.51 (q, 2H), 4.23 (s, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 질량 (m/z); 392.0 (M+H)+.
단계-3: 실온에서 에탄올 (2.0mL) 중 단계-2에서 수득된 에틸 4-[4-(2-클로로피리딘-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복실레이트의 교반된 용액 (59mg, 0.15mmol)에, 물 (4.0mL)에 용해된 수산화 나트륨 (12mg, 0.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10.0mL)로 희석하고, 에테르로 추출하여 비 산성 불순물을 제거하였다. 이렇게 수득된 수성 층을 빙욕 온도로 냉각시키고, 1N HCl로 pH 5로 산성화시켰다. 수성 층을 클로로포름으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 4-[4-(2-클로로피리딘-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복실산 (0.041g)을 75 % 수율로 수득하였다. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3):d8.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 1.9, 3.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H); 질량 (m/z); 364.0 (M+H)+.
단계-4: 0 내지 5℃에서 N2 하에 DCM (5.0mL) 중 4-[4-(2-클로로피리딘-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복실산 (4l.Omg, 0.11mmol)의 용액에, DIPEA (0.04mL, 0.23mmol), TBTU (40.0mg, O.l2mmol) 및 1-아미노-2-하이드록시-사이클로헥산 (13.0mg, O. lmmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 서서히 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (5.0mL)로 급냉시키고, DCM (10mL x 2)으로 추출하였다. 유기층을 염수 용액 (50mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조질 화합물을 수득하고, 이를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(2-클로로피리딘-4-일)-벤질]-피롤로[1,2b]피리다진-2- 카복스아미드(29.0mg)을 56 %의 수율로 수득하였다. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): d8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 1.9, 4.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.45-1.25 (m, 4H); 질량 (m/z); 461.1 (M+H)+.
실시예 40 내지 50: 실시예 40 내지 실시예 50의 화합물은 실시예 39에 기술된 실험 절차에 따라 일부 비임계적 변형에 의해 제조되었다.
Figure 112021056631086-pct00029
Figure 112021056631086-pct00030
Figure 112021056631086-pct00031
Figure 112021056631086-pct00032
추가 실시예:
실시예 51 내지 실시예 71의 화합물은 약간의 비-임계적 변형에 의해 상기 기재된 바와 같은 실험 절차에 따라 제조되었다.
실시예 72: 무스카린 M1 수용체에 대한 알로스테릭 효능 EC 50 값의 결정
재조합 인간 무스카린 M1 수용체 및 pCRE-Luc 리포터 시스템을 발현하는 안정한 CHO 세포주를 세포-기반 분석을 위해 사용하였다. 상기 분석은 GPCR에 대한 화합물의 결합을 결정하는 비-방사선-기반 접근법을 제공한다. 이러한 특정 분석에서, 수용체의 활성화 또는 억제에 의해 조절되는 세포내 환형 AMP의 수준을 측정하였다. 재조합 세포는 사이클릭 AMP 반응 요소의 제어 하에 루시페라제 리포터 유전자를 보유하였다.
상기 세포를 96-웰의 투명 바닥의 백색 플레이트에서 10% 소태아혈청(FBS)을 함유하는 Hams F12 배지에서 성장시켰다. 화합물 또는 표준 작용제의 첨가 전에, 세포를 밤새 혈청 고갈시켰다. 증가하는 농도의 시험 화합물을 OptiMEM 배지에서 EC20의 아세틸콜린과 함께 세포에 첨가하였다. 항온처리를 37℃에서 CO2 항온처리기에서 4시간 동안 계속하였다. 배지를 제거하고, 세포를 포스페이트 완충된 염수로 세척하였다. 세포를 용해시키고, 루시페라제 활성을 광도계에서 측정하였다. 그래프패드(Graphpad) 소프트웨어를 사용하여 발광 유닛을 화합물 농도에 대해 플로팅하였다. 화합물의 EC50 값을, EC20의 아세틸콜린의 존재 하에 50%만큼 루시페라제 활성을 자극시키는 데 필요한 농도로서 정의하고, 결과는 하기 표 1에 제공된다.
