CN116490504A - 吡咯并吡啶类化合物及其应用 - Google Patents

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CN116490504A CN202180064275.XA CN202180064275A CN116490504A CN 116490504 A CN116490504 A CN 116490504A CN 202180064275 A CN202180064275 A CN 202180064275A CN 116490504 A CN116490504 A CN 116490504A
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张杨
伍文韬
耿开骏
徐洋洋
陈曙辉
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Zhejiang Longchuan Biomedical Technology Co ltd
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种吡咯并吡啶类化合物，具体公开了式(P)所示化合物或其药学上可接受的盐。

Description

吡咯并吡啶类化合物及其应用
本发明主张如下优先权：
CN202011437580.2，申请日：2020年12月07日。
技术领域
本发明涉及一种吡咯并吡啶类化合物，具体涉及式(P)所示化合物或其药学上可接受的盐。
背景技术
本发明的吡咯并嘧啶类化合物是一类新的蛋白激酶抑制剂，具有多种治疗应用，可以用于治疗由蛋白激酶引起的增殖、炎症及自身免疫等相关的紊乱。
激酶是一类控制磷酸基团从磷酸供体(如ATP)转移到特定底物的酶。蛋白激酶是激酶的一个大子集，在调节多种细胞信号和过程中发挥着核心作用，BTK就是其中之一。
BTK属于TEC胞质酪氨酸激酶家族(TEC family kinases，TFKs)的一员。该家族共有5个成员，除了BTK，还有ITK、TEC、BMX和TXK。TFKs的进化史超过6亿年，属于非常古老的激酶家族，主要在造血系统起作用。
BTK主要负责B淋巴细胞中的各种细胞内外信号的传导与放大，是B细胞成熟所必需的。在XLA患者中BTK功能失活，会导致外周B细胞和免疫球蛋白的缺乏。BTK上游的信号受体包括生长因子和细胞因子受体、G蛋白偶联受体如趋化因子受体、抗原受体(尤其是B细胞受体[BCR])和整联蛋白等。BTK反过来激活许多主要的下游信号通路，包括磷酸肌醇-3激酶(PI3K)-AKT通路、磷脂酶-C(PLC)、蛋白激酶C和核因子κB(NF-κB)等等。BTK在BCR信号传导和细胞迁移中的作用已得到很好的证实，而这些功能似乎也是BTK抑制剂的主要靶点。在B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)等血癌细胞中均检测到BTK活性的增加。BTK功能异常活跃经常会导致B细胞恶性肿瘤或自体免疫疾病，使其成为一个热门的研发靶点。
目前FDA已批准上市的BTK抑制剂有依鲁替尼和阿卡替尼，这两个不可逆共价抑制剂能够与蛋白C481形成共价结合，从而很好的抑制BTK的活性。临床研究发现，患者在服用依鲁替尼和阿卡替尼后会出现耐药突变，包括C481S，C481Y，C481R，C481F。针对由蛋白半胱氨酸C481突变引起的耐药，我们设计合成了一系列吡咯并吡啶类不可逆BTK抑制剂。
发明内容
本发明提供了式(P)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R 1选自CN和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R a取代；
R 3选自H、F、Cl、Br、I和CH 3；
R 4选自H、F、Cl、Br、I和CH 3；
R 5选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH 3和OCH 3；
m选自1和2；
R a选自H、F、Cl、Br和OH。
本发明提供了式(P)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R 1选自CN和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R a取代；
R 3选自H、F、Cl、Br和I；
R 4选自H、F、Cl、Br和I；
R 5选自CN和F；
m选自1和2；
R a选自H、F、Cl、Br和OH。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
其中，R 1、R 3、R 4、R 5和m如本发明所定义；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
在本发明的一些方案中，所述R 1选自CN、CH 3、CH 2CH 3和CH(CH 3) 2，所述CH 3、CH 2CH 3和CH(CH 3) 2任选被1、2或3个R a取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R 1选自CN和CH 2OH，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R 3选自Cl，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R 4选自H和F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元 选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元 选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
其中，
R 3、R 4和R 5如本发明所定义。
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R 1选自CN和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R a取代；
R 2选自H和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R b取代；
R 3选自H、F、Cl、Br和I；
R 4选自H、F、Cl、Br和I；
R 5选自CN和F；
m选自1和2；
R a选自H、F、Cl、Br和OH；
R b选自H、F、Cl和Br。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和m如本发明所定义；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
在本发明的一些方案中，所述R 1选自CN、CH 3、CH 2CH 3和CH(CH 3) 2，所述CH 3、CH 2CH 3和CH(CH 3) 2任选被1、2或3个R a取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R 1选自CN和CH 2OH，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R 2选自H、OCH 3、OCH 2CH 3和OCH(CH 3) 2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R 3选自Cl，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R 4选自H和F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元 选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
其中，
R 1、R 2、R 3、R 4和R 5如本发明所定义。
本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
本发明还提供了所述化合物或其药学上可接受的盐在制备肿瘤相关药物上的应用。
本发明还提供了所述化合物或其药学上可接受的盐在制备血液瘤相关药物上的应用。
本发明还提供了下列测试方法：
测试方法1：BTK细胞活性测试
1.细胞培养及传代
将细胞传代过程中用到的培养基、胰酶以及1×PBS放到37℃水浴锅中预热。吸去上清。
加入1mL胰酶润洗，并吸去润洗液。各加入1mL胰酶，于37℃消化至细胞脱落。加入10mL培养液混匀。1000rpm离心5min，用10mL培养液重悬细胞。吸取0.7mL细胞悬液加入计数杯，在ViCell XR上计数，得到细胞密度分别为：0.327百万/mL，分别取细胞悬液1.17mL、培养基将细胞悬液稀释。向384微孔板的外围孔中加入100μL磷酸盐缓冲液，分别向其它孔中加40μL的细胞悬液，然后将细胞板放到培养箱中培养。
2.加药
(1)化合物准备：将待测化合物取9μL稀释液加到Pod用浅孔板(Labcyte,#LP-0200)中。2500rpm离心浅孔板30s。
(2)从培养箱中取出细胞板。
(3)对化合物进行3倍梯度稀释，将其稀释10个浓度梯度并分别加100nL到细胞板中，然后将细胞板放回到培养箱中培养。
3.加好DMSO的Day0板加入20μL CellTiter Glo，避光震荡10分钟。用Envision读板。
4.第五天：加CTG并读板
(1)培养72h后，向细胞板中加入20μL Cell Titer Glo，避光震荡10分钟。
(2)在Envision上读板
实验结果
1.计算各组0％抑制(DMSO孔，MAX)和100％抑制(day0，DMSO)的平均值和标准差；
2.抑制率(％)＝(1-(样品值-100％抑制的平均值)/(0％抑制的平均值-100％抑制的平均值))*100；
3.曲线由GraphPad 5.0软件拟合
测试方法2：体内药代动力学研究
实验目的：测试化合物在CD-1小鼠体内药代动力学
实验方法：受试化合物与溶媒混合，涡旋并超声，制备得到澄清溶液。选取7至10周龄的CD-1雄性小鼠，静脉注射给予候选化合物溶液，给药剂量约0.2mg/kg，口服灌胃给予候选化合物溶液，给药剂量1-3mg/kg。收集一定时间的全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数。
测试方法3：体内药效研究
TMD8 SCID小鼠异种移植瘤模型：
实验方法：
建立人弥漫大B淋巴瘤小鼠皮下移植瘤模型，收集对数生长期的肿瘤细胞，计数后重悬于RPMI1640，调整细胞悬液浓度至约4×10 7/mL，1:1Matrigel混匀，在小鼠右侧背部皮下接种肿瘤细胞，约4×10 6/鼠。在 动物肿瘤达到100-300mm 3时根据肿瘤体积大小采用随制备分离组法将荷瘤鼠分组，每组约6只。实验当天动物按组别给予相对应的药物。第一组设阴性对照组，单独灌胃给予10％NMP/60％PEG400/30％H 2O，第二组给予受试化合物，给药剂量约30mg/kg，每天一次，共给药15天。
实验期间每周测定3次动物的体重和肿瘤的大小，同时每天观察并记录动物的临床症状，每次给药均参考最近一次称量的动物体重。肿瘤的测量用数显游标卡尺来测定长(a)和宽(b)，肿瘤体积(Tumor volume，TV)的计算公式为：TV＝a×b 2/2。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的1酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除非另有说明，术语“异构体”意在包括几何异构体、顺反异构体、立体异构体、对映异构体、旋光异构体、非对映异构体和互变异构体。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和 反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键 和楔形虚线键 表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键 和直形虚线键 表示立体中心的相对构型，用波浪线 表示楔形实线键 或楔形虚线键 或用波浪线 表示直形实线键 和直形虚线键
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备， 其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
除非另有规定，术语“C 1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-3烷基包括C 1-2和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1- 3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氧基包括C 1-2、C 2-3、C 3和C 2烷氧基等。C 1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝 对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式： 扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用 软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。技术效果
本发明化合物对BTK C481S突变具有很强的抑制作用，对肿瘤有抑制效果，PK性质佳。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体A
合成路线：
步骤1：化合物A2的合成
将化合物A1(5g,14.55mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入溴化锌(13.11g,58.22mmol,2.91mL,4eq)，加完后20℃反应36小时。反应结束后，向反应体系中加入氨水(5mL)，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，分液，水相用二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到得到粗品化合物A2。LCMS:(ESI)m/z:244.2[M+1] +。
步骤2：化合物A3的合成
将干钯碳(0.3g)加入到甲醇(20mL)中，接着加入化合物A2(2.5g,10.27mmol,1eq)，体系在26℃下在氢气压力为30psi的条件下反应24小时。过滤，浓缩得到化合物A3。LCMS:(ESI)m/z:246.2[M+1] +。
步骤3：化合物A的合成
将化合物4-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-甲腈(810.41mg,4.56mmol,0.8eq)，化合物A3(1.4g,5.70mmol,1eq)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.84g,14.26mmol,2.48mL,2.5eq)，体系在微波反应仪中，200℃下反应2小时。向反应液倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取(20mL*4),合并有机相，用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，得到粗产品。粗产品经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到化合物A。LCMS:(ESI)m/z:387.2[M+1] +。
实施例1
合成路线：
步骤1：化合物001-2的合成
将3-氟苯酚(5.30g,47.30mmol,4.35mL,1.5eq)，化合物001-1(5.00g,31.53mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸铯(15.41g,47.30mmol,1.5eq)。体系在80℃反应3小时。将反应液过滤，向滤液中加30mL水，然后用乙酸乙酯萃取(30mL*4)，合并有机相，用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，通过柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到化合物001-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝10.40(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(dt,J＝6.8,8.2Hz,1H),7.07-6.96(m,3H),6.93-6.83(m,2H)。
步骤2：化合物001-3的合成
将化合物001-2(129.68mg,517.38μmol,1eq)，中间体A(0.2g,517.38μmol,1eq)加入到甲醇(5mL)中，接着加入氢氧化钾(145.15mg,2.59mmol,5eq)，体系在20℃下反应72小时。将反应液浓缩，通过柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝50:1)得到化合物001-3。LCMS:(ESI)m/z:637.2[M+1] +。
步骤3：化合物001-4的合成
将化合物001-3(0.13g,204.01μmol,1eq)加入到二氯甲烷(5mL)中，加入二氧化锰(532.09mg,6.12mmol,30eq)，体系在30℃下反应72小时。反应结束后，将反应液过滤，浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到化合物001-4。LCMS:(ESI)m/z:657.2[M+Na] +。
步骤4：化合物1的合成
将化合物001-4(0.12g,188.32μmol,1eq)加入到四氢呋喃(3mL)中，接着加入四丁基氟化铵(49.24mg,188.32μmol,1eq)，体系20℃下反应12小时。将反应液浓缩，得到粗产品。粗产品经制备HPLC分离 (色谱柱:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[水(10mM NH 4HCO 3)-乙腈]；乙腈％:40％-70％,8min)得到化合物1。LCMS:(ESI)m/z:521.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝ 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝9.65(br d,J＝8.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.54-7.44(m,3H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.13-6.97(m,4H),4.72–4.68(m,1H),4.25-4.17(m,2H),2.36-2.25(m,3H),2.07-1.93(m,1H),1.82-1.69(m,2H),1.52-1.37(m,2H)。
实施例2
合成路线：
步骤1：化合物002-2的合成
将2-氟苯酚(5.30g,47.30mmol,4.38mL,1.5eq)，化合物001-1(5g,31.53mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸铯(15.41g,47.30mmol,1.5eq)加完后体系在80℃反应3小时，将反应液过滤，滤液中加水30mL，然后用乙酸乙酯萃取(30mL*4)，用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品，粗产品经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到化合物002-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝10.39(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.28-7.13(m,4H),7.07-6.81(m,2H)。
步骤2：化合物002-3的合成
将中间体A(180mg,0.467mmol,1eq)溶于二氯甲烷(3mL)，再加入盐酸/二氧六环(4M,3mL)，体系在20℃下反应3小时，向体系中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝20:1)分离得到化合物002-3。LCMS:(ESI)m/z:273.1[M+1] +。
步骤3：化合物002-4的合成
将化合物002-2(441.84mg,1.76mmol,1.2eq)，平行操作步骤2合并得到的化合物002-3(0.4g,1.47mmol,1eq)加入到甲醇(5mL)中，加入氢氧化钾(412.08mg,7.34mmol,5eq)，体系在30℃下反应24小时。将反应液浓缩，得到粗产品。粗产品经柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝50:1)得到化合物002-4。LCMS:(ESI)m/z:523.2[M+1] +。
步骤4：化合物2的合成
将化合物002-4(164.14mg,313.87μmol,1eq)加入到二氯甲烷(10mL)中，加入二氧化锰(818.63mg,9.42mmol,30eq)，体系在40℃下反应5小时。反应结束后过滤，将滤液浓缩，得到粗产品。粗产品经制备HPLC纯化(色谱柱:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[水(10mM NH 4HCO 3)-乙腈]；乙腈％:40％-70％,8min)得到化合物2。LCMS:(ESI)m/z:521.15[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝9.65(br d,J＝8.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.54-7.44(m,3H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.13-6.97(m,4H),4.72–4.68(m,1H),4.25-4.17(m,2H),2.36-2.25(m,3H),2.07-1.93(m,1H),1.82-1.69(m,2H),1.52-1.37(m,2H)。
实施例3
合成路线：
步骤1：化合物003-1的合成
将化合物A1(10g,29.11mmol,1eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，0℃下加入间氯过氧化苯甲酸(7.53g,43.66mmol,1.5eq)，然后20℃反应15小时。在反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到化合物003-1。LCMS:(ESI)m/z:304.2[M- tBu+1] +。
步骤2：化合物003-2的合成
将化合物003-1(5g,13.91mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，-20℃加入四氢铝锂(2.5M,8.34mL,1.5eq)，加完后20℃反应3小时。反应结束后在反应液中加入氢氧化钠溶液淬灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到化合物003-2。LCMS:(ESI)m/z:306.1[M- tBu+1] +。
步骤3：化合物003-3的合成
将化合物003-2(0.117g,323.61μmol,1eq)溶于乙腈(2mL)中。氮气保护下，20℃依次加入氧化银(224.97mg,970.83μmol,3eq)和碘甲烷(459.33mg,3.24mmol,201.46μL,10eq)。然后加热至80℃反应12小时。冷却后，反应液过滤，滤液浓缩得到化合物003-3。化合物003-3未经纯化直接用于下一步。LCMS:(ESI)m/z:319.85[M- tBu+H] +。
步骤4：化合物003-4的合成
将平行操作步骤3得到的化合物003-3(700mg,1.86mmol,1eq)合并，溶于二氯甲烷中(5mL)，再加入溴化锌(1.68g,7.46mmol,373.09μL,4eq)，体系在20℃反应48小时，加氨水淬灭，用二氯甲烷萃取(20mL*2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物003-4。化合物003-4未经纯化直接投下一步。LCMS:(ESI)m/z:276.1[M+1] +。
步骤5：化合物003-6的合成
将化合物003-5(127.65mg,718.80μmol,0.6eq)，化合物003-4(330mg,1.20mmol,1eq)，N,N-二异丙基乙胺(464.50mg,3.59mmol,626.01μL,3eq)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，体系在微波反应仪中，200℃下反应2小时，将反应液倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取(30mL*2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，通过柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝50:1～20:1)，得到003-6。LCMS:(ESI)m/z:303.1[M+1] +。
步骤6：化合物003-8的合成
将化合物003-6(70mg,231.54μmol,1eq)，003-7(161.61mg,694.61μmol,3eq)溶于甲醇(3mL)中，接着加入氢氧化钾(38.97mg,694.61μmol,3eq)，体系在30℃下反应72小时，向体系中加入30mL水，用二氯甲烷萃取(30mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝40:1)分离得到003-8。LCMS:(ESI)m/z:535.1[M+1] +。
步骤7：化合物3的合成
将化合物003-8(26mg,48.60μmol,1eq)溶于二氯甲烷(2mL)中，接着加入二氧化锰(169.01mg,1.94mmol,40eq)，体系在25℃下反应72小时，过滤，将滤液浓缩，通过制备薄层层析分离(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物3。LCMS:(ESI)m/z:533.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝9.82(br d,J＝8.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.36-7.25(m,4H),7.16(s,1H),7.04–7.01(m,3H),6.87–6.90(m,1H),4.62(s,1H),4.05(s,1H),3.71-3.93(m,3H),4.60-4.44(m,2H),3.43(s,3H),1.94-1.93(m,1H),1.67-1.64(m,1H)。
实施例4
合成路线：
步骤1：化合物004-3的合成
将化合物003-5(0.1g,563.09μmol,1eq)、004-2(94.39mg,563.09μmol,1eq,HCl)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(145.55mg,1.13mmol,196.16μL,2eq)。在微波反应仪中200℃下，反应4小时。将反应液倒入15mL水中，用乙酸乙酯萃取(20mL*2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL*2)，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50:1到二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化得到004-3。LCMS:(ESI)m/z:273.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝11.13(br s,1H),7.98(s,1H),7.00(br s,1H),6.47(br d,J＝2.4Hz,1H),4.97(br d,J＝8.4Hz,1H),4.16–4.03(m,2H),3.48-3.42(m,2H),3.25-3.10(m,2H),2.22-2.18(m,2H),1.91-1.85(m,1H),1.52-1.37(m,2H)。
步骤2：化合物004-4的合成
将平行操作步骤1合并得到的化合物004-3(0.3g,1.10mmol,1eq)、003-7(281.96mg,1.21mmol,1.1eq)溶于MeOH(5mL)中，加入KOH(154.53mg,2.75mmol,2.5eq)，体系在20℃下反应36小时。反应结束后将反应液倒入50mL水中，用二氯甲烷萃取(50mL*2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过制备HPLC分离(色谱柱:Phenomenex Luna C18 100*30mm*5μm；流动相:[水(0.04％HCl)-乙腈]；乙腈％:30％-60％,10min)得化合物004-4。LCMS:(ESI)m/z:505.3[M+1] +。
步骤3：化合物4的合成
将化合物004-4(40mg,79.21μmol,1eq)溶于DCM(10mL)，加入MnO 2(68.87mg,792.14μmol,10eq)，体系在20℃下反应36小时。过滤，将滤液浓缩。通过制备HPLC(色谱柱:Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相:[水(10mM NH 4HCO 3)-乙腈]；乙腈％:42％-72％,10.5min)分离得化合物4LCMS:(ESI)m/z:503.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝9.49(d,J＝8Hz,1H),8.23(s,1H),7.74(s,1H),7.56(d,J＝8Hz,1H),7.47(t,J＝8Hz,2H),7.27-7.23(m,1H),7.19-7.17(m,2H),7.03-7.01(m,1H),4.71–4.68(m,1H),4.34-4.21(m,2H),3.25-3.19(m,3H),1.79-1.23(m,4H)。
实施例5
合成路线：
步骤1：化合物005-2的合成
将化合物005-1(980mg,5.75mmol,1eq)，003-7(1.60g,6.89mmol,1.2eq)溶于MeOH(25mL)中，加入氢氧化钾(1.13g,20.11mmol,3.5eq)体系在25℃下反应36小时。将反应液倒入50mL水中，然后用1N盐酸调节pH＝7，用乙酸乙酯萃取(50ml*2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。通过制备HPLC纯化(色谱柱:Phenomenex Luna C18 100*30mm*5μm；流动相:[水(0.04％HCl)-乙腈]；乙腈％:40％-70％,10min。)得到化合物005-2。LCMS:(ESI)m/z:417.0[M+1] +。
步骤2：化合物005-3的合成
将化合物005-2(0.3g,718.98μmol,1eq)溶于乙酸中(2mL)，加入氢溴酸(745.00mg,4.42mmol,500.00μL,48％含量,6.15eq)。体系在25℃下反应20分钟。将反应液倒入20ml水中，然后用饱和碳酸氢钠调pH＝7，用二氯甲烷萃取(30ml*2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。得到化合物005-3。LCMS:(ESI)m/z:403.0[M+1] +。
步骤3：化合物005-4的合成
将化合物005-3(0.28g,694.39μmol,1eq)溶于DCM(20mL)中，加入MnO 2(845.15mg,9.72mmol,14eq)体系在40℃下反应16小时。过滤，将滤液浓缩。通过柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50:1到二氯甲烷：甲醇＝25:1)分离得化合物005-4。LCMS:(ESI)m/z:401.0[M+1] +。
步骤4：化合物5的合成
将化合物005-4(20mg,49.85μmol,1eq)，004-2(8.36mg,49.85μmol,1eq,HCl)溶于NMP(3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(12.89mg,99.70μmol,17.37μL,2eq)。然后体系在微波反应仪中180℃下反应4小时。将反应液倒入10mL水中，用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗(10mL*2)，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过制备HPLC纯化(色谱柱:Phenomenex Luna C18 100*30mm*5μm；流动相:[水(0.04％HCl)-乙腈]；乙腈％:30％-60％,10min。)得化合物5。LCMS:(ESI)m/z:496.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.57(br d,J＝7.6Hz,1H),8.08(d,J＝6.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.56-7.46(m,3H),7.27-7.17(m,4H),7.03-7.01(m,1H),4.11-4.09(m,1H),3.81(br s,1H),3.59-3.52(m,2H),3.14(br t,J＝10.8Hz,1H),2.25–2.22(m,1H),1.78-1.75(m,1H),1.54-1.34(m,2H)。
生物测试数据：
试验例1：BTK酶活性测试
BTK酶活测试的具体实验过程如下：
缓冲液：20mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸(Hepes)(pH 7.5),10mM氯化镁,1mM乙二醇双氨乙基醚四乙酸(EGTA),0.02％聚氧乙烯十二烷醚(Brij35),0.02mg/mL BSA,0.1mM钒酸钠(Na 3VO 4),2mM二硫苏糖醇(DTT),1％DMSO,200μM三磷酸腺苷(ATP)。
1.在新制备的反应缓冲液中配置底物；
2.将所需要的辅因子加入到上述的底物溶液中；
3.将激酶BTK C481S加入到上述底物溶液中并混合均匀；
4.将溶解于DMSO中的化合物通过Echo550(Acoustic technology；nanoliter range)加入到激酶反应混合物中，室温下孵育20分钟；
5.将 33P-ATP(放射性比活度为10μCi/μL)加入至反应混合物中引发反应；
6.室温孵育2小时；
7.用过滤-结合法检测放射性；
8.激酶活性数据表示测试样品中剩余激酶活性与溶媒(二甲基亚砜)反应相比的百分比。使用Prism(GraphPad软件)得到IC 50值和拟合曲线，结果如表1所示。
表1 BTK体外活性测试结果
化合物编号 BTK C481S IC 50(nM)
1 58.9
2 11.7
3 74.2
4 7.4
5 8.9
结论：本发明化合物对BTK C481S突变具有很强的抑制作用。

Claims (12)

  1. 式(P)所示化合物或其药学上可接受的盐，
    其中，
    R 1选自CN和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R a取代；
    R 3选自H、F、Cl、Br和I；
    R 4选自H、F、Cl、Br和I；
    R 5选自CN和F；
    m选自1和2；
    R a选自H、F、Cl、Br和OH。
  2. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
    其中，R 1、R 3、R 4、R 5和m如权利要求1所定义；
    带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
  3. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自CN、CH 3、CH 2CH 3和CH(CH 3) 2，所述CH 3、CH 2CH 3和CH(CH 3) 2任选被1、2或3个R a取代。
  4. 根据权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自CN和CH 2OH。
  5. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 3选自Cl。
  6. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 4选自H和F。
  7. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
  8. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
  9. 根据权利要求1～8任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
    其中，
    R 3、R 4和R 5如权利要求1～8任意一项所定义。
  10. 下式所示化合物或其药学上可接受的盐
  11. 根据权利要求10所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
  12. 根据权利要求1～11任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备肿瘤相关药物上的应用。
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