KR20230005827A - 2-헤테로아릴아미노퀴나졸리논 유도체 - Google Patents

2-헤테로아릴아미노퀴나졸리논 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20230005827A
KR20230005827A KR1020227036329A KR20227036329A KR20230005827A KR 20230005827 A KR20230005827 A KR 20230005827A KR 1020227036329 A KR1020227036329 A KR 1020227036329A KR 20227036329 A KR20227036329 A KR 20227036329A KR 20230005827 A KR20230005827 A KR 20230005827A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
optionally substituted
alkoxy
Prior art date
Application number
KR1020227036329A
Other languages
English (en)
Inventor
가즈토 모리
히로유키 기타노
도모유키 후루타
하지메 세키
요헤이 고바야시
Original Assignee
스미토모 파마 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스미토모 파마 가부시키가이샤 filed Critical 스미토모 파마 가부시키가이샤
Publication of KR20230005827A publication Critical patent/KR20230005827A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

2-헤테로아릴아미노퀴나졸리논 유도체를 제공하는 것.
식 (1):
Figure pct00113

[식 중, X1은 CR1 또는 N을 나타내고, X2는 CR2 또는 N을 나타내고, X3은 CR3 또는 N을 나타내고, X4는 CR4 또는 N을 나타내고, Y는, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10지환식기, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴 또는 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고, Z는, 치환되어 있어도 되는 6 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고, R1, R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시 등을 나타냄]로 표시되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