시험 화합물의 EC50 값
실시예 번호 EC 50 (nM) 　 실시예 번호 EC 50 (nM)
실시예 1 10000 　 실시예 25 10000
실시예 2 555 　 실시예 26 75
실시예 3 941 　 실시예 27 133
실시예 4 1847 　 실시예 28 586
실시예 5 344 　 실시예 29 1174
실시예 6 3991 　 실시예 30 405
실시예 7 847 　 실시예 31 1547
실시예 8 10000 　 실시예 32 2021
실시예 9 10000 　 실시예 33 2109
실시예 10 10000 　 실시예 34 2845
실시예 11 10000 　 실시예 35 343
실시예 12 1547 　 실시예 36 1152
실시예 13 10000 　 실시예 37 411
실시예 14 976 실시예 38 692
실시예 15 10000 　 실시예 39 224
실시예 16 1004 　 실시예 40 146
실시예 17 1902 실시예 41 41
실시예 18 181 실시예 42 36
실시예 19 336 　 실시예 43 701
실시예 20 80 실시예 44 96
실시예 21 182 실시예 45 108
실시예 22 1664 실시예 46 118
실시예 23 1016 실시예 49 149
실시예 24 531 실시예 50 518
실시예 73:
설치류 약동학 연구
수컷 위스타 래트(Wistar rat)(260 ± 50 g)를 실험 동물로서 사용하였다. 동물을 폴리프로필렌 케이지에서 개별적으로 수용하였다. 연구 2일 전에, 수컷 위스타 래트를, 외과적으로 경정맥 카테터를 배치하기 위해 이소플루란으로 마취시켰다. 래트를 무작위로 경구 투여(3mg/kg) 및 정맥내 투여(1mg/kg)(n = 3/군)로 나누고 경구 투여하기 전에(p.o.) 밤새 단식시켰다. 그러나, 정맥내 투여에 할당된 래트에게는 먹이 및 물을 자유롭게 제공하였다.
사전-결정된 시점에서, 혈액을 경정맥을 통해 수집하고, 동등한 부피의 생리 식염수로 보충하였다. 수집한 혈액을 항응고제로서 헤파린(10 μL)을 함유하는 라벨링된 에펜도르프(Eppendorf) 튜브 내로 옮겼다. 전형적으로, 혈액 샘플을 하기 시점에서 수집하였다: 투여 후 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간. 혈액을 4000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 혈장을 분리하고 분석 전까지 -80℃에서 냉동하여 저장하였다. 시험 화합물의 농도를 적합한 추출 기술을 사용하여 적격의 LC-MS/MS 방법에 의해 혈장에서 정량화하였다. 시험 화합물을 혈장에서 약 1 내지 1000 ng/mL의 보정 범위에서 정량화하였다. 연구 샘플을 배취의 보정 샘플 및 배취에 확산된 품질 관리 샘플을 사용하여 분석하였다.
약동학 파라미터인 Cmax, AUCt, T1/2, 클리어런스 및 생체 이용률(F)을, 피닉스 WinNonlin 6.0.4 버전 소프트웨어 패키지를 사용함으로써 표준 비-구획 모델을 사용하는 비-구획 모델에 의해 계산하였다.
실시예 74:
설치류 뇌 침투 연구
수컷 위스타 래트(260 ± 40 g)를 실험 동물로서 사용하였다. 3마리의 동물을 각각의 케이지에 수용하였다. 동물에게 물 및 먹이를 실험에 걸쳐 자유롭게 제공하고 12시간의 명/암 주기로 유지하였다.
뇌 침투를 래트에서 별개의 방법으로 결정하였다. 투여 1일 전에, 수컷 위스타 래트를 적응시키고 이의 중량에 따라 무작위로 군으로 나누었다. 각각의 시점에서(0.50, 1 및 2시간) 동물(n = 3)을 사용하였다.
시험 화합물을 적합하게 사전 제형화시키고 경구로 (유리 염기 당량) 3mg/kg으로 투여하였다. 혈액 샘플을 이소플루란 마취에 의해 심장천자를 통해 제거하였다. 동물을 희생시켜 뇌 조직을 수집하였다. 혈장을 분리하고, 뇌 샘플을 균질화시키고 분석전까지 -20℃에서 냉동하여 저장하였다. 혈장 및 뇌에서 시험 화합물의 농도를 LC-MS/MS 방법을 사용하여 결정하였다.
시험 화합물을, 적합한 추출 기술을 사용하여 적격의 LC-MS/MS 방법에 의해 혈장 및 뇌 균등액에서 정량화하였다. 시험 화합물을 혈장 및 뇌 균등액에서 1 내지 500 ng/mL의 보정 범위에서 정량화하였다. 연구 샘플을 배취의 보정 샘플 및 배취에 확산된 품질 관리 샘플을 사용하여 분석하였다. 뇌-혈장 비(Cb/Cp)의 범위를 계산하였다.
시험 화합물의 혈액 뇌 침투 데이터
실시예 번호 3mg/kg, p.o.에서의 단위 투여량 래트 뇌 침투(Cb/Cp)
실시예 4 1.42 ± 0.1
실시예 14 3.26 ± 0.02
실시예 19 0.26 ± 0.02
실시예 21 0.47 ± 0.04
실시예 24 0.38 ± 0.0
실시예 26 0.63 ± 0.07
실시예 27 0.63 ± 0.05
실시예 29 0.31 ± 0.04
실시예 31 1.41 ± 0.19
실시예 38 0.15 ± 0.02
실시예 44 0.17 ± 0.01
실시예 45 0.73 ± 0.14
실시예 46 1.75 ± 0.24
실시예 75:
물체 인식 작업 모델
수컷 위스타 래트(8 내지 10주령)를 실험실 동물로서 사용하였다. 4마리의 동물을 각각의 케이지에 수용하였다. 동물을 실험 1일 전에 20% 먹이 부족 상태로 유지하였다. 물을 실험에 걸쳐 자유롭게 제공하였다. 동물을 온도 및 습도 제어된 방에서 12시간의 명/암 주기로 유지하였다. 실험을 아크릴로 구성된 원형 또는 정사각형 아레나에서 수행하였다. 래트를 제1일에 임의의 물체의 부재 하에 1시간 이하 동안 개별적 아레나에 적응시켰다.
친숙(familiar, T1) 또는 선택(choice, T2) 시험 전에, 12마리의 래트로 이루어진 1개의 군에게 비히클을 제공하고, 동물의 또 다른 세트에게 시험 화합물을 제공하였다. 친숙화 단계(T1) 동안, 래트를 개별적으로 아레나에 3분 동안 위치시키고, 여기서 2개의 동일한 물체(a1 및 a2)를 벽에서 10cm 떨어져 위치시켰다. T1 24시간 후에, 장기 기억 시험을 위한 실험을 수행하였다. 동일한 래트를, 이들을 T1 실험에 둔 것과 같이 동일한 아레나에 두었다. 선택 단계(T2) 동안, 친숙한 물체의 카피(a3) 및 하나의 새로운 물체(b)의 존재 하에 래트가 아레나를 3분 동안 탐색하도록 했다. T1 및 T2 실험 동안, 각각의 물체의 탐색(냄새를 맡음, 핥음, 물어뜯음, 또는 1cm 미만의 거리에서 코를 물체를 향하면서 수염을 움직임으로서 정의됨)을 스톱워치를 사용하여 기록하였다.
T1은 친숙한 물체(a1 + a2)를 탐색하는 데 소비한 총 시간이다.
T2는 친숙한 물체 및 새로운 물체(a3 + b)를 탐색하는 데 소비한 총 시간이다.
물체 인식 시험을 문헌[Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59]에 기재된 바와 같이 수행하였다.
시험 화합물의 새로운 물체 인식 데이터
실시예
번호		 투여량 탐색 시간 평균 ± S.E.M (초) 추론
친숙한 물체 새로운 물체
실시예 4 3mg/kg, p.o. 16.24 ± 1.09 25.9 ±2.54 활성
실시예 14 3mg/kg, p.o. 11.28±2.18 23.08±2.96 활성
실시예 29 1mg/kg, p.o. 12.17 ± 1.26 22.26± 1.05 활성
실시예 31 0.1mg/kg, p.o. 14.19±1.02 20.18 ± 1.21 활성
실시예 76:
물체 인식 작업 모델(조합 연구)
본 발명의 화합물의 인지 향상 특성을 본 모델을 사용하여 평가하였다.
수컷 위스타(Wistar) 래트(8-10 주령)를 실험 동물로 사용했다. 4 마리의 동물이 각 케이지에 수용되었다. 동물은 실험 전날부터 20 %의 음식 부족 상태로 유지되었다. 물은 실험 내내 자유롭게 제공되었다. 동물을 온도 및 습도 제어실에서 12 시간 명암 주기로 유지시켰다. 실험은 아크릴로 제조된 개방 필드에서 수행되었다. 래트는 1 일차에 어떤 물체도 없는 상태에서 20 분 동안 개별 아레나(야외 필드)에서 습관화시켰다(habituated).
친숙(T1) 및 선택(T2) 시험 전에, 12 마리의 래트의 한 그룹은 비히클을 받았으며, 다른 한 세트의 동물은 화학식 I의 화합물 또는 도네페질, 또는 화학식 I의 화합물 및 도네페질을 받았다. 친숙화 단계(familiarization phase)(T1) 동안, 래트를 아레나에 개별적으로 3 분 동안 두었고, 두 개의 동일한 물체(a1 및 a2)가 벽에서 10cm 떨어진 곳에 위치했다. T1 후 24 시간 후, 장기 기억 시험용 실험을 시행하였다. 동일한 래트가 T1 시험에 위치된 것과 동일한 아레나에 위치되었다. 선택 단계(T2) 동안, 래트는 친숙한 물체의 카피(a3) 및 하나의 새로운 물체(b)의 존재 하에 3 분 동안 아레나를 탐색하도록 허용되었다. T1 및 T2 시험 동안, 각각의 물체의 탐색(냄새를 맡음, 핥음, 물어뜯음, 또는 1cm 미만의 거리에서 코를 물체를 향하면서 수염을 움직임으로서 정의됨)을 스톱워치를 사용하여 기록하였다.
T1은 친숙한 물체(a1 + a2)를 탐색하는 데 걸린 총 시간이다.
T2는 친숙한 물체와 새로운 물체(a3 + b)를 탐색하는 데 걸린 총 시간이다.
구별 지수 = 새로운 대상에 의해 보낸 시간/(새롭고 친숙한 대상에 의해 보낸 시간).
물체 인식 시험은 문헌[Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59]에 의해 기재된 바와 같이 수행하였다.
예지(procognitive) 효과는 실시예 4 및 도네페질의 유효 용량 미만(sub efficacious dose)의 조합으로 관찰되었다. 이 연구의 결과는 도 1에 제공된다.
실시예 77:
결장 통과에 미치는 영향
체중 약 20-30g의 스위스 수컷 마우스는 실험 전에 물에 자유롭게 접근하여 16 시간 동안 단식시켰다. 0.5ml의 카민 염료 용액을 투여한 지 30 분 후에 마우스에 실시예 1 또는 비히클을 투여하였다. 염료 투여 3 시간 후에 마우스를 희생시키고, 근위 결장으로부터 염료가 이동한 거리를 측정하였다. 결장 통과는 % 결장 통과 = 100 x (카민이 이동한 결장의 길이/결장의 총 길이)로 표현되었다.
결과: 1 및 3mg/kg 용량, p.o.의 시험 화합물(실시예 38)은 결장 통과를 증가시켰다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]

    상기 식에서,
    R1은 -(C1-6)-알킬, -(C5-7)-사이클로알킬, -(C5-7)-헤테로사이클로알킬, 또는 -(C6-10)-아릴로부터 선택되고; 이들 각각은 할로겐, 하이드록시, NH2, CH2OH 및 (C1-4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    A1은 CH2이고;
    P는 CH이고;
    Q는 CH이고;
    W는 CH이고;
    Y는 CH이고;
    Z는 CH이고;
    A2는 수소, 할로겐, -OR2, -NHR2, -NHCOR2, -CN, -CONHR2, -CON(R2)2, -(C1-4)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, -(C6-10)-아릴 및 -(C5-10)-헤테로아릴로부터 선택되고; 이때 상기 -(C1-4)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, -(C6-10)-아릴 및 -(C5-10)-헤테로아릴은 각각 할로겐, -OR2, -O-(C1-4)-알킬, -S-(C1-4)-알킬, -N(CH3)2, -(C1-4)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬, 할로(C1-4)-알킬, -NHR2, -CN, -CONHR2, 또는 -NHCOR2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R2는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -(C1-6)-알킬, -(C3-6)-사이클로알킬 또는 할로(C1-4)-알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이
    N-[1-하이드록시-사이클로헥실메틸]-4-(4-클로로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(4-클로로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[2-하이드록시-2-메틸-프로필]-4-(4-클로로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-벤질-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일메틸)]-4-(4-클로로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(3-플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[사이클로헥실]-4-(4-클로로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[사이클로펜틸]-4-(4-클로로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[사이클로헥실]-4-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[사이클로펜틸]-4-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[2-하이드록시에틸]-4-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[테트라하이드로퓨란-3-일]-4-(3-플루오로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[테트라하이드로피란-4-일]-4-(4-클로로벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[2-하이드록시페닐]-4-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[1-하이드록시메틸-프로필]-4-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[1-하이드록시메틸-2-메틸프로필]-4-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[테트라하이드로퓨란-2-일-메틸]-4-(4-브로모벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[2-하이드록시-2-메틸-프로필]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[테트라하이드로피란-4-일]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[4-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일메틸]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(4-플루오로페닐)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[1-하이드록시-사이클로헥실메틸]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(2-메톡시페닐)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(3-피리딜)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(4-피리딜)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[테트라하이드로피란-4-일]-4-[4-(3-피리딜)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[2-하이드록시-2-메틸-프로필]-4-[4-(3-피리딜)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[2-하이드록시-2-메틸-프로필]-4-[4-(4-피리딜)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[테트라하이드로피란-4-일]-4-[4-(4-피리딜)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[테트라하이드로퓨란-3-일]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[테트라하이드로퓨란-3-일]-4-[4-(4-피리딜)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[테트라하이드로퓨란-3-일]-4-[4-(3-피리딜)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[테트라하이드로퓨란-3-일메틸]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[1-하이드록시메틸-프로필]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[1-하이드록시메틸-2-메틸프로필]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[3-하이드록시-테트라하이드로피란-4-일]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(2-클로로피리딘-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(5-시아노피리딘-3-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(6-메틸피리딘-2-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(5-카바모일피리딘-3-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(6-플루오로피리딘-2-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(5-메틸피리딘-3-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(4-메톡시피리딘-3-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(3-메톡시피리딘-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(4-하이드록시피리딘-3-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(3-하이드록시피리딘-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(4-플루오로피리딘-2-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(2-플루오로피리딘-4-일-메틸)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(4-시아노벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(4-카바모일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(4-메틸카바모일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(4-에틸카바모일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(4-사이클로프로필카바모일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(4-이소프로필카바모일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(4-사이클로프로필메틸카바모일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(4-이소부틸카바모일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(3-메틸카바모일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(3-이소부틸카바모일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-(2-이소부틸카바모일벤질)-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(4-시아노피리딘-2-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(4-카바모일피리딘-2-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(4-메틸카바모일피리딘-2-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(2-사이클로프로필카바모일피리딘-5-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(5-사이클로프로필카바모일피리딘-2-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드;
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(3-사이클로프로필카바모일피리딘-4-일)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드; 및
    N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실]-4-[4-(4-메틸카바모일페닐)-벤질]-피롤로[1,2-b]피리다진-2-카복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 인지 장애, 통증, 수면 장애 및 위장관 운동성 장애로부터 선택되는 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    무스카린 M1 수용체에 의해 매개되는, 인지 장애, 통증, 수면 장애 또는 위장관 운동성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항의 화학식 I의 화합물, 및 아세틸콜린에스터라제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함하는, 인지 장애로부터 선택되는 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 조합물(combination)로서,
    상기 아세틸콜린에스터라제 억제제가 갈란타민, 리바스티그민, 도네페질 및 타크린, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되고,
    상기 NMDA 수용체 길항제가 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 조합물.
  6. 삭제
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    무스카린 M1 수용체에 의해 매개되는, 인지 장애, 통증, 수면 장애 또는 위장관 운동성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 인지 장애가 알츠하이머병에서의 치매, 파킨슨병에서의 치매, 헌팅턴병에서의 치매, 다운 증후군에서의 치매, 뚜렛 증후군에서의 치매, 폐경후에서의 치매, 전측두엽 치매, 루이체 치매, 혈관성 치매, HIV에서의 치매, 크로이츠펠트-야콥병에서의 치매, 물질-유발된 지속성 치매, 픽병에서의 치매, 조현병에서의 치매, 및 노인성 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    인지 장애, 통증, 수면 장애 및 위장관 운동성 장애로부터 선택되는 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 인지 장애가 알츠하이머병에서의 치매, 파킨슨병에서의 치매, 헌팅턴병에서의 치매, 다운 증후군에서의 치매, 뚜렛 증후군에서의 치매, 폐경후에서의 치매, 전측두엽 치매, 루이체 치매, 혈관성 치매, HIV에서의 치매, 크로이츠펠트-야콥병에서의 치매, 물질-유발된 지속성 치매, 픽병에서의 치매, 조현병에서의 치매, 및 노인성 치매로부터 선택되는, 화합물.
  11. 삭제
  12. 삭제
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