JP6996032B1 - 2-ヘテロアリールアミノキナゾリノン誘導体 - Google Patents
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- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
式(1):
[式中、
X1は、CR1又はNを表し、
X2は、CR2又はNを表し、
X3は、CR3又はNを表し、
X4は、CR4又はNを表し、
ここにおいて、(1)X1がNの場合、X2はCR2であり、かつX3はCR3であり、かつX4はCR4であり、(2)X2がNの場合、X1はCR1であり、かつX3はCR3であり、かつX4はCR4であり、(3)X3がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、かつX4はCR4であり、(4)X4がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、かつX3はCR3であり、
Yは、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-10脂環式基、置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環、置換されていてもよいC6-10アリール又は置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールを表し、
Zは、置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールを表し、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキルスルホニル、-SO2-NR5R6、-NR7R8、-NR9-C(=O)R10、-NR11-SO2-R12、-C(=O)NR13R14、-C(=O)OR15、置換されていてもよいC1-6アルキル、又は置換されていてもよいC1-6アルコキシを表し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14及びR15は、各々独立して、複数ある場合にそれぞれが独立して、同一又は異なって、水素原子、C3-6脂環式基、及びC1-6アルキル(該脂環式基及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、水酸基、C3-10脂環式基、C1-6アルコキシ、及び4~6員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)で表され、ここにおいて、R5及びR6、R7及びR8、R13及びR14は結合する窒素原子と一緒になって、4~10員の含窒素非アリールヘテロ環基(該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を形成してもよい、
ただし、式(W-1):
{式中、
Zaが置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールである}で表される化合物、
式(W-2):
{式中、
XaがO又はSであり、Ybがエチル、無置換フェニル、4-クロロフェニル、又は4-メトキシフェニルである}で表される化合物、
式(W-3):
{式中、
Xcが-S-又は-SO2-であり、Ycが無置換フェニル、4-クロロフェニル、又は4-メトキシフェニルである}で表される化合物、
式(W-4):
{式中、
Xdがメトキシ、クロロ又はジメチルアミノであり、Ydがエチル、無置換フェニル、4-クロロフェニル、又は4-メトキシフェニルである}で表される化合物、
2-{(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)アミノ}-3-イソペンチルキナゾリン-4(3H)-オン、
3-(ピリジン-2-イル)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)キナゾリン-4(3H)-オン、
3-メチル-2-{[2-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル]アミノ}ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン及び
3-メチル-2-{[2-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オンを除く]で表される、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項2)
X1が、CR1である、
請求項1に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項3)
X2が、CR2である、
項1又は2に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項4)
X3が、CR3である、
項1~3のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項5)
X4が、CR4である、
項1~4のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項6)
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキル(該アルコキシ及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)である、
項1~5のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項7)
R1、R3及びR4が、ともに水素原子であり、R2が水素原子、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル(該アルキルは1~3個のフッ素又はメトキシ基で置換されていてもよい)、又はC1-6アルコキシである、
項1~5のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項8)
R1、R3及びR4が、ともに水素原子であり、R2が水素原子、フッ素、クロロ、シアノ又はC1-6アルキル(該アルキルは1~3個のフッ素又はメトキシ基で置換されていてもよい)である、
項1~5のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項9)
R1、R3及びR4が、ともに水素原子であり、R2がフッ素又はシアノである、
項1~5のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項10)
Yが、
(1)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、C3-6脂環式基、4~10員の含窒素非アリールヘテロ環基、C1-6アルコキシ、C6-10アリール(該脂環式基、該含窒素非アリールヘテロ環基、該アルコキシ、及び該アリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、C3-6脂環式基、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)、及び5~10員のヘテロアリール(該ヘテロアリール基はハロゲン、シアノ、C3-6脂環式基、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(2)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-6脂環式基、4~10員の含窒素非アリールヘテロ環基、C1-6アルコキシ、C6-10アリール(該脂環式基、該含窒素非アリールヘテロ環基、該アルコキシ、及び該アリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、C3-6脂環式基、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)、及び5~10員のヘテロアリール(該ヘテロアリール基はハロゲン、シアノ、C3-6脂環式基、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC3-10脂環式基、
(3)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-6脂環式基、C1-6アルコキシ及びC6-10アリール(該脂環式基、該アルコキシ、及び該アリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、C3-6脂環式基、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環基、
(4)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキル(該アルコキシ及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリール、又は
(5)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキル(該アルコキシ及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールである、
項1~9のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項11)
Yが、
(1)フッ素、C3-6脂環式基、5員又は6員の含窒素非アリールヘテロ環基、フェニル(該脂環式基、該含窒素非アリールヘテロ環、及び該フェニル基は、それぞれ独立して、フッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)及び5~6員のヘテロアリール(該ヘテロアリール基はフッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-3アルキル、
(2)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、5~6員の含窒素非アリールヘテロ環基、フェニル(該フェニル基はフッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)及び5~6員のヘテロアリール(該ヘテロアリール基はフッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC3-6脂環式基、
(3)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員の含窒素非アリールヘテロ環基、
(4)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(5)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員のヘテロアリールである、
項1~9のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項11a)
Yが、
(1)フッ素、C3-6脂環式基、5員又は6員の含窒素非アリールヘテロ環基、フェニル(該脂環式基、該含窒素非アリールヘテロ環、及び該フェニル基は、それぞれ独立して、フッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)及び5員のヘテロアリール(該ヘテロアリール基はフッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-3アルキル、
(2)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC2-3アルキル、5~6員の含窒素非アリールヘテロ環基、フェニル(該フェニル基はフッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)及び5~6員のヘテロアリール(該ヘテロアリール基はフッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい、C5-6脂環式基又はフェニルシクロプロピル、
(3)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC2-3アルキル及びフェニル(該フェニル基はフッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい、4~6員の含窒素非アリールヘテロ環基、フェニルオキセタニル又はテトラヒドロピラニル、
(4)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(5)ハロゲン、シアノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい6員のヘテロアリールである、
項1~9のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項12)
Yが、
(1)1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、
(2)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC5-6脂環式基、
(3)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員の含窒素非アリールヘテロ環基、
(4)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル又は
(5)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員のヘテロアリールである、
項1~9のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項13)
Yが、
(1)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC5-6脂環式基、
(2)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員の含窒素非アリールヘテロ環基、
(3)ハロゲン、シアノ、メトキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(4)ハロゲン、シアノ、メトキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員のヘテロアリールである、
項1~9のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項14)
Yが、
(1)フッ素、シアノ、メトキシ及びメチルからなる群から選択される同一又は異なる1~2個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(2)フッ素、シアノ、メトキシ及びメチルからなる群から選択される同一又は異なる1~2個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員のヘテロアリールである、
項1~9のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項14a)
Yが、
(1)フッ素、シアノ、メトキシ及びメチルからなる群から選択される同一又は異なる1~2個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(2)フッ素、シアノ、メトキシ及びメチルからなる群から選択される同一又は異なる1~2個の置換基で置換されていてもよい6員のヘテロアリールである、
項1~9のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項15)
Zが、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-6アルコキシ、及びC1-6アルキル(該アルコキシ及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールである、
項1~14、項11a、項14aのいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項15a)
Zが、ハロゲン、シアノ、C2-6アルコキシ、及びC1-6アルキル(該アルコキシ及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい6~10員のヘテロアリールである、
項1~14、項11a、項14aのいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項15b)
Zが、フッ素、シアノ、C2-6アルコキシ、及びC1-6アルキル(該アルコキシ及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい、6~10員のヘテロアリール、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル又はチアジアゾリルである、
請求項1~14、項11a、項14aのいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項16)
Zが、フッ素、クロロ、シアノ、C1-6アルコキシ、及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい6~10員のヘテロアリールである、
項1~14、項11a、項14aのいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項17)
Zが、フッ素、クロロ、シアノ、メトキシ、及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジニル、インダゾリル又はイミダゾピリジルである、
項1~14、項11a、項14aのいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項18)
Zが、フッ素、クロロ、シアノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいピリジルである、項1~14、項11a、項14aのいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項19)
X1が、CR1又はNであり、
X2が、CR2又はNであり、
X3が、CR3又はNであり、
X4が、CR4又はNであり、
ここにおいて、(1)X1がNの場合、X2はCR2であり、かつX3はCR3であり、かつX4はCR4であり、(2)X2がNの場合、X1はCR1であり、かつX3はCR3であり、かつX4はCR4であり、(3)X3がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、かつX4はCR4であり、(4)X4がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、かつX3はCR3であり、
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルコキシ、又は
(5)C1-6アルキル(該アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
Yが、
(1)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、C3-6脂環式基、4~10員の含窒素非アリールヘテロ環基、C1-6アルコキシ、C6-10アリール(該脂環式基、該含窒素非アリールヘテロ環、該アルコキシ、及び該アリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、C3-6脂環式基、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)、及び5~10員のヘテロアリール(該ヘテロアリール基はハロゲン、シアノ、C3-6脂環式基、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(2)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-6脂環式基、4~10員の含窒素非アリールヘテロ環基、C1-6アルコキシ、C6-10アリール(該脂環式基、該含窒素非アリールヘテロ環、該アルコキシ、及び該アリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、C3-6脂環式基、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)、及び5~10員のヘテロアリール(該ヘテロアリール基はハロゲン、シアノ、C3-6脂環式基、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC3-10脂環式基、
(3)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-6脂環式基及びC1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい4~10員の含窒素非アリールヘテロ環基、
(4)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキル(該アルコキシ及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリール、又は
(5)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキル(該アルコキシ及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールであり、
Zが、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-6アルコキシ、及びC1-6アルキル(該アルコキシ、及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい6~10員のヘテロアリールである、
項1に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項20)
X1が、CR1であり、
X2が、CR2であり、
X3が、CR3であり、
X4が、CR4であり、
R1、R3及びR4が、ともに水素原子であり、
R2が、
(1)水素原子、
(2)フッ素、
(3)クロロ、
(4)シアノ
(5)C1-6アルコキシ、又は
(6)C1-6アルキル(該アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
Yが、
(1)フッ素、C3-6脂環式基、5員又は6員の含窒素非アリールヘテロ環基、フェニル(該脂環式基、該含窒素非アリールヘテロ環基、及び該フェニル基は、それぞれ独立して、フッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)及び5~6員のヘテロアリール(該ヘテロアリール基はフッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-3アルキル、
(2)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、5~6員の含窒素非アリールヘテロ環基、フェニル(該含窒素非アリールヘテロ環基、及び該フェニル基は、それぞれ独立して、フッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)及び5~6員のヘテロアリール(該ヘテロアリール基はフッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC3-6脂環式基、
(3)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員の含窒素非アリールヘテロ環基、
(4)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(5)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員のヘテロアリールであり、
Zが、フッ素、クロロ、シアノ、C1-6アルコキシ、及び1個のC1-6アルコキシ又は1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよく、窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選ばれる1~2個の原子を含む6~10員のヘテロアリールである、
項1に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項21)
X1が、CR1であり、
X2が、CR2であり、
X3が、CR3であり、
X4が、CR4であり、
R1、R3及びR4が、ともに水素原子であり、
R2が、フッ素又はシアノであり、
Yが、
(1)1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、
(2)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC5-6脂環式基、
(3)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員の含窒素非アリールヘテロ環基、
(4)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル又は
(5)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員のヘテロアリールであり、
Zが、フッ素、クロロ、シアノ、C1-6アルコキシ、及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよく、窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選ばれる1~2個の原子を含む6~10員のヘテロアリールである、
項1に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項22)
X1が、CR1であり、
X2が、CR2であり、
X3が、CR3であり、
X4が、CR4であり、
R1、R3及びR4が、ともに水素原子であり、
R2が、フッ素又はシアノであり、
Yが、
(1)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC5-6脂環式基、
(2)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員の含窒素非アリールヘテロ環基、
(3)ハロゲン、シアノ、メトキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(4)ハロゲン、シアノ、メトキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員のヘテロアリールであり、
Zが、フッ素、クロロ、シアノ、メトキシ、及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジニル、インダゾリル又はイミダゾピリジルである、
項1に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項23)
X1が、CR1であり、
X2が、CR2であり、
X3が、CR3であり、
X4が、CR4であり、
R1、R3及びR4が、ともに水素原子であり、
R2が、フッ素又はシアノであり、
Yが、
(1)フッ素、シアノ、メトキシ及びメチルからなる群から選択される同一又は異なる1~2個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(2)フッ素、シアノ、メトキシ及びメチルからなる群から選択される同一又は異なる1~2個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員のヘテロアリールであり、
Zが、フッ素、クロロ、シアノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいピリジルである、項1に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項24)
X1が、CR1であり、
X2が、CR2であり、
X3が、CR3であり、
X4が、CR4であり、
R1、R3及びR4が、ともに水素原子であり、
R2が、フッ素又はシアノであり、
Yが、
(1)1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、
(2)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC2-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい、C5-6脂環式基又はフェニルシクロプロピル、
(3)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC2-3アルキル及びフェニル(該フェニル基はフッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい、4~6員の含窒素非アリールヘテロ環基、フェニルオキセタニル又はテトラヒドロピラニル、
(4)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル又は
(5)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい6員のヘテロアリールであり、
Zが、フッ素、クロロ、シアノ、C2-6アルコキシ、及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい6~10員のヘテロアリールである、項1に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項25)
X1が、CR1であり、
X2が、CR2であり、
X3が、CR3であり、
X4が、CR4であり、
R1、R3及びR4が、ともに水素原子であり、
R2が、フッ素又はシアノであり、
Yが、
(1)1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、
(2)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC2-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい、C5-6脂環式基又はフェニルシクロプロピル、
(3)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC2-3アルキル及びフェニル(該フェニル基はフッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい、4~6員の含窒素非アリールヘテロ環基、フェニルオキセタニル又はテトラヒドロピラニル、
(4)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル又は
(5)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい6員のヘテロアリールであり、
Zが、フッ素、シアノ、C2-6アルコキシ、及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい、6~10員のヘテロアリール、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル又はチアジアゾリルである、項1に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項26)
X1が、CR1であり、
X2が、CR2であり、
X3が、CR3であり、
X4が、CR4であり、
R1、R3及びR4が、ともに水素原子であり、
R2が、フッ素又はシアノであり、
Yが、
(1)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC2-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC5-6脂環式基、
(2)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC2-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員の含窒素非アリールヘテロ環基、
(3)ハロゲン、シアノ、メトキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(4)ハロゲン、シアノ、メトキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい6員のヘテロアリールであり、
Zが、フッ素、クロロ、シアノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジニル、インダゾリル又はイミダゾピリジルである、項1に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項27)
X1が、CR1であり、
X2が、CR2であり、
X3が、CR3であり、
X4が、CR4であり、
R1、R3及びR4が、ともに水素原子であり、
R2が、フッ素又はシアノであり、
Yが、
(1)フッ素、シアノ、メトキシ及びメチルからなる群から選択される同一又は異なる1~2個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(2)フッ素、シアノ、メトキシ及びメチルからなる群から選択される同一又は異なる1~2個の置換基で置換されていてもよい6員のヘテロアリールであり、
Zが、フッ素、クロロ、シアノ、及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいピリジルである、項1に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項24)
以下の化合物から選択される、項1~23、項11a、項14a、項15a、項15bに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
4-オキソ-3-フェニル-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボニトリル(実施例3)、
6-フルオロ-2-((5-フルオロピリジン-3-イル)アミノ)-3-(o-トルイル)キナゾリン-4(3H)-オン(実施例4)、
6-クロロ-2-((2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン(実施例10)、
6-フルオロ-3-フェニル-2-(ピリジン-3-イルアミノ)キナゾリン-4(3H)-オン(実施例12)、
3-フェニル-2-(ピリジン-3-イルアミノ)キナゾリン-4(3H)-オン(実施例14)、
6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)キナゾリン-4(3H)-オン(実施例15)、
6-クロロ-3-フェニル-2-(ピリジン-3-イルアミノ)キナゾリン-4(3H)-オン(実施例31)、
6,8-ジフルオロ-3-フェニル-2-(ピリジン-3-イルアミノ)キナゾリン-4(3H)-オン(実施例32)、
6-フルオロ-3-(ピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)キナゾリン-4(3H)-オン(実施例35)、
6-クロロ-3-フェニル-2-(ピラジン-2-イルアミノ)キナゾリン-4(3H)-オン(実施例38)、
6-フルオロ-3-フェニル-2-(ピラジン-2-イルアミノ)キナゾリン-4(3H)-オン(実施例39)、
6-フルオロ-2-((5-フルオロピリジン-3-イル)アミノ)-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン(実施例40)、
5-((6-クロロ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル(実施例41)、
6-メチル-3-フェニル-2-(ピリジン-3-イルアミノ)キナゾリン-4(3H)-オン(実施例42)、
2-((5-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-6-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン(実施例45)、
6-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)キナゾリン-4(3H)-オン(実施例51)、
2-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン(実施例54)、
2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イルアミノ)-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン(実施例69)、
3-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-4-オキソ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボニトリル(実施例102)、
3-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボニトリル(実施例104)、
6-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-3-(p-トルイル)キナゾリン-4(3H)-オン(実施例105)、
6-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-3-(o-トルイル)キナゾリン-4(3H)-オン(実施例107)、
6-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)キナゾリン-4(3H)-オン(実施例108)、
4-オキソ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-3-(o-トルイル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボニトリル(実施例109)、
6-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-2-((5-フルオロピリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-4(3H)-オン(実施例111)、
2-((5-フルオロピリジン-3-イル)アミノ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボニトリル(実施例112)、
3-(2-フルオロフェニル)-2-((5-フルオロピリジン-3-イル)アミノ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボニトリル(実施例113)、
2-((5-フルオロピリジン-3-イル)アミノ)-4-オキソ-3-(o-トルイル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボニトリル(実施例114)、
6-フルオロ-2-((4-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン(実施例127)、
6-フルオロ-2-((5-メチルピリジン-2-イル)アミノ)-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン(実施例137)、
6-フルオロ-2-((2-フルオロピリジン-4-イル)アミノ)-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン(実施例141)、
6-フルオロ-3-(2-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)キナゾリン-4(3H)-オン(実施例142)及び
3-(2-クロロフェニル)-6-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)キナゾリン-4(3H)-オン(実施例145)。
(項25)
項1~24、項11a、項14a、項15a、項15bのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(項26)
てんかん又は発達障害の治療薬又は予防薬である、
項25に記載の医薬。
(項27)
項1~26、項11a、項14a、項15a、項15bのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する神経興奮の異常が関与する障害又は疾患の治療薬又は予防薬。
(項28)
神経興奮の異常が関与する障害又は疾患が、てんかん又は発達障害に関する疾患である項27に記載の治療薬又は予防薬。
(項29)
項1~24、項11a、項14a、項15a、項15bのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
(項30)
神経興奮の異常が関与する障害又は疾患を治療又は予防するための、項29に記載の医薬組成物。
(項31)
てんかん又は発達障害の治療薬又は予防薬である、
項29又は30に記載の医薬組成物。
(項32)
治療又は予防が必要な患者に、治療又は予防上の有効量の項1~24、項11a、項14a、項15a、項15bのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、神経興奮の異常が関与する障害又は疾患を治療又は予防するための方法。
(項33)
神経興奮の異常が関与する障害又は疾患の治療薬又は予防薬を製造するための、項1~24、項11a、項14a、項15a、項15bのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
(項34)
神経興奮の異常が関与する障害又は疾患の治療又は予防に使用するための、項1~24、項11a、項14a、項15a、項15bのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項35)
項1~24、項11a、項14a、項15a、項15bのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗不安薬又は抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物。
(項36)
抗てんかん薬、抗うつ薬、抗不安薬又は抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤と併用して、神経興奮の異常が関与する障害又は疾患を治療又は予防するための、項1~24、項11a、項14a、項15a、項15bのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
(項37)
[式中、
X1は、CR1又はNを表し、
X2は、CR2又はNを表し、
X3は、CR3又はNを表し、
X4は、CR4又はNを表し、
ここにおいて、(1)X1がNの場合、X2はCR2であり、かつX3はCR3であり、かつX4はCR4であり、(2)X2がNの場合、X1はCR1であり、かつX3はCR3であり、かつX4はCR4であり、(3)X3がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、かつX4はCR4であり、(4)X4がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、かつX3はCR3であり、
Yは、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいC6-10アリール又は置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールを表し、
Zは、置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールを表し、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキルスルホニル、-SO2-NR5R6、-NR7R8、-NR9-C(=O)R10、-NR11-SO2-R12、-C(=O)NR13R14、-C(=O)OR15、置換されていてもよいC1-6アルキル、又は置換されていてもよいC1-6アルコキシを表し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14及びR15は、各々独立して、複数ある場合にそれぞれが独立して、同一又は異なって、水素原子、C3-6脂環式基、及びC1-6アルキル(該脂環式基、及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、水酸基、C3-10脂環式基、C1-6アルコキシ、及び4~6員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)で表され、ここにおいて、R5及びR6、R7及びR8、R13及びR14は結合する窒素原子と一緒になって、4~10員の含窒素非アリールヘテロ環(該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を形成してもよい]で表される、化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経興奮の異常が関与する障害又は疾患の治療薬又は予防薬である医薬。
(項38)
[式中、
X1は、CR1又はNを表し、
X2は、CR2又はNを表し、
X3は、CR3又はNを表し、
X4は、CR4又はNを表し、
ここにおいて、(1)X1がNの場合、X2はCR2であり、かつX3はCR3であり、かつX4はCR4であり、(2)X2がNの場合、X1はCR1であり、かつX3はCR3であり、かつX4はCR4であり、(3)X3がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、かつX4はCR4であり、(4)X4がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、かつX3はCR3であり、
Yは、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいC6-10アリール又は置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールを表し、
Zは、置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールを表し、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキルスルホニル、-SO2-NR5R6、-NR7R8、-NR9-C(=O)R10、-NR11-SO2-R12、-C(=O)NR13R14、-C(=O)OR15、置換されていてもよいC1-6アルキル、又は置換されていてもよいC1-6アルコキシを表し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14及びR15は、各々独立して、複数ある場合にそれぞれが独立して、同一又は異なって、水素原子、C3-6脂環式基、及びC1-6アルキル(該脂環式基、及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、水酸基、C3-10脂環式基、C1-6アルコキシ、及び4~6員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)で表され、ここにおいて、R5及びR6、R7及びR8、R13及びR14は結合する窒素原子と一緒になって、4~10員の含窒素非アリールヘテロ環(該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を形成してもよい]で表される、化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する神経興奮の異常が関与する障害又は疾患の治療薬又は予防薬。
(項39)
[式中、
X1は、CR1又はNを表し、
X2は、CR2又はNを表し、
X3は、CR3又はNを表し、
X4は、CR4又はNを表し、
ここにおいて、(1)X1がNの場合、X2はCR2であり、かつX3はCR3であり、かつX4はCR4であり、(2)X2がNの場合、X1はCR1であり、かつX3はCR3であり、かつX4はCR4であり、(3)X3がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、かつX4はCR4であり、(4)X4がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、かつX3はCR3であり、
Yは、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいC6-10アリール又は置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールを表し、
Zは、置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールを表し、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキルスルホニル、-SO2-NR5R6、-NR7R8、-NR9-C(=O)R10、-NR11-SO2-R12、-C(=O)NR13R14、-C(=O)OR15、置換されていてもよいC1-6アルキル、又は置換されていてもよいC1-6アルコキシを表し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14及びR15は、各々独立して、複数ある場合にそれぞれが独立して、同一又は異なって、水素原子、C3-6脂環式基、及びC1-6アルキル(該脂環式基、及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、水酸基、C3-10脂環式基、C1-6アルコキシ、及び4~6員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)で表され、ここにおいて、R5及びR6、R7及びR8、R13及びR14は結合する窒素原子と一緒になって、4~10員の含窒素非アリールヘテロ環(該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を形成してもよい]で表される、化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、神経興奮の異常が関与する障害又は疾患の治療薬又は予防薬である医薬組成物。
(項40)
治療又は予防が必要な患者に、治療上又は予防上の有効量の
[式中、
X1は、CR1又はNを表し、
X2は、CR2又はNを表し、
X3は、CR3又はNを表し、
X4は、CR4又はNを表し、
ここにおいて、(1)X1がNの場合、X2はCR2であり、かつX3はCR3であり、かつX4はCR4であり、(2)X2がNの場合、X1はCR1であり、かつX3はCR3であり、かつX4はCR4であり、(3)X3がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、かつX4はCR4であり、(4)X4がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、かつX3はCR3であり、
Yは、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいC6-10アリール又は置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールを表し、
Zは、置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールを表し、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキルスルホニル、-SO2-NR5R6、-NR7R8、-NR9-C(=O)R10、-NR11-SO2-R12、-C(=O)NR13R14、-C(=O)OR15、置換されていてもよいC1-6アルキル、又は置換されていてもよいC1-6アルコキシを表し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14及びR15は、各々独立して、複数ある場合にそれぞれが独立して、同一又は異なって、水素原子、C3-6脂環式基、及びC1-6アルキル(該脂環式基、及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、水酸基、C3-10脂環式基、C1-6アルコキシ、及び4~6員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)で表され、ここにおいて、R5及びR6、R7及びR8、R13及びR14は結合する窒素原子と一緒になって、4~10員の含窒素非アリールヘテロ環(該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を形成してもよい]で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、神経興奮の異常が関与する障害又は疾患を治療又は予防するための方法。
(項41)
神経興奮の異常が関与する障害又は疾患の治療薬又は予防薬を製造するための、
[式中、
X1は、CR1又はNを表し、
X2は、CR2又はNを表し、
X3は、CR3又はNを表し、
X4は、CR4又はNを表し、
ここにおいて、(1)X1がNの場合、X2はCR2であり、かつX3はCR3であり、かつX4はCR4であり、(2)X2がNの場合、X1はCR1であり、かつX3はCR3であり、かつX4はCR4であり、(3)X3がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、かつX4はCR4であり、(4)X4がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、かつX3はCR3であり、
Yは、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいC6-10アリール又は置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールを表し、
Zは、置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールを表し、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキルスルホニル、-SO2-NR5R6、-NR7R8、-NR9-C(=O)R10、-NR11-SO2-R12、-C(=O)NR13R14、-C(=O)OR15、置換されていてもよいC1-6アルキル、又は置換されていてもよいC1-6アルコキシを表し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14及びR15は、各々独立して、複数ある場合にそれぞれが独立して、同一又は異なって、水素原子、C3-6脂環式基、及びC1-6アルキル(該脂環式基、及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、水酸基、C3-10脂環式基、C1-6アルコキシ、及び4~6員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)で表され、ここにおいて、R5及びR6、R7及びR8、R13及びR14は結合する窒素原子と一緒になって、4~10員の含窒素非アリールヘテロ環(該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を形成してもよい]で表される、化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
(項42)
神経興奮の異常が関与する障害又は疾患の治療又は予防に使用するための、
[式中、
X1は、CR1又はNを表し、
X2は、CR2又はNを表し、
X3は、CR3又はNを表し、
X4は、CR4又はNを表し、
ここにおいて、(1)X1がNの場合、X2はCR2であり、かつX3はCR3であり、かつX4はCR4であり、(2)X2がNの場合、X1はCR1であり、かつX3はCR3であり、かつX4はCR4であり、(3)X3がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、かつX4はCR4であり、(4)X4がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、かつX3はCR3であり、
Yは、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいC6-10アリール又は置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールを表し、
Zは、置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールを表し、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキルスルホニル、-SO2-NR5R6、-NR7R8、-NR9-C(=O)R10、-NR11-SO2-R12、-C(=O)NR13R14、-C(=O)OR15、置換されていてもよいC1-6アルキル、又は置換されていてもよいC1-6アルコキシを表し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14及びR15は、各々独立して、複数ある場合にそれぞれが独立して、同一又は異なって、水素原子、C3-6脂環式基、及びC1-6アルキル(該脂環式基、及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、水酸基、C3-10脂環式基、C1-6アルコキシ、及び4~6員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)で表され、ここにおいて、R5及びR6、R7及びR8、R13及びR14は結合する窒素原子と一緒になって、4~10員の含窒素非アリールヘテロ環(該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を形成してもよい]で表される、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(項43)
[式中、
X1は、CR1又はNを表し、
X2は、CR2又はNを表し、
X3は、CR3又はNを表し、
X4は、CR4又はNを表し、
ここにおいて、(1)X1がNの場合、X2はCR2であり、かつX3はCR3であり、かつX4はCR4であり、(2)X2がNの場合、X1はCR1であり、かつX3はCR3であり、かつX4はCR4であり、(3)X3がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、かつX4はCR4であり、(4)X4がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、かつX3はCR3であり、
Yは、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいC6-10アリール又は置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールを表し、
Zは、置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールを表し、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキルスルホニル、-SO2-NR5R6、-NR7R8、-NR9-C(=O)R10、-NR11-SO2-R12、-C(=O)NR13R14、-C(=O)OR15、置換されていてもよいC1-6アルキル、又は置換されていてもよいC1-6アルコキシを表し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14及びR15は、各々独立して、複数ある場合にそれぞれが独立して、同一又は異なって、水素原子、C3-6脂環式基、及びC1-6アルキル(該脂環式基、及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、水酸基、C3-10脂環式基、C1-6アルコキシ、及び4~6員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)で表され、ここにおいて、R5及びR6、R7及びR8、R13及びR14は結合する窒素原子と一緒になって、4~10員の含窒素非アリールヘテロ環(該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を形成してもよい]で表される、化合物又はその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗不安薬又は抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
(項44)
抗てんかん薬、抗うつ薬、抗不安薬又は抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤と併用して、神経興奮の異常が関与する障害又は疾患を治療又は予防するための、
[式中、
X1は、CR1又はNを表し、
X2は、CR2又はNを表し、
X3は、CR3又はNを表し、
X4は、CR4又はNを表し、
ここにおいて、(1)X1がNの場合、X2はCR2であり、かつX3はCR3であり、かつX4はCR4であり、(2)X2がNの場合、X1はCR1であり、かつX3はCR3であり、かつX4はCR4であり、(3)X3がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、かつX4はCR4であり、(4)X4がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、かつX3はCR3であり、
Yは、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいC6-10アリール又は置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールを表し、
Zは、置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールを表し、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキルスルホニル、-SO2-NR5R6、-NR7R8、-NR9-C(=O)R10、-NR11-SO2-R12、-C(=O)NR13R14、-C(=O)OR15、置換されていてもよいC1-6アルキル、又は置換されていてもよいC1-6アルコキシを表し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14及びR15は、各々独立して、複数ある場合にそれぞれが独立して、同一又は異なって、水素原子、C3-6脂環式基、及びC1-6アルキル(該脂環式基、及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、水酸基、C3-10脂環式基、C1-6アルコキシ、及び4~6員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)で表され、ここにおいて、R5及びR6、R7及びR8、R13及びR14は結合する窒素原子と一緒になって、4~10員の含窒素非アリールヘテロ環(該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を形成してもよい]で表される、化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
置換基群αは、
1)ハロゲン原子
2)水酸基
3)カルボキシル基
4)シアノ基
5)C1-6アルキル基
6)C2-6アルケニル基
7)C2-6アルキニル基
8)C1-6アルコキシ基
9)C1-6アルキルチオ基
10)C1-6アルキルカルボニル基
11)C1-6アルキルスルホニル基
(但し、5)から11)の各置換基は、置換基群βから選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)
12)C3-10脂環式基
13)C3-10脂環式オキシ基
14)C6-10アリールオキシ基
15)5員又は6員のヘテロアリールオキシ基
16)4~10員の非アリールヘテロ環オキシ基
17)C3-10脂環式チオ基
18)C6-10アリールチオ基
19)5員又は6員のヘテロアリールチオ基
20)4~10員の非アリールヘテロ環チオ基
21)C6-10アリール
22)5員又は6員のヘテロアリール
23)4~10員の非アリールヘテロ環基
24)C3-10脂環式カルボニル基
25)C6-10アリールカルボニル基
26)5員又は6員のヘテロアリールカルボニル基
27)4~10員の非アリールヘテロ環カルボニル基
28)C3-10脂環式スルホニル基
29)C6-10アリールスルホニル基
30)5員又は6員のヘテロアリールスルホニル基
31)4~10員の非アリールヘテロ環スルホニル基
(但し12)から31)の各置換基は、1~5個の置換基群β又は前記1)C1-6アルキル基によって置換されていてもよい)
32)-NR16R17
が挙げられ、
置換基群βは、
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3)カルボキシル基、
4)シアノ基、
5)C3-10脂環式基、
6)C1-6アルコキシ基、
7)C3-10脂環式オキシ基、
8)C1-6アルキルチオ基、
9)5員又は6員のヘテロアリールチオ基、
10)C6-10アリール、
11)5員又は6員のヘテロアリール、
12)4~10員の非アリールヘテロ環基、
13)C1-6アルキルカルボニル基、
14)C3-10脂環式カルボニル基、
15)C6-10アリールカルボニル基、
16)5員又は6員のヘテロアリールカルボニル基、
17)4~10員の非アリールヘテロ環カルボニル基、
18)-NR18R19、
(但し、置換基群βのうち、5)から17)の各置換基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、-NR20R21からなる群より選択される1~5個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群であり、
R16、R17、R18、R19は、各々独立して、同一又は異なって、水素原子又はC1-6アルキル基(該アルキル基は、水酸基、シアノ基、C1-6アルコキシ基、-NR20R21より選ばれる同一又は異なる、1~3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
R20、R21は、各々独立して、同一又は異なって、水素原子又はC1-6アルキル基である。
置換基群αは、好ましくは、
1)ハロゲン原子
2)水酸基
3)カルボキシル基
4)シアノ基
5)C1-6アルキル基
6)C1-6アルコキシ基
7)C1-6アルキルチオ基
8)C1-6アルキルカルボニル基
(但し、5)から8)の各置換基は、置換基群βから選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)
9)C3-10脂環式基
10)C3-10脂環式オキシ基
11)C6-10アリールオキシ基
12)5員又は6員のヘテロアリールオキシ基
13)4~10員の非アリールヘテロ環オキシ基
14)C3-10脂環式チオ基
15)C6-10アリールチオ基
16)5員又は6員のヘテロアリールチオ基
17)4~10員の非アリールヘテロ環チオ基
18)C6-10アリール
19)5員又は6員のヘテロアリール
20)4~10員の非アリールヘテロ環基
21)C3-10脂環式カルボニル基
22)C6-10アリールカルボニル基
23)5員又は6員のヘテロアリールカルボニル基
24)4~10員の非アリールヘテロ環カルボニル基
(但し9)から24)の各置換基は、1~5個の置換基群β又は前記1)C1-6アルキル基によって置換されていてもよい)
25)-NR16R17
が挙げられ、
置換基群βは、好ましくは、
1)ハロゲン原子
2)水酸基
3)シアノ基
4)C3-10脂環式基
5)C1-6アルコキシ基
6)C1-6アルキルチオ基
7)5員又は6員のヘテロアリールチオ基
8)5員又は6員のヘテロアリール
9)4~10員の非アリールヘテロ環基
10)C1-6アルキルカルボニル基
11)C3-10脂環式カルボニル基
12)C6-10アリールカルボニル基
13)5員又は6員のヘテロアリールカルボニル基
14)4~10員の非アリールヘテロ環カルボニル基
15)-NR18R19
(但し、置換基群βのうち、4)から14)の各置換基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、-NR20R21からなる群より選択される1~5個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群であり、
R16、R17、R18、R19は、各々独立して、同一又は異なって、水素原子又はC1-6アルキル基(該アルキル基は、水酸基、シアノ基、C1-6アルコキシ基、-NR20R21より選ばれる同一又は異なる、1~3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
R20、R21は、各々独立して、同一又は異なって、水素原子又はC1-6アルキル基である。
置換基群αは、さらに好ましくは、
1)ハロゲン原子
2)水酸基
3)シアノ基
4)C1-6アルキル基
5)C1-6アルコキシ基
6)C1-6アルキルチオ基
7)C1-6アルキルカルボニル基
(但し、4)から7)の各置換基は、置換基群βから選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)
8)5員又は6員のヘテロアリールオキシ基
9)4~10員の非アリールヘテロ環オキシ基
10)5員又は6員のヘテロアリールチオ基
11)4~10員の非アリールヘテロ環チオ基
12)C6-10アリール
13)5員又は6員のヘテロアリール
14)4~10員の非アリールヘテロ環基
(但し4)から14)の各置換基は、1~5個の置換基群β又は前記1)C1-6アルキル基によって置換されていてもよい)
15)-NR16R17
が挙げられ、
置換基群βは、さらに好ましくは、
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)-NR18R19、
であり、R16、R17、R18、R19は、各々独立して、同一又は異なって、水素原子又はC1-6アルキル基(該アルキル基は、水酸基、シアノ基、C1-6アルコキシ基、-NR20R21より選ばれる同一又は異なる、1~3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
R20、R21は、各々独立して、同一又は異なって、水素原子又はC1-6アルキル基である。
(1)水素原子、
(2)フッ素、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルコキシ、又は
(5)C1-6アルキル(該アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)が挙げられる。
(1)水素原子、
(2)フッ素
(3)シアノが挙げられる。
(1)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、C3-6脂環式基、4~10員の含窒素非アリールヘテロ環基、C1-6アルコキシ、C6-10アリール(該脂環式基、該含窒素非アリールヘテロ環、該アルコキシ、及び該アリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、C3-6脂環式基、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)、及び5~10員のヘテロアリール(該ヘテロアリール基はハロゲン、シアノ、C3-6脂環式基、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(2)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-6脂環式基、4~10員の含窒素非アリールヘテロ環基、C1-6アルコキシ、C6-10アリール(該脂環式基、該含窒素非アリールヘテロ環、該アルコキシ、及び該アリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、C3-6脂環式基、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)、及び5~10員のヘテロアリール(該ヘテロアリール基はハロゲン、シアノ、C3-6脂環式基、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC3-10脂環式基、
(3)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-6脂環式基及びC1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい4~10員の非アリールヘテロ環基、
(4)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキル(該アルコキシ及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリール、又は
(5)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキル(該アルコキシ及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールが挙げられる。
(1)フッ素、C3-6脂環式基、5員又は6員の含窒素非アリールヘテロ環基、フェニル(該脂環式基、該含窒素非アリールヘテロ環、及び該フェニル基は、それぞれ独立して、フッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)及び5員のヘテロアリール(該ヘテロアリール基はフッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-3アルキル、
(2)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC2-3アルキル、5~6員の含窒素非アリールヘテロ環基、フェニル(該フェニル基はフッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)及び5~6員のヘテロアリール(該ヘテロアリール基はフッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい、C5-6脂環式基又はフェニルシクロプロピル
(3)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC2-3アルキル及びフェニル(該フェニル基はフッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい、4~6員の含窒素非アリールヘテロ環基、フェニルオキセタニル又はテトラヒドロピラニル、
(4)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(5)ハロゲン、シアノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい6員のヘテロアリールが挙げられる。
(2)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、5~6員の含窒素非アリールヘテロ環基、フェニル(該含窒素非アリールヘテロ環基及び該フェニル基は、それぞれ独立して、フッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)及び5~6員のヘテロアリール(該ヘテロアリール基はフッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC3-6脂環式基、
(3)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員の含窒素非アリールヘテロ環基、
(4)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(5)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員のヘテロアリールも挙げられる。
(1)1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、
(2)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC5-6脂環式基、
(3)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員の含窒素非アリールヘテロ環基、
(4)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル又は
(5)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員のヘテロアリール
(1)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC5-6脂環式基、
(2)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員の含窒素非アリールヘテロ環基、
(3)ハロゲン、シアノ、メトキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(4)ハロゲン、シアノ、メトキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員のヘテロアリールが挙げられる。
(1)フッ素、シアノ、メトキシ及びメチルからなる群から選択される同一又は異なる1~2個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(2)フッ素、シアノ、メトキシ及びメチルからなる群から選択される同一又は異なる1~2個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員のヘテロアリールが挙げられる。
(1)フッ素、シアノ、メトキシ及びメチルからなる群から選択される同一又は異なる1~2個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(2)フッ素、シアノ、メトキシ及びメチルからなる群から選択される同一又は異なる1~2個の置換基で置換されていてもよい6員のヘテロアリールが挙げられる。
(A)
X1が、CR1又はNであり、
X2が、CR2又はNであり、
X3が、CR3又はNであり、
X4が、CR4又はNであり、
ここにおいて、(1)X1がNの場合、X2はCR2であり、かつX3はCR3であり、かつX4はCR4であり、(2)X2がNの場合、X1はCR1であり、かつX3はCR3であり、かつX4はCR4であり、(3)X3がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、かつX4はCR4であり、(4)X4がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、かつX3はCR3であり、
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルコキシ、又は
(5)C1-6アルキル(該アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
Yが、(1)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、C3-6脂環式基、4~10員の含窒素非アリールヘテロ環基、C1-6アルコキシ、C6-10アリール(該脂環式基、該含窒素非アリールヘテロ環、該アルコキシ、及び該アリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、C3-6脂環式基、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)、及び5~10員のヘテロアリール(該ヘテロアリール基はハロゲン、シアノ、C3-6脂環式基、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(2)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-6脂環式基、4~10員の含窒素非アリールヘテロ環基、C1-6アルコキシ、C6-10アリール(該脂環式基、該含窒素非アリールヘテロ環、該アルコキシ、及び該アリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、C3-6脂環式基、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)、及び5~10員のヘテロアリール(該ヘテロアリール基はハロゲン、シアノ、C3-6脂環式基、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC3-10脂環式基、
(3)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、1~5個のフッ素で置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-6脂環式基及びC1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい4~10員の含窒素非アリールヘテロ環基、
(4)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキル(該アルコキシ及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリール、又は
(5)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキル(該アルコキシ及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールであり、
Zが、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-6アルコキシ、及びC1-6アルキル(該アルコキシ、及び該アルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい6~10員のヘテロアリールである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(B)
X1が、CR1であり、
X2が、CR2であり、
X3が、CR3であり、
X4が、CR4であり、
R1、R3及びR4が、ともに水素原子であり、
R2が、
(1)水素原子、
(2)フッ素、
(3)クロロ、
(4)シアノ
(5)C1-6アルコキシ、又は
(6)C1-6アルキル(該アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、及びC1-6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
Yが、
(1)フッ素、C3-6脂環式基、5員又は6員の含窒素非アリールヘテロ環基、フェニル(該脂環式基、該含窒素非アリールヘテロ環基、及び該フェニル基は、それぞれ独立して、フッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)及び5~6員のヘテロアリール(該ヘテロアリール基はフッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC1-3アルキル、
(2)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、5~6員の含窒素非アリールヘテロ環基、フェニル(該含窒素非アリールヘテロ環基、及び該フェニル基は、それぞれ独立して、フッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)及び5~6員のヘテロアリール(該ヘテロアリール基はフッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC3-6脂環式基、
(3)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員の含窒素非アリールヘテロ環基、
(4)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(5)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員のヘテロアリールであり、
Zが、フッ素、クロロ、シアノ、C1-6アルコキシ、及び1個のC1-6アルコキシ又は1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよく、窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選ばれる1~2個の原子を含む6~10員のヘテロアリールである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(C)
X1が、CR1であり、
X2が、CR2であり、
X3が、CR3であり、
X4が、CR4であり、
R1、R3及びR4が、ともに水素原子であり、
R2が、フッ素又はシアノであり、
Yが、
(1)1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、
(2)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC5-6脂環式基、
(3)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員の含窒素非アリールヘテロ環基、
(4)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル又は
(5)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員のヘテロアリールであり、
Zが、フッ素、クロロ、シアノ、C1-6アルコキシ、及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよく、窒素原子及び酸素原子からなる群から独立して選ばれる1~2個の原子を含む6~10員のヘテロアリールである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(D)
X1が、CR1であり、
X2が、CR2であり、
X3が、CR3であり、
X4が、CR4であり、
R1、R3及びR4が、ともに水素原子であり、
R2が、フッ素又はシアノであり、
Yが、
(1)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC5-6脂環式基、
(2)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員の含窒素非アリールヘテロ環基、
(3)ハロゲン、シアノ、メトキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(4)ハロゲン、シアノ、メトキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員のヘテロアリールであり、
Zが、フッ素、クロロ、シアノ、メトキシ、及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジニル、インダゾリル又はイミダゾピリジルである、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(E)
X1が、CR1であり、
X2が、CR2であり、
X3が、CR3であり、
X4が、CR4であり、
R1、R3及びR4が、ともに水素原子であり、
R2が、フッ素又はシアノであり、
Yが、
(1)フッ素、シアノ、メトキシ及びメチルからなる群から選択される同一又は異なる1~2個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(2)フッ素、シアノ、メトキシ及びメチルからなる群から選択される同一又は異なる1~2個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員のヘテロアリールであり、
Zが、フッ素、クロロ、シアノ、及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいピリジルである、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(F)
X1が、CR1であり、
X2が、CR2であり、
X3が、CR3であり、
X4が、CR4であり、
R1、R3及びR4が、ともに水素原子であり、
R2が、フッ素又はシアノであり、
Yが、
(1)1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、
(2)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC2-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい、C5-6脂環式基又はフェニルシクロプロピル、
(3)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC2-3アルキル及びフェニル(該フェニル基はフッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい、4~6員の含窒素非アリールヘテロ環基、フェニルオキセタニル又はテトラヒドロピラニル、
(4)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル又は
(5)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい6員のヘテロアリールであり、
Zが、フッ素、クロロ、シアノ、C2-6アルコキシ、及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい6~10員のヘテロアリールである、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(G)
X1が、CR1であり、
X2が、CR2であり、
X3が、CR3であり、
X4が、CR4であり、
R1、R3及びR4が、ともに水素原子であり、
R2が、フッ素又はシアノであり、
Yが、
(1)1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、
(2)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC2-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい、C5-6脂環式基又はフェニルシクロプロピル、
(3)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC2-3アルキル及びフェニル(該フェニル基はフッ素、シアノ、1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい、4~6員の含窒素非アリールヘテロ環基、フェニルオキセタニル又はテトラヒドロピラニル、
(4)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル又は
(5)ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノ、C1-3アルコキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい6員のヘテロアリールであり、
Zが、フッ素、シアノ、C2-6アルコキシ、及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい、6~10員のヘテロアリール、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル又はチアジアゾリルである、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(H)
X1が、CR1であり、
X2が、CR2であり、
X3が、CR3であり、
X4が、CR4であり、
R1、R3及びR4が、ともに水素原子であり、
R2が、フッ素又はシアノであり、
Yが、
(1)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC2-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいC5-6脂環式基、
(2)フッ素、アミノ、ジメチルアミノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC2-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい5員又は6員の含窒素非アリールヘテロ環基、
(3)ハロゲン、シアノ、メトキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(4)ハロゲン、シアノ、メトキシ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい6員のヘテロアリールであり、
Zが、フッ素、クロロ、シアノ及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジニル、インダゾリル又はイミダゾピリジルである、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(I)
X1が、CR1であり、
X2が、CR2であり、
X3が、CR3であり、
X4が、CR4であり、
R1、R3及びR4が、ともに水素原子であり、
R2が、フッ素又はシアノであり、
Yが、
(1)フッ素、シアノ、メトキシ及びメチルからなる群から選択される同一又は異なる1~2個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(2)フッ素、シアノ、メトキシ及びメチルからなる群から選択される同一又は異なる1~2個の置換基で置換されていてもよい6員のヘテロアリールであり、
Zが、フッ素、クロロ、シアノ、及び1~3個のフッ素で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよいピリジルである、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
本開示には、式(1)で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、本開示の化合物は、水和物及び/又は各種溶媒との溶媒和物(エタノール和物等)の形で存在することもあるので、これらの水和物及び/又は溶媒和物も本開示の化合物に含まれる。さらに、本開示には、本開示の化合物(1)のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、及びあらゆる様態の結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。
化合物a3は、化合物a1と化合物a2とを適当な塩基存在下、無溶媒又は適当な溶媒中で、常圧又は加圧下で反応させることにより製造することができる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはトリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはエタノール又はイソプロパノールが挙げられる。反応時間は、通常5分~48時間であり、好ましくは1時間~12時間である。反応温度は、通常-78℃~150℃であり、好ましくは25℃~150℃である。
化合物a4は、化合物a3を、無溶媒又は適当な溶媒中、適当な塩素化試薬と反応させることにより製造することができる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはトルエン又はクロロホルムが挙げられる。塩素化試薬としては、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えば、塩化ホスホリル、五塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル等が挙げられる。これらの塩素化試薬は、それぞれ単独で又は2種以上の混合物として用いられ、好ましくは塩化ホスホリルと五塩化リンの混合物である。反応時間は、通常5分~48時間であり、好ましくは1時間~12時間である。反応温度は、通常-78℃~150℃、好ましくは25℃~150℃である。
化合物A1は、化合物a4と化合物a5とを、無溶媒下又は適当な溶媒中で、常圧又は加圧下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応時間は、通常5分~48時間であり、好ましくは5分~12時間である。反応温度は、通常0℃~250℃、好ましくは25℃~200℃である。本反応は、必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはリチウム(ビストリメチルシリル)アミド又はフッ化カリウムが挙げられる。
化合物A1は、適当な溶媒中で、化合物a4に触媒及び塩基存在下、化合物a5とカップリングすることにより製造される。触媒としては、パラジウム等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは炭酸セシウム、炭酸カリウム、又はナトリウムt-ブトキシドが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはトルエン、キシレン、ジオキサン、又はN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常5分~48時間であり、好ましくは30分~24時間である。反応温度は、通常0℃~200℃、好ましくは20℃~160℃である。
化合物C1は、Helvetica Chimica Acta (2016), 99(5), 378-383に記載の方法に従い化合物c1と化合物c2を臭化銅及び塩基存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中で、常圧又は加圧下で反応させることにより製造することができる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはトリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常5分~48時間であり、好ましくは1時間~48時間である。反応温度は、通常0℃~150℃、好ましくは25℃~100℃である。
化合物C1は、化合物d1と化合物d2を適当な溶媒中で、常圧又は加圧下で反応させて得られる溶液と化合物c2を臭化銅及び塩基存在下、常圧又は加圧下で反応させることにより製造することができる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはトリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、化合物d2との反応及び化合物c2との反応ともに通常5分~48時間であり、好ましくは1時間~24時間である。反応温度は、化合物d2との反応及び化合物c2との反応ともに通常0℃~150℃、好ましくは25℃~100℃である。
化合物b2は、化合物b1を、無溶媒又は適当な溶媒中、適当な塩基の存在下、適当なメチル化試薬と反応させることにより製造することができる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。メチル化試薬としては、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えば、ヨードメタン、硫酸ジメチル等が挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。反応時間は、通常5分~48時間であり、好ましくは30分~24時間である。反応温度は、通常-78℃~150℃、好ましくは0℃~100℃である。
化合物A1は、化合物b2と化合物d2とを、無溶媒下又は適当な溶媒中、適当な塩基の存在下、常圧又は加圧下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、テトラヒドロフラン等が挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはカリウムt-ブトキシドが挙げられる。反応時間は、通常5分~48時間であり、好ましくは5分~12時間である。反応温度は、通常-78℃~150℃、好ましくは0℃~100℃である。
& Sons Inc.(1999)等を参照)によって行うことができる。
検出機器:ACQUITY(登録商標)SQ detector(Waters社)
HPLC:ACQUITY UPLC(登録商標)SYSTEM
Column:Waters ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(1.7um, 2.1mm × 30mm)
Solvent:
A液;0.05%ギ酸/H2O、B液;アセトニトリル
Gradient Condition:
0.0-1.3分(linear gradient from B 10% to 95%)
1.3-1.5分(B 10%)
Flow rate:0.8ml/分
UV:220nm and 254nm
カラム温度:40℃
検出機器:ACQUITY(登録商標)SQ detector(Waters社)
HPLC:ACQUITY UPLC(登録商標)SYSTEM
Column:Waters ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(1.7um, 2.1mm × 30mm)
Solvent:
A液;0.06%ギ酸/H2O、B液;0.06%ギ酸/アセトニトリル
Gradient Condition:
0.0-1.3分(linear gradient from B 2% to 96%)
1.3-1.5分(B 96%)
1.5-2.2分(B 2%)
Flow rate:0.8ml/分
UV:220nm and 254nm
カラム温度:40℃
検出機器:島津 LCMS-2020
Column:Phenomenex Kinetex(1.7μm C18,50 mm×2.10 mm)
Solvent:
A液:0.05% TFA/H2O、B液:0.05% TFA/アセトニトリル
Gradient Condition:
0.0-1.7分(linear gradient from B 1% to 99%)
1.7-1.9分(B 99%)
1.9-3.0分(B 1%)
Flow rate:0.5ml/分
UV:254 nm
カラム温度:40℃
アントラニル酸(2.0g)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.4ml)のエタノール(70ml)溶液にイソチオシアン酸フェニル(2.6ml)を加え、過熱還流下16時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、生じた固体をろ取、酢酸エチル及びヘキサンで洗浄した。固体を室温で減圧乾燥することにより化合物A3(3.2g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:7.24-7.30 (2H, m), 7.32-7.52 (5H, m), 7.76-7.82 (1H, m), 7.96 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 13.05 (1H, s).
化合物A3(2.8g)、五塩化リン(3.7g)及びオキシ塩化リン(21ml)の混合物を130℃で16時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、生じた固体をろ取、水洗した。粗生成物を酢酸エチルに溶解し飽和食塩水、続いて飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮して参考例1(2.0g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.30-7.35 (2H, m), 7.50-7.64 (4H,m), 7.79-7.92 (2H, m), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz).
LC-MS(測定条件A),m/z; 238 (M+H)+ ESI, Rt; 0.76.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:8.60-8.61 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 9.6 Hz).
2-アミノ-5-フルオロ安息香酸(4.0g)のジオキサン(80ml)溶液に3-フルオロ-5-イソチオシアナトピリジン(5.8g)及びトリエチルアミン(5.4ml)を加え、85℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、生じた固体をろ取、トルエンで洗浄した。固体を室温で減圧乾燥することにより化合物B1(6.5g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:7.51 (1H, dd, J = 9.2, 4.3 Hz), 7.69-7.76 (2H, m), 7.87-7.91 (1H, m), 8.43-8.44 (1H, m), 8.65-8.66 (1H, m), 13.29 (1H, s).
化合物B1(4.3g)のDMF(30ml)溶液に炭酸カリウム(2.8g)を加え、8~15℃でヨードメタン(1.0ml)を滴下し、同温で1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、室温で1時間撹拌した後、生じた固体をろ取、水洗した。固体を室温で減圧乾燥することにより参考例4(4.3g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:2.53 (3H, s), 7.70-7.79 (3H, m), 8.16-8.19 (1H, m), 8.64-8.65 (1H, m), 8.82 (1H, d, J = 3.1 Hz).
LC-MS(測定条件A),m/z; 252 (M+H)+ ESI, Rt; 0.76.
2-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
参考例1(100mg)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(14mg)及び1,3-ベンズオキサゾール-5-アミン(104mg)のDMF(2ml)溶液を130℃で24時間攪拌した。反応液を濃縮した後、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(溶出溶媒;水:アセトニトリル)で精製することにより実施例1(10mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:6.16 (1H, brs), 7.25-7.33 (2H, m), 7.44-7.59 (4H, m), 7.64-7.74 (4H, m), 8.12 (1H, s), 8.21 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.1 Hz).
2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)アミノ)-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
参考例1(100mg)、1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-アミン(63mg)、炭酸セシウム(250mg)のジオキサン/DMF(1.2/0.4ml)溶液に4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(23mg)及び酢酸パラジウム(9mg)を加え160℃で40分間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(溶出溶媒;水:アセトニトリル)で精製することにより実施例2(13.0mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ:3.90 (3H, s), 6.13 (1H, brs), 6.87 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.46-7.55 (3H, m), 7.62-7.74 (5H, m), 7.89 (1H, s), 8.20-8.25 (2H, m).
4-オキソ-3-フェニル-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボニトリル
参考例2(4.0g)のDMF(17ml)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.3ml)、3-イソチオシアナトピリジン(2.26ml)及び臭化銅(2.9g)を加え、85℃で3時間撹拌した。反応液にアンモニア水を加え、セライトろ過し、ろ液をクロロホルムで抽出した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮して得られた粗生成物をアセトニトリルから再結晶することにより実施例3(1.52g)を結晶(I結晶)として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:7.33-7.36 (2H, m), 7.51-7.63 (5H, m), 7.85 (1H, brs), 7.95 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.19 (1H, brs), 8.29-8.30 (2H, m), 8.59 (1H, brs).
[I結晶]粉末X線回折パターンは図1に示す。
主要回析ピーク:2θ(°)=7.75、10.32、13.91、15.50、16.35、21.23、23.36、23.87、25.11、25.93
特徴的回折ピーク:2θ(°)=7.75、10.32、15.50、23.36
6-フルオロ-2-((5-フルオロピリジン-3-イル)アミノ)-3-(o-トルイル)キナゾリン-4(3H)-オン
6-フルオロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオン(181mg)及びo-トルイジン(113mg)のDMF(1ml)溶液を85℃で6時間攪拌した後、室温で反応液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.27ml)、参考例3(200mg)及び臭化銅(186mg)を加え、85℃で2時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液をクロロホルムで抽出した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮して得られた粗生成物をアセトニトリルから再結晶することにより実施例4(83mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:2.10 (3H, s), 7.41-7.48 (5H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 8.02 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.54 (1H, brs).
6-フルオロ-2-((5-フルオロピリジン-3-イル)アミノ)-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
カリウムt-ブトキシド(587mg)のTHF(15ml)溶液にアニリン(0.5ml)及び参考例4(1.5g)を加え、室温で2.5時間攪拌した。カリウムt-ブトキシド(588mg)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、生じた固体をろ取、水洗した。固体を室温で減圧乾燥することに表題化合物(964mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:7.53-7.59 (3H, m), 7.65-7.75 (5H, m), 8.07-8.11 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.62 (1H, brs).
6-フルオロ-3-フェニル-2-(ピリジン-3-イルアミノ)キナゾリン-4(3H)-オン
実施例12(3.79g)をアセトニトリルから再結晶することにより表題化合物(3.25g)を結晶(II結晶)として得た。
[II結晶]粉末X線回折パターンは図2に示す。
主要回析ピーク:2θ(°)=7.80、10.82、13.67、15.59、16.62、18.41、21.32、23.47、24.33、25.46
特徴的回折ピーク:2θ(°)=7.80、10.82、13.67、15.59
6-フルオロ-2-((5-フルオロピリジン-3-イル)アミノ)-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
実施例233(12.0g)をエタノールから再結晶することにより表題化合物(11.6g)を結晶(III結晶)として得た。
[III結晶]粉末X線回折パターンは図3に示す。
主要回析ピーク:2θ(°)=7.79、8.40、10.66、13.80、15.62、16.46、21.52、23.53、23.95、25.38
特徴的回折ピーク:2θ(°)=7.79、8.40、13.80、25.38
4-オキソ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-3-(o-トルイル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボニトリル
参考例5(2.4g)のDMF(10ml)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.4ml)、3-イソチオシアナトピリジン(1.3ml)及び臭化銅(1.6g)を加え、85℃で3時間撹拌した。反応液にアンモニア水を加え、セライトろ過し、ろ液をクロロホルムで抽出した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製した。得られた粗生成物をエタノールから再結晶することにより表題化合物(1.3g)を結晶(IV結晶)として得た。
[IV結晶]粉末X線回折パターンは図4に示す。
主要回析ピーク:2θ(°)=8.15、13.66、13.92、16.32、21.04、21.22、22.10、25.12、25.37、25.83
特徴的回折ピーク:2θ(°)=8.15、16.32、25.37、25.83
2-((5-フルオロピリジン-3-イル)アミノ)-4-オキソ-3-(o-トルイル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボニトリル
実施例114(5.4g)をエタノールから再結晶することにより表題化合物(2.3g)を結晶(V結晶)として得た。
[V結晶]粉末X線回折パターンは図5に示す。
主要回析ピーク:2θ(°)=8.07、10.19、11.62、15.86、16.18、22.13、24.51、26.43、26.83、27.54
特徴的回折ピーク:2θ(°)=8.07、15.86、16.18、26.43
検出機器:スペクトリス Power X-ray diffraction system Empyrean
X線管球:CuKα(波長:1.54オングストローム)
管電圧:45kV
管電流:40mA
測定範囲:4~40度(2θ)
ステップ幅:0.013度
積算時間:100秒/ステップ
以下に、本開示の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本開示はこれらの試験例に限定されるものではない。
(1)ヒトiPS細胞から神経細胞への分化誘導
健常人由来iPS細胞株(クローン名201B7,京都大学iPS細胞研究所より入手)から樹立したSCN1A遺伝子変異細胞をグルタミン酸作動性興奮性神経細胞あるいはγ-アミノ酪酸(GABA)作動性抑制性神経細胞へと分化誘導し、NeuroCult SM1 Neuronal Supplement、N2 Supplement-A、20ng/mL BDNF、20 ng/mL GDNF、1mM dibutyryl cAMP、200nM ascorbic adidを含むBrainPhys Neuronal Medium(STEMCELL Technologies社製, cat#ST-05793)を用いて維持した。分化誘導7日後、グルタミン酸作動性興奮性神経細胞とGABA作動性抑制性神経細胞を4:1の割合で混合し、ポリ-L-リシン(シグマアルドリッチ社製,cat#P4707)およびiMatrix-511 silk(マトリクソーム社製, cat#892021)でコートした384ウェルプレート(コーニング社製, Cat#353962)上に播種した。培養液は3~4日に1回、半量交換した。
分化誘導60日目以降に培養液を半量除去し、蛍光カルシウムプローブ(モレキュラー・デバイス社製,商品名FLIPR Calcium 6 Assay Bulk Kit,cat#R8191)を含む測定用培地を残りの培地の等量添加し、30分静置した後測定に供した。測定用培地は20mM Hepes(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#15630-080)、0.1%牛血清アルブミン(シグマアルドリッチ社製,cat#A9576)含有Hank’s緩衝液(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#14065-056)を用いた。
本試験はSCN1A遺伝子機能欠失型遺伝子変異に伴って発現するてんかん性棘波に対する薬物の抑制作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、BALB/c-Scn1a<+/->マウス(カタログ番号:RBRC06422;本モデルマウスは、文部科学省ナショナルバイオリソースプロジェクトを介して、理研バイオリソース研究センター(理研BRC)より提供を受けることができ、ドラベ症候群患者と同様にSCN1A遺伝子に欠失型遺伝子変異を有しており、体温上昇に伴う熱性痙攣を呈するドラベ症候群の表現型であり、自然発症ドラベ症候群のモデル動物として使用することができる(参考:てんかん治療研究振興財団 研究年報 2015:26:69-76))とC57BL/6Jマウスを掛け合わせ作出したF1である。
上記のSCN1A遺伝子変異マウス(6~10週齢)に対し、約43℃の温浴を用いて保温することにより内部温度を上昇させたプラスチックチャンバーに同マウスを投入、継続的に保温することによって体温を上昇させることで熱性痙攣を誘導した。熱性痙攣誘導2週間以降に同マウスの頭部にヘッドマウント(cat#8201-SS,Pinnacle Technology)を装着した。ヘッドマウント装着後2週間以降にF1のSCN1A遺伝子機能欠失型遺伝子変異マウス(25~32g)を痙攣脳波収録システム(Pinnacle Technology)に接続し、被験化合物を投与した。化合物投与前後3時間のてんかん性棘波頻度を測定し、投与後にてんかん性棘波頻度が50%抑制される用量(ED50)を算出した。結果を以下の表3に示す。
本試験は、薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、全般性の欠神発作やミオクロニー発作の表現型である。Slc:ddY系雄性マウス(一群5匹、体重20~30g)に被験化合物を経口投与し、1時間後にペンテトラゾール85mg/kgを皮下投与した。その後、30分間における間代性痙攣の発現の有無を観察し、50%の動物が間代性痙攣の発現する用量(ED50)を算出した。なお、コントロールは0.5%メチルセルロース液を投与した。結果を以下の表4に示す。
本試験は、試験例3と同様に薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、全般性強直間代発作や二次性全般化部分発作の表現型である。Slc:ddY系雄性マウス(一群5匹、体重20~30g)に被験化合物を経口投与し、1時間後に角膜より電気刺激(60Hz,50mA,0.2秒間)を与え、誘発される後肢の強直性伸展痙攣の発現抑制を観察し、50%の動物が強直性伸展痙攣を発現する用量(ED50)を算出した。なお、コントロールは0.5%メチルセルロース液を投与した。結果を以下の表5に示す。
本試験は、薬物の協調運動能抑制作用を評価する試験である。Slc:ddy系雄性マウス(体重20~30g)を試験当日にローターロッド装置(直径4cmの円柱棒を回転させる装置、12回転/分)で5分間歩行訓練を行った。一群5匹に被験化合物を経口投与し、50分後にローターロッド装置(15回転/分)に乗せ、180秒間歩行状態を観察した。180秒以内に協調運動障害にて落下した動物数をカウントし、50%の動物が落下する用量(TD50)を算出した。なお、コントロールは0.5%メチルセルロース液を投与した。結果を表6に示す。
本試験は自閉スペクトラム症の中核症状である社会性低下に対する薬物の改善作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、試験例2と同様にBALB/c-Scn1a<+/->マウスとC57BL/6Jマウスを掛け合わせ作出したF1である。
本試験は化合物の認知機能改善作用を評価する試験である。AD(アルツハイマー病)モデルマウスであるAPP-TgマウスまたはrTg4510マウスを用いたNORTにおいて、第一試行(トレーニング)と第二試行(テスト)の間隔時間依存的に、既知物体に対する記憶低下が認められる。例えば、第一試行を行った3時間後に第二試行を行った場合、健常のマウスと比較してAPP-TgマウスやrTg4510マウスは新奇物体と既知物体に対する探索時間に差がなく、顕著な忘却が認められる。
識別指数={(新奇物体への探索時間)-(既知物体への探索時間)}/{(新奇物体への探索時間)+(既知物体への探索時間)}
Claims (6)
- 以下の化合物から選択される、化合物又はその製薬学的に許容される塩:
4-オキソ-3-フェニル-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボニトリル、
6-フルオロ-3-フェニル-2-(ピリジン-3-イルアミノ)キナゾリン-4(3H)-オン、
6-フルオロ-2-((5-フルオロピリジン-3-イル)アミノ)-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン、
4-オキソ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-3-(o-トルイル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボニトリル及び
2-((5-フルオロピリジン-3-イル)アミノ)-4-オキソ-3-(o-トルイル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボニトリル。 - 4-オキソ-3-フェニル-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボニトリル又はその製薬学的に許容される塩。
- 6-フルオロ-3-フェニル-2-(ピリジン-3-イルアミノ)キナゾリン-4(3H)-オン又はその製薬学的に許容される塩。
- 6-フルオロ-2-((5-フルオロピリジン-3-イル)アミノ)-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン又はその製薬学的に許容される塩。
- 4-オキソ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-3-(o-トルイル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボニトリル又はその製薬学的に許容される塩。
- 2-((5-フルオロピリジン-3-イル)アミノ)-4-オキソ-3-(o-トルイル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボニトリル又はその製薬学的に許容される塩。
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