RU2680100C9 - Гетероциклические соединения и их применения - Google Patents
Гетероциклические соединения и их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2680100C9 RU2680100C9 RU2015138570A RU2015138570A RU2680100C9 RU 2680100 C9 RU2680100 C9 RU 2680100C9 RU 2015138570 A RU2015138570 A RU 2015138570A RU 2015138570 A RU2015138570 A RU 2015138570A RU 2680100 C9 RU2680100 C9 RU 2680100C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- substituents
- optionally substituted
- heteroaryl
- formula
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 430
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 claims abstract description 60
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 claims abstract description 58
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- -1 4-isoxazolyl Chemical group 0.000 claims description 905
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 514
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 355
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 126
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 120
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 103
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 102
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 79
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 73
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 73
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 47
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 40
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 27
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 23
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006404 Large Granular Lymphocytic Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015230 aggressive NK-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033832 Eosinophilic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011648 T-cell childhood lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020982 T-lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010000583 acral lentiginous melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002449 angioimmunoblastic T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000516 mast-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000032568 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 claims 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 claims 1
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000035416 Prolymphocytic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000009614 adult lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 210000000716 merkel cell Anatomy 0.000 claims 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims 1
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 claims 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 175
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 175
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 78
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 65
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 51
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 44
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 35
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 33
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 23
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 22
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 21
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 19
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 18
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 17
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 15
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 12
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 11
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 11
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 11
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 10
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 10
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 9
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical class [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 description 7
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 7
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 6
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 5
- 102100029894 Bromodomain testis-specific protein Human genes 0.000 description 5
- 102100033641 Bromodomain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 5
- 102100033642 Bromodomain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 5
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 101000794028 Homo sapiens Bromodomain testis-specific protein Proteins 0.000 description 5
- 101000871850 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 5
- 101000871851 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 5
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical class C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 5
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 4
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 4
- 208000029966 Hutchinson Melanotic Freckle Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- 206010061872 Non-renal cell carcinoma of kidney Diseases 0.000 description 4
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000033889 Renal medullary carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 208000020319 kidney medullary carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 4
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 description 3
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001414 1,2,4-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=C([H])N=C1[*] 0.000 description 3
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 3
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UKELRNSNPZHDOM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C1=CN=C(NC=C2)C2=C1 UKELRNSNPZHDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 108091052242 Bromo- and Extra-Terminal domain (BET) family Proteins 0.000 description 3
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 3
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical class [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 3
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 201000004462 Leydig Cell Tumor Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006564 (C4-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004135 2-norbornyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C2([H])C([H])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037540 Alveolar soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001446 Anaplastic Thyroid Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000007690 Brenner tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010073258 Brenner tumour Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091005575 Bromodomain-containing proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010070487 Brown tumour Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000007033 Dysgerminoma Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 102100022846 Histone acetyltransferase KAT2B Human genes 0.000 description 2
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 101001047006 Homo sapiens Histone acetyltransferase KAT2B Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035771 Malignant Sertoli-Leydig cell tumor of the ovary Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013811 Mueller mixed tumour Diseases 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000002231 Muscle Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 208000003274 Sertoli cell tumor Diseases 0.000 description 2
- 208000000097 Sertoli-Leydig cell tumor Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010041329 Somatostatinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 208000012018 Yolk sac tumor Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N ac1l2y5h Chemical compound [18FH] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 208000006336 acinar cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065867 alveolar rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002707 ameloblastic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 2
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005357 cycloalkylalkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001991 endodermal sinus tumor Diseases 0.000 description 2
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000023611 glucuronidation Effects 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 2
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 2
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000014761 nasopharyngeal type undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000012221 ovarian Sertoli-Leydig cell tumor Diseases 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010035059 pineocytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000019179 thyroid gland undifferentiated (anaplastic) carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006591 (C2-C6) alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004227 1,3-benzoxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)OC2=C1[H] 0.000 description 1
- LHOPDIPOMHVFAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylpyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=CN(C)C1=O LHOPDIPOMHVFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000196 1,4-pentadienyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=CC=CC1=O DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical group C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004565 2,3-dihydrobenzofuran-4-yl group Chemical group O1CCC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical group O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZAKUXPKAPWYKQK-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiadiazole Chemical compound N1SOC=N1 ZAKUXPKAPWYKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTVJMFWJUFBNO-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical group C1=CN=C2NC=CC2=N1 HFTVJMFWJUFBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBZYKNAEJRHENJ-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-c]pyridazine Chemical group N1=CC=C2NC=CC2=N1 LBZYKNAEJRHENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000007876 Acrospiroma Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002240 Anaplastic thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021975 CREB-binding protein Human genes 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010011416 Croup infectious Diseases 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L D-glucarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 201000005409 Gliomatosis cerebri Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100026265 Histone-lysine N-methyltransferase ASH1L Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000896987 Homo sapiens CREB-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101001046967 Homo sapiens Histone acetyltransferase KAT2A Proteins 0.000 description 1
- 101000785963 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase ASH1L Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000598171 Human adenovirus sp. Species 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023125 Jarisch-Herxheimer reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000063939 Myelois Species 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000030858 Myofascial Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N N(6)-acetyl-L-lysine Chemical compound CC(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229910000503 Na-aluminosilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010068106 Occipital neuralgia Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010065857 Primary Effusion Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000034541 Rare lymphatic malformation Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025316 Richter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007103 Spondylolisthesis Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000028911 Temporomandibular Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100035222 Transcription initiation factor TFIID subunit 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050004072 Transcription initiation factor TFIID subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068372 acetyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 108091005646 acetylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940048053 acrylate Drugs 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003074 arachnoiditis Diseases 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCC2CC21 JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 208000019748 bullous skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000010549 croup Diseases 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M cyclohexylsulfamate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDUIUFJBNGTBMD-VXMYFEMYSA-N cyclooctatetraene Chemical compound C1=C\C=C/C=C\C=C1 KDUIUFJBNGTBMD-VXMYFEMYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000006718 epigenetic regulation Effects 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 201000004962 larynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical compound [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000029586 mediastinal germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000030163 medullary breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009368 muscle benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000017708 myomatous neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 208000019382 nerve compression syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027831 neuroepithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000008511 optic nerve glioma Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004274 oxetan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 201000008006 pharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KCRZDTROFIOPBP-UHFFFAOYSA-N phosphono 2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OCC(O)C(=O)OP(O)(O)=O KCRZDTROFIOPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 208000024246 polyembryoma Diseases 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-ol Chemical compound CC(O)=C NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004941 pyridazin-5-yl group Chemical group N1=NC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000429 sodium aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000012217 sodium aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21CCC2 LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 208000012720 thalamic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NNLBRYQGMOYARS-UHFFFAOYSA-N thiane 1-oxide Chemical compound O=S1CCCCC1 NNLBRYQGMOYARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008440 thyroid gland anaplastic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-S tobramycin(5+) Chemical compound [NH3+][C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](C[NH3+])O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H]([NH3+])[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H]([NH3+])C[C@@H]1[NH3+] NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-S 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 108091008023 transcriptional regulators Proteins 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000037964 urogenital cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/695—Silicon compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (Va), где R-Rопределены в формуле изобретения, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способу лечения заболеваний, опосредованных бромодоменом, с использованием соединений формулы (Va). 6 н. и 16 з.п. ф-лы, 30 табл., 57 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно §119(е) раздела 35 Свода законов США (U.S.C.) на основании предварительной заявки на патент США №61/798856, поданной 15 марта 2013 г., и 61/872347, поданной 30 августа 2013 г., содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] Настоящее описание относится к белкам с бромодоменом и соединениям, которые модулируют бромодомены, а также к их применению. Согласно конкретным вариантам реализации рассмотрены показания для лечения заболеваний, которые поддаются лечению модулированием бромодоменов соединениями согласно настоящему описанию. Приведенная информация служит только для облегчения понимания читателем. Ни приведенная информация, ни приведенные ссылки не должны рассматриваться как уровень техники для настоящего описания. Каждая из приведенных ссылок включена в настоящее описания во всей полноте для всех целей.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] В одном из аспектов в настоящем описании предложено соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог, где:
(i) Y2 представляет собой N и Y3 представляет собой С; или
(ii) Y2 представляет собой С и Y3 представляет собой N;
Y1 представляет собой СН или N;
L представляет собой связь, необязательно замещенный С1-6алкилен, необязательно замещенный дейтерированный С1-6алкилен, -C(R6R7)-, -C(O)NR9-, -CH2N(R9)-, -SO2N(R9)-, -N(R9)C(O)N(R9)-, -N(R9)SO2-, -N(R9)CH2-, -ОС1-4алкилен-, -С1-4алкилен-O-, -NR9C(O)-, -N(R9)SO2-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(Ra)-, необязательно замещенный С2-6алкенилен, необязательно замещенный -CH=C(Rb)- или необязательно замещенный -Si(Rc)(Rc); или R6 и R7 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из О, N или S или оксо; Ra представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; Rb представляет собой Н или С1-6алкил; или Rb и R1 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо или необязательно замещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы необязательно могут быть окислены; каждый Rc независимо представляет собой С1-6алкил или C1-6алкокси; R9 представляет собой Н, С1-4алкил или С1-4галогеналкил;
каждый R1, R2, R4, R6 и R7 независимо представляет собой Н, необязательно замещенный С1-6алкил, необязательно замещенный C1-6 алкенил, необязательно замещенный C1-6 алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный -Si(Rc)(Rc) или R13, выбранный из галогена, -CN, -ОН, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(Rg)(Rg), -ORg, -SRg, -ОС(O)Rg, -ОС(S)Rg, -P(=O)HRg, -P(=O)RgRg, -PH(=O)ORg, -P(=O)(ORg)2, -OP(=O)(ORg)2, -C(O)H, -O(CO)ORg, -C(O)Rg, -С(S)Rg, -С(O)ORg, -C(S)ORg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -C(O)NHRg, -C(S)NHRg, -C(O)NRgRg, -С(S)NRgRg, -S(O)2NHRg, -S(O)2NRgRg, -С(NH)NHRg, -C(NH)NRgRg, -NHC(O)Rg, -NHC(S)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(S)Rg, -NHS(O)2Rg, -NRgS(O)2Rg, -NHC(O)NHRg, -NHC(S)NHRg, -NRgC(O)NH2, -NRgC(S)NH2, -NRgC(O)NHRg, -NRgC(S)NHRg, -NHC(O)NRgRg, -NHC(S)NRgRg, -NRgC(O)NRgRg, -NRgC(S)NRgRg, -NHS(O)2NHRg, -NRgS(O)2NH2, -NRgS(O)2NHRg, -NHS(O)2NRgRg, -NRgS(O)2NRgRg, -NHRg или -NRgRg, где каждый Rg независимо представляет собой Н, необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный C1-6 алкенил, необязательно замещенный C1-6 алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил; или две группы Rg, когда присоединены к одному и тому же атому углерода или азота, совместно образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо или 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы необязательно окислены; где алифатическая или ароматическая часть Rg необязательно замещена 1-3 заместителями Rh, независимо выбранными из галогена, -CN, -ОН, -NH2, -NO2, -CH=C(Ri)(Ri), -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -B(OH)2, -Si(Ri)3, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORi, -SRi, -OC(O)Ri, -OC(S)Ri, -P(=O)HRi, -P(=O)RiRi, -PH(=O)ORi, -P(=O)(ORi)2, -OP(=O)(ORi)2, -C(O)H, -O(CO)ORi, -C(O)Ri, -C(S)Ri, -C(O)ORi, -C(S)ORi, -S(O)Ri, -S(O)2Ri, -C(O)NHRi, -C(S)NHRi, -C(O)NRiRi, -C(S)NRiRi, -S(O)2NHRi, -S(O)2NRiRi, -C(NH)NHRi, -C(NH)NRiRi, -NHC(O)Ri, -NHC(S)Ri, -NRiC(O)Ri, -NRiC(S)Ri, -NHS(O)2Ri, -NRiS(O)2Ri, -NHC(O)NHRi, -NHC(S)NHRi, -NRiC(O)NH2, -NRiC(S)NH2, -NRiC(O)NHRi, -NRiC(S)NHRi, -NHC(O)NRiRi, -NHC(S)NRiRi, -NRiC(O)NRiRi, -NRiC(S)NRiRi, -NHS(O)2NHRi, -NRiS(O)2NH2, -NRiS(O)2NHRi, -NHS(O)2NRiRi, -NRiS(O)2NRiRi, Ri, -NHRi или -NRiRi, где каждый Ri независимо представляет собой С1-6алкил, арил, арил-С1-2алкил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил-С1-4алкил, гетероарил, гетероарил-С1-4алкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкил-С1-4алкил, где каждый Ri дополнительно необязательно замещен 1-3 группами Rp, независимо выбранными из галогена, CN, -ОН, -NH2, -N(Rq)(Rq), -NO2, -С(O)ОН, - C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -C(NH)NH2, -P(=O)HRq, -P(=O)RqRq, -PH(=O)ORq, -Р(=O)(ORq)2, -OP(=O)(ORq)2, -OC(O)Rq, -OC(S)Rq, -C(O)Rq, -C(S)Rq, -C(O)ORq, -S(O)2Rq, -C(O)NHRq, С1-6алкил, С1-6алкокси, галоген, С1-6галогеналкил или C1-6галогеналкокси, где Rq представляет собой C1-6алкил;
R3 представляет собой Н, галоген, -CN, необязательно замещенный С1-6алкил, необязательно замещенный дейтерированный С1-6алкил необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил-С1-4алкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарил-С1-4алкил, необязательно замещенный С3-8 циклоалкил, необязательно замещенный С3-8 циклоалкенил, необязательно замещенный С3-8 циклоалкил-С1-4алкил, необязательно замещенный С2-6 алкинил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил-С1-4алкил или Rj, выбранный из галогена, -CN, -ОН, -NH2, -NO2, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -СН=С(Rk)(Rk), -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -P(=O)HRk, -P(=O)RkRk, -PH(=O)ORk, -P(=O)(ORk)2, -OP(=O)(ORk)2, -C(O)H, -O(CO)ORk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRkRk, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, --NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk или -NRkRk; или две группы Rk, когда присоединены к одному и тому же атому углерода или азота, совместно образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо или 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы необязательно окислены; где каждый Rk независимо представляет собой Н, С1-6алкил или арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, где Rk необязательно замещена 1-3 заместителями Rh;
R5 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, или необязательно замещенный гетероциклоалкил; и
представляет собой одинарную связь или двойную связь, необязательно, кольцо А является ароматическим, при условии, что соединение не представляет собой 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазол; или R3 и -L-R1 одновременно не представляют собой водород.
[0004] Согласно другому аспекту в настоящем описании предложено соединение, имеющее формулу (I'):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог, где: R20 представляет собой галоген, С1-4алкил, С1-4алкокси, С1-4галогеналкил, C1-4галогеналкокси, -ОН или CN. Переменные R1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, Y3 и L являются таким, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I).
[0005] Согласно другому аспекту в настоящем описании предложена композиция. Указанная композиция содержит соединение любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любой из формул и подформул, описанных в настоящем документе, или соединение, указанное в любом из пунктов формулы описания и описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер или изомеры, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель. В настоящем изобретении предложена также композиция, которая содержит соединение, указанное в формуле изобретения и описанное в настоящем документе, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель, и другой терапевтический агент.
[0006] Согласно другому аспекту в настоящем описании предложен способ модулирования белка с бромодоменом. Указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения любой из формул (I), (I') (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или любой из формул и подформул, описанных в настоящем документе, или соединения, указанного в любом из пунктов формулы изобретения и описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера или изомеров, или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[0007] Согласно еще одному аспекту в настоящем описании предложен способ лечения субъекта, страдающего или подверженного риску заболеваний или состояний, опосредованных или модулируемых белком с бромодоменом. Указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любой из подформул, или соединения, указанного в любом из пунктов формулы изобретения и описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, таутомера или изомера, или композиции, содержащей или включающей соединение любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или соединение, указанное в любом из пунктов формулы изобретения или описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, таутомер или изомер.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
I. Определения
[0008] В настоящем документе приняты следующие определения, если специально не указано иное:
[0009] Следует отметить, что при использовании в настоящем описании и приложенной формуле изобретения единственное число включает ссылку на множественное число, если из контекста очевидно не следует обратное.
[0010] Термины «галоген» или «гало» относится ко всем галогенам, то есть к хлору (Cl), фтору (F), брому (Br) или йоду (I).
[0011] Термины «гидроксил» или «гидрокси» относится к группе -ОН.
[0012] Термин «тиол» относится к группе -SH.
[0013] Подразумевается, что термин «гетероатом» включает кислород (О), азот (N) и серу (S). Термин «оксо» относится к кислороду, присоединенному через двойную связь к другому атому, т.е. углероду.
[0014] Термин «алкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, линейный или разветвленный углеводород, имеющий указанное количество атомов углерода (т.е., C1-6 означает от одного до шести атомов углерода). Иллюстративные алкильные группы включают линейные и разветвленные алкильные группы, имеющие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода. Дополнительные иллюстративные алкильные группы включают линейные и разветвленные алкильные группы, имеющие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. Для каждого из представленных в настоящем документе определений (например, алкил, алкокси, алкиламино, алкилтио, алкилен, галогеналкил, арилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарилалкил) при отсутствии приставки для обозначения количества атомов углерода в алкильной части, алкильный фрагмент или его часть содержит 12 или менее атомов углерода в главной цепи или 8 или менее углеродных атомов в главной цепи, или 6 или менее атомов углерода в главной цепи. Например, C1-6 алкил относится к линейному или разветвленному углеводороду, имеющему 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и включает, но не ограничивается ими, C1-2 алкил, С1-4 алкил, С2-6 алкил, C2-4 алкил, C1-6 алкил, С2-8 алкил, C1-7 алкил, С2-7 алкил и С3-6 алкил. «Фторзамещенный алкил» означает алкильную группу, замещенную одним или более атомами фтора, такую как перфторалкил, в которой предпочтительно низший алкил замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фтора, а также 1, 2 или 3 атомами фтора. Хотя понятно, что заместители присоединены к любому доступному атому с образованием устойчивого соединения, но если необязательно замещенный алкил представляет собой группу R такого фрагмента, как -OR (например, алкокси), -SR (например, тиоалкил), -NHR (например, алкиламино), -C(O)NHR и т.п., то замещение алкильной группы R является таким, что замещение алкильного атома углерода, связанного с любым из О, S или N указанного фрагмента (за исключением случаев, в которых N представляет собой кольцевой атом гетероарила), исключает заместители, которые приводят к связыванию любого из О, S или N заместителя (за исключением случаев, в которых N представляет собой кольцевой атом гетероарила) с алкильным атомом углерода, связанным с любым из О, S или N указанного фрагмента. При использовании в настоящем документе подразумевается, что «дейтерированный С1-6, алкил» включает частично дейтерированные или пердейтерированные C1-6 алкильные группы. Неограничивающие примеры включают -CD3, CD3CH2-, CD3CD2-, -CD(CD3)2, -CD(СН3)2 и т.п.
[0015] Термин «алкилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, означает линейный или разветвленный двухвалентный углеводородный фрагмент, полученный из алкана, имеющего количество атомов углерода, указанное в приставке. Например, C1-6 означает от одного до шести атомов углерода; подразумевается, что C1-6 алкилен включает метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, пентилен, гексилен и т.п. С1-4 алкилен включает метилен -CH2-, этилен -CH2CH2-, пропилен -CH2CH2CH2- и изопропилен -СН(СН3)CH2-, -CH2CH(СН3)-, -CH2-(СН2)2CH2-, -CH2-СН(СН3)CH2-, -CH2-С(СН3)2-, -CH2-CH2CH(СН3)-. Как правило, алкильная (или алкиленовая) группа имеет от 1 до 24 атомов углерода, при этом в настоящем описании предпочтительны группы, имеющие 10 или менее, 8 или менее или 6 или менее атомов углерода. Если приставка для обозначения количества атомов углерода в алкиленовой части не включена, то алкиленовый фрагмент или его часть имеет 12 или менее атомов углерода в главной цепи или 8 или менее атомов углерода в главной цепи, 6 или менее атомов углерода в главной цепи или 4 или менее атомов углерода в главной цепи.
[0016] Термин «алкенил» относится к линейному одновалентному углеводородному радикалу или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, имеющему количество атомов углерода, указанное в приставке, и содержащему по меньшей мере одну двойную связь. Например, подразумевается, что (С2-С6)алкенил включает этенил, пропенил. Точно так же, термин «алкинил» относится к линейному одновалентному углеводородному радикалу или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере одну тройную связь и имеющему количество атомов углерода, указанное в приставке. Примеры таких ненасыщенных алкильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил, а также высшие гомологи и изомеры. Если приставка для обозначения количества атомов углерода в алкенильной или алкинильной части не включена, то алкенильный или алкинильный фрагмент или его часть имеет 12 или менее атомов углерода в главной цепи или 8 или менее атомов углерода в главной цепи, или 6 или менее атомов углерода в главной цепи, или 4 или менее атомов углерода в главной цепи.
[0017] Термин «алкенилен» относится к линейному двухвалентному углеводородному радикальному фрагменту или разветвленному двухвалентному углеводородному радикальному фрагменту, имеющему количество атомов углерода, указанное в приставке, и содержащему по меньшей мере одну двойную связь. Например, С2-6 означает от двух до шести атомов углерода; подразумевается, что С2-6 алкенилен включает, но не ограничивается ими, -СН=СН-, -CH2-СН=СН-, -CH2-СН=С(СН3)-, -СН=СН-СН=СН- и т.п. Точно так же, термин «алкинилен» относится к линейному двухвалентному углеводородному радикальному фрагменту радикалу или разветвленному двухвалентному углеводородному радикальному фрагменту, содержащему по меньшей мере одну тройную связь и имеющему количество атомов углерода, указанное в приставке. Например, С2-6 означает от двух до шести атомов углерода; подразумевается, что С2-6 алкинилен включает, но не ограничивается ими, -С≡С-, -С≡CCH2-, -CH2-С≡ССН2-, -С≡ССН(СН3)-и т.п. Если приставка для обозначения количества атомов углерода в алкениленовой или алкиниленовой части не включена, то алкениленовый фрагмент или его часть или алкиниленовый фрагмент или его часть имеет 12 или менее атомов углерода в главной цепи или 8 или менее атомов углерода в главной цепи, или 6 или менее атомов углерода в главной цепи, или 4 или менее атомов углерода в главной цепи.
[0018] Термины «циклоалкил», «карбоциклический» или «карбоцикл», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенным или ненасыщенным, неароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеродным кольцевым системам, имеющим количество углеродных атомов, указанное в приставке, или, если оно не указано - к имеющим 3-10, также предпочтительно 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых элементов на кольцо, таким как циплопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, циклогептил, циклооктил, адамантил, бицикло[3.1.0]гексан-3-ил, спиро[3.3]гептан-2-ил и т.п., в которых один или два кольцевых атома углерода могут быть необязательно заменены на карбонил. циклоалкил относится к углеводородным кольцам, имеющим указанное количество кольцевых атомов (например, С3-8 циклоалкил означает от трех до восьми кольцевых атомов углерода). «Циклоалкил» или «карбоцикл» относится к моно-, бициклическим или полициклическим группам, таким как, например, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан спиро[3.3]гептан, бицикло[3.1.0]гексан и т.д. При использовании в связи с циклоалкильными заместителями, термин «полициклические» относится в настоящем документе к конденсированным и неконденсированным алкильным циклическим структурам. «Циклоалкил» или «карбоцикл» может образовывать мостиковое кольцо или спирокольцо. Циклоалкильная группа может иметь одну или более двойных или тройных связей.
[0019] Термин «циклоалкилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентной насыщенной или ненасыщенной неароматической моноциклической, бициклической или трициклической углеродной кольцевой системе, имеющей количество атомов углерода, указанное в приставке или, если количество не указано, имеющей 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо. «Циклоалкилен» также относится к двухвалентному циклоалкилу, где указанный циклоалкил, как описано выше, имеет 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых членов на кольцо. Иллюстративные циклоалкилены включают, например, 1,2-, 1,3- или 1,4- цис- или транс-циклогексилен, 2-метил-1,4-циклогексилен, 2,2-диметил-1,4-циклогексилен и т.п.
[0020] Термин «циклоалкилалкил» относится к -(алкилен)- циклоалкильной группе, где алкилен, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее, предпочтительно четыре или менее атомов углерода в главной цепи; а циклоалкил, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо. Подразумевается, что С3-8 циклоалкил-С1-2 алкил имеет от 3 до 8 кольцевых атомов углерода и от 1 до 2 атомов углерода в алкиленовой цепи. Иллюстративные циклоалкилалкилы включают, например, циклопропилметилен, циклобутилэтилен, циклобутилметилен и т.п.
[0021] Термин «циклоалкилалкенил» относится к -(алкенилен)- циклоалкильной группе, где алкенилен, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее, предпочтительно четыре или менее атомов углерода в главной цепи; а циклоалкил, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо Подразумевается, что С3-8 циклоалкил-С2-4 алкенил имеет от 3 до 8 кольцевых атомов углерода и от 2 до 4 атомов углерода в алкениленовой цепи. Иллюстративные циклоалкилалкенилы включают, например, 2-циклопропилвинил, 2-циклопентилвинил и т.п.
[0022] Термин «циклоалкилалкинил» относится к -(алкинилен)- циклоалкильной группе, где алкинилен, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее, предпочтительно четыре или менее атомов углерода в главной цепи; а циклоалкил, как описано в настоящем документе, имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо Подразумевается, что С3-8 циклоалкил-С2-4 алкинил имеет от 3 до 8 кольцевых атомов углерода и от 2 до 4 атомов углерода в алкиниленовой цепи. Иллюстративные циклоалкилалкинилы включают, например, 2-циклопропилэтинил, 2-циклобутилэтинил, 2-циклопентилэтинил и т.п.
[0023] Термин «циклоалкенил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к неароматической моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, имеющей количество атомов углерода, указанное в приставке или, если количество не указано, имеющей 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо, которая содержит по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Иллюстративные циклоалкенилы включают, например, 1-циклогексенил, 4-циклогексенил, 1-циклопентенил, 2-циклопентенил и т.п.
[0024] Термин «циклоалкенилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентной, ненасыщенной неароматической моноциклической, бициклической или трициклической углеродной кольцевой системе, имеющей количество атомов углерода, указанное в приставке или, если количество не указано, имеющей 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо. «Циклоалкенилен» также относится к двухвалентному циклоалкенильному фрагменту, где указанный циклоалкенил, как описано в настоящем документе, имеет 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов на кольцо. Иллюстративные циклоалкенилены включают, например, циклогексен-1,4-диил, 2-метилциклогексен-1,4-диил, 3-метилциклогексен-1,4-диил, 3,3-диметилциклогексен-1,4-диил, циклогексен-1,2-диил, циклогексен-1,3-диил и т.п.
[0025] Подразумевается, что термин «галогеналкил» включает алкил, замещенный от одного до семи атомами галогена. Галогеналкил включает моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, подразумевается, что термин «C1-6 галогеналкил» включает трифторметил, дифторметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.
[0026] Термин «галогеналкокси» относится к -O-галогеналкильной группе, где галогеналкил является таким, как описано в настоящем документе, например, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, дифторметокси, фторметокси и т.п.
[0027] Термин «алкокси» относится к -O-алкильной группе, где алкил является таким, как описано в настоящем документе. Термин «циклоалкокси» относится к -О- циклоалкильной группе, где циклоалкил является таким, как описано в настоящем документе. Термин «фторзамещенный алкокси» означает алкокси, где алкил замещен одним или более атомами фтора, в которой алкокси предпочтительно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фтора, а также 1, 2 или 3 атомами фтора. Хотя понятно, что заместители у алкокси присоединены к любому доступному атому с образованием устойчивого соединения, замещение алкокси является таким, что О, S или N (за исключением случаев, в которых N представляет собой кольцевой атом гетероарила) не связаны с алкильным атомов углерода, который связан с алкоксильным атомом О. Кроме того, если алкокси описан как заместитель другого фрагмента, то алкоксильный атом кислорода не связан с атомом углерода, который связан с О, S или N другого фрагмента (за исключением случаев, в которых N представляет собой кольцевой атом гетероарила), или с алкеновым или алкиновым атомом углерода другого фрагмента.
[0028] Термины «амино» или «амин» означает группу -NH2.
[0029] Термин «алкиламино» относится к -NH-алкильной группе, где алкил является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные алкиламиногруппы включают CH3NH-, этиламино и т.п.
[0030] Термин «диалкиламино» относится к группе -N(алкил)(алкил), где каждый алкил независимо является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные диалкиламиногруппы включают диметиламино, диэтиламино, этилметиламино и т.п.
[0031] Термин «циклоалкиламино» означает группу -NRddRee, где Rdd и Ree связаны с атомом азота с образованием 5-7-членного гетероциклоалкильного кольца, где указанный гетероциклоалкил может содержать дополнительный гетероатом в кольце, такой как О, N или S, и также может быть дополнительно замещен алкилом. Альтернативно, термин «циклоалкиламино» относится к -NH- циклоалкильной группе, где циклоалкил является таким, как описано в настоящем документе.
[0032] Термин «алкилтио» относится к -S-алкильной группе, где алкил является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные алкилтиогруппы включают CH3S-, этилтио и т.п. Термин «тиоалкокси» относится к -O-алкилтио группе, где указанная алкилтио группа является такой, как описано в настоящем документе, например, тиометокси, тиоэтоксми и т.п.
[0033] Термин «арил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к моноциклическому, бициклическому или полициклическому полиненасыщенному ароматическому углеводородному радикалу, содержащему от 6 до 14 атомов углерода, который может представлять собой одно кольцо или несколько колец (до трех колец), которые конденсированы друг с другом или связаны ковалентно. Неограничивающие примеры незамещенных арильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и 4-бифенил. Иллюстративные арильные группы, такие как фенил или нафтил, могут быть необязательно конденсированы с циклоалкилом, состоящим, предпочтительно, из 5-7, более предпочтительно, 5-б кольцевых членов.
[0034] Термин «арилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентному моноциклическому, бициклическому или полициклическому полиненасыщенному ароматическому углеводородному радикалу, содержащему от 6 до 14 атомов углерода, который может представлять собой одно кольцо или несколько колец (до трех колец), которые конденсированы друг с другом или связаны ковалентно. Арилен также может представлять собой двухвалентный радикал арильной группы, где арил является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные арилены включают, например, фенилен, бифенилен и т.п.
[0035] Термин «арилалкил» относится к -(алкилен)-арилу, где алкиленовая группа является такой, как описано в настоящем документе, и имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее атомов углерода в главной цепи или четыре или менее атомов углерода в главной цепи; и арил является таким, как описано в настоящем документе. Примеры арилалкила включают бензил, фенэтил, 1-метилбензил и т.п.
[0036] Термин «арилалкокси» относится к -O-(алкилен)-арилу, где алкиленовая группа является такой, как описано в настоящем документе, и имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее атомов углерода в главной цепи или четыре или менее атомов углерода в главной цепи; и арил является таким, как описано в настоящем документе. Примеры арилалкокси включают бензилокси, фенэтилокси и т.п.
[0037] Термин «арилокси» относится к -O-арилу, где арильная группа является такой, как описано в настоящем документе. Иллюстративные арилокси включают, например, фенокси.
[0038] Термин «арилтио» относится к -S-арилу, где арильная группа является такой, как описано в настоящем документе. Иллюстративные арилтио включают, например, фенилтио.
[0039] Термин «гетероарил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к моноциклическому ароматическому кольцевому радикалу, содержащему 5 или 6 кольцевых атомов, или к бициклическому ароматическому радикалу, имеющему от 8 до 10 атомов, содержащему один или более, предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1-3, еще более предпочтительно 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из О, S и N. Гетероарил также включает окисленный S или N, такой как сульфинил, сульфонил и N-оксид или четвертичный кольцевой атом азота. Атом углерода или азота представляет собой точку присоединения гетероарильной кольцевой структуры, так чтобы можно было получить устойчивое соединение. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, индолизинил, бензо[b]тиенил, хиназолинил, пуринил, индолил, хинолинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, тиенил, изоксазолил, оксатиадиазолил, изотиазолил, тетразолил, имидазолил, триазолил, фуранил, бензофурил, индолил, триазинил, хиноксалинил, циннолинил, фталазинил, бензотриазинил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридинил, бензотиазолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, индазолил, птеридинил и тиадиазолил. «Азотсодержащий гетероарил» относится к гетероарилу, в котором любой из гетероатомов представляет собой N. При использовании в настоящем документе подразумевается, что «гетероциклическое ароматическое кольцо» представляет собой гетероарильное кольцо.
[0040] Термин «гетероарилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентному моноциклическому ароматическому кольцевому радикалу, содержащему 5 или 6 кольцевых атомов, или к бициклическому ароматическому радикалу, имеющему от 8 до 10 атомов, содержащему один или более, предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1-3, еще более предпочтительно 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из О, S и N. Гетероарилен может также представлять собой двухвалентный радикал гетероарильной группы, где гетероарил является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративные гетероарилены включают, например, пиридин-2,5-диил, пиримидин-2,5-диил, пиридазин-3,5-диил, пиразин-2,5-диил и т.п.
[0041] Термин «гетероарилалкил» относится к -(алкилен)-гетероарилу, где алкиленовая группа является такой, как описано в настоящем документе, и имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее атомов углерода в главной цепи или четыре или менее атомов углерода в главной цепи; и гетероарил является таким, как описано в настоящем документе. Неограничивающие примеры гетероарилалкила включают 2-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-тиазолилэтил и т.п.
[0042] Термин «гетероциклоалкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической циклоалкильной группе, которая содержит от одного до пяти кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О, и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизованы, и остальные атомы кольца представляют собой С, где один или два атома С могут быть заменены на карбонил. Гетероциклоалкил может представлять собой моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 12, предпочтительно от 4 до 10 атомов в кольце, более предпочтительно от 5 до 8 атомов в кольце, где от одного до пяти кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из -N=, -N-, -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2- и дополнительно, где один или два кольцевых атома необязательно заменены на группу -С(O)-. Гетероциклоалкил может также представлять собой гетероциклическое алкильное кольцо, конденсированное с циклоалкильным, арильным или гетероарильным кольцом. При наличии нескольких колец они могут быть конденсированы друг с другом или связаны ковалентно. Каждый гетероцикл, как правило, содержит 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранных гетероатомов. Предпочтительно, указанные группы содержат 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 10 атомов углерода, 0, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов азота, 0, 1 или 2 атома серы и 0, 1 или 2 атома кислорода. Более предпочтительно, указанные группы содержат 1, 2 или 3 атома азота, 0-1 атом серы и 0-1 атом кислорода. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают оксетанил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, фрагмент бутиролактама, фрагмент валеролактама, фрагмент имидазолидинона, гидантоин, фрагмент диоксолана, фрагмент фталимида, пиперидин, фрагмент 1,4-диоксана, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S-оксид, тиоморфолинил-S,S-оксид, пиперазинил, пиранил, фрагмент пиридина, 3-пирролинил, тиопиранил, фрагмент пирона, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, хинуклидинил, фрагмент 1-метилпиридин-2-она, 1-метил-2-оксо-3-пиридил, 1-метил-2-оксо-4-пиридил, 1-метил-2-оксо-5-пиридил, 1-метил-2-оксо-6-пиридил, 1,3-диметилпиридин-2-он-4-ил, 1,3-диметилпиридин-2-он-5-ил, 1-метилпиридин-2-он-4-ил, 1-метилпиридин-2-он-5-ил, 1-изопропилпиридин-2-он-5-ил, 3-метил-1Н-пиридин-2-он-5-ил, 2-пиридон-5-ил и т.п. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к остальной молекуле через атом углерода кольца или гетероатом. В настоящем документе термин «гетероциклоалкилен» самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентному гетероциклоалкилу, где Гетероциклоалкил является таким, как описано в настоящем документе. Неограничивающие примеры гетероциклоалкиленильный включают пиперазин-1,4-диил, пиперидин-1,4-диил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1,4-диил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1,5-диил, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин-1,4-диил, 2,3,6,7-тетрагидро-1H-азепин-1,5-диил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1,3-диил, азабицикло[3.2.1]октан-3,8-диил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3,8-диил, 8-азабицикло[3.2.1]октан-3,8-диил, 2-азабицикло[2.2.2]октан-2,5-диил, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2,5-диил, 3-оксоморфолин-2-ил, 3-оксоморфолин-4-ил, 3-оксоморфолин-5-ил, 3-оксоморфолин-6-ил, 2-оксопиперазин-3-ил, 2-оксопиперазин-4-ил, 2-оксопиперазин-5-ил, 2-оксопиперазин-6-ил, 2-оксопиперазин-7-ил, пиперазин-1-оксид-2-ил, пиперазин-1-оксид-3-ил, пиперазин-1-оксид-4-ил, пиридин-2-он-3-ил, пиридин-2-он-4-ил, пиридин-2-он-5-ил, пиридин-2-он-6-ил, пиридин-2-он-7-ил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, изоксазолинил, пиразолинил, имидазолинил, пиразол-5-он-3-ил, пиразол-5-он-4-ил, пирролидин-2,5-дион-1-ил, пирролидин-2,5-дион-3-ил, пирролидин-2,5-дион-4-ил, имидазолидин-2,4-дион-1-ил, имидазолидин-2,4-дион-3-ил, имидазолидин-2,4-дион-5-ил, пирролидинил, тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, тетрагидробензооксазепинил, дигидродибензооксепинил и т.п.
[0043] Термины «гетероцикл» или «гетероциклический», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к гетероарильному или гетероциклоалкильному кольцу или фрагменту, где гетероарил и гетероциклоалкил являются такими, как описано в настоящем документе.
[0044] Термин «гетероциклоалкилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к двухвалентному гетероциклоалкилу, где гетероциклоалкил является таким, как описано в настоящем документе. Иллюстративный гетероциклоалкил включает, например, пиперазин-1,4-диил, пиперидин-1,4-диил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1,4-диил, 3-азабицикло[3.2.1]октан-3,8-диил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3,8-диил, 8-азабицикло[3.2.1]октан-3,8-диил, 2-азабицикло[2.2.2]октан-2,5-диил, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2,5-диил, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин-1,4-диил, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин-1,5-диил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1,3-диил и т.п.
[0045] Термин «гетероциклоалкилалкил» относится к -(алкилен)-гетероциклоалкилу, где алкиленовая группа является такой, как описано в настоящем документе, и имеет указанное количество атомов углерода или, если количество не указано, имеет шесть или менее атомов углерода в главной цепи или четыре или менее атомов углерода в главной цепи; и гетероциклоалкил является таким, как описано в настоящем документе. Неограничивающие примеры гетероциклоалкилалкила включают 2-пиридилметил, 4-тиазолилэтил, пирролидин-1-илметил, 2-пиперидинилметил и т.п.
[0046] Заместители для алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероциклоалкенила, алкилена, алкенилена или алкинилена включают, но не ограничиваются ими, R', галоген, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -B(OH)2, -Si(Ме)3, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR', , -Si(R')3-SR', -OC(O)R', -OC(S)R', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -S(O)2R', -C(O)NHR', -C(S)NHR', -C(O)NR'R'', -C(S)NR'R'', -S(O)2NHR', -S(O)2NR'R'', -C(NH)NHR', -C(NH)NR'R'', -NHC(O)R', -NHC(S)R', -NR''C(O)R', -NR'C(S)R'', -NHS(O)2R', -NR'S(O)2R'', -NHC(O)NHR', -NHC(S)NHR', -NR'C(O)NH2, -NR'C(S)NH2, -NR'C(O)NHR'', -NR'C(S)NHR'', -NHC(O)NR'R'', -NHC(S)NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'''C(S)NR'R'', -NHS(O)2NHR', -NR'S(O)2NH2, -NR'S(O)2NHR'', -NHS(O)2NR'R'', -NR'S(O)2NR''R''', -NHR' и -NR'R'' в количестве, варьирующемся от нуля до (2m'+1), где m' представляет собой общее количество атомов углерода в указанной группе. R', R'' и R''', каждый независимо, относятся к водороду, C1-8 алкилу, гетероциклоалкилу, арилу, гетероарилу, арилалкилу, гетероарилалкилу, арилу, замещенному 1-3 атомами галогена, C1-8 алкокси, галогеналкилу, галогеналкокси или C1-8 тиоалкокси-группам или к незамещенным арил-C1-4 алкильным группам. Если R' и R'' присоединены к одному атому азота, они могут объединяться с указанным атомом азота с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, подразумевается, что -NR'R'' включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил. R', R'' и R''' могут быть дополнительно замещены Ra1, галогеном, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORa1, -SRa1, -OC(O)Ra1, -OC(S)Ra1, -C(O)Ra1, -C(S)Ra1, -C(O)ORa1, -C(S)ORa1, -S(O)Ra1, -S(O)2Ra1, -C(O)NHRa1, -C(S)NHRa1, -C(O)NRa1Ra2, -C(S)NRa1Ra2, -S(O)2NHRa1, -S(O)2NRa1Ra2, -C(NH)NHRa1, -C(NH)NRa1Ra2, -NHC(O)Ra1, -NHC(S)Ra1, -NRa2C(O)Ra1, -NRa1C(S)Ra2, -NHS(O)2Ra1, -NRa1S(O)2Ra2, -NHC(O)NHRa1, -NHC(S)NHRa1, -NRa1C(O)NH2, -NRa1C(S)NH2, -NRa1C(O)NHRa2, -NRa1C(S)NHRa2, -NHC(O)NRa1Ra2, -NHC(S)NRa1Ra2, -NRa1C(O)NRa2Ra3, -NRa1C(S)NRa1Ra2, -NHS(O)2NHRa1, -NRa1S(O)2NH2, -NRa1S(O)2NHRa2, -NHS(O)2NRa1Ra2, -NRa1S(O)2NRa2Ra3, -NHRa1 и -NRa1Ra2 в количестве, варьирующемся от нуля до (2n'+1), где n' представляет собой общее количество атомов углерода в указанной группе. Каждый Ra1, Ra2 и Ra3 независимо относятся к водороду, C1-8 алкилу, гетероциклоалкилу, арилу, гетероарилу, арилалкилу, гетероарилалкилу, арилу, замещенному 1-3 атомами галогена, C1-8 алкокси, галогеналкилу, галогеналкокси или C1-8 тиоалкокси-группам или к незамещенным арил-С1-4 алкильным группам. Ra1, Ra2 и Ra3 могут быть дополнительно замещены Rb1, галогеном, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORb1, -SRb1, -OC(O)Rb1, -OC(S)Rb1, -C(O)Rb1, -C(S)Rb1, -C(O)ORb1, -C(S)ORb1, -S(O)Rb1, -S(O)2Rb1, -C(O)NHRb1, -C(S)NHRb1, -C(O)NRb1Rb2, -C(S)NRb1Rb2, -S(O)2NHRb1, -S(O)2NRb1Rb2, -C(NH)NHRb1, -C(NH)NRb1Rb2, -NHC(O)Rb1, -NHC(S)Rb1, -NRb2C(O)Rb1, -NRb1C(S)Rb2, -NHS(O)2Rb1, -NRb1S(O)2Rb2, -NHC(O)NHRb1, -NHC(S)NHRb1, -NRb1C(O)NH2, -NRb1C(S)NH2, -NRb1C(O)NHRb2, -NRb1C(S)NHRb2, -NHC(O)NRb1Rb2, -NHC(S)NRb1Rb2, -NRb1C(O)NRb2Rb3, -NRb3C(S)NRb1Rb2, -NHS(O)2NHRb1, -NRb1S(O)2NH2, -NRb1S(O)2NHRb2, -NHS(O)2NRb1Rb2, -NRb1S(O)2NRb2Rb3, -NHRb1 и -NRb1Rb2 в количестве, варьирующемся от нуля до (2р'+1), где р' представляет собой общее количество атомов углерода в указанной группе, каждый Rb1, Rb2 и Rb3 независимо относятся к водороду, C1-8 алкилу, гетеро циклоалкилу, арилу, гетероарилу, арилалкилу, гетероарилалкилу, арилу, замещенному 1-3 атомами галогена, C1-8 алкокси, галогеналкилу, галогеналкокси или C1-8 тиоалкокси-группам или к незамещенным арил-С1-4 алкильным группам.
[0047] Заместители для арильных и гетероарильных групп варьируются и, как правило, выбраны из: R', галогена, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR', -SR', -OC(O)R', -OC(S)R', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -S(O)2R', -C(O)NHR', -C(S)NHR', -C(O)NR'R'', -C(S)NR'R'', -S(O)2NHR', -S(O)2NR'R'', -C(NH)NHR', -C(NH)NR'R'', -NHC(O)R', -NHC(S)R', -NR''C(O)R', -NR'C(S)R'', -NHS(O)2R', -NR'S(O)2R'', -NHC(O)NHR', -NHC(S)NHR', -NR'C(O)NH2, -NR'C(S)NH2, -NR'C(O)NHR'', -NR'C(S)NHR'', -NHC(O)NR'R'', -NHC(S)NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'''C(S)NR'R'', -NHS(O)2NHR', -NR'S(O)2NH2, -NR'S(O)2NHR'', -NHS(O)2NR'R'', -NR'S(O)2NR''R''', -NHR', -NR'R'', -N3, перфтор(С1-С4)алкокси и перфтор(С1-С4)алкила, в количестве, варьирующемся о нуля до общего количества открытых валентностей в ароматической кольцевой системе; и где R', R'' и R''' независимо выбраны из водорода, галогеналкила, галогеналкокси, C1-8 алкила, С3-6 циклоалкила, циклоалкилалкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, арил-С1-4 алкила и арилокси-C1-4 алкила. Другие подходящие заместители включают каждый из вышеперечисленных заместителей для арила, присоединенный к кольцевому атому посредством алкиленовой связки из 1-4 атомов углерода. R', R'' и R''' могут быть дополнительно замещены Ra1, галогеном, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORa1, -SRa1, -OC(O)Ra1, -OC(S)Ra1, -C(O)Ra1, -C(S)Ra1, -C(O)ORa1, -С(S)ORa1, -S(O)Ra1, -S(O)2Ra1, -C(O)NHRa1, -C(S)NHRa1, -C(O)NRa1Ra2, -C(S)NRa1Ra2, -S(O)2NHRa1, -S(O)2NRa1Ra2, -C(NH)NHRa1, -C(NH)NRa1Ra2, -NHC(O)Ra1, -NHC(S)Ra1, -NRa2C(O)Ra1, -NRa1C(S)Ra2, -NHS(O)2Ra1, -NRa1S(O)2Ra2, -NHC(O)NHRa1, -NHC(S)NHRa1, -NRa1C(O)NH2, -NRa1C(S)NH2, -NRa1C(O)NHRa2, -NRa1C(S)NHRa2, -NHC(O)NRa1Ra2, -NHC(S)NRa1Ra2, -NRa1C(O)NRa2Ra3, -NRa3C(S)NRa1Ra2, -NHS(O)2NHRa1, -NRa1S(O)2NH2, -NRa1S(O)2NHRa2, -NHS(O)2NRa1Ra2, -NRa1S(O)2NRa2Ra3, -NHRa1,-NRa1Ra2, -N3, перфтор(С1-С4)алкокси и перфтор(С1-С4)алкилом в количестве, варьирующемся от нуля до общего количество открытых валентностей в ароматической кольцевой системе; и где Ra1, Ra2 и Ra3, каждый независимо, выбраны из водорода, галогеналкила, галогеналкокси, C1-8 алкила, С3-6 циклоалкила, циклоалкилалкила, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, арил-С1-4 алкила или арилокси-С1-4 алкила. Другие подходящие заместители включают каждый из вышеперечисленных заместителей для арила, присоединенный к кольцевому атому посредством алкиленовой связки из 1-4 атомов углерода.
[0048] При наличии двух заместителей у соседних атомов замещенного арильного или замещенного гетероарильного кольца, такие заместители могут быть необязательно замещены заместителем формулы -T-C(O)-(CH2)q-U-, где Т и U независимо представляют собой -NH-, -O-, -СН2- или одинарную связь, и q представляет собой целое число от 0 до 2. Альтернативно, при наличии двух заместителей у соседних атомов замещенного арильного или замещенного гетероарильного кольца, такие заместители могут быть необязательно замещены заместителем формулы -А-(CH2)r-В-, где А и В независимо представляют собой -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- или одинарную связь, и г представляет собой целое число от 1 до 3. Одна из одинарных связей образованного, таким образом, нового кольца может быть необязательно заменена двойной связью. Альтернативно, при наличии двух заместителей у соседних атомов замещенного арильного или замещенного гетероарильного кольца, такие заместители могут быть необязательно замещены заместителем формулы -(CH2)s-X-(CH2)t-, где s и t независимо представляют собой целые числа от 0 до 3, а Х представляет собой -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-или -S(O)2NR'-. Заместитель R' в -NR'- и -S(O)2NR'- выбран из водорода или незамещенного C1-6 алкила.
[0049] Термин «защитная группа» относится к группе атомов, которая при присоединении к реакционноспособной группе в молекуле маскирует, снижает или предотвращает указанную реакционноспособность. Примеры защитных групп представлены в публикациях T.W. Greene and P.O. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 4th ed. 2006), Beaucage and iyer, Tetrahedron 48: 2223-2311 (1992), and Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996). Иллюстративные аминозащитные группы включают формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил CBZ), трет-бутоксикарбонил (Boc), триметилсилил (TMS), 2-триметилсилилэтансульфонил (SES), тритил и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC), нитровератрилоксикарбонил (NVOC), триизопропилсилил (TIPS), фенилсульфонил и т.п. (см. также Boyle, A.L. (ред.), карбаматы, амиды, N-сульфонильные производные, группы формулы -C(O)OR, где R представляет собой, например, метил, этил, трет-бутил, бензил, фенилэтил, СН2=СНСН2- и т.п., группы формулы -C(O)R', где R' представляет собой, например, метил, фенил, трифторметил и т.п., группы формулы -SO2R'', где R'' представляет собой, например, толил, фенил, трифторметил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил, 2,3,6-триметил-4-метоксифенил и т.п., и силанилсодержащие группы, такие как 2-триметилсилилэтоксиметил, трет-бутилдиметилсилил, триизопропилсилил и т.п., Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, John Wiley and Sons, New York, Volume 1, 2000).
[0050] «Необязательный» или «необязательно», при использовании в тексте описания, означает, что описанное далее событие или обстоятельство может иметь или не иметь место, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место и случаи, когда их нет. Например, выражение «ароматическая группа необязательно замещена одним или двумя алкильными заместителями» означает, что указанный алкил может, но не обязательно должен присутствовать, и что указанное описание включает случаи, когда ароматическая группа замещена алкильной группой, и случаи, когда ароматическая группа не замещена алкильной группой.
[0051] При использовании в настоящем документе термин «композиция» относится к составу, подходящему для введения предполагаемому животному субъекту в терапевтических целях, который содержит по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
[0052] Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что указанный материал не обладает свойствами, которые могут стать причиной разумного отказа практикующего врача от введения указанного материала пациенту, с учетом заболевания или состояния, подлежащего лечению, и соответствующего способа введения. Например, обычно необходимо, чтобы указанный материал был, по существу, стерильным, например, для инъекций.
[0053] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, которая приемлема для введения пациенту, такому как млекопитающее (например, соли, имеющие приемлемую безопасность для животного в данном режиме дозирования). Указанные соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот, в зависимости от конкретных заместителей, находящихся в соединениях, описанных в настоящем документе. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, то соли присоединения оснований могут быть получены посредством приведения в контакт нейтральной формы указанных соединений с достаточным количеством требуемого основания, неразбавленного или в подходящем инертном растворителе. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия, цинка и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных, третичных и четвертичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, природные амины и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, меглюмин (N-метилглюкамин) и т.п. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, то соли присоединения кислот могут быть получены посредством приведения в контакт нейтральной формы указанных соединений с достаточным количеством требуемой кислоты, неразбавленной или в подходящем инертном растворителе. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых кислот, включают соли уксусной, трифторуксусной, пропионовой, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, гликолевой, глюконовой, глюкуроновой, глутаминовой, гиппуровой, бромистоводородной, хлористоводородной, изетионовой, молочной, лактобионовой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, муциновой, нафталинсульфоновой, никотиновой, азотной, памоевой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, йодистоводородной, угольной, винной, п-толуолсульфоновой, пировиноградной, аспарагиновой, бензойной, антраниловой, мезиловой, салициловой, п-гидроксибензойной, фенилуксусной, эмбоновой (памоевой), этансульфоновой, бензолсульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, сульфаниловой, стеариновой, циклогексиламиносульфоновой, альгиновой, гидроксимасляной, галактаровой и галактуроновой кислоты, и т.п.
[0054] Включены также соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., а также соли органических кислот типа глюкуроновой или галактуроновой кислот и т.п. (см., например, Berge, S.M. et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66: 1-19). Некоторые конкретные соединения согласно настоящему изобретению содержат и основную, и кислотную функциональную группу, что позволяет этим соединениям превращаться либо в соли присоединения оснований, либо в соли присоединения кислот.
[0055] Нейтральные формы указанных соединений могут быть восстановлены посредством приведения в контакт указанной соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным образом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном указанные соли равноценны исходной форме соединения в целях настоящего описания.
[0056] В контексте настоящего описания термин «терапевтически эффективное» или «эффективное количество» означает, что соединение или количество соединения при его введении является достаточным или эффективным для предотвращения, облегчения или улучшения одного или более симптомов заболевания, расстройства или медицинского состояния, подлежащего лечению, и/или для увеличения продолжительности жизни субъекта, проходящего лечение. Терапевтически эффективное количество варьируется в зависимости от соединения, заболевания, расстройства или состояния, а также от его тяжести и возраста, массы и т.д. млекопитающего, подлежащего лечению. Как правило, показано, что удовлетворительные результаты у субъектов могут быть получены в суточной дозе от примерно 0,1 до примерно 10 г/кг массы тела субъекта. Согласно некоторым вариантам реализации описания суточная доза варьируется от примерно 0,10 до 10,0 мг/кг массы тела, от примерно 1,0 до 3,0 мг/кг массы тела, от примерно 3 до 10 мг/кг массы тела, от примерно 3 до 150 мг/кг массы тела, от примерно 3 до 100 мг/кг массы тела, от примерно 10 до 100 мг/кг массы тела, от примерно 10 до 150 мг/кг массы тела или от примерно 150 до 1000 мг/кг массы тела. Для удобства доза может быть введена, например, до четырех раз в сутки дробными дозами или в форме замедленного высвобождения.
[0057] Бромодомены представляют собой семейство из (~ 110 аминокислоты) структурно и эволюционно сохраненных модулей взаимодействия белков, которые специфически распознают ацетилированные лизины, присутствующие в субстратных белках, в частности, гистонов. Бромодомены существуют в качестве компонентов больших многодоменных ядерных белков, которые связаны с ремоделированием хроматина, клеточной сигнализацией и транскрипционным контролем. Существуют в общей сложности 61 бромодомен человека, обнаруженных в 46 белках человека. Примеры белков, содержащих бромодомен с известными функциями, включают: (I) гистонацетилтрансферазы (HAT), в том числе CREBBP, GCN5, PCAF и TAFII250; (II) метилтрансферазы, такие как ASH1L и MLL; (III) комплексы ремоделирования хроматина, таких как Swi2/Snf2; и (IV) некоторые регуляторы транскрипции (Florence et al. Front. Biosci. 2001, 6, D1008-1018).
[0058] В настоящем документе термины «опосредованные бромодоменом», «ВЕТ-опосредованные», «BRD2-опосредованные», «BRD3-опосредованное», «BRD4-опосредованные» и/или «BRDT-опосредованные» нарушения или состояния означают любое заболевание или другое неблагоприятное состояние, для которого известна важная роль одного или более из белков, содержащих бромодомен, таких как белки BET, таких как BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT или их мутантов. Соответственно, один из вариантов реализации настоящего описания относится к лечению или снижению тяжести одного или более заболеваний, для которых известна важная роль одного или более из белков, содержащих бромодомен, таких как белки BET, таких как BRD2, BRD3, BRD4 и/или BRDT или их мутантов. Например, заболевание или состояние, в котором биологическая функция бромодомена влияет на развитие и/или течение заболевания или состояния, и/или в которых модуляция бромодомена позволяет изменить развитие, течение и/или симптомы. Заболевания или состояния, опосредованные бромодоменом включают заболевания или состояния, для которых ингибирование бромодомена обеспечивает терапевтический эффект, например когда лечение ингибиторами бромодомена, в том числе соединениями, описанными в настоящем документе, обеспечивает терапевтический эффект у субъекта, страдающего от или подверженного риску заболевания или состояния. Термин «ингибирование бромодомена» или «ингибитор бромодомена» означает соединение, которое ингибирует связывание бромодомен с его распознаваемыми ацетилированными белками, например, ингибитор бромодомена представляет собой соединение, которое ингибирует связывание бромодомена с ацетилированными остаткам лизина.
[0059] В контексте настоящего описания термины «синергетически эффективные» или «синергетический эффект» означают, что два или более соединений, которые являются терапевтически эффективными, при использовании в комбинации обеспечивают улучшенный терапевтический эффект, превышающий аддитивный эффект, ожидаемый на основании эффекта каждого соединения, используемого в отдельности.
[0060] Термин «анализ» означает создание экспериментальных условий и сбор данных, относящихся к конкретному результату воздействия конкретных экспериментальных условий. Например, ферменты могут быть анализированы на основании их способности воздействовать на обнаруживаемый субстрат. Соединение может быть анализировано на основании его способности связываться с конкретной целевой молекулой или молекулами.
[0061] При использовании в настоящем документе термины «лиганд» и «модулятор» использованы эквивалентно для обозначения соединения, которое изменяет (т.е. увеличивает или уменьшает) активность целевой биомолекулы, например, белка, такого как бромодомен. Как правило, лиганд или модулятор представляет собой малую молекулу, где «малая молекула» относится к соединению с молекулярной массой 1500 дальтон или менее, или предпочтительно 1000 дальтон или менее, 800 дальтон или менее, или 600 дальтон или менее. Следовательно, «улучшенный лиганд» представляет собой лиганд, который обладает лучшими фармакологическими и/или фармакокинетическими свойствами, чем эталонное соединение, где «лучшие» могут быть определены специалистами в релевантной области техники для конкретной биологической системы или терапевтического применения.
[0062] Термин «связывается» в отношении взаимодействия между мишенью и потенциальным связывающим соединением означает, что потенциальное связывающее соединение ассоциирует с мишенью до статистически значимой степени, по сравнению с обычной ассоциацией с белками (т.е. неспецифическим связыванием). Так, термин «связывающее соединение» относится к соединению, которое имеет статистически значимую ассоциацию с целевой молекулой. Предпочтительно, связывающее соединение взаимодействует с указанной мишенью с константой диссоциации (KD) 1 мМ или менее, 1 мкМ или менее, 100 нМ или менее, 10 нМ или менее, или 1 нМ или менее.
[0063] В контексте соединений, связывающихся с мишенью, термины «более высокая аффинность» и «селективность» означает, что указанное соединение связывается более прочно, чем эталонное соединение, или чем такое же соединение в эталонных условиях, т.е. с более низкой константой диссоциации. Согласно некоторым вариантам реализации описания более высокая аффинность представляет собой аффинность, которая выше по меньшей мере в 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000 или 10000 раз.
[0064] При использовании в настоящем документе в отношении соединений согласно настоящему изобретению термин «синтез» и подобные термины означают химический синтез из одного или более веществ-предшественников.
[0065] При использовании в настоящем документе термин «неподеленная пара» или «неподеленная пара электронов» относится к паре электронов во внешней оболочке атома, в частности, атома азота, которые не участвуют в связывании.
[0066] При использовании в настоящем документе термин «модулирование» или «модулировать» относится к эффекту изменения биологической активности, особенно биологической активности, связанной с конкретной биомолекулой, такой как белок с бромодоменом. Например, агонист или антагонист конкретной биомолекулы модулирует активность указанной биомолекулы, например, фермента, либо повышая (например, агонист, активатор), либо снижая (например, антагонист, ингибитор) активность биомолекулы, такой как фермент. Указанная активность, как правило, указана в единицах ингибирующей концентрации (IC50) или возбуждающей концентрации (EC50) соединения для ингибитора или активатора, соответственно, в отношении, например, фермента.
[0067] Термин «пролекарство» означает любое соединение, которое высвобождает активное исходное лекарство согласно Формуле I in vivo при введении указанного пролекарства млекопитающему субъекту. Пролекарства соединения Формулы I получают путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении Формулы I, таким образом, чтобы указанные модификации могли расщепляться in vivo с высвобождением исходного соединения. Пролекарства могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, чтобы указанные модификации расщеплялись либо при обычных действиях, либо in vivo до исходных соединений. Пролекарства включают соединения Формулы I, в которых гидроксильная, амино, карбоксильная или сульфгидрильная группа в соединении Формулы I связана с любой группой, которая может быть расщеплена in vivo с восстановлением свободной гидроксильной, амино или сульфгидрильной группы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры (например, ацетатные, формиатные и бензоатные производные), амиды, гуанидины, карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидроксильных функциональных групп в соединения Формулы I и т.п. Получение, выбор и применение пролекарств рассмотрено в публикациях Т. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
[0068] Термин «таутомер» означает соединения, образованные в результате явления, в котором протон одного атома молекулы переходит к другому атому. См. Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992). Таутомеры относятся также к одному из двух или более структурных изомеров, которые находятся в равновесии и легко превращаются из одной изомерной формы в другую. Примеры включают кето-енольные таутомеры, такие как ацетон/пропен-2-ол, имин-енаминные таутомеры и т.п., цикло-цепные таутомеры, такие как глюкоза/2,3,4,5,6-пентагидроксигексаналь и т.п., таутомерные формы гетероарильных групп, содержащих группировку кольцевых атомов -N=C(H)-NH-, такие как пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы. Если соединение содержит, например, кетонную или оксимную группу или ароматический фрагмент, то может возникать изомерия («таутомерия»). Соединения, описанные в настоящем документе, могут иметь один или более таутомеров, и, следовательно, содержат различные изомеры. Специалистам в данной области техники понятно, что возможны другие таутомерные перегруппировки кольцевых атомов. Все указанные изомерные формы указанных соединений в явной форме включены в настоящее описание.
[0069] Термин «изомеры» означает соединения, имеющие одинаковую молекулярную формулу, но отличающиеся по природе или по последовательности связывания их атомов, или по расположению их атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются расположением атомов в пространстве, называют «стереоизомерами». «Стереоизомер» и «стереоизомеры» относятся к соединениям, которые существуют в различных стереоизомерных формах, если у них есть один или более центров асимметрии или двойная связь с асимметричным заместителем и, таким образом, они могут быть получены в виде индивидуальных стереоизомеров или смесей. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры. Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отображением друг друга, называют «диастереомерами», а те, которые являются несовместимыми зеркальными отображениями друг друга, называют «энантиомерами». Если соединение имеет асимметричный центр, например, он связан с четырьмя различными группами, то возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован по абсолютной конфигурации его асимметричного центра и описан по R- и S-пошаговым правилам Кана и Прелога, или может быть охарактеризован по направлению вращения молекулой плоскополяризованного света и обозначен как правовращающий или лево вращающий (т.е. как (+)-или (-)-изомеры, соответственно). Хиральное соединение может существовать либо в виде отдельного энантиомера, либо их смеси. Смесь, содержащая равные количества энантиомеров, называют «рацемической смесью». Если не указано иное, настоящее описание включает индивидуальные стереоизомеры и смеси. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области (см. обсуждение в главе 4 Advanced Organic Chemistry, 6th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2007).
[0070] Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Термин «гидрат» относится к комплексу, образованному комбинацией молекул воды с молекулами или ионами растворенного вещества. Термин «сольват» относится к комплексу, образованному комбинацией молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества. Растворитель может быть органическим соединением, неорганическим соединением или их смесью. Подразумевается, что сольваты включают гидраты. Некоторые примеры растворителей включают, но не ограничиваются ими, метанол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид и воду. Как правило, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и входят в границы объема настоящего описания. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в различных кристаллических или аморфных формах. Как правило, все физические формы эквиваленты для применения, предполагаемого настоящим описанием и подразумеваются входящими в границы объема настоящего описания.
[0071] В контексте применения, испытания или скрининга соединений, которые представляют собой или могут быть модуляторами, термин «приведение в контакт» означает, что соединение(-ия) находятся достаточно близко к конкретной молекуле, комплексу, клетке, ткани, организму или другому указанному материалу, чтобы могли возникать потенциальные связывающие взаимодействия и/или химическая реакция между указанным соединением и другим указанным материалом.
[0072] При использовании в настоящем документе термин «субъект» относится к живому организму, который лечат соединениями, описанными в настоящем документе, включая, но не ограничиваясь ими, любых млекопитающих, таких как люди, другие приматы, спортивные животные, животные, представляющие собой коммерческий интерес, такие как крупный рогатый скот, сельскохозяйственные животные, такие как лошади, или домашние животные, такие как собаки и кошки.
[0073] Термин «введение» относится к пероральному введению, введению в виде суппозитория, местному контакту, внутривенному, внутрибрюшинному, внутримышечному, внутриочаговому, интраназальному или подкожному введению или к имплантации субъекту устройства для медленного высвобождения, например, миниосмотического насоса. Введение может быть осуществлено любым способом, включая парентеральное и трансмукозальное (например, буккальное, сублингвальное, палатальное, гингивальное, назальное, вагинальное, ректальное или трансдермальное). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, интрадермальное, подкожное, внутрибрюшинное, интравентрикулярное и интракраниальное. Другие способы доставки включают, но не ограничиваются ими, применение липосомных композиций, внутривенной инфузии, трансдермальных пластырей и т.д.
[0074] Термин «твердая форма» относится к твердому препарату (т.е. препарату, который не является газом или жидкостью) фармацевтически активного соединения, который подходит для введения предполагаемому животному субъекту в терапевтических целях. Твердая форма содержит любой комплекс, такой как соль, совместный кристаллический или аморфный комплекс, а также любые полиморфы указанного соединения. Твердая форма может быть, по существу, кристаллической, полукристаллической или, по существу, аморфной. Твердая форма может быть введена непосредственно или может быть использована при получении подходящей композиции, обладающей улучшенными фармацевтическими свойствами. Например, твердая форма может быть использована в композиции, содержащей по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
[0075] Термины «предотвращать», «предотвращающий», «предотвращение» и их грамматические вариации при использовании в настоящем документе относятся к способу частичной или полной отсрочки или предотвращения возникновения или рецидива заболевания, расстройства или состояния и/или одного или более из его сопутствующих симптомов, или защиты субъекта от приобретения или повторного приобретения расстройства или состояния, или снижения риска субъекта к приобретению или повторному приобретению расстройства или состояния или одного или более из его сопутствующих симптомов.
[0076] «Боль» или «болевое состояние» может представлять собой острую и/или хроническую боль, включая, без ограничения, арахноидит; артрит (например, остеоартрит, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, подагра); боль в спине (например, ишиалгия, разорвавшийся диск, спондилолистез, радикулопатия); ожоговую боль; раковую боль; дисменорею; головные боли (например, мигрень, кластерные головные боли, тензионные головные боли); головную или лицевую боль (например, невралгия черепных нервов, невралгия тройничного нерва); гипералгезию; гиперпатию; воспалительную боль (например, боль, связанная с синдромом раздраженного кишечника, воспалительной болезнью кишечника, неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона, циститом, боль из-за бактериальной, грибковой или вирусной инфекции); образование келоидной или рубцовой ткани; боль при родах или родоразрешении; мышечную боль (например, в результате полимиозита, дерматомиозита, миозита с включенными тельцами, синдрома многократного сдавления (например, писчего спазма, туннельного синдрома запястья, тендонита, теносиновита)); миофасциальные болевые синдромы (например, фибромиалгия); невропатическую боль (например, диабетическая невропатия, каузалгия, компрессионная невропатия, авульсия плечевого сцепления, затылочная невралгия, подагра, синдром симпатической рефлекторной дистрофии, фантомная боль в ампутированной конечности или боль после ампутации, постгерпетическая невралгия, таламический синдром или нервная боль в результате травмы (например, повреждения нерва), болезни (например, диабета, рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре, тяжелой миастении, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, амиотрофический латеральный склероз или лечение рака); боль, связанную с кожными расстройствами (например, опоясывающий лишай, простой герпес, опухоли кожи, кисты, нейрофиброматоз); спортивные повреждения (например, порезы, вывихи, растяжения, ушибы, смещения, переломы, травмы спинного мозга, головы); спинальный стеноз; операционную боль; тактильную аллодинию; височно-нижнечелюстные нарушения; сосудистые заболевания или повреждения (например, васкулит, болезнь коронарных артерий, реперфузионное повреждение (например, после ишемии, инсульта или инфаркта миокарда)); боль других конкретных органов или тканей (например, глазная боль, роговичная боль, костная боль, сердечная боль, висцеральная боль (например, почек, желчного пузыря, желудочно-кишечного тракта), боль в суставах, зубную боль, гиперчувствительность тазовой области, почечные колики, недержание мочи); другую боль, связанную заболеваниями (например, серповидноклеточная анемия, СПИД, опоясывающий герпес, псориаз, эндометриоз, астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), силикоз, легочный саркоидоз, эзофагит, изжога, расстройство гастроэзофагеального рефлюкса, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональная диспепсия, расстройство костной резорбции, остеопороз, церебральная малярия, бактериальный менингит); или боль из-за реакции трансплантата против хозяина или отторжения аллотрансплантата.
[0077] Термин «единичная лекарственная форма» относится к композиции, предназначенной для однократного введения для лечения субъекта, страдающего от заболевания или медицинского состояния. Каждая единичная лекарственная форма, как правило, содержит каждый из активных ингредиентов согласно настоящему изобретению плюс фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Примеры единичных лекарственных форм представляют собой отдельные таблетки, отдельные капсулы, нерасфасованные порошки, жидкие растворы, мази, кремы, глазные капли, суппозитории, эмульсии или суспензии. Для лечения заболевания или состояние может потребоваться периодическое введение единичных лекарственных форм, например: по одной единичной лекарственной форме два или более раз в сутки, по одной с каждым приемом пищи, по одной каждые четыре часа или с другим интервалом, или только одна в сутки. Выражение «пероральная единичная лекарственная форма» означает единичную лекарственную форму, предназначенную для перорального применения.
[0078] Соединения согласно настоящему изобретению могут также содержать неприродные пропорции атомных изотопов у одного или более атомов, образующих указанные соединения. Например, соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3Н), йод-125 (125I), углерод-14 (14С), углерод-11 (11С) или фтор-18 (18F). Все изотопные варианты соединений согласно настоящему изобретению, радиоактивные или не радиоактивные, входят в границы объема настоящего описания.
[0079] Термин «дейтерированный», используемый в настоящем документе самостоятельно или как часть группы, означает замещенный атомами дейтерия. Если указано, что в конкретном положении находится дейтерий (обозначенный как «D» или «дейтерий»), то следует понимать, что содержание дейтерия в указанном положении значительно больше, чем природное содержание дейтерия, которое составляет 0,015% (т.е. содержание дейтерия составляет по меньшей мере 50,1%).
[0080] Термин «дейтерированный аналог», используемый в настоящем документе самостоятельно или как часть группы, означает замещенный атомами дейтерия вместо водорода. Дейтерированный аналог согласно настоящему описанию может быть производным, полностью или частично замещенным дейтерием. Предпочтительно, замещенное дейтерием соединение согласно настоящему описанию имеет полностью или частично замещенную дейтерием алкильную, арильную или гетероарильную группу. В одном из вариантов реализации замещенное дейтерием соединение согласно настоящему описанию содержит полностью или частично замещенную дейтерием алкильную группу, например, -CD3, CD2CD3, -CD2CD2CD3 (н-пропил-D7), -CD(CD3)2 (изо-пропил-D7), -CD2CD2CD2CD3 (н-бутил-D9), -CD2-CD(CD3)2 (изо-бутил-D9) и т.п. В другом варианте реализации замещенное дейтерием соединение согласно настоящему изобретению содержит полностью или частично замещенный дейтерием арил, такой как фенил, например, C6D5, или полностью или частично замещенный дейтерием гетероарил, например, пиразолил-d2, тиазолил-d2, пиридил-d3 и т.п.
[0081] При использовании в настоящем документе в отношении последовательности аминокислот или нуклеиновых кислот термин «изолят» означает, что указанная последовательность отделена от по меньшей мере части последовательностей аминокислот и/или нуклеиновых кислот, с которыми она обычно связана.
[0082] В отношении последовательностей аминокислот или нуклеиновых кислот термин «очищенная» означает, что рассматриваемая молекула имеет значительно более высокое содержание биомолекул, по сравнению с содержанием, наблюдаемым в предшествующей композиции, например, в клеточной культуре. Более высокое содержание может быть в 2 раза, в 5 раз, в 10 раз или более чем в 10 раз больше, чем содержание в предшествующей композиции.
[0083] Настоящее описание включает также меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению, которые идентичны описанным в настоящем документе, за исключением того, что один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть внедрены в соединения согласно н настоящему описанию, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограничиваясь ими, 2H (дейтерий, D), 3H (тритий), 11С, 13С, 14С, 15N, 18F, 31Р, 32Р, 35S, 36Cl и 125I. Если не указано иное, то если положение конкретно обозначено как «Н» или «водород», то это положение следует понимать как содержащее водород в природном соотношении его изотопов, таких как дейтерии (D) или тритий (3H), или в природной распространенности изотопного состава. Некоторые описанные соединения с изотопной меткой согласно настоящему изобретению (например, соединения, меченные 3H и 14С) применимы в анализах распределения соединения и/или субстрата в тканях. Изотопы трития (то есть 3H) и углерода-14 (то есть 14С), а также фтора-18 (18F) пригодны благодаря простоте их получения и обнаружения. Кроме того, замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий (то есть 2Н), может давать определенное терапевтическое преимущество из-за более высокой метаболической устойчивости (например, увеличенного периода полувыведения in vivo или снижения необходимых доз), и поэтому может быть предпочтительна при некоторых обстоятельствах. Соединения согласно настоящему изобретению с изотопной меткой могут быть получены, в основном, при помощи таких же способов, как описаны, например, на Схемах и в Примерах, представленных ниже в настоящем документе, путем замены реагента без изотопной метки на реагент с изотопной меткой.
II. Общая информация
[0084] Настоящее описание относится к соединениям Формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), и всех субродовых формул, к соединениям, указанным в формуле изобретения и к соединениям, описанным в настоящем документе, которые представляют собой модуляторы бромодоменов, а также к применению указанных соединений при лечении заболеваний или состояний.
III. Соединения
[0085] В одном из аспектов в настоящем описании предложены соединения формулы (I):
или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог; где переменные R1, R2, R3, R4, R5, L, Y1, Y2, Y3 и символ являются такими, как определено в кратком описании. Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I), символ представляет собой одинарную связь или двойную связь для сохранения 5-членного кольца А ароматическим. Согласно одному из вариантов реализации соединений формулы (I), символ представляет собой одинарную связь.
[0086] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I),
(i) Y2 представляет собой N и Y3 представляет собой С; или
(ii) Y2 представляет собой С и Y3 представляет собой N;
Y1 представляет собой СН или N;
L представляет собой связь, необязательно замещенный С1-6алкилен, необязательно замещенный дейтерированный C1-6алкилен необязательно замещенный -C(R6R7)-, -C(O)NR9-, -CH2N(R9)-, -SO2N(R9)-, -N(R9)C(O)N(R9)-, -N(R9)SO2-, -N(R9)CH2-, -ОС1-4алкилен-, -С1-4алкилен-О-, -NR9C(O)-, -N(R5)SO2-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(Ra)-, необязательно замещенный C2-6алкенилен, необязательно замещенный -CH=C(Rb)- или -Si(Rc)(Rc), где каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, галоген, -ОН, С1-6алкил, дейтерированный С1-6алкил, С2-6-алкенил, С2-6алкинил, арил, арил-С1-4 алкил, С1-6алкокси, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил-С1-4алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-С1-4алкил, гетероарил, гетероарилалкил, C1-6галогеналкил, С1-6галогеналкокси, Rj, -ORd, -NRdRd, -C(O)ORd, -OC(O)Rd, -ОС(O)ORd, -C(O)Rd, -NHC(O)Rd, -C(O)NRdRd, -SO2Rd, -NHSO2Rd или -SO2NRdRd; или R6 и R7 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из О, N или S или оксо; где в каждом случае, R6 или R7 дополнительно необязательно замещены 1-3 группами независимо выбранными заместителями Rh; где алифатическая или ароматическая часть L необязательно замещена 1-3 заместителями Re, независимо выбранными из С1-6алкила, С1-6алкокси, галогена, -ОН, -CN, -NH2, винила, этинила, С3-6циклоалкила, арила, C1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, -C(O)ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -С(O)Rf, -NHC(O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2Rf, -NHSO2Rf или -SO2NRfRf; R9 представляет собой Н, C1-4алкил или С1-4 галогеналкил; Ra представляет собой необязательно замещенный С1-6алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; каждый Rd независимо выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкил-С1-4алкила или арила, каждый из которых необязательно замещен; каждый Rf независимо представляет собой Н или C1-6алкил; Rb представляет собой Н или C1-6алкил; или Rb и R1 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо или необязательно замещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы могут быть окислены; каждый Rc независимо представляет собой C1-6алкил или C1-6алкокси;
Каждый R1, R2 и R4 независимо представляет собой Н, необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный С1-6 алкенил, необязательно замещенный C1-6 алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или R13, где R13 выбран из галогена, -CN, -ОН, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(Rg)(Rg), -ORg, -SRg, -OC(O)Rg, -OC(S)Rg, -P(=O)HRg, -P(=O)RgRg, -PH(=O)ORg, -P(=O)(ORg)2, -OP(=O)(ORg)2, -C(O)H, -O(CO)ORg, -С(O)Rg, -C(S)Rg, -С(O)ORg, -С(S)ORg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -C(O)NHRg, -С(S)NHRg, -C(O)NRgRg, -C(S)NRgRg, -S(O)2NHRg, -S(O)2NRgRg, -C(NH)NHRg, -C(NH)NRgRg, -NHC(O)Rg, -NHC(S)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(S)Rg, -NHS(O)2Rg, -NRgS(O)2Rg, -NHC(O)NHRg, -NHC(S)NHRg, -NRgC(O)NH2, -NRgC(S)NH2, -NRgC(O)NHRg, -NRgC(S)NHRg, -NHC(O)NRgRg, -NHC(S)NRgRg, -NRgC(O)NRgRg, -NRgC(S)NRgRg, -NHS(O)2NHRg, -NRgS(O)2NH2, -NRgS(O)2NHRg, -NHS(O)2NRgRg, -NRgS(O)2NRgRg, -NHRg или -NRgRg, где каждый Rg независимо представляет собой Н, необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный C1-6 алкенил, необязательно замещенный C1-6 алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил; или две группы Rg, когда присоединены к одному и тому же атому углерода или азота, совместно образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо или 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы необязательно окислены; где алифатическая или ароматическая часть Rg необязательно замещена 1-3 заместителями Rh, независимо выбранными из галогена, -CN, -ОН, -NH2, -NO2, -CH=C(Ri)(Ri), -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -B(OH)2, -Si(Ri)3, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORi, -SRi, -OC(O)Ri, -OC(S)Ri, -P(=O)HRi, -P(=O)RiRi, -PH(=O)ORi, -P(=O)(ORi)2, -OP(=O)(ORi)2, -C(O)H, -O(CO)ORi, -C(O)Ri, -C(S)Ri, -C(O)ORi, -C(S)ORi, -S(O)Ri, -S(O)2Ri, -C(O)NHRi, -C(S)NHRi, -C(O)NRiRi, -C(S)NRiRi, -S(O)2NHRi, -S(O)2NRiRi, -C(NH)NHRi, -C(NH)NRiRi, -NHC(O)Ri, -NHC(S)Ri, -NRiC(O)Ri, -NRiC(S)Ri, -NHS(O)2Ri, -NRiS(O)2Ri, -NHC(O)NHRi, -NHC(S)NHRi, -NRiC(O)NH2, -NRiC(S)NH2, -NRiC(O)NHRi, -NRiC(S)NHRi, -NHC(O)NRiRi, -NHC(S)NRiRi, -NRiC(O)NRiRi, -NRiC(S)NRiRi, -NHS(O)2NHRi, -NRiS(O)2NH2, -NRiS(O)2NHRi, -NHS(O)2NRiRi, -NRiS(O)2NRiRi, Ri, -NHRi или -NRiRi, где каждый Ri независимо представляет собой C1-6алкил, арил, арил-С1-2алкил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил-С1-4алкил, гетероарил, гетероарил-С1-4алкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкил-С1-4алкил, где каждый Ri дополнительно необязательно замещен 1-3 группами Rp, независимо выбранными из галогена, CN, -ОН, -NH2, -N(Rq)(Rq), -NO2, -C(O)OH, - C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -C(NH)NH2, -Р(=O)HRq, -P(=O)RqRq, -РН(=O)ORq, -Р(=O)(ORq)2, -OP(=O)(ORq)2, -ОС(O)Rq, -OC(S)Rq, -C(O)Rq, -C(S)Rq, -C(O)ORq, -S(O)2Rq, -C(O)NHRq, C1-6алкил, C1-6алкокси, галоген, C1-6 галогеналкил или C1-6 галогеналкокси, где Rq представляет собой С1-6алкил;
R3 представляет собой Н, галоген, -CN, необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный де итерированный С1-6алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил-С1-4алкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарил-С1-4алкил, необязательно замещенный С3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C3-8 циклоалкенил, необязательно замещенный С3-8 циклоалкил-С1-4алкил, необязательно замещенный С2-6 алкинил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил-С1-4алкил или Rj выбран из галогена, -CN, -ОН, -NH2, -NO2, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -СН=C(Rk)(Rk), -ORk, -SRk, -ОС(O)Rk, -ОС(S)Rk, -P(=O)HRk, -P(=O)RkRk, -РН(=O)ORk, -Р(=O)(ORk)2, -OP(=O)(ORk)2, -C(O)H, -O(СО)ORk, -С(O)Rk, -C(S)Rk, -С(O)ORk, -С(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -С(O)NRkRk, -С(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRkRk, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk или -NRkRk; или две группы Rk, когда присоединены к одному и тому же атому углерода или азота, совместно образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо или 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы необязательно окислены; где каждый Rk независимо представляет собой Н, C1-6алкил или арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, где алифатическая или ароматическая часть Rk необязательно замещена 1-3 заместителями Rh;
R5 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S; или необязательно замещенный гетероциклоалкил; и
представляет собой одинарную связь или двойную связь для сохранения 5-членного кольца А ароматическим, при условии, что соединение не представляет собой 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазол. Согласно некоторым вариантам реализации если Y3 представляет собой N, Y3 и L не образуют связь азот-азот, например, связь между Y3 и L не является связью азот-азот. Согласно некоторым вариантам реализации R5 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S. Согласно другому варианту реализации R5 представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил.
[0087] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) или любым подформулам фурмулы (I) или любым вариантам реализации, описанным в настоящем документе, R2 и/или R3 не представляют собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации, если L представляет собой -С(O)- или -CH2-, R2 и/или R3 не представляют собой водород. Согласно одному из вариантов реализации R2 не представляет собой водород. Согласно другому варианту реализации R3 не представляет собой водород. Согласно другому варианту реализации R2 и R3 не представляют собой водород. Согласно другому варианту реализации R2 представляет собой водород и R3 не представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации R2, R3 и -L-R1 одновременно не представляют собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации R3 и -L-R1 одновременно не представляют собой водород. Согласно предпочтительным вариантам реализации R3 не представляет собой водород и -L-R1 не представляет собой водород. Согласно другим предпочтительным вариантам реализации -L-R1 не представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации, если Y1 и Y2 представляют собой N и Y3 представляет собой С, R3 и -L-R1 одновременно не представляют собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации, если Y1 и Y2 представляют собой N и Y3 представляет собой С, R3 и -L-R1 не представляют собой водород. Согласно другому варианту реализации R2 представляет собой водород, -L-R1 не представляет собой водород и R3 не представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации, если L представляет собой связь, R3 и R1 одновременно не представляют собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации, если L представляет собой связь, R3 и R1 не представляют собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации, если R2 и R4 представляют собой водород, заместитель -L-R1 не представляет собой водород. Согласно другим вариантам реализации, если R2 и R4 представляют собой водород, R3 не представляет собой водород. Согласно другим вариантам реализации, если заместитель -L-R1 представляет собой водород, R3 представляет собой заместитель, отличный от водорода. Согласно другим вариантам реализации, если R3 представляет собой водород, группа -L-R1 не представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам реализации, если Y1 и Y2 представляют собой N и R3 представляет собой Н, тогда R1 не представляет собой Н или необязательно замещенный арил или гетероарил. Согласно некоторым вариантам реализации, если Y1 представляет собой N, Y2 представляет собой N, L представляет собой -С(O)-, -S-, -СН(ОН)- или -СН2- и R3 представляет собой Н, тогда R1 не представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил. Согласно некоторым вариантам реализации, если Y1 и Y2 представляют собой N, R5 представляет собой необязательно замещенный пиразолил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный тиофенил, необязательно замещенный фуранил, необязательно замещенный пирролил, необязательно замещенный имидазолил или необязательно замещенный 4-морфолино и R3 представляет собой Н, тогда R1 не представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил. Согласно некоторым вариантам реализации, если Y1 представляет собой СН, Y2 представляет собой N и Y3 представляет собой С, тогда R3 не представляет собой Н или Rj. Согласно некоторым вариантам реализации, если Y1 представляет собой СН, Y2 представляет собой N и Y3 представляет собой С, тогда R3 не представляет собой Н или -S(O)2Rk или -C(O)Rk.
[0088] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I),
(i) Y1 представляет собой N; Y2 представляет собой N и Y3 представляет собой СН; или
(ii) Y1 представляет собой N; Y2 представляет собой С и Y3 представляет собой N;
L представляет собой необязательно замещенный С1-6алкилен, необязательно замещенный дейтерированный С1-6алкилен, необязательно замещенный -C(R6R7)-, -C(O)NR9-, -CH2N(R9)-, -SO2N(R9)-, -N(R9)C(O)N(R9)-, -N(R9)SO2-, -N(R9)CH2-, -ОС1-4алкилен-, -С1-4алкилен-О-, -NR9C(O)-, -N(R5)SO2-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(Ra)-, необязательно замещенный С2-6алкенилен, необязательно замещенный -CH=C(Rb)- или -Si(Rc)(Rc), где каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, галоген, -ОН, C1-6алкил, дейтерированный С1-6алкил, С2-6алкенил, C2-6алкинил, арил, арил-С1-4 алкил, C1-6алкокси, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил-С1-4алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-С1-4алкил, гетероарил, гетероарилалкил, C1-6галогеналкил, С1-6галогеналкокси, Rj, -ORd, -NRdRd, -С(O)ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -C(O)Rd, -NHC(O)Rd, -C(O)NRdRd, -SO2Rd, -NHSO2Rd или -SO2NRdRd; или R6 и R7 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из О, N или S или оксо; где в каждом случае R6 или R7 дополнительно необязательно замещены 1-3 группами независимо выбранными заместителями Rh; где алифатическая или ароматическая часть L необязательно замещена 1-3 заместителями Re, независимо выбранными из С1-6алкила, C1-6алкокси, галогена, -ОН, -CN, -NH2, винила, этинила, С3-6циклоалкила, арила, C1-6галогеналкила, C1-6галогеналкокси, -C(O)ORf, -OC(O)Rf, -ОС(O)ORf, -C(O)Rf, -NHC(O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2Rf, -NHSO2Rf или -SO2NRfRf; R9 представляет собой Н, С1-4алкил или С1-4галогеналкил; Ra представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; каждый Rd независимо выбран из Н, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкил-С1-4алкила или арила, каждый из которых необязательно замещен; каждый Rf независимо представляет собой Н или C1-6алкил; Rb представляет собой Н или C1-6алкил; или Rb и R1 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо или необязательно замещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы могут быть окислены; каждый Rc независимо представляет собой C1-6алкил или C1-6алкокси;
R2 и R4 представляют собой Н;
R3 представляет собой галоген, -CN, необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный дейтерированный С1-6алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил-С1-4алкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарил-С1-4алкил, необязательно замещенный С3-8 циклоалкил, необязательно замещенный С3-8 циклоалкенил, необязательно замещенный С3-8 циклоалкил-С1-4алкил, необязательно замещенный С2-6 алкинил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил-С1-4алкил или Rj выбран из галогена, -CN, -ОН, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(Rk)(Rk), -ORk, -SRk, -ОС(O)Rk, -OC(S)Rk, -P(=O)HRk, -Р(=O)RkRk, -PH(=O)ORk, -Р(=O)(ORk)2, -ОР(=O)(ORk)2, -С(O)Н, -O(СО)ORk, -С(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -С(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -С(O)NRkRk, -С(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -С(NH)NRkRk, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk или -NRkRk; или две группы Rk когда присоединены к одному и тому же атому углерода или азота, совместно образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо или 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы необязательно окислены; где каждый Rk независимо представляет собой Н, C1-6алкил или арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, где алифатическая или ароматическая часть Rk необязательно замещена 1-3 заместителями Rk;
R5 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S; или необязательно замещенный гетероциклоалкил; и
представляет собой одинарную связь или двойную связь для сохранения 5-членного кольца А ароматическим, при условии, что соединение не представляет собой 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазол; или R3 и -L-R1 одновременно не представляют собой водород. Согласно предпочтительным вариантам реализации R5 представляет собой необязательно замещенный 5-членный гетероарил. Согласно другим вариантам реализации R5 представляет собой гетероциклоалкил, содержащий 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из О, N или S, где один или два атомов углерода в кольце необязательно заменены на -С(О)-, где гетероциклоалкил представляет собой необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из С1-4алкила, ОН или NH2.
[0089] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I), соединения имеют молекулярные массы менее 600. Согласно предпочтительным вариантам реализации соединения имеют молекулярные массы менее 550. Согласно другим предпочтительным вариантам реализации соединения имеют молекулярные массы менее 500. Согласно другим предпочтительным вариантам реализации соединения имеют молекулярные массы менее 450. Согласно другим предпочтительным вариантам реализации соединения имеют молекулярные массы менее 400. Согласно другим предпочтительным вариантам реализации соединения имеют молекулярные массы менее 300.
[0090] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (1), Y1 представляет собой N. согласно другим вариантам реализации соединений формулы (I) Y1 представляет собой СН. согласно другим вариантам реализации соединений формулы (I) Y2 представляет собой С и Y3 представляет собой N. Согласно другим вариантам реализации соединений формулы (I) Y2 представляет собой N и Y3 представляет собой С. Согласно предпочтительным вариантам реализации Y1 представляет собой N. Согласно другим предпочтительным вариантам реализации Y1 представляет собой N, Y2 представляет собой N и Y3 представляет собой С. Согласно другим предпочтительным вариантам реализации Y1 представляет собой N, Y2 представляет собой С и Y3 представляет собой N. Все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I) или любых подродовых формулах формулы (I) (например, формулах (II), (III), (IV) или (V)) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0091] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I), L представляет собой связь, С1-6алкилен, дейтерированный C1-6алкилен, -C(R6R7)-, -С(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(Ra)-, С2-6алкенилен, -CH=C(Rb)- или -Si(Rc)(Rc). заместители R6, R7, Ra и Rb являются такими как определено в формуле (I) или любых подродовых формулах формулы (I) (например, формулах (II), (III), (IV) или (V)) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе. В некоторых случаях каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, С1-6алкил, арил, арил-С1-4 алкил, C1-6алкокси, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил-C1-4алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-С1-4алкил, гетероарил, гетероарилалкил, C1-6галогеналкил, C1-6галогеналкокси, -ORd, -NRdRd, -C(O)ORd, -ОС(O)Rd, -OC(O)ORd, -С(O)Rd, -NHC(O)Rd, -C(O)NRdRd, -SO2Rd, -NHSO2Rd или -SO2NRdRd; или R6 и R7 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из О, N или S. Rd являются таким, как определено в формуле (I) или любых подродовых формулах формулы (I) (например, формулах (II), (III), (IV) или (V)) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе. В других случаях Rb и R1 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо или необязательно замещенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы могут быть окислены. В одном случае L представляет собой связь. В другом случае L представляет собой -C(R6R7)-. Все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I) или любых подродовых формулах формулы (I) (например, формулах (II), (III), (IV) или (V)) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0092] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) L представляет собой связь -C(O)NR9-, -CH2N(R9)-, -SO2N(R9)-, -N(R9)C(О)N(R9)-, -N(R9)SO2-, -N(R9)CH2-, -ОС1-4алкилен-, -С1-4алкилен-О-, -NR9C(O)- или -N(R9)SO2-, где R9 представляет собой Н, С1-4алкил или С1-4галогеналкил. Все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I) или любых подродовых формулах формулы (I) (например, формулах (II), (III), (IV) или (V)) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0093] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) L представляет собой связь, -CD2, C1-6алкилен, -C(R6R7)-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2, -O-, -S-, -P(O)(Ra)-, С2-6алкенилен, -CH=C(Rb)- или -Si(Rc)(Rc), где R6, R7, Ra, Rb и Rc являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I) или любых подродовых формулах формулы (I), или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0094] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) L представляет собой связь, -CD2-, С1-6алкилен, -С(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -Р(O)(С1-6алкил)-, -Р(O)(арил)-, -СН(ОН)-, -CHF-, -CF2-, -СН(С1-6алкил)-, -С(ОС1-6алкил)-, -С(С1-6алкил)2-, -СН(С3-6циклоалкил)-, -СН(галогеналкил)-, -С(С3-6циклоалкил)2-, С2-6алкенилен, -CH(R8)-, -С(С1-6алкил)(R8)-, CHCH=C(Rb)- или -Si(Rc)(Rc), каждый R8 независимо выбран из С1-6алкила, галогеналкила, галогеналкокси, Rd, -ORd, -NRdRd, -C(O)ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -C(O)Rd, -NHC(O)Rd, -C(O)NRdRd, -SO2Rd, -NHSO2Rd или -SO2NRdRd; где алифатическая или ароматическая часть L необязательно дополнительно замещена 1-3 заместителями Re. В некоторых случаях R8 дополнительно замещен 1-3 R10, независимо выбранными из C1-6алкила, C1-6алкокси, галогена, -ОН, -CN, -NH2, С3-6циклоалкила, арила, C1-6галогеналкила или C1-6галогеналкокси. Согласно некоторым вариантам реализации L представляет собой связь, -СН2-, -CD2-, -C(O)-, -C(OC1-6алкил)-, -СН(С1-6алкил)-, -С(С1-6алкил)2-, -СН(ОН)-, -CHF-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -Р(O)(С1-6алкил)-, -Р(O)(С6Н5)-, -СН(С3-6циклоалкил)-, -С(С3-6циклоалкил)2-, -С(ОН)(С1-6алкил)-, -СН(СООН)-, -CH(CONRb)-, -Si(C1-6алкил)2- или -CH(CD2OH)-, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами Re. Все другие переменные являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I) или любых подродовых формулах формулы (I) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0095] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) L представляет собой -CH=C(Rb)-, где Rb и R1 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо, выбранное из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклопентена или циклогексена, каждое из которых необязательно замещено 1-3 заместителями Rj, или 1-3 Rh; или группами 1-3 Re. Согласно некоторым вариантам реализации -CH=C(Rb)(R1) представляет собой циклопропилиденметил, циклобутилиденметил, циклопентилиденметил, циклогексилиденметил, (Е)-циклопент-2-ен-1-илиденметил, циклопент-3-ен-1-илиденметил, циклогекс-2-ен-1-илиденметил, циклогекс-3-ен-1-илиденметил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями Rj; или 1-3 Rh; или 1-3 группами Re.
[0096] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) L представляет собой -CH=C(Rb)-, где Rb и R1 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, выбранное из изоксетана, азетидина, пирролидина, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, пиперидина, пиперазина, тетрагидротиопирана, тетрагидротиопиран-S-оксида или тетрагидротиопиран-S,S-оксида, каждое из которых необязательно замещено 1-3 заместителями Rj; или 1-3 Rh; или группами 1-3 Re. Согласно некоторым вариантам реализации -CH=C(Rb)(R1) представляет собой оксетан-3-илиденметил, тетрагидропиран-4-илиденметил, тетрагидропиран-3-илиденметил, азетидин-3-илиденметил, пирролидин-3-илиденметил, тетрагидрофуран-3-илиденметил, тетрагидротиопиран-4-илиденметил, тетрагидротиопиран-3-илиденметил, тетрагидротиопиран-8-оксид-4-илиденметил или тетрагидротиопиран-8,8-оксид-4-илиденметил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями Rj; или 1-3 группами Rh.
[0097] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) L представляет собой связь, -CH2-, -CD2-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -СН(ОСН3)-, -С(СН3)2-, -СН(циклопропил)-, -С(циклопропил)г-, -СН(циклобутил)-, -СН(циклопентил)-, -СН(циклогексил)-, -СН(-СН=CH2)-, -СН(-С≡СН)-, -С(С1-6алкил)(ОН)-, -СН(бутил)-, -СН(бутил)(ОН)-, -СН(пропил)-, -СН(СН3)-, -CHF-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -Р(O)(СН3)-, -Р(O)(С6Н5)-, -СН(С3-6циклоалкил)-, -С(С3-6циклоалкил)2-, -С(ОН)(С1-6алкил)-, -СН(СООН)-, -CH(CONRb)-, -Si(C1-6алкил)2- или -CH(CD2OH)-, -CH(C(O)OEt)-, -CH(CH2F)-, -СН(CH2OH)-, -CH(CH2CN)-, -СН(СООН)-, -СН(CONH-циклопропил)-, -Si(i-пропил)2-, -СН(CH2CH3)-, -CH(Ph)-, -СН(CD3)-, -СН(пиридил)-, -СН(пиридил)(ОН)-, -СН(2-пиридил)-, -СН(2-пиридил)(ОН)-, или -CH(CD2OH)-, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями Rj; или 1-3 Rh; или 1-3 Re; или 1-3 R10; или 1-3 заместителями Rg. Все другие переменные R1-R5 и Y1-Y3 являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I) или любых подродовых формулах формулы (I) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0098] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) L представляет собой -CH2-, -CD2-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -СН(ОСН3)-, -С(СН3)2-, -СН(циклопропил)-, -С(циклопропил)2-, -СН(циклобутил)-, -СН(циклопентил)-, -СН(циклогексил)-, -СН(-СН=CH2)-, -СН(-С≡СН)-, -С(С1-6алкил)(ОН)-, -СН(бутил)-, -СН(бутил)(ОН)-, -СН(пропил)-, -СН(СН3)-, -CHF-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -Р(O)(СН3)-, -Р(O)(С6Н5)-, -СН(С3-6циклоалкил)-, -С(С3-6циклоалкил)2-, -С(ОН)(С1-6алкил)-, -СН(СООН)-, -CH(CONRb)-, -Si(С1-6алкил)2- или -CH(CD2OH)-, -CH(C(O)OEt)-, -CH(CH2F)-, -CH(СН2ОН)-, -CH(CH2CN)-, -СН(СООН)-, -СН(CONH-циклопропил)-, -Si(изопропил)2-, -CH(СН2СН3)-, -CH(Ph)-, -СН(CD3)-, -СН(пиридил)-, -СН(пиридил)(ОН)-, -СН(2-пиридил)-, -СН(2-пиридил)(ОН)-, или -CH(CD2OH)-, каждый из которых необязательно замещена 1-3 заместителями Rj; или 1-3 Rh; или 1-3 Re; или 1-3 R10; или 1-3 заместителями Rg. Все другие переменные R1-R5 и Y1-Y3 являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I) или любых подродовых формулах формулы (I) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0099] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) L представляет собой -СН2-, -CD2-, -С(O)-, -С(СН3)2-, -СН(циклопропил)-, -SO2-, -СН(СН2СН3)-, -CH(Ph)-, -СН(CD3)-, -СН(пиридил)-, -СН(пиридил)(ОН)-, -СН(2-пиридил)-, -СН(2-пиридил)(ОН)-, или -CH(CD2OH)-, каждый из которых необязательно замещена 1-3 заместителями Rj; или 1-3 Rh; или 1-3 Re; или 1-3 R10; или 1-3 заместителями Rg Согласно предпочтительным вариантам реализации L представляет собой СН2, -СН(СН3)-, -CH(СН2СН3)- или -CH(Ph)-. Все другие переменные R1-R5 и Y1-Y3 являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I) или любых подродовых формулах формулы (I) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0100] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I), субродовым формулам и любым вариантам реализации, описанным в настоящем документе, L представляет собой -C(R6R7)-. В некоторых случаях R6 представляет собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 независимо выбранными группами Rp. Согласно предпочтительным вариантам реализации L представляет собой -C(R6)(R7)-, где R6 представляет собой Н или D и R7 представляет собой Н, D, С1-4алкил, дейтерированный С1-4алкил, арил или гетероарил, где алкил, арил или гетероарил необязательно замещен (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. Согласно другим предпочтительным вариантам реализации L представляет собой -CH2-, -CD2-, -CH(R7)- или -CD(R7)-, где R7 определен в настоящем документе. Все другие переменные R1-R5 и Y1-Y3 являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I) или любых подродовых формулах формулы (I) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0101] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) или любым подродовым формулам формулы (I) (например, формулам (II), (III), (IV) или (V)) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе, атомы водорода в L необязательно заменены на 1-12, или 1-8, или 1-6, или 1-3 или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12 атомов дейтерия с по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% включением дейтерия для каждого дейтерия. Согласно некоторым вариантам реализации каждый атом водорода в G необязательно заменен на атом дейтерия с по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% включением дейтерия для каждого дейтерия.
[0102] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R5 представляет собой необязательно замещенный 5-членный гетероарил, содержащий от 2 до 4 гетероатомов в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S. В некоторых случаях R5 необязательно замещен 1-2 группами R11, независимо выбранными из D, галогена, C1-6алкила, С1-4галогеналкила, ОН, NH2, С1-4галогеналкокси, CN или Rp, где водород необязательно заменен на 1-6 атомов дейтерия. В некоторых случаях R11 представляет собой D, галоген, С1-6алкил, С1-4галогеналкил, C1-4галогеналкокси или CN, где водород необязательно заменен на 1-6 атомов дейтерия. В некоторых случаях R11 представляет собой C1-6алкил или дейтерированный C1-6алкил. В некоторых случаях R5 необязательно замещен 1-2 заместителями R12, независимо выбранными из D, галогена, СН3, CD3, -CF3, -CHF2, CH2F, CH2Cl или CN. Согласно предпочтительным вариантам реализации R5 представляет собой 5-членный гетероарил, замещенный 1-2 группами метила или CD3. Согласно другим предпочтительным вариантам реализации R5 представляет собой 5-членный гетероарил, замещенный двумя группами метила или CD3. Все другие переменные R1-R4, Y1-Y3 и L являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I) или любых подродовых формулах формулы (I) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0103] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I), R5 представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из: каждый из которых необязательно замещен, например, 1-2 R11; или 1-2 группами R12, где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле.
Согласно некоторым вариантам реализации R5 представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из: каждый из которых необязательно замещен, например, 1-2 R11; или 1-2 группами R12, где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле. Согласно некоторым вариантам реализации R5 представляет собой необязательно замещенный 4-изоксазолил, 2-изоксазолил или 3-изоксазолил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 C1-6алкилами. В некоторых случаях R5 выбран из: или каждый из которых необязательно замещен 1-2 R11; или 1-2 группами R12, где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле. Согласно некоторым вариантам реализации R5 выбран из: где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле. Согласно некоторым вариантам реализации R5 выбран из: каждый из которых необязательно замещен 1-2 независимо выбранными R11; или 1-2 независимо выбранными группами R12; или 1-2 заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила; или 1-2 заместителями, независимо выбранными из D, СН3 или CD3; или 2 заместителями, независимо выбранными из СН3 или CD3, где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле. Согласно некоторым вариантам реализации R5 выбран из: каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила; или 1-2 заместителями, независимо выбранными из D, СН3 или CD3; или 2 заместителями, независимо выбранными из СН3 или CD3, где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле. Согласно одному из вариантов реализации R5 представляет собой 4-изоксазолил, необязательно замещенный 1-2 R11; или 1-2 группами R12. В одном случае R5 представляет собой 4-изоксазолил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из D, СН3 или CD3. В другом случае R5 представляет собой 4-изоксазолил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из D, СН3 или CD3. В другом случае R5 представляет собой 4-изоксазолил, замещенный 2 заместителями, независимо выбранными из СН3 или CD3. В другом случае R5 представляет собой 3,5-диметил-4-изоксазолил. Согласно одному из вариантов реализации R5 представляет собой 1Н-1,2,3-триазол-4-ил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из СН3 или CD3. Согласно другому варианту реализации R5 представляет собой 1Н-1,2,3-триазол-4-ил, замещенный 2 заместителями, независимо выбранными из СН3 или CD3. Согласно другому варианту реализации R5 представляет собой 3,5-диметил-1,2,3-триазол-4-ил. Согласно некоторым вариантам реализации R5 представляет собой 1Н-пиразол-5-ил или 1H-пиразол-4-ил, каждый из которых замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из СН3 или CD3. Согласно другим вариантам реализации R5 представляет собой 1Н-пиразол-5-ил или 1H-пиразол-4-ил, каждый из которых замещен 2 заместителями, независимо выбранными из СН3 или CD3. Согласно одному из вариантов реализации R5 представляет собой 2,4-диметилпиразол-3-ил. Все другие переменные R1-R4, Y1-Y3 и L являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I) или любых подродовых формулах формулы (I) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0104] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R5 представляет собой необязательно замещенный 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота в качестве членов кольца. Согласно некоторым вариантам реализации R5 необязательно замещен 1-3 R11; или 1-3 группами R12. Согласно некоторым вариантам реализации R5 необязательно замещен 1-2 R11; или 1-2 группами R12. Все другие переменные R1-R4, Y1-Y3 и L являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I) или любых подродовых формулах формулы (I) или в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0105] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I), R5 представляет собой необязательно замещенный 6-членный гетероарил, выбранный из 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-пиримидинила, 4-пиримидинила, 5-пиримидинила, 2-пиразинила, 2-пиридазинила или 3-пиридазинила, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R11; или 1-2 группами R12. Согласно некоторым вариантам реализации R5 представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил или 5-пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R11; или 1-2 группами R12. Все другие переменные R1-R4, Y1-Y3 и L являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I) или любых подродовых формулах формулы (I) или в любых вариантах реализации соединений формулы (1), описанных в настоящем документе.
[0106] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I), R5 представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам реализации R5 представляет собой 1Н-пиридин-2-он-5-ил, 1Н-пиридин-2-он-4-ил или 1Н-пиридин-2-он-6-ил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 R11; или 1-2 группами R12. В некоторых случаях R5 представляет собой 1Н-пиридин-2-он-5-ил, 1Н-пиридин-2-он-4-ил или 1Н-пиридин-2-он-6-ил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 С1-4алкилами. В некоторых случаях R5 представляет собой 1Н-пиридин-2-он-5-ил, 1Н-пиридин-2-он-4-ил или 1Н-пиридин-2-он-6-ил, каждый из которых замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из метила, CD3, этила или изопропила. В некоторых случаях R5 представляет собой 1Н-пиридин-2-он-5-ил, 1Н-пиридин-2-он-4-ил или 1Н-пиридин-2-он-6-ил, каждый из которых замещен 2 заместителями, независимо выбранными из CD3 или СН3. В некоторых случаях R5 представляет собой 1,3-диметил-пиридин-2-он-5-ил, 1,3-диметил-пиридин-2-он-4-ил или 1,3-диметил-пиридин-2-он-6-ил.
[0107] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо выбран из C1-6алкила, дейтерированного C1-6алкила, С1-6алкокси, С2-6алкенил-Х1-, С2-6алкинил-Х1-, -Х1-арила, арил-С1-4алкил-Х1-, гетероарил-Х1-, гетероарил-С1-4 алкил-Х1-, С3-8циклоалкил-Х1-, С3-6циклоалкил-Х1-, С3-6циклоалкенил-Х1-, С3-6циклоалкил-C1-4алкил-Х1-, гетероциклил-Х1-, гетероциклил-С1-4алкил-Х1-, CH2=СН-Х1, С3-6циклоалкил-С2-4алкенил-Х1, С3-6циклоалкил-С2-4алкинил-Х1, галогена, -CN, -ОН, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -СН=С(Rg)(Rg), -ORg, -SRg, -OC(O)Rg, -OC(S)Rg, -P(=O)HRg, -Р(=O)RgRg, -PH(=O)ORg, -P(=O)(ORg)2, -OP(=O)(ORg)2, -C(O)H, -O(CO)ORg, -C(O)Rg, -C(S)Rg, -C(O)ORg, -C(S)ORg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -C(O)NHRg, -C(S)NHRg, -C(O)NRgRg, -C(S)NRgRg, -S(O)2NHRg, -S(O)2NRgRg, -C(NH)NHRg, -C(NH)NRgRg, -NHC(O)Rg, -NHC(S)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(S)Rg, -NHS(O)2Rg, -NRgS(O)2Rg, -NHC(O)NHRg, -NHC(S)NHRg, -NRgC(O)NH2, -NRgC(S)NH2, -NRgC(O)NHRg, -NRgC(S)NHRg, -NHC(O)NRgRg, -NHC(S)NRgRg, -NRgC(O)NRgRg, -NRgC(S)NRgRg, -NHS(O)2NHRg, -NRgS(O)2NH2, -NRgS(O)2NHRg, -NHS(O)2NRgRg, -NRgS(O)2NRgRg, -NHRg или -NRgRg, где каждый Rg независимо представляет собой Н, C1-6алкил, C1-6 алкенил, C1-6 алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарилалкил или гетероциклоалкилалкил; или две группы Rg, когда присоединены к одному и тому же атому углерода или азота, совместно образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо или 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы необязательно окислены; где каждый Rg дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями Rr, независимо выбранными из C1-6алкил, -ОСН3, -OCH2CH3, -O-СН(СН3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2 или -OCH2F; где X1 представляет собой связь или -С(O)- и где алифатическая или ароматическая часть R1, R6, R7, R2 или R3 необязательно замещена 1-5 заместителями Rh, независимо выбранными из галогена, -CN, -ОН, -NH2, -NO2, -CH=C(Ri)(Ri), -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORi, -SRi, -OC(O)Ri, -OC(S)Ri, -P(=O)HRi, -P(=O)RiRi, -PH(=O)ORi, -P(=O)(ORi)2, -OP(=O)(ORi)2, -C(O)H, -O(CO)ORi, -C(O)Ri, -C(S)Ri, -C(O)ORi, -C(S)ORi, -S(O)Ri, -S(O)2Ri, -C(O)NHRi, -C(S)NHRi, -C(O)NRiRi, -C(S)NRiRi, -S(O)2NHRi, -S(O)2NRiRi, -C(NH)NHRi, -C(NH)NRiRi, -NHC(O)Ri, -NHC(S)Ri, -NRiC(O)Ri, -NRiC(S)Ri, -NHS(O)2Ri, -NRiS(O)2Ri, -NHC(O)NHRi, -NHC(S)NHRi, -NRiC(O)NH2, -NRiC(S)NH2, -NRiC(O)NHRi, -NRiC(S)NHRi, -NHC(O)NRiRi, -NHC(S)NRiRi, -NRiC(O)NRiRi, -NRiC(S)NRiRi, -NHS(O)2NHRi, -NRiS(O)2NH2, -NRiS(O)2NHRi, -NHS(O)2NRiRi, -NRiS(O)2NRiRi, Ri, -NHRi или NRiRi, где каждый Ri независимо представляет собой С1-6алкил, арил, арил-С1-2алкил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил-С1-4алкил, гетероарил, гетероарил-С1-4алкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкил-С1-4алкил, где каждый Ri дополнительно необязательно замещен 1-3 группами Rp, независимо выбранными из галогена, CN, -ОН, -NH2, -N(Rq)(Rq), -NO2, -С(O)ОН, - C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -C(NH)NH2, -P(=O)HRq, -Р(=O)RqRq, -РН(=O)ORq, -Р(=O)(ORq)2, -OP(=O)(ORq)2, -ОС(O)Rq, -OC(S)Rq, -C(O)Rq, -C(S)Rq, -C(O)ORq, -S(O)2Rq, -C(O)NHRq, C1-6алкила, С1-6алкокси, галогена, C1-6 галогеналкила или C1-6 галогеналкокси, где Rq представляет собой C1-6алкил; В некоторых случаях X1 представляет собой связь. В других случаях X1 представляет собой -С(O)-. В некоторых случаях Rh представляет собой CN, -СН3, -ОСН3, -ОСН2СН3, -O-СН(СН3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2 или -OCH2F, -Р(=O)СН3, -Р(=O)(СН3)2, -РН(=O)O(С1-4алкил), -Р(=O)(ОС1-4алкил)2, -ОР(=O)(ОС1-4алкил)2, C1-6алкил, фенил, пердейтерированный фенил, бензил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутил метил, циклопентилметил, циклогексилметил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-оксазолил, 5-оксазолил, 4-оксазолил, 2-тиофенил, 3-тиофенил, 1-пиперидинил, 4-пиперидинил или 4-морфолинил, 4-морфолинилкарбонил, циклопропилкарбонил, 1-пиперазинил, 4-метил-1-пиперазинил, 1-пирролидинил, 1-пиперазинилкарбонил, 1-пиперидинилкарбонил, 1-пирролидинилкарбонил, диметиламино, 2-(4-морфолинил)этокси, 3-метоксипропокси, диметилкарбамоил, ацетамидо, пропаноил, тиоморфолино, 1, пирролидинил, метилсофониламино, метилсульфонил, пропаноиламино, 1-циклопентенил, 1-циклогексенил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил, 2,5-дигидропиррол-1-ил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами Rs, независимо выбранными из ОН, NH2, CN, -СН3, -ОСН3, -OCH2CH3, -O-СН(СН3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, С1-6алкила, 4-морфолинила, 4-морфолинилкарбонила, циклопропила, циклопропилметила, циклопропилкарбонила, 1-пиперазинила, 4-метил-1-пиперазинила, 1-пирролидинила, 1-пиперазинилкарбонила, 1-пиперидинилкарбонила, 1-пирролидинилкарбонила, диметиламино, 2-(4-морфолинил)этокси, 3-метоксипропокси, ацетамидо, пропаноила, метилсофониламино, метилсульфонила, пропаноиламино, диметилкарбамоил или этоксикарбониламино. В других случаях Rg представляет собой галоген, C1-6алкил, фенил, пердейтерированный фенил, бензил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-оксазолил, 5-оксазолил, 4-оксазолил, 2-тиофенил, 3-тиофенил, 1-пиперидинил, 4-пиперидинил или 4-морфолинил, 4-морфолинилкарбонил, циклопропилкарбонил, 1-пиперазинил, 4-метил-1-пиперазинил, 1-пирролидинил, 1-пиперазинилкарбонил, 1-пиперидинилкарбонил, 1-пирролидинилкарбонил, диметиламино, 2-(4-морфолинил)этокси, 3-метоксипропокси, диметилкарбамоил, ацетамидо, пропаноил, 4-тиоморфолино, 4-тиоморфолино-S,S-оксид, 1-пирролидинил, метилсульфониламино, метилсульфонил, пропаноиламино, 1-циклопентенил, 1-циклогексенил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ил, 2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил, 2,5-дигидропиррол-1-ил, 2-норборнил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами Rs; или две соседних группы Rh на ароматическом кольце, взятые вместе, образуют 5-или 6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где указанное 5- или 6-членное кольцо необязательно замещено 1-2 группами Rs. В других случаях каждый Rg, Ri или Rh независимо представляет собой С1-6алкил или С1-4алкокси, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из С1-6алкила, метокси, фенила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-тиазолила, 4-тиазолила, 5-тиазолила, 3-пиразолила, 4-пиразолила, 2-пиримидинила, 4-пиримидинила, 5-пиримидинила, 2-оксазолила, 5-оксазолила, 4-оксазолила, 2-тиофенила, 3-тиофенила, 1-пиперидинила, 4-пиперидинила или 4-морфолинила. В других случаях Rp выбран из C1-6алкила, -CN, -ОСН3, -OCH2CH3, -O-СН(СН3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -NH-С1-6алкила, -N(С1-6алкил)(С1-6алкил). Согласно предпочтительным вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, C1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, C1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I), описанной в настоящем документе.
[0108] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо выбран из галогена, -CN, винил-Х1, С1-6алкил-Х1, С1-6алкокси-Х1, С2-6 алкинил-Х1, С3-6 циклоалкил-Х1, С3-6циклоалкенил-Х1-, С3-6 циклоалкил-С1-4алкил-Х1, С3-6 циклоалкил-С2-4алкинил-Х1, арил-Х1, арил-С1-4алкил-Х1, гетероарил-Х1, гетероарил-С1-4 алкил-Х1, гетероциклил-X1, гетероциклил-С1-4алкила, -C(O)-Rg, -C(O)NHRg, -C(O)NRgRg, -NHC(O)Rg, -NHC(O)ORg, -NHC(O)NHRg, -NHC(O)NRgRg, -NRgRg, -NHRg, -C(O)ORg, -ОС(O)Rg, -SO2Rg, -NHSO2Rg, -NHSO2NHRg, -NHSO2NRgRg, -SO2NHRg или -SO2NRgRg, где в каждом случае R1, R6, R7, R2 или R3 необязательно замещен 1-4 заместителями Rh. В некоторых случаях каждый Rh независимо выбран из галогена, -CN, С1-6алкила, С1-6алкокси, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, С3-6циклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-4алкила, арила, арил-С1-4алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, гетероциклила или гетероциклил-С1-4алкила или R13. В одном случае R1, R6, R7, R2 или R3 представляет собой Н. В других случаях два соседних заместителя Rh на ароматическом кольце, взятые вместе, образуют 5 или 6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из О, N или S. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, С1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Rj; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I), описанной в настоящем документе.
[0109] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо выбран из галогена, CN, винила, C1-6алкила, C1-6алкокси, С2-6 алкинила, С3-8 циклоалкила, С3-6 циклоалкила, С3-6циклоалкенила, С3-6 циклоалкил-С1-4алкила, С3-6 циклоалкил-С2-4алкинила, арила, арил-С1-4алкила, гетероарила, гетероарил-С1-4 алкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-С1-4алкила, -C(O)-Rg, -С(O)NHRg, -C(O)NRgRg, -NHC(O)Rg, -NHC(O)ORg, -NHC(O)NHRg, -NHC(O)NRgRg, -NRgRg, -NHRg, -С(O)ORg, -ОС(O)Rg, -SO2Rg, -NHSO2Rg, -NHSO2NHRg, -NHSO2NRgRg, -SO2NHRg или -SO2NRgRg, каждый из которых необязательно независимо замещен 1-4 заместителями Rh; или необязательно независимо замещен 1-4 заместителями Ri; или необязательно независимо замещен 1-4 заместителями Rp; или необязательно замещен 1-4 заместителями R14, выбранными из галогена, -CN, С1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкил-С1-4алкила, гетероциклоалкил-С1-4алкила, -C(O)-Rc, -C(O)NHRc, -C(O)NRiRi, -NHC(O)Ri, -P(=O)HRi, -P(=O)RiRi, -PH(=O)ORi, -P(=O)(ORi)2, -OP(=O)(ORi)2, -NHC(O)ORi, -NHC(O)NHRi, -NRiRi, -NHRi, -C(O)ORi, -OC(O)Ri, -OC(O)NHRi, -SO2Ri, -NHSO2Ri, -SO2NHRi или -SO2NRiRi; или необязательно независимо замещен 1-4 заместителями R15, выбранными из C1-6алкила, -ОН, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -ОСН3, -ОСН2СН3, -O-СН(СН3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 4-морфолинила, циклопропила, циклопропокси, циклопропилметила, 1-пирролидинила, 1-пирролидинилкарбонила, 1-пиперидинилкарбонила, ацетила, метоксикарбонила, ацетамидо, диметилкарбамоила, метилкарбамоила, метилсульфонила или метилсульфониламино. В некоторых случаях Ri представляет собой С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил-С1-4алкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкил-С1-4алкил. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, C1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I), описанной в настоящем документе.
[0110] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо выбран из арила, гетероарила, С2-6 алкинила, С3-6циклоалкенила, гетероциклоалкила, -C(O)-Rg, -C(O)NHRg, -C(O)NRgRg, -C(O)ORg, -SO2NHRg или -SO2NRgRg, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-4 заместителями Rh; или (ii) 1-4 заместителями Ri; или (iii) 1-4 заместителями Rp; или (iv) 1-4 R14 заместителями, выбранными из галогена, -CN, C1-6алкила, С1-6алкокси, C1-6 галогеналкила, C1-6 галогеналкокси, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкил-C1-4алкила, гетероциклоалкил-С1-4алкила, -C(O)-Ri, -C(O)NHRi, -C(O)NRcRi, -NHC(O)Ri, -NHC(O)ORi, -NHC(O)NHRi, -NRiRi, -NHRi, -C(O)ORi, -P(=O)HRi, -P(=O)RiRi, -PH(=O)ORi, -P(=O)(ORi)2, -OP(=O)(ORi)2, -OC(O)Ri, -OC(O)NHRi, -SO2Ri, -NHSO2Ri, -SO2NHRi или -SO2NRiRi; или (v) 1-4 группами R15; или (vi) 1-4 заместителями R16, независимо выбранными из C1-6алкила, -ОН, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(СН3)2, -ОСН3, -OCH2CH3, -O-СН(СН3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 4-морфолинила, тиоморфолино, 1-пиперидинила, циклопропила, 1-цианоциклопропила, циклопропокси, циклопропилметила, 1-пирролидинила, 1-пиперазинила, 1-пиперазинилкарбонила, 1-пирролидинилкарбонила, 1-пиперидинилкарбонила, ацетила, метоксикарбонила, ацетамидо, диметилкарбамоила, метилкарбамоила, метилсульфонила, метилсульфониламино, -С1-2алкил-Rt, -С(O)-Rt, -C(O)NHRt, -С(O)NRtRt, -NHC(O)Rt, -P(=O)HRt, -Р(=O)RtRt, -PH(=O)ORt, -P(=O)(ORt)2, -OP(=O)(ORt)2, -С(O)ORt, -OC(O)Rt, -SO2Rt, -NHSO2Rt, -SO2NHRt, -SO2NRtRt, где каждый Rt независимо представляет собой C1-6алкил, С3-6циклоалкил, фенил или гетероциклоалкил, где Rt дополнительно необязательно замещена 1-3 Rp, группой Rq или Rs; или (vii) 1-4 заместителями R17, выбранными из F, Cl, I, -СН3, -ОСН3, ОСН2СН3, -O-СН(СН3)2, -ОН, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(СН3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, циклопропила, циклопропилметила, 1-цианоциклопропила, 1-карбоксициклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -Р(O)(ОН)2, -РН(=O)-С1-6алкила, -Р(=O)(С1-6алкил)2, -РН(=O)O(С1-6алкил), -Р(=O)(ОС1-6алкил)2, -ОР(=O)(ОС1-6алкил)2, -NHSO2-С1-6алкил, -SO2NH-C1-6алкил, -NHC(O)-С1-6алкил, -C(O)NH-C1-6алкил, -NH-C(O)-NH2, -NHC(O)NH-C1-6алкил, NHC(O)O-С1-6алкил, -С(O)-С1-6алкил, -С(O)O-С1-6алкил, -СООН, -CH2COOH, -CF2COOH, -ОС(O)-С1-6алкил, -NHSO2CH3, NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, NH2SO2-, CH3SO2-, (CH3)2NC(O)-, СН3С(O)NH-, CH3SO2NH-, бензила, бензил-С(О), (С1-4алкил)ОС(O)-, циклопропил-С(О)-, циклопропилэтил-С(О)-, циклобутил-С(О)-, циклобутилметил-С(О)-, Ph-NH-C(O)-, 4-морфолинила, 4-морфолинилметила, 4-морфолинилэтила, тиоморфолино, 4-тиоморфолинил-С(O)-, 4-морфолинил-С(O)-, 1-пиперидинила, 1-пиперидинил-С(O)-, p-CH3-Ph-SO2NH-, Ph-SO2NH-, пропил-SO2NH-, циклопроптл-SO2NH-, циклобутил-SO2NH-, бутил-SO2NH-, этоксикарбонил-NH-, метоксикарбонил-NH-, циклопропокси, циклопропилметила, 1-пирролидинила, 1-пиперазинила, 1-пиперазинилкарбонила, 4-метил-1-пиперазинилкарбонила, 1-пирролидинилкарбонила, 1-пиперидинилкарбонила, ацетила, метоксикарбонила, ацетамидо, диметилкарбамоила, метилкарбамоила, этоксикарбониламино, 4-пиразолила, 1,2,3,4-тетразол-5-ила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, 1-морфолинилэтила, 3-метоксипропокси, 2-(4-морфолинил)этокси, 4-морфолинилметилкарбонила или 4-морфолинилэтилкарбонила, где в каждом случае R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН3, C1-6алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH2, -NHCH3, -N(СН3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, СН3С(О)-, -СООН, СН3С(O)O-, СН3ОС(О)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (СН3)2NC(O)-, (СН3)2NS(O)2-, (СН3)2S(O)2NH- или CH3SO2. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, C1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0111] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо выбран из арила, гетероарила, C2-6 алкинила, С3-6циклоалкенила или гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-4 заместителями Rh; или (ii) 1-4 заместителями Ri; или (iii) 1-4 заместителями Rp; или (iv) 1-4 заместителями R14; или (v) 1-4 группами R15; или (vi) 1-4 заместителями R16; или (vii) заместителями R17. Согласно предпочтительным вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, C1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (1), описанных в настоящем документе.
[0112] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо выбран из галогена, -CN, C1-6алкила, C1-6алкокси, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, пердейтерированного пиридила, фенила, пердейтерированного фенила, 1-пиразолила, 3-1H-пиразолила, 4-1Н-пиразолила, винила, этинила, пропинила, 3-фторпропинила, циклопропил-этинила, циклобутил-этинила, циклопентил-этинила, циклогексил-этинила, 1-циклопентенил-этинила, 2-тиазолила, 4-тиазолила, 5-тиазолила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклобутилметила, циклопентилметила, циклогексилметила, 1-пиперазинила, 1-пиперидинила, морфолинила, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ила, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ила, 1,3-бензодиоксол-4-ила, 1,3-бензодиоксол-5-ила, инданила, 1,2-бензоксазолила, 1,3-бензоксазолила, 1-циклогексенила, 1-циклопентенила, 1-циклооктенила, 2-пиримидинила, 4-пиримидинила, 5-пиримидинила, 2-пиразинила, 3-пиридазинила, 4-пиридазинила, 5,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, 5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ила, 1-пирролила, 2-пирролила, 3-пирролила, 2-имидазолила, 4-имидазолила, 1-пиразолила, 2-пиразолила, 3-пиразолила, 2-оксазолила, 4-оксазолила, 5-оксазолила, 3-изоксазолила, 4-изоксазолила, 5-изоксазолила, 3-изотиазолила, 4-изотиазолила, 5-изотиазолила, 1,2,3-триазол-1-ила, 1,2,3-триазол-2-ила, 1,2,3-триазол-3-ила, 1,2,3-триазол-4-ила, 1,2,3-триазол-5-ила, 1,2,4-триазол-1-ила, 1,2,4-триазол-2-ила, 1,2,4-триазол-3-ила, 1,2,4-триазол-4-ила, 1,2,4-триазол-5-ила, 1-окса-2,3-диазол-4-ила, 1-окса-2,3-диазол-5-ила, 1-окса-2,4-диазол-3-ила, 1-окса-2,4-диазол-5-ила, 1-окса-2,5-диазол-3-ила, 1-окса-2,5-диазол-4-ила, 1-тиа-2,3-диазол-4-ила, 1-тиа-2,3-диазол-5-ила, 1-тиа-2,4-диазол-3-ила, 1-тиа-2,4-диазол-5-ила, 1-тиа-2,5-диазол-3-ила, 1-тиа-2,5-диазол-4-ила, 1-тетразолила, 3-тетразолила, 1H-5-тетразолила, 3Н-5-тетразолила, 2-фуранила, 3-фуранила, 2-тиофенил или 3-тиофенила, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-4 заместителями Rh; или (ii) 1-4 заместителями Ri; или (iii) 1-4 заместителями Rp; или (iv) 1-4 заместителями R14; или (v) 1-4 группами R15; или (vi) 1-4 заместителями R16; или (vii) заместителями R17. Согласно некоторым вариантам реализации атомы водорода в R1, R6, R7, R2 или R3 необязательно заменены на 1-12, или 1-8, или 1-6, или 1-3 или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12 атомов дейтерия с по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% включением дейтерия для каждого дейтерия. Согласно некоторым вариантам реализации каждый атом водорода в R1, R6, R7, R2 или R3 необязательно заменен на атом дейтерия с по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% включением дейтерия для каждого дейтерия. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, C1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0113] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо выбран из галогена, -CN, C1-6алкила, C1-6алкокси, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-метокси-4-пиридила, фенила, 1-пиразолила, 3-1Н-пиразолила, 4-1Н-пиразолила, 1-метил-4-пиразолила, 1,3-диметил-5-пиразолила, винила, этинила, пропинила, 3-фторпропинила, циклопропил-этинила, циклобутил-этинила, циклопентил-этинила, циклогексил-этинила, 1-циклопентенил-этинила, 2-тиазолила, 4-тиазолила, 5-тиазолила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклобутилметила, циклопентилметила, циклогексилметила, 2-циклопропилэтила, 2-циклобутилэтила, 1-метил-1-циклопропила, 1-циклопропилэтила, 1-метил-1-циклобутила, 1-циклобутилэтила, метоксиметокси, 4-морфолинилметокси, 1-пиперидинилметокси, 4,4-дифторпиперидинила, 4-этоксикарбонил-1-пиперазинила, 1-пиперазинила, 1-пиперидинила, 4-морфолинила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ила, 1-циклопропилкарбонил-2,3,6-тригидропиридин-4-ила, 2,2,6,6-тетраметил-1,5-дигидропиридин-4-ила, 2,2,6,6-тетраметил-1,5-дигидропиридин-3-ила, 1-циклопропилкарбонил-2,3,6-тригидропиридин-5-ила, 1-метилсульфонил-2,3,6-тригидропиридин-4-ила, 1-метилсульфонил-2,3,6-тригидропиридин-5-ила, 1-(4-морфолинилкарбонил)-2,3,6-тригидропиридин-4-ила, 1-(4-морфолинилкарбонил)-2,3,6-тригидропиридин-5-ила, 1-трет-бутоксикарбонил-2,3,6-тригидропиридин-4-ила, 1-трет-бутоксикарбонил-2,3,6-тригидропиридин-5-ила, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ила, 1,3-бензодиоксол-4-ила, 1,3-бензодиоксол-5-ила, инданила, 1,2-бензоксазолила, 1,3-бензоксазолила, 1-циклогексенила, 1-циклопентенила, 1-циклооктенила, 2-пиримидинила, 4-пиримидинила, 5-пиримидинила, 2-циклопропил-5-пиримидинила, 2-циклопропил-пиримидин-5-ила, 2-пиразинила, 3-лиридазинила, 4-пиридазинила, 5,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, 5,б-дигидро-2Н-пиран-3-ила, 1-пирролила, 2-пирролила, 3-пирролила, 2-имидазолила, 4-имидазолила, 1-пиразолила, 2-пиразолила, 3-пиразолила, 2-оксазолила, 4-оксазолила, 5-оксазолила, 3-изоксазолила, 4-изоксазолила, 5-изоксазолила, 3-изотиазолила, 4-изотиазолила, 5-изотиазолила, 1,2,3-триазол-1-ила, 1,2,3-триазол-2-ила, 1,2,3-триазол-3-ила, 1,2,3-триазол-4-ила, 1,2,3-триазол-5-ила, 1,2,4-триазол-1-ила, 1,2,4-триазол-2-ила, 1,2,4-триазол-3-ила, 1,2,4-триазол-4-ила, 1,2,4-триазол-5-ила, 1-окса-2,3-диазол-4-ила, 1-окса-2,3-диазол-5-ила, 1-окса-2,4-диазол-3-ила, 1-окса-2,4-диазол-5-ила, 1-окса-2,5-диазол-3-ила, 1-окса-2,5-диазол-4-ила, 1-тиа-2,3-диазол-4-ила, 1-тиа-2,3-диазол-5-ила, 1-тиа-2,4-диазол-3-ила, 1-тиа-2,4-диазол-5-ила, 1-тиа-2,5-диазол-3-ила, 1-тиа-2,5-диазол-4-ила, 1-тетразолила, 3-тетразолила, 1Н-5-тетразолила, 3Н-5-тетразолила, 2-фуранила, 3-фуранила, 2-тиофенила, 3-тиофенила, 3-хлор-5-тиофенила или 1-циклопропилкарбонил-пиперидин-4-ила, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями R15 или R16; или 1-4 заместителями R17, где в каждом случае, R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18, выбранными из CN, F, Cl, I, -ОСН3, С1-6алкила, циклопропила, -ОН, -NH2, -NHCH3-, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, СН3С(О)-, СН3С(O)O-, СН3ОС(О)-, CH3NHC(O)-, СН3С(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- или CH3SO2-. В некоторых случаях Rt представляет собой С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил-С1-2алкил, 4-морфолинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-азетидинил, 2-азетидинил, 3-азетидинил, 2-оксатанил, 3-оксатанил, 2-оксо-1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, пиперазинил, фенил или бензил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -СН3, -ОСН3, F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, -OCF3, -N(CH3)2, -NHCH3. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, С1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0114] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо выбран из 3-фторпропинила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-метокси-4-пиридила, фенила, 1-пиразолила, 3-1Н-пиразолила, 4-1Н-пиразолила, 1-метил-4-пиразолила, 1,3-диметил-5-пиразолила, 4-морфолинила, 3-изоксазолила, 4-изоксазолила, 5-изоксазолила, 2,5-диметил-4-изоксазолила, 2-тиазолила, 4-тиазолила, 5-тиазолила, 2-метил-5-тиазолила, 1-изопропил-пиразол-4-ила, 1-циклогексенила, 1-циклопентенила, 1-циклооктенила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ила, циклопропила, 2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ила, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-ил или 2,5-дигидропиррол-1-ила, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями R15 или R16; или 1-4 заместителями R17, где в каждом случае R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18, выбранными из CN, F, Cl, I, -ОСН3, С1-6алкила, циклопропила, -ОН, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, СН3С(О)-, СН3С(O)O-, СН3ОС(О)-, CH3NHC(O)-, СН3С(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- или CH3SO2-. В некоторых случаях Rt представляет собой C1-6алкил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил-С1-2алкил, 4-морфолинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-азетидинил, 2-азетидинил, 3-азетидинил, 2-оксатанил, 3-оксатанил, 2-оксо-1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, пиперазинил, фенил или бензил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -СН3, -ОСН3, F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, -OCF3, -Н(СН3)2, -NHCH3. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, C1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0115] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо представляет собой Н, CN, винил, C1-6алкил, дейтерированный С1-6алкил, пердейтерированный C1-6алкил, галоген, C1-6алкокси, 2-циклопропилэтинил, пиридил, фенил, бензил, пиразолил, оксазолил, тиозолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, циклопропил, циклопропилметил, циклопропилкарбонил, циклобутил, циклобутилметил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогексилметил, бензоил, фенилкарбамоил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, циклопентенил, циклогексенил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил, 1,3-бензодиоксол-4-ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, инданил, 1,2-бензоксазолил, 1,3-бензоксазолил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, -СН3, CD3, -ОСН3, CN, CF3, CF3O-, -CF2H, CHF2O-, -N(СН3)2, -NHCH3, CH3CONH-, NH2C(O)-, CH3NHC(О)-, (СН3)2NC(O)-, циклопропила, 1-цианоциклопропила, CH3SO2NH-, циклопропил-SO2NH-, бутил-SO2NH-, р-CH3C6H4SO2NH-, NH2SO2-, CH3NHSO2-, (CH3)2NSO2-, 4-морфолинила, пиперидинила, 4-метил-1-пиперазинила, циклопропилкарбонила, циклобутилкарбонила, циклопентилкарбонила, циклогексилкарбонила, 4-морфолинилкарбонила, пиперидинилкарбонила, пиперазинилкарбонила, трет-бутоксикарбонила или 2-(4-морфолинил)-этила. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, C1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0116] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо выбран из Cl, Br, фенила, 4-фторфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 1-циклопропилкарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1-морфолинокарбонила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ила, 1,3-диметилпиразол-4-ила или 1-(4-пиперидинил)пиразол-4-ила, 3,4-диметил-1Н-пиразол-5-ила, 1-(циклопропилкарбонил)-2,5-дигидро-пиррол-3-ила, 3-фтор-пропинила, 3,5-диметилизоксазол-4-ила, 5-тиазолила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями R19, независимо выбранными из F, Cl, -СН3, -Et, пропила, изопропила, 2-метилпропила, CD3, -ОСН3, CN, CH2F, -CF2H, CF3, CF3O-, CHF2O-, CH2FO-, NH2, -N(СН3)2, -NHCH3, CH3CONH-, NH2C(О)-, CH3NHC(O)-, (СН3)2NC(O)-, -РН(=O)(С1-4алкил), -Р(=O)(С1-4алкил)2, -РН=O)СН3, -Р(=O)(СН3)2, циклопропила, 1-цианоциклопропила, 4-морфолинила, 4-морфолинилметила, 4-тиоморфолинила, 4-морфолинилкарбонила, 4-тиоморфолинилкарбонила, 4-морфолинилметилкарбонила, 4-тиоморфолинилметилкарбонила, циклопропилкарбонила, циклобутилкарбонила, циклопентилкарбонила, циклогексилкарбонила, 4-пиперидинила, 4-пиперидинилкарбонила, 1-пиперидинилкарбонила, 1-пиперазинилкарбонила, трет-бутоксикарбонила, 2-(4-морфолинил)-этила, 2-(4-морфолинил)-этокси, 1,2-дигидроксиэтилкарбонила, 3-метоксипропокси, 1-пирролидинила, PhSO2NH-, С1-4алкил-SO2NH-, циклопропил-SO2NH-, р-CH3C6H4SO2NH-, NH2SO2-, С1-4алкил-NHSO2-, (C1-4алкил)2NSO2-, C1-4алкил-NHC(O)-, С1-4алкил-С(О)-, С1-4алкил-SO2-, 4-морфолинил-С1-4алкокси или 1-пирролидинилкарбонила, каждый из которых необязательно замещен 1-2 С1-4алкильными группами. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, С1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0117] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо представляет собой арил необязательно замещенный: (i) 1-3 заместителями Rh; или два соседних заместителя Rh на арильном кольце, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома выбранных из О, N или S и необязательно замещенное 1-3 заместителями Rp; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R15; или (v) 1-3 заместителями R15 или R16; или (vi) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель R1, R6, R7, R2, R3, Rh, Ri, Rp, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН3, С1-6алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH2, -NHCH3, -N(СН3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, СН3С(О)-, СН3С(O)O-, СН3ОС(О)-, CH3NHC(O)-, СН3С(O)NH-, (СН3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- или CH3SO2. В некоторых случаях R1, R6, R7, R2 или R3 представляет собой фенил или пердейтерированный фенил (C6D5), каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями R15 или R16; или 1-3 заместителями R17, где каждый R15, R16 и R17 дополнительно необязательно замещены 1-3 группами R18. В других случаях R1, R6, R7, R2 или R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, СН3, -ОСН3, CF3, CF3O-, -CFH2, -CF2H, CHF2O-, CH2FO-, -NHCH3, -N(СН3)2, -CN, 4-морфолинила, 4-морфолинилметила, 1-пиперидинила, 4-метил-1-пиперазинила, 1-пирролидинила, 1-пирролидинилкарбонила, 4-морфолинилкарбонила, 1-пиперидинилкарбонила, 4-метил-1-пиперазинилкарбонила, 1-пирролидинилкарбонила, циклопропила, циклопропилкарбонила, 4-морфолинилэтила, CH3SO2, CH3SO2NH-, СН3С(О)-, 4-морфолинилметилкарбонила, 1,2-дигидроксипропаноила, (CH3)2NC(O)- или метоксикарбониламино, каждый из которых необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из C1-6алкила, С1-4алкокси, 4-морфолинила или 4-морфолинилметила. В других случаях R1, R6, R7, R2 или R3 представляет собой 1-нафтил или 2-нафтил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями R15 или R16; или 1-3 заместителями R17, где каждый R15, R16 и R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 группами R18. Согласно некоторым вариантам реализации атомы водорода в R1, R6, R7, R2 или R3 необязательно заменены на 1-12, или 1-8, или 1-6, или 1-3 или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12 атомов дейтерия с по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% включением дейтерия для каждого дейтерия. Согласно некоторым вариантам реализации каждый атом водорода в R1, R6, R7, R2 или R3 необязательно заменен на атом дейтерия с по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% включением дейтерия для каждого дейтерия. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, C1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0118] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо представляет собой 1Н-4-бензотриазолил, 1H-5-бензотриазолил, 1Н-4-бензимидазолил, 1H-5-бензимидазолил, 1H-4-индазолил, 1H-5-индазолил, 1H-6-индазолил, 1Н-7-индазолил, 1H-4-индолил, 1H-5-индолил, 1H-6-индолил, 1H-7-индолил, 2-оксо-6-индолинил, 2-оксо-4-индолинил, 2-оксо-5-индолинил, 2-оксо-7-индолинил, 1,2-бензоксазол-4-ил, 1,2-бензоксазол-5-ил, 1,2-бензоксазол-6-ил, 1,2-бензоксазол-7-ил, 1,3-бензоксазол-4-ил, 1,3-бензоксазол-5-ил, 1,3-бензоксазол-6-ил, 1,3-бензоксазол-7-ил, 1,2-бензотиазол-4-ил, 1,2-бензотиазол-5-ил, 1,2-бензотиазол-6-ил, 1,2-бензотиазол-7-ил, 5-хинолинил, 6-хинолинил, 7-хинолинил, 8-хинолинил, 5-изохинолинил, 6-изохинолинил, 7-изохинолинил, 8-изохинолинил, 5-циннолинил, 6-циннолинил, 7-циннолинил, 8-циннолинил, 5-хиназолинил, 6-хиназолинил, 7-хиназолинил, 8-хиназолинил, 5-хиноксалинил, 6-хиноксалинил, 7-хиноксалинил, 8-хиноксалинил, 4-инданил, 5-инданил, 5-тетралинил, 6-тетралинил, 1,3-дигидроизобензофуран-4-ил, 1,3-дигидроизобензофуран-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-4-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-7-ил, 1,3-дигидроизобензотиофен-4-ил, 1,3-дигидроизобензотиофен-5-ил, 2,3-дигидробензотиофен-4-ил, 2,3-дигидробензотиофен-5-ил, 2,3-дигидробензотиофен-6-ил, 2,3-дигидробензотиофен-7-ил, 4-индолинил, 5-индолинил, 6-индолинил, 7-индолинил, 5-изохроманил, 6-изохроманил, 7-изохроманил, 8-изохроманил, 5-хроманил, 6-хроманил, 7-хроманил, 8-хроманил, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазо-4-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазо-5-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазо-6-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазо-7-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензотиазо-4-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензотиазо-5-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензотиазо-6-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензотиазо-7-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-4-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-5-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-6-ил, 2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-7-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензоксазол-4-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензоксазол-5-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензоксазол-6-ил, 2,3-дигидро-1,2-бензоксазол-7-ил, 4-бензофуранил, 5-бензофуранил, 6-бензофуранил, 7-бензофуранил, 4-бензо[b]тиофенил, 5-бензо[b]тиофенил, 6-бензо[b]тиофенил, 7-бензо[b]тиофенил, 4-бензо[с]тиофенил, 5-бензо[с]тиофенил 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил, 1,3-бензодиоксол-4-ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, инданил, 1,2-бензоксазол-4-ил, 1,2-бензоксазол-5-ил, 1,2-бензоксазол-6-ил, 1,2-бензоксазол-7-ил, 1,3-бензоксазол-4-ил, 1,3-бензоксазол-5-ил, 1,3-бензоксазол-6-ил или 1,3-бензоксазол-7-ил, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-заместителями 3 R18, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН3, C1-6алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH2, -NHCH3, -РН(=O)СН3, -Р(=O)(СН3)2, -РН(=O)ОСН3, -Р(=O)(ОСН3)2, -ОР(=O)(ОСН3)2, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, СН3С(О)-, СН3С(O)O-, СН3ОС(О)-, CH3NHC(O)-, СН3С(O)NH-, (СН3)2NC(O)-, (СН3)2NS(O)2-, (СН3)2S(O)2NH- или CH3SO2. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, C1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0119] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо представляет собой гетероарил, необязательно замещенный: (i) 1-3 заместителями Rh; или два соседних заместителями Rh на гетероариле вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома выбранных из О, N или S, и необязательно замещенный 1-3 заместителями Rp; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН3, C1-6алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -РН(=O)СН3, -Р(=O)(СН3)2, -РН(=O)ОСН3, -Р(=O)(ОСН3)2, -ОР(=O)(ОСН3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, СН3С(О)-, СН3С(O)O-, СН3ОС(О)-, CH3NHC(О)-, СН3С(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- или CH3SO2. В некоторых случаях R1, R6, R7, R2 или R3 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, C1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0120] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо представляет собой 5-пиримидинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиразинил, 2-пиридазинил, 3-пиридазинил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1-пиразолил, 2-пиразолил, 3-пиразолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1.2.3-триазол-3-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-2-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1-окса-2,3-диазол-4-ил, 1-окса-2,3-диазол-5-ил, 1-окса-2,4-диазол-3-ил, 1-окса-2,4-диазол-5-ил, 1-окса-2,5-диазол-3-ил, 1-окса-2,5-диазол-4-ил, 1-тиа-2,3-диазол-4-ил, 1-тиа-2,3-диазол-5-ил, 1-тиа-2,4-диазол-3-ил, 1-тиа-2,4-диазол-5-ил, 1-тиа-2,5-диазол-3-ил, 1-тиа-2,5-диазол-4-ил, 1-тетразолил, 3-тетразолил, 1H-5-тетразолил, 3Н-5-тетразолил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиофенил или 3-тиофенил, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17 заместителями, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН3, С1-6алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH2, -NHCH3, -N(СН3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -РН(=O)СН3, -Р(=O)(СН3)2, -РН(=O)ОСН3, -Р(O)(ОСН3)2, -ОР(=O)(ОСН3)2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, СН3С(О)-, СН3С(O)O-, СН3ОС(О)-, CH3NHC(О)-, СН3С(O)NH-, (СН3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- или CH3SO2. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, С1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0121] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо выбран из 1-бензотриазолила, 1-бензимидазолила, 1 Н-2-бензимидазолила, 1-индазолила, 1H-3-индазолила, 1-индолила, 1H-2-индолила, 1H-3-индолила, 1,2-бензоксазол-3-ила, 1,3-бензоксазол-2-ила, 1,2-бензотиазол-3-ила, 1,3-бензотиазол-2-ила, 2-хинолинила, 3-хинолинила, 4-хинолинила, 1-изохинолинила, 3-изохинолинила, 4-изохинолинила, 3-циннолинила, 4-циннолинила, 2-хиназолинила, 4-хиназолинила, 2-хиноксалинила, 2-бензофуранила, 3-бензофуранила, 2-бензо[b]тиофенила, 3-бензо[b]тиофенила или 1-бензо[с]тиофенила, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, C1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (1), описанных в настоящем документе.
[0122] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо выбран из:
каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН3, C1-6алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH;, -NHCH3, -N(СН3)2, -CH2F, -РН(=O)СН3, -Р(=O)(СН3)2, -РН(=O)(ОС1-6алкил), -Р(=O)(ОС1-6алкил)2, -ОР(=O)(ОС1-6алкил)2, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, СН3С(О)-, СН3С(O)O-, СН3ОС(О)-, CH3NHC(O)-, СН3С(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- или CH3SO2, где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле. Обозначение означает, что R1, R6, R7, R2 или R3 может быть присоединен к остальной молекуле по любому из возможным положений групп R1, R6, R7, R2 и R3, указанных выше. Например, включает 1-индолизинил, 2-индолизинил, 3-индолизинил, 4-индолизинил, 5-индолизинил, 6-индолизинил, 7-индолизинил, и 8-индолизинил (т.е., заместители могут быть в 1, 2, 3, 5, 6, 7 или 8 положениях индолизинового кольца). Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, C1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0123] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо выбран из:
каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН3, C1-6алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH2, -NHCH3, -N(СН3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF2, -OCHF2, -OCH2F, СН3С(О)-, СН3С(O)O-, -РН(=O)СН3, -Р(=O)(СН3)2, -РН(=O)(ОС1-6алкил), -Р(=O)(ОС1-6алкил)2, -ОР(=O)(ОС1-6алкил)2, СН3ОС(О)-, CH3NHC(О)-, CH3C(O)NH-, (СН3)2NC(O)-, (СН3)2NS(O)2-, (СН3)2S(O)2NH- или CH3SO2, где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле. Обозначение означает, что R1, R6, R7, R2 или R3 может быть присоединен к остальной молекуле по любому из возможным положений групп R1, R6, R7, R2 или R3, указанных выше. Например, включает 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил и 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-7-ил (т.е., заместители могут быть в 1, 2, 3, 5, 6, или 7 положениях пирроло[3,2-b]пиридинового кольца). Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, C1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (1), описанных в настоящем документе.
[0124] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо выбран из:
, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН3, C1-6алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -РН(=O)СН3, -Р(=O)(СН3)2, -РН(=O)(ОС1-6алкил), -Р(=O)(ОС1-6алкил)2, -ОР(=O)(ОС1-6алкил)2, -ОН, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, СН3С(О)-, СН3С(O)O-, СН3ОС(О)-, CH3NHC(О)-, СН3С(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- или CH3SO2, где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле. Обозначение означает, что R1, R6, R7, R2 или R3 может быть присоединен к остальной молекуле по любому из возможным положений групп R1, R6, R7, R2 или R3, указанных выше. Например, включает 5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3-ил, 5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-4-ил, 5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-5-ил, 5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-6-ил, 5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-7-ил (т.е., заместители могут быть в 3, 4, 5, 6, или 7 положениях 5Н-пирроло[3,2-с]пиридазинового кольца). Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, С1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0125] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 или R3 независимо выбран из:
каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp, или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН3, C1-6алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF3, -OCHF2, СН3С(О)-, СН3С(O)O-,-РН(=O)СН3, -Р(=O)(СН3)2, -РН(=O)(ОС1-6алкил), -Р(=O)(ОС1-6алкил)2, -ОР(=O)(ОС1-6алкил)2, СН3ОС(О)-, CH3NHC(О)-, CH3C(O)NH-, (СН3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- или CH3SO2, где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле. Обозначение означает, что R1, R6, R7, R2 или R3 может быть присоединен к остальной молекуле по любому из возможным положений групп R1, R6, R7, R2 или R3, указанных выше. Например, включает 5Н-пирроло[3,2-с]пиримидин-2-ил, 5Н-пирроло[3,2-с]пиримидин-4-ил, 5Н-пирроло[3,2-с]пиримидин-5-ил, 5Н-пирроло[3,2-с]пиримидин-6-ил и 5Н-пирроло[3,2-с]пиримидин-7-ил (т.е., заместители могут быть в 2, 4, 5, 6, или 7 положениях 5Н-пирроло[3,2-с]пиримидинового кольца). Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, С1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0126] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо выбран из:
каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (in) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18, независимо выбранными из -CN, F, Cl, I, -ОСН3, C1-6алкила, циклопропила, 1-азетидинила, 2-азетидинила, 3-азетидинила, 2-оксетанила, 3-оксетанила, -ОН, -NH2, -NHCH3, -N(СН3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, СН3С(О)-, -РН(=O)СН3, -Р(=O)(СН3)2, -РН(=O)(ОС1-6алкил), -Р(=O)(ОС1-6алкил)2, -ОР(=O)(ОС1-6алкил)2, СН3С(O)O-, СН3ОС(О)-, CH3NHC(О)-, CH3C(O)NH-, (СН3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- или CH3SO2, где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле. Обозначение означает, что R1, R6, R7, R2 или R3 может быть присоединен к остальной молекуле по любому из возможным положений групп R1, R6, R7, R2 или R3, указанных выше. Например, включает 5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-5-ил, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-6-ил, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил, (т.е., заместители могут быть в 2, 3, 5, 6, или 7 положениях 5Н-пирроло[2,3-b]пиразинового кольца). Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, С1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0127] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 или R3 независимо представляет собой циклоалкил или циклоалкенил, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, С1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0128] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1-циклопентенил, 3-циклопентенил, 4-циклопентенил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, 4-циклогексенил, 1-циклогексенил, 1-октенил, 1,4-циклогексадиенил, 1,4-циклогексадиен-3-ил или циклооктатетраен, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. В некоторых случаях каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо представляет собой циклопентенил, циклогексенил или циклопропил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, С1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0129] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный: (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, С1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0130] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо представляет собой 1-азиридинил, 2-азиридинил, 1-1-азетидинил, 2-азетидинил, 3-азетидинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-ил, 2,3-дигидро-1Н-пиррол-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-пиррол-3-ил, 2,3-дигидро-1Н-пиррол-4-ил, 2,3-дигидро-1Н-пиррол-5-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-ил, 2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил, 2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил, 2,3-дигидро-1Н-имидазол-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил, 2,3-дигидротиазол-2-ил, 2,3-дигидротиазол-4-ил, 2,3-дигидротиазол-5-ил, 2,3-дигидрофуран-2-ил, 2,3-дигидрофуран-3-ил, 2,3-дигидрофуран-4-ил, 2,3-дигидрофуран-5-ил, 2,5-дигидрофуран-2-ил, 2,5-дигидрофуран-3-ил, 2,3-дигидропиран-2-ил, 2,3-дигидропиран-3-ил, 2,3-дигидропиран-4-ил, 2,3-дигидропиран-5-ил, 2,3-дигидропиран-6-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-5-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-6-ил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ил, или 1,2,3,6-тетрагидропиридин-6-ил, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. В некоторых случаях каждый R1, R6, R7, R2 или R3 независимо представляет собой 1-азиридинил, 2-азиридинил, 2,3-дигидро-1Н-пиррол-5-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил, 2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил, 2,3-дигидрофуран-4-ил, 2,3-дигидрофуран-5-ил, 2,3-дигидрофуран-4-ил, 2,3-дигидрофуран-5-ил, 2,5-дигидрофуран-3-ил, 2,3-дигидропиран-5-ил, 2,3-дигидропиран-6-ил, 3,б-дигидро-2Н-пиран-4-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-5-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил или 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. В других случаях каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо представляет собой 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил или 1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-ил или 2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. Согласно одному из вариантов реализации R1 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный: (i) 1-3 независимо выбранными заместителями Rh; или (ii) 1-3 независимо выбранными заместителями Ri; или (iii) 1-3 независимо выбранными заместителями Rp; или (iv) 1-3 независимо выбранными заместителями R14; или (v) 1-3 независимо выбранными заместителями R15; или (vi) 1-3 независимо выбранными заместителями R16; или (vii) 1-3 независимо выбранными заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. Согласно другому варианту реализации R3 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный: (i) 1-3 независимо выбранными заместителями Rh; или (ii) 1-3 независимо выбранными заместителями Ri; или (iii) 1-3 независимо выбранными заместителями Rp; или (iv) 1-3 независимо выбранными заместителями R14; или (v) 1-3 независимо выбранными заместителями R15; или (vi) 1-3 независимо выбранными заместителями R16; или (vii) 1-3 независимо выбранными заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, C1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0131] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо представляет собой С2-4алкенил или С2-4алкинил, каждый из которых необязательно замещен: каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой H; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, С1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Rp; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0132] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо представляет собой винил, этинил, 1-пропинил, 3-фтор-пропинил или циклопропилэтинил, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. В некоторых случаях каждый R1, R6, R7, R2 или R3 независимо представляет собой этинил, 1-пропинил, 3-фторпропинил или циклопропилэтинил, каждый из которых необязательно замещен: (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, С1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 Rp; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0133] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) каждый R1, R6, R7, R2 и R3 независимо представляет собой галоген, С1-6алкил, CN, -C1-2 алкил-Rt, -C(O)-Rt, -C(O)NHRt, -C(O)NRtRt, -NHC(O)Rt, -C(O)ORt, -OC(O)Rt, -SO2Rt, -NHSO2Rt, -SO2NHRt, -SO2NRtRt, где каждый Rt независимо представляет собой С1-6алкил, С3-6циклоалкил, фенил или гетероциклоалкил, где Rk дополнительно необязательно замещен 1-3 группами Rp. В некоторых случаях Rt представляет собой С1-6алкил, С3-6циклоалкил, фенил, 4-морфолинил, 1-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-пиперазинил или 2-пиперазинил, где Rt дополнительно необязательно замещен 1-3 группами Rp. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н; каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, D, С1-4 алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 Rg; или 1-2 Rh; или 1-2 Ri; или 1-2 R11 или 1-2 группами R12; и R1 и R3 являются такими, как описано в настоящем документе. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0134] Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (I) заместители R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из N, О или S, где кольцо необязательно замещено (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. Согласно некоторым вариантам реализации 5- или 6-членное кольцо выбрана из кольцевых систем циклопентана, циклогексана, пирролидина, пиррола, пиразола, имидазола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, 1,4-диоксана, пиридина, пиразина, пиперидина, пиперазина, пиримидина или пиридазина, каждое из которых необязательно замещено 1-3 заместителями R15; или 1-3 заместителями R16; или 1-3 заместителями R17, где R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещены 1-3 заместителями R18. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R4, R5 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0135] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R1 представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-4 заместителями Rh; или (ii) 1-4 заместителями Ri; или (iii) 1-4 заместителями Rp; или (iv) 1-4 заместителями R14; или (v) 1-4 заместителями R15; или (vi) 1-4 заместителями R16; или (vii) 1-4 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18.
[0136] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R1 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-4 заместителями Rh; или (ii) 1-4 заместителями Ri; или (iii) 1-4 заместителями Rp; или (iv) 1-4 заместителями R14; или (v) 1-4 заместителями R15; или (vi) 1-4 заместителями R16; или (vii) 1-4 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18.
[0137] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R1 представляет собой Н, галоген, фенил, C1-6алкил, 4-пиразолил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,1,1-дифтор-4-циклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 1-фторциклогексил, 1,4,4-трифторциклогексил, 3,3-дифторциклобутил, циклогептил, циклооктил, 1-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-пиперазинил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил 1-циклогексенил, 1-пентенил, 4-тиоморфолинил, 1,1-диоксотиан-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, морфолинил, 2-норборнил, бицикло[4.1.0]гептан-3-ил, спиро[5.2]октан-3-ил, спиро[3.3]гептан-2-ил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, 4-метилтетрагидропиран-4-ил, тетрагидрофуран-3-ил, оксетан-2-ил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-4 заместителями Rh; или (ii) 1-4 заместителями Ri; или (iii) 1-4 заместителями Rp; или (iv) 1-4 заместителями R14; или (v) 1-4 заместителями R15; или (vi) 1-4 заместителями R16; или (vii) 1-4 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18; или два соседних заместителя Rh на арильном или гетероарильном кольце, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома выбранных из О, N или S и необязательно замещенное 1-3 заместителями Rp; или 1-3 заместителями Rs. Согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой заместитель, отличный от водорода. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации, если L представляет собой связь, R1 не представляет собой водород.
[0138] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R1 представляет собой -CH=C(Rg)(Rg), где две группы Rg совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из N, О или S, где атомы N или S необязательно окислены; атом углерода кольце необязательно заменен на группу -С(O)- и 4-6-членное кольцо необязательно замещено (i) 1-4 заместителями Rh; или (ii) 1-4 заместителями Ri; или (in) 1-4 заместителями Rp; или (iv) 1-4 заместителями R14; или (v) 1-4 заместителями R15; или (vi) 1-4 заместителями R16; или (vii) 1-4 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. Согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой циклопропилиденметил, циклобутилиденметил, циклопентилиденметил, циклогексилиденметил, (Е)-циклопент-2-ен-1-илиденметил, циклопент-3-ен-1-илиденметил, циклогекс-2-ен-1-илиденметил, циклогекс-3-ен-1-илиденметил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-2 заместителями Rh; или (ii) 1-4 заместителями Ri; или (iii) 1-2 заместителями Rp; или (iv) 1-2 заместителями R14; или (v) 1-2 заместителями R15; или (vi) 1-2 заместителями R16; или (vii) 1-2 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. Согласно другим вариантам реализации R1 представляет собой оксетан-3-илиденметил, тетрагидропиран-4-илиденметил, тетрагидропиран-3-илиденметил, азетидин-3-илиденметил, пирролидин-3-илиденметил, тетрагидрофуран-3-илиденметил, тетрагидротиопиран-4-илиденметил, тетрагидротиопиран-3-илиденметил, тетрагидротиопиран-S-оксид-4-илиденметил или тетрагидротиопиран-S,S-оксид-4-илиденметил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-2 заместителями Rh; или (ii) 1-4 заместителями Ri; или (iii) 1-2 заместителями Rp; или (iv) 1-2 заместителями R14; или (v) 1-2 заместителями R15; или (vi) 1-2 заместителями R16; или (vii) 1-2 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0139] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R1 представляет собой Н, галоген, дейтерированный C1-6алкил, С1-6алкил, арил, арил-С1-4алкил, С3-6-циклоалкил, С3-6-циклоалкилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, C2-6алкенил или С2-6алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами Rj; или 1-3 группами Rh, где два группы заместителя Rj, когда присоединены к соседним атомам арильного, гетероарильного, циклоалкильного или гетероциклоалкильного кольца, необязательно совместно образуют 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из О, N или S, где указанное 5- или 6-членное кольцо необязательно замещено 1-3 группами Rh; или две группы Rj, когда присоединены к одному и тому же атому углерода или азота, необязательно совместно образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо или 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы необязательно окислены. Согласно некоторым вариантам реализации два заместителя Rh, когда присоединены к соседним атомам арильного, гетероарильного, циклоалкильного или гетероциклоалкильного кольца, необязательно совместно образуют 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из О, N или S, где указанное 5- или 6-членное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6алкила, -ОН, С1-6алкокси, C1-6галогеналкила, C1-6галогеналкокси, -CN, -NH2, -NH(С1-6алкил) или -N(С1-6алкил)2; или две группы Rh, когда присоединены к одному и тому же атому углерода или азота, необязательно совместно образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо или 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы необязательно окислены. Согласно предпочтительным вариантам реализации R1 представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями Rh; или 1-3 заместителями Ri; или 1-3 заместителями Rp; или 1-3 заместителями R14; или 1-3 заместителями R15; или 1-3 заместителями R16; или 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18.
[0140] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R2 представляет собой Н, С1-6алкил, арил, С3-6циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами Rj. Согласно некоторым вариантам реализации R2 представляет собой Н, фенил, С1-6алкил или С3-6алкил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. В одном случае R2 представляет собой Н. В некоторых случаях R2 представляет собой Н, галоген, С1-4алкил, С1-4алкокси, С1-4галогеналкил, C1-4галогеналкокси, -ОН или CN. В других случаях R2 представляет собой галоген, С1-4алкил, C1-4алкокси, С1-4галогеналкил, С1-4галогеналкокси, -ОН или CN. В других случаях R2 представляет собой Н, галоген, СН3, CD3, СН3О, CF3, CHF2, CH2F, CF3O, CHF2O CH2FO, ОН или CN. В предпочтительном варианте реализации R2 представляет собой Н. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R1, R3, R4, R5, R6, R7 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0141] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R4 представляет собой Н, галоген, C1-6алкил, C1-6 алкокси, CN, С1-4галогеналкил, С1-4галогеналкокси, ОН, CN, винил или этинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4алкила, СН3О, CN, CF3, CHF2, CH2F-, CF3O CHF2O- или CH2FO-. Согласно одному из вариантов реализации R4 представляет собой Н. В некоторых случаях R4 представляет собой Н, галоген, С1-4алкил, С1-4алкокси, С1-4галогеналкил, С1-4галогеналкокси, -ОН или CN. В других случаях R4 представляет собой галоген, С1-4алкил, С1-4алкокси, С1-4галогеналкил, C1-4галогеналкокси, -ОН или CN. В других случаях R4 представляет собой Н, галоген, СН3, CD3, СН3О, CF3, CHF2, CH2F, CF3O, CHF2O CH2FO, ОН или CN. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R1, R3, R2, R5, R6, R7 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0142] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R3 представляет собой Н, галоген, CN, C1-6алкил, дейтерированный С1-6алкил, арил-Х2-, гетероарил-Х2-, гетероциклоалкил-Х2, С3-6циклоалкил-Х2-, алкинил-Х2-, С1-6галогеналкил или Rj, X2 представляет собой связь, С1-4алкилен или -С(O)-, где R3 необязательно замещен (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или С3-6алкинил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18; или два соседних заместителя на ароматическом кольце, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из О, N или S. В некоторых случаях X2 представляет собой связь, -С(O) или -СН2-. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой Н, CN, СН3, CD3, фенил, бензил, 2-гидроксиэтинил, 2-гидроксиметилэтинил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-пиридилкарбонил, 3-пиридилкарбонил, 4-пиридилкарбонил, 5-пиримидинил, 4-пиримидинил, 3-тиофенил, 2-тиофенил, 5-оксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, фенилсульфонил, C1-6сульфонил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 1-пропинил, карбоксил, 3-тетрафуранил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклобутилметил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексил, 4-тетрафуранил, 2-оксетанил, 2-азетидинил, 3-азетидинил, 3-оксетанил, -CF3, -CF2H, -CHF2 или CH2CF3, (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. Согласно некоторым вариантам реализации R3 представляет собой заместитель, отличный от водорода. Согласно предпочтительным вариантам реализации R3 представляет собой галоген, арил, гетероарил или С2-6алкинил, где арил, гетероарил или С2-6алкинил необязательно замещен (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R1, R4, R2, R5, R6, R7 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0143] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I), R3 представляет собой Н, галоген, -CN, -CD3, дейтерированный, С1-6алкил, C1-6алкил, арил, арил-C1-4алкил, гетероарил, гетероарил-С1-4алкил, С3-8 циклоалкил, С3-8 циклоалкенил, С3-8 циклоалкил-C1-4алкил, С2-6 алкинил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-С1-4алкил или Rj, где каждый R3 необязательно замещен 1-3 группами Rm, независимо выбранными из CN, -ОН, -NH2, -NO2, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(Rn)(Rn), -ORn, -SRn, -OC(O)Rn, -OC(S)Rn, -P(=O)HRn, -P(=O)RnRn, -PH(=O)ORn, -P(=O)(ORn)2, -OP(=O)(ORn)2, -C(O)H, -O(CO)ORn, -C(O)Rn, -C(S)Rn, -C(O)ORn, -C(S)ORn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -C(O)NHRn, -C(S)NHRn, -C(O)NRnRn, -C(S)NRnRn, -S(O)2NHRn, -S(O)2NRnRn, -C(NH)NHRn, -C(NH)NRnRn, -NHC(O)Rn, -NHC(S)Rn, -NRnC(O)Rn, -NRnC(S)Rn, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -NHC(O)NHRn, -NHC(S)NHRn, -NRnC(O)NH2, -NRnC(S)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NRnC(S)NHRn, -NHC(O)NRnRn, -NHC(S)NRnRn, -NRnC(O)NRnRn, -NRnC(S)NRnRn, -NHS(O)2NHRn, -NRnS(O)2NH2, -NRnS(O)2NHRn, -NHS(O)2NRnRn, -NRnS(O)2NRnRn, -NHRn, Rn или -NRnRn, где каждый Rn независимо выбран из Н, С1-6алкила или арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, циклоалкила или циклоалкилалкила; или две группы Rn, когда присоединены к одному и тому же атому углерода или азота, совместно образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо или 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в качестве членов кольца, выбранных из О, N или S, где кольцевые атомы азота или серы необязательно окислены, где алифатическая или ароматическая часть Rn дополнительно необязательно замещена 1-3 заместителями Rh. Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R3 представляет собой галоген, -CN, -CD3, дейтерированный C1-6алкил, C1-6алкил, арил, арил-С1-4алкил, гетероарил, гетероарил-C1-4алкил, С3-8 циклоалкил, С3-8 циклоалкенил, С3-8 циклоалкил-С1-4алкил, С2-6 алкинил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-С1-4алкил или Rj, где каждый R3 необязательно замещен 1-3 заместителями Ro, независимо выбранными из галогена, винила, C1-6алкила, -ОН, С1-6алкокси, C1-6галогеналкила, C1-6галогеналкокси, -CN, -NH2, -NH(С1-6алкил), -N(С1-6алкил)2, С3-6циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, где каждый Ro дополнительно независимо необязательно замещен 1-3 заместителями Rh. Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I), R3 представляет собой арил, гетероарил или С2-6 алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными Rm; или 1-3 независимо выбранными Ro. Все другие переменные Y1, Y2, Y3, R1, R4, R2, R5, R6, R7 и L являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), описанных в настоящем документе.
[0144] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) R3 представляет собой галоген, фенил, 4-пиридил, 3-пиридил, 5-пиримидинил, этинил, 2-гидроксиметилэтинил, 2-триметилсилилэтинил, 5-оксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-пиразинил, 4-пиразолил, 1Н-4-пиразолил, 1-метил-2-оксо-3-пиридил, 1-метил-2-оксо-4-пиридил, 1-метил-2-оксо-5-пиридил или 1-метил-2-оксо-6-пиридил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18.
[0145] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (1), R3 представляет собой где R21 представляет собой Rh; или Ri; или Rp; или R14; или R15; или R16; или R17; или R18 и где волнистая линия указывает на место присоединения к остальной молекуле, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18. Согласно одному из вариантов реализации R21 представляет собой Н. Согласно некоторым вариантам реализации R21 представляет собой -СН3, CD3, -СН2СН3, -CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2F, изобутил, 2-морфолиноэтил, 3-оксетанил, -CH2CN, 2-цианоэтил, бензил, фенэтил, -СН2СООН, -СН2СН2СООН или трет-бутоксикарбонил.
[0146] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I), R3 представляет собой где R22 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, C1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкокси, -ОН или CN или их дейтерированного аналога. Согласно некоторым вариантам реализации R22 представляет собой СН3 или CD3. Согласно некоторым вариантам реализации соединения формулы (I) или (I') R3 представляет собой или где каждый R22 и R23 независимо представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, C1-4галогеналкила, С1-4галогеналкокси, -ОН или CN или их дейтерированного аналога. Согласно некоторым вариантам реализации R22 и R23 представляют собой СН3. Согласно другим вариантам реализации R22 и R23 представляют собой CD3.
[0147] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложено соединение, имеющее формулу (I'):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, таутомер, изомер или дейтерированный аналог, где R20 представляет собой галоген, С1-4алкил, С1-4алкокси, С1-4галогеналкил, С1-4галогеналкокси, -ОН или CN, или их дейтерированный аналог. Другие переменные R1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, Y3 и L являются таким, как определено в любом из вариантов реализации формулы (I). В некоторых случаях R20 представляет собой галоген, С1-2алкил, С1-2алкокси, С1-2галогеналкил, С1-2галогеналкокси, -ОН или CN. В других случаях R20 представляет собой галоген, СН3, CD3, СН3О, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, ОН или CN. В некоторых случаях каждый R20, R4 и R2 независимо представляет собой галоген, С1-4алкил, С1-4алкокси, С1-4галогеналкил, C1-4галогеналкокси, -ОН или CN, или их дейтерированный аналог.
[0148] Согласно любому из вариантов реализации соединений формул (I) или (I') атомы водорода в R1, R6, R7, R2 или R3 необязательно заменены на 1-12, или 1-8, или 1-6, или 1-3 или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12 атомов дейтерия с по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% включением дейтерия для каждого дейтерия. Согласно некоторым вариантам реализации каждый атом водорода в R1, R6, R7, R2 или R3 необязательно заменен на атом дейтерия с по меньшей мере 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% включением дейтерия для каждого дейтерия.
Подформулы формул (I) или (I')
[0149] Согласно некоторым вариантам реализации соединения формулы (I) или (I') имеют подформулу (II):
Согласно одному из вариантов реализации Y1 представляет собой N. Согласно другому варианту реализации R4 представляет собой Н. Согласно другому варианту реализации R2 представляет собой Н. Согласно некоторым вариантам реализации R5 представляет собой необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклоалкил. Переменные и заместители R1, R2, R3, R4, R5, L и Y1 являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формулы (I) или любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе.
[0150] Согласно некоторым вариантам реализации соединения формулы (I) или (I') имеют подформулу (III):
Согласно одному из вариантов реализации Y1 представляет собой N. Согласно другому варианту реализации R4 представляет собой Н. Согласно другому варианту реализации R2 представляет собой Н. Переменные и заместители R1, R2, R3, R4, R5, L и Y1 являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формулы (I) или любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе.
[0151] Согласно некоторым вариантам реализации соединения формулы (I) или (I') имеют подформулу (IV):
Согласно одному из вариантов реализации Y1 представляет собой N. Согласно другому варианту реализации Y2 представляет собой N и Y3 представляет собой С. Согласно другому варианту реализации Y2 представляет собой С и Y3 представляет собой N. Согласно другому варианту реализации R4 представляет собой Н. Согласно другому варианту реализации R2 представляет собой Н. Переменные и заместители R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y1, Y2 и Y3 являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формулы (I) или любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе.
[0152] Согласно некоторым вариантам реализации соединения формулы (I) или (I') имеют подформулу (V):
Согласно одному из вариантов реализации Y1 представляет собой N. Согласно другому варианту реализации R4 представляет собой Н. Согласно другому варианту реализации R2 представляет собой Н. Переменные и заместители R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, и Y1 являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формулы (I) или любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации R5 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4галогеналкила или С1-4 галогеналкокси или дейтерированных аналогов. Согласно некоторым вариантам реализации R5 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых замещен 2 заместителями, выбранными из С1-4алкила или его дейтерированных аналогов. Согласно некоторым вариантам реализации R5 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых замещен 2 заместителями, независимо выбранными из СН3, CD3, СН2СН3 или изопропила. Согласно некоторым вариантам реализации R5 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых замещен 2 заместителями, независимо выбранными из СН3 или CD3. Согласно некоторым вариантам реализации R5 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых замещен 2 заместителями, выбранными из СН3 или CD3.
[0153] Согласно некоторым вариантам реализации соединения формул (I), (I') или (V) имеют подформулы (Va) или (Vb):
Согласно одному из вариантов реализации R4 представляет собой Н. Согласно другому варианту реализации R2 представляет собой Н. Переменные и заместители R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y1, Y2 и Y3 являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формулы (I) или любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе.
[0154] Согласно некоторым вариантам реализации соединения формул (I), (I'), (V) или (Va) имеют подформулу (Va-1):
Каждый R24 и R25 независимо представляет собой С1-2алкил или дейтерированный С1-2алкил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 галогенами. Переменные и заместители R1, R3, R6 и R7 являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формулы (I) или любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе. В некоторых случаях каждый R24 и R25 независимо представляет собой метил, этил, CD3 или CD2CD3. В некоторых случаях R24 и R25 представляют собой метил, этил, CD3 или CD2CD3. В других случаях R24 и R25 представляют собой СН3. В одном случае R24 и R25 представляют собой CD3. Согласно некоторым вариантам реализации каждый R6 и R7 независимо выбран из Н, D, С1-4алкила, фенила или 2-пиридила, каждый из которых необязательно замещен 1-2 независимо выбранными R12; или 1-2 независимо выбранными R13 или 1-2 независимо выбранными группами R18; или 1-2 заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила CN или ОН; или R6 и R7 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо, которое необязательно замещено 1-2 независимо выбранными R12; 1-2 независимо выбранными R13 или 1-2 независимо выбранными группами R18. Переменные и заместители R1, R3, R6 и R7 являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формулы (I) или любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе.
[0155] Согласно некоторым вариантам реализации соединения формул (I), (I'), (V) или (Va) имеют подформулу (Va-2):
R24 и R25 являются такими, как определено в формуле (Va-1). Переменные и заместители R1, R3, R6 и R7 являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формулы (I) или любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе.
[0156] Согласно некоторым вариантам реализации соединения формул (I), (I'), (V) или (Va) имеют подформулу (Va-3):
R26 и R27 каждый независимо представляет собой Н, D, С1-4алкил или дейтерированный С1-4алкил. Согласно одному из вариантов реализации R26 представляет собой С1-4алкил и R27 представляет собой Н или С1-4алкил. Согласно другому варианту реализации R26 и R27 представляют собой H. Согласно другому варианту реализации R26 и R27 представляют собой метил или CD3. Переменные и заместители R1, R3, R6 и R7 являются такими, как определено в любом из вариантов реализации соединений формулы (I) или любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе.
[0157] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложено любое из соединений, указанных в Таблицах 1-30, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены выбранные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложено любое из соединений Р-0001-Р-0106, Р-0108-Р-0245, Р-0250-0372, Р-0373-Р-0420, Р-0424, Р-0427-Р-0438, Р-0440-Р-0443, Р-0448, и Р-0451-Р-0622, и Р-700-Р-814, описанных в настоящем документе или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложено любое из соединений, описанных в формулах (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (Va-1), (Va-2) или (Va-3), или любой из подформул, описанных в настоящем документе, любое из соединений, описанных в примерах и любое из соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры.
[0158] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложено соединение, выбранное из соединений, приведенных в Таблицах 27, 28, 29 и 30 или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры.
[0159] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложено любое из соединений, выбранное из соединений, приведенных в Таблицах 1-27, 28 и 29, например, соединения Р-0001-Р-0106, Р-0108-Р-0245, Р-0250-0372, и Р-0373-Р-0420, Р-0424, Р-0427-Р-0438, Р-0440-Р-0443, Р-0448, и Р-0451-Р-0622, например, соединения Р-0001, Р-0002, Р-0003, Р-0004, Р-0005, Р-0006, Р-0007, Р-0008, Р-0009, Р-0010, Р-0011, Р-0012, Р-0013, Р-0014, Р-0015, Р-0016, Р-0017, Р-0018, Р-0019, Р-0020, Р-0021, Р-0022, Р-0023, Р-0024, Р-0025, Р-0026, Р-0027, Р-0028, Р-0029, Р-0030, Р-0031, Р-0032, Р-0033, Р-0034, Р-0035, Р-0036, Р-0037, Р-0038, Р-0039, Р-0040, Р-0041, Р-0042, Р-0043, Р-0044, Р-0045, Р-0046, Р-0047, Р-0048, Р-0049, Р-0050, Р-0051, Р-0052, Р-0053, Р-0054, Р-0055, Р-0056, Р-0057, Р-0058, Р-0059, Р-0060, Р-0061, Р-0062, Р-0063, Р-0064, Р-0065, Р-0066, Р-0067, Р-0068, Р-0069, Р-0070, Р-0071, Р-0072, Р-0073, Р-0074, Р-0075, Р-0076, Р-0077, Р-0078, Р-0079, Р-0080, Р-0081, Р-0082, Р-0083, Р-0084, Р-0085, Р-0086, Р-0087, Р-0088, Р-0089, Р-0090, Р-0091, Р-0092, Р-0093, Р-0094, Р-0095, Р-0096, Р-0097, Р-0098, Р-0099, Р-0100, Р-0101, Р-0102, Р-0103, Р-0104, Р-0105, Р-0106, Р-0108, Р-0109, Р-0110, Р-0111, Р-0112, Р-0113, Р-0114, Р-0115, Р-0116, Р-0117, Р-0118, Р-0119, Р-0120, Р-0121, Р-0122, Р-0123, Р-0125, Р-0126, Р-0127, Р-0128, Р-0129, Р-0130, Р-0131, Р-0132, Р-0134, Р-0135, Р-0136, Р-0137, Р-0138, Р-0139, Р-0140, Р-0141, Р-0142, Р-0143, Р-0144, Р-0145, Р-0146, Р-0147, Р-0148, Р-0149, Р-0150, Р-0151, Р-0152, Р-0153, Р-0154, Р-0156, Р-0157, Р-0158, Р-0159, Р-0160, Р-0161, Р-0163, Р-0164, Р-0165, Р-0167, Р-0168, Р-0169, Р-0170, Р-0171, Р-0172, Р-0173, Р-0174, Р-0175, Р-0176, Р-0179, Р-0180, Р-0181, Р-0182, Р-0183, Р-0185, Р-0186, Р-0187, Р-0188, Р-0189, Р-0190, Р-0191, Р-0192, Р-0193, Р-0194, Р-0195, Р-0196, Р-0197. Р-0198, Р-0199, Р-0200, Р-0201, Р-0202, Р-0203, Р-0204, Р-0205, Р-0206, Р-0207, Р-0208, Р-0209, Р-0210, Р-0211, Р-0212, Р-0213, Р-0214, Р-0215, Р-0216, Р-0217, Р-0218, Р-0219, Р-0220, Р-0221, Р-0222, Р-0223, Р-0224, Р-0225, Р-0226, Р-0227, Р-0228, Р-0229, Р-0230, Р-0231, Р-0232, Р-0233, Р-0234, Р-0235, Р-0236, Р-0237, Р-0238, Р-0239, Р-0240, Р-0241, Р-0242, Р-0243, Р-0244, Р-0245, Р-0250, Р-0251, Р-0252, Р-0253, Р-0254, Р-0255, Р-0256, Р-0257, Р-0258, Р-0259, Р-0260, Р-0261, Р-0262, Р-0263, Р-0264, Р-0265, Р-0266, Р-0267, Р-0268, Р-0269, Р-0270, Р-0271, Р-0272, Р-0273, Р-0274, Р-0275, Р-0276, Р-0277, Р-0278, Р-0279, Р-0280, Р-0281, Р-0282, Р-0283, Р-0284, Р-0285, Р-0286, Р-0287, Р-0288, Р-0289, Р-0290, Р-0291, Р-0292, Р-0293, Р-0294, Р-0295, Р-0296, Р-0297, Р-0298, Р-0299, Р-0300, Р-0301, Р-0302, Р-0303, Р-0304, Р-0305, Р-0306, Р-0307, Р-0308, Р-0309, Р-0310, Р-0311, Р-0312, Р-0313, Р-0314, Р-0315, Р-0316, Р-0317, Р-0318, Р-0319, Р-0320, Р-0321, Р-0322, Р-0323, Р-0324, Р-0325, Р-0326, Р-0327, Р-0328, Р-0329, Р-0330, Р-0331, Р-0332, Р-0333, Р-0334, Р-0335, Р-0336, Р-0337, Р-0338, Р-0339, Р-0340, Р-0341, Р-0342, Р-0343, Р-0344, Р-0345, Р-0346, Р-0347, Р-0348, Р-0349, Р-0350, Р-0351, Р-0352, Р-0353, Р-0354, Р-0355, Р-0356, Р-0357, Р-0358, Р-0359, Р-0360, Р-0361, Р-0362, Р-0363, Р-0364, Р-0365, Р-0366, Р-0367, Р-0368, Р-0369, Р-0370, Р-0371, Р-0372, Р-0373, Р-0374, Р-0375, Р-0376, Р-0377, Р-0378, Р-0378, Р-0379, Р-0381, Р-0382, Р-0383, Р-0384, Р-0385, Р-0386, Р-0387, Р-0388, Р-0389, Р-0390, Р-0391, Р-0392, Р-0393, Р-0394, Р-0395, Р-0396, Р-0397, Р-0399, Р-0400, Р-0401, Р-0402, Р-0403, Р-0404, Р-0405, Р-0406, Р-0407, Р-0408, Р-0409, Р-0410, Р-0411, Р-0412, Р-0413, Р-0414, Р-0415, Р-0416, Р-0417, Р-0418, Р-0419, Р-0420, Р-0424, Р-0427, Р-0428, Р-0429, Р-0430, Р-0431, Р-0432, Р-0433, Р-0434, Р-0435, Р-0436, Р-0437, Р-0438, Р-0440, Р-0441, Р-0442, Р-0443, Р-0448, Р-0451, Р-0452, Р-0453, Р-0454, Р-0455, Р-0456, Р-0457, Р-0458, Р-0459, Р-0460, Р-0461, Р-0462, Р-0463, Р-0464, Р-0465, Р-0466, Р-0467, Р-0468, Р-0469, Р-0470, Р-0471, Р-0472, Р-0473, Р-0474, Р-0475, Р-0476, Р-0477, Р-0478, Р-0479, Р-0480, Р-0481, Р-0482, Р-0483, Р-0484, Р-0485, Р-0486, Р-0487, Р-0488, Р-0489, Р-0490, Р-0491, Р-0492, Р-0493, Р-0494, Р-0495, Р-0496, Р-0497, Р-0498, Р-0499, Р-0500, Р-0501, Р-0502, Р-0503, Р-0504, Р-0505, Р-0506, Р-0507, Р-0508, Р-0509, Р-0510, Р-0511, Р-0512, Р-0513, Р-0514, Р-0515, Р-0516, Р-0517, Р-0518, Р-0519, Р-0520, Р-0521, Р-0522, Р-0523, Р-0524, Р-0525, Р-0526, Р-0527, Р-0528, Р-0529, Р-0530, Р-0531, Р-0532, Р-0533, Р-0534, Р-0535, Р-0536, Р-0537, Р-0538, Р-0539, Р-0540, Р-0541, Р-0542, Р-0543, Р-0544, Р-0545, Р-0546, Р-0547, Р-0548, Р-0549, Р-0550, Р-0551, Р-0552, Р-0553, Р-0554, Р-0555, Р-0556, Р-0557, Р-0558, Р-0559, Р-0560, Р-0561, Р-0562, Р-0563, Р-0564, Р-0565, Р-0566, Р-0567, Р-0568, Р-0569, Р-0570, Р-0571, Р-0572, Р-0573, Р-0574, Р-0575, Р-0576, Р-0577, Р-0578, Р-0579, Р-0580, Р-0581, Р-0582, Р-0583, Р-0584, Р-0585, Р-0586, Р-0587, Р-0588, Р-0589, Р-0590, Р-0591, Р-0592, Р-0593, Р-0594, Р-0595, Р-0596, Р-0597, Р-0598, Р-0599, Р-0600, Р-0601, Р-0602, Р-0603, Р-0604, Р-0605, Р-0606, Р-0607, Р-0608, Р-0609, Р-0610, Р-0611, Р-0612, Р-0613, Р-0614, Р-0615, Р-0616, Р-0617, Р-0618, Р-0619, Р-0620, Р-0621 или Р-0622, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры.
[0160] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложено любое из соединений, выбранной из соединений, приведенных в Таблице 30, например, соединения Р-0700-Р-0822, например, соединения Р-0700, Р-0701, Р-0702, Р-0703, Р-0704, Р-0705, Р-0706, Р-0707, Р-0708, Р-0709, Р-0710, Р-0711, Р-0712, Р-0713, Р-0714, Р-0715, Р-0716, Р-0717, Р-0718, Р-0719, Р-0720, Р-0721, Р-0722, Р-0723, Р-0724, Р-0725, Р-0726, Р-0727, Р-0728, Р-0729, Р-0730, Р-0731, Р-0732, Р-0733, Р-0734, Р-0735, Р-0736, Р-0737, Р-0738, Р-0739, Р-0740, Р-0741, Р-0742, Р-0743, Р-0744, Р-0745, Р-0746, Р-0747, Р-0748, Р-0749, Р-0750, Р-0751, Р-0752, Р-0753, Р-0754, Р-0755, Р-0756, Р-0757, Р-0758, Р-0759, Р-0760, Р-0761, Р-0762, Р-0763, Р-0764, Р-0765, Р-0766, Р-0767, Р-0768, Р-0769, Р-0770, Р-0771, Р-0772, Р-0773, Р-0774, Р-0775, Р-0776, Р-0777, Р-0778, Р-0779, Р-0780, Р-0781, Р-0782, Р-0783, Р-0784, Р-0785, Р-0786, Р-0787, Р-0788, Р-0789, Р-0790, Р-0791, Р-0792, Р-0793, Р-0794, Р-0795, Р-0796, Р-0797, Р-0798, Р-0799, Р-0800, Р-0801, Р-0802, Р-0803, Р-0804, Р-0805, Р-0806, Р-807, Р-0808, Р-0809, Р-0810, Р-0811, Р-0812, Р-0813, Р-0814, Р-0815, Р-0816, Р-0817, Р-0818, Р-0819, Р-0820, Р-0821 или Р-0822, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры.
Промежуточные соединения
[0161] Согласно другому аспекту в настоящем описании предложено промежуточные соединения, подходящие для получения соединений, описанных в формулах (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va), (Va-1), (Va-2) или (Va-3), или любой из подформул, описанных в настоящем документе, любых соединений, описанных в примерах, и любых соединений, описанных в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложен промежуточное соединение формулы (VI):
R28 представляет собой галоген, тозил, CH3SO3- или CF3SO3. Согласно некоторым вариантам реализации R28 представляет собой галоген. Согласно одному из вариантов реализации R28 представляет собой Br или I. Согласно одному из вариантов реализации R28 представляет собой 1. Каждый R29 и R30 независимо выбран из С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4галогеналкила или C1-4галогеналкокси. Согласно некоторым вариантам реализации каждый R29 и R30 независимо представляет собой C1-2алкил или дейтерированный С1-2алкил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 галогенами. Согласно некоторым вариантам реализации каждый R29 и R30 независимо представляет собой метил, этил, CD3 или CD2CD3. Согласно некоторым вариантам реализации R29 и R30 представляют собой метил, этил, CD3 или CD2CD3. Согласно некоторым вариантам реализации R29 и R30 представляют собой метил или CD3. Согласно одному из вариантов реализации R29 и R30 представляют собой метил. Согласно другому варианту реализации R29 и R30 представляют собой CD3. L и R1 являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), или субродовых формулах формулы (I), или любых вариантов реализации, описанных в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации соединений формулы (VI), L представляет собой связь и R1 представляет собой Н. Согласно другим вариантам реализации соединений формулы (VI) L представляет собой -C(R6R7)-, где R6, R7 и R1 являются такими, как определено в любых вариантах реализации соединений формулы (I), или субродовых формулах формулы (I), или любых вариантах реализации, описанных в настоящем документе. В некоторых случаях R6 и R7 представляют собой Н, С1-4алкил, циклоалкил, арил или гетероарил, где алифатическая или ароматическая часть R6 и R7 необязательно замещена 1-3 независимо выбранными группами Rh; или 1-3 независимо выбранными группами R11 или 1-3 независимо выбранными группами R12; или 1-3 независимо выбранными группами R13. В некоторых случаях R6 представляет собой Н и R7 представляет собой С1-4алкил, С3-6циклоалкил, арил или гетероарил. В некоторых случаях R1 представляет собой C4-8 циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен. В некоторых случаях R1 представляет собой C4-8 циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен (i) 1-3 заместителями Rh; или (ii) 1-3 заместителями Ri; или (iii) 1-3 заместителями Rp; или (iv) 1-3 заместителями R14; или (v) 1-3 заместителями R15; или (vi) 1-3 заместителями R16; или (vii) 1-3 заместителями R17, где каждый заместитель Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 или R17 дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями R18.
Технологии органического синтеза
[0162] В данной области техники существует множество технологий органического синтеза для облегчения создания потенциальных модуляторов. Многие из указанных способов органического синтеза подробно описаны в стандартных литературных источниках, используемых специалистами в данной области техники. Одним из примеров указанных источников является публикация March. 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill. Следовательно, технологии, подходящие для синтеза потенциального модулятора функции бромодомена, общедоступны для специалистов в области органического синтеза.
Альтернативные формы соединений или их производные
[0163] Соединения, рассматриваемые в настоящем документе, описаны со ссылкой на общие формулы и конкретные соединения. Кроме того, описанные в настоящем документе соединения могут существовать во многих различных формах или в виде производных, которые входят в объем настоящего описания. Альтернативные формы или производные включают, например, (а) пролекарства и активные метаболиты, (b) таутомеры, изомеры (включая стереоизомеры и региоизомеры) и рацемические смеси, (с) фармацевтически приемлемые соли и (d) твердые формы, включая различные кристаллические формы, полиморфные или аморфные вещества, в том числе их гидраты и сольваты, а также другие формы.
(а) Пролекарства и метаболиты
[0164] Помимо представленных формул и соединений, описанных в настоящем документе, настоящее описание включает также их Пролекарства (обычно фармацевтически приемлемые Пролекарства), активные метаболические производные (активные метаболиты) и фармацевтически приемлемые соли.
[0165] Пролекарства представляют собой соединения или их фармацевтически приемлемые соли, которые при метаболизме в физиологических условиях или при сольволизе превращаются в требуемое активное соединение. Пролекарства включают, без ограничения, сложные эфиры, амиды, карбаматы, карбонаты, уреиды, сольваты или гидраты активного соединения. Как правило, пролекарство является неактивным или менее активным, чем активное соединение, но может обеспечивать одно или более преимуществ при работе с ним, введении и/или метаболических свойств. Например, некоторые Пролекарства представляют собой сложные эфиры активного соединения; при метаболизме сложноэфирная группа расщепляется с образованием активного лекарства. Сложные эфиры включают, например, сложные эфиры карбоксильной группы или S-ацильные, или O-ацильные производные тиоловых, спиртовых или фенольных групп. В данном контексте обычным примером является алкильный эфир карбоновой кислоты. Пролекарства также могут включать варианты, в которых -NH группа соединения подвергается ацилированию, например, в 1-положении 1Н-пирроло[2,3-b]пиридинового кольца, или по атому азота сульфонамидной группы соединений, описанных в настоящем документе, причем расщепление ацильной группы приводит к образованию свободной -NH группы активного лекарства. Некоторые Пролекарства активируются ферментативно с образованием активного соединения, или соединение может подвергаться дополнительной химической реакции с образованием активного соединения. Пролекарства могут быть преобразованы из формы Пролекарства в активную форму за одну стадию, или могут иметь одну или более промежуточных форм, которые сами по себе обладают активностью или могут быть неактивными.
[0166] Как описано в публикации The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermulh, Academic Press, San Diego, CA, 2001), Пролекарства могут быть принципиально разделены на две неисключительные категории, пролекарства-биопредшественники и пролекарства-носители. Как правило, пролекарства-биопредшественники представляют собой соединения, которые являются неактивными или обладают низкой активностью по сравнению с соответствующим активным лекарственным соединением, которые содержат одну или более защитных групп и превращаются в активную форму посредством метаболизма или сольволиза. И активная лекарственная форма, и любые выделенные метаболические продукты, должны обладать приемлемо низкой токсичностью. Как правило, образование активного лекарственного соединения включает метаболический процесс или реакцию, которая относится к одному из следующих типов:
[0167] Окислительные реакции: Примеры окислительных реакций, без ограничения, представлены такими реакциями, как окисление спиртовой, карбонильной и кислотной функциональных групп, гидроксилирование алифатических атомов углерода, гидроксилирование алициклических атомов углерода, окисление ароматических атомов углерода, окисление двойных углерод-углеродных связей, окисление азотсодержащих функциональных групп, окисление кремния, фосфора, мышьяка и серы, окислительное N-дезалкилирование, окислительное О- и S-дезалкилирование, окислительное дезаминирование, а также другие окислительные реакции.
[0168] Восстановительные реакции: Примеры восстановительных реакций, без ограничения, представлены такими реакциями, как восстановление карбонильных функциональных групп, восстановление спиртовых функциональных групп и двойных углерод-углеродных связей, восстановление азотсодержащих функциональных групп и другие реакции восстановления.
[0169] Реакции без изменения степени окисления: Реакции без изменения степени окисления представлены, без ограничения, на примере таких реакций, как гидролиз сложных и простых эфиров, гидролитическое расщепление одинарных углерод-азотных связей, гидролитическое расщепление неароматических гетероциклов, гидратация и дегидратация у кратных связей, новые атомные связи в результате реакций дегидратации, гидролитическое дегалогенирование, удаление молекулы галогеноводорода и других таких реакций.
[0170] Пролекарства-носители представляют собой лекарственные соединения, которые содержат транспортный фрагмент, например, которые улучшают поглощение и/или локализованную доставку к месту(-ам) действия. Для такого пролекарства-носителя требуется, чтобы связь между лекарственным фрагментом и транспортным фрагментом представляла собой ковалентную связь, пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, пролекарство и любые выделяемые транспортные фрагменты являлись приемлемо нетоксичными. Для пролекарств, в которых транспортный фрагмент предназначен для усиления поглощения, как правило, высвобождение транспортного фрагмента должно быть быстрым. В других случаях необходимо использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например, некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. (см., например, Cheng et al., публикация патента США №20040077595, № заявки 10/656838, включены в настоящий документ посредством ссылки). Указанные Пролекарства-носители зачастую выгодны для перорально вводимых лекарств. В некоторых случаях транспортный фрагмент обеспечивает целевую доставку лекарства, например, лекарство может быть конъюгировано с антителом или фрагментом антитела. Пролекарства-носители, например, могут быть использованы для улучшения одного или более свойств: улучшенной липофильности, увеличенной продолжительности фармакологического эффекта, повышенной сайт-специфичности, сниженной токсичности и неблагоприятных реакций и/или для улучшения лекарственной композиции (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательного органолептического или физиохимического свойства). Например, липофильность может быть повышена эстерификацией гидроксильных групп липофильными карбоновыми кислотами или группами карбоновых кислот со спиртами, например, алифатическими спиртами. Wermuth, supra.
[0171] Метаболиты, например, активные метаболиты, пересекаются с пролекарствами, описанными выше, например, пролекарствами-биопредшественниками. Поэтому указанные метаболиты представляют собой фармакологически активные соединения или соединения, которые дополнительно метаболизируются до фармакологически активных соединений, которые являются производными, образующимися в результате метаболических процессов в организме субъекта. Следовательно, активные метаболиты представляют собой фармакологически активные производные соединения. Что касается пролекарств, то пролекарственное соединение обычно является неактивным или менее активным, чем метаболический продукт. Что касается активных метаболитов, то исходное соединение может быть либо активным соединением, либо может быть неактивным пролекарством. Например, в некоторых соединениях одна или более алкокси-групп может метаболизироваться до гидроксильных групп, сохраняя фармакологическую активность, и/или карбоксильные группы могут быть эстерифицированы, например, посредством глюкуронирования. В некоторых случаях может существовать более одного метаболита, где промежуточный метаболит(-ы) дополнительно метабол изируется с образованием активного метаболита. Например, в некоторых случаях производное соединение, образующееся в результате метаболического глюкуронирования, может быть неактивным или низко активным, и может быть дополнительно метаболизировано с образованием активного метаболита.
[0172] Метаболиты соединения могут быть идентифицированы при помощи стандартных технологий, известных в данной области техники, а их активности могут быть определены при помощи таких испытаний, как описаны в настоящем документе. См., например, Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40: 2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7): 756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34: 220-230; Wermuth, supra.
(b) Таутомеры, стервоизомеры и региоизомеры
[0173] Следует понимать, что некоторые соединения могут демонстрировать таутомерию. В таких случаях формулы, представленные в настоящем документе, в явном виде изображают только одну из возможных таутомерных форм. Поэтому следует понимать, что формулы, представленные в настоящем документе, предназначены для иллюстрации любых таутомерных форм изображенных соединения, и они не ограничены лишь конкретной таутомерией формой, изображенной на схемах формул.
[0174] Точно так же, некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, т.е. имеющих одинаковую последовательность ковалентно связанных атомов, но различную пространственную ориентацию атомов. Например, соединения могут быть оптическими стереоизомерами, которые содержат один или более хиральных центров, и поэтому могут существовать в виде двух или более стереоизомерных форм (например, энантиомеров или диастереомеров). Следовательно, такие соединения могут существовать в виде одного стереоизомера (т.е., по существу, не содержать других стереоизомеров), рацематов и/или смесей энантиомеров и/или диастереомеров. В качестве другого примера, стереоизомеры включают геометрические изомеры, такие как цис- или транс-ориентации заместителей у атомов углерода, расположенных у двойной связи. Все такие отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси предполагаются входящими в границы объема настоящего описания. Если специально не указано обратное, то все такие стереоизомерные формы включены в формулы, представленные в настоящем документе.
[0175] Согласно некоторым вариантам реализации хиральное соединение согласно настоящему описанию находится в форме, которая содержит по меньшей мере 80% одного изомера (энантиомерный избыток («э.и.» или диастереомерный избыток («д.и.») 60%) или по меньшей мере 85% (э.и. или д.и. 70%), 90% (э.и. или д.и. 80%), 95% (э.и. или д.и. 90%), 97,5% (э.и. или д.и. 95%) или 99% (э.и. или д.и. 98%). Как правило, специалистам в данной области техники понятно, что оптически чистое соединение, имеющее один хиральный центр, представляет собой соединение, которое состоит, по существу, из одного из двух возможных энантиомеров (т.е. является энантиомерно чистым), а оптически чистое соединение, имеющее более одного хирального центра, представляет собой соединение, которое является одновременно диастереомерно чистым и энантиомерно чистым. Согласно некоторым вариантам реализации соединение находится в оптически чистой форме, такой как оптически чистая форма, полученная и/или выделенная посредством способов, известных в данной области техники (например, технологии перекристаллизации, технологии хирального синтеза (включая синтез из оптически чистых исходных материалов) и хроматографического разделения с применением хиральной колонки.
(с) Фармацевтически приемлемые соли
[0176] Если не указано иное, то описание соединения в настоящем документе включает фармацевтически приемлемые соли указанного соединения. Так, соединения, описанные в настоящем документе и указанные в любом пункте формулы описания, могут быть в форме фармацевтически приемлемых солей или могут быть составлены в композицию фармацевтически приемлемых солей. Предполагаемые фармацевтически приемлемые соли включают, без ограничения, моно, бис, трис, тетракис и т.д. Фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными в количествах и концентрациях, в которых их вводят. Получение таких солей может облегчать фармакологическое применение за счет изменения физических характеристик соединения, не нарушая его физиологического эффекта. Подходящие изменения физических свойств включают понижение температуры плавления для облегчения трансмукозального введения и повышение растворимости для облегчения введения более высоких концентраций лекарства. Соединение согласно настоящему описанию может обладать достаточно кислотной, достаточно основной или обеими функциональными группами и, соответственно, может взаимодействовать с любым количеством неорганических или органических оснований, а также неорганических или органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли.
[0177] Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислот, такие как соли, содержащие хлорид, бромид, йодид, гидрохлорид, ацетат, фенилацетат, акрилат, аскорбат, аспартат, бензоат, 2-феноксибензоат, 2-ацетоксибензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, бикарбонат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, капроат, каприлат, хлорбензоат, циннамат, цитрат, деканоат, формиат, фумарат, гликолят, глюконат, глюкарат, глюкуронат, глюкоза-6-фосфат, глутамат, гепаноат, гексаноат, изетионат, изобутират, гамма-гидроксибутират, фенилбутират, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, метилмалеат, малонат, манделат, никотинат, нитрат, изоникотинат, октаноат, олеат, оксалат, памоат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, ортофосфат, метафосфат, пирофосфат, 2-фосфоглицерат, 3-фосфоглицерат, фталат, пропионат, фенилпропионат, пропиолат, пируват, хинат, салицилат, 4-аминосалицилат, себацинат, стеарат, суберат, сукцинат, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, сульфамат, сульфонат, бензолсульфонат (т.е. безилат), этансульфонат (т.е. эзилат), этан-1,2-дисульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат (т.е. изетионат), метансульфонат (т.е. мезилат), нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат (т.е. напзилат), пропансульфонат, n-толуолсульфонат (т.е. тозилат), ксилолсульфонаты, циклогексилсульфамат, тартрат и трифторацетат. Указанные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот могут быть получены с использованием подходящих соответствующих кислот.
[0178] При наличии кислотных функциональных групп, таких как карбоксил или фенол, фармацевтически приемлемые соли включают также соли присоединения оснований, таких как те, которые содержат бензатин, хлорпрокаин, холин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трет-бутиламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, меглюмин, гидроксиэтилпирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, прокаин, алюминий, кальций, медь, железо, литий, магний, марганец, калий, натрий, цинк, аммоний и моно-, ди- или три-алкиламины (например, диэтиламин), или соли, полученные из аминокислот, таких как L-гистидин, L-глицин, L-лизин и L-аргинин. Например, см., Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton. PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Указанные фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований могут быть получены с использованием подходящих соответствующих оснований.
[0179] Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены при помощи стандартных методик. Например, не содержащая основания форма соединения может быть растворена в подходящем растворителе, таком как водный или водно-спиртовый раствор, содержащий подходящую кислоту, а затем выделена посредством выпаривания раствора. В другом примере соль может быть получена взаимодействием свободного основания и кислоты в органическом растворителе. Если конкретное соединение представляет собой кислоту, то требуемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, например, обработкой свободной кислоты подходящим неорганическим или органическим основанием.
(d) Другие формы соединений
[0180] В случае твердых агентов специалистам в данной области техники будет понятно, что соли могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах, или могут быть составлены в композицию в виде совместных кристаллов, или могут быть в аморфной форме, или могут быть в любой их комбинации (например, частично кристаллической, частично аморфной форме или в смеси полиморфов), которые предполагаются входящими в границы объема настоящего описания и указанных формул. Если соли образованы присоединением кислоты/основания, т.е. свободное основание или свободная кислота рассматриваемого соединения дает реакцию кислоты/основания с соответствующим аддитивным основанием или аддитивной кислотой, соответственно, что приводит к взаимодействию ионных зарядов, то совместные кристаллы представляют собой новые химические частицы, образованные между нейтральными соединениями, в результате чего указанное соединение и дополнительные молекулярные частицы находятся в одной кристаллической структуре.
[0181] В некоторых случаях соединения согласно настоящему описанию образуют комплекс с кислотой или основанием, включая соли присоединения оснований, таких как аммоний, диэтиламин, этаноламин, этилендиамин, диэтаноламин, трет-бутиламин, пиперазин, меглюмин; соли присоединения кислот, такие как ацетат, ацетилсалицилат, безилат, камзилат, цитрат, формиат, фумарат, глутарат, гидрохлорат, малеат, мезилат, нитрат, оксалат, фосфат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат и тозилат; и аминокислоты, такие как аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, глутамин, глутаминовая кислота, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин или валин. При соединении соединения согласно настоящему описанию с кислотой или основанием предпочтительно образуется аморфный комплекс, а не кристаллический материал, такой как типичная соль или совместный кристалл. В некоторых случаях образованию аморфной формы комплекса способствует дополнительная переработка, такая как распылительная сушка, механохимические методы, такие как вальцевание или микроволновое излучение, исходного соединения, смешанного с кислотой или основанием. Указанные методы также могут включать добавление ионной и/или неионогенной полимерной системы, включая, но не ограничиваясь ими, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат-сукцинат (HPMCAS) и сополимер метакриловой кислоты (например, Eudragit® L100-55), которая дополнительно стабилизирует аморфную природу комплекса. Указанные аморфные комплексы обеспечивают несколько преимуществ. Например, понижение температуры плавления относительно свободного основания облегчает дополнительную переработку, такую как экструзия из расплава, для дополнительного улучшения биофармацевтических свойств соединения. Так же, аморфный комплекс легко порошкуется, что обеспечивает улучшенное прессование для наполнения твердым веществом капсульной или таблеточной формы.
[0182] Кроме того, указанные формулы охватывают гидратированные или сольватированные, а также негидратированные или несольватированные формы указанных структур. Например, указанные соединения включают и гидратированные, и негидратированные формы. Другие примеры сольватов включают указанные структуры в комбинации с подходящим растворителем, таким как изопропанол, этанол, метанол, диметилсульфоксид, этилацетат, уксусная кислота или этаноламин.
IV. Композиции и введение
[0183] В другом аспекте в настоящем описании предложены фармацевтические композиции, содержащие/включающие фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество и/или разбавитель и соединение согласно настоящему описанию, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. В иллюстративном варианте реализации в настоящем описании предложен фармацевтический состав, содержащий/включающий соединение, описанное в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложена фармацевтическая композиция, содержащая/включающая соединение, которое имеет любую из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), и любую из субродовых формул, описанных в настоящем документе, соединение, описанное в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество и/или разбавители.
[0184] Способы и соединения согласно настоящему изобретению обычно предназначены для применения в терапии субъектов, являющихся людьми. Однако они также могут быть использованы для лечения схожих или идентичных показаний у других животных субъектов. Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть введены различными способами, включая инъекции (т.е. парентерально, включая внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно и внутримышечно), пероральное, трансдермальное, трансмукозальное, ректальное введение или ингаляции. Указанные лекарственные формы должны обеспечивать достижение соединением клеток-мишеней. Другие факторы общеизвестны в данной области техники и включают такие факторы, как токсичность и лекарственные формы, замедляющие начало действия соединения или композиции. Описание технологий и композиций представлено в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (включена в настоящий документ посредством ссылки).
[0185] Согласно некоторым вариантам реализации композиции содержат фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества, такие как наполнители, связующие вещества, разрыхлители, скользящие вещества, смазывающие вещества, комплексообразователи, солюбилизаторы и поверхностно-активные вещества, которые могут быть выбраны для облегчения введения соединения конкретным способом. Примеры носителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, различные типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, липиды, липосомы, наночастицы и т.п. Носители включают также физиологически совместимые жидкости в качестве растворителей или для получения суспензий, включая, например, стерильные растворы воды для инъекций (WF1), солевой раствор, раствор декстрозы, раствор Хэнкса, раствор Рингера, растительные масла, минеральные масла, животные жиры, полиэтиленгликоли, жидкий парафин и т.д. Вспомогательные вещества могут включать, например, коллоидный диоксид кремния, силикагель, тальк, силикат магния, силикат кальция, алюмосиликат натрия, трисиликат магния, порошковую целлюлозу, макрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, бензоат натрия, карбонат кальция, карбонат магния, стеариновую кислоту, стеарат алюминия, стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия, силоид, стеаровет С, оксид магния, крахмал, крахмалгликолят натрия, глицерилмоностеарат, глицерилдибегенат, глицерилпальмитостеарат, гидрогенированное растительное масло, гидрогенированное масло семян хлопка, касторовое масло, минеральное масло, полиэтиленгликоль (например, ПЭГ 4000-8000), полиоксиэтиленгликоль, полоксамеры, повидон, кросповидон, кроскармеллозу натрия, альгиновую кислоту, казеин, сополимер метакриловой кислоты и дивинилбензола, докузат натрия, циклодекстрины (например, 2-гидроксипропил-.дельта.-циклодекстрин), полисорбаты (например, полисорбат 80), цетримид, TPGS (d-альфат-токоферилполиэтиленгликоля 1000 сукцинат), лаурилсульфат магния, лаурилсульфат натрия, простые эфиры полиэтиленгликоля, сложные эфиры двухосновных жирных кислот и полиэтиленгликолей или сложные эфиры жирных кислот и полиоксиалкиленсорбитана (например, полиоксиэтиленсорбитановый эфир Tween®), сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, например, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, такой как олеиновая, стеариновая или пальмитиновая кислота, маннит, ксилит, сорбит, мальтозу, лактозу, моногидрат лактозы или высушенную распылением лактозу, сахарозу, фруктозу, фосфат кальция, двухосновной фосфат кальция, трехосновной фосфат кальция, сульфат кальция, декстраты, декстран, декстрин, декстрозу, ацетат целлюлозы, мальтодекстрин, симетикон, полидекстрозем, хитозан, желатин, НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза), НРС (гидроксипропилцеллюлоза), гидроксиэтилцеллюлозу и т.п.
[0186] Фармацевтические композиции могут быть представлены в единичных лекарственных формах, содержащих определенное количество активного ингредиента на единичную дозу. Указанная единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, более предпочтительно от 5 мг до 100 мг соединения согласно настоящему описанию (в виде свободного основания, сольвата (включая гидрат) или соли, в любой форме), в зависимости от состояния, подлежащего лечению, способа введения и возраста, массы и состояния пациента. Предпочтительные единичные лекарственные композиции представляют собой те, которые содержат суточную дозу, недельную дозу, месячную дозу, субдозу или ее соответствующую часть активного ингредиента. Более того, указанные фармацевтические композиции могут быть получены любым способом, известным в области фармации.
[0187] Фармацевтические композиции могут быть получены с возможностью введения соответствующим способом, например, пероральным (включая капсулы, таблетки, наполненные жидкостью капсулы, распадающиеся таблетки, таблетки с незамедлительным, отсроченным и контролируемым высвобождением, пероральные стрипы, растворы, сиропы, буккальные и сублингвальные), ректальным, назальным, ингаляцией, местным (включая трансдермально), вагинальным или парентеральным (включая подкожным, внутримышечным, внутривенным или интрадермальным) путем. Указанные композиции могут быть получены любым способом, известным в области фармации, например, приведением в контакт активного ингредиента с носителем(-ями), вспомогательным веществом(-ами) или разбавителем. Как правило, носитель, вспомогательное вещество или разбавитель, используемый в фармацевтической композиции, является «нетоксичным», что означает, что он/они считаются безопасными для применения в количестве, доставляемом в фармацевтической композиции, и «инертным», что означает, что он/они практически не взаимодействуют или не приводят к нежелательному изменению терапевтической активности активного ингредиента.
[0188] Согласно некоторым вариантам реализации может быть использовано пероральное введение. Фармацевтические препараты для перорального введения могут быть составлены в удобные пероральные лекарственные формы, такие как отдельные единичные капсулы, таблетки, а также жидкие препараты, такие как сиропы, эликсиры и концентрированные капли. Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть смешаны с твердыми вспомогательными веществами с необязательным измельчением полученной смеси и переработкой указанной смеси в гранулы после добавления, при необходимости подходящих добавок с получением, например, таблеток, таблеток с покрытием, твердых капсул, мягких капсул, растворов (например, водных, спиртовых или масляных растворов) и т.д. Подходящие вспомогательные вещества представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, глюкозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия (CMC) и/или поливинилпирролидон (PVP: повидон) масляные вспомогательные вещества, включая растительные и животные масла, такие как масло подсолнечника, оливковое масло и жир печени трески. Пероральные лекарственные композиции также могут содержать разрыхлители, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота, или ее соль, такая как альгинат натрия; смазывающее вещество, такое как тальк или стеарат магния; пластификатор, такой как глицерин или сорбит; подсластитель, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам; природный или искусственный ароматизатор, такой как перечная мята или винтергреновое масло, или вишневый аромат; или красители или пигменты, которые могут быть использованы для идентификации или характеристики различных доз или комбинаций, таких как единичные дозы. Сердцевины драже покрывают также подходящими покрытиями. Для этого могут быть использованы концентрированные растворы сахара, которые могут необязательно содержать, например, гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбопол-гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть получены в единичной лекарственной форме, так чтобы данная форма содержала определенное количество соединения.
[0189] Фармацевтические препараты, которые могут применяться перорально, включают плотно набитые капсулы из желатина («желатиновые капсулы»), а также мягкие, герметичные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Плотно набитые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно со стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли.
[0190] Согласно некоторым вариантам реализации может быть использована инъекция (парентеральное введение), например, внутримышечная, внутривенная, внутрибрюшинная и/или подкожная. Соединения, описанные в настоящем документе для инъекций, могут быть составлены в композиции в стерильных водных растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферах или растворах, таких как солевой раствор, раствор Хэнкса или раствор Рингера. Также могут быть получены в неводных растворах, таких как глицерин, пропиленгликоль, этанол, жидкие полиэтиленгликоли, триацетин и растительные масла. Растворы могут содержать консервант, такой как метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота, тимеросал и т.п. Кроме того, соединения могут быть составлены в композицию в виде твердой формы, включая, например, лиофилизированные формы и повторно растворимые или суспендируемые перед применением. Указанные композиции могут быть представлены в форме разовой дозы или в упаковках для многократного приема, например, запаянных ампулах и пробирках, и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением.
[0191] Согласно некоторым вариантам реализации может быть использовано трансмукозальное, локальное или трансдермальное введение. В таких композициях соединений, описанных в настоящем документе, используют пенетранты, соответствующие барьеру, через которое должно пройти лекарство. Такие пенетранты общеизвестны в данной области техники и включают, например, для трансмукозального введения, соли желчной кислоты и производные фусидовой кислоты. Кроме того, для облегчения проникновения могут быть использованы детергенты. Трансмукозальное введение, например, может быть осуществлено посредством назальных спреев или суппозиториев (ректальных или вагинальных). Композиции соединений, описанных в настоящем документе, для локального введения могут быть составлены в виде масел, кремов, лосьонов, мазей и т.п. путем выбора подходящих носителей, известных в данной области техники. Подходящие носители включают растительные или минеральные масла, белый петролатум (белый мягкий парафин), разветвленные жиры или масла, животные жиры и высшие спирты (более C12). Согласно некоторым вариантам реализации носители выбраны так, чтобы активный ингредиент был растворимым. Могут быть использованы также эмульгаторы, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, а также, при необходимости, агенты, влияющие на цвет или запах. Кремы для локального нанесения, предпочтительно, составлены из смеси минерального масла, самоэмульгирующегося пчелиного воска и воды, в которую добавляют активный ингредиент, растворенный в небольшом количестве растворителя (например, масла). Кроме того, введение трансдермальным способом может включать трансдермальный пластырь или перевязку, такую как бандаж, пропитанный активным ингредиентом и необязательно одним или более носителями или разбавителями, известными в данной области техники. При введении в форме трансдермальной системы доставки введение дозы является непрерывным, а не периодическим введением по схеме.
[0192] Согласно некоторым вариантам реализации соединения вводят ингаляцией. Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть составлены в композицию в форме сухого порошка или подходящего раствора, суспензии или аэрозоля. Порошки и растворы могут быть составлены в композиции с подходящими добавками, известными в данной области техники. Например, порошки могут содержать подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал, а растворы могут содержать пропиленгликоль, стерильную воду, этанол, хлорид натрия и другие добавки, такие как кислоты, щелочи и буферные соли. Указанные растворы или суспензии могут быть введены ингаляцией спрея, при помощи насоса, распылителя или ингалятора и т.п. Соединения, описанные в настоящем документе, также могут быть использованы в комбинации с другими ингаляционными лекарствами, например, кортикостероидами, такими как флутиказона пропионат, беклометазона дипропионат, триамцинолона ацетонид, будесонид и мометазона фуроат; бета-агонистами, такими как альбутерол, сальметерол и формотерол; антихолинергическими агентами, такими как ипратроприя бромид или тиотропий; сосудорасширяющими агентами, такими как трепростинал и илопрост; ферментами, такими как ДНКаза; терапевтическими белками; иммуноглобулиновыми антителами; олигонуклеотидами, такими как одноцепочечные или двухцепочечные ДКН или РНК, миРНК; антибиотиками, такими как тобрамицин; антагонистами мускаринового рецептора; антагонистами лейкотриен; антагонистами цитокина; ингибиторами протеазы; кромолином натрия; недокрилом натрия; и кромогли катом натрия.
[0193] Количество различных соединений, подлежащих введению, может быть определено при помощи стандартных методик, с учетом таких факторов, как активность соединения (in vitro, например, IC50 соединения в отношении мишени, или in vivo активность в моделях эффективности на животных), фармакокинетические результаты в животных моделях (например, биологический период полувыведения или биодоступность), возраст, размер и масса субъекта, а также расстройство, которым страдает субъект. Важность этих и других факторов хорошо известна специалистам в данной области техники. Как правило, доза находится в диапазоне от примерно 0,01 до 50 мг/кг, также от примерно 0,1 до 20 мг/кг массы субъекта, подлежащего лечению. Может быть использовано несколько доз.
[0194] Соединения, описанные в настоящем документе, также могут быть использованы в комбинации с другими терапиями для лечения того же заболевания. Применение указанной комбинации включает введение соединений согласно настоящему изобретению и одного или более терапевтических средств в разное время или совместное введение указанного соединения и одной или более других терапий. Согласно некоторым вариантам реализации доза для одного или более соединений согласно настоящему описанию или других терапевтических средств, используемых в комбинации, может быть изменена, например, может быть уменьшен размер дозы по сравнению с соединением или терапией, используемой в отдельности, при помощи способов, общеизвестных специалистам в данной области техники.
[0195] Следует понимать, что применение в комбинации включает применение других терапий, лекарств, медицинских процедур и т.д., где другая терапия или процедура может быть введена в другое время (например, в пределах короткого интервала, такого как несколько часов (например, 1, 2, 3, 4-24 часа), или в пределах более продолжительного времени (например, 1-2 дня, 2-4 дня, 4-7 дней, 1-4 недели)), чем соединение, описанное в настоящем документе, или в то же время, что и соединение, описанное в настоящем документе. Применение в комбинации включает также применение с терапией или медицинской процедурой, которую осуществляют однократно или редко, например, хирургической операцией, вместе с соединением, описанным в настоящем документе, которое вводят в течение непродолжительного или более продолжительного времени до или после другой терапии или процедуры. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего описания представлена доставка соединения, описанного в настоящем документе, и одного или более других лекарственных средств, доставляемых другим способом введения или таким же способом введения. Применение в комбинации для любого способа введения включает доставку соединения, описанного в настоящем документе, и одного или более других лекарственных средств, доставляемых таким же способом введения вместе с любой композицией, включая композиции, в которых два соединения являются химически связанными так, что при введении они могут сохранять свою терапевтическую активность. В одном аспекте другое лекарственное средство может быть введено совместно с соединением, описанным в настоящем документе. Применение в комбинации посредством совместного введения включает введение совместных композиций или композиций химически связанных соединений, или введение двух или более соединений в отдельных композициях в пределах короткого периода времени (например, в пределах часа, 2 часов, 3 часов, до 24 часов) относительно друг друга, которые вводят одинаковым или разными способами. Совместное введение отдельных композиций включает совместное введение посредством доставки при помощи одного устройства, например, того же ингалятора, того же шприца и т.д., или введение из разных устройств в пределах короткого времени относительно друг друга. Совместные композиции соединения, описанного в настоящем документе, и одного или более дополнительных лекарственных средств, доставляемых одним способом, включает совместное приготовление материалов, в том числе смешивание отдельных соединений в одной композиции, чтобы их можно было ввести при помощи одного устройства или чтобы соединения, модифицированные так, что они являются химически связанными, все еще сохраняли свою биологическую активность. Указанные химически связанные соединения могут иметь связь, которая, по существу, сохраняется in vivo, или связь, которая может разрушаться in vivo с выделением двух активных компонентов.
V. Показания для заболеваний и модулирование бромодоменов
Иллюстративные заболевания, связанные бромодоменами
[0196] Была обнаружена связь членов семейства BET (бромодомен и экстратерминальный домен) белков с бромодоменами (BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT) с различными нарушениями, включая неврологические заболевания, аутоиммунные и воспалительные заболевания, метаболические заболевания (Muller et al. Expert Rev. Mol. Med. 2011, Sep 13; 13: e29; Prinjha et al. Trends Pharmacol. Sci. 2012, 33, 146-153; Belkina et al. J. Immunol. 2013, 190, 3670-3678; и Belkina et al. Nature Rev. Cancer 2012, 12, 465-477) и раковые заболевания (Alsarraj et al. International Journal of Breast Cancer 2012, 1-7; Barbieri et al. Briefings in Functional Genomics 2013, 1-12; Blobel et al. Cancer Cell 2011, 20, 287-288; Dang Cell 2012, 149, 22-35). Кроме того, некоторые вирусы используют указанные белки для связывания их геномов с хроматином клеток хозяина, как часть процесса репликация вируса (You et al Cell, 2004 117, 349-60).
[0197] Соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул или соединения, описанные в настоящем документе, подходят для лечения нарушений, связанных с одним или более белками, вовлеченными в эпигенетическую регуляцию, такими как белки, содержащие мотивы распознавания ацетил-лизина, т.е. бромодомены (например, белки BET, такие как BRD2, BRD3, BRD4, и/или BRDT), и например, заболеваний, связанных с аномальной экспрессией бромодоменов, в том числе нарушения клеточной пролиферации, раковые заболевания, хронические аутоиммунные, воспалительных состояния, среди прочих.
[0198] Присутствие бромодоменов связывали с множеством различных типов раковых заболеваний, и другими заболеваниями и состояниями, описанными ниже. Ингибиторы бромодоменов подходят для лечения системного воспаления или воспаление тканей, воспалительных реакций на инфекцию или гипоксию, активации клеток и пролиферации, липидного обмена, фиброза и для предотвращения и лечения вирусных инфекций.
[0199] Ингибиторы бромодоменов, такие как соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул или соединения, описанные в настоящем документе, подходят для предотвращения и лечения хронических аутоиммунных и воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, острая подагра, псориаз, системная красная волчанка, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), астма, хроническая обструктивная болезнь дыхательных путей, пневмония, миокардит, перикардит, миозит, экзема, дерматит, алопеция, витилиго, буллезные кожные заболевания, нефрит, васкулит, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, депрессия, ретинит, увеит, склерит, гепатит, панкреатит, первичный билиарный цирроз печени, склерозирующий холангит, болезнь Аддисона, гипофизит, тиреоидит, сахарный диабет I типа и острое отторжение трансплантированных органов.
[0200] Ингибиторы бромодоменов, такие как соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул или соединения, описанные в настоящем документе, подходят для предотвращения и лечения острых воспалительных состояний, в том числе, но не ограничиваясь, таких как острая подагра, гигантоклеточный артериит, нефрит, включая волчаночный нефрит, васкулит с поражением органов, таких как гломерулонефрит, васкулит, включая гигантоклеточный артериит, гранулематоз Вегенера, узелковый полиартрит, болезнь Бехчета, болезнь Кавасаки, артериит Такаясу, васкулит с поражением органов и острое отторжение трансплантированных органов.
[0201] Ингибиторы бромодоменов, такие как соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул или соединения, описанные в настоящем документе, подходят для предотвращения и лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний или состояний, с которыми связаны воспалительные реакции на инфекции бактериями, вирусами, такими как вирус герпеса, вирус папилломы человека, аденовирус и поксвирус и других ДНК вирусов; грибы, паразиты или их токсины, такие как сепсис, синдром сепсиса, септический шок, эндотоксемия, синдром системной воспалительной реакции (SIRS), синдром полиорганной дисфункции, синдром токсического шока, острое повреждение легких, РДСВ (респираторный дистресс-синдром взрослых), острая почечная недостаточность, молниеносный гепатит, ожоги, острый панкреатит, послеоперационные синдромы, саркоидоз, реакции Херксхеймера, энцефалит, миелит, менингит, малярия и SIRS (синдром системной воспалительной реакции), связанный с вирусными инфекциями, такими как грипп, опоясывающий лишай, простой герпес и коронавирус.
[0202] Ингибиторы бромодоменов, такие как соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул или соединения, описанные в настоящем документе, подходят для предотвращения и лечения заболеваний или состояний, связанных с ишемически-реперфузионным повреждением, в том числе, но не ограничиваясь ими, инфаркт миокарда, сосудисто-мозговая ишемия (инсульт), острый коронарный синдром, почечное реперфузионное повреждение, трансплантация органов, аортокоронарное шунтирование, сердечно-легочное искусственное кровообращение, эмболия легких, почек, печени, желудочно-кишечного тракта или периферической артерии.
[0203] Ингибиторы бромодоменов, такие как соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул или соединения, описанные в настоящем документе, подходят для предотвращения и лечения гиперхолестеринемии, атеросклероза и болезни Альцгеймера.
[0204] Ингибиторы бромодоменов, такие как соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул или соединения, описанные в настоящем документе, подходят для предотвращения и лечение раковых заболеваний, включая такие как, но не ограничиваясь ими, гематологические, эпителиальные, включая карциномы легких, молочной железы и толстой кишки, срединные карциномы, мезенхимальная опухоль, рак печени, почек, неврологические опухоли, рака надпочечников, ацинарная аденокарцинома, невринома слухового нерва, акральная лентигинозная меланома, акроспирома, острый эозинофильный лейкоз, острый эритроидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, аденокарцинома, аденокистозная карцинома, аденома, аденоматоидная одонтогенная опухоль, аденосквамозная карцинома, новообразования жировой ткани, карцинома коры надпочечников, Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых, агрессивный NK-клеточный лейкоз, связанные со СПИД ом лимфомы, альвеолярная рабдомиосаркома, альвеолярная саркома мягких тканей, амелобластическая фиброма, анапластическая крупноклеточная лимфома, анапластический рак щитовидной железы, ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома, ангиомиолипома, ангиосаркома, астроцитома, атипичная тератоидная рабдоидная опухоль, В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, В-клеточная лимфома, базально-клеточная карцинома, рак желчных путей, рака мочевого пузыря, бластома, рак костей, опухоль Бреннера, опухоль Брауна, лимфома Беркитта, рак молочной железы, рак мозга, карцинома, карцинома in situ, карциносаркома, опухоли хряща, цементома, миелоидная саркома, хондрома, хордома, хориокарцинома, хориоидпапиллома, саркома паренхиматозных клеток почки, краниофарингиома, кожная Т-клеточная лимфома, рак шейки матки, колоректальный рак, болезнь Дегоса, десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль, дисгерминома, эмбриональный рак, новообразования эндокринных желез, опухоль эндодермального синуса, ассоциированная с энтеропатией Т-клеточная лимфома, рак пищевода, плод в плоде, фиброма, фибросаркома, фолликулярная лимфома, фолликулярный рак щитовидной железы, ганглионеврома, рак желудочно-кишечного тракта, опухоль зародышевых клеток, гестационная хориокарцинома, гигантоклеточная фибробластома, гигантоклеточные опухоли костей, глиальные опухоли, мультиформная глиобластома, глиома, сосудистый глиоматоз, глюкагонома, дисгерминома, гранулезоклеточная опухоль, арренобластома, рак желчного пузыря, рак желудка, лейкоз ворсистых клеток, гемангиобластома, рак головы и шеи, гемангиоперицитома, гематологические злокачественные новообразования, гепатобластома, гепатолиенальная Т-клеточная лимфома, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, инвазивная лобулярная карцинома, рака кишечника, рака почки, гортани рак, злокачественное лентиго, смертельная срединная гранулема, лейкоз, опухоли клеток Лейдига, липосаркома, рак легких, лимфангиома, лимфангиосаркома, лимфоэпителиома, лимфома, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, рак печени, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, лимфома MALT-типа, злокачественная фиброзная гистиоцитома, злокачественная опухоль оболочек периферических нервов, злокачественная опухоль тритона, лимфома клеток мантийной зоны, В-клеточная лимфомы маргинальной зоны, лейкоз тучных клеток, медиастинальная герминогенная опухоль, медуллярный рак молочной железы, медуллярный рак щитовидной железы, медуллобластома, меланома, менингиома, рак клеток Меркеля, мезотелиома, метастатическая уротелиальная карцинома, смешанная опухоль Мюллера, слизеобразующая опухоль, множественная миелома, новообразования мышечной ткани, грибовидный микоз, миксоидная липосаркома, миксома, миксосаркома, карцинома носоглотки, невринома, нейробластома, нейрофиброма, неврома, узловая меланома, рак глаз, олигоастроцитома, олигодендроглиома, онкоцитома, менингиомы оболочки зрительного нерва, опухоли зрительного нерва, рак полости рта, остеосаркома, рак яичников, опухоль Панкоста, папиллярный рак щитовидной железы, параган глиома, пинеалобластома, пинеоцитома, питуицитома, аденома гипофиза, опухоль гипофиза, плазмоцитома, полиэмбриома, предшествующая Т-лимфобластная лимфома, первичная лимфома ЦНС, первичная выпотная лимфома, первичный перитонеальный рак, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак глотки, псевдомиксома брюшной полости, почечно-клеточный рак, почечная медуллярная карцинома, ретинобластома, рабдомиома, рабдомиосаркома, преобразование Рихтера, рак прямой кишки, саркома, шванноз, семинома, опухоль клеток Сертоли, опухоль стромы полового тяжа яичников, перстневидно-клеточный рак, рак кожи, опухоли из мелких круглых синих клеток, мелкоклеточная карцинома, саркома мягких тканей, соматостатинома, рак трубочистов, опухоли спинного мозга, лимфома маргинальной зоны селезенки, плоскоклеточная карцинома, синовиальная саркома, болезнь Сезари, рак тонкой кишки, плоскоклеточная карцинома, рак желудка, Т-клеточная лимфома, рак яичка, текома, рак щитовидной железы, карцинома переходных клеток, рак горла, рак киста мочевого протока, урогенитальный рак, уротелиальная карцинома, увеальная меланома, рак матки, бородавчатый рак, глиомы зрительных нервов, рак вульвы, рак влагалища, макроглобулинемия Вальденстрема, опухоль Вартина и опухоль Вильмса.
Анализы активности бромодомена
[0205] Для оценки активных модуляторов и/или определения специфичности модулятора к конкретному бромодомену или группе бромодоменов может быть использовано множество различных анализов активности бромодомена. Помимо анализа, упомянутого ниже в разделе «Примеры», специалистам в данной области техники известные другие анализы, которые могут быть использованы, а также они могут модифицировать любые анализы для конкретного применения.
[0206] Согласно некоторым вариантам реализации соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул, или соединение, указанное в Таблицах 1-30, или соединения, описанные в настоящем документе, являются активными в анализе измерения активности белка с бромодоменон. Согласно некоторым вариантам реализации соединение формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул или соединение, описанное в настоящем документе, имеет IC50 менее 10,000 нМ, 1,000 нМ, менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ, или менее 1 нМ, как определено в общепринятом анализе активности бромодомена или анализе активности бромодомена, описанном в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации анализ измерения активности бромодомена включает анализ (например, биохимический или клеточный анализ), такой как, например, анализ, описанный в Примере 57 или анализ, известный в данной области техники.
[0207] Согласно некоторым вариантам реализации соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул описанных в настоящем документе, или соединение, указанное в Таблицах 1-27, или соединение, описанное в настоящем документе, являются активными в анализе измерения активности бромодомена. Согласно некоторым вариантам реализации соединение, описанное в настоящем документе, имеет IC50 менее 10,000 нМ, 1,000 нМ, менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ, или менее 1 нМ, как определено в общепринятом анализе активности бромодомена. Согласно некоторым вариантам реализации соединение, описанное в настоящем документе, имеет IC50 менее 100 нМ, менее 10 нМ, или менее 1 нМ в анализе активности бромодомена.
Модулирование бромодомена
[0208] Согласно другому аспекту в настоящем описании предложен способ модулирования или ингибирования белка с бромодоменом. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), и любой из подродовых формул, описанных в настоящем документе, или соединения, указанного в Таблицах 1-30, или соединения, описанного в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, таутомера или изомера, или композиции, содержащей соединение любой из формул, описанных в настоящем документе, с модулированием или ингибированием бромодомена. Согласно некоторым вариантам реализации способ включает приведение в контакт клетки in vivo или in vitro с соединением формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул, описанных в настоящем документе, или соединением, указанны в Таблицах 1-27, или соединением, описанным в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемой солью, гидратом, сольватом, таутомером или изомером, или композицией, содержащей соединение любой из формул, описанных в настоящем документе.
VI. Способы лечения состояний, опосредованных бромодоменом
[0209] Согласно другому аспекту в настоящем описании предложен способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску заболеваний или состояний, опосредованных бромодоменом, где ингибирование бромодомена играет роль или обеспечивает преимущество. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или соединения, описанного в Примерах, соединения, указанного в Таблицах 1-30, или соединения, описанного в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемой соли, гидратов, сольватов, таутомеров или изомеров, или композиции, содержащей соединение любой из формул, описанных в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединения (соединений), описанных в настоящем документе, в комбинации с одним или более другими видами терапии или терапевтическими агентами для заболевания или состояния. Согласно некоторым вариантам реализации способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединения (соединений), описанных в настоящем документе, в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами для заболевания или состояния.
[0210] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложен способ подавления нежелательной пролиферации опухолевых клеток, опосредованной бромодоменом. Способ включает приведение опухолевых клеток в контакт с эффективным количеством соединения любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул, описанных в настоящем документе, или любого соединения, описанного в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемой соли, гидратов, сольватов, таутомеров или изомеров, или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе. В некоторых случаях опухолевые клетки опосредуются белком BET, белком BRD4 или их мутантом.
[0211] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложен способ лечения пациента, где ингибирование бромодомена (например, белка BET или белка BRD4) обеспечивает эффект. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул описанных в настоящем документе, или любого соединения, описанного в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемой соли, гидратов, сольватов, таутомеров или изомеров, или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе.
[0212] Согласно некоторым вариантам реализации заболевания или состояния, которые можно лечить с помощью соединений согласно настоящему описанию включают, но не ограничиваются ими, раковые заболевания, такие как гематологические, эпителиальные, включая карциномы легких, молочной железы и толстой кишки, срединные карциномы, мезенхимальная опухоль, рак печени, почек, неврологические опухоли, рак надпочечников, ацинарная аденокарцинома, невринома слухового нерва, акральная лентигинозная меланома, акроспирома, острый эозинофильный лейкоз, острый эритроидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, аденокарцинома, аденокистозная карцинома, аденома, аденоматоидная одонтогенная опухоль, аденосквамозная карцинома, новообразования жировой ткани, карцинома коры надпочечников, Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых, агрессивный NK-клеточный лейкоз, связанные со СПИДом лимфомы, альвеолярная рабдомиосаркома, альвеолярная саркома мягких тканей, амелобластическая фиброма, анапластическая крупноклеточная лимфома, анапластический рак щитовидной железы, ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома, ангиомиолипома, ангиосаркома, астроцитома, атипичная тератоидная рабдоидная опухоль, В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, В-клеточная лимфома, базально-клеточная карцинома, рак желчных путей, рака мочевого пузыря, бластома, рак костей, опухоль Бреннера, опухоль Брауна, лимфома Беркитта, рак молочной железы, рак мозга, карцинома, карцинома in situ, карциносаркома, опухоли хряща, цементома, миелоидная саркома, хондрома, хордома, хориокарцинома, хориоидпапиллома, саркома паренхиматозных клеток почки, краниофарингиома, кожная Т-клеточная лимфома, рак шейки матки, колоректальный рак, болезнь Дегоса, десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль, дисгерминома, эмбриональный рак, новообразования эндокринных желез, опухоль эндодермального синуса, ассоциированная с энтеропатией Т-клеточная лимфома, рак пищевода, плод в плоде, фиброма, фибросаркома, фолликулярная лимфома, фолликулярный рак щитовидной железы, ганглионеврома, рак желудочно-кишечного тракта, опухоль зародышевых клеток, гестационная хориокарцинома, гигантоклеточная фибробластома, гигантоклеточные опухоли костей, глиальные опухоли, мультиформная глиобластома, глиома, сосудистый глиоматоз, глюкагонома, дисгерминома, гранулезоклеточная опухоль, арренобластома, рак желчного пузыря, рак желудка, лейкоз ворсистых клеток, гемангиобластома, рак головы и шеи, гемангиоперицитома, гематологические злокачественные новообразования, гепатобластома, гепатолиенальная Т-клеточная лимфома, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, инвазивная лобулярная карцинома, рака кишечника, рака почки, гортани рак, злокачественное лентиго, смертельная срединная гранулема, лейкоз, опухоли клеток Лейдига, липосаркома, рак легких, лимфангиома, лимфангиосаркома, лимфоэпителиома, лимфома, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, рак печени, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, лимфома MALT-типа, злокачественная фиброзная гистиоцитома, злокачественная опухоль оболочек периферических нервов, злокачественная опухоль тритона, лимфома клеток мантийной зоны, В-клеточная лимфомы маргинальной зоны, лейкоз тучных клеток, медиастинальная герминогенная опухоль, медуллярный рак молочной железы, медуллярный рак щитовидной железы, медуллобластома, меланома, менингиома, рак клеток Меркеля, мезотелиома, метастатическая уротелиальная карцинома, смешанная опухоль Мюллера, слизеобразующая опухоль, множественная миелома, новообразования мышечной ткани, грибовидный микоз, миксоидная липосаркома, миксома, миксосаркома, карцинома носоглотки, невринома, нейробластома, нейрофиброма, неврома, узловая меланома, рак глаз, олигоастроцитома, олигодендроглиома, онкоцитома, менингиомы оболочки зрительного нерва, опухоли зрительного нерва, рак полости рта, остеосаркома, рак яичников, опухоль Панкоста, папиллярный рак щитовидной железы, параганглиома, пинеалобластома, пинеоцитома, питуицитома, аденома гипофиза, опухоль гипофиза, плазмоцитома, полиэмбриома, предшествующая Т-лимфобластная лимфома, первичная лимфома ЦНС, первичная выпотная лимфома, первичный перитонеальный рак, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак глотки, псевдомиксома брюшной полости, почечно-клеточный рак, почечная медуллярная карцинома, ретин областома, рабдомиома, рабдомиосаркома, преобразование Рихтера, рак прямой кишки, саркома, шванноз, семинома, опухоль клеток Сертоли, опухоль стромы полового тяжа яичников, перстневидно-клеточный рак, рак кожи, опухоли из мелких круглых синих клеток, мелкоклеточная карцинома, саркома мягких тканей, соматостатинома, рак трубочистов, опухоли спинного мозга, лимфома маргинальной зоны селезенки, плоскоклеточная карцинома, синовиальная саркома, болезнь Сезари, рак тонкой кишки, плоскоклеточная карцинома, рак желудка, Т-клеточная лимфома, рак яичка, текома, рак щитовидной железы, карцинома переходных клеток, рак горла, рак киста мочевого протока, урогенитальный рак, уротелиальная карцинома, увеальная меланома, рак матки, бородавчатый рак, глиомы зрительных нервов, рак вульвы, рак влагалища, макроглобулинемия Вальденстрема, опухоль Вартина и опухоль Вильмса. Согласно некоторым вариантам реализации раковое заболевание, подвергаемое лечению соединениями согласно настоящему описанию, выбрано из аденокарциномы, Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, рака мочевого пузыря, бластомы, рака костей, рака молочной железы, рак мозга, карциномы, миелобластной саркомы, рака шейки матки, колоректального рака, рака пищевода, рака желудочно-кишечного тракта, мультиформной глиобластомы, глиомы, рака желчного пузыря, рака желудка, рака головы и шеи, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, рака кишечника, рак почки, рак гортани, лейкоза, рака легких, лимфомы, рака печени, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, мезотелиомы, множественной миеломы, рака глаз, опухоли зрительного нерва, рака полости рта, рака яичника, опухоли гипофиза, первичной лимфомы ЦНС, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака глотки, почечно-клеточной карциномы, рака прямой кишки, саркомы, рака кожи, рака спинного мозга, рак тонкой кишки, рака желудка, Т-клеточной лимфомы, рака яичка, рака щитовидной железы, рака горла, мочеполового рака, уротелиальной карциномы, рака матки, рак влагалища или опухоли Вильмса. Согласно некоторым вариантам реализации раковые заболевания или опухоли, подвергаемые лечению соединениями согласно настоящему описанию, включают доброкачественные опухоли мягких тканей, опухоли костей, опухоли головного и спинного мозга, опухоли глазниц и века, гранулемы, липомы, менингиомы, множественную эндокринную неоплазию, носовые полипы, опухоли гипофиза, пролактиному, идиопатическую внутричерепную гипертензию, себорейный кератоз, полипы желудка, узлы щитовидной железы, кистозные новообразования поджелудочной железы, гемангиомы, вокальные узелки мозга, полипы и кисты, болезнь Каслмана, хронический пилонидальную болезнь, фиброму кожи, волосяную кисту, гнойную гранулему и синдром юношеского полипоза.
[0213] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены способы лечения аутоиммунного и воспалительного заболевания или состояния у субъекта путем введения эффективного количества соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или соединения, описанного в настоящем документе. Заболевания или состояния, которые можно лечить с помощью соединений согласно настоящему описанию включают, но не ограничиваются ими, воспалительное тазовое заболевание, уретрит, солнечный ожог кожи, синусит, пневмонию, энцефалит, менингит, миокардит, нефрит, остеомиелит, миозит, гепатит, гастрит, энтерит, дерматит, гингивит, аппендицит, панкреатит, холецистит, агаммаглобулинемию, псориаз, аллергию, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, болезнь Шегрена, отторжение тканей трансплантата, сверхострое отторжение трансплантированных органов, астму, аллергический ринит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), аутоиммунное плюригландулярное заболевание (также известное как аутоиммунный плюригландулярный синдром), аутоиммунное облысение, пернициозную анемию, гломерулонефрит, дерм атом иозит, рассеянный склероз, склеродермию, заскулит, аутоиммунное гемолитическое и тромбоцитопеническое состояние, синдром Гудпасчера, атеросклероз, болезнь Аддисона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет I типа, септический шок, системную красную волчанку (СКВ), ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный артрит, остеоартрит, хроническую идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, макроглобулинемию Вальденстрема, миастению гравис, тиреоидит Хашимото, атопический дерматит, дегенеративное заболевание суставов, витилиго, аутоиммунный гипопитуитаризм, синдром Гийена-Барре, болезнь Бехчета, склеродермию, грибовидный микоз, острые воспалительные реакции (такие как острый респираторный дистресс-синдром и ишемия/реперфузия) и болезнь Грейвса. Согласно некоторым вариантам реализации заболевания и состояния, которые можно лечить с помощью соединений согласно настоящему изобретению, включают системное воспаление или воспаление тканей, воспалительные реакции на инфекции или гипоксию, активации клеток и пролиферацию, липидный обмен, фиброз и вирусные инфекции.
[0214] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены способы лечения субъекта, страдающего или подверженного риску хронического аутоиммунного и воспалительного состояния путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или соединения, описанного в настоящем документе. Хронические аутоиммунные и воспалительные состояния, которые можно лечить с помощью соединений согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, ревматоидный артрит, остеоартрит, острую подагру, псориаз, системную красную волчанку, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), астму, хроническую обструктивную болезнь дыхательных путей, пневмонию, миокардит, перикардит, миозит, экзему, дерматит, алопецию, витилиго, буллезные кожные заболевания, нефрит, васкулит, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, депрессию, ретинит, увеит, склерит, гепатит, панкреатит, первичный билиарный цирроз печени, склерозирующий холангит, болезнь Аддисона, гипофизит, тиреоидит, диабет I типа и острое отторжение трансплантированных органов. Согласно одному из вариантов реализации заболевание или состояние представляет собой сепсис, ожоги, панкреатит, обширную травму, кровоизлияние или ишемию. Солгано другим вариантам реализации заболевание или состояние, которое можно лечить с помощью соединений согласно настоящему описанию, включает сепсис, синдром сепсиса, септический шок или эндотоксемию. Согласно другому варианту реализации заболевание или состояние, которое можно лечить с помощью соединений согласно настоящему описанию, включает острый или хронический панкреатит. Согласно другому варианту реализации заболевание или состояние, которое можно лечить с помощью соединений согласно настоящему описанию, включает ожоги.
[0215] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены способы лечения субъекта, страдающего или подверженного риску острого воспалительного состояния, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или соединения, описанного в настоящем документе. Острые воспалительные состояния, включают, но не ограничиваются ими, острую подагру, гигантоклеточный артериит, нефрит, включая волчаночный нефрит, васкулит с поражением органов, такой как гломерулонефрит, васкулит, включая гигантоклеточный артериит, гранулематоз Вегенера, узелковый полиартериит, болезнь Бехчета, болезнь Кавасаки, артериит Такаясу, васкулит с поражением органов и острое отторжение трансплантированных органов.
[0216] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены способы лечения субъекта, страдающего или подверженного риску аутоиммунных и воспалительных заболеваний или состояний, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или соединения, описанного в настоящем документе. Аутоиммунные и воспалительные заболевания или состояния, которые можно лечить с помощью соединений согласно настоящему описанию, включают воспалительные реакции на инфекции бактериями, вирусами, такими как вирус герпеса, вирус папилломы человека, аденовирус и поксвирус и другие ДНК вирусы; грибами, паразитами или их токсинами, такие как сепсис, синдром сепсиса, септический шок, эндотоксемию, синдром системной воспалительной реакции (SIRS), синдром мультиорганной дисфункции, синдром токсического шока, острое повреждение легких, РДСВ (респираторный дистресс-синдром взрослых), острую почечную недостаточность, молниеносный гепатит, ожоги, острый панкреатит, послеоперационные синдромы, саркоидоз, реакции Херксхеймера, энцефалит, миелит, менингит, малярию и SIRS, связанный с вирусными инфекциями, такими как грипп, опоясывающий лишай, простой герпес и коронавирус.
[0217] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены способы лечения субъекта, страдающего или подверженного риску ишемически-реперфузионного повреждения, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или соединения, описанного в настоящем документе. Ишемически-реперфузионное повреждение, включает, но не ограничиваются ими, инфаркт миокарда, сосудисто-мозговая ишемия (инсульт), острый коронарный синдром, почечное реперфузионное повреждение, трансплантация органов, аортокоронарное шунтирование, сердечно-легочное искусственное кровообращение, эмболия легких, почек, печени, желудочно-кишечного тракта или периферической артерии.
[0218] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены способы лечения субъекта, страдающего или имеющего риск гиперхолестеринемии, атеросклероза или болезни Альцгеймера, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или соединения, описанного в настоящем документе.
[0219] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего описания предложены способы лечения любого заболевания или состояния, опосредованного бромодоменом, включая заболевание или состояние, опосредованные любым мутантом бромодомена, у субъекта, представляющего собой животное, нуждающегося в этом, где указанный способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединений, описанных в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации указанный способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединений, описанных в настоящем документе, в комбинации с одной или более другими терапиями, для лечения заболевания или состояния.
[0220] Согласно некоторым вариантам реализации соединение любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или любых подформул, описанных в настоящем документе, или соединения, описанного в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемой соли, гидратов, сольватов, таутомеров или изомеров, или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, представляет собой ингибитор бромодомена и имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ, или менее 1 нМ, как определено в общепринятом анализе активности бромодомена. Согласно некоторым вариантам реализации соединение, описанное в настоящем документе, будет иметь IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ по отношению к бромодомену, например, белку BET, белкам BRD2, BRD3 или BRD4. Согласно некоторым вариантам реализации соединение, описанное в настоящем документе, будет селективно ингибировать один или более бромодоменов по отношению к одному или более другим белкам.
[0221] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего описания предложен способ ингибирования бромодомен или мутанта бромодомена. Указанный способ включает приведение в контакт соединения любой из формул (I), (I'), (II) или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или соединения, описанного в настоящем документе, или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, таутомеров или изомеров с клеткой или белком с бромодоменом либо in vitro, либо in vivo.
[0222] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего описания предложено применение соединения любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или соединения, описанного в настоящем документе, или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, таутомеров или изомеров в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, описанного в настоящем документе. Согласно другим вариантам реализации настоящего описания предложено соединение любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или соединение, описанное в настоящем документе, или композиция, содержащая соединение, описанное в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или изомеры для применения для лечения заболевания или состояния, описанного в настоящем документе.
Комбинированная терапия
[0223] Модуляторы бромодомена могут быть подходящим образом комбинированы с другим фармакологически активным соединением или с двумя или более другими фармакологически активными соединениями, в частности, при лечении раковых заболеваний и других заболеваний и показаний, описанных в настоящем документе. Согласно одному из вариантов реализации указанная композиция содержит любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, вместе с одним или более соединениями, которые являются терапевтически эффективными для того же показания заболевания, где указанные соединения обладают синергетическим эффектом на данное показание заболевания. Согласно одному из вариантов реализации композиция содержит любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, эффективных при лечении рака, и одно или более других соединений, которые эффективны при лечении того же рака, при этом указанные соединения дополнительно синергетически эффективны при лечении рака.
[0224] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего описания предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного бромодоменом или мутантом бромодомена, у животного субъекта, нуждающегося в этом, где указанный способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединений, описанных в настоящем документе, или одного или более соединений любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, таутомеров или изомеров, или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами, описанными в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего описания предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного бромодоменом или мутантом бромодомена, у животного субъекта, нуждающегося в этом, где указанный способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединений любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, таутомеров или изомеров, или композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, в комбинации с одной или более другими терапиями для указанного заболевания или состояния.
[0225] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего описания предложена композиция, например, фармацевтическая композиция, содержащая соединение любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb), или соединение, описанное в Примерах, соединение, указанное в Таблицах 1-30, или соединение, описанное в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или изомеры и один или более других терапевтических агентов. Согласно некоторым вариантам реализации указанный один или более других терапевтических агентов выбраны из алкилирующего агента, включая, но не ограничиваясь ими, адозелезин, алтретамин, бендамустин, бизелезин, бусульфан, карбоплатин, карбоквон, кармофур, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, дакарбазин, эстрамустин, этоглюцид, фотемустин, гепсульфам, ифосфамид, импросульфан, ирофульвен, ломустин, манносульфан, мехлоретамин, мелфалан, митобронитол, недаплатин, нимустин, оксалиплатин, пипосульфан, преднимустин, прокарбазин, ранимустин, сатраплатин, семустин, стрептозоцин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, триазиквон, триэтиленмеламин, триплатин тетранитрат, трофосфамид и урамустин; антибиотиков, включая, но не ограничиваясь ими, акларубицин, амрубицин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, элсамитруцин, эпирубицин, идарубицин, меногарил, митомицин, неокарзиностатин, пентостатин, пирарубицин, пликамицин, валрубицин и зорубицин; антиметаболита, включая, но не ограничиваясь ими, аминоптерин, азацитидин, азатиоприн, капецитабин, кладрибин, клофарабин, цитарабин, децитарабин, флоксуридин, флударабин, 5-фторурацил, гемцитабин, гидроксимочевину, меркаптомочевину, метотрексат, неларабин, пеметрексед, ралтитрексед, тегафур-урацил, тиогуанин, триметоприм, триметрексат и видарабин; иммунотерапии, терапии антителами, включая, но не ограничиваясь ими, алемтузумаб, бевацизумаб, цетуксимаб, галиксимаб, гемтузумаб, панитумумаб, пертузумаб, ритуксимаб, брентуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, 90 Y ибритумомаба тиуксетан, ипилимумаб, тремелимумаб и анти-CTLA-4 антитела; гормона или антагониста гормона, включая, но не ограничиваясь ими, анастрозол, андрогены, бусерелин, диэтилстильбэстрол, эксеместан, флутамид, фулвестрант, гозерелин, идоксифен, летрозол, лейпролид, магестрол, ралоксифен, тамоксифен и торемифен; таксана, включая, но не ограничиваясь ими, DJ-927, доцетаксел, TPI 287, ларотаксел, отратаксел, паклитаксел, ДГК-паклитаксел и тезетаксел; ретиноида, включая, но не ограничиваясь ими, алитретиноин, бексаротен, фунретинид, изотретиноин и третиноин; алкалоида, включая, но не ограничиваясь ими, демеколцин, гомохаррингтонин, винбластин, винкристин, виндезин, винфлунин и винорелбин; и антиангиогенного агента, включая, но не ограничиваясь ими, АЕ-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-метоксиэстрадиол, леналидомид и талидомид; ингибитора топоизомеразы, включая, но не ограничиваясь ими, амсакрин, белотекан, эдотекарин, этопозид, этопозид фосфат, экзатекан, иринотекан (и активный метаболит SN-38 (7-этил-10-гидрокси-камптотецин)), лукантон, митоксантрон, пиксантрон, рубитекан, тенипозид, топотекан и 9-аминокамптотецин; ингибитора киназы, включая, но не ограничиваясь ими, акситиниб (AG 013736), дазатиниб (BMS 354825), эрлотиниб, гефитиниб, флавопиридол, иматиниб мезилат, лапатиниб, мотесаниба дифосфат (AMG 706), нилотиниб (AMN107), селициклиб, сорафениб, сунитиниба малат, АЕЕ-788, BMS-599626, UCN-01 (7-гидроксистауроспорин), вемурафениб, дабрафениб, селуметиниб LGX818, BGB-283, PLX3397 и ваталаниб; направленного ингибитора передачи сигналов, включая, но не ограничиваясь ими, бортезомиб, гелданамицин и рапамицин; модификатора биологического ответа, включая, но не ограничиваясь ими, имиквимод, интерферон- и интерлейкин-2; и других химиотерапевтических агентов, включая, но не ограничиваясь ими, 3-АР (3-амино-2-карбоксиальдегида тиосемикарбазон), альтразентан, аминоглутетимид, анагрелид, аспарагиназу, бриостатин-1, циленгитид, элескломол, эрибулина мезилат (Е7389), иксабепилон, лонидамин, масопрокол, митогуаназон, облимерсен, сулиндак, тестолактон, тиазофурин, ингибиторы mTOR (например, сиролимус, темсиролимус, эверолимус, дефоролимус), ингибиторы PI3K (например, BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), ингибиторы Cdk4 (например, PD-332991), ингибиторы Akt, ингибиторы Hsp90 (например, гелданамицин, радицикол, танеспимицин), ингибиторы фарнезилтрансферазы (например, типифарниб) и ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, эксеместан). Согласно одному из вариантов реализации способ лечения рака включает введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей любое одно или более соединений Формул (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с химиотерапевтическим агентом, выбранным из капецитабина, 5-фторурацила, карбоплатина, дакарбазина, гефитиниба, оксалиплатина, паклитаксела, SN-38, темозоломида, винбластина, бевацизумаба, цетуксимаба, интерферона-α, интерлейкина-2 или эрлотиниба. В другом варианте реализации химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор Mek. Иллюстративные ингибиторы Mek включают, но не ограничиваются ими, AS703026, AZD6244 (селуметиниб), AZD8330, BIX 02188, CI-1040 (PD184352), GSK1120212 (JTP-74057), PD0325901, PD318088, PD98059, RDEA119 (BAY 869766), TAK-733 и U0126-EtOH. В другом варианте реализации химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор тирозинкиназы. Иллюстративные ингибиторы тирозинкиназы включают, но не ограничиваются ими, АЕЕ788, АО-1478 (тирфостин AG-1478), AG-490, апатиниб (YN968D1), AV-412, AV-951 (тивозаниб), акситиниб, AZD8931, BIBF1120 (варгатеф), BIBW2992 (афатиниб), BMS794833, BMS-599626, бриваниб (BMS-540215), бриваниба аланинат (BMS-582664), цедираниб (AZD2171), хризофановую кислоту (хризофанол), креноланиб (СР-868569), CUDC-101, CYC116, довитиниб димолочную кислоту (димолочная кислота TKI258), Е7080, эрлотиниба гидрохлорид (тарцева, СР-358774, OSI-774, NSC-718781), форетиниб (GSK1363089, XL880), гефитиниб (ZD-1839 или иресса), иматиниб (гливек), иматиниба мезилат, Ki8751, KRN 633, лапатиниб (тикерб), линифаниб (АВТ-869), мазитиниб (мазивет, АВ1010), MGCD-265, мотезаниб (AMG-706), МР-470, мубритиниб (TAK 165), нератиниб (HKI-272), NVP-BHG712, OS1-420 (дезметилэрлотиниб, СР-473420), OSI-930, пазопаниб HCl, PD-153035 HCl, PD173074, пелитиниб (EKB-569), PF299804, понатиниб (АР24534), РР121, RAF265 (CHIR-265), производное Raf265, регорафениб (BAY 73-4506), сорафениба тозилат (нексавар), сунитиниба малат (сутент), телатиниб (BAY 57-9352), TSU-68 (SU6668), вандетаниб (зактима), ваталаниба дигидрохлорид (PTK787), WZ3146, WZ4002, WZ8040, свободное основание XL-184 (карбозатиниб), XL647, миРНК EGFR, миРНК FLT4, миРНК KDR, антидиабетические агенты, такие как метформин, агонисты PPAR (розиглитазон, пиоглитазон, безафибрат, ципрофибрат, клофибрат, гемфиброзил, фенофибрат, индеглитазар) и ингибиторы DPP4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, дутоглиптин, гемиглиптин, алоглиптин). В другом варианте реализации указанный агент представляет собой ингибитор EGFR. Иллюстративные ингибиторы EGFR включают, но не ограничиваются ими, АЕЕ-788, АР-26113, BIBW-2992 (товок), CI-1033, GW-572016, иресса, LY2874455, RO-5323441, тарцева (эрлотиниб, OSI-774), CUDC-101 и WZ4002. Согласно другому варианту реализации терапевтический агент для комбинации представляет собой ингибитор c-Fms и/или c-Kit, описанный в заявках на патент США 2009/0076046 и 2011/0112127, которые включены в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте и для всех целей. Согласно одному из вариантов реализации способ лечения рака включает введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, в комбинации с химиотерапевтическим агентом, выбранным из капецитабина, 5-фторурацила, карбоплатина, дакарбазина, гефитиниба, оксалиплатина, паклитаксела, SN-38, темозоломида, винбластина, бевацизумаба, цетоксимаба, интерферона-α, интерлейкина-2 или эрлотиниба. Согласно некоторым вариантам реализации модулятор бромодомена, в частности, соединение любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или соединение, описанное в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, таутомеры или изомеры, могут быть введены одновременно, последовательно или по отдельности в комбинации с одним или более агентами, описанными выше.
[0226] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего описания представлены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного бромодоменом, включая любые его мутации, путем введения субъекту эффективного количества композиции, описанной в настоящем документе, которая содержит любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами, описанными в настоящем документе. Согласно другим вариантам реализации настоящего описания предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного белком с бромодоменом или мутантом бромодомена, путем введения субъекту эффективного количества композиции, описанной в настоящем документе, которая содержит любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, в комбинации с одной или более другими подходящими терапиями для лечения указанного заболевания или состояния.
[0227] Согласно некоторым вариантам реализации предложены композиции, которые содержат терапевтически эффективное количество любого одного или более соединений, описанных в настоящем документе, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемые носитель, вспомогательное вещество и/или разбавитель, включая комбинации любых двух или более соединений, описанных в настоящем документе. Композиция может дополнительно содержать множество различных фармакологически активных соединений, которые могут содержать множество соединений, описанных в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации композиция может содержать любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, вместе с одним или более соединениями, которые являются терапевтически эффективными для того же показания заболевания. В одном аспекте композиция содержит любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, вместе с одним или более соединениями, которые являются терапевтически эффективными для того же показания заболевания, где указанные соединения обладают синергетическим эффектом на данное показание заболевания. Согласно одному из вариантов реализации композиция содержит любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, эффективных при лечении рака, и одно или более других соединений, которые являются эффективными при лечении того же рака, при этом указанные соединения являются синергетически эффективными при лечении рака. Указанные соединения могут быть введены одновременно или последовательно.
[0228] Согласно одному из вариантов реализации в настоящем описании предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного бромодоменом или мутантным белком с бромодоменом, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, в комбинации с одной или более подходящими терапиями, описанными в настоящем документе, для лечения указанного заболевания. Согласно одному из вариантов реализации в настоящем описании предложены способы лечения рака, опосредованного бромодоменом или мутантным бромодоменом. путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе. Согласно одному из вариантов реализации в настоящем описании предложены способы лечения рака, опосредованного бромодоменом, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, в комбинации с одной или более подходящими противораковыми терапиями, такими как одно или более химиотерапевтических лекарств или агентов, описанных в настоящем документе.
[0229] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего описания предложен способ лечения рака, как описано в настоящем документе, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или композиции, содержащей любое одно или более соединений, описанных в настоящем документе, в комбинации с одной или более другими терапиями или медицинскими процедурами, эффективными при лечении рака. Другие терапии или медицинские процедуры включают подходящую противораковую терапию (например, лекарственную терапию, вакцинотерапию, генную терапию, фотодинамическую терапию) или медицинскую процедуру (например, хирургическую операцию, радиационное облучение, гипертермическое нагревание, трансплантация костного мозга или стволовых клеток). Согласно одному из вариантов реализации одна или более подходящих противораковых терапий или медицинских процедур выбраны из лечения химиотерапевтическим агентом (например, химиотерапевтическим лекарством), радиационного облучения (например, рентгеновскими лучами, γ-лучами или пучком электронов, протонов, нейтронов или α-частиц), гипертермического нагревания (например, микроволновая, ультразвуковая, радиочастотная абляция), вакцинотерапии (например, вакциной гена AFP гепатоцеллюлярной карциномы, вакциной аденовирусного вектора AFP, AG-858, вакциной рака молочной железы с аллогенной секрецией GM-CSF, вакциной пептидов дендритных клеток), генной терапии (например, вектором Ad5CMV-p53, аденовектором, кодирующим MDA7, фактором некроза опухоли альфа 5 аденовируса), фотодинамической терапии (например, аминолевуленовой кислотой, мотексафином лютеция), онколитической вирусной или бактериальной терапии, хирургии или трансплантации костного мозга или стволовых клеток. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего описания предложен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, и применения радиационного облучения, как описано в настоящем документе, по отдельности или одновременно. Согласно одному из вариантов реализации настоящего описания предложен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, с последующим радиационным лечением (например, рентгеновскими лучами, γ-лучами или пучком электронов, протонов, нейтронов или α-частиц). В другом варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем радиационного облучения (например, рентгеновскими лучами, γ-лучами или пучком электронов, протонов, нейтронов или α-частиц) субъекта с последующим введением субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе. В другом варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту соединения, описанного в настоящем документе, и одновременного радиационного облучения (например, рентгеновскими лучами, γ-лучами или пучком электронов, протонов, нейтронов или α-частиц) субъекта.
[0230] В другом аспекте настоящего описания представлены наборы или контейнеры, содержащие соединение любой из формул (I), (I'), (II), (III), (IV), (V), (Va) или (Vb) или любой из подформул, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли, соединение, описанное в настоящем документе, или композицию, описанную в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации соединение или композиция упакована, например, в ампулу, бутылку, флакон, которые могут быть дополнительно упакованы, например, в коробку, чехол или сумку; соединение или композиция одобрены управлением по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США или аналогичным регулирующим органом для введения млекопитающему, например, человеку; соединение или композиция одобрены для введения млекопитающему, например, человеку, для лечения заболевания или состояния, опосредованного белком с бромодоменом; набор или контейнер согласно настоящему изобретению может содержать письменные инструкции по применению и/или другие указания от том, что соединение или композиция пригодны или одобрены для введения животному, например, человеку, для лечения заболевания или состояния, опосредованного белком с бромодоменом; и соединение или композиция могут быть упакованы в единичные лекарственные формы или разовые лекарственные формы, например, в пилюли, капсулы для однократного приема или т.п.
VII. Примеры
[0231] Следующие примеры представлены для иллюстрации, а не ограничения настоящего описания.
[0232] Соединения, входящие в объем настоящего описания, могут быть синтезированы так, как описано ниже, с применением различных реакций, известных специалистам в данной области техники. Специалистам в данной области техники понятно также, что для синтеза целевых соединений согласно настоящему изобретению могут быть использованы альтернативные способы, и что подходы, описанные в тексте настоящего документа, не являются исчерпывающими, но обеспечивают широко применимые и практические способы получения рассматриваемых соединений. В некоторых примерах результаты масс-спектрометрии, указанные для соединения, могут иметь более одного значения из-за изотопного распределения атома в молекуле, например, в соединении, имеющем атом брома или хлора в качестве заместителя.
[0233] Некоторые молекулы, заявленные в настоящем патенте, могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах, или один или более атомов водорода в молекулах могут быть заменены одним или более атомами дейтерия, включая пердейтерированные аналоги, и все такие варианты указанных соединений входят в границы объема настоящего описания. Кроме того, следует отметить, что термин «дейтерированный аналог» относится к соединениям, в которых по меньшей мере один атом водорода заменен на атом дейтерия.
[0234] Специалистам в данной области техники понятно также, что при выполнении стандартных процедур выделения веществ в области органической химии зачастую используют кислоты и основания. Иногда в ходе экспериментальных процедур, описанных в настоящем патенте, образуются соли исходных соединений, если они обладают необходимой свойственной кислотностью или основностью.
Пример 1
[0235] Стадия 1 - Получение 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)изоксазола (Р-0246): К 6-бром-2-метил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридину (1, 2,12 г, 10,76 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) в атмосфере азота добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид дихлорметан (0,1 г, 0,12 ммоль), 3,5-диметилизоксазол-4-илбороновую кислоту (1,9 г, 13,48 ммоль) и 1М карбонат калия в воде (60 мл). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 3 дней. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 15% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (Р-0246, 1,2 г, 52,3%). MS (ESI) [М+Н+]+=214,2.
Пример 2
[0236] Стадия 1 - Получение (2-хлорфенил)-[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]метанола Р-0019 и 4-[3-[(2-хлорфенил)-метоксиметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0020: К 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазолу (Р-0246, 0,08 г, 0,35 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 2-хлорбензальдегид (0,07 г, 0,5 ммоль) и гидроксид калия (0,3 г, 0,01 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (Р-0019, 0,090 г, 72,3%), MS (ESI) [М+Н+]+=354,1; и продукта (Р-0020, 4,4 мг, 4,4%), MS (ESI) [M+H+]+=367,8.
Пример 3
[0237] Стадия 1- Получение [5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-(3-пиридил)метанола 2: К 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазолу (Р-0246), 0,6 г, 2,81 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли пиридин-3-карбальдегид (0,31 г, 2,87 ммоль) и гидроксид калия (0,3 г, 0,01 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (2, 0,35 г, 38,8%).
[0238] Стадия 2 - Получение 3,5-диметил-4-(3-(3-пиридилметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]изоксазола Р-0003 и [5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-(3-пиридил)метанона (Р-0004): К [5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-(3-пиридил)метанолу (2, 180 мг, 0,56 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтилсилан (1,5 мл, 9,39 ммоль) и три фторуксусную кислоту (0,8 мл, 8,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов в атмосфере воздуха. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта в виде смеси, которую затем дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением продукта (Р-0003, 1,5 мг, 0,76%), MS (ESI) [M+H+]+=305,3; и продукта (Р-0004, 64 мг, 36%), MS (ESI) [M+H+]+=318,8.
Пример 4
[0239] Стадия 1 - Получение [5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-(3-пиридил)метанола 3: К 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазолу (Р-0246, 0,6 г, 2,81 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли пиридин-3-карбальдегид (0,31 г, 2,87 ммоль) и гидроксид калия (0,3 г, 0,01 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта примерно (3, 0,35 г, 38,8%)
Стадия 2 - Получение [5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-(3-пиридил)метанона Р-0004.
[0240] К [5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-(3-пиридил)метанолу (3, 0,15 г, 0,47 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (0,24 г, 0,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 25% метанолом в метиленхлориде, с получением неочищенного продукта, который затем дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением (Р-0004, 2,2 мг, 1,5%). MS(ESI) [M+H+]+=318,8.
Пример 5
[0241] Получение 4-[1-(4-метоксифенил)сульфонилпирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0032: К 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)изоксазолу (Р-0018, 0,06 г, 0,28 ммоль) в тетрагидрофуране ("ТГФ") (10 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,02 г, 0,5 ммоль). Через 10 минут к реакционной смеси добавляли 4-метоксибензолсульфонилхлорид (0,1 г, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0032, 0,09 г, 83,4%). MS (ESI) [M+H+]+=383,9.
Пример 6
Получение 4-[3-[циклопропил-(4-фторфенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0064
[0242] К циклопропил-(4-фторфенил)метанолу (0,33 г, 1,99 ммоль) в метиленхлориде (10,0 мл) добавляли 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазол (Р-0246, 0,3 г, 1,41 ммоль) и трифторуксусную кислоту (2 г, 17,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане с получением неочищенного продукта, который затем дополнительно очищали с помощью перп-ВЭЖХ с получением продукта (Р-0064, 5,3 мг, 1,0%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) [М+Н+]+=362,4.
Пример 7
Получение 4-(3-йод-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазола Р-0072
[0243] К 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)изоксазолу (Р-0018, 1 г, 4,69 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли N-йодсукцинимид (1,11 г, 4,92 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0072, 0,9 г, 56,6%). MS (ESI) [M+H+]+=339,6.
Пример 8
Получение 4-[1-(бензолсульфонил)-3-(3-пиридил)пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0084 и 3,5-диметил-4-[3-(3-пиридил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]изоксазола Р-0083.
[0244] К 4-[1-(бензолсульфонил)-3-йодпирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0076, 0,05 г, 0,09 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) в атмосфере азота добавляли 3-пиридилбороновую кислоту (0,03 г, 0,24 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,02 г, 0,03 ммоль) и 1М карбонат калия в воде (1,3 мл). Реакционную смесь нагревали в условия микроволнового излучения при 160°С в течение 10 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 15% метанолом в метиленхлориде, с получением неочищенного продукта, который затем дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением продукта (Р-0084, 2,0 мг, 4,9%), MS(ESI) [M+H+]+=431,1; и продукта (Р-0083, 3,8 мг, 12,1%), MS (ESI) [M+H+]+=290,8.
Пример 9
Получение 4-[3-(1-этилпиразол-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола 4.
[0245] К 4-(3-йод-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазолу (Р-0072, 0,8 г, 2,36 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) в атмосфере азота добавляли 1-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол (0,6 г, 2,7 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,1 г, 0,131 ммоль) и 1М карбонат калия в воде (5 мл). Реакционную смесь нагревали в условия микроволнового излучения при 170°С в течение 10 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 15% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (4, 0,066 г, 9,1%).
Пример 10
Получение 4-[3-[(4,4-дифторциклогексил)-метоксиметил]-1-(тридейтерометил)пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0080
[0246] К 4-[3-[(4,4-дифторциклогексил)-метоксиметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0073, 0,03 г, 0,08 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 4 мг, 0,1 ммоль). Через 10 минут к реакционной смеси добавляли тридейтеро(йод)метан (0,01 г, 0,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта, который дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением продукта (Р-0080, 15 мг, 8,9%). MS (ESI) [M+H+]+=393,4.
Пример 11
Получение 4-[3-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1-(тридейтерометил)пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0079
[0247] К 4-[3-[(4,4-дифторциклогексил)-метоксиметил]-1-(тридейтерометил)пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0080, 15 мг, 0,04 ммоль в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота добавляли триэтилсилан (1 мл, 6,26 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 5,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением продукта (Р-0079, 5 мг, 36,1%). MS (ESI) [M+H+]+=363,4.
Пример 12
Получение 1-(бензолсульфонил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбонитрила Р-0081 и 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбонитрила Р-0082
[0248] К 4-[1-(бензолсульфонил)-3-йодпирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0076, 105 мг, 0,22 ммоль) добавляли Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (5 мг, 0,005 ммоль), 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен (5 мг, 0,01 ммоль), цинк (5 мг, 0,076 ммоль), цианид цинка (30 мг, 0,255 ммоль) и N,N'-диметилацетамид (10 мл). Реакционную смесь наполняли азотом. Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0081, 0,0199 г, 24,0%), MS (ESI) [M+H+]+=379,0; и продукта (Р-0082, 17,5 мг, 33,5%), MS (ESI) [M+H+]+=239,0.
Пример 13
[0249] Стадия 1 - Получение 4-[3-[метокси(тетрагидротиопиран-4-ил)метил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола 5: К 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазолу (Р-0246, 0,2 г, 0,94 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли тетрагидротиопиран-4-карбальдегид (0,15 г, 1,13 ммоль) и гидроксид калия (0,3 г, 0,01 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали путем выливания в воду и экстрагировали этилацетатом и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 5% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (5, 0,1 г, 30%).
[0250] Стадия 2 - Получение 4-[[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-метоксиметил]тиан-1,1-диоксида Р-0089 и 4-[[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-метоксиметил]тиан-1-оксида (6): К 4-[3-[метокси(тетрагидротиопиран-4-ил)метил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазолу (5, 0,1 г, 0,28 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляли 3-хлорбензолкарбопероксовую кислоту (77%, 0,1 г, 0,45 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали, выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 5% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0089, 16 мг, 14,7%), MS (ESI) [M+H+]+=390,2; и продукта (6, 20 мг, 19,1%).
Пример 14
Получение [1-(бензолсульфонил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-тетрагидротиопиран-4-ил-метанола Р-0090 и [6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]-тетрагидротиопиран-4-ил-метанола Р-0091
[0251] К раствору 4-[1-(бензолсульфонил)-3-йодпирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола (Р-0087, 0,7 г, 1,46 ммоль) в тетрагидрофуране (8,0 мл) при -50°С в атмосфере азота медленно добавляли 2М хлорид изопропилмагния (0,8 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 5°С в течение 70 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до -45°С, с последующим добавлением тетрагидротиопиран-4-карбальдегида (0,21 г, 1,61 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0090, 0,33 г, 46,7%), MS (ESI) [М+Н+]+=483,9; и продукта (Р-0091, 3,5 мг, 0,5%), MS (ESI) [M+Н+]+=341,8.
Пример 15
Получение - (1-(бензолсульфонил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-(1,1-диоксотиан-4-ил)метанола Р-0094
[0252] К [1-(бензолсульфонил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-тетрагидротиопиран-4-ил-метанолу (Р-0090, 0,32 г, 0,66 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляли 3-хлорбензолкарбопероксовую кислоту (77%, 0,3 г, 1,32 ммоль) при -40°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 5% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0094, 0,270 г, 79,4%). MS (ESI) [M+H+]+=515,9.
Пример 16
Получение - 4-[(1-(бензолсульфонил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло(2,3-b]пиридин-3-ил]-фторметил]тиан-1,1-диоксида Р-0095
[0253] К раствору [1-(бензолсульфонил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-(1,1-диоксотиан-4-ил)метанола (Р-0094, 0,07 г, 0,14 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 2-метокси-N-(2-метоксиэтил)-N-(трифтор-l{4}-сульфанил)этанамин (0,08 мл, 0,45 ммоль) при -50°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (Р-0095, 0,05 г, 71,2%). MS (ESI) [M+H+]+=517,9.
Пример 17
[0254] Стадия 1 - Получение [5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метилпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-норборнан-2-ил-метанола 8: К раствору 4-(3-йод-1-метилпирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3,5-диметилизоксазола (7, 0,4 г, 1,13 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при -50°С в атмосфере азота медленно добавляли 2М изопропилмагния хлорид (0,64 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 5°С в течение 70 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до -45°С, с последующим добавлением норборнан-2-карбальдегид (0,11 г, 0,91 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (8, 0,172 г, 43,4%)
[0255] Стадия 2 - Получение 3,5-диметил-4-[1-метил-3-(норборнан-2-илметил)пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]изоксазола Р-0100: К [5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метилпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-норборнан-2-ил-метанолу (8, 172,8 мг, 0,49 ммоль) в дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота добавляли триэтилсилан (1 мл, 6,26 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 5,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали, с получением неочищенного продукта, который затем дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением чистого продукта (Р-0100, 2,4 мг, 1,4%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) [М+H+]+=336,4.
Пример 18
Получение 4-[[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]метил]тиан-1,1-диоксида Р-0098
[0256] К 4-[[1-(бензолсульфонил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]метил]тиан-1,1-диоксиду (Р-0096, 0,05 г, 0,1 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли гидроксид калия (0,33 г, 5,94 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0098, 6,9 мг, 19,2%). MS (ES1) [М+Н+]+=360,4.
Пример 19
[0257] Стадия 1 - Получение 1-(4,4-дифторциклогексил)-1-[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метилпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]пентан-1-ола Р-0108: К (4,4-дифторциклогексил)-[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метилпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]метанону (9, 0,2 г, 0,54 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере азота при -78°С добавляли 1,6М бутиллития в ТГФ (0,37 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0108, 0,15 г, 64,9%). MS (ESI) [М+Н+]+=432,0.
[0258] Стадия 2 - Получение 4-[3-[1-(4,4-дифторциклогексил)пентил]-1-метилпирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0109: К 1-(4,4-дифторциклогексил)-1-[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метилпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]пентан-1-олу (Р-0108, 80 мг, 0,19 ммоль) в дихлорметане (15 мл) в атмосфере воздуха добавляли триэтилсилан (1 мл, 6,26 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,7 мл, 7,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0109, 0,0323 г, 41,9%).
Пример 20
Получение 4-[3-(3-фторфеиил)сульфанил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0141
[0259] К 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазол (Р-0246, 0,3 г, 1,41 ммоль) в диметилформамиде ("ДМФА") (5 мл) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,2 г, 5 ммоль) при комнатной температуре. Через 10 минут добавляли 1-фтор-3-[(3-фторфенил)дисульфанил]бензол (0,4 мл, 1,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0141, 0,21 г, 44,0%). MS (ESI) [M+H+]+=339,8.
Пример 21
Получение 4-[3-(3-фторфеиил)сульфинил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0142 и 4-[3-(3-фторфенил)сульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0143
[0260] К 4-[3-(3-фторфенил)сульфанил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0141, 0,11 г, 0,32 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) при -30°С добавляли 3-хлорбензолкарбопероксовую кислоту (77%, 0,12 мл, 0,49 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0142, 10,3 мг, 8,9%), MS (ESI) [M+H+]+=356,1; и продукта (Р-0143, 31,4 мг, 26,1%), MS (ESI) [М+Н+]+=371,9.
Пример 22
Получение - 3-11-(бензолсульфонил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]проп-2-ин-1-ола Р-0155
[0261] К 4-[1-(бензолсульфонил)-3-йодпирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0076, 200 мг, 0,42 ммоль) в диэтиламине (8 мл) добавляли пропаргиловый спирт (0,21 мл, 3,57 ммоль), йодид меди (I) (10 мг, 0,05 ммоль), ацетат палладия(II) (10 мг, 0,04 ммоль) и трифенилфосфин (25 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь наполняли азотом и нагревали до 60°С в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0155, 80 мг, 47,1%). MS (ESI) [M+H+]+=408,4.
Пример 23
Получение 3-[1-(бензолсульфонил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]проп-2-ии-1-ола Р-0157
[0262] К раствору 3-[1-(бензолсульфонил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]проп-2-ин-1-ола (Р-0155, 0,06 г, 0,15 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 2-метокси-N-(2-метоксиэтил)-N-(трифтор-l{4}-сульфанил)этанамин (0,06 мл, 0,31 ммоль) при -50°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 10% до 100% этилацетатом в гексане, и затем дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением продукта (Р-0157, 1,3 мг, 2,2%). MS (ESI) [M+H+]+=410,2.
Пример 24
Получение 3,5-диметил-4-[1-(1-фенилэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]изоксазола Р-0159
[0263] К 3,5-диметил-4-(1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)изоксазолу (Р-0018, 0,05 г, 0,23 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 0,01 г, 0,27 ммоль) при комнатной температуре. Через 10 минут добавляли 1-хлорэтилбензол (0,11 мл, 0,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0159, 16,2 мг, 21,8%). MS (ESI) [М+Н+]+=318,3.
Пример 25
Получение 1,1-дидейтеро-2-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]-2-фенилэтанола Р-0218
[0264] К этил-2-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]-2-фенилацетату (Р-0186, 0,2 г, 0,44 ммоль) при комнатной температуре добавляли тетрадейтероалюмогидрид лития (0,07 г, 1,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов и затем добавляли декагидрат сульфат натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 минут реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта. (Р-0218, 0,17 г, 93%) MS (ESI) [M+H+]+=415,9.
Пример 26
[0265] Стадия 1 - Получение 4-[1-(бензолсульфонил)-3-[метил(фенил)фосфорил]пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола 10: К 4-[1-(бензолсульфонил)-3-йодпирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0087, 0,16 г, 0,33 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при -40°С в атмосфере азота медленно добавляли 2М хлорид изопропилмагния (0,2 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 5°С в течение 50 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до при -40°С, с последующим добавлением [хлор(метил)фосфорил]бензола (0,1 г, 0,57 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (10, 0,040 г, 24,4%).
[0266] Стадия 2 - 3,5-диметил-4-[3-(метил(фенил)фосфорил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]изоксазола Р-0165: К 4-[1-(бензолсульфонил)-3-[метил(фенил)фосфорил]пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазолу (10, 0,03 г, 0,06 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли гидроксид калия (100 мг, 1,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 1% до 15% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (Р-0165, 8,0 мг, 37,3%). MS (ESI) [М+Н+]+=351,8.
Пример 27
Получение 1-(бензолсульфонил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты Р-0169
[0267] К 4-[1-(бензолсульфонил)-3-йодпирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0076, 0,24 г, 0,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) в атмосфере азота при - 40°С добавляли 2М хлор(изопропил)магния в ТГФ (0,28 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 5°С в течение 50 минут. Реакционную смесь охлаждали до - 40°С, с последующим добавлением большого куска сухого льда. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, подкисляли с помощью 1N HCl до рН примерно 7 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и промывали этилацетатом и гексаном, с получением продукта (Р-0169, 0,070 г, 35,2%). MS (ESI) [M+H+]+=397,8.
Пример 28
[0268] Стадия 1 - Получение бензил-(Е)-3-(1-(бензолсульфонил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]проп-2-еноата 11: К 4-[1-(бензолсульфонил)-3-йодпирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0076, 0,4 г, 0,83 ммоль) в толуоле (15 мл) в атмосфере азота добавляли карбонат серебра (0,14 г, 0,51 ммоль), ацетат палладия (II) (0,02 г, 0,09 ммоль) и бензилпроп-2-еноат (0,3 г, 1,85 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 85°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, подкисляли с помощью 1N HCl до рН примерно 7 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и промывали этилацетатом и гексаном с получением продукта (11, 0,30 г, 70,0%). MS (ESI) [M+H+]+=514,0.
Стадия 2 - Получение 3-[1-(бензолсульфонил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]пропановой кислоты Р-0174 и 3-[1-(бензолсульфонил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,3-дигидропирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]пропановой кислоты Р-0175
[0269] К бензил-(Е)-3-[1-(бензолсульфонил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]проп-2-еноату (11, 0,15 г, 0,29 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли примерно 100 мг 20% Pd(OH)2 на угле. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением смеси продуктов, которые затем дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением чистого продукта (Р-0174, 12,5 мг, 10,1%), MS (ESI) [М+Н+]+=425,9; и продукта (Р-0175, 2,5 мг, 2,0%). MS (ESI) [M+H+]+=428,3.
Пример 29
Получение 3,5-диметил-4-[1-(1-метилпиразол-4-ил)-3-фенилсульфанил-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]изоксазола Р-0184
[0270] К 3,5-диметил-4-(3-фенилсульфанил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)изоксазолу (Р-0144, 0,5 г, 1,56 ммоль) в толуоле (10 мл), добавляли 4-бром-1-метилпиразол (0,33 г, 2,05 ммоль), йодид меди (I) (0,1 г, 0,53 ммоль), N,N'-диметилэтилендиамин (0,05 мл, 0,45 ммоль) и ортофосфат калия (0,31 мл, 3,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением неочищенного продукта, который затем дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением чистого продукта (Р-0184, 20 мг, 3,2%). MS (ESI) [M+H+]+=401,9.
Пример 30
Получение 2-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]-2-фенилэтанола Р-0192
[0271] К этил-2-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]-2-фенилацетату (Р-0186, 0,36 г, 0,079 ммоль) в ТГФ (50,0 мл) при - 30°С добавляли 1М раствор алюмогидрида лития в ТГФ (0,79 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 10°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли декагидрат сульфат натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 минут реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0192, 0,20 г, 61,2%). MS (ESI) [M+H+]+=414,3.
Пример 31
Получение 3-циклопентил-3-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]пропаннитрила Р-0197
[0272] К 3,5-диметил-4-[3-(1-метилпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]изоксазолу (12, 0,08 г, 0,27 ммоль) в диметилсульфоксиде ("ДМСО") (2 мл) добавляли (Е)-3-циклопентилпроп-2-еннитрил (0,1 г, 0,83 ммоль) и карбонат калия (0,1 г, 0,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 дней. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 15% метанолом в метиленхлориде, с получением неочищенного продукта, который затем дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением продукта (Р-0197, 20,4 мг, 18,1%). MS (ESI) [М+Н+]+=415,4.
Пример 32
[0273] Стадия 1 - Получение 2-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]-2-фенил-уксусной кислоты Р-0206: К этил-2-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]-2-фенилацетату (Р-0186, 0,2 г, 0,44 ммоль) в ТГФ (4,0 мл) добавляли 1 М карбонат калия в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь затем нагревали в условиях микроволнового излучения при 140°С в течение 25 минут. Реакционную смесь выливали в воду, доводя рН до 4 с помощью 1 М HCl, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (Р-0206, 120 мг, 63,9%). MS (ESI) {M+H+]+=427,9.
[0274] Стадия 2 - Получение N-циклопропил-2-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]-2-фенил-ацетамида Р-0207: К 2-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]-2-фенил-уксусной кислоте (Р-0206, 0,05 г, 0,4 ммоль) в диметилацетамиде (5 мл) добавляли PYBOP (Бром-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат) (0,12 г, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут, с последующим добавлением циклопропанамина (0,03 г, 0,052 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,13 мл, 0,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (Р-0207, 0,040 г, 73,3%). MS (ESI) [М+Н+]+=467,0.
Пример 33
Получение 4,4-дифторциклогексил)-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]метанона Р-0208
[0275] К 3,5-диметил-4-[3-(1-метилпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]изоксазолу (12, 0,4 г, 1,36 ммоль) в ТГФ (15 мл), добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,12 г, 3 ммоль) при комнатной температуре. Через 10 минут добавляли 4,4-дифторциклогексанекарбонил хлорид (0,33 г, 1,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 15% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (Р-0208, 560 мг, 93,5%). MS (ESI) [M+H+]+=440,3.
Пример 34
[0276] Стадия 1 - Получение (4,4-дифторциклогексил)метил-4-нитробензолсульфоната 14: К (1-фторциклогексил)метанолу (13, 0,3 г, 2,27 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) добавляли триэтиламин (0,42 мл, 3 ммоль) и 4-нитробензолсульфонилхлорид (0,49 г, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 10% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (14, 0,45 г, 67,2%).
[0277] Стадия 2 - Получение 4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0209: К 3,5-диметил-4-[3-(1-метилпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]изоксазолу (14, 0,04 г, 0,14 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,01 г, 0,25 ммоль) при комнатной температуре. Через 10 минут добавляли (4,4-дифторциклогексил)метил-4-нитробензолсульфонат (0,05 г, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 15% метанолом в метиленхлориде, с получением неочищенного продукта, которую затем дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением чистого продукта (Р-0209, 19,1 мг, 32,9%). MS (ESI) [M+H+]+=426,4.
Пример 35А
Получение 4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-[1-(дифторметил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0210
[0278] В три 10 мл пробирки для микроволновой печи добавляли 4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-йодпирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазол (15, 0,47 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) с последующим добавлением 4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-йодпирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола (0,47 г, 1 ммоль), 1М карбоната калия в воде (7,2 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,08 г, 0,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали в условиях микроволнового излучения до 120°С в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой отделяли и затем сушили над MgSO4. После фильтрования летучие вещества удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле с этилацетатом/гексаном (0-50% градиент) с получением продукта (Р-0210, 260 мг, 57%) MS (ESI) [M+H+]+=462,1.
Пример 35В
[0279] Стадия 1 - Получение (1-фторциклогексил)метил трифторметансульфоната 17: К (1-фторциклогексил)метанолу (16, 0,34 г, 2,57 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) добавляли триэтиламин (0,47 мл, 3,4 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до -30°С с последующим медленным добавлением трифторметилсульфонилтрифторметансульфоната (0,8 г, 2,84 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта (17, 0,66 г, 97,1%), который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
[0280] Стадия 2 - Получение 4-[1-[(1-фторциклогексил)метил]-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0212: К 3,5-диметил-4-[3-(1-метилпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]изоксазолу (0,1 г, 0,34 ммоль) в ДМФА (5 мл), добавляли карбонат цезия (0,05 мл, 0,61 ммоль) при комнатной температуре. Через 10 минут добавляли (1-фторциклогексил)метилтрифторметансульфонат (17, 0,14 г, 0,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (Р-0212, 60 мг, 43,2%). MS (ESI) [M+H+]+=408,0.
Пример 36
[0281] Стадия 1 - Получение 3,5-диметил-4-[1-(1-фенилэтил)-3-[2-тетрагидропиран-2-ил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]изоксазола 18: К 4-[3-йод-1-(1-фенилэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0224, 0,06 г, 0,13 ммоль) в ацетонитриле (3,0 мл) добавляли [2-тетрагидропиран-2-ил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]бороновую кислоту (0,05 г, 0,2 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,02 г, 0,03 ммоль) и 1М карбонат калия в воде (1,2 мл). Реакционную смесь обрабатывали в микроволновой печи при 160°С в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением неочищенного продукта (18, 60 мг, 85,6%).
[0282] Стадия 2 - Получение 3,5-диметил-4-[1-(1-фенилэтил)-3-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]изоксазола Р-0215: К 3,5-диметил-4-[1-(1-фенилэтил)-3-[2-тетрагидропиран-2-ил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]изоксазолу (18, 0,05 г, 0,09 ммоль) в диоксане (6,0 мл), добавляли 3 мл концентрированной HCl. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия, рН примерно 9, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 20% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (Р-0215, 4,8 мг, 17,6%). MS (ESI) {M+H+]+=452,2.
Пример 37
Получение 4-[3-[(1-(бензолсульфонил)-4-пиперидил]метил]-1-метилпирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0113
[0283] К раствору 3,5-диметил-4-[1-метил-3-(4-пиперидилметил)пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]изоксазола (19, 100 мг, 0,31 ммоль) в пиридине (2 мл) медленно добавляли бензолсульфонилхлорид (54,44 мг, 0,31 ммоль). Реакцию оставляли протекать при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0113, 11,4 мг, 8,0%). MS (ESI) [M+H+]+=464,4.
Пример 38
Получение 4-[3-йод-1-(1-фенилэтил)-2-(трифторметил)пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0245
[0284] К 4-[3-йод-1-(1-фенилэтил)пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0224, 100 мг, 0,23 ммоль) и трифторметансульфинату цинк (149,58 мг, 0,45 ммоль) добавляли ДМСО (1 мл) с последующим добавлением воды (0,4 мл). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и по каплям добавляли трет-бутилгидропероксид (0,095 мл, 0,75 ммоль) (врем добавления 1 мин). Реакционную смесь удаляли с ледяной бани и оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем помещали на масляную баню при 50°С и оставляли перемешиваться в течение ночи. После ночи проводили второе добавление трифторметансульфината цинк (140 мг, 0,42 ммоль) с последующим добавлением трет-бутилгидропероксида (0,095 мл, 0,75 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь помещали на масляную баню при 50°С в течение дополнительных 12 часов. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным бикарбонатом натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали 3 еще три раза 10 мл порциями этилацетата. Органические слои объединяли и летучие вещества удаляли с помощью ротационного испарения с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью флэщ-хроматографии (5-60% этилацетат в гексанах). Все фракции, содержащие требуемый продукт, были загрязнены, поэтому их объединяли и требуемый продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ. Получали 6 мг требуемого продукта Р-0245 в виде беловатого твердого вещества после лиофилизации. MS (ESI) [М+Н+]+=512,1
Пример 39
[0285] Стадия 1 - Получение 4-[[3-[1-(дифторметил)пиразол-4-ил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]метил]-4-фтор-циклогексанона Р-0242: К 4-[3-[1-(дифторметил)пиразол-4-ил]-1-[(8-фтор-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)метил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0241, 0,38 г, 0,76 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли 5 мл 4N HCl. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 2% до 15% метанолом в метиленхлориде, с получением продукта (Р-0242, 300 мг, 86,5%). MS (ESI) [M+H+]+=458,2.
[0286] Стадия 2 - Получение 4-[3-[1-(дифторметил)пиразол-4-ил]-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0243 и 4-[1-[(1,4-дифторциклогекс-3-ен-1-ил)метил]-3-(1-метилпиразол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола Р-0244: К 4-[[3-[1-(дифторметил)пиразол-4-ил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил]метил]-4-фтор-циклогексанону (Р-0242, 0,13 г, 0,28 ммоль) в дихлорметане (10 мл), охлажденному до -78°С, добавляли N-этил-N-(трифтор-l{4}-сульфанил)этанамин (0,3 г, 1,86 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 20% до 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0243, 10 мг, 7,3%), MS (ESI) [M+H+]+=480.0; и продукта (Р-0244, 5,1 мг, 3,9%), [M+H+]+=460,2.
[0287] Соединения, перечисленные в Таблице 27 ниже, например, соединения Р-0001 - Р-0106 и Р-0108 - Р-0245 получали согласно протоколам, приведенным Примерах 1-39. Данные 1Н ЯМР и масс-спектроскопии соответствовали структурам соединений.
[0288] Соединения, перечисленные в Таблице 28 ниже, например, соединения Р-0250-Р-0372 получали согласно протоколам, приведенным Примерах 1-39 или Примерах 40-56. Данные 1Н ЯМР и масс-спектроскопии соответствовали структурам соединений.
Пример 40:
[0289] Стадия 1 - Синтез этил-1,4,4-трифторциклогексанекарбоксилата (21): К раствору этил-4,4-дифторциклогексанекарбоксилата (5,00 г, 26 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) охлажденном до -78°С в атмосфере азота медленно добавляли раствор 2М диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (19,5 мл, 1,5 экв). После перемешивания при -78°С в течение одного часа раствор N-фторбензолсульфонимида (9,84 г, 31,2 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) медленно добавляли к реакционной смеси. Смесь оставляли перемешиваться и нагреваться до комнатной температуры и затем продолжали в течение 15 часов. Смесь гасили медленно насыщенным хлоридом аммония, затем экстрагировали этилацетатом, который промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии элюируя 0-5% этилацетатом в гексане с получением продукта в виде бесцветного масла (21, 3,89 г, 64,1%).
[0290] Стадия 2 - Получение (1,4,4-трифторциклогексил)метанола (22): К ледяному раствору этил-1,4,4-трифторциклогексанекарбоксилата (21, 3,89 г, 16,66 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) медленно добавляли раствор 1М алюмогидрида лития (18,32 мл, 1,1 экв) в тетрагидрофуране. Смесь перемешивали при 0°С в течение двух часов, затем последовательно гасили 0,600 мл воды, 1,33 мл 10% водного гидроксида натрия и 0,900 мл воды. Смесь разбавляли этилацетатом и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 10% этилацетатом в гексане. Образец растирали с гексаном с получением продукта в виде белого твердого вещества (22, 1,67 г, 59,6%).
[0291] Стадия 3 - Получение (1,4,4-трифторциклогексил)метилтрифторметансульфоната (3): К ледяному раствору (1,4,4-трифторциклогексил)метанола (22, 1,51 г, 9 ммоль) и триэтиламина (1,5 мл, 10,8 ммоль, 1,2 экв) в дихлорметане (45 мл) медленно добавляли раствор ангидрида трифторметансульфокислоты (1,62 мл, 9,9 ммоль, 1,1 экв) в 10 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при 0°С в течение трех часов, затем гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом, которую промывали водой, насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде светлого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. (23, 2,55 г, 94,4%).
Пример 41:
[0292] Стадия 1 - Синтез 6-бром-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридина 24: К смеси 6-бром-1Н-пирроло[3,2-b]пиридина (0,985 г, 5 ммоль, 1 экв) в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавляли карбонат цезия (1,79 г, 5,5 ммоль, 1,1 экв), с последующим добавлением (1,4,4-трифторциклогексил)метилтрифторметансульфоната (1,50 г, 5 ммоль, 1 экв). Смесь перемешивали при 70°С в течение пяти часов. Смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом, который промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Образец очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 40% этилацетатом в гексане, затем растирали с гексанами с получением 1,63 г (93,9%) продукта в виде твердого вещества (24, 1,63 г, 93,9%), MS (ESI) [M+H+]+=347,0, 349,0.
[0293] Стадия 2 - Получение 6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридина (25): Смесь 6-бром-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридина (24, 833 мг, 2,4 ммоль, 1 экв), 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)триазола (803 мг, 3,6 ммоль, 1,5 экв), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (351 мг, 0,48 ммоль, 0,2 экв) в ацетонитриле (24 мл) продували газообразным азотом, затем добавляли 2,88 мл 2,5М водного карбоната калия (3 экв). Полученную смесь облучали в микроволновой емкости при 140°С в течение одного часа. Полученную смесь охлаждали и фильтровали через пробку из целита. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 80-100% этилацетатом в дихлорметане. Очищенный образец растирали 5% дихлорметаном/гексаном с получением продукта (25, 436 мг, 50%), MS (ESI) [M+H+]+=364,2.
[0294] Стадия 3 - Получение 6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-3-йод-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридина 26: К ледяной смеси 6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридина (25, 436 мг, 1,2 ммоль, 1 экв) в ацетонитриле (12 мл) добавляли N-йодсукцинимид (0,13 мл, 1,32 ммоль, 1,1 экв). Смесь перемешивали до нагревания до комнатной температуры в течение 15 часов, затем охлаждали и гасили 1N водным карбонатом калия. Смесь экстрагировали этилацетатом, который промывали водой с последующим промыванием солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Образец очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 30-50% этилацетатом в гексане, с получением продукта (26, 166,2 мг, 28,3%) MS (ESI) [M+H+]+=490,1.
[0295] Стадия 4 - Получение метил-4-[6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоата (27); Смесь 6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-3-йод-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридина (26, 166 мг, 0,34 ммоль, 1 экв), метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (133,68 мг, 0,51 ммоль, 1,5 экв) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (24 мг, 0,034 ммоль, 0,1 экв) в ацетонитриле (5 мл) продували газообразным азотом, затем добавляли 0,48 мл 2,5М водного карбоната калия (3 экв). Полученную смесь облучали в микроволновой емкости при 100°С в течение 30 минут. Полученную смесь охлаждали и фильтровали через пробку из целита, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 30-40% этилацетатом в дихлорметане, с получением продукта (27, 88 мг, 52%) MS (ESI) [M+H+]+=498,5.
[0296] Стадия 5 - Получение 4-[6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензойной кислоты (Р-0373): К смеси метил-4-[6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоата (27, 88 мг, 0,18 ммоль, 1 экв) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли 4.18М гидроксида лития (0,2 мл, 4 экв). Смесь перемешивали при 50°С в течение 15 часов, с последующим охлаждением и подкислением 1N соляной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом, который промывали водой, с последующим промыванием солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный образец с помощью обращенно-фазовой хроматографии (С18) с получением продукта в виде светло желтого твердого вещества (Р-0373, 55 мг, 63,3%) MS (ESI) [М+Н+]+=484,0.
Пример 42:
[0297] Стадия 1- Синтез 3-бром-6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридина (29): К ледяной смеси 6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-1-[(1,4,4-трифторциклогексил) метил]пирроло[3,2-b]пиридина (25, 211 мг, 0,58 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли раствор N-бромсукцинимида (114 мг, 0,64 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 часов, затем гасили 1N карбонатом калия. Смесь экстрагировали этилацетатом, который промывали водой, с последующим промыванием солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растирали 5% этилацетатом в гексане с получением твердого продукта (29, 179 мг, 69,6%). MS (ESI) [M+H+]+=442,2.
Пример 43: Получение 6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридина (Р-0372)
[0298] Стадия 1-Синтез 6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридина (Р-0372): Смесь 3-бром-6-(3,5-диметилтриазол-4-ил)-1-[(1,4,4-трифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридина (29, 63 мг, 0,142 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразола (90 мг, 0,33 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (16 мг, 0,021 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) продували газообразным азотом, затем добавляли 0,43 мл 1М водного дегазированного карбоната калия. Полученную смесь облучали в микроволновой емкости при 140°С в течение 25 минут. Полученную смесь охлаждали и фильтровали через пробку из целита, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 50-90% этилацетатом в гексане с получением продукта (Р-0372, 33 мг, 45%) MS (ESI) [M+H+]+=512,3.
Пример 44:
[0299] Стадия 1 - Синтез метил-4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоата (Р-0330): В 10 мл микроволновую пробирку добавляли 4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-йодпирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазол (15, 0,15 г, 0,32 ммоль), ацетонитрил (4 мл), метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,13 г, 0,5 ммоль), 1М карбонат калия в воде (2 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,02 г, 0,03 ммоль). Полученную смесь облучали в микроволновой емкости при 140°С в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли 1N водной HCl, водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 0-100% этилацетатом в гексане, с получением продукта в виде светло-бежевого твердого вещества (Р-0330, 65 мг, 43%). MS (ESI) [M+H+]+=480,1.
[0300] Стадия 2- Синтез 4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензойной кислоты (Р-0324): В виалу с закручивающейся крышкой добавляли раствор метил-4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоата (Р-0330, 50 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (8 мл) с последующим добавлением 1М водного гидроксида натрия (3 мл). Смесь нагревали и перемешивали при 75°С в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали 1N водной HCl и этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Летучие вещества удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 0-15% метанолом в дихлорметане, с получением продукта в виде беловатого твердого вещества (Р-0324, 32 мг, 66%). MS (ESI) [М+Н+]+=466,4.
Пример 45А:
[0301] Стадия 1 - Получение фенил(2-пиридил)метанола (32): К фенил(2-пиридил)метанону (31, 5,1 г, 27,84 ммоль) в метаноле (100 мл), добавляли борогидрид натрия (1,16 г, 30,62 ммоль) поддерживая температуру ниже 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, с последующим добавлением 1 N HCl для растворения неочищенного продукта. Неочищенный продукт выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением продукта (32 4,9 г, 95,0%).
[0302] Стадия 2 - Получение [фенил(2-пиридил)метил]метансульфоната 33: К фенил(2-пиридил)метанолу (32, 1 г, 5,4 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляли триэтиламин (1,13 мл, 8,1 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,4 мл, 5,94 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта (33, 1,3 г, 91,5%), который непосредственно использовали на следующей стадия.
[0303] Стадия 3 - Получение 2-[бром(фенил)метил]пиридина 34: К [фенил(2-пиридил)метил]метансульфонату (33, 1,3 г, 4,94 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляли бромлитий (1,4 г, 16,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта (34, 1,2 г, 98%), который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
[0304] Стадия 4 - Получение 4-[3-йод-1-[фенил(2-пиридил)метил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола (35): К 4-(3-йод-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазолу (Р-0072, 0,54 г, 1,59 ммоль) в ТГФ (20 мл), добавляли карбонат цезия (1,2 г, 3,68 ммоль) при комнатной температуре. Через 10 минут добавляли 2-[бром(фенил)метил]пиридин (34, 0,7 г, 2,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10-100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (35, 0,5 г, 62%).
[0305] Стадия 5 - Получение метил-4-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-[фенил(2-пиридил)метил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоата (Р-0610): К 4-[3-йод-1-[фенил(2-пиридил)метил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолу (35, 0,45 г, 0,89 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,05 г, 0,07 ммоль), метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,38 г, 1,45 ммоль) и 1М карбонат калия в воде (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 50 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 20 - 100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0610, 0,32 г, 70%).
[0306] Стадия 6 - Получение 4-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-[фенил(2-пиридил)метил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензойная кислота (Р-0611): К метил-4-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-[фенил(2-пиридил)метил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоату (Р-0610. 0,32 г, 0,62 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 2М гидроксида лития (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, подкисляли до рН примерно 6 с помощью 1N HCl (10 мл), и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и промывали этилацетатом и гексаном, с получением продукта (Р-0611, 280 мг, 90%). MS (ESI) [M+H+]+=501,0.
Пример 45В: Получение [2-[4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]фенил]ацетил]оксинатрия (38)
[0307] Стадия 1 - Синтез [2-[4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]фенил]ацетил]оксинатрия (38) К раствору 2-[4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]фенил]уксусной кислоты (Р-0413, 0,25 г, 0,52 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавляли 1,8М водного гидроксида натрия (0,29 мл). Реакционную смесь концентрировали до твердого состояния и сушили в течение ночи в вакуумной печи с получением продукта (38, 261 мг, 100%). ЖХМС (ESI) [М+Н+]+=480,5.
Пример 46: Получение 5-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-1,3-диметил-пиридин-2-она (Р-0541)
[0308] Стадия 1 - Синтез 6-бром-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридина 40: К круглодонную колбу добавляли 6-бром-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин (1,78 г, 9,03 ммоль) в диметилформамиде (20 мл). Затем добавляли гидрид натрия (60%, 0,51 г, 12,65 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли (4,4-дифторциклогексил)метил-4-нитробензолсульфонат (14, 3,61 г, 10,71 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом, промывали солевым раствором, и сушили над сульфатом натрия. После удаления осушающего агента и растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-50% этилацетат/гексан). Требуемые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде белого/желтого твердого вещества (40, 2,38 г, 80%). MS (ESI) [M+H+]+ 328,7/330,7.
[0309] Стадия 2 - Синтез 6-бром-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-йодпирроло[3,2-b]пиридина 41: К 6-бром-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]пирроло[3,2-b]пиридину (40, 1 г, 3,04 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляли N-йодсукцинимид (0,75 г, 3,34 ммоль) в виде раствора в диметилформамиде и оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой, промывали солевым раствором, и сушили под сульфатом натрия. После удаления осушающего агента и растворителя, остаток очищали с помощью флэш-хроматографии. Требуемые фракции концентрировали и продукт растирали с этилацетатом с получением продукта в виде желтого/бежевого твердого вещества (41, 1,35 г, 97,7%). MS (ESI) [M+H+]+ 453,2/455,2.
[0310] Стадия 3 - Синтез 6-бром-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридина 42: К 6-бром-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-йодпирроло[3,2-b]пиридину (41, 1 г, 2,2 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразолу (0,64 г, 2,31 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладию(0) (0,22 г, 0,19 ммоль) в 1,4 диоксане (20 мл) добавляли 1М водный карбонат калия (4,5 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 60°С в течение 5 часов. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой, промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После удаления осушающего агента и растворителя, остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-30% этилацетат в гексане). Требуемые фракции собирали и концентрировали с получением продукта в виде желтого твердого вещества (42, 392 мг, 37,4%) MS (ESI) [M+Н+]+=478,9.
[0311] Стадия 4 - Получение 1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридина 43: К 6-бром-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридину (42, 0,39 г, 0,82 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолану (250,28 мг, 0,99 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладию(II) (0,13 г, 0,16 ммоль) добавляли ацетат калия (1,64 ммоль) в диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовывали 1N HCl, разделяли между этилацетатом и водой, промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После удаления осушающего агента и растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-70% этилацетат в гексане). Требуемые фракции объединяли и концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества (43, 80 мг, 18,6%) ЖХМС (ESI) [М(бороновая кислота)+H+]+=443,3.
[0312] Стадия 5 - Получение 5-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-1,3-диметил-пиридин-2-она (Р-0541): В микроволновую виалу загружали 1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридин (43, 50 мг, 0,1 ммоль), 5-йод-1,3-диметил-пиридин-2-он (45, 0,03 г, 0,11 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (8,07 мг, 0,01 ммоль) и 1М водный карбонат калия (0,29 мл) в ацетонитриле (3 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 120°С в течение 15 минут. Реакционную смесь нейтрализовывали 1N HCl, разделяли между этилацетатом и водой, промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После удаления осушающего агента и растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-10% метанол в дихлорметане) с последующей ОФ-ВЭЖХ (20-70% ацетонитрил в воде, 0,1% муравьиной кислоты) с получением продукта после лиофилизации в виде светло-желтовато/белого твердого вещества (Р-0541, 18 мг, 36,3%) MS (ESI) [M+H+]+=520,4.
[0313] Получение 5-йод-1,3-диметил-пиридин-2-он 25:
[0314] В круглодонную колбу, загруженную 5-йод-3-метил-1Н-пиридин-2-оном (44, 65 мг, 0,28 ммоль), карбонатом калия (0,06 г, 0,41 ммоль) и йодметаном (0,03 мл, 0,41 ммоль) добавляли ацетонитрил (3 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли смесью дихлорметан/метанол. Карбонат калия удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали с получением требуемого продукта 45 в виде белого твердого вещества. Этот материал используют без дополнительной очистки.
Пример 47:
[0315] Стадия 1 - Получение этил-6-(3-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (Р-0429): К 4-[3-[(4,4-Дифторциклогексил)метил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0034, 0,35 г, 1,01 ммоль) в NMP (3 мл) добавляли этил-6-хлорпиридин-3-карбоксилат (0,23 г, 1,22 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (0,6 г, 1,84 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 40 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0429, 0,27 г, 53,9%) MS (ESI) [М+Н+]+=495,0.
[0316] Стадия 2 - Получение 6-[3-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (Р-0430): К этил-6-[3-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]пиридин-3-карбоксилату (Р-0429), 0,23 г, 0,47 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли водный гидроксид лития (10 мл, 1060,62 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и промывали этилацетатом и гексаном, с получением продукта (Р-0430, 138 мг, 63,5%) MS (ESI) [M+H+]+=466,9.
[0317] Стадия 3 - Получение 6-(3-((4,4-дифторциклогексил)метил]-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]-N-метил-пиридин-3-карбоксамида (Р-0532): К 6-[3-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоте (Р-0430, 0,06 г, 0,13 ммоль) в диметилацетамиде ("DMA") (2 мл) добавляли PYBOP (0,1 г, 0,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 40 минут, с последующим добавлением 2М метанамина в ТГФ (0,1 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (0,03 мл, 0,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0532, 36,3 мг, 58,9%) MS (ESI) [М+Н+]+ 480,1.
Пример 48:
[0318] Получение метил-4-[3-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]бензоата (Р-0544): К 4-[3-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-3,5-диметилизоксазолу (Р-0034, 0,08 г, 0,23 ммоль) в ДМСО (3 мл), добавляли метил-4-фторбензоат (0,05 г, 0,32 ммоль), и дибензо-18-краун-6 (0,08 г, 0,23 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 160°С в течение 1 часа и 40 минут в микроволновом реакторе при 150°С в течение двух дней, и затем при 175°С в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% этилацетатом в гексане, с получением продукта, который содержал некоторое количество исходного вещества. Продукт получали посредством ОФ-ВЭЖХ (Р-0544, 4,6 мг, 4%) MS (ESI) [М+Н+]+=480,0.
Пример 49:
[0319] Стадия 1 - Получение 4-[3-йод-1-[(1S)-1-(2-пиридил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола (46): К 4-(3-йод-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазолу (Р-0072, 0,92 г, 2,71 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли (1R)-1-(2-пиридил)этанол (0,38 г, 3,09 ммоль) и трифенилфосфин (0,8 мл, 3,65 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, с последующим добавлением по каплям диизопропилазодикарбоксилата (0,47 мл, 2,38 ммоль) в течение 15 минут. Через 1 час при 0°С реакционную смесь удаляли с охлаждающей бани и оставляли перемешиваться в течение дополнительного часа, при нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (46, 0,91 г, 75,5%).
[0320] Стадия 2 - Получение метил-4-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-[(1S)-1-(2-пиридил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоата (Р-0509): К 4-[3-йод-1-[(1S)-1-(2-пиридил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолу (46, 0,5 г, 1,13 ммоль) в ТГФ (16 мл) добавляли метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,38 г, 1,46 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,05 г, 0,07 ммоль) и 1М водный карбонат калия (8 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов при 70°С. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0509, 0,37 г, 72,7%) MS (ESI) [М+Н+]+=453,3.
[0321] Стадия 3 - Получение 4-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-[(1S)-1-(2-пиридил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензойной кислоты (Р-0511): К метил-4-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-[(1S)-1-(2-пиридил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоату (Р-0509, 0,32 г, 0,71 ммоль) в ТГФ (мл) добавляли 2М водный гидроксид лития (3 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, подкисляли до приблизительно рН 6 с помощью 1N водного HCl (6 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и промывали этилацетатом и гексаном, с получением продукта (Р-0511, 261,1 мг, 84,2%) MS (ESI) [M+H+]+=438,9.
Пример 50:
[0322] Стадия 1 - Получение 4-[3-йод-1-[1,2,2,2-тетрадейтеро-1-(2,3,4,5,6-пентадейтерофенил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола (47); В круглодонную колбу, загруженную 1,2,2,2-тетрадейтеро-1-(2,3,4,5,6-пентадейтерофенил)этанолом (0,18 г, 1,37 ммоль), 4-(3-йод-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазолом (Р-0072, 0,52 г, 1,53 ммоль) и трифенилфосфином (0,58 г, 2,19 ммоль) добавляли ТГФ (10 мл) и реакционную смесь охлаждали до между -20°С и -10°С на бане сухой лед/ацетон. Затем добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (1 мл, 2,19 ммоль) в толуоле. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при поддержании температуры между -20°С и -10°С в течение 6 часов и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение дополнительного 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-40% этилацетатом в гексане. Чистые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде слегка желтоватого твердого вещества (47, 152 мг, 24,5%) MS (ESI) [M+H+]+=453,1.
[0323] Стадия 2 - Получение 3,5-диметил-4-[1-[1,2,2,2-тетрадейтеро-1-(2,3,4,5,6-пентадейтерофенил)этил]-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]изоксазола (Р-0606): В 10 мл микроволновую виалу, загруженную 4-[3-йод-1-[1,2,2,2-тетрадейтеро-1-(2,3,4,5,6-пентадейтерофенил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолом (47, 0,06 г, 0,12 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол (0,04 г, 0,16 ммоль), 1М водный карбонат калия в воде (3 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,01 г, 0,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% этилацетатом в гексане. Фракции, которые содержали продукт, объединяли и дополнительно очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ с получением чистого продукта после лиофилизации (Р-0606, 23 мг, 39,2%) MS (ESI) [M+H+]+=474,9.
Пример 51:
[0324] Стадия 1 - Получение 1,1,1,3,3,5,5,5-октадейтеропентан-2,4-диона (48): В реакционную колбу загружали пентан-2,4-дион (10 мл, 97,19 ммоль), карбонат калия (1 грамм, 7,24 ммоль) и оксид дейтерия (50 мл). Реакционную колбу герметизировали и оставляли перемешиваться при 120°С в течение 3 дней. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (2×150 mL) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. Дихлорметан удаляли при пониженном давлении (~150 мбар) с получением коричневой жидкости. Этот материал был подвергнут описанной выше процедуры второй раз с получением коричневой жидкости (48, 11,4 г, 108%), которую использовали без дополнительной очистки.
[0325] Стадия 2 - Получение 4-дейтеро-3,5-бис(тридейтерометил)изоксазол (49): В микроволновую виалу, загруженную 1,1,1,3,3,5,5,5-октадейтеропентан-2,4-дионом (48, 1500 мг, 14 ммоль) и MeOH-d4 (10 мл) добавляли гидроксиламин-D3 DCl (1200 мг, 16,3 ммоль) и трифторуксусную кислоту-D (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°С на масляной бане в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водным бикарбонатом натрия, с последующим промыванием солевым раствором и затем сушили над сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением продукта в виде коричневого масла (49, 1,5 г, 104%), которое использовали без дополнительной очистки.
[0326] Стадия 3 - Получение 4-бром-3,5-бис(тридейтерометил)изоксазол (50): К раствору 4-дейтеро-3,5-бис(тридейтерометил)изоксазола (49, 0,25 г, 2,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли N-бромсукцинимид (0,64 г, 3,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 60°С в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и солевым раствором и затем сушили над сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением продукта в виде желтой жидкости (50, 0,43 г, 98,4%) MS (ESI) [М+H+]+=182,2 и 184,2.
[0327] Стадия 4 - Получение 4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-бис(тридейтерометил)изоксазола (Р-0615): В 10 мл микроволновую виалу, загруженную 4-бром-3,5-бис(тридейтерометил)изоксазолом (50, 0,1 г, 0,54 ммоль) и ацетонитрилом (4 мл) добавляли 1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридин (43, 0,09 г, 0,17 ммоль), 1М водного карбоната калия (2 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,04 г, 0,05 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в течение 90 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой с последующим промыванием солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали. Летучие вещества удаляли от фильтрата при пониженном давлении и полученное неочищенное вещество очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ с получением продукта в виде белого твердого вещества после лиофилизации (Р-0615, 7 мг, 8%) MS (ESI) [М+Н+]+=500,3.
Пример 52:
[0328] Стадия 1 - Получение (1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бороновой кислоты 31: В виалу к раствору 4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-йодпирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола (15, 0,65 г, 1,38 ммоль) в 15 мл ТГФ при -78°С в атмосфере азота добавляли 2М хлор(изопропил)магния (1,06 мл, 2,12 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 5°С в течение 2-3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до -78°С, с последующим добавлением 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,35 г, 2,76 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 2-3 часов. Реакционную смесь гасили метанолом. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-70% этилацетатом в гексане с последующим 0-20% метанолом в дихлорметане, с получением продукта в виде слегка желтоватого твердого вещества (51, 173 мг, 32,2%) MS (ESI) [М+Н+]+=390,1.
[0329] Стадия 2 - Получение 4-[1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-[4-(дифторметил)фенил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола (Р-0608): В 10 мл микроволновую виалу, загруженную [1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бороновой кислотой (51, 0,05 г, 0,13 ммоль) и ацетонитрилом (4 мл) добавляли 1-бром-4-(дифторметил)бензол (0,05 г, 0,24 ммоль), 1М водного карбоната калия (2 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,01 г, 0,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором. Затем органический слой сушили над сульфатом магния и осушающий агент удаляли путем фильтрования. Летучие вещества удаляли от фильтрата при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-50% этилацетатом в гексане с получением продукта в виде бежевого твердого вещества (Р-0608, 18 мг, 28,6%) MS (ESI) [M+H+]+=472,0.
Пример 53:
[0330] Стадия 1 - Получение 1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридина (Р-0440): К 6-бром-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиразол-4-ил]пирроло[3,2-b]пиридина (42, 0,06 г, 0,12 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли трет-бутил-3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-карбоксилат (0,08 г, 0,25 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,02 г, 0,13 ммоль) и 1М водный карбонат калия (1,2 мл). Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 40 минут в микроволновом реакторе. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% этилацетатом в гексане, и затем дополнительно очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ с получением продукта (Р-0440, 25,5 мг, 44,9%) MS (ESI) [M+H+]+=493,3.
Пример 54:
[0331] Стадия 1 - Получение дидейтеро-(4,4-дифторциклогексил)метанол 52: К 4,4-дифторциклогексанекарбоновой кислоте (2,45 г, 14,93 ммоль) в ТГФ (160 мл) добавляли алюмодейтерид лития (0,8 г, 19,06 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли декагидрат сульфат натрия (~10 г). Через 2 часа реакционную смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (52, 2,0 г, 88,1%)
[0332] Стадия 2 - Получение [дидейтеро-(4,4-дифторциклогексил)метил]4-иитробеизолсульфоиат (53): К дидейтеро-(4,4-дифторциклогексил)метанолу (52, 1 г, 6,57 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) добавляли триэтиламин (4 мл, 28,7 ммоль) и 4-нитробензолсульфонилхлорид (1,66 г, 7,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 10-100% этилацетатом в гексане, с получением чистого продукта (53, 1,0 г, 45,1%)
[0333] Стадия 3 - Получение 4-[1-[дидейтеро-(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-йодпирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола (54): К 4-(3-йод-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазолу (Р-0072, 0,35 г, 1,03 ммоль) в ДМФА (10 мл), добавляли гидрид натрия (60%, 49,54 мг, 1,24 ммоль) при комнатной температуре. Через 10 минут добавляли [дидейтеро-(4,4-дифторциклогексил)метил]-4-нитробензолсульфонат (53, 0,42 г, 1,24 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную не была завершена, поэтому добавляли дополнительное количество [дидейтеро-(4,4-дифторциклогексил)метил]-4-нитробензолсульфоната (33, 0,6 г, 1,8 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 2-20% метанолом в метиленхлориде, с получением неочищенного продукта, который затем дополнительно очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ с получением чистого продукта (54, 200 мг, 40,9%)
[0334] Стадия 4 - Получение 1-[дидейтеро-(4,4-дифторциклогексил)метил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (Р-0459): К 4-[1-[дидейтеро-(4,4-дифторциклогексил)метил]-3-йодпирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолу (54, 0,21 г, 0,43 ммоль) в ТГФ (5 мл) в атмосфере азота и охлажденному до -40°С, добавляли 2М изо-PrMgCl в ТГФ (0,3 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 5°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали до -40°С, с последующим добавлением диоксида углерода (сухой лед, 0,5 г, 11,36 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, подкисляли до рН примерно 6 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% этилацетатом в гексане, с получением продукта (Р-0459, 0,060 г, 35,2%) MS (ESI) [М+Н+]+=392,1.
Пример 55:
[0335] Стадия 1 - Получение (5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-бис(2-пиридил)метанол (55): К 5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридину (1,15 г, 5,84 ммоль) в ДМСО (3 мл) добавляли бис(2-пиридил)метанон (1,37 г, 7,44 ммоль) и гидроксид калия (1,2 г, 21,39 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали с получением продукта (55, 1,95 г, 87,6%).
[0336] Стадия 2 - Получение (5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)ди(пиридин-2-ил)метанола (Р-0545): К (5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-бис(2-пиридил)метанолу (55, 0,78 г, 2,05 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,1 г, 0,13 ммоль), 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (0,55 г, 2,46 ммоль) и 1М водного карбоната калия (25 мл). Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 70°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 2-15% метанолом в дихлорметане, с получением продукта (Р-0545, 0,3 г, 36,9%) MS (ESI) [M+H+]+=397,8.
Пример 56:
[0337] Стадия 1 - Получение 2-(2-пиридил)пропан-2-ол (56): К раствору этил-пиридин-2-карбоксилата (5 г, 33,08 ммоль) в ТГФ (50 мл), охлажденного до -78°С, медленно добавляли 1,6М метиллития в эфире (50 мл). Через 3 часа реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 10 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта (56, 4,0 г, 88,2%), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
[0338] Стадия 2 - Получение 4-[3-йод-1-[1-метил-1-(2-пиридил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазола (57): К 4-(3-йод-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-3,5-диметилизоксазолу (Р-0072, 1,26 г, 3,73 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли 2-(2-пиридил)пропан-2-ол (56)(0,91 г, 6,63 ммоль) и фенокси(дифенил)фомфат (1,89 г, 6,77 ммоль). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, с последующим добавлением 2,3М этил-(NE)-N-этоксикарбонилиминокарбамата в толуоле (2,94 мл) по каплям за 15 минут. Через 1 час реакционную смесь удаляли с ледяной бани и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% этилацетатом в гексане, с получением нечистого продукта, который использовали без дополнительной очистки (57, 0,6 г, ~35%).
[0339] Стадия 3 - Получение метил-4-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-[1-метил-1-(2-пиридил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоата (Р-0547): К 4-[3-йод-1-[1-метил-1-(2-пиридил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил]-3,5-диметилизоксазолу (57, 0,5 г, 1,09 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,38 г, 1,43 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,1 г, 0,13 ммоль) и 1М водного карбоната калия в воде (40 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов при 70°С. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% этилацетат в гексане, с получением продукта (Р-0547, 0,05 г, 9,8%) MS (ESI) [М+Н+]+=466,9.
[0340] Стадия 4 - Получение 4-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-[1-метил-1-(2-пиридил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензойной кислоты (Р-0548): К метил-4-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-[1-метил-1-(2-пиридил)этил]пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил]бензоату (Р-0547) (0,04 г, 0,09 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли 2М водный гидроксид лития (2 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, подкисляли до примерно рН 6 с помощью 1N водной HCl (~4 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и затем очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ с получением продукта (Р-0548, 3,6 мг, 92,3%) MS (ESI) [M+H+]+=452,9.
[0341] Соединения, перечисленные в Таблице 29 ниже, например, соединения Р-0373-Р-0420, Р-0424, Р-0427-Р-0443, Р-0448 и Р-0451-Р-0622 получали согласно протоколам, приведенным Примерах 1-56. Данные 1Н ЯМР и масс-спектроскопии соответствовали структурам соединений
[0342] Соединения, перечисленные в Таблице 30 ниже, например, соединения Р-0700-Р-0822 получены согласно протоколам, приведенным в Примерах 1-56. Данные 1Н ЯМР и масс-спектроскопии соответствуют структурам соединений
Пример 57: Свойства соединений
[0343] Хотя ингибирующая активность соединений в отношении любого бромодомена и его мутантов важна для их активности при лечении заболеваний, соединения, описанные в настоящем документе, обладают преимущественными свойствами, которые обеспечивают преимущества в качестве фармацевтического средства.
[0344] Соединения, описанные в настоящем документе, подходят для лечения нарушений, связанных с белками с бромодоменами и их мутантами.
Анализ связывания Alphascreen
[0345] Связывание соединения формулы (I) с бромодоменом 2, 3 4 исследовали с помощью анализа связывания Alphascreen. Ингибирование взаимодействия между бромодоменом и его ацетилированным целевым белком (Filippakopoulos P et al. 2012) количесвенно измеряли с использованием рекомбинантных белков BRD, ацетилированного пептида гистона 4 и методики AlphaScreen™. При отсутствии ингибирования белок BRD, связанный с хелатированными никелем акцепторными гранулами AlphaScreen™, может взаимодействовать с ацетилированным пептидом гистона 4, который иммобилизован покрытыми стрептавидином гранулами AlphaScreen™. Это взаимодействие сближает донорные и акцепторные гранулы. Близкое расположение позволяет синглетному кислороду донорных гранул, полученному посредством лазерного возбуждения, достичь акцепторных гранул и генерировать сигнал люминесценции. Ингибиторы BRD приводят к снижению сигнала сближения посредством ингибирования взаимодействия BRD - ацетилированный пептид.
[0346] Рекомбинантные бромодомены человека, содержащие N-концевой бромодомен (BRD2-BD1 (71-194), BRD3-BD1 (24-144) и BRD4-BD1 (44-164)) или сдвоенные бромодомены (BRD4-BD12 (1-477), BRD4-BD12 (1-472)) получали и очищали, как описано в разделе экспрессия белка и очистка. Указанный пептид представляет собой гистон Н41-21K55AcK8AcK12AcK16Ac-биотин человека (Anaspec CA, США).
[0347] Протокол для исследования BRD2, BRD3 и BRD4: Все компоненты получали в буфере, составленном из 50 мМ HEPES рН 7,5, 100 мМ NaCl, 0,01% альбумина из бычьей сыворотки ("BSA"), 0,01% Triton X-100, 2 мМ дитиотреитола ("DTT"). 7 мкл белка с бромодоменом и 7 мкл пептида добавляли в лунки, содержащие 1 мкл различных концентраций исследуемого соединения формулы (I) или носитель ДМСО в планшете Alphaplate (PerkinElmer GA, USA) и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем добавляли 4 мкл донорных и акцепторных гранул с конечными концентрациями 7,5 мкг/мл. Через 30 минут после добавления гранул, Alpha сигнал считывали на спектрометре Envision (λEx 680 нМ, λEm 520-620 нМ). Конечные концентрации белков с бромодоменом и пептидов показаны ниже.
[0348] Все данные нормализовали к среднему от 16 контрольных луток нижнего предела и 16 контрольных луток верхнего предела в каждом планшете. Затем применяли 4-параметрическую логарифмическую логистическую кривую следующей формулы:
Y=a+(b-a)/(1+(x/c)^d)
где 'а' является минимумом, 'b' является максимумом, 'с' представляет собой pIC50 и 'd' представляет собой наклон Хилла.
Экспрессия и очистка белка
[0349] Рекомбинантные бромодомены человека, содержащие N-концевой бромодомен (BRD2-BD1 (71-194), BRD3-BD1 (24-144) и BRD4-BD1 (44-164)) или сдвоенные бромодомены (BRD4-BD12 (1-477), BRD4-BD12 (1-472)) экспрессировали в клетках Е. coli (в модифицированном векторе рЕТ) с N-концевой шесть-His меткой и очищали с использованием комбинации IMAC (Ni-сродство) и стадий эксклюзионной хроматографии.
[0350] Рекомбинантные белки BRD экспрессировали с использованием штамма Е. coli BL21-CodonPlus (DE3) (Agilent Technologies CA, USA). Клетки выращивали в среде Terrific Broth (ТВ) до значения OD600, составляющего 1,2 при 37°С, после чего температуру понизили до 25°С, белок индуцировали с помощью 1,0 мМ изопропил-β-D-тиогалактопиранозида ("IPTG") в течение 12-18 часов и собирали центрифугированием при 8000×g в течение 20 минут. Клетки повторно суспендировали в 0,1 М K2PO4 рН 8,0, 250 мМ NaCl, 10% глицерине, 0,75% NP-40, 25 мМ имидазоле, 5 мМ бета-меркаптоэтаноле ("ВМЕ") с 0,2 мг/мл лизоцима, 2,0 мМ фенилметансульфонилфторида ("PMSF"), 25 мкг/мл DNAse I, инкубировали на льду в течение 30 минут и лизировали с помощью клеточного дезинтегратора (MicroFluidics МА, США). Лизаты осветляли центрифугированием при 20000×g в течение 2 часов. Белок захватывали смолой Ni-NTA (Life Technologies, USA). Загрязняющие белки вымывали 25 мМ Tris-HCl рН 8,3, 250 мМ NaCl, 12% глицерином и 50 мМ имидазолом. После 3х стадий промывки белок постадийно элюировали protein с использованием 50 мМ HEPES рН 7,5, 500 мМ NaCl и 400 мМ имидазола. Белок дополнительно очищали с использованием колонки для гель фильтрации 26/600 Superdex 200 (GE Biosciences NJ, USA) в 50 мМ HEPES рН 7,5, 250 мМ NaCl. Белок делили на аликвоты и подвергали флэш заморозке в жидком азоте.
Анализ роста онкоклеток
[0351] Опубликованные ингибиторы бромодоменов JQ1 и iBET 151 показали активность в отношении различных раковых клеток, таких как клеток лейкоза и лимфомы, множественной миеломы, срединной карциномы NUT и глиобластомы (Dawson МА et al. 2011; Delmore JE 2011; Chen Z et al. 2013; Filippakopoulos P et al. 2010; Mertz JA et al. 2011; Ott CJ et al. 2012). В данном исследовании мы исследовали соединения в отношении различных клеточных линий рака. MV-4-11 и MOLM-13 представляют собой клеточные линии AML, имеющие транслокации MLL-AF4 и MLL-AF9, соответственно. MM. IS представляет собой клеточную линию множественной миеломы. SK-N-AS, IMR-32 и SK-N-BE(2) представляют собой клеточные линии нейробластомы. Клеточные линии IMR-32 и SK-N-BE(2) имеют амплификации MYCN.
[0352] MV-4-11, MM.1S, IMR-32, SK-N-AS и SK-N-BE(2) получали от АТСС (IL, США) и MOLM-13 приобретали у DSMZ (Braunschweig, Германия). Клетки культивировали в соответствии с рекомендациями их источников. Для исследования ингибирования роста 3000 клеток высеивали в лунки 96 луночного планшета в 75 мкл культуральной среды. Через несколько часов в лунки добавляли среду для роста, содержащую соединения формулы (I). Соединение при максимальной концентрации 5 мМ серийно разбавляли 1:3 для всего 8 точек титрования с ДМСО в качестве контроля. 1 мкл аликвоту каждый точки разбавления добавляли в 249 мкл среды для роста и 75 мкл добавляли в каждую лунку, содержащую клетки, обеспечивая 10 мкМ соединения в максимальной точке концентрации. Конечная концентрация ДМСО во все лунках составляла 0,2%. Клетки инкубировали в течение 72 часов и в каждую лунку добавляли 25 мкл реагента CellTiter Glo Reagent (Promega GA, USA). Планшеты встряхивали приблизительно 10 минут и хемилюминесцентный сигнал считывали на микропланшет-ридере Tecan. Измеренная люминесценция прямо коррелировала с числом клеток.
[0353] Все данные нормализовали к среднему от восьми контрольных лунок нижнего предела с ДМСО в каждом планшете. Затем применяли 4-параметрическую логарифмическую логистическую кривую следующей формулы:
Y=a+(b-a)/(1+(x/c)^d)
где 'а' является минимумом, 'b' является максимумом, 'с' представляет собой pIC50 и 'd' представляет собой наклон Хилла.
Указанные данные демонстрируют, что ингибиторы бромодоменов, в анализах выше, ингибируют клеточный рост у линий онкоклеток.
Анализ Мус репортера
[0354] В клетках MV-4-11, BRD2, BRD3 и BRD4 связываются с промоторной областью МУС и регулируют его транскрипцию (Dawson MA et al. 2011). Описанные в литературе ингибитор бромодоменов iBET 151 может прерывать рекрутинг BRD4 к промотору МУС и впоследствии подавлять транскрипцию c-myc (Dawson MA et al. 2011). Белок Мус представляет собой фактор транскрипции, который гетеродимеризуются с обязательным партнером Мах и регулирует транскрипцию генов, важных для клеточной пролиферации, дифференциации и апоптоза. Данный анализ Мус репортера применяли для наблюдения ингибирующего действия соединения формулы (I) на Мус-зависимую экспрессию гена. Эффективные соединения могут обладать потенциальным терапевтическим действием Мус-зависимые опухоли.
[0355] Клеточную линию MV-4-11 Мус репортера формировали путем инфицирования MV-4-11 с помощью VSV-g псевдотипированного лентивируса, экспрессирующего ген люциферазы светлячка под контролем минимального (m) промотора CMV и тандемных повторов транскрипционных элементов ответа E-box (TRE) (Qiagen IL, USA) и выбора клеток в 2,5 мкг/мл пуромицина.
[0356] Клеточную линию MV-4-11 Мус репортера выдерживали в среде Дульбекко, модифицированной по способу Исков, содержащей 10% FBS, 1% PenStep и 2,5 мкг/мл пуромицина. Клетки инкубировали при 37°С в увлажненной атмосфере с 5% СО2. 25000 клеток высеивали в 96-луночном планшете в 50 мкл культуральной среды. Через семь часов, среду для роста, содержащую 2Х соединения, добавляли в лунки. Соединение при максимальной концентрации 5 мМ серийно разбавляли 1:3 для всего 8 точек титрования. 1 мкл аликвоту каждой точки разбавления добавляли в 249 мкл среды для роста и 50 мкл добавляли в каждую лунку, содержащую клетки, обеспечивая 10 мкМ соединения в максимальной точке концентрации. Клетки, обработанные ДМСО, служили в качестве контроля, и клетки, обработанные 10 мкМ JQ1 служили в качестве контроля верхнего предела. Клетки инкубировали в течение дополнительных 24 часов и в каждую лунку добавляли 25 мкл реагента CellTiter Glo Reagent (Promega GA, USA). Планшеты встряхивали приблизительно 2 минуты и инкубировали при 37°С в течение 0,5 часа. Сигнал флуоресценции считывали на планшет-ридере Tecan (λex=400 нМ, λem=505 нМ). Затем в планшеты добавляли 25 мкл реагента One-Glo Reagent (Promega GA, USA). Хемилюминесцентный сигнал считывали на планшет-ридере Tecan. Значения от лунок, не содержащих клетки, вычитали от всех образцов для поправки на фон. Флуоресценция с исправленным фоном прямо коррелировала с числом клеток, и люминесценции прямо коррелировала с активностью Мус репортера.
[0357] Все данные нормализовали к среднему от 8 контрольных луток нижнего предела и 4 контрольных луток верхнего предела в каждом планшете. Затем применяли 4-параметрическую логарифмическую логистическую кривую следующей формулы:
Y=a+(b-a)/(1+(x/c)^d)
где 'а' является минимумом, 'b' является максимумом, 'с' представляет собой pIC50 и 'd' представляет собой наклон Хилла.
[0358] Следует понимать, что результаты указанных анализов могут варьироваться по мере изменения условий анализа. Степени ингибирования, определенные в условия, описанных в настоящем документе, иллюстрируют относительную активность соединений, испытанных в конкретных использованных условиях. Клеточные анализы с большой вероятностью демонстрируют вариабельность из-за сложности системы и их чувствительности к любым изменениям условий анализа. Следовательно, определенный уровень ингибирования в клеточных анализах является показателем соединений, обладающей некоторой ингибирующей активностью для указанных клеток, тогда как отсутствие ингибирования при максимальной испытанной концентрации не обязательно указывает на то, что соединения не обладают ингибирующей активностью в отношении клеток, а указывают лишь на то, что в испытанных условиях ингибирование не наблюдали. В некоторых случаях соединения не были испытаны во всех анализах или результаты анализа были недостоверными.
[0359] В следующей таблице представлены данные, демонстрирующие биохимическую ингибирующую активность в отношении BRD4 и ингибирующую активность в отношении роста клеток MV-4-11 иллюстративных соединений, описанных в настоящем документе. В указанной таблице ниже, активность в анализе бромодоменов представлена следующим образом: +++=IC50≤1 мкМ; ++=1 мкМ<IC50≤10 мкМ; +=10 мкМ<IC50≤200 мкМ
[0360] Соединения Р-0001-Р-0106, Р-0108-Р-0246 и Р-0250-0372, например, соединения Р-0001, Р-0002, Р-0003, Р-0004, Р-0005, Р-0006, Р-0007, Р-0008, Р-0009, Р-0010, Р-0011, Р-0012, Р-0013, Р-0014, Р-0015, Р-0016, Р-0017, Р-0018, Р-0019, Р-0020, Р-0021, Р-0022, Р-0023, Р-0024, Р-0025, Р-0026, Р-0027, Р-0028, Р-0029, Р-0030, Р-0031, Р-0032, Р-0033, Р-0034, Р-0035, Р-0036, Р-0037, Р-0038, Р-0039, Р-0040, Р-0041, Р-0042, Р-0043, Р-0044, Р-0045, Р-0046, Р-0047, Р-0048, Р-0049, Р-0050, Р-0051, Р-0052, Р-0053, Р-0054, Р-0055, Р-0056, Р-0057, Р-0058, Р-0059, Р-0060, Р-0061, Р-0062, Р-0063, Р-0064, Р-0065, Р-0066, Р-0067, Р-0068, Р-0069, Р-0070, Р-0071, Р-0072, Р-0073, Р-0074, Р-0075, Р-0076, Р-0077, Р-0078, Р-0079, Р-0080, Р-0081, Р-0082, Р-0083, Р-0084, Р-0085, Р-0086, Р-0087, Р-0088, Р-0089, Р-0090, Р-0091, Р-0092, Р-0093, Р-0094, Р-0095, Р-0096, Р-0097, Р-0098, Р-0099, Р-0100, Р-0101, Р-0102, Р-0103, Р-0104, Р-0105, Р-0106, Р-0108, Р-0109, Р-0110, Р-0111, Р-0112, Р-0113, Р-0114, Р-0115, Р-0116, Р-0117, Р-0118, Р-0119, Р-0120, Р-0121, Р-0122, Р-0123, Р-0125, Р-0126, Р-0127, Р-0128, Р-0129, Р-0130, Р-0131, Р-0132, Р-0134, Р-0135, Р-0136, Р-0137, Р-0138, Р-0139, Р-0140, Р-0141, Р-0142, Р-0143, Р-0144, Р-0145, Р-0146, Р-0147, Р-0148, Р-0149, Р-0150, Р-0151, Р-0152, Р-0153, Р-0154, Р-0156, Р-0157, Р-0158, Р-0159, Р-0160, Р-0161, Р-0163, Р-0164, Р-0165, Р-0167, Р-0168, Р-0169, Р-0170, Р-0171, Р-0172, Р-0173, Р-0174, Р-0175, Р-0176, Р-0179, Р-0180, Р-0181, Р-0182, Р-0183, Р-0185, Р-0186, Р-0187, Р-0188, Р-0189, Р-0190, Р-0191, Р-0192, Р-0193, Р-0194, Р-0195, Р-0196, Р-0197, Р-0198, Р-0199, Р-0200, Р-0201, Р-0202, Р-0203, Р-0204, Р-0205, Р-0206, Р-0207, Р-0208, Р-0209, Р-0210, Р-0211, Р-0212, Р-0213, Р-0214, Р-0215, Р-0216, Р-0217, Р-0218, Р-0219, Р-0220, Р-0221, Р-0222, Р-0223, Р-0224, Р-0225, Р-0226, Р-0227, Р-0228, Р-0229, Р-0230, Р-0231, Р-0232, Р-0233, Р-0234, Р-0235, Р-0236, Р-0237, Р-0238, Р-0239, Р-0240, Р-0241, Р-0242, Р-0243, Р-0244, Р-0245, Р-0246, Р-0250, Р-0251, Р-0252, Р-0253, Р-0254, Р-0255, Р-0256, Р-0257, Р-0258, Р-0259, Р-0260, Р-0261, Р-0262, Р-0263, Р-0264, Р-0265, Р-0266, Р-0267, Р-0268, Р-0269, Р-0270, Р-0271, Р-0272, Р-0273, Р-0274, Р-0275, Р-0276, Р-0277, Р-0278, Р-0279, Р-0280, Р-0281, Р-0282, Р-0283, Р-0284, Р-0285, Р-0286, Р-0287, Р-0288, Р-0289, Р-0290, Р-0291, Р-0292, Р-0293, Р-0294, Р-0295, Р-0296, Р-0297, Р-0298, Р-0299, Р-0300, Р-0301, Р-0302, Р-0303, Р-0304, Р-0305, Р-0306, Р-0307, Р-0308, Р-0309, Р-0310, Р-0311, Р-0312, Р-0313, Р-0314, Р-0315, Р-0316, Р-0317, Р-0318, Р-0319, Р-0320, Р-0321, Р-0322, Р-0323, Р-0324, Р-0325, Р-0326, Р-0327, Р-0328, Р-0329, Р-0330, Р-0331, Р-0332, Р-0333, Р-0334, Р-0335, Р-0336, Р-0337, Р-0338, Р-0339, Р-0340, Р-0341, Р-0342, Р-0343, Р-0344, Р-0345, Р-0346, Р-0347, Р-0348, Р-0349, Р-0350, Р-0351, Р-0352, Р-0353, Р-0354, Р-0355, Р-0356, Р-0357, Р-0358, Р-0359, Р-0360, Р-0361, Р-0362, Р-0363, Р-0364, Р-0365, Р-0366, Р-0367, Р-0368, Р-0369, Р-0370, Р-0371 или Р-0372 имели IC50 менее 10 мкМ в по меньшей мере одном клеточном анализе бромодоменов, описанном выше в Примере 57.
[0361] Соединения Р-0373-Р-0420, Р-0424, Р-0427-Р-0438, Р-0440-Р-0443, Р-0448 и Р-0451-Р-0622, например, соединения Р-0373, Р-0374, Р-0375, Р-0376, Р-0377, Р-0378, Р-0378, Р-0379, Р-0381, Р-0382, Р-0383, Р-0384, Р-0385, Р-0386, Р-0387, Р-0388, Р-0389, Р-0390, Р-0391, Р-0392, Р-0393, Р-0394, Р-0395, Р-0396, Р-0397, Р-0399, Р-0400, Р-0401, Р-0402, Р-0403, Р-0404, Р-0405, Р-0406, Р-0407, Р-0408, Р-0409, Р-0410, Р-0411, Р-0412, Р-0413, Р-0414, Р-0415, Р-0416, Р-0417, Р-0418, Р-0419, Р-0420, Р-0424, Р-0427, Р-0428, Р-0429, Р-0430, Р-0431, Р-0432, Р-0433, Р-0434, Р-0435, Р-0436, Р-0437, Р-0438, Р-0440, Р-0441, Р-0442, Р-0443, Р-0448, Р-0451, Р-0452, Р-0453, Р-0454, Р-0455, Р-0456, Р-0457, Р-0458, Р-0459, Р-0460, Р-0461, Р-0462, Р-0463, Р-0464, Р-0465, Р-0466, Р-0467, Р-0468, Р-0469, Р-0470, Р-0471, Р-0472, Р-0473, Р-0474, Р-0475, Р-0476, Р-0477, Р-0478, Р-0479, Р-0480, Р-0481, Р-0482, Р-0483, Р-0484, Р-0485, Р-0486, Р-0487, Р-0488, Р-0489, Р-0490, Р-0491, Р-0492, Р-0493, Р-0494, Р-0495, Р-0496, Р-0497, Р-0498, Р-0499, Р-0500, Р-0501, Р-0502, Р-0503, Р-0504, Р-0505, Р-0506, Р-0507, Р-0508, Р-0509, Р-0510, Р-0511, Р-0512, Р-0513, Р-0514, Р-0515, Р-0516, Р-0517, Р-0518, Р-0519, Р-0520, Р-0521, Р-0522, Р-0523, Р-0524, Р-0525, Р-0526, Р-0527, Р-0528, Р-0529, Р-0530, Р-0531, Р-0532, Р-0533, Р-0534, Р-0535, Р-0536, Р-0537, Р-0538, Р-0539, Р-0540, Р-0541, Р-0542, Р-0543, Р-0544, Р-0545, Р-0546, Р-0547, Р-0548, Р-0549, Р-0550, Р-0551, Р-0552, Р-0553, Р-0554, Р-0555, Р-0556, Р-0557, Р-0558, Р-0559, Р-0560, Р-0561, Р-0562, Р-0563, Р-0564, Р-0565, Р-0566, Р-0567, Р-0568, Р-0569, Р-0570, Р-0571, Р-0572, Р-0573, Р-0574, Р-0575, Р-0576, Р-0577, Р-0578, Р-0579, Р-0580, Р-0581, Р-0582, Р-0583, Р-0584, Р-0585, Р-0586, Р-0587, Р-0588, Р-0589, Р-0590, Р-0591, Р-0592, Р-0593, Р-0594, Р-0595, Р-0596, Р-0597, Р-0598, Р-0599, Р-0600, Р-0601, Р-0602, Р-0603, Р-0604, Р-0605, Р-0606, Р-0607, Р-0608, Р-0609, Р-0610, Р-0611, Р-0612, Р-0613, Р-0614, Р-0615, Р-0616, Р-0617, Р-0618, Р-0619, Р-0620, Р-0621 или Р-0622 имели IC50 менее 10 мкМ в по меньшей мере одном клеточном анализе бромодоменов, описанном выше в Примере 57.
[0362] Соединения Р-0700-Р-0822, например, соединения Р-0700, Р-0701, Р-0702, Р-0703, Р-0704, Р-0705, Р-0706, Р-0707, Р-0708, Р-0709, Р-0710, Р-0711, Р-0712, Р-0713, Р-0714, Р-0715, Р-0716, Р-0717, Р-0718, Р-0719, Р-0720, Р-0721, Р-0722, Р-0723, Р-0724, Р-0725, Р-0726, Р-0727, Р-0728, Р-0729, Р-0730, Р-0731, Р-0732, Р-0733, Р-0734, Р-0735, Р-0736, Р-0737, Р-0738, Р-0739, Р-0740, Р-0741, Р-0742, Р-0743, Р-0744, Р-0745, Р-0746, Р-0747, Р-0748, Р-0749, Р-0750, Р-0751, Р-0752, Р-0753, Р-0754, Р-0755, Р-0756, Р-0757, Р-0758, Р-0759, Р-0760, Р-0761, Р-0762, Р-0763, Р-0764, Р-0765, Р-0766, Р-0767, Р-0768, Р-0769, Р-0770, Р-0771, Р-0772, Р-0773, Р-0774, Р-0775, Р-0776, Р-0777, Р-0778, Р-0779, Р-0780, Р-0781, Р-0782, Р-0783, Р-0784, Р-0785, Р-0786, Р-0787, Р-0788, Р-0789, Р-0790, Р-0791, Р-0792, Р-0793, Р-0794, Р-0795, Р-0796, Р-0797, Р-0798, Р-0799, Р-0800, Р-0801, Р-0802, Р-0803, Р-0804, Р-0805, Р-0806, Р-807, Р-0808, Р-0809, Р-0810, Р-0811, Р-0812, Р-0813 Р-0814, Р-0815, Р-0816, Р-0817, Р-0818, Р-0819, Р-0820, Р-0821 или Р-0822 имели IC50 менее 10 мкМ в по меньшей мере одном клеточном анализе бромодоменов, описанном выше в Примере 57.
[0363] Все патенты, патентные заявки и другие ссылки, цитируемые в настоящем описании, показывают уровень знаний специалистов в области техники, к которой относится настоящее описание, и они включены посредством ссылки в полном объеме, включая все таблицы и графические материалы, до такой же степени, как если бы каждая ссылка была специально включена посредством ссылки в полном объеме.
[0364] Специалистам в данной области техники понятно, что настоящее описание может быть легко адаптировано для достижения упомянутых и свойственных целей и преимуществ. Способы, варианты и композиции, описанные в настоящем документе, представленные как пример предпочтительных вариантов реализации, являются иллюстративными и не предназначены для ограничения границ объема настоящего описания. Возможность их изменения и другого применения понятна специалистам в данной области техники, и они входят в общую идею настоящего описания и описаны в границах объема формулы описания.
[0365] Несмотря на то, что настоящее описание описано со ссылкой на конкретные варианты реализации, следует понимать, что могут быть разработаны другие варианты реализации и модификации настоящего описания без отклонения от общей идеи и границ объема настоящего описания.
[0366] Кроме того, если особенности или аспекты настоящего описания описаны в терминах групп Маркуша или другой группировки переменных, то специалистам в данной области техники понятно, что настоящее описание также описано в терминах любого отдельного члена или подгруппы членов указанной группы Маркуша или другой группы.
[0367] Также, если не указано обратное, то там, где для вариантов реализации описания представлены различные числовые значения, описаны также дополнительные варианты реализации с двумя другими значениями в качестве конечных точек диапазона. Указанные диапазоны также входят в границы объема описанного описания.
Claims (100)
1. Соединение Формулы (Va)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 представляет собой Н, дейтерированный C1-6алкил, C1-6алкил, фенил, С3-8циклоалкил, или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами Rj, где
две группы Rj, когда присоединены к одному и тому же атому углерода или азота, необязательно совместно образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо или 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из О, N или S;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой галоген, фенил, гетероарил, С2-6алкинил или гетероциклоалкил, где
каждый R3 необязательно замещен 1-3 группами Rh или 1-3 группами Rm, независимо выбранными из CN, -ОН, -NH2, -NO2, -С(O)ОН, -C(O)NH2, -NHC(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -B(OH)2, -Si(Rn)3, -ORn, -P(=O)(ORn)2, -C(O)H, -C(O)ORn, -S(O)2Rn, -C(O)NHRn, -S(O)2NHRn, -NHC(O)Rn, -NHS(O)2Rn, -NHC(O)NHRn и Rn, где
каждый Rn независимо выбран из Н, С1-6алкила, фенилалкила, гетероарила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила или циклоалкила, где алифатическая или ароматическая часть Rn дополнительно необязательно замещена 1-3 заместителями Rh;
R4 представляет собой Н;
R5 представляет собой 4-изоксазолил, необязательно замещенный 1-2 группами R11, независимо выбранными из C1-6алкила, или необязательно замещенный 1-2 CD3;
R6 представляет собой Н;
R7 представляет собой Н, С1-6алкил, дейтерированный C1-6алкил, фенил, С3-6циклоалкил, гетероарил или -C(O)ORd,
где каждый Rd независимо представляет собой C1-6алкил,
где R7 дополнительно необязательно замещен 1-3 независимо выбранными группами Rh;
Rj выбран из галогена, -CN, -ОН, -С(O)ОН и -C(O)NHRk,
где каждый Rk независимо представляет собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил;
Rh выбран из галогена, -CN, -ОН, -NH2, -NO2, -СН=С(Ri)(Ri), -С(O)ОН, -C(O)NH2, -ORi, -C(O)ORi или -S(O)2NRiRi, где каждый Ri независимо представляет собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил,
где каждый Ri дополнительно необязательно замещен 1-3 галогенами;
где каждый гетероарил, самостоятельно или как часть другого заместителя, представляет собой моноциклический ароматический радикал, содержащий 5 или 6 атомов в кольце, или бициклический ароматический радикал, имеющий от 8 до 10 атомов, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из О, S, N, сульфинила, сульфонила и N-оксида третичного кольцевого атома азота; и
где гетероциклоалкил может представлять собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 4 до 10 атомов в кольце, где от одного до пяти кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из -N=, -N-, -О-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, и, дополнительно, где один или два кольцевых атома необязательно заменены на группу -С(О)-.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R3 представляет собой фенил, гетероарил или С2-6алкинил, где каждый гетероарил, самостоятельно или как часть другого заместителя, представляет собой моноциклический ароматический радикал, содержащий 5 или 6 атомов в кольце, или бициклический ароматический радикал, имеющий от 8 до 10 атомов, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из О, S, N, сульфинила, сульфонила и N-оксида третичного кольцевого атома азота.
3. Соединение по любому из пп. 1, 2, отличающееся тем, что R7 представляет собой Н, С1-4алкил, дейтерированный С1-4алкил, фенил или гетероарил, где указанные алкил, фенил или гетероарил необязательно замещены 1-3 Rh,
где каждый гетероарил, самостоятельно или как часть другого заместителя, представляет собой моноциклический ароматический радикал, содержащий 5 или 6 атомов в кольце, или бициклический ароматический радикал, имеющий от 8 до 10 атомов, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из О, S, N, сульфинила, сульфонила и N-оксида третичного кольцевого атома азота.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R7 представляет собой Н или C1-4алкил, необязательно замещенный 1-2 Rh.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что R5 представляет собой 4-изоксазолил, необязательно замещенный 1-2 CD3.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что R1 представляет собой фенил, С3-8циклоалкил или гетероарил, где каждый гетероарил, самостоятельно или как часть другого заместителя, представляет собой моноциклический ароматический радикал, содержащий 5 или 6 атомов в кольце, или бициклический ароматический радикал, имеющий от 8 до 10 атомов, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из О, S, N, сульфинила, сульфонила и N-оксида третичного кольцевого атома азота.
7. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что R1 представляет собой фенил, гетероарил или С3-8циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 независимо выбранными группами Rj,
где каждый гетероарил, самостоятельно или как часть другого заместителя, представляет собой моноциклический ароматический радикал, содержащий 5 или 6 атомов в кольце, или бициклический ароматический радикал, имеющий от 8 до 10 атомов, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из О, S, N, сульфинила, сульфонила и N-оксида третичного кольцевого атома азота.
8. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что R1 представляет собой фенил или гетероарил,
где каждый гетероарил, самостоятельно или как часть другого заместителя, представляет собой моноциклический ароматический радикал, содержащий 5 или 6 атомов в кольце, или бициклический ароматический радикал, имеющий от 8 до 10 атомов, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из О, S, N, сульфинила, сульфонила и N-оксида третичного кольцевого атома азота.
9. Соединение по п. 1 формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 1 формулы
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п. 1 формулы
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 1 формулы
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п. 1 формулы
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п. 1 формулы
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п. 1 формулы
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п. 1 формулы
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п. 1 формулы
или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Фармацевтическая композиция для ингибирования бромодомена, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-17 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель.
19. Способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску возникновения заболевания или состояния, опосредованного бромодоменом, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп. 1-17 или композиции по п. 18,
где указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из рака легких, рака молочной железы, карцином толстой кишки, срединных карцином, акральной лентигинозной меланомы, острого эозинофильного лейкоза, острого эритроидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого мегакариобластного лейкоза, острого моноцитарного лейкоза, острого промиелоцитарного лейкоза, аденокарциномы, Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, агрессивного NK-клеточного лейкоза, связанных со СПИДом лимфом, анапластической крупноклеточной лимфомы, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза, В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, В-клеточной лимфомы, рака костей, лимфомы Беркитта, кожной Т-клеточной лимфомы, колоректального рака, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, ассоциированной с энтеропатией Т-клеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, рака желудочно-кишечного тракта, гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лейкоза, лимфомы, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелобластного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, лимфомы MALT-типа, злокачественной опухоли оболочек периферических нервов, лимфомы клеток мантийной зоны, В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, лейкоза тучных клеток, медуллярного рака молочной железы, медуллобластомы, меланомы, рака клеток Меркеля, мезотелиомы, множественной миеломы, нейробластомы, нейрофибромы, узловой меланомы, остеосаркомы, рака яичников, предшествующей Т-лимфобластной лимфомы, первичной лимфомы ЦНС, первичной выпотной лимфомы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака кожи, синовиальной саркомы, Т-клеточной лимфомы, увеальной меланомы, язвенного колита, хронической обструктивной болезни дыхательных путей (ХОБЛ), атеросклероза, ревматоидного артрита, псориатического артрита, ювенильного артрита и остеоартрита.
20. Способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску возникновения острого миелоидного лейкоза, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп. 1-17 или композиции по п. 18.
21. Способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску возникновения заболевания или состояния, опосредованного бромодоменом, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп. 1-17 или композиции по п. 18, где указанное заболевание или состояние представляет собой синовиальную саркому.
22. Способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску развития хронического лимфоцитарного лейкоза, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп. 1-17 или композиции по п. 18.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361798856P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/798,856 | 2013-03-15 | ||
US201361872347P | 2013-08-30 | 2013-08-30 | |
US61/872,347 | 2013-08-30 | ||
PCT/US2014/029701 WO2014145051A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Heterocyclic compounds and uses thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015138570A RU2015138570A (ru) | 2017-04-24 |
RU2680100C2 RU2680100C2 (ru) | 2019-02-15 |
RU2680100C9 true RU2680100C9 (ru) | 2019-04-18 |
Family
ID=50439534
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015138570A RU2680100C9 (ru) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Гетероциклические соединения и их применения |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9718847B2 (ru) |
EP (1) | EP2970265B1 (ru) |
JP (1) | JP6325078B2 (ru) |
KR (1) | KR102244719B1 (ru) |
CN (1) | CN105073747B (ru) |
AU (1) | AU2014233437B2 (ru) |
BR (1) | BR112015021983B1 (ru) |
CA (1) | CA2903293C (ru) |
CL (1) | CL2015002565A1 (ru) |
CY (1) | CY1120703T1 (ru) |
DK (1) | DK2970265T3 (ru) |
ES (1) | ES2688575T3 (ru) |
HK (1) | HK1219738A1 (ru) |
HR (1) | HRP20181392T1 (ru) |
HU (1) | HUE039380T2 (ru) |
IL (1) | IL240836B (ru) |
LT (1) | LT2970265T (ru) |
MX (1) | MX2015012456A (ru) |
NZ (1) | NZ630875A (ru) |
PE (1) | PE20151997A1 (ru) |
PH (1) | PH12015501996B1 (ru) |
PL (1) | PL2970265T3 (ru) |
PT (1) | PT2970265T (ru) |
RS (1) | RS57733B1 (ru) |
RU (1) | RU2680100C9 (ru) |
SG (1) | SG11201506687RA (ru) |
SI (1) | SI2970265T1 (ru) |
TW (1) | TWI634111B (ru) |
UY (1) | UY35485A (ru) |
WO (1) | WO2014145051A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201506434B (ru) |
Families Citing this family (95)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
MX2010000617A (es) | 2007-07-17 | 2010-05-17 | Plexxikon Inc | Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos. |
WO2009143018A2 (en) | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
SG10201407718WA (en) | 2009-11-18 | 2015-01-29 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
JP5815558B2 (ja) | 2009-12-23 | 2015-11-17 | プレキシコン インコーポレーテッドPlexxikon Inc. | キナーゼ調節のための化合物及び方法ならびにそれらの適応症 |
TWI510487B (zh) | 2010-04-21 | 2015-12-01 | Plexxikon Inc | 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症 |
TR201816421T4 (tr) | 2011-02-07 | 2018-11-21 | Plexxikon Inc | Kinaz modülasyonu için bileşikler ve metotlar ve bunların endikasyonları. |
CA2836474A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Plexxikon Inc. | Kinase modulation and indications therefor |
US9358235B2 (en) | 2012-03-19 | 2016-06-07 | Plexxikon Inc. | Kinase modulation, and indications therefor |
CN104981247A (zh) | 2012-09-06 | 2015-10-14 | 普莱希科公司 | 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症 |
EP2935248B1 (en) | 2012-12-21 | 2018-02-28 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
WO2014110574A1 (en) | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
ES2790419T3 (es) | 2013-01-15 | 2020-10-27 | Incyte Holdings Corp | Los compuestos de tiazolcarboxamidas y piridinacarboxamida útiles como inhibidores de quinasa de PIM |
US20140303121A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-09 | Plexxikon Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
SG11201506924YA (en) | 2013-03-15 | 2015-09-29 | Incyte Corp | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
DK2970265T3 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-01 | Plexxikon Inc | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND APPLICATIONS THEREOF |
AU2014274093B2 (en) | 2013-05-30 | 2018-11-08 | Plexxikon Inc. | Compounds for kinase modulation, and indications therefor |
CN104230922B (zh) * | 2013-06-19 | 2016-12-28 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类五元杂环并吡啶类化合物及其制备方法和用途 |
US9662311B2 (en) | 2013-06-21 | 2017-05-30 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors |
BR112015031073B1 (pt) * | 2013-06-21 | 2022-11-29 | Zenith Epigenetics Ltd | Compostos inibidores bicíclicos de bromodomínio e composição farmacêutica contendo os referidos compostos |
US9290514B2 (en) | 2013-07-08 | 2016-03-22 | Incyte Holdings Corporation | Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors |
WO2015015318A2 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Zenith Epigenetics Corp. | Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors |
US9556197B2 (en) | 2013-08-23 | 2017-01-31 | Incyte Corporation | Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
US9399640B2 (en) | 2013-11-26 | 2016-07-26 | Incyte Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors |
WO2015081189A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
WO2015095492A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
WO2015134536A1 (en) | 2014-03-04 | 2015-09-11 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
ES2942723T3 (es) | 2014-04-23 | 2023-06-06 | Incyte Holdings Corp | 1H-pirrolo[2,3-C]piridin-7(6H)-onas y pirazolo[3,4-C]piridin-7(6H)-onas como inhibidores de proteínas BET |
US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
US9822124B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-11-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
AU2015318233B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-03-12 | Plexxikon Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2016044130A1 (en) | 2014-09-15 | 2016-03-24 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles for use as bet protein inhibitors |
GB201419015D0 (en) | 2014-10-24 | 2014-12-10 | Orca Pharmaceuticals Ltd | Compounds |
WO2016087942A1 (en) | 2014-12-01 | 2016-06-09 | Zenith Epigenetics Corp. | Substituted pyridines as bromodomain inhibitors |
CA2966298A1 (en) | 2014-12-01 | 2016-06-09 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors |
WO2016092375A1 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Zenith Epigenetics Corp. | Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors |
WO2016097863A1 (en) | 2014-12-17 | 2016-06-23 | Zenith Epigenetics Corp. | Inhibitors of bromodomains |
GB201504694D0 (en) | 2015-03-19 | 2015-05-06 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Covalent conjugates |
GB201504689D0 (en) | 2015-03-19 | 2015-05-06 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
WO2016164641A1 (en) | 2015-04-08 | 2016-10-13 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
AR104259A1 (es) * | 2015-04-15 | 2017-07-05 | Celgene Quanticel Res Inc | Inhibidores de bromodominio |
JP6530826B2 (ja) | 2015-05-06 | 2019-06-12 | プレキシコン インコーポレーテッドPlexxikon Inc. | キナーゼを修飾する1h−ピロロ[2,3−b]ピリジン誘導体の合成 |
MY192352A (en) | 2015-05-06 | 2022-08-17 | Plexxikon Inc | Solid forms of a compound modulating kinases |
EP3298013A1 (en) | 2015-05-22 | 2018-03-28 | Plexxikon Inc. | Solid forms of a compound for modulating kinases |
US9540347B2 (en) | 2015-05-29 | 2017-01-10 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors |
EA033197B1 (ru) * | 2015-07-09 | 2019-09-30 | Янссен Фармацевтика Нв | Замещенные 4-азаиндолы и их применение в качестве модуляторов рецептора glun2b |
US10829484B2 (en) | 2015-07-28 | 2020-11-10 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
KR20180039117A (ko) | 2015-08-11 | 2018-04-17 | 네오메드 인스티튜트 | 아릴-치환된 디히드로퀴놀리논, 그의 제조법 및 제약으로서의 그의 용도 |
WO2017024406A1 (en) | 2015-08-11 | 2017-02-16 | Neomed Institute | N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals |
US10703740B2 (en) | 2015-08-12 | 2020-07-07 | Neomed Institute | Substituted benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceuticals |
TWI734699B (zh) | 2015-09-09 | 2021-08-01 | 美商英塞特公司 | Pim激酶抑制劑之鹽 |
CN113754656A (zh) * | 2015-09-21 | 2021-12-07 | 普莱希科公司 | 杂环化合物及其应用 |
US9920032B2 (en) | 2015-10-02 | 2018-03-20 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors |
WO2017066876A1 (en) | 2015-10-21 | 2017-04-27 | Neomed Institute | Substituted imidazopyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals |
US20170121347A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Incyte Corporation | Amorphous solid form of a bet protein inhibitor |
BR112018011475A2 (pt) | 2015-12-07 | 2018-12-04 | Plexxikon Inc | compostos e métodos para modulação de quinase e indicação para a mesma |
US10519151B2 (en) | 2016-01-28 | 2019-12-31 | Neomed Institute | Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals |
EP3430005B1 (en) | 2016-03-16 | 2021-12-08 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore |
CN114369091A (zh) | 2016-06-20 | 2022-04-19 | 因赛特公司 | Bet抑制剂的结晶固体形式 |
TW201815766A (zh) | 2016-09-22 | 2018-05-01 | 美商普雷辛肯公司 | 用於ido及tdo調節之化合物及方法以及其適應症 |
TW201819376A (zh) | 2016-10-06 | 2018-06-01 | 比利時商健生藥品公司 | 經取代之1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮及其作為GLUN2B受體調節劑之用途 |
MY197635A (en) * | 2016-12-22 | 2023-06-29 | Incyte Corp | Benzooxazole derivatives as immunomodulators |
CA3047580A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-07-26 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor |
CN108314680A (zh) * | 2017-01-16 | 2018-07-24 | 凯惠科技发展(上海)有限公司 | 一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用 |
AU2018237047A1 (en) * | 2017-03-20 | 2019-10-17 | Plexxikon Inc. | Crystalline forms of 4-(1-(1,1-di(pyridin-2-yl)ethyl)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)benzoic acid that inhibits bromodomain |
US10428067B2 (en) | 2017-06-07 | 2019-10-01 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation |
CN113321640B (zh) * | 2017-06-22 | 2023-06-09 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 一种吲哚类化合物及其应用 |
KR102615829B1 (ko) | 2017-07-25 | 2023-12-20 | 플렉시콘 인코퍼레이티드 | 키나제를 조정하는 화합물의 제제 |
JP2020536917A (ja) * | 2017-10-13 | 2020-12-17 | プレキシコン インコーポレーテッドPlexxikon Inc. | キナーゼを調節するための化合物の固体形態 |
TWI803530B (zh) | 2017-10-27 | 2023-06-01 | 美商普雷辛肯公司 | 調節激酶之化合物之調配物 |
JP2021502388A (ja) * | 2017-11-10 | 2021-01-28 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ash1l阻害剤及びそれを用いた治療方法 |
TW201924683A (zh) | 2017-12-08 | 2019-07-01 | 美商英塞特公司 | 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法 |
EP3305786A3 (de) | 2018-01-22 | 2018-07-25 | Bayer CropScience Aktiengesellschaft | Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel |
CN112119072A (zh) | 2018-03-20 | 2020-12-22 | 普莱希科公司 | 用于ido和tdo调节的化合物和方法,以及其适应症 |
JP7317938B2 (ja) * | 2018-07-19 | 2023-07-31 | シェンチェン リンファン バイオテック カンパニー,リミティド | アザインドール誘導体とFGFR及びC-Met阻害剤としてのその使用 |
WO2020144695A1 (en) * | 2019-01-09 | 2020-07-16 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Modulators of pin1 activity and uses thereof |
US11446287B2 (en) | 2019-04-09 | 2022-09-20 | Opna Immuno-Oncology Sa | Compounds and methods for EP300 or CBP modulation and indications therefor |
CN110015985B (zh) * | 2019-05-16 | 2022-05-13 | 河南师范大学 | 2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物及其制备方法和应用 |
EP3983072A1 (en) | 2019-06-14 | 2022-04-20 | Janssen Pharmaceutica NV | Pyrazine carbamates and their use as glun2b receptor modulators |
SG11202112405VA (en) | 2019-06-14 | 2021-12-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted heteroaromatic pyrazolo-pyridines and their use as glun2b receptor modulators |
EP3983413A1 (en) | 2019-06-14 | 2022-04-20 | Janssen Pharmaceutica NV | Substituted pyrazolo-pyrazines and their use as glun2b receptor modulators |
AU2020293642A1 (en) | 2019-06-14 | 2022-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted pyrazolo[4,3-b]pyridines and their use as GluN2B receptor modulators |
JP2022536522A (ja) | 2019-06-14 | 2022-08-17 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 置換ピラゾロ-ピリジンアミド及びglun2b受容体調節因子としてのその使用 |
CA3143103A1 (en) | 2019-06-14 | 2020-12-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyridine carbamates and their use as glun2b receptor modulators |
CN112174945B (zh) * | 2019-07-02 | 2022-06-07 | 四川大学 | 具有抗癌作用的吲唑类化合物及其制备方法和用途 |
KR102270026B1 (ko) * | 2020-01-31 | 2021-06-28 | 현대약품 주식회사 | (3s)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산의 품질 평가 방법 |
TW202206422A (zh) | 2020-04-23 | 2022-02-16 | 美商普雷辛肯公司 | 用於cd73調節之化合物及方法及其適應症 |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
CA3185968A1 (en) | 2020-07-13 | 2022-01-20 | Tony Lahoutte | Antibody fragment against folr1 |
TW202227068A (zh) | 2020-08-21 | 2022-07-16 | 美商普雷辛肯公司 | 組合藥物療法 |
CN113402515B (zh) * | 2021-05-12 | 2022-05-27 | 四川大学华西医院 | 一种吲哚类化合物及其制备方法和用途 |
WO2023203135A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Precirix N.V. | Improved radiolabelled antibody |
CN114773174B (zh) * | 2022-04-29 | 2024-05-28 | 常州大学 | α-氘代羰基类化合物的合成方法 |
WO2023213801A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Precirix N.V. | Pre-targeting |
CN114984011A (zh) * | 2022-07-11 | 2022-09-02 | 中南大学湘雅二医院 | 吡咯并吡啶类化合物在制备治疗狼疮药物中的应用 |
Citations (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5317103A (en) * | 1991-01-15 | 1994-05-31 | Merck Sharp & Dohme Limited | Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists |
US5998438A (en) * | 1996-11-26 | 1999-12-07 | Allelix Biopharmaceuticals, Inc. | 5-cyclo indole compounds |
US6358992B1 (en) * | 1998-11-25 | 2002-03-19 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
US20040009983A1 (en) * | 1999-12-24 | 2004-01-15 | Cox Paul J. | Azaindoles |
WO2004014851A2 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US20040092569A1 (en) * | 2000-12-21 | 2004-05-13 | Demaine Derek Anthony | Indole derivatives |
WO2004078756A2 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-16 | Eisai Co., Ltd. | Jnk inhibitors |
US20060030583A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-09 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
US20080171772A1 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Beard Richard L | 6-substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity |
WO2008110508A1 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Glaxo Group Limited | Pyrrolo-pyridine derivatives for the treatment of disorders associated with inappropriate ikk1 activity |
US20080249110A1 (en) * | 2003-05-27 | 2008-10-09 | Roger Bonnert | Novel Substituted 3-Sulfur Indoles |
WO2008155000A1 (de) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Merck Patent Gmbh | 6-(pyrrolopyridinyl)- pyrimidin-2-yl-amin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von krebs und aids |
US20090047246A1 (en) * | 2007-02-12 | 2009-02-19 | Intermune, Inc. | Novel inhibitors of hepatitis c virus replication |
US20090221608A1 (en) * | 2007-08-01 | 2009-09-03 | Pfizer Inc. | Pyrazole compounds |
EP2119703A1 (en) * | 2007-01-15 | 2009-11-18 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Novel indole derivative having inhibitory activity on i b kinase |
US20090325970A1 (en) * | 2008-06-30 | 2009-12-31 | Allergan, Inc. | Aza-indoles and related compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity |
US20110046370A1 (en) * | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Korea Institute Of Science And Technology | 1,3,6-substituted indole derivatives having inhibitory activity for protein kinase |
US7956082B2 (en) * | 2005-07-22 | 2011-06-07 | Shionogi & Co., Ltd | Indole derivative having PGD2 receptor antagonist activity |
US20110218198A1 (en) * | 2008-07-03 | 2011-09-08 | Merck Patent Gesellschaft | Pyrrolopyridinylpyrimidin-2-ylamine derivatives |
US20110281888A1 (en) * | 2010-05-14 | 2011-11-17 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Fused Bicyclic Kinase Inhibitors |
WO2012104007A2 (de) * | 2011-02-01 | 2012-08-09 | Merck Patent Gmbh | 7-azaindolderivate |
RU2015143191A (ru) * | 2013-03-12 | 2017-04-18 | Эббви Инк. | Дигидропирролопиридиновые ингибиторы бромодоменов |
Family Cites Families (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TR200001079T2 (tr) * | 1997-10-20 | 2000-07-21 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Bisiklik kinaz inhibitörleri. |
US6281356B1 (en) | 1999-12-22 | 2001-08-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
US20040110785A1 (en) * | 2001-02-02 | 2004-06-10 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
EP1314733A1 (en) | 2001-11-22 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors |
US20040171062A1 (en) | 2002-02-28 | 2004-09-02 | Plexxikon, Inc. | Methods for the design of molecular scaffolds and ligands |
AU2003214414B2 (en) | 2002-03-28 | 2008-10-09 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Azaindoles as inhibitors of c-Jun N-terminal kinases |
EP1534340B1 (en) | 2002-09-06 | 2011-11-16 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto |
WO2004024895A2 (en) | 2002-09-16 | 2004-03-25 | Plexxikon, Inc. | Crystal structure of pim-1 kinase |
US20050048573A1 (en) | 2003-02-03 | 2005-03-03 | Plexxikon, Inc. | PDE5A crystal structure and uses |
US20040167188A1 (en) * | 2003-02-14 | 2004-08-26 | Zhili Xin | Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof |
WO2004078923A2 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Plexxikon, Inc. | Pyk2 crystal structure and uses |
US20050079548A1 (en) | 2003-07-07 | 2005-04-14 | Plexxikon, Inc. | Ligand development using PDE4B crystal structures |
US7348338B2 (en) | 2003-07-17 | 2008-03-25 | Plexxikon, Inc. | PPAR active compounds |
KR101415503B1 (ko) | 2003-07-17 | 2014-07-04 | 플렉시콘, 인코퍼레이티드 | Ppar 활성 화합물 |
US20050164300A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-07-28 | Plexxikon, Inc. | Molecular scaffolds for kinase ligand development |
US20070066641A1 (en) | 2003-12-19 | 2007-03-22 | Prabha Ibrahim | Compounds and methods for development of RET modulators |
US7517970B2 (en) | 2003-12-19 | 2009-04-14 | Plexxikon, Inc. | Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same |
AU2004308299B2 (en) | 2003-12-19 | 2011-11-24 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for development of Ret modulators |
US7585859B2 (en) | 2004-05-06 | 2009-09-08 | Plexxikon, Inc. | PDE4B inhibitors and uses therefor |
US7498342B2 (en) | 2004-06-17 | 2009-03-03 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-kit activity |
WO2006009797A1 (en) | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Plexxikon, Inc. | Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor |
EP1786813A2 (en) | 2004-09-03 | 2007-05-23 | Plexxikon, Inc. | Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors |
WO2006060535A2 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Plexxikon, Inc. | Indole derivatives for use as ppar active compounds |
EP1819673A2 (en) | 2004-11-30 | 2007-08-22 | Plexxikon, Inc. | Indole derivatives for use as ppar active compounds |
US20060160135A1 (en) | 2004-12-08 | 2006-07-20 | Weiru Wang | SF-1 and LRH-1 modulator development |
US20060183758A1 (en) * | 2005-02-17 | 2006-08-17 | Cb Research And Development, Inc. | Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans |
WO2007013896A2 (en) | 2005-05-17 | 2007-02-01 | Plexxikon, Inc. | Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors |
TWI522337B (zh) | 2005-06-22 | 2016-02-21 | 普雷辛肯公司 | 用於激酶調節的化合物及方法及其適應症 |
CA2621406A1 (en) | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Plexxikon, Inc. | Pparactive compounds |
AU2006287528A1 (en) | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Plexxikon, Inc. | 1 , 4 and 1 , 5-disubstituted indole derivatives for use as PPAR active compounds |
CN101304992A (zh) | 2005-09-07 | 2008-11-12 | 普莱希科公司 | 用作ppar调节剂的1,3-二取代吲哚衍生物 |
MX2008010481A (es) * | 2006-02-17 | 2008-12-19 | Memory Pharm Corp | Compuestos que tienen afinado para el receptor f-ht6. |
AU2007309237B2 (en) * | 2006-10-23 | 2012-03-22 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Triazolo-pyridazine protein kinase modulators |
WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
WO2008079909A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators |
CA2673736A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
PE20081581A1 (es) | 2006-12-21 | 2008-11-12 | Plexxikon Inc | COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA |
JP2010520303A (ja) | 2007-03-08 | 2010-06-10 | プレキシコン,インコーポレーテッド | Ppar活性化合物 |
PE20090159A1 (es) | 2007-03-08 | 2009-02-21 | Plexxikon Inc | COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs |
MX2010000617A (es) | 2007-07-17 | 2010-05-17 | Plexxikon Inc | Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos. |
WO2009143018A2 (en) | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
PE20091846A1 (es) | 2008-05-19 | 2009-12-16 | Plexxikon Inc | DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS |
US20090298820A1 (en) * | 2008-05-28 | 2009-12-03 | Wyeth | 3-substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 3-substituted-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses |
US8110576B2 (en) | 2008-06-10 | 2012-02-07 | Plexxikon Inc. | Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications |
JP5767965B2 (ja) | 2008-06-10 | 2015-08-26 | プレキシコン インコーポレーテッドPlexxikon Inc. | キナーゼを調節する5h−ピロロ[2,3−b]ピラジン誘導体、およびその適応症 |
AR072008A1 (es) | 2008-06-13 | 2010-07-28 | Merck & Co Inc | Compuestos heterobiciclicos como agentes de inhibicion de quinasa p38 |
EP2381777A4 (en) * | 2008-12-12 | 2012-08-08 | Ariad Pharma Inc | AZAINDOL DERIVATIVES AS KINASEHEMMER |
AR076105A1 (es) | 2009-03-11 | 2011-05-18 | Plexxikon Inc | Derivados pirrol[2,3-b]piridina para inhibir la raf quinasa |
PE20120184A1 (es) | 2009-03-11 | 2012-03-28 | Plexxikon Inc | Derivados del pirrolo[2,3-b]piridina para la inhibicion de las proteinas quinasas raf |
WO2010111527A1 (en) | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Plexxikon, Inc. | Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use |
ES2552386T3 (es) | 2009-04-03 | 2015-11-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Composiciones de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico y usos de las mismas |
SG175877A1 (en) | 2009-05-04 | 2011-12-29 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor |
TW201041888A (en) | 2009-05-06 | 2010-12-01 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
ES2633317T3 (es) | 2009-11-06 | 2017-09-20 | Plexxikon, Inc. | Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello |
SG10201407718WA (en) | 2009-11-18 | 2015-01-29 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
JP5815558B2 (ja) | 2009-12-23 | 2015-11-17 | プレキシコン インコーポレーテッドPlexxikon Inc. | キナーゼ調節のための化合物及び方法ならびにそれらの適応症 |
TWI510487B (zh) | 2010-04-21 | 2015-12-01 | Plexxikon Inc | 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症 |
US8642606B2 (en) | 2010-09-29 | 2014-02-04 | Plexxikon Inc. | ZAP-70 active compounds |
US9000175B2 (en) | 2010-11-26 | 2015-04-07 | Lupin Limited | Bicyclic GPR119 modulators |
TR201816421T4 (tr) | 2011-02-07 | 2018-11-21 | Plexxikon Inc | Kinaz modülasyonu için bileşikler ve metotlar ve bunların endikasyonları. |
AR085279A1 (es) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Plexxikon Inc | Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico |
CA2836474A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Plexxikon Inc. | Kinase modulation and indications therefor |
AR089653A1 (es) | 2011-10-25 | 2014-09-10 | Shionogi & Co | Derivados heterociclicos que tienen actividad antagonista del receptor de pgd2 |
WO2013078254A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic heteroaryl derivatives as kinase inhibitors |
FR2984325A1 (fr) | 2011-12-14 | 2013-06-21 | Sanofi Sa | Derives de pyrazolopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
US20130158066A1 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-azaindole inhibitors of crac |
US9358235B2 (en) | 2012-03-19 | 2016-06-07 | Plexxikon Inc. | Kinase modulation, and indications therefor |
US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
CN104981247A (zh) | 2012-09-06 | 2015-10-14 | 普莱希科公司 | 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症 |
EP2935248B1 (en) | 2012-12-21 | 2018-02-28 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
DK2970265T3 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-01 | Plexxikon Inc | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND APPLICATIONS THEREOF |
US20140303121A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-10-09 | Plexxikon Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
AU2014274093B2 (en) | 2013-05-30 | 2018-11-08 | Plexxikon Inc. | Compounds for kinase modulation, and indications therefor |
BR112015031073B1 (pt) | 2013-06-21 | 2022-11-29 | Zenith Epigenetics Ltd | Compostos inibidores bicíclicos de bromodomínio e composição farmacêutica contendo os referidos compostos |
US9662311B2 (en) | 2013-06-21 | 2017-05-30 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors |
WO2015134536A1 (en) | 2014-03-04 | 2015-09-11 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
AU2015318233B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-03-12 | Plexxikon Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2016164641A1 (en) | 2015-04-08 | 2016-10-13 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
MY192352A (en) | 2015-05-06 | 2022-08-17 | Plexxikon Inc | Solid forms of a compound modulating kinases |
JP6530826B2 (ja) | 2015-05-06 | 2019-06-12 | プレキシコン インコーポレーテッドPlexxikon Inc. | キナーゼを修飾する1h−ピロロ[2,3−b]ピリジン誘導体の合成 |
JP2018515570A (ja) | 2015-05-22 | 2018-06-14 | プレキシコン インコーポレーテッドPlexxikon Inc. | Braf−v600関連疾患の治療に使用するためのplx−8394またはplx−7904 |
EP3298013A1 (en) | 2015-05-22 | 2018-03-28 | Plexxikon Inc. | Solid forms of a compound for modulating kinases |
US10829484B2 (en) | 2015-07-28 | 2020-11-10 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
CN113754656A (zh) | 2015-09-21 | 2021-12-07 | 普莱希科公司 | 杂环化合物及其应用 |
BR112018011475A2 (pt) | 2015-12-07 | 2018-12-04 | Plexxikon Inc | compostos e métodos para modulação de quinase e indicação para a mesma |
EP3430005B1 (en) | 2016-03-16 | 2021-12-08 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore |
TW201815766A (zh) | 2016-09-22 | 2018-05-01 | 美商普雷辛肯公司 | 用於ido及tdo調節之化合物及方法以及其適應症 |
CA3047580A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-07-26 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor |
AU2018237047A1 (en) | 2017-03-20 | 2019-10-17 | Plexxikon Inc. | Crystalline forms of 4-(1-(1,1-di(pyridin-2-yl)ethyl)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)benzoic acid that inhibits bromodomain |
JP2020536917A (ja) | 2017-10-13 | 2020-12-17 | プレキシコン インコーポレーテッドPlexxikon Inc. | キナーゼを調節するための化合物の固体形態 |
TWI803530B (zh) | 2017-10-27 | 2023-06-01 | 美商普雷辛肯公司 | 調節激酶之化合物之調配物 |
-
2014
- 2014-03-14 DK DK14715529.5T patent/DK2970265T3/en active
- 2014-03-14 BR BR112015021983-7A patent/BR112015021983B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-03-14 HU HUE14715529A patent/HUE039380T2/hu unknown
- 2014-03-14 RS RS20181136A patent/RS57733B1/sr unknown
- 2014-03-14 KR KR1020157027657A patent/KR102244719B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-14 SI SI201430861T patent/SI2970265T1/sl unknown
- 2014-03-14 CA CA2903293A patent/CA2903293C/en active Active
- 2014-03-14 NZ NZ630875A patent/NZ630875A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-03-14 MX MX2015012456A patent/MX2015012456A/es active IP Right Grant
- 2014-03-14 JP JP2016503200A patent/JP6325078B2/ja active Active
- 2014-03-14 EP EP14715529.5A patent/EP2970265B1/en active Active
- 2014-03-14 RU RU2015138570A patent/RU2680100C9/ru active
- 2014-03-14 ES ES14715529T patent/ES2688575T3/es active Active
- 2014-03-14 TW TW103109290A patent/TWI634111B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-03-14 PT PT14715529T patent/PT2970265T/pt unknown
- 2014-03-14 WO PCT/US2014/029701 patent/WO2014145051A1/en active Application Filing
- 2014-03-14 AU AU2014233437A patent/AU2014233437B2/en active Active
- 2014-03-14 PE PE2015001943A patent/PE20151997A1/es active IP Right Grant
- 2014-03-14 LT LTEP14715529.5T patent/LT2970265T/lt unknown
- 2014-03-14 CN CN201480012750.9A patent/CN105073747B/zh active Active
- 2014-03-14 PL PL14715529T patent/PL2970265T3/pl unknown
- 2014-03-14 SG SG11201506687RA patent/SG11201506687RA/en unknown
- 2014-03-17 UY UY0001035485A patent/UY35485A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-09-15 US US14/486,986 patent/US9718847B2/en active Active
-
2015
- 2015-08-26 IL IL240836A patent/IL240836B/en active IP Right Grant
- 2015-09-02 ZA ZA2015/06434A patent/ZA201506434B/en unknown
- 2015-09-08 PH PH12015501996A patent/PH12015501996B1/en unknown
- 2015-09-10 CL CL2015002565A patent/CL2015002565A1/es unknown
-
2016
- 2016-07-06 HK HK16107871.1A patent/HK1219738A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-07-19 US US15/654,538 patent/US10519177B2/en active Active
-
2018
- 2018-08-29 HR HRP20181392TT patent/HRP20181392T1/hr unknown
- 2018-09-28 CY CY181101001T patent/CY1120703T1/el unknown
Patent Citations (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5317103A (en) * | 1991-01-15 | 1994-05-31 | Merck Sharp & Dohme Limited | Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists |
US5998438A (en) * | 1996-11-26 | 1999-12-07 | Allelix Biopharmaceuticals, Inc. | 5-cyclo indole compounds |
US6358992B1 (en) * | 1998-11-25 | 2002-03-19 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
US20040009983A1 (en) * | 1999-12-24 | 2004-01-15 | Cox Paul J. | Azaindoles |
US20040092569A1 (en) * | 2000-12-21 | 2004-05-13 | Demaine Derek Anthony | Indole derivatives |
WO2004014851A2 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2004078756A2 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-16 | Eisai Co., Ltd. | Jnk inhibitors |
US20080249110A1 (en) * | 2003-05-27 | 2008-10-09 | Roger Bonnert | Novel Substituted 3-Sulfur Indoles |
US20060030583A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-09 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
US7956082B2 (en) * | 2005-07-22 | 2011-06-07 | Shionogi & Co., Ltd | Indole derivative having PGD2 receptor antagonist activity |
US20080171772A1 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Beard Richard L | 6-substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity |
EP2119703A1 (en) * | 2007-01-15 | 2009-11-18 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Novel indole derivative having inhibitory activity on i b kinase |
US20090047246A1 (en) * | 2007-02-12 | 2009-02-19 | Intermune, Inc. | Novel inhibitors of hepatitis c virus replication |
WO2008110508A1 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Glaxo Group Limited | Pyrrolo-pyridine derivatives for the treatment of disorders associated with inappropriate ikk1 activity |
WO2008155000A1 (de) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Merck Patent Gmbh | 6-(pyrrolopyridinyl)- pyrimidin-2-yl-amin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von krebs und aids |
US20090221608A1 (en) * | 2007-08-01 | 2009-09-03 | Pfizer Inc. | Pyrazole compounds |
US20090325970A1 (en) * | 2008-06-30 | 2009-12-31 | Allergan, Inc. | Aza-indoles and related compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity |
US20110218198A1 (en) * | 2008-07-03 | 2011-09-08 | Merck Patent Gesellschaft | Pyrrolopyridinylpyrimidin-2-ylamine derivatives |
US20110046370A1 (en) * | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Korea Institute Of Science And Technology | 1,3,6-substituted indole derivatives having inhibitory activity for protein kinase |
US20110281888A1 (en) * | 2010-05-14 | 2011-11-17 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Fused Bicyclic Kinase Inhibitors |
WO2012104007A2 (de) * | 2011-02-01 | 2012-08-09 | Merck Patent Gmbh | 7-azaindolderivate |
RU2015143191A (ru) * | 2013-03-12 | 2017-04-18 | Эббви Инк. | Дигидропирролопиридиновые ингибиторы бромодоменов |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BOBKO ET AL., "Synthesis of 2,5-disubstituted-3-cyanoindoles", TETRAHEDRON LETT., 20011, vol. 53, no. 2, pages 200 - 202. * |
BOBKO ET AL., "Synthesis of 2,5-disubstituted-3-cyanoindoles", TETRAHEDRON LETT., 20011, vol. 53, no. 2, pages 200 - 202. SCRIBNER ET AL., "Synthesis and biological activity of anticoccidial agents: 2,3-diarylindoles", BIOORG. MED. CHEM. LETT., 2009, vol. 19, no. 5, pages 1517 - 1521. HAY ET AL., "The design and synthesis of 5- and 6-isoxazolylbenzimidazoles as selective inhibitors of the BET bromodomains", MEDCHEMCOMM, 2012, vol. 4, no. 1, pages 140 - 144. * |
HAY ET AL., "The design and synthesis of 5- and 6-isoxazolylbenzimidazoles as selective inhibitors of the BET bromodomains", MEDCHEMCOMM, 2012, vol. 4, no. 1, pages 140 - 144. * |
SCRIBNER ET AL., "Synthesis and biological activity of anticoccidial agents: 2,3-diarylindoles", BIOORG. MED. CHEM. LETT., 2009, vol. 19, no. 5, pages 1517 - 1521. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2680100C9 (ru) | Гетероциклические соединения и их применения | |
US10501460B2 (en) | Heterocyclic compounds and uses thereof | |
CA2961356C (en) | Heterocyclic compounds and their uses in modulating bromodomain and for treating diseases or conditions relevant thereto | |
EP2892534B1 (en) | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor | |
EP2935248B1 (en) | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TH4A | Reissue of patent specification |