MX2012005827A - Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas, e indicaciones para ello. - Google Patents

Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas, e indicaciones para ello.

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MX2012005827A
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Songyuan Shi
Chao Zhang
Ying Zhang
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Abstract

Se describen compuestos y sales de los mismos, formulaciones de los mismos, conjugados de los mismos, derivados de los mismos, formas de los mismos y usos de los mismos. En ciertos aspectos y modalidades, los compuestos descritos o sales de los mismos, formulaciones de los mismos, conjugados de los mismos, derivados de los mismos, formas de los mismos son activos sobre por lo menos una proteína cinasa Raf. En ciertos aspectos y modalidades, los compuestos descritos son activos en la inhibición de la proliferación de una línea celular mutante de Ras. También se describen métodos de uso de los mismos para tratar enfermedades y padecimientos, incluyendo enfermedades y padecimientos asociados con la actividad de la proteína cinasa mutante B-Raf V600E, incluyendo melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, tumores de estroma gastrointestinal, cáncer del tracto biliar, y colangiocarcinoma. También se describen métodos de uso de los mismos para tratar enfermedades y padecimientos, incluyendo enfermedades y padecimientos asociados con la actividad de la proteína cinasa c-Raf-1, incluyendo dolor agudo, dolor crónico o enfermedad renal poliquística.

Description

COMPUESTOS Y MÉTODOS PARA LA MODULACIÓN DE CINASAS, E INDICACIONES PARA ELLO CAMPO DE LA INVENCIÓN Se dan a conocer compuestos novedosos y usos de los mismos. En ciertas modalidades los compuestos dados a conocer son inhibidores de cinasas.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En ciertos aspectos y modalidades dados a conocer en este documento, se proporcionan compuestos, así como diversas sales de los mismos, formulaciones de los mismos, conjugados de los mismos, derivados de los mismos, formas de los mismos y usos de los mismos. En algunas modalidades, los compuestos son de la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula II y Fórmula Illa, como se describe a continuación. En ciertas modalidades, los compuestos inhiben una o más proteína cinasas Raf, incluyendo una o más de A-Raf, B-Raf, y c-Raf-1 , y cualquier mutación de las mismas. En ciertas modalidades, los compuestos inhiben a proteína cinasa c-Raf-1. En ciertas modalidades, los compuestos inhiben a proteína cinasa c-Raf-1 de manera selectiva a otras proteína cinasas Raf. En ciertas modalidades, los compuestos inhiben una proteína cinasa muíante B-Raf V600X (donde X es un aminoácido diferente a valina, por ejemplo, alanina, arginina, ácido aspártico, glicina, lisina o metionina). En ciertas modalidades, los compuestos inhiben una proteína cinasa mutante B-Raf V600E. En ciertas modalidades, los compuestos inhiben una proteína cinasa mutante B-Raf V600E de manera selectiva en relación con otras proteína cinasas Raf, incluyendo a proteína cinasa B-Raf. En ciertas modalidades, los compuestos inhiben cada una de las proteína cinasas c-Raf-1 , B-Raf, B-Raf V600X, y B-Raf V600E.
También, de acuerdo con la presente invención, se contemplan métodos para el uso de los compuestos para tratar enfermedades y padecimientos asociados con la regulación de la actividad de una o más de las proteína cinasas Raf, incluyendo una o más de A-Raf, B-Raf, y c-Raf-1 , y cualquier mutación de las mismas. De esta manera, se proporciona el uso de compuestos para métodos terapéuticos que implican la modulación de proteína cinasas. En ciertas modalidades, los compuestos inhiben la actividad en una o más de las cinasas Raf, incluyendo A-Raf, B-Raf y/o c-Raf-1 , incluyendo cualquier mutación de las mismas. En ciertas modalidades, los compuestos se utilizan para métodos terapéuticos que implican la modulación de una o más de las proteína cinasas Raf, incluyendo el tratamiento de una diversidad de indicaciones, incluyendo, pero sin limitarse a, melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer pulmonar, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer hepático, cáncer de vesícula biliar, tumores de estroma gastrointestinal, cáncer del tracto biliar, colangiocarcinoma, dolor agudo, dolor crónico y enfermedad renal poliquística. En ciertas modalidades, los compuestos se utilizan para métodos terapéuticos que implican la modulación de la proteína cinasa mutante Raf V600E, incluyendo el tratamiento de una diversidad de indicaciones, incluyendo, pero sin limitarse a, melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer pulmonar, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer hepático, cáncer de vesícula biliar, tumores de estroma gastrointestinal, cáncer del tracto biliar, y colangiocarcinoma. En ciertas modalidades, los compuestos se utilizan para métodos terapéuticos que implican la modulación de la proteína cinasa c-Raf-1 , incluyendo el tratamiento de una diversidad de indicaciones, incluyendo, pero sin limitarse a, dolor agudo, dolor crónico y enfermedad renal poliquística.
En un primer aspecto, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de acuerdo con la siguiente Fórmula I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: X es -N= o -C(R5)=; Y se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, CN, -OH, alquilo sustituido con flúor, cicloalquilo, -OR8, y -N(R3)-R4; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R7, heterocicloalquilo, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R6 (por ejemplo, R1 es fenilo 2-fluoro-sustituido, fenilo 3-fluoro-sustituido, fenilo 2,5-difluoro-sustituido o fenilo 4-alquilo inferior-sustituido, en donde el alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más flúor), y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R7; R2 es hidrógeno, flúor, cloro o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor; R3 es hidrógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OR8, alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más R 1, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R 2, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R 2, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R13, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R13, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R14, arilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R14, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R15; o R3 y R4 son alquilo inferior; o R3 y R se combinan con el nitrógeno al cual se unen para formar cicloalquilamino o R3 y R4 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un anillo de 3-7 miembros que tiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados de O o N; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -CN, alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más R 6, y alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más R17; cada R6, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -C(0)-0-R18, -N(H)-C(0)-R19, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; o dos R6 en carbonos adyacentes se combinan para formar un heterocicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; cada R7, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, -C(0)-0-R , y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; R8 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor, o, cuando R8 es un alquilo C2-6, el alquilo opcionalmente puede sustituirse con uno o más R21; cicloalqullo opcionalmente sustituido con uno o más R21, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R21; cada R11, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R12, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R13, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R14, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R15; cada R12, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, -N(H)-C(0)-R22, -N(H)-S(0)2-R23, C(0)-R24, y S(0)2-R25; cada R13, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, -N(H)-C(0)-R26, -N(H)-S(0)2-R27, C(0)-R28, S(0)2-R29, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más R30; cada R14 y R15, cuando se presenta, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, -NH2, -CN, -N02, -N(H)-C(0)-R31, -N(H)-S(0)2-R32, C(0)-R33, S(0)2-R34, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R35, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R36; cada R16, cuando se presenta, es independientemente flúor, -OH, alcoxl inferior, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; cada R17, cuando se presenta, es independientemente flúor, -OH, alcoxi inferior, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; cada R18 y R20, cuando se presentan, son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido con flúor; cada R19, R22, R23, R26, R27, R3 y R32, cuando se presentan, son independientemente alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con flúor; cada R2 , cuando se presenta, es flúor, -OH, alcoxi inferior, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; cada R24, R25, R28, R29, R33, y R34, cuando se presentan, son independientemente alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; cada R30, cuando se presenta, es independientemente flúor, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R35 o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R36; y cada R35 y R36, cuando se presentan, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, -NH2, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I: X es -N= o -C(R5)=; en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -CN, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde el alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con de uno a tres grupos seleccionados de flúor, -OH, alcoxi inferior, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino.
Y se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo (por ejemplo, alquilo sustituido con flúor), CN, -OH, cicloalquilo, -OR8, y -N(R3)-R4; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilo, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres R6 (por ejemplo, R1 es fenilo 2-fluoro-sustituido, fenilo 3-fluoro-sustituido, fenilo 2,5-difluoro-sustituido o fenilo 4-alquilo inferior-sustituido, en donde el alquilo inferior se sustituye opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor), y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7; R2 es hidrógeno, flúor, cloro o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor; R3 es hidrógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en (i) hidrógeno, -OR8 y alquilo inferior opcionalmente sustituido con de uno a tres R11 ; (ii) cicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con de uno a tres R12; (iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con de uno a tres R13; (iv) arilo o arilalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con de uno a tres R14 opcionalmente, en donde los dos grupos R14 adyacentes en el anillo arilo se toman en conjunto ? para formar un anillo hetero aromático de 5 o 6 miembros que tiene de 1 -4 heteroátomos seleccionados de O o N; y (v) heteroarilo o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con de uno a tres R 5; o R3 y R4 son alquilo inferior; o R3 y R4 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un anillo de 5 tres a siete miembros que tiene 0-1 heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre se oxidan opcionalmente; cada R6, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -C(0)-0-R18, -N(H)-C(0)-R19, y heteroarilo opcionalmente sustituido con Q uno o más alquilo inferior; o dos R5 en carbonos adyacentes se combinan para formar un heterocicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; cada R7, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, -C(0)-0-R20, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; 5 R11, cuando se presenta, se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, -OH, alcoxi inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino; cada R14 y R 5, cuando se presentan, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; cada R18, cuando se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; cada R 9, cuando se presenta, es independientemente alquilo inferior; y cada R20, cuando se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo inferior.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares. En algunas modalidades, R1 es alquilo inferior o cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo), preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares; y R2 es flúor. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades anteriores o como se describe a continuación.
En algunas modalidades, X se selecciona del grupo que consiste en -N=, -CH=, -C(CH3)=, -C(OCH3)=, -C(F)= -C(CN)=, -C(CH2OH)= y -C(CI)=. En ciertos casos, X es -N= -CH=, -C(CH3)=, -C(F)= o -C(CN)=. En una modalidad preferida, X es -N=. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades anteriores o como se describe a continuación.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es alquilo inferior, alquilo sustituido con flúor, o cicloalquilo; R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares. En algunas modalidades, R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares; R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es alquilo inferior, alquilo sustituido con flúor, o cicloalquilo; R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares; y R2 es flúor. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades anteriores o como se describe a continuación.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es -OR8; R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares. En algunas modalidades, R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares, y R8 es hidrógeno,- alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor, o cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más flúor. En algunas modalidades, R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares, y R8 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor, o cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más flúor; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades, R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares, y R8 es hidrógeno o alquilo inferior; y R2 es flúor. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades anteriores, o como se describe a continuación.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es -N(R3)-R4; R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es -N(R3)-R4; R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es -N(R3)-R4; R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares, R3 es hidrógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo inferior opcionalmente sustituido con R11, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R14, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, o R3 y R4 son alquilo inferior, o R3 y R4 se combinan con el nitrógeno al cual se unen para formar un anillo de tres a siete miembros que tiene 0-1 heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre se oxidan opcionalmente, en donde R1 y R14 son como se define para la Fórmula I, preferiblemente en donde R11 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, -OH, alcoxi inferior, mono- alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino y R 4 se selecciona del grupo 5 que consiste en flúor, clora, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades anteriores o como se describe a continuación.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R1 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o ^ heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R1 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di- alquilamino o cicloalquilamino; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R1 es mono-alquilamino, di- 15 alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades anteriores o como se describe a continuación. 2Q En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es alquilo inferior, alquilo sustituido con flúor, o cicloalquilo; R1 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es alquilo inferior, alquilo sustituido con flúor, o cicloalquilo; R es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente 25 di-alquilamino o cicloalquilamino; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades, R1 es mono- alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di- alquilamino o cicloalquilamino; y R2 es flúor. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades anteriores o como se describe a continuación.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es -OR8; R1 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es -OR8; R1 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es -OR8; R1 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino; y R8 es hidrógeno o alquilo inferior. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades anteriores o como se describe a continuación.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es -N(R3)-R4; R1 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es -N(R3)-R4; R1 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es -N(R3)-R4; R1 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino, R3 es hidrógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo inferior opcionalmente sustituido con R11, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R14, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, o R3 y R4 son alquilo inferior, o R3 y R4 se combinan con el nitrógeno al cual se unen para formar cicloalquilamino, en donde R11 y R 4 son como se define para la Fórmula I, preferiblemente en donde R11 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, -OH, alcoxi inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino, y R14 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades anteriores o como se describe a continuación.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es fenilo mono-sustituido con flúor, alquilo inferior, o -CF3> o di-sustituido con dos flúor, dos alquilo inferior, o un flúor y un alcoxi inferior. En algunas modalidades, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades anteriores o como se describe a continuación.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es alquilo inferior, alquilo sustituido con flúor, o cicloalquilo; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es alquilo inferior, alquilo sustituido con flúor, o cicloalquilo; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es alquilo inferior, alquilo sustituido con flúor, o cicloalquilo; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es fenilo mono-sustituido con flúor, alquilo inferior, o -CF3, o di-sustituido con dos flúor, dos alquilo inferior, o un flúor y un alcoxi inferior. En algunas modalidades, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades anteriores o como se describe a continuación.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y is -OR8, R1 es fenilo O opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y is -OR8, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y 5 alcoxi inferior sustituido con flúor; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y is -OR8, R es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es fenilo mono-sustituido con flúor, alquilo inferior, o -CF3, o di-sustituido con dos Q flúor, dos alquilo inferior, o un flúor y un alcoxi inferior. En algunas modalidades, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor, y R8 es hidrógeno o alquilo inferior. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades anteriores o como se describe a continuación. 5 En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es -N(R3)-R4; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. En algunas modalidades, R1 es fenilo mono-sustituido con flúor, alquilo inferior, o -CF3l o di-sustituido con dos flúor, dos alquilo inferior, o un flúor y un alcoxi inferior. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es -N(R3)-R4; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades, R1 es fenilo mono-sustituido con flúor, alquilo inferior, o -CF3, o di-sustituido con dos flúor, dos alquilo inferior, o un flúor y un alcoxi inferior; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es fenilo mono-sustituido con flúor, alquilo inferior, o -CF3, o di-sustituido con dos flúor, dos alquilo inferior, o un flúor y un alcoxi inferior. En algunas modalidades, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor, R3 es hidrógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo inferior opcionalmente sustituido con R 1, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R14, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, o R3 y R son alquilo inferior, o R3 y R4 se combinan con el nitrógeno al cual se unen para formar cicloalquilamino en donde R11 y R14 son como se define para la Fórmula I, preferiblemente en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, -OH, alcoxi inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino, y R13 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. En algunas modalidades, R1 es fenilo mono-sustituido con flúor, alquilo inferior, o -CF3, o di-sustituido con dos flúor, dos alquilo inferior, o un flúor y un alcoxi inferior, R3 es hidrógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo inferior opcionalmente sustituido con R 1, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R14, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, o R3 y R4 son alquilo inferior, o R3 y R4 se combinan con el nitrógeno al cual se unen para formar cicloalquilamino, en donde R11 y R14 son como se define para la Fórmula I, preferiblemente en donde R11 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, -OH, alcoxi inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino, y R14 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades anteriores o como se describe a continuación.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o disustituido con metoxi; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades anteriores 0 como se describe a continuación.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es alquilo inferior, alquilo sustituido con flúor, o cicloalquilo; R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es alquilo inferior, alquilo sustituido con flúor, o cicloalquilo; R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es alquilo inferior, alquilo sustituido con flúor, o cicloalquilo; R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades anteriores o como se describe a continuación.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es -OR8; R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es -OR8; R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es -OR8; R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi, y R8 es hidrógeno o alquilo inferior. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades anteriores o como se describe a continuación.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es -N(R3)-R4; R es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es -N(R3)-R4; R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, Y es -N(R3)-R4; R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o disustituido con metoxi; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi, R3 es hidrógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo inferior opcionalmente sustituido con R11, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R14, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, o R3 y R4 son alquilo inferior, o R3 y R4 se combinan con el nitrógeno al cual se unen para formar cicloalquilamino, en donde R 1 y R 4 son como se define para la Fórmula I, preferiblemente en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, -OH, alcoxi inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino, y R14 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades anteriores o como se describe a continuación.
En un segundo aspecto, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de acuerdo con la siguiente Fórmula II: Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R37 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilo, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R41 (por ejemplo, R37 es fenilo 2-fluoro-sustituido, fenilo 3-fluoro-sustituido, fenilo 2,5-difluoro-sustituido o fenilo 4-alquilo inferior-sustituido, en donde el alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más flúor), y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R42; R38 es hidrógeno, flúor, cloro o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor; R39 y R40 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -OH, -NH2, alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más R43, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con CÍOJ-O-R44, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor, o, en un carbono no de alquinilo del mismo, R45, alcoxi inferior opcionalmente sustituido con R46, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino; cada R4 , cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -NO2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -C(0)-0-R47, -NÍHJ-CÍOJ-R48, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; o dos R41 en carbonos adyacentes se combinan para formar un heterocicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; cada R42, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -C(0)-0-R49, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; cada R43, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, -OH, alcoxi inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino; cada R44, cuando se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor; cada R45, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, alcoxi inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino; cada R46, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, alcoxi inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino; cada R47, cuando se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor; cada R48, cuando se presenta, es independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor; y cada R49, , cuando se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula II, R37 es alquilo inferior o cicloaiquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares. En algunas modalidades, R37 es alquilo inferior o cicloaiquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares, R39 es flúor, cloro, -CN, alquilo inferior, o alcoxi inferior, y R40 es flúor, cloro, -CN, alquilo inferior, o alcoxi inferior. En algunas modalidades, R37 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor o fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 -3 grupos R4 . En otras modalidades, R37 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor o fenilo sustituido con de 1-3 grupos seleccionados de flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -C(0)-0-R47 o -NÍHJ-CíOJ-R 8. Todavía en otras modalidades, R37 es alquilo inferior o fenilo sustituido con de 1 -2 grupos seleccionados de flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido con flúor. En algunas modalidades, R37 es alquilo inferior o fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 miembros seleccionados de CF3 o halógeno. En otras modalidades, R37 es propilo. Todavía en otras modalidades, R37 es 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo o fenilo 2,5-difluoro-sustituido. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Fórmula II descritos en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula II, R37 es mono-alquilamino, di- alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino. En algunas modalidades, R37 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino, R39 es flúor, cloro, -CN, alquilo inferior, o alcoxi inferior, y R40 es flúor, cloro, -CN, alquilo inferior, o alcoxi inferior. En algunas modalidades, R37 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino, R39 es flúor, cloro, -CN, alquilo inferior, o alcoxi inferior, y R40 es flúor, cloro, -CN, alquilo inferior, o alcoxi inferior; y R38 es hidrógeno. En algunas modalidades, R37 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino, R39 es flúor, cloro, -CN, alquilo inferior, o alcoxi inferior, y R40 es flúor, cloro, -CN, alquilo inferior, o alcoxi inferior; y R38 es flúor. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Fórmula II descritos en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula II, R37 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. En algunas modalidades, R37 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor, R39 es flúor, cloro, -CN, alquilo inferior, o alcoxi inferior, y R4C es flúor, cloro, -CN, alquilo inferior, o alcoxi inferior. En algunas modalidades, R37 es fenilo mono-sustituido con flúor, alquilo inferior, o -CF3, o di-sustituido con dos flúor, dos alquilo inferior, o un flúor y un alcoxi inferior. En algunas modalidades, R37 es fenilo mono-sustituido con flúor, alquilo inferior, o -CF3, o di-sustituido con dos flúor, dos alquilo inferior, o un flúor y un alcoxi inferior, R39 es flúor, cloro, -CN, alquilo inferior, o alcoxi inferior, y R40 es flúor, cloro, -CN, alquilo inferior, o alcoxi inferior. En algunas modalidades, R37 es fenilo mono-sustituido con flúor, alquilo inferior, o -CF3, o di-sustituido con dos flúor, dos alquilo inferior, o un flúor y un alcoxi inferior, R39 es flúor, cloro, -CN, alquilo inferior, o alcoxi inferior, y R40 es flúor, cloro, -CN, alquilo inferior, o alcoxi inferior; y R38 es hidrógeno. En algunas modalidades, R37 es fenilo mono-sustituido con flúor, alquilo inferior, o -CF3, o di-sustituido con dos flúor, dos alquilo inferior, o un flúor y un alcoxi inferior, R es flúor, cloro, -CN; alquilo inferior, o alcoxi inferior, y R es flúor, cloro, -CN, alquilo inferior, o alcoxi inferior; y R38 es flúor. En algunas modalidades, R37 es 4-trifluorometilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo o fenilo 2,5-difluoro-sustituido. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Fórmula II descritos en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula II, R37 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o disustituido con metoxi. En algunas modalidades, R37 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi, R39 es flúor, cloro, -CN, alquilo inferior, o alcoxi inferior, y R40 es flúor, cloro, -CN, alquilo inferior, o alcoxi inferior. En algunas modalidades, R37 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi, R39 es flúor, cloro, -CN, alquilo inferior, o alcoxi inferior, y R40 es flúor, cloro, -CN, alquilo inferior, o alcoxi inferior; y R38 es hidrógeno. En algunas modalidades, R37 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi, R39 es flúor, cloro, -CN, alquilo inferior, o alcoxi inferior, y R40 es flúor, cloro, -CN, alquilo inferior, o alcoxi inferior; y R38 es flúor.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula II, R38 es H, -F o alquilo inferior sustituido con flúor. En ciertos casos, R38 es H, F o CF3. En otros casos, R38 es F. En otras modalidades, R39 es flúor, cloro, -CN, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más R43, cicloalquilamino, cicloalquilalquilo-NH-, heterocicloalquilamino y heterocicloalquilalquilo-NH-. En algunas modalidades, R39 es flúor, cloro, -CN, -OH, -NH2, alquilo inferior opcionalmente sustituido con flúor, alcoxi inferior, cicloalquilamino, cicloalquilalquilo-NH-, heterocicloalquilamino y heterocicloalquilalquilo-NH-. En modalidades adicionales, R39 es flúor, cloro, -CN, -OH, -NH2, CH3, CH30-, CF3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, ciclopropilmetilamino, ciclobutilmetilamino, ciclopentilmetilamino, ciclohexilmetilamino, 2-tetrahidrofuranilamino, 3-tetrahidrofuranilamino o 4-tetrahidropiranilamino. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Fórmula II descritos en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula II, R40 es H, alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más R43, halógeno, alcoxi inferior o -CN. En algunas modalidades, R43 es flúor, -OH, alcoxi inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, cicloheptilamino, 2-tetrahidrofuranilamino, 3-tetrahidrofuranilamino, 2-tetrahidropiranilamino, 3-tetrahidropiranilamino o 4-tetrahidropiranilamino. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Fórmula II descritos en este documento.
En un tercer aspecto, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de acuerdo con la siguiente Fórmula III: Fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Y, R1 y R2 en la Fórmula III son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de la Fórmula II descritos en este documento. En algunas modalidades: Y se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, CN, -OH, alquilo sustituido con flúor, cicloalquilo, -OR8, y -N(R3)-R4; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilo, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R6 (por ejemplo, R1 es fenilo 2-fluoro-sustituido, fenilo 3- fluoro-sustituido, fenilo 2,5-difluoro-sustituido o fenilo 4-alquilo inferior-sustituido, en donde el alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más flúor), y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R7; R2 es hidrógeno, flúor, cloro o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor; R3 es hidrógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OR8, alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más R11, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R12, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R 3, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R 4, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R15; o R3 y R4 son alquilo inferior; o R3 y R4 se combinan con el nitrógeno al cual se unen para formar cicloalquilamino; cada R6, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -C(0)-0-R18, -N(H)-C(0)-R19, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; o dos R6 en carbonos adyacentes se combinan para formar un heterocicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; cada R7, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, -C(0)-0-R20, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; R8 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor, o, cuando R8 es un alquilo C2-s, el alquilo opcionalmente puede sustituirse con uno o más R21; cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R21, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R21; cada R1 , cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R12, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R13, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R14, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R15; cada R12, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, -N(H)-C(0)-R22, -N(H)-S(0)2-R23, C(0)-R24, y S(0)2-R25; cada R13, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, -N(H)-C(0)-R26, -N(H)-S(0)2-R27, C(0)-R28, S(0)2-R29, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más R30; cada R14 y R15, cuando se presenta, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, -NH2, -CN, -N02, -N(H)-C(0)-R31, -N(H)-S(0)2-R32, C(0)-R33, S(0)2-R34, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R35, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más Recada R17, cuando se presenta, es independientemente flúor, -OH, alcoxi inferior, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; cada R18 y R20, cuando se presentan, son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido con flúor; cada R19, R22, R23, R26, R27, R3 y R32, cuando se presentan, son independientemente alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; cada R21, cuando se presenta, es flúor, -OH, alcoxi inferior, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; cada R24, R25, R28, R29, R33, y R34, cuando se presentan, son independientemente alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2) mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; cada R30, cuando se presenta, es independientemente flúor, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R35 o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R36; y cada R35 y R36, cuando se presentan, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -OH; -NH¿, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente. n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, ¡-butilo, y similares; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II y III descritos en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es alquilo inferior, alquilo sustituido con flúor, o cicloalquilo; R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es alquilo inferior, alquilo sustituido con flúor, o cicloalquilo; R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es alquilo inferior, alquilo sustituido con flúor, o cicloalquilo; R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II y III descritos en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es -OR8; R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es -OR8; R es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es -OR8; R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares; R8 es hidrógeno o alquilo inferior. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II y III descritos en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es -N(R3)-R4; R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es -N(R3)-R4; R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es -N(R3)-R4; R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, preferiblemente alquilo inferior, preferiblemente n-propilo, i-propilo, sec-butilo, i-butilo, y similares, R3 es hidrógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo inferior opcionalmente sustituido con R11, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R14, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, o R3 y R4 son alquilo inferior, o R3 y R4 se combinan con el nitrógeno al cuál se unen para formar cicloalquilamino, en donde R11 y R14 son como se define para la Fórmula I, preferiblemente en donde R11 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, -OH, alcoxi inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino, y R14 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II y III descritos en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R1 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di- alquilamino o cicloalquilamino; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R1 es mono-alquilamino, di-O alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II y III descritos en este documento. 5 En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es alquilo inferior, alquilo sustituido con flúor, o cicloalquilo; R1 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es alquilo inferior, alquilo sustituido con flúor, o cicloalquilo; R1 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente Q di-alquilamino o cicloalquilamino; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es alquilo inferior, alquilo sustituido con flúor, o cicloalquilo; R es mono- alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di- alquilamino o cicloalquilamino; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es mono-alquilamino, di- alquilamino, o cicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino, cicloalquilamino, o 5 heterocicloalquilamino. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II y III descritos en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es -OR8; R1 es mono- alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di- alquilamino o cicloalquilamino. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es -OR8; R1 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es -OR8; R1 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino; y R8 es hidrógeno o alquilo inferior. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II y III descritos en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es -N(R3)-R4; R1 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es -N(R3)-R4; R1 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es -N(R3)-R4; R1 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino, preferiblemente di-alquilamino o cicloalquilamino, R3 es hidrógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo inferior opcionalmente sustituido con R11, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R 4, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, o R3 y R4 son alquilo inferior, o R3 y R4 se combinan con el nitrógeno al cual se unen para formar cicloalquilamino, en donde R11 y R14 son como se define para la Fórmula I, preferiblemente en donde R se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, -OH, alcoxi inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino, y R14 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II y III descritos en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es fenilo mono-sustituido con flúor, alquilo inferior, o -CF3, o di-sustituido con dos flúor, dos alquilo inferior, o un flúor y un alcoxi inferior. En algunas modalidades, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II y III descritos en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es alquilo inferior, alquilo sustituido con flúor, o cicloalquilo; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es alquilo inferior, alquilo sustituido con flúor, o cicloalquilo; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es alquilo inferior, alquilo sustituido con flúor, o cicloalquilo; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es fenilo mono-sustituido con flúor, alquilo inferior, o -CF3, o di-sustituido con dos flúor, dos alquilo inferior, o un flúor y un alcoxi inferior. En algunas modalidades, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II y III descritos en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y is -OR8, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. En algunas modalidades, R1 es fenilo mono-sustituido con flúor, alquilo inferior, o -CF3, o di-sustituido con dos flúor, dos alquilo inferior, o un flúor y un alcoxi inferior. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y is -OR8, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. En algunas modalidades, R1 es fenilo mono-sustituido con flúor, alquilo inferior, o -CF3, o di-sustituido con dos flúor, dos alquilo inferior, o un flúor y un alcoxi inferior. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y is -OR8, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades, R1 es fenilo mono-sustituido con flúor, alquilo inferior, o -CF3, o di-sustituido con dos flúor, dos alquilo inferior, o un flúor y un alcoxi inferior; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor, y R8 es hidrógeno o alquilo inferior. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II y III descritos en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es -N(R3)-R4; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es -N(R3)-R4; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es -N(R3)-R4; R es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es fenilo mono-sustituido con flúor, alquilo inferior, o -CF3, o di-sustituido con dos flúor, dos alquilo inferior, o un flúor y un alcoxi inferior. En algunas modalidades, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor, R3 es hidrógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo inferior opcionalmente sustituido con R11, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R14, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, o R3 y R4 son alquilo inferior, o R3 y R4 se combinan con el nitrógeno al cual se unen para formar cicloalquilamino en donde R11 y R14 son como se define para la Fórmula I, preferiblemente en donde R11 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, -OH, alcoxi inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino, y R13 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. En algunas modalidades, R es fenilo mono-sustituido con flúor, alquilo inferior, o -CF3, o disustituido con dos flúor, dos alquilo inferior, o un flúor y un alcoxi inferior, R3 es hidrógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo inferior opcionalmente sustituido con R11, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R 4, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, o R3 y R4 son alquilo inferior, o R3 y R4 se combinan con el nitrógeno al cual se unen para formar cicloalquilamino, en donde R11 y R14 son como se define para la Fórmula I, preferiblemente en donde R 1 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, -OH, alcoxi inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino, y R14 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II y III descritos en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor; R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o disustituido con metoxi; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II y III descritos en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es alquilo inferior, alquilo sustituido con flúor, o cicloalquilo; R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es alquilo inferior, alquilo sustituido con flúor, o cicloalquilo; R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es alquilo inferior, alquilo sustituido con flúor, o cicloalquilo; R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que coneiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II y III descritos en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es -OR8; R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es -OR8; R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es -OR8; R es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi, y R8 es hidrógeno o alquilo inferior. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II y III descritos en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es -N(R3)-R4; R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es -N(R3)-R4; R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con metoxi; y R2 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula III, Y es -N(R3)-R4; R1 es heteroarilo de 5-6 f) miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o disustituido con metoxi; y R2 es flúor. En algunas modalidades, R1 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente piridinilo mono- o di-sustituido con 5 metoxi, R3 es hidrógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo inferior opcionalmente sustituido con R 1, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R14, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, o R3 y R4 son alquilo inferior, o R3 y R4 se combinan con el nitrógeno al cual se unen para formar cicloalquilamino, en donde R11 y Q R14 son como se define para la Fórmula I, preferiblemente en donde R11 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, -OH, alcoxi inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino, y R14 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos 5 de las Fórmulas I, II y III descritos en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II y III, Y es flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, CN, -OH, cicloalquilo, -OR8 o -NH(R4). En una modalidad preferida, Y es CH3, etilo, metoxi, etioxi, isobutilo, CN, OH, F, Cl, Br, I, NH2, butioxi, 2-met¡lpropoxi, 4-tetrahidropiraniloxi, 2-tetrahirofuranilox¡, 3-tetrah¡rofuran¡lox¡, alcoxiamino o HO-NH-.
En otros aspectos, la invención proporciona un compuesto que tiene la sub-Fórmula Illa: en donde Y1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con de uno a tres R11, cicloalqüilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde: el cicloalqüilo y cicloalquilalquilo se sustituyen cada uno opcionalmente con de uno a tres R12; el heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo se sustituyen cada uno opcionalmente con de uno a tres R13; el arilo y arilalquilo se sustituyen cada uno opcionalmente con de uno a tres R14 opcionalmente, en donde los dos grupos R 4 adyacentes en el anillo arilo se toman en conjunto para formar un anillo hetero aromático de 5 o 6 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O o N; y el heteroarilo y heteroarilalquilo se sustituyen cada uno opcionalmente con de uno a tres R15. Las otras variables R1 y R2 son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II y III descritos en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula Illa, Y1 se selecciona de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, 2-hidroxietilo, ciclopropilamino, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclohexilo, 2-oxetanilo, 2-oxetanilmetilo, 3-oxetanilo, 3-oxetanilmetilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilmetilo, 3-tetrahidrofuranilmetilo, 2-tetrahidropiranilmetilo, 3-tetrahidropiranilmetilo, 4-tetrahidropiranilmet¡lo, 1-metil-2-aziridinilo, 1 -metrl-2-aziridinilmetilo, 1 -metil-2-azetidinilo, 1 -metil-2-azetidinilmetilo, 1-metil-3-azetidinilo, 1 -metil-3-azetidinilmetilo, 1 -metil-2-pirrolidini!o, 1 -metil-2-pirrolidinilmetilo, 1-metil-3- pirrolidinilo, 1 -metil-3-pirroMdinilmetilo, 1 -metil-2-piperidinilo, 1-metil-2-piperidinilmetilo, 1-metil-3- piperidinilo, 1-metil-3-piperidinilmetilo, 1-metil-4-piperidinilo, l-metil-4-piperidinilmetilo, 1- rrietilsulfonil-2-piperidinilo, 1 -metilsulfonil-2-piperidinilmetilo, 1 -metilsulfonil-3-piperidinilo, 1 - metilsulfonil-3-piperidinilmetilo, 1-metilsulfonil-4-piperidinilo, 1-metilsulfonil-4-piperidinilmetilo, 1 ,1- dioxo-4-tianilo, 1 ,1-dioxo-4-tianilmetilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilo, 3-piridilmetilo, 4- piridilo, 4-piridilmetilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-dimetilaminofenilo, 3- dimetilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2-dimetilaminobencilo, 2-dimetilaminobencilo, 3^ dimetilaminobencilo, 4-dimetilaminobencilo, 2-hidoxifenilo, 3-hidoxifenilo, 4-hidoxifenilo, 2-f) hidroxibencilo, 3-hidroxibencilo, 4-hidroxibencilo, 2-carboxifenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 2- carboxibencilo, 3-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4- metoxicarbonilfenilo, 2-metoxicarbonilbencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, 1- alquil-4-pirazolilo, 1 -alquil-4-pirazolilmetilo, 3-piridazinilo, piridazinilmetilo, 4-piridazinilo, 4- piridazinilmetilo, triazolilo, triazolimetilo, tetrazolilo, tetrazolimetilo, 2,1 ,3,-benzoxadiazolilo, 2,1 ,3-5 benzoxadiazol-5-ilo, 2,1 ,3,-benzoxadiazolil-metilo, 2,1 ,3-benzoxadiazol-5ilmetilo, 2,1 ,3,- benzotiadiazolilo, 2,1 ,3-benzotiadiazol-5-ilo, 2,1 ,3,-benzotiadiazolil-metilo, 2,1 ,3-benzotiadiazol- 5ilmetilo, 1 H-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 1 H-1 ,2,4-triazol-5-metilo, 2-oxobencimidazol-4-ilo, 2- oxobencimidazol-4-metilo, 2-oxobencimidazol-5-ilo, 2-oxobencimidazol-5-metilo, 1 ,1 ,-dioxo-tiolan-3- ilo, 1 ,1-dioxotiolan-3-metilo, 3-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrazol-5-il)fenilo, 3-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrazol-5-0 il)bencilo, 3-(5-metil-1 ,2,3,4-tetrazol-1-il)fenilo, 3-(1 ,2,4-triazol-5-il)fenilo, 3-(1 ,2„4-triazol-5- il)bencilo, 3-3-metil-4H-1 ,2,4-triazol-5-metilo o 2-(3-metil-4H-1 ,2,4-triazol-5-il)etilo. En ciertos casos, Y1 es ciclopropilmetilo. Las otras variables R1 y R2 son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II, III y Illa descritos en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula Illa, R2 es H o F. Las otras 5 variables R1 y Y1 son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II, III y Illa descritos en este documento.
En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II, III and Illa, R1 es alquilo inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de halógeno o alquilo inferior, heterocicloalquilo, eteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o alcoxi inferior, fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, haloalquilo, haloalcoxi o CN. En algunas modalidades, R1 es metilo, propilo, isobutilo, 2-metilpropilo, CF3, CF3CH2-, CHF2CH2-, 4-trifluorofenilo, 2-trifluorofenilo, 3- trifluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-propilfenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4- cianofenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 5-metoxi-2-piridilo, 3-metox¡-2-piridilo, 4-metoxi-2-piridilo, 6-metil-2-piridilo, 5-metil-2-• piridilo, 4-metil-2-piridilo, 3-mettl-2-piridilo, dialquilamino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo, 1 -metil-4-pirazolilo, 1 -etil-4- pirazolilo, 1 -metil-3-pirazolilo, 1 -etil-3-pirazolilo, 6-metil-3-piridilo, 5-metil-3-piridilo, 4-metil-3-piridilo o 2-metil-3-piridilo. En una modalidad adicional, R es 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo o fenilo 4-alquilo inferior-sustituido, en donde el alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más flúor. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II, III y Illa descritos en este documento.
En un grupo particular de modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II, III y Illa, Y es -NR3R4, en donde R3 y R4 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un anillo de tres a siete miembros que tiene 0-1 heteroátomo de anillo adicional seleccionado de O, N o S, en donde el átomo de nitrógeno o azufre se oxida opcionalmente. En ciertos casos, Y es 1- aziridinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo o 1-azepanilo. Todas las otras variables son como se define en cualquiera de las modalidades de los compuestos de las Fórmulas I, II, III y Illa descritos en este documento.
En diversos aspectos y modalidades, se proporcionan los compuestos mostrados en la Tabla I a continuación, y/o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos mostrados en la Tabla I.
Tabla I En diversos aspectos y modalidades, se proporcionan los compuestos mostrados en la Tabla II a continuación, y/o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos mostrados en la Tabla II.
En una modalidad de los compuestos contemplados en este documento, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: N-[3-(4-Ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1011 ), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil 4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1013), N-[2,4-D¡fluoro-3-(4-morfolin-4-il-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4 rifluorometi bencenosulfonamida (P-1017), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutilamino-7H^irrolo[2,3-d]pirímidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil^ bencenosulfonamida (P-1020), N-[3-(4-Etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbon¡l)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1024), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorom bencenosulfonamida (P-1026), N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1031), N-[2,4-Difluoro-3-(4-propilamino-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1032), N-[3-(4-Ciclopentilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-tnfluorometil-bencenosulfonamida (P-1035), N-[2^-Difluoro-3-(4-fenilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1037), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1039), N-[3-(4-Ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida (P-1040), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-1041 ), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida (P-1042), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(2-hidroxi-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1043), N-[2,4 ifluoro-3-(4-isopropilamino-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-isopropi bencenosulfonamida (P-1044), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3,5-dimetil^ bencenosulfonamida (P-1045), N^2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-propil-bencenosulfonamida (P-1046), Ácido propano-1-sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1047), Ácido propano-1-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-fenilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-fenil]-amida (P-1048), N-[3-(4-D¡metilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-5-catá^ bencenosulfonamida (P-1049), « 5 N-{2^-Difluoro-3-[4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1050), Ácido propano-1-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-fenil]-amida (P-1051 ), N-{3-[4-(Ciclopropilmet¡l-amino)-7H-pirrolo[2,3 ^^ ^ trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1052), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro-furan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-feni 4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1054), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-propil- bencenosulfonamida (P-1055), 15 N-{2,4-Difluoro-3-[4-(oxetan-3-ilam¡no)-7H-pirrolo[2,^ bencenosulfonamida (P-1056), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]^ 4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1057), N-{2^-Difluoro-3-[4-(2-metoxi-etilamino)-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-2Q trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1058), N-{3-[4-(2-Dimetilamino-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-feni trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1059), Ácido propano-1-sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil]-fenil}-amida (P-1060), 25 N-[2,4-Difluoro-3-(4-pirrolidin-1 -il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluo bencenosulfonamida (P-1061 ), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]- fenil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1062), N-{3-[4-(1 -Etil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}- 4- tnfluorometil-bencenosulfonamida (P-1063), N-[2,4-Difluoro-3-(4-hidroxiamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorome bencenosulfonamida (P-1064), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5- carbonil]-fenil}-amida (P-1065), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-hidrazino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1066), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(naftalen-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1067), Ácido propano-1 -sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[(oxetan-3-ilmetil)-amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1068), N-{2,4 ifluoro-3-[4-(4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1069), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(naftalen-1 -ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-carbonil]-fenil}-amida (P-1072), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1073), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-bencilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-1074), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-propilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1075), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(piridin-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1076), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1077), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1078), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1079), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(1 -benzil-pirrolidin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1080), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-ciclopentilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-1081), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-1082), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(3-dimetilamino-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1083), {3-[4-(3-cloro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1 -sulfónico (P-1084), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-metoxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1085), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(2-metoxi-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-carbonil]-fenil}-amida (P-1086), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(4-cloro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1087), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1088), Ácido propano-1-sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(4-trifluorometil-fen¡lamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1089), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1090), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-trifluorometil-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1091 ), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-m-tolilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1092), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-p-tolilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-fenil]-amida (P-1093), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-carbonil]-fenil}-amida (P-1094), 5 Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1095), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-7H- pirroloP.S-dlpirimidin-S-carbonÍlJ-fenilJ-amida (P-1096), Ácido propano-1 -sulfónico {2)4-difluoro-3-[4-(tetrahidro-furan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-^ d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1097), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-metilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-fenil]-amida (P-1098), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(1 -etil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1099), 15 Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirirnidin- 5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1100), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(2-fluoro-4-metoxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1101 ), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-2Q d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1102), N-[3-(4-Ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluor^^ bencenosulfonamida (P-1103), N-[3-(4-Ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro^ bencenosulfonamida (P-1104), 25 Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-fluoro-5-metoxi-piridin-2-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1105), Ácido propano-1 -sulfónico [2-fluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-fenil]-amida (P-1106), 4-C¡ano-N-[2,4-d¡fluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-5-carbon¡l)-fenil]-bencenosulfonamida (P-1108), ácido 2,2,2-trifluoro-etanosulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1109), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isoprop¡lamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbon¡l)-fenil]-4-difluorometoxi-bencenosulfonamida (P-1110), N-[2,4-D¡fluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-5-carbon¡l)-fenil]-2,5-d¡fluoro-bencenosulfonamida (P-1111), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,6-difluoro-bencenosulfonamida (P-1112), N-(2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,4-dffl bencenosulfonamida (P-1113), Ácido propano-2-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-¡sopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1114), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3-fluoro-bencenosulfonamida (P-1115), 3-Ciano-N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida (P-1116), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilam¡no-7H-p¡rrolo[213-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida (P-1117), ácido 3,3,3-Trifluoro-propano-1-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1118), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isoprop¡lamino-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-5-carbonil)-fenil]-3-difluorometoxi-bencenosulfonamida (P-1119), ácido 1-Etil-1 H-pirazol-4-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1120), ácido 1-Metil-1 H-pirazol-4-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1121), Ácido Piperidin-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1122), Ácido ciclohexanosulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1123), Ácido ciclopentanosulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1124), Ácido pirrolidin-1 -sulfónico [2>4-difluoro-3-(4-isoprop¡lamino-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1125), ácido 2-Metil-propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolof2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1126), Ácido dietilamin-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1127), Ácido ciclobutanosulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1128), Ácido morfolin-4-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1129), ácido 6-Metoxi-piridin-3-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1130), ácido 6-metil-piridin-2-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1131), Ácido piridin-3-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1132), Ácido piridin-2-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1133), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1134), N-[3-(4-Bencilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1135), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(p¡rid¡n-3-ilamino)-7H-pirro!o[2F3-d]pirimidin-5-carbontl]-fenil^ difluoro-bencenosulfonamida (P-1136), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-am¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fen difluoro-bencenosulfonamida (P-1137), N-[3-(4-Etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-1138), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(3-metoxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2,5- difluoro-bencenosulfonamida (P-1139), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro^ ? ? bencenosulfonamida (P-1140), N-[2,4-Difluoro-3-(4-m-tolilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluo bencenosulfonamida (P-1141 ), N-{3-[4-(1-Etil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil^ 2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1142), 5 N-{3-[4-(1 ,3-Dimetil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil>^ fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1143), N-[3-(4-Bencilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro- bencenosulfonamida (P-1144), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(piridin-3-ilamino)-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2-fluoro-Q bencenosulfonamida (P-1145), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2- fluoro-bencenosulfonamida (P-1146), N-[3-(4-Ciclopentilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro- bencenosulfonamida (P-1147), 5 N-[3-(4-Etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro- bencenosulfonamida (P-1148), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(3-metoxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2- fluoro-bencenosulfonamida (P-1149), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(2-metoxi-etilam¡no)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡din-5-carbonil]-fenil}-2-fluoro- bencenosulfonamida (P-1150), N-[2,4-D¡fluoro-3-(4-¡sobut¡lamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro- bencenosulfonamida (P-1151), 5 N-[2,4-Difluoro-3-(4-m-tolilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro- bencenosulfonamida (P-1152), N-{3-[4-(1-Etil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}^ 2-fluoro-bencenosulfonam¡da (P-1153), N-{3-[4-(1 ,3-Dimetil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pi^ ^ fenil}-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1154), N-[2,4-D¡fluoro-3-(4-isoprop¡lamino-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-5-carbonil)-fenil]- bencenosulfonamida (P-1155), Ácido dimetilamin-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-fenil]-amida (P-1156), 15 Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(1 H-indazol-6-ilam¡no)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1157), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(1 H-indazol-5-ilam¡no)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1158), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(4-hidroxi-fenilam¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2Q 5-carbonil]-fenil}-amida (P-1159), Ácido propano-1 -sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[(5-metil-1 H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1160), ácido 3-({5-[2,6-D¡fluoro-3-(propano-1-sulfon¡lam¡no)-benzo¡l]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4- ilamino}-metil)-benzoico (P-1161 ), 25 metil éster del ácido 4-{5-[2,6-Difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino}-benzoico (P-1162), ácido 4-{5-[2,6-D¡fluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzo¡l]-7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-4- ilamino}-benzo¡co (P-1163), ¦ Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-[1 ,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1164), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-oxazol-5-il-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1165), 5 Ácido propano-1-sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1166), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-[1 ,2,4]triazol-1-il-propilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1167), Ácido propano-1-sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-piridin-3-il-propilamino)-7H-pirrolo[2,3-^ d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-am¡da (P-1168), Acido propano-1-sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-hidroxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-carbonil]-fenil}-amida (P-1169), Ácido propano-1 -sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[3-(5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-fenilamino]- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1170), 15 Ácido propano-1 -sulfónico (2I4-difluoro-3-{4-[3-(5-metil-tetrazol-1 -il)-fenilamino]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1171 ), Ácido propano-1 -sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[3-(4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-fenilamino]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1172), Ácido propano-1 -sulfónico (3-{4-[(benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-¡lmetil)-amino]-7H-pirrolo[2>3-2Q d]pirimidin-5-carbonil}-2,4-difluoro-fenil)-amida (P-1173), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1174), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(1 ,1-dioxo-tetrahidro-1 lambda*6*-tiofen-3-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1175), 25 Ácido propano-1 -sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[2-(5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-etilamino]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1176), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzoimidazol-5- ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1177), Ácido propano-1 -sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilamino]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1178), Ácido propano-1 -sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[3-(5-metil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-fenilamino]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1179), 5 Ácido propano-1 -sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[(piridazin-4-ilmetil)-amino]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1180), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2-fluoro-fenil}-2,5- difluoro-bencenosulfonam ida (P-1185), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-am¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡m^ ^ difluoro-bencenosulfonamida (P-1186), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fen¡l}-3- fluoro-bencenosulfonamida (P-1187), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fen fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida (P-1188), 15 N-{3-[4-(Cicloprop¡lmetil-am¡no)-7H-p¡rro^ fluoro-bencenosulfonamida (P-1189), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-3- fluoro-4-metil-bencenosulfonamida (P-1190), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil^ 2Q difluoro-bencenosulfonamida (P-1191), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-am¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]pm fluoro-2-metil-bencenosulfonamida (P-1192), N-{3-[4-(Cidopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2- fluoro-5-metil-bencenosulfonamida (P-1193), 25 N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fen¡ fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1194), N-{3-[4-(C¡cloprop¡lmetil-am¡no)-7H-pirrolo[2,3-d] fluoro-4-metil-bencenosulfonamida (P-1195), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida (P-1196), 5-Cloro-N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1197), 3-Cloro-N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2)3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1198), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-3,4-difluoro-bencenosulfonamida (P-1199), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-diflupro-fenil}-3-fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1200), N-{3-[4-(Cidopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pi^ fluoro-2-metil-bencenosulfonamida (P-1201), 4-Cloro-N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-3-fluoro-bencenosulfonamida (P-1202), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-5-fiuoro-2-metil-bencenosulfonamida (P-1203), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-5-fluoro-2-metoxi-bencenosulfonamida (P-1204), N-{3-t4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1205), N-i3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,^ difluoro-bencenosulfonamida (P-1206), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}^ bencenosulfonamida (P-1207), Ácido piridin-2-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]- 2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1208), ácido 4-Metil-piridin-2-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-d¡fluoro-fenil}-amida (P-1209), ácido 6-Fluoro-piridin-2-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1210), Ácido p irid in-3-sulfón ico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1211), ácido 4-Cloro-piridin-3-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1212), ácido 2-Cloro-piridin-3-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1213), ácido 1-Metil-1 H-pirazol-4-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1214), Ácido ?,?-Dimetilamino-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1215), Ácido ?,?-Dietilamino-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-am¡da (P-1216), Ácido pirrolidin-1 -sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1217), Ácido morfolin-4-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1218), Ácido tetrahidro-piran-4-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1219), Ácido etanosulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1220), Ácido propano-2-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1221), Ácido butano-2-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]- 2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1222), ácido 2- etil-propano-1 -sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1223), Ácido Butano-1-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1224), Ácido Pentano-2-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1225), N-{3-[4-(C¡clopropilmetil-amino)-7H^irrolo[2,3-d]p¡rim^ C,C,C-trifluoro-metanosulfonamida (P-1226), ácido 2,2,2-trifluoro-etanosulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbon¡l]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1227), ácido 3,3,3-Trifluoro-propano-1 -sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1228), Ácido ciclohexanosulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1229), Ácido ciclopentanosulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1230), Ácido ciclobutanosulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1231 ), Ácido ciclopropanosulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1232), ácido 4,4-Difluoro-ciclohexanosulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1233), 3,3-Difluoro-ácido ciclopentanosulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1234), 3-Fluoro-ácido ciclopentanosulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1235), Ácido propano-1-sulfónico [3-(4-ciclopentilamino-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2012), Ácido propano-1-sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida (P-2013), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-2014), N-{3-[4-(Cicloprop¡lmetil-amino)-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-2018), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbon¡l]-2,4-difluoro-fen¡l}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-2019), N 3-[5-Ciano-4-(c¡cloprop¡lmetil-amino)-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-3-carbonil]-2,4-d¡fluoro-fenil}-2,5-d¡fluoro-bencenosulfonamida (P-2020), N-{3-[5-Cloro-4-(ciclopropilmetil-amino)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-2021 ), N-{3-[4-(C¡clopropilmetil-amino)-5-metil- H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-2022), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-5-hidrox¡metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-^ difluoro-fen¡l}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-2023), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-am¡no)-5-metoxi-1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-3-carbon¡l]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-d¡fluoro-bencenosulfonamida (P-2024), y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad de los compuestos contemplados en este documento, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: N-[3-(4-Ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1011), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(tetrah¡dro-piran-4-ilaminoH 4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1013), N-[2,4 ifluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifl bencenosulfonamida (P-1020), N-[3-(4-Etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluoromet¡l-bencenosulfonamida (P-1024), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluoromet^ bencenosulfonamida (P-1026), N-[3-(4-Amino-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1031), N-[2,4-Difluoro-3-(4^ropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1032), N-[3-(4-Ciclopentilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1035), N-[2,4-Difluoro-3-(4-fenilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorom bencenosulfonamida (P-1037), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1039), N-[3-(4-Ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida (P-1040), Ácido propano-1-sulfónico [3-(4-ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-1041 ), N-[2,4-Difluoro-3-(4H'sopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida (P-1042), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(2-hidroxi-etilamino)-7H-pirrolo[213-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1043), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida (P-1044), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-propil-bencenosulfonamida (P-1046), N-[3-(4-Dimetilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluoromet bencenosulfonamida (P-1049), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1050), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-4 trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1052), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro-furan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}- 4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1054), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-propil-5 bencenosulfonamida (P-1055), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-prop^ bencenosulfonamida (P-1056), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(1-metil^iperidin-4-ilamino)-7H^^ 4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1057), ^ N-{2,4-Difluoro-3-[4-(2-metoxi-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1058), N-{3-[4-(2-Dimetilamino-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1059), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-15 carbonil]-fenil}-amida (P-1060), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-2014), y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad de los compuestos contemplados en este documento, el compuesto se 2Q selecciona del grupo que consiste en: N-[3-(4-Ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1011 ), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro^iran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}- 4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1013), 25 N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometíl- bencenosulfonamida (P-1020), N-[3-(4-Etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1024), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorom bencenosulfonamida (P-1026), N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1031), N-[2,4-Difluoro-3-(4-propilamino-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trffl bencenosulfonamida (P-1032), N-[3-(4-Ciclopentilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1035), N-[2,4-Difluoro-3-(4-fenilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1037), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1039), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(2-hidroxi-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1043), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]piriinidin-5-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida (P-1044), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-propil-bencenosulfonamida (P-1046), N-[3-(4-Dimetilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1049), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1050), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1052), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-propil-bencenosulfonamida (P-1056), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(1-metil-1 H^irazol-4-ilamino)-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboni fenil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1062), N-{3-[4-(1 -Etil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil^ 4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1063), 4-Ciano-N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]- bencenosulfonamida (P-1108), 5 N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboriil)-fenil]-4- difluorometoxi-bencenosulfonamida (P-1110), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirro!o[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3- difluorometoxi-bencenosulfonamida (P-1119), ácido 1-Metil-1 H-pirazol-4-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-^ d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1121 ), y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad de los compuestos contemplados en este documento, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-15 difluoro-fenil]-amida (P-1041 ), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil]-fenil}-amida (P-1060), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5- carbonil]-fenil}-amida (P-1065), 2Q N-{2,4-Difluoro-3-[4-(4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-carbonil]-fenil}-2,5- difluoro-bencenosulfonamida (P-1069), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(naftalen-1 -ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-carbonil]-fenil}-amida (P-1072), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-25 bencenosulfonamida (P-1073), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-bencilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4- difluoro-fenil]-amida (P-1074), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-propilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbon¡l)-fenil]-amida (P-1075), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbon¡l]-fenil}-amida (P-1077), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil]-fenil}-amida (P-1078), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1079), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-ciclopentilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4- difluoro-fenil]-amida (P-1081 ), Q Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro- fenil]-amida (P-1082), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(3-dimetilamino-fenilamino)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-5- carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1083), {3-[4-(3-cloro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-arnida del 5 ácido propano-1 -sulfónico (P-1084), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-metoxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-carbonil]-fenil}-amida (P-1085), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(2-metoxi-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-carbonil]-fenil}-amida (P-1086), Q Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(4-cloro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]- 2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1087), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-5- carbonil)-fenil]-amida (P-1088), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-5 d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1089), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1090), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-trifluorometil-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1091 ), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-m-tolilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1092), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-p-tolilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1093), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1094), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(1 -etil-piperidin-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1095), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1096), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(1 -etil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1099), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1100), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(2-fluoro-4-metoxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1101 ), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-¡lam¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1102), N-[3-(4-Ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1103), N-[3-(4-Cidopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1104), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-fluoro-5-metoxi-piridin-2-ilamino)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1105), N-[3-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1107), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-1111), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3-fluoro-bencenosulfonamida (P-1115), Ácido Piperidin-1-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1122), ácido 2- etil-propano-1-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1126), Ácido piridin-3-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1132), Ácido propano-1-sulfónico {3-[4-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1134), N-[3-(4-Bencilamino-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1135), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(piridin-3-ilamino)-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonilJ-fenil}-2,5 difluoro-bencenosulfonamida (P-1136), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-feni difluoro-bencenosulfonamida (P-1137), N-[3-(4-Etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenit]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1138), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(3-metoxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1139), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1140), N-[2,4-Difluoro-3-(4-m-tolilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1141), N-{3-[4-(1 -Etil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1142), N-{3-[4-(1 ,3-Dimetil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbon fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1143), N-[3-(4-Bencilamino-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1144), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1145), N-{3-t4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2-fluoro-bencenosulfonam ida (P-1146), N-[3-(4-Ciclopentilamino-7H-pirrolot2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro bencenosulfonamida (P-1147), N-[3-(4-Etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1148), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(3-metoxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-^^ fluoro-bencenosulfonamida (P-1149), N-{2,4 ifluoro-3-[4-(2-metoxi-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-^ bencenosulfonamida (P-1150), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1151), N-[2,4 ifluoro-3-(4-m-tolilarnino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1152), N-{3-[4-(1-Etil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo£ 2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1153), N-{3-[4-(1 ,3-Dimetil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1154), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(1 H-indazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1157), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1158), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(4-hidroxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-carbonil]-fenil}-amida (P-1159), metil éster del ácido 4-{5-[2,6-Difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino}-benzoico (P-1162), Ácido propano-1-sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[3-(5-metil-tetrazol-1 -il)-fenilamino]-7H-5 pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1171 ), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzoimidazol-5- ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1177), Ácido propano-1-sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenilamino]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-anriida (P-1179), y ^ cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad de los compuestos contemplados en este documento, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: N-{2,4-Difluoro-3-[4-(4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2,5- difluoro-bencenosulfonamida (P-1069), 15 N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro- bencenosulfonamida (P-1073), N-[3-(4-Ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro- bencenosulfonamida (P-1103), N-[3-(4-Ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluo 2Q bencenosulfonamida (P-1104), N-[3-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-1107), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-1111), 25 N-[3-(4-Bencilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-1135), N-{2,4 ifluoro-3-[4-(piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-5-carbonil]-fenil}-2,5- difluoro-bencenosulfonamida (P-1136), N-{3-[4-(C¡clopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbon¡l]-2,4-difluoro-feni difluoro-bencenosulfonamida (P-1137), N-[3-(4-Et¡lamino-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-5-carbonil)-2,4-difluoro-fen¡l]-2,5-di^ bencenosulfonamida (P-1138), 5 N-{2,4-Difluoro-3-[4-(3-metoxi-fenilamino)-7H-p¡rrolo[2,3 l]pirim¡din-5-carbonil]-fenil}-^ difluoro-bencenosulfonamida (P-1139), N-[2,4-D¡fluoro-3-(4-¡sobutilam¡no-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-1140), N-[2,4-Difluoro-3-(4-m-tolilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-^ bencenosulfonamida (P-1141 ), N-{3-[4-(1-Etil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fen 2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1142), N-{3-[4-(1 ,3-Dimetil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-d fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1143), 15 N-[3-(4-Bencilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro- bencenosulfonamida (P-1144), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(pir¡din-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2-fluoro- bencenosulfonamida (P-1145), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2-2Q fluoro-bencenosulfonamida (P-1146), N-[3-(4-Ciclopentilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro- bencenosulfonamida (P-1147), N-[3-(4-Etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro- bencenosulfonamida (P-1148), 25 N-{2,4-Difluoro-3-[4-(3-metoxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2>3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2- fluoro-bencenosulfonamida (P-1149), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(2-metoxi-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2-fluoro^ bencenosulfonamida (P-1150), N-[2,4-Difluoro-3-(4-ísobut¡lamino-7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡midin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro- bencenosulfonámida (P-1151 ), N-[214-D¡fluoro-3-(4-m-tol¡lamino-7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-5-carbon¡l)-fenil]-2-fluoro- bencenosulfonamida (P-1152), 5 N-{3-[4-(1 -Etil-1 H^irazol-4-ilamino)-7H^irro^ 2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1153), N-{3-[4-(1 ,3-Dimet¡l-1 H-pirazol-4-ilam¡no)-7H^irrolo[2,3-d]pir¡midin-5-carbonil]-2,4-difl fenil}-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1154), y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
^ En una modalidad de los compuestos contemplados en este documento, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: N-{2,4-Difluoro-3-[4-(4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2,5- difluoro-bencenosulfonamida (P-1069), N-[3-(4-C¡clopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-dif1uoro 15 bencenosulfonamida (P-1104), N-[3-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-1107), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isoprop¡lamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-1111 ), 2Q N-[3-(4-Bencilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-1135), N-{2,4-D¡fluoro-3-[4-(piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-carbonil]-fenil}-2,5- difluoro-bencenosulfonamida (P-1136), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-25 difluoro-bencenosulfonamida (P-1137), N-[3-(4-Etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-1138), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(3-metoxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2,5- difluoro-bencenosulfonamida (P-1139), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1140), N-[2,4-Difluoro-3-(4-m-tolilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1141), N-{3-[4-(1-Etil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-dlfluoro-bencenosulfonamida (P-1142), N-{3-[4-( 1 ,3-Dimetil- 1 H-pirazol-4-ilam ino)-7H-pirrolo[2, 3-d]pirim idin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1143), y cualquier sal, profármaco, tautómero, o estereoisómero de los mismos.
En una modalidad de los compuestos contemplados en este documento, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: Ácido propano-1-sulfónico [3-(4-cloro-5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2001 ), Ácido propano-1-sulfónico [3-(4-cloro-5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2002), Ácido propano-1-sulfónico [3-(4-ciano-5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2003), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-cloro-5-ciano-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2004), Ácido propano-1-sulfónico [3-(5-ciano-4-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbon¡l)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2005), Ácido propano-1-sulfónico [3-(5-cloro-4-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2006), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(5-cloro-4-ciano-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2007), Ácido propano-1-sulfónico [3-(5-cloro-4-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2008), N-[3-(4-Ciano-5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbcnil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-2009), N-[3-(5-Cloro-4-ciano-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-2010), N-[3-(5-Cloro-4-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorom bencenosulfonamida (P-2011), N-[2,4-Difluoro-3-(5-fluoro-4-iodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-2025), N-[3-(4-Cloro-5-ciano-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-^ bencenosulfonamida (P-2026), N-[3-(5-Cloro-4-iodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-2027), N-[3-(4-Cloro-5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-2028), 5 N-[3-(4-Cloro-5-hidroximetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5- difluoro-bencenosulfonamida (P-2029), N-[2,4-Difluoro-3-(4 'odo-5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-2030), y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Q En un cuarto aspecto, se proporcionan compuestos en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluoromet¡l- bencenosulfonamida (P-1001), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-5 fenil]-amida (P-1002), ácido 2-Metil-propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimldin-5- carboníl)-fenil]-amida (P-1003), ácido 2-Metil-propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-fenil]-amida (P-1004), N-[2^-Difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-propil- bencenosulfonamida (P-1005), N-[3-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1006), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-5-carbonil)-fenil]-4-propil- bencenosulfonamida (P-1007), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-etil- bencenosulfonamida (P-1008), l u N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-isopropil- bencenosulfonamida (P-1009), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-isopropi bencenosulfonamida (P-1010), N-[2,4-Difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-5 bencenosulfonamida (P-1012), Ácido propano-1-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)- fenil]-amida (P-1014), N-[2,4Oifluoro-3-(4-isobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil^ bencenosulfonamida (P-1015), 0 N-[3-(4-Cloro-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1016), ácido 6-Metoxi-piridin-3-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-fenil]-amida (P-1018), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-etil-5 bencenosulfonamida (P-1019), N-{2,4 ifluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-feni trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1021 ), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)- fenil]-amida (P-1022), N-[3-(4-Ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1023), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metox¡-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-5-carbonil)-fen¡l]-3,5-d¡metil-bencenosulfonamida (P-1025), N-[2,4-D¡fluoro-3-(4-met¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-carbonil)-fen¡l]-3,5-dimetil-bencenosulfonamida (P-1027), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1028), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1029), N-[2,4-Difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-5-carbonil)-feníl]-4-propíl-bencenosulfonamida (P-1030), Ácido propano-1-sulfónico [3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-1033), N-[3-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida (P-1034), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida (P-1036), N-[3-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida (P-1038), N-[3-(4-Ciclopropilmetoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1053), N-[2,4-Difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1070), N-[3-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1071 ), N-[3-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-1107), N-[3-(4-Ciclopropilmetoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,^ difluoro-bencenosulfonamida (P-1181), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropil-7H-pirrolo[2)3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-5 bencenosulfonamida (P-1182), N-[2,4-Difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-1183), N-[3-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-1184), ^ Ácido propano-1-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- carbonil)-fenil]-amida (P-2015), N-[2,4-Difluoro-3-(4-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-trifluorometi bencenosulfonamida (P-2016), N-[2,4-Difluoro-3-(4-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-15 bencenosulfonamida (P-2017), y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad del cuarto aspecto, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-2Q bencenosulfonamida (P-1001), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-propil- bencenosulfonamida (P-1005), N-[3-(4-Etox¡-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluoromet¡l- bencenosulfonamida (P-1006), 25 N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-propil- bencenosulfonamida (P-1007), N-[2,4 ifluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1012), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)- fenil]-amida (P-1014), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimi bencenosulfonamida (P-1015), 5 N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1028), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1029), N-[3-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-propil-^ bencenosulfonamida (P-1034), N-[3-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-propil- bencenosulfonamida (P-1038), N-[3-(4-Ciclopropilmetoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1053), 15 N-[2,4-Difluoro-3-{4-trif1uorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil] bencenosúlfonamida (P-2016), y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad del cuarto aspecto, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 2Q N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1001 ), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-propil- bencenosulfonamida (P-1005), N-[3-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-25 bencenosulfonamida (P-1006), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-propil- bencenosulfonamida (P-1007), N-[2,4-Difluoro-3-(4-h¡droxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1012), N-[2,4-Difluoro-3-(4^'sobutoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1028), y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad del cuarto aspecto, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-5-carbonil)-fenil]-4-isopropil- bencenosulfonamida (P-1009), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-? ? bencenosulfonamida (P-1015), N-[3-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1016), N-{2,4 ifluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-feni trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1021), 5 N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-tr^ bencenosulfonamida (P-1029), Ácido propano-1-sulfónico [3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro- fenil]-amida (P-1033), N-[3-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-propil- 0 bencenosulfonamida (P-1038), y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad del cuarto aspecto, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)- 5 fenil]-amida (P-1022), N-[2,4-Difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro- bencenosulfonamida (P-1070), N-[3-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro- bencenosulfonamida (P-1071 ), N-[3-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1107), N-[3-(4-Ciclopropilmetoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1181 ), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1182), y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad de cualquiera de los aspectos y modalidades anteriores, el compuesto incluye cualquier profármaco del mismo.
En una modalidad de cualquiera de los aspectos y modalidades anteriores, el compuesto incluye cualquier tautómero del mismo.
En una modalidad de cualquiera de los aspectos y modalidades anteriores, el compuesto incluye cualquier estereoisómero del mismo.
En una modalidad de cualquiera de los aspectos y modalidades anteriores, el compuesto incluye cualquier formulación farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad de cualquiera de los aspectos y modalidades anteriores, el compuesto incluye cualquier conjugado del mismo.
En una modalidad de cualquiera de los aspectos y modalidades anteriores, el compuesto incluye cualquier derivado del mismo.
En una modalidad de cualquiera de los aspectos y modalidades anteriores, el compuesto incluye cualquier forma del mismo.
Con respecto a los compuestos descritos en este documento, a menos que se indique claramente lo contrario, la especificación de un compuesto o grupo de compuestos incluye sales de tales compuestos (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables), formulaciones de tales compuestos (incluyendo formulaciones farmacéuticamente aceptables), conjugados de los mismos, derivados de los mismos, formas de los mismos, profármacos de los mismos, y todos los estereoisómeros de los mismos. En referencia a las composiciones, kits, métodos de uso, etc. de los compuestos como se describe en este documento, es decir, compuestos de la invención, se entiende (a menos que se indique de otra manera) que un compuesto como se describe en este documento incluye compuestos de la Fórmula I incluyendo todas las sub-modalidades de los mismos, compuestos de la Fórmula II incluyendo todas las sub-modalidades de los mismos, y compuestos como se listan en el tercer aspecto anterior, incluyendo todas las sub-modalidades de los mismos.
En un quinto aspecto, se proporcionan métodos para tratar cualquier enfermedad o padecimiento mediado por la proteína cinasa Raf en un sujeto animal en necesidad de ello, en donde el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno cualquiera o más compuestos como se describe en este documento. En ciertas modalidades, el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno cualquiera o más compuestos como se describe en este documento en combinación con una o más de otras terapias para la enfermedad o padecimiento.
En un sexto aspecto, se proporcionan métodos para tratar cualquier enfermedad o padecimiento mediado por la proteína cinasa B-Raf, incluyendo cualquier enfermedad o padecimiento mediado por la cinasa mutante de B-Raf, en un sujeto animal en necesidad de ello, en donde el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno cualquiera o más compuestos como se describe en este documento. En ciertas modalidades, el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno cualquiera o más compuestos como se describe en este documento en combinación con una o más de otras terapias para la enfermedad o padecimiento.
En un séptimo aspecto, se proporcionan métodos para tratar cualquier enfermedad o padecimiento mediado por la proteína cinasa mutante B-Raf V600E en un sujeto animal en necesidad de ello, en donde el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno cualquiera o más compuestos como se describe en este documento. En ciertas modalidades, el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno cualquiera o más compuestos como se describe en este documento en combinación con una o más de otras terapias para la enfermedad o padecimiento.
En un octavo aspecto, se proporcionan métodos para tratar cualquier enfermedad o padecimiento mediado por la proteína cinasa c-Raf-1 , incluyendo cualquier enfermedad o padecimiento mediado por la cinasa muíante de c-Raf-1 , en un sujeto animal en necesidad de ello, en donde el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno cualquiera o más compuestos como se describe en este documento. En ciertas modalidades, el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno cualquiera o más compuestos como se describe en este documento en combinación con una o más de otras terapias para la enfermedad o padecimiento.
En un noveno aspecto, un compuesto como se describe en este documento es un inhibidor ^ de Raf cinasa y tiene una IC50 de menos de 500 n , menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa Raf. En algunas modalidades, un compuesto como se describe en este documento tendrá una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM con respecto a B-5 Raf, c-Raf-1 , o muíante B-Raf V600E. En algunas modalidades, un compuesto como se describe en este documento inhibirá de manera selectiva una o más cinasas Raf en relación con una o más cinasas no Raf diferentes. En algunas modalidades, un compuesto como se describe en este documento inhibirá de manera selectiva una cinasa Raf en relación con una o más cinasas Raf diferentes. En algunas modalidades, el compuesto como se describe en este documento inhibirá Q de manera selectiva una mutación de la cinasa Raf en relación con la cinasa tipo silvestre, por ejemplo mutante B-Raf V600E en relación con B-Raf lipo silvestre.
En un décimo aspecto, un compuesto como se describe en este documento es un inhibidor de B-Raf V600E y tiene una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un 5 ensayo generalmente aceplado de actividad de cinasa mutante B-Raf V600E. En algunas modalidades, el compuesto es selectivo en relación con otras proteína cinasas, de tal modo que la relación de IC50 para otra cinasa valorada de manera comparable, dividida entre la IC50 para la cinasa mutante B-Raf V600E es >10, también >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100, en donde la otra proteína cinasa incluye, pero no se limita a, CSK, cinasa del receptor de insulina, AMPK, PDGFR o VEGFR. En algunas modalidades, el compuesto también es selectivo en relación con una o más cinasas Raf diferentes de tal modo que la relación de IC50 para otra cinasa Raf valorada de manera comparable, dividida entre la IC50 para la cinasa mutante B-Raf V600E es >10, también >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100.
En un décimo primer aspecto, un compuesto como se describe en este documento es un inhibidor de c-Raf-1 y tiene una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa c-Raf-1. En algunas modalidades, el compuesto es selectivo en relación con otras proteína cinasas, de tal modo que la relación de IC50 para otra cinasa valorada de manera comparable, dividida entre la IC50 para la c-Raf-1 es >10, también >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100, en donde la otra proteína cinasa incluye, pero no se limita a, CSK, cinasa del receptor de insulina, AMPK, PDGFR o VEGFR. En algunas modalidades, el compuesto también es selectivo en relación con una o más cinasas Raf diferentes de tal modo que la relación de IC5o para otra cinasa Raf valorada de manera comparable, dividida entre la IC50 para la cinasa c-Raf-1 es >10, también >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100. En algunas modalidades, un inhibidor de c-Raf-1 es selectivo en relación con por lo menos B-Raf y B-Raf V600E. En una modalidad, el inhibidor de c-Raf-1 es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida (P-1009), N-[3-(4-Cidopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1011 ), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fen 4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1013), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil^ bencenosulfonamida (P-1015), N-[3-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1016), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorornetil-bencenosulfonamida (P-1020), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1021), N-[3-(4-Etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1024), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metilamino-7H^irrolo[2 -d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometi bencenosulfonamida (P-1026), N-[2,4 ifluoro-3-(4-isobutoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluoromet bencenosulfonamida (P-1028), N-[2,4 ifluoro-3-(4-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorome bencenosulfonamida (P-1029), N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1031), N-[2,4 ifluoro-3-(4-propilamino-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4 rifluorometil-bencenosulfonamida (P-1032), N-[3-(4-Ciclopentilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1035), N-[2,4 ifluoro-3-(4-fenilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1037), N-[3-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida (P-1038), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1039), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(2-hidroxi- etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1043), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidiri-5-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida (P-1044), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-7^ 4-propil-bencenosulfonamida (P-1046), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1047), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-fenilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1048), N-[3-(4-Dimetilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-t^ bencenosulfonamida (P-1049), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1050), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirroto^^ trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1052), N-{2,4 ifluoro-3-[4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-propil^ bencenosulfonamida (P-1056), N-{2,4 ifluoro-3-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1062), N-{3-[4-(1 -Etil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1063), 4-Ciano-N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida (P-1108), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-difluorometoxi-bencenosulfonamida (P-1110), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3-difluorometoxi-bencenosulfonamida (P-1119), ácido 1-Metil-1 H-pirazol-4-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1121), N-[3-(4-Ciano-5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-tr¡fluorom bencenosulfonamida (P-2009), N-[3-(5-Cloro-4-ciano-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorom bencenosulfonamida (P-2010), N-[2,4-Difluoro-3-(4-trifluorometil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida (P-2017), y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, el inhibidor de c-Raf-1 es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: N-[3-(4-Ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1011), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro-piYan-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1013), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1015), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometi bencenosulfonamida (P-1020), N-[3-(4-Etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1024), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1026), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1028), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1029), N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1031 ), N-[2,4-D¡fluoro-3-(4^rop¡lamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-íenil]-4-trifluoromet¡^ bencenosulfonamida (P-1032), N-[3-(4-Ciclopentilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-5 trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1035), N-[2,4-Difluoro-3-(4-fenilamino-7H^irrolo[2,3-d]pinmidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1037), N-[3-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difIuoro-fenil]-4-propil- bencenosulfonamida (P-1038), ^ N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1039), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(2-hidroxi-etilamino)-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1043), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-isopropil-15 bencenosulfonamida (P-1044), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}- 4-propil-bencenosulfonamida (P-1046), N-[3-(4-Dimetilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1049), 2Q N-{2,4-Difluoro-3-[4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1050), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1052), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-propil-25 bencenosulfonamida (P-1056), N-[3-(5-Cloro-4-ciano-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-2010), y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, el inhibidor de c-Raf-1 es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: N-[3-(4-Ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1011 ), 5 N-{2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil^ 4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1013), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometi bencenosulfonamida (P-1020), N-[3-(4-Etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-^ bencenosulfonamida (P-1024), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1026), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1028), 15 N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1031), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isoprop¡lamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1039), y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2Q En un décimo segundo aspecto, un compuesto como se describe en este documento es un pan inhibidor de Raf , es decir, inhibe cada una de cinasa mutante B-Raf V600E, cinasa B-Raf y cinasa c-Raf-1 , con una IC50 de menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en cada uno de un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa mutante B-Raf V600E, ensayo de actividad de 25 cinasa B-Raf, y ensayo de actividad de cinasa c-Raf-1. En algunas modalidades, los compuestos son efectivamente igual de potentes sobre cada una de B-Raf V600E, B-Raf y c-Raf-1 , es decir, la relación de IC50 para cualquiera de B-Raf V600E, B-Raf y c-Raf-1 dividida entre la IC50 para cualquier otra de B-Raf V600E, B-Raf y c-Raf-1 (por ejemplo, IC50 de B-Raf dividida entre IC50 de B-Raf V600E) se encuentra en el intervalo de 10 a 0.1 , también 5 a 0.2. En algunas modalidades, el compuesto es selectivo en relación con otras proteína cinasas, de tal modo que la relación de IC50 para otra cinasa valorada de manera comparable, dividida entre la IC50 para cualquiera de B-Raf V600E, B-Raf y c-Raf-1 es >10, también >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100, en donde la otra proteína cinasa incluye, pero no se limita a, CSK, cinasa del receptor de insulina, AMPK, PDGFR o VEGFR. En una modalidad, el pan inhibidor de Raf es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: Ácido propano-1-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1022), N-[2,4-Difluoro-3-(4^ropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirim^ bencenosulfonamida (P-1032), N-[3-(4-Ciclopentilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1035), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1039), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbon¡l)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-1041 ), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida (P-1042), Ácido propano-1-sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pírimidin-5-carbonil]-fenil}-am¡da (P-1047), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-fenilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1048), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(oxetan-3-ilamino)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1050), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1051), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1052), N-{2^-Difluoro-3-[4-(tetrahidro-furan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}- 4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1054), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-f4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1060), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(1-rrietil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1062), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5- carbonil]-fenil}-amida (P-1065), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(4-fluoro-fenilamino)-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2 difluoro-bencenosulfonamida (P-1069), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(naftalen-1-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1072), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1073), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-bencilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-1074), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-propilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1075), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fen¡l}-amida (P-1077), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1078), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1079), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-ciclopentilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-1081), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro- fenil]-amida (P-1082), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(3-dimetilamino-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1083), {3-[4-(3-cloro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1 -sulfónico (P-1084), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-metoxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1085), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(2-metoxi-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1086), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(4-cloro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]- 2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1087), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1088), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1089), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1090), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-trifluorometil-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1091 ), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-m-tolilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1092), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-p-tolilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1093), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1094), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(1-etil-piperidin-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1095), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1096), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(1-etil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1099), Ácido propano-1-sulfónico {3-[4-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1100), Ácido propano-1-sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(2-fluoro-4-metoxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1101), Ácido propano-1-sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1102), N-[3-(4-Ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fl bencenosulfonamida (P-1103), N-[3-(4-Ciclopropilamino-7H-pirrolo[213-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-drfluoro-fenil]-2,5-diflu bencenosulfonamida (P-1104), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-fluoro-5-metoxi-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1105), N-[3-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1107), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1111), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3-fluoro-bencenosulfonamida (P-1115), Ácido Piperidin- -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1122), ácido 2-Metil-propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1126), Ácido piridin-3-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1132), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1134), N-[3-(4-Bencilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1135), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1136), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1137), N-[3-(4-Etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1138), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(3-metoxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-feni difluoro-bencenosulfonamida (P-1139), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1140), N-[2,4-Difluoro-3-(4-m-tolilamino-7l-l-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1141), N-{3-[4-(1 -Etil-1 H^irazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1142), N-{3-[4-(1 ,3-Dimetil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-p^ fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1143), N-[3-(4-Bencilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1144), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1145), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1146), N-[3-(4-Ciclopentilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1147), N-[3-(4-Etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro- bencenosulfonamida (P-1148), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(3-metoxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]piriiTiidin-5-carbonil]-fenil}-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1149), N 2,4-Difluoro-3-[4-(2-metoxi-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1150), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1151 ), N-[2,4-Difluoro-3-(4-m-tolilamino-7H-pirrolot2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1152), N-{3-[4-(1 -EtiM H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-^^ 2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1153), N-{3-[4-(1 ,3-Dimetil-1 H^irazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-dlfluoro-fenil}-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1154), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(1 H-indazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1157), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-( H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1158), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(4-hldroxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1159), metil éster del ácido 4-{5-[2,6-Difluoro-3-(propano-1 -sulfonilamino)-benzoil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}-benzoico (P-1162), Ácido propano-1 -sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[3-(5-metil-tetrazol-1 -il)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1171 ), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzoimldazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1177), Ácido propano-1 -sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[3-(5-metil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1179), N-[3-(4-Ciclopropilmetoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5- difluoro-bencenosulfonamida (P-1181 ), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirirnidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1182), Ácido propano-1-sulfónico [3-(4-cloro-5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2001), Ácido propano-1 -sulfonico [3-(4-cloro-5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2002), Ácido propano-1-sulfónico [3-(4-ciano-5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2003), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-cloro-5-ciano-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2004), Ácido propano-1-sulfónico [3-(5-ciano-4-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2005), Ácido propano-1-sulfónico [3-(5-cloro-4-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2006), Ácido propano-1-sulfónico [3-(5-cloro-4-ciano-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2007), Ácido propano-1-sulfónico [3-(5-cloro-4-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2008), N-[3-(4-Ciano-5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbo bencenosulfonamida (P-2009), N-[3-(5-Cloro-4-ciano-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-2010), Ácido propano-1-sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida (P-2013), y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, el pan inhibidor de Raf es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-1041 ), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida (P-1042), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1051), N-{2,4-D¡fluoro-3-[4-(tetrahidro-furan-3-ilamino)-7^ 4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1054), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1060), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-cloro-5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2001 ), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-cloro-5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2002), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-ciano-5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2003), Ácido propano- -sulfónico [3-(4-cloro-5-ciano-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2004), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(5-ciano-4-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2005), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(5-cloro-4-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2006), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(5-cloro-4-ciano-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2007), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(5-cloro-4-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2008), y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, el pan inhibidor de Raf es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: N-[2,4-Difluoro-3-(4-propilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirim^ bencenosulfonamida (P-1032), N-[3-(4-Ciclopentilamino-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-5 trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1035), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1039), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4- difluoro-fenil]-amida (P-1041), ^ N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-etH bencenosulfonamida (P-1042), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1050), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-4-15 trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1052), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro-furan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-feni^ 4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1054), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil]-fenil}-amida (P-1060), 2Q N-[3-(5-Cloro-4-ciano-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-2010), y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, el pan inhibidor de Raf es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 25 Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4- difluoro-fenil]-amida (P-1041 ), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-cloro-5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4- difluoro-fenilj-amida (P-2001), Ácido propano-1-sulfónico [3-(4-cloro-5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2002), Ácido propano-1-sulfónico [3-(4-ciano-5-fluoro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2003), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(5-ciano-4-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2005), Ácido propano-1-sulfónico [3-(5-cloro-4-ciano-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2007), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(5-cloro-4-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2008), y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, el pan inhibidor de Raf es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: N-{2,4-Difluoro-3-[4-(4-fluoro-fenilamino)-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1069), N-[3-(4-Cidopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1104), N-[3-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1107), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1111), N-[3-(4-Bencilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1135), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(piridin-3-ilamino)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1136), N-{3-[4-(C¡clopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1137), N-[3-(4-Etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-1138), N^2,4-Difluoro-3-[4-(3-metoxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fen difluoro-bencenosulfonamida (P-1139), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1140), N-[2,4-Difluoro-3-(4-m-tolilamino-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluor^ bencenosulfonamida (P-1141), N-{3-[4-(1-Etil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,^ 2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1142), N-{3-[4-(1 ,3-Dimetil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H^ fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1143), N-[3-(4-Ciclopropilmetoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1181), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1182), y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, el pan inhibidor de Raf es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: N-[2,4-Difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1070), N-[3-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1071), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1073), N-[3-(4-Ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1103), N-[3-(4-Bencilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1144), N 2,4 ifluoro-3-[4-(piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbon bencenosulfonamida (P-1145), N-{3-[4-(Ciclopropilmet¡l-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-5-carbon¡l]-2,4-difluoro-fen¡l}-^ fluoro-bencenosulfonamida (P-1146), N-[3-(4-Ciclopentilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin^ bencenosulfonamida (P-1147), N-[3-(4-Etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1148), N-{2,4-D¡fluoro-3-[4-(3-metox¡-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fen¡l}-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1149), N-{2,4-D¡fluoro-3-[4-(2-metox¡-etilam¡no)-7H^¡rro^ bencenosulfonamida (P-1150), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1151), N-[2,4-Difluoro-3-(4-m-tolilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1152), N-{3-[4-(1-Etil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-feni 2-fluoro-bencenosulfonam ida ( P-1153), N-{3-[4-(1 ,3-D¡metil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pinmidin-5-carbonil]-2,4-difl fenil}-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1154), y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En un décimo tercer aspecto, se proporcionan composiciones que incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de uno cualquiera o más compuestos como se describe en este documento, y por lo menos un portador, excipiente, y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, incluyendo combinaciones de dos cualesquiera o más compuestos como se describe en este documento. La composición además puede incluir una pluralidad de diferentes compuestos farmacológicamente activos, los cuales pueden incluir una pluralidad de compuestos, como se describe en este documento. En ciertas modalidades, la composición puede incluir uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento, en conjunto con uno o más compuestos que son terapéuticamente efectivos para la misma indicación de enfermedad. En una modalidad, la composición incluye uno cualquiera o más compuestos como se describe en este documento, en conjunto con uno o más compuestos que son terapéuticamente efectivos para la misma indicación de enfermedad, en donde los compuestos tienen un efecto sinérgico sobre la indicación de enfermedad. En una modalidad, la composición incluye uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento, efectivos para tratar un cáncer y uno o más compuestos diferentes que son efectivos para tratar el mismo cáncer, en donde además los compuestos son sinérgicamente efectivos para tratar el cáncer.
En un décimo cuarto aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por una o más cinasas Raf (incluyendo cinasas A-Raf, B-Raf, y c-Raf-1 ), incluyendo mutaciones de las mismas, en un sujeto en necesidad de ello al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye cualquiera o más compuestos como se describe en este documento. En una modalidad, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por una o más cinasas Raf, incluyendo mutaciones de las mismas, al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye cualquiera o más compuestos como se describe en este documento en combinación con una o más terapias adecuadas diferentes para tratar la enfermedad.
En un décimo quinto aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o condición mediado por cinasa A-Raf, incluyendo cualquier mutación de la misma, en un sujeto en necesidad de ello al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye cualquiera o más compuestos como se describe en este documento. En una modalidad, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por una cinasa A-Raf, incluyendo cualquier mutación de la misma, al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye cualquiera o más compuestos como se describe en este documento en combinación con una o más terapias adecuadas diferentes para tratar la enfermedad.
En un décimo sexto aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o condición mediado por cinasa B-Raf, incluyendo cualquier mutación de la misma, en un sujeto en necesidad de ello al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye cualquiera o más compuestos como se describe en este documento. En una modalidad, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por una cinasa B-Raf, incluyendo cualquier mutación de la misma, al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye cualquiera o más compuestos como se describe en este documento en combinación con una o más terapias adecuadas diferentes para tratar la enfermedad.
En un décimo séptimo aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por la cinasa mutante B-Raf V600E, en un sujeto en necesidad de ello al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye cualquiera o más compuestos como se describe en este documento. En una modalidad, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por una cinasa mutante B-Raf V600E, al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye cualquiera o más compuestos como se describe en este documento en combinación con una o más terapias adecuadas diferentes para tratar la enfermedad. En una modalidad, la invención proporciona métodos para tratar un cáncer mediado por la mutante B-Raf V600E al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye cualquiera o más compuestos como se describe en este documento. En una modalidad, la invención proporciona métodos para tratar un cáncer mediado por la mutante B-Raf V600E al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye cualquiera o más compuestos como se describe en este documento en combinación con una o más terapias anti cáncer adecuadas, tal como uno o más fármacos quimioterapéuticos.
En un décimo octavo aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o condición mediado por cinasa c-Raf-1 , incluyendo cualquier mutación de la misma, en un sujeto en necesidad de ello al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye cualquiera o más compuestos como se describe en este documento. En una modalidad, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por una cinasa c-Raf-1 , incluyendo cualquier mutación de la misma, al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye cualquiera o más compuestos como se describe en este documento en combinación con una o más terapias adecuadas diferentes para tratar la enfermedad.
En un décimo noveno aspecto, la invención proporciona un método para tratar un cáncer en un sujeto en necesidad de ello al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye cualquiera o más compuestos como se describe en este documento. ] En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar un cáncer en un sujeto en necesidad de ello, al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento, en combinación con una o más terapias o procedimientos médicos diferentes, efectivos para tratar el cáncer. Otras terapias o procedimientos médicos incluyen terapia anti cáncer adecuada (por ejemplo, terapia farmacológica, terapia con vacunas, terapia génica, terapia fotodinámica) o procedimiento médico (por ejemplo, cirugía, tratamiento con radiación, calefacción hipertérmica, trasplante de médula ósea o células madre). En una modalidad, la o las terapias anti cáncer o procedimientos . médicos adecuados se seleccionan del tratamiento con un agente quimioterapéutico (por ejemplo, fármaco quimioterapéutico), tratamiento con radiación (por ejemplo, rayos x , rayos y, o haz de electrones, protones, neutrones, o partículas a), calefacción hipertérmica (por ejemplo, microondas, ultrasonido, por radiofrecuencia), Terapia con vacunas (por ejemplo, vacuna de carcinoma hepatocelular gen AFP, vacuna de vector adenoviral AFP, AG-858, vacuna alogénica de cáncer de mama con secreción de GM-CSF, vacunas peptídicas de células dendriticas), terapia génica (por ejemplo, vector Ad5CMV-p53, adenovector que codifica MDA7, adenovirus 5-factor de necrosis tumoral alfa), terapia fotodinámica (por ejemplo, ácido aminolevulínico, texaferina de lutecio), cirugía, o trasplante de médula ósea y células madre.
En un vigésimo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto y otro fármaco/agente, en donde el compuesto utilizado en la combinación incluye aquellos como se describe en este documento, por ejemplo, como se define en las reivindicaciones y describe en la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula Illa, Tabla I, o Tabla II.
La invención además proporciona un método para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa Raf en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto y otro fármaco o una sal, farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto utilizado en la combinación incluye aquellos como se describe en este documento, por ejemplo, como se define en las reivindicaciones y describe en la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula Illa, Tabla I, o Tabla II. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición para, o un método para, tratar un cáncer en un sujeto en necesidad de ello al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye cualquiera o más compuestos como se describe en este documento en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos adecuados. En una modalidad, el o los agentes quimioterapéuticos adecuados se seleccionan de un agente alquilante, incluyendo, pero sin limitarse a, adozelesina, altretamina, bendamustina, bizelesina, busulfano, carboplatina, carbocuona, carmofur, carmustina, clorambucil, cisplatina, ciclofosf amida, dacarbazina, estramustina, etoglucid, fotemustina, hepsulfamo, ifosfamida, improsulfano, irofulveno, lomustina, manosulfano, mecloretamina, melfalano, mitobronitol, nedaplatina, nimustina, oxaliplatina, piposulfano, prednimustina, procarbazina, ranimustina, satraplatina, semustina, estreptozocina, temozolomida, tiotepa, treosulfano, triazicuona, trietilenmelamina, tetranitrato de triplatina, trofosfamida, y uramustina; un antibiótico, incluyendo, pero sin limitarse a, aclarubicina, amrubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, elsamitrucina, epirubicina, idarubicina, menogaril, mitomicina, neocarzinostatina, pentostatina, pirarubicina, plicamicina, valrubicina, y zorubicina; un antimetabolito, incluyendo, pero sin limitarse a, aminopterina, azacitidina, azatioprina, capecitabina, cladribina, clofarabina, citarabina, decitabina, floxuridina, fludarabina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, raltitrexed, tegafur-uracilo, tioguanina, trimetoprim, trimetrexato, y vidarabina; una inmunoterapia, incluyendo, pero sin limitarse a, alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, galiximab, gemtuzumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, 90 Y ibritumomab tiuxetano, ipilimumab, y tremelimumab; una hormona o antagonista de hormonas, incluyendo, pero sin limitarse a, anastrozol, andrógenos, buserelina, dietilestilbestrol, exemestano, flutamida, fulvestrant, goserelina, idoxifeno, letrozol, leuprólido, magestrol, raloxifeno, tamoxifeno, y toremifeno; un taxano, incluyendo, pero sin limitarse a, DJ-927, docetaxel, TPI 287, larotaxel, ortataxel, paclitaxel, DHA-paclitaxel, y tesetaxel; un retinoide, incluyendo, pero sin limitarse a, alitretinoina, bexaroteno, fenretinida, isotretinoina, y tretinoina; un alcaloide, incluyendo, pero sin limitarse a, demecolcina, homoharringtonina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, y vinorelbina; un agente antiangiogénico, incluyendo, pero sin limitarse a, AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metoxiestradiol, lenalidomida, y talidomida; un inhibidor de topoisomerasa, incluyendo, pero sin limitarse a, amsacrina, belotecano, edotecarina, etopósido, fosfato de etopósido, exatecano, irinotecano (también metabolito activo SN-38 (7-etil-10-hidroxi-camptotecina)), lucantona, mitoxantrona, pixantrona, rubitecano, tenipósido, topotecano, y 9-aminocamptotecina; un inhibidor de cinasas, incluyendo, pero sin limitarse a, axitinib (AG 013736), dasatinib (BMS 354825), erlotinib, gefitinib, flavopiridol, mesilato de imatinib, lapatinib, difosfato de motesanib (A G 706), nilotinib (AMN107), seliciclib, sorafenib, malato de sunitinib, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-hidroxistaurosporina), y vatalanib; un inhibidor orientado de la transducción de señales incluyendo, pero sin limitarse a bortezomib, geldanamicina, y rapamicina; un modificador de respuestas biológicas, incluyendo, pero sin limitarse a, imiquimod, interferón-a, e interleucina-2; y otros quimioterapéuticos, incluyendo, pero sin limitarse a 3-AP (3-amino-2-carboxialdehído tiosemicarbazona), altrasentan, aminoglutetimida, anagrelida, asparaginasa, briostatina-1 , cilengitida, elesclomol, mesilato de eribulina (E7389), ixabepilona, lonidamina, masoprocol, mitoguanazona, oblimersen, sulindaco, testolactona, tiazofurina, inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, deforolimus), inhibidores de PI3K (por ejemplo, BEZ235, GDC-0941 , XL147, XL765), inhibidores de Cdk4 (por ejemplo, PD-332991 ), inhibidores de Akt, inhibidores de Hsp90 (por ejemplo, tanespimicina) e inhibidores de farnesiltransferasa (por ejemplo, tipifarnib). Preferentemente, el método para tratar un cáncer implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye uno cualquiera o más compuestos como se describe en este documento, en combinación con un agente quimioterapéutico seleccionado de capecitabina, 5-fluorouracilo, carboplatina, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatina, paclitaxel, SN-38, temozolomida, vinblastina, bevacizumab, cetuximab, interferón-a, interleucina-2, o erlotinib.
En un vigésimo primer aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad o padecimiento en un sujeto en necesidad de ello, al administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno cualquiera o más compuestos como se describe en este documento, un profármaco de tal compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto o profármaco, o una formulación farmacéuticamente aceptable de tal compuesto o profármaco. El compuesto puede estar solo o puede formar parte de una composición. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad o padecimiento en un sujeto, al administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno cualquiera o más compuestos, como se describe en este documento, un profármaco de tal compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto o profármaco, o una formulación farmacéuticamente aceptable de tal compuesto o profármaco en combinación con una o más terapias diferentes, adecuadas para la enfermedad o padecimiento.
En un vigésimo segundo aspecto, la invención proporciona kits que incluyen un compuesto o composición del mismo, como se describe en este documento. En algunas modalidades, el compuesto o composición se empaca, por ejemplo, en un vial, botella, frasco, el cual además puede empacarse, por ejemplo, dentro de una caja, envoltura, o bolsa; el compuesto o composición se aprueba por la Administración de Alimentos y Fármacos de E. U. o entidad reguladora similar para su administración a un mamífero, por ejemplo, un humano; el compuesto o composición se aprueba para su administración a un mamífero, por ejemplo, un humano, para una enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasas; el kit de la invención incluye instrucciones escritas para su uso y/u otra indicación de que el compuesto o composición es adecuada o se aprueba para su administración a un mamífero, por ejemplo, un humano, para una enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasas Raf; y el compuesto o composición se empaca en forma de dosis unitaria o dosis única, por ejemplo, pildoras, cápsulas, o similares de dosis única.
En aspectos y modalidades que implican el tratamiento de una enfermedad o padecimiento con cualquiera o más compuestos como se describe en este documento, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por A-Raf, mediado por B-Raf y/o mediado por c-Raf-1 en un sujeto en necesidad de ello (por ejemplo, un mamífero tal como un humano, otros primates, animales para deportes, animales de interés comercial tal como ganado, animales de granja tales como caballos, o mascotas tales como perros y gatos), por ejemplo, una enfermedad o padecimiento caracterizado por actividad anormal de A-Raf, B-Raf, y/o c-Raf-1 (por ejemplo, actividad de cinasa). En algunas modalidades, los métodos de la invención pueden implicar administrar al sujeto que adolece de o que está en riesgo de una enfermedad o padecimiento mediado por A-Raf, mediado por B-Raf y/o mediado por c-Raf-1 , una cantidad efectiva de cualquiera o más inhibidores de Raf como se describe en este documento. En una modalidad, la enfermedad mediada por A-Raf, mediada por B-Raf, y/o mediada por c-Raf-1 se selecciona del grupo que consiste en enfermedades neurológicas, incluyendo, pero sin limitarse a, demencia vascular, lesión en cabeza, lesión en médula espinal, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson, ataques y epilepsia; enfermedades neoplásicas incluyendo, pero sin limitarse a, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (por ejemplo, gastrointestinal, de hígado, conducto biliar (colangiocarcinoma), colorectal, pulmón, mama, pancreático, tiroideo, renal, ovárico, próstata), linfoma (por ejemplo, linfoma histiocítico) neurofibromatosis, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia, angiogénesis tumoral, tumores neuroendocrinos tales como cáncer de tiroides medular, carcinoide, cáncer de pulmón de células pequeñas, sarcoma de Kaposi, y feocromocitoma; dolor de origen neuropático o inflamatorio, incluyendo, pero sin limitarse a, dolor agudo, dolor crónico, dolor relacionado con cáncer, y migraña; enfermedades cardiovasculares incluyendo, pero sin limitarse a, falla cardiaca, apoplejía isquémica, hipertrofia cardiaca, trombosis (por ejemplo, síndromes de microangíopatía trombótica), ateroesclerosis, y lesión por reperfusión; inflamación y/o proliferación incluyendo, pero sin limitarse a, psoriasis, eczema, artritis y enfermedades y padecimientos autoinmunes, osteoartritls, endometriosis, cicatrización, restenosis vascular, trastornos fibróticos, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD); enfermedades por inmunodeficiencias, incluyendo, pero sin limitarse a, rechazo de transplantes de órganos, enfermedad injerto versus huésped, y sarcoma de Kaposi asociado con HIV; enfermedades renales, quísticas, o prostéticas, incluyendo, pero sin limitarse a, nefropatía diabética, enfermedad renal poliquística, nefroesclerosis, glomerulonefritis, híperplasia de próstata, enfermedad de hígado poliquístico, esclerosis tuberosa, enfermedad de Von Hippel Lindau, enfermedad renal medular quística, nefronoftisis, y fibrosis quística; trastornos metabólicos, incluyendo, pero sin limitarse a, obesidad; infección, incluyendo, pero sin limitarse a, Helicobacter pylori, virus de Hepatitis e Influenza, fiebre, HIV, y septicemia; enfermedades pulmonares incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS); enfermedades genéticas del desarrollo, incluyendo, pero sin limitarse a, síndrome de Noonan, síndrome de Costello, (síndrome faciocutaneoesquelético), síndrome LEOPARD, síndrome cardio-faciocutáneo (CFC), y anormalidades del síndrome de crestas neurales que provocan enfermedades cardiovasculares, esqueléticas, intestinales, de piel, cabello y endocrinas; y enfermedades asociadas con regeneración o degeneración muscular, incluyendo, pero sin limitarse a, sarcopenia, distrofias musculares (incluyendo, pero sin limitarse a, Distrofias de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, de Cintura Pélvica, Facioescapulohumeral, Miotónica, Oculofaríngea, Distal y Muscular Congénita), enfermedades de neuronas motoras (incluyendo, pero sin limitarse a, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal progresiva infantil, atrofia muscular espinal intermedia, atrofia muscular espinal juvenil, atrofia muscular bulbar espinal, y atrofia muscular espinal adulta), miopatías inflamatorias (incluyendo, pero sin limitarse a, dermatomiositis, polimiositis, y miositis por cuerpos de inclusión), enfermedades de la placa neuromuscular (incluyendo, pero sin limitarse a, miastenia grave, síndrome de Lambert-Eaton, y síndrome miasténico congénito), miopatías debido a anormalidades endocrinas (incluyendo, pero sin limitarse a, miopatía hipertiroidea y miopatía hipotiroidea) enfermedades de nervios periféricos (incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de Charcot Marie Tooth, enfermedad de Dejerine-Sottas, y ataxia de Friedreich), otras miopatías (incluyendo, pero sin limitarse a, miotonía congénita, paramiotonia congénita, enfermedad de núcleo central, miopatía nemalinica, miopatía miotubular, y parálisis periódica), y enfermedades metabólicas de músculo (incluyendo, pero sin limitarse a, deficiencia de fosforilasa, deficiencia de maltasa ácida, deficiencia de fosfofructocinasa, deficiencia de enzima de desconexión, miopatía mitocondrial, deficiencia de carnitina, deficiencia de carnitina palmatilo transferasa, deficiencia de fosfoglicerato cinasa, deficiencia de fosfoglicerato mutasa, deficiencia de lactato deshidrogenasa, y deficiencia de mioadenilato desaminasa). En una modalidad, la enfermedad o padecimiento se selecciona del grupo que consiste en melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, sarcoma, cáncer de hígado, cáncer del tracto biliar, colangiocarcinoma, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de vesícula biliar, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de tiroides, cáncer renal, cáncer ovárico, cáncer 5 adrenocortical, cáncer de próstata, linfoma histiocitico, neurofibromatosis, tumores de estroma gastrointestinal, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia, angiogénesis tumoral, cáncer de tiroides medular, carcinoide, cáncer pulmonar de células pequeñas, sarcoma de Kaposi, feocromocitoma, dolor agudo, dolor crónico, y enfermedad renal poliquística. En una modalidad preferida, la enfermedad o padecimiento se selecciona del grupo que consiste en ^ melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, tumores de estroma gastrointestinal, cáncer del tracto biliar, colangiocarcinoma, dolor agudo, dolor crónico, y enfermedad renal poliquística.
En aspectos y modalidades que implican el tratamiento de una enfermedad o padecimiento 15 con cualquiera o más compuestos como se describe en este documento, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por c-Raf-1 en un sujeto en necesidad de ello (por ejemplo, un mamífero tal como un humano, otros primates, animales para deportes, animales de interés comercial tal como ganado, animales de granja tales como caballos, o mascotas tales como perros y gatos), por ejemplo, una enfermedad o padecimiento caracterizado 2Q por actividad anormal de c-Raf-1 (por ejemplo, actividad de cinasa). En algunas modalidades, los métodos de la invención pueden implicar administrar al sujeto que adolece de o que está en riesgo de una enfermedad o padecimiento mediado por c-Raf-1 , una cantidad efectiva de cualquiera o más inhibidores de c-Raf-1 como se describe en este documento. En una modalidad, la enfermedad mediada por c-Raf-1 se selecciona del grupo que consiste en enfermedad renal 25 poliquística, dolor agudo, y dolor crónico.
En aspectos y modalidades que implican el tratamiento de una enfermedad o padecimiento con cualquiera o más compuestos como se describe en este documento, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por la mutante B-Raf V600E en un sujeto en necesidad de ello (por ejemplo, un mamífero tal como un humano, otros primates, animales para deportes, animales de interés comercial tal como ganado, animales de granja tales como caballos, o mascotas tales como perros y gatos), por ejemplo, una enfermedad o padecimiento caracterizado por actividad de la muíante B-Raf V600E (por ejemplo, actividad de 5 cinasa). En algunas modalidades, los métodos de la invención pueden implicar administrar al sujeto que adolece de o que está en riesgo de una enfermedad o padecimiento mediado por la mutante B-Raf V600E, una cantidad efectiva de cualquiera o más inhibidores de B-Raf V600E como se describe en este documento. En una modalidad, la enfermedad mediada por la mutante B-Raf V600E es un cáncer, preferiblemente un cáncer seleccionado del grupo que consiste en ^ melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, tumores de estroma gastrointestinal, cáncer del tracto biliar, y colangiocarcinoma.
En aspectos y modalidades que implican el tratamiento de una enfermedad o padecimiento con cualquiera o más compuestos como se describe en este documento, la invención proporciona 15 métodos para tratar un cáncer en un sujeto en necesidad de ello (por ejemplo, un mamífero tal como un humano, otros primates, animales para deportes, animales de interés comercial tal como ganado, animales de granja tales como caballos, o mascotas tales como perros y gatos). En algunas modalidades, los métodos de la invención pueden implicar administrar al sujeto que adolece de o que está en riesgo de un cáncer, una cantidad efectiva de uno cualquiera o más pan 2Q inhibidores de Raf, como se describe en este documento, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en melanoma, glioma, glioblastoma, astrocitoma pilocítico, cáncer de hígado, cáncer del tracto biliar, colangiocarcinoma, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de vesícula biliar, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de tiroides, cáncer de riñón, cáncer ovárico, cáncer adrenocortical, cáncer de próstata, tumores de estroma gastrointestinal, 25 cáncer de tiroides medular, angiogénesis tumoral, leucemia mieloide aguda, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda de la niñez, leucemia de células plasmáticas, y mieloma múltiple.
En un vigésimo tercer aspecto, cualquiera o más compuestos como se describe en este documento pueden utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento mediado por A-Raf, mediado por B-Raf o mediado por c-Raf-1 seleccionado del grupo que consiste en enfermedades neurológicas, incluyendo, pero sin limitarse a, demencia vascular, lesión en cabeza, lesión en médula espinal, enfermedad de Alzheimer (AD), 5 enfermedad de Parkinson, ataques y epilepsia; enfermedades neoplásicas incluyendo, pero sin limitarse a, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (por ejemplo, gastrointestinal, de hígado, conducto biliar (colangiocarcinoma), colorectal, pulmón, mama, pancreático, tiroideo, renal, ovárico, próstata), linfoma (por ejemplo, linfoma histiocítico) neurofibromatosis, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia, angiogénesis tumoral, tumores neuroendocrinos tales como ^ cáncer de tiroides medular, carcinoide, cáncer de pulmón de células pequeñas, sarcoma de Kaposi, y feocromocitoma; dolor de origen neuropático o inflamatorio, incluyendo, pero sin limitarse a, dolor agudo, dolor crónico, dolor relacionado con cáncer, y migraña; enfermedades cardiovasculares incluyendo, pero sin limitarse a, falla cardiaca, apoplejía isquémica, hipertrofia cardiaca, trombosis (por ejemplo, síndromes de microangiopatía trombótica), ateroesclerosis, y 15 lesión por reperfusión; inflamación y/o proliferación incluyendo, pero sin limitarse a, psoriasis, eczema, artritis y enfermedades y padecimientos autoinmunes, osteoartritis, endometriosis, cicatrización, restenosis vascular, trastornos fibróticos, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD); enfermedades por inmunodeficiencias, incluyendo, pero sin limitarse a, rechazo de transplantes de órganos, enfermedad injerto versus huésped, y sarcoma de Kaposi asociado 2Q con HIV; enfermedades renales, quísticas, o prostáticas, incluyendo, pero sin limitarse a, nefropatía diabética, enfermedad renal poliquística, nefroesclerosis, glomerulonefritis, hiperplasia de próstata, enfermedad de hígado poliquístico, esclerosis tuberosa, enfermedad de Von Hippel Lindau, enfermedad renal medular quistica, nefronoftisis, y fibrosis quística; trastornos metabólicos, incluyendo, pero sin limitarse a, obesidad; infección, incluyendo, pero sin limitarse a, Helicobacter 25 pylori, virus de Hepatitis e Influenza, fiebre, HIV, y septicemia; enfermedades pulmonares incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS); enfermedades genéticas del desarrollo, incluyendo, pero sin limitarse a, síndrome de Noonan, síndrome de Costello, (síndrome faciocutaneoesquelético), síndrome LEOPARD, síndrome cardio-faciocutáneo (CFC), y anormalidades del síndrome de crestas neurales que provocan enfermedades cardiovasculares, esqueléticas, intestinales, de piel, cabello y endocrinas; y enfermedades asociadas con regeneración o degeneración muscular, incluyendo, pero sin limitarse a, sarcopenia, distrofias musculares (incluyendo, pero sin limitarse a, 5 Distrofias de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, de Cintura Pélvica, Facioescapulohumeral, iotónica, Oculofaríngea, Distal y Muscular Congénita), enfermedades de neuronas motoras (incluyendo, pero sin limitarse a, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal progresiva infantil, atrofia muscular espinal intermedia, atrofia muscular espinal juvenil, atrofia muscular bulbar espinal, y atrofia muscular espinal adulta), miopatías inflamatorias (incluyendo, pero sin limitarse a, ^ dermatomiositis, polimiositis, y miositis por cuerpos de inclusión), enfermedades de la placa neuromuscular (incluyendo, pero sin limitarse a, miastenia grave, síndrome de Lambert-Eaton, y síndrome miasténico congénito), miopatías debido a anormalidades endocrinas (incluyendo, pero sin limitarse a, miopatía hipertiroidea y miopatía hipotiroidea) enfermedades de nervios periféricos (incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de Charcot Marie Tooth, enfermedad de Dejerine- 15 Sottas, y ataxia de Friedreich), otras miopatías (incluyendo, pero sin limitarse a, miotonía congénita, paramiotonía congénita, enfermedad de núcleo central, miopatía nemalínica, miopatía miotubular, y parálisis periódica), y enfermedades metabólicas de músculo (incluyendo, pero sin limitarse a, deficiencia de fosforilasa, deficiencia de maltasa ácida, deficiencia de fosfofructocinasa, deficiencia de enzima de desconexión, miopatía mitocondrial, deficiencia de carnitina, deficiencia 2Q de carnitina palmatilo transferasa, deficiencia de fosfoglicerato cinasa, deficiencia de fosfoglicerato mutasa, deficiencia de lactato deshidrogenasa, y deficiencia de mioadenilato desaminasa). En una modalidad, la enfermedad o padecimiento se selecciona del grupo que consiste en melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, sarcoma, cáncer de hígado, cáncer del tracto biliar, colangiocarcinoma, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de vesícula biliar, 25 cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de tiroides, cáncer renal, cáncer ovárico, cáncer adrenocortical, cáncer de próstata, linfoma histiocítico, neurofibromatosis, tumores de estroma gastrointestinal, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia, angiogénesis tumoral, cáncer de tiroides medular, carcinoide, cáncer pulmonar de células pequeñas, sarcoma de Kaposi, feocromocitoma, dolor y enfermedad renal poliquística. En una modalidad preferida, la enfermedad o padecimiento se selecciona del grupo que consiste en melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, tumores de estroma gastrointestinal, cáncer del tracto biliar, colangiocarcinoma, dolor agudo, dolor crónico, y enfermedad renal poliquística.
En un vigésimo cuarto aspecto, cualquiera o más inhibidores de c-Raf-1 como se describe en este documento puede utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento mediado por c-Raf-1 seleccionado del grupo que consiste en dolor agudo, dolor crónico, y enfermedad renal poliquística.
En un vigésimo quinto aspecto, cualquiera o más inhibidores de B-Raf V600E como se describe en este documento puede utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento mediado por B-Raf-V600E seleccionado del grupo que consiste en melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, tumores de estroma gastrointestinal, cáncer del tracto biliar, y colangiocarcinoma.
En un vigésimo sexto aspecto, cualquiera o más pan inhibidores de Raf como se describe en este documento puede utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer seleccionado del grupo que consiste en melanoma, glioma, glioblastoma, astrocitoma pilocítico, cáncer de hígado, cáncer del tracto biliar, colangiocarcinoma, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de vesícula biliar, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de tiroides, cáncer de riñón, cáncer ovárico, cáncer adrenocortical, cáncer de próstata, tumores de estroma gastrointestinal, cáncer de tiroides medular, angiogénesis tumoral, leucemia mieloide aguda, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda de la niñez, leucemia de células plasmáticas, y mieloma múltiple.
En diversos aspectos y modalidades, un compuesto como se da a conocer en este documento (incluyendo cualquier compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula Illa, Tabla I, Tabla II, o cualquier otro compuesto específicamente dado a conocer en este documento) es un pan inhibidor de Raf. ] En diversos aspectos y modalidades, un compuesto como se da a conocer en este documento (incluyendo cualquier compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula Illa, Tabla I, Tabla II, o cualquier otro compuesto específicamente dado a conocer en este documento) es un inhibidor de la actividad de Ras. ] En algunas modalidades, un compuesto como se da a conocer en este documento (incluyendo cualquier compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula Illa, Tabla I, Tabla II, o cualquier otro compuesto específicamente dado a conocer en este documento) es tanto un pan inhibidor de Raf como un inhibidor de la actividad de Ras. En ciertas modalidades, un compuesto como se da a conocer en este documento (incluyendo cualquier compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula Illa, Tabla I, Tabla II o cualquier otro compuesto específicamente dado a conocer en este documento) es un pan inhibidor de Raf que tiene una IC50 de menos de 500 n en ensayos de actividad para cada una de las proteína cinasas B-Raf, c-Raf-1 y B-Raf V600E y es un inhibidor de la actividad de Ras que inhibe la proliferación de una línea celular mutante en Ras con una IC50 de menos de 1 µ .
En otro aspecto, la invención proporciona una intermedíate compuesto de las Fórmulas IVa y IVb: IVa IVb en donde P1 es independientemente H o un grupo protector amino. En una modalidad, P es H. En otra modalidad, P1 es t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. En otra modalidad, X es -N=, -CH=, -C(CH3)= -C(OCH3)= -C(F)= -C(CN)=, -C(CH2OH)= o -C(CI)=. En ciertos casos, X es -CH=. En otros casos, X es -N=. Los otros sustituyentes X, Y, Y1 y R2 son como se define en cualquiera de las modalidades para los compuestos de las Fórmulas I, II, III y Illa descritos en este documento.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula I El método incluye poner en contacto un compuesto de la Fórmula IVc: con un compuesto de la Fór bajo condiciones suficientes para formar el compuesto de la Fórmula I, en donde X1 es un halógeno, tal como Cl, Br o I, las otras variables R1, R2, X y Y son como se define en cualquiera de las modalidades para los compuestos de las Fórmulas I, II, III y Illa descritos en este documento y en los Ejemplos a continuación. En algunas modalidades, X es -N=, -CH= -C(CH3)=, -C(OCH3)=, -C(F)=, -C(CN)=, -C(CH2OH)= o -C(CI)=. En una modalidad preferida, R1 es 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo o fenilo 4-alquilo inferior-sustituido, en donde el alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más flúor.
En algunas modalidades, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula II: El método incluye poner en contacto un compuesto de la Fórmula IVd: compuesto de la Fórmula Va: bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de la Fórmula I, en donde X1 es un halógeno, tal como Cl, Br o I, las otras variables R37, R38, R39 y R40 son como se define en cualquiera de las modalidades para los compuestos de la Fórmula II descritos en este documento y en los Ejemplos a continuación. En una modalidad preferida, R37 es 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo o fenilo 4-alquilo inferior-sustituido, en donde el alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más flúor.
En algunas modalidades, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula Illa: El método incluye poner en contacto un compuesto de la Fórmula IVe: con un compuesto de la Fórmula V: bajo condiciones suficientes para formar el compuesto de la Fórmula I, en donde X1 es un halógeno, tal como Cl, Br o I, las otras variables Y1, R , y R2 son como se define en cualquiera de las modalidades anteriores para los compuestos de las Fórmulas I y Illa y en los Ejemplos a continuación. En una modalidad preferida, R1 es 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo o fenilo 4-alquilo inferior-sustituido, en donde el alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más flúor.
Aspectos y modalidades adicionales serán aparentes a partir de la siguiente Descripción Detallada de la Invención y de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utilizan en este documento, las definiciones siguientes se aplican a menos que se indique claramente de otro modo: Todos los átomos designados dentro de una Fórmula descrita en este documento, ya sea dentro de una estructura proporcionada, o dentro de las definiciones de las variables relacionadas con la estructura, tienen la intención de incluir cualquier isótopo de los mismos, a menos que se indique claramente lo contrario. Se entiende que, para cualquier átomo dado, los isótopos pueden presentarse esencialmente en las proporciones de acuerdo su ocurrencia natural, o uno o más átomos particulares pueden aumentarse con respecto a uno o más isótopos al utilizar los métodos sintéticos conocidos por un experto en la técnica. De esta manera, el hidrógeno incluye, por ejemplo, H, 2H, 3H; el carbono incluye, por ejemplo, 1 C, 12C, 13C, 14C; el oxígeno incluye, por ejemplo, 160, 170, 180; el nitrógeno incluye, por ejemplo, 13N, 14N, 15N; el azufre incluye, por ejemplo, 32S, 33S, 34S, 5S, 36S, 37S, 38S; el flúor incluye, por ejemplo, 7F, 18F, 19F; el cloro incluye, por ejemplo, 35CI, 36CI, 37CI, 38CI, 39CI; y similares.
"Halógeno" se refiere a todos los halógenos, es decir, cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br), o yodo (I).
"Haloalquilo o Alquilo inferior sustituido con halógeno" incluye alquilo sustituido por uno a siete átomos de halógeno. Haloalquilo incluye monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo" quiere decir que incluye trifluorometilo, CF3CH2-, CF2HCH2-, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y similares.
"Haloalcoxi" se refiere a un radical -OR donde R es el grupo haloalquilo como se define anteriormente, por ejemplo, trifluorometoxi, 2,2, 2-trifluoroetoxi, difluorometoxi, y similares.
"Hidroxilo" o "hidroxi" se refieren al grupo -OH.
"Tiol" se refiere al grupo -SH.
"Alquilo inferior", solo o en combinación, significa a un radical derivado de alcano que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (a menos que se defina específicamente) que incluye un alquilo de cadena lineal o alquilo ramificado. El grupo alquilo inferior de cadena lineal o ramificado es químicamente accesible y se une en cualquier punto disponible para proporcionar un compuesto estable. En muchas modalidades, un alquilo inferior es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1-6, 1 -4, o 1-2, átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, y similares. Un alquilo inferior puede sustituirse independientemente, como se describe en este documento, a menos que se indique de otra manera, con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 o 5, también 1 , 2, o 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes son como se indica. Por ejemplo "alquilo inferior sustituido con flúor" denota un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más átomos de flúor, tal como perfluoroalquilo, donde preferiblemente el alquilo inferior se sustituye con 1 , 2, 3, 4 o 5 átomos de flúor, también 1 , 2, o 3 átomos de flúor. Se entiende que cualquier sustitución semejante, o sustitución de alquilo inferior en otra porción, son químicamente factibles y se unen en cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable.
"Alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal o ramificado derivado de un alcano que tiene el número de átomos de carbono indicados en el prefijo. Por ejemplo, (C CeJal uileno quiere decir que incluye metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno, hexileno, y similares. Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, y aquellos grupos que tienen 10, 8, 6, 4 o menos átomos de carbono se prefieren en la presente invención. Cuando un prefijo no se incluye para indicar el número de átomos de carbono en una porción alquilo o alquileno, el radical o porción del mismo tendrá 8 o menos átomos de carbono de la cadena principal o 6 o menos átomos de carbono de cadena principal o 4 o menos átomos de carbono de cadena principal.
"Alquenilo inferior", solo o en combinación, significa un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2-6 átomos de carbono (a menos que se defina específicamente) y al menos uno, preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1-2, muy preferiblemente uno, doble enlace carbono a carbono. Los dobles enlaces carbono a carbono pueden contenerse dentro de una cadena lineal o porción ramificada. El grupo alquenilo inferior de cadena lineal o ramificado es químicamente factible y se une en cualquier punto disponible para proporcionar un compuesto estable. Ejemplos de grupos alquenilo inferior incluyen etenllo, propenilo, isopropenilo, butenilo, y similares. Un "alquenilo inferior sustituido" denota alquenilo inferior que se sustituye independientemente, a menos que se indique de otra manera, con uno o más, preferiblemente 1 , 2, 3, 4 o 5, también 1, 2, o 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes son como se Indica. Por ejemplo, "alquenilo inferior opcionalmente sustituido con C(0)-0-R28" denota un grupo alquenilo inferior que puede sustituirse con una porción ácido carboxilico, es decir, C(0)-0-R28 se sustituye en el grupo alquenilo, donde el carbono de C(0)-0-R28 se une a un carbono del grupo alquenilo. Se entiende que cualquier sustitución semejante, o sustitución de alquenilo inferior en otra porción, son químicamente factibles y se unen en cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable.
"Alquinllo inferior", solo o en combinación, significa un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2-6 átomos de carbono (a menos que se defina específicamente) que contiene al menos uno, preferiblemente uno, triple enlace carbono a carbono. El grupo alquinilo inferior de cadena lineal o ramificado es químicamente factible y se une en cualquier punto disponible para proporcionar un compuesto estable. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, y similares. Un "alquinilo inferior sustituido" denota alquinilo inferior que se sustituye independientemente, a menos que se indique de otra manera, con uno o más, preferiblemente 1 , 2, 3, 4 o 5, también 1 , 2, o 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes son como se indica. Por ejemplo, "alquinilo inferior opcionalmente sustituido con R9" denota un grupo alquinilo inferior que puede sustituirse con un sustituyente R9. Se entiende que cualquier sustitución semejante, o sustitución de alquinilo inferior en otra porción, son químicamente factibles y se unen en cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable.
"Cicloalquilo" se refiere a sistemas de anillos de carbono saturados o insaturados, no aromáticos monocíclicos de 3-10, también 3-8, más preferiblemente 3-6, miembros de anillo por anillo, tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cic!oheptilo, y similares. Un "cicloalquilo sustituido" es un cicloalquilo que se sustituye independientemente, a menos que se indique de otra manera, con uno o más, preferiblemente 1 , 2, 3, 4 o 5, también 1 , 2, o 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes son como se indica. Se entiende que las sustituciones en cicloalquilo, o sustitución de cicloalquilo en otra porción, son químicamente factibles y se unen en cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical -(alquileno)-R, donde R es cicloalquilo como se define anteriormente, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, ciclobutilmetilo, y similares.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo saturado o insaturado no aromático que tiene de 5 a 10 átomos en los que de 1 a 3 átomos de carbono en el anillo se reemplazan por heteroátomos de O, S o N, y se fusionan opcionalmente con benzo o heteroarilo de 5-6 miembros de anillo. Heterocicloalquilo también pretende incluir S o N oxidados, tales como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno de anillo terciario. Heterocicloalquilo también pretende incluir compuestos en los cuales un carbono del anillo puede sustituirse con oxo, es decir, el carbono del anillo es un grupo carbonilo, tales como lactonas y lactamas. El punto de unión del anillo heterocicloalquilo está en un átomo de carbono o nitrógeno de tal modo que un anillo estable se retiene. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, morfolino, tetrahidrofuranilo, dihidropiridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperazinilo, dihidrobenzofurilo, dihidroindolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, radical butirolactama, radical valerolactama, radical imidazolidinona, hidantoína, radical dioxolano, radical ftalimida, radical 1 ,4-dioxane, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S,S-óxido, piperazinilo, piranilo, 3-pirrolinilo, tiopiranilo, radical pirona, tetrahidrotiofenilo, quinuclidinilo, y similares. Un "heterocicloalquilo sustituido" es un heterocicloalquilo que se sustituye independientemente, a menos que se indique de otra manera, con uno o más, preferiblemente 1 , 2, 3, 4 o 5, también 1 , 2, o 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes son como se indica. Se entiende que las sustituciones en heterocicloalquilo, o sustitución de heterocicloalquilo en otra porción, son químicamente factibles y se unen en cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable. "Heterocicloalquilalquilo" se refiere a un radical -(alquileno)-R, donde R es heterocicloalquilo como se define en este documento.
"Arilo", solo o en combinación, se refiere a un sistema de anillos monocíclicos o bicíclicos que contiene hidrocarburos aromáticos tales como fenilo o naftilo, que puede fusionarse opcionalmente con un cicloalquilo de preferiblemente 5-7, más preferiblemente 5-6, miembros de anillo. Un "arilo sustituido" es un arilo que se sustituye independientemente, a menos que se indique de otra manera, con uno o más, preferiblemente 1 , 2, 3, 4 o 5, también 1 , 2, o 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes son como se indica. Se entiende que las sustituciones en arilo, o sustitución de arilo en otra porción, son químicamente factibles y se unen en cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable.
"Aralquilo"se refiere a un radical -(alquileno)-R, donde R es arilo como se define anteriormente por ejemplo, bencilo, fenetilo, y similares.
"Heteroarilo", solo o en combinación, se refiere a una estructura de anillos aromáticos monocíclicos que contienen 5 o 6 átomos de anillo, o un grupo aromático bicíclico que tiene de 8 a 10 átomos, que contienen uno o más, preferiblemente 1-4, más preferiblemente 1-3, aún más preferiblemente 1-2, heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, y N. Heteroarilo también pretende incluir S o N oxidados, tales como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno de anillo terciario. Un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de unión de la estructura de anillos heteroarilo de tal modo que se proporciona un compuesto estable. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinaoxalilo, indolizinilo, benzo[b]tienilo, quinazolinilo, purinilo, indolilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, isoxazolilo, oxatiadiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazolilo, furanilo, benzofurilo, e indolilo. Un "heteroarilo sustituido" es un heteroarilo que se sustituye independientemente, a menos que se indique de otra manera, con uno o más, preferiblemente 1 , 2, 3, 4 o 5, también 1 , 2, o 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes son como se indica. Se entiende que las sustituciones en heteroarilo, o sustitución de heteroarilo en otra porción, son químicamente factibles y se unen en cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical -(alquileno)-R, donde R es un grupo heteroarilo como se define en este documento. Ejemplos f heteroarilalquilo incluyen 2-piridilmetilo, 2- tiazoliletilo, 4H, 1 ,2,4-triazolietilo, y similares.
"Alcoxi inferior" denota el grupo -ORa, donde Ra es alquilo inferior. "Alcoxi inferior sustituido" denota alcoxi inferior en el que Ra es alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes como 5 se indica en este documento. Preferiblemente, la sustitución de alcoxi inferior es con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes, también 1 , 2, o 3 sustituyentes. Por ejemplo, "alcoxi inferior sustituido con flúor" denota alcoxi inferior en el que el alquilo inferior se sustituye con uno o más átomos de flúor, donde preferiblemente el alcoxi inferior se sustituye con 1. 2, 3, 4 o 5 átomos de flúor, también 1 , 2, o 3 átomos de flúor. Se entiende que las sustituciones en alcoxi, o sustitución de alcoxi en otra porción, ^ son químicamente factibles y se unen en cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable.
"Alquiltio inferior" denota el grupo -SR , donde Rb es alquilo inferior. "Alquiltio inferior sustituido" denota alquiltio inferior en el que R es alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes como se indica en este documento. Preferiblemente, la sustitución de alquiltio inferior 15 es con 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes, también 1 , 2, o 3 sustituyentes. Por ejemplo, "alquiltio inferior sustituido con flúor" denota alquiltio inferior en el que el alquilo inferior se sustituye con uno o más átomos de flúor, donde preferiblemente el alquiltio inferior se sustituye con 1 , 2, 3, 4 o 5 átomos de flúor, también 1 , 2, o 3 átomos de flúor. Se entiende que las sustituciones en alquiltio, o sustitución de alquiltio en otra porción, son químicamente factibles y se unen en cualquier átomo disponible 2Q para proporcionar un compuesto estable.
Como se utiliza en este documento, "uno o más sustituyentes" específicamente contempla, entre otros, de uno a siete, más preferiblemente de uno a cinco, incluso más preferiblemente de uno a tres sustituyentes en un grupo particular con el fin de satisfacer la valencia del mismo. Por ejemplo, el número de sustituyentes puede ser 1 , 2, 3, 4, 5, 6 o 7. 25 "Mono-alquilamino" denota el grupo -NHRC donde R° es alquilo inferior. "Di-alquilamino" denota el grupo -NRcRd, donde Rc y Rd son independientemente alquilo inferior. "Cicloalquilamino" denota el grupo -NReRf, donde Re y Rf se combinan con el nitrógeno para formar un heterocicloalquilo de 5-7 miembros, donde el heterocicloalquilo puede contener un heteroátomo adicional dentro del anillo, tal como O, N, o S, y también puede sustituirse además con alquilo inferior. Ejemplos de heterocicloalquilo de 5-7 miembros incluyen, pero no se limitan a, piperidina, piperazina, 4-metilpiperazina, morfolina, y tiomorfolina. Se entiende que cuando el mono- alquilamino, di-alquilamino, o cicloalquilamino son sustituyentes en otras porciones, estas son 5 químicamente factibles y se unen en cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable.
Como se usa en este documento "Grupo protector" se refiere a un grupo de átomos que, cuando se unen a un grupo reactivo en una molécula, enmascaran, reducen o evitan la reactividad. Ejemplos de grupos protectores pueden encontrarse en T.W. Greene and P.G. Wuts, PROTECTIVE ^ GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 4th ed. 2006), Beaucage and lyer, Tetrahedron 48:2223- 231 1 (1992), y Harrison and Harrison et al., CO PENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC ETHODS, Vols. 1 - 8 (John Wiley and Sons. 1971 -1996). 1971 -1996). Grupos protectores amino representativos incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), rer-butoxicarbonilo (Boc), trimetil sililo (TMS), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (SES), tritilo y grupos tritilo sustituidos, 15 aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetíloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC), tri- isopropilsililo (TIPS), feniisulfonilo y similares (véase también, Boyle, A. L. (Editor), CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ÁCIDO CHEMISTRY, John Wiley and Sons, New York.Volume 1 , 2000).
Como se usa en este documento, los términos "tratar", "tratando", "terapia", "terapias", y términos similares se refieren a la administración de material, por ejemplo, uno cualquiera o más 2Q compuestos, como se describe en este documento, en una cantidad efectiva para evitar, aliviar, o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o padecimiento, es decir, indicación, y/o para prolongar la supervivencia del sujeto que se trata.
Como se utiliza en este documento, el término "enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa Raf se refiere a una enfermedad o padecimiento en el que la función biológica de 25 una proteína cinasa Raf (también referida como Raf cinasa, o Raf), incluyendo cualquiera de una proteína cinasa A-Raf, proteína cinasa B-Raf o proteína cinasa c-Raf-1 , o cualquier mutación de la misma, afecta el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o padecimiento, y/o en el que la modulación de Raf altera el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o padecimiento. La enfermedad o padecimiento mediado por Raf incluye una enfermedad o padecimiento para el cual la modulación de Raf proporciona un beneficio terapéutico, por ejemplo, en donde el tratamiento con inhibidores de Raf, incluyendo uno o más compuestos descritos en este documento, proporciona un beneficio terapéutico al sujeto que adolece o está en riesgo de la enfermedad o 5 padecimiento.
Como se utiliza en este documento, el término "enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa A-Raf, y similares se refieren a una enfermedad o padecimiento en el que la función biológica de una proteína cinasa A-Raf (también referida como cinasa A-Raf, o A-Raf), incluyendo cualquier mutación de la misma, afecta el desarrollo, curso, y/o síntomas de la ^ enfermedad o condición, y/o en el que la modulación de A-Raf altera el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o padecimiento. La enfermedad o padecimiento mediado por A-Raf incluye una enfermedad o padecimiento para el cual la inhibición de A-Raf proporciona un beneficio terapéutico, por ejemplo, en donde el tratamiento con un compuesto que inhibe A-Raf, incluyendo uno o más compuestos descritos en este documento, proporciona un beneficio terapéutico al sujeto 15 que adolece o está en riesgo de la enfermedad o padecimiento.
Como se utiliza en este documento, el término "enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa B-Raf, y similares se refieren a una enfermedad o padecimiento en el que la función biológica de una proteína cinasa B-Raf (también referida como cinasa B-Raf, o B-Raf), incluyendo cualquier mutación de la misma, afecta el desarrollo, curso, y/o síntomas de la 2Q enfermedad o condición, y/o en el que la modulación de B-Raf altera el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o padecimiento. La enfermedad o padecimiento mediado por B-Raf incluye una enfermedad o padecimiento para el cual la inhibición de B-Raf proporciona un beneficio terapéutico, por ejemplo, en donde el tratamiento con un compuesto que inhibe B-Raf, incluyendo uno o más compuestos descritos en este documento, proporciona un beneficio terapéutico al sujeto 25 que adolece o está en riesgo de la enfermedad o padecimiento.
Como se utiliza en este documento, el término "enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa mutante B-Raf V600E", y similares se refieren a una enfermedad o padecimiento en el que la función biológica de la proteína cinasa mutante B-Raf V600E (también referida como cinasa B-Raf V600E, o B-Raf V600E), incluyendo cualquier mutación de la misma, afecta el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o condición, y/o en el que la modulación de B-Raf V600E altera el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o padecimiento. La enfermedad o padecimiento mediado por B-Raf V600E incluye una enfermedad o padecimiento para el cual la inhibición de B-Raf V600E proporciona un beneficio terapéutico, por ejemplo, en donde el tratamiento con un compuesto que inhibe B-Raf V600E, incluyendo uno o más compuestos descritos en este documento, proporciona un beneficio terapéutico al sujeto que adolece o está en riesgo de la enfermedad o padecimiento.
Como se utiliza en este documento, el término "enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa c-Raf-1", y similares se refieren a una enfermedad o padecimiento en el que la función biológica de una proteína cinasa c-Raf-1 (también referida como cinasa c-Raf-1 , o c-Raf-1 ), incluyendo cualquier mutación de la misma, afecta el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o condición, y/o en el que la modulación de c-Raf-1 altera el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o padecimiento. La enfermedad o padecimiento mediado por c-Raf-1 incluye una enfermedad o padecimiento para el cual la inhibición de c-Raf-1 proporciona un beneficio terapéutico, por ejemplo, en donde el tratamiento con un compuesto que inhibe c-Raf-1 , incluyendo uno o más compuestos descritos en este documento, proporciona un beneficio terapéutico al sujeto que adolece o está en riesgo de la enfermedad o padecimiento.
Como se utiliza en este documento, el término "inhibidor de Raf se refiere a un compuesto que inhibe por lo menos una de A-Raf, B-Raf, c-Raf-1, o cualquier mutación de las mismas, es decir, un compuesto que tiene una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa Raf. Tales compuestos preferiblemente, pero no necesariamente, son selectivos con respecto a otras proteína cinasas, es decir, cuando se comparan con otra proteína cinasa, la IC50 para la otra cinasa dividida entre la IC50 para la Raf cinasa es >10, también >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100. Preferiblemente, los compuestos son selectivos en relación con otras proteína cinasas incluyendo, pero sin limitarse a, CSK, cinasa del receptor de insulina, A PK, PDGFR o VEGFR.
Como se utiliza en este documento, el término "inhibidor de c-Raf-1" se refiere a un compuesto que inhibe la proteína cinasa c-Raf-1 , es decir, un compuesto que tiene una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa c-Raf-1. Tales compuestos son efectivos para tratar una enfermedad o padecimiento que está mediado por c-Raf-1. Tales compuestos preferiblemente, pero no necesariamente, son selectivos con respecto a otras proteína cinasas, es decir, cuando se comparan con otra proteína cinasa, la IC50 para la otra cinasa dividida entre la IC50 para la c-Raf-1 ^ cinasa es >10, también >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100. Preferiblemente, los compuestos son selectivos en relación con otras proteína cinasas incluyendo, pero sin limitarse a, CSK, cinasa del receptor de insulina, AMPK, PDGFR o VEGFR. Tales compuestos preferiblemente, pero no necesariamente, también son selectivos con respecto a otras proteína cinasas Raf, es decir, cuando se comparan 5 con otra proteína cinasa Raf, la IC50 para la otra Raf cinasa dividida entre la IC50 para la c-Raf-1 cinasa es >10, también >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100. Preferiblemente tales compuestos son por lo menos selectivos en relación con B-Raf y B-Raf V600E. Aunque se entiende que un inhibidor de c-Raf-1 puede utilizarse para tratar cualquier enfermedad o padecimiento mediado por c-Raf-1 , la inhibición Q de c-Raf-1, preferiblemente la inhibición selectiva de c-Raf-1 , proporciona efectos benéficos para tratar el dolor agudo, dolor crónico, y enfermedad renal poliquística.
Como se utiliza en este documento, el término "inhibidor de B-Raf V600E" se refiere a un compuesto que inhibe la proteína cinasa muíante B-Raf V600E, es decir, un compuesto que tiene una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 5 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa B-Raf V600E. Tales compuestos son efectivos para tratar una enfermedad o padecimiento que está mediado por B-Raf V600E. Tales compuestos preferiblemente, pero no necesariamente, son selectivos con respecto a otras proteína cinasas, es decir, cuando se comparan con otra proteína cinasa, la IC50 para la otra cinasa dividida entre la IC50 para la B-Raf V600E cinasa es >10, también >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100. Preferiblemente, los compuestos son selectivos en relación con otras proteína cinasas incluyendo, pero sin limitarse a, 5 CSK, cinasa del receptor de insulina, AMPK, PDGFR o VEGFR. Tales compuestos preferiblemente, pero no necesariamente, también son selectivos con respecto a otras proteína cinasas Raf, es decir, cuando se comparan con otra proteína cinasa Raf, la IC50 para la otra Raf cinasa dividida entre la IC50 para la B-Raf V600E cinasa es >10, también >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100.
^ Aunque se entiende que un inhibidor de B-Raf V600E puede utilizarse para tratar cualquier enfermedad o padecimiento mediado por B-Raf V600E, la inhibición de B-Raf V600E proporciona efectos benéficos para tratar melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer hepático, cáncer de vesícula biliar, tumores de estroma gastrointestinal, cáncer del tracto 15 biliar, y colangiocarcinoma.
Como se utiliza en este documento, el término "pan inhibidor de Raf se refiere a un compuesto que inhibe por lo menos cada una de las proteína cinasas B-Raf, c-Raf-1 y B-Raf V600E, es decir, un compuesto que tiene una IC5o de menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo 2Q generalmente aceptado de actividad de cinasa B-Raf, y que tiene una IC50 de menos de 500 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un ensayo comparable generalmente aceptado de actividad de cinasa c-Raf-1, y que tiene una IC50 de menos de 500 nM, menos de 00 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM cuando se determina en un 25 ensayo comparable generalmente aceptado de actividad de cinasa B-Raf V600E. El pan inhibidor de Raf puede ser, pero no necesariamente, aproximadamente igual de potente sobre cada una de B-Raf, c-Raf-1 y B-Raf V600E. Los compuestos se consideran aproximadamente igual de potentes sobre cada una de B-Raf V600E, B-Raf y c-Raf-1 si la relación de IC50 para cualquiera de B-Raf V600E, B-Raf y c-Raf-1 dividida entre la IC50 para cualquier otra de B-Raf V600E, B-Raf y c-Raf-1 (por ejemplo, IC50 de B-Raf dividida entre IC5o de B-Raf V600E) se encuentra en el intervalo de 10 a 0.1 , también 5 a 0.2. Tales compuestos preferiblemente, pero no necesariamente, son selectivos con respecto a otras proteína cinasas, es decir, cuando se comparan con otra proteína cinasa, la 5 IC50 para la otra cinasa dividida entre la IC50 para cualquiera de B-Raf, c-Raf-1 o B-Raf V600E es >10, también >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100. Preferiblemente, los compuestos son selectivos en relación con otras proteina cinasas incluyendo, pero sin limitarse a, CSK, cinasa del receptor de insulina, AMPK, PDGFR o VEGFR. Aunque se entiende que un pan inhibidor de Raf puede utilizarse para tratar ^ cualquier enfermedad o padecimiento mediado por las cinasas B-Raf, c-Raf-1 o B-Raf V600E, la inhibición de cada una de B-Raf, c-Raf-1 y B-Raf V600E proporciona efectos benéficos para tratar cánceres, en particular cánceres que tienen una mutación en la ruta de Ras, incluyendo, pero sin limitarse a, melanoma, glioma, glioblastoma, astrocitoma pilocítico, cáncer de hígado, cáncer del tracto biliar, colangiocarcinoma, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de 15 vesícula biliar, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de tiroides, cáncer de riñón, cáncer ovárico, cáncer adrenocortical, cáncer de próstata, tumores de estroma gastrointestinal, cáncer de tiroides medular, angiogénesis tumoral, leucemia mieloide aguda, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda de la niñez, leucemia de células plasmáticas, y mieloma múltiple. Tales compuestos también son benéficos para tratar cánceres mediados por B-Raf V600E 2Q que se vuelven resistentes a los inhibidores selectivos de B-Raf V600E.
Como se utiliza en este documento, el término "inhibidor de la actividad de Ras" se refiere a un compuesto que inhibe la proliferación de una línea celular muíante de Ras; es decir, un compuesto que inhibe la proliferación de una línea celular muíante de Ras con una IC50 de menos de 1 µ?, 100 nM, menos de 50 n , menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 n , o menos 25 de 1 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de una linea celular mutante de Ras con una IC50 de menos de 1 µ?. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras con una IC5o de menos de 100 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de una línea celular muíante de Ras con una !C50 de menos de 50 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras con una IC50 de menos de 20 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras con una IC50 de menos de 10 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras con una IC50 de menos de 5 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de una línea celular mutaníe de Ras con una IC50 de menos de 1 nM. En algunas modalidades la línea celular mutante de Ras es una línea celular mutante en N-Ras, una línea celular mutante en K-Ras, o una línea celular mutante en H-Ras. En diversas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de una línea celular mutaníe de N-Ras con una IC50 de menos de 1 µ?, 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de una línea celular mutante de N-Ras con una IC50 de menos de 1 µ?. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de una línea celular mutante de N-Ras con una IC50 de menos de 100 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de una línea celular mutante de N-Ras con una IC50 de menos de 50 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de una línea celular muíanle de N-Ras con una IC50 de menos de 20 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de una línea celular mutante de N-Ras con una IC50 de menos de 10 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de una línea celular mutaníe de N-Ras con una IC50 de menos de 5 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de una línea celular mutante de N-Ras con una IC50 de menos de 1 nM. En ciertas modalidades, la línea celular mutante en N-Ras es una o más líneas celulares seleccionadas del grupo que consiste en M244, M202, M207, SK-MEL-2, IPC-298, S'117, M296, SK-MEL-30, SK-MEL-173, y HL-60. En algunas modalidades, la línea celular mutaníe en N-Ras es una o más líneas celulares seleccionadas del grupo que consiste en M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173, e IPC298. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras seleccionada del grupo que consiste en M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173, e IPC298 con una IC50 de menos de 1 µ?. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras seleccionada del grupo que consiste en M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173, e IPC298 5 con una IC50 de menos de 100 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras seleccionada del grupo que consiste en M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173, e IPC298 con una IC50 de menos de 50 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras seleccionada del grupo que consiste en M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL- ^ 173, e IPC298 con una IC50 de menos de 20 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras seleccionada del grupo que consiste en M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173, e IPC298 con una IC50 de menos de 10 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras seleccionada del grupo que consiste en M244, M202, M207, SK-MEL- 15 2, SK-MEL-173, e IPC298 con una IC50 de menos de 5 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras seleccionada del grupo que consiste en M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173, e IPC298 con una IC50 de menos de 1 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de células IPC298 de Ras con una IC50 de menos de 1 µ?. En algunas modalidades, un inhibidor 2Q de la actividad de Ras inhibe la proliferación de células IPC298 de Ras con una IC50 de menos de 100 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de células IPC298 de Ras con una IC50 de menos de 50 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de células IPC298 de Ras con una IC50 de menos de 20 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de células 25 IPC298 de Ras con una IC50 de menos de 10 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de células IPC298 de Ras con una IC50 de menos de 5 nM. En algunas modalidades, un inhibidor de la actividad de Ras inhibe la proliferación de células IPC298 de Ras con una IC50 de menos de 1 nM.
Como se utiliza en este documento, el término "forma sólida" se refiere a una preparación sólida (es decir, una preparación que no es gas ni líquido) de un compuesto farmacéuticamente activo que es adecuado para la administración a un sujeto animal destinado, para propósitos terapéuticos. La forma sólida incluye cualquier complejo, tal como una sal, co-cristal o un complejo amorfo, así como cualquier polimorfo del compuesto. La forma sólida puede ser sustancialmente cristalina, semi-cristalina o sustancialmente amorfa. La forma sólida puede administrarse directamente o puede utilizarse en la preparación de una composición adecuada que tiene propiedades farmacéuticas mejoradas. Por ejemplo, la forma sólida puede utilizarse en una formulación que comprende por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Como se utiliza en este documento, el término material "sustancialmente cristalino" abarca material que tiene más de aproximadamente 90% de cristalinidad; y material "cristalino" abarca material que tiene más de aproximadamente 98% de cristalinidad.
Como se utiliza en este documento, el término material "sustancialmente amorfo" abarca material que tiene no más de aproximadamente 10% de cristalinidad; y material "amorfo" abarca material que tiene no más de aproximadamente 2% de cristalinidad.
Como se utiliza en este documento, el término material "semi-cristalino" abarca material que tiene más de 10% de cristalinidad, pero no más de 90% de cristalinidad; el material preferiblemente "semi-cristalino" abarca material que tiene más de 20% de cristalinidad, pero no más de 80% de cristalinidad. En un aspecto de la presente invención, puede prepararse una mezcla de formas sólidas de un compuesto, por ejemplo, una mezcla de formas sólidas amorfas y cristalinas, por ejemplo, para proporcionar una forma sólida "semi-cristalina". Tal forma sólida "semi-cristalina" puede prepararse por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, al mezclar una forma sólida amorfa con una forma sólida cristalina en la proporción deseada. En algunos casos, un compuesto mezclado con un ácido o base forma un complejo amorfo; un sólido semi-cristalino puede prepararse al emplear una cantidad de componente compuesto que excede la estequiometría del compuesto y el ácido o la base en el complejo amorfo, con lo cual se tiene como resultado una cantidad del complejo amorfo que se basa en la estequiometría del mismo, con el compuesto en exceso en una forma cristalina. La cantidad de compuesto en exceso utilizado en la preparación del complejo puede ajustarse para proporcionar la relación deseada de complejo - amorfo a compuesto cristalino en la mezcla resultante de formas sólidas. Por ejemplo, en casos donde el complejo amorfo de ácido o base y compuesto tiene una estequiometría 1 : 1 , preparar dicho complejo con una relación molar 2: 1 de compuesto a ácido o base, tendrá como resultado 5 una forma sólida de 50% de complejo amorfo y 50% de compuesto cristalino. Tal mezcla de formas sólidas puede ser beneficiosa como un producto farmacológico, por ejemplo, al proporcionar un componente amorfo que tiene propiedades biofarmacéuticas mejoradas en conjunto con el componente cristalino. El componente amorfo podría estar más fácilmente biodisponible, mientras el componente cristalino tendría una biodisponibilidad retardada. Tal mezcla puede proporcionar ^ una exposición tanto rápida como prolongada al compuesto activo.
Como se utiliza en este documento, el término "complejo" se refiere a una combinación de un compuesto farmacéuticamente activo y una especie molecular adicional que forma o produce una nueva especie química en una forma sólida. En algunos casos, el complejo puede ser una sal, es decir, donde la especie molecular adicional proporciona un contra ión ácido/base a un grupo 15 ácido/base del compuesto, lo que tiene como resultado una interacción ácido:base que forma una sal típica. Aunque tales formas de sal de manera típica son sustancialmente cristalinas, también pueden ser formas parcialmente cristalinas, sustancialmente amorfas o amorfas. En algunos casos, la especie molecular adicional, en combinación con el compuesto farmacéuticamente activo, forma un co-cristal no salino, es decir, el compuesto y la especie molecular no interactúan a manera de 2Q una interacción típica ácido:base, sino todavía forman una estructura sustancialmente cristalina.
Los co-cristales también pueden formarse a partir de una sal del compuesto y una especie molecular adicional. En algunos casos, el complejo es un complejo sustancialmente amorfo, que puede contener interacciones ácido: base de tipo sal que no forman cristales típicos de sal, pero forman, en lugar de ello, un sólido sustancialmente amorfo, es decir, un sólido cuyo patrón de 25 difracción en polvo de rayos X no exhibe picos agudos (por ejemplo, exhibe un halo amorfo).
Como se utiliza en este documento, el término "estequiometría" se refiere a la relación molar de una combinación de dos o más componentes, por ejemplo, la relación molar de ácido o base a compuesto que forma un complejo amorfo. Por ejemplo, una mezcla 1 : 1 de ácido o base con compuesto (es decir, 1 mol de ácido o base por mol de compuesto), que tiene como resultado una forma sólida amorfa, tiene una estequiometría 1 :1.
Como se utiliza en este documento, el término "composición" se refiere a una preparación farmacéutica adecuada para su administración a un sujeto destinado, para propósitos terapéuticos, 5 que contiene por lo menos un compuesto farmacéuticamente activo, incluyendo cualquier forma sólida del mismo. La composición puede incluir por lo menos un componente farmacéuticamente aceptable para proporcionar una formulación mejorada del compuesto, tal como un portador o excipiente conveniente.
Como se usa en este documento, el término "sujeto" se refiere a un organismo viviente que ^ se trata con los compuestos como se describe en este documento, incluyendo, pero sin limitarse a, cualquier mamífero, tal como un humano, otros primates, animales para deporte, animales de interés comercial tal como ganado vacuno, animales de granja tales como caballos, o mascotas tales como perros y gatos.
Como se usa en este documento, el término "propiedades biofarmacéuticas" se refiere a la 15 acción farmacocinética de un compuesto o complejo de la presente invención, incluyendo la disolución, absorción y distribución del compuesto en la administración a un sujeto. Como tales, ciertas formas sólidas de los compuestos de la invención, tales como complejos amorfos de los compuestos de la invención, pretenden proporcionar una disolución y absorción mejoradas del compuesto activo, que se refleja típicamente en una Cmax mejorada (es decir, la concentración 2Q máxima alcanzada en el plasma después de la administración del fármaco) y AUC mejorada (es decir, área bajo la curva de la concentración plasmática del fármaco vs. tiempo después de la administración del fármaco).
El término "farmacéuticamente aceptable" señala que el material indicado no tiene propiedades que podrían ocasionar que un médico razonablemente prudente evite la 25 administración del material a un paciente, tomando en consideración la enfermedad o padecimientos que se tratarán y la respectiva ruta de administración. Por ejemplo, se requiere comúnmente que tal material sea en esencia estéril, por ejemplo, para los inyectables.
En el contexto presente, el término "terapéuticamente efectivo" o "cantidad efectiva" indica que los materiales o la cantidad de material son efectivos prevenir, aliviar, o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o padecimiento médico, y/o para prolongar la supervivencia del sujeto que se trata.
En el contexto presente, los términos "sinérgicamente efectivo" o "efecto sinérgico" indican 5 que dos o más compuestos que son terapéuticamente efectivos, cuando se usan en combinación, proporcionan efectos terapéuticos mejorados superiores al efecto aditivo que podría esperarse con base en el efecto de cada compuesto utilizado por sí mismo.
Por "analizar" se quiere decir la creación de condiciones experimentales y la acumulación de datos respecto a un resultado particular de las condiciones experimentales. Por ejemplo, ^ pueden probarse enzimas con base en su capacidad para actuar sobre un sustrato detectable. Un compuesto puede probarse con base en su capacidad para unirse a una molécula o moléculas objetivo particulares.
Como se utiliza en este documento, el término "modular" o "modulan" se refiere a un efecto de alterar una actividad biológica (es decir, incrementar o disminuir la actividad), especialmente 15 una actividad biológica asociada con una biomolécula particular tal como una proteína cinasa. Por ejemplo, un inhibidor de una biomolécula particular modula la actividad de esa biomolécula, por ejemplo, una enzima, al reducir la actividad de la biomolécula, tal como una enzima. Tal actividad típicamente se indica en cuanto a una concentración inhibitoria (IC50) del compuesto para un inhibidor con respecto, por ejemplo, a una enzima. 2Q En el contexto del uso, prueba, o selección de los compuestos que son o pueden ser moduladores, el término "contactar" significa que se provoca que el o los compuestos estén en suficiente proximidad a una molécula particular, complejo, célula, tejido, organismo, u otro material especificado que pueden ocurrir interacciones potenciales de unión y/o la reacción química entre el compuesto y otro material especificado. 25 "Dolor" o un "padecimiento doloroso" puede ser dolor agudo y/o crónico, incluyendo, sin limitación, aracnoiditis; artritis (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, gota); dolor de espalda (por ejemplo, ciática, disco roto, espondilolistesis, radiculopatía); dolor por quemadura; dolor por cáncer; dismenorrea; jaquecas (por ejemplo, migraña, jaquecas por grupo, jaquecas por tensión); dolor de cabeza y facial (por ejemplo, neuralgia craniana, neuralgia del trigémino); hiperalgesia; hiperpatía; dolor inflamatorio (por ejemplo, dolor asociado con síndrome del intestino irritable, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, cistitis, dolor de infección bacteriana, fúngica o viral); 5 formación de tejido queloide o de cicatrización; dolor de labor o parto; dolor muscular (por ejemplo, como resultado de polimiositis, dermatomiositis, miositis por cuerpos de inclusión, lesión repetitiva por estrés (por ejemplo, calambre del escritor, síndrome del túnel carpiano, tendonitis, tenosinovitis)); síndromes de dolor miofascial (por ejemplo, fibromialgia); dolor neuropático (por ejemplo, diabética neuropatía, causalgia, neuropatía por atrapamiento, avulsión del plexo braquial, ^ neuralgia occipital, gota, síndrome de distrofia del reflejo simpático, extremidad fantasma o dolor pos-amputación, neuralgia posherpética, síndrome de dolor central, o dolor de nervios que resulta de trauma (por ejemplo, lesión de nervios), enfermedad (por ejemplo, diabetes, esclerosis múltiple, Síndrome de Guillan-Barre, miastenia grave, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, o tratamiento 15 de cáncer); dolor asociado con trastornos de piel (por ejemplo, zoster, herpes simple, tumores de piel, quistes, neurofibromatosis); lesiones deportivas (por ejemplo, cortes, torceduras, tirones, contusiones, dislocaciones, fracturas, médula espinal, cabeza); estenosis espinal; dolor quirúrgico; alodinia táctil; trastornos temporomandibulares; enfermedad o lesión vascular (por ejemplo, vasculitis, enfermedad de arterias coronarias, lesión por reperfusión (por ejemplo, después de 2Q isquemia, apoplejía, o de infartos de miocardio)); otro dolor específico de órganos o tejidos (por ejemplo, dolor ocular, dolor córneo, dolor óseo, dolor de corazón, dolor visceral (por ejemplo, riñón, vesícula biliar, gastrointestinal), dolor de articulaciones, dolor dental, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico, cólico renal, incontinencia urinaria); otro dolor asociado a enfermedad (por ejemplo, anemia de células falciformes, SIDA, herpes zoster, psoriasis, endometriosis, asma, enfermedad 25 pulmonar obstructiva crónica (COPD), silicosis, sarcoidosis pulmonar, esofagitis, acedía, trastorno por reflujo gastroesofágico, úlceras de estómago y duodenal, dispepsia funcional, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, malaria cerebral, meningitis bacteriana); o dolor debido a rechazo injerto v. huésped o rechazos de aloinjertos.
Objetivos cinasa e indicaciones de la invención Las proteína cinasas juegan papeles clave en propagar señales bioquímicas en diversas rutas biológicas. Más de 500 cinasas se han descrito, y cinasas específicas se han implicado en una amplia variedad de enfermedades o padecimientos (es decir, indicaciones), incluyendo por ejemplo, sin limitación, cáncer, enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria, enfermedad neurológica, y otras enfermedades. Como tales, las cinasas representan importantes puntos de control para la intervención terapéutica con pequeñas moléculas. Proteína cinasas objetivo específicas contempladas por la presente invención se describen en la técnica, incluyendo, sin limitación, proteína cinasas como se describe en la Solicitud de Patente de E.U. Número de Serie 11/473,347 (véase también, publicación PCT WO2007002433), cuya descripción se incorpora por la presente para referencia dado que se relaciona con tales objetivos de cinasas, así como lo siguiente: A-Raf: Cinasa objetivo A-Raf (es decir, homólogo 1 del oncogen viral v-raf de sarcoma murino 36 1 ) es una serina/treonina cinasa de67.6 kDa codificada por el cromosoma Xp11.4-p11.2 (símbolo: ARAF). La proteína madura comprende RBD (es decir, dominio de unión a Ras) y dominio de dedos de zinc tipo forbol-éster/DAG y se implica en la transducción de señales mitogénicas de la membrana celular al núcleo. Los inhibidores de A-Raf pueden ser útiles para tratar enfermedades neurológicas tales como demencia vascular, lesión en cabeza, lesión en médula espinal, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson; enfermedades neoplásicas incluyendo, pero sin limitarse a, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (por ejemplo, colorectal, de pulmón, de mama, pancreático, tiroideo, renal, ovárico), linfoma (por ejemplo, linfoma histiocítico), neurofibromatosis, síndrome mielodisplásico, leucemia, angiogénesis tumoral; dolor de origen neuropático o inflamatorio, incluyendo dolor agudo, dolor crónico, dolor relacionado con cáncer y migraña; y enfermedades asociadas con regeneración o degeneración muscular, incluyendo, pero sin limitarse a, restenosis vascular, sarcopenia, distrofias musculares (incluyendo, pero sin limitarse a, Distrofias de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, de Cintura Pélvica, Facioescapulohumeral, Miotónica, Oculofaríngea, Distal y Muscular Congénita), enfermedades de neuronas motoras (incluyendo, pero sin limitarse a, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal progresiva infantil, atrofia muscular espinal intermedia, atrofia muscular espinal juvenil, atrofia muscular bulbar espinal, y atrofia muscular espinal adulta), miopatías inflamatorias (incluyendo, pero sin limitarse a, dermatomiositis, polimiositis, y miositis por cuerpos de inclusión), enfermedades de la placa neuromuscular (incluyendo, pero sin limitarse a, miastenia grave, 5 síndrome de Lambert-Eaton, y síndrome miasténico congénito), miopatías debido a anormalidades endocrinas (incluyendo, pero sin limitarse a, miopatía ipertiroidea y miopatía hipotiroidea) enfermedades de nervios periféricos (incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de Charcot Marie Tooth, enfermedad de Dejerine-Sottas, y ataxia de Friedreich), otras miopatías (incluyendo, pero sin limitarse a, miotonía congénita, paramiotonía congénita, enfermedad de núcleo central, ^ miopatía nemalínica, miopatía miotubular, y parálisis periódica), y enfermedades metabólicas de músculo (incluyendo, pero sin limitarse a, deficiencia de fosforilasa, deficiencia de maltasa ácida, deficiencia de fosfofructocinasa, deficiencia de enzima de desconexión, miopatía mitocondrial, deficiencia de carnitina, deficiencia de carnitina palmatilo transferasa, deficiencia de fosfoglicerato cinasa, deficiencia de fosfoglicerato mutasa, deficiencia de lactato deshidrogenasa, y deficiencia de 15 mioadenilato desaminasa).
B-Raf: Cinasa objetivo B-Raf (es decir, homólogo B1 del oncogen de sarcoma viral murino v-raf) es una serina/treonina cinasa de 84.4 kDa codificada por el cromosoma 7q34 (símbolo: BRAF). La proteina madura comprende los dominios RBD (es decir, dominio de unión a Ras), C1 (es decir, proteína cinasa C región conservada 1) y STK (es decir, serina/treonina cinasa). 2Q La cinasa objetivo B-Raf se implica en la transducción de señales mitogénicas de la membrana celular al núcleo y puede jugar un papel en las respuestas postsinápticas de neuronas del hipocampo. Como tales, los genes de la familia RAF codifican cinasas que se regulan por Ras y median respuestas celulares a señales de crecimiento. De hecho, la cinasa B-Raf es un componente clave de la ruta de señalización de cinasas RAS->Raf-> MEK->ERK/MAP, que juega 25 un papel fundamental en la regulación de crecimiento, división y proliferación celular, y, cuando está constitutivamente activada, ocasiona tumorigénesis. Entre varias isoformas de cinasa Raf, la tipo B, o B-Raf, es el activador más fuerte de la señalización de MAP cinasas corriente abajo.
El gen BRAF se muta frecuentemente en una diversidad de tumores humanos, especialmente en melanoma maligno y carcinoma de colon. La mutación reportada más común fue una transversión sin sentido timina (T) a adenina (A), en el nucleótido 1796 (T1796A; el cambio de aminoácido en la proteína B-Raf es Val<600> a Glu<600>) observada en 80% de los tumores de melanoma maligno. El análisis funcional revela que esta transversión es la única mutación detectada que ocasiona activación constitutiva de actividad de cinasa B-Raf, independiente de la activación de RAS, al convertir B-Raf en una proteína transformante dominante. Con base en lo precedente, los tumores humanos desarrollan resistencia a inhibidores de cinasas al mutar un aminoácido específico en el dominio catalítico como el "portero". (Balak, et. al., Clin Cáncer Res. 2006, 12:6494-501). La mutación de Thr-529 en BRAF a lie se anticipa de esta manera como un mecanismo de resistencia a inhibidores de BRAF, y esto puede visualizarse como una transición en el codón 529 de ACC a ATC.
Niihori et al. reportan que en 43 individuos con síndrome cardio-facio-cutáneo (CFC), identificaron dos mutaciones heterocigóticas KRAS en tres individuos y ocho mutaciones BRAF en 16 individuos, sugiriendo que la ausencia de regulación de la ruta RAS-RAF-ERK es una base molecular común para los tres trastornos relacionados (Niihori et al., Nat Genet. 2006, 38(3):294-6).
Muchos cánceres asociados con la falta de regulación de la ruta RAS-RAF-ERK, tales como cánceres que tienen mutaciones B-Raf V600E o mutaciones NRAS, pueden tratarse con los inhibidores de Raf cinasas, tales como los Pan inhibidores de Raf cinasas como se describe en este documento. La capacidad de estos compuestos para inhibir múltiples objetivos Raf cinasas, incluyendo c-Raf-1 , B-Raf, y B-Raf V600E, proporciona beneficios adicionales para inhibir mutaciones activadoras en esta ruta, con tales cánceres con menor probabilidad de desarrollar resistencia a tales inhibidores dado que se orientan a varios puntos en la ruta. Los pan inhibidores de Raf cinasas, como se describe en este documento, pueden ser útiles para tratar una diversidad de cánceres, incluyendo, pero sin limitarse a, melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, carcinoma (por ejemplo, gastrointestinal, hígado, tracto biliar, ducto biliar (colangiocarcinoma), colorrectal, pulmón, cerebro, vejiga, vesícula biliar, mama, pancreático, tiroides, riñón, ovárico, adrenocortical, próstata), tumores de estroma gastrointestinal, cáncer de tiroides medular, angiogénesis tumoral, leucemia mieloide aguda, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda de la niñez, leucemia de células plasmáticas, y mieloma múltiple. Véase McDermott et al., PNAS, 2007, 104(50): 19936-19941 ; y Jaiswal et al., PLoS One, 2009, 4(5):e5717. c-Raf-1: Cinasa objetivo c-Raf-1 (es decir, homólogo 1 del oncogen v-raf de sarcoma viral murino) es una STK de 73.0 kDa codificada por el cromosoma 3p25 (símbolo: RAF1 ). c-Raf-1 puede orientarse a la mitocondria por BCL2 (es decir, oncogen 2 de leucemia de células B) que es un regulador de muerte celular apoptótica. El c-Raf-1 activo mejora la resistencia a apoptosis mediada por BCL2, y c-Raf-1 fosforila BAD (es decir, proteína de unión a BCL2). c-Raf-1 se implica en carcinomas, incluyendo carcinoma colorectal, ovárico, de pulmón y de células renales. C-Raf-1 también se implica como un importante mediador de angiogénesis tumoral (Hood, J.D. et al., 2002, Science 296, 2404). Los inhibidores de C-Raf-1 también pueden ser útiles para el tratamiento de leucemia mieloide aguda y síndromes mielodisplásicos (Crump, Curr Pharm Des 2002, 8(25):2243-8). Los activadores de Raf-1 pueden ser útiles como tratamiento para tumores neuroendocrinos, tal como cáncer de tiroides medular, carcinoide, cáncer de pulmón de células pequeñas y feocromocitoma (Kunnimalaiyaan et al., Anticancer Drugs 2006, 17(2):139-42).
Los inhibidores de Raf (A-Raf y/o B-Raf y/o c-Raf-1) pueden ser útiles para tratar enfermedades o padecimientos mediados por A-Raf, mediados por B-Raf o mediados por c-Raf-1 , seleccionados del grupo que consiste en enfermedades neurológicas, incluyendo, pero sin limitarse a, demencia vascular, lesión en cabeza, lesión en médula espinal, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson, ataques y epilepsia; enfermedades neoplásicas incluyendo, pero sin limitarse a, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (por ejemplo, gastrointestinal, de hígado, conducto biliar (colangiocarcinoma), colorectal, pulmón, mama, pancreático, tiroideo, renal, ovárico, próstata), linfoma (por ejemplo, linfoma histiocítico) neurofibromatosis, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia, angiogénesis tumoral, tumores neuroendocrinos tales como cáncer de tiroides medular, carcinoide, cáncer de pulmón de células pequeñas, sarcoma de Kaposi, y feocromocitoma; dolor de origen neuropático o inflamatorio, incluyendo, pero sin limitarse a, dolor agudo, dolor crónico, dolor relacionado con cáncer, y migraña; enfermedades cardiovasculares incluyendo, pero sin limitarse a, falla cardiaca, apoplejía isquémica, hipertrofia cardiaca, trombosis (por ejemplo, síndromes de microangiopatía trombótica), ateroesclerosis, y lesión por reperfusión; inflamación y/o proliferación incluyendo, pero sin limitarse a, psoriasis, eczema, artritis y enfermedades y padecimientos autoinmunes, osteoartritis, endometriosis, cicatrización, restenosis vascular, trastornos fibróticos, artritis reumatoide, enfermedad intestinal 5 inflamatoria (IBD); enfermedades por inmunodeficiencias, incluyendo, pero sin limitarse a, rechazo de transplantes de órganos, enfermedad injerto versus huésped, y sarcoma de Kaposi asociado con HIV; enfermedades renales, quisticas, o prostéticas, incluyendo, pero sin limitarse a, nefropatía diabética, enfermedad renal poliquística, nefroesclerosis, glomerulonefritis, hiperplasia de próstata, enfermedad de hígado poliquístico, esclerosis tuberosa, enfermedad de Von Hippel Lindau, ^ enfermedad renal medular quística, nefronoftisis, y fibrosis quística; trastornos metabólicos, incluyendo, pero sin limitarse a, obesidad; infección, incluyendo, pero sin limitarse a, Helicobacter pylori, virus de Hepatitis e Influenza, fiebre, HIV, y septicemia; enfermedades pulmonares incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS); enfermedades genéticas del desarrollo, incluyendo, pero 15 sin limitarse a, síndrome de Noonan, síndrome de Costello, (síndrome faciocutaneoesquelético), síndrome LEOPARD, síndrome cardio-faciocutáneo (CFC), y anormalidades del síndrome de crestas neurales que provocan enfermedades cardiovasculares, esqueléticas, intestinales, de piel, cabello y endocrinas; y enfermedades asociadas con regeneración o degeneración muscular, incluyendo, pero sin limitarse a, sarcopenia, distrofias musculares (incluyendo, pero sin limitarse a, 2Q Distrofias de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, de Cintura Pélvica, Facioescapulohumeral, Miotónica, Oculofaríngea, Distal y Muscular Congénita), enfermedades de neuronas motoras (incluyendo, pero sin limitarse a, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal progresiva infantil, atrofia muscular espinal intermedia, atrofia muscular espinal juvenil, atrofia muscular bulbar espinal, y atrofia muscular espinal adulta), miopatías inflamatorias (incluyendo, pero sin limitarse a, 25 dermatomiositis, polimiositis, y miositis por cuerpos de inclusión), enfermedades de la placa neuromuscular (incluyendo, pero sin limitarse a, miastenia grave, síndrome de Lambert-Eaton, y síndrome miasténico congénito), miopatías debido a anormalidades endocrinas (incluyendo, pero sin limitarse a, miopatía hipertiroidea y miopatía hipotiroidea) enfermedades de nervios periféricos (incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de Charcot Marie Tooth, enfermedad de Dejerine-Sottas, y ataxia de Friedreich), otras miopatías (incluyendo, pero sin limitarse a, miotonía congénita, paramiotonía congénita, enfermedad de núcleo central, miopatía nemalínica, miopatía miotubular, y parálisis periódica), y enfermedades metabólicas de músculo (incluyendo, pero sin limitarse a, deficiencia de fosforilasa, deficiencia de maltasa ácida, deficiencia de fosfofructocinasa, deficiencia de enzima de desconexión, miopatía mitocondrial, deficiencia de carnitina deficiencia de carnitina palmatilo transferasa, deficiencia de fosfoglicerato cinasa, deficiencia de fosfoglicerato mutasa, deficiencia de lactato deshidrogenasa, y deficiencia de mioadenilato desaminasa).
Ensayos de Actividad Cinasa Una serie de diferentes ensayos para actividad de cinasa puede utilizarse para probar los moduladores activos y/o determinar especificidad de un modulador para una cinasa particular o grupo de cinasas. Además del ensayo mencionado en los Ejemplos a continuación, un experto en la técnica sabrá de otros ensayos que pueden utilizarse y puede modificar un ensayo para una aplicación particular. Por ejemplo, numerosos artículos concernientes a cinasas describen ensayos que pueden usarse.
Ensayos alternativos adicionales pueden emplear determinaciones de unión. Por ejemplo, esta clase de ensayo puede formatearse en un formato de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET), o usando un formato AlfaScreen (ensayo homogéneo de proximidad /uminiscente amplificada) al variar los reactivos donador y aceptor que se unen a estreptavidina o el anticuerpo específico de fósforo.
Técnicas de síntesis orgánica En el arte existe una amplia variedad de técnicas de síntesis orgánica para facilitar la construcción de moduladores potenciales. Muchos de estos métodos de síntesis orgánica se describen con todo detalle en fuentes estándar de referencia utilizadas por los expertos en la técnica. Un ejemplo de tal referencia es March, 1994, Advanced Orqanic Chemistrv; Reactions. Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill. De esta manera, las técnicas útiles para sintetizar un modulador potencial de la función de cinasa se encuentran fácilmente disponibles para los expertos en la técnica de síntesis química orgánica.
Formas o derivados de compuestos alternativos Los compuestos contemplados en este documento se describen con referencia tanto a fórmulas genéricas como compuestos específicos. Además, los compuestos de la invención pueden existir en una serie de formas o derivados diferentes, todos dentro del alcance de la presente invención. Las formas o derivados alternativos incluyen, por ejemplo, (a) profármacos, y metabolitos activos (b) tautómeros, isómeros (incluyendo estereoisómeros y regioisómeros), y mezclas racémicas (c) sales farmacéuticamente aceptables y (d) formas sólidas, incluyendo diferentes formas cristalinas, sólidos polimórficos o amorfos, incluyendo hidratos y solvatos de los mismos, y otras formas. (a) Profármacos y metabolitos Además de las presentes fórmulas y compuestos descritos en este documento, la invención también incluye profármacos (generalmente profármacos farmacéuticamente aceptables), derivados metabólicos activos (metabolitos activos), y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los profármacos son compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que, cuando se metabolizan bajo condiciones fisiológicas o cuando se convierten por solvólisis, producen el compuesto activo deseado. Los profármacos incluyen, sin limitación, ésteres, amidas, carbamatos, carbonatos, ureidos, solvatos, o hidratos del compuesto activo. Típicamente, el profármaco es inactivo, o menos activo que el compuesto activo, pero puede proporcionar una o más propiedades favorables de manejo, administración, y/o metabólicas. Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo; durante la metabólisis, el grupo éster se escinde para producir el fármaco activo. Los ésteres incluyen, por ejemplo, ésteres de un grupo de ácido carboxílico, o derivados S-acilo u O-acilo de grupos tiol, alcohol, o fenol. En este contexto, un ejemplo común es un alquil éster de un ácido carboxílico. Los profármacos también pueden incluir variantes en donde un grupo -NH del compuesto se ha sometido a acilación, tal como la posición 7 del anillo pirrolo[2,3-d]pirimidina, la posición 1 del anillo 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, o el nitrógeno del grupo sulfonamida de los compuestos, como se describe en este documento, donde la escisión del grupo acilo proporciona el grupo libre -NH del fármaco activo. Algunos profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto puede someterse a una reacción química posterior para producir el compuesto activo. Los profármacos pueden proceder de la forma profármaco a la forma activa en una sola etapa, o pueden tener una o más formas intermedias que pueden tener actividad por sí mismas o pueden ser inactivas.
Como se describe en The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31 -32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001 ), los profármacos pueden dividirse conceptualmente en dos categorías no exclusivas, profármacos bioprecursores y profármacos portadores. Generalmente, los profármacos bioprecursores son compuestos que son inactivos o tienen baja actividad en comparación con el compuesto farmacológico activo correspondiente, que contienen uno o más ° grupos protectores y se convierten a una forma activa por el metabolismo o solvólisis. Tanto la forma farmacológica activa como cualquier producto metabólico liberado, deben tener una toxicidad aceptablemente baja. Típicamente, la formación del compuesto farmacológico activo implica un proceso o reacción metabólica que es de uno de los siguientes tipos: Reacciones oxidativas: Las reacciones oxidativas se ejemplifican sin limitación por 5 reacciones tales como oxidación de las funcionalidades alcohol, carbonita, y ácido, hidroxilación de carbonos alifáticos, hidroxilación de átomos de carbono alicíclicos, oxidación de átomos de carbono aromáticos, oxidación de dobles enlaces carbono-carbono, oxidación de grupos funcionales que contienen nitrógeno, oxidación de silicio, fósforo, arsénico y azufre, N- desalquilación oxidativa, O- y S-desalquilación oxidativa, desaminación oxidativa, así como otras Q reacciones oxidativas.
Reacciones reductores: Las reacciones reductores se ejemplifican sin limitación por reacciones tales como la reducción de funcionalidades carbonilo, reducción de funcionalidades alcohol y dobles enlaces carbono-carbono, reducción de grupos funcionales que contienen nitrógeno, y otras reacciones de reducción. 5 Reacciones sin cambio en el estado de oxidación: Las reacciones sin cambio en el estado de oxidación se ejemplifican sin limitación por reacciones tales como hidrólisis de ésteres y éteres, escisión hidrolítica de enlaces sencillos carbono-nitrógeno, escisión hidrolítica de heterociclos no aromáticos, hidratación y deshidratación en múltiples enlaces, nuevos enlaces atómicos que resultan de reacciones de deshidratación, deshalogenación hidrolítica, remoción de moléculas de haluro de hidrógeno, y otras reacciones semejantes.
Los profármacos portadores son compuestos farmacológicos que contienen una porción de transporte, por ejemplo, que mejora la asimilación y/o el suministro localizado a un sitio o sitios de acción. De manera deseable para tal profármaco portador, el enlace entre la porción farmacológica y la porción de transporte es un enlace covalente, el profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto farmacológico, el profármaco y cualquier porción de transporte de liberación son aceptablemente no tóxicos. Para los profármacos donde la porción de transporte pretende aumentar la asimilación, típicamente la liberación de la porción de transporte debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una porción que proporciona una liberación lenta, por ejemplo, ciertos polímeros u otras porciones, tales como ciclodextrinas. (Véase, por ejemplo, Cheng et al. , Publ. de Patente de E.U. No. 20040077595, Solic. No. 10/656,838, incorporada en este documento para referencia). Tales profármacos portadores a menudo son favorables para los fármacos administrados en forma oral. En algunos casos, la porción de transporte proporciona un suministro orientado del fármaco, por ejemplo el fármaco puede conjugarse a un anticuerpo o fragmento de anticuerpo. Los profármacos portadores pueden, por ejemplo, utilizarse para mejorar una o más de las siguientes propiedades: lipofilicidad incrementada, duración incrementada de los efectos farmacológicos, especificidad de sitio incrementada, toxicidad y reacciones adversas reducidas, y/o mejora en la formulación farmacológica (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, depresión de una propiedad organoléptica o fisioquímica indeseable). Por ejemplo, la lipofilicidad puede incrementarse por la esterificación de grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipofílicos, o de grupos de ácido carboxílico con alcoholes, por ejemplo, alcoholes alifáticos. Wermuth, supra.
Los metabolitos, por ejemplo, metabolitos activos, se superponen con los profármacos, como se describe anteriormente, por ejemplo, profármacos bioprecursores. De esta manera, tales metabolitos son compuestos farmacológicamente activos o compuestos que se metabolizan además a compuestos farmacológicamente activos que son derivados resultantes de procesos metabólicos en el cuerpo de un sujeto. De estos, los metabolitos activos son tales compuestos derivados farmacológicamente activos. Para los profármacos, el compuesto profarmacológico generalmente es inactivo o de actividad inferior a la del producto metabólico. Para los metabolitos activos, el compuesto original puede ser un compuesto activo o puede ser un profármaco inactivo. Por ejemplo, en algunos compuestos, uno o más grupos alcoxi pueden metabolizarse a grupos hidroxilo mientras se retiene la actividad farmacológica, y/o pueden esterificarse grupos carboxilo, por ejemplo, la glucuronidación. En algunos casos, puede haber más de un metabolito, donde un metabolito o metabolitos intermediarios se metaboliza además para proporcionar un metabolito activo. Por ejemplo, en algunos casos, un compuesto derivado que resulta de la glucuronidación metabólica puede ser inactivo o de baja actividad, y puede metabolizarse posteriormente para proporcionar un metabolito activo.
Los metabolitos de un compuesto pueden identificarse utilizando técnicas de rutina conocidas en la materia, y sus actividades pueden determinarse al utilizar pruebas tales como las descritas en este documento. Véase, por ejemplo, Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011 -2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, supra. (b) Tautómeros, estereoisómeros, y regioisómeros Se entiende que algunos compuestos pueden exhibir tautomerismo. En tales casos, las fórmulas proporcionadas en este documento representan expresamente sólo una de las formas tautoméricas posibles. Por lo tanto, debe entenderse que las fórmulas proporcionadas en este documento pretenden representar cualquier forma tautomérica de los compuestos representados y no deben limitarse meramente a la forma tautomérica específica representada por los dibujos de las fórmulas.
Asimismo, algunos de los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir como estereoisómeros, es decir, que tienen la misma conectividad atómica de los átomos enlazados de manera covalente, y que difieren aún en la orientación espacial de los átomos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser estereoisómeros ópticos, que contienen uno o más centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en dos o más formas estereoisoméricas (por ejemplo, enantiómeros o diastereómeros). De esta manera, tales compuestos pueden presentarse como estereoisómeros únicos (es decir, esencialmente libres de otros estereoisómeros), racematos, y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Como otro ejemplo, los estereoisómeros incluyen isómeros geométricos, tal como la orientación cis- o trans- de los sustituyentes en carbonos adyacentes de un doble enlace. Todos los estereoisómeros únicos semejantes, racematos, y mezclas de los mismos, pretenden estar dentro del alcance de la presente invención. A menos que se especifique lo contrario, todas las formas estereoisoméricas semejantes se incluyen dentro de las fórmulas proporcionadas en este documento.
En algunas modalidades, un compuesto quiral de la presente invención está en una forma que contiene por lo menos 80% de un solo isómero (60% de exceso enantiomérico ("e.e.") o exceso diastereomérico ("d.e.")), o por lo menos 85% (70% de e.e. o d.e.), 90% (80% de e.e. o d.e.), 95% (90% de e.e. o d.e.), 97.5% (95% de e.e. o d.e.), o 99% (98% de e.e. o d.e.). Como se entiende generalmente por los expertos en la técnica, un compuesto ópticamente puro que tiene un centro quiral es uno que consiste esencialmente en uno de los dos posibles enantiómeros (es decir, es enantioméricamente puro), y un compuesto ópticamente puro que tiene más de un centro quiral es uno que es tanto diastereomé camente puro como enantioméricamente puro. En algunas modalidades, el compuesto se presenta en forma ópticamente pura, y tal forma ópticamente pura se prepara y/o aisla por métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, por técnicas de recristalización, técnicas de síntesis quiral (incluyendo síntesis a partir de materiales de inicio ópticamente puros), y separación cromatográfica utilizando una columna quiral. (c) Sales farmacéuticamente aceptables A menos que se especifique lo contrario, la especificación de un compuesto en este documento incluye sales farmacéuticamente aceptables de tal compuesto. De esta manera, los compuestos descritos en este documento pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables, o pueden formularse como sales farmacéuticamente aceptables. Las formas de sal farmacéuticamente aceptable contempladas incluyen, sin limitación, mono, bis, tris, tetrakis, etcétera. Las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicas en las cantidades y concentraciones a las cuales se administran. La preparación de tales sales puede facilitar el uso farmacológico al alterar las características físicas de un compuesto sin evitar que ejerza su efecto fisiológico. Las alteraciones útiles en las propiedades físicas incluyen reducir el punto de fusión para facilitar la administración a través de mucosas e incrementar la solubilidad para facilitar la administración de concentraciones superiores del fármaco. Un compuesto de la invención puede poseer un grupo suficientemente ácido, uno suficientemente básico, o ambos grupos funcionales y, por consiguiente, puede reaccionar con cualquiera de una serie de bases inorgánicas u orgánicas, 5 y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido tales como aquellas que contienen cloruro, bromuro, yoduro, clorhidrato, acetato, fenilacetato, acrilato, ascorbato, aspartato, benzoato, 2-fenoxibenzoato, 2-acetoxibenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, bicarbonato, butino-1 ,4 dioato, hexino-1,6-dioato, ^ caproato, caprilato, clorobenzoato, cinamato, citrato, decanoato, formato, fumarato, glicolato, gluconato, glucarato, glucuronato, glucosa-6-fosfato, glutamato, heptanoato, hexanoato, ¡setionato, isobutirato, gamma-hidroxibutirato, fenilbutirato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, metilmaleato, malonato, mandelato, nicotinato, nitrato, isonicotinato, octanoato, oleato, oxalato, pamoato, fosfato, monofosfato ácido, difosfato ácido, ortofosfato, metafosfato, pirofosfato, 2- 15 fosfoglicerato, 3-fosfoglicerato, ftalato, propionato, fenilpropionato, propiolato, piruvato, quinato, salicilato, 4-aminosalicilato, sebacato, estearato, suberato, succinato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, sulfamato, sulfonato, bencensulfonato (es decir, besilato), etanosulfonato (es decir, esilato), etano-1 ,2-disulfonato, 2-hidroxietanosulfonato (es decir, isetionato), metanosulfonato (es decir, mesilato), naftaleno-1 -sulfonato, naftaleno-2-sulfonato (es decir, napsilato), 2Q propanosulfonato, p-toluensulfonato (es decir, tosilato), xilensulfonatos, ciclohexilsulfamato, tartrato, y trifluoroacetato. Estas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden prepararse al utilizar el ácido correspondiente apropiado.
Cuando se presentan grupos funcionales ácido, tal como ácido carboxílico o fenol, las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición de base tales como las que 25 contienen benzatina, cloroprocaína, colina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, t- butilamina, diciclohexilamina, etilendiamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, meglumina, hidroxietilpirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, procaína, aluminio, calcio, cobre, hierro, litio, magnesio, manganeso, potasio, sodio, zinc, amonio, y mono-, di-, o tri-alquilaminas (por ejemplo, dietilamina), o sales derivadas de aminoácidos tales como L-histidina, L-glicina, L-lisina, y L-arginina. Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publis ing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Estas sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden prepararse al utilizar la base correspondiente apropiada.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por técnicas estándar. Por ejemplo, la forma de base libre de un compuesto puede disolverse en un solvente adecuado, tal como una solución acuosa o acuosa-alcohólica que contiene el ácido apropiado, y luego aislarse al evaporar la solución. En otro ejemplo, una sal puede prepararse al hacer reaccionar la base y ácido libres en un solvente orgánico. Si el compuesto particular es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier método adecuado, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica apropiada: (d) Otras formas de compuestos En el caso de los agentes que son sólidos, se entiende por los expertos en la técnica que los compuestos y sales pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, o pueden formularse como co-cristales, o pueden estar en forma amorfa, o pueden ser cualquier combinación de las mismas (por ejemplo, parcialmente cristalina, parcialmente amorfa, o mezclas de polimorfos) todas las cuales pretenden estar dentro del alcance de la presente invención y fórmulas especificadas. Aunque las sales se forman por adición de ácido/base, es decir, una base libre o ácido libre del compuesto de interés forma una reacción ácido/base con una correspondiente base de adición o ácido de adición, respectivamente, lo que resulta en una interacción de cargas iónicas, los co-cristales son una nueva especie química que se forma entre compuestos neutros, lo que resulta en el compuesto y una especie molecular adicional en la misma estructura cristalina.
En algunos casos, los compuestos de la invención forman complejos con un ácido o una base, incluyendo sales de adición de base tales como amonio, dietilamina, etanolamina, etilendiamina, dietanolamina, t-butilamina, piperazina, meglumina; sales de adición de ácido, tales como acetato, acetilsalicilato, besilato, camsilato, citrato, formato, fumarato, glutarato, clorhidrato, maleato, mesilato, nitrato, oxalato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato y tosilato; y aminoácidos tales como alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina o valina. Al combinar el compuesto de la invención con el ácido o base, se forma preferiblemente un complejo amorfo en lugar de un material cristalino, tal como una sal típica o co-cristal. En algunos casos, la forma amorfa del complejo se facilita por un procesamiento adicional, tal como por secado por aspersión, métodos mecanoquímicos tal como compactación por rodillos, o irradiación de microondas del compuesto original mezclado con el ácido o base. Tales métodos también pueden incluir la adición de sistemas poliméricos iónicos y/o no iónicos, incluyendo, pero sin limitarse a, acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa (HP CAS) y copolímero de ácido metacrílico (por ejemplo, Eudragit® L100-55), que estabilizan además la naturaleza amorfa del complejo. Tales complejos amorfos proporcionan varias ventajas. Por ejemplo, la disminución de la temperatura de fusión en relación con la base libre facilita el procesamiento adicional, tal como la extrusión de fundido en caliente, para mejorar además las propiedades biofarmacéuticas del compuesto. También, el complejo amorfo es fácilmente friable, lo que proporciona una compresión mejorada para la carga del sólido a una forma de cápsula o tableta.
Adicionalmente, las fórmulas pretenden cubrir formas hidratadas o solvatadas, así como no hidratadas o no solvatadas de las estructuras identificadas. Por ejemplo, los compuestos indicados incluyen formas tanto hidratadas como no hidratadas. Otros ejemplos de solvatos incluyen las estructuras en combinación con un solvente adecuado, tal como isopropanol, etanol, metanol, dimetil sulfóxido, etil acetato, ácido acético, o etanolamina.
Formulaciones y administración Los métodos y compuestos típicamente se utilizarán en la terapia para sujetos humanos. Sin embargo, también pueden utilizarse para tratar indicaciones similares o idénticas en otros sujetos animales. Los compuestos descritos en este documento pueden administrarse por diferentes rutas, incluyendo inyección (es decir, parenteral, incluyendo intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, e intramuscular), oral, transdérmica, a través de mucosas, rectal, o inhalante. Tales formas de dosificación deben permitir que el compuesto alcance las células objetivo. Otros factores se conocen bien en la técnica, e incluyen consideraciones tales como la toxicidad y formas de dosificación que retardan al compuesto o composición para que ejerza sus efectos. Técnicas y formulaciones generalmente pueden encontrarse en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (incorporada por la 5 presente para referencia en este documento).
En algunas modalidades, las composiciones comprenderán portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como rellenos, aglutinantes, desintegrantes, agentes de flujo, lubricantes, agentes de complejo, solubilizantes, y tensoactivos, los cuales pueden elegirse para facilitar la administración del compuesto por una ruta particular. Ejemplos de portadores incluyen ^ carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares tales como lactosa, glucosa, o sacarosa, tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, lípidos, liposomas, nanopartículas, y similares. Los portadores también incluyen líquidos fisiológicamente compatibles como solventes o para suspensiones, incluyendo, por ejemplo, soluciones estériles de agua para inyección (WFI), solución salina, solución de dextrosa, solución de Hank, solución de Ringer, aceites vegetales, aceites 15 minerales, aceites animales, polietilenglicoles, parafina liquida, y similares. Los excipientes también pueden incluir, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, gel de sílice, talco, silicato de magnesio, silicato de calcio, aluminosilicato de sodio, trisilicato de magnesio, celulosa pulverizada, celulosa macrocristalina, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica reticulada, benzoato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, ácido esteárico, estearato de aluminio, estearato de 2Q calcio, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearilfumarato de sodio, siloide, estearowet C, óxido de magnesio, almidón, glicolato de almidón sódico, monoestearato de glicerilo, dibehenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, aceite hidrogenado de semilla de algodón, aceite mineral de aceite de semillas de ricino, polietilenglicol (por ejemplo, PEG 4000-8000), polioxietilenglicol, poloxámeros, povidona, crospovidona, croscarmelosa sódica, ácido 25 algínico, caseína, copolímero ácido metacrílico divinilbenceno, docusato de sodio, ciclodextrinas (por ejemplo, 2-hidroxipropil-.delta.-ciclodextrina), polisorbatos (por ejemplo, polisorbato 80), cetrimida, TPGS (d-alfa-tocoferilo polietilenglicol 1000 succinato), laurilsulfato de magnesio, laurilsulfato de sodio, polietilenglicoléteres, di-éster de ácidos grasos de polietilenglicoles, o un éster de polioxialquilensorbitan de ácidos grasos (por ejemplo, polioxietilensorbitanéster Tween®), polioxietilensorbitanésteres de ácidos grasos, sorbitanéster de ácidos grasos, por ejemplo, un sorbitanéster de ácidos grasos de un ácido graso tal como ácido oleico, esteárico o palmítico, manitol, xilitol, sorbitol, maltosa, lactosa, lactosa monohidratada o lactosa seca por aspersión, sacarosa, fructosa, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, dextratos, dextrano, dextrina, dextrosa, acetato de celulosa, maltodextrina, simeticona, polidextrosam, quitosana, gelatina, HPMC (hidroxipropilmetilcelulosas), HPC (hidroxipropilcelulosa), hidroxietilcelulosa, y similares.
En algunas modalidades, puede utilizarse la administración oral. Las preparaciones farmacéuticas para su uso oral pueden formularse en formas convencionales de dosificación oral, tales como cápsulas, tabletas, y preparaciones líquidas tales como jarabes, elíxires, y gotas concentradas. Los compuestos descritos en este documento pueden combinarse con excipientes sólidos, moliendo opcionalmente una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea, para obtener, por ejemplo, tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas duras, cápsulas suaves, soluciones (por ejemplo, soluciones acuosas, alcohólicas, u oleosas) y similares. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenos tales como azúcares, incluyendo lactosa, glucosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa sódica (CMC), y/o polivinilpirrolidona (PVP: povidona); excipientes oleosos, incluyendo aceites vegetales y animales, tales como aceite de girasol, aceite de oliva, o aceite de hígado de bacalao. Las formulaciones de dosificación oral también pueden contener agentes desintegrantes, tal como la polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico, o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio; un lubricante, tal como talco o estearato de magnesio; un plastificante, tal como glicerol o sorbitol; un edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa, o aspartame; un agente saborizante natural o artificial, tal como menta piperina, aceite de hierbabuena, o saborizante de cereza; o colorantes o pigmentos, que pueden utilizarse para la identificación o caracterización de diferentes dosis o combinaciones. También se proporcionan centros de grageas con recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden utilizarse soluciones concentradas de azúcar, que pueden contener opcionalmente, por ejemplo, goma arábiga, talco, poli-vinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes o mezclas de solventes orgánicos adecuados.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden utilizarse en forma oral incluyen cápsulas rígidas hechas de gelatina ("gelcaps"), así como cápsulas suaves selladas hechas de gelatina, y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas rígidas pueden contener los ingredientes activos en mezcla con un relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas suaves, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos.
En algunas modalidades, puede utilizarse inyección (administración parenteral), por ejemplo, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, y/o subcutánea. Los compuestos descritos en este documento para inyección pueden formularse en soluciones líquidas estériles, preferiblemente en reguladores o soluciones fisiológicamente compatibles, tales como solución salina, solución de Hank, o solución de Ringer. También pueden prepararse dispersiones en soluciones no acuosas, tales como glicerol, propilenglicol, etanol, polietilenglicoles líquidos, triacetina, y aceites vegetales. Las soluciones también pueden contener un conservador, tal como metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. Además, los compuestos pueden formularse en forma sólida, incluyendo, por ejemplo, formas liofilizadas, y redisolverse o suspenderse antes de su uso.
En algunas modalidades, puede usarse administración a través de mucosas, tópica o transdérmica. En tales formulaciones de los compuestos descritos en este documento, se usan penetrantes apropiados para la barrera que se traspasará. Tales penetrantes generalmente se conocen en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para la administración a través de mucosas, sales biliares y derivados de ácido fusídico. Además, pueden utilizarse detergentes para facilitar la penetración. La administración a través de mucosas, por ejemplo, puede ser a través de aspersiones nasales o supositorios (rectales o vaginales). Las composiciones de los compuestos descritos en este documento para administración tópica pueden formularse como aceites, cremas, lociones, ungüentos, y similares por la elección de portadores apropiados conocidos en la técnica. Los portadores adecuados incluyen aceites vegetales o minerales, vaselina (parafina blanca suave), grasas o aceites de cadena ramificada, grasas animales y alcohol de alto peso molecular (más de C12). En algunas modalidades, los portadores se seleccionan de tal modo que el ingrediente activo sea soluble. Emulsionantes, estabilizantes, humectantes y antioxidantes también pueden incluirse, así como agentes que imparten color o fragancia, si se desea. Las cremas para aplicación tópica se formulan preferiblemente a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abejas de auto emulsión y agua, en cuya mezcla el ingrediente activo, disuelto en una pequeña cantidad de solvente (por ejemplo, un aceite), se mezcla. Adicionalmente, la administración por medios transdérmicos puede comprender un parche o apósito transdérmico, tal como un vendaje impregnado con un ingrediente activo y, opcionalmente, uno o más portadores o diluyentes conocidos en la técnica. Para administrarse en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación será continua, en lugar de intermitente, a lo largo del régimen de dosificación.
En algunas modalidades, los compuestos se administran como inhalantes. Los compuestos descritos en este documento pueden formularse como polvo seco o una solución, suspensión, o aerosol adecuado. Los polvos y soluciones pueden formularse con aditivos adecuados conocidos en la técnica. Por ejemplo, los polvos pueden incluir una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón, y las soluciones pueden comprender propilenglicol, agua estéril, etanol, cloruro de sodio y otros aditivos, tales como sales de ácido, álcali y reguladoras. Tales soluciones o suspensiones pueden administrarse al inhalar mediante aspersión, bomba, atomizador, o nebulizador, y similares. Los compuestos descritos en este documento también pueden usarse en combinación con otras terapias inhaladas, por ejemplo corticosteroides tales como propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, triamcinolona acetonida, budesonida, y furoato de mometasona; beta agonistas tales como albuterol, salmeterol, y formoterol; agentes anticolinérgicos tales como bromuro de ipratroprio o tiotropio; vasodilatadores tales como treprostinal e iloprost; enzimas tales como DNAasa; proteínas terapéuticas; anticuerpos de inmunoglobulina; un oligonucleótido, tal como DNA o RNA de una sola o doble hebra, siRNA; antibióticos tales como tobramicina; antagonistas de receptores muscarínicos; antagonistas de leucotrienos; antagonistas de citocinas; inhibidores de proteasas; cromolin sódico; nedocril sódico; y cromoglicato de sodio.
Las cantidades de los diversos compuestos que se administraran pueden determinarse por procedimientos estándar tomando en cuenta factores tales como la actividad del compuesto (¡n vitro, por ejemplo, la IC50 del compuesto vs. objetivo, o la actividad in vivo en modelos animales de eficacia), resultados de farmacocinética en modelos animales (por ejemplo, vida media biológica o biodisponibilidad), la edad, tamaño, y peso del sujeto, y el trastorno asociado con el sujeto. La importancia de estos y otros factores se conoce bien por los expertos en la técnica. Generalmente, una dosis estará en el intervalo de alrededor de 0.01 a 50 mg/kg, también alrededor de 0.1 a 20 mg/kg del sujeto que se trata. Pueden utilizarse múltiples dosis.
Los compuestos descritos en este documento también pueden utilizarse en combinación con otras terapias para tratar la misma enfermedad. Tal uso de combinaciones incluye la administración de los compuestos y uno o más terapéuticos diferentes en momentos diferentes, o la co-administración del compuesto y una o más terapias diferentes. En algunas modalidades, la dosificación puede modificarse para uno o más de los compuestos de la invención u otros terapéuticos utilizados en combinación, por ejemplo, la reducción en la cantidad dosificada en relación con un compuesto o terapia utilizada sola, por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Se entenderá que el uso en combinación incluye el uso con otras terapias, fármacos, procedimientos médicos, etc., en donde la otra terapia o procedimiento puede administrarse en períodos diferentes (por ejemplo, dentro de un tiempo corto, tal como en el lapso de horas (por ejemplo, 1 , 2, 3, 4-24 horas), o dentro de un tiempo prolongado (por ejemplo, 1 -2 días, 2-4 días, 4-7 días, 1-4 semanas)) a los de un compuesto descrito en este documento, o al mismo tiempo que un compuesto descrito en este documento. El uso en combinación también incluye el uso con una terapia o procedimiento médico que se administra una vez u ocasionalmente, tal como cirugía, junto con un compuesto descrito en este documento administrado dentro de un período corto o período prolongado, antes o después de la otra terapia o procedimiento. En algunas modalidades, la presente invención permite el suministro de un compuesto descrito en este documento y uno o más terapéuticos farmacológicos diferentes suministrados por una ruta diferente de administración o por la misma ruta de administración. El uso en combinación para cualquier ruta de administración incluye el suministro de un compuesto descrito en este documento y uno o más terapéuticos farmacológicos diferentes suministrados por la misma ruta de administración en conjunto en cualquier formulación, incluyendo formulaciones donde los dos compuestos se enlazan químicamente en tal forma que mantienen su actividad terapéutica cuando se administraron. En un aspecto, la otra terapia farmacológica puede co-administrarse con un compuesto descrito en este documento. El uso en combinación por la co-administración incluye la administración de co-formulaciones o formulaciones de compuestos unidos químicamente, o la administración de dos o más compuestos en formulaciones separadas dentro de un período corto de tiempo entre sí (por ejemplo, en el lapso de una hora, 2 horas, 3 horas, hasta 24 horas), administradas por la misma o diferentes rutas. La co-administración de formulaciones separadas incluye la co-administración por el suministro mediante un dispositivo, por ejemplo, el mismo dispositivo inhalante, la misma jeringa, etc., o la administración desde dispositivos separados dentro de un intervalo corto entre sí. Las co-formulaciones de un compuesto descrito en este documento y una o más farmacoterapias adicionales suministradas por la misma ruta incluyen preparación de los materiales en conjunto de tal modo que puedan administrarse por un dispositivo, incluyendo los compuestos separados combinados en una formulación, o compuestos que se modifican de tal modo que se asocian químicamente, y todavía mantienen aún su actividad biológica. Tales compuestos químicamente asociados pueden tener un enlace que se mantiene sustancialmente in vivo, o el enlace puede romperse in vivo, lo que separa los dos componentes activos.
Además-de las descripciones en este documento, las siguientes modalidades no limitantes se contemplan en este documento: 1. Un compuesto que tiene la estructura química de la Fórmula I, Fórmula I o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es -N= o -C(R5)=; Y se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, CN, -OH, cicloalquilo, -OR8, y -N(R3)(R4); en donde: R3 es hidrógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en (i) hidrógeno, -OR8 y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más R11; (ii) cicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más R 2; (iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más R 3; (iv) arilo o arilalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más R 4, opcionalmente, en donde los dos grupos R14 adyacente en el anillo arilo se toman en conjunto para formar un anillo aromático hetero cíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O o N; y (v) heteroarilo o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más R15; o R3 y R4 son alquilo inferior; o R3 y R se combinan con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un anillo de 3-7 miembros que tiene 0-1 heteroátomo de anillo adicional seleccionado de O, N o S, en donde el átomo de nitrógeno o azufre se oxida opcionalmente; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R7, heterocicloalquilo, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R6 y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R7; R2 es hidrógeno, flúor, cloro o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -CN, alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más R16, y alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más Recada R6, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -C(0)-0-R15, -N(H)-C(0)-R16, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; o dos Rs en carbonos adyacentes se combinan para formar un heterocicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; cada R7, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, -C(0)-0-R20, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; R8 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor, o, cuando R8 es un alquilo C2.6, el alquilo opcionalmente puede sustituirse con uno o más R21; cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R21, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R21; cada R11, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R12, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R 3, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R14, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R15; cada R12, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, -N(H)-C(0)-R22, -N(H)-S(0)2-R23, C(0)-R24, y S(0)2-R25; cada R , cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, -N(H)-C(0)-R26, -N(H)-S(0)2-R27, C(0)-R28, S(0)2-R29, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más R30; cada R14 y R15, cuando se presenta, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, -NH2, -CN, -N02, -N(H)-C(0)-R31, -N(H)-S(0)2-R32, C(0)-R33, S(0)2-R34, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R35, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R36. cada R16, cuando se presenta, es independientemente flúor, -OH, alcoxi inferior, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; cada R17, cuando se presenta, es independientemente flúor, -OH, alcoxi inferior, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; cada R18 y R20, cuando se presentan, son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido con flúor; cada R 9, R22, R23, R26, R27, R31 y R32, cuando se presentan, son independientemente alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con flúor; cada R2 , cuando se presenta, es flúor, -OH, alcoxi inferior, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; cada R24, R25, R28, R29, R33, y R34, cuando se presentan, son independientemente alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; cada R30, cuando se presenta, es independientemente flúor, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R35 o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R36; y cada R35 y R36, cuando se presentan, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, -NH2, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino. 2. El compuesto de la modalidad 1 , en donde: X es -N= o -C(R5)=; en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -CN, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde el alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con de uno a tres grupos seleccionados de flúor, -OH, alcoxi inferior, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; Y se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, CN, -OH, cicloalquilo, -OR8, y -N(R3)(R4); en donde: R3 es hidrógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en (i) hidrógeno, -OR8 y alquilo inferior opcionalmente sustituido con de uno a tres R 1; (ii) cicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno de los - cuales se sustituye opcionalmente con de uno a tres R 2; (iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con de uno a tres R13; (iv) arilo o arilalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con de uno a tres R14 opcionalmente, en donde los dos grupos R14 adyacentes en el anillo arilo se toman en conjunto para formar un anillo aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O o N; y (v) heteroarilo o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con de uno a tres R15; o R3 y R4 son alquilo inferior; o R3 y R4 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un anillo de tres a siete miembros que tiene 0-1 heteroátomo de anillo adicional seleccionado de O, N o S, en donde el átomo de nitrógeno o azufre se oxida opcionalmente; R se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7, heterocicloalquilo, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo opcionalmente sustituido con uno a tres R6 y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7; R2 es hidrógeno, flúor, cloro, o alquilo inferior opcionalmente sustituido con de uno a cinco átomos de flúor; cada R6, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -C(0)-0-R15, -N(H)-C(0)-R16, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; o dos R5 en carbonos adyacentes se combinan para formar un 5 heterocicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; cada R7, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, -C(0)-0-R20, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; R8 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor, o, cuando R8 ^ es un alquilo C2-6, el alquilo opcionalmente puede sustituirse con uno o más R21; cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R21, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R21; cada R , cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, mono-alquilamino, di-15 alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R 2, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R13, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R14, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R15; cada R12, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior 2Q sustituido con flúor, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, -N(H)-C(0)-R22, -N(H)-S(0)2-R23, C(0)-R24, y S(0)2-R25; cada R13, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, mono-alquilamino, di- alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, -N(H)-C(0)-R26, -N(H)-S(0)2-R27, C(0)-R28, 25 S(0)2-R29, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más R30; cada R14 y R15, cuando se presenta, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, -NH2, -CN, -N02, -N(H)-C(0)-R31, -N(H)-S(0)2-R32, C(0)-R33, S(0)2- R34, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alqui!amino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo opcionalmente sustituido con uno a tres R35, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres R36; cada R18 y R20, cuando se presentan, son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido con flúor; cada R19, R22, R23, R26, R27, R31 y R32, cuando se presentan, son independientemente alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con flúor; cada R21, cuando se presenta, es flúor, -OH, alcoxi inferior, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; cada R24, R25, R28, R29, R33, y R34, cuando se presentan, son independientemente alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; cada R30, cuando se presenta, es independientemente flúor, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R35 o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres R36; y cada R35 y R36, cuando se presentan, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, -NH2, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino. 3. El compuesto de la modalidad 1 o 2, que tiene la Fórmula II: en donde: R37 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilo, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R41 y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R es hidrógeno, flúor, cloro o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor; R39 y R40 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más R43, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con C(0)-0-R44, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor, o, en un carbono no de alquinilo del mismo, R45, alcoxi inferior opcionalmente sustituido con R46, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilo-NH-, heterocicloalquilamino y heterocicloalquilalquilo-NH-; cada R41 , cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -C(0)-0-R47, -N(H)-C(0)-R48, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; o dos R4 en carbonos adyacentes se combinan para formar un heterocicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; cada R42, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -C(0)-0-R49, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; cada R43, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, -OH, alcoxi inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino; cada R44, cuando se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor; cada R45, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, alcoxi inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino; cada R46, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, alcoxi inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino; cada R47, cuando se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor; cada R , cuando se presenta, es independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor; y cada R49, cuando se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor. 4. El compuesto de la modalidad 3, en donde R37 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor o fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 -3 grupos R41. 5. El compuesto de la modalidad 4, en donde R37 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor o fenilo sustituido con de 1-3 grupos seleccionados de flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -C(0)-0-R47 o -N(H)-C(0)-R48 6. El compuesto de la modalidad 5, en donde R37 es alquilo inferior o fenilo sustituido con de 1 -2 grupos seleccionados de flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido con flúor. 7. El compuesto de la modalidad 3, en donde R38 es H, -F o alquilo inferior sustituido con flúor. 8. El compuesto de la modalidad 3, en donde R39 es flúor, cloro, -CN, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alquilo inferior opcionalmente sustituido con . uno o más R43, cicloalquilamino, cicloalquilalquilo-NH-, heterocicloalqu ¡lamino y heterocicloalquilalquilo-NH-. 9. El compuesto de la modalidad 3, en donde R40 es H, alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más R43, halógeno, alcoxi inferior o -CN. 10. El compuesto de cualquiera de las modalidades 3-9, en donde R37 es alquilo inferior o fenilo opcionalmente sustituido con 1 -2 miembros seleccionados de CF3 o halógeno. 1 1 . El compuesto de la modalidad 10, en donde R37 es propilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo o fenilo 2,5-difluoro-sustituido. 12. El compuesto de la modalidad 11 , en donde R37 es propilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo o fenilo 2,5-difluoro-sustituido. 13. El compuesto de cualquiera de las modalidades 3-9, en donde R38 es H, F o CF3. 14. El compuesto de cualquiera de las modalidades 3-9, en donde R es F. 15. El compuesto de cualquiera de las modalidades 3-9, en donde R39 es flúor, cloro, -CN, -OH, -NH2, alquilo inferior opcionalmente sustituido con flúor, alcoxi inferior, cicloalquilamino, cicloalquilalquilo-NH-, heterocicloalquilamino y heterocicloalquilalquilo-NH-. 16. El compuesto de la modalidad 15, en donde R39 es flúor, cloro, -CN, -OH, -NH2, CH3, CH30-, CF3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, ciclopropilmetilamino, ciclobutilmetilamino, ciclopentilmetilamino, ciclohexilmetilamino, 2-tetrahidrofuranilamino, 3-tetrahidrofuranilamino o 4-tetrahidropiranilamino. 17. El compuesto de la modalidad 1 o 2, que tiene la Fórmula III: 18. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 , 2 o 17, en donde X se selecciona del grupo que consiste en -N=, -CH=, -C(CH3)=, -C(0CH3)= -C(F)=, -C(CN)=, -C(CH2OH)= y -C(CI)=. 19. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 , 2 o 17, en donde X es -N= -CH=, -C(CH3)= -C(F)= o -C(CN)=. 20. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 , 2 o 17, en donde X es -N=. 21. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 , 2 o 17, en donde Y es flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, CN, -OH, cicloalquilo, -OR8 o -NH(R4). 22. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 , 2 o 17, en donde Y es CH3l etilo, metoxl, etioxi, isobutilo, CN, OH, F, Cl, Br, I, NH2, butioxi, 2-metilpropoxi, 4-tetrahidropiraniloxi, 2-tetrahirofuraniloxi, 3-tetrahirofuraniloxi, alcoxiamino o HO-NH-. 23. El compuesto de las modalidades 1 o 2, que tiene la Fórmula Illa: 5 en donde Y1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con de uno a tres R11, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde: (i) el cicloalquilo y cicloalquilalquilo se sustituyen cada uno opcionalmente con de uno a tres R12; ^ (ü) el heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo se sustituyen cada uno opcionalmente con de uno a tres R13; (üi) el arilo y arilalquilo se sustituyen cada uno opcionalmente con de uno a tres R14 opcionalmente, en donde los dos grupos R 4 adyacentes en el anillo arilo se toman en conjunto para formar un anillo hetero aromático de 5 o 6 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos 15 seleccionados de O o N; y (iv) el heteroarilo y heteroarilalquilo se sustituyen cada uno opcionalmente con de uno a tres R15; 24. El compuesto de la modalidad 23, en donde Y1 se selecciona de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, 2-hidroxietilo, ciclopropilamino, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, 2Q ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclohexilo, 2-oxetanilo, 2- oxetanilmetilo, 3-oxetanilo, 3-oxetanilmetilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2- tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilmetilo, 3- tetrahidrofuranilmetilo, 2-tetrahidropiran¡lmetilo, 3-tetrahidropiranllmetilo, 4-tetrahidropiranilmetilo, 1- metil-2-aziridinilo, 1-metil-2-aziridinilmetilo, 1 -metil-2-azetidinüo, 1 -metil-2-azetidinilmetilo, 1-metil-3- 25 azetidinilo, 1-metil-3-azetidinilmet¡lo, 1-metil-2-pirrolidinilo, 1-metil-2-pirrolidinilmetilo, 1-metil-3- pirrolidinilo, 1 -metil-3-pirrolidinilmetilo, 1 -metil-2-piperidinilo, 1 -metil-2-piperidinilmetilo, 1-metil-3- piperidinilo, 1 -metil-3-piperidinilmetilo, 1 -metil-4-piperidinilo, 1 -metil-4-ptperidinilmetilo, 1- metilsulfonil-2-piperidinilo, 1 -metilsulfonil-2-piperidinilmetilo, 1 -metilsulfonil-3-piperidinilo, 1 - metilsulfonil-3-piperidinilmetilo, 1 -metilsulfonil-4-piperidinilo, 1 -metilsulfonil-4-piperidtnilmeti!o, 1 ,1- dioxo-4-tianilo, 1 ,1-dioxo-4-tian¡lmetilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilo, 3-piridilmetilo, 4- piridilo, 4-piridilmetilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-dimetilaminofenilo, 3- 5 dimetilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2-dimetilaminobencilo, 2-dimetilaminobencilo, 3- dimetilaminobencilo, 4-dimetilaminobencilo, 2-hidoxifenilo, 3-hidoxifenilo, 4-hidoxifenilo, 2- hidroxibencilo, 3-hidroxibencilo, 4-hidroxibencilo, 2-carboxifenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 2- carboxibencilo, 3-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4- metoxicarbonilfenilo, 2-metoxicarbonilbencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, 1- ^ alquil-4-pirazolilo, 1 -alquil-4-pirazolilmetilo, 3-piridazinilo, piridazinilmetilo, 4-piridazinilo, 4- piridazinilmetilo, triazolilo, triazolimetilo, tetrazolilo, tetrazolimetilo, 2,1 ,3,-benzoxadiazolilo, 2,1 ,3- benzoxadiazol-5-ilo, 2,1 ,3,-benzoxadiazolil-metilo, 2,1 ,3-benzoxadiazol-5ilmetilo, 2,1 ,3,- benzotiadiazolilo, 2,1 ,3-benzotiadiazol-5-ilo, 2,1 ,3,-benzotiadiazolil-metilo, 2,1 ,3-benzotiadiazol- 5ilmetilo, 1 H-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 1 H-1,2,4-triazol-5-metilo, 2-oxobencimidazol-4-ilo, 2- 15 oxobencimidazol-4-metilo, 2-oxobencimidazol-5-ilo, 2-oxobencimidazol-5-metilo, 1 ,1 ,-dioxo-tiolan-3- ilo, 1 , 1 -dioxotiolan-3-metilo, 3-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrazol-5-il)fenilo, 3-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrazol-5- il)bencilo, 3-(5-metil-1 ,2,3,4-tetrazol-1 -il)fenilo, 3-(1 ,2,4-triazol-5-il)fenilo, 3-(1 ,2„4-triazol-5- il)bencilo, 3-3-metil-4H-1 ,2,4-triazol-5-metilo o 2-(3-metil-4H-1 ,2,4-triazol-5-il)etilo. 25. El compuesto de cualquiera de las modalidades 17-23 o 24, en donde R2 es H o F. 2Q 26. El compuesto de cualquiera de las modalidades 17-23 o 24, en donde R1 es alquilo inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de halógeno o alquilo inferior, heterocicloalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o alcoxi inferior, fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, haloalquílo, haloalcoxi o CN. 25 27. El compuesto de la modalidad 26, en donde R1 es metilo, propilo, isobutilo, 2- metilpropilo, CF3, CF3CH2-, CHF2CH2-, 4-trifluorofenilo, 2-trifluorofenilo, 3-trifluorofenilo, 3,5- dimetilfenilo, 4-propilfenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4- fluoro-3-metoxifenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 5- metoxi-2-piridilo, 3-metoxi-2-piridilo, 4-metoxi-2-piridilo, 6-metil-2-piridilo, 5-metil-2-piridilo, 4-metil-2-piridilo, 3-metil-2-piridilo, dialquilamino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo, 1-metil-4-pirazolilo, 1-etil-4-pirazolilo, 1-metil-3-pirazolilo, 1 -et¡l-3-p¡razolilo, 6-metil-3-piridilo, 5-metil-3-piridilo, 4-metil-3-piridilo o 2-metil-3-piridilo. 28. El compuesto de la modalidad 27, en donde R1 es 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo o fenilo 4-alquílo inferior-sustituido, en donde el alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más flúor. 29. El compuesto de cualquiera de las modalidades 17-22, en donde Y es -NR3R4, en donde R3 y R4 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un anillo de tres a siete miembros que tiene 0-1 heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre se oxidan opcionalmente. 30. El compuesto de la modalidad 29, en donde Y es 1-aziridinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo o 1-azepanilo. 31. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirim^ bencenosulfonamida (P-1001 ), Ácido propano-1-sulfónico [3-(4-etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-1002), ácido 2-Metil-propano-1-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1003), ácido 2-Metil-propano-1-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1004), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida (P-1005), N-[3-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1006), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-propil- bencenosulfonamida (P-1007), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida (P-1008), N-[2,4 ifluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida (P-1009), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-5-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida (P-1010), N-[2,4-Difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1012), Ácido propano-1-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isobutil-7H-pírrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1014), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1015), N-[3-(4-Cloro-7H^iirolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometi^ bencenosulfonamida (P-1016), ácido 6- etoxi-piridin-3-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1018), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-5-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida (P-1019), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}^^^ trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1021 ), Ácido propano-1-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1022), N-[3-(4-Ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1023), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3,5-dimetil-bencenosulfonamida (P-1025), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3,5-dimetil- bencenosulfonamida (P-1027), N-[2^-Difluoro-3-(4-isobutoxi-7H^irrolo[2,3-d]pinmidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1028), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropil-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4 rifluorometil-bencenosulfonamida (P-1029), N-[2,4-Difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida (P-1030), Ácido propano-1-sulfónico [3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-1033), N-[3-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida (P-1034), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida (P-1036), N-[3-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida (P-1038), N-[3-(4-Ciclopropilmetoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1053), N-[2,4-Difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1070), N-[3-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1071 ), N-[3-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1107), N-[3-(4-Ciclopropilmetoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1181 ), N-[2,4 ifluoro-3-(4-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1182), N-[2,4-Difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-1183), N-[3-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1184), Ácido propano-1-sulfónico [2,4-difIuoro-3-(4-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida (P-2015), N-[2,4-Difluoro-3-(4-trifluorometil-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-2016), N-[2,4-Difluoro-3-(4-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida (P-2017), y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 32. Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las modalidades 1-31 y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. 33. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las modalidades 1-31 y otro fármaco. 34. Un kit que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-31 o una composición de acuerdo con la modalidad 32 o 33. 35. Un método para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por protelna cinasa Raf en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-31 o una composición de las modalidades 32 o 33. 36. Un método para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa Raf en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-31 y otro fármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 37. El método de la modalidad 35 o 36, en donde la enfermedad o padecimiento se selecciona del grupo que consiste en demencia vascular, lesión en cabeza, lesión en médula espinal, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson, ataques y epilepsia; enfermedades neoplásicas incluyendo, pero sin limitarse a, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (por ejemplo, gastrointestinal, de hígado, conducto biliar (colangiocarcinoma), colorectal, pulmón, mama, pancreático, tiroideo, renal, ovárico, próstata), linfoma (por ejemplo, linfoma histiocítico) neurofibromatosis, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia, angiogénesis tumoral, tumores neuroendocrinos tales como cáncer de tiroides medular, carcinoide, 5 cáncer de pulmón de células pequeñas, sarcoma de Kaposi, y feocromocitoma; dolor de origen neuropático o inflamatorio, incluyendo, pero sin limitarse a, dolor agudo, dolor crónico, dolor relacionado con cáncer, y migraña; enfermedades cardiovasculares incluyendo, pero sin limitarse a, falla cardiaca, apoplejía isquémica, hipertrofia cardiaca, trombosis (por ejemplo, síndromes de microangiopatía trombótica), ateroesclerosis, y lesión por reperfusión; inflamación y/o proliferación ^ incluyendo, pero sin limitarse a, psoriasis, eczema, artritis y enfermedades y padecimientos autoinmunes, osteoartritis, endometriosis, cicatrización, restenosis vascular, trastornos fibróticos, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD); enfermedades por inmunodeficiencias, incluyendo, pero sin limitarse a, rechazo de transplantes de órganos, enfermedad injerto versus huésped, y sarcoma de Kaposi asociado con HIV; enfermedades renales, quísticas, o prostéticas, 15 incluyendo, pero sin limitarse a, nefropatía diabética, enfermedad renal poliquística, nefroesclerosis, glomerulonefritis, hiperplasia de próstata, enfermedad de hígado poliquístico, esclerosis tuberosa, enfermedad de Von Hippel Lindau, enfermedad renal medular quística, nefronoftisis, y fibrosis quística; trastornos metabólicos, incluyendo, pero sin limitarse a, obesidad; infección, incluyendo, pero sin limitarse a, Helicobacter pylori, virus de Hepatitis e Influenza, fiebre, 2Q HIV, y septicemia; enfermedades pulmonares incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS); enfermedades genéticas del desarrollo, incluyendo, pero sin limitarse a, síndrome de Noonan, síndrome de Costello, (síndrome faciocutaneoesquelético), síndrome LEOPARD, síndrome cardio- faciocutáneo (CFC), y anormalidades del síndrome de crestas neurales que provocan 25 enfermedades cardiovasculares, esqueléticas, intestinales, de piel, cabello y endocrinas; y enfermedades asociadas con regeneración o degeneración muscular, incluyendo, pero sin limitarse a, sarcopenia, distrofias musculares (incluyendo, pero sin limitarse a, Distrofias de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, de Cintura Pélvica, Facioescapulohumeral, Miotónica, Oculofaringea, Distal y Muscular Congénita), enfermedades de neuronas motoras (incluyendo, pero sin limitarse a, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal progresiva infantil, atrofia muscular espinal intermedia, atrofia muscular espinal juvenil, atrofia muscular bulbar espinal, y atrofia muscular espinal adulta), miopatías inflamatorias (incluyendo, pero sin limitarse a, dermatomiositis, polimiositis, y miositis por cuerpos de inclusión), enfermedades de la placa neuromuscular (incluyendo, pero sin limitarse a, miastenia grave, síndrome de Lambert-Eaton, y síndrome miasténico congénito), miopatías debido a anormalidades endocrinas (incluyendo, pero sin limitarse a, miopatía hipertiroidea y miopatía hipotiroidea) enfermedades de nervios periféricos (incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de Charcot Marie Tooth, enfermedad de Dejerine-Sottas, y ataxia de Friedreich), otras miopatías (incluyendo, pero sin limitarse a, miotonía congénita, paramiotonía congénita, enfermedad de núcleo central, miopatía nemalínica, miopatía miotubular, y parálisis periódica), y enfermedades metabólicas de músculo (incluyendo, pero sin limitarse a, deficiencia de fosforilasa, deficiencia de maltasa ácida, deficiencia de fosfofructocinasa, deficiencia de enzima de desconexión, miopatía mitocondrial, deficiencia de carnitina, deficiencia de carnitina palmatilo transferasa, deficiencia de fosfoglicerato cinasa, deficiencia de fosfoglicerato mutasa, deficiencia de lactato deshidrogenasa, y deficiencia de mioadenilato desaminasa). 38. El método de la modalidad 37, en donde la enfermedad o padecimiento se selecciona del grupo que consiste en melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, tumores de estroma gastrointestinal, cáncer del tracto biliar, cáncer testicular y colangiocarcinoma. 39. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la modalidad 1 el método comprende: poner en contacto un compuesto de la Fórmula IVc: con un compuesto de la Fórmul bajo condiciones suficientes para formar el compuesto de la Fórmula L en donde: X es un halógeno.
I U 40. El método de la modalidad 39, en donde X es -N=, -CH=, -C(CH3)=, -C(OCH3)= - C(F)= -C(CN)= -C(CH2OH)= o -C(CI)=. 41. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar cualquier enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa Raf en 5 un sujeto en necesidad de ello. 42. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa Raf en un sujeto en necesidad de ello. 43. Un método para tratar una o más indicaciones seleccionadas del grupo que consiste en 0 melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, tumores de estroma gastrointestinal, cáncer del tracto biliar, cáncer testicular y colangiocarcinoma en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1 -31 , un 5 compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. 44. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1 -31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar una o más indicaciones seleccionadas del grupo que consiste en melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, tumores de estroma gastrointestinal, cáncer 5 del tracto biliar, cáncer testicular y colangiocarcinoma en un sujeto en necesidad de ello. 45. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para el tratamiento de una o más indicaciones seleccionadas del grupo que consiste en melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, cáncer colorrectal, cáncer de ^ tiroides, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, tumores de estroma gastrointestinal, cáncer del tracto biliar, cáncer testicular y colangiocarcinoma en un sujeto en necesidad de ello. 46. Un método para tratar melanoma en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera 15 de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. 47. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31, un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar melanoma en un sujeto 2Q en necesidad de ello. 48. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para el tratamiento de melanoma en un sujeto en necesidad de ello. 49. Un método para tratar glioma en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende 25 administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. 50. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar glioma en un sujeto en necesidad de ello. 51. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para glioma en un sujeto en necesidad de ello. 52. Un método para tratar glioblastoma multiforme en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. 53. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar glioblastoma multiforme en un sujeto en necesidad de ello. 54. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1 -31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para el tratamiento de glioblastoma multiforme en un sujeto en necesidad de ello. 55. Un método para tratar astrocitoma pilocítico, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. 56. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1 -31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar astrocitoma pilocítico en un sujeto en necesidad de ello. 57. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1 1 -31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para el tratamiento de astrocitoma pilocítico en un sujeto en necesidad de ello. 58. Un método para tratar cáncer colorrectal que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1 -31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. 5 59. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1 -31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar cáncer colorrectal en un sujeto en necesidad de ello. 60. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1 -31 , un compuesto ^ listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para el tratamiento de cáncer colorrectal en un sujeto en necesidad de ello. 61. Un método para tratar cáncer de tiroides en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1 -31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de 15 una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. 62. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1 -31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar cáncer de tiroides en un sujeto en necesidad de ello. 2Q 63. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1 -31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para el tratamiento de cáncer de tiroides en un sujeto en necesidad de ello. 64. Un método para tratar cáncer de pulmón en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera 25 de las Modalidades 1 -31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. 65. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1 -31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar cáncer de pulmón en un sujeto en necesidad de ello. 66. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 5 32 o 33 para el tratamiento de cáncer de pulmón en un sujeto en necesidad de ello. 67. Un método para tratar cáncer ovárico en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31, un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. ^ 68. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar cáncer ovárico en un sujeto en necesidad de ello. 69. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto 15 listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para el tratamiento de cáncer ovárico en un sujeto en necesidad de ello. 70. Un método para tratar cáncer de próstata en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31, un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de 2Q una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. 71. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar cáncer de próstata en un sujeto en necesidad de ello. 25 72. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para el tratamiento de cáncer de próstata en un sujeto en necesidad de ello. 73. Un método para tratar cáncer de hígado en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. 74. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar cáncer de hígado en un sujeto en necesidad de ello. 75. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para el tratamiento de cáncer de hígado en un sujeto en necesidad de ello. 76. Un método para tratar cáncer de vesícula biliar en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. 77. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar cáncer de vesícula biliar en un sujeto en necesidad de ello. 78. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para el tratamiento de cáncer de vesícula biliar en un sujeto en necesidad de ello. 79. Un método para tratar tumores de estroma gastrointestinal en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31, un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. 80. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar tumores de estroma gastrointestinal en un sujeto en necesidad de ello. 81. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para el tratamiento de tumores de estroma gastrointestinal en un sujeto en necesidad de ello. 82. Un método para tratar cáncer del tracto biliar en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31, un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. 83. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar cáncer del tracto biliar en un sujeto en necesidad de ello. 84. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para el tratamiento de cáncer del tracto biliar en un sujeto en necesidad de ello. 85. Un método para tratar colangiocarcinoma en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. 86. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar colangiocarcinoma en un sujeto en necesidad de ello. 87. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para el tratamiento de colangiocarcinoma en un sujeto en necesidad de ello. 88. Un método para tratar una o más indicaciones seleccionadas del grupo que consiste en dolor agudo, dolor crónico, y enfermedad renal poliquística en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1 -31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. 89. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar una o más indicaciones seleccionadas del grupo que consiste en dolor agudo, dolor crónico, y enfermedad renal poliquística en un sujeto en necesidad de ello. 90. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para el tratamiento de una o más indicaciones seleccionadas del grupo que consiste en dolor agudo, dolor crónico, y enfermedad renal poliquística en un sujeto en necesidad de ello. 91. Un método para tratar dolor agudo en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1 -31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. 92. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1 -31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar dolor agudo en un sujeto en necesidad de ello. 93. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1 -31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para el tratamiento de dolor agudo en un sujeto en necesidad de ello. 94. Un método para tratar dolor crónico en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. 95. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar dolor crónico en un sujeto en necesidad de ello. 96. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para el tratamiento de dolor crónico en un sujeto en necesidad de ello. 97. Un método para tratar la enfermedad renal poliquística en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. 98. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar la enfermedad renal poliquística en un sujeto en necesidad de ello. 99. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para el tratamiento de la enfermedad renal poliquística en un sujeto en necesidad de ello. 100. Un método para tratar una o más indicaciones seleccionadas del grupo que consiste en demencia vascular, lesión en cabeza, lesión en médula espinal, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson, ataques y epilepsia; enfermedades neoplásicas incluyendo, pero sin limitarse a, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (por ejemplo, gastrointestinal, de hígado, conducto biliar (colangiocarcinoma), colorectal, pulmón, mama, pancreático, tiroideo, renal, ovárico, próstata), linfoma (por ejemplo, linfoma histiocitico) neurofibromatosis, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia, angiogénesis tumoral, tumores neuroendocrinos tales como cáncer de tiroides medular, carcinoide, cáncer de pulmón de células pequeñas, sarcoma de Kaposi, y feocromocitoma; dolor de origen neuropático o inflamatorio, incluyendo, pero sin limitarse a, dolor agudo, dolor crónico, dolor relacionado con cáncer, y migraña; enfermedades cardiovasculares incluyendo, pero sin limitarse a, falla cardiaca, apoplejía isquémica, hipertrofia cardiaca, trombosis (por ejemplo, síndromes de microangiopatía trombótica), ateroesclerosis, y lesión por reperfusión; inflamación y/o proliferación incluyendo, pero sin limitarse a, psoriasis, eczema, artritis y enfermedades y padecimientos autoinmunes, osteoartritis, endometriosis, cicatrización, restenosis vascular, trastornos fibróticos, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD); enfermedades por inmunodeficiencias, incluyendo, pero sin limitarse a, rechazo de transplantes de órganos, enfermedad injerto versus huésped, y sarcoma de Kaposi asociado con HIV; enfermedades renales, quísticas, o prostéticas, incluyendo, pero sin limitarse a, nefropatía diabética, enfermedad renal poliquística, nefroesclerosis, glomerulonefritis, hiperplasia de próstata, enfermedad de hígado poliquístico, esclerosis tuberosa, enfermedad de Von Hippel Lindau, enfermedad renal medular quística, nefronoftisis, y fibrosis quística; trastornos metabólicos, incluyendo, pero sin limitarse a, obesidad; infección, incluyendo, pero sin limitarse a, Helicobacter pylori, virus de Hepatitis e Influenza, fiebre, HIV, y septicemia; enfermedades pulmonares incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS); enfermedades genéticas del desarrollo, incluyendo, pero sin limitarse a, síndrome de Noonan, síndrome de Costello, (síndrome faciocutaneoesquelético), síndrome LEOPARD, síndrome cardio-faciocutáneo (CFC), y anormalidades del síndrome de crestas neurales que provocan enfermedades cardiovasculares, esqueléticas, intestinales, de piel, cabello y endocrinas; y enfermedades asociadas con regeneración o degeneración muscular, incluyendo, pero sin limitarse a, sarcopenia, distrofias musculares (incluyendo, pero sin limitarse a, Distrofias de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, de Cintura Pélvica, Facioescapulohumeral, Miotónica, Oculofaríngea, Distal y Muscular Congénita), enfermedades de neuronas motoras (incluyendo, pero sin limitarse a, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal progresiva infantil, atrofia muscular espinal intermedia, atrofia muscular espinal juvenil, atrofia muscular bulbar espinal, y atrofia muscular espinal adulta), miopatías inflamatorias (incluyendo, pero sin limitarse a, dermatomiositis, polimiositis, y miositis por cuerpos de inclusión), enfermedades de la placa neuromuscular (incluyendo, pero sin limitarse a, miastenia grave, síndrome de Lambert-Eaton, y síndrome miasténico congénito), miopatías debido a anormalidades endocrinas (incluyendo, pero sin limitarse a, miopatía hipertiroidea y miopatía hipotiroidea) enfermedades de nervios periféricos (incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de Charcot Marie Tooth, enfermedad de Dejerine- Sottas, y ataxia de Friedreich), otras miopatías (incluyendo, pero sin limitarse a, miotonía congénita, paramiotonia congénita, enfermedad de núcleo central, miopatía nemalínica, miopatía 5 miotubular, y parálisis periódica), y enfermedades metabólicas de músculo (incluyendo, pero sin limitarse a, deficiencia de fosforilasa, deficiencia de maltasa ácida, deficiencia de fosfofructocinasa, deficiencia de enzima de desconexión, miopatía mitocondrial, deficiencia de carnitina, deficiencia de carnitina palmatilo transferasa, deficiencia de fosfoglicerato cinasa, deficiencia de fosfoglicerato mutasa, deficiencia de lactato deshidrogenasa, y deficiencia de mioadenilato desaminasa) en un ^ sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. 101. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un 15 compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar una o más indicaciones seleccionadas del grupo que consiste en demencia vascular, lesión en cabeza, lesión en médula espinal, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson, ataques y epilepsia; enfermedades neoplásicas incluyendo, pero sin limitarse a, melanoma, glioma, sarcoma, 2Q carcinoma (por ejemplo, gastrointestinal, de hígado, conducto biliar (colangiocarcinoma), colorectal, pulmón, mama, pancreático, tiroideo, renal, ovárico, próstata), linfoma (por ejemplo, linfoma histiocitico) neurofibromatosis, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia, angiogénesis tumoral, tumores neuroendocrinos tales como cáncer de tiroides medular, carcinoide, cáncer de pulmón de células pequeñas, sarcoma de Kaposi, y feocromocitoma; dolor de origen 25 neuropático o inflamatorio, incluyendo, pero sin limitarse a, dolor agudo, dolor crónico, dolor relacionado con cáncer, y migraña; enfermedades cardiovasculares incluyendo, pero sin limitarse a, falla cardiaca, apoplejía isquémica, hipertrofia cardiaca, trombosis (por ejemplo, síndromes de microangiopatía trombótica), ateroesclerosis, y lesión por reperfusión; inflamación y/o proliferación incluyendo, pero sin limitarse a, psoriasis, eczema, artritis y enfermedades y padecimientos autoinmunes, osteoartritis, endometriosis, cicatrización, restenosis vascular, trastornos fibróticos, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD); enfermedades por inmunodeficiencias, incluyendo, pero sin limitarse a, rechazo de transplantes de órganos, enfermedad injerto versus 5 huésped, y sarcoma de Kaposi asociado con HIV; enfermedades renales, quísticas, o prostéticas, incluyendo, pero sin limitarse a, nefropatía diabética, enfermedad renal poliquística, nefroesclerosis, glomerulonefritis, hiperplasia de próstata, enfermedad de hígado poliquístico, esclerosis tuberosa, enfermedad de Von Hippel Lindau, enfermedad renal medular quística, nefronoftisis, y fibrosis quística; trastornos metabólicos, incluyendo, pero sin limitarse a, obesidad; ^ infección, incluyendo, pero sin limitarse a, Helicobacter pylori, virus de Hepatitis e Influenza, fiebre, HIV, y septicemia; enfermedades pulmonares incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS); enfermedades genéticas del desarrollo, incluyendo, pero sin limitarse a, síndrome de Noonan, síndrome de Costello, (síndrome faciocutaneoesquelético), síndrome LEOPARD, síndrome cardio- 15 faciocutáneo (CFC), y anormalidades del síndrome de crestas neurales que provocan enfermedades cardiovasculares, esqueléticas, intestinales, de piel, cabello y endocrinas; y enfermedades asociadas con regeneración o degeneración muscular, incluyendo, pero sin limitarse a, sarcopenia, distrofias musculares (incluyendo, pero sin limitarse a, Distrofias de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, de Cintura Pélvica, Facioescapulohumeral, Miotónica, Oculofaríngea, 2Q Distal y Muscular Congénita), enfermedades de neuronas motoras (incluyendo, pero sin limitarse a, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal progresiva infantil, atrofia muscular espinal intermedia, atrofia muscular espinal juvenil, atrofia muscular bulbar espinal, y atrofia muscular espinal adulta), miopatías inflamatorias (incluyendo, pero sin limitarse a, dermatomiositis, polimiositis, y miositis por cuerpos de inclusión), enfermedades de la placa neuromuscular 25 (incluyendo, pero sin limitarse a, miastenia grave, síndrome de Lambert-Eaton, y síndrome miasténico congénito), miopatías debido a anormalidades endocrinas (incluyendo, pero sin limitarse a, miopatía hipertiroidea y miopatía hipotiroidea) enfermedades de nervios periféricos (incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de Charcot Marie Tooth, enfermedad de Dejerine- Sottas, y ataxia de Friedreich), otras miopatías (incluyendo, pero sin limitarse a, miotonia congénita, paramiotonía congénita, enfermedad de núcleo central, miopatía nemalínica, miopatla miotubular, y parálisis periódica), y enfermedades metabólicas de músculo (incluyendo, pero sin limitarse a, deficiencia de fosforilasa, deficiencia de maltasa ácida, deficiencia de fosfofructocinasa, deficiencia de enzima de desconexión, miopatía mitocondrial, deficiencia de carnitina, deficiencia de carnitina palmatilo transferasa, deficiencia de fosfoglicerato cinasa, deficiencia de fosfoglicerato mutasa, deficiencia de lactato deshidrogenasa, y deficiencia de mioadenilato desaminasa) en un sujeto en necesidad de ello. 102. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para el tratamiento de una o más indicaciones seleccionadas del grupo que consiste en demencia vascular, lesión en cabeza, lesión en médula espinal, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson, ataques y epilepsia; enfermedades neoplásicas incluyendo, pero sin limitarse a, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (por ejemplo, gastrointestinal, de hígado, conducto biliar (colangiocarcinoma), colorectal, pulmón, mama, pancreático, tiroideo, renal, ovárico, próstata), linfoma (por ejemplo, linfoma histiocítico) neurofibromatosis, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia, angiogénesis tumoral, tumores neuroendocrinos tales como cáncer de tiroides medular, carcinoide, cáncer de pulmón de células pequeñas, sarcoma de Kaposi, y feocromocitoma; dolor de origen neuropático o inflamatorio, incluyendo, pero sin limitarse a, dolor agudo, dolor crónico, dolor relacionado con cáncer, y migraña; enfermedades cardiovasculares incluyendo, pero sin limitarse a, falla cardiaca, apoplejía isquémica, hipertrofia cardiaca, trombosis (por ejemplo, síndromes de microangiopatia trombótica), ateroesclerosis, y lesión por reperfusión; inflamación y/o proliferación incluyendo, pero sin limitarse a, psoriasis, eczema, artritis y enfermedades y padecimientos autoinmunes, osteoartritis, endometriosis, cicatrización, restenosis vascular, trastornos fibróticos, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD); enfermedades por inmunodeficiencias, incluyendo, pero sin limitarse a, rechazo de transplantes de órganos, enfermedad injerto versus huésped, y sarcoma de Kaposi asociado con HIV; enfermedades renales, quísticas, o prostáticas, incluyendo, pero sin limitarse a, nefropatía diabética, enfermedad renal poliquística, nefroesclerosis, glomerulonefritis, hiperplasia de próstata, enfermedad de hígado poliquístico, esclerosis tuberosa, enfermedad de Von Hippel Lindau, enfermedad renal medular quística, nefronoftisis, y fibrosis quística; trastornos metabólicos, incluyendo, pero sin limitarse a, obesidad; infección, incluyendo, pero sin limitarse a, Helicobacter 5 pylori, virus de Hepatitis e Influenza, fiebre, HIV, y septicemia; enfermedades pulmonares incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS); enfermedades genéticas del desarrollo, incluyendo, pero sin limitarse a, síndrome de Noonan, síndrome de Costello, (síndrome faciocutaneoesquelético), síndrome LEOPARD, síndrome cardio-faciocutáneo (CFC), y anormalidades del síndrome de ^ crestas neurales que provocan enfermedades cardiovasculares, esqueléticas, intestinales, de piel, cabello y endocrinas; y enfermedades asociadas con regeneración o degeneración muscular, incluyendo, pero sin limitarse a, sarcopenia, distrofias musculares (incluyendo, pero sin limitarse a, Distrofias de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, de Cintura Pélvica, Facioescapulohumeral, Miotónica, Oculofaringea, Distal y Muscular Congénita), enfermedades de neuronas motoras 15 (incluyendo, pero sin limitarse a, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal progresiva infantil, atrofia muscular espinal intermedia, atrofia muscular espinal juvenil, atrofia muscular bulbar espinal, y atrofia muscular espinal adulta), miopatias inflamatorias (incluyendo, pero sin limitarse a, dermatomiositis, polimiositis, y miositis por cuerpos de inclusión), enfermedades de la placa neuromuscular (incluyendo, pero sin limitarse a, miastenia grave, síndrome de Lambert-Eaton, y 2Q síndrome miasténico congénito), miopatias debido a anormalidades endocrinas (incluyendo, pero sin limitarse a, miopatía hipertiroidea y miopatía hipotiroidea) enfermedades de nervios periféricos (incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de Charcot Marie Tooth, enfermedad de Dejerine- Sottas, y ataxia de Friedreich), otras miopatias (incluyendo, pero sin limitarse a, miotonía congénita, paramiotonía congénita, enfermedad de núcleo central, miopatía nemalinica, miopatía 25 miotubular, y parálisis periódica), y enfermedades metabólicas de músculo (incluyendo, pero sin limitarse a, deficiencia de fosforilasa, deficiencia de maltasa ácida, deficiencia de fosfofructocinasa, deficiencia de enzima de desconexión, miopatía mitocondrial, deficiencia de carnitina, deficiencia de carnitina palmatilo transferasa, deficiencia de fosfoglicerato cinasa, deficiencia de fosfoglicerato mutasa, deficiencia de lactato deshidrogenasa, y deficiencia de mioadenilato desaminasa) en un sujeto en necesidad de ello. 103. Un método para tratar cáncer testicular en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera 5 de las Modalidades 1 -31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. 104. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar cáncer testicular en un ^ sujeto en necesidad de ello. 105. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 11 -31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para el tratamiento de cáncer testicular en un sujeto en necesidad de ello. 106. Un método para tratar el síndrome de Noonan en un sujeto en necesidad de ello, el 15 método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. 107. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las 2Q Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar el síndrome de Noonan en un sujeto en necesidad de ello. 108. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para el tratamiento del síndrome de Noonan en un sujeto en necesidad de ello. 25 109. Un método para tratar el síndrome cardio-faciocutáneo (CFC) en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33. 110. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para la preparación de un medicamento para tratar el síndrome cardio- 5 faciocutáneo (CFC) en un sujeto en necesidad de ello. 111. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 para el tratamiento del síndrome cardio-faciocutáneo (CFC) en un sujeto en necesidad de ello. ^ 112. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 en donde el compuesto es un pan inhibidor de Raf. 113. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 15 32 o 33 en donde el compuesto es un inhibidor de la actividad de Ras. 114. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 1-31 , un compuesto listado en la Tabla I o Tabla II, o una composición de acuerdo con cualquiera de las Modalidades 32 o 33 en donde el compuesto es un pan inhibidor de Raf y un inhibidor de la actividad de Ras. 115. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades 2Q precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una línea celular muíante de Ras con una IC50 de menos de 1 µ?. 116. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una línea celular muíante de Ras con una IC50 de menos de 100 nM. 25 117. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una línea celular mulante de Ras con una IC50 de menos de 20 nM. 118. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una linea celular mutante de Ras con una IC50 de menos de 1 nM. 119. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras 5 con una IC50 de menos de 1 µ? y en donde el compuesto es un pan inhibidor de Raf que tiene una IC50 de menos de 500 nM en ensayos de actividad para cada una de las proteina cinasas B-Raf, c- Raf-1 y B-Raf V600E. 120. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras ^ con una IC50 de menos de 100 nM y en donde el compuesto es un pan inhibidor de Raf que tiene una IC50 de menos de 500 nM en ensayos de actividad para cada una de las proteína cinasas B- Raf, c-Raf-1 y B-Raf V600E. 121. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras 15 con una IC50 de menos de 20 nM y en donde el compuesto es un pan inhibidor de Raf que tiene una IC50 de menos de 500 nM en ensayos de actividad para cada una de las proteína cinasas B- Raf, c-Raf-1 y B-Raf V600E. 122. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras 2Q con una IC5o de menos de 1 nM y en donde el compuesto es un pan inhibidor de Raf que tiene una IC50 de menos de 500 nM en ensayos de actividad para cada una de las proteína cinasas B-Raf, c- Raf-1 y B-Raf V600E. 123. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una línea celular mutante en N-Ras 25 con una IC50 de menos de 1 µ?. 124. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una linea celular mutante en N-Ras con una IC50 de menos de 100 nM. 125. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una línea celular mutante en N-Ras con una IC50 de menos de 20 nM. 126. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una línea celular mutante en N-Ras con una IC50 de menos de 1 nM. 127. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una línea celular mutante en N-Ras con una IC50 de menos de 1 µ? y en donde el compuesto es un pan inhibidor de Raf que tiene una IC50 de menos de 500 nM en ensayos de actividad para cada una de las proteína cinasas B-Raf, c-Raf-1 y B-Raf V600E. 128. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una línea celular mutante en N-Ras con una IC50 de menos de 100 nM y en donde el compuesto es un pan inhibidor de Raf que tiene una IC50 de menos de 500 nM en ensayos de actividad para cada una de las proteína cinasas B-Raf, c-Raf-1 y B-Raf V600E. 129. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una linea celular mutante en N-Ras con una IC50 de menos de 20 nM y en donde el compuesto es un pan inhibidor de Raf que tiene una IC50 de menos de 500 nM en ensayos de actividad para cada una de las proteína cinasas B-Raf, c-Raf-1 y B-Raf V600E. 120. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una línea celular mutante en N-Ras con una IC50 de menos de 1 nM y en donde el compuesto es un pan inhibidor de Raf que tiene una ic50 de menos de 500 nM en ensayos de actividad para cada una de las proteína cinasas B-Raf, c-Raf-1 y B-Raf V600E. 121. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras seleccionada del grupo que consiste en M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173, e IPC298 con una IC50 de menos de 1 µ?. 122. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras seleccionada del grupo que consiste en M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173, e IPC298 con una IC50 de menos de 100 nM. 123. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras seleccionada del grupo que consiste en M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173, e IPC298 o con una IC50 de menos de 20 nM. 124. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras seleccionada del grupo que consiste en M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173, e IPC298 con una IC50 de menos de 1 nM. 5 125. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras seleccionada del grupo que consiste en M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173, e IPC298 con una IC50 de menos de 1 µ? y en donde el compuesto es un pan inhibidor de Raf que tiene una IC50 de menos de 500 nM en ensayos de actividad para cada una de las proteína cinasas B-Raf, c-Q Raf-1 y B-Raf V600E. 126. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras seleccionada del grupo que consiste en M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173, e IPC298 con una IC50 de menos de 100 nM y en donde el compuesto es un pan inhibidor de Raf que tiene 5 una IC50 de menos de 500 nM en ensayos de actividad para cada una de las proteína cinasas B- Raf, c-Raf- y B-Raf V600E. 127. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras seleccionada del grupo que consiste en M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173, e IPC298 con una IC50 de menos de 20 nM y en donde el compuesto es un pan inhibidor de Raf que tiene una IC50 de menos de 500 nM en ensayos de actividad para cada una de las proteína cinasas B-Raf, c-Raf-1 y B-Raf V600E. 128. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de una línea celular mutante de Ras seleccionada del grupo que consiste en M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173, e IPC298 con una IC50 de menos de 1 nM y en donde el compuesto es un pan inhibidor de Raf que tiene una IC50 de menos de 500 nM en ensayos de actividad para cada una de las proteína cinasas B-Raf, c-Raf-1 y B-Raf V600E. 129. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de células IPC298 con una IC50 de menos de 1 µ?. 130. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de células IPC298 con una IC50 de menos de 100 nM. 131. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de células IPC298 con una ICS0 de menos de 20 nM. 132. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de células IPC298 con una ICso de menos de 1 nM. 133. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de células IPC298 con una IC50 de menos de 1 µ? y en donde el compuesto es un pan inhibidor de Raf que tiene una IC50 de menos de 500 nM en ensayos de actividad para cada una de las proteína cinasas B-Raf, c-Raf-1 y B-Raf V600E. 134. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de células IPC298 con una IC50 de menos de 100 nM y en donde el compuesto es un pan inhibidor de Raf que tiene una IC50 de menos de 500 nM en ensayos de actividad para cada una de las proteína cinasas B-Raf, c-Raf-1 y B-Raf V600E. 135. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de células IPC298 con una IC50 de menos de 20 nM y en donde el compuesto es un pan inhibidor de Raf que tiene una IC5o de menos de 500 nM en ensayos de actividad para cada una de las proteína cinasas B-Raf, c-Raf-1 y B-Raf V600E. 136. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto inhibe la proliferación de células IPC298 con una IC50 de menos de 1 nM y en donde el compuesto es un pan inhibidor de Raf que tiene una IC5o de menos de 500 nM en ensayos de actividad para cada una de las proteína cinasas B-Raf, c-Raf-1 y B-Raf V600E.
EJEMPLOS Ejemplos relacionados con la presente invención se describen a continuación. En la mayoría de los casos, pueden utilizarse técnicas alternativas. Los ejemplos pretenden ser ilustrativos y no limitantes ni restrictivos para el alcance de la invención. Por ejemplo, en casos donde se preparan compuestos adicionales al seguir un protocolo de un Esquema para un compuesto particular, se entiende que las condiciones pueden variar, por ejemplo, cualquiera de los solventes, tiempos de reacción, reactivos, temperaturas, condiciones de desarrollo, u otros parámetros de reacción pueden variarse al emplear solventes, reactivos, tiempos de reacción, temperaturas, condiciones de desarrollo, y similares alternos, dado que se encuentran disponibles fácilmente para un experto en la técnica. En algunos ejemplos, el resultado de la espectrometría de masas indicado para un compuesto puede tener más de un valor debido a la distribución de isótopos de un átomo en la molécula, tal como un compuesto que tiene un sustituyente bromo o cloro.
A menos que se indique específicamente de otra manera, la enumeración de las Fórmulas y enumeración de grupos R utilizados en los siguientes ejemplos no se relaciona con tal enumeración en otras secciones de esta solicitud. Los reactivos y solventes utilizados en estos ejemplos pueden sustituirse fácilmente con alternativas apropiadas como se conocen en la técnica, y el aislamiento de los productos se logra fácilmente por métodos conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a, extracción, cristalización, y métodos cromatográficos.
La numeración del anillo para la 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina en los siguientes Ejemplos es como sigue: La numeración del anillo para la 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en los siguientes Ejemplos es como sigue: Ejemplo 1 : Síntesis de compuestos de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
La 4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 2 se prepara en una etapa a partir de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 1 como se muestra en el Esquema 1.
Esquema 1 Etapa 1 - Preparación de 4-rnetoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2): A 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1 , 3.5 g, 23.0 mmol) en 70 mi de metanol, se agrega hidróxido de potasio (2.3 g, 41.0 mmol) y la reacción se agita a 60 °C durante la noche, entonces se vierte en agua y se extrae con etil acetato. La capa orgánica se separa y se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el filtrado se concentra bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (2, 3.20 g). 4-etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 3, 4-ciclopropilmetoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 4, 4-isobutoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 5, y 4-(tetrah¡dro-piran-4-iloxi)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡na 6, se preparan al seguir el protocolo del Esquema 1 , al reemplazar metanol con etanol, ciclopropil-metanol, alcohol isobutílico, y tetrahidro-piran-4-ol, respectivamente. MS (ESI) [ +H+]+ = 164.9 (3); 190.1 (4); 192.1 (5); y 220.1 (6).
La 4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 7 se sintetiza en una etapa a partir de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 1 como se muestra en el Esquema 1 a.
Esquema 1a Etapa 1 - Preparación de 4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (7): En un matraz' de fondo redondo el catalizador complejo [1 ,1 '-b¡s(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(ll), 1 :1 con diclorometano (70.0 mg, 0.09 mmol), se coloca bajo nitrógeno con 15 mi de tolueno en conjunto con una barra de agitación. Una suspensión de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-djpirimidina (1, 1.47 g, 9.57 mmol) en 15 mi de tolueno se agrega a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, bromuro de metilmagnesio (17.00 mi, 3.00 M en éter, 51.00 mmol) se agrega por goteo. La solución se calienta lentamente a 60 °C y se agita durante 3 h a 60 °C, entonces durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción naranja oscuro resultante se extingue con ácido clorhídrico 1 N y se ajusta a pH ~5, entonces se extrae con etil acetato y agua saturada con cloruro de sodio. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el filtrado se concentra bajo vacío. El material resultante se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (8, 202 mg). 1H-NMR(dmso-d6) es consistente con el compuesto deseado. MS(ESI) [M+H = 134.3. 4-lsopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 8, 4-isobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 9, y 4-ciclopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 10, se preparan al seguir el protocolo del Esquema 1a, reemplazando el bromuro de metilmagnesio con bromuro de isopropilmagnesio, bromuro de isobutilmagnesio, y bromuro de ciclopropilmagnesio, respectivamente. S (ESI) [M+H+]+ = 162.1 (8); y 176.1 (9).
La isopropil-(7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il)-amina 12 se sintetiza en una etapa a partir de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 1 como se muestra en el Esquema 1 b.
Esquema 1 b Etapa 1 - Preparación de isopropil-(7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina (12): A 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1, 168 mg, 1.09 mmol), se agregan 2.00 mi de alcohol isopropílico, seguido por 2-propanamina (11, 0.280 mi, 3.28 mmol). La reacción se calienta por microondas a 120 °C durante 20 minutos, y luego por 40 minutos adicionales. Otros 0.250 mi de 2-propanamina se agregan y se calienta a 120 °C durante 60 minutos. La reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra bajo vacío y se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 1-5% de metanol en diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (12, 172 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 176.85.
Compuestos adicionales se preparan al seguir el protocolo del Esquema 1b. En algunos casos, sin limitación, la 4-c/oro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 1 se hace reaccionar directamente en el compuesto amina líquido sin solvente adicional (por ejemplo, alcohol isopropílico). Los compuestos se preparan al sustituir la 2-propanamina 11 con una amina adecuada. Los siguientes compuestos se elaboran utilizando este procedimiento. lsobutil-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-amina ( 13), (7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-(tetrahidro-piran-4-il)-amina (14), Ciclopentil-(7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina ( 15), Ciclopropil-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-amina (16) 4-Morfolin-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡dina (17), y 4-Pirrolidin- 1 -//- 7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidina (18).
La siguiente tabla indica el compuesto amina (columna 2) utilizado para ofrecer el compuesto deseado (columna 3). El número de compuesto se proporciona en la columna 1, y la masa observada está en la columna 4.
Compuestos 1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡na sustituidos de manera similar en la posición 4, (1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-(tetrahidro-piran-4-il)-amina 20, ciclopentil-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 21 , y ciclopropilmetil-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-amina 21-A, también se preparan al seguir el protocolo del Esquema 1 b, sustituyendo la 2-propanamina 11 con tetrahidro-piran-4-ilamina, ciclopentilamina, y c-ciclopropil-metilamina, respectivamente, y al utilizar 4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de 4-c/oro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 1. Estas reacciones se llevan a cabo al utilizar tolueno como solvente, e incluir Pd(OR)(OAc) y ter-butóxido de potasio en la reacción. Pd(OR)(OAc) es un catalizador de paladio en donde R es 2-(di-ter-butilfosfino)bifenilo, preparado al combinar acetato de paladio(ll) (225 mg, 1 mmol) con 2-(di-ter-butilfosfino)bifenilo (299 mg, 1 mmol) en 15 mi de tolueno. La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente para su uso en la reacción anterior. MS (ESI) [M+H+]+ = 218.1 (20), 202.4 (21 ), y 187.8 (21-A).
La (5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-ciclopropilmetil-amina 24 se sintetiza en una etapa a partir de 5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilamina 22 como se muestra en el Esquema 1 c.
Esquema 1c Etapa 1 - Preparación de (5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-ciclopropilmetil-amina (24): En un matraz de fondo redondo, 5-cloro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-4-¡lamina (22, 0.21 g, 1.25 mmol) se combina con 3.5 mi de etanol, ácido acético (0.38 g, 6.25 mmol), cianoborohidruro de sodio unido a sílice (1.1g, 1.02 mmol), y ciclopropanocarbaldehldo (23, 0.26 g, 4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se calentó hasta 145 °C hasta que la reacción se completó, se filtró, concentró, y purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto como un sólido (24 , 0.191 g; rendimiento = 69%).
La 4-tr¡fluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 26 se sintetiza en una etapa a partir de 1-ter-butil-4-trifluorom?til-1Hfirrolo[2,3-b] iridin-3-carbo 25 como se muestra en el Esquema 1 d.
Esquema 1d Etapa 1 - Preparación de 4-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (26): El 1-ter-butil-4-trifluorometll-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonM 1.071 g, 4.007 mmol) se disuelve en 10 mi de ácido sulfúrico acuoso al 60% y se agita a 120 °C durante 20 horas. La reacción se ajusta a pH ~7 con hidróxido de sodio y bicarbonato de sodio acuoso saturado, entonces se extrae con etil acetato. La capa orgánica se lava con agua, luego con salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el filtrado se concentra bajo vacío. El material resultante se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con etil acetato y hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (26, 373 mg). MS (ESI) [M+hff = 187.1.
La 4-cloro-5-yodo-7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 29 se sintetiza en dos etapas a partir de 4-c/oro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 1 como se muestra en el Esquema 1 e.
Esquema 1e Etapa 1 - Preparación de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (27): A 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1 , 1.21 g, 7.88 mmol) disuelta en 50 mi de diclorometano, N-yodosuccinimida (1.95 g, 8.67 mmol) se agrega y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extingue con 50% de tiosulfato de sodio acuoso y la mezcla se filtra a través de celite. La capa acuosa se extrae con etil acetato. Las capas orgánicas se combinan y lavan con agua, luego con salmuera, y se secan con sulfato de sodio, se filtran y el filtrado se concentra bajo vacio. El material resultante se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con etil acetato y diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (27, 1.383 g). MS (ESI) [M+H+]+ = 279.8, 281.8.
Etapa 2 - Preparación de 4-c/oro-5-yodo-7-(,to/ueno-4-su/fon// 7H-p/rro/o/^2,3-d7p/r/m/d/na (29): A 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (27, 2.45 g, 8.77 mmol) en 68 mi de tetrahidrofurano, se agrega hidruro de sodium (0.4208 g, 10.52 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Cloruro de 4-metilo-bencenosulfonilo (28, 1.838 g, 9.643 mmol) se agrega y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega agua y la reacción se extrae con etil acetato, lo que resulta en cierto precipitado que se remueve por filtración. La capa acuosa se separa y extrae con etil acetato. Las capas orgánicas se combinan y lavan con agua, luego con salmuera, y se secan con sulfato de magnesio, se filtran y el filtrado se concentra bajo vacio. El residuo se suspende en etil acetato, se somete a sonicación durante 30 minutos, y el sólido se recolecta por filtración para proporcionar el compuesto deseado (29, 3.325 g). MS (ESI) [M+H+]+ = 433.8.
La (3-am¡no-2,6-difluoro-fenil)-(4-metox¡-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanon 36 se sintetiza en cinco etapas a partir de 2,4-difluoroanilina 30 como se muestra en el Esquema 1f.
Esquema 1f Etapa 1 - Preparación de bencil éster del ácido (2,4-difluoro-fenil)-carbámico (32): A 2,4-difluoro-fenilamina (30, 7.0 mi, 70.0 mmol) en 100 mi de diclorometano, se agrega piridina (11 mi, 0.14 mol) y cloroformato de bencilo (31 , 11.9 mi, 83.4 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo vacío y el residuo se divide entre etil acetato y solución de disulfato de potasio. La capa orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra, y el filtrado se concentra bajo vacío. El material resultante se cristaliza a partir de hexanos para proporcionar el compuesto deseado (32, 15.6 g, 85%).
Etapa 2 - Preparación de bencil éster del ácido (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-carbámico (33): En un matraz de fondo redondo el bencil éster del ácido (2,4-difluoro-fenil)-carbámico (30, 3.83 g, 14.5 mmol) se combina con 148 mi de tetrahidrofurano. La solución se enfria a -78 °C y n-butillitio (19.1 mi, 1.60 M en hexano, 30.0 mmol) se agrega durante 30 minutos, seguido por la adición de N,N-dimetilformamida (1 .12 mi, 14.5 mol). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche, entonces se vierte en agua y se extrae con etil acetato. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el filtrado se concentra bajo vacío. El material resultante se cristaliza a partir de éter para proporcionar el compuesto deseado (33, 3.0 g, 71 %).
Etapa 3 - Preparación de bencil éster del ácido (3-{[4-cloro-7-(tolueno-4-sulfonil)-7H- pirrolo[2, 3-d]pirim¡d¡n-5-il]-hidroxi-metil}-2, 4-difluoro-fenil)-carbámico (34): En un matraz de fondo redondo, la 4-cloro-5-yodo-7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-djpirimidina (29, 1.549 g, 3.572 mmol) se combina con 25.0 mi de tetrahidrofurano y la solución se enfría a -50 °C bajo nitrógeno. Cloruro de isopropilmagnesio (2.76 mi, 2.0 M en tetrahidrofurano, 5.00 mmol) se agrega lentamente y la reacción se deja calentar a 5 °C durante 70 minutos, entonces se enfría a -45 "C. En un recipiente separado, el bencil éster del ácido (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-carbámico (33, 805 mg, 2.76 mmol) en 5 mi de tetrahidrofurano se enfría a -5 °C y cloruro de o-tolilmagnesio (2.76 mi, 1 M en tetrahidrofurano, 2.76 mmol) se agrega por goteo lentamente, menteniendo la temperatura a -5 °C para 1 hora. Este entonces se enfría a -30 °C y se agrega a la mezcla de reacción de 4-cloro-5-yodo-7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. La mezcla de reacción resultante se calienta a temperatura ambiente durante 2-3 horas, entonces se extingue con la adición de ácido cítrico acuoso 1 y se extrae con etil acetato. La capa orgánica se lava con agua, salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio, entonces se filtra y el filtrado se concentra bajo vacío. El material resultante se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (34, 445 mg). S(ESI) [M+H+]+ = 598.8.
Etapa 4 - Preparación de bencil éster del ácido {3-[4-cloro-7-(tolueno-4-sulfon¡l)-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-carbonil]-2, 4-difluoro-fenil}-carbámico (35): En un matraz de fondo redondo, el bencil éster del ácido (3-{[4-cloro-7-(tolueno-4-sulfonil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-hídroxi-metil}-2,4-difluoro-fenil)-carbámico (34, 311 mg, 0.519 mmol) se disuelve en 35 mi de tetrahidrofurano y se agrega periodinano de Dess-Martin (242 mg, 0.571 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, y se agrega periodinano de Dess-Martin adicional. Después de 60 minutos, la reacción se extingue con agua y se extrae con etil acetato. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio acuoso, luego salmuera, y se seca con sulfato de magnesio, se filtra y el filtrado se concentra bajo vacío. El material resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (35, 152 mg). MS(ESI) [M+H+f = 596.8.
Etapa 5 - Preparación de (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(4-metoxi-7H irrolo[2,3 l]piri il)-metanona (36): El bencil éster del ácido {3-[4-cloro-7-(tolueno-4-sulfonilo)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-carbámico (35, 152 mg, 0.255 mmol) se combina con 15 mi de metanol e hidróxido de potasio (1.06 g, 18.9 mmol) se agrega. La mezcla se calienta a 70 °C durante 36 horas, entonces ácido clorhídrico acuoso 6 N se agrega y la mezcla se extrae con etil acetato. La capa orgánica se lava con salmuera, entonces seca con sulfato de magnesio, se filtra y el filtrado se concentra bajo vacío. El material resultante se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con etil acetato y hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (36, 0.03 mg). MS(ESI) [M+H]+ = 305.1.
La (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-il)-metanona 39 se sintetiza en dos etapas a partir de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol 37 y el bencil éster del ácido (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-carbámico 33 como se muestra en el Esquema 1g.
Esquema 1g Etapa 1 - Preparación del metil éster del ácido {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metil]-fen¡l}-carbámico (38): En un recipiente de reacción, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol (37, 855 mg, 6.33 mmol) se combina con el bencil éster del ácido (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-carbámico (33, 2.03 g, 6.96 mmol) e hidróxido de potasio (1.06 g, 19.0 mmol) y se agregan 5 mi de metanol. La solución resultante se agita a 50 °C durante 2 días. La reacción se diluye con ácido clorhídrico 1 N y se extrae con etil acetato, y los sólidos resultantes se recolectan por filtración y se secan bajo vacío. La capa orgánica se separa del filtrado y la capa acuosa se extrae dos veces más con etil acetato. Las capas orgánicas se combinan y lavan con agua, salmuera, se secan con sulfato de magnesio y se filtran. El filtrado se concentra bajo vacío y el material resultante se suspende en acetonitrilo y se somete a sonicación durante 1 hora. El sólido se recolecta por filtración y se seca bajo vacío, entonces se combina con el primer sólido recolectado para proporcionar el compuesto deseado (38, 2.05 g). MS(ESI) [M-H+]" = 349.0.
Etapa 2 - Preparación de (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(4-hidroxi-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (39): En un recipiente de reacción, el metil éster del ácido {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metil]-fen¡l}-carbámico (38, 690 mg, 1.97 mmol) se disuelve en 200 mi de tetrahidrofurano y se agrega periodinano de Dess-Martin (877.3 mg, 2.068 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, entonces 20 mi de bicarbonato de sodio saturado acuoso, 5 mi de tiosulfato de sodio saturado acuoso, y 100 mi de etil acetato se agregan para extracción. La capa orgánica se aisla y la capa acuosa se extrae con 50 mi de etil acetato. Las fracciones orgánicas se combinan y lavan con agua, luego con salmuera, y se secan con sulfato de magnesio, se filtran y el filtrado se concentra bajo vacio. El material resultante se. suspende en acetonitrilo, se somete a sonicación durante 1 hora, entonces se filtra para recolectar el material sólido, el cual entonces se lava con acetonitrilo. El material resultante se suspende en 15 mi de dioxano, y se combina con 15 mi de hidróxido de sodio acuoso 10 N, y se calienta a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se ajusta a pH aproximadamente 6 con ácido clorhídrico 6 N y se extrae con etil acetato. La capa orgánica se concentra bajo vacío y el material resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol y diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (39, 287 mg). MS(ESI) [M-H+]" = 289.1.
Compuestos adicionales se preparan al seguir el protocolo del Esquema 1f o 1 g, al hacer reaccionar una 7H-pirrolo[2,3-d]pírimidina o 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina adecuada con el aldehido 33 (o alternativamente con el metil éster del ácido (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-carbámico). Los siguientes compuestos se elaboran usando este procedimiento. (3-Amino-2,6-difluoro-fenil)-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (40), (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pw^ (41), (3-Amino-2,6-difluoro-fenil)-(4-ciclopropilamino-7H^irrolo[2,3-d^ (42), (3-Amino-2,6-difluoro-fenil)-(4 iclopropil-7H^irro (43), (3-Amino-2, 6-difluoro-fenil)-[4-(ciclopropilmetil-amino)- 7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-il]-metanona (44), y (3-Amino-2,6-difluoro-fenil)-[5-cloro-4-(ciclopropilmetil-am^ metanona (45).
La siguiente tabla indica el compuesto 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina o 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (columna 2) utilizado para ofrecer el compuesto deseado (columna 3). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 , y la masa observada está en la columna 4.
Número de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina o 1 H- Estructura del MS (ESI) compuesto pirrolo[2,3-b]piridina compuesto [M+H+]+ El 3-(3-am¡no-2,6-difluoro-benzoil)-4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-carbon¡trilo 52 se sintetiza en cinco etapas a partir de 2,4-difluoro-1 -nitro-benceno 46 y cloroformato de bencilo 31 como se muestra en el Esquema 1 h.
Esquema 1h Etapa 1 - Preparación de bencil éster del ácido 2, 6-difluoro-3-nitro-benzoico (47): 2,4-Difluoro-1 -nitro-benceno (46, 1.4 mi, 13.0 mmol) y cloroformato de bencilo (31 , 10.42 g, 61.1 mmol) en 20 mi de tetrahidrofurano se enfría a -78 °C y se agita durante 1 hora. Diisopropilamina de litio (1.5 g, 14.0 mmol) se agrega por goteo y la reacción se agita a -78 °C durante 1 hora, entonces se calienta a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano:etil acetato 90:10. Fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío, entonces are lavado con metanol y el sólido recolectado por filtración para proporcionar el compuesto deseado (47, 110 mg).
Etapa 2 - Preparación de ácido 2,6-difluoro-3-nitro-benzoico (48): Al bencil éster del ácido 2,6-difluoro-3-nitro-benzoico (47, 750 mg, 2.6 mmol) en 4 mi de tetrahidrofurano y 2 mi de agua, hidróxido de sodio (0.2 g, 5.0 mmol) se agrega y la reacción se agita durante 2 horas. La reacción se acidifica con ácido clorhídrico diluido y se extrae con etil acetato. La capa orgánica se concentra bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (48, 300 mg).
Etapa 3 - Preparación de cloruro de 2,6-difluoro-3-nitro-benzoilo (49): A ácido 2,6-difluoro-3-nitro-benzoico (48, 5.50 g, 27.1 mmol), cloruro de tionilo (20 mi, 300 mmol) se agrega seguido por ?,?-dimetilformamida (0.1 mi, 2.0 mmol) y la reacción se calienta en un baño de aceite a 80 °C. Después de la reacción durante la noche, la mezcla de reacción se concentra bajo vacío, se somete a azeótropos con tolueno (2X) para proporcionar el compuesto deseado (49, 5.95 g).
Etapa 4 - Preparación de 4-cloro-3-(2fi-difluoro-3-nitro-benzoil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm^ carbonitrilo (51): En un vial, 4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (50, 500 mg, 2.82 mmol) se enfría en un baño de agua helada, y se agrega ácido trifluorometanosulfónico (2.49 mi, 28.15 mmol). La solución se agita a 0-5 °C durante 5 minutos, entonces se agrega cloruro de 2,6-difluoro-3-nitro-benzoilo (49, 748.5 mg, 3.38 mmol). La reacción se agita a 0-5 °C durante 1 hora, entonces se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 4 días. La reacción se extingue con 5 mi de metanol, y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vierte en bicarbonato de sodio saturado acuoso y se extrae con etil acetato. La capa orgánica se lava con agua, salmuera, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y el filtrado se concentra bajo vacío. El material resultante se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 0-100% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (51 , 134 mg).
Etapa 5 - Preparación de 3-(3-amino-2,6-difluoro-benzoilo)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (52): En un matraz de fondo redondo, 4-cloro-3-(2,6-difluoro-3-nitro-benzoil)-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-carbon¡trilo (51 , 0.15 g, 0.42 mmol) en 10 mi de etanol y 10 mi de tetrahidrofurano, se agrega cloruro de estaño(ll) (0.1 mi, 2.1 mmol). Se agregan 10 mi adicionales de tetrahidrofurano para dar una solución transparente, y la reacción se calienta a 60 °C durante 24 horas. La reacción se combina con 10 mi de agua y 10 mi de bicarbonato de sodio saturado acuoso y se agregan 20 mi de etil acetato. Se agrega celite con mezclado, y entonces se filtra. Se agrega salmuera al filtrado y las capas se separan. La capa orgánica se lava con agua, salmuera, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y el filtrado se concentra bajo vacío. El material resultante se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 0-80% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacio para proporcionar el compuesto deseado (52, 123 mg). S (ESI) [M+H+]+ = 332.8 y 334.8.
Compuestos adicionales sustituidos de (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona se preparan al seguir el protocolo del Esquema 1 h. Los compuestos se preparan al sustituir el 4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo 50 con una 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina sustituida adecuada en la etapa 4. Los siguientes compuestos se elaboran usando este procedimiento. (3-Amino-2,6-difluoro-fenil)-(4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (53), (3-Amino-2,6-difíuoro-fenil)-(5-fluoro-4-iodo-1H-pirrolo[2,3-b]piríd^ (S4), (3-Amino-2, 6-difluoro-fenil)-(b^cloro-4-iodo-1H^irrolo[2,3-^^ (55), (3-Amino-2, 6-difluoro-fenil)-(4-cloro-5-metil-1H^irrolo[2,3-b]pM (56), (3-Amino-2, 6-difluoro-fenil)-(4-cloro-5-hidroximet¡l-1H irrolo[2^ (57), y (3-Amino-2,6-difluoro-fenil)-(4-iodo-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]pirM^ (58).
La siguiente tabla indica el compuesto de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (columna 2) utilizado en la etapa 4 para ofrecer el compuesto deseado (columna 3). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 , y la masa observada está en la columna 4.
Número de compuesto 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina Estructura del compuesto MS (ESI) [M-H+]~ 308.3 Ejemplo 2: Síntesis de N-(2,4-difluoro-3-formil-fenil)-4-etil-bencenosulfonamida 61.
La N-(2,4-difluoro-3-formil-fenil)-4-etil-bencenosulfonamida 61 se sintetiza en dos etapas a partir de 2,4-difluoro-fenilamina 30 y cloruro de 4-etil-bencenosulfonilo 59 como se muestra en el Esquema 2.
Esquema 2 Etapa 1- Preparación de N-(2,4-difluoro-fenil)-4-etil-bencenosulfonamida (60): A 2,4-difluoro-fenilamina (30, 2.0 g, 15.5 mmol) en 20 mi de diclorometano, se agrega piridina (1.326 mi, 16.4 mmol) y dimetilaminopiridina (0.076 g, 0.62 mmol) seguido por la adición por goteo de cloruro de 4-etil-bencenosulfonilo (59, 3.357 g, 16.4 mmol) y la reacción se calienta a reflujo durante la noche. La reacción se concentra bajo vacío a sequedad, entonces se recoge en etil acetato y agua para extracción. La capa orgánica se aisla y se concentra bajo vacío. El material resultante se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 10-20% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo 5 vacío para proporcionar el compuesto deseado (60, 4.344 g).
Etapa 2- Preparación de N-(2,4-d¡fluoro-3-form¡l-fenil)-4-etil-bencenosulfonamida (61): A N,N-diisopropilamina (4.50 mi, 32.1 mmol) en 130 mi de tetrahidrofurano, n-butilitio (12.8 mi, 2.50 M en hexano, 32.1 mmol) se agrega a -78 °C bajo nitrógeno. Después de 15 minutos, N- (2,4-difluoro-fenil)-4-etil-bencenosulfonamida (60, 4.344 g, 14.61 mmol) en 20 mi de ^ tetrahidrofurano se agrega a -78 °C bajo nitrógeno. Después de 30 minutos, N,N-dimetilformamida (2.83 mi, 36.5 mmol) se agrega y la reacción continúa a -78 °C bajo nitrógeno durante 1 hora, entonces se calienta a temperatura ambiente durante 60 minutos. La reacción se extingue con 6 mi de ácido clorhídrico acuoso 6 N. La capa acuosa se extrae con etil acetato. Las capas orgánicas se combinan y lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y el filtrado se 15 concentra bajo vacío. El material resultante se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 5-35% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (61 , 2.634 g). MS (ESI) [M-H+]" = 324.2.
Compuestos adicionales de aldehido se preparan al seguir el protocolo del Esquema 2. Los 2Q compuestos se preparan al sustituir el cloruro de 4-etilo-bencenosulfonilp 59 con un cloruro de sulfonilo adecuado en la etapa 1. Los siguientes compuestos se elaboran usando este procedimiento. ácido 2-Metil-propano-1 -sultánico (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida (62), N-(2,4-Difluoro-3-formil-fenil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (63), 25 N-(2,4-Difluoro-3-formil-fenil)-4-propil-bencenosulfonamida (64), N-( 2, 4-Difluoro-3-formil-fenil)-4-isopropil-bencenosulfonamida ( 65), Ácido propano-1 -sultánico (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida (66), N-(2, 4-Difluoro-3-formil-fenil)-3, 5-dimetil-bencenosulfonamida ( 67), N-(2,4-Difluoro-3-formil-fenil)~bencenosulfonamida (68), y N-(2, 4-D¡fluoro-3-formil-fenil)-2, 5-difluoro-bencenosulfonamida ( 69).
La siguiente tabla indica el compuesto de cloruro de sulfonilo (columna 2) utilizado en la etapa 1 para ofrecer el compuesto aldehido deseado (columna 3). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 , y la masa observada está en la columna 4.
Ejemplo 3: Síntesis de 2,5-difluoro-N-(2-fluoro-3-formil-fenil)-bencenosulfonamida 76. La 2,5-difluoro-N-(2-fluoro-3-formil-fenil)-bencenosulfonamida 76 se prepara en a partir de ácido 2-fluoro-3-nitro-benzoico 70 como se muestra en el Esquema 3.
Esquema 3 Etapa 1- Preparación de ácido 3-amino-2-fluoro-benzoico (71): A ácido 2-fluoro-3-nitro-benzoico (70, 6.77 g, 36.6 mmol) en 150 mi de metanol, Paladio sobre carbono (5:95 Paladio.Carbono, 0.338 g, 0. 59 mmol) se agrega bajo un globo de hidrógeno. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 40 horas, entonces un nuevo globo de hidrógeno se une, y la reacción continúa durante 5 horas. La reacción se filtra y el filtrado se concentra bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (71 , 5.62 g). MS (ESI) [M-H+]" = 154.1.
Etapa 2- Preparación de metil éster del ácido 3-amino-2-fluoro-benzoico (72): En un matraz de fondo redondo, ácido 3-amino-2-fluoro-benzoico (71 , 2.51 g, 16.2 mmol) se disuelve en 100 mi de metanol y se agrega 1 mi de ácido sulfúrico concentrado. La reacción se calienta a reflujo durante 24 horas y 1 mi adicional de ácido sulfúrico concentrado se agrega. La reacción se calienta a reflujo por otras 20 horas, entonces se extrae con etil acetato y cloruro de sodio saturado acuoso. La capa orgánica se aisla y lava con agua, bicarbonato de sodio, y salmuera, entonces se seca con sulfato de magnesio, y se filtra. El filtrado se concentra bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (72, 2.688 g).
Etapa 3- Preparación de metil éster del ácido 3-(2,5-difluoro-bencenosulfonilamino)-2- 5 fluoro-benzoico (74): Al metil éster del ácido 3-amino-2-fluoro-benzoico (72, 1.08 g, 6.4 mmol) en 40.64 mi de diclorometano, se agrega piridina (1.29 mi, 16 mmol), seguido por cloruro de 2,5- difluorobencenosulfonilo (73, 3.391 g, 16 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, entonces se extingue con ácido clorhídrico acuoso 1 M. La capa orgánica se ^ remueve y la capa acuosa se extrae con diclorometano. Las capas orgánicas se combinan y se lavan con salmuera, entonces se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y el filtrado se concentra bajo vacío. El material resultante se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con etil acetato y hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacio para proporcionar el compuesto deseado (74, 0.956 g). MS (ESI) [M-H+]" = 344. 15 Etapa 4- Preparación de 2,5-difluoro-N-(2-fluoro-3-hidroximetil-fenil)-bencenosulfonamida (75): Al metil éster del ácido 3-(2,5-difluoro-bencenosulfonilamino)-2-fluoro-benzoico (74, 0.955 g, 2.8 mmol) en 22 mi de tetrahidrofurano, tetrahidroaluminato de litio (6 mi, 1 M en tetrahidrofurano, 6 mmol) se agrega a -40 °C bajo nitrógeno. La reacción se deja calentar a 2Q temperatura ambiente y se agita durante la noche. La reacción se vierte en hidróxido de sodio acuoso 1 M, entonces se neutraliza con ácido clorhídrico acuoso 1 M. Los sólidos se filtran a través de un lecho de celite, y el lecho de celite se lava con acetato de etilo y tetrahidrofurano. Las capas de filtrado se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y el filtrado se 25 concentra bajo vacío. El material resultante se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con etil acetato y diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (75, 0.875 g). MS (ESI) [M-H+]" = 316.
Etapa 5- Preparación de 2,5-difluoro-N-(2-fluoro-3-formil-fenil)-bencenosulfonamida (76): 2,5-D¡fluoro-N-(2-fluoro-3-hidrox¡met¡l-fenil)-bencenosulfonamida (75, 950 mg, 2.99 mmol) y ácido 2-yodoxibenzoico estabilizado (2.608 g, 45%, 4.2 mmol) se disuelven en 150 mi de tetrahidrofurano y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el filtrado se concentra bajo vacío. El material resultante se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con etil acetato y diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (76, 0.944 g). S (ESI) [M-H+]" = 314.
Ejemplo 4: Síntesis de N-[2,4-difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida P-1008.
La N-[2,4-difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida P-1008 se prepara en una etapa a partir de (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona 36 y cloruro de 4-etil-bencenosulfonilo 59 como se muestra en el Esquema 4.
Esquema 4 Etapa 1 - Preparación de N-[2,4-difluoro-3-(4-metoxi-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida (P-1008).
A (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-5-il)-metanona (36, 30.0 mg, 0.0986 mmol) 1.0 mi de tetrahidrofurano y piridina (23.9 µ?, 0.296 mmol) se agregan, seguido por cloruro de 4-etil-bencenosulfonilo (59, 40.4 mg, 0.197 mmol). El vial de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 días, entonces se extrae al agregar cloruro de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, luego con bicarbonato de sodio, luego con salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el filtrado se concentra bajo vacio. El material resultante se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (P-1008, 27 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 473.0.
Compuestos adicionales se preparan al seguir el protocolo del Esquema 4, al reemplazar opcionalmente (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona 36 con una (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona apropiadamente 4-sustituida o (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona adecuadamente sustituida y reemplazar opcionalmente el cloruro de 4-etil-bencenosulfonilo 59 con un cloruro de sulfoniló apropiado. Los siguientes compuestos se elaboran usando este procedimiento.
N-[3-(4-Cloro- 1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-carbonil)-2, 4-difluoro-fenil]-2, 5-difluoro-bencenosulfonamida (77), ácido 6-Metoxi-piridin-3-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbon¡l)-fenil]-amida (P-1018), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida (P-1036), N-[2,4-Difluoro-3-(4-hidrox¡-7H-pirrolo[2>3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (T 070), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1073), N-[3-(4-Ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]p¡^ bencenosulfonamida (P-1104), N-[3-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-215-difluoro-bencenosulfonamida (P-1107), 4-Ciano-N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida (P-1108), ácido 2,2,2-trifluoro-etanosulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1109), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-difluorometoxi-bencenosulfonamida (P-1110), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]ptrimidin-5-carbonil)-fenil]-215-difiuo bencenosulfonamida (P-1111), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,6-difluoro-bencenosulfonamida (P-1112), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,4-difluoro bencenosulfonamida (P-1113), Ácido propano-2-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1114), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3-fluoro-bencenosulfonamida (P-1115), 3-Ciano-N-[2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida (P-1116), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida (P-1117), ácido 3,3,3-Trifluoro-propano-1-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1118), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3-difluorometoxi-bencenosulfonamida (P-1119), ácido 1-Etil-1 H-pirazol-4-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1120), ácido 1-Metil-1 H-pirazol-4-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1121), Ácido Piperidin-1-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1122), Ácido ciclohexanosulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1123), Ácido ciclopentanosulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1124), Ácido pirrolidin-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isoprcpilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1125), ácido 2-Metil-propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isoprop¡lamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1126), Ácido dietilamin-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1127), Ácido ciclobutanosulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida CP-1128), Ácido morfolin-4-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1129), ácido 6-Metoxi-piridin-3-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1130), ácido 6-metil-piridin-2-sulfónico [2>4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1131 ), Ácido piridin-3-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1132), Ácido piridin-2-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1133), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida ^P-1155), Ácido dimetilamin-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1156), N-[2,4-Difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1183), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,4-difluoro-bencenosulfonamida (P-1186), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-fluoro-bencenosulfonamida (P-1187), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5--carbonil]-2,4-clifluoro-fenil}-3- fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida (P-1188), N 3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-4- fluoro-bencenosulfonamida (P-1189), 5 N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-3- fluoro-4-metil-bencenosulfonamida (P-1190), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-3,5- difluoro-bencenosulfonamida (P-1191 ), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-4-^ fluoro-2-metil-bencenosulfonamida ^P-1192), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolot2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2- fluoro-5-metil-bencenosulfonamida (P-1193), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fe fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1194), 15 N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-^ fluoro-4-metil-bencenosulfonam ¡da (P-1195), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}^ fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida (P-1196), 5-Cloro-N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-2Q fenil}-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1197), 3-Cloro-N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro- fenil}-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1198), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2^ difluoro-bencenosulfonam ida P-1199), 25 N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-3- fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1200), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-3- fluoro-2-metil-bencenosulfonamida (P-1201 ), 4-Cloro-N-{3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-diflu fen¡l}-3-fluoro-bencenosulfonam¡da /P-1202), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-5-fluoro-2-metil-bencenosulfonámida (P-1203), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2^-difluoro-fenil}-5-fluoro-2-metoxi-bencenosulfonamida (P-1204), N43-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1205), N 3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,6-difluoro-bencenosulfonamida (P-1206), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-bencenosulfonamida (P-1207), Ácido piridin-2-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1208), ácido 4- etil-piridin-2-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1209), ácido 6-Fluoro-piridin-2-sulfónico {3-[4-(cidopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1210), Ácido piridin-3-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡din-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1211), ácido 4-Cloro-piridin-3-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1212), ácido 2-Cloro-piridin-3-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fen¡l}-amida (P-1213), ácido 1-Met¡l-1 H-pirazol-4-sulfónico {3-[4-(dclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1214), Ácido ?,?-Dimetilamino-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1215), Ácido ?,?-Dietilamino-sulfónico {3-[4^ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (T 216), Ácido pirrolidin-1 -sulfónico {3-[4-(cidopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (??-1217), Ácido morfolin-4-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1218), Ácido tetrahidro-piran-4-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1219), Ácido etanosulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida ^P-1220), Ácido propano-2-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-dífluoro-fenil}-amida (?-?22? ), Ácido butano-2-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1222), ácido 2-Metil-propano-1 -sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1223), Ácido Butano-1-sulfónico {3-t4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1224), Ácido Pentano-2-sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1225), N-{3-[4-(C¡clopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-C,C,C-trifluoro-metanosulfonamida (P-1226), ácido 2,2,2-trifluoro-etanosulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1227), ácido 3,3,3-Tr¡fluoro-propano-1 -sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1228), Ácido ciclohexanosulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1229), Ácido ciclopentanosulfónico {3-[4-(ciclopropilmet!!-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1230), Ácido ciclobutanosulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1231 ), Ácido ciclopropanosulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1232), ácido 4,4-Difluoro-ciclohexanosulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluóro-fenil}-amida ( -1233), 3,3-Difluoro-ácido ciclopentanosulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida ( -1234), 3-Fluoro-ácido ciclopentanosulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1235), N-{3-[5-Cloro-4-(ciclopropilmetil-amino)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-2021 ), N-[2,4-Difluoro-3-(5-fluoro-4-iodo-1 H^irrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fen¡l]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-2025), N-[3-(4-Cloro-5-ciano-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbon¡l)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-2026) N-[3-(5-Cloro-4-iodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida P-2027), N-[3-(4-Cloro-5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fen¡l]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-2028), N-[3-(4-Cloro-5-hidroximetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-2029), y N-[2,4-Difluoro-3-(4-iodo-5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-2030).
La siguiente tabla indica el compuesto 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina o 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (columna 2) y compuesto de cloruro de sulfonilo (columna 3) utilizado para ofrecer el compuesto deseado (columna 4). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 , y la masa observada está en la columna 5.
Ejemplo 5: Síntesis de [2,4-difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]- amida del ácido 2-metil-propano-1-sulfónico P-1003.
La [2^-difluoro-3^4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida del ácido 2- metil-propano-1-sulfónico P-1003 se prepara en dos etapas a partir de 4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina 7 y (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido 2-metil-propano-1-sulfónico 62 como se muestra en el Esquema 5.
Esquema 5 Etapa 1 - Preparación de {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(4-metil-7H^irrolo[2,3-d]pirimi^ metil]-fenil}-am¡da del ácido 2-metil-propano-1-sulfónico (77): En un matraz de fondo redondo, 4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡dina (7, 97.0 mg, 0.728 mmol) se combina con la (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido 2-metil-propano-1 -sulfónico 5 (62, 202 mg, 0.728 mmol), hidróxido de potasio (204 mg, 3.64 mmol) y 1.4 mi de metanol. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 7 horas. La reacción se neutraliza con ácido clorhídrico acuoso 0.1 N y se extrae 3 x con etil acetato. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y el filtrado se concentra bajo vacío. El material resultante se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con etil acetato y ^ diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (77, 113 mg). MS (ESI) [M-H*]" = 409.2.
Etapa 2 - Preparación de [2 -d¡fluoro-3-(4-metil-7H irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboni^ amida del ácido 2-metil-propano-1 -sultánico (P-1003): A la {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metil]-fen¡l}-amida del 15 ácido 2-metil-propano-1-sulfónico (77, 99 mg, 0.24 mmol) en 2 mi de tetrahidrofurano, se agrega periodinano de Dess-Martin (112 mg, 0.265 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se vierte en tiosulfato de sodio saturado acuoso en conjunto con algo de bicarbonato de sodio sólido y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se combina y lava con agua, luego con salmuera, y se seca con sulfato de sodio, se filtra y el filtrado se 2Q concentra bajo vacío. El material resultante se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con etil acetato y diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (P-1003, 28 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 409.3.
La [2-fluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida del ácido 25 propano-1 -sulfónico P-1106 se prepara de manera similar, al hacer reaccionar isopropil-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina 11 y la (2-fluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propano-1- sulfónico en la Etapa 1 , y además hacer reaccionar mediante la siguiente Etapa 2a: Etapa 2a - Preparación de la [2-fluoro-3-(4-isopropilamino-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulf ónice- (P-1106): A la {2-fluoro-3-[hidrox¡-(4-isopropilam¡no-7H-p^ del ácido propano-1-sulfónico (78, 102 mg, 0.242 mmol) en 1 mi de dimetilsulfóxido, se agrega ácido 2-yodoxibenzoico estabilizado (181 mg, 45%, 0.29 mmol) y la reacción se agita a ^ temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vierte en agua y se agita durante 30 minutos, y el precipitado se recolecta por filtración. El sólido resultante se disuelve en 2 mi de tetrahidrofurano y se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo y diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para dar el compuesto deseado (P-1106, 34 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 420.0. 5 Compuestos adicionales se preparan al seguir el protocolo del Esquema 5. Los compuestos se preparan opcionalmente al sustituir la 4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 7, con una 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina adecuada y opcionalmente sustituir la (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido 2-metil-propano-1-sulfónico 62 con un aldehido adecuado en la etapa 1. Los siguientes compuestos se elaboran usando este procedimiento.
Q N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fen¡l]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1001), Ácido propano- -sulfónico [3-(4-etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro- fenilj-amida (P-1002), ácido 2- etil-propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-5 carbonil)-fenil]-amida (P-1004), N-[2,4-D¡fluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-propil- bencenosulfonamida (P-1005), N-[3-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1006), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida (P-1007), N-[2)4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida (P-1009), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida (P-1010), N-[3-(4-Ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1011), N-[2,4-Difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluoro bencenosulfonamida (P-1012), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1013), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1014), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1015), N-[2,4-Difluoro-3-(4-morfolin-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorom bencenosulfonamida (P-1017), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida (P-1019), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1020), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-7H-pi^ trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1021), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1022), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3,5-dimetil- bencenosulfonamida (P-1025), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3,5-dimetil- bencenosulfonamida (P-1027), N-[2^-Difluoro-3-(4-isobutoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1028), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1029), N-[2,4-Difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-propil- bencenosulfonamida (P-1030), l u N-[3-(4-Ciclopentilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1035), N-[3-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-propil- bencenosulfonamida (P-1038), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-isopropil- 5 bencenosulfonamida (P-1042), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-isopropil- bencenosulfonamida (P-1044), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3,5-dimetil- bencenosulfonamida (P-1045), Q N-[3-(4-Ciclopropilmetoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1053), N-[2,4-Difluoro-3-(4-pirrolidin-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil^ bencenosulfonamida (P-1061) N-[3-(4-Ciclopropilmetoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-5 difluoro-bencenosulfonamida (P-1181), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-1182), y N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2-fluoro-fenil}-2,5- difluoro-bencenosulfonamida (P-1185).
La siguiente tabla indica la 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (columna 2), y compuesto aldehido (columna 3) usado en la etapa 1 para proporcionar el compuesto deseado (columna 4). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 , y la masa observada está en la columna 5.
Compuestos adicionales con un centro de H-pirrolo[2,3-b]piridina se preparan de manera similar al seguir el protocolo del Esquema 5. Los compuestos se preparan opcionalmente al sustituir la 4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 7, con una 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina adecuada y opcionalmente sustituir la (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido 2-metil-propano-1 -sulfónico 62 con un aldehido adecuado en la etapa 1. Los siguientes compuestos se elaboran usando este procedimiento. Ácido propano-1-sulfónico [3-(4-cloro-5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4- difluoro-fenil]-amida (P-2001), Ácido propano-1-sulfónico [3-(4-cloro-5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenilj-amida (P-2002), Ácido propano-1-sulfónico [3-(4-ciano-5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2003), Ácido propano-1-sulfónico [3-(4-cloro-5-ciano-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2004), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(5-ciano-4-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2005), Ácido propano-1-sulfónico [3-(5-cloro-4-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenilj-amida (P-2006), Ácido propano-1-sulfónico [3-(5-cloro-4-ciano-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-am¡da (P-2007), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(5-cloro-4-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2008), N-[3-(4-Ciano-5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil bencenosulfonamida (P-2009), N-[3-(5-Cloro-4-ciano-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometi bencenosulfonamida (P-2010), N-[3-(5-Cloro-4-metil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorornetil-bencenosulfonamida (P-2011), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-ciclopentilamino-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-2012), Ácido propano-1-sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida (P-2013), N-{2,4 ifluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fen¡l}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-2014), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida (P-2015), N-[2,4-Difluoro-3-(4-tr¡fluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din 3-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-2016), y N-[2,4-Difluoro-3-(4-irifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]- bencenosulfonamida (P-2017).
La siguiente tabla indica el compuesto 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (columna 2) y el compuesto aldehido (columna 3) usado en la etapa 1 para proporcionar el compuesto deseado (columna 4). El número de compuesto se proporciona en la columna 1, y la masa observada está en la columna 5. 4-metoxi en la etapa 1 en la síntesis de P-2004, lo cual se lleva a través de la etapa 2 para formar P-2005.
Ejemplo 6: Síntesis de N-[3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4- dif luoro-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida P-1034.
La N-[3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-propil- bencenosulfonamida P-1034 se sintetiza en una etapa a partir de N-[2,4-difluoro-3-(4-hidroxi-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida P-1030 como se muestra en el Esquema 6.
Esquema 6 Etapa 1 - Preparación de ?-[3-(4-???G?-7? ?GG???[2,3-?]??G?? ??-5-?? ??^ fenil]-4-propil-bencenosulfonamida (P-1034).
A N-[2,4-difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-propil- bencenosulfonamida (P-1030, 239 mg, 0.506 mmol), se agrega cloruro de fosforilo (4.0 mi, 43 mmol) y la suspensión se calienta en un baño de aceite a 100 °C durante una hora. La reacción se deja enfriar, entonces se vierte en hielo. El sólido resultante se recolecta por filtración de vacío y se seca para proporcionar el compuesto deseado (P-1030, 218 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 490.9.
La [3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico P-1033 y N-[3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida P-1016, N-[3-(4-Cloro-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida P-1071 , y N-[3-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida P-1184, se preparan de manera similar al protocolo del Esquema 6 a partir de [2,4-d¡fluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico P-1022, N-[2,4-difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida P-1012, N-[2,4-difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida P-1070, y N-[2,4-Difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida P-1183, respectivamente. MS (ESI) [M+H+f = 414.8 (P-1033), 516.9 (P-1016), 466.9, 468.9 (P-1071), y 484.9, 486.9 (P-1184).
Ejemplo 7: Síntesis de N-[3-(4-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida P-1023.
La N-[3-(4-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida P-1023 se sintetiza en una etapa a partir de N-[3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida P-1016 como se muestra en el Esquema 7.
Esquema 7 Etapa 1 - Preparación de N-[3-(4-ciano-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1023).
A N-[3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-d¡fluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1016, 62 mg, 0.12 mmol), se agrega 1.00 mi de dimetil sulfóxido, seguido por cianuro de potasio (39.0 mg, 0.60 mmol). La reacción se calienta a 150 °C en un baño de aceite durante 4 horas, entonces a 150 °C durante la noche. La reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra bajo vacío y se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 10-60% de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (P-1023, 8 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 508.1.
Ejemplo 8: Síntesis de N-[3-(4-ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida P-1040.
La N-[3-(4-ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida P-1040 se sintetiza en una etapa a partir de N-[3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida P-1034 como se muestra en el Esquema 8.
Esquema 8 Etapa 1 - Preparación de N-[3-(4-ciclopropilamino-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbo difluoro-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida (P- 1040).
A N-[3-(4-cloro-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-propil- bencenosulfonamida (P-1034, 50 mg, 0.10 mmol), se agregan 0.702 mi de alcohol isopropílico, seguido por ciclopropilamina (79, 0.0357 mi, 70% de solución acuosa, 0.509 mmol). La reacción se calienta a 80 °C en un baño de aceite durante 17 horas, entonces se vierte en agua y salmuera y 5 se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el filtrado se concentra bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (P-1040, 52 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 512.0.
Compuestos adicionales se preparan al seguir el protocolo del Esquema 8. En algunos casos, sin limitación, el compuesto de 4-c/oro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (o compuesto de 1 H-^ pirrolo[2,3-b]piridina similar 4-halógeno sustituida) se hace reaccionar directamente en el compuesto amina líquido sin solvente adicional (por ejemplo, alcohol isopropílico). En algunos casos, sin limitación, la mezcla de reacción incluye trietilamina. Los compuestos puede purificarse además por técnicas estándar, tales como cromatografía en gel de sílice o HPLC. Los compuestos se preparan opcionalmente al sustituir la N-[3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-15 difluoro-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida P-1034 con un compuesto adecuado 4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina o compuesto 4-halo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina y opcionalmente sustituir la ciclopropilamina 79 con una amina adecuada en la etapa 1. Los siguientes compuestos se elaboran usando este procedimiento.
N-{2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2Q 4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1013), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometi bencenosulfonamida (P-1020), N-[3-(4-Etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1024), 25 N-[2,4-Difluoro-3-(4-metilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1026), N-[3-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1031), N-[2,4-Difluoro-3-(4-propilamino-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorom bencenosulfonamida (P-1032), N-[2,4-D¡fluoro-3-(4-fenilamino-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluoromet bencenosulfonamida (P-1037), 5 N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1039), Acido propano-1 -sulfónico [3-(4-ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4- d¡fluoro-fenil]-amida (P-1041), N 2,4-Difluoro-3-[4-(2-hidroxi-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-^ u trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1043), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}- 4-propil-bencenosulfonamida (P-1046), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1047), 15 Ácido propano-1-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-fenilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-fenil]-amida (P-1048), N-[3-(4-Dimetilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluoro bencenosulfonamida (P-1049), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-2Q trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1050), Ácido propano-1-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-fenil]-amida (P-1051), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1052), 25 N^2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro uran-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-feni^ 4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1054), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-propil- bencenosulfonamida (P-1055), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(oxetan-3-ilamino)-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-4-propi bencenosulfonamida (P-1056), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(1-metil-piperidin-4-ilami^^^ 4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1057), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(2-metoxi-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fen trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1058), N-{3-[4-(2-Dimetilamino-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difIuoro-fe trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1059), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1060), N-[2,4-Difluoro-3-(4^irrolidin-1-il-7H-pirroto bencenosulfonamida (P-1061), N-{2,4 ifluoro-3-[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-ilam^ fenil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1062), N-{3-[4-(1 -Etil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}- 4- trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1063), N-[2,4-Difluoro-3-(4-hidroxiamino-7H-pirrolo[2,3-d]^^ bencenosulfonamida (P-1064), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1065), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-hidrazino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1066), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(naftalen-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5- carbonil]-fenil}-amida (P-1067), Ácido propano-1 -sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[(oxetan-3-ilmetil)-amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1068), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1069), Ácido propano-1-sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(naftalen-1-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1072), Ácido propano-1-sulfónico [3-(4-bencilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-1074), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-propilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1075), Ácido propano-1-sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(piridin-4-ilamino)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1076), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1077), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1078), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(ciclopropilmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1079), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(1 -benzil-pirrolidin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-5-carbonilJ-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1080), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-ciclopentilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-1081), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-1082), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(3-dimetilamino-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1083), {3-[4-(3-cloro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1 -sulfónico (P-1084), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-metoxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-carbonil]-fenil}-amida (P-1085), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(2-metoxi-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1086), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(4-cloro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1087), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1088), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1089), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-7H-pirrolot2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1090), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-tr¡fluorometil-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1091), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-m-tolilamino-7H-pirrolot2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1092), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-p-tolilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1093), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-carbonil]-fenil}-amida (P-1094), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(1 -etil-piperidin-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1095), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1096), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(tetrahidro-furan-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1097), Ácido propano-1-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-metilamino-7H-pirrolo[213-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1098), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(1 -etil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1099), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1100), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(2-fluoro-4-metoxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1101), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1102), N-[3-(4-Ciclopropilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fl bencenosulfonamida (P-1103), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-fluoro-5-metoxi-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbon¡l]-fenil}-amida (P-1105), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(benzo[1 ,215]tiadiazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1134), N-[3-(4-Bencilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1135), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1136), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-am¡no)-7H-pirrolo[2,3^ difluoro-bencenosulfonamida (P-1137), N-[3-(4-Etilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirirnidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1138), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(3-metoxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2,^ difluoro-bencenosulfonamida (??139), N-[2^-Difluoro-3-(4-isobutilam¡no-7H-p¡rrolo[2,3-d]pw bencenosulfonamida (P-1140), N-[2,4-Difluoro-3-(4-m-tolilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1141), N-{3-[4-(1 -Etil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-5-carbonil]-2,4-difluoro-fen¡l}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1142), N-{3-[4-(1 ,3-Dimetil- H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1143), N-[3-(4-Benc¡lamino-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-5-carbonil)-2,4-d¡fluoro-fen¡l]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1144), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2-fl^ bencenosulfonamida (P-1145), N-{3-[4-(Cicloprop¡lmetil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fen fluoro-bencenosulfonamida (P-1146), N-[3-(4-Ciclopentilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1147), N-[3-(4-Etilamino-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡din-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1148), N-{2,4-DifIuoro-3-[4-(3-metoxi-fenilamino)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡din-5-carbonil]-fen¡l}-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1149), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(2-metoxi-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-2-fluoro bencenosulfonamida (P-1150), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1151), N-[2,4-Difluoro-3-(4-m-tolilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1152), N-{3-[4-(1 -Etil-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-feni 2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1153), N-{3-[4-(1 ,3-D¡met¡l-1 H-pirazol-4-ilamino)-7H-^ fenil}-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1154), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(1 H-indazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3 d]pirimidin-5-carbonil]-fen¡l}-amida (P-1157), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(1 H-indazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3 d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1158), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(4-hidroxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin 5-carbonil]-fenil}-am ida (P-1159), Ácido propano-1 -sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[(5-metil-1 H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1160), ácido 3-({5-[2,6-D¡fluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}-metil)-benzoico (P-1161), metil éster del ácido 4-{5-[2,6-Difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}-benzoico (P-1162), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-[1 ,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1164), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-oxazol-5-il-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1165), Ácido propano-1 -sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[(pir¡din-3-ilmetil)-amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1166), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-[1 ,2,4]triazol-1-il-propilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1167), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-piridin-3-il-propilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1168), Ácido propano-1 -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(3-hidroxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1169), Ácido propano-1 -sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[3-(5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1170), Ácido propano-1 -sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[3-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenilami.no]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1171), Ácido propano-1 -sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[3-(4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1172), Ácido propano-1 -sulfónico (3-{4-[(benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-ilmetil)-amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-2,4-difluoro-fenil)-amida (P-1173), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1174), Ácido propano-1 -sulfónico {3-[4-(1 ,1 -dioxo-tetrahidro-1 lambda*6*-tiofen-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1175), Ácido propano-1 -sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[2-(5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-etilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1176), Ácido propano- -sulfónico {2,4-difluoro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzoimidazol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}-amida (P-1177), Ácido propano-1 -sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1178), Ácido propano-1 -sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[3-(5-metil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-fenilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1179), Ácido propano-1 -sulfónico (2,4-difluoro-3-{4-[(piridazin-4-ilmetil)-amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-fenil)-amida (P-1180), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-am¡no)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-2018), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-am¡no)-5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-2019), N-{3-[5-Ciano-4-(ciclopropilmetil-amino)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-2020), N-{3-[5-Cloro-4-(ciclopropilmetil-amino)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-2021), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro^ fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-2022), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-5-hidroximetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-2022), N-{3-[4-(Ciclopropilmetil-amino)-5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-2024).
La siguiente tabla indica el compuesto 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina o 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (columna 2) y compuesto de amina (columna 3) utilizado en la etapa 1 para ofrecer el compuesto deseado (columna 4). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 , y la masa observada está en la columna 5.
* Catalizador de paladio se utilizó para facilitar la reacción de acoplamiento.
El ácido 4-{5-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino}-benzoico P-1163 se prepara a partir del metil éster de ácido 4-{5-[2,6-difluoro-3-(propano- 1-sulfonilamino)-benzoil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}-benzoico P-1162 por la siguiente Etapa 2.
Etapa 2 - Preparación de ácido 4-{5-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}-benzoico (P-1163): El metil éster de ácido 4-{5-[2,6-difluoro-3-(propano-1 -sulfonilamino)-benzoil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}-benzoico (P-1162, 26 mg, 0.05 mmol) se combina con 1 mi de metanol, 0.5 mi de tetrahidrofurano, y 0.5 mi de hidróxido de sodio 2 M. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas, entonces se neutraliza con ácido clorhídrico 1 M y los solventes volátiles se remueven bajo vacío. Al suspensión acuosa restante se filtra para recolectar los sólidos, los cuales se secan bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (P-1163, 25 mg). S (ESI) [M+HT = 516.0.
Ejemplo 9: Propiedades de los compuestos Aunque la actividad inhibitoria de los compuestos en cualquier Raf cinasa es importante para su actividad para tratar la enfermedad, los compuestos descritos en este documento muestran propiedades favorables que proporcionan ventajas como farmacéuticos también. Además de demostrar la actividad inhibitoria de cinasas contra cualquiera o todas las B-Raf, c-Raf-1 y B-Raf V600E en ensayos bioquímico y basados en células, los compuestos pueden mostrar solubilidad favorable, propiedades farmacocinéticas favorables, y baja inhibición de Cyp. Los compuestos se valoran en los siguientes ensayos o ensayos similares disponibles para u experto en la técnica.
Ensayos para actividad bioquímica y basada en células se conocen en la técnica, por ejemplo, como se describe en la publicación de PCT WO 2007/002433, la descripción de la cual se incorpora por la presente para referencia dado que se relaciona con tales ensayos. Por ejemplo, los valores de actividad bioquímica IC50 se determinan con respecto a la inhibición de la actividad de cinasa B-Raf, actividad de cinasa c-Raf-1 , o actividad de cinasa B-Raf V600E, donde la inhibición de la fosforilación de un sustrato peptidico se mide en función de la concentración del compuesto. Los compuestos a probar se diluyen en dimetil sulfóxido a una concentración de 0.1 mM. Estos se diluyen en serie 15 µ? a 30 µ? de dimetil sulfóxido siete veces en placas de 96 pozos para un total de 8 puntos de dilución, y para cada punto de dilución 1 µ? se agrega a un pozo de una placa de ensayo. Las placas se preparan de tal modo que cada pozo en una placa de 384 pozos contenga 1 µ? de compuesto en 10 µ? de volumen con 0.1 ng de enzima Raf (es decir, cualquiera de B-Raf, c-Raf-1 o B-Raf V600E, Upstate Biotechnology, o preparadas por métodos conocidos por un experto en la técnica), 50 mM HEPES, pH 7.0, 50 mM NaCI, 2 mM MgCI2, 1 mM MnCI2, 0.01 % Tween-20, 1 mM DTT, y 100 nM biotina-MEK1 como sustrato. La reacción se inicia con la adición de 10 µ? de 200 µ? ATP (es decir, final 100 µ? ATP). Después de la incubación de la reacción de cinasas durante 45 minutos a temperatura ambiente, 5 µ?/???? de Stop Solution se agregan (25 mM Hepes pH 7.5, 100 mM EDTA, 0.01 % BSA con cuentas donadoras (cuentas con Estreptavidina, Perkin Elmer), cuentas aceptoras (recubiertas con Protelna A, Perkin Elmer), y anticuerpo anti phosphor MEK1/2 (CellSignal), cada uno a concentración final de 10 pg/ml). Las palcas are incubado durante 3 horas a temperatura ambiente y se leen en un lector Envision (Perkin Elmer). La fosforilación de Mek1 resulta en la unión del anticuerpo anti-phosphor-MEK1/2 y la asociación de las cuentas de donador y aceptor de tal modo que la señal correlacione con la actividad de cinasa. La señal versus concentración de compuesto se usa para determinar la IC50.
Los compuestos se valoran en una diversidad de ensayos basados en células. Por ejemplo líneas celulares humanas con mutación B-Raf V600E (melanoma A375, melanoma SKMEL3, y adenocarcinoma de colon COLO205), asi como líneas celulares tumorigéncias con B-RAF de tipo silvestre (adenocarcinoma de colon SW620) o con mutaciones de Ras (melanoma SKMEL2 y melanoma IPC298) se utilizan en tales ensayos. Ensayos similares pueden utilizarse para valorar líneas celulares tumorigéncias adicionales con mutaciones de Ras, incluyendo, pero sin limitarse a, M202, M207, M243, M244, M296, S117, HCT116, HCT15, DLD1 , MiaPaCa, A549, NCI-H23, NCI-H460, HOP62, MDA-MB231 , Hs-578T, HL60, MOLT-4, y CCRF-CEM.
En el día 1 , las células se cuentan, entonces se centrifugan en un tubo cónico durante 5 minutos a 1000 rpm. El sobrenadante se remueve y las células se re-suspenden como sigue: SW620 (ATCC catálogo # CCL-27): resuspendidas en medio de Leibovitz L-15, 2 mM de L-glutamina, 10% de suero fetal bovino a 6 X 104 células/ml.
A375 (ATCC catálogo # CRL-1619): resuspendidas en medio de Eagle modificado de Dulbecco, 4 mM de L-glutamina, 4.5 g/l de D-glucosa, 10% de suero fetal bovino a 6 X 104 células/ml.
COLO205 (ATCC catálogo # CCL-222): resuspendidas en RPMI 1640, 2 mM de L- glutamina, 1 .5 g/l de bicarbonato de sodio, 4.5 g/l de D-glucosa, 10 mM de HEPES, 1 .0 mM de piruvato de sodio, 10% de suero fetal bovino a 6 X 104 células/ml.
SKMEL2 (ATCC catálogo # HTB-68): resuspendidas en medio esencial Mínimum Eagle, 2 mM de L-glutamina, 1.5 g/l de bicarbonato de sodio, 0.1 mM de aminoácidos no esenciales, 1.0 mM de piruvato de sodio, 10% de suero fetal bovino a 6 X 104 células/ml.
SKMEL3 (ATCC catálogo # HTB-69): resuspendidas en medio de McCoy's 5A, 1.5 mM de L-glutamina, 15% de suero fetal bovino a 6 X 104 células/ml.
IPC298 (DSMZ catálogo # ACC 251): resuspendidas en RPMI 1640, 2 mM de L-glutamina, 10% de suero fetal bovino a 6 X 104 células/ml.
Las células se colocan en placas (50 pL) en cada pozo de una placa de 96 pozos (Corning 3610) y se incuban a 37 °C en 5% C02 durante la noche, las células se colocan en placas a una concentración final de células como sigue: SW620: 5,000 células por pozo.
A375: 2,000 células por pozo.
COLO205: 2,000 células por pozo.
SKMEL2: 2,000 células por pozo.
SKMEL3: 3,000 células por pozo.
IPC298: 2,000 células por pozo.
En el día 2, el compuesto a una concentración máxima de 5 mM se diluye de manera seriada 1 :3 para un total de 8 puntos de titulación con DMSO como control. Una alícuota de 1 pL de cada punto de dilución se agrega a 249 pL de medio de crecimiento y 50 pL se agrega a un pozo que contiene células, proporcionando 10 µ? de compuesto para el punto de máxima concentración. Las células se incuban durante 3 días a 37 °C en 5% de C02.
En el día 5, el sistema ATPIite 1 step Luminescence Assay System (Perkin Elmer # 6016739) se lleva a temperatura ambiente en conjunto con los cultivos celulares. ATPIite se agrega en 25 pl a cada pozo, se agita durante 2 minutos, y las células se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos, entonces la luminiscencia se lee en un lector Safire. La luminiscencia medida se correlaciona directamente con el número de células, de tal modo que la lectura, como una función de la concentración del compuesto, se usa para determinar el valor de la IC5o.
Se entiende que los resultados de estos ensayos pueden variar dado que las condiciones de ensayo varían. Los niveles de inhibición determinados bajo las condiciones descritas en este documento representan una actividad relativa para los compuestos probados bajo las condiciones específicas empleadas. Es probable que los ensayos basados en células muestren variabilidad debido a la complejidad del sistema y la sensibilidad del mismo para cualquier cambio en las condiciones de ensayo. Como tal, cierto nivel de inhibición en los ensayos basados en células es indicativo de que los compuestos tienen cierta actividad inhibitoria para esas células, mientras que la falta de inhibición por debajo del umbral de la concentración más alta probada no necesariamente indica que el compuesto no tiene actividad inhibitoria sobre las células, solamente que, bajo las condiciones probadas, no se observa inhibición. Los resultados para los compuestos que se prueban y no muestran sustancialmente inhibición por debajo de la concentración más alta probada se representan como "-" en las tablas. En algunos casos, los compuestos no se probaron en todos los ensayos, o los resultados de los ensayos no fueron válidos, como se indica por NA en las tablas.
La siguiente tabla proporciona datos que indican la actividad inhibitoria bioquímica de B-Raf, B-Raf V600E y c-Raf-1 y las relaciones correspondientes de actividad para compuestos ejemplares como se describe en este documento: Como una indicación de la solubilidad relativa, se valoró la turbidez de los compuestos en soluciones acuosas. Para valorar posibles propiedades del compuesto en diferentes compartimientos fisiológicos, tal como estómago, intestino y sangre, se usó una serie de reguladores acuosos con pH variable. De esta manera, cada compuesto se diluye en cuatro diferentes reguladores fisiológicamente relevantes y la turbidez de la solución se mide por espectrofotometría. La concentración de compuesto que demuestra turbidez al formar suficiente suspensión insoluble para elevar la densidad óptica promedio por arriba de 0.01 en tres longitudes de onda (490, 535, y 650 nm), se usa para definir el límite de solubilidad del compuesto en ese regulador.
Los compuestos se disuelven a una concentración de 25 mM en dimetilsulfóxido, entonces se diluyen en serie 1 :1 en una placa de 96 pozos, diluyendo 10 veces en dimetilsulfóxido puro, con el pozo final de cada hilera siendo un dimetilsulfóxido solo. En una placa de ensayo, 99 pL de regulador apropiado se agregan a cada pozo, y 1 pL de cada dilución de muestra se agrega al regulador, alcanzando una diversidad de concentraciones totales finales en soluciones acuosas que tienen diferente pH. Los reguladores usados son Fluido Gástrico Simulado (SGF-pH 1.5) 0.5M NaCI, pH 1.5; Fluido Intestinal Simulado (SIF-pH 4.5 y pH 6.8) 0.05M NaH2P04, pH 4.5 y 6.8; y Regulador Hepes (HEPES-pH 7.4) 10 mM HEPES, 150 mM NaCI, pH 7.4. Los compuestos control pireno, estriol y propranolol HCI también se valoran. Las placas se centrifugaron y entonces se mezclaron durante 1 minuto, y la absorbancia se leyó usando un Tecan Safire II para leer longitudes de onda en el intervalo visible (490, 535, y 650 nm) en cuatro ubicaciones por pozo, reflejando el grado de turbidez presente. La densidad óptica promedio para cada longitud de onda en cada pozo se graficó vs. concentración de compuesto, y la concentración en la que la curva cruza un umbral O.D. de 0.01 para cada longitud de onda se reportó como el resultado del ensayo de turbidez de punto final. El promedio de las tres longitudes de onda se usa para comparar turbidez de compuestos. Se considera que los compuestos tienen baja solubilidad si la concentración umbral es <31.3 pM, solubilidad moderada si la concentración umbral es 31.3 pM a 250 µ?, y alta solubilidad si la concentración umbral es >250 µ?.
La siguiente tabla indica la solubilidad relativa (L = baja, M = moderada, H = alta) con base en la concentración del umbral de turbidez a cada pH para compuestos ejemplares de acuerdo con la invención como se indica: Las enzimas CYP (Citocromo P450) son las principales enzimas del metabolismo de fármacos presentes en el hígado. La inhibición de la actividad enzimática CYP (IC50) para cada uno de CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4(BFC) y CYP3A4(BQ) se determina para los compuestos, donde la inhibición del metabolismo de un sustrato conocido conduce a una disminución en la fluorescencia del producto metabolizado. La fluorescencia del producto se monitorea como una función de la concentración del compuesto.
Los compuestos se disuelven en dimetil sulfóxido a una concentración de 100 mM. Estos se diluyen 1 µ? en 82 µ? de acetonitrilo. Una alícuota de 11 pL de esta solución entonces se agrega a 204 pL de mezcla de cofactores (1.3% de sistema de Regeneración de NADPH Solución A, 1.04% de sistema de Regeneración de NADPH Solución B de BD Biosciences, 5% de acetonitrilo y 0.05% de DMSO). Estos entonces se diluyen de manera seriada 1 : 1 (160 µ? a 160 µ? de mezcla de cofactores) para un total de 10 puntos. Una alícuota de 10 µ? de esta mezcla final se distribuye en placas de ensayo de 384 pozos y se incuba durante 10 minutos a 37 °C. Enzima y mezcla de sustratos (10 µ?; 0.5 pmol CYP1A2/5 µ? CEC; 1.0 pmol CYP2C9/75 µ? MFC; 0.5 pmol CYP2C19/25 µ? CEC; 1.5 pmol CYP2D6/1.5 µ? AMMC; 1.0 pmol CYP3A4/50 µ? BFC; o 1.0 pmol CYP3A4/40 µ? BQ) se agrega a estas placas de ensayo. Las placas de ensayo se incuban a 37 °C (CYP1A2-15 min; CYP2C9-45 min; CYP2C19, 2D6 y 3A4-30 min) y se leen en un lector de placas Tecan Safire 2 (CYP1A2, 2C19 y 3A4 409 ex/460 em; CYP2C9 y 2D6 409 ex/530 em). La señal versus concentración de compuesto se usa para determinar la IC50. Las enzimas y sustratos para este ensayo se obtienen de BD Biosciences. Aunque otros factores se implican en determinar los efectos de CYP in vivo, los compuestos preferentemente tienen valores de IC50 de >5 µ?, más preferentemente valore de IC50 de > 10 µ?.
La siguiente tabla indica la inhibición de Cyp para compuestos ejemplares de acuerdo con la invención como se indica: Las propiedades farmacocinéticas de los compuestos (incluyendo cualquier forma sólida o formulaciones de los mismos) se valoran en ratas Sprague Dawley machos o perros Beagle machos. Las ratas se dosificaron diariamente con un compuesto por inyecciones IV mediante catéteres yugulares implantados quirúrgicamente o por alimentación oral (PO). Cada compuesto se preparó como una solución de reserva de 20 mg/ml en dimetilsulfóxido, que además se diluyó para proporcionar la reserva de dosificación a la concentración deseada para las formulaciones IV o PO. Para dosificación IV, la reserva de dosificación se diluyó en una mezcla 1 : 1 :8 de Solutol ®:etanol:agua. Para dosificación PO, la reserva de dosificación se diluyó en 1 % de metilcelulosa. En un formato de cásete (o cada compuesto, forma sólida del mismo o formulación del mismo se hace individualmente), los compuestos se diluyen a 0.5 mg/ml cada uno para dosificación IV y 0.4 mg/ml cada uno para dosificación PO y se dosificaron a 1 mg/kg (2 ml/kg) o 2 mg/kg (5 ml/kg), respectivamente. Para animales dosificados IV, se recolectaron muestras de sangre de vena caudal con anticoagulante de heparina de litio a 5, 15, 30, y 60 minutos y 4, 8, y 24 horas post dosificación cada día. Para animales dosificados PO, se recolectaron muestras de sangre de vena caudal con anticoagulante de heparina de litio a 30 minutos, 1 , 2, 4, 8 y 24 horas post dosificación cada día. Los perros se dosifican diariamente por cápsulas orales en una formulación adecuada a 50 mg/ml. Se recolectaron muestras de sangre de vena cefálica con anticoagulante de heparina de litio a 30 minutos, 1 , 2, 4, 8 y 24 horas post dosificación cada día. Todas las muestras se procesan a plasma y se congelan para análisis posterior de cada compuesto por LC/MS/MS. Los niveles plasmáticos en función del tiempo se grafican para valorar el AUC (ng*h/ml). Los compuestos de acuerdo con la presente invención preferentemente muestran propiedades farmacocinéticas mejoradas en relación con compuestos previamente descritos, es decir, tienen valores sustancialmente superiores para uno o más de AUC, Cmax y vida media en relación con los compuestos previamente descritos.
Ejemplo 10: Eficacia de los Compuestos en Combinación con Agentes Quimioterapéuticos de Referencia en cuatro líneas de células cancerosas humanas.
Los compuestos de la invención, tales como los compuestos de la Fórmula I, en combinación con un agente quimioterapéutico estándar, tal como 5-fluorouracilo, carboplatina, dacarbazina, " gefitinib, oxaliplatina, paclitaxel, SN-38, lemozolomida, o vinblastina, pueden valorarse para su efectividad en eliminar células tumorales humanas. Tales ensayos se conocen en la técnica, por ejemplo, como se describe en la solicitud de patente de E.U. número de serie 11/473,347, la descripción de la cual se incorpora por la presente para referencia dado que se relaciona con tales ensayos.
Atributos adicionales del complejo pueden usarse para demostrar las propiedades mejoradas, tales como comparación de la tasa de disolución intrínseca de un complejo de citrato sustancialmente amorfo preparado de manera similar o formulación del mismo as en comparación con aquel de una forma cristalina del compuesto o formulación similar del mismo en fluido gástrico simulado (SGF) sin enzima y en fluido intestinal simulado (SIF). Una gránulo de la muestra de prueba se disuelve en el fluido apropiado, y la absorbancia de luz UV como una función del tiempo se mide a 254 nm (SGF) o 310 nm (SIF) y se gráfica.
Todas las patentes y otras referencias citadas en la especificación son indicativas del nivel de habilidad de los expertos en la técnica a la cual pertenece la invención, y se incorporan para referencia en sus totalidades, incluyendo cualesquier tablas y figuras, en la misma magnitud como si cada referencia se hubiera incorporado para referencia en su totalidad individualmente.
Un experto en la técnica puede apreciar fácilmente que la presente invención se adapta bien para obtener los fines y ventajas mencionadas, así como aquellas inherentes a ello. Los métodos, variaciones, y composiciones descritas en este documento, como actualmente representativas de las modalidades preferidas, son ejemplares y no pretenden ser limitaciones en el alcance de la invención. Los cambios en ello y otros usos que se les ocurrirán a los expertos en la técnica, que se abarcan dentro del espíritu de la invención, se definen por el alcance de las reivindicaciones.
La invención ilustrativamente descrita en este documento de manera favorable puede practicarse en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones que no se describen específicamente en este documento. De esta manera, por ejemplo, en cada caso en este documento cualquiera de los términos "que comprende", "que consiste esencialmente de" y "que consiste de" puede reemplazarse con cualquiera de los otros dos términos. De esta manera, para una modalidad de la invención usando uno de los términos, la invención también incluye otra modalidad en donde uno de estos términos se reemplaza con otro de estos términos. En cada modalidad, los términos tienen su significado establecido. De esta manera, por ejemplo, una modalidad puede abarcar un método "que comprende" una serie de etapas, otra modalidad puede abarcar un método "que consiste esencialmente de" las mismas etapas, y una tercera modalidad puede abarcar un método "que consiste de" las mismas etapas. Los términos y expresiones que se han empleado se usan como términos de descripción y no de limitación, y no hay intención que en el uso de tales términos y expresiones se excluya cualesquier equivalentes de los atributos mostrados y descritos o porciones de los mismos, pero se reconoce que diversas modificaciones son posibles dentro del alcance de la invención reclamada. De esta manera, debe entenderse que, aunque la presente invención se ha descrito específicamente por modalidades preferidas y atributos opcionales, la modificación y variación de los conceptos descritos en este documento puede reordenarse por los expertos en la técnica, y que tales modificaciones y variaciones se consideran dentro del alcance de esta invención como se define por las reivindicaciones adjuntas.
Además, donde los atributos o aspectos de la invención se describan en cuanto a grupos de Markush u otra agrupación de alternativas, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe en consecuencia en cuanto a cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo de Markush u otro grupo.
También, a menos que se indique lo contrario, donde diversos valores numéricos se proporcionan para las modalidades, las modalidades adicionales se describen al tomar cualesquier 2 valores diferentes como los puntos finales de un intervalo. Tales intervalos están también dentro del alcance de la invención descrita.
De esta manera, las modalidades adicionales están dentro del alcance de la invención y dentro de las siguientes reivindicaciones.

Claims (40)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura química de la Fórmula I, Fórmula I o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es -N= o -C(R5)=; Y se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, CN, -OH, cicloalquilo, -OR8, y -N(R3)(R4); en donde: R3 es hidrógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en (i) hidrógeno, -OR8 y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más R11; (ii) cicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más R12; (iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más R13; (iv) arilo o arilalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más R14, opcionalmente, en donde los dos grupos R 4 adyacente en el anillo arilo se toman en conjunto para formar un anillo aromático hetero cíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O o N; y (v) heteroarilo o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más R 5; o R3 y R4 son alquilo inferior; o R3 y R4 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un anillo de 3-7 miembros que tiene 0-1 heteroátomo de anillo adicional seleccionado de O, N o S, en donde el átomo de nitrógeno o azufre se oxida opcionalmente; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R7, heterocicloalquilo, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R6 y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R7; R2 es hidrógeno, flúor, cloro o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -CN, alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más R16, y alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más R17¡ cada R6, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -C(0)-0-R15, -N(H)-C(0)-R16, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; o dos R5 en carbonos adyacentes se combinan para formar un heterocicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; cada R7, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, -C(0)-0-R20, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; R8 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor, o, cuando R8 es un alquilo C2-5, el alquilo opcionalmente puede sustituirse con uno o más R21; cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R21, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R2 ; cada R11, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R12, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R13, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R14, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R15; cada R12, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, -N(H)-C(0)-R22, -N(H)-S(0)2-R23, C(0)-R24, y S(0)2-R25; cada R , cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, -N(H)-C(0)-R26, -N(H)-S(0)2-R27, C(0)-R28, S(0)2-R29, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más R30; cada R14 y R 5, cuando se presenta, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, -NH2, -CN, -N02, -N(H)-C(0)-R31, -N(H)-S(0)2-R32, C(0)-R33, S(0)2-R34, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R35, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R36. cada R16, cuando se presenta, es independientemente flúor, -OH, alcoxi inferior, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; cada R17, cuando se presenta, es independientemente flúor, -OH, alcoxi inferior, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; cada R18 y R20, cuando se presentan, son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido con flúor; cada R19, R22, R23, R26, R27, R31 y R32, cuando se presentan, son independientemente alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con flúor; cada R21, cuando se presenta, es flúor, -OH, alcoxi inferior, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; cada R24, R25, R28, R29, R33, y R34, cuando se presentan, son independientemente alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; cada R30, cuando se presenta, es independientemente flúor, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R35 o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R36; y cada R35 y R36, cuando se presentan, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, -NH2, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde: X es -N= o -C(R5)=; en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -CN, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde el alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye 5 opcionalmente con de uno a tres grupos seleccionados de flúor, -OH, alcoxi inferior, -NH2, mono- alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; Y se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, CN, -OH, cicloalquilo, -OR8, y -N(R3)(R4); en donde: R3 es hidrógeno y R4 se selecciona del grupo que consiste en (i) hidrógeno, -OR8 y alquilo ^ inferior opcionalmente sustituido con de uno a tres R11; (ii) cicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con de uno a tres R12; (iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con de uno a tres R13; (iv) arilo o arilalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con de uno a tres R14 opcionalmente, en donde los dos grupos R14 adyacentes en el anillo arilo se toman en conjunto 15 para formar un anillo aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O o N; y (v) heteroarilo o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con de uno a tres R15; o R3 y R4 son alquilo inferior; o R3 y R4 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un anillo de 2Q tres a siete miembros que tiene 0-1 heteroátomo de anillo adicional seleccionado de O, N o S, en donde el átomo de nitrógeno o azufre se oxida opcionalmente; R se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilo opcionalmente sustituido con · uno a tres R7, heterocicloalquilo, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo 25 opcionalmente sustituido con uno a tres R6 y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7; R2 es hidrógeno, flúor, cloro, o alquilo inferior opcionalmente sustituido con de uno a cinco átomos de flúor; cada R6, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -C(0)-0-R15, -N(H)-C(0)-R16, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; o dos R5 en carbonos adyacentes se combinan para formar un 5 heterocicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; cada R7, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, -C(0)-0-R20, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; R8 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor, o, cuando R8 ^ es un alquilo C2-6, el alquilo opcionalmente puede sustituirse con uno o más R21; cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R2 , o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R2 ; cada R11, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, mono-alquilamino, di-15 alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R12, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R13, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R14, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R15; cada R12, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior 2Q sustituido con flúor, -NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, -N(H)-C(0)-R22, -N(H)-S(0)2-R23, C(0)-R24, y S(0)2-R25; cada R13, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -NH2, mono-alquilamino, di- alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, -N(H)-C(0)-R26, -N(H)-S(0)2-R27, C(0)-R28, 25 S(0)2-R29, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más R30; cada R14 y R 5, cuando se presenta, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, -NH2, -CN, -N02> -N(H)-C(0)-R31, -N(H)-S(0)2-R32, C(0)-R33, S(0)2- R34, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo opcionalmente sustituido con uno a tres R35, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres R36; cada R18 y R20, cuando se presentan, son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido con flúor; cada R19, R22, R23, R26, R27, R31 y R32, cuando se presentan, son independientemente alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con flúor; cada R21, cuando se presenta, es flúor, -OH, alcoxi inferior, -NH2, mono-alquilamino, di- alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; ^ cada R24, R25, R28, R29, R33, y R34, cuando se presentan, son independientemente alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, -OH, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, - NH2, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, o heterocicloalquilamino; cada R30, cuando se presenta, es independientemente flúor, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R35 o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres R36; y 5 cada R35 y R36, cuando se presentan, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, -NH2, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, que tiene la Fórmula II: en donde: R37 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, cicloalquilo, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R41 y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R es hidrógeno, flúor, cloro o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor; R39 y R40 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -CN, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más R43, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con C(0)-0-R44, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor, o, en un carbono no de alquinilo del mismo, R45, alcoxi inferior opcionalmente sustituido con R46, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilo-NH-, heterocicloalquilamino y heterocicloalquilalquilo-NH-; cada R41, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -C(0)-0-R47, -NÍHJ-CÍOJ-R48, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; o dos R4 en carbonos adyacentes se combinan para formar un heterocicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; cada R42, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, -C(0)-0-R49, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior; cada R43, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, -OH, alcoxi inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino; cada R44, cuando se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor; cada R45, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, alcoxi inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino; cada R46, cuando se presenta, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, alcoxi inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilamino, y heterocicloalquilamino; cada R47, cuando se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor; cada R , cuando se presenta, es independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor; y cada R49, cuando se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más flúor.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde R37 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor o fenilo, opcionalmente sustituido con de 1-3 grupos R41.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en donde R37 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor o fenilo sustituido con de 1-3 grupos seleccionados de flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior 0 sustituido con flúor, -C(0)-0-R47 o -N(H)-C(0)-R48.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde R37 es alquilo inferior o fenilo sustituido con de 1-2 grupos seleccionados de flúor, cloro, -CN, -N02, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido con flúor.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde R38 es H, -F o alquilo 5 inferior sustituido con flúor.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde R39 es flúor, cloro, -CN, - OH, -NH2, alcoxi inferior, alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más R43, cicloalquilamino, cicloalquilalquilo-NH-, heterocicloalquilamino y heterocicloalquilalquilo-NH-.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde R40 es H, alquilo inferior Q opcionalmente sustituido con uno o más R43, halógeno, alcoxi inferior o -CN.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-9, en donde R37 es alquilo inferior o fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 miembros seleccionados de CF3 o halógeno.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde R37 es propilo, 2-5 trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4- fluorofenilo o fenilo 2,5-difluoro-sustituido.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, en donde R37 es propilo, 4- trifluorometilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo o fenilo 2,5-difluoro-sustituido.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-9, en donde R es H, F o CF3.
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-9, en donde R38 es F.
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-9, en donde R39 es flúor, cloro, -CN, -OH, -NH2, alquilo inferior opcionalmente sustituido con flúor, alcoxi inferior, cicloalquilamino, cicloalquilalquilo-NH-, heterocicloalquilamino y eterocicloalquilalquilo-NH-
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, en donde R39 es flúor, cloro, -CN, -OH, -NH2, CH3, CH3O-, CF3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, ciclopropilmetilamino, ciclobutilmetilamino, ciclopentilmetilamino, ciclohexilmetilamino, 2-tetrahidrofuranilamino, 3-tetrahidrofuranilamino o 4-tetrahidropiranilamino.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, que tiene la Fórmula III:
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 o 17, en donde X se selecciona del grupo que consiste en -N=, -CH=, -C(CH3)=, -C(OCH3)=, -C(F)=, -C(CN)=, -C(CH2OH)= y -C(CI)=.
19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 o 17, en donde X es -N= -CH=, -C(CH3)=, -C(F)= o -C(CN)=.
20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 o 17, en donde X es -N=.
21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 o 17, en donde Y es flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, CN, -OH, cicloalquilo, -OR8 o -NH(R4).
22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 o 17, en donde Y es CH3, etilo, metoxi, etioxi, isobutilo, CN, OH, F, Cl, Br, I, NH2, butioxi, 2-metilpropoxi, 4- tetrahidropiraniloxi, 2-tetrahirofuraniloxi, 3-tetrahirofuraniloxi, alcoxiamino o HO-NH-.
23. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, que tiene la Fórmula Illa: en donde Y1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con de uno a tres R1 , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o ^ heteroarilalquilo, en donde: (v) el cicloalquilo y cicloalquilalquilo se sustituyen cada uno opcionalmente con de uno a tres R12; (vi) el heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo se sustituyen cada uno opcionalmente con de uno a tres R 3; 15 (vii) el arilo y arilalquilo se sustituyen cada uno opcionalmente con de uno a tres R14 opcionalmente, en donde los dos grupos R14 adyacentes en el anillo arilo se toman en conjunto para formar un anillo hetera aromático de 5 o 6 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O o N; y (viii) el heteroarilo y heteroarilalquilo se sustituyen cada uno opcionalmente con de uno 20 a tres R15;
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, en donde Y1 se selecciona de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, 2-hidroxietilo, ciclopropilamino, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclohexilo, 2- oxetanilo, 2-oxetanilmetilo, 3-oxetanilo, 3-oxetanilmetilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-25 tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilmetilo, 3- tetrahidrofuranilmetilo, 2-tetrahidropiranilmetilo, 3-tetrahidropiranilmetilo, 4-tetrahidropiranilmetilo, 1- metil-2-aziridinilo, 1-metil-2-aziridinilmetilo, 1-metil-2-azetidinilo, 1-metil-2-azetidinilmetilo, 1-metil-3- azetidinilo, 1 -metil-3-azetidinilmetilo, 1 -metil-2-pirrolidinilo, 1 -metil-2-pirrolidinilmetilo, 1-metil-3- pirrolidinilo, 1-metil-3-pirrolidinilmetilo, l-metil-2-piperidinilo, 1-metil-2-piperidinilmetilo, 1-metil-3- piperidinilo, 1-metil-3-piperidinilmetilo, 1 -metil-4-piperidinilo, 1 -metil-4-piperidinilmetilo, 1- metilsulfonil-2-piperidinilo, 1-metilsulfonil-2-piperidinilmetilo, 1-metilsulfonil-3-piperidinilo, 1- metilsulfonil-3-piperidinilmetilo, 1 -metilsulfonil-4-piperidinilo, 1-metilsulfonil-4-piperidinilmetilo, 1 ,1- 5 dioxo-4-tianilo, 1 ,1-dioxo-4-tianilmetilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilo, 3-piridilmetilo, 4- piridilo, 4-piridilmetilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-dimetilaminofenilo, 3- dimetilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2-dimetilaminobencilo, 2-dimetilaminobencilo, 3- dimetilaminobencilo, 4-dimetilaminobencilo, 2-hidoxifenilo, 3-hidoxifenilo, 4-hidoxifenilo, 2- ^ hidroxibencilo, 3-hidroxibencilo, 4-hidroxibencilo, 2-carboxifenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 2- carboxibencilo, 3-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4- metoxicarbonilfenilo, 2-metoxicarbonilbencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, 1- alquil-4-pirazolilo, 1-alquil-4-pirazolilmetilo, 3-piridazinilo, piridazinilmetilo, 4-piridazinilo, 4- piridazinilmetilo, triazolilo, triazolimetilo, tetrazolilo, tetrazolimetilo, 2,1 ,3,-benzoxadiazoli!o, 2,1 ,3- 15 benzoxadiazol-5-ilo, 2,1 ,3,-benzoxadiazolil-metilo, 2,1 ,3-benzoxadiazol-5ilmetilo, 2,1 ,3,- benzotiadiazolilo, 2,1 ,3-benzotiadiazol-5-ilo, 2,1 ,3,-benzotiadiazolil-metilo, 2,1 ,3-benzotiadiazol- 5ilmetilo, 1H-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 1 H-1,2,4-triazol-5-metilo, 2-oxobencimidazol-4-ilo, 2- oxobencimidazol-4-metilo, 2-oxobencimidazol-5-ilo, 2-oxobencimidazol-5-metilo, 1 ,1 ,-dioxo-tiolan-3- ilo, 1 ,1-d¡oxotiolan-3-m etilo, 3-(2-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenilo, 3-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrazol-5- 20 il)bencilo, 3-(5-metil-1 ,2,3,4-tetrazol-1-il)fenilo, 3-(1 ,2,4-triazol-5-il)fenilo, 3-(1 ,2„4-triazol-5- il)bencilo, 3-3-metil-4H-1 ,2,4-triazol-5-metilo o 2-(3-metil-4H-1 ,2,4-triazol-5-il)etilo.
25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-23 o 24, en donde R2 es H o F.
26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-23 o 24, en 25 donde R1 es alquilo inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de halógeno o alquilo inferior, heterocicloalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o alcoxi inferior, fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, haloalquilo, haloalcoxi o CN.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, en donde R1 es metilo, propilo, isobutilo, 2-metilpropilo, CF3, CF3CH2-, CHF2CH2-, 4-trifluorofenilo, 2-trifluorofenilo, 3- trifluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-propilfenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4- cianofenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 5-metoxi-2-piridilo, 3-metoxi-2-piridilo, 4-metoxi-2-piridilo, 6-metil-2-piridilo, 5-metil-2- piridilo, 4-metil-2-piridilo, 3-metil-2-piridilo, dialquilamino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo, 1-metil-4-pirazol¡lo, 1 -etil-4- pirazolilo, 1 -metil-3-pirazolilo, 1 -etil-3-pirazolilo, 6-metil-3-piridilo, 5-metil-3-piridilo, 4-metil-3-piridilo o 2-metil-3-piridilo.
^ 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, en donde R es 2-fluorofenilo, 3- fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo o fenilo 4-alquilo inferior-sustituido, en donde el alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más flúor.
29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-22, en donde Y es -NR3R4, en donde R3 y R4 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar 5 un anillo de tres a siete miembros que tiene 0-1 heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre se oxidan opcionalmente.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, en donde Y es 1-aziridinilo, 1- azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo o 1-azepan¡lo.
31. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 0 N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1001 ), Ácido propano-1 -sulfónico [3-(4-etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro- fenil]-amida (P-1002), ácido 2-Metil-propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-5 carbonil)-fenil]-amida (P-1003), ácido 2- etil-propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carbonil)-fenil]-amida (P-1004), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-propil- bencenosulfonamida (P-1005), ?-[3-(4-?????-7? ?GG???[2,3-?]??G??t?????-5-03G ????)-2,4-??????G0-?????]-4-{G????G???ß???-bencenosulfonamida (P-1006), N-[2^-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida (P-1007), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-5-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida (P-1008), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-5-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida (P-1009), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida (P-1010), N-[2,4-Difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1012), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-isobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenilj-amida (P-1014), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1015), N-[3-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1016), ácido 6-Metoxi-piridin-3-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1018), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-5-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida (P-1019), N-{2,4-Difluoro-3-[4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-fenil}^^ trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1021 ), Ácido propano-1 -sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-carbonil)-fenil]-amida (P-1022), N-[3-(4-Ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil- bencenosulfonamida (P-1023), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3,5-dimetil-bencenosulfonamida (P-1025), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3,5-dimetil-bencenosulfonamida (P-1027), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isobutoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1028), N-[2,4-Difluoro-3-(4-isopropil-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1029), N-[2,4-Difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida (P-1030), Ácido propano-1-sulfónico [3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida (P-1033), N-[3-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida (P-1034), N-[2,4-Difluoro-3-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-3-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonamida (P-1036), N-[3-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-propil-bencenosulfonamida (P-1038), N-[3-(4-Ciclopropilmetoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1053), N-[2,4-Difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1070), N-[3-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1071 ), N-[3-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida (P-1107), N-[3-(4-Ciclopropilmetoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5- difluoro-bencenosulfonamida (P-1181 ), N-t2,4-Difluoro-3-(4-isopropil-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-1182), N-[2,4-Difluoro-3-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-1183), N-[3-(4-Cloro-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-difluoro- bencenosulfonamida (P-1184), Ácido propano-1-sulfónico [2,4-difluoro-3-(4-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- carbonil)-fenil]-amida (P-2015), ^ N-[2,4-Difluoro-3-(4-trifluorometil-1 H^irrolo[2,3-¾ bencenosulfonamida (P-2016), N-[2,4-Difluoro-3-(4-trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]- bencenosulfonamida (P-2017), y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 5
32. Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-31 y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
33. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-31 y otro fármaco.
34. Un kit que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones Q 1-31 o una composición de acuerdo con la reivindicación 32 o 33.
35. Un método para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por proteina cinasa Raf en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-31 o una composición de las reivindicaciones 32 o 33. 5 36. Un método para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa
Raf en un sujeto en necesidad de ello, el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-31 y otro fármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
37. El método de conformidad con la reivindicación 35 o 36, en donde la enfermedad o padecimiento se selecciona del grupo que consiste en demencia vascular, lesión en cabeza, lesión en médula espinal, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson, ataques y epilepsia; enfermedades neoplásicas incluyendo, pero sin limitarse a, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (por ejemplo, gastrointestinal, de hígado, conducto biliar (colangiocarcinoma), colorectal, pulmón, mama, pancreático, tiroideo, renal, ovárico, próstata), linfoma (por ejemplo, linfoma histiocítico) neurofibromatosis, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia, angiogénesis tumoral, tumores neuroendocrinos tales como cáncer de tiroides medular, carcinoide, cáncer de pulmón de células pequeñas, sarcoma de Kaposi, y feocromocitoma; dolor de origen neuropático o inflamatorio, incluyendo, pero sin limitarse a, dolor agudo, dolor crónico, dolor relacionado con cáncer, y migraña; enfermedades cardiovasculares incluyendo, pero sin limitarse a, falla cardiaca, apoplejía isquémica, hipertrofia cardiaca, trombosis (por ejemplo, síndromes de microangiopatía trombótica), ateroesclerosis, y lesión por reperfusión; inflamación y/o proliferación incluyendo, pero sin limitarse a, psoriasis, eczema, artritis y enfermedades y padecimientos autoinmunes, osteoartritis, endometriosis, cicatrización, restenosís vascular, trastornos fibróticos, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD); enfermedades por inmunodeficiencias, incluyendo, pero sin limitarse a, rechazo de transplantes de órganos, enfermedad injerto versus huésped, y sarcoma de Kaposi asociado con HIV; enfermedades renales, quísticas, o prostáticas, incluyendo, pero sin limitarse a, nefropatía diabética, enfermedad renal poliquístíca, nefroesclerosis, glomerulonefritis, hiperplasia de próstata, enfermedad de hígado poliquístico, esclerosis tuberosa, enfermedad de Von Hippel Lindau, enfermedad renal medular quística, nefronoftisis, y fibrosis quística; trastornos metabólicos, incluyendo, pero sin limitarse a, obesidad; infección, incluyendo, pero sin limitarse a, Helicobacter pylori, virus de Hepatitis e Influenza, fiebre, HIV, y septicemia; enfermedades pulmonares incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS); enfermedades genéticas del desarrollo, incluyendo, pero sin limitarse a, síndrome de Noonan, síndrome de Costello, (síndrome faciocutaneoesquelético), síndrome LEOPARD, síndrome cardio-facíocutáneo (CFC), y anormalidades del síndrome de crestas neurales que provocan enfermedades cardiovasculares, esqueléticas, intestinales, de piel, cabello y endocrinas; y enfermedades asociadas con regeneración o degeneración muscular, incluyendo, pero sin limitarse a, sarcopenia, distrofias musculares (incluyendo, pero sin limitarse a, Distrofias de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, de Cintura Pélvica, Facioescapulohumeral, Miotónica, Oculofaríngea, 5 Distal y Muscular Congénita), enfermedades de neuronas motoras (incluyendo, pero sin limitarse a, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal progresiva infantil, atrofia muscular espinal intermedia, atrofia muscular espinal juvenil, atrofia muscular bulbar espinal, y atrofia muscular espinal adulta), miopatías inflamatorias (incluyendo, pero sin limitarse a, dermatomiositis, polimiositis, y miositis por cuerpos de inclusión), enfermedades de la placa neuromuscular ^ (incluyendo, pero sin limitarse a, miastenia grave, síndrome de Lambert-Eaton, y síndrome miasténico congénito), miopatías debido a anormalidades endocrinas (incluyendo, pero sin limitarse a, miopatía hipertiroidea y miopatía hipotiroidea) enfermedades de nervios periféricos (incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de Charcot Marie Tooth, enfermedad de Dejerine- Sottas, y ataxia de Friedreich), otras miopatías (incluyendo, pero sin limitarse a, miotonía 15 congénita, paramiotonía congénita, enfermedad de núcleo central, miopatía nemalínica, miopatía miotubular, y parálisis periódica), y enfermedades metabólicas de músculo (incluyendo, pero sin limitarse a, deficiencia de fosforilasa, deficiencia de maltasa ácida, deficiencia de fosfofructocinasa, deficiencia de enzima de desconexión, miopatía mitocondrial, deficiencia de carnitina, deficiencia de carnitina palmatilo transferasa, deficiencia de fosfoglicerato cinasa, deficiencia de fosfoglicerato 2Q mutasa, deficiencia de lactato deshidrogenasa, y deficiencia de mioadenilato desaminasa).
38. El método de conformidad con la reivindicación 37, en donde la enfermedad o padecimiento se selecciona del grupo que consiste en melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, tumores de estroma 25 gastrointestinal, cáncer del tracto biliar, cáncer testicular y colangiocarcinoma.
39. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 el método comprende: poner en contacto un compuesto de la Fórmula IVc: con un compuesto de la Fórmul bajo condiciones suficientes para formar el compuesto de la Fórmula I, en donde: X1 es un halógeno.
40. El método de conformidad con la reivindicación 39, en donde X es -N=, )=, -C(OCH3)= -C(F)=, -C(CN)=, -C(CH2OH)= o -C(CI)=.
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