Description

2-헤테로아릴아미노퀴나졸리논 유도체
본 개시는, 신경 회로 과잉 흥분 억제 작용을 갖는 의약으로서 유용한 2-헤테로아릴아미노퀴나졸리논 유도체 및 그 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 그들을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
뇌신경 회로의 흥분 이상은 다양한 중추 신경 질환과 관련되어 있는 것이 알려져 있다. 예를 들어, 간질은, 신경 회로의 과잉 흥분에 유래하는 발작성의 운동, 의식, 지각의 이상 및 행동 이상이 반복되는 만성 질환이다. 신경계가 정상적으로 기능하기 위해서는, 흥분 시그널과 억제 시그널이 교묘하게 조절될 필요가 있지만, 간질에서는 흥분 시그널과 억제 시그널의 밸런스가 무너지게 됨으로써, 과잉 흥분이 일어난다고 생각되고 있다. 질환의 원인은 다방면에 걸쳐 있고, 기지의 유전자 이상이 직접적인 원인이 되는 소인성 병인, 뇌 구조의 이상이 원인이 되는 구조적 병인 등으로 크게 구별된다(비특허문헌 1). 예를 들어, 환자의 약 80％에 SCN1A 유전자의 병적 변이가 인정되는 드라베(Dravet) 증후군은 소인성 병인, 해마 경화를 수반하는 내측 측두엽 간질은 구조적 병인의 대표예이다. 어느 간질도 문진이나 뇌파 검사에 의해 진단되고, 신경 회로의 과잉 흥분은 자파(棘波)나 자서파(棘徐波)라고 불리는 이상 뇌파로서 파악된다.
간질 발작의 치료는 약물 치료가 중심이고, 항간질약은 주로 흥분 시그널을 억제하거나, 억제 시그널을 증강시킴으로써, 신경 회로의 과잉 흥분을 억제한다. 지금까지 수많은 항간질약이 승인·시판되고 있음에도 불구하고, 간질의 3예에 일례가 기존약 치료에 저항을 나타내는 난치성 간질이다. 또한, 기존 항간질약은 유효 농도(치료 영역)가 비교적 좁아, 항경련 활성을 얻는 데 필요한 용량에서 바람직하지 않은 부작용(예, 운동 실조, 진정, 현기증 등)이 발생하기 쉽다. 덧붙여, 간질 환자는 발달 장애, 정신 장애, 정신 장애 등의 병발 리스크가 높지만(비특허문헌 2, 3), 기존약은 이들 병발하는 신경·정신 증상에 대한 치료 효과는 갖지 않는다.
신경 회로에 있어서의 흥분 시그널과 억제 시그널의 밸런스의 이상은 간질뿐만 아니라, 발달 장애에 관한 질환(자폐 스펙트럼증, 레트 증후군, 엔젤만 증후군, 취약 X 증후군, 주의 결여 다동증 등), 정신 장애에 관한 질환(통합 실조증, 양극성 장애, 우울, 불안 장애, 강박성 장애 등), 정신 장애에 관한 질환(알츠하이머병이나 기타 인지증, 파킨슨병 등), 각종 중추 신경 질환의 병태의 배경에 있다고 생각되고 있다(비특허문헌 4, 5, 6). 따라서, 과잉 흥분을 조절하는 약제는 이들 질환에 대하여 병태 개선 효과를 발휘할 것이 기대된다.
Scheffer, IE. et al. Epilepsia, (2017), 58(4), 512-521. Aaberg, KM. et al. Pediatrics, (2016), 138(3), e2016921. Gaitatzis, A. et al. Epilepsia, (2004), 45(12), 1613-1622. Selten, M. et al. F1000Research, (2018), 7. Palop, JJ. et al. Nature Review Neuroscience, (2016), 17(12), 777-792. Charvin, D. et al. Nature Review Drug Discovery, (2018), 17(11), 804-822.
본 발명자들은 예의 연구를 행한 결과, 하기 식 (1)로 표시되는 화합물이 강한 신경 회로 과잉 흥분 억제 작용을 나타내는 것을 발견하고, 본 개시를 완성하였다. 본 개시에 의하면, 하기 식 (1)로 표시되는 2-헤테로아릴아미노퀴나졸리논 유도체(이하, 「본 개시의 화합물」이라고 칭하기도 한다.)가 제공된다.
즉, 본 개시는, 이하와 같다.
(항 1)
식 (1):
Figure pct00001
[식 중,
X1은 CR1 또는 N을 나타내고,
X2는 CR2 또는 N을 나타내고,
X3은 CR3 또는 N을 나타내고,
X4는 CR4 또는 N을 나타내고,
여기에 있어서, (1) X1이 N인 경우, X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (2) X2가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (3) X3이 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X4는 CR4이며, (4) X4가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며,
Y는, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10지환식기, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴 또는 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
Z는, 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
R1, R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6알킬술포닐, -SO2-NR5R6, -NR7R8, -NR9-C(=O)R10, -NR11-SO2-R12, -C(=O)NR13R14, -C(=O)OR15, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시를 나타내고,
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는, 각각 독립적으로, 복수일 경우에 각각이 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, C3-6지환식기 및 C1-6알킬(해당 지환식기 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, C3-10지환식기, C1-6알콕시, 및 4 내지 6원의 비아릴헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 표시되고, 여기에 있어서, R5 및 R6, R7 및 R8, R13 및 R14는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환기(해당 환은, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)를 형성해도 됨,
단, 식 (W-1):
Figure pct00002
{식 중,
Za가 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴임}로 표시되는 화합물,
식 (W-2):
Figure pct00003
{식 중,
Xa가 O 또는 S이며, Yb가 에틸, 비치환 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-메톡시페닐임}로 표시되는 화합물,
식 (W-3):
Figure pct00004
{식 중,
Xc가 -S- 또는 -SO2-이며, Yc가 비치환 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-메톡시페닐임}로 표시되는 화합물,
식 (W-4):
Figure pct00005
{식 중,
Xd가 메톡시, 클로로 또는 디메틸아미노이며, Yd가 에틸, 비치환 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-메톡시페닐임}로 표시되는 화합물,
2-{(4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노}-3-이소펜틸퀴나졸린-4(3H)-온,
3-(피리딘-2-일)-2-(피리딘-2-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온,
3-메틸-2-{[2-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일]아미노}피리드[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 및
3-메틸-2-{[2-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일]아미노}피리드[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 제외함]로 표시되는,
화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 2)
X1이 CR1인,
청구항 1에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 3)
X2가 CR2인,
항 1 또는 2에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항4)
X3이 CR3인,
항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 5)
X4가 CR4인,
항 1 내지 4 중 어느 한 항에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 6)
R1, R2, R3 및 R4가, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)인,
항 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 7)
R1, R3 및 R4가 모두 수소 원자이며, R2가 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6알킬(해당 알킬은 1 내지 3개의 불소 또는 메톡시기로 치환되어 있어도 됨), 또는 C1-6알콕시인,
항 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 8)
R1, R3 및 R4가 모두 수소 원자이며, R2가 수소 원자, 불소, 클로로, 시아노 또는 C1-6알킬(해당 알킬은 1 내지 3개의 불소 또는 메톡시기로 치환되어 있어도 됨)인,
항 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 9)
R1, R3 및 R4가 모두 수소 원자이며, R2가 불소 또는 시아노인,
항 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 10)
Y가,
(1) 할로겐, 히드록시, 아미노, 디메틸아미노, C3-6지환식기, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, C1-6알콕시, C6-10아릴(해당 지환식기, 해당 질소 함유 비아릴헤테로환기, 해당 알콕시 및 해당 아릴기는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C3-6지환식기, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 10원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, C3-6지환식기, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬,
(2) 할로겐, 히드록시, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, C3-6지환식기, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, C1-6알콕시, C6-10아릴(해당 지환식기, 해당 질소 함유 비아릴헤테로환기, 해당 알콕시 및 해당 아릴기는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C3-6지환식기, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 10원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, C3-6지환식기, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-10지환식기,
(3) 할로겐, 히드록시, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, C3-6지환식기, C1-6알콕시 및 C6-10아릴(해당 지환식기, 해당 알콕시 및 해당 아릴기는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C3-6지환식기, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기,
(4) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-6알콕시 및 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는
(5) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-6알콕시 및 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴인,
항 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 11)
Y가,
(1) 불소, C3-6지환식기, 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐(해당 지환식기, 해당 질소 함유 비아릴헤테로환 및 해당 페닐기는, 각각 독립적으로 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 6원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬,
(2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 5 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐(해당 페닐기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 6원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-6지환식기,
(3) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기,
(4) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(5) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴인,
항 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 11a)
Y가,
(1) 불소, C3-6지환식기, 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐(해당 지환식기, 해당 질소 함유 비아릴헤테로환 및 해당 페닐기는, 각각 독립적으로 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬,
(2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C2-3알킬, 5 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐(해당 페닐기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 6원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, C5-6지환식기 또는 페닐시클로프로필,
(3) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C2-3알킬 및 페닐(해당 페닐기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 4 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐,
(4) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(5) 할로겐, 시아노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6원의 헤테로아릴인,
항 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 12)
Y가,
(1) 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬,
(2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C5-6지환식기,
(3) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기,
(4) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(5) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴인,
항 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 13)
Y가,
(1) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C5-6지환식기,
(2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기,
(3) 할로겐, 시아노, 메톡시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(4) 할로겐, 시아노, 메톡시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴인,
항 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 14)
Y가,
(1) 불소, 시아노, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(2) 불소, 시아노, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴인,
항 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 14a)
Y가,
(1) 불소, 시아노, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(2) 불소, 시아노, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6원의 헤테로아릴인,
항 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 15)
Z가, 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-6알콕시 및 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴인,
항 1 내지 14, 항 11a, 항 14a 중 어느 한 항에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 15a)
Z가, 할로겐, 시아노, C2-6알콕시 및 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6 내지 10원의 헤테로아릴인,
항 1 내지 14, 항 11a, 항 14a 중 어느 한 항에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 15b)
Z가, 불소, 시아노, C2-6알콕시 및 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 6 내지 10원의 헤테로아릴, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴 또는 티아디아졸릴인,
청구항 1 내지 14, 항 11a, 항 14a 중 어느 한 항에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 16)
Z가, 불소, 클로로, 시아노, C1-6알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6 내지 10원의 헤테로아릴인,
항 1 내지 14, 항 11a, 항 14a 중 어느 한 항에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 17)
Z가, 불소, 클로로, 시아노, 메톡시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 피리딜, 피리미디닐, 인다졸릴 또는 이미다조피리딜인,
항 1 내지 14, 항 11a, 항 14a 중 어느 한 항에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 18)
Z가, 불소, 클로로, 시아노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딜인, 항 1 내지 14, 항 11a, 항 14a 중 어느 한 항에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 19)
X1이 CR1 또는 N이며,
X2가 CR2 또는 N이며,
X3이 CR3 또는 N이며,
X4가 CR4 또는 N이며,
여기에 있어서, (1) X1이 N인 경우, X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (2) X2가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (3) X3이 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X4는 CR4이며, (4) X4가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며,
R1, R2, R3 및 R4가, 각각 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐,
(3) 시아노,
(4) C1-6알콕시, 또는
(5) C1-6알킬(해당 알킬은 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)이며,
Y가,
(1) 할로겐, 히드록시, 아미노, 디메틸아미노, C3-6지환식기, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, C1-6알콕시, C6-10아릴(해당 지환식기, 해당 질소 함유 비아릴헤테로환, 해당 알콕시 및 해당 아릴기는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C3-6지환식기, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 10원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, C3-6지환식기, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬,
(2) 할로겐, 히드록시, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, C3-6지환식기, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, C1-6알콕시, C6-10아릴(해당 지환식기, 해당 질소 함유 비아릴헤테로환, 해당 알콕시 및 해당 아릴기는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C3-6지환식기, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 10원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, C3-6지환식기, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-10지환식기,
(3) 할로겐, 히드록시, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, C3-6지환식기 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환기,
(4) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-6알콕시 및 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는
(5) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-6알콕시 및 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴이며,
Z가, 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-6알콕시 및 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6 내지 10원의 헤테로아릴인,
항 1에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 20)
X1이 CR1이며,
X2가 CR2이며,
X3이 CR3이며,
X4가 CR4이며,
R1, R3 및 R4가 모두 수소 원자이며,
R2가,
(1) 수소 원자,
(2) 불소,
(3) 클로로,
(4) 시아노,
(5) C1-6알콕시, 또는
(6) C1-6알킬(해당 알킬은 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)이며,
Y가,
(1) 불소, C3-6지환식기, 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐(해당 지환식기, 해당 질소 함유 비아릴헤테로환기 및 해당 페닐기는, 각각 독립적으로 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 6원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬,
(2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 5 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐(해당 질소 함유 비아릴헤테로환기 및 해당 페닐기는, 각각 독립적으로 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 6원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-6지환식기,
(3) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기,
(4) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(5) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이며,
Z가, 불소, 클로로, 시아노, C1-6알콕시, 및 1개의 C1-6알콕시, 또는 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 원자를 포함하는 6 내지 10원의 헤테로아릴인,
항 1에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 21)
X1이 CR1이며,
X2가 CR2이며,
X3이 CR3이며,
X4가 CR4이며,
R1, R3 및 R4가 모두 수소 원자이며,
R2가 불소 또는 시아노이며,
Y가,
(1) 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬,
(2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C5-6지환식기,
(3) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기,
(4) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(5) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이며,
Z가, 불소, 클로로, 시아노, C1-6알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 원자를 포함하는 6 내지 10원의 헤테로아릴인,
항 1에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 22)
X1이 CR1이며,
X2가 CR2이며,
X3이 CR3이며,
X4가 CR4이며,
R1, R3 및 R4가 모두 수소 원자이며,
R2가 불소 또는 시아노이며,
Y가,
(1) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C5-6지환식기,
(2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기,
(3) 할로겐, 시아노, 메톡시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(4) 할로겐, 시아노, 메톡시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이며,
Z가, 불소, 클로로, 시아노, 메톡시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 피리딜, 피리미디닐, 인다졸릴 또는 이미다조피리딜인,
항 1에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 23)
X1이 CR1이며,
X2가 CR2이며,
X3이 CR3이며,
X4가 CR4이며,
R1, R3 및 R4가 모두 수소 원자이며,
R2가 불소 또는 시아노이며,
Y가,
(1) 불소, 시아노, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(2) 불소, 시아노, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이며,
Z가, 불소, 클로로, 시아노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딜인, 항 1에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 24)
X1이 CR1이며,
X2가 CR2이며,
X3이 CR3이며,
X4가 CR4이며,
R1, R3 및 R4가 모두 수소 원자이며,
R2가 불소 또는 시아노이며,
Y가,
(1) 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬,
(2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C2-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, C5-6지환식기 또는 페닐시클로프로필,
(3) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C2-3알킬 및 페닐(해당 페닐기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 4 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐,
(4) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(5) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6원의 헤테로아릴이며,
Z가, 불소, 클로로, 시아노, C2-6알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6 내지 10원의 헤테로아릴인, 항 1에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 25)
X1이 CR1이며,
X2가 CR2이며,
X3이 CR3이며,
X4가 CR4이며,
R1, R3 및 R4가 모두 수소 원자이며,
R2가 불소 또는 시아노이며,
Y가,
(1) 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬,
(2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C2-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, C5-6지환식기 또는 페닐시클로프로필,
(3) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C2-3알킬 및 페닐(해당 페닐기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 4 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐,
(4) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(5) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6원의 헤테로아릴이며,
Z가, 불소, 시아노, C2-6알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 6 내지 10원의 헤테로아릴, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴 또는 티아디아졸릴인, 항 1에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 26)
X1이 CR1이며,
X2가 CR2이며,
X3이 CR3이며,
X4가 CR4이며,
R1, R3 및 R4가 모두 수소 원자이며,
R2가 불소 또는 시아노이며,
Y가,
(1) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C2-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C5-6지환식기,
(2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C2-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기,
(3) 할로겐, 시아노, 메톡시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(4) 할로겐, 시아노, 메톡시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6원의 헤테로아릴이며,
Z가, 불소, 클로로, 시아노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 피리딜, 피리미디닐, 인다졸릴 또는 이미다조피리딜인, 항 1에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 27)
X1이 CR1이며,
X2가 CR2이며,
X3이 CR3이며,
X4가 CR4이며,
R1, R3 및 R4가 모두 수소 원자이며,
R2가 불소 또는 시아노이며,
Y가,
(1) 불소, 시아노, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(2) 불소, 시아노, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6원의 헤테로아릴이며,
Z가, 불소, 클로로, 시아노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딜인, 항 1에 기재되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 24)
이하의 화합물에서 선택되는, 항 1 내지 23, 항 11a, 항 14a, 항 15a, 항 15b에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염:
4-옥소-3-페닐-2-(피리딘-3-일아미노)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르보니트릴(실시예 3),
6-플루오로-2-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-3-(o-톨루일)퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 4),
6-클로로-2-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 10),
6-플루오로-3-페닐-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 12),
3-페닐-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 14),
6-클로로-3-(2-클로로페닐)-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 15),
6-클로로-3-페닐-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 31),
6,8-디플루오로-3-페닐-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 32),
6-플루오로-3-(피리딘-3-일)-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 35),
6-클로로-3-페닐-2-(피라진-2-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 38),
6-플루오로-3-페닐-2-(피라진-2-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 39),
6-플루오로-2-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 40),
5-((6-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴(실시예 41),
6-메틸-3-페닐-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 42),
2-((5-클로로피리딘-3-일)아미노)-6-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 45),
6-클로로-3-(2-플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 51),
2-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 54),
2-(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 69),
3-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4-옥소-2-(피리딘-3-일아미노)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르보니트릴(실시예 102),
3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소-2-(피리딘-3-일아미노)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르보니트릴(실시예 104),
6-플루오로-2-(피리딘-3-일아미노)-3-(p-톨루일)퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 105),
6-플루오로-2-(피리딘-3-일아미노)-3-(o-톨루일)퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 107),
6-플루오로-3-(2-플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 108),
4-옥소-2-(피리딘-3-일아미노)-3-(o-톨루일)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르보니트릴(실시예 109),
6-플루오로-3-(2-플루오로페닐)-2-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 111),
2-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르보니트릴(실시예 112),
3-(2-플루오로페닐)-2-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르보니트릴(실시예 113),
2-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-4-옥소-3-(o-톨루일)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르보니트릴(실시예 114),
6-플루오로-2-((4-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 127),
6-플루오로-2-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 137),
6-플루오로-2-((2-플루오로피리딘-4-일)아미노)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 141),
6-플루오로-3-(2-메톡시페닐)-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 142) 및
3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 145).
(항 25)
항 1 내지 24, 항 11a, 항 14a, 항 15a, 항 15b 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
(항 26)
간질 또는 발달 장애의 치료약 또는 예방약인,
항 25에 기재된 의약.
(항 27)
항 1 내지 26, 항 11a, 항 14a, 항 15a, 항 15b 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환의 치료약 또는 예방약.
(항 28)
신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환이, 간질 또는 발달 장애에 관한 질환인, 항 27에 기재된 치료약 또는 예방약.
(항 29)
항 1 내지 24, 항 11a, 항 14a, 항 15a, 항 15b 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
(항 30)
신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 항 29에 기재된 의약 조성물.
(항 31)
간질 또는 발달 장애의 치료약 또는 예방약인,
항 29 또는 30에 기재된 의약 조성물.
(항 32)
치료 또는 예방이 필요한 환자에게, 치료 또는 예방상의 유효량의 항 1 내지 24, 항 11a, 항 14a, 항 15a, 항 15b 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
(항 33)
신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환의 치료약 또는 예방약을 제조하기 위한, 항 1 내지 24, 항 11a, 항 14a, 항 15a, 항 15b 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 사용.
(항 34)
신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 항 1 내지 24, 항 11a, 항 14a, 항 15a, 항 15b 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 35)
항 1 내지 24, 항 11a, 항 14a, 항 15a, 항 15b 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염과, 항간질약, 항우울약, 항불안약 또는 항정신병약으로 분류되는 약제에서 선택되는 적어도 1종 이상의 약제를 조합하여 이루어지는 의약 조성물.
(항 36)
항간질약, 항우울약, 항불안약 또는 항정신병약으로 분류되는 약제에서 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용하여, 신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 항 1 내지 24, 항 11a, 항 14a, 항 15a, 항 15b 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
(항 37)
Figure pct00006
[식 중,
X1은 CR1 또는 N을 나타내고,
X2는 CR2 또는 N을 나타내고,
X3은 CR3 또는 N을 나타내고,
X4는 CR4 또는 N을 나타내고,
여기에 있어서, (1) X1이 N인 경우, X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (2) X2가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (3) X3이 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X4는 CR4이며, (4) X4가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며,
Y는, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴 또는 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
Z는, 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
R1, R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6알킬술포닐, -SO2-NR5R6, -NR7R8, -NR9-C(=O)R10, -NR11-SO2-R12, -C(=O)NR13R14, -C(=O)OR15, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시를 나타내고,
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는, 각각 독립적으로, 복수일 경우에 각각이 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, C3-6지환식기 및 C1-6알킬(해당 지환식기 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, C3-10지환식기, C1-6알콕시, 및 4 내지 6원의 비아릴헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 표시되고, 여기에 있어서, R5 및 R6, R7 및 R8, R13 및 R14는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환(해당 환은, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 형성해도 됨]로 표시되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환의 치료약 또는 예방약인 의약.
(항 38)
Figure pct00007
[식 중,
X1은 CR1 또는 N을 나타내고,
X2는 CR2 또는 N을 나타내고,
X3은 CR3 또는 N을 나타내고,
X4는 CR4 또는 N을 나타내고,
여기에 있어서, (1) X1이 N인 경우, X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (2) X2가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (3) X3이 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X4는 CR4이며, (4) X4가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며,
Y는, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴 또는 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
Z는, 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
R1, R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6알킬술포닐, -SO2-NR5R6, -NR7R8, -NR9-C(=O)R10, -NR11-SO2-R12, -C(=O)NR13R14, -C(=O)OR15, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시를 나타내고,
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는, 각각 독립적으로, 복수일 경우에 각각이 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, C3-6지환식기 및 C1-6알킬(해당 지환식기 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, C3-10지환식기, C1-6알콕시, 및 4 내지 6원의 비아릴헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 표시되고, 여기에 있어서, R5 및 R6, R7 및 R8, R13 및 R14는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환(해당 환은, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 형성해도 됨]로 표시되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환의 치료약 또는 예방약.
(항 39)
Figure pct00008
[식 중,
X1은 CR1 또는 N을 나타내고,
X2는 CR2 또는 N을 나타내고,
X3은 CR3 또는 N을 나타내고,
X4는 CR4 또는 N을 나타내고,
여기에 있어서, (1) X1이 N인 경우, X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (2) X2가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (3) X3이 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X4는 CR4이며, (4) X4가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며,
Y는, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴 또는 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
Z는, 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
R1, R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6알킬술포닐, -SO2-NR5R6, -NR7R8, -NR9-C(=O)R10, -NR11-SO2-R12, -C(=O)NR13R14, -C(=O)OR15, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시를 나타내고,
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는, 각각 독립적으로, 복수일 경우에 각각이 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, C3-6지환식기 및 C1-6알킬(해당 지환식기 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, C3-10지환식기, C1-6알콕시, 및 4 내지 6원의 비아릴헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 표시되고, 여기에 있어서, R5 및 R6, R7 및 R8, R13 및 R14는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환(해당 환은, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 형성해도 됨]로 표시되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환의 치료약 또는 예방약인 의약 조성물.
(항 40)
치료 또는 예방이 필요한 환자에게, 치료상 또는 예방상의 유효량의
Figure pct00009
[식 중,
X1은 CR1 또는 N을 나타내고,
X2는 CR2 또는 N을 나타내고,
X3은 CR3 또는 N을 나타내고,
X4는 CR4 또는 N을 나타내고,
여기에 있어서, (1) X1이 N인 경우, X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (2) X2가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (3) X3이 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X4는 CR4이며, (4) X4가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며,
Y는, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴 또는 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
Z는, 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
R1, R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6알킬술포닐, -SO2-NR5R6, -NR7R8, -NR9-C(=O)R10, -NR11-SO2-R12, -C(=O)NR13R14, -C(=O)OR15, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시를 나타내고,
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는, 각각 독립적으로, 복수일 경우에 각각이 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, C3-6지환식기 및 C1-6알킬(해당 지환식기 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, C3-10지환식기, C1-6알콕시, 및 4 내지 6원의 비아릴헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 표시되고, 여기에 있어서, R5 및 R6, R7 및 R8, R13 및 R14는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환(해당 환은, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 형성해도 됨]로 표시되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
(항 41)
신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환의 치료약 또는 예방약을 제조하기 위한,
Figure pct00010
[식 중,
X1은 CR1 또는 N을 나타내고,
X2는 CR2 또는 N을 나타내고,
X3은 CR3 또는 N을 나타내고,
X4는 CR4 또는 N을 나타내고,
여기에 있어서, (1) X1이 N인 경우, X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (2) X2가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (3) X3이 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X4는 CR4이며, (4) X4가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며,
Y는, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴 또는 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
Z는, 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
R1, R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6알킬술포닐, -SO2-NR5R6, -NR7R8, -NR9-C(=O)R10, -NR11-SO2-R12, -C(=O)NR13R14, -C(=O)OR15, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시를 나타내고,
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는, 각각 독립적으로, 복수일 경우에 각각이 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, C3-6지환식기 및 C1-6알킬(해당 지환식기 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, C3-10지환식기, C1-6알콕시, 및 4 내지 6원의 비아릴헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 표시되고, 여기에 있어서, R5 및 R6, R7 및 R8, R13 및 R14는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환(해당 환은, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 형성해도 됨]로 표시되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 사용.
(항 42)
신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한,
Figure pct00011
[식 중,
X1은 CR1 또는 N을 나타내고,
X2는 CR2 또는 N을 나타내고,
X3은 CR3 또는 N을 나타내고,
X4는 CR4 또는 N을 나타내고,
여기에 있어서, (1) X1이 N인 경우, X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (2) X2가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (3) X3이 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X4는 CR4이며, (4) X4가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며,
Y는, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴 또는 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
Z는, 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
R1, R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6알킬술포닐, -SO2-NR5R6, -NR7R8, -NR9-C(=O)R10, -NR11-SO2-R12, -C(=O)NR13R14, -C(=O)OR15, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시를 나타내고,
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는, 각각 독립적으로, 복수일 경우에 각각이 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, C3-6지환식기 및 C1-6알킬(해당 지환식기 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, C3-10지환식기, C1-6알콕시, 및 4 내지 6원의 비아릴헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 표시되고, 여기에 있어서, R5 및 R6, R7 및 R8, R13 및 R14는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환(해당 환은, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 형성해도 됨]로 표시되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
(항 43)
Figure pct00012
[식 중,
X1은 CR1 또는 N을 나타내고,
X2는 CR2 또는 N을 나타내고,
X3은 CR3 또는 N을 나타내고,
X4는 CR4 또는 N을 나타내고,
여기에 있어서, (1) X1이 N인 경우, X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (2) X2가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (3) X3이 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X4는 CR4이며, (4) X4가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며,
Y는, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴 또는 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
Z는, 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
R1, R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6알킬술포닐, -SO2-NR5R6, -NR7R8, -NR9-C(=O)R10, -NR11-SO2-R12, -C(=O)NR13R14, -C(=O)OR15, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시를 나타내고,
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는, 각각 독립적으로, 복수일 경우에 각각이 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, C3-6지환식기 및 C1-6알킬(해당 지환식기 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, C3-10지환식기, C1-6알콕시, 및 4 내지 6원의 비아릴헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 표시되고, 여기에 있어서, R5 및 R6, R7 및 R8, R13 및 R14는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환(해당 환은, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 형성해도 됨]로 표시되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염과, 항간질약, 항우울약, 항불안약 또는 항정신병약으로 분류되는 약제에서 선택되는 적어도 1종 이상의 약제를 조합하여 이루어지는 의약.
(항 44)
항간질약, 항우울약, 항불안약 또는 항정신병약으로 분류되는 약제에서 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용하여, 신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한,
Figure pct00013
[식 중,
X1은 CR1 또는 N을 나타내고,
X2는 CR2 또는 N을 나타내고,
X3은 CR3 또는 N을 나타내고,
X4는 CR4 또는 N을 나타내고,
여기에 있어서, (1) X1이 N인 경우, X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (2) X2가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (3) X3이 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X4는 CR4이며, (4) X4가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며,
Y는, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴 또는 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
Z는, 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
R1, R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6알킬술포닐, -SO2-NR5R6, -NR7R8, -NR9-C(=O)R10, -NR11-SO2-R12, -C(=O)NR13R14, -C(=O)OR15, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시를 나타내고,
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는, 각각 독립적으로, 복수일 경우에 각각이 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, C3-6지환식기 및 C1-6알킬(해당 지환식기 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, C3-10지환식기, C1-6알콕시, 및 4 내지 6원의 비아릴헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 표시되고, 여기에 있어서, R5 및 R6, R7 및 R8, R13 및 R14는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환(해당 환은, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 형성해도 됨]로 표시되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
본 개시에 있어서, 상기 1개 또는 복수의 특징은, 명시된 조합에 더하여, 또한 조합하여 제공될 수 있는 것이 의도된다. 본 개시의 또한 추가의 실시 형태 및 이점은, 필요에 따라서 이하의 상세한 설명을 읽고 이해하면, 당업자로 인식된다.
본 개시의 화합물은, 각종 간질 병태의 배경에 있다고 생각되고 있는 신경 회로의 과잉 흥분을 억제하는 활성을 갖고, 인간 세포를 사용한 간질 모델이나, 복수의 경련 모델 동물에 있어서 강한 항경련 활성을 나타낸 점에서, 광범위한 치료 스펙트럼을 나타내는 항간질약(간질 발작(경직 발작, 간대 발작, 결신 발작, 미오클로니 발작, 탈력 발작을 포함하는 전반 발작, 초점 발작, 간질성 스파즘, 분류 불명의 발작), 간질 중적, 간질 증후군(드라베 증후군, 오타하라 증후군, 웨스트 증후군, 레녹스·가스토 증후군, 상염색체성 우성 야간 전두엽 간질, 해마 경화를 수반하는 내측 측두엽 간질, 라스무센 증후군 등), 구조적/대사성의 원인에 귀속되는 간질(피질 형성 이상, 신경 피부 증후군(결절성 경화증 복합체, 스터지 웨버(Sturge-Weber) 증후군 등) 등) 등, 또한 이들에 병발하는 발달 장애, 정신 장애, 정신 장애 등에 대한 치료약 및/또는 예방약)으로서 유용하다. 또한, 신경 회로에 있어서의 흥분 시그널과 억제 시그널의 밸런스의 이상을 배경으로 갖는 장애 또는 질환(발달 장애(자폐 스펙트럼증, 레트 증후군, 엔젤만 증후군, 취약 X 증후군, 주의 결여 다동증 등), 정신 장애(통합 실조증, 양극성 장애, 우울, 불안 장애, 강박성 장애 등), 정신 장애(알츠하이머병이나 기타 인지증, 파킨슨병 등))에 대해서도 병태 개선 효과를 발휘할 것이 기대된다.
도 1은 실시예 3의 화합물의 I형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 횡축은 회절각 2θ(°), 종축은 카운트수를 나타낸다(이하, 도 2 내지 도 5에 대하여 마찬가지임).
도 2는 실시예 234의 화합물의 II형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
도 3은 실시예 235의 화합물의 III형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
도 4는 실시예 236의 화합물의 IV형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
도 5는 실시예 237의 화합물의 V형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
이하에, 본 개시를 더욱 상세하게 설명한다. 본 명세서의 전체에 걸쳐, 단수형의 표현은, 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 단수형의 관사(예를 들어, 영어의 경우에는 「a」, 「an」, 「the」 등)는 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에 있어서 사용되는 용어는, 특별히 언급하지 않는 한, 당해 분야에서 통상 사용되는 의미에서 사용되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서 중에서 사용되는 모든 전문 용어 및 과학 기술 용어는, 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모순되는 경우, 본 명세서(정의를 포함함)가 우선한다.
본 명세서에 기재되는 기에 대해서, 「페닐」 및 「페닐기」와 같이, 「기」가 있는 것과 없는 것이 있었을 경우, 그것들은, 동일한 기를 나타내도록 해석된다.
「치환되어 있어도 되는」 또는 「치환되어 있는」으로 정의되는 기에 있어서의 치환기의 수는, 치환 가능하면 특별히 제한은 없다. 또한, 특별히 지시한 경우를 제외하고, 각각의 기의 설명은 그 기가 다른 기의 일부분 또는 치환기인 경우에도 해당한다.
「치환되어 있어도 되는」에 있어서의 치환기로서는, 이하를 포함하는 치환기군 α에서 선택되고, 동일하거나 또는 다른 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다. 치환기의 종류에 의해 특별히 제한되지 않지만, 치환기가 결합하는 원자가 산소 원자, 질소 원자, 황 원자인 경우에는, 하기 치환기 중에서 결합하는 원자가 탄소 원자인 것에 한정된다.
치환기군 α는,
1) 할로겐 원자
2) 수산기
3) 카르복실기
4) 시아노기
5) C1-6알킬기
6) C2-6알케닐기
7) C2-6알키닐기
8) C1-6알콕시기
9) C1-6알킬티오기
10) C1-6알킬카르보닐기
11) C1-6알킬술포닐기
(단, 5) 내지 11)의 각 치환기는, 치환기군 β에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)
12) C3-10지환식기
13) C3-10지환식 옥시기
14) C6-10아릴옥시기
15) 5원 또는 6원의 헤테로아릴옥시기
16) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환옥시기
17) C3-10지환식 티오기
18) C6-10아릴티오기
19) 5원 또는 6원의 헤테로아릴티오기
20) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환티오기
21) C6-10아릴
22) 5원 또는 6원의 헤테로아릴
23) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기
24) C3-10지환식 카르보닐기
25) C6-10아릴카르보닐기
26) 5원 또는 6원의 헤테로아릴카르보닐기
27) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환카르보닐기
28) C3-10지환식 술포닐기
29) C6-10아릴술포닐기
30) 5원 또는 6원의 헤테로아릴술포닐기
31) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 술포닐기
(단, 12) 내지 31)의 각 치환기는, 1 내지 5개의 치환기군 β 또는 상기 1) C1-6알킬기에 의해 치환되어 있어도 됨)
32) -NR16R17
을 들 수 있고,
치환기군 β는,
1) 할로겐 원자,
2) 수산기,
3) 카르복실기,
4) 시아노기,
5) C3-10지환식기,
6) C1-6알콕시기,
7) C3-10지환식 옥시기,
8) C1-6알킬티오기,
9) 5원 또는 6원의 헤테로아릴티오기,
10) C6-10아릴,
11) 5원 또는 6원의 헤테로아릴,
12) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기,
13) C1-6알킬카르보닐기,
14) C3-10지환식 카르보닐기,
15) C6-10아릴카르보닐기,
16) 5원 또는 6원의 헤테로아릴카르보닐기,
17) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환카르보닐기,
18) -NR18R19
(단, 치환기군 β 중, 5) 내지 17)의 각 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 카르복실기, -NR20R21로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군이며,
R16, R17, R18, R19는, 각각 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C1-6알킬기(해당 알킬기는, 수산기, 시아노기, C1-6알콕시기, -NR20R21에서 선택되는 동일하거나 또는 다른, 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)이며,
R20, R21은, 각각 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C1-6알킬기이다.
「치환되어 있어도 되는」에 있어서의 치환기로서는, 바람직하게는 하기 치환기를 들 수 있다.
치환기군 α는, 바람직하게는
1) 할로겐 원자
2) 수산기
3) 카르복실기
4) 시아노기
5) C1-6알킬기
6) C1-6알콕시기
7) C1-6알킬티오기
8) C1-6알킬카르보닐기
(단, 5) 내지 8)의 각 치환기는, 치환기군 β에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)
9) C3-10지환식기
10) C3-10지환식 옥시기
11) C6-10아릴옥시기
12) 5원 또는 6원의 헤테로아릴옥시기
13) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환옥시기
14) C3-10지환식 티오기
15) C6-10아릴티오기
16) 5원 또는 6원의 헤테로아릴티오기
17) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환티오기
18) C6-10아릴
19) 5원 또는 6원의 헤테로아릴
20) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기
21) C3-10지환식 카르보닐기
22) C6-10아릴카르보닐기
23) 5원 또는 6원의 헤테로아릴카르보닐기
24) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환카르보닐기
(단, 9) 내지 24)의 각 치환기는, 1 내지 5개의 치환기군 β 또는 상기 1) C1-6알킬기에 의해 치환되어 있어도 됨)
25) -NR16R17
을 들 수 있고,
치환기군 β는, 바람직하게는
1) 할로겐 원자
2) 수산기
3) 시아노기
4) C3-10지환식기
5) C1-6알콕시기
6) C1-6알킬티오기
7) 5원 또는 6원의 헤테로아릴티오기
8) 5원 또는 6원의 헤테로아릴
9) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기
10) C1-6알킬카르보닐기
11) C3-10지환식 카르보닐기
12) C6-10아릴카르보닐기
13) 5원 또는 6원의 헤테로아릴카르보닐기
14) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환카르보닐기
15) -NR18R19
(단, 치환기군 β 중, 4) 내지 14)의 각 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 카르복실기, -NR20R21로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군이며,
R16, R17, R18, R19는, 각각 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C1-6알킬기(해당 알킬기는, 수산기, 시아노기, C1-6알콕시기, -NR20R21에서 선택되는 동일하거나 또는 다른, 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)이며,
R20, R21은, 각각 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C1-6알킬기이다.
「치환되어 있어도 되는」에 있어서의 치환기로서는, 더욱 바람직하게는 하기 치환기를 들 수 있다.
치환기군 α는, 더욱 바람직하게는,
1) 할로겐 원자
2) 수산기
3) 시아노기
4) C1-6알킬기
5) C1-6알콕시기
6) C1-6알킬티오기
7) C1-6알킬카르보닐기
(단, 4) 내지 7)의 각 치환기는, 치환기군 β에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)
8) 5원 또는 6원의 헤테로아릴옥시기
9) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환옥시기
10) 5원 또는 6원의 헤테로아릴티오기
11) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환티오기
12) C6-10아릴
13) 5원 또는 6원의 헤테로아릴
14) 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기
(단, 4) 내지 14)의 각 치환기는, 1 내지 5개의 치환기군 β 또는 상기 1) C1-6알킬기에 의해 치환되어 있어도 됨)
15) -NR16R17
을 들 수 있고,
치환기군 β는, 더욱 바람직하게는,
1) 할로겐 원자,
2) 수산기,
3) 시아노기,
4) -NR18R19
이고, R16, R17, R18, R19는, 각각 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C1-6알킬기(해당 알킬기는, 수산기, 시아노기, C1-6알콕시기, -NR20R21에서 선택되는 동일하거나 또는 다른, 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)이며,
R20, R21은, 각각 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C1-6알킬기이다.
「C1-6」이란, 탄소 원자수가 1 내지 6인 것을 의미한다. 다른 숫자의 경우도 마찬가지이고, 예를 들어 「C1-4」란 탄소 원자수가 1 내지 4인 것을 의미한다.
「헤테로 원자」는, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 등을 의미한다.
「할로겐 원자」란, 탄소 원자 및 수소 원자 이외의 임의의 원자를 말하고, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 의미한다. 그 중에서도 불소 원자 및 염소 원자가 바람직하다. 「할로겐 원자」를 「할로겐」이라고 칭하는 경우도 있다.
「C1-6알킬」 또는 「C1-6알킬기」란, 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미한다. C1-6알킬기로서, 바람직하게는 「C1-4알킬기」를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 「C1-3알킬기」 또는 「C2-3알킬기」를 들 수 있다. 「C1-3알킬기」의 구체예로서는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸 등을 들 수 있다. 「C2-3알킬기」의 구체예로서는, 예를 들어 에틸, 프로필, 1-메틸에틸 등을 들 수 있다. 「C1-4알킬기」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C1-3알킬기」의 구체예로서 예시된 것에 더하여, 부틸, 1,1-디메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 등을 들 수 있다. 「C1-6알킬기」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C1-4알킬기」의 구체예로서 예시된 것에 더하여, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.
「C2-6알케닐」 또는 「C2-6알케닐기」는, 1개 또는 2개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 2 내지 6의 불포화 탄화수소기를 의미한다. 「C2-6알케닐기」로서, 바람직하게는 「C2-4알케닐기」이다. 「C2-6알케닐기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 비닐기, 1-프로피레닐기, 2-프로피레닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 2-메틸-1-프로피레닐기, 2-메틸-2-프로피레닐기 등을 들 수 있다.
「C2-6알키닐」 또는 「C2-6알키닐기」는, 1개 또는 2개 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지의 불포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 「C2-6알키닐기」로서, 바람직하게는 「C2-4알키닐기」이다. 구체적으로는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐기, 3-부티닐기, 1-펜티닐기, 1-헥시닐기 등을 들 수 있다.
「C3-10지환식기」란, 탄소 원자수 3 내지 10의 단환식 또는 2환식의 1가의 비방향족 탄화수소환기를 의미하고, 일부 불포화 결합을 갖는 것, 일부 가교 구조를 갖는 것, 일부 스피로화된 것 및 1개 또는 2개 이상의 카르보닐 구조를 갖는 것도 포함된다. 「지환식기」는, 시클로알킬기, 시클로알케닐기 및 시클로알키닐기를 포함한다. 「C3-10지환식기」로서, 바람직하게는 「C3-6지환식기」, 더욱 바람직하게는 「C5-6지환식기」를 들 수 있다. 「C5-6지환식기」의 구체예로서는, 예를 들어 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다. 「C3-6지환식기」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C5-6지환식기」의 구체예로서 예시된 것에 더하여, 시클로프로필, 시클로부틸 등을 들 수 있다. 「C3-10지환식기」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C3-6지환식기」의 구체예로서 예시된 것에 더하여, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 아다만틸을 들 수 있다.
일부 가교 구조를 갖는 「C3-10지환식기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 하기에 나타내는 구조의 것 등을 들 수 있다.
Figure pct00014
또한, 「C3-10지환식기」에는, 방향족환과 축환한 화합물도 포함된다. 구체예로서는, 예를 들어 하기로 표시되는 기 등을 들 수 있다.
Figure pct00015
「C6-10아릴」이란, 탄소 원자수가 6 내지 10인 단환식 또는 2환식의 방향족 탄화수소기를 의미한다. 「C6-10아릴」은, 상기 「지환식기」 또는 「비아릴헤테로환」과 가능한 모든 위치에서 축합되어 있어도 된다. 「C6-10아릴」의 구체예로서는, 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 들 수 있다. 「C6-10아릴」로서, 바람직하게는 페닐을 들 수 있다. 당해 축환 구조의 구체예로서는, 예를 들어 하기로 표시되는 기 등을 들 수 있다.
Figure pct00016
Figure pct00017
「5 내지 10원의 헤테로아릴」이란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 원자를 포함하는, 5 내지 10개의 원자로 구성되는 단환식 또는 2환식의 방향족 복소환기를 의미한다. 「5 내지 10원의 헤테로아릴」은, 상기 「지환식기」 또는 「비아릴헤테로환」과 가능한 모든 위치에서 축합되어 있어도 된다. 「5 내지 10원의 헤테로아릴」로서, 바람직하게는 「5원의 헤테로아릴」, 「6원의 헤테로아릴」, 「5원 또는 6원의 헤테로아릴」, 「6 내지 10원의 헤테로아릴」 또는 「9원 또는 10원의 헤테로아릴」을 들 수 있다. 「5원의 헤테로아릴」의 구체예로서는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴을 들 수 있다. 「6원의 헤테로아릴」의 구체예로서는, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐을 들 수 있다. 「5원 또는 6원의 헤테로아릴」의 구체예로서는, 예를 들어 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐을 들 수 있다. 「6 내지 10원의 헤테로아릴」의 구체예로서는, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴녹살릴, 트리아졸로피리딜 등을 들 수 있다. 「5 내지 10원의 헤테로아릴」의 구체예로서는, 상기 「6 내지 10원의 헤테로아릴」 및 「5 또는 6원의 헤테로아릴」의 구체예를 들 수 있다.
식 1에 있어서, Y가 「5 내지 10원의 헤테로아릴」, 「5원 또는 6원의 헤테로아릴」 또는 「6원의 헤테로아릴」인 경우, 질소 원자와는 해당 헤테로아릴기의 환 상의 탄소 원자에서 결합한다.
식 1에 있어서, 「5 내지 10원의 헤테로아릴」 또는 「5 내지 10원의 헤테로아릴」인 Z기, 예를 들어 「피리딜」, 「피리미디닐」, 「인다졸릴」 또는 「이미다조피리딜」은, 질소 원자와는 해당 Z기의 환 상의 탄소 원자에서 결합한다. 하나의 실시 형태에 있어서, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 예를 들어 Z의 5 내지 10원의 헤테로아릴은, 해당 헤테로아릴이 결합하는 질소 원자와는 해당 헤테로아릴기의 환 상의 질소 원자에 있어서 결합하지 않는다.
「9원 또는 10원의 헤테로아릴」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 하기에 나타내는 구조의 것 등을 들 수 있다.
Figure pct00018
Figure pct00019
상기 「5원 또는 6원의 헤테로아릴」 또는 「5 내지 10원의 헤테로아릴」은, C5-10지환식기와의 축환 구조, 혹은 5 내지 10원의 비아릴헤테로환과의 축환 구조를 형성하고 있어도 된다. 구체예로서는, 예를 들어 하기로 표시되는 기 등을 들 수 있다.
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
「4 내지 10원의 비아릴헤테로환기」란, 탄소 원자 이외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는, 4 내지 10개의 원자로 구성되는 단환식 또는 2환식의 비방향족의 헤테로환을 의미하고, 일부 불포화 결합을 갖는 것, 일부 가교 구조를 갖는 것 및/또는 일부 스피로화된 것을 포함한다. 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환기」로서는, 「4 내지 6원의 비아릴헤테로환기」 또는 「4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환기」가 바람직하다. 「4 내지 6원의 비아릴헤테로환기」의 구체예로서는, 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 등을 들 수 있다. 그 중에서도 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐 및 옥세타닐이 바람직하다. 비아릴헤테로환은, 아릴 또는 헤테로아릴과 축합환을 형성해도 된다. 예를 들어, C6-10아릴 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴과 축합한 경우도 비아릴헤테로환에 포함된다. 또한, 당해 비아릴헤테로환을 구성하지만, 1개 또는 2개 이상의 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐을 포함하고 있어도 되고, 예를 들어 락탐, 티오락탐, 락톤, 티오락톤, 환상의 이미드, 환상의 카르바메이트, 환상의 티오카르바메이트 등의 환상 기도 당해 비아릴헤테로환에 포함된다. 여기에 있어서, 카르보닐, 술피닐 및 술포닐의 산소 원자 및 티오카르보닐의 황 원자는, 4 내지 10원의 수(환의 크기) 및 환을 구성하고 있는 헤테로 원자의 수에는 포함되지 않는다. 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환」으로서는, 「4 내지 6원의 비아릴헤테로환」이 바람직하다. 「4 내지 6원의 비아릴헤테로환」의 구체예로서는, 예를 들어 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 호모피페리딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 등을 들 수 있다. 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환」의 구체예로서, 예를 들어 상기 「4 내지 6원의 비아릴헤테로환」의 구체예로서 예시된 것에 더하여, 하기에 나타내는 구조의 것 등을 들 수 있다.
Figure pct00023
또한, 일부 가교 및/또는 스피로 구조를 갖는 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 하기에 나타내는 구조의 것 등을 들 수 있다.
Figure pct00024
「옥세타닐」은, 포화의 4원환에서 산소를 하나 포함하는 1가의 기이며, 예를 들어 페닐옥세타닐
Figure pct00025
을 들 수 있다.
「4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환」은, 1개의 질소 원자에 더하여, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 0개 또는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는, 4 내지 10개의 원자로 구성되는 단환식 또는 2환식의 비방향족의 헤테로환을 의미하고, 일부 불포화 결합을 갖는 것, 일부 가교된 구조를 갖는 것 및/또는 일부 스피로화된 것을 포함한다. 「4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환」으로서는, 바람직하게는 「4 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환」 또는 「5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환」을 들 수 있다. 「5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환」의 구체예로서는, 예를 들어 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 등을 들 수 있다. 「4 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환」의 구체예로서는, 상기 「5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환」의 구체예로서 예시된 것에 더하여, 아제티딘 등을 들 수 있다. 「4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환」의 구체예로서, 예를 들어 상기 「5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환」의 구체예로서 예시된 것에 더하여, 아제티딘, 아제판, 아조칸 등을 들 수 있다.
또한, 일부 가교 및/또는 스피로 구조를 갖고 있는 「4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 하기에 나타내는 구조의 것 등을 들 수 있다.
Figure pct00026
식 1에 있어서, Y가 「4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환기」 또는 「5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기」인 경우, 질소 원자와는 해당 질소 함유 비아릴헤테로환기의 환 상의 탄소 원자에서 결합한다.
또한, 일부 불포화 결합을 갖는 「4원의 비아릴헤테로환」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 하기에 나타내는 구조의 것 등을 들 수 있다.
Figure pct00027
또한, 일부 불포화 결합을 갖고 있는 「5원의 비아릴헤테로환」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 하기에 나타내는 구조의 것 등을 들 수 있다.
Figure pct00028
또한, 일부 가교 구조를 갖고 있는 「5원의 비아릴헤테로환」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 하기에 나타내는 구조의 것 등을 들 수 있다.
Figure pct00029
또한, 카르보닐이나 티오카르보닐 등을 포함하고 있는 「5원의 비아릴헤테로환」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 하기에 나타내는 구조의 것 등을 들 수 있다.
Figure pct00030
또한, 일부 불포화 결합을 갖고 있는 「6원의 비아릴헤테로환」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 하기에 나타내는 구조의 것 등을 들 수 있다.
Figure pct00031
또한, 일부 가교 구조를 갖고 있는 「6원의 비아릴헤테로환」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 하기에 나타내는 구조의 것 등을 들 수 있다.
Figure pct00032
「C1-6알콕시」 또는 「C1-6알콕시기」란 「C1-6알킬옥시」이며, 「C1-6알킬」 부분은, 상기 「C1-6알킬」과 동일한 의미이다. 「C1-6알콕시」로서는, 바람직하게는 「C1-4알콕시」 또는 「C2-6알콕시」를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 「C1-3알콕시」를 들 수 있다. 「C1-3알콕시」의 구체예로서는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시 등을 들 수 있다. 「C1-4알콕시」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C1-3알킬」의 구체예로서 예시된 것에 더하여, 부톡시, 1,1-디메틸에톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 등을 들 수 있다. 「C2-6알콕시」의 구체예로서는, 예를 들어 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1,1-디메틸에톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시, 펜틸옥시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 4-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 1-메틸펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다. 「C1-6알콕시」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C1-4알킬」의 구체예로서 예시된 것에 더하여, 펜틸옥시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 4-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 1-메틸펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.
「C3-6지환식 옥시」 또는 「C3-6지환식 옥시기」란, (C3-6지환식기)-O-기를 의미하고, 해당 C3-6지환식 부분은 C3-6지환식기와 동일한 의미이다. 「C3-6지환식 옥시기」는 「C3-6시클로알콕시기」를 포함한다. 「시클로알콕시기」는 「시클로알킬옥시」이며, 「시클로알킬」 부분은 상기 「시클로알킬」과 동일한 의미이다. 「C3-6지환식 옥시기」의 구체예로서는, 예를 들어 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜톡시기, 시클로헥톡시기 등을 들 수 있다.
「C6-10아릴옥시기」의 C6-10아릴 부분은, 상기 C6-10아릴과 동일한 의미이다. 「C6-10아릴옥시기」로서, 바람직하게는 「C6 혹은 C10의 아릴옥시기」를 들 수 있다. 「C6-10아릴옥시기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 페녹시기, 1-나프틸옥시기, 2-나프틸옥시기 등을 들 수 있다.
「5원 또는 6원의 헤테로아릴옥시기」의 5원 또는 6원의 헤테로아릴 부분은, 상기 「5원의 헤테로아릴」 혹은 「6원의 헤테로아릴」과 동일한 의미이다. 「5원 또는 6원의 헤테로아릴옥시기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 피라조일옥시기, 트리아조일옥시기, 티아조일옥시기, 티아디아조일옥시기, 피리딜옥시기, 피리다조일옥시기 등을 들 수 있다.
「4 내지 10원의 비아릴헤테로환옥시기」의 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 부분은, 상기 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환」과 동일한 의미이다. 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환옥시기」로서, 바람직하게는 「4 내지 6원의 비아릴헤테로환옥시기」이다. 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환옥시기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라히드로푸라닐옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 아제티디닐옥시기, 피롤리디닐옥시기, 피페리디닐옥시기 등을 들 수 있다.
「C1-6알킬티오기」의 C1-6알킬 부분은, 상기 C1-6알킬과 동일한 의미이다. 「C1-6알킬티오기」로서, 바람직하게는 「C1-4알킬티오기」이며, 보다 바람직하게는 「C1-3알킬티오기」이다. 「C1-6알킬티오기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 부틸티오기, 이소프로필티오기, 이소부틸티오기, tert-부틸티오기, sec-부틸티오기, 이소펜틸티오기, 네오펜틸티오기, tert-펜틸티오기, 1,2-디메틸프로필티오기 등을 들 수 있다.
「C3-10지환식 티오」 또는 「C3-10지환식 티오기」는, (C3-10지환식기)-S-기를 의미하고, 해당 C3-10지환식 부분은, 상기 C3-10지환식기와 동일한 의미이다. 「C3-10지환식 티오기」로서, 바람직하게는 「C3-6지환식 티오기」이다. 「C3-6지환식 티오기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 시클로프로필티오기, 시클로부틸티오기, 시클로펜틸티오기, 시클로헥실티오기 등을 들 수 있다.
「C6-10아릴티오」 또는 「C6-10아릴티오기」의 C6-10아릴 부분은, 상기 C6-10아릴과 동일한 의미이다. 「C6-10아릴티오기」로서, 바람직하게는 「C6 혹은 C10의 아릴티오기」를 들 수 있다. 「C6-10아릴옥시기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 페닐티오기, 1-나프틸티오기, 2-나프틸티오기 등을 들 수 있다.
「5원 또는 6원의 헤테로아릴티오」 또는 「5원 또는 6원의 헤테로아릴티오기」의 5원 또는 6원의 헤테로아릴 부분은, 상기 「5원의 헤테로아릴」 혹은 「6원의 헤테로아릴」과 동일한 의미이다. 「5원 또는 6원의 헤테로아릴티오기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 피라조일티오기, 트리아조일티오기, 티아조일티오기, 티아디아조일티오기, 피리딜티오기, 피리다조일티오기 등을 들 수 있다.
「4 내지 10원의 비아릴헤테로환티오」 또는 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환티오기」의 4 내지 10원의 비아릴헤테로환 부분은, 상기 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환」과 동일한 의미이다. 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환티오기」로서, 바람직하게는 「4 내지 6원의 비아릴헤테로환티오기」이다. 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환티오기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라히드로피라닐티오기, 피페리디닐티오기 등을 들 수 있다.
「C1-6알킬카르보닐」 또는 「C1-6알킬카르보닐기」란, 상기 「C1-6알킬기」로 치환된 카르보닐기를 의미한다. 「C1-6알킬카르보닐기」로서, 바람직하게는 「C1-4알킬카르보닐기」이다. 「C1-6알킬카르보닐기」의 구체예로서, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 등을 들 수 있다.
「C3-10지환식 카르보닐」 또는 「C3-10지환식 카르보닐기」란, 상기 「C3-10지환식기」로 치환된 카르보닐기를 의미한다. 「C3-10지환식 카르보닐기」로서, 바람직하게는 「C3-6지환식 카르보닐기」이다. 「C3-10지환식 카르보닐기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 시클로프로필카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
「C6-10아릴카르보닐」 또는 「C6-10아릴카르보닐기」란, 상기 「C6-10아릴」로 치환된 카르보닐기를 의미한다. 「C6-10아릴카르보닐기」로서, 바람직하게는 「C6 또는 C10의 아릴카르보닐기」이다. 「C6-10아릴카르보닐기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 벤조일기, 1-나프틸카르보닐기, 2-나프틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
「5원 또는 6원의 헤테로아릴카르보닐」 또는 「5원 또는 6원의 헤테로아릴카르보닐기」란, 상기 「5원 또는 6원의 헤테로아릴」로 치환된 카르보닐기를 의미한다. 「5원 또는 6원의 헤테로아릴카르보닐기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 피라조일카르보닐기, 트리아조일카르보닐기, 티아조일카르보닐기, 티아디아조일카르보닐기, 피리딜카르보닐기, 피리다조일카르보닐기 등을 들 수 있다.
「4 내지 10원의 비아릴헤테로환카르보닐」 또는 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환카르보닐기」란, 상기 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환」로 치환된 카르보닐기를 의미한다. 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환카르보닐기」로서, 바람직하게는 「4 내지 6원의 비아릴헤테로환카르보닐기」이다. 「4 내지 10원의 비아릴헤테로환카르보닐기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 아제티디닐카르보닐기, 피롤리디닐카르보닐기, 피페리디닐카르보닐기, 모르폴리닐카르보닐기 등을 들 수 있다.
「C1-6알킬술포닐」 또는 「C1-6알킬술포닐기」란, 상기 「C1-6알킬기」로 치환된 술포닐기를 의미한다. 「C1-6알킬술포닐기」로서, 바람직하게는 「C1-4알킬술포닐기」이다. 「C1-6알킬술포닐기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸술포닐기, 프로피오닐술포닐기, 부티릴 술포닐기 등을 들 수 있다.
「C3-10지환식 술포닐」 또는 「C3-10지환식 술포닐기」란, 상기 「C3-10지환식기」로 치환된 술포닐기를 의미한다. 「C3-10지환식 술포닐기」로서, 바람직하게는 「C3-6지환식 술포닐기」이다. 「C3-10지환식 술포닐기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 시클로프로필술포닐기, 시클로부틸술포닐기, 시클로펜틸술포닐기, 시클로헥실술포닐기 등을 들 수 있다.
「C6-10아릴술포닐」 또는 「C6-10아릴술포닐기」란, 상기 「C6-10아릴」로 치환된 술포닐기를 의미한다. 「C6-10아릴술포닐기」로서, 바람직하게는 「C6 또는 C10의 아릴술포닐기」이다. 「C6-10아릴술포닐기」의 구체예로서는, 이들에 한정되지 않지만, 페닐술포닐기, 1-나프틸술포닐기, 2-나프틸술포닐기 등을 들 수 있다.
「5원 또는 6원의 헤테로아릴술포닐」 또는 「5원 또는 6원의 헤테로아릴술포닐기」란, 상기 「5원 또는 6원의 헤테로아릴」로 치환된 술포닐기를 의미한다. 「5원 또는 6원의 헤테로아릴술포닐기」의 구체예로서는, 피라조일술포닐기, 트리아조일술포닐기, 티아조일술포닐기, 티아디아조일술포닐기, 피리딜술포닐기, 피리다조일술포닐기 등을 들 수 있다.
식 (1)로 표시되는 본 개시의 화합물에 있어서, X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, Y 및 Z의 바람직한 것은 이하와 같지만, 본 개시의 기술적 범위는 하기에 열거된 화합물의 범위에 한정되는 것은 아니다.
X1의 바람직한 형태로서는, CR1을 들 수 있다.
X2의 바람직한 형태로서는, CR2를 들 수 있다.
X3의 바람직한 형태로서는, CR3을 들 수 있다.
X4의 바람직한 형태로서는, CR4를 들 수 있다.
R1, R2, R3 및 R4의 바람직한 형태로서는,
(1) 수소 원자,
(2) 불소,
(3) 시아노,
(4) C1-6알콕시, 또는
(5) C1-6알킬(해당 알킬은 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)을 들 수 있다.
R1, R2, R3 및 R4의 보다 바람직한 양태로서는,
(1) 수소 원자,
(2)불소
(3) 시아노를 들 수 있다.
R1, R3 및 R4의 더욱 바람직한 양태로서는, 수소 원자를 들 수 있다.
R2의 더욱 바람직한 양태로서는, 불소 또는 시아노를 들 수 있다.
Y의 바람직한 형태로서는,
(1) 할로겐, 히드록시, 아미노, 디메틸아미노, C3-6지환식기, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, C1-6알콕시, C6-10아릴(해당 지환식기, 해당 질소 함유 비아릴헤테로환, 해당 알콕시 및 해당 아릴기는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C3-6지환식기, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 10원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, C3-6지환식기, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬,
(2) 할로겐, 히드록시, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, C3-6지환식기, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, C1-6알콕시, C6-10아릴(해당 지환식기, 해당 질소 함유 비아릴헤테로환, 해당 알콕시 및 해당 아릴기는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C3-6지환식기, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 10원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, C3-6지환식기, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-10지환식기,
(3) 할로겐, 히드록시, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, C3-6지환식기 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기,
(4) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-6알콕시 및 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는
(5) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-6알콕시 및 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 들 수 있다.
Y의 바람직한 형태로서는,
(1) 불소, C3-6지환식기, 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐(해당 지환식기, 해당 질소 함유 비아릴헤테로환 및 해당 페닐기는, 각각 독립적으로 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬,
(2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C2-3알킬, 5 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐(해당 페닐기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 6원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, C5-6지환식기 또는 페닐시클로프로필
(3) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C2-3알킬 및 페닐(해당 페닐기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 4 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐,
(4) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(5) 할로겐, 시아노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6원의 헤테로아릴을 들 수 있다.
또한, Y의 바람직한 형태로서는, (1) 불소, C3-6지환식기, 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐(해당 지환식기, 해당 질소 함유 비아릴헤테로환 및 해당 페닐기는, 각각 독립적으로 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 6원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬,
(2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 5 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐(해당 질소 함유 비아릴헤테로환기 및 해당 페닐기는, 각각 독립적으로 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 6원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-6지환식기,
(3) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기,
(4) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(5) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴도 들 수 있다.
Y의 보다 바람직한 양태로서는,
(1) 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬,
(2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C5-6지환식기,
(3) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기,
(4) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(5) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴
Y의 더욱 바람직한 양태로서는,
(1) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C5-6지환식기,
(2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기,
(3) 할로겐, 시아노, 메톡시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(4) 할로겐, 시아노, 메톡시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴을 들 수 있다.
Y의 더욱 바람직한 양태로서는,
(1) 불소, 시아노, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(2) 불소, 시아노, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴을 들 수 있다.
Y의 가장 바람직한 양태로서는,
(1) 불소, 시아노, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(2) 불소, 시아노, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6원의 헤테로아릴을 들 수 있다.
Z의 바람직한 형태로서는, 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-6알콕시 및 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6 내지 10원의 헤테로아릴을 들 수 있다.
Z의 바람직한 형태로서는, 할로겐, 시아노, C2-6알콕시 및 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6 내지 10원의 헤테로아릴을 들 수 있다.
Z의 바람직한 형태로서는, 불소, 시아노, C1-6알콕시 및 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 6 내지 10원의 헤테로아릴, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴 또는 티아디아졸릴을 들 수 있다.
Z의 보다 바람직한 양태로서는, 불소, 클로로, 시아노, C1-6알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6 내지 10원의 헤테로아릴을 들 수 있다.
Z의 더욱 바람직한 양태로서는, 불소, 클로로, 시아노, 메톡시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 피리딜, 피리미디닐, 인다졸릴 또는 이미다조피리딜을 들 수 있다.
Z의 더욱 바람직한 양태로서는, 불소, 클로로, 시아노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 피리딜, 피리미디닐, 인다졸릴 또는 이미다조피리딜을 들 수 있다.
Z의 가장 바람직한 양태로서는, 불소, 클로로, 시아노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딜을 들 수 있다.
식 (1)로 표시되는 화합물의 하나의 양태로서는, 이하의 (A)를 들 수 있다.
(A)
X1이 CR1 또는 N이며,
X2가 CR2 또는 N이며,
X3이 CR3 또는 N이며,
X4가 CR4 또는 N이며,
여기에 있어서, (1) X1이 N인 경우, X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (2) X2가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (3) X3이 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X4는 CR4이며, (4) X4가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며,
R1, R2, R3 및 R4가, 각각 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐,
(3) 시아노,
(4) C1-6알콕시, 또는
(5) C1-6알킬(해당 알킬은 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)이며,
Y가, (1) 할로겐, 히드록시, 아미노, 디메틸아미노, C3-6지환식기, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, C1-6알콕시, C6-10아릴(해당 지환식기, 해당 질소 함유 비아릴헤테로환, 해당 알콕시 및 해당 아릴기는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C3-6지환식기, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 10원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, C3-6지환식기, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬,
(2) 할로겐, 히드록시, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, C3-6지환식기, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, C1-6알콕시, C6-10아릴(해당 지환식기, 해당 질소 함유 비아릴헤테로환, 해당 알콕시 및 해당 아릴기는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C3-6지환식기, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 10원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, C3-6지환식기, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-10지환식기,
(3) 할로겐, 히드록시, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, C3-6지환식기 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환기,
(4) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-6알콕시 및 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는
(5) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-6알콕시 및 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴이며,
Z가, 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-6알콕시 및 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6 내지 10원의 헤테로아릴인,
화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1)로 표시되는 화합물의 하나의 양태로서는, 이하의 (B)를 들 수 있다.
(B)
X1이 CR1이며,
X2가 CR2이며,
X3이 CR3이며,
X4가 CR4이며,
R1, R3 및 R4가 모두 수소 원자이며,
R2가,
(1) 수소 원자,
(2) 불소,
(3) 클로로,
(4) 시아노,
(5) C1-6알콕시, 또는
(6) C1-6알킬(해당 알킬은 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)이며,
Y가,
(1) 불소, C3-6지환식기, 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐(해당 지환식기, 해당 질소 함유 비아릴헤테로환기 및 해당 페닐기는, 각각 독립적으로 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 6원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬,
(2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 5 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐(해당 질소 함유 비아릴헤테로환기 및 해당 페닐기는, 각각 독립적으로 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 6원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-6지환식기,
(3) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기,
(4) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(5) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이며,
Z가, 불소, 클로로, 시아노, C1-6알콕시, 및 1개의 C1-6알콕시, 또는 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 원자를 포함하는 6 내지 10원의 헤테로아릴인,
화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1)로 표시되는 화합물의 하나의 양태로서는, 이하의 (C)를 들 수 있다.
(C)
X1이 CR1이며,
X2가 CR2이며,
X3이 CR3이며,
X4가 CR4이며,
R1, R3 및 R4가 모두 수소 원자이며,
R2가 불소 또는 시아노이며,
Y가,
(1) 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬,
(2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C5-6지환식기,
(3) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기,
(4) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(5) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이며,
Z가, 불소, 클로로, 시아노, C1-6알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 원자를 포함하는 6 내지 10원의 헤테로아릴인,
화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1)로 표시되는 화합물의 하나의 양태로서는, 이하의 (D)를 들 수 있다.
(D)
X1이 CR1이며,
X2가 CR2이며,
X3이 CR3이며,
X4가 CR4이며,
R1, R3 및 R4가 모두 수소 원자이며,
R2가 불소 또는 시아노이며,
Y가,
(1) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C5-6지환식기,
(2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기,
(3) 할로겐, 시아노, 메톡시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(4) 할로겐, 시아노, 메톡시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이며,
Z가, 불소, 클로로, 시아노, 메톡시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 피리딜, 피리미디닐, 인다졸릴 또는 이미다조피리딜인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1)로 표시되는 화합물의 하나의 양태로서는, 이하의 (E)를 들 수 있다.
(E)
X1이 CR1이며,
X2가 CR2이며,
X3이 CR3이며,
X4가 CR4이며,
R1, R3 및 R4가 모두 수소 원자이며,
R2가 불소 또는 시아노이며,
Y가,
(1) 불소, 시아노, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(2) 불소, 시아노, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이며,
Z가, 불소, 클로로, 시아노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딜인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1)로 표시되는 화합물의 하나의 양태로서는, 이하의 (F)를 들 수 있다.
(F)
X1이 CR1이며,
X2가 CR2이며,
X3이 CR3이며,
X4가 CR4이며,
R1, R3 및 R4가 모두 수소 원자이며,
R2가 불소 또는 시아노이며,
Y가,
(1) 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬,
(2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C2-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, C5-6지환식기 또는 페닐시클로프로필,
(3) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C2-3알킬 및 페닐(해당 페닐기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 4 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐,
(4) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(5) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6원의 헤테로아릴이며,
Z가, 불소, 클로로, 시아노, C2-6알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6 내지 10원의 헤테로아릴인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1)로 표시되는 화합물의 하나의 양태로서는, 이하의 (G)를 들 수 있다.
(G)
X1이 CR1이며,
X2가 CR2이며,
X3이 CR3이며,
X4가 CR4이며,
R1, R3 및 R4가 모두 수소 원자이며,
R2가 불소 또는 시아노이며,
Y가,
(1) 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬,
(2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C2-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, C5-6지환식기 또는 페닐시클로프로필,
(3) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C2-3알킬 및 페닐(해당 페닐기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 4 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐,
(4) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(5) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6원의 헤테로아릴이며,
Z가, 불소, 시아노, C2-6알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 6 내지 10원의 헤테로아릴, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴 또는 티아디아졸릴인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1)로 표시되는 화합물의 하나의 양태로서는, 이하의 (H)를 들 수 있다.
(H)
X1이 CR1이며,
X2가 CR2이며,
X3이 CR3이며,
X4가 CR4이며,
R1, R3 및 R4가 모두 수소 원자이며,
R2가 불소 또는 시아노이며,
Y가,
(1) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C2-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C5-6지환식기,
(2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C2-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기,
(3) 할로겐, 시아노, 메톡시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(4) 할로겐, 시아노, 메톡시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6원의 헤테로아릴이며,
Z가, 불소, 클로로, 시아노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 피리딜, 피리미디닐, 인다졸릴 또는 이미다조피리딜인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1)로 표시되는 화합물의 하나의 양태로서는, 이하의 (I)를 들 수 있다.
(I)
X1이 CR1이며,
X2가 CR2이며,
X3이 CR3이며,
X4가 CR4이며,
R1, R3 및 R4가 모두 수소 원자이며,
R2가 불소 또는 시아노이며,
Y가,
(1) 불소, 시아노, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
(2) 불소, 시아노, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6원의 헤테로아릴이며,
Z가, 불소, 클로로, 시아노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딜인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
「제약학적으로 허용되는 염」으로서는, 산 부가염 및 염기 부가염을 들 수 있다. 예를 들어, 산 부가염으로서는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 요오드화수소산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 또는 시트르산염, 옥살산염, 프탈산염, 푸마르산염, 말레산염, 숙신산염, 말산염, 아세트산염, 포름산염, 프로피온산염, 벤조산염, 트리플루오로아세트산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캄포술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 또한, 염기 부가염으로서는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염, 알루미늄염 등의 무기 염기염, 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민[트리스(히드록시메틸)메틸아민], tert-부틸아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸아민의 유기 염기염 등을 들 수 있다. 또한, 「제약학적으로 허용되는 염」으로서는, 아르기닌, 리신, 오르니틴, 아스파르트산, 또는 글루탐산 등의 염기성 아미노산 또는 산성 아미노산과의 아미노산염도 들 수 있다.
원료 화합물 및 중간체의 적합한 염 및 의약품 원료로서 허용할 수 있는 염은, 관용의 무독성염이며, 그것들로서는, 유기산염(예를 들어 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 포름산염 또는 p-톨루엔술폰산염 등) 및 무기산염(예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염 또는 인산염 등)과 같은 산 부가염, 아미노산(예를 들어 아르기닌, 아스파르트산 또는 글루탐산 등)과의 염, 알칼리 금속염(예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염 등) 및 알칼리 토류 금속염(예를 들어 칼슘염 또는 마그네슘염 등) 등의 금속염, 암모늄염, 또는 유기 염기염(예를 들어 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등) 등 외에도, 당업자가 적절히 선택할 수 있다.
본 개시의 화합물염을 취득하고지 할 때, 본 개시의 화합물이 염의 형태로 얻어지는 경우에는, 그대로 정제하면 되고, 또한 유리의 형태로 얻어지는 경우에는, 적당한 유기 용매에 용해 혹은 현탁시키고, 산 또는 염기를 첨가하여 통상의 방법에 의해 염을 형성시키면 된다.
본 개시에 있어서, 식 (1)로 표시되는 화합물 중 어느 1개 또는 2개 이상의 1H를 2H(D)로 변환한 중수소 변환체도, 식 (1)로 표시되는 화합물에 포함된다.
본 개시에는, 식 (1)로 표시되는 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다. 또한, 본 개시의 화합물은, 수화물 및/또는 각종 용매와의 용매화물(에탄올화물 등)의 형태로 존재하기도 하므로, 이들 수화물 및/또는 용매화물도 본 개시의 화합물에 포함된다. 또한, 본 개시에는, 본 개시의 화합물(1)의 모든 호변 이성체, 존재하는 모든 입체 이성체, 및 모든 양태의 결정형의 것, 또한 이들의 혼합물도 포함된다.
본 개시의 화합물(1) 중에는, 광학 활성 중심에 기초하는 광학 이성체, 분자 내 회전의 속박에 의해 발생한 축성 또는 면성 키랄리티에 기초하는 아트로프 이성체, 기타 입체 이성체, 호변 이성체 및 기하 이성체 등이 존재할 수 있는 것이 있지만, 이들을 포함하여, 모든 가능한 이성체 및 그들의 혼합물은 본 개시의 범위에 포함된다.
특히 광학 이성체나 아트로프 이성체는, 라세미체로서, 또는 광학 활성의 출발 원료나 중간체가 사용된 경우에는 광학 활성체로서 각각 얻을 수 있다. 필요하다면, 하기 제조법의 적절한 단계에서, 대응하는 원료, 중간체 또는 최종품의 라세미체를, 광학 활성 칼럼을 사용한 방법, 분별 결정화법 등의 공지된 분리 방법에 의해, 물리적으로 또는 화학적으로 그들의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 디아스테레오머법에서는, 광학 활성 분할제를 사용하는 반응에 의해 라세미체로부터 2종의 디아스테레오머를 형성한다. 이 다른 디아스테레오머는 일반적으로 물리적 성질이 다르기 때문에, 분별 결정화 등의 공지된 방법에 의해 분할할 수 있다.
본 개시의 화합물의 제조 방법에 대하여 이하에 설명하지만, 본 개시의 화합물 제조법은 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 개시의 화합물은 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 하기에 기재한 제조법에 의해 제조할 수 있다. 이들 제조법은, 유기 합성 화학을 익숙하게 습득한 사람의 지식에 기초하여, 적절히 개량할 수 있다. 하기 제조법에 있어서, 원료로서 사용할 수 있는 화합물은, 반응에 지장을 초래하지 않는 한, 그들의 염을 사용해도 된다.
하기 제조법에 있어서, 구체적으로 보호기의 사용을 명시하고 있지 않아도, 반응점 이외의 어느 관능기가 반응 조건에서 변화되는 경우, 또는 반응 후의 처리를 실시하는 데 부적당한 경우에는, 반응점 이외를 필요에 따라서 보호하고, 반응 종료 후 또는 일련의 반응을 행한 후에 탈보호함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다. 이들 과정에서 사용되는 보호기로서는, 문헌(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Group in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York(1999)) 등에 기재되어 있는 통상적인 보호기를 사용할 수 있다. 또한, 보호기의 도입 및 제거는, 유기 합성 화학에서 상용되는 방법(예를 들어, 상기 문헌에 기재된 방법 등) 또는 그들에 준한 방법에 의해 행할 수 있다.
하기 제조법에 있어서의 출발 원료 및 중간체는, 시판품으로서 구입 가능하거나, 또는 공지 문헌에 기재된 방법 혹은 공지 화합물로부터 공지된 방법에 준하여 합성함으로써 입수 가능하다. 또한, 이들 출발 원료 및 중간체는, 반응에 지장을 초래하지 않는 한, 그들의 염을 사용해도 된다.
하기 제조법에 있어서의 중간체 및 목적 화합물은, 그들의 관능기를 적절히 변환함으로써, 본 개시에 포함되는 다른 화합물로 변환할 수도 있다. 그 때의 관능기의 변환은, 유기 합성 화학에서 상용되는 방법(예를 들어, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York(1999)에 기재되어 있는 방법 등) 또는 그들에 준한 방법에 의해 행할 수 있다.
하기 제조법에 있어서의 불활성 용매란, 반응에서 사용되는 원료, 시약, 염기, 산, 촉매, 배위자 등(이하, 「반응에서 사용되는 원료 등」이라고 칭하기도 함)과 반응하지 않는 용매를 의미한다. 또한, 각 공정에서 사용하는 용매가, 반응에서 사용되는 원료 등과 반응하는 경우에도, 목적으로 하는 반응이 진행되어 목적 화합물이 얻어지는 한, 불활성 용매로서 사용할 수 있다.
식 (1)로 표시되는 본 개시의 화합물은, 예를 들어 하기 제조법 1 내지 4에 의해 제조할 수 있다.
제조법 1
식 (1)로 표시되는 화합물 중, 식 [A1]로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기 제법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00033
(식 중, X11이 CR1이며, X21이 CR2이며, X31이 CR3이며, X41이 CR4이며, R1, R2, R3, R4, Y 및 Z가 항 1과 동일한 의미이다.)
화합물 a1은 시판되고 있는 것을 사용하거나, 또는 공지된 방법, 예를 들어 Anais da Academia Brasileira de Ciencias 2015, 87(3), 1525-1529 등에 기재되어 있는 방법에 준하여 제조할 수 있다.
화합물 a2는, 시판되고 있는 것을 사용하거나, 또는 공지된 방법, 예를 들어 Synthetic Communications(2013), 43(24), 3342-3351, Journal of Organic Chemistry(1986), 51(13), 2613-15 등에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
[공정 1-1: 환화 반응]
화합물 a3은, 화합물 a1과 화합물 a2를 적당한 염기 존재 하, 무용매 또는 적당한 용매 중에서, 상압 또는 가압 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 염기로서는, 후기에 예시되는 염기 등에서 적절히 선택되지만, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 들 수 있다. 용매로서는, 후기에 예시되는 용매 등에서 적절히 선택되지만, 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올을 들 수 있다. 반응 시간은 통상 5분 내지 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 12시간이다. 반응 온도는 통상 -78℃ 내지 150℃이며, 바람직하게는 25℃ 내지 150℃이다.
본 반응은, European Journal of Medicinal Chemistry 2016, 112, 106-113, Synthetic Communications 2017, 47(11), 1040-1045 등에 기재되어 있는 방법에 준하여 행할 수 있다.
[공정 1-2: 염소화 반응]
화합물 a4는, 화합물 a3을, 무용매 또는 적당한 용매 중, 적당한 염소화 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로서는, 후기에 예시되는 용매 등에서 적절히 선택되지만, 바람직하게는 톨루엔 또는 클로로포름을 들 수 있다. 염소화 시약으로서는, 원료 화합물의 종류 등에 따라서 적절히 선택되어야 하지만, 예를 들어 염화포스포릴, 오염화인, 염화티오닐, 염화술푸릴 등을 들 수 있다. 이들 염소화 시약은 각각 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물로서 사용되고, 바람직하게는 염화포스포릴과 오염화인의 혼합물이다. 반응 시간은 통상 5분 내지 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 12시간이다. 반응 온도는 통상 -78℃ 내지 150℃, 바람직하게는 25℃ 내지 150℃이다.
본 반응은 Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57(5), 2091-2106, Bioorganic & Medicinal Chemistry 2010, 18(8), 2836-2848 등에 기재되어 있는 방법에 준하여 행할 수 있다.
[공정 1-3: 치환 반응]
화합물 a1은, 화합물 a4와 화합물 a5를, 무용매 하 또는 적당한 용매 중에서, 상압 또는 가압 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로서는, 후기에 예시되는 용매 등에서 적절히 선택되지만, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있다. 반응 시간은 통상 5분 내지 48시간이며, 바람직하게는 5분 내지 12시간이다. 반응 온도는 통상 0℃ 내지 250℃, 바람직하게는 25℃ 내지 200℃이다. 본 반응은, 필요에 따라서 염기의 존재 하에서 행해도 된다. 염기로서는, 후기에 예시되는 염기 등에서 적절히 선택되지만, 바람직하게는 리튬(비스트리메틸실릴)아미드 또는 불화칼륨을 들 수 있다.
화합물 a5는, 시판되고 있는 것을 사용하거나, 또는 공지된 방법, 예를 들어 The Jurnal of Organic Chemistry 2009, 74(12), 4542-4546, Organometalics 2017, 36(2), 251-254 등에 기재되어 있는 방법에 준하여 제조할 수 있다.
제조법 2
식 (1)로 표시되는 화합물 중, 식 [A1]로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기 제법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure pct00034
(식 중, X11이 CR1이며, X21이 CR2이며, X31이 CR3이며, X41이 CR4이며, R1, R2, R3, R4, Y 및 Z가 항 1과 동일한 의미이다.)
[공정 2-1: 커플링 반응]
화합물 a1은, 적당한 용매 중에서, 화합물 a4에 촉매 및 염기 존재 하, 화합물 a5와 커플링함으로써 제조된다. 촉매로서는, 팔라듐 등의 전이 금속이나 그의 염, 그 착체, 폴리머 등의 담체에 담지시킨 것을 들 수 있다. 염기로서는, 후기에 예시되는 염기 등에서 적절히 선택되지만, 바람직하게는 탄산세슘, 탄산칼륨, 또는 나트륨t-부톡시드를 들 수 있다. 용매로서는, 후기에 예시되는 용매 등에서 적절히 선택되지만, 바람직하게는 톨루엔, 크실렌, 디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. 반응 시간은 통상 5분 내지 48시간이며, 바람직하게는 30분 내지 24시간이다. 반응 온도는 통상 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 20℃ 내지 160℃이다.
본 반응은 국제 공개 제2016/105564호에 기재되어 있는 방법에 준하여 행할 수 있다.
제조법 3
식 (1)로 표시되는 화합물 중, 식 [C1]로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기 제법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00035
(식 중, X1, X2, X3, X4, Y 및 Z는 항 1과 동일한 의미이다)
[공정 3-1: 환화 반응]
화합물 C1은, Helvetica Chimica Acta(2016), 99(5), 378-383에 기재된 방법에 따라서 화합물 c1과 화합물 c2를 브롬화구리 및 염기 존재 하, 무용매 하 또는 적당한 용매 중에서, 상압 또는 가압 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 염기로서는, 후기에 예시되는 염기 등에서 적절히 선택되지만, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 들 수 있다. 용매로서는, 후기에 예시되는 용매 등에서 적절히 선택되지만, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. 반응 시간은 통상 5분 내지 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 48시간이다. 반응 온도는 통상 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 25℃ 내지 100℃이다.
화합물 c1은 시판되고 있는 것을 사용하거나, 또는 공지된 방법, 예를 들어 국제 공개 제2001/018536호, 국제 공개 제2001/19788호, Journal of Medicinal Chemistry 1986, 29(8), 1534-1537 등에 기재되어 있는 방법에 준하여 제조할 수 있다.
화합물 c2는 시판되고 있는 것을 사용하거나, 또는 제조법 1에 있어서의 화합물 a2의 제조 방법에 준하여, 화합물 a5로부터 제조할 수 있다.
제조법 4
식 (1)로 표시되는 화합물 중, 식 [C1]로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기 제법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure pct00036
(식 중, X1, X2, X3, X4, Y 및 Z는 항 1과 동일한 의미이다)
[공정 4-1: 원 포트 반응]
화합물 C1은, 화합물 d1과 화합물 d2를 적당한 용매 중에서, 상압 또는 가압 하에 반응시켜 얻어지는 용액과 화합물 c2를 브롬화구리 및 염기 존재 하, 상압 또는 가압 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 염기로서는, 후기에 예시되는 염기 등에서 적절히 선택되지만, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 들 수 있다. 용매로서는, 후기에 예시되는 용매 등에서 적절히 선택되지만, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. 반응 시간은, 화합물 d2와의 반응 및 화합물 c2와의 반응 모두 통상 5분 내지 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이다. 반응 온도는, 화합물 d2와의 반응 및 화합물 c2와의 반응 모두 통상 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 25℃ 내지 100℃이다.
화합물 d1은 시판되고 있는 것을 사용하거나, 또는 공지된 방법, 예를 들어 Journal of Medicinal Chemistry 2019, 62(3), 1468-1483 등에 기재되어 있는 방법에 준하여 제조할 수 있다.
화합물 d2는 시판되고 있는 것을 사용하거나, 또는 제조법 1에 있어서의 화합물 a5의 제조 방법에 준하여 제조할 수 있다.
제조법 5
식 (1)로 표시되는 화합물 중, 식 [A1]로 표시되는 화합물은, 예를 들어 하기 제법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure pct00037
(식 중, X11이 CR1이며, X21이 CR2이며, X31이 CR3이며, X41이 CR4이며, R1, R2, R3, R4, Y 및 Z가 항 1과 동일한 의미이다.)
화합물 b1은 제조법 1에 있어서의 화합물 a3의 제조 방법에 준하여 제조할 수 있다.
[공정 5-1: 메틸화 반응]
화합물 b2는, 화합물 b1을, 무용매 또는 적당한 용매 중, 적당한 염기의 존재 하, 적당한 메틸화 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로서는, 후기에 예시되는 용매 등에서 적절히 선택되지만, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. 메틸화 시약으로서는, 원료 화합물의 종류 등에 따라서 적절히 선택되어야 하지만, 예를 들어 요오드메탄, 황산디메틸 등을 들 수 있다. 염기로서는, 후기에 예시되는 염기 등에서 적절히 선택되지만, 바람직하게는 탄산칼륨을 들 수 있다. 반응 시간은 통상 5분 내지 48시간이며, 바람직하게는 30분 내지 24시간이다. 반응 온도는 통상 -78℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.
본 반응은 ChemMedChem 2009, 4(5), 866-876 등에 기재되어 있는 방법에 준하여 행할 수 있다.
[공정 5-2: 치환 반응]
화합물 a1은, 화합물 b2와 화합물 d2를, 무용매 하 또는 적당한 용매 중, 적당한 염기의 존재 하, 상압 또는 가압 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로서는, 후기에 예시되는 용매 등에서 적절히 선택되지만, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 염기로서는, 후기에 예시되는 염기 등에서 적절히 선택되지만, 바람직하게는 칼륨t-부톡시드를 들 수 있다. 반응 시간은 통상 5분 내지 48시간이며, 바람직하게는 5분 내지 12시간이다. 반응 온도는 통상 -78℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.
상기 각 제조법의 각 공정에 있어서 사용되는 염기는, 반응이나 원료 화합물의 종류 등에 의해 적시 선택되어야 하지만, 예를 들어 중탄산나트륨, 중탄산칼륨과 같은 중탄산알칼리류, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘과 같은 탄산알칼리류, 불화칼륨, 불화세슘과 같은 금속 불화물, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 금속수소화류, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 나트륨메톡시드, 나트륨t-부톡시드, 칼륨t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드류, 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬(비스트리메틸실릴)아미드와 같은 유기 금속 염기류, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO)과 같은 유기 염기류를 들 수 있다.
상기 각 제조법의 각 공정에 있어서 사용되는 용매는, 반응이나 원료 화합물의 종류 등에 의해 적시 선택되어야 하지만, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알코올류, 아세톤, 메틸 케톤과 같은 케톤류, 염화메틸렌, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산과 같은 에테르류, 톨루엔, 벤젠, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류, 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸-2-피롤리돈과 같은 아미드류, 디메틸술폭시드(DMSO)와 같은 술폭시드류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류를 들 수 있고, 이들 용매는 단독 또는 2종류 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 또한 반응의 종류에 따라서는, 유기 염기류를 용매로서 사용해도 된다.
식 (1)로 표시되는 본 개시의 화합물 또는 그 중간체는, 당업자에게 공지된 방법으로 분리, 정제할 수 있다. 예를 들어, 추출, 분배, 재침전, 칼럼 크로마토그래피(예를 들어, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피, 이온 교환 칼럼 크로마토그래피 혹은 분취 액체 크로마토그래피) 또는 재결정 등을 들 수 있다.
재결정 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올 혹은 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매, 벤젠 혹은 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 아세톤 등의 케톤계 용매, 디클로로메탄 혹은 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 헥산 등의 탄화수소계 용매, 디메틸포름아미드 혹은 아세토니트릴 등의 비프로톤계 용매, 물, 또는 이들의 혼합 용매 등을 사용할 수 있다. 기타 정제 방법으로서는, 실험 화학 강좌(일본 화학회편, 마루젠) 1권 등에 기재된 방법 등을 사용할 수 있다. 또한, 본 개시의 화합물 분자 구조의 결정은, 각각의 원료 화합물에서 유래하는 구조를 참조하여, 핵자기 공명법, 적외 흡수법, 원이색성 스펙트럼 분석법 등의 분광학적 방법, 및 질량 분석법에 의해 용이하게 실시할 수 있다.
또한, 상기 제조 방법에 있어서의 중간체 또는 최종 생성물은, 그 관능기를 적절히 변환하는 것, 또한 특히 아미노, 수산기, 카르보닐, 할로겐 등으로부터 각종 측쇄를 신장하는 것, 및 그 때에 필요에 따라서 하기 보호, 탈보호를 행함으로써, 본 개시에 포함되는 다른 화합물로 유도할 수도 있다. 관능기의 변환 및 측쇄의 신장은, 통상 행해지는 일반적 방법(예를 들어, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.(1999) 등을 참조)에 의해 행할 수 있다.
아미노의 보호기로서는, 예를 들어 알킬카르보닐(예를 들어, 아세틸, 프로피오닐), 포르밀, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐), 페닐옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐(예를 들어, 벤질옥시카르보닐), 트리틸, 프탈로일, 토실, 벤질이 사용된다.
카르복실의 보호기로서는, 예를 들어 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸), 페닐, 벤질, 트리틸, 실릴(예를 들어, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴)이 사용된다.
히드록시의 보호기로서는, 예를 들어 메틸, tert-부틸, 알릴, 치환되어 있는 메틸(예를 들어, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸), 에톡시에틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 트리틸, 아릴알킬(예를 들어, 벤질), 알킬카르보닐(예를 들어, 아세틸, 프로피오닐), 포르밀, 벤조일, 아릴알킬옥시카르보닐(예를 들어, 벤질옥시카르보닐), 실릴(예를 들어, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴)이 사용된다.
카르보닐의 보호는, 카르보닐을 아사이클릭 케탈(디메틸케탈이나 디에틸케탈 등)이나 사이클릭 케탈(1,3-디옥솔란이나 1,3-디옥산 등)로 변환시킴으로써 행할 수 있다.
식 (1)로 표시되는 본 개시의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염에는, 비대칭이 발생하는 경우 또는 비대칭 탄소를 갖는 치환기를 갖는 경우가 있고, 그러한 화합물에 있어서는 광학 이성체가 존재한다. 본 개시의 화합물에는 이들 각 이성체의 혼합물이나 단리된 것도 포함되고, 통상적인 방법에 따라서 제조할 수 있다.
제조 방법으로서는, 예를 들어, 비대칭점을 갖는 원료를 사용하는 방법이거나, 또는 도중의 단계에서 비대칭을 도입하는 방법을 들 수 있다. 예를 들어, 광학 이성체의 경우, 광학 활성 원료를 사용하거나, 제조 공정의 적당한 단계에서 광학 분할 등을 행함으로써, 광학 이성체를 얻을 수 있다. 광학 분할법으로서는, 예를 들어 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 중간체가, 염기성 관능기를 갖는 경우에는, 불활성 용매 중(예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 아세토니트릴 등의 비프로톤계 용매, 또는 상기 용매에서 선택되는 2종 이상의 혼합 용매), 광학 활성 산(예를 들어, 만델산, N-벤질옥시알라닌, 락트산 등의 모노카르복실산, 타르타르산, o-디이소프로필리덴타르타르산, 말산 등의 디카르복실산, 캄포술폰산, 브로모캄포술폰산 등의 술폰산)을 사용하여 염을 형성시키는 디아스테레오머법을 들 수 있다.
식 (1)로 표시되는 본 개시의 화합물 또는 그 중간체가, 카르복실기 등의 산성 관능기를 갖는 경우에는, 광학 활성나아민(예를 들어 1-페닐에틸아민, 키닌, 퀴니딘, 신코니딘, 신코닌, 스트리키닌 등의 유기 아민)을 사용하여, 염을 형성시킴으로써, 광학 분할을 행할 수도 있다.
염을 형성시키는 온도로서는, -50℃부터 용매의 비점까지의 범위, 바람직하게는 0℃부터 비점까지의 범위, 보다 바람직하게는 실온부터 용매의 비점까지의 범위에서 선택된다. 광학 순도를 향상시키기 위해서는, 일단, 용매의 비점 부근까지 온도를 높이는 것이 바람직하다. 석출된 염을 여과 취출할 때, 필요에 따라서 냉각시켜, 수율을 향상시킬 수 있다. 광학 활성 산 또는 아민의 사용량은, 기질에 대하여 약 0.5 내지 약 2.0 당량의 범위, 바람직하게는 1 당량 전후의 범위가 적당하다. 필요에 따라서 결정을 불활성 용매 중(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매; 디에틸에테르 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 아세토니트릴 등의 비프로톤계 용매; 또는 상기 용매에서 선택되는 2종 이상의 혼합 용매)에서 재결정하여, 고순도의 광학 활성 염을 얻을 수도 있다. 또한, 필요에 따라서 광학 분할된 염을 통상적인 방법으로 산 또는 염기로 처리하여, 프리체로서 얻을 수도 있다.
이상 설명한 각각의 제조법에 있어서의 원료, 중간체 중, 특히 재차 그 제조법을 기재하지 않은 것에 대해서는, 시판 화합물이거나, 또는 시판 화합물로부터 당업자에게 공지된 방법, 혹은 그것에 준한 방법에 의해 합성할 수 있다.
본 개시는, 신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 제공한다. 「신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환」이란, 신경 회로의 흥분 시그널과 억제 시그널의 밸런스가 무너지게 함으로써 발생하는 중추 신경의 장애 또는 질환을 말한다. 예를 들어, 간질, 발달 장애(자폐 스펙트럼증, 레트 증후군, 엔젤만 증후군, 취약 X 증후군, 주의 결여 다동증 등), 정신 장애(통합 실조증, 양극성 장애, 우울, 불안 장애, 강박성 장애 등), 정신 장애(알츠하이머병이나 기타 인지증, 파킨슨병 등)을 들 수 있다. 「간질」이란, 간질 발작, 간질 중적, 간질 증후군(드라베 증후군, 오타하라 증후군, 웨스트 증후군, 레녹스·가스토 증후군, 상염색체성 우성 야간 전두엽 간질, 해마 경화를 수반하는 내측 측두엽 간질, 라스무센 증후군 등), 구조적/대사성의 원인에 귀속되는 간질(피질 형성 이상, 신경 피부 증후군(결절성 경화증 복합체, 스터지 웨버 증후군 등) 등) 등, 또한 이들에 병발하는 발달 장애, 정신 장애, 정신 장애 등을 포함한다. 「간질 발작」은, 「뇌에 있어서의 과잉이면서, 혹은 동기하는 이상한 뉴런의 활동에 의해 일과성으로 일어나는 징후 또는 증상」이며(국제 항간질 연맹에 의한 간질 발작형의 조작적 분류: ILAE 분류·용어 위원회의 공식 성명(Operational Classification of Seizure Types, Fisher, 2017), 예를 들어 경직 발작, 간대 발작, 결신 발작, 미오클로니 발작, 탈력 발작을 포함하는 전반 발작, 초점 발작, 분류 불명의 발작을 들 수 있다. 「신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환」으로서, 바람직하게는 간질, 발달 장애이다.
본 개시의 화합물의 간질에 대한 효과는, 예를 들어 배양 신경 세포의 과잉 흥분에 대한 억제 활성, 간질 모델 동물의 경련 또는 이상 뇌파(자파나 자서파 등)에 대한 억제 활성을 지표로서 평가할 수 있다. 발달 장애, 정신 장애, 정신 장애에 대한 효과는, 예를 들어 Buccafusco, Jerry J. "Methods of behavior analysis in neuroscience" Crc Press, 2008., Silverman 및 Jill L., et al. "Behavioural phenotyping assays for mouse models of autism." Nature Reviews Neuroscience 11. 7(2010): 490-502.에 기재되는 모델 동물의 사회적 상호 작용을 지표로 한 3 챔버 시험, 반복·상동 행동을 지표로 한 반복적 몸치장 행동 시험, 유리 구슬 피복 은폐 시험, 다동 행동을 지표로 한 자발 운동량 시험, 우울증과 같은 행동을 지표로 한 강제 수영 시험, 인지 기능을 지표로 한 신기 물체 인식 시험 또는 Y자형 미로 시험 등을 사용하여 평가할 수 있다.
또한, 본 개시에 있어서, 「예방」이란, 질환을 발증하지 않은 건강인에 대하여 본 개시의 유효 성분을 투여하는 행위이며, 예를 들어 질환의 발증을 방지하는 것을 목적으로 하는 것이다. 「치료」란, 의사에 의해 질환을 발증하고 있다고 진단된 사람(환자)에 대하여 본 개시의 유효 성분을 투여하는 행위이다.
본 개시의 화합물의 투여 경로로서는, 경구 투여, 비경구 투여 또는 직장 내 투여 중 어느 것이어도 되고, 그 1일 투여량은, 화합물의 종류, 투여 방법, 환자의 증상·연령 등에 따라서 다르다. 예를 들어, 경구 투여의 경우에는, 통상 인간 또는 포유 동물 1kg 체중당 약 0.01 내지 1000mg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 500mg을 1 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 정맥 주사 등의 비경구 투여의 경우에는, 통상 예를 들어 인간 또는 포유 동물 1kg 체중당 약 0.01mg 내지 300mg, 더욱 바람직하게는 약 0.01mg 내지 100mg을 투여할 수 있다.
본 개시의 화합물은, 경구 투여 또는 비경구 투여에 의해, 직접 또는 적당한 제형을 사용하여 제제로 하여, 투여할 수 있다. 제형은, 예를 들어 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 주사제, 첩부제, 찜질제 등을 들 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 제제는, 약학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여, 공지된 방법으로 제조된다. 첨가제는 목적에 따라서, 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제, 코팅제, 용해제, 용해 보조제, 증점제, 분산제, 안정화제, 감미제, 향료 등을 사용할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 유당, 만니톨, 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수 전분, 부분 α화 전분, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 스테아르산마그네슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 산화티타늄, 탈크 등을 들 수 있다.
본 개시의 화합물은, 다른 항간질약, 항우울약, 항불안약 또는 항정신병약으로 분류되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용할 수 있으며, 이들을 치료 또는 예방을 위해 투여할 수 있다. 항간질약으로 분류되는 약제로서는, 예를 들어 페니토인, 카르바마제핀, 옥스칼바제핀, 아세트산에스리칼바제핀, 레티가빈, 라모트리긴, 조니사미드, 토피라마이트, 발프로산나트륨, 가바펜틴, 비가바톨린, 프레가발린, 페노바르비탈, 클로나제팜, 클로바잠, 디아제팜, 페르바메이트, 루피나미드, 에토스쿠시미드, 레베티라세탐, 브리바라세탐, 페란파넬, 스티리펜톨, 칸나비디올, 펜플루라민 등을 들 수 있고, 바람직하게는 카르바마제핀, 라모트리긴, 토피라마이트, 발프로산나트륨, 클로나제팜, 클로바잠, 에토스쿠시미드, 레베티라세탐, 스티리펜톨, 칸나비디올, 펜플루라민이다. 항우울약으로 분류되는 약제로서는, 예를 들어 SSRI라고 불리는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 시탈로프람 등, SNRI라고 불리는 둘록세틴, 밀나시프란 등, 3환계 항우울약이라고 불리는 이미프라민, 아미트리프틸린, 클로미프라민, 아목사핀 등을 들 수 있다. 항불안약으로 분류되는 약제로서는, 예를 들어 벤조디아제핀계 항불안약이라고 불리는 에티졸람, 로라제팜 등, 아자피론계 항불안약이라고 불리는 탄도스피론 등을 들 수 있다. 항정신병약으로 분류되는 약제로서는, 예를 들어 정형 항정신병약이라고 불리는 할로페리돌, 스피페론, 클로르프로마진 등, SDA라고 불리는 리스페리돈, 퀘티아핀, 올란자핀, 클로자핀, 페로스피론, 아리피프라졸 등을 들 수 있다. 이하, 본 발명 화합물과 병용할 수 있는 약물을, 병용 약제라고 약기한다.
본 발명 화합물 및 병용 약제의 투여 기간은 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대하여 동시에 투여해도 되고, 시간차를 두고 투여해도 된다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제의 합제로 해도 된다. 병용 약제의 투여량은, 임상상 사용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제의 배합비는, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명 화합물 1중량부에 대하여, 병용 약제를 0.01 내지 100중량부 사용하면 된다. 또한, 그 부작용 억제의 목적으로서, 제토제, 수면 도입제, 항경련약 등의 약제(병용 약제)와 조합하여 사용할 수 있다.
본 명세서에 있어서 「또는」는, 문장 중에 열거되어 있는 사항의 「적어도 하나 이상」을 채용할 수 있을 때에 사용된다. 「혹은」도 마찬가지이다. 본 명세서에 있어서 「2개 값의 범위 내」라고 명기한 경우, 그 범위에는 2개의 값 자체도 포함한다.
본 명세서에 있어서 인용된, 과학 문헌, 특허, 특허 출원 등의 참고 문헌은, 그 전체가, 각각 구체적으로 기재된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 있어서 참고로서 원용된다.
이상, 본 개시를, 이해의 용이를 위해 바람직한 실시 형태를 나타내어 설명해왔다. 이하에, 실시예에 기초하여 본 개시를 설명하지만, 상술한 설명 및 이하의 실시예는, 예시의 목적으로만 제공되고, 본 개시를 한정할 목적으로 제공한 것은 아니다. 따라서, 본 개시의 범위는, 본 명세서에 구체적으로 기재된 실시 형태에도 실시예에도 한정되지 않고, 특허 청구 범위에 의해서만 한정된다.
실시예
이하에 본 개시를, 참고예, 실시예 및 시험예에 의해, 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 개시는 물론 이것으로 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 참고예 및 실시예에 있어서 나타내어진 화합물명은, 반드시 IUPAC 명명법을 따르는 것은 아니다.
명세서의 기재를 간략화하기 위해 참고예, 실시예 및 실시예 중의 표에 있어서 이하에 나타내는 바와 같은 약호를 사용할 것도 있다. 치환기로서 사용되는 약호로서는, Ph는 페닐을 의미한다. 시약으로서 사용되는 약호로서는, TFA는 트리플루오로아세트산, DMF는 N,N-디메틸포름아미드, HATU는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로인산을 의미한다. NMR에 사용되는 기호로서는, s는 일중선, d는 이중선, dd는 이중선의 이중선, dt는 이중선의 삼중선, td는 삼중선의 이중선, t는 삼중선, q는 사중선, m은 다중선, br은 폭넓음, brs는 폭넓은 일중선 및 J는 결합 상수를 의미한다.
고속 액체 크로마토그래피 질량 분석계; LCMS의 측정 조건은, 이하와 같고, 관찰된 질량 분석의 값[MS(m/z)]을 MH+로, 유지 시간을 Rt(분)로 나타낸다. 또한, 각 실측값에 있어서는, 측정에 사용한 측정 조건을 부기한다.
측정 조건 A
검출 기기: ACQUITY(등록 상표) SQ detector(Waters사)
HPLC: ACQUITY UPLC(등록 상표) SYSTEM
칼럼(Column): Waters ACQUITY UPLC(등록 상표) BEH C18(1.7um, 2.1mm×30mm)
용매(Solvent):
A액; 0.05％ 포름산/H2O, B액; 아세토니트릴
그래디언트 컨디션(Gradient Condition):
0.0-1.3분(B 10％에서 95％까지 리니어 그래디언트(linear gradient from B 10％ to 95％))
1.3-1.5분(B 10％)
유속(Flow rate): 0.8ml/분
UV: 220nm 및 254nm
칼럼 온도: 40℃
측정 조건 B
검출 기기: ACQUITY(등록 상표) SQ detector(Waters사)
HPLC: ACQUITY UPLC(등록 상표) SYSTEM
칼럼: Waters ACQUITY UPLC(등록 상표) BEH C18(1.7um, 2.1mm×30mm)
용매:
A액; 0.06％ 포름산/H2O, B액; 0.06％ 포름산/아세토니트릴
그래디언트 컨디션:
0.0-1.3분(B 2％에서 96％까지 리니어 그래디언트(linear gradient from B 2％ to 96％))
1.3-1.5분(B 96％)
1.5-2.2분(B 2％)
유속: 0.8ml/분
UV: 220nm 및 254nm
칼럼 온도: 40℃
측정 조건 C
검출 기기: 시마즈 LCMS-2020
칼럼: Phenomenex Kinetex(1.7㎛ C18, 50mm×2.10mm)
용매:
A액: 0.05％ TFA/H2O, B액: 0.05％ TFA/아세토니트릴
그래디언트 컨디션:
0.0-1.7분(B 1％에서 99％까지 리니어 그래디언트(linear gradient from B 1％ to 99％))
1.7-1.9분(B 99％)
1.9-3.0분(B 1％)
유속: 0.5ml/분
UV: 254nm
칼럼 온도: 40℃
참고예 1
2-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00038
a) 3-페닐-2-티옥소-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온(화합물 a3)의 제조
안트라닐산(2.0g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(6.4ml)의 에탄올(70ml) 용액에 이소티오시안산페닐(2.6ml)을 첨가하고, 과열 환류 하 16시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 발생한 고체를 여과 취출하여, 아세트산에틸 및 헥산으로 세정하였다. 고체를 실온에서 감압 건조시킴으로써 화합물 a3(3.2g)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 7.24-7.30(2H, m), 7.32-7.52(5H, m), 7.76-7.82(1H, m), 7.96(1H, dd, J=8.0, 1.4Hz), 13.05(1H, s).
b) 2-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(참고예 1)의 제조
화합물 a3(2.8g), 오염화인(3.7g) 및 옥시염화인(21ml)의 혼합물을 130℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 주입하고, 발생한 고체를 여과 취출하여, 수세하였다. 조생성물을 아세트산에틸에 용해시키고, 포화 식염수, 이어서 포화 중조수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하여 참고예 1(2.0g)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.30-7.35(2H, m), 7.50-7.64(4H, m), 7.79-7.92(2H, m), 8.30(1H, dd, J=7.9, 1.4Hz).
참고예 2
2-아미노-5-시아노-N-페닐벤즈 아미드
Figure pct00039
2-아미노-5-시아노벤조산(2.00g)의 DMF(12ml) 용액에 아닐린(1.15g), N,N-디이소프로필에틸아민(1.75g) 및 HATU(4.69g)를 첨가하여, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 참고예 2(2.78g)를 얻었다.
LC-MS(측정 조건 A), m/z; 238(M+H)+ ESI, Rt; 0.76.
참고예 3
3-플루오로-5-이소티오시아나토피리딘
Figure pct00040
5-플루오로피리딘-3-아민(0.56g)의 디클로로메탄(10ml) 용액에 1,1'-티오카르보닐비스(피리딘-2(1H)-온)(1.15g)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸)로 정제하여, 참고예 3(0.5g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 8.60-8.61(2H, m), 8.03(1H, d, J=9.6Hz).
참고예 4
6-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-(메틸티오)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00041
c) 6-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-티옥소-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온(화합물 B1)의 제조
2-아미노-5-플루오로벤조산(4.0g)의 디옥산(80ml) 용액에 3-플루오로-5-이소티오시아나토피리딘(5.8g) 및 트리에틸아민(5.4ml)을 첨가하고, 85℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 발생한 고체를 여과 취출하여, 톨루엔으로 세정하였다. 고체를 실온에서 감압 건조시킴으로써 화합물 B1(6.5g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 7.51(1H, dd, J=9.2,4.3Hz), 7.69-7.76(2H, m), 7.87-7.91(1H, m), 8.43-8.44(1H, m), 8.65-8.66(1H, m), 13.29(1H, s).
b) 6-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-(메틸티오)퀴나졸린-4(3H)-온(참고예 4)의 제조
화합물 B1(4.3g)의 DMF(30ml) 용액에 탄산칼륨(2.8g)을 첨가하고, 8 내지 15℃에서 요오드메탄(1.0ml)을 적하하고, 동온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반한 후, 발생한 고체를 여과 취출하여, 수세하였다. 고체를 실온에서 감압 건조시킴으로써 참고예 4(4.3g)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 2.53(3H, s), 7.70-7.79(3H, m), 8.16-8.19(1H, m), 8.64-8.65(1H, m), 8.82(1H, d, J=3.1Hz).
참고예 5
2-아미노-5-시아노-N-(o-톨루일)벤즈아미드
Figure pct00042
참고예 2와 마찬가지의 방법에 의해 합성하였다.
LC-MS(측정 조건 A), m/z; 252(M+H)+ ESI, Rt; 0.76.
실시예 1
2-(벤조[d]옥사졸-5-일아미노)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00043
참고예 1(100mg), N,N-디메틸-4-아미노피리딘(14mg) 및 1,3-벤즈옥사졸-5-아민(104mg)의 DMF(2ml) 용액을 130℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 조생성물을 고속 액체 크로마토그래피(용출 용매; 물:아세토니트릴)로 정제함으로써 실시예 1(10mg)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 6.16(1H, brs), 7.25-7.33(2H, m), 7.44-7.59(4H, m), 7.64-7.74(4H, m), 8.12(1H, s), 8.21(1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 8.25(1H, d, J=2.1Hz).
실시예 2
2-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)아미노)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00044
참고예 1(100mg), 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-아민(63mg), 탄산세슘(250mg)의 디옥산/DMF(1.2/0.4ml) 용액에 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(23mg) 및 아세트산팔라듐(9mg)을 첨가하여 160℃에서 40분간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 여액을 농축하여 얻어진 조생성물을 고속 액체 크로마토그래피(용출 용매; 물:아세토니트릴)로 정제함으로써 실시예 2(13.0mg)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.90(3H, s), 6.13(1H, brs), 6.87(1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 7.27-7.32(1H, m), 7.46-7.55(3H, m), 7.62-7.74(5H, m), 7.89(1H, s), 8.20-8.25(2H, m).
실시예 3
4-옥소-3-페닐-2-(피리딘-3-일아미노)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르보니트릴
Figure pct00045
참고예 2(4.0g)의 DMF(17ml) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(4.3ml), 3-이소티오시아나토피리딘(2.26ml) 및 브롬화구리(2.9g)를 첨가하여, 85℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 암모니아수를 첨가하고, 셀라이트 여과하여, 여액을 클로로포름으로 추출한 후, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 아세토니트릴로부터 재결정함으로써 실시예 3(1.52g)을 결정(I 결정)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 7.33-7.36(2H, m), 7.51-7.63(5H, m), 7.85(1H, brs), 7.95(1H, dd, J=8.5, 1.8Hz), 8.19(1H, brs), 8.29-8.30(2H, m), 8.59(1H, brs).
[I 결정] 분말 X선 회절 패턴은 도 1에 나타낸다.
주요 회절 피크: 2θ(°)=7.75, 10.32, 13.91, 15.50, 16.35, 21.23, 23.36, 23.87, 25.11, 25.93
특징적 회절 피크: 2θ(°)=7.75, 10.32, 15.50, 23.36
실시예 4
6-플루오로-2-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-3-(o-톨루일)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00046
6-플루오로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온(181mg) 및 o-톨루이딘(113mg)의 DMF(1ml) 용액을 85℃에서 6시간 교반한 후, 실온에서 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.27ml), 참고예 3(200mg) 및 브롬화구리(186mg)를 첨가하여, 85℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 여액을 클로로포름으로 추출한 후, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 아세토니트릴로부터 재결정함으로써 실시예 4(83mg)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 2.10(3H, s), 7.41-7.48(5H, m), 7.57-7.68(2H, m), 8.02(2H, m), 8.25(1H, d, J=1.8Hz), 8.54(1H, brs).
실시예 5 내지 232
대응하는 원료 화합물을 사용하여 실시예 1 내지 4와 마찬가지의 방법에 의해, 표 1-1 내지 표 1-35에 나타내는 화합물을 얻었다.
[표 1-1]
Figure pct00047
[표 1-2]
Figure pct00048
[표 1-3]
Figure pct00049
[표 1-4]
Figure pct00050
[표 1-5]
Figure pct00051
[표 1-6]
Figure pct00052
[표 1-7]
Figure pct00053
[표 1-8]
Figure pct00054
[표 1-9]
Figure pct00055
Figure pct00056
[표 1-10]
Figure pct00057
[표 1-11]
Figure pct00058
[표 1-12]
Figure pct00059
Figure pct00060
[표 1-13]
Figure pct00061
[표 1-14]
Figure pct00062
[표 1-15]
Figure pct00063
[표 1-16]
Figure pct00064
Figure pct00065
[표 1-17]
Figure pct00066
[표 1-18]
Figure pct00067
[표 1-19]
Figure pct00068
[표 1-20]
Figure pct00069
[표 1-21]
Figure pct00070
[표 1-22]
Figure pct00071
[표 1-23]
Figure pct00072
[표 1-24]
Figure pct00073
[표 1-25]
Figure pct00074
Figure pct00075
[표 1-26]
Figure pct00076
Figure pct00077
[표 1-27]
Figure pct00078
[표 1-28]
Figure pct00079
Figure pct00080
[표 1-29]
Figure pct00081
[표 1-30]
Figure pct00082
[표 1-31]
Figure pct00083
Figure pct00084
[표 1-32]
Figure pct00085
[표 1-33]
Figure pct00086
[표 1-34]
Figure pct00087
[표 1-35]
Figure pct00088
실시예 233
6-플루오로-2-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00089
칼륨t-부톡시드(587mg)의 THF(15ml) 용액에 아닐린(0.5ml) 및 참고예 4(1.5g)를 첨가하여, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 칼륨t-부톡시드(588mg)를 첨가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 발생한 고체를 여과 취출하여 수세하였다. 고체를 실온에서 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(964mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 7.53-7.59(3H, m), 7.65-7.75(5H, m), 8.07-8.11(2H, m), 8.32(1H, d, J=2.4Hz), 8.62(1H, brs).
실시예 234
6-플루오로-3-페닐-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00090
실시예 12(3.79g)를 아세토니트릴로부터 재결정함으로써 표제 화합물(3.25g)을 결정(II 결정)으로서 얻었다.
[II 결정] 분말 X선 회절 패턴은 도 2에 나타낸다.
주요 회절 피크: 2θ(°)=7.80, 10.82, 13.67, 15.59, 16.62, 18.41, 21.32, 23.47, 24.33, 25.46
특징적 회절 피크: 2θ(°)=7.80, 10.82, 13.67, 15.59
실시예 235
6-플루오로-2-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00091
실시예 233(12.0g)을 에탄올로부터 재결정함으로써 표제 화합물(11.6g)을 결정(III 결정)으로서 얻었다.
[III 결정] 분말 X선 회절 패턴은 도 3에 나타낸다.
주요 회절 피크: 2θ(°)=7.79, 8.40, 10.66, 13.80, 15.62, 16.46, 21.52, 23.53, 23.95, 25.38
특징적 회절 피크: 2θ(°)=7.79, 8.40, 13.80, 25.38
실시예 236
4-옥소-2-(피리딘-3-일아미노)-3-(o-톨루일)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르보니트릴
Figure pct00092
참고예 5(2.4g)의 DMF(10ml) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.4ml), 3-이소티오시아나토피리딘(1.3ml) 및 브롬화구리(1.6g)를 첨가하여, 85℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 암모니아수를 첨가하고, 셀라이트 여과하여, 여액을 클로로포름으로 추출한 후, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 조생성물을 에탄올로부터 재결정함으로써 표제 화합물(1.3g)을 결정(IV 결정)으로서 얻었다.
[IV 결정] 분말 X선 회절 패턴은 도 4에 나타낸다.
주요 회절 피크: 2θ(°)=8.15, 13.66, 13.92, 16.32, 21.04, 21.22, 22.10, 25.12, 25.37, 25.83
특징적 회절 피크: 2θ(°)=8.15, 16.32, 25.37, 25.83
실시예 237
2-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-4-옥소-3-(o-톨루일)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르보니트릴
Figure pct00093
실시예 114(5.4g)를 에탄올로부터 재결정함으로써 표제 화합물(2.3g)을 결정(V 결정)으로서 얻었다.
[V 결정] 분말 X선 회절 패턴은 도 5에 나타낸다.
주요 회절 피크: 2θ(°)=8.07, 10.19, 11.62, 15.86, 16.18, 22.13, 24.51, 26.43, 26.83, 27.54
특징적 회절 피크: 2θ(°)=8.07, 15.86, 16.18, 26.43
상기 실시예 중의 분말 X선 회절 측정은, 이하에 나타내는 조건에서 측정하였다. 얻어진 회절 패턴(XRD 스펙트럼)을 도 1 내지 도 5에 나타낸다.
결정형의 특정 시에는, 도 1 내지 도 5의 회절도에 나타내지는 각 결정의 특징적 회절 피크를 바탕으로 판단하면 된다.
도 1 내지 도 5의 회절 패턴으로부터 특정한 주요 회절 피크 및 특징적 회절 피크는, 실시예 3, 234, 235, 236, 237에 나타내었다. 또한, 실시예에 기재한 회절각 2θ(°)에 있어서의 회절 피크값은, 측정 기기에 의해, 혹은 측정 조건 등에 의해, 다소의 측정 오차가 발생하는 경우가 있다. 구체적으로는, 측정 오차는 ±0.2, 바람직하게는 ±0.1의 범위 내여도 된다.
분말 X선 회절 측정법:
검출 기기: 스펙트리스 Power X-ray diffraction system Empyrean
X선 관구: CuKα(파장: 1.54옹스트롬)
관 전압: 45kV
관 전류: 40mA
측정 범위: 4 내지 40도(2θ)
스텝 폭: 0.013도
적산 시간: 100초/스텝
시험예
이하에, 본 개시의 대표적 화합물의 약리 시험 결과를 나타내어, 해당 화합물에 관한 약리 작용을 설명하지만, 본 개시는 이들 시험예에 한정되는 것은 아니다.
시험예 1: SCN1A 유전자 결손 인간 iPS 세포로부터 분화 유도한 신경 세포를 사용한 과잉 흥분 억제 활성 측정 시험
(1) 인간 iPS 세포로부터 신경 세포로의 분화 유도
건강인 유래 iPS 세포주(클론명 201B7, 교토 대학 iPS 세포 연구소에서 입수)로부터 수립한 SCN1A 유전자 변이 세포를 글루탐산 작동성 흥분성 신경 세포 혹은 γ-아미노부티르산(GABA) 작동성 억제성 신경 세포로 분화 유도하고, NeuroCult SM1 뉴런 서플먼트(Neuronal Supplement), N2 서플먼트-A, 20ng/mL BDNF, 20ng/mL GDNF, 1mM 디부티릴(dibutyryl) cAMP, 200nM 아스코르브산(ascorbic acid)를 포함하는 BrainPhys Neuronal Medium(STEMCELL Technologies사제, cat#ST-05793)을 사용하여 유지하였다. 분화 유도 7일 후, 글루탐산 작동성 흥분성 신경 세포와 GABA 작동성 억제성 신경 세포를 4:1의 비율로 혼합하고, 폴리-L-리신(시그마 알드리치사제, cat#P4707) 및 iMatrix-511 silk(매트릭솜사제, cat892021)로 코팅한 384웰 플레이트(코닝사제, Cat353962) 상에 파종하였다. 배양액은 3 내지 4일에 1회, 절반량 교환하였다.
(2) 형광 칼슘 프로브 처치, 화합물 첨가 및 세포 내 칼슘 농도의 평가
분화 유도 60일째 이후에 배양액을 절반량 제거하고, 형광 칼슘 프로브(몰리큘러·디바이스사제, 상품명 FLIPR Calcium 6 Assay Bulk Kit, cat#R8191)를 포함하는 측정용 배지를 나머지 배지의 등량 첨가하여, 30분 정치한 후 측정에 제공하였다. 측정용 배지는 20mM Hepes(서모피셔 사이언티픽사제, cat#15630-080), 0.1％ 소혈청 알부민(시그마 알드리치사제, cat#A9576) 함유 Hank's 완충액(서모피셔 사이언티픽사제, cat#14065-056)을 사용하였다.
시험 화합물은 최종 농도가 0.1 내지 100μM이 되도록 디메틸술폭시드(DMSO) 용액을 단계 희석하여, 최종 농도의 6배 농도액을 제작하였다.
칼슘 프로브의 형광 강도를 FDSS7000EX(하마마츠 포토닉스사제)로 경시적으로 측정하여, 세포 내 칼슘 농도의 변화를 평가하였다. 먼저, 2분간의 형광 강도 측정을 행한 후에, 화합물을 FDSS7000EX를 사용하여 첨가하고, 또한 8분간의 형광 강도 측정을 행하였다. 자발적인 칼슘 진동의 진폭수를 신경 흥분의 지표로서 정량하고, 화합물 첨가 전 2분간의 진폭수를 100％로 하여, 화합물 첨가 후의 최후의 2분간의 진폭수의 비율을 산출하였다. 시험 화합물마다 단계 희석 각 농도에서의 저해 활성(％)을 구하고, 각 시험 화합물의 50％ 저해 농도(IC50) 또는 어느 농도(표 2-1, 2-2에 있어서 ＠ 후에 기재되는 농도)에서의 저해율(％)을 구하였다. 대표적 화합물의 저해 활성 데이터를 표 2-1, 2-2에 나타낸다.
[표 2-1]
Figure pct00094
[표 2-2]
Figure pct00095
상기 표에 나타내는 바와 같이, 본 개시의 화합물은 SCN1A 유전자 결손 인간 iPS 세포로부터 분화 유도한 신경 세포를 사용한 과잉 흥분 억제 활성 측정 시험에 있어서 억제 활성을 나타내었다.
시험예 2: SCN1A 변이 동물을 사용한 간질성 자파 평가
본 시험은 SCN1A 유전자 기능 결실형 유전자 변이에 수반하여 발현되는 간질성 자파에 대한 약물의 억제 작용을 평가하는 시험이다. 이 시험에서 사용하는 동물 모델은, BALB/c-Scn1a<+/-> 마우스(카탈로그 번호: RBRC06422; 본 모델 마우스는, 문부 과학성 내쇼날 바이오리소스 프로젝트를 통해, 리켄 바이오 리소스 연구 센터(리켄 BRC)로부터 제공을 받을 수 있고, 드라베 증후군 환자와 마찬가지로 SCN1A 유전자에 결실형 유전자 변이를 갖고 있고, 체온 상승에 수반하는 열성 경련을 나타내는 드라베 증후군의 표현형이며, 자연 발증 드라베 증후군의 모델 동물로서 사용할 수 있음(참고: 간질 치료 연구 진흥 재단 연구 연보 2015: 26: 69-76))와 C57BL/6J 마우스를 교배시킨 작출한 F1이다.
상기 SCN1A 유전자 변이 마우스(6 내지 10주령)에 대하여, 약 43℃의 온욕을 사용하여 보온함으로써 내부 온도를 상승시킨 플라스틱 챔버에 동 마우스를 투입, 계속적으로 보온함으로써 체온을 상승시킴으로써 열성 경련을 유도하였다. 열성 경련 유도 2주일 이후에 동 마우스의 머리부에 헤드 마운트(cat#8201-SS, Pinnacle Technology)를 장착하였다. 헤드 마운트 장착 후 2주일 이후에 F1의 SCN1A 유전자 기능 결실형 유전자 변이 마우스(25 내지 32g)를 경련 뇌파 수록 시스템(Pinnacle Technology)에 접속하고, 피검 화합물을 투여하였다. 화합물 투여 전후 3시간의 간질성 자파 빈도를 측정하고, 투여 후에 간질성 자파 빈도가 50％ 억제되는 용량(ED50)을 산출하였다. 결과를 이하의 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00096
시험예 3: 피하 주사 펜테트라졸 모델(최소 경련 모델, scPTZ) 평가
본 시험은, 약물의 항경련 작용을 평가하는 시험이다. 이 시험에서 사용하는 동물 모델은, 전반성의 결신 발작이나 미오클로니 발작의 표현형이다. Slc:ddY계 웅성 마우스(1군 5마리, 체중 20 내지 30g)에 피검 화합물을 경구 투여하고, 1시간 후에 펜테트라졸 85mg/kg을 피하 투여하였다. 그 후, 30분간에 있어서의 간대성 경련의 발현 유무를 관찰하고, 50％의 동물이 간대성 경련이 발현되는 용량(ED50)을 산출하였다. 또한, 컨트롤은 0.5％ 메틸셀룰로오스액을 투여하였다. 결과를 이하의 표 4에 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00097
시험예 4: 최대 전격 경련 모델(MES) 평가
본 시험은, 시험예 3과 마찬가지로 약물의 항경련 작용을 평가하는 시험이다. 이 시험에서 사용하는 동물 모델은, 전반성 경직 간대 발작이나 2차성 전반화 부분 발작의 표현형이다. Slc:ddY계 웅성 마우스(1군 5마리, 체중 20 내지 30g)에 피검 화합물을 경구 투여하고, 1시간 후에 각막으로부터 전기 자극(60Hz, 50mA, 0.2초간)을 주어, 유발되는 뒷다리의 강직성 신전 경련의 발현 억제를 관찰하고, 50％의 동물이 강직성 신전 경련을 발현하는 용량(ED50)을 산출하였다. 또한, 컨트롤은 0.5％ 메틸셀룰로오스액을 투여하였다. 결과를 이하의 표 5에 나타낸다.
[표 5]
Figure pct00098
상기 표에 나타내는 바와 같이, 본 개시의 화합물은 경구 투여로 SCN1A 변이 동물을 사용한 간질성 자파 평가 및/또는 피하 주사 펜테트라졸 모델(최소 경련 모델, scPTZ) 평가 및/또는 최대 전격 경련 모델(MES) 평가에 있어서 항경련 작용을 나타내었다.
시험예 5: 로타로드 평가
본 시험은, 약물의 협조 운동능 억제 작용을 평가하는 시험이다. Slc:ddy계 웅성 마우스(체중 20 내지 30g)을 시험 당일에 로타로드 장치(직경 4cm의 원기둥 막대를 회전시키는 장치, 12회전/분)에서 5분간 보행 훈련을 행하였다. 1군 5마리에 피검 화합물을 경구 투여하여, 50분 후에 로타로드 장치(15회전/분)에 올려놓고, 180초간 보행 상태를 관찰하였다. 180초 이내에 협조 운동 장애로 낙하한 동물수를 카운팅하고, 50％의 동물이 낙하하는 용량(TD50)을 산출하였다. 또한, 컨트롤은 0.5％ 메틸셀룰로오스액을 투여하였다. 결과를 표 6에 나타낸다.
[표 6]
Figure pct00099
시험예 6: 3 챔버 시험 평가
본 시험은 자폐 스펙트럼증의 핵심 증상인 사회성 저하에 대한 약물의 개선 작용을 평가하는 시험이다. 이 시험에서 사용하는 동물 모델은, 시험예 2와 마찬가지로 BALB/c-Scn1a<+/-> 마우스와 C57BL/6J 마우스를 교배하여 작출된 F1이다.
상기 SCN1A 유전자 변이 마우스(6 내지 10주령)에 대하여, 약 43℃의 온욕을 사용하여 보온함으로써 내부 온도를 상승시킨 플라스틱 챔버에 동 마우스를 투입, 계속적으로 보온함으로써 체온을 상승시킴으로써 열성 경련을 유도한다. 열성 경련 유도 2주일 이후에 3 챔버 시험을 실시한다. 3 챔버 시험 장치의 편측의 방에 미끼 마우스를 넣은 바구니를, 다른 한쪽의 방에 물체를 넣은 바구니를 정치한다. F1의 SCN1A 유전자 기능 결실형 유전자 변이 마우스(25 내지 32g)에 피검 화합물을 경구 투여하고, 1시간 후에 마우스를 10분간 장치 내를 자유롭게 탐색시킨다. 그 때의 미끼 마우스 및 물체에의 스니핑(sniffing) 시간을 측정한다.
시험예 7: 신기 물체 인식 시험(Novel Object Recognition Test, 이하, 「NORT」라고 하는 경우가 있음)에 의한 인지 기능 평가
본 시험은 화합물의 인지 기능 개선 작용을 평가하는 시험이다. AD(알츠하이머병) 모델 마우스인 APP-Tg 마우스 또는 rTg4510 마우스를 사용한 NORT에 있어서, 제1 시행(트레이닝)과 제2 시행(테스트)의 간격 시간 의존적으로, 기지 물체에 대한 기억 저하가 인정된다. 예를 들어, 제1 시행을 행한 3시간 후에 제2 시행을 행한 경우, 건강한 마우스와 비교하여 APP-Tg 마우스나 rTg4510 마우스는 신기 물체와 기지 물체에 대한 탐색 시간에 차가 없어, 현저한 망각이 인정된다.
본 시험에서 사용하는 APP-Tg 마우스는, 마우스 Thy-1 프로모터 하류에 Swedish(K670N/M671L) 및 Indiana(V717F) 변이를 도입한 인간 APP751 아이소폼을 연결한 발현 카세트를 구축 후, 이것을 마우스 수정란에 인젝션하고, 가부모에 이식함으로써 작출한다. 작출된 마우스는 조기부터 뇌 내의 Aβ 축적 및 인지 기능 장애를 나타내는 점에서, 인지 기능 평가 등에 사용할 수 있다.
본 시험에서 사용하는 rTg4510 마우스는 The Jackson Laboratory에서 구입한 Tg(tauP301L) 4510 마우스(Stock No.015815) 및 CaMKII-tTA 마우스(Stock No.007004)를 교배하여, 번식시킴으로써 작출한다. 작출된 마우스는 전뇌에 있어서 인간형의 FTDP-17 변이 타우를 과잉 발현하고, 월령 의존적인 뇌 내 타우 응집체 축적 및 인지 기능 장애를 나타내는 점에서, 인지 기능 평가 등에 사용할 수 있다.
작출된 APP-Tg 마우스 혹은 rTg4510 마우스에 대하여 피검 화합물을 투여하고, 투여 30 내지 60분 후 또는 1개월간의 혼이(混餌) 투여 후에 제1 시행을 행한다. 제1 시행의 3시간 후에 제2 시행을 행하고, 제2 시행에 있어서의 신기 물체 및 기지 물체에 대한 탐색 시간을 각각 평가한다. 제2 시행에 있어서의 신기 물체 및 기지 물체에 대한 탐색 시간으로부터 식별 지수를 산출하고, 이것을 인지 기능의 지표로서 피검 화합물 미투여군과 비교함으로써 피검 화합물의 인지 기능 개선 작용을 확인한다. 또한, 식별 지수는 이하의 수식에 의해 산출한다.
식별 지수={(신기 물체에의 탐색 시간)-(기지 물체에의 탐색 시간)}/{(신기 물체에의 탐색 시간)+(기지 물체에의 탐색 시간)}
이상에서 설명한 바와 같이, 본 개시의 화합물은, 각종 간질 병태의 배경에 있다고 생각되는 신경 회로의 과잉 흥분을 억제하는 활성을 갖고, 인간 세포를 사용한 간질 모델이나, 복수의 경련 모델 동물에 있어서 강한 항경련 활성을 나타낸 점에서, 광범위한 치료 스펙트럼을 나타내는 항간질약(간질 발작(경직 발작, 간대 발작, 결신 발작, 미오클로니 발작, 탈력 발작을 포함하는 전반 발작, 초점 발작, 간질성 스파즘, 분류 불명의 발작), 간질 중적, 간질 증후군(드라베 증후군, 오타하라 증후군, 웨스트 증후군, 레녹스·가스토 증후군, 상염색체성 우성 야간 전두엽 간질, 해마 경화를 수반하는 내측 측두엽 간질, 라스무센 증후군 등), 구조적/대사성의 원인에 귀속되는 간질(피질 형성 이상, 신경 피부 증후군(결절성 경화증 복합체, 스터지 웨버 증후군 등) 등) 등, 또한 이들에 병발하는 발달 장애, 정신 장애, 정신 장애 등에 대한 치료약 및/또는 예방약)으로서 유용하다. 또한, 신경 회로에 있어서의 흥분 시그널과 억제 시그널의 밸런스의 이상을 배경으로 갖는 장애 또는 질환(발달 장애(자폐 스펙트럼증, 레트 증후군, 엔젤만 증후군, 취약 X 증후군, 주의 결함 다동증 등), 정신 장애(통합 실조증, 양극성 장애, 우울, 불안 장애, 강박성 장애 등), 정신 장애(알츠하이머병이나 기타 인지증, 파킨슨병 등)에 대해서도 병태 개선 효과를 발휘할 것이 기대된다.
이상과 같이, 본 개시의 바람직한 실시 형태를 사용하여 본 개시를 예시해왔지만, 본 개시는 특허 청구 범위에 의해서만 그 범위가 해석되어야 할 것으로 이해된다. 본원은, 일본 출원인 일본 특허 출원 제2020-77487(2020년 4월 24일 출원)에 대하여 우선권을 주장하는 것이며, 그 내용은 그 전체가 본 명세서에 있어서 참고로서 원용된다. 본 명세서에 있어서 인용한 특허, 특허 출원 및 문헌은, 그 내용 자체가 구체적으로 본 명세서에 기재되어 있는 것과 마찬가지로 그 내용이 본 명세서에 대한 참고로서 원용되어야 할 것으로 이해된다.
본 개시의 화합물은, 신경 회로의 과잉 흥분을 억제하는 활성을 갖고 있는 점에서, 간질로 대표되는 신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환의 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다.

Claims (39)

  1. 식 (1):
    Figure pct00100

    [식 중,
    X1은 CR1 또는 N을 나타내고,
    X2는 CR2 또는 N을 나타내고,
    X3은 CR3 또는 N을 나타내고,
    X4는 CR4 또는 N을 나타내고,
    여기에 있어서, (1) X1이 N인 경우, X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (2) X2가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (3) X3이 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X4는 CR4이며, (4) X4가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며,
    Y는, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10지환식기, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴 또는 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
    Z는, 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
    R1, R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6알킬술포닐, -SO2-NR5R6, -NR7R8, -NR9-C(=O)R10, -NR11-SO2-R12, -C(=O)NR13R14, -C(=O)OR15, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시를 나타내고,
    R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는, 각각 독립적으로, 복수일 경우에 각각이 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, C3-6지환식기 및 C1-6알킬(해당 지환식기 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, C3-10지환식기, C1-6알콕시, 및 4 내지 6원의 비아릴헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 표시되고, 여기에 있어서, R5 및 R6, R7 및 R8, R13 및 R14는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환기(해당 환은, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)를 형성해도 됨,
    단, 식 (W-1):
    Figure pct00101

    {식 중,
    Za가 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴임}로 표시되는 화합물,
    식 (W-2):
    Figure pct00102

    {식 중,
    Xa가 O 또는 S이며, Yb가 에틸, 비치환 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-메톡시페닐임}로 표시되는 화합물,
    식 (W-3):
    Figure pct00103

    {식 중,
    Xc가 -S- 또는 -SO2-이며, Yc가 비치환 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-메톡시페닐임}으로 표시되는 화합물,
    식 (W-4):
    Figure pct00104

    {식 중,
    Xd가 메톡시, 클로로 또는 디메틸아미노이며, Yd가 에틸, 비치환 페닐, 4-클로로페닐, 또는 4-메톡시페닐임}로 표시되는 화합물,
    2-{(4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미노}-3-이소펜틸퀴나졸린-4(3H)-온,
    3-(피리딘-2-일)-2-(피리딘-2-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온,
    3-메틸-2-{[2-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일]아미노}피리드[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 및
    3-메틸-2-{[2-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일]아미노}피리드[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 제외함]로 표시되는,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, X1이 CR1인,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X2가 CR2인,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 CR3인,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 CR4인,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)인,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R3 및 R4가 모두 수소 원자이며, R2가 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6알킬(해당 알킬은 1 내지 3개의 불소 또는 메톡시기로 치환되어 있어도 됨), 또는 C1-6알콕시인,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R3 및 R4가 모두 수소 원자이며, R2가 수소 원자, 불소, 클로로, 시아노 또는 C1-6알킬(해당 알킬은 1 내지 3개의 불소 또는 메톡시기로 치환되어 있어도 됨)인,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R3 및 R4가 모두 수소 원자이며, R2가 불소 또는 시아노인,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y가,
    (1) 할로겐, 히드록시, 아미노, 디메틸아미노, C3-6지환식기, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, C1-6알콕시, C6-10아릴(해당 지환식기, 해당 질소 함유 비아릴헤테로환기, 해당 알콕시 및 해당 아릴기는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C3-6지환식기, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 10원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, C3-6지환식기, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬,
    (2) 할로겐, 히드록시, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, C3-6지환식기, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, C1-6알콕시, C6-10아릴(해당 지환식기, 해당 질소 함유 비아릴헤테로환기, 해당 알콕시 및 해당 아릴기는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C3-6지환식기, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 10원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, C3-6지환식기, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-10지환식기,
    (3) 할로겐, 히드록시, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, C3-6지환식기, C1-6알콕시 및 C6-10아릴(해당 지환식기, 해당 알콕시 및 해당 아릴기는, 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C3-6지환식기, 1 내지 5개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기,
    (4) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-6알콕시 및 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는
    (5) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-6알콕시 및 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴인,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y가,
    (1) 불소, C3-6지환식기, 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐(해당 지환식기, 해당 질소 함유 비아릴헤테로환 및 해당 페닐기는, 각각 독립적으로 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 6원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬,
    (2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 5 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐(해당 페닐기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 6원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-6지환식기,
    (3) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기,
    (4) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
    (5) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴인,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y가,
    (1) 불소, C3-6지환식기, 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐(해당 지환식기, 해당 질소 함유 비아릴헤테로환 및 해당 페닐기는, 각각 독립적으로 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬,
    (2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C2-3알킬, 5 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐(해당 페닐기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨), 및 5 내지 6원의 헤테로아릴(해당 헤테로아릴기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, C5-6지환식기 또는 페닐시클로프로필,
    (3) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C2-3알킬 및 페닐(해당 페닐기는 불소, 시아노, 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬, 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 4 내지 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기, 페닐옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐,
    (4) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
    (5) 할로겐, 시아노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6원의 헤테로아릴인,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y가,
    (1) 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬,
    (2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C5-6지환식기,
    (3) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기,
    (4) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
    (5) 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-3알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴인,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y가,
    (1) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C5-6지환식기,
    (2) 불소, 아미노, 디메틸아미노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 질소 함유 비아릴헤테로환기,
    (3) 할로겐, 시아노, 메톡시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
    (4) 할로겐, 시아노, 메톡시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴인,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y가,
    (1) 불소, 시아노, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
    (2) 불소, 시아노, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 헤테로아릴인,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y가,
    (1) 불소, 시아노, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는
    (2) 불소, 시아노, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6원의 헤테로아릴인,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Z가, 할로겐, 시아노, 디메틸아미노, C1-6알콕시 및 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴인,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Z가, 할로겐, 시아노, C2-6알콕시 및 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6 내지 10원의 헤테로아릴인,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Z가, 불소, 시아노, C2-6알콕시 및 C1-6알킬(해당 알콕시 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 6 내지 10원의 헤테로아릴, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴 또는 티아디아졸릴인,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Z가, 불소, 클로로, 시아노, C1-6알콕시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 6 내지 10원의 헤테로아릴인,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Z가, 불소, 클로로, 시아노, 메톡시, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 피리딜, 피리미디닐, 인다졸릴 또는 이미다조피리딜인,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Z가, 불소, 클로로, 시아노, 및 1 내지 3개의 불소로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딜인,
    화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 이하의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염:
    4-옥소-3-페닐-2-(피리딘-3-일아미노)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르보니트릴,
    6-플루오로-2-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-3-(o-톨루일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-클로로-2-((2-메톡시피리딘-3-일)아미노)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-플루오로-3-페닐-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온,
    3-페닐-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-클로로-3-(2-클로로페닐)-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-클로로-3-페닐-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6,8-디플루오로-3-페닐-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-플루오로-3-(피리딘-3-일)-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-클로로-3-페닐-2-(피라진-2-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-플루오로-3-페닐-2-(피라진-2-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-플루오로-2-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온,
    5-((6-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)아미노)니코티노니트릴,
    6-메틸-3-페닐-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온,
    2-((5-클로로피리딘-3-일)아미노)-6-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-클로로-3-(2-플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온,
    2-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온,
    2-(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온,
    3-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4-옥소-2-(피리딘-3-일아미노)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르보니트릴,
    3-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소-2-(피리딘-3-일아미노)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르보니트릴,
    6-플루오로-2-(피리딘-3-일아미노)-3-(p-톨루일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-플루오로-2-(피리딘-3-일아미노)-3-(o-톨루일)퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-플루오로-3-(2-플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온,
    4-옥소-2-(피리딘-3-일아미노)-3-(o-톨루일)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르보니트릴,
    6-플루오로-3-(2-플루오로페닐)-2-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온,
    2-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르보니트릴,
    3-(2-플루오로페닐)-2-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르보니트릴,
    2-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-4-옥소-3-(o-톨루일)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-카르보니트릴,
    6-플루오로-2-((4-플루오로피리딘-2-일)아미노)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-플루오로-2-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-플루오로-2-((2-플루오로피리딘-4-일)아미노)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온,
    6-플루오로-3-(2-메톡시페닐)-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온 및
    3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환의 치료약 또는 예방약.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
  27. 치료 또는 예방이 필요한 환자에게, 치료 또는 예방상의 유효량의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  28. 신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환의 치료약 또는 예방약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 사용.
  29. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염과, 항간질약, 항우울약, 항불안약 또는 항정신병약으로 분류되는 약제에서 선택되는 적어도 1종 이상의 약제를 조합하여 이루어지는 의약 조성물.
  31. 항간질약, 항우울약, 항불안약 또는 항정신병약으로 분류되는 약제에서 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용하여, 신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
  32. Figure pct00105

    [식 중,
    X1은 CR1 또는 N을 나타내고,
    X2는 CR2 또는 N을 나타내고,
    X3은 CR3 또는 N을 나타내고,
    X4는 CR4 또는 N을 나타내고,
    여기에 있어서, (1) X1이 N인 경우, X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (2) X2가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (3) X3이 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X4는 CR4이며, (4) X4가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며,
    Y는, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴 또는 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
    Z는, 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
    R1, R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6알킬술포닐, -SO2-NR5R6, -NR7R8, -NR9-C(=O)R10, -NR11-SO2-R12, -C(=O)NR13R14, -C(=O)OR15, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시를 나타내고,
    R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는, 각각 독립적으로, 복수일 경우에 각각이 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, C3-6지환식기 및 C1-6알킬(해당 지환식기 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, C3-10지환식기, C1-6알콕시, 및 4 내지 6원의 비아릴헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 표시되고, 여기에 있어서, R5 및 R6, R7 및 R8, R13 및 R14는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환(해당 환은, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 형성해도 됨]로 표시되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환의 치료약 또는 예방약인 의약.
  33. Figure pct00106

    [식 중,
    X1은 CR1 또는 N을 나타내고,
    X2는 CR2 또는 N을 나타내고,
    X3은 CR3 또는 N을 나타내고,
    X4는 CR4 또는 N을 나타내고,
    여기에 있어서, (1) X1이 N인 경우, X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (2) X2가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (3) X3이 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X4는 CR4이며, (4) X4가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며,
    Y는, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴 또는 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
    Z는, 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
    R1, R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6알킬술포닐, -SO2-NR5R6, -NR7R8, -NR9-C(=O)R10, -NR11-SO2-R12, -C(=O)NR13R14, -C(=O)OR15, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시를 나타내고,
    R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는, 각각 독립적으로, 복수일 경우에 각각이 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, C3-6지환식기 및 C1-6알킬(해당 지환식기 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, C3-10지환식기, C1-6알콕시, 및 4 내지 6원의 비아릴헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 표시되고, 여기에 있어서, R5 및 R6, R7 및 R8, R13 및 R14는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환(해당 환은, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 형성해도 됨]로 표시되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환의 치료약 또는 예방약.
  34. Figure pct00107

    [식 중,
    X1은 CR1 또는 N을 나타내고,
    X2는 CR2 또는 N을 나타내고,
    X3은 CR3 또는 N을 나타내고,
    X4는 CR4 또는 N을 나타내고,
    여기에 있어서, (1) X1이 N인 경우, X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (2) X2가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (3) X3이 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X4는 CR4이며, (4) X4가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며,
    Y는, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴 또는 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
    Z는, 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
    R1, R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6알킬술포닐, -SO2-NR5R6, -NR7R8, -NR9-C(=O)R10, -NR11-SO2-R12, -C(=O)NR13R14, -C(=O)OR15, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시를 나타내고,
    R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는, 각각 독립적으로, 복수일 경우에 각각이 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, C3-6지환식기 및 C1-6알킬(해당 지환식기 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, C3-10지환식기, C1-6알콕시, 및 4 내지 6원의 비아릴헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 표시되고, 여기에 있어서, R5 및 R6, R7 및 R8, R13 및 R14는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환(해당 환은, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 형성해도 됨]로 표시되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환의 치료약 또는 예방약인 의약 조성물.
  35. 치료 또는 예방이 필요한 환자에게, 치료상 또는 예방상의 유효량의
    Figure pct00108

    [식 중,
    X1은 CR1 또는 N을 나타내고,
    X2는 CR2 또는 N을 나타내고,
    X3은 CR3 또는 N을 나타내고,
    X4는 CR4 또는 N을 나타내고,
    여기에 있어서, (1) X1이 N인 경우, X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (2) X2가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (3) X3이 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X4는 CR4이며, (4) X4가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며,
    Y는, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴 또는 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
    Z는, 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
    R1, R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6알킬술포닐, -SO2-NR5R6, -NR7R8, -NR9-C(=O)R10, -NR11-SO2-R12, -C(=O)NR13R14, -C(=O)OR15, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시를 나타내고,
    R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는, 각각 독립적으로, 복수일 경우에 각각이 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, C3-6지환식기 및 C1-6알킬(해당 지환식기 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, C3-10지환식기, C1-6알콕시, 및 4 내지 6원의 비아릴헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 표시되고, 여기에 있어서, R5 및 R6, R7 및 R8, R13 및 R14는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환(해당 환은, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 형성해도 됨]로 표시되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  36. 신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환의 치료약 또는 예방약을 제조하기 위한,
    Figure pct00109

    [식 중,
    X1은 CR1 또는 N을 나타내고,
    X2는 CR2 또는 N을 나타내고,
    X3은 CR3 또는 N을 나타내고,
    X4는 CR4 또는 N을 나타내고,
    여기에 있어서, (1) X1이 N인 경우, X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (2) X2가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (3) X3이 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X4는 CR4이며, (4) X4가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며,
    Y는, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴 또는 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
    Z는, 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
    R1, R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6알킬술포닐, -SO2-NR5R6, -NR7R8, -NR9-C(=O)R10, -NR11-SO2-R12, -C(=O)NR13R14, -C(=O)OR15, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시를 나타내고,
    R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는, 각각 독립적으로, 복수일 경우에 각각이 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, C3-6지환식기 및 C1-6알킬(해당 지환식기 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, C3-10지환식기, C1-6알콕시, 및 4 내지 6원의 비아릴헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 표시되고, 여기에 있어서, R5 및 R6, R7 및 R8, R13 및 R14는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환(해당 환은, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 형성해도 됨]로 표시되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 사용.
  37. 신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한,
    Figure pct00110

    [식 중,
    X1은 CR1 또는 N을 나타내고,
    X2는 CR2 또는 N을 나타내고,
    X3은 CR3 또는 N을 나타내고,
    X4는 CR4 또는 N을 나타내고,
    여기에 있어서, (1) X1이 N인 경우, X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (2) X2가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (3) X3이 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X4는 CR4이며, (4) X4가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며,
    Y는, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴 또는 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
    Z는, 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
    R1, R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6알킬술포닐, -SO2-NR5R6, -NR7R8, -NR9-C(=O)R10, -NR11-SO2-R12, -C(=O)NR13R14, -C(=O)OR15, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시를 나타내고,
    R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는, 각각 독립적으로, 복수일 경우에 각각이 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, C3-6지환식기 및 C1-6알킬(해당 지환식기 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, C3-10지환식기, C1-6알콕시, 및 4 내지 6원의 비아릴헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 표시되고, 여기에 있어서, R5 및 R6, R7 및 R8, R13 및 R14는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환(해당 환은, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 형성해도 됨]로 표시되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  38. Figure pct00111

    [식 중,
    X1은 CR1 또는 N을 나타내고,
    X2는 CR2 또는 N을 나타내고,
    X3은 CR3 또는 N을 나타내고,
    X4는 CR4 또는 N을 나타내고,
    여기에 있어서, (1) X1이 N인 경우, X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (2) X2가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (3) X3이 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X4는 CR4이며, (4) X4가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며,
    Y는, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴 또는 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
    Z는, 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
    R1, R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6알킬술포닐, -SO2-NR5R6, -NR7R8, -NR9-C(=O)R10, -NR11-SO2-R12, -C(=O)NR13R14, -C(=O)OR15, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시를 나타내고,
    R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는, 각각 독립적으로, 복수일 경우에 각각이 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, C3-6지환식기 및 C1-6알킬(해당 지환식기 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, C3-10지환식기, C1-6알콕시, 및 4 내지 6원의 비아릴헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 표시되고, 여기에 있어서, R5 및 R6, R7 및 R8, R13 및 R14는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환(해당 환은, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 형성해도 됨]로 표시되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염과, 항간질약, 항우울약, 항불안약 또는 항정신병약으로 분류되는 약제에서 선택되는 적어도 1종 이상의 약제를 조합하여 이루어지는 의약.
  39. 항간질약, 항우울약, 항불안약 또는 항정신병약으로 분류되는 약제에서 선택되는 적어도 1종 이상의 약제와 병용하여, 신경 흥분의 이상이 관여되는 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한,
    Figure pct00112

    [식 중,
    X1은 CR1 또는 N을 나타내고,
    X2는 CR2 또는 N을 나타내고,
    X3은 CR3 또는 N을 나타내고,
    X4는 CR4 또는 N을 나타내고,
    여기에 있어서, (1) X1이 N인 경우, X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (2) X2가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X3은 CR3이며, 또한 X4는 CR4이며, (3) X3이 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X4는 CR4이며, (4) X4가 N인 경우, X1은 CR1이며, 또한 X2는 CR2이며, 또한 X3은 CR3이며,
    Y는, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-10시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 4 내지 10원의 비아릴헤테로환기, 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴 또는 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
    Z는, 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고,
    R1, R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6알킬술포닐, -SO2-NR5R6, -NR7R8, -NR9-C(=O)R10, -NR11-SO2-R12, -C(=O)NR13R14, -C(=O)OR15, 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시를 나타내고,
    R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는, 각각 독립적으로, 복수일 경우에 각각이 독립적으로 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, C3-6지환식기 및 C1-6알킬(해당 지환식기 및 해당 알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, 수산기, C3-10지환식기, C1-6알콕시, 및 4 내지 6원의 비아릴헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 됨)로 표시되고, 여기에 있어서, R5 및 R6, R7 및 R8, R13 및 R14는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 4 내지 10원의 질소 함유 비아릴헤테로환(해당 환은, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 동일하거나 또는 다른 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 됨)을 형성해도 됨]로 표시되는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
KR1020227036329A 2020-04-24 2021-04-23 2-헤테로아릴아미노퀴나졸리논 유도체 KR20230005827A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020077487 2020-04-24
JPJP-P-2020-077487 2020-04-24
PCT/JP2021/016498 WO2021215537A1 (ja) 2020-04-24 2021-04-23 ２－ヘテロアリールアミノキナゾリノン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230005827A true KR20230005827A (ko) 2023-01-10

Family

ID=78269375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227036329A KR20230005827A (ko) 2020-04-24 2021-04-23 2-헤테로아릴아미노퀴나졸리논 유도체

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20220340553A1 (ko)
EP (1) EP4140985A4 (ko)
JP (2) JP6996032B1 (ko)
KR (1) KR20230005827A (ko)
CN (1) CN115427399A (ko)
AU (1) AU2021261519A1 (ko)
BR (1) BR112022021005A2 (ko)
CA (1) CA3176531A1 (ko)
MX (1) MX2022013321A (ko)
TW (1) TW202146407A (ko)
WO (1) WO2021215537A1 (ko)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2166752C1 (ru) 1999-09-07 2001-05-10 Общество с ограниченной ответственностью научно-производственное внедренческое предприятие "ИВА" Электрохимический датчик
CZ2002961A3 (cs) 1999-09-17 2002-08-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidy a příbuzné sloučeniny pro inhibici faktoru Xa
TWI699355B (zh) 2014-12-24 2020-07-21 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
US11261188B2 (en) * 2016-11-28 2022-03-01 Praxis Precision Medicines, Inc. Fused heteroaryl compounds, and methods thereof for treating diseases, disorders, and conditions relating to aberrant function of a sodium channel
JP6879282B2 (ja) 2018-11-06 2021-06-02 トヨタ自動車株式会社 シート状電極の積層体製造装置
CA3146459A1 (en) * 2019-08-30 2021-03-04 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 2-aminoquinazolinone derivative

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Aaberg, KM. et al. Pediatrics, (2016), 138(3), e2016921.
Charvin, D. et al. Nature Review Drug Discovery, (2018), 17(11), 804-822.
Gaitatzis, A. et al. Epilepsia, (2004), 45(12), 1613-1622.
Palop, JJ. et al. Nature Review Neuroscience, (2016), 17(12), 777-792.
Scheffer, IE. et al. Epilepsia, (2017), 58(4), 512-521.
Selten, M. et al. F1000Research, (2018), 7.

Also Published As

Publication number Publication date
BR112022021005A2 (pt) 2022-12-06
MX2022013321A (es) 2022-11-30
AU2021261519A1 (en) 2022-12-15
JP2022037120A (ja) 2022-03-08
JP6996032B1 (ja) 2022-01-17
WO2021215537A1 (ja) 2021-10-28
JPWO2021215537A1 (ko) 2021-10-28
EP4140985A4 (en) 2024-05-29
US20220340553A1 (en) 2022-10-27
EP4140985A1 (en) 2023-03-01
TW202146407A (zh) 2021-12-16
CA3176531A1 (en) 2021-10-28
CN115427399A (zh) 2022-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016276806B2 (en) Tricyclic derivative compound, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
CN106467541B (zh) 取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其药用组合物和应用
EP3205645B1 (en) Heterocyclic compound
MX2012005827A (es) Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas, e indicaciones para ello.
EP3133075B1 (en) Fused heterocyclic compound
EP3287454B1 (en) Heterocyclic compound
JP2021536436A (ja) キノリン誘導体から調製される新規な阻害剤
JP2022515309A (ja) 置換アリール化合物、その製造方法及び用途
JP2022009304A (ja) ２－アミノキナゾリノン誘導体
CN108341819B (zh) 磷酸二酯酶抑制剂及其用途
CN117653636B (zh) 含稠合双环类化合物的抗癌药及该化合物的制药用途
EP3287441A1 (en) Heterocyclic compound
KR20230005827A (ko) 2-헤테로아릴아미노퀴나졸리논 유도체
US11401261B2 (en) 2-heteroaryl aminoquinazolinone derivative
JP2023063270A (ja) ２－ヘテロアリールアミノキナゾリノン誘導体からなる医薬
JP2018087173A (ja) 悪性脳腫瘍治療薬
US11352366B2 (en) 2-aminoquinazolinone derivative
WO2018079628A1 (ja) 縮環ピロール誘導体およびその医薬用途
JP2022132187A (ja) ２－アミノキナゾリノン誘導体からなる医薬
WO2021149767A1 (ja) ヘテロ環誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination