BR112015021983B1 - Compostos heterocíclicos, composições farmacêuticas que os compreendem e usos dos mesmos - Google Patents

Compostos heterocíclicos, composições farmacêuticas que os compreendem e usos dos mesmos Download PDF

Info

Publication number
BR112015021983B1
BR112015021983B1 BR112015021983-7A BR112015021983A BR112015021983B1 BR 112015021983 B1 BR112015021983 B1 BR 112015021983B1 BR 112015021983 A BR112015021983 A BR 112015021983A BR 112015021983 B1 BR112015021983 B1 BR 112015021983B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
cancer
optionally substituted
cell
substituents
tumor
Prior art date
Application number
BR112015021983-7A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112015021983A2 (pt
BR112015021983A8 (pt
Inventor
Jiazhong Zhang
John Buell
Katrina Chan
Prabha N. Ibrahim
Jack Lin
Phuongly Pham
Songyuan Shi
Wayne Spevak
Guoxian Wu
Jeffrey Wu
Original Assignee
Plexxikon, Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50439534&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR112015021983(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Plexxikon, Inc filed Critical Plexxikon, Inc
Publication of BR112015021983A2 publication Critical patent/BR112015021983A2/pt
Publication of BR112015021983A8 publication Critical patent/BR112015021983A8/pt
Publication of BR112015021983B1 publication Critical patent/BR112015021983B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS E USOS DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos de fórmula (I), métodos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo tal composto e seus usos terapêuticos.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA DOS PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADA
[0001] Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. §119(e) de Pedidos Provisionais dos Estados Unidos 61/798.856, depositado em 15 de março de 2013, e 61/872.347, depositado em 30 de agosto de 2013, ambos dos quais são incorporados por referência.
CAMPO
[0002] A presente invenção refere-se às proteínas de bromodomí- nio e compostos que modulam bromodomínios, e usos dos mesmos. Modalidades particulares contemplam indicações de doença que são responsáveis para tratamento por modulação de bromodomínios pelos compostos da presente descrição. A informação fornecida é destinada unicamente a auxiliar o entendimento do leitor. Nenhuma das informações fornecidas ou referências citadas é admitida ser técnica anterior à presente descrição. Cada das referências citadas é incorporada aqui em sua totalidade e para qualquer propósito.
SUMÁRIO
[0003] Em um aspecto, a presente descrição fornece um composto de fórmula (I):
Figure img0001
[0004] ou um sal farmaceuticamente aceitável, um solvato, um tautômero, um isômero, ou um análogo deuterado do mesmo, em que:
[0005] (i) Y2 é N e Y3 é C; ou
[0006] (ii) Y2 é C e Y3 é N;
[0007] Y1 é CH ou N;
[0008] L é uma ligação, opcionalmente substituído C1-6alquileno, opcionalmente substituído C1-6 alquileno deuterado, -C(R6R7)-, – C(O)NR9-, -CH2N(R9)-, -SO2N(R9)-, -N(R9)C(O)N(R9)-, -N(R9)SO2-, - N(R9)CH2-, -OC1-4alquileno-, -C1-4alquileno-O-, -NR9C(O)-, -N(R9)SO2-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(Ra)-, opcionalmente substituído C2-6alquenileno, opcionalmente substituído -CH=C(Rb)- ou opcionalmente substituído -Si(Rc)(Rc); ou R6 e R7 empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles se ligam formam um anel de 3 a 6 membros opcionalmente substituído tendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, N ou S ou um oxo; Ra é opcionalmente substituído C1-6alquila, opcionalmente substituído arila ou opcionalmente substitu- ído heteroarila; Rb é H ou C1-6 alquila; ou Rb e R1 empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles se ligam formam um opcionalmente substituído anel carbocíclico de 3 a 6 membros ou um opcionalmente substituído anel heterocíclico de 4 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel selecionados de O, N ou S, em que os átomos de anel de nitrogênio ou enxofre podem ser opcionalmente oxidados; cada Rc é independentemente C1-6alquila ou C1- 6 alcóxi; R9 é H, C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila;
[0009] R1, R2, R4, R6 e R7 são cada qual independentemente H, opcionalmente substituído C1-6alquila, opcionalmente substituído C1-6 alquenila, opcionalmente substituído C1-6 alquinila, opcionalmente substituído arila, opcionalmente substituído heteroarila, opcionalmente substituído cicloalquila, opcionalmente substituído cicloalquenila, opcionalmente substituído heterocicloalquila, opcionalmente substituído heterocicloalquilalquila, opcionalmente substituído cicloalquilalquila, opcionalmente substituído arilalquila, opcionalmente substituído heteroarilalquila, opcionalmente substituído heterocicloalquilalquila, opcionalmente substituído –Si(Rc)(Rc) ou R13 selecionado de halogênio, - CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, - S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, - CH=C(Rg)(Rg), -ORg, -SRg, -OC(O)Rg, -OC(S)Rg, -P(=O)HRg, - P(=O)RgRg, -PH(=O)ORg, -P(=O)(ORg)2, -OP(=O)(ORg)2, -C(O)H, - O(CO)ORg, -C(O)Rg, -C(S)Rg, -C(O)ORg, -C(S)ORg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -C(O)NHRg, -C(S)NHRg, -C(O)NRgRg, -C(S)NRgRg, -S(O)2NHRg, - S(O)2NRgRg, -C(NH)NHRg, -C(NH)NRgRg, -NHC(O)Rg, -NHC(S)Rg, - NRgC(O)Rg, -NRgC(S)Rg, -NHS(O)2Rg, -NRgS(O)2Rg, -NHC(O)NHRg, - NHC(S)NHRg, -NRgC(O)NH2, -NRgC(S)NH2, -NRgC(O)NHRg, - NRgC(S)NHRg, -NHC(O)NRgRg, -NHC(S)NRgRg, -NRgC(O)NRgRg, - NRgC(S)NRgRg, -NHS(O)2NHRg, -NRgS(O)2NH2, -NRgS(O)2NHRg, - NHS(O)2NRgRg, -NRgS(O)2NRgRg, -NHRg ou -NRgRg, em que cada Rg é independentemente H, opcionalmente substituído C1-6alquila, opcionalmente substituído C1-6 alquenila, opcionalmente substituído C1-6 alquinila, opcionalmente substituído arila, opcionalmente substituído heteroarila, opcionalmente substituído cicloalquila, opcionalmente substituído heterocicloalquila, opcionalmente substituído heterocicloalquilalquila, opcionalmente substituído cicloalquilalquila, opcionalmente substituído arilalquila, opcionalmente substituído heteroarilalquila ou opcionalmente substituído heterocicloalquilalquila; ou dois grupos Rg quando ligados ao mesmo átomo de carbono ou nitrogênio são empregados juntos para formar um anel carbocíclico de 3 a 6 membros ou anel heterocíclico de 3 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel selecionados de O, N ou S, em que os átomos de anel de nitrogênio ou enxofre são opcionalmente oxidados; em que a porção alifática ou aromática de Rg é opcionalmente substituída por de 1 a 3 substituintes de Rh independentemente selecionados de halogê- nio, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -CH=C(Ri)(Ri), -C(O)OH, -C(S)OH, - C(O)NH2, -C(S)NH2, -B(OH)2, -Si(Ri)3, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, - NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORi, -SRi, -OC(O)Ri, - OC(S)Ri, -P(=O)HRi, -P(=O)RiRi, -PH(=O)ORi, -P(=O)(ORi)2, - Petição 870220000096, de 03/01/2022, pág. 8/456 4/392 OP(=O)(ORi)2, -C(O)H, -O(CO)ORi, -C(O)Ri, -C(S)Ri, -C(O)ORi, - C(S)ORi, -S(O)Ri, -S(O)2Ri, -C(O)NHRi, -C(S)NHRi, -C(O)NRiRi, - C(S)NRiRi, -S(O)2NHRi, -S(O)2NRiRi, -C(NH)NHRi, -C(NH)NRiRi, - NHC(O)Ri, -NHC(S)Ri, -NRiC(O)Ri, -NRiC(S)Ri, -NHS(O)2Ri, - NRiS(O)2Ri, -NHC(O)NHRi, -NHC(S)NHRi, -NRiC(O)NH2, -NRiC(S)NH2, -NRiC(O)NHRi, -NRiC(S)NHRi, -NHC(O)NRiRi, -NHC(S)NRiRi, - NRiC(O)NRiRi, -NRiC(S)NRiRi, -NHS(O)2NHRi, -NRiS(O)2NH2, - NRiS(O)2NHRi, -NHS(O)2NRiRi, -NRiS(O)2NRiRi, Ri, -NHRi ou -NRiRi, em que cada Ri é independentemente C1-6 alquila, arila, aril-C1-2alquila, C3-6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-4alquila, heteroarila, heteroaril-C1- 4alquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquil-C1-4alquila, em que cada Ri é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Rp independentemente selecionados de halogênio, CN, -OH, -NH2, - N(Rq)(Rq), -NO2, -C(O)OH, - C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, - C(NH)NH2, -P(=O)HRq, -P(=O)RqRq, -PH(=O)ORq, -P(=O)(ORq)2, - OP(=O)(ORq)2, -OC(O)Rq, -OC(S)Rq, -C(O)Rq, -C(S)Rq, - C(O)ORq, -S(O)2Rq, -C(O)NHRq, C1-6alquila, C1-6alcóxi, halogênio, C1- 6 haloalquila ou C1-6 haloalcóxi, em que Rq é C1-6alquila;
[00010] R3 é H, halogênio, -CN, opcionalmente substituído C1- 6alquila, opcionalmente substituído C1-6alquila deuterado, opcionalmente substituído arila, opcionalmente substituído aril-C1-4alquila, opcionalmente substituído heteroarila, opcionalmente substituído heteroarilC1-4alquila, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquila, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenila, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil-C1-4alquila, opcionalmente substituído C2-6 alquinila, opcionalmente substituído heterocicloalquila, opcionalmente substituído heterocicloalquil-C1-4alquila ou Rj selecionado de halogênio, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH,-C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, - NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(Rk)(Rk), -ORk, -SRk, - OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -P(=O)HRk, -P(=O)RkRk, -PH(=O)ORk, - P(=O)(ORk)2, -OP(=O)(ORk)2, -C(O)H, -O(CO)ORk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, - C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, - C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, - C(NH)NRkRk, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, - NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, - NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, - NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, - NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, - NRkS(O)2NRkRk, -NHRk ou -NRkRk; ou dois grupos Rk quando ligados ao mesmo átomo de carbono ou nitrogênio são empregados junto para formar um anel carbocíclico de 3 a 6 membros ou anel heterocíclico de 3 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel selecionados de O, N ou S, em que os átomos de anel de nitrogênio ou enxofre são opcionalmente oxidados; em que cada Rk é independentemente H, C1-6alquila ou arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila, em que Rk é opcionalmente substituído por de 1 a 3 Rh;
[00011] R5 é um opcionalmente substituído heteroarila de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos como membros de anel selecionados de O, N ou S ou um opcionalmente substituído heterocicloalquila; e
[00012] é uma ligação simples ou uma ligação dupla, opcionalmente, o anel A é aromático, com a condição de que o composto seja diferente de 3,5-dimetil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)isoxazol; ou R3 e –L-R1 não sejam simultaneamente hidrogênio
[00013] Em outro aspecto, a presente descrição fornece um composto tendo fórmula (I’):
Figure img0002
[00014] ou um sal farmaceuticamente aceitável, um solvato, um tautômero, um isômero, ou um análogo deuterado do mesmo, em que: R20 é halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -OH ou CN. Variáveis R1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, Y3 e L são como definidos em quaisquer modalidades de fórmula (I).
[00015] Em outro aspecto, a presente descrição fornece uma composição. A composição inclui um composto de qualquer uma das fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb) ou qualquer uma das fórmulas e subfórmulas como descrito aqui, ou um composto como mencionado em qualquer uma das reivindicações e descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, tautômero ou isômeros do mesmo, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A presente descrição também fornece uma composição, que inclui um composto como mencionado nas reivindicações e descrito aqui, um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, e outro agente terapêutico.
[00016] Em outro aspecto, a presente descrição fornece um método para a modulação de uma proteína de bromodomínio. O método inclui administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo um composto de qualquer uma das fórmulas (I), (I’) (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer uma das fórmulas e subfórmulas como descrito aqui, ou um composto como mencionado em qualquer uma das reivindicações e descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, tautômero ou isômeros do mesmo, ou uma composição farmacêutica como descrito aqui.
[00017] Em ainda outro aspecto, a presente descrição fornece um método para tratar um indivíduo sofrendo de ou em risco de doenças ou condições mediadas ou moduladas por uma proteína de bromodomínio. O método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de um composto de qualquer uma das fórmulas (I), (I’), (II),(III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer das subfórmulas, ou um composto como mencionado em qualquer uma das reivindicações e descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, tautômero ou isômero do mesmo, ou uma composição compreendendo ou incluindo um composto de qualquer uma das fórmulas (I), (I’), (II),(III), (IV), (V), (Va) ou (Vb) ou qualquer das subfórmulas descritas aqui, ou um composto como mencionado em qualquer uma das reivindicações ou descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, tautômero ou isômero do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA I. Definições
[00018] Como usadas aqui, as seguintes definições aplicam-se, a menos que claramente indicado de outro modo:
[00019] É notado aqui que como usado nesta especificação e reivindicações anexas, as formas singulares “um, uma (a),” “um, uma (an),” e “o, a, os, s (the)” incluem referência plural a menos que o contexto claramente dite de outro modo.
[00020] “Halogênio” ou “halo” significa todos os halogênios, a saber, cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br), ou iodo (I).
[00021] “Hidroxila” ou "hidróxi" significa o grupo -OH.
[00022] “Tiol” significa o grupo -SH.
[00023] "Heteroátomo" é destinado a incluir oxigênio (O), nitrogênio (N), e enxofre (S). O termo “oxo” refere-se a um oxigênio conectado por meio de uma ligação dupla a outro átomo, isto é, carbono.
[00024] O termo "alquila", por si próprio ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que de outro modo estabelecido, um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, tendo o número de átomos de carbono designados (isto é, C1-6 significa um a seis carbonos). Os grupos alquila representativos incluem grupos alquila de cadeia linear e ramificado tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono. Outros grupos alquila representativos incluem grupos alquila de cadeia linear e ramificado tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, e similares. Para cada das definições aqui (por exemplo, alquila, alcóxi, alquilamino, alquiltio, alquileno, haloalquila, arilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarilalquila), quando um prefixo não for incluído para indicar o número de átomos de carbono em uma porção alquila, a porção alquila ou porção do mesmo terá 12 ou menos átomos de carbono de cadeia principal ou 8 ou menos átomos de carbono de cadeia principal ou 6 ou menos átomos de carbono de cadeia principal. Por exemplo, C1-6 alquila significa um hidrocarboneto linear ou ramificado tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e inclui, porém não é limitado a, C1-2 alquila, C1-4 alquila, C2-6 alquila, C2-4 alquila, C1-6 alquila, C2-8 alquila, C1-7 alquila, C2-7 alquila e C3-6 alquila. “Alquila substituída por flúor” denota um grupo alquila substituído com um ou mais átomos de flúor, tal como perfluoroalquila, onde preferivelmente a alquila inferior é substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2, ou 3 átomos de flúor. Ao mesmo tempo em que se entende que as substituições são ligadas em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, quando alquila opcionalmente substituído for um grupo R de uma porção tais como –OR (por exemplo, alcóxi), -SR (por exemplo, tioalquila), -NHR (por exemplo, alquilamino), -C(O)NHR, e similares, substituição do grupo R de alquila é de tal modo que a substituição do alquil carbono ligado a qualquer O, S, ou N da porção (exceto onde N é um átomo de anel de hetero arila) exclui substituintes que resultariam em qualquer O, S, ou N do substituinte (exceto onde N é um átomo de anel de hetero arila) sendo ligado ao alquil carbon ligado a qualquer O, S, ou N da porção. Como usado aqui, “C1-6alquila deuterado” destina-se a incluir grupos C1-6 alquila parcialmente deuterados ou perdeuterados. Exemplos não limitantes incluem –CD3, CD3CH2-, CD3CD2-, -CD(CD3)2, -CD(CH3)2, e similares.
[00025] O termo "alquileno" por si próprio ou como parte de outro substituinte significa uma porção hidrocarboneto divalente satutrada linear ou ramificada derivada de um alcano tendo o número de átomos de carbono indicado no prefixo. Por exemplo, C1-6 significa um a seis carbonos; C1-6 alquileno destina-se a incluir metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno, hexileno e similares. C1-4 alquileno inclui metileno -CH2-, etileno -CH2CH2-, propileno -CH2CH2CH2-, e isopropileno -CH(CH3)CH2- , -CH2CH(CH3)-, -CH2-(CH2)2CH2-, -CH2- CH(CH3)CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2CH(CH3)- . Tipicamente, um grupo alquila (ou alquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono, com aqueles grupos tendo 10 ou menos, 8 ou menos, ou 6 ou menos átomos de carbono sendo preferidos na presente descrição. Quando um prefixo não for incluído para indicar o número de átomos de carbono em uma porção alquileno, a porção alquileno ou porção do mesmo terá 12 ou menos átomos de carbono de cadeia principal ou 8 ou menos átomos de carbono de cadeia principal, 6 ou menos átomos de carbono de cadeia principal ou 4 ou menos átomos de carbono de cadeia principal.
[00026] O termo "alquenila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado tendo o número de átomos de carbono indicado no prefixo e contendo pelo menos uma ligação dupla. Por exemplo, (C2-C6)alquenila destinase a incluir etenila, propenila, e similares. Similarmente, o termo "alPetição 870220000096, de 03/01/2022, pág. 14/456 10/392 quinila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado contendo pelo menos uma ligação tripla e tendo o número de átomos de carbono indicado no prefixo. Exemplos de tais grupos alquila insaturados incluem vinila, 2- propenila, crotila, 2-isopentenila, 2-(butadienil), 2,4-pentadienila, 3- (1,4-pentadienila), etinila, 1- e 3-propinila, 3-butinila, e os isômeros e homólogos maiores. Quando um prefixo não for incluído para indicar o número de átomos de carbono em uma porção alquenila ou alquinila, a porção alquenila ou alquinila ou porção dos mesmos terá 12 ou menos átomos de carbono de cadeia principal ou 8 ou menos átomos de carbono de cadeia principal, 6 ou menos átomos de carbono de cadeia principal ou 4 ou menos átomos de carbono de cadeia principal.
[00027] O termo "alquenileno" significa uma porção de radical hidrocarboneto bivalente linear ou uma porção de radical hidrocarboneto divalente ramificado tendo o número de átomos de carbono indicado no prefixo e contendo pelo menos uma ligação dupla. Por exemplo, isto é, C2-6 significa dois a seis carbonos; C2-6 alquenileno destina-se a incluir, porém não é limitado a, –CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2- CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH=CH-, e similares). Similarmente, o termo "alquinileno" significa uma porção de radical hidrocarboneto bivalente linear ou uma porção de radical hidrocarboneto divalente ramificado contendo pelo menos uma ligação tripla e tendo o número de átomos de carbono indicado no prefixo. Por exemplo, (C2-6 significa dois a seis carbonos; C2-6 alquinileno destina-se a incluir, porém não é limitado a, - C≡C-, -C≡CCH2-, -CH2-C≡CCH2-, -C≡CCH(CH3)-, e similares. Quando um prefixo não for incluído para indicar o número de átomos de carbono em uma porção alquenileno ou alquinileno, a porção alquenileno ou porção dos mesmos ou a porção alquinileno ou porção dos mesmos terá 12 ou menos átomos de carbono de cadeia principal ou 8 ou menos átomos de carbono de cadeia principal ou 6 ou menos átomos de carbono de cadeia principal, ou 4 ou menos átomos de carbono de cadeia principal.
[00028] "Cicloalquila", “Carbocíclico” ou “Carbociclo” por si próprio ou como parte de outro substituinte, significa sistemas de anel de carbono monocíclico, bicíclico ou tricíclico, não aromático, saturado ou insaturado tendo o número de átomos de carbono indicado no prefixo ou se não especificado tendo 3-10, também preferivelmente 3-8, mais preferivelmente 3-6, membros de anel por anel, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 1-cicloexenila, cicloeptila, ciclooctila, adamantila, biciclo[3.1.0]hexan-3-ila, espiro[3,3]heptan-2-ila, e similares, onde um ou dois átomos de carbono de anel podem opcionalmente ser substituídos por uma carbonila. Cicloalquila significa aneis hidrocarboneto tendo o número indicado de átomos de anel (por exemplo, C3-8 cicloalquila significa três a oito átomos de anel de carbono). "Cicloalquila" ou "carbociclo" significa um grupo mono, bicíclico ou policíclico tais como, por exemplo, biciclo[2,2.1]heptano, biciclo[2,2,2]octano, espiro[3,3]heptano, biciclo[3.1.0]hexano, etc. Quando usado em conexão com substituintes de cicloalquila, o termo "policíclico" se refere aqui a estruturas cíclicas de alquila fundidas e não fundidas. "Cicloalquila" ou "carbociclo" pode formar um anel em ponte ou um anel espiro. O grupo cicloalquila pode ter uma ou mais liga- ção(oes) duplas ou triplas.
[00029] “Cicloalquileno” por si próprio ou como parte de outro substituinte, significa sistemas de anel de carbono monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos, não aromáticos, saturados ou insaturados, divalentes tendo o número de átomos de carbono indicado no prefixo ou se não especificado tendo 3-10, também 3-8, mais preferivelmente 3-6, membros de anel por anel. “Cicloalquileno” também significa uma porção cicloalquila divalente, onde o cicloalquila como definido acima tendo 3- 10, também 3-8, mais preferivelmente 3-6, membros de anel por anel. Cicloalquileno exemplar inclui, por exemplo, 1,2-, 1,3-, ou 1,4- cis ou trans-cicloexileno, 2-metil-1,4-cicloexileno, 2,2-dimetil-1,4-cicloexileno, e similares.
[00030] "Cicloalquilalquila" significa um grupo -(alquileno)- cicloalquila onde alquileno como definido aqui possui o número indicado de átomos de carbono ou se não especificado tendo seis ou menos, preferivelmente quatro ou menos átomos de carbono de cadeia principal; e cicloalquila é como definido aqui tem o número indicado de átomos de carbono ou se não especificado tendo 3-10, também 3-8, mais preferivelmente 3-6, membros de anel por anel. C3-8cicloalquilC1-2alquila é destinado a ter 3 a 8 átomos de anel de carbono e 1 a 2 átomos de carbono de cadeia de alquileno. Cicloalquilalquila exemplar inclui, por exemplo, ciclopropilmetileno, ciclobutiletileno, ciclobutilmetileno, e similares.
[00031] "Cicloalquilalquenila" significa um grupo -(alquenileno)- cicloalquila onde alquenileno como definido aqui tem o número indicado de átomos de carbono ou se não especificado tendo seis ou menos, preferivelmente quatro ou menos átomos de carbono de cadeia principal; e cicloalquila é como definido aqui tem o número indicado de átomos de carbono ou se não especificado tendo 3-10, também 3-8, mais preferivelmente 3-6, membros de anel por anel. C3-8cicloalquilC2-4alquenila é destinado a ter 3 a 8 átomos de anel de carbono e 2 a 4 átomos de carbono de cadeia de alquenileno. Cicloalquilalquenila exemplar inclui, por exemplo, 2-ciclopropilvinila, 2-ciclopentilvinila, e similares.
[00032] "Cicloalquilalquinila" significa um grupo -(alquinileno)- cicloalquila onde alquinileno como definido aqui tem o número indicado de átomos de carbono ou se não especificado tendo seis ou menos, preferivelmente quatro ou menos átomos de carbono de cadeia principal; e cicloalquila é como definido aqui tem o número indicado de áto mos de carbono ou se não especificado tendo 3-10, também 3-8, mais preferivelmente 3-6, membros de anel por anel. C3-8cicloalquil-C2- 4alquinila é destinado a ter 3 a 8 átomos de anel de carbono e 2 a 4 átomos de carbono de cadeia de alquinileno. Cicloalquilalquinila exemplar inclui, por exemplo, 2-ciclopropiletinila, 2-ciclobutiletinila, 2- ciclopentiletinila e similares.
[00033] “Cicloalquenila” por si próprio ou como parte de outro substituinte, significa um sistema de anel de carbono monocíclico, bicíclico ou tricíclico, não aromático tendo o número de átomos de carbono indicado no prefixo ou se não especificado tendo 3-10, também 3-8, mais preferivelmente 3-6, membros de anel por anel, que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Cicloalquenila exemplar inclui, por exemplo, 1-cicloexenila, 4-cicloexenila, 1-ciclopentenila, 2- ciclopentenila e similares.
[00034] “Cicloalquenileno” por si próprio ou como parte de outro substituinte, significa um sistema de anel de carbono monocíclico, bicíclico ou tricíclico, não aromático, insaturado, divalente tendo o número de átomos de carbono indicado no prefixo ou se não especificado tendo 3-10, também 3-8, mais preferivelmente 3-6, membros de anel por anel. “Cicloalquenileno” também significa uma porção cicloalquenila divalente, onde o cicloalquenila como definido aqui tendo 3-10, também 3-8, mais preferivelmente 3-6, membros de anel por anel. Cicloalquenileno exemplar inclui, por exemplo, cicloexeno-1,4-diila, 2- metil-cicloexeno-1,4-diila, 3-metil-cicloexeno-1,4-diila, 3,3-dimetilcicloexeno-1,4-diila, cicloexeno-1,2-diila, cicloexeno-1,3-diila, e similares.
[00035] "Haloalquila," destina-se a incluir alquila substituído por um a sete átomos de halogênio. Haloalquila inclui monoaloalquila e polialoalquila. Por exemplo, o termo "C1-6 haloalquila" destina-se a incluir trifluorometila, difluorometila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4- clorobutila, 3-bromopropila, e similares.
[00036] "Haloalcóxi" significa um grupo –O-haloalquila, onde haloalquila é como definido aqui, por exemplo, trifluorometóxi, 2,2,2- trifluoroetóxi, difluorometóxi, fluorometóxi, e similares.
[00037] “Alcóxi” significa um grupo –O-alquila, onde alquila é como definido aqui. “Cicloalcóxi” significa grupo –O-cicloalquila, onde cicloalquila é como definido aqui. “Alcóxi substituído por flúor” denota alcóxi em que a alquila é substituída com um ou mais átomos de flúor, onde preferivelmente o alcóxi é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2, ou 3 átomos de flúor. Ao mesmo tempo em que entende-se que as substituições sobre alcóxi são ligadas em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, substituição de alcóxi é de tal modo que O, S, ou N (exceto onde N é um átomo de anel de hetero arila), não são ligadas ao alquil carbono ligado ao alcóxi O. Além disso, onde alcóxi for descrito como um substituinte de outra porção, o oxigênio de alcóxi não é ligado a um átomo de carbono que é ligado a um O, S, ou N da outra porção (exceto onde N é um átomo de anel de hetero arila), ou a um alqueno ou alquino carbono da outra porção.
[00038] “Amino” ou “amina” denota o grupo -NH2.
[00039] Alquilamino” significa um grupo –NH-alquila, onde alquila é como definido aqui. Grupos alquilamino exemplares incluem CH3NH-, etilamino, e similares.
[00040] “Dialquilamino” significa um grupo –N(alquil)(alquila), onde cada alquila é independentemente como definido aqui. Grupos dialquilamino exemplares incluem dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, e similares.
[00041] “Cicloalquilamino” denota o grupo -NRddRee, onde Rdd e Ree combinam com o nitrogênio para formar um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros, onde o heterocicloalquila pode conter um heteroátomo adicional dentro do anel, tal como O, N, ou S, e pode também ser também substituído com alquila. Alternativamente, “cicloalquilamino” refere-se a um grupo –NH-cicloalquila, onde cicloalquila é como definido aqui.
[00042] “Alquiltio” significa -S-alquila, onde alquila é como definido aqui. Grupos alquiltio exemplares incluem CH3S-, etiltio, e similares. O termo “tioalcóxi” refere-se a um grupo –O-alquiltio, onde o grupo alquiltio é como definido aqui, por exemplo, tiometóxi, tioetóxi, e similares.
[00043] “Arila” por si próprio ou como parte de outro substituinte significa um radical hidrocarboneto aromático, poli-insaturado, monocí- clico, bicíclico ou policíclico contendo 6 a 14 átomos de anel de carbono, que podem ser um anel único ou aneis múltiplos (até três aneis) que são fundidos juntos ou ligados covalentemente. Exemplos não limitantes de grupos arila não substituídos incluem fenila, 1-naftila, 2- naftila e 4-bifenila. Grupos arila exemplares, tal como fenila ou naftila, podem ser opcionalmente fundidos com um cicloalquila de preferivelmente 5-7, mais preferivelmente 5-6, membros de anel.
[00044] “Arileno” por si próprio ou como parte de outro substituinte, significa um radical hidrocarboneto aromático, poli-insaturado, monocí- clico, bicíclico ou policíclico, divalente contendo 6 a 14 átomos de anel de carbono, que podem ser um anel único ou aneis múltiplos (até três anéis) que são fundidos juntos ou ligados covalentemente. Arileno pode ser um radical divalente do grupo arila, onde o arila é como definido aqui. Arileno exemplar inclui, por exemplo, fenileno, bifenileno, e similares.
[00045] "Arilalquila" significa -(alquileno)-arila, onde o grupo alquileno é como definido aqui e tem o número indicado de átomos de carbono, ou se não especificado tendo seis ou menos átomos de carbono de cadeia principal ou quatro ou menos átomos de carbono de cadeia principal; e arila é como definido aqui. Exemplos de arilalquila incluPetição 870220000096, de 03/01/2022, pág. 20/456 16/392 em benzila, fenetila, 1-metilbenzila, e similares.
[00046] "Arilalcóxi" significa –O-(alquileno)-arila, onde o grupo alquileno é como definido aqui e tem o número indicado de átomos de carbono, ou se não especificado tendo seis ou menos átomos de carbono de cadeia principal ou quatro ou menos átomos de carbono de cadeia principal; e arila é como definido aqui. Exemplos de arilalcóxi incluem benzilóxi, fenetilóxi, e similares.
[00047] “Arilóxi” significa –O-arila, onde o grupo arila é como definido aqui. Arilóxi exemplar inclui, por exemplo, fenóxi.
[00048] “Ariltio” significa –S-arila, onde o grupo arila é como definido aqui. Ariltio exemplar inclui, por exemplo, feniltio.
[00049] “Heteroarila” por si próprio ou como parte de outro substituinte significa um radical de anel aromático monocíclico contendo 5 ou 6 átomos de anel, ou um radical aromático bicíclico tendo 8 a 10 átomos, contendo um ou mais, preferivelmente 1-4, mais preferivelmente 1-3, ainda mais preferivelmente 1-2, heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em O, S, e N. heteroarila é também destinado a incluir S ou N oxidado, tais como sulfinila, sulfonila e N-óxido de um nitrogênio de anel terciário. Um átomo de nitrogênio ou carbono é o ponto de ligação da estrutura de anel de heteroarila de tal modo que um composto estável é produzido. Exemplos de grupos heteroarila incluem, porém não estão limitados a, piridinila, piridazinila, pirazinila, indolizinila, benzo[b]tienila, quinazolinila, purinila, indolila, quinolinila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, tienila, isoxazolila, oxatiadiazolila, isotiazolila, tetrazolila, imidazolila, triazolila, furanila, benzofurila, indolila, triazinila, quinoxalinila, cinnolinila, ftalaziniila, benzotriazinila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, isobenzofurila, isoindolila, indolizinila, benzotriazinila, tienopiridinila, tienopirimidinila, pirazolopirimidinila, imidazopiridinila, benzotiazolila, benzotienila, quinolila, isoquinolila, indazolila, pteridinila e tiadiazolila. “Heteroarila contendo nitrogênio” significa heteroarila em que qualquer dos heteroátomos é N. Como usado aqui, “anel aromático heterocíclico” é destinado a ser um anel heteroarila.
[00050] “Heteroarileno” por si próprio ou como parte de outro substituinte, significa um radical de anel aromático monocíclico divalente contendo 5 ou 6 átomos de anel, ou um radical aromático bicíclico divalente tendo 8 a 10 átomos, contendo um ou mais, preferivelmente 1- 4, mais preferivelmente 1-3, ainda mais preferivelmente 1-2 heteroá- tomos independentemente selecionados do grupo consistindo em O, S, e N. Heteroarileno pode ser um radical divalente de grupo hetero arila, onde o heteroarila é como definido aqui. Heteroarileno exemplar inclui, por exemplo, piridina-2,5-diila, pirimidina-2,5-diila, piridazina-3,5- diila, pirazina-2,5-diila, e similares.
[00051] "Heteroarilalquila" significa -(alquileno)-heteroarila, onde o grupo alquileno é como definido aqui e tem o número indicado de átomos de carbono, ou se não especificado tendo seis ou menos átomos de carbono de cadeia principal ou quatro ou menos átomos de carbono de cadeia principal; e heteroarila é como definido aqui. Exemplos não limitantes de heteroarilalquila incluem 2-piridilmetila, 4- piridilmetila, 2-tiazoliletila, e similares.
[00052] “Heterocicloalquila” por si próprio ou como parte de outro substituinte, significa um grupo cicloalquila não aromático saturado ou insaturado que contém de um a cinco aneis heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio são opcionalmente quaternizados, os átomos de anel restantes sendo C, onde um ou dois átomos de C podem opcionalmente ser substituídos por um carbonila. O heterocicloalquila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico de 3 a 12, preferivelmente 4 a 10 átomos de anel, mais preferivelmente 5 a 8 átomos de anel em que um a cinco átomos de anel são heteroátomos selecionados de –N=, -N-, -O-, -S-, -S(O)-, ou – S(O)2- e também em que um ou dois átomos de anel são opcionalmente substituídos por um grupo -C(O)-. O heterocicloalquila pode também ser um anel alquila heterocíclico fundido com um anel cicloalquila, um arila ou um hetero arila. Quando aneis múltiplos estiverem presentes, eles podem ser fundidos juntos ou ligados covalentemente. Cada heterociclo tipicamente contém 1, 2, 3, 4 ou 5, heteroátomos independentemente selecionados. Preferivelmente, estes grupos contêm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de nitrogênio, 0, 1 ou 2 átomos de enxofre e 0, 1 ou 2 átomos de oxigê- nio. Mais preferivelmente, estes grupos contêm 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio, 0-1 átomos de enxofre e 0-1 átomos de oxigênio. Exemplos não limitantes de grupos heterocicloalquila incluem oxetanila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, porção butirolactam, porção valerolactam, porção imidazolidinona, hidantoína, porção dioxolano, porção ftalimida, piperidina, porção 1,4-dioxano, morfolinila, tiomorfolinila, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S,S-óxido, piperazinila, piranila, porção piridina, 3-pirrolinila, tiopiranila, porção pirona, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, quinuclidinila, porção 1- metilpiridin-2-ona, 1-metil-2-oxo-3-piridila, 1-metil-2-oxo-4-piridila, 1- metil-2-oxo-5-piridila, 1-metil-2-oxo-6-piridila, 1,3-dimetilpiridin-2-ona-4- ila, 1,3-dimetilpiridin-2-ona-5-ila, 1-metilpiridin-2-ona-4-ila, 1- metilpiridin-2-ona-5-ila, 1-isopropillpiridin-2-ona-5-ila, 3-metil-1H-piridin- 2-ona-5-ila, 2-piridona-5-ila, e similares. Um grupo heterociclo alquila pode ser ligado ao restante da molécula através de um anel de carbono ou um heteroátomo. Como usado aqui, o termo “heterocicloalquileno” por si próprio ou como parte de outro substituinte, se refere a um heterocicloalquila divalente, onde o heterocicloalquila é como definido aqui. Exemplos não limitantes de heterocicloalquileno incluem piperazina-1,4-diila, piperidina-1,4-diila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina-1,4-diila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina-1,5-diila, 2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina-1,4- diila, 2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina-1,5-diila, 2,5-di-hidro-1H-pirrol-1,3- diila, azabiciclo[3,2.1]octano-3,8-diila, 3,8-diazabiciclo[3,2.1]octano- 3,8-diila, 8-azabiciclo[3,2.1]octano-3,8-diila, 2-azabiciclo[2,2,2]octano- 2,5-diila, 2,5-diazabiciclo[2,2,2]octano-2,5-diila, 3-oxomorfolin-2-ila, 3- oxomorfolin-4-ila, 3-oxomorfolin-5-ila, 3-oxomorfolin-6-ila, 2- oxopiperazin-3-ila, 2-oxopiperazin-4-ila, 2-oxopiperazin-5-ila, 2- oxopiperazin-6-ila, 2-oxopiperazin-7-ila, piperazin-1-óxido-2-ila, piperazin-1-óxido-3-ila, piperazin-1-óxido-4-ila, piridina-2-ona-3-ila, piridina- 2-ona-4-ila, piridina-2-ona-5-ila, piridina-2-ona-6-ila, piridina-2-ona-7- ila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, isoxazolinila, pirazolinila, imidazolinila, pirazol-5-ona-3-ila, pirazol-5-ona-4-ila, pirrolidina-2,5-diona- 1-ila, pirrolidina-2,5-diona-3-ila, pirrolidina-2,5-diona-4-ila, imidazolidina-2,4-diona-1-ila, imidazolidina-2,4-diona-3-ila, imidazolidina-2,4- diona-5-ila, pirrolidinila, tetra-hidroquinolinila, decaidroquinolinila, tetraidrobenzooxazepinila, di-hidrodibenzooxepinila, e similares.
[00053] “Heterociclo” ou “Heterocíclico” por si próprio ou como parte de outro substituinte, significa um anel ou porção heteroarila ou heterocicloalquila, onde heteroarila e heterocicloalquila são como definidos aqui.
[00054] “Heterocicloalquileno” por si próprio ou como parte de outro substituinte, significa um heterocicloalquila divalente, onde o heterocicloalquila é como definido aqui. Heterocicloalquila exemplar inclui, por exemplo, piperazina-1,4-diila, piperidina-1,4-diila, 1,2,3,6-tetrahidropiridina-1,4-diila, 3-azabiciclo[3,2.1]octano-3,8-diila, 3,8- diazabiciclo[3,2.1]octano-3,8-diila, 8-azabiciclo[3,2.1]octano-3,8-diila, 2-azabiciclo[2,2,2]octano-2,5-diila, 2,5-diazabiciclo[2,2,2]octano-2,5- diila, 2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepina-1,4-diila, 2,3,6,7-tetra-hidro-1Hazepina-1,5-diila, 2,5-di-hidro-1H-pirrol-1,3-diila e similares.
[00055] "Heterocicloalquilalquila" significa -(alquileno)- heterocicloalquila, onde o grupo alquileno é como definido aqui e tem o número indicado de átomos de carbono, ou se não especificado tendo seis ou menos átomos de carbono de cadeia principal ou quatro ou menos átomos de carbono de cadeia principal; e heterocicloalquila é como definido aqui. Exemplos não limitantes de heterocicloalquilalquila incluem 2-piridilmetila, 2-tiazoliletila, pirrolidin-1-ilmetila, 2- piperidinilmetila e similares.
[00056] Os substituintes para alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heterocicloalquenila, alquileno, alquenileno, ou alquinlene incluem, porém não estão limitados a, R’, halogênio, -OH, - NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -B(OH)2, -Si(Me)3, -C(O)NH2, - C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, - C(NH)NH2, -OR’, -Si(R’)3, -SR’, -OC(O)R’, -OC(S)R’, -C(O)R’, -C(S)R’, - C(O)OR’, -C(S)OR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -C(O)NHR’, -C(S)NHR’, - C(O)NR’R”, -C(S)NR’R’’, -S(O)2NHR’, -S(O)2NR’R’’, -C(NH)NHR’, - C(NH)NR’R’’, -NHC(O)R’, -NHC(S)R’, -NR’’C(O)R’, -NR’C(S)R’’, - NHS(O)2R’, -NR’S(O)2R’’, -NHC(O)NHR’, -NHC(S)NHR’, -NR’C(O)NH2, - NR’C(S)NH2, -NR’C(O)NHR’’, -NR’C(S)NHR’’, -NHC(O)NR’R’’, - NHC(S)NR’R’’, -NR’C(O)NR’’R’’’, -NR’’’C(S)NR’R’’, -NHS(O)2NHR’, - NR’S(O)2NH2, -NR’S(O)2NHR’’, -NHS(O)2NR’R’’, -NR’S(O)2NR’’R’’’, - NHR’, e -NR’R’’ em um número variando de zero a (2m’+1), onde m’ é o número total de átomos de carbono em tal grupo. R’, R” e R”’ cada independentemente refere-se a hidrogênio, C1-8 alquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, arila substituído com 1-3 halogênios, grupos C1-8 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi ou C1-8 tioalcóxi, ou grupos aril-C1-4 alquila não substituídos. Quando R’ e R” forem ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros. Por exemplo, -NR’R” destina-se a incluir 1-pirrolidinila e 4-morfolinila. R’, R” e R”’ podem ser também substituídos com Ra1, halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, - C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, - C(NH)NH2, -ORa1, -SRa1, -OC(O)Ra1, -OC(S)Ra1, -C(O)Ra1, -C(S)Ra1, - C(O)ORa1, -C(S)ORa1, -S(O)Ra1, -S(O)2Ra1, -C(O)NHRa1, -C(S)NHRa1, - C(O)NRa1Ra2, -C(S)NRa1Ra2, -S(O)2NHRa1, -S(O)2NRa1Ra2, - C(NH)NHRa1, -C(NH)NRa1Ra2, -NHC(O)Ra1, -NHC(S)Ra1, - NRa2C(O)Ra1, -NRa1C(S)Ra2, -NHS(O)2Ra1, -NRa1S(O)2Ra2, - NHC(O)NHRa1, -NHC(S)NHRa1, -NRa1C(O)NH2, -NRa1C(S)NH2, - NRa1C(O)NHRa2, -NRa1C(S)NHRa2, -NHC(O)NRa1Ra2, - NHC(S)NRa1Ra2, -NRa1C(O)NRa2Ra3, -NRa3C(S)NRa1Ra2, - NHS(O)2NHRa1, -NRa1S(O)2NH2, -NRa1S(O)2NHRa2, -NHS(O)2NRa1Ra2, -NRa1S(O)2NRa2Ra3, -NHRa1, e –NRa1Ra2 em um número variando de zero a (2n’+1), onde n’ é o número total de átomos de carbono em tal grupo. Ra1, Ra2 e Ra3 cada independentemente refere-se a hidrogênio, C1-8 alquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, arila substituído com 1-3 halogênios, grupos C1-8 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi ou C1-8 tioalcóxi, ou grupos aril-C1-4 alquila não substituídos. Ra1, Ra2 e Ra3 podem ser também substituídos com Rb1, halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, - ORb1, -SRb1, -OC(O)Rb1, -OC(S)Rb1, -C(O)Rb1, -C(S)Rb1, -C(O)ORb1, - C(S)ORb1, -S(O)Rb1, -S(O)2Rb1, -C(O)NHRb1, -C(S)NHRb1, - C(O)NRb1Rb2, -C(S)NRb1Rb2, -S(O)2NHRb1, -S(O)2NRb1Rb2, - C(NH)NHRb1, -C(NH)NRb1Rb2, -NHC(O)Rb1, -NHC(S)Rb1, - NRb2C(O)Rb1, -NRb1C(S)Rb2, -NHS(O)2Rb1, -NRb1S(O)2Rb2, - NHC(O)NHRb1, -NHC(S)NHRb1, -NRb1C(O)NH2, -NRb1C(S)NH2, - NRb1C(O)NHRb2, -NRb1C(S)NHRb2, -NHC(O)NRb1Rb2, - NHC(S)NRb1Rb2, -NRb1C(O)NRb2Rb3, -NRb3C(S)NRb1Rb2, - NHS(O)2NHRb1, -NRb1S(O)2NH2, -NRb1S(O)2NHRb2, -NHS(O)2NRb1Rb2, -NRb1S(O)2NRb2Rb3, -NHRb1, e –NRb1Rb2 em um número variando de zero a (2p’+1), onde p’ é o número total de átomos de carbono em tal grupo. Rb1, Rb2 e Rb3 cada independentemente refere-se a hidrogênio, C1-8 alquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, arila substituído com 1-3 halogênios, grupos C1-8 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi ou C1-8 tioalcóxi, ou grupos aril-C1-4 alquila não substituídos.
[00057] Substituintes para os grupos arila e heteroarila são variados e são geralmente selecionados de: R’, halogênio, -OH, -NH2, -NO2, - CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, - NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR’, -SR’, - OC(O)R’, -OC(S)R’, -C(O)R’, -C(S)R’, -C(O)OR’, -C(S)OR’, -S(O)R’, - S(O)2R’, -C(O)NHR’, -C(S)NHR’, -C(O)NR’R”, -C(S)NR’R’’, -S(O)2NHR’, -S(O)2NR’R’’, -C(NH)NHR’, -C(NH)NR’R’’, -NHC(O)R’, -NHC(S)R’, - NR’’C(O)R’, -NR’C(S)R’’, -NHS(O)2R’, -NR’S(O)2R’’, -NHC(O)NHR’, - NHC(S)NHR’, -NR’C(O)NH2, -NR’C(S)NH2, -NR’C(O)NHR’’, - NR’C(S)NHR’’, -NHC(O)NR’R’’, -NHC(S)NR’R’’, -NR’C(O)NR’’R’’’, - NR’’’C(S)NR’R’’, -NHS(O)2NHR’, -NR’S(O)2NH2, -NR’S(O)2NHR’’, - NHS(O)2NR’R’’, -NR’S(O)2NR’’R’’’, -NHR’, -NR’R’’, -N3, perfluoro(C1- C4)alcóxi, e perfluoro(C1-C4)alquila, em um número variando de zero ao número total de valências abertas sobre o sistema de anel aromático; e onde R’, R” e R”’ são independentemente selecionados de hidrogênio, haloalquila, haloalcóxi, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila, cicloalquilalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, aril-C1-4 alquila, e arilóxi-C1-4 alquila. Outros substituintes adequados incluem cada dos substituintes de arila acima ligados a um átomo de anel por um téter de alquileno de 1-4 átomos de carbono. R’, R” e R”’ podem ser também substituídos com Ra1, halogênio, -OH, - NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, - NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORa1, -SRa1, - OC(O)Ra1, -OC(S)Ra1, -C(O)Ra1, -C(S)Ra1, -C(O)ORa1, -C(S)ORa1, - S(O)Ra1, -S(O)2Ra1, -C(O)NHRa1, -C(S)NHRa1, -C(O)NRa1Ra2, - C(S)NRa1Ra2, -S(O)2NHRa1, -S(O)2NRa1Ra2, -C(NH)NHRa1, - C(NH)NRa1Ra2, -NHC(O)Ra1, -NHC(S)Ra1, -NRa2C(O)Ra1, - NRa1C(S)Ra2, -NHS(O)2Ra1, -NRa1S(O)2Ra2, -NHC(O)NHRa1, - NHC(S)NHRa1, -NRa1C(O)NH2, -NRa1C(S)NH2, -NRa1C(O)NHRa2, - NRa1C(S)NHRa2, -NHC(O)NRa1Ra2, -NHC(S)NRa1Ra2, - NRa1C(O)NRa2Ra3, -NRa3C(S)NRa1Ra2, -NHS(O)2NHRa1, - NRa1S(O)2NH2, -NRa1S(O)2NHRa2, -NHS(O)2NRa1Ra2, - NRa1S(O)2NRa2Ra3, -NHRa1,–NRa1Ra2, -N3, perfluoro(C1-C4)alcóxi, e perfluoro(C1-C4)alquila, em um número variando de zero ao número total de valências abertas sobre o sistema de anel aromático; e onde Ra1, Ra2 e Ra3 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, haloalquila, haloalcóxi, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila, cicloalquilalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, aril-C1-4 alquila, ou arilóxi-C1-4 alquila. Outros substituintes adequados incluem cada dos substituintes de arila acima ligados a um átomo de anel por um téter de alquileno de 1-4 átomos de carbono.
[00058] Quando dois substituintes estiverem presentes sobre átomos adjacentes de um anel heteroarila substituído ou arila substituído, tais substituintes podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte da fórmula –T-C(O)-(CH2)q-U-, em que T e U são independentemente -NH-, -O-, -CH2- ou uma ligação simples, e q é um número inteiro de 0 a 2. Alternativamente, quando dois substituintes estiverem presentes sobre átomos adjacentes de um anel heteroarila substituído ou arila substituído, tais substituintes podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte da fórmula -A-(CH2)r-B-, em que A e B são independentemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR’- ou uma ligação simples, e R é um número inteiro de 1 a 3. Uma das ligações simples do novo anel então formado pode opcionalmente ser substituída com uma ligação dupla. Alternativamente, quando dois substituintes estiverem presentes sobre átomos adjacentes de um anel heteroarila substituído ou arila substituído, tais substituintes podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte da fórmula - (CH2)s-X-(CH2)t-, onde s e t são independentemente números inteiros de 0 a 3, e X é -O-, -NR’-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, ou -S(O)2NR’-. O substituinte R’ em -NR’- e -S(O)2NR’- é selecionado de hidrogênio ou C1-6 alquila não substituído.
[00059] "Grupo de proteção” refere-se a um grupo de átomos que quando ligados a um grupo reativo em uma molécula mascaram, reduzem ou previnem aquela reatividade. Exemplos de grupos de prote- ção podem ser encontrados em T.W. Greene e P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 4a ed. 2006), Beaucage e Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992), e Harrison e Harrison e outro, COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1-8 (John Wiley e Sons. 1971-1996). Grupos de proteção de amino representativos incluem grupos formila, acetila, trifluoroacetila, benzila, benziloxicarbonila (CBZ), terc-butoxicarbonila (Boc), trimetil silila (TMS), 2-trimetilsililetanossulfonila (SES), tritila e tritila substituído, aliloxicarbonila, 9- fluorenilmetiloxicarbonila (FMOC), nitro-veratriloxicarbonila (NVOC), triisopropilsilila (TIPS), fenilsulfonila e similares (veja também, Boile, A. L. (Editor), carbamatos, amidas, derivados de N-sulfonila, grupos de fórmula -C(O)OR, em que R é, por exemplo, metila, etila, t-butila, benzila, feniletila, CH2=CHCH2-, e similares, grupos da fórmula -C(O)R’, em que R' é, por exemplo, metila, fenila, trifluorometila, e similares, grupos da fórmula -SO2R'', em que R'' é, por exemplo, tolila, fenila, trifluorometila, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-ila, 2,3,6-trimetil-4- metoxifenila, e similares, e grupos contendo silanila, tais como 2- trimetilsililetoximetila, t-butildimetilsilila, triisopropilsilila, e similares, CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley e Sons, Nova Iorque, Volume 1, 2000).
[00060] "Opcional" ou "Opcionalmente" como usado por toda a especificação significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não pode ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde o evento ou circunstância ocorre e exemplos em que não ocorre. Por exemplo, a frase "o grupo aromático é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes alquila” significa que a alquila pode porém não necessitar estar presente, e a descrição inclui situações onde o grupo aromático é substituído com um grupo alquila e situações onde o grupo aromático não é substituído com o grupo alquila.
[00061] Como usado aqui, o termo “composição” refere-se a uma formulação adequada para administração a um indivíduo animal pretendido para propósitos terapêuticos que contêm pelo menos um composto faemaceuticamente ativo e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00062] O termo “farmaceuticamente aceitável” indica que o material indicado não tem propriedades que causariam um médico razoavelmente prudente evitar administração do material a um paciente, levando em consideração a doença ou condições a serem tratadas e a respectiva rotina de administração. Por exemplo, é comumente requerido que tal material seja essencialmente estéril, por exemplo, para injetáveis.
[00063] "Sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal que é aceitável para administração a um paciente, tal como um mamífero (por exemplo, sais tendo segurança de mamífero aceitável para um dado regime de dosagem). Tais sais podem ser derivados de bases orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis e de ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos aqui. Quando compostos da presente descrição contêm funcionalida des relativamente acídicas, sais de adição de base podem ser obtidos contactando a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, pura ou em um solvente inerte adequado. Os sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magné- sio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares. Sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias, terciárias e quaternárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas de ocorrência natural e similares, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N, N'- dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, Netilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaí- na, colina, dietanolamina, meglumina (N-metil-glucamina) e similares. Quando compostos da presente descrição contêm funcionalidades relativamente básicas, sais de adição de ácido podem ser obtidos contactando a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte adequado. Sais derivados de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem ácido acético, trifluoroacético, propiônico, ascórbico, benzenossulfônico, benzoico, canfossulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glicólico, glucônico, glucorônico, glutâmico, hipúrico, hidrobrômico, hidroclórico, isetiônico, lático, lactobiônico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, naftalenossulfônico, nicotínico, nítrico, pamoico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, hidroiódico, carbônico, tartárico, p-toluenossulfônico, pirúvico, aspártico, benzoico, antranílico, mesilico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, embônico (pamoico), etanos sulfônico, benzenossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, sulfanílico, esteárico, cicloexilaminossulfônico, algênico, hidroxibutírico, galactárico e galacturônico e similares.
[00064] Também incluídos são sais de aminoácidos tais como arginato e similares, e sais de ácidos orgânicos tipo ácidos glucurônicos ou galactunôricos e similares (veja, por exemplo, Berge, S. M. e outro, "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). Certos compostos específicos da presente descrição contêm ambas as funcionalidades básicas e acídicas que permitem os compostos serem convertidos em base ou sais de adição de ácido.
[00065] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas contactando o sal com uma base ou ácido e isolando o composto origem de maneira convencional. A forma origem do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares, porém de outro modo os sais são equivalentes à forma origem do composto para os propósitos da presente descrição.
[00066] No presente contexto, o termo “terapeuticamente efetivo” ou "quantidade efetiva" indica que um composto ou quantidade do composto quando administrado é suficiente ou efetivo para prevenir, aliviar, ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença, distúrbio ou condição médica sendo tratado, e/ou para prolongar a sobrevivência do indivíduo sendo tratado. A quantidade terapeuticamente efetiva variará dependendo do composto, a doença, distúrbio ou condição e sua severidade e a idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado. Em geral, resultados satisfatórios em indivíduos são indicados para ser obtidos em uma dosagem diária de cerca de 0,1 a cerca de 10 g/kg de peso corporal do indivíduo. Em algumas modalidades, uma dose diá- ria varia de cerca de 0,10 a 10,0 mg/kg de peso corporal, de cerca de 1,0 a 3,0 mg/kg de peso corporal, de cerca de 3 a 10 mg/kg de peso corporal, de cerca de 3 a 150 mg/kg de peso corporal, de cerca de 3 a 100 mg/kg de peso corporal, de cerca de 10 a 100 mg/kg de peso corporal, de cerca de 10 a 150 mg/kg de peso corporal, ou de cerca de 150 a 1000 mg/kg de peso corporal. A dosagem pode ser convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes por dia ou em forma de liberação sustentada.
[00067] Bromodomínios são uma família de (~ 110 aminoácidos) módulos de interação de proteína estrutural e evolucionariamente conservados que especificamente reconhecem lisinas acetiladas presentes em proteínas de substrato, notavelmente histonas. Bromodomí- nios existem como componentes de grandes proteínas nucleares de multidomínio que estão associados com remodelagem de cromatina, sinalização celular e controle transcricional. Existe um total de 61 bromodomínios humanos encontrados em 46 proteínas humanas. Exemplos de proteínas contendo bromodomínio com funções conhecidas incluem: (i) histona acetiltransferases (HATs), incluindo CREBBP, GCN5, PCAF e TAFII250; (ii) metiltransferases tais como ASH1L e MLL; (iii) componentes de complexos de remodelagem de cromatina, tal como Swi2/Snf2; e (iv) diversos reguladores transcricionais (Florence e outro Front. Biosci. 2001, 6, D1008-1018).
[00068] Como usados aqui, os termos distúrbios ou condições "mediados por bromodomínio", "mediados por BET", "Mediados por BRD2", "mediados por BRD3", "mediados por BRD4", e/ou "mediados por BRDT" significam qualquer doença ou outra condição deletéria, em que uma ou mais das proteínas contendo bromodomínio, tal como proteínas BET, tais como BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRDT, ou um mutante das mesmas, são conhecidas desempenharem um papel. Consequentemente, outra modalidade da presente descrição refere-se ao tratamento ou redução daseveridade de uma ou mais doenças em que uma ou mais das proteínas contendo bromodomínio, tal como proteí- nas BET, tal como BRD2, BRD3, BRD4, e/ou BRDT, ou um mutante das mesmas, são conhecidas desempenharem um papel. Por exemplo, a doença ou condição em que a função biológica de bromodomí- nio afeta o desenvolvimento e/ou o curso da doença ou condição, e/ou em que a modulação de bromodomínio altera o desenvolvimento, curso, e/ou sintomas. Doença ou condição mediada por bromodomínio inclui a doença ou condição para a qual a inibição de bromodomínio fornece um benefício terapêutico, por exemplo, em que o tratamento com inibidores de bromodomínio, incluindo compostos descritos aqui, fornece um benefício terapêutico ao indivíduo sofrendo de ou em risco da doença ou condição. O termo “inibição do bromodomínio” ou “inibidor de bromodomínio" significa um composto que inibe a ligação de um bromodomínio com suas proteínas acetiladas cognatas, por exemplo, o inibidor de bromodomínio é um composto que inibe a ligação de um bromodomínio a resíduos de lisina acetilada.
[00069] No presente contexto, os termos “sinergicamente efetivos” ou “efeito sinérgico” indicam que dois ou mais compostos que são terapeuticamente efetivos, quando usados em combinação, fornecem efeitos terapêuticos melhorados maiores do que o efeito aditivo que seria esperado com base no efeito de cada composto usado sozinho.
[00070] Por “ensaiando” é entendido a criação de condições experimentais e a coleta de dados com respeito a um resultado particular da exposição a condições experimentais específicas. Por exemplo, enzimas podem ser ensaiadas com base em sua capacidade de agir sobre um substrato detectável. Um composto pode ser ensaiado com base em sua capacidade de se ligar a uma molécula ou moléculas alvo particulares.
[00071] Como usados aqui, os termos “ligante” e “modulador” são usados equivalentemente para se referir a um composto que muda (isto é, aumenta ou diminui) a atividade de uma biomolécula alvo, por exemplo, uma proteína, tal como um bromodomínio. Geralmente um ligante ou modulador será uma pequena molécula, onde “molécula pequena” refere-se a um composto com um peso molecular de 1500 Daltons ou menos, ou preferivelmente 1000 Daltons ou menos, 800 Daltons ou menos, ou 600 Daltons ou menos. Desse modo, an “ligante melhorado” é aquele que possui melhores propriedades farmacológicas e/ou farmacocinéticas, do que um composto de referência, onde “melhor” pode ser definido por alguém versado na técnica relevante para um sistema biológico particular ou uso terapêutico.
[00072] O termo “liga-se” em ligação com a interação entre um alvo e um composto de ligação potencial indica que o composto de ligação potencial associa-se com o alvo em um grau estatisticamente significante em comparação com a associação com proteínas geralmente (isto é, ligação não específica). Desse modo, o termo “composto de ligação” refere-se a um composto que tem uma associação estatisticamente significante com uma molécula alvo. Preferivelmente um composto de ligação interage com um alvo especificado com uma constante de dissociação (KD) de 1 mM ou menos, 1 µM ou menos, 100 nM ou menos, 10 nM ou menos, ou 1 nM ou menos.
[00073] No contexto de ligação de composto a um alvo, os termos “maior afinidade” e "seletivo" indica que o composto liga-se mais firmemente do que um composto de referência, ou do que o mesmo composto em uma condição de referência, isto é, com uma menor constante de dissociação. Em algumas modalidades, a maior afinidade é de pelo menos 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000, ou 10,000 vezes a maior afinidade.
[00074] Como usado aqui em ligação com compostos da presente descrição, o termo “sintetizar” e termos similares significa a síntese química de um ou mais materiais precursores.
[00075] Como usado aqui, o termo “par isolado” ou “par isolado de elétrons” refere-se a um par de elétrons na camada mais externa de um átomo, em particular, um átomo de nitrogênio, que não são usados em ligação.
[00076] Como usado aqui, o termo “modulando” ou “modular” refere-se a um efeito de alteração de um atividade biológica, especialmente uma atividade biológica associada com uma particular biomolécula, tal como uma proteína de bromodomínio. Por exemplo, um agonista ou antagonista de uma particular biomolécula modula a atividade daquela biomolécula, por exemplo, uma enzima, ou aumentando (por exemplo, agonista, ativador), ou diminuindo (por exemplo, antagonista, inibidor) a atividade da biomolécula, tal como uma enzima. Tal atividade é tipicamente indicada em termos de uma concentração de inibi- ção (IC50) ou concentração de excitação (EC50) do composto para um inibidor ou ativador, respectivamente, com respeito a, por exemplo, uma enzima.
[00077] "Pró-fármacos" significa qualquer composto que libere um fármaco origem ativo de acordo com a fórmula I in vivo quando tal pró- fármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Pró-fármacos de um composto de fórmula I são preparados por modificação de grupos funcionais presentes no composto de fórmula I, de maneira tal que as modificações possam ser clivadas in vivo para liberar o composto origem. Pró-fármacos podem ser preparados por modificação de grupos funcionais presentes nos compostos, de maneira tal que as modifica- ções sejam clivadas, ou em manipulação de rotina ou in vivo, nos compostos origem. Pró-fármacos incluem compostos de fórmula I em que um grupo hidróxi, amino, carboxila ou sulfidrila em um composto de fórmula I é ligado a qualquer grupo que pode ser clivado in vivo para regenerar o grupo livre hidroxila, amino, ou sulfidrila, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, porém não estão limitados a ésteres (por exemplo, derivados de acetato, formiato, e benzoato), amidas, guanidinas, carbamatos (por exemplo, N,Ndimetilaminocarbonil) de grupos funcionais hidróxi em compostos de fórmula I, e similares. Preparação, seleção, e uso de pró-fármacos são descritos em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, cada dos quais é pelo presente incorporado por referência em sua íntegra.
[00078] "Tautômero" significa compostos produzidos pelo fenômeno em que um próton de um átomo de uma molécula desloca-se para outro átomo. Veja, Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Quarta Edição, John Wiley & Sons, páginas 69-74 (1992). Os tautômeros também se referem a um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e são facilmente convertidos em outro de uma forma isomérica. Exemplos de inclusão de tautômeros de ceto-enol, tal como acetona/propen-2-ol, tautômeros de imina-enamina e similares, tautômeros de cadeia de anel, tal como glucose/2,3,4,5,6-pentahidróxi-hexanal e similares, as formas tautoméricas de grupos heteroarila contendo uma disposição de átomo de anel -N=C(H)-NH-, tal como pirazóis, imidazóis, benzimidazóis, triazóis, e tetrazóis. Onde o composto contém, por exemplo, um grupo ceto ou oxima ou uma porção aromática, isomerismo tautomérico (‘tautomerismo’) pode ocorrer. Os compostos descritos aqui podem ter um ou mais tautômeros e, portanto, incluem vários isômeros. Uma pessoa versada na técnica reconheceria que outras disposi- ções de átomo de anel tautoméricas são possíveis. Todas as tais formas isoméricas destes compostos são expressamente incluídas na presente descrição.
[00079] "Isômeros" significa compostos tendo idênticas fórmulas moleculares, porém diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou na disposição de seus átomos em espaço. Os isômeros que diferem na disposição de seus átomos em espaço são denominados "estereoisômeros". "Estereoisômero" e "estereoisômeros" referem-se a compostos que existem em diferentes formas estereoisoméricas se eles possuírem um ou mais centros assimétricos ou uma ligação dupla com substituição assimétrica e, portanto, possam ser produzidos como estereoisômeros individuais ou como misturas. Os estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros. Estereoisômeros que não são imagens de espelho um do outro, são denominados “diastereômeros” e aqueles que são imagens de espelho um do outro, que não se sobrepõem são denominadas “enantiômeros”. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, ele é ligado a quatro diferentes grupos, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas normas de sequenciamento R e S de Cahn e Prelog, ou pela maneira em que a molécula gira o plano de luz polarizada e designados como dextrorotatórios ou levorotatórios (isto é, como isômeros (+) ou (-), respectivamente). Um composto quiral pode existir como ou enantiômero individual, ou como uma mistura dos mesmos. Uma mistura contendo proporções iguais dos enantiômeros é chamada uma “mistura racêmica”. A menos que de outro modo indicado, a descrição é destinada a incluir estereoisômeros individuais, bem como misturas. Os métodos para a determinação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (veja a descrição no Capítulo 4 de ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 6ª edição, J. March, John Wiley e Sons, Nova Iorque, 2007).
[00080] Determinados compostos da presente descrição podem existir em formas não solvatadas, bem como, formas solvatadas, inclu indo formas hidratadas. "Hidrato" refere-se a um complexo formado pela combinação de moléculas de água com moléculas ou íons do soluto. "Solvato" refere-se a um complexo formado pela combinação de moléculas solventes com moléculas ou íons do soluto. O solvente pode ser um composto orgânico, um composto inorgânico, ou uma mistura de ambos. Solvato destina-se a incluir hidrato. Alguns exemplos de solventes incluem, porém não estão limitados a, metanol, N,Ndimetilformamida, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido, e água. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e são incluídas no escopo da presente descrição. Determinados compostos da presente descrição podem existir em formas amorfas ou cristalinas múltiplas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente descrição e destinam-se a ser incluídas no escopo da presente descrição.
[00081] No contexto do uso, teste, ou avaliação de compostos que são ou podem ser moduladores, o termo “contatar” significa que os composto(s) são causados estarem em proximidade suficiente de uma particular molécula, complexo, célula, tecido, organismo, ou outro material especificado que potencializa as interações de ligação e/ou rea- ção química entre o composto e outro material especificado pode ocorrer.
[00082] Como usado aqui, o termo “indivíduo” refere-se a um organismo vivo que é tratado com compostos como descrito aqui, incluindo, porém não limitado a, qualquer mamífero, tal como um humano, outros primatas, animais de esporte, animais de interesse comercial, tais como gavo vacum, animais de fazenda, tais como cavalos, ou animais de estimação, tais como cães e gados.
[00083] O termo "administrar" refere-se à administração oral, administração como um supositório, contato tópico, administração intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intranasal ou subcu tânea, ou o implante de um dispositivo de liberação lenta, por exemplo, uma bomba mini-osmótica, a um indivíduo. A administração é por qualquer rotina, incluindo parenteral e transmucosal (por exemplo, bucal, sublingual, palatal, gengival, nasal, vaginal, retal, ou transdérmica). A administração parenteral inclui, por exemplo, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intradérmica, subcutânea, intraperitoneal, intraventricular, e intracraniana. Outros modos de liberação incluem, porém não estão limitados ao uso de formulações lipossômicas, infusão intravenosa, emplastros transdérmicos, etc.
[00084] “Forma sólida” refere-se a uma preparação sólida (isto é, a preparação que não é nem gás nem líquido) de um composto farmaceuticamente ativo que é adequada para administração a um indiví- duo animal pretendido para os propósitos terapêuticos. A forma sólida inclui qualquer complexo, tal como um sal, cocristal ou um complexo amorfo, bem como qualquer polimorfo do composto. A forma sólida pode ser substancialmente cristalina, semicristalina ou substancialmente amorfa. A forma sólida pode ser administrada diretamente ou usada na preparação de uma composição adequada tendo propriedades farmacêuticas melhoradas. Por exemplo, a forma sólida pode ser usada em uma formulação compreendendo pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00085] Os termos "prevenir", "prevenindo", "prevenção" e varia- ções gramaticais dos mesmos, como usados aqui, se referem a um método de parcialmente ou completamente retardar ou impedindo o início ou recorrência de uma doença, distúrbio ou condição e/ou um ou mais de seus sintomas atendentes ou restringindo um indivíduo de adquirir ou readquirir um distúrbio ou condição ou reduzindo o risco do indivíduo adquirir ou readquirir um distúrbio ou condição ou um ou mais de seus sintomas atendentes.
[00086] “Dor” ou uma “condição de dor” pode ser dor aguda e/ou crônica, incluindo, sem limitação, aracnoidite; artrite (por exemplo, osteoartrite, artrite reumatoide, espondilite ancilosante, gota); dor nas costas (por exemplo, ciática, disco rompido, espondilolistese, radiculopatia); dor de queimadura; dor de câncer; dismenorreia; dores de cabeça (por exemplo, enxaqueca, cefaleias em cacho, cefaleias de tensão); dor da cabeça e facial (por exemplo, neuralgia craniana, neuralgia trigeminal); hiperalgesia; hiperpatia; dor inflamatória (por exemplo, dor associada com síndrome do intestino irritável, doença do intestino inflamatória, colite ulcerativa, doençade Crohn, cistite, dor de infecção bacteriana, fúngica ou viral); queloide ou formação de tecido de cicatriz; dor de parto ou trabalho de parto; dor muscular (por exemplo, como um resultado de polimiosite, dermatomiosite, miosite de corpo de inclusão, dano por estresse repetitivo (por exemplo, cãimbra do escritor, síndrome do túnel carpal, tendinite, tenosinovite)); síndromes de dor miofascial (por exemplo, fibromialgia); dor neuropática (por exemplo, neuropatia diabética, causalgia, neuropatia de aprisionamento, avulsão do plexo braquial, neuralgia ocipital, gota, síndrome de distrofia simpática de reflexo, membro fantasma ou dor pós-amputação, neuralgia pós-herpética, síndrome de dor central, ou dor nervosa resultante de trauma (por exemplo, dano de nervo); doença (por exemplo, diabetes, esclerose múltipla, Síndrome Guillan-Barre, miastenia grave, doenças neurodegenerativas, tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, ou tratamento de câncer); dor associada com distúrbios da pele (por exemplo, herpes zóster, herpes simples, tumores da pele, cistos, neurofibromatose); lesões de esportes (por exemplo, cortes, entorses, distensões, contusões, luxações, fraturas, medula espinhal, cabeça); estenose espinhal; dor cirúrgica; alodinia tátil; distúrbios temporomandibular; dano ou doença vascular (por exemplo, vasculite, doença de artéria coronariana, dano de reperfusão (por exemplo, seguindo isquemia, acidente vascular ce rebral, ou infartos do miocárdio)); outra dor de tecido ou órgão especí- fico (por exemplo, dor ocular, dor corneana, dor óssea, dor no coração, dor visceral (por exemplo, dos rins, vesícula biliar, gastrointestinal), dor de articulação, dor dentária, hipersensibilidade pélvica, dor pélvica, cólica renal, incontinência urinária); outra dor associada com a doença (por exemplo, anemia falciforme, AIDS, herpes zóster, psoríase, endometriose, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), silicose, sarcoidose pulmonar, esofagite, azia, distúrbio de refluxo gastroesofágico, estômago e úlceras duodenais, dispepsia funcional, dor de reabsorção óssea, osteoporose, malária cerebral, meningite bacteriana); ou dor devido à rejeição de enxerto versus hospedeiro ou rejei- ções a aloenxerto.
[00087] "Forma de dosagem unitária" refere-se a uma composição destinada à administração única para tratar um indivíduo sofrendo de uma doença ou condição médica. Cada forma de dosagem unitária tipicamente compreende cada um dos ingredientes ativos desta descrição mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de formas de dosagem unitária são comprimidos individuais, cápsulas individuais, pós de volume, soluções líquidas, unquentos, cremes, colí- rios, supositórios, emulsões ou suspensões. Tratamento da doença ou condição pode requerer administração periódica de formas de dosagem unitária, por exemplo: uma forma de dosagem unitária duas ou mais vezes ao dia, uma com cada refeição, uma a cada quatro horas ou outro intervalo, ou apenas uma por dia. A expressão "forma de dosagem unitária oral" indica uma forma de dosagem unitária designada para ser tomada oralmente.
[00088] Os compostos da presente descrição podem também conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiorrotulados com isótopos radioativos, tais como, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I), carbono-14 (14C), carbono-11 (11C) ou flúor-18 (18F). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente descrição, se radioativos ou não, destinam-se a ser incluídos no escopo da presente descrição.
[00089] O termo "deuterado" como usado aqui sozinho ou como parte de um grupo, significa átomos de deutério substituído. Quando uma posição particular é designada como deutério de manutenção (estabelecido como "D" ou "deutério"), entende-se que a abundância de deutério naquela posição é substancialmente maior do que a abundância natural de deutério, que é de 0,015% (isto é, pelo menos 50,1% de incorporação de deutério).
[00090] O termo "análogo deuterado", como usado aqui sozinho ou como parte de um grupo, significa átomos de deutério substituído em lugar de hidrogênio. O análogo deuterado da presente descrição pode ser um derivado totalmente ou parcialmente substituído por deutério. Preferivelmente o composto substituído por deutério da presente descrição permanece um grupo alquila, arila ou heteroarila totalmente ou parcialmente substituído por deutério. Em uma modalidade, o compostu substituído por deutério presente descrição mantém um grupo alquila substituído por deutério totalmente ou parcialmente, por exemplo, - CD3, CD2CD3, -CD2CD2CD3 (n-propil-D7), -CD(CD3)2 (iso-propil-D7), - CD2CD2CD2CD3 (n-butil-D9), -CD2-CD(CD3)2 (iso-butil-D9) e similares. Em outra modalidade, o composto substituído por deutério da presente descrição mantém um arila substituído por deutério totalmente ou parcialmente, tal como fenila, por exemplo, C6D5 ou um heteroarila substituído por deutério totalmente ou parcialmente, por exemplo, pirazolild2, tiazolil-d2, piridil-d3, e similares.
[00091] Como usado aqui em ligação com sequênci de aminoácido ou ácido nucleico, o termo “isolar” indica que a sequência é separada de pelo menos uma porção das sequências de aminoácido e/ou ácido nucleico com a qual ela normalmente está associada.
[00092] Em ligação com sequências de aminoácido ou nucleicas, o termo “purificdo” indica que a molécula alvo constitui uma proporção significantemente maior das biomoléculas em uma composição do que a proporção observada em uma composição anterior, por exemplo, em uma cultura celular. A maior proporção pode ser 2-vezes, 5-vezes, 10- vezes, ou mais do que 10-vezes, com respeito à proporção encontrada na composição anterior.
[00093] A descrição também abrange compostos isotopicamente rotulados da presente descrição que são idênticos àqueles citados aqui, porém para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrados em natura. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da presente descrição incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, e cloro, tal como, porém não limitado a 2H (deutério, D), 3H (trítio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, e 125I. A menos que de outro modo estabelecido, quando ima posição é designada especificamente com "H" ou "hidrogênio”, a posi- ção é entendida ter ter hidrogênio em sua composição isotópica de abundância natural ou seus isótopos, tal como deutério (D) ou trítio (3H). Determinados compostos isotopicamente rotulados da presente descrição (por exemplo, aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou composto. Isótopos triciados (isto é, 3H) e carbono-14 (isto é, 14C) e flúor-18 (18F) são úteis para sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, substituição com isótopos mais pesados, tal como deutério (isto é, 2H) pode fornecer determinadas vantagens terapêuticas resultando em maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e, portanto, podem ser pre feridas em algumas circumstances. Compostos isotopicamente rotulados da presente descrição podem geralmente ser preparados seguindo procedimentos análogos àqueles descritos nos Esquemas e nos Exemplos aqui abaixo, substituindo-se um reagente isotopicamente rotulado para um reagente não isotopicamente rotulado. II. Geral
[00094] A presente descrição diz respeito a compostos de fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), e todas as fórmulas subgenéricas, compostos como recitado nas reivindicações, e compostos descritos aqui que são moduladores de bromodomínios e o uso de tais compostos no tratamento de doenças ou condições. III. Compostos
[00095] Em um aspecto, a presente descrição fornece compostos de fórmula (I):
Figure img0003
[00096] ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-farmaco, solvato, um tautômero, um isômero ou um análogo deuterado dos mesmos; em que as variáveis R1, R2, R3, R4, R5, L, Y1, Y2, Y3 e símbolo são como definidos no sumário. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), o símbolo é uma ligação simples ou uma ligação dupla para manter o anel A de 5 membros sendo aromático. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), o símbolo representa uma ligação simples.
[00097] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I),
[00098] (i) Y2 é N e Y3 é C; ou
[00099] (ii) Y2 é C e Y3 é N;
[000100] Y1 é CH ou N;
[000101] L é uma ligação, opcionalmente substituído C1-6alquileno, opcionalmente substituído C1-6alquileno deuterado, opcionalmente substituído -C(R6R7)-, –C(O)NR9-, -CH2N(R9)-, -SO2N(R9)-, - N(R9)C(O)N(R9)-, -N(R9)SO2-, -N(R9)CH2-, -OC1-4alquileno-, -C1- 4alquileno-O-, -NR9C(O)-, -N(R5)SO2-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, - P(O)(Ra)-, opcionalmente substituído C2-6alquenileno, opcionalmente substituído -CH=C(Rb)- ou –Si(Rc)(Rc), em que R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, halogênio, -OH, C1-6alquila, C1-6alquila deuterado, C2-6alquenila, C2-6alquinila, arila, aril-C1-4 alquila, C1-6alcóxi, C3- 6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-4alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquil-C1-4alquila, heteroarila, heteroarilalquila, C1-6haloalquila, C1- 6haloalcóxi, Rj, -ORd, -NRdRd, -C(O)ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, - C(O)Rd, -NHC(O)Rd, -C(O)NRdRd, -SO2Rd, -NHSO2Rd ou -SO2NRdRd; ou R6 e R7 empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles se ligam formam um anel de 3 a 6 membros opcionalmente substituído tendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, N ou S ou um oxo; em que em cada ocorrência, R6 ou R7 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 membros de Rh independentemente selecionados; em que a porção alifática ou aromática de L é opcionalmente substituída por de 1 a 3 substituintes de Re independentemente selecionados de C1-6alquila, C1-6alcóxi, halogênio, -OH, -CN, -NH2, vinila, etinila, C3-6cicloalquila, arila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi, -C(O)ORf, - OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -C(O)Rf, -NHC(O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2Rf, - NHSO2Rf ou -SO2NRfRf; R9 é H, C1-4alquila ou C1-4haloalquila; Ra é opcionalmente substituído C1-6alquila, opcionalmente substituído arila ou opcionalmente substituído heteroarila; cada Rd é independentemente selecionado de H, C1-6alquila, C3-6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-4alquila ou arila, cada dos quais é opcionalmente substituído; cada Rf é independentemente H ou C1-6alquila; Rb é H ou C1-6alquila; ou Rb e R1 empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles se ligam formam um opcionalmente substituído anel carbocíclico de 3 a 6 membros ou um opcionalmente substituído anel heterocíclico de 4 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel selecionados de O, N ou S, em que os átomos de anel de nitrogênio ou enxofre podem ser opcionalmente oxidados; cada Rc é independentemente C1-6alquila ou C1-6alcóxi;
[000102] R1, R2 e R4 são cada qual independentemente H, opcionalmente substituído C1-6alquila, opcionalmente substituído C1-6 alquenila, opcionalmente substituído C1-6 alquinila, opcionalmente substituído arila, opcionalmente substituído heteroarila, opcionalmente substituído cicloalquila, opcionalmente substituído cicloalquenila, opcionalmente substituído heterocicloalquila, opcionalmente substituído heterocicloalquilalquila, opcionalmente substituído cicloalquilalquila, opcionalmente substituído arilalquila, opcionalmente substituído heteroarilalquila, opcionalmente substituído heterocicloalquilalquila ou R13, em que R13 é selecionado de halogênio, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, - C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, - NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(Rg)(Rg), -ORg, -SRg, -OC(O)Rg, - OC(S)Rg, -P(=O)HRg, -P(=O)RgRg, -PH(=O)ORg, -P(=O)(ORg)2, - OP(=O)(ORg)2, -C(O)H, -O(CO)ORg, -C(O)Rg, -C(S)Rg, -C(O)ORg, - C(S)ORg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -C(O)NHRg, -C(S)NHRg, -C(O)NRgRg, - C(S)NRgRg, -S(O)2NHRg, -S(O)2NRgRg, -C(NH)NHRg, -C(NH)NRgRg, - NHC(O)Rg, -NHC(S)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(S)Rg, -NHS(O)2Rg, - NRgS(O)2Rg, -NHC(O)NHRg, -NHC(S)NHRg, -NRgC(O)NH2, - NRgC(S)NH2, -NRgC(O)NHRg, -NRgC(S)NHRg, -NHC(O)NRgRg, - NHC(S)NRgRg, -NRgC(O)NRgRg, -NRgC(S)NRgRg, -NHS(O)2NHRg, - NRgS(O)2NH2, -NRgS(O)2NHRg, -NHS(O)2NRgRg, -NRgS(O)2NRgRg, - NHRg ou -NRgRg, em que cada Rg é independentemente H, opcionalmente substituído C1-6alquila, opcionalmente substituído C1-6 alquenila, opcionalmente substituído C1-6 alquinila, opcionalmente substituído ari la, opcionalmente substituído heteroarila, opcionalmente substituído cicloalquila, opcionalmente substituído heterocicloalquila, opcionalmente substituído heterocicloalquilalquila, opcionalmente substituído cicloalquilalquila, opcionalmente substituído arilalquila, opcionalmente substituído heteroarilalquila ou opcionalmente substituído heterocicloalquilalquila; ou dois grupos Rg quando ligados ao mesmo átomo de carbono ou nitrogênio são empregados juntos para formar um anel carbocíclico de 3 a 6 membros ou anel heterocíclico de 3 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel selecionados de O, N ou S, em que os átomos de anel de nitrogênio ou enxofre são opcionalmente oxidados; em que a porção alifática ou aromática de Rg é opcionalmente substituída por de 1 a 3 substituintes de Rh independentemente selecionados de halogênio, -CN, -OH, -NH2, -NO2, - CH=C(Ri)(Ri), -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -B(OH)2, - Si(Ri)3, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, - C(NH)NH2, -ORi, -SRi, -OC(O)Ri, -OC(S)Ri, -P(=O)HRi, -P(=O)RiRi, - PH(=O)ORi, -P(=O)(ORi)2, -OP(=O)(ORi)2, -C(O)H, -O(CO)ORi, - C(O)Ri, -C(S)Ri, -C(O)ORi, -C(S)ORi, -S(O)Ri, -S(O)2Ri, -C(O)NHRi, - C(S)NHRi, -C(O)NRiRi, -C(S)NRiRi, -S(O)2NHRi, -S(O)2NRiRi, - C(NH)NHRi, -C(NH)NRiRi, -NHC(O)Ri, -NHC(S)Ri, -NRiC(O)Ri, - NRiC(S)Ri, -NHS(O)2Ri, -NRiS(O)2Ri, -NHC(O)NHRi, -NHC(S)NHRi, - NRiC(O)NH2, -NRiC(S)NH2, -NRiC(O)NHRi, -NRiC(S)NHRi, - NHC(O)NRiRi, -NHC(S)NRiRi, -NRiC(O)NRiRi, -NRiC(S)NRiRi, - NHS(O)2NHRi, -NRiS(O)2NH2, -NRiS(O)2NHRi, -NHS(O)2NRiRi, - NRiS(O)2NRiRi, Ri, -NHRi ou -NRiRi, em que cada Ri é independentemente C1-6alquila, arila, aril-C1-2alquila, C3-6cicloalquila, C3-6cicloalquilC1-4alquila, heteroarila, heteroaril-C1-4alquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquil-C1-4alquila, em que cada Ri é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Rp independentemente selecionados de halogênio, CN, -OH, -NH 2, -N(Rq)(Rq), -NO2, -C(O)OH, - C(O)NH2, - S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -C(NH)NH2, -P(=O)HRq, -P(=O)RqRq, - PH(=O)ORq, -P(=O)(ORq)2, -OP(=O)(ORq)2, -OC(O)Rq, -OC(S)Rq, - C(O)Rq, -C(S)Rq, -C(O)ORq, -S(O)2Rq, -C(O)NHRq, C1-6alquila, C1- 6alcóxi, halogênio, C1-6 haloalquila ou C1-6 haloalcóxi, em que Rq é C1- 6alquila;
[000103] R3 é H, halogênio, -CN, opcionalmente substituído C1- 6alquila, opcionalmente substituído C1-6alquila deuterado, opcionalmente substituído arila, opcionalmente substituído aril-C1-4alquila, opcionalmente substituído heteroarila, opcionalmente substituído heteroarilC1-4alquila, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquila, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenila, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil-C1-4alquila, opcionalmente substituído C2-6 alquinila, opcionalmente substituído heterocicloalquila, opcionalmente substituído heterocicloalquil-C1-4alquila ou Rj selecionado de halogênio, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, - NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(Rk)(Rk), -ORk, -SRk, - OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -P(=O)HRk, -P(=O)RkRk, -PH(=O)ORk, - P(=O)(ORk)2, -OP(=O)(ORk)2, -C(O)H, -O(CO)ORk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, - C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, - C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, - C(NH)NRkRk, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, - NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, - NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, - NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, - NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, - NRkS(O)2NRkRk, -NHRk ou -NRkRk; ou dois grupos Rk quando ligados ao mesmo átomo de carbono ou nitrogênio são empregados juntos para formar um anel carbocíclico de 3 a 6 membros ou anel heterocí- clico de 3 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel selecionados de O, N ou S, em que os átomos de anel de ni trogênio ou enxofre são opcionalmente oxidados; em que cada Rk é independentemente H, C1-6alquila ou arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila, em que a porção alifática ou aromática de Rk é opcionalmente substituída por de 1 a 3 Rh;
[000104] R5 é um opcionalmente substituído heteroarila de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos como membros de anel selecionados de O, N ou S; ou opcionalmente substituído heterocicloalquila; e
[000105] é uma ligação simples ou uma ligação dupla para manter o anel A de 5 membros sendo aromático, com a condição de que o composto seja diferente de 3,5-dimetil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)isoxazol. Em certas modalidades, quando Y3 for N, Y3 e L não formam uma ligação nitrogênio-nitrogênio, por exemplo, a ligação entre Y3 e L é além de uma ligação nitrogênio-nitrogênio. Em algumas modalidades, R5 é um opcionalmente substituído heteroarila de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos como membros de anel selecionados de O, N ou S. Em outra modalidade, R5 é um opcionalmente substituído heterocicloalquila.
[000106] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), ou quaisquer subfórmulas de fórmula (I) ou quaisquer modalidades como descrito aqui, R2 e/ou R3 são além de hidrogênio. Em algumas modalidades, quando L for –C(O)- ou –CH2-, R2 e/ou R3 são além de hidrogênio. Em uma modalidade, R2 é além de hidrogênio. Em outra modalidade, R3 é além de hidrogênio. Em ainda outra modalidade, R2 e R3 são além de hidrogênio. Em outra modalidade, R2 é hidrogênio e R3 é além de hidrogênio. Em algumas modalidades, R2, R3 e –L-R1 não são simultaneamente hidrogênio. Em algumas modalidades, R3 e –L-R1 não são simultaneamente hidrogênio. Em algumas modalidades preferidas, R3 é além de hidrogênio e –L-R1 é além de hidrogênio. Em outras modalidades preferidas, -L-R1 é além de hidrogênio. Em algumas modalidades, quando Y1 e Y2 forem N e Y3 for C, R3 e –L-R1 não são simultaneamente hidrogênio. Em algumas modalidades, quando Y1 e Y2 forem N e Y3 for C, R3 e –L-R1 não são hidrogênio. Em outra modalidade, R2 é hidrogênio, -L-R1 é além de hidrogênio e R3 é além de hidrogênio. Em algumas modalidades, quando L for uma ligação, R3 e R1 não são simultaneamente hidrogênio. Em algumas modalidades, quando L for uma ligação, R3 e R1 não são hidrogênio. Em algumas modalidades, quando R2 e R4 forem hidrogênio, substituinte de – L-R1 não é hidrogênio. Em outras modalidades, quando R2 e R4 forem hidrogênio, R3 não é hidrogênio. Em outras modalidades, quando o substituinte de –L-R1 for hidrogênio, R3 é um substituinte além de hidrogênio. Em outras modalidades, quando R3 for hidrogênio, o grupo - L-R1 é além de hidrogênio. Em algumas modalidades, quando Y1 e Y2 forem N e R3 for H, em seguida, R1 é além de H ou opcionalmente substituído arila ou heteroarila. Em algumas modalidades, quando Y1 for N, Y2 for N, L for –C(O)-, -S-, -CH(OH)- ou –CH2- e R3 for H, em seguida, R1 é além de opcionalmente substituído arila ou heteroarila. Em algumas modalidades, quando Y1 e Y2 forem N, R5 é opcionalmente substituído pirazolila, opcionalmente substituído pirdila, opcionalmente substituído tiofenila, opcionalmente substituído furanila, opcionalmente substituído pirrolila, opcionalmente substituído imidazolila ou opcionalmente substituído 4-morfolino e R3 é H, em seguida, R1 não é opcionalmente substituído arila ou heteroarila. Em algumas modalidades, quando Y1 for CH, Y2 for N e Y3 for C, em seguida, R3 é além de H ou Rj. Em algumas modalidades, quando Y1 for CH, Y2 for N e Y3 for C, em seguida, R3 é além de H ou –S(O)2Rk ou –C(O)Rk.
[000107] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I),
[000108] (i) Y1 é N; Y2 é N e Y3 é CH; ou
[000109] (ii) Y1 é N; Y2 é C e Y3 é N;
[000110] L é opcionalmente substituído C1-6alquileno, opcionalmente substituído C1-6alquileno deuterado, opcionalmente substituído - C(R6R7)-, –C(O)NR9-, -CH2N(R9)-, -SO2N(R9)-, -N(R9)C(O)N(R9)-, - N(R9)SO2-, -N(R9)CH2-, -OC1-4alquileno-, -C1-4alquileno-O-, -NR9C(O)-, -N(R5)SO2-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(Ra)-, opcionalmente substituído C2-6alquenileno, opcionalmente substituído -CH=C(Rb)- ou –Si(Rc)(Rc), em que R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, halogênio, -OH, C1-6alquila, C1-6alquila deuterado, C2-6alquenila, C2- 6alquinila, arila, aril-C1-4 alquila, C1-6alcóxi, C3-6cicloalquila, C3- 6cicloalquil-C1-4alