CN111212840B - 作为毒蕈碱m1受体正向别构调节剂的杂芳基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为毒蕈碱M1受体正向别构调节剂(M1 PAM)的式(I)化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体或其可药用盐。本发明描述了化合物式(I)的制备、药物组合物以及用途。

Description

作为毒蕈碱M1受体正向别构调节剂的杂芳基化合物
技术领域
本发明涉及作为毒蕈碱M1受体正向别构调节剂(M1 PAM)的式(I)化合物或其同位素形式、立体异构体或可药用盐。本发明还描述了制备这样的化合物的方法、包含这样的化合物的药物组合物及其用途。
背景技术
毒蕈碱乙酰胆碱受体(muscarinic acetylcholine receptor，mAChR)属于G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，GPCR)的A类家族，其在全身广泛表达。迄今为止，已经鉴定出响应内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)的五种亚型，称为M1至M5。它们在调节中枢和外周神经系统的许多重要功能(包括认知功能)的活性中发挥关键作用。M1、M3和M5与Gq偶联，而M2和M4通过Gi/o与下游信号传导途径和相关效应物系统偶联(Critical Reviewsin Neurobiology，1996，10，69-99；Pharmacology&Therapeutics，2008，117，232-243)。M2和M3在外周高度表达，并且已知其参与胃肠道(GI)运动和副交感神经应答(例如分泌唾液)(Life Sciences，1993，52，441-448)。M1毒蕈碱受体主要在参与认知的脑区域(例如皮质、海马和杏仁核)中表达，因此预期M1受体的选择性活化会促进认知能力(Annals ofNeurology，2003，54，144-146)。
呫诺美林(xanomeline)是一种毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂，对M1和M4亚型具有合理的选择性，在一项临床阿尔茨海默病(AD)试验中对认知产生了重大影响(AlzheimerDisease and Associated Disorders，1998，12(4)，304-312)，尽管胃肠道副作用导致临床试验中中途退出率(dropout rate)很高。毒蕈碱受体亚型在其正构乙酰胆碱配体结合位点之间存在高度保守性，这使得难以鉴定M1选择性激动剂。
为了规避这一选择性和安全性的问题，一种替代方法由开发在较不保守的别构结合位点发挥作用的M1 PAM组成。默克公司(Merck)报道了M1 PAM，PQCA，(1-{[4-氰基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基]甲基}-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸)的开发。该化合物对M1的选择性高于其他毒蕈碱受体亚型，并且发现在数种临床前认知模型中有效(Psychopharmacology，2013，225(1)，21-30)，同时在等于或小于改善认知所需的最低有效剂量的5倍余量(margin)的剂量下没有胃肠道副作用。在临床前研究中，证明M1活化提高了脑中神经递质乙酰胆碱的浓度。此外，通过将APP加工转变为非促淀粉样(non-amyloidogenic)α-分泌酶途径以及通过降低tau过度磷酸化二者，M1活化具有作为对AD的疾病改善治疗的潜力。已证明M1受体处的正向别构调节剂可提高sAPPα的体外产生(The Journal of Neuroscience，2009，29，14271-14286)。因此，M1 PAM提供了针对AD和精神分裂症中的认知缺陷的对症治疗和疾病缓解治疗二者的方法。
WO2016172547、WO2015028483、WO2011062853和US2015094328公开了一些M1 PAM化合物。尽管迄今为止在文献中已经公开了数种M1PAM，但市场上还没有发行任何充当M1PAM的药物。
尽管现有技术公开了可用于治疗CNS相关疾病的M1 PAM化合物，但是仍然存在脑渗透性差和胆碱能副作用(例如多涎(hypersalivation)、腹泻和呕吐)的问题。因此，发现和开发具有良好的脑渗透性且对CNS相关病症治疗无胆碱能副作用的新型M1 PAM的需求和余地尚未得到满足。
发明内容
在第一方面中，本发明涉及式(I)化合物的M1 PAM，
Figure BDA0002448314340000021
或其同位素形式、立体异构体、互变异构体或其可药用盐，
其中：
R1是-(C6-10)-芳基、-(C5-10)-杂芳基或-(C5-10)-杂环基；其各自任选地被一个或更多个选自卤素、-OH、-O-(C1-6)-烷基、-S-(C1-6)-烷基、-N(CH3)2、-(C1-6)-烷基、-(C3-6)-环烷基、卤代(C1-6)-烷基、-NH2、-CN和R1a的取代基取代；
R1a是-(C6-10)-芳基或-(C5-10)-杂芳基；其各自任选地被一个或更多个选自卤素、-OH、-NH2、-CN、-O-(C1-6)-烷基、-S-(C1-6)-烷基、-(C1-6)-烷基和-(C3-6)-环烷基的取代基取代；
A1是CH2或CHF；
R2是氢或OH；
环A是
Figure BDA0002448314340000031
Figure BDA0002448314340000032
表示连接点；
W1独立地选自C-F或N；
W2独立地选自C-F或N；
W3独立地选自C-F或N；
Ra是氢、卤素、-OH、-(C1-6)-烷基、-O-(C1-6)-烷基或卤代(C1-6)-烷基；
Rb是氢、卤素、-OH、-(C1-6)-烷基、-O-(C1-6)-烷基或卤代(C1-6)-烷基；
Rc是氢、卤素、-OH、-(C1-6)-烷基、-O-(C1-6)-烷基或卤代(C1-6)-烷基；
X是CH2、O或NH；并且Y是CH2、O或NH。
在另一方面中，本发明涉及用于制备式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐的方法。
在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐，以及可药用赋形剂或载体。
在另一方面中，本发明涉及式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐与一种或更多种选自乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的另外的治疗剂的组合。
在另一方面中，本发明涉及式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐，其用作毒蕈碱M1受体正向别构调节剂。
在另一方面中，本发明涉及式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐，其用于治疗选自认知、疼痛或睡眠障碍的疾病或病症。
在另一方面中，本发明涉及式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐，其用于治疗选自阿尔茨海默病、精神分裂症或失眠症的疾病或病症。
在另一方面中，本发明涉及用于治疗与毒蕈碱M1受体有关的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐。
在另一方面中，本发明涉及式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐用于制备用于治疗与毒蕈碱M1受体有关的疾病或病症的药物的用途。
在另一方面中，本发明涉及式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐，其用于毒蕈碱M1受体的正向别构调节。
附图说明
图1：测试化合物(实施例32)与多奈哌齐的组合对海马θ振荡的影响。
具体实施方式
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下给出的含义：
本文中使用的术语“(C1-6)-烷基”是指含有1至6个碳原子的支链或直链脂族烃。(C1-6)-烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选地，(C1-6)-烷基是甲基、乙基或异丙基。
本文中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。优选地，卤素是氟、氯或溴。
本文中使用的术语“卤代(C1-6)-烷基”是指其中相同或不同碳原子的一个或更多个氢被相同或不同的卤素取代的如上定义的(C1-6)-烷基。卤代(C1-6)-烷基的实例包括氟甲基、氯甲基、氟乙基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、二氟乙基等。
本文中使用的术语“(C3-6)-环烷基”是指含有3至6个碳原子的饱和单环烃环。(C3-6)-环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文中使用的术语“(C6-10)-芳基”是指含有6至10个碳原子的芳烃环。(C6-10)-芳基的实例包括苯基或萘基。
本文中使用的术语“(C5-10)-杂芳基”是指包含五至十个原子的芳族单环或芳族双环杂环体系。(C5-10)-杂芳基的实例包括1，2，4-
Figure BDA0002448314340000051
二唑基、1，3，4-
Figure BDA0002448314340000052
二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、呋喃基、咪唑基、异
Figure BDA0002448314340000053
唑基、异噻唑基、
Figure BDA0002448314340000054
唑基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并氧杂氮杂环庚烯基、苯并
Figure BDA0002448314340000055
嗪壬基、苯并
Figure BDA0002448314340000056
唑酮基、苯并
Figure BDA0002448314340000057
唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、
Figure BDA0002448314340000058
唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、
Figure BDA0002448314340000059
唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基，和其N-氧化物。
本文中使用的术语“(C5-10)-杂环基”是指含有五至十个原子的非芳族单环或非芳族双环杂环体系。(C5-10)-杂环基的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、二氢苯并呋喃、二氢苯并噻吩、二氢吲哚、四氢喹啉和四氢异喹啉。
短语“治疗有效量”定义为以下的本发明化合物的量：其(i)治疗特定疾病、病症或障碍(ii)消除特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状的发作。
本文中使用的术语“同位素形式”是指其中式(I)化合物的一个或更多个原子被其各自的同位素取代的式(I)化合物。例如，氢的同位素包括2H(氘)和3H(氚)。
本文中使用的术语“立体异构体”是指其原子空间排列不同的式(I)化合物的异构体。本文中公开的化合物可以作为单一的立体异构体、外消旋体，和/或对映体和/或非对映体的混合物存在。所有这样的单一立体异构体、外消旋体及其混合物都旨在本发明的范围内。
本文中使用的术语“可药用盐”是指活性化合物(即式(I)化合物)的盐，并且通过与适当的酸或酸衍生物(其取决于本文中所述的化合物上存在的特定取代基)反应来制备。
本文中使用的术语“认知障碍”是指一组主要影响学习、记忆、感知和解决问题的精神健康障碍，包括健忘症、痴呆和谵妄。认知障碍可由疾病、病症、疾患或毒性引起。优选地，认知障碍是痴呆。痴呆的实例包括但不限于阿尔茨海默病中的痴呆、帕金森病中的痴呆、亨廷顿病中的痴呆、与唐氏综合征相关的痴呆、与图雷特综合征相关的痴呆、与绝经后相关的痴呆、额颞痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、HIV中的痴呆、克雅病中的痴呆、物质诱发的持续性痴呆、皮克氏病中的痴呆、精神分裂症中的痴呆、老年痴呆和一般医学病症中的痴呆。
本文中使用的术语“患者”是指动物。优选地，术语“患者”是指哺乳动物。术语哺乳动物包括例如小鼠、大鼠、狗、兔、猪、猴、马、鸽子、非洲爪蟾(xenopus laevis)、斑马鱼、豚鼠和人的动物。更优选地，患者是人。
实施方案
本发明涵盖由式(I)化合物描述的所有化合物，而没有任何限制，然而，本文以下列实施方案的形式讨论了本发明的一些优选方面和要素。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：环A是
Figure BDA0002448314340000061
其中：W1、W2、W3、Ra、Rb和Rc如在第一方面中所限定的那样。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：环A是
Figure BDA0002448314340000071
其中：W1和Ra如在第一方面中所限定的那样。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：环A是
Figure BDA0002448314340000072
其中：W2和Rb如在第一方面中所限定的那样。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：环A是
Figure BDA0002448314340000073
其中：W3和Rc如在第一方面中所限定的那样。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：R1是-(C6-10)-芳基或-(C5-10)-杂芳基；其各自任选地被一个或更多个选自卤素、-OH、-O-(C1-6)-烷基、-S-(C1-6)-烷基、-N(CH3)2、-(C1-6)-烷基、-(C3-6)-环烷基、卤代(C1-6)-烷基、-NH2和-CN的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：R1是-(C6-10)-芳基或-(C5-10)-杂芳基；其各自被一个或更多个R1a取代；并任选地被一个或更多个选自卤素、-OH、-O-(C1-6)-烷基、-S-(C1-6)-烷基、-N(CH3)2、-(C1-6)-烷基、-(C3-6)-环烷基、卤代(C1-6)-烷基、-NH2和-CN的取代基取代。
其中R1a如在第一方面中所限定的那样。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：R1是任选地被一个或更多个选自卤素、-OH、-O-(C1-6)-烷基、-S-(C1-6)-烷基、-N(CH3)2、-(C1-6)-烷基、-(C3-6)-环烷基、卤代(C1-6)-烷基、-NH2和-CN的取代基取代的-(C6-10)-芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：R1是任选地被一个或更多个选自卤素、-OH、-O-(C1-6)-烷基、-S-(C1-6)-烷基、-N(CH3)2、-(C1-6)-烷基、-(C3-6)-环烷基、卤代(C1-6)-烷基、-NH2和-CN的取代基取代的-(C5-10)-杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：R1是任选地被一个或更多个选自卤素、-OH、-O-(C1-6)-烷基、-S-(C1-6)-烷基、-N(CH3)2、-(C1-6)-烷基、-(C3-6)-环烷基、卤代(C1-6)-烷基、-NH2和-CN的取代基取代的-(C5-10)-杂环基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：R1是被一个或更多个R1a取代的-(C6-10)-芳基；其中R1a如在第一方面中所限定的那样。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：R1是被一个或更多个R1a取代的-(C5-10)-杂芳基；其中R1a如在第一方面中所限定的那样。
在另一个实施方案中，本发明的优选化合物选自：
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(5-溴-2-氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(4-溴-3-氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2-溴-吡啶-5-基甲基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(3-甲氧基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2，4-二氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(4-氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2，3-二氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(3-氟-4-甲氧基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(4-氟-3-甲氧基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2-氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2-氟-4-甲氧基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(3，4-二氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2-氯-吡啶-5-基甲基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(四氢吡喃-4-基)-5-(2-氯吡啶-5-基甲基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2-氟-3-甲氧基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(3-氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(4-甲氧基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(4-吡唑-1-基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(四氢吡喃-4-基)-5-(4-吡唑-1-基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(4-噻唑-4-基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2-溴-4-氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2，3-二氟-4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(3-溴-4-氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(3-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2-氯吡啶-3-基甲基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2-溴吡啶-4-基甲基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-5-(3-氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-5-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基甲基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
实施例36至40的IUPAC名称；N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-[2，3-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-[4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-4-基甲基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-3-(4-溴苄基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-3-苄基-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-3-(2-氯吡啶-4-基甲基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-3-(4-噻唑-4-基-苄基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；
N-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-3-(2-氯吡啶-4-基甲基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；
N-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；
N-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；
N-(四氢吡喃-4-基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；和
N-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；
或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及本文中所述的式(I)化合物的制备方法。
实验步骤：
方案1描述了用于制备式(I)化合物的一般方法，其中：T是-(C1-6)-烷基，A1是CH2；环A、R1、R1a、X和Y如上所限定。
方案1
Figure BDA0002448314340000121
步骤1：制备式2化合物
在25℃至30℃的温度下在溶剂(例如甲醇、乙醇)中使用还原剂(例如硼氢化钠)将式1化合物还原1至2小时，以获得式2化合物。
步骤2：制备式3化合物
在-5℃至5℃的温度下，在三氟乙酸存在下，使用还原剂例如三乙基硅烷将式2化合物还原1至2小时，以获得式3化合物。
步骤3：制备式4化合物
在2至4小时的回流下，使用氢氧化钠在溶剂(例如水和甲醇)的混合物中将式3化合物水解为式4化合物。
步骤4：制备式(I)化合物
在偶联剂HATU、DCC或EDC和碱DIPEA的存在下，将式4化合物与胺(式10化合物)在选自DMF、THF、二氯甲烷或1，4-二氧六环的溶剂中在室温下偶联过夜，以获得式(I)化合物，(其中R1是(C6-10)-芳基)。
Figure BDA0002448314340000131
步骤5：制备式(I)化合物(其中R1被R1a取代)
在90℃至110℃的温度下，在1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物的存在下，使步骤4中获得的式(I)化合物与R1a-B(OH)2在溶剂例如1，4-二氧六环和碱(碳酸钾)中反应2至4小时，以获得式(I)化合物，(其中R1被R1a取代)。
步骤6：制备式3化合物(其中R1被R1a取代)
在90℃至110℃的温度下，在1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物的存在下，使步骤2中获得的式3化合物与R1a-B(OH)2在溶剂例如1，4-二氧六环和碱(碳酸钾)中反应2至4小时，以获得式3化合物(其中R1被R1a取代)。
步骤7：制备式4化合物
在2至4小时的回流下，使用氢氧化钠在溶剂(例如水和甲醇)的混合物中将以上步骤6中获得的式3化合物水解为式4化合物。
步骤8：制备式(I)化合物
在偶联剂HATU、DCC或EDC和碱DIPEA的存在下，将步骤7中获得的式4化合物与胺(式10化合物)在选自DMF、THF、二氯甲烷或1，4-二氧六环的溶剂中在室温下偶联过夜，以获得式(I)化合物，(其中R1是(C6-10)-芳基)。
Figure BDA0002448314340000141
制备式(I)化合物的可药用盐
通过与适当的酸或酸衍生物反应，可以将式(I)化合物任选地转化为其可药用盐。合适的可药用盐对于本领域技术人员将是明显的。这些盐是用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸)或有机酸(例如草酸、琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯甲酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸)形成的。
方案2描述了用于制备式(I)化合物的替代一般方法，其中：T是-(C1-6)-烷基，A1是CH2；W2、环A、R1、R1a、R2、X和Y如上所限定。
方案2
Figure BDA0002448314340000142
步骤1：制备式6化合物
通过在25℃至30℃的温度下使式5化合物与式A化合物(其中R1如上所限定)在选自乙酸乙酯的溶剂中反应14至18小时，来获得式6化合物。
Figure BDA0002448314340000151
步骤2：制备式1化合物
在25℃至30℃的温度下，在选自碳酸钾的碱的存在下，使式6化合物与化合物7在选自THF、DCM和乙酸乙酯的溶剂中反应14至18小时，以获得式1化合物。
步骤3：制备式9化合物
在2至4小时的回流下，使用氢氧化钠在溶剂(例如水和甲醇)的混合物中将式1化合物水解为式9化合物。
步骤4：制备式11化合物
在偶联剂HATU、DCC或EDC和碱DIPEA的存在下，使步骤3中获得的式9化合物与胺(式10化合物)在选自DMF、THF、二氯甲烷或1，4-二氧六环的溶剂中在室温下偶联过夜，以获得式11化合物。
Figure BDA0002448314340000152
步骤5：制备式12化合物
在25℃至30℃的温度下在溶剂(例如甲醇、乙醇)中使用还原剂(例如硼氢化钠)将式11化合物还原1至2小时，以获得式12化合物。
步骤6：制备式(I)化合物(其中A1是CH2)
在-5℃至5℃的温度下，在三氟乙酸存在下，使用还原剂例如三乙基硅烷将式12化合物还原1至2小时，以获得式(I)化合物(其中A1是CH2)。
步骤7：制备式(I)化合物(其中R1被R1a取代)
在90℃至110℃的温度下，在1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物的存在下，使步骤6中获得的式(I)化合物与R1a-B(OH)2在溶剂例如1，4-二氧六环和碱(碳酸钾)中反应2至4小时，以获得式(I)化合物，(其中R1被R1a取代)。
制备式(I)化合物的可药用盐
通过与适当的酸或酸衍生物反应，可以将式(I)化合物任选地转化为其可药用盐。合适的可药用盐对于本领域技术人员将是明显的。这些盐是用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)或有机酸(例如草酸、琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯甲酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸)形成的。
制备式(I)化合物的立体异构体
式(I)化合物的立体异构体可通过以下示出的一种或更多种常规方式制备：
a.一种或更多种试剂可以以其光学活性形式使用。
b.在还原过程中可使用光学纯的催化剂或手性配体以及金属催化剂。金属催化剂可以是铑、钌、铟等。手性配体可以优选是手性膦。
c.可通过常规方法(例如与手性酸或手性胺或手性氨基醇或手性氨基酸形成非对映体盐)拆分立体异构体的混合物。然后可通过例如分级结晶、色谱等方法对所得的非对映异构体混合物进行分离，随后进行另外的步骤，即从拆分的物质/盐中分离出光学活性产物。
d.可通过常规方法拆分(例如微生物拆分，对与手性酸或手性碱形成的非对映体盐进行拆分)立体异构体的混合物。可使用的手性酸可以是酒石酸、扁桃酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基酸等。可使用的手性碱可以是金鸡纳生物碱类(cinchona alkaloid)、马钱子碱或碱性氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸等)。
在另一个实施方案中，合适的可药用盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐和琥珀酸盐。
在本发明的另一方面中，式(I)化合物是毒蕈碱M1正向别构调节剂。
在另一方面中，本发明涉及治疗选自认知障碍、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在另一方面中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在另一方面中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，所述阿尔茨海默病包括轻度阿尔茨海默病、中度阿尔茨海默病、重度阿尔茨海默病、轻度至中度阿尔茨海默病或中度至重度阿尔茨海默病，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在另一方面中，本发明涉及式(I)化合物，其用于治疗选自认知障碍、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍的疾病或病症。
在另一方面中，本发明涉及式(I)化合物在制备用于治疗选自认知障碍、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍的疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面中，本发明涉及式(I)化合物在制备用于治疗选自认知障碍的疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面中，本发明涉及式(I)化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物与一种或更多种另外的治疗剂乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的组合。
在另一个实施方案中，本发明的式(I)化合物可以与一种或更多种另外的治疗剂组合用于治疗本发明的式(I)化合物对其具有效用的疾病或病症。本发明化合物的组合的实例包括与用于治疗阿尔茨海默病的治疗剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂例如加兰他敏、卡巴拉汀(rivastigmine)、多奈哌齐和他克林；和NMDA受体拮抗剂例如美金刚(memantine))的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物与至少一种选自加兰他敏、卡巴拉汀、多奈哌齐、他克林和美金刚的治疗剂的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物与一种或更多种另外的治疗剂乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的组合，其用于治疗认知障碍、精神分裂症、疼痛和睡眠障碍。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物与一种或更多种另外的治疗剂乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的组合，其用于治疗阿尔茨海默病。
在另一方面中，本发明涉及式(I)化合物的药物组合物。为了在治疗中使用式(I)化合物或其立体异构体和可药用盐，通常根据标准药学实践将其配制成药物组合物。
可使用一种或更多种可药用赋形剂以常规方式配制本发明的药物组合物。可药用赋形剂是稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、聚合物、包衣剂、溶剂、共溶剂、防腐剂、润湿剂、增稠剂、消泡剂、甜味剂、调味剂、抗氧化剂、着色剂、增溶剂、增塑剂、分散剂等。赋形剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉或其衍生物、聚维酮、交聚维酮、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、滑石、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸或氢化植物油、阿拉伯树胶、镁砂(magnesia)、葡萄糖、脂肪、蜡、天然或硬化油、水、生理氯化钠溶液或醇类，例如乙醇、丙醇或甘油，糖溶液(例如葡萄糖溶液或甘露醇溶液等)，或多种赋形剂的混合物。
在另一方面中，本发明的活性化合物可以以丸剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸粒剂、贴剂、植入剂、膜剂、液体剂、半固体剂、凝胶剂、气雾剂、乳剂、酏剂等的形式配制。这样的药物组合物及其制备方法是本领域中公知的。
在另一方面中，本发明的药物组合物含有按重量计1％至90％、5％至75％和10％至60％的本发明化合物或其可药用盐。药物组合物中的活性化合物或其可药用盐的量可以是约1mg至约500mg，或约5mg至约400mg，或约5mg至约250mg，或约7mg至约150mg，或在1mg至500mg的更宽范围内的任何范围。
活性化合物的剂量可以根据多种因素变化，例如患者的年龄和体重、待治疗的疾病的性质和严重程度以及这样的其他因素。因此，关于药理学有效量的通式(I)化合物、其立体异构体和可药用盐的任何提及是指上述因素。
本文中使用以下缩写词：
AMP：腺苷一磷酸
AUC：曲线下面积
Cmax：最大浓度
CDCl3：氘代氯仿
DCM：二氯甲烷
DCC：N，N’-二环己基碳二亚胺
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EC50：半最大有效浓度
EDC：二氯化乙烯
EtOAc：乙酸乙酯
HATU：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
HCl：盐酸
H2O：水
h：小时
H2SO4：硫酸
K2CO3：碳酸钾
LC-MS/MS：液相色谱-质谱/质谱
NaBH4：硼氢化钠
NaHCO3：碳酸氢钠
NaOH：氢氧化钠
Na2SO4：硫酸钠
NH4Cl：氯化铵
RT：室温(25至30℃)
ROA：施用途径
p.o：经口
T：温度
THF：四氢呋喃
T1/2：半衰期
实施例
根据以下实验程序使用适当的材料和条件来制备本发明的化合物。提供以下实施例仅用于说明，并不限制本发明的范围。
制备中间体：
中间体1：1-(4-溴苯基)-丙-2-炔-1-酮(I-1)
Figure BDA0002448314340000201
步骤1：合成1-(4-溴苯基)-丙-2-炔-1-醇
Figure BDA0002448314340000202
在10分钟的期间内向冷却至0℃的搅拌下的4-溴苯甲醛(3.0g，16.2mmol)在无水THF(32.4mL)中的溶液逐滴添加乙炔基溴化镁(0.5M，34.0mL)的溶液。在0℃下1小时后，通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物。分离两层，水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤一次，经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，获得标题化合物。
产量：3.7g；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.51(d，J-8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，5.41(s，1H)，2.66(s，1H)，2.24(bs，1H)；质量(m/z)：211，213(M+H)+.
步骤2：合成1-(4-溴苯基)-丙-2-炔-1-酮
向冷却至0℃的搅拌下的1-(4-溴苯基)-丙-2-炔-1-醇(3.6g，17.3mmol)在丙酮(10.0mL)中的溶液逐滴添加三氧化铬(1.15g，11.5mmol)在H2O(3.5mL)与H2SO4(1.0mL)的混合物中的溶液。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物转移至含有水和氯仿的分液漏斗中。分离两层，水层用CHCl3萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤一次，经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，获得标题化合物。
产量：3.1g(86％)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(d，J＝8.3Hz，2H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，3.44(s，1H)；质量(m/z)：209，211(M+H)+.
遵循如上所提及的两步方案，已合成了不同经取代的芳基乙炔基酮，并将其用于随后的反应中以获得相应的最终M1 PAM化合物。
中间体2：1-乙氧基羰基甲基-哒嗪-1-
Figure BDA0002448314340000213
溴化物(I-2)
Figure BDA0002448314340000211
向冷却至0℃的搅拌下的哒嗪(1.0g，12.5mmol)在EtOAc(25.0mL)中的溶液逐滴添加溴乙酸乙酯(1.54mL，13.8mmol)。在室温下搅拌16小时之后，在减压下除去挥发物。将获得的固体与溶剂醚一起研磨，在真空下干燥以获得标题化合物。
产量：2.6g(86％)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.04(d，5.7Hz，1H)，9.73(d，J＝4.4Hz，1H)，8.89(dd，J＝5.7，7.8Hz，1H)，8.76(dd，J＝5.0，7.8Hz，1H)，5.97(s，2H)，4.28(q，2H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)；质量(m/z)：167.1(M+H)+.
实施例1：
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺
Figure BDA0002448314340000212
步骤1：合成5-(4-溴苯甲酰基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-羧酸乙酯
向冷却至0℃的搅拌下的1-(4-溴苯基)-丙-2-炔-1-酮(I-1)(3.1g，15.0mmol)在无水THF(60.0mL)中的溶液添加K2CO3(3.53g，25.6mmol)，随后添加1-乙氧基羰基甲基-哒嗪-1-
Figure BDA0002448314340000214
溴化物(I-2)(3.71g，15.1mmol)。在室温下搅拌16小时之后，将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离两层，水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤一次，经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，获得粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物。
产量：3.4g(60％)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.87(d，9.0Hz，1H)，8.61(d，J＝4.4Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.22(dd，J＝4.4，9.0Hz，1H)，4.46(q，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)；质量(m/z)：373.0，375.0(M+H)+.
步骤2：合成5-[(4-溴苯基)-羟甲基]吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-羧酸乙酯
在0℃下向搅拌下的在上述步骤中获得的5-(4-溴苯甲酰基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-羧酸乙酯(3.4g，9.1mmol)在乙醇(45.0mL)中的溶液添加NaBH4(1.04g，27.5mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物用水和CHCl3稀释。分离两层，水层用CHCl3萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，获得标题化合物。
产量：3.4g(100％)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.37(d，J＝4.4Hz，1H)，7.92(d，J＝9.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.31(s，1H)，6.79(dd，J＝4.4，9.0Hz，1H)，6.12(d，J＝3.0Hz，1H)，4.42(q，2H)，2.29(d，J＝3.0Hz，1H)，1.4(t，J＝7.1Hz，3H)；质量(m/z)：374.9，376.9(M+H)+.
步骤3：合成5-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-羧酸乙酯
在-10℃下向搅拌下的在上述步骤中获得的5-[(4-溴苯基)-羟甲基]吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-羧酸乙酯(3.4g，9.1mmol)在三氟乙酸(7.1mL)中的溶液添加三乙基硅烷(3.2mL，20.3mmol)。在0℃下搅拌1小时之后，将反应混合物用10％的NaHCO3水溶液和EtOAc稀释。分离两层，水层用CHCl3萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，获得粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物。
产量：1.96g(59％)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.34(d，J＝4.4Hz，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，6.74(dd，J＝4.4Hz，9.0Hz，1H)，4.43(q，2H)，4.05(s，2H)，1.41(t，3H)；质量(m/z)：358.8，360.8(M+H)+.
步骤4：合成5-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-羧酸
在0℃下向搅拌下的在上述步骤中获得的5-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-羧酸乙酯(0.029g，0.08mmol)在H2O与乙醇的2∶1混合物(1.0mL)中的溶液添加NaOH(0.0065g，0.16mmol)。在回流温度下搅拌2小时之后，将反应混合物冷却至室温，用2N HCl酸化并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，获得标题化合物。
产量：0.034g(100％)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.0(bs，1H)，8.26(d，J＝4.4Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，6.83(dd，J＝4.4Hz，9.0Hz，1H)，4.08(s，2H)；质量(m/z)：331.2，333.3(M+H)+.
步骤5：合成N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺
在0℃下向搅拌下的在上述步骤中获得的5-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-羧酸(34mg，0.1mmol)在DCM(1.1mL)中的溶液依次添加DIPEA(0.05mL，0.3mmol)、1-氨基环己醇盐酸盐(15.6mg，0.1mmol)和TBTU(36.0mg，0.11mmol)。在室温下搅拌16小时之后，将反应混合物用水和DCM稀释。分离两层，水层用DCM萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，获得粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物。
产量：37.0mg(86％)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.01(d，J＝6.3Hz，1H)，8.18(d，J＝4.1Hz，1H)，7.24(d，J＝8.9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz.2H)，7.07(d，J＝8.3Hz，2H)，6.7(dd，4.1，8.9Hz，1H)，4.11(d，J＝3.1Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.94-3.90(m，1H)，3.53-3.48(m，1H)，2.14-2.10(m，2H)，1.78-1.68(m，2H)，1.48-1.35(m，4H)；质量(m/z)：428.2，430.4(M+H)+.
通过遵循如实施例1中所述的实验程序，使用经取代的芳基乙炔基酮和中间体I-2，同时具有一些非关键性变化，来制备以下实施例2至实施例31。
Figure BDA0002448314340000241
Figure BDA0002448314340000251
Figure BDA0002448314340000261
Figure BDA0002448314340000271
Figure BDA0002448314340000281
Figure BDA0002448314340000291
Figure BDA0002448314340000301
Figure BDA0002448314340000311
Figure BDA0002448314340000321
Figure BDA0002448314340000331
Figure BDA0002448314340000341
Figure BDA0002448314340000351
Figure BDA0002448314340000361
实施例32：
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺
Figure BDA0002448314340000362
步骤1：合成5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-羧酸乙酯
在室温下向搅拌下的在实施例1的步骤3中获得的5-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-羧酸乙酯(1.0g，2.78mmol)在1，4-二氧六环(27.8mL)中的溶液依次添加K2CO3(0.58g，4.2mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸(0.42g，3.3mmol)和H2O(5.6mL)。脱气10分钟后，添加1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(0.22g，0.27mmol)。将反应温度升至100℃，并在该温度下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤，并用EtOAc洗涤。用水随后用盐水洗涤合并的滤液，经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，获得粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物。
产量：496.0mg(50％)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.33(d，J＝3.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.73(d，J＝6.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.40(d，J＝7.9Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.20(d，J＝7.9Hz，2H)6.73(dd，J＝9.0，4.36Hz，1H)，4.43(m，2H)，4.1(s，2H)，3.93(s，3H)，1.41(t，3H)；质量(m/z)：361.1(M+H)+.
步骤2：合成5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-羧酸在0℃下向搅拌下的上述步骤中获得的5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-羧酸乙酯(0.49g，1.37mmol)在H2O与乙醇的2∶1混合物(6.0mL)中的溶液添加NaOH(0.11g，2.75mmol)。在回流温度下搅拌2小时之后，将反应混合物冷却至室温，用2N HCl酸化并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，获得标题化合物。
产量：0.49g(100％)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.07(s，1H)，8.25(d，J＝3.5Hz，1H)，7.85(d，J＝9.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.58(s，2H)，7.42(d，J＝7.7Hz，2H)，7.2(d，J＝7.9Hz，2H)，6.82(dd，J＝8.9、4.4Hz，1H)，4.13(s，2H)，3.39(s，3H)；质量(m/z)：333.1(M+H)+.
步骤3：合成N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺
在0℃下向搅拌下的上述步骤中获得的5-[4-(1-(甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-羧酸(492mg，1.48mmol)在DCM(6.1mL)中的溶液依次添加DIPEA(0.7mL，3.9mmol)、1-氨基环己醇盐酸盐(225.0mg，1.48mmol)和TBTU(533.0mg，1.62mmol)。在室温下搅拌16小时之后，将反应混合物用水和DCM稀释。分离两层，水层用DCM萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，获得粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物。
产量：457.0mg(72％)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.03(d，J＝6.52Hz，1H)，8.17(d，J＝4.32Hz，1H)，7.79(d，J＝8.96Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.57(d，j＝2.96Hz，2H)，7.38(d，J＝8Hz，2H)，7.19(d，J＝7.96Hz，2H)，6.69(dd，J＝8.96Hz，4.4Hz，1H)，4.19(d，J＝3.5Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.93(s，3H)，3.91-3.89(m，1H)，3.55-3.48(m，1H)，2.14-2.08(m，2H)，1.79-1.76(m，2H)，1.51-1.31(m，4H)；质量(m/z)：430.3(M+H)+.
通过遵循实施例32中所述的实验程序，同时具有一些非关键的变化，来制备以下实施例33至实施例40。
Figure BDA0002448314340000381
Figure BDA0002448314340000391
Figure BDA0002448314340000401
Figure BDA0002448314340000411
实施例41：
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-3-(4-溴苄基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0002448314340000412
步骤1：合成1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代-乙基]-3-氟吡啶
Figure BDA0002448314340000413
溴化物
向冷却至0℃的搅拌下的3-氟吡啶(0.8g，8.2mmol)在EtOAc(49.2mL)中的溶液添加4-溴苯甲酰甲基溴(2.26g，8.2mmol)。在室温下搅拌16小时之后，将沉淀的固体过滤，用溶剂醚洗涤，在减压下干燥以获得标题化合物。
产量：0.85g(35％)；1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ9.36(s，1H)，8.96(d，J＝7.8Hz，1H)，8.80(m，1H)，8.43(m，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，7.93(d，J＝8.7Hz，2H)，6.49(s，2H)；质量(m/z)：294.1，395.9(M+H)+.
步骤2：合成3-(4-溴苯甲酰基)-8-氟吲哚嗪-1-羧酸乙酯
向在室温下的搅拌下的在步骤1中获得的1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代-乙基]-3-氟吡啶
Figure BDA0002448314340000421
溴化物(0.85g，2.8mmol)在无水THF(11.5mL)中的溶液添加K2CO3(0.58g，4.2mmol)和丙炔酸乙酯(0.31mL，3.1mmol)。在室温下搅拌16小时之后，将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离两层，水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤一次，经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，获得粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物。
产量：0.38g(35％)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.8(d，J＝6.9Hz，1H)，7.80)(s，1H)，7.73-7.65(m，4H)，7.20-7.11(m，1H)；7.08-7.0(m，1H)，4.4(q，2H)，1.4(t，J＝6.9Hz，3H)；质量(m/z)：390.0，391.9(M+H)+.
步骤3：合成3-(4-溴苯甲酰基)-8-氟吲哚嗪-1-羧酸
向冷却至0℃的搅拌下的在步骤2中获得的3-(4-溴苯甲酰基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酸乙酯(0.2g，0.51mmol)在H2O与甲醇的1∶1混合物(5.0mL)中的溶液添加NaOH(0.041g，1.02mmol)。在回流温度下搅拌2小时之后，将反应混合物冷却至室温，用2N HCl酸化并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤一次，经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，获得标题化合物。
产量：0.19g(100％)；1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ12.5(bs，1H)9.7(d，J＝6.9Hz，1H)，7.82(d，J＝8.1，2H)，7.76(d，J＝8.1，2H)7.65(s，1H)，7.55-7.45(m，1H)，7.36-7.25(m，1H)；质量(m/z)：360.0，362.0(M+H)+.
步骤4：合成N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-3-(4-溴苯甲酰基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺
向冷却至0℃的搅拌下的在步骤3中获得的3-(4-溴苯甲酰基)-8-氟吲哚嗪-1-羧酸(175mg，0.48mmol)在DCM(4.8mL)中的溶液依次添加DIPEA(0.12mL，0.72mmol)、1-氨基环己醇盐酸盐(55.0mg，0.48mmol)和HATU(183.0mg，0.48mmol)。在室温下搅拌16小时之后，将反应混合物用水和DCM稀释。分离两层，水层用DCM萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤一次，经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，获得粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物。
产量：180.0mg(85％)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.84(d，J＝6.9Hz，JH)，7.89(s，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18-7.10(m，1H)，7.05-6.95(m，1H)，6.58(bs，1H)，3.92-3.82(m，1H)，3.50-3.40(m，1H)，2.18-2.02(m，2H)，1.82-1.70(m，2H)，1.52-1.25(m，4H)；质量(m/z)：459.0，461.0(M+H)+.
步骤5：合成N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-3-[(4-溴苯基)羟甲基]-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺
向冷却至0℃的搅拌下的在步骤4中获得的N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-3-(4-溴苯甲酰基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺(175.0mg，0.38mmol)在甲醇(7.6mL)中的溶液添加NaBH4(21.0mg，0.57mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离两层，水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤一次，经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，获得标题化合物。
产量：175.0mg(100％)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.07(d，J＝6.9Hz，1H)，7.47-7.32(m，5H)，7.06(bs，1H)，6.78-6.67(m，1H)，6.63-6.53(m，2H)，6.13(s，1H)，4.38(bs，1H)，3.88-3.75(m，1H)，3.47-3.35(m，1H)，2.15-2.0(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.45-1.18(m，4H)；质量(m/z)：461.1，463.1(M+H)+.
步骤6：合成N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-3-(4-溴苄基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺
向冷却至-10℃的搅拌下的在步骤5中获得的N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-3-[(4-溴苯基)羟甲基]-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺(170.0mg，0.36mmol)在三氟乙酸(0.29mL，3.6mmol)中的溶液添加三乙基硅烷(0.12mL，0.79mmol)。在0℃下搅拌1小时之后，将反应混合物用10％的NaHCO3水溶液和EtOAc稀释。分离两层，水层用CHCl3萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤一次，经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，获得粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物。
产量：0.9g(54％)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.51(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，2H)，6.74-6.52(m，3H)，4.16(s，2H)，3.91-3.80(m，1H)，3.50-3.40(m，1H)，2.18-2.02(m，2H)，1.82-1.72(m，2H)，1.45-1.25(m，4H)；质量(m/z)：445.1，447.1(M+H)+.
使用如实施例41中所述的实验程序，同时具有一些非关键的变化，来制备以下实施例42至实施例47。
Figure BDA0002448314340000441
Figure BDA0002448314340000451
Figure BDA0002448314340000461
实施例48：
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0002448314340000462
向在室温下的搅拌下的在实施例41的步骤6中获得的N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-3-(4-溴苄基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺(30.0mg，0.06mmol)在1，4-二氧六环(3.0mL)中的溶液依次添加Na2CO3(0.019g，0.18mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸(0.008g，0.06mmol)和H2O(0.61mL)。脱气10分钟后，添加1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.003g，0.003mmol)。将反应温度升至100℃，并在该温度下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，将其通过硅藻土床过滤。将EtOAc用于洗涤床。用水随后用盐水洗涤合并的滤液，经无水Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，获得粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物。
产量：8.2mg(26％)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.72(s，1H)，7.57(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H)，6.74-6.52(m，3H)，4.20(s，2H)，3.93(s，3H)，3.80-3.70(m，1H)，3.50-3.40(m，1H)，2.18-2.02(m，2H)，1.82-1.72(m，2H)，1.45-1.25(m，4H)；质量(m/z)：447.3(M+H)+.
使用实施例48中所述的实验程序，同时具有一些非关键的变化，来制备以下实施例49至实施例51。
Figure BDA0002448314340000471
Figure BDA0002448314340000481
实施例52：
毒蕈碱M1受体的别构效力EC50值的确定
使用表达重组人毒蕈碱M1受体和pCRE-Luc报道系统的稳定CHO细胞系用于基于细胞的测定。该测定提供了基于非放射性的方法来确定化合物与GPCR的结合。在该特定测定中，测量了通过受体的激活或抑制调节的胞内环AMP的水平。重组细胞在cAMP响应元件的控制下具有萤光素酶报道基因。
将上述细胞在含有10％胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)的HamsF12培养基中的96孔透明底白板中培养。在添加化合物或标准激动剂之前，将细胞血清饥饿过夜。将递增浓度的测试化合物与OptiMEM培养基中的EC20的乙酰胆碱一起添加至细胞。在CO2培养箱中在37℃下继续孵育4小时。去除培养基并用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞。使细胞裂解并在光度计中测量萤光素酶活性。将每个浓度的测试项目中的发光计数归一化为乙酰胆碱诱导的最大响应，并使用Graphpad软件分析数据。化合物的EC50值定义为在EC20的乙酰胆碱的存在下刺激萤光素酶活性50％所需的浓度。
实施例编号 EC<sub>50</sub>(nM) 实施例编号 EC<sub>50</sub>(nM)
1 1466 27 1701
2 419 28 10000
3 653 29 1014
4 836 30 1645
5 2132 31 1034
6 3027 32 66
7 779 33 259
8 863 34 989
9 2112 35 599
10 1224 36 94
11 1301 37 1003
12 1338 38 1528
13 1762 39 291
14 1083 40 1654
15 1509 41 236
16 2765 42 1129
17 10000 43 2064
18 3715 44 1595
19 2104 45 3193
20 1338 46 463
21 l79 47 1106
22 1760 48 166
23 119 49 1211
24 1183 50 2528
25 2286 51 3652
26 643
实施例53：
啮齿类动物药动学研究
雄性Wistar大鼠(260±50克)用作实验动物。将动物单独饲养在聚丙烯笼中。在研究之前两天，用异氟烷麻醉雄性Wistar大鼠以进行手术放置颈静脉导管。将大鼠随机分成经口(3mg/kg)和静脉内(i.v)(1mg/kg)给药(n＝3/组)并在经口给药(p.o.)之前禁食过夜。然而，向分配为静脉内(i.v)给药的大鼠随意提供食物和水。
在预定点，通过颈静脉收集血液并补充等体积的生理盐水。将收集的血液转移至含有作为抗凝血剂的10μL肝素的标记的eppendorf管中。通常在以下时间点收集血液样品：给药之后0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时。将血液以4000rpm离心10分钟。分离血浆并在-80℃下冷冻储存直至分析。使用合适的提取技术，通过合格的LC-MS/MS方法在血浆中对测试化合物的浓度进行定量。在血浆中在约1至1000ng/mL的校准范围内对测试化合物进行定量。使用批次中的校准样品和分布在该批次中的质量控制样品分析研究样品。
通过使用Phoenix WinNonlin 6.0.2或6.0.3版软件包，使用标准非房室模型，通过非房室模型计算药动学参数C最大、AUCt、T1/2、清除率和生物利用度(F)。
Figure BDA0002448314340000511
实施例54：
啮齿类动物脑渗透研究
雄性Wistar大鼠(260±40克)用作实验动物。在每个笼中饲养三只动物。在整个实验过程中向动物随意给予水和食物，并维持12小时光照/黑暗周期。
在大鼠中以离散方式确定脑渗透。在给药日之前一天，使雄性Wistar大鼠适应环境并根据其体重随机分组。在每个时间点(0.5、1和2小时)，使用n＝3只动物。
适当地预先配制测试化合物并以(游离碱当量)3mg/kg经口施用。通过使用异氟烷麻醉通过心脏穿刺取出血液样品。处死动物以收集脑组织。分离血浆并将脑样品进行匀浆并在-20℃下冷冻储存直至分析。使用LC-MS/MS方法确定血浆和脑中测试化合物的浓度。
使用合适的提取技术通过合格的LC-MS/MS方法在血浆和脑匀浆中对测试化合物进行定量。在血浆和脑匀浆中，在1至500ng/mL的校准范围内对测试化合物进行定量。使用批次中的校准样品和分布在该批次中的质量控制样品分析研究样品。计算脑-血浆比例的程度(Cb/Cp)，结果列于下表。
实施例编号 在1小时时在3mg/kg p.o.下的单剂量大鼠脑渗透(Cb/Cp)
3 1.90±0.27
4 1.31±0.11
20 1.52±0.15
21 0.24±0.02
32 0.15±0.02
33 0.20±0.001
34 0.13±0.02
实施例55：
对象识别任务模型
通过利用该模型对本发明化合物的认知增强性能进行了评价。
雄性Wistar大鼠(8至10周龄)用作实验动物。在每个笼中饲养四只动物。从实验之前一天开始，使动物保持20％的禁食(food deprivation)。在整个实验过程中随意提供水。在温度和湿度控制的房间中使动物维持12小时光照/黑暗周期。在由丙烯酸制成的圆形或方形的场地中进行实验。在第1天没有任何物体的情况下，使大鼠适应单独场地达1小时。
在熟悉(T1)和选择(T2)试验之前，一组12只大鼠接受载剂，另一组动物接受式(I)化合物。在熟悉阶段(T1)期间，将大鼠单独放置在场地中3分钟，其中两个相同的物体(a1和a2)放置在离墙10cm处。在T1后24小时，进行长期记忆测试的试验。将相同的大鼠放置在它们在T1试验中所放置的同一个场地中。在选择阶段(T2)期间，在存在熟悉物体(a3)的复制品和一个新物体(b)的情况下，使大鼠在场地中探索3分钟。在T1和T2试验期间，使用秒表记录对每个物体的探索(限定为嗅、舔、咀嚼或将鼻子朝向距离物体小于1cm时移动触须)。
T1是探索熟悉物体(a1+a2)所花费的总时间。
T2是探索熟悉物体和新物体(a3+b)所花费的总时间。
如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，A new one-trial test forneurobiological studies of memory in rats-Behavioural data，Behav.Brain Res.，31，47-59中所述进行物体识别测试。
Figure BDA0002448314340000531
实施例56：
评价与乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐组合在麻醉的雄性Wistar大鼠背侧海马中的θ调节
评价了M1 PAM化合物(实施例32)与多奈哌齐的组合对脑部活动的药效学终点影响。
通过腹膜内施用氨基甲酸乙酯(1.2至1.5g/kg)麻醉雄性Wistar大鼠(240至320g)，用于在左股静脉中植入导管。将动物置于立体定位框架中，用于将电极(不锈钢丝，Plastics One)植入背侧海马(AP：-3.8mm；ML：+2.2mm；DV：-2.5mm；Paxinos和Watson，2004)。将双极刺激电极(无捻不锈钢丝，其尖端间隔0.75-1.0mm，Plastics One)植入Nucleus Pontis Oralis(NPO；AP：-7.8mm；ML：1.8mm；DV：-6.0mm；Paxinos和Watson，2004)。另外，将一个电极植入小脑中作为参考。通过使用Grass S88刺激器和PSIU6刺激隔离装置(Grass Medical Instruments，Quincy，MA)以0.01序列/秒的速率递送至NPO的6秒电刺激序列(20-160μA，0.3-ms脉冲持续时间，250Hz)诱发海马θ节律。使用Ponemah(版本5.2)软件以1000Hz的速率记录EEG，并存储用于使用NeuroScore(版本3.0)进行离线分析。通过使用在控制条件下将θ节律引导至最大幅度的50％所需的电流来实现基线幅度水平。在1小时的稳定期后，进行基线记录30分钟，随后用载剂或实施例32(1mg/kg，i.v.)处理。在实施例32处理之后30分钟施用多奈哌齐(0.3mg/kg，i.v.)并继续记录另外1小时。
统计分析：
计算在30分钟基线期间的刺激期中的θ节律频率的功率，并计算处理之后这些测量值的％变化。使用双因素方差分析(时间和处理)随后是Bonferroni’s后检验，将实施例32与多奈哌齐的组合之后的相对θ功率的百分比变化与多奈哌齐进行比较。在p值小于0.05时认为是统计学显著的。
参考文献：
1.Paxinos G.and Watson C.(2004)Rat brain in stereotaxiccoordinates.Academic Press，New York.
结果：
用多奈哌齐处理产生了海马θ功率的适度提高。实施例32与多奈哌齐的组合产生了θ功率水平的显著提高。观察到组合处理的效果显著高于单独的多奈哌齐(图1)。
与单独的多奈哌齐处理相比，实施例32和多奈哌齐处理后计算的平均曲线下面积值(AUC)显著更高(图1)。

Claims (10)

1.式(I)化合物或其可药用盐，
Figure FDA0003610958120000011
其中：
R1是苯基、二氢苯并呋喃基或吡啶基；其各自任选地被一个或更多个选自卤素、-O-(C1-6)-烷基、-(C1-6)-烷基和R1a的取代基取代；
R1a是吡唑基或噻唑基；其各自任选地被-(C1-6)-烷基取代；
A1是CH2或CHF；
R2是氢或OH；
环A是
Figure FDA0003610958120000012
Figure FDA0003610958120000013
表示连接点；
W1为N；
W2为C-F；
Ra是氢、卤素、-OH、-(C1-6)-烷基、-O-(C1-6)-烷基或卤代(C1-6)-烷基；
Rb是氢、卤素、-OH、-(C1-6)-烷基、-O-(C1-6)-烷基或卤代(C1-6)-烷基；
X是CH2、O或NH；并且
Y是CH2、O或NH。
2.如权利要求1所述化合物，其中所述化合物选自：
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(5-溴-2-氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(4-溴-3-氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2-溴-吡啶-5-基甲基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(3-甲氧基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2，4-二氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(4-氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2，3-二氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(3-氟-4-甲氧基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(4-氟-3-甲氧基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2-氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2-氟-4-甲氧基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(3，4-二氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2-氯-吡啶-5-基甲基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(四氢吡喃-4-基)-5-(2-氯吡啶-5-基甲基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2-氟-3-甲氧基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(3-氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(4-甲氧基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(4-吡唑-1-基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(四氢吡喃-4-基)-5-(4-吡唑-1-基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(4-噻唑-4-基苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2-溴-4-氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2，3-二氟-4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(3-溴-4-氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(3-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2-氯吡啶-3-基甲基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-(2-溴吡啶-4-基甲基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-5-(3-氟苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-5-(4-溴苄基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基甲基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-[2，3-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-[4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-4-基甲基]-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-3-(4-溴苄基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-3-苄基-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-3-(2-氯吡啶-4-基甲基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-3-(4-噻唑-4-基-苄基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；
N-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-3-(2-氯吡啶-4-基甲基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；
N-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；
N-(顺式-1S，2S-2-羟基环己基)-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；
N-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；
N-(四氢吡喃-4-基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；和
N-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基)-8-氟吲哚嗪-1-甲酰胺；
或其可药用盐。
3.药物组合物，其包含如权利要求1至2中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐以及可药用赋形剂。
4.如权利要求1和权利要求2中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗由毒蕈碱M1受体介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症选自认知障碍、阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。
5.如权利要求4所述的用途，其中所述认知障碍选自阿尔茨海默病中的痴呆、帕金森病中的痴呆、亨廷顿病中的痴呆、与唐氏综合征相关的痴呆、与图雷特综合征相关的痴呆、与绝经后相关的痴呆、额颞痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、HIV中的痴呆、克雅病中的痴呆、物质诱发的持续性痴呆、皮克氏病中的痴呆、精神分裂症中的痴呆和老年痴呆。
6.如权利要求3所述的药物组合物在制备用于治疗选自认知障碍、阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍的疾病或病症的药物中的用途。
7.包含如权利要求1至2中任一项所述化合物以及一种或更多种选自乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的治疗剂的组合。
8.如权利要求7所述的组合，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐、卡巴拉汀、他克林和加兰他敏，或其可药用盐。
9.如权利要求8所述的组合，其中所述NMDA受体拮抗剂是美金刚或其可药用盐。
10.权利要求7所述的组合在制备用于在患者中治疗认知障碍、阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍的药物中的用途。
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