BR112020007606A2 - composto, composição farmacêutica, uso do composto e da composição farmacêutica e combinação - Google Patents

composto, composição farmacêutica, uso do composto e da composição farmacêutica e combinação Download PDF

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Srinivas RAVELLA
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Pradeep Jayarajan
Saivishal DARIPELLI
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), ou suas formas isotópicas, estereoisômeros, tautômeros ou sal(is) farmaceuticamente aceitável(is) dos mesmos como moduladores alostéricos positivos para receptor muscarínico M1 (M1 PAMs). A presente invenção descreve a preparação, composição farmacêutica e o uso do composto de fórmula (I).

Description

COMPOSTOS DE HETEROARILA COMO MODULADORES ALOSTÉRICOS POSITIVOS PARA RECEPTOR MUSCARÍNICO M1
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), ou suas formas isotópicas, estereoisômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis como moduladores alostéricos positivos para receptor muscarínico M1 (M1 PAMs). A presente invenção também descreve um método para fabricar tais compostos, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e seu uso.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Os receptores muscarínicos de acetilcolina (mMAChRs) pertencentes à família classe A de receptores acoplados à proteína G (GPCRs), são expressos amplamente em todo o corpo. Cinco subtipos denominados M1 a M5 que respondem ao neurotransmissor endógeno de acetilcolina (ACh) foram identificados até hoje. Eles desempenham papel fundamental na regulação da atividade de muitas funções importantes do sistema nervoso central e periférico, incluindo a função cognitiva. M1, M3 e M5 acoplam-se a Gq, enquanto M2 e M4 acoplam-se via Gi/o às vias de sinalização a jusante e sistemas efetores associados (Critical Reviews in Neurobiology, 1996, 10, 69-99; Pharmacology & Therapeutics, 2008, 117, 232-243). M2 e M3 são altamente expressos na periferia e são conhecidos por estarem envolvidos na motilidade gastrointestinal (GI) e nas respostas parassimpáticas, como salivação (Life Sciences, 1993, 52, 441-448). O receptor muscarínico M1 é expresso predominantemente nas regiões do cérebro, como córtex, hipocampo e amígdala, que são envolvidas na cognição e, portanto, espera-se que a ativação seletiva do receptor M1 estimule o desempenho cognitivo (Annals of Neurology, 2003, 54, 144 - 146).
[003] Xanomelina, um agonista de receptor muscarínico de acetilcolina com razoável seletividade para os subtipos M1 e MA4, produziu efeitos significativos na cognição em um estudo clínico da doença de Alzheimer (AD) (Alzheimer Disease and Associated Disorders, 1998, 12(4), 304-312), embora os efeitos colaterais gastrointestinais tenham levado a uma alta taxa de abandono aos ensaios clínicos. Existe um alto grau de conservação entre os subtipos de receptores muscarínicos em seus sítios de ligação ao ligante de acetilcolina ortostérico, o que dificulta a identificação de um agonista seletivo de M1.
[004] Para contornar esse problema de seletividade e segurança, uma abordagem alternativa consiste em desenvolver M1 PAMs que atuam no sítio de ligação alostérica menos conservado. A Merck relatou o desenvolvimento M1 PAM, PQCA (ácido 1-([4-ciano-4-(piridin-2-il)piperidin-1-il]metil)-4-0x0-4H- quinolizina-3-carboxílico). Este composto é altamente seletivo para M1 em relação aos outros subtipos de receptores muscarínicos e mostrou-se eficaz em vários modelos pré-clínicos de cognição (Psychopharmacology, 2013, 225(1), 21- 30) sem efeitos colaterais gastrointestinais em doses iguais ou inferiores a uma margem de cinco vezes da dose mínima eficaz necessária para melhorar a cognição. Em estudos pré-clínicos, foi demonstrado que a ativação de M1 aumenta a concentração do neurotransmissor acetilcolina no cérebro. Além disso, a ativação de M1 tem potencial como terapia modificadora da doença para a AD, deslocando o processamento da APP para a via da a-secretase não amiloidogênica e diminuindo a hiperfosforilação tau. Moduladores alostéricos positivos para receptor M1 demonstraram aumentar a geração de sAPPa in-vitro (The Journal of Neuroscience, 2009, 29, 14271-—14286). Portanto, os M1 PAMs fornecem uma abordagem para direcionar o tratamento sintomático e modificador da doença dos déficits cognitivos na AD e na esquizofrenia.
[005] Os documentos WO2016172547, WO2015028483, WO2011062853 e US2015094328 revelam alguns compostos M1 PAM. Embora vários M1 PAMs tenham sido revelados na literatura até hoje, nenhum fármaco atuando como M1 PAM é lançado no mercado.
[006] Embora as anterioridades revelem os compostos de M1 PAM que são úteis no tratamento de doenças relacionadas ao CNS, existe um problema de baixa penetração cerebral e efeitos colaterais colinérgicos, como hipersalivação, diarreia e êmese. Portanto, existe uma necessidade e escopo não atendidos para descobrir e desenvolver novos M1 PAMs com boa penetração cerebral e sem efeitos colaterais colinérgicos para o tratamento de distúrbios relacionados ao CNS.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] Em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a M1 PAMSs de composto de fórmula (1), Oo x R2 Al DR (1) ou uma forma isotópica, um estereoisômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
em que: Rº é —(Ce-10)-arila, —(Cs-10)-heteroarila ou —(Cs-10)-heterociclila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, -OH, -O—(C1-6)-alquila, -S—(C1.6) -alquila, —=N(CH3)2, (C1- 6)—=alquila, -(C3.e)—cicloalquila, halo (C1.6)-alquila, =NH2, —CN e R"?; R"º é —(Ces10)-arila ou —(Cs10)-heteroarila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, —-NH2, —-CN, -O(C1-6)-alquila, -S(C1- 6)—alquila, -(C1-6) -alquila e -(C3-6)-cicloalquila; A? é CH? ou CHF; R? é hidrogênio ou OH; anel A é vas vulas ul PSA ARS pra o % o "uvuuvw"" representa o ponto de ligação; W! é independentemente selecionado a partir de C-F ou N; W? é independentemente selecionado a partir de C-F ou N; W é independentemente selecionado a partir de C-F ou N; Rº é hidrogênio, halogênio, -OH, —(C1.6)—alquila, -O—(C1-6)—alquila ou halo(C1.6)—alquila; Rº é hidrogênio, halogênio, -OH, —(Ci.6)—alquila, -=O—(C1-6)—alquila ou halo(C1.e)—alquila; Rº é hidrogênio, halogênio, -OH, —(C1.6)—alquila, -O—(C1-.6)—alquila ou halo(C1-6)—alquila; X é CH, O ou NH; e Y é CH2, O ou NH.
[008] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se aos processos para preparar o composto de fórmula (l)) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[009] Ainda em outro aspecto, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (l)) ou um estereoisôômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[0010] Ainda em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula (1), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos selecionados a partir de inibidores de acetilcolinesterase e antagonista do receptor NMDA.
[0011] Ainda em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula (1), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como moduladores alostéricos positivos para receptor muscarínico M1.
[0012] Ainda em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula (1), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doenças ou distúrbios selecionados a partir de distúrbios cognitivos, de dor ou de sono.
[0013] Ainda em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula (|), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doença ou distúrbios selecionados a partir de doença de Alzheimer, esquizofrenia ou insônia.
[0014] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para tratar doença ou distúrbios relacionados ao receptor muscarínico MI, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0015] Ainda em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso do composto de fórmula (1), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença ou distúrbios relacionados aos receptores muscarínicos M1.
[0016] Ainda em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula (1), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na modulação alostérica positiva para receptor muscarínico M1.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0017] Figura 1: Efeito de composto de teste (Exemplo 32) em combinação com donepezila nas oscilações teta no hipocampo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0018] Salvo indicado o contrário, os seguintes termos usados no relatório descritivo e reivindicações têm os significados descritos abaixo:
[0019] O termo “(C1-6)—alquila”, como usado na presente invenção, refere- se a hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada contendo 1a 6 átomos de carbono. Exemplos de (C1.6)—alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e tert-butila. Preferencialmente (C1 6)—alquila é metila, etila ou isopropila.
[0020] O termo "halogênio” ou “halo”, como usado na presente invenção, refere-se ao flúor, cloro, bromo ou iodo. Preferencialmente, halogênio é flúor, cloro ou bromo.
[0021] O termo “halo(C1-.6)—alquila”, como usado na presente invenção, refere-se a (C1.6)-alquila como definido acima, em que um ou mais hidrogênio do átomo de carbono igual ou diferente é substituído com halogênios iguais ou diferentes. Exemplos de halo(C1-6)—alquila incluem fluorometila, clorometila, fluoroetila, difluorometila, diclorometila, trifluorometila, difluoroetila e afins.
[0022] O termo “(C3-e)—cicloalquila”, como usado na presente invenção, refere-se ao anel de hidrocarboneto monocíclico saturado contendo três a seis átomos de carbono. Exemplos de grupo (C3-s)-cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila.
[0023] O termo “(Ce-10)— arila”, como usado na presente invenção, refere- se a anéis de hidrocarboneto aromático contendo seis a dez átomos de carbono. Exemplos de grupo (Ce-10)-arila incluem fenila ou naftila.
[0024] O termo “(Cs-10)—heteroarila”, como usado na presente invenção, refere-se a sistemas de anel heterociclo aromático bicíclico ou aromático monocíclico contendo cinco a dez átomos. Exemplos de grupo (Cs-10)heteroarila incluem — 1,2,4-oxadiazolila — 1,3,4-oxadiazolila, — 1,2,4-tiadiazolila, — 1,3,4- tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila, furila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, pirrolila, pirazolila, tiazolila, tienila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, benzodioxolila, benzofuranila, benzofurazanila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzotiofenila, benzoxazepinila, benzooxazinonila, benzooxazolonila, benzoxazolila, imidazopiridinila, tienopiridinila, furopiridinila, pirrolopiridinila, pirazolopiridinila, — oxazolopiridinila, — tiazolopiridinila, imidazopirazinila, imidazopirimidinila, tienopirimidinila, furopirimidinila, pirrolopirimidinila, pirazolopirimidinila, oxazolopirimidinila, tiazolopirimidinila, pirazolotriazinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila e N- óxidos do mesmo.
[0025] O termo “(Cs-10)—heterociclila”, como usado na presente invenção, refere-se a sistemas de anel heterociclo não aromático bicíclico ou não aromático monocíclico contendo cinco a dez átomos. Exemplos de grupo (Cs- 10)—heterociclila inclu, mas não está limitado a, piperidinila, piperazinila, dihidrobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, dihidroindola, tetrahidroquinolina e tetrahidroisoquinolina.
[0026] A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" é definida como uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata a doença, condição ou distúrbio específico (ii) elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio específico (ili) atrasa o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio específico descrito na presente invenção.
[0027] O termo "forma isotópica” como usado na presente invenção refere- se ao composto de fórmula (|) em que um ou mais átomos do composto de fórmula (1) são substituídos por seus respectivos isótopos. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem ?H (deutério) e ?H (trítio).
[0028] O termo "estereoisômeros", como usado na presente invenção, refere-se a isômeros do composto de fórmula (1) que diferem no arranjo de seus átomos no espaço. Os compostos revelados na presente invenção podem existir como estereoisômero único, racematos e/ou misturas de enantiômeros e/ou diastereoisômeros. Todos esses estereoisômeros únicos, racematos e misturas destes são destinadas para estar dentro do escopo da presente invenção.
[0029] O termo "sal farmaceuticamente aceitável", como usado na presente invenção, refere-se a sais do composto ativo, ou seja, o composto de fórmula (1), e são preparados por reação com o ácido ou derivado ácido apropriado, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos na presente invenção.
[0030] O termo "distúrbio cognitivo", como usado na presente invenção, refere-se a um grupo de distúrbios de saúde mental que afetam principalmente a aprendizagem, a memória, a percepção e a solução de problemas, e incluem amnésia, demência e delírio. Distúrbios cognitivos podem ocorrer devido a doença, distúrbio, enfermidade ou toxicidade. Preferencialmente, o distúrbio cognitivo é a demência. Exemplo de demência inclui, mas não está limitado a, demência na doença de Alzheimer, demência na doença de Parkinson, demência na doença de Huntington, demência associada à síndrome de Down, demência associada à síndrome de Tourette, demência associada à pós-menopausa, demência Frontotemporal, demência do corpo de Lewy, demência vascular, demência no HIV, demência na doença de Creutzfeldt-Jakob, demência persistente induzida por substância, demência na doença de Pick, demência na esquizofrenia, demência senil e demência em condições médicas gerais.
[0031] O termo "paciente", como usado na presente invenção, refere-se a um animal. Preferencialmente, o termo "paciente" refere-se a mamífero. O termo mamífero inclui animais como camundongos, ratos, cães, coelhos, porcos, macacos, cavalos, pombos, xenopus laevis, peixe-zebra, porquinhos-da-índia e humanos. Mais preferencialmente, o paciente é humano.
MODALIDADES
[0032] A presente invenção abrange todos os compostos descritos por meio do composto de fórmula (1) sem qualquer limitação, no entanto, aspectos e elementos preferenciais da invenção são discutidos na presente invenção na forma das seguintes modalidades.
[0033] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula (1), em que: o anel A é lo dra eo £Ê X E —— a = NS Ra A ao RN Ps k w so : em que: W!, W?, W3, Rº, Rº e Rº são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0034] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula (|), em que: o anel A é
Fx “ em que: W! e Rº são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0035] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula (|), em que: o anel A é
O “Rx &
[0036] em que: W? e Rº são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0037] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula (|), em que: o anel A é FF >DÃÁé “Rs ) o em que: W? e Rº são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0038] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula (1), em que: Rº é —(Cs-109)-arila ou —(Cs-10)-heteroarila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, -OH, -O—(C1-6)-alquila, -S—(C1.6)-alquila, —=N(CH3)2, (C1- 6)-alquila, —(C3.6)—cicloalquila, halo(C1-6)—alquila, =-NH2— e CN ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0039] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula (1), em que: Rº é —(C6-10)-arila ou —(Cs-10)-heteroarila; cada um dos quais é substituído com um ou mais R*º; e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, -OH, -OH(C1-6)alquila, —S—(C1.6)—alquila, * —YN(CH3),, — —(C1.6)—alquila, — —(Ca-.e)—cicloalquila, — halo(C1- 6)—alquila, =-NH> e —-CN ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
em que R*º é como definido no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0040] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula (1), em que: Rº é —(Ce-10)-arila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, -OH, -O(C1-.6)—alquila, —S—(C1-.6)—alquila, * —=N(CH3),, — —(Ci.6)—alquila, — —(Ca.6)—cicloalquila, — halo(C1- 6)—alquila, =-NH2— e CN ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0041] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula (1), em que: Rº é —(Cs-109)-heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, -OH, -O(C1- 6)-alquila, —S—(C1-6)—alquila, —N(CH3)., —(C1-6)-alquila, —(C3.6)—cicloalquila, halo(C1.6)—alquila, =NH2— e CN ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0042] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula (1), em que: Rº é -(Cs-10)-heterociclila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, -OH, -O(C1- 6)—alquila, —S—(C1-6)—alquila, —N(CH3)., —(Ca-.6)—alquila, —(C3.6)—cicloalquila,
halo(C1.6)-alquila, =NH2— e CN ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0043] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula (1), em que: Rº é -(Cs-10)-arila substituído com um ou mais R*º; em que R*? é como definido no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0044] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula (1), em que: Rº é —(Cs-10)-heteroarila substituído com um ou mais R"º; em que R*º é como definido no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0045] Em outra modalidade, o composto preferencial da invenção é selecionado a partir do grupo consistindo em: N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-4-bromobentzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina- 7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-5-bromo-2-fluorobenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(4-bromo-3-fluorobenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2,3-dihidrobenzofuran-5-ilmetil)- pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-bromo-piridin-5-ilmetil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(3-metoxibenzil)-pirrolo[1,2- blpiridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2,4-difluorobenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida;
N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(4-fluorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina- 7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2,3-difluorobenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(4-fluoro-3-metoxibenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-fluorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina- 7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-fluoro-4-metoxibenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(3,4-difluorobenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-cloro-piridin-5-ilmetil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(Tetrahidropiran-4-il)-5-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-fluoro-3-metoxibenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(3-fluorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina- 7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(4-metoxibenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida;
N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(4-pirazol-1-ilbenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(Tetrahidropiran-4-il)-5-(4-pirazol-1-ilbenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-7- carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(4-tiazol-4-ilbenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-bromo-4-fluorobenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2,3-difluoro-4-bromobentzil)- pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(3-bromo-4-fluorobentzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(3-bromobenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-cloropiridin-3-ilmetil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-bromopiridin-4-ilmetil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida N-(3-Hidroxitetrahidropiran-4-il)-5-(3-fluorobenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida N-(3-Hidroxitetrahidropiran-4-i1)-5-(4-bromobentzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-[3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-i1)- benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida;
N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-[2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazo|-4-i1)- benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida;
N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3- ilmetil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida;
Nomes IUPAC do exemplo 36 a 40; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-[2,3- difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-7- carboxamida
N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-i1)- benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida
N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida
N-(3-Hidroxitetrahidropiran-4-i1)-5-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida
N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-[2-(1-metil-1H-pirazo]|-4-il)-piridin-4- ilmetil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida
N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-3-(4-bromobenzil)-8-fluoroindolizina-1- carboxamida;
N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-3-benzil-8-fluoroindolizina-1- carboxamida;
N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-3-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-8- fluoroindolizina-1-carboxamida
N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-3-(4-metoxibenzil)-8-fluoroindolizina-1- carboxamida
N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-3-(4-tiazol-4-il-benzil)-8-fluoroindolizina- 1-carboxamida
N-(3-Hidroxitetrahidropiran-4-i1)-3-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-8- fluoroindolizina-1-carboxamida
N-(3-Hidroxitetrahidropiran-4-i1)-3-(4-metoxibenzil)-8-fluoroindolizina-1- carboxamida N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-[4-(1-metil-1H-pirazo|-4-il)-benzil]-8- fluoroindolizina-1-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-3-(4-(1-metil-1H-pirazo|-4-il)-benzil)-8- fluoroindolizina-1-carboxamida N-(3-Hidroxitetrahidropiran-4-i1)-3-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-i1)-benzil)-8- fluoroindolizina-1-carboxamida; N-(Tetrahidropiran-4-i1)-3-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-i1)-benzil)-8- fluoroindolizina-1-carboxamida; e N-(4-Hidroxitetrahidropiran-3-i1)-3-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil)-8- fluoroindolizina-1-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0046] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao processo de preparação do composto de fórmula (1) como descrito na presente invenção.
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS:
[0047] O Esquema 1 representa processos gerais para a preparação do composto de fórmula (1), em que: T é -(C1-6)—alquila, A* é CH2; anel A, RI, Rºº, Xe Y são como definidos acima.
Esquema 1 o o o o
T T T A A! R o R oF R 3a R 4 1 2 o o ão o” Lo
É
R R * 3 R A em que Rº é subst. com Rºº Compante ne tórmula N) x o Tr Ss É tapas GT. Dx Ç
R A T R A Composta de fórmuta (1) RU 4 Composto de fórmula (1) em que Ré subst. com Ri Etapa 1: Preparação do composto de fórmula 2
[0048] O composto de fórmula 1 é reduzido usando agentes redutores, como borohidreto de sódio, em um solvente, como metanol, etanol, à temperatura na faixa de 25ºC a 30ºC por 1 a 2 horas para obter o composto de fórmula 2. Etapa 2: Preparação do composto de fórmula 3
[0049] O composto de fórmula 2 é reduzido usando agentes redutores, como trietilsilano, na presença de ácido trifluoroacético à temperatura na faixa de-5ºC a 5ºC por 1 a 2 horas para obter o composto de fórmula 3. Etapa 3: Preparação do composto de fórmula 4
[0050] O composto de fórmula 3 é hidrolisado ao composto de fórmula 4 em uma mistura de solventes como água e metanol usando hidróxido de sódio sob refluxo por 2 a 4 horas.
Etapa 4: Preparação do composto de fórmula (1)
[0051] O composto de fórmula 4 é acoplado com amina, composto de fórmula 10, x O HCl R? na presença de reagente de acoplamento, HATU, DCC ou EDC e uma base, DIPEA em um solvente selecionado a partir de DMF, THF, diclorometano ou 1,4- dioxano à RT durante a noite para obter o composto de fórmula (1), (em que R1 é (Ce-10)—arila).
Etapa 5: Preparação do composto de fórmula (1) (em que Rº é substituído com R*?)
[0052] O composto de fórmula (1) obtido na etapa 4 é reagido com R!º-B(OH), na presença de complexo de diclorometano de 1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (Il)dicloreto em um solvente como 1,4- dioxano e um carbonato de potássio básico a uma temperatura na faixa de 90ºC a 110ºC por 2 a 4 horas para obter o composto de fórmula (1), (em que Rº é substituído com R*?).
Etapa 6: Preparação do composto de fórmula 3 (em que Rº é substituído com R*?)
[0053] O composto de fórmula 3 obtido na etapa 2 é reagido com R'º-B(OH), na presença de complexo de diclorometano de 1,1" Bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II)dicloreto em um solvente como 1,4- dioxano e um carbonato de potássio básico a uma temperatura na faixa de 90ºC a 110ºC por 2 a 4 horas para obter o composto de fórmula 3, (em que Rº é substituído com R*?).
Etapa 7: Preparação do composto de fórmula 4
[0054] O composto de fórmula 3 obtido na etapa 6 acima é hidrolisado no composto de fórmula 4 em uma mistura de solventes como água e metanol usando hidróxido de sódio sob refluxo por 2 a 4 horas.
Etapa 8: Preparação do composto de fórmula (1)
[0055] O composto de fórmula 4 obtido na etapa 7 é acoplado com amina, composto de fórmula 10, x DO, .HCl R2 na presença de reagente de acoplamento, HATU, DCC ou EDC e uma base, DIPEA em um solvente selecionado a partir de DMF, THF, diclorometano ou 1,4- dioxano à RT (temperatura ambiente) durante a noite para obter o composto de fórmula (1), (em que R1 é (Ce-10)-—arila).
Preparação de sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (1)
[0056] O composto de fórmula (1) pode opcionalmente ser convertido no seu sal farmaceuticamente aceitável por reação com o ácido ou derivado de ácido apropriado. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão evidentes àqueles técnicos no assunto. Os sais são formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico e fosfórico ou ácidos orgânicos, por exemplo, oxálico, succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, málico, —tartárico, “benzoico, p-toluico, p-toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido metanossulfônico ou naftalenossulfônico.
[0057] O Esquema 2 representa processos gerais alternativos para a preparação do composto de fórmula (1), em que: T é —(C1.6)—alquila, A* é CH; W?, anel A, Rà, R1º, Rà, X e Y são como definidos acima. Esquema 2 9 - Tt a Brº o We Rº o ES Etapa 1 q. tapa 2 Etapas à CC O TT 7 AN : t o” We & RU PO 6 7 1 ; fr. o o x o Tx E Xv á X tupsá x Etaga 5 N HN R R2 RU So 2 1 : 10º 1º à, RCE à Xi. f. o x o Er —— H — H RR? O nº 1 1 a” DD ne OD Etapa 1: Preparação do composto de fórmula 6
[0058] O composto de fórmula 6 é obtido ao reagir o composto de fórmula 5, com composto de fórmula A (em que R* é como definido acima), o dos R'
A em um solvente selecionado a partir de acetato de etila à temperatura na faixa de 25ºC a 30ºC por 14 a 18 horas. Etapa 2: Preparação do composto de fórmula 1
[0059] O composto de fórmula 6 é reagido com o composto de fórmula 7 na presença de uma base selecionada a partir de carbonato de potássio em um solvente selecionado a partir de THF, DCM e acetato de etila à temperatura na faixa de 25ºC a 30ºC por 14 a 18 horas para obter o composto de fórmula 1.
Etapa 3: Preparação do composto de fórmula 9
[0060] O composto de fórmula 1 é hidrolisado ao composto de fórmula 9 em uma mistura de solventes como água e metanol usando hidróxido de sódio sob refluxo por 2 a 4 horas.
Etapa 4: Preparação do composto de fórmula 11
[0061] O composto de fórmula 9 obtido na etapa 3 é acoplado com amina, composto de fórmula 10, x DO, HCl R? na presença de reagente de acoplamento, HATU, DCC ou EDC e uma base, DIPEA em um solvente selecionado a partir de DMF, THF, diclorometano ou 1,4- dioxano à RT (temperatura ambiente) durante a noite para obter o composto de fórmula 11.
Etapa 5: Preparação do composto de fórmula 12
[0062] O composto de fórmula 11 é reduzido usando agentes redutores, como borohidreto de sódio, em um solvente, como metanol, etanol, à temperatura na faixa de 25ºC a 30ºC por 1 a 2 horas para obter o composto de fórmula 12.
Etapa 6: Preparação do composto de fórmula (I) (em que A* é CH>2)
[0063] O composto de fórmula 12 é reduzido usando agentes redutores, como trietilsilano, na presença de ácido trifluoroacético à temperatura na faixa de -5 ºC a 5ºC por 1 a 2 horas para obter o composto de fórmula (1) (em que Aº é CH>2) Etapa 7: Preparação do composto de fórmula (1) (em que Rº é substituído com R*?)
[0064] O composto de fórmula (|) obtido na etapa 4 é reagido com R'º-B(OH), na presença de complexo de diclorometano de 1,1" Bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II)dicloreto em um solvente como 1,4- dioxano e um carbonato de potássio básico a uma temperatura na faixa de 90ºC a 110ºC por 2 a 4 horas para obter o composto de fórmula (1), (em que Rº é substituído com R*?).
Preparação de sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (1)
[0065] O composto de fórmula (1) pode opcionalmente ser convertido no seu sal farmaceuticamente aceitável por reação com o ácido ou derivado de ácido apropriado. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão evidentes aos técnicos no assunto. Os sais são formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico ou fosfórico ou ácidos orgânicos, por exemplo, oxálico, succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, málico, — tartárico, —benzoico, p-toluico, p-toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido metanossulfônico ou naftalenossulfônico.
Preparação de estereoisômeros do composto de fórmula (1)
[0066] Os estereoisômeros dos compostos de fórmula (|) podem ser preparados por uma ou mais formas convencionais apresentadas abaixo: a. Um ou mais reagentes podem ser usados na sua forma opticamente ativa.
b. Catalisador opticamente puro ou ligantes quirais juntamente com catalisador de metal podem ser empregados no processo de redução. O catalisador de metal pode ser ródio, rutênio, índio e afins. Os ligantes quirais podem ser preferencialmente fosfinas quirais.
c. A mistura de estereoisômeros pode ser resolvida por meio de métodos convencionais, como a formação de sais diastereisoméricos com ácidos quirais ou aminas quirais ou aminoálcoois quirais, ou aminoácidos quirais. A mistura resultante de diastereoisômeros pode então ser separada por meio de métodos como cristalização fracionada, cromatografia e afins, que é seguida por uma etapa adicional de isolamento do produto opticamente ativo do material/sal resolvido.
d. A mistura de estereoisômeros pode ser resolvida por meio de métodos convencionais, como resolução microbianay ao resolver os sais diastereoisoméricos formados com ácidos quirais ou bases quirais. Os ácidos quirais que podem ser empregados podem ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido lático, ácido canforsulfônico, aminoácidos e afins. As bases quirais que podem ser empregadas podem ser alcaloides cincona, brucina ou um aminoácido básico, como lisina, arginina e afins.
[0067] Em outra modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável adequado inclui cloridrato, bromidrato, oxalato, fumarato, tartarato, maleato e succinato.
[0068] Em outro aspecto da presente invenção, o composto de fórmula (I) são moduladores alostéricos positivos para receptor muscarínico M1.
[0069] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para tratar doença ou distúrbio relacionado a partir do distúrbio cognitivo, esquizofrenia, dor ou distúrbio do sono, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de compostos de fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0070] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para tratar doença de Alzheimer compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de compostos de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0071] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento da doença de Alzheimer, incluindo doença de Alzheimer leve, doença de Alzheimer moderada, doença de Alzheimer grave, doença de Alzheimer de leve a moderada ou doença de Alzheimer de moderada a grave, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de compostos de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0072] Ainda em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao composto de fórmula (I|) para uso no tratamento de doença ou distúrbio selecionado a partir de distúrbio cognitivos, esquizofrenia, dor ou distúrbio do sono.
[0073] Ainda em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso do composto de fórmula (Il) na fabricação de medicamento para o tratamento de doenças ou distúrbio selecionado a partir de distúrbio cognitivo, esquizofrenia, dor ou distúrbio do sono.
[0074] Ainda em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso do composto de fórmula (Il) na fabricação de medicamento para o tratamento de doenças ou distúrbio selecionado a partir de distúrbio cognitivo.
[0075] Ainda em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso do composto de fórmula (Il) na fabricação de medicamento para o tratamento da doença de Alzheimer.
[0076] Ainda em outra modalidade, a presente invenção refere-se à combinação do composto de fórmula (Il) com um ou mais outros agentes terapêuticos inibidores de acetilcolinesterase e antagonista do receptor NMDA.
[0077] Em outra modalidade, o composto de fórmula (|) da presente invenção pode ser usado em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos no tratamento de doenças ou distúrbios para os quais o composto de fórmula (1) da presente invenção tem utilidade. Exemplos das combinações dos compostos da presente invenção incluem a combinação com os agentes terapêuticos para o tratamento da doença de Alzheimer, por exemplo inibidores de acetilcolinesterase, tais como galantamina, rivastigmina, donepezila e tacrina; e antagonista do receptor NMDA, como memantina.
[0078] Ainda em outra modalidade, a presente invenção refere-se à combinação do composto de fórmula (|) com pelo menos um agente terapêutico selecionado a partir de galantamina, rivastigmina, donepezila, tacrina e memantina.
[0079] Ainda em outra modalidade, a presente invenção refere-se à combinação do composto de fórmula (Il) com um ou mais outros agentes terapêuticos inibidores de acetilcolinesterase e antagonista do receptor NMDA para uso no tratamento de distúrbio cognitivo, esquizofrenia, dor e distúrbio do sono.
[0080] Ainda em outra modalidade, a presente invenção refere-se à combinação do composto de fórmula (|) com um ou mais outros agentes terapêuticos inibidores da acetilcolinesterase e antagonista do receptor NMDA para uso no tratamento da doença de Alzheimer.
[0081] Ainda em outro aspecto, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica do composto de fórmula (1). Para usar o composto de fórmula (1), ou seus estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em terapia, eles serão normalmente formulados em uma composição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica padrão.
[0082] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são diluentes, desintegrantes, ligantes, lubrificantes, deslizantes, polímeros, agentes de revestimento, solventes, cossolventes, conservantes, agentes umectantes, agentes espessantes, agentes antiespumantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, antioxidantes, corantes, solubilizadores, plastificante, agentes dispersantes e afins. Os excipientes são selecionados a partir de celulose microcristalina, manitol, lactose, amido pré-gelatinizado, glicolato de amido sódico, amido de milho ou derivados do mesmo, povidona, crospovidona, estearato de cálcio, monoestearato de glicerila, palmitostearato de glicerila, talco, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio, estearilfumarato de sódio, estearato de zinco, ácido esteárico ou óleo vegetal hidrogenado, goma arábica, magnésia, glicose, gorduras, ceras, óleos naturais ou endurecidos, água, solução fisiológica de cloreto de sódio ou álcoois, por exemplo, etanol, propanol ou glicerol, soluções de açúcar , tais como soluções de glicose ou soluções de manitol e afins ou uma mistura dos vários excipientes.
[0083] Ainda em outro aspecto, os compostos ativos da invenção podem ser formulados na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, pó, grânulos, pellets, adesivos, implantes, películas, líquidos, semissólidos, géis, aerossóis, emulsões, elixires e afins. Tais composições farmacêuticas e processos para a sua preparação são bem conhecidos na técnica.
[0084] Ainda em outro aspecto, a composição farmacêutica da presente invenção contém 1 a 90%, 5 a 75% e 10 a 60% em peso dos compostos da presente invenção ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. A quantidade dos compostos ativos ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos na(s) composição(ões) farmacêutica(s) pode variar de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg ou de cerca de 5 mg a cerca de 400 mg ou de cerca de 5mga cerca de 250 mg ou de cerca de 7 mg a cerca de 150 mg ou em qualquer intervalo dentro do intervalo mais amplo de 1 mg a 500 mg.
[0085] A dose dos compostos ativos pode variar dependendo de fatores como idade e peso do paciente, natureza e gravidade da doença a ser tratada e outros fatores. Portanto, qualquer referência em relação à quantidade farmacologicamente eficaz dos compostos de fórmula geral (1), estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos refere-se aos fatores mencionados acima.
[0086] As seguintes abreviações são usadas na presente invenção: AMP : Monofosfato de adenosina AUC : Área sob a curva Cmax : Concentração máxima CDCI3 : Clorofórmio deuterado DCM : Diclorometano DCC : N, N'-Diciclohexilcarbodiimida DIPEA : N, N-Diisopropilmetilamina DMF : N, N-Dimetilformamida DMSO : Dimetilsulfóxido EC5so : Meia concentração eficaz máxima EDC : Dicloroetano EtOAc : Acetato de etila HATU : Hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1H- benzotriazolila-1-ila)-1,1,3,3-tetrametilurônio HCl : Ácido clorídrico H2O : Água h : hora(s) H25O4 : Ácido sulfúrico K2CO3 : Carbonato de potássio LC-MS/MS : Cromatografia líquida-espectrometria de massa/espectrometria de massa NaBH, : Borohidreto de sódio NaHCO;3 : Bicarbonato de sódio NaOH : Hidróxido de sódio Na2SO, : Sulfato de sódio NHaCI : Cloreto de amônia RT : Temperatura ambiente (25-30 ºC) ROA : Via de administração p.o : Por via oral T : Temperatura THF : Tetrahidrofurano Ti : Tempo de meia-vida
EXEMPLOS
[0087] Os compostos da presente invenção foram preparados de acordo com os seguintes procedimentos experimentais, usando materiais e condições apropriadas. Os exemplos a seguir são fornecidos apenas a título ilustrativo, mas não se limita ao escopo da presente invenção. Preparação de Intermediários: Intermediário 1: 1-(4-Bromofenil)-prop-2-in-1-ona (1-1)
VÁ
O Oo Etapa 1: Síntese de 1-(4-bromofenil)-prop-2-in-1-ol
VÁ OX. OH
[0088] A uma solução agitada de 4-bromobenzaldeído (3,0 g, 16,2 mmol) em THF seco (324 mL), resfriado a O ºC, uma solução de brometo de etinilmagnésio (0,5 M, 34,0 mL) foi adicionada gota a gota durante um período de 10 minutos. Após 1 hora às O ºC, a mistura de reação foi suprimida pela adição de solução aquosa e saturada de NHaCI. As duas camadas foram separadas e camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca sobre Na2SO, anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto de título.
[0089] Rendimento: 3,7 g; *H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 7,51 (d, J-8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5,41 (s, 1H), 2,66 (s, 1H), 2,24 (bs, 1H); Massa (m/z): 211, 213 (M+H)*. Etapa 2: Síntese de 1-(4-bromofenil)-prop-2-in-1-ona
[0090] A uma solução agitada de 1-(4-bromofenil)-prop-2-in-1-0l (3,6 g, 17,3 mmols) em acetona (10,0 mL) resfriada a O ºC, uma solução de trióxido de cromo (1,15 g, 11,5 mmols) em uma mistura de H2O (3,5 mL) e H2SOa (1,0 mL) foi adicionado gota a gota. Após agitação durante 2 horas à RT, a mistura de reação foi transferida para o funil de separação contendo água e clorofórmio. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CHCl3. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca sobre Na>2SO, anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto de título.
[0091] Rendimento: 3,1 g (86 %); *H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,66 (d, ] = 8,3 Hz, 2H), 3,44 (s, 1H); Massa (m/z): 209, 211 (M+H)*.
[0092] Seguindo o protocolo de duas etapas como mencionado acima, as cetonas etinil arila substituídas diferentemente foram sintetizadas e usadas em reações subsequentes para obter os compostos M1 PAM finais correspondentes.
Intermediário 2: Brometo de 1-etoxicarbonilmetil-piridazín-1-io (1-2) o, — o Er
NGS
[0093] A uma solução agitada de piridazina (1,0 g, 12,5 mmol) em EtOAc (25,0 mL), resfriada a O ºC, foi adicionado bromoacetato de etila (1,54 mL, 13,8 mmols) gota a gota. Após agitação durante 16 horas à RT, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O sólido obtido foi triturado com éter solvente, seco sob vácuo para obter o composto de título.
[0094] Rendimento: 2,6 g (86%); *H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): 8 10,04 (d, 5,7 Hz, 1H), 9,73 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 5,7, 7,8 Hz, 1H), 8,76 (dd, | = 5,0, 7,8 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,28(q, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H); Massa (m/2): 167,1 (M+H)*.
Exemplo 1: N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-4-bromobentzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina- 7-carboxamida o L ou
SS Br Etapa 1: Síntese de 5-(4-bromobenzoil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-7- carboxilato de etila
[0095] A uma solução agitada de 1-(4-bromofenil)-prop-2-in-1-ona (1-1) (3,1 8, 15,0 mmol) em THF seco (60,0 mL), resfriado a O ºC, KxCO3 (3,53 g, 25,6 mmols), seguido de brometo de 1-etoxicarbonilmetila-piridazin-1-io (1-2) (3,718, 15,1 mmols) foi adicionado. Após agitação durante 16 horas à RT, a mistura de reação foi diluída com água e EtOAc. As duas camadas foram separadas e camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca sobre Na2SO. anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto de título.
[0096] Rendimento: 3,4 g (60%); *H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 8,87 (d, 9,0 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,69 (d J = 8,3 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 4,4, 9,0 Hz, 1H), 4,46 (q, 2H), 1,43 (t, | = 7,1 Hz, 3H); Massa (m/z): 373,0, 375,0 (M+H)*.
Etapa 2: Síntese de 5-[(4-bromofenil)-hidroximetil)pirrolo[1,2- blpiridazina-7-carboxilato de etila
[0097] A uma solução agitada de 5-(4-bromobenzoil)-pirrolo[1,2- b]lpiridazina-7-carboxilato de etila obtida na etapa acima (3,4 g, 9,1 mmol) em etanol (45,0 mL), NaBHa (1,04 g, 27,5 mmols) foi adicionado a O ºC. Após agitação durante 2 horas à RT, a mistura de reação foi diluída com água e CHCl3. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CHCl3. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, seca sobre Na2SO, anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto de título.
[0098] Rendimento: 3,4 g (100%); *H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8,37 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,79 (dd, J] = 4,4, 9,0 Hz, 1H), 6,12 (d, J) = 3,0 Hz, 1H), 4,42 (q, 2H), 2,29 (d, J =3,0 Hz, 1H), 1,4 (t, J) = 7,1 Hz, 3H); Massa (m/z): 374,9, 376,9 (M+H)*.
Etapa 3: Síntese de 5-(4-bromobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-7- carboxilato de etila
[0099] A uma solução agitada de 5-[(4-bromofenil)- hidroximetil]pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxilato de etila obtida na etapa acima (3,4 g, 9,1 mmols) em ácido trifluoroacético (7,1 mL), trietilsilano (3,2 mL, 20,3 mmol) foi adicionado a —10 ºC. Após agitação durante 1 hora à O ºC, a mistura de reação foi diluída com 10% de solução aquosa de NaHCO;3 e EtOAc. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CHClI3. À camada orgânica combinada foi lavada uma com solução de salmoura, seca sobre Na2SO, anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto de título.
[00100] Rendimento: 1,96 g (59%); *H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8,34 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J) =7,8 Hz, 1H), 7,42 (d, | = 8,1 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,74 (dd, ] = 4,4 Hz, 9,0 Hz, 1H), 4,43 (q, 2H), 4,05 (s, 2H), 1,41 (t, 3H); Massa (m/z): 358,8, 360,8 (M+H)*.
Etapa 4: Síntese de ácido 5-(4-bromobentzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-7- carboxílico
[00101] A uma solução agitada de 5-(4-bromobentzila)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxilato de etila obtida na etapa acima (0,029 g, 0,08 mmol) em 2:1 de mistura de H7O e etanol (1,0 mL), NaOH (0,0065 g, 0,16 mmol) foi adicionado a O ºC. Após agitação durante 2 horas à temperatura de refluxo, a mistura de reação foi arrefecida até à RT, acidificada com 2N de HCl e extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, seca sobre Na72SO. anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto de título.
[00102] Rendimento: 0,034 g (100%); *H-NMR (400 MHz, CDCI3): ô 12,0 (bs, 1H), 8,26 (d, 1 = 4,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J) = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 (d J = 8,1 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,83 (dd, J] = 4,4 Hz, 9,0 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H); Massa (m/z): 331,2, 333,3 (M+H)*.
Etapa 5: Síntese de N-(cis-1S,2S-2-hidroxiciclohexil)-5-(4-bromobenzil)- pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida
[00103] A uma solução agitada de ácido 5-(4-bromobentzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxílico obtido na etapa acima (34 mg, 0,1 mmol) em DCM (1,1 mL), DIPEA (0,05 mL, 0,3 mmol), cloridrato de 1-aminociclohexano! (15,6 mg, 0,1 mmol) e TBTU (36,0 mg, 0,11 mmol) foram adicionados na sequência a O ºC. Após agitação durante 16 horas à RT, a mistura de reação foi diluída com água e DCM. As duas camadas foram separadas e camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada uma com solução de salmoura, seca sobre Na72SO, anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto de título.
[00104] Rendimento: 37,0 mg (86%); *H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 9,01 (d, J =6,3 Hz, 1H), 8,18 (d, | = 4,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,07 (d, ) = 8,3 Hz, 2H), 6,7 (dd, 4.1, 8,9 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,53-3,48 (m, 1H), 2,14-2,10 (m, 2H), 1,78- 168 (m, 2H), 1,48-1,35 (m, 4H); Massa (m/z): 428,2, 430,4 (M+H)*.
[00105] O Exemplo 2 ao Exemplo 31 a seguir foram preparados seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 1 usando cetonas etinil arila substituídas e intermediário |-2 com algumas variações não-críticas.
?H-NMR (400 MHz, CDCI3): ô & un | /902(dJ=63Hz 1H)820(d) No, N =3,4 Hz, 1H), 7,88 (d, | = 8,9 Hz, = >)N XY F 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31-7,23 (m A =. 2H), 6,94 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, 9,0 Hz, 4,4 Hz, 1H), 4,07 (s, Exemplo 2 br 2H), 3,96-3,88 (m, 1H), 3,54- N-(cis-1S,2S-2- 3,48 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 2H), Hidroxiciclohexil)-5-(5- 1,78-1,75 (m, 2H), 1,51-1,30 (m, bromo-2-fluorobenzil)- | 4H); Massa (m/z): 446,1, 448 pirrolo[1,2-b]piridazina- | (M+H)*. 7-carboxamida 2H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 8,99 x un |] (dJ=63H2/1H)818(dJ=42 No, x Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,3 Hz, 1H), Ze >Yx XY 7,5 (s, 1H), 7,43 (t, ) = 7,7 Hz,
BS TR F 1H), 6,9 (d, ) = 9,4 Hz, 1H), 6,86 Br (d,J=8,3 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = Exemplo 3 N-(cis-1S,2S-2- 8,7 Hz, 4,4 Hz, 1H), 4,04 (d, 2H), Hidroxiciclohexil)-5-(4- 3,95-3,87 (m, 1H) 3,53-3,46 (m, bromo-3-fluorobenzil)- 1H), 2,12-2,06 (m, 2H), 1,71- pirrolo[1,2-b]piridazina- | 1,74 (m, 2H), 1,46-1,23 (m, 4H); 7-carboxamida Massa (m/z): 446,0, 448,1 (M+H)*.
?H-NMR (400 MHz, CDCI3): & x un | |904(dJ=63Hz/1H)816(d) “x O =3,2 Hz, 1H), 7,79 (d, 1 =9,2 Hz, é DS 1H), 7,54 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,96 A =. (d, J = 8,2 Hz, 1H) 6,69-6,65 (m, o 2H), 4,55 (t, J] = 8,6Hz, 2H), 4,21 Exemplo 4 (d, ) = 3,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), N-(cis-1S,2S-2- 3,95-3,89 (m, 1H) 3,54-3,48 (m, Hidroxiciclohexil)-5-(2,3- | 1H), 3,16 (t, ) = 8,6 Hz, 2H), 2,14- dihidrobenzofuran-5- 2,07 (m, 2H), 1,79-1,76 (m, 2H), ilmetil)-pirrolo[1,2- 1,55-1,25 (m, 4H); Massa (m/2z): blpiridazina-7- 392,0 (M+H)*. carboxamida H-NMR (400 MHz, CDC): & É g r 8,99 (d, J) = 6,2 Hz, 1H), 8,28 (s, RO 1H), 8,21 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,76 SW Es (d, J) = 9,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), = 7,38 (d, ] = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J Exemplo 5 À Z Br | =8,1 Hz, 1H), 6,75 (dd, J =9,0 Hz, N-(cis-15,25-2- 4,4 Hz, 1H), 4,08 (s,2H), 4,03 (d, Hidroxiciclohexil)-5-(2- |) = 3,4 Hz, 1H), 3,97-3,89 (m, bromo-piridin-5-ilmetil)- | 1H), 3,53-3,48 (m, 1H), 2,13- pirrolo[1,2-b]piridazina- | 2,08 (m, 2H), 1,79-1,76 (m, 2H), 7-carboxamida 1,51-1,27 (m, 4H); Massa (m/2z): 429, 431,1 (M+H)*.
H-NMR (400 MHz, CDC): & oH N & 9,03 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J A. N = 4,2 Hz, 1H), 7,78 (d, ) = 9,2 Hz, S As 1H), 7,56 (s, 1H), 7,21 (t, | = 7,6
O Hz, 1H), 6,8 (d, J) = 7,5 Hz, 1H), 6,75-6,72 (m, 2H), 6,68 (dd, J = Exemplo 6 N-(cis-1S,28-2- 9,0Hz, 4,4 Hz, 1H), 4,2 (d J =3,5 Hidroxiciclohexil)-5-(3- — | Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,95-3,9 metoxibenzil)- (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,54-3,49 pirrolo[1,2-b]piridazina- | (m, 1H), 2,14-2,07 (m, 2H), 1,79- 7-carboxamida 1,76 (m, 2H), 1,45-1,25 (m, 4H); Massa (m/z): 380,1 (M+H)*. ?H-NMR (400 MHz, CDCI3): ô & an É |[9,01(dJ=4/7H2,1H),819(t] No, x | =1,2 Hz, 1H), 7,88 (d, | = 8,9 Hz, FÃ xy XY 1H), 7,53 (s, 1H), 7,14-4,08 (m, A = 1H), 6,81-6,71 (m, 3H), 4,14 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,96- Exemplo 7 F F 3,88 (m, 1H), 3,53-3,47 (m, 1H), N-cis-15,25-2- 2,13-2,06 (m, 2H), 1,78-1,75 (m, Hidroxiciclohexi!)-5-(2,4- 2H), 1,51-1,25 (m, 4H); Massa difluorobenzil)- (m/2): 386,1 (M+H)*. pirrolo[1,2-b]piridazina- 7-carboxamida o ou |*H-NMR (400 MHz, CDCIs): 8 do, 9,02 (6,3 Hz, 1H), 8,18 (d, | = 4,4 Fx NX Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), ATA 7,53 (s, 1H), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,97 (t, | = 8,6 Hz, 2H), 6,7 (dd, J Exemplo 8 e 4,4, 9,0 Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), N-(eis-15,25-2- 4,08 (s, 2H), 3,96-3,89 (m, 1H), Hidroxiciclohexil)-5-(4- 3,53-3,49 (m, 1H), 2,14-2,07 (m, fluorobentzil)-pirrolo[1,2- 2H), 1,79-1,76 (m, 2H), 1,48- blpiridazina-7- 1,25 (m, 4H); Massa (m/2): 368,3 carboxamida (M+H)J*. J1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 901 à un E |(dJ=63H21H)819(dJ=44 " O Hz, 1H), (7,91 (d, ] = 9,0 Hz, 1H), NA 7,5 (s, 1H), 7,03-6,9 (m, 3H), 6,9 SS (dd, 1 =4,4,9,0 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,96-3,88 (m, 1H), 3,52-3,5 Exemplo 9 r (m, 1H), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,78- ' 1,75 (m, 2H),1,50-1,27 (m, 4H); N-cis-15,25-2- Massa (m/z): 386,1 (M+H)*. Hidroxiciclohexil)-5-(2,3- difluorobenzil)- pirrolo[1,2-b]piridazina- 7-carboxamida
2H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 9,0 q à E (d, J = 6,08 Hz, 1H), 8,16 (d, J = No, ASA Õ 3,1 Hz, 1H), 7,74 (d, | = 8,9 Hz, SW Es 1H), 7,51 (s, 1H), 6,88-6,81 (m, r 3H), 6,68 (dd, J = 4,4 Hz, 8,9 Hz, Exemplo 10 $ 1H), 4,02 (s, 2H), 3,94-3,89 (m, N-(cis-15,25-2- 1H), 3,83 (s, 3H), 3,52-3,46 (m, Hidroxiciclohexil)-5-(3- — | 1H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,76- fluoro-4-metoxibenzil)- | 1,74 (m, 2H), 1,49-1,23 (m 4H); pirrolo[1,2-b]piridazina- | Massa (m/z): 398,1 (M+H)*. 7-carboxamida 2H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 9,0 e un FP l(dJ=6/4H21H),8,27-8,23(m, No, v Õ 2H), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,56 e Ds TN (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,05 (d, ) = DS = 4,9 Hz, 1H), 6,7(d, ) = 9,0 Hz, 1H), = À Y 4,11 (s, 2H), 3,98-3,93 (m, 2H), 7 Exemplo 11 3,52 (bs, 1H), 2,15-2,1 (m, 2H), º 1,8-1,77 (m, 2H), 1,49-1,32 (m, N-(cis-1S,2S-2- 4H); Massa (m/z): 385,1 (M+H)*. Hidroxiciclohexil)-5-(2- cloro-piridin-4-ilmetil)- pirrolo[1,2-b]piridazina- 7-carboxamida om —|*H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 O, No, 9,03 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,19 (d, PSA =4,1 Hz, 1H), 7,52 (d, | = 8,9 Hz, AU. o-— | 1H), 7,55 (s, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,78 (d, | = 8,04 Hz, 1H), Exemplo 12 F 6,73-6,67 (m, 2H), 4,13 (d, J=3,6 N-(cis-1S,2S-2- Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,96-3,89 Hidroxiciclohexil)-5-(4- (m, 1H) 3,81 (s, 3H), 3,55-3,48 fluoro-3-metoxibenzil)- (m, 1H), 2,14-2,08 (m, 2H), 1,79- pirrolo[1,2-b]piridazina- 1,76 (m, 2H), 1,49-1.28 (m, 4H); 7-carboxamida Massa (m/z): 398,1 (M+H)*. H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 o un E /901(s1H),816(s 1H),7,90(d, No, Í J=8,9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,16
N CA xr XY (m, 2H), 7,03-7,0 (m, 2H), 6,72
DS A (dd, J =7,3 Hz, 2,8 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,91-3,90 Exemplo 13 F (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,13-2,06 N-(cis-1S,2S-2- (m, 2H), 1,78-1,75 (m, 2H), 1,50- Hidroxiciclohexil)-5-(2- 1,27 (m, 4H); Massa (m/z): 368,2 fluorobenzil)-pirrolo[1,2- | (M+H)* b]piridazina-7- carboxamida om *H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 O. H Dor, 9,02 (d, | = 6,08 Hz, 1H), 8,17 (d,
N ÉS 1 = 4,24 Hz, 1H), 7,88 (d, 1 = 9,0 SS = Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,07 (t, J| = é | 8,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 9,0 Hz, Exemplo 14 F 4,4Hz, 1H), 6,4 (d, J =9,5 Hz, 2H), N-(cis-1S,25-2- (eis 4,38 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,98- Hidroxiciclohexil)-5-(2- idroxiciclohexil)-5-( 3,87 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,52- fluoro-4-metoxibenzil)- uoro-A-metoxibenzil)- | 259 (m 1H), 2,13-2,06 (m, 2H), irrolor1,2-blpiridazina- pirrolo[1,2-bJpiridazina- | 72 175 (m, 2H), 1,50-1,26 (m, 7-carboxamida. caroxamida 4H); Massa (m/2): 398,1 (M+H)". H-NMR (400 MHz, CDCI3): ô o un É |901(dJ=5,1H2,1H),820(d) Ne, NR =3,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, CA y XY 1H), 7,53 (s, 1H), 7,14-7,04 (m, BS = 1H), 7,02-6,91 (m, 2H), 6,72 (dd, ;» |1=9,0 Hz, 4,4 Hz, 1H), 4,13-4,07 Exemplo 15 ' (m, 3H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,54- N-cis-15,25-2- 3,49 (m, 1H), 2,36-2,28 (m, 2H), Hidroxiciclohexil)-5-(3,4- | 1,79-1,76 (m, 2H), 1,51-1,25 (m, difluorobenzil)- 4H); Massa (m/z): 386,1 (M+H)*. pirrolo[1,2-b]piridazina- 7-carboxamida
!H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 9,0 & E 9H —|(djJ=6,4Hz 1H), 8,29(dJ=1,8 AA Õ Hz, 1H), 8,22 (d, J = 4,1 Hz, 1H), SW Es 7,77 (d, ] = 9,0 Hz, 1H), 7,53 (s, = 1H), 7,43 (d, J) = 8,1 Hz 1H), 7,23 Vo [141281 H2, 1H), 6,75 (dd, ) = Exemplo 16
N-(cis-15,25-2- 9,1 Hz, 4,5 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), Hidroxiciclohexil)-5-(2- 4,03 (bs, 1H), 3,97-3,89 (m, 1H), cloro-piridin-5-ilmetil)- 3,54-3,51 (m, 1H), 2,14-2,08 (m, pirrolo[1,2-b]piridazina- | 2H), 1,79-1,76 (m, 2H), 1,51- 7-carboxamida 1,25 (m, 4H); Massa (m/z):
385,0, 387,0 (M+H)*. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): & RW E 8,91 (d, | = 8,0 Hz, 1H), 8,29 (d, A.
N O =1,92 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 3,2 Hz, S Es º [1H),7,76(d,J=8,8Hz,1H),7,52 = (s, 1H), 7,44 (d, J) = 8,1 Hz, 1H), V & 9 7,22 (d,J=8,2 Hz, 1H), 6,73 (dd,
Exemplo 17 N-(Tetrahidropiran-4-il)- |) =9,0,4,4Hz, 1H), 4,33-4,29 (m, 5-(2-cloropiridin-5- 1H), 4,09 (s, 2H), 4,02-3,97 (m, ilmetil)-pirrolo[1,2- 2H), 3,61-3,55 (m, 2H), 2,06- b]lpiridazina-7- 2,03 (m, 2H), 1,71-1,65 (m, 2H); carboxamida Massa (m/z): 3711, 3731 (M+H)*.
RA 9H [!H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 Av N Õ 9,02 (d, J =7,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J SS =4,0 Hz, 1H), 7,93 (d, | = 12,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,98 (t, | = 10,8 Hz, 1H), 6,83-6,68 (m, 3H), 4,11
F Exemplo 18 PP (s, 2H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,54-3,46 (m, 1H), 2,14- N-(cis-1S,2S-2- 2,06 (m, 2H), 1,78-1,75 (m, 2H), Hidroxiciclohexil)-5-(2- 1,52-1,25 (m, 4H); Massa (m/2z): fluoro-3-metoxibenzil)- 398,2 (M+H)*. pirrolo[1,2-b]piridazina- 7-carboxamida H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 K x 9H |9,03(d,J=8,0Hz, 1H), 8,19(d,)
2. À O =5,6Hz, 1H), 7,78 (d, | = 12,4 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,2-7,1 (m, 1H),
DS TZ 6,99 (d, ] = 10,4 Hz, 1H), 6,91- 6,83 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 12,0, Exemplo 19 1, — 6,0 Hz 1H), 4,11 (s, 2H), 3,98- N-(cis-15,25-2- 3,88 (m, 1H), 3,54-3,47 (m, 1H), Hidroxiciclohexil)-5-(3- — | 2,15-2,08 (m, 2H), 1,79-1,46 (m, fluorobenzil)-pirrolo[1,2- | 2H), 1,53-1,26 (m, 4H); Massa blpiridazina-7- (m/2z): 368,2 (M+H)*. carboxamida
H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 PEA 9,03 (d, | = 6,1 Hz, 1H), 8,16 (d.J No, x | = 4,04, Hz, 1H), 7,76 (d, | = 8,9 ZÉ >yx NX Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,11 (dy J = A =, 7 8,3 Hz, 2H), 6,82 (d, | = 8,5 Hz, º 2H), 6,67 (dd, J=9,0Hz,J= 4,4 Exemplo 20 . N-(cis-18,25-2- Hz, 1H), 4,2 (d, | = 3,2 Hz, 1H), Hidroxiciclohexil)-5-(4- - | 4,05 (s, 2H), 3,96-3,88 (m, 1H), metoxibentzil)- 3,77 (s, 3H), 3,53-3,47 (m, 1H), pirrolo[1,2-b]piridazina- ) 2,14 (m, 2H), 1,78-1,75 (m, 2H), 7-carboxamida 1,38-1,25 (m, 4H); Massa (m/2z): 380,1 (M+H)*. H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 o ou 9,03 (d, J) = 6,3 Hz, 1H) 8,18 (d, J
R x í = 4,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,2 Hz, Z[ >Y XY DS 1H), 7,76 (d, ) = 9,2 Hz, 1H), 7,7 O (s, 1H), 7,6-7,58 (m, 3H) 7,29- 1621 = / | 7,26 (m, 2H), 6,69 (dd, | = 9,1, Exemplo ; N-(cis-15,25-2- 4,5, 1H), 6,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), Hidroxiciclohexil)-5-(4- 4,15 (s, 2H), 3,97-3,89 (m, 1H), pirazol-1-ilbenzil)- 3,55-3,48 (m, 1H), 2,14-2,10 (m, pirrolo[1,2-b]piridazina- 2H), 1,79, 1,76 (m, 2H), 1,48- 7-carboxamida 1,27 (m, 4H); Massa (m/2): 415,9 (M+H)*.
% À "H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 N., Ne O 9,96 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,80 (s, Ze >N XY RS 0 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,61 O 7,59 (m, 3H), 7,29 (s, 2H), 6,68 Exemplo 22 = | (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,31 (m, N-(Tetrahidropiran-4-il)- 1H), 4,16 (s, 2H), 4,02-4,0 (m, 5-(4-pirazol-1-ilbenzil)- 2H), 3,63-3,57 (m, 2H), 2,08- pirrolo[1,2-b]piridazina- 2,05 (m, 2H), 1,73-1,69 (m, 2H); 7-carboxamida Massa (m/2z): 402,1 (M+H)*. "H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 À d om 9,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,87 (d, N. Õ =2,4 Hz, 1H), 8,17 (d, | = 3,6 Hz,
O N XY ND 1H), 7,85 (d, | = 10,8 Hz, 2H), Ss 7,77 (d, 1 = 12,0 Hz, 1H), 7,59 (s,
N | S | 1H), 7,49 (d,J=2,4 Hz, 1H), 7,28 Exemplo 23 | n(eico -2- N-(eis-15,25-2 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = Hidroxiciclohexil)-5-(4- idroxiciclohexil)-5-( 6,0, 12,0 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), tiazol-4ilbenzil)- 4,02-3,85 (m, 1H), 3,60-3,45 (m, pirrolo[1,2-b]piridazina- 1H), 2,20-2,05 (m, 2H), 1,83- 7-carboxamida 1,71 (m, 2H), 1,55-1,25 (m, 4H); Massa (m/z): 433,1 (M+H)*. QE om H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 Ny N Õ 9,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (d, WAS =4,8 Hz, 1H), 7,87 (d, )= 12,0 Hz, Exemplo 24 np |[1H),7,53(s, 1H),7,19(t,J=14,0 Br Hz, 2H), 7,04 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 6,0, 12,0 Hz, 1H),
N-(cis-1S,28-2- 4,06 (s, 2H), 4,0-3,86 (m, 1H), Hidroxiciclohexil)-5-(2- 3,60-3,45 (m, 1H), 2,20-2,04 (m, bromo-4-fluorobenzil)- 2H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,54- pirrolo[1,2-b]piridazina- | 1,23 (m, 4H); Massa (m/z): 7-carboxamida 446,0, 448,0 (M+H)*. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 Oo, H OH x.
Ó 9,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J RS =3,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J=12,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,22 (t, | = 10,8 rÁ Hz, 1H), 6,84 (t, J = 9,2 Hz, 1H), Exemplo 25 N-(cis-18,25-2- 6,77 (dd, J = 6,0, 12,0 Hz, 1H), Hidroxiciclohexil)-5-(2,3- 4,10 (s, 2H), 4,05 (bs, 1H), 4,0- difluoro-4-bromobentzil)- 3,86 (m, 1H), 3,60-3,45 (m, 1H), pirrolo[1,2-b]piridazina- 2,20-2,04 (m, 2H), 1,82-1,72 (m, 7-carboxamida 2H), 1,55-1,25 (m, 4H); Massa
(m/z): 464,1, 466,1 (M+H)*. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): & NR, pf |902(d1=7,2H2,1H),8,20(d,] 2x NY Õ =4,4 Hz, 1H), 7,76 (d,J=12,0 Hz, WA 1H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (d | = 8,0 x | Hz,1H),7,15-7,05 (m, 1H), 7,01
Exemplo 26
Br (t,J = 10,8 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 6,0, 12,0 Hz, 1H), 4,11 (bs, 1H), N-(cis-1S,28-2- 4,07 (s, 2H), 4,0-3,87 (m, 1H), Hidroxiciclohexil)-5-(3- 3,60-3,48 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, bromo-4-fluorobenzil)- 2H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,55-
pirrolo[1,2-b]piridazina- |1,21 (m, 4H); Massa (m/z): Er H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 o RN, OH |9,03(d,J=8,4Hz,1H),8,19(d,J AA Õ =4,0Hz, 1H), 7,78(d,J= 12,0 Hz, RW Es 1H), 7,54 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 2H), 6,73 (dd, Exemplo 27 Ss J = 6,0, 12,0 Hz, 1H), 4,14 (bs, N(cis-15,25-2- 1H), 4,08 (s, 2H), 4,0-3,87 (m, Hidroxiciclohexil)-5-(3- 1H), 3,59-3,46 (m, 1H), 2,20- bromobenzil)- 2,05 (m, 2H), 1,82-1,72 (m, 2H), pirrolo[1,2-b]piridazina- 1,55-1,24 (m, 4H); Massa (m/2z):
7-carboxamida 428,1, 430,1 (M+H)*. H-NMR (300 MHz, CDCI3): ô (o) 8 OH 9,02 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (d, AA Õ = 4,0 Hz, 1H), 8,22 (d, | = 4,0 Hz, RE 1H), 7,91 (d, J) = 12,0 Hz, 1H), RS 7,53 (s, 1H), 7,47 (d, ) = 10,0 Hz, a o 1H), 7,17 (dd, J = 6,4, 10,0 Hz, Exemplo 28 1H), 6,78 (dd, J = 6,0, 12,0 Hz, N-(cis-15,25-2- 1H), 4,21 (s, 2H), 4,06 (bs, 1H), Hidroxiciclohexil)-5-(2- 4,0-3,88 (m, 1H), 3,59-3,47 (m, cloropiridin-3-ilmetil)- 1H), 2,20-2,05 (m, 2H), 1,82- pirrolo[1,2-b]piridazina- 1,72 (m, 2H), 1,55-1,22 (m, 4H); 7-carboxamida Massa (m/z): 385,0, 387,0
(M+H)*.
!H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 9,0 NR OH |(dJ=88Hz 1H) 825(dJ=40 ENA Õ Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,76 (d, J = RAS 12,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,28 (Cd (d, ] = 10,0 Hz, 1H), 7,07 (d J = Exemplo 29 Br 6,0 Hz, 1H), 6,77 (dd, | = 6,0, N-(cis-1S,2S-2- 12,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 4,05- Hidroxiciclohexil)-5-(2- 3,85 (m, 2H), 3,60-3,48 (m, 1H), bromopiridin-4-ilmetil)- | 2,20-2,06 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, pirrolo[1,2-b]piridazina- | 2H), 1,55-1,22 (m, 4H); Massa
7-carboxamida (m/2z): 429,0, 431,1 (M+H)*. *H-NMR (400 MHz, CDCI3): ô 9,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,21 (d, NE oH j=3,6Hz 1H) 7,79(ddjJ=1,2, Nx NY Õ 8,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,28- AS O | 7,21(m, 1H), 6,99 (d, 1 =7,6 Hz, 1H), 6,94-6,83 (m, 2H), 6,74 (dd, EFE J=4,4, 9,2 Hz, 1H), 4,90 (d, J| =
Exemplo 30 N-(3- 2,8 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 4,10- Hidroxitetrahidropiran- | 3,98 (m, 3H), 3,70-3,60 (m, 1H), 4-i1)-5-(3-fluorobentzil)- 3,51 (dt, J = 2,8, 11,6 Hz, 1H), pirrolo[1,2-b]piridazina- | 3,23 (t,J=10,4 Hz, 1H), 2,08 (dd, 7-carboxamida J=2,4,12,8 Hz, 1H), 1,89 (ddd, J = 4,8, 12,0, 16,8 Hz, 1H); Massa (m/z): 370,2 (M+H)*.
1H-NMR (400 MHz, CDCIs): 8 o n O 9,13 (d, | = 5,6 Hz, 1H), 8,21 (d,J N. O = 3,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, | = 1,2, E INR o S& Aa 9,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (d J=8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, ) =8,0 Hz, Br | 2H), 6,74 (dd,J=4,4,9,2Hz, 1H), Exemplo 31 4,89 (d, J =2,8 Hz, 1H), 4,13-3,98 N-(3- (, 5H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,48 Hidroxitetrahidropiran- | (dt, J= 1,6, 11,6 Hz, 1H), 3,23 (t, 4-i1)-5-(4-bromobenzil)- | 1=10,8 Hz, 1H), 2,07 (dd, | = 4,4, pirrolo[1,2-b]piridazina- | 12,8 Hz, 1H), 1,89 (ddd, | = 4,8, 7-carboxamida 12,0, 16,8 Hz, 1H); Massa (m/z): 430,1, 432,1 (M+H)*. Exemplo 32: N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida NA x as Ss des
E Etapa 1: Síntese de 5-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxilato de etila
[00106] A uma solução agitada de 5-(4-bromobentzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxilato de etila, obtida na etapa 3 do exemplo 1 (1,0 g, 2,78 mmols) em 1,4-dioxano (27,8 mL), K2CO3 (0,58 g, 4,2 mmols), ácido 1- metilpirazol-4-borônico (0,42 g, 3,3 mmol) e H2O (5,6 mL) foram adicionados na sequência à RT. Após a desgaseificação por 10 minutos, foi adicionado complexo de diclorometano de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto (0,22 8, 0,27 mmol). A temperatura de reação foi aumentada para 100 ºC e agitada durante 3 h nessa temperatura. A mistura de reação foi resfriada à RT, filtrada através do leito de celite e lavada com EtOAc. O filtrado combinado foi lavado uma com água, seguido por salmoura, seco sobre Na2SO, anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto de título.
[00107] Rendimento: 496,0 mg (50 %); *H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8,33 (d,J=3,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,73 (d, J =6,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,20 (d, J =7,9 Hz, 2H) 6,73 (dd, J = 9,0, 4,36 Hz, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,1 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,41 (t, 3H); Massa (m/z): 361,1 (M+H)*.
Etapa 2: Síntese de ácido 5-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxílico
[00108] Para uma solução agitada de 5-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxilato de etila, obtido na etapa acima (049 g, 1,37 mmols) em uma mistura 2:1 de H2O e etanol (6,0 mL), NaOH (0,11 g, 2,75 mmols) foi adicionado a O ºC. Após agitação durante 2 horas à temperatura de refluxo, a mistura de reação foi arrefecida até à RT, acidificada com 2N de HCl e extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, seca sobre Na2SO, anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto de título.
[00109] Rendimento: 0,49 g (100 %); *H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 12,07 (s, 1H), 8,25 (d, J =3,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,42 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,2 (d, J=7,9 Hz, 2H), 6,82 (dd, J=8,9, 4,4 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,39 (s, 3H); Massa (m/z): 333,1 (M+H)*.
Etapa 3: Síntese de N-(cis-1S,2S-2-hidroxiciclohexil)-5-[4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida
[00110] A uma solução agitada de ácido 5-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxílico, obtido na etapa acima (492 mg, 1,48 mmols) em DCM (6,1 mL), DIPEA (0,7 mL, 3,9 mmol), cloridrato de 1- aminociclohexanol! (225,0 mg, 1,48 mmols) e TBTU (533,0 mg, 1,62 mmol) foram adicionados na sequência a O ºC. Após agitação durante 16 horas à RT, a mistura de reação foi diluída com água e DCM. As duas camadas foram separadas e camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada uma com solução de salmoura, seca sobre Na72SO. anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto de título.
[00111] Rendimento: 457,0 mg (72 %); *H-NMR (400MHz, CDCI3): 8 9,03 (d, J=6,52H2,1H), 8,17 (d, J=4,32Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,96Hz, 1H), 7,71 (s,1H) ,7,57 (d, j=2,96Hz, 2H), 7,38 (d, J=8Hz, 2H),7,19 (d, J=7,96H2z, 2H), 6,69 (dd, J=8,96Hz, 4,4Hz, 1H), 4,19 (d, J=3,5Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,91-3,89 (m, 1H), 3,55-3,48 (m, 1H), 2,14-2,08 (m, 2H), 1,79-1,76 (m, 2H), 1,51-1,31 (m, 4H); Massa (m/z): 430,3 (M+H)*.
[00112] O Exemplo 33 ao Exemplo 40 a seguir foram preparados seguindo o procedimento experimental descrito no Exemplo 32 com algumas variações não-críticas.
*H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 9,03 (d,J =6,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 4,3 o un OH “O Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (dd, | = N. x Ds 2,0, 8,9 Hz, 1H), 7,72 (d J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (tJ = *N X N 7,9 Hz, 1H), 6,99 (d, | = 7,8 Hz, Exemplo F As , 1H), 6,92 (d J = 12,0 Hz, 1H), 6,71 33 N-(cis-1S,2S-2- dd, J=4,4,9,0 Hz, 1H), 4,14 (d, Hidroxiciclohexil)-5-(3- ( 2, 1H) ( , , =2,7 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,94(s, fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol- , do 3H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,54-3,49 4-il)-benzil]-pirrolo[1,2- , 1H), 2,14-2,08 (m, 2H), 1,79- blpiridazina-7-carboxamida mm ) mm ) 1,76 (m, 2H), 1,49-1,27 (m, 4H); Massa (m/z): 448,2 (M+H)*. *H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 9,03 o H OH (d,J=6,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J =3,2 N, ANA Ô Hz, 1H), 7,92 (d, ) = 8,9 Hz, 1H), RAS 7,62 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (s, CN 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,04 (t, | =
F N Exemplo x 9,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 4,5, 9,1 34 N-(cis-15,25-2- Hz, 1H), 4,18 (d, ) = 3,4 Hz, 1H), Hidroxiciclohexil)-5-(2- 4,12 (s, 2H), 3,95-3,87 (m, 4H), fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol- |3 53.3 48 (m, 1H), 2,13-2,06 (m 4-il)-benzil]-pirrolo[1,2- 2H), 1,78-1,75 (m, 2H), 1,48-1,30 b]piridazina-7-carboxamida (m, 4H); Massa (m/z): 448,2 (M+H)*.
*H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 9,01 o H OH x “O (d,J=6,7 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,2 x TS (d, ) = 4,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), == 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, | = 8,8 Hz,
N PC YN Nx AX 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (d, | = 2Hz, Exemplo Ni 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 N-(cis-1S,2S8-2- (dd, J = 8,9 Hz, 4,4 Hz, 1H), 4,11 Hidroxiciclohexil)-5-[6-(1- (s, 2H), 3,94-3,92 (m, 5H), 3,54- metil-1H-pirazol-4-il)-piridin- 3,49 (m, 1H), 2,13-2,08 (m, 2H), 3-ilmetil]-pirrolo[1,2- 1,79-1,76 (m, 2H), 1,52-1,28 (m, blpiridazina-7-carboxamida 4H); Massa (m/z): 431,3 (M+H)*. *H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 9,02 o np OH “O (d,J=8,8 Hz, 1H), 8,20 (d, | = 4,4 Nº q x Hz, 1H), 7,92 (d, ] = 11,2 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,56 (s, r Y À 1H), 7,16 (t, ) = 9,6 Hz, 1H), 6,93 Exemplo F N ' (t, ) = 10,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 36 N-(cis-1S,2S-2- o , 6,0, 12,0 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), Hidroxiciclohexil)-5-[2,3- . . 3,95 (s, 3H), 3,94-3,85 (m, 1H), difluoro-4-(1-metil-1H- 3,60-3,45 (m, 1H), 2,20-2,02 (m, pirazol-4-il)-benzil]- | o 2H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,52-1,20 pirrolo[1,2-b]piridazina-7- . (m, 4H); Massa (m/z): 466,1 carboxamida (M+H)*.
OH *H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 9,04 o, H x “O (d,J=8,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 4,4 é "N «As Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (d, | = 11,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,55 (s,
F Exemplo 1H), 7,35 (d, ) = 9,6 Hz, 1H), 7,05- 7 37 No 6,95 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 6,4, / 12,0 Hz, 1H), 4,17 (bs, 1H), 4,10 N-(cis-1S,2S8-2- (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,94-3,85 (m, Hidroxiciclohexil)-5-(4- 1H), 3,60-3,45 (m, 1H), 2,20-2,02 fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol- (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,52- 4-il)-benzila]-pirrolo[1,2- 1,20 (m, 4H); Massa (m/z): 448,2 blpiridazina-7-carboxamida (M+H)*. !H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 9,05 %N À OH (d,J=8,8 Hz, 1H), 8,17 (d, | = 5,2 Ne Ô Hz, 1H), 7,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H),
FZ N N À AE 7,70 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,35-7,0 (m, 3H), 7,06 (d, J = Exemplo 9,6 Hz, 1H), 6,69 (dd, J) = 6,4, 12,0 38 AR Hz, 1H), 4,21 (bs, 1H), 4,12 (s,
JN P 2H), 4,0-3,85 (m, 1H), 3,92 (s, N-(cis-1S,2S-2- 3H), 3,60-3,45 (m, 1H), 2,20-2,05 Hidroxiciclohexil)-5-[3-(1- (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,55- metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- | 1,25 (m, 4H); Massa (m/2z): 430,2 pirrolo[1,2-b]piridazina-7- (M+H)*. carboxamida
!H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 9,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,20 (dy | = 1,20, 4,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J|= 1,6, O E oH 9,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,57 (s, ANA“ Ô 1H), 7,56 (s, 1H), 7,38 (d, | = 8,0 AF Hz, 2H), 7,20 (d, |] = 8,0 Hz, 2H), Ro 6,72 (dd, J = 4,8, 9,2 Hz, 1H), 4,92 Exemplo X x Nv /(djJ=2,8Hz 1H),4,11(s, 2H), ” N-(3-Hidroxitetrahidropiran- | 4,11-3,98 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 4-i1)-5-[4-(1-metil-1H-pirazol- | 3,68-3,60 (m, 1H), 3,51 (dt, J = 4-il)-benzil]-pirrolo[1,2- 1,6, 11,6 Hz, 1H), 3,23 (t, | = 10,4 blpiridazina-7-carboxamida | Hz, 1H), 2,07 (dd, ) = 2,4, 12,8 Hz, 1H), 1,86 (ddd, J = 4,8, 12,0, 16,8 Hz, 1H); Massa (m/z2): 432,2 (M+H)*.
o n OH 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 8,99 AA “O (d,J=8,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J =5,2 S Ass Hz, 1H), 8,25 (d, ) = 4,0 Hz, 1H), í Ds 7,92 (s, 1H), 7,76 (d, | = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45-7,38 (m, Exemplo (1 1 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,13-7,05 40 RP (m, 1H), 6,78 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, N-(cis-15,25-2- 1H), 4,22 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), Hidroxiciclohexil)-5-[2-(1- 3,96-3,88 (m, 2H), 3,60-3,48 (m, metil-1H-pirazol-4-il)-piridin- | 1H), 2,18-2,08 (m, 2H), 1,83-1,75 4-ilmetil]-pirrolo[1,2- (m, 2H), 1,55-1,25 (m, 4H); Massa blpiridazina-7-carboxamida | (m/2): 431,2 (M+H)*.
Exemplo 41: N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-3-(4-bromobenzil)-8-fluoroindolizina-1- carboxamida Br = E > —— CÇ 1 + Fo — Y — Br 3 No om 7 NE o 7 VE E 7 VE & À N. > À o o om = ” a n Etapa 1: Síntese de brometo de 1-[2-(4-bromofenil)-2-ox0-etil]-3- fluoropiridínio
[00113] A uma solução agitada de 3-fluoropiridina (0,8 g, 12,5 mmols) em EtOAc (49,2 mL), resfriada a O ºC, foi adicionado brometo de 4-bromofenacila (2,26 g, 8,2 mmols). Após agitação durante 16 horas à RT, os sólidos precipitados foram filtrados, lavados com éter solvente, secos sob pressão reduzida para obter o composto de título.
[00114] Rendimento: 0,85 g (35%); *H-NMR (300 MHz, DMSO): 8 9,36 (s, 1H), 8,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J] = 8,7 Hz, 2H), 6,49 (s, 2H); Massa (m/z): 294,1, 395,9 (M+H)*.
Etapa 2: Síntese de 3-(4-bromobenzoil)-8-fluoroindolizina-1-carboxilato de etila
[00115] A uma solução agitada de brometo de 1-[2-(4-bromofenil)-2-0x0- etil]-3-fluoropiridínio, obtida na etapa 1 (0,85 g, 2,8 mmols) em THF seco (11,5 mL) à RT, RT2CO;3 (0,58 g, 4,2 mmols) e propiolato de etila (0,31 mL, 3,1 mmols)
foi adicionado. Após agitação durante 16 horas à RT, a mistura de reação foi diluída com água e EtOAc. As duas camadas foram separadas e camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca sobre Na2SOa anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto de título.
[00116] Rendimento: 0,38 g (35%); *H-NMR (300 MHz, CDCI3):8 9,8 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73-7,65 (m, 4H),7,20-7,11 (m, 1H); 7,08-7,0 (m, 1H), 4,4 (q, 2H), 1,4 (t, J = 6,9 Hz, 3H); Massa (m/z): 390,0, 391,9 (M+H)*.
Etapa 3: Síntese de ácido 3-(4-bromobenzoil)-8-fluoroindolizina-1- carboxílico
[00117] A uma solução agitada de 3-(4-bromobenzoil)-8-fluoroindolizina-1- carboxilato de etila obtida na etapa 2 (0,2 g, 0,51 mmol) em 1:1 de mistura de H72O e etanol (5,0 mL), resfriada a O ºC, NaOH (0,041 g, 1,02 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 2 horas à temperatura de refluxo, a mistura de reação foi arrefecida até à RT, acidificada com 2N de HCl e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca sobre Na2SO, anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto de título.
[00118] Rendimento: 0,19 g (100%); *H-NMR (300 MHz, DMSO): 8 12,5 (bs, 1H) 9,7 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,82 (d, ) = 8,1, 2H),7,76 (d, J) = 8,1, 2H) 7,65 (s, 1H), 7,55-7,45 (m,1H), 7,36-7,25 (m, 1H); Massa ( m/z): 360,0, 362,0 (M+H)*.
Etapa 4: Síntese de N-(cis-1S,2S-2-hidroxiciclohexil)-3-(4-bromobenzoil)- 8-fluoroindolizina-1-carboxamida
[00119] A uma solução agitada de ácido 3-(4-bromobenzoil)-8- fluoroindolizina-1-carboxílico obtido na etapa 3 (175 mg, 0,48 mmol) em DCM (4,8 mL) e resfriada a OºC, DIPEA (0,12 mL, 0,72 mmol), cloridrato de 1-
aminociclohexanol (55,0 mg, 0,48 mmol) e HATU (183,0 mg, 0,48 mmol) foram adicionados na sequência. Após agitação durante 16 horas à RT, a mistura de reação foi diluída com água e DCM. As duas camadas foram separadas e camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca sobre Na72SO, anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto de título.
[00120] Rendimento: 180,0 mg (85%); *H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8 9,84 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18- 7,10 (m, 1H), 7,05-6,95 (m, 1H), 6,58 (bs, 1H), 3,92-3,82 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 2,18-2,02 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 2 H), 1,52-1,25 (m, 4H); Massa (m/2z): 459,0, 461,0 (M+H)*.
Etapa 5: Síntese de N-(cis-1S,2S-2-hidroxiciclohexil)-3-[(4- bromofenil)hidroximetil]-8-fluoroindolizina-1-carboxamida
[00121] A uma solução agitada de N-(cis-1S, 2S-2-hidroxiciclohexil)-3-(4- bromobenzoil)-8-fluoroindolizina-1-carboxamida obtida na etapa 4 (175,0 mg, 0,38 mmols) em metanol (7,6 mL), resfriada a O ºC, NaBHa (21,0 mg, 0,57 mmols) foi adicionado. Após agitação durante 2 horas à RT, a mistura de reação foi diluída com água e EtOAc. As duas camadas foram separadas e camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca sobre Na2SO, anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto de título.
[00122] Rendimento: 175,0 mg (100%); *H-NMR (300 MHz, CDCIs): 8 8,07 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,47-7,32 (m, 5H), 7,06 (bs, 1H), 6,78-6,67 (m, 1H), 6,63-6,53 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 4,38 (bs, 1H), 3,88-3,75 (m, 1H), 3,47-3,35 (m, 1H), 2,15-2,0 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,45-1,18 (m, 4H); Massa (m/z): 461,1, 463,1 (M+H)*.
Etapa 6: Síntese de N-(cis-1S,2S-2-hidroxiciclohexil)-3-(4-bromobenzil)-8- fluoroindolizina-1-carboxamida
[00123] A uma solução agitada de N-(cis-1S,2S-2-hidroxiciclohexil)-3-[(4- bromofenil)hidroximetil]-8-fluoroindolizina-1-carboxamida obtida na etapa 5 (170,0 mg, 0,36 mmol) em ácido trifluoroacético (0,29 mL, 3,6 mmols), resfriada a —10ºC, trietilsilano (0,12 mg, 0,79 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 1 horas à O ºC, a mistura de reação foi diluída com 10% de solução aquosa de NaHCO; e EtOAc. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CHCl3. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução de salmoura, seca sobre Na2SO, anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto de título.
[00124] Rendimento: 0,9 g (54%); *H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,03 (d, J =8,1 Hz, 2H), 6,74-6,52 (m, 3H), 4,16 (s, 2H), 3,91-3,80 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 2,18-2,02 (m, 2H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,45-1,25 (m, 4H); Massa (m/z): 445,1, 447,1 (M+H)*.
[00125] O Exemplo 42 ao Exemplo 47 a seguir foram preparados usando procedimento experimental descrito no Exemplo 41 com algumas variações não- críticas.
[e | srsane | csavisdo mato | 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): ô o H OH
F ÓÕ 7,57 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,50- Â TZ 7,10 (m, 6H), 6,80-6,65 (m, 2H), 6,60-6,50 (m, 1H), 4,86 Exemplo (bs, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,90- 42 N-(cis-18,25-2- 3,80 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, Hidroxiciclohexil)-3- 1H), 2,20-2,02 (m, 1H), 1,82- benzil-8-fluoroindolizina- 1,70 (m, 2H), 1,50-1,20 (m, L-carboxamida 4H); Massa (m/2): 367,3
(M+H)*. 2H-NMR (300 MHz,DMSO): 5 O 8,33 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,98 r NWA, om Í(dJ=63H2,/1H)/7,62(d,J= ASA 6,2 Hz, 1H), 7,40 (s,1H), 7,26 NA ci |(dJ=3,3Hz,1H),7,03(s, 1H), Exemplo > N 6,75-6,71 (m, 2H), 4,62 (d, J= 3 lnfoisis2s2 4,5 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,60 Hidroxiciclohexil)-3-(2- (bs, 1H), 3,14 (m, 1H), 1,89 cloropiridin-4-ilmetil)-8- (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,23 fluoroindolizina-1- (m, 4H); Massa (m/2): 402 carboxamida (MH).
2H-NMR (300 MHz,DMSO): & 7,91 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,57 O (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J= F o. “om No 8,4 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,88
CN SNL (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,77 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 6,7 — 6,66 (t, J = Exemplo OCH; 6,0 Hz, 1H), 4,63 (d, J =4,8 Hz, 44 N-(cis-1S,2S-2- 1H), 4,19 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), Hidroxiciclohexil)-3-(4- 3,57 (bs, 1H), 3,16 (m, 1H), metoxibenzil)-8- 2,68-2,63 (m, 2H), 2,0 — 1,89 fluoroindolizina-1- (m, 2H), 1,70 — 1,64 (m, 2H), carboxamida 1,35 — 1,20 (m, 2H); Massa (m/z): 397,0 (M+H)*. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 8,8 (s, 1H), 8,43- 8,37 (m, O. 1H), 8,16 (s, 1H), 7,92 (d, J = F q NH oH 8,1 Hz, 2H), 7,76 (d, J=8,1 Hz, = = Ss NA 1H), 7,59 (s, 1H), 7,28 (d, J = Ns, |8,1Hz, 2H), 6,95- 6,91 (t,J= Exemplo W 3 S |8,4 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,76 45 eico o. N-(eis-15,25-2 (d,J=5,4 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), Hidroxiciclohexi!)-3-(4- 3,51- 3,40 (m, 1H), 3,18 (bs, tiazol-4-il-benzil)-8- 1H), 2,1 2,03 (m, 2H), 1,77- fluoroindolizina-1- 1,71 (m, 2H), 1,43 1,25 (m, carboxamida 4H); Massa (m/z2): 450 (M+H)*.
H-NMR (400 MHz, CDCI3): ô o, AQ 8,34 (d, J = 4,8 1H), 7,98 (d, J E Song OP = 6,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,2
CAM SN a Hz, 1H), 7,405 (s, 1H), 7,26 (d, ( J=5,2 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), Exemplo N(3- 6,81 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,68 (d, 46 Hidroxitetrahidropiran- J=84 Hz, 1H), 4,96 (d, J=5,2 4-i1)-3-(2-cloropiridin-4- | Hz 1H), 4,37 (s, 2H), 3,85 Gs, ilmetil)-8- 2H), 3,81 (t, J = 10,4 Hz, 2H), fluoroindolizina-1- 3,45 — 3,40 (m, 1H), 3,06 (t J carboxamida = 10,4 Hz, 2H); Massa (m/z): 403,0 (M+H)*. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 o 7,59 (d,J = 6,8Hz, 1H), 7,21 (s, AQ 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), O, F no E 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,72 = = Ss NA (d, J=4,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,57-6,54 (m, 1H), Exemplo OCH; 4,89 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,14 47 N-(3- (s, 2H), 4,10-3,98 (m, 3H), Hidroxitetrahidropiran- 3,78 (s, 3H), 3,71-3,70 (m, 4-i1)-3-(4-metoxibenzil)- 1H), 3,52-3,45 (m, 1H), 3,28- 8-fluoroindolizina-1- 3,20 (m, 1H), 2,10-2,05 (m, carboxamida 1H), 1,90-1,78 (m, 1H); Massa (m/z): 399,0 (M+H)*.
Exemplo 48: N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-[4-(1-metil-1H-pirazo]|-4-il)-benzil]-8- fluoroindolizina-1-carboxamida rf QE o F NX o il TZ Õ “got Etapa 1 Ê Ez Õ .Ó =
JS Br SE x
[00126] A uma solução agitada de N-(cis-1S,2S-2-hidroxiciclohexi!)-3-(4- bromobentzil)-8-fluoroindolizina-1-carboxamida obtida na etapa 6 do exemplo 41 (30,0 mg, 0.06 mmol) em 1,4-dioxano (3,0 mL) à RT, Na2CO;3 (0,019 g, 0,18 mmol), ácido 1-metilpirazola-4-borônico (0,008 g, 0,06 mmol) e H2O (0,61 mL) foram adicionados na sequência. Após a desgaseificação por 10 minutos, foi adicionado complexo de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(I!)dicloreto (0,003 g, 0,003 mmol). A temperatura de reação foi aumentada para 100 ºC e agitada durante 3 h nessa temperatura. Após o resfriamento a mistura de reação à RT, foi filtrada através do leito de celite. EtOAc foi usado na lavagem do leito. O filtrado combinado foi lavado com água, seguido por salmoura, seco sobre Na2SO, anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto de título.
[00127] Rendimento: 8,2 mg (26%); *H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 7,72 (s, 1H), 7,57 (d,J=7,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,15 (d,J=8,1 Hz, 2H), 6,74-6,52 (m, 3H), 4,20 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 2,18-2,02 (m, 2H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,45-1,25 (m, 4H); Massa (m/z): 447,3 (M+H)*.
[00128] O Exemplo 49 ao Exemplo 51 a seguir foram preparados usando procedimento experimental descrito no Exemplo 48 com algumas variações não- críticas. 1H-NMR (400 MHz,CDCI3):5 O. AQ 8,4-8,37 (m, 1H), 7,7 (s, 1H), FE Wong OR 7,5-7,64 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), FZ 7,4 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,17
RNA (d, J = 11,6 Hz, 2H), 6,99 —
SN ty |6,92(m,1H),6,7(s,1H),5,80 Exemplo “x ao N(3- (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,15 (s, Hidroxitetrahidropiran-4- 2H), 4,10 — 4,06 (m, 1H), 4,0 il)-3-(4-(1-metil-1H- — 3,90 (m, 2H), 3,70-3,60 (m, pirazol-4-il)-benzil)-8- 1H), 3,52-3,45 (m, 1H), 3,28- fluoroindolizina-1- 3,19 (m, 1H), 2,10-2,02 (m, carboxamida 1H), 1,90-1,78 (m, 1H) ; Massa (m/z); 449,0 (M+H)+.
!H-NMR (400 MHz, DMSO): O. O 8 8,29 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), FE No 7,82—-7,78 (t,J=7,6 Hz, 2H), err 7,52 (d, J =7,2 Hz, 2H), 7,25
RN (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,06 (s, *N Exemplo Y Nº |1H),7,06 (t,J=84 Hz, 1H), 50 N-(Tetrahidropiran-4-il)-3- | 4,20-4,12 (m, 1H), 4,19 (s, (4-(1-metil-1H-pirazol-4- | 2H), 4,05-3,98 (m, 2H), 3,85 il)-benzil)-8- (s, 3H), 3,60-3,50 (m, 2H), fluoroindolizina-1- 2,03-1,95 (m, 2H), 1,72-1,55 carboxamida (m, 2H); Massa (m/z): 433,0 (M+H)*. o !H-NMR (400 MHz, DMSO- o. AQ ds): 8 8,31 — 8,25 (m, 2H),
F NH OP À 8,08 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), NÃ 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 Ç Na (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (s, Exemplo N 1H), 7,06 (s, 1H), 5,12 (bs, 51 N-(4- 1H), 4,21 (s, 2H), 4,10 — 3,92 Hidroxitetrahidropiran-3- (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,56- i1)-3-(4-(1-metil-1H- 3,50 (m, 4H), 1,76-1,72 (m, pirazol-4-il)-benzil)-8- 2H; Massa (m/z): 449,0 fluoroindolizina-1- (M+H)*. carboxamida Exemplo 52: Determinação de valores de potência alostérica ECso para o receptor Muscarínico M1:
[00129] Uma linhagem celular CHO estável que expressa o receptor Muscarínico M1 humano recombinante e o sistema repórter pCRE-Luc foi usada para o ensaio baseado em células. O ensaio oferece uma abordagem com base não-radioativa para determinar a ligação de um composto a GPCRs. Nesse ensaio específico, é medido o nível de AMP cíclico intracelular que é modulado por meio da ativação ou inibição do receptor. As células recombinantes abrigam o gene repórter de luciferase sob o controle do elemento de resposta CAMP.
[00130] As células acima foram cultivadas em placas brancas de fundo claro de 96 poços em meio Hams F12 contendo 10% de soro fetal bovino (FBS). Antes da adição de compostos ou agonista padrão, as células eram privadas de soro durante a noite. Concentrações crescentes de compostos de teste foram adicionadas juntamente com a EC2o de acetilcolina em meio OptiMEM para as células. A incubação foi continuada a 37 ºC durante 4 horas. O meio foi removido e as células foram lavadas com tampão fosfato-salino. As células foram lisadas e a atividade de luciferase foi medida em um Luminômetro. As contagens de luminescência em cada concentração de item de teste foram normalizadas para a resposta máxima induzida à acetilcolina e os dados foram analisados usando o software Graphpad. Os valores ECso dos compostos foram definidos como a concentração necessária para estimular a atividade de luciferase em 50% na presença de ECo de acetilcolina.
CE es Ce Re
Cs ee Co TE Os Ca e e Os
EEE a e | | Exemplo 53: Estudo Farmacocinético em Roedores
[00131] Os ratos Wistar machos (260 + 50 gramas) foram usados como animais experimentais. Os animais foram alojados individualmente em gaiola de polipropileno. Dois dias antes do estudo, os ratos Wistar machos foram anestesiados com isoflurano para colocação cirúrgica do cateter da veia jugular. Os ratos foram divididos aleatoriamente por via oral (3 mg/kg) e intravenosa (iv)
(1 mg/kg) (n = 3/grupo) e colocados em jejum durante a noite antes da administração oral (p.o.). No entanto, os ratos alocados para dosagem de alimentos de maneira intravenosa (i.v.) e água foram providos ad libitum.
[00132] Em um ponto pré-determinado, o sangue foi coletado através da veia jugular e reabastecido com um volume equivalente de solução salina normal. O sangue coletado foi transferido para um tubo de eppendorf marcado contendo 10 ul de heparina como anticoagulante. Normalmente, amostras de sangue foram coletadas nos seguintes momentos: 0,08, 0,25, 0,5, 1,2, 4,6,8 e 24 horas após a dose. O sangue foi centrifugado a 4000 rom durante 10 minutos. O plasma foi separado e armazenado congelado a -80 ºC até a análise. As concentrações dos compostos de teste foram quantificadas no plasma por meio do método LC-MS/MS qualificado, usando a técnica de extração adequada. Os compostos de teste foram quantificados na faixa de calibração em torno de 1 - 1000 ng/mL em plasma. As amostras de estudo foram analisadas usando amostras de calibração no lote e amostras de controle de qualidade espalhadas ao longo do lote.
[00133] Parâmetros farmacocinéticos Cmax, AUCs, T1/2, o afastamento e a biodisponibilidade (F) foram calculadas por meio do modelo não- compartimental usando o modelo não-compartimental padrão por meio do uso do pacote de software Phoenix WinNonlin versão 6.0.2 ou 6.0.3.
[ES ros pena cena | 0 meme | 9 Nº (ng/ml) | (ng.hr/mL) (hr) (mL/min/kg) iv | = | 951+213 [a a ss E sas iv. - 599 + 58 | o RAR DI Aros masa | 99 Gl Tassos300 [27208] 122531 | oral 687 + 5470 + 3,4 + 21 169 1366 1,01 49 +12 iv | - [3703+768[25%+07| 46%+09 650 + 4900 + oral 3,2 +0,4 32 224 1640 50 + 17 iv] - 13257+802|32+12| 5214 33 [oral |414+21 | 2820+20 |27+01 | = | 103% h.v. - 908 +164 | 1,3+0,2 19+3,8 0,7 793+86 | 6393+312 | 44+23|] —- [e =| 3227 1625 | 37203 | 50:07 | *?3 Exemplo 54: Estudo de Penetração no Cérebro de Roedores
[00134] Os ratos Wistar machos (260 + 40 gramas) foram usados como animais experimentais. Três animais foram alojados em cada gaiola. Os animais receberam água e comida ad libitum durante todo o experimento e mantidos em um ciclo claro/escuro de 12 horas.
[00135] A penetração cerebral foi determinada de maneira discreta em ratos. Um dia antes do dia da dosagem, os ratos Wistar machos foram aclimatados e agrupados aleatoriamente de acordo com o seu peso. Em momento no tempo (0,5, 1 e 2 horas) n = 3 animais foram utilizados.
[00136] Os compostos de teste foram pré-formulados adequadamente e administrados por via oral a (equivalente em base livre) 3 mg/kg. As amostras de sangue foram removidas por punção cardíaca usando anestesia com isoflurano. Os animais foram sacrificados para coletar tecido cerebral. O plasma foi separado e as amostras cerebrais foram homogeneizadas e armazenadas congeladas a -20 ºC até a análise. As concentrações dos compostos de teste no plasma e cérebro foram determinadas usando o método LC-MS/MS.
[00137] Os compostos de teste foram quantificados no plasma e homogenato cerebral por meio do método LC-MS/MS qualificado, usando a técnica de extração adequada. Os compostos de teste foram quantificados na faixa de calibração de 1-500 ng/mL em plasma e homogenato cerebral. As amostras de estudo foram analisadas usando amostras de calibração no lote e amostras de controle de qualidade espalhadas ao longo do lote. A extensão da proporção de cérebro-plasma foi calculada (Cb/Cp) e os resultados estão tabulados abaixo. Pomar Exemplo Nº única (Cb/Cp) a 3 mg/kg, p.o. & 1,0 hr Exemplo 55: Modelo de Tarefa de Reconhecimento de Objeto
[00138] As propriedades que melhoram a cognição dos compostos dessa invenção foram estimadas usando este modelo.
[00139] Os ratos Wistar machos (8-10 semanas de idade) foram usados como animais experimentais. Três animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram mantidos com 20% de privação alimentar a partir de um dia antes da experimentação. Foi fornecida água ad libitum durante todo o experimento. Os animais foram mantidos em um ciclo claro/escuro de 12 horas em local com temperatura e umidade controladas. O experimento foi realizado em uma arena circular ou quadrada feita de acrílico. Os ratos foram habituados a arenas individuais por até 1 hora na ausência de objetos no dia 1.
[00140] Um grupo de 12 ratos recebeu veículo e outro conjunto de animais recebeu composto da fórmula (1), antes dos ensaios familiar (T1) e de escolha (Ta). Durante a fase de familiarização (Ti), os ratos foram colocados individualmente na arena por 3 minutos, nos quais dois objetos idênticos (a, e a2) foram posicionados a 10 cm da parede. 24 horas após Ta, foi realizado um ensaio para o teste de memória de longo prazo. Os mesmos ratos foram colocados na mesma arena em que foram colocados no ensaio T1. Durante a fase de escolha (T2) os ratos foram autorizados a explorar a arena por 3 minutos na presença de uma cópia do objeto familiar (a3) e de um novo objeto (b). Durante o ensaio T1 e Ta, as explorações de cada objeto (definidas como cheirar, lamber, mastigar ou ter vibrissas em movimento enquanto direcionavam o nariz para o objeto a uma distância inferior a 1 cm) foram registradas usando o cronômetro.
[00141] T; é o tempo total gasto na exploração dos objetos familiares (a; + a2)
[00142] T7 é o tempo total gasto na exploração do objeto familiar e do objeto novo (az; + b)
[00143] O teste de reconhecimento de objetos foi realizado como descrito por Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.
Tempo médio de exploração + Exemplo S.E.M. (sec) ao - Inferência Nº Objeto , a Objeto novo familiar 1 mg/kg, : 10,31 + 1,07 14,92 + 1,11 Ativa p.o. 3 mg/kg, : 32 11,64 + 2,16 19,81 + 2,96 Ativa p.o. 0,3 mg/kg, : 34 10,35 + 1,75 15,63 + 3,23 Ativa p.o.
Exemplo 56: Avaliação da modulação teta no hipocampo dorsal de ratos Wistar machos anestesiados em combinação com o donepezila inibidora de acetilcolina esterase
[00144] O efeito do composto M1 PAM (Exemplo 32) em combinação com donepezila na atividade cerebral como um desfecho farmacodinâmico é avaliado.
[00145] Os ratos Wistar machos (240-320 g) foram anestesiados por administração intraperitoneal de uretano (1,2 a 1,5 g/kg) para implantação de um cateter na veia femoral esquerda. O animal foi colocado em uma estrutura estereotáxica para implantação de um eletrodo (fio de aço inoxidável, Plastics One) no hipocampo dorsal (AP: —-3,8 mm; ML: +2,2 mm; DV: -2,5 mm; Paxinos e Watson, 2004). Eletrodo de estimulação bipolar (fios de aço inoxidável sem torção, separados por 0,75-1,0 mm em suas pontas, Plastics One) foi implantado no Nucleus Pontis Oralis (NPO; AP:-7,8 mm; ML: 1,8 mm; DV: -6,0 mm; Paxinos e Watson, 2004). Adicionalmente, um eletrodo foi implantado no cerebelo, que serviu como uma referência. O ritmo hipocampal 8 foi evocado por um trem de estimulação elétrica de 6s (20-160 uA, duração de pulso de 0,3 ms, 250 Hz) distribuído ao NPO a uma taxa de 0,01 trens/s com um estimulador Grass S88 e uma unidade de isolamento de estímulo PSIU6 (Grass Medical Instruments, Quincy, MA). O EEG foi registrado a uma taxa de 1000 Hz usando o software Ponemah (versão 5.2) e armazenado para análise off-line usando o NeuroScore (versão 3.0). O nível de amplitude da linha de base foi alcançado usando a corrente necessária para obter o ritmo O a 50% da amplitude máxima sob condições de controle. Após o período de estabilização de uma hora, o registro da linha de base foi realizado por 30 minutos, seguido do tratamento do veículo ou do Exemplo 32 (1 mg/kg, i.v.). A Donepezila (0,3 mg/kg, i.v.) foi administrada minutos após o tratamento do Exemplo 32 e o registro foi continuado por mais 1 hora.
Análise estatística:
[00146] A potência na frequência do ritmo 8 no período de estimulação durante o período de referência de 30 minutos foi calculada e as % de alterações nessas medições após o tratamento foram calculadas. A variação percentual na potência teta relativo após a combinação do Exemplo 32 e donepezila foi comparada com a donepezila usando análise de variância bidirecional (tempo e tratamento), seguida pelo pós-teste de Bonferroni. A significância estatística foi considerada em um valor p menor que 0,05.
Referência:
1. Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, Nova York.
Resultados:
[00147] O tratamento com donepezila produziu aumento moderado da potência 8 do hipocampo. O Exemplo 32 em combinação com donepezila produziu aumento significativo nos níveis de potência 9. Observou-se que o efeito no tratamento combinado foi significativamente maior que a donepezila isolada (Figura 1).
[00148] Os valores médios de área sob a curva (AUC) calculados após o tratamento do Exemplo 32 e donepezila foi significativamente maior em comparação com o tratamento com donepezila isolada (Figura 1).

Claims (12)

REIVINDICAÇÕES
1. Um composto de fórmula (1), o Dx R2
A > (1) ou uma forma isotópica, um estereoisômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
em que: Rº é —(Ce-10)-arila, —(Cs-10)-heteroarila ou —(Cs-10)-heterociclila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, -OH, -O—(C1-6)—alquila, —S—(C1-6)-alquila, —=N(CH3)., (C1- 6)—alquila, —-(C3-e)—cicloalquila, halo(C1-6)—alquila, =-NH2, —CN e Rºº; R"º é —(Cs109)-arila ou —(Cs109)-heteroarila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, —-NH2, —-CN, -O(C1-6)-alquila, -S(C1- 6)—alquila, -(C1-6) -alquila e -((C3-6)-cicloalquila; A? é CH? ou CHF; R? é hidrogênio ou OH; o anel A é nda de dar e A N  ==> FO DÃé — PA ou RAT WAS Ro RA é V vã "vuuv" representa o ponto de ligação; W! representa independentemente C-—F ou N;
W? representa independentemente C-F ou N; W representa independentemente C-F ou N; Rº é hidrogênio, halogênio, -OH, —(C1.6)—alquila, -O—(C1-6)—alquila ou halo(C1-6)—alquila; Rº é hidrogênio, halogênio, -OH, —(C1-6)—alquila, -O(C1.6)—alquila ou halo(C1-6)—alquila; Rº é hidrogênio, halogênio, -OH, —(C1.6)—alquila, -O—(C1-6)—alquila ou halo(C1-6)—alquila; X é CHa, O ou NH; e Yé CH2z, O ou NH.
2.0 composto conforme reivindicado na reivindicação 1, em que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-4-bromobentzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina- 7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-hidroxiciclohexil)-5-5-bromo-2-fluorobentzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(4-bromo-3-fluorobenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2,3-dihidrobenzofuran-5-ilmetil)- pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-bromo-piridin-5-ilmetil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(3-metoxibenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2,4-difluorobenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida;
N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(4-fluorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina- 7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2,3-difluorobenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(4-fluoro-3-metoxibenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-fluorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina- 7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-fluoro-4-metoxibenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(3,4-difluorobenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-cloro-piridin-5-ilmetil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(Tetrahidropiran-4-il)-5-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-fluoro-3-metoxibenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(3-fluorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina- 7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(4-metoxibenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida;
N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(4-pirazol-1-ilbenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(Tetrahidropiran-4-il)-5-(4-pirazol-1-ilbenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-7- carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(4-tiazol-4-ilbenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-bromo-4-fluorobenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2,3-difluoro-4-bromobentzil)- pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(3-bromo-4-fluorobentzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(3-bromobenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-cloropiridin-3-ilmetil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-bromopiridin-4-ilmetil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(3-Hidroxitetrahidropiran-4-il)-5-(3-fluorobenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(3-Hidroxitetrahidropiran-4-i1)-5-(4-bromobentzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-[3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-i1)- benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida;
N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-[2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-i1)- benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3- ilmetil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-[2,3-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-(4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida; N-(3-Hidroxitetrahidropiran-4-i1)-5-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-[2-(1-metil-1H-pirazo]|-4-il)-piridin-4- ilmetil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-7-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-3-(4-bromobenzil)-8-fluoroindolizina-1- carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-3-benzil-8-fluoroindolizina-1- carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-3-(2-cloropiridina-4-ilmetil)-8- fluoroindolizina-1-carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-3-(4-metoxibenzil)-8-fluoroindolizina-1- carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-3-(4-tiazol-4-il-benzil)-8-fluoroindolizina- 1-carboxamida; N-(3-Hidroxitetrahidropiran-4-i1)-3-(2-cloropiridina-4-ilmetil)-8- fluoroindolizina-1-carboxamida;
N-(3-Hidroxitetrahidropiran-4-i1)-3-(4-metoxibenzil)-8-fluoroindolizina-1- carboxamida; N-(cis-1S,2S-2-Hidroxiciclohexil)-5-[4-(1-metil-1H-pirazola-4-ila)-benzila]-8- fluoroindolizina-1-carboxamida; N-(3-Hidroxitetrahidropiran-4-i1)-3-(4-(1-metil-1H-pirazol|-4-il)-benzil)-8- fluoroindolizina-1-carboxamida; N-(Tetrahidropiran-4-i1)-3-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil)-8- fluoroindolizina-1-carboxamida; e N-(4-Hidroxitetrahidropiran-3-i1)-3-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-i1)-benzil)-8- fluoroindolizina-1-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 2 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
4. A composição farmacêutica conforme reivindicada na reivindicação 3, para uso no tratamento de doença ou distúrbio mediado pelo receptor muscarínico M1, em que a referida doença ou distúrbio é selecionada a partir do grupo que consiste em distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, esquizofrenia, dor ou distúrbio do sono.
5. Um método para tratamento de doença ou distúrbio mediado pelo receptor muscarínico M1, em que a doença ou distúrbio é selecionada a partir do grupo que consiste em distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, esquizofrenia, dor ou distúrbio do sono compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 e reivindicação 2.
6. O método para tratar doença ou distúrbio conforme reivindicado na reivindicação 5, em que o distúrbio cognitivo é selecionado a partir do grupo que consiste em demência na doença de Alzheimer, demência na doença de Parkinson, demência na doença de Huntington, demência associada à síndrome de Down, demência associada à síndrome de Tourette, demência associada à pós-menopausa, demência frontotemporal, demência do corpo de Lewy, demência vascular, demência em HIV, demência na doença de Creutzfeldt- Jakob, demência persistente induzida por substância, demência na doença de Pick, demência na esquizofrenia, demência senil e demência em condições médicas gerais.
7. O composto de fórmula (1) conforme reivindicado em qualquer uma dentre a reivindicação 1 e reivindicação 2, para uso no tratamento de doença ou distúrbio selecionado a partir de distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, esquizofrenia, dor ou distúrbio do sono.
8. Uso do composto de fórmula (1) conforme reivindicado em qualquer uma dentre a reivindicação 1 e reivindicação 2, na fabricação de medicamento para o tratamento de doença ou distúrbio selecionado a partir de distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, esquizofrenia, dor ou distúrbio do sono.
9. Uma combinação compreendendo o composto conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 2 com um ou mais agentes terapêuticos selecionados a partir de inibidores de acetilcolinesterase e antagonista do receptor NMDA.
10. A combinação conforme reivindicada na reivindicação 9, em que o inibidor de acetilcolinesterase é selecionado a partir do grupo que consiste em donepezila, rivastigmina, tacrina e galantamina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
11. A combinação conforme reivindicada na reivindicação 9, em que o antagonista do receptor NMDA é memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. A combinação conforme reivindicada na reivindicação 9, para uso no tratamento de distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, esquizofrenia, dor ou distúrbio do sono em um paciente.
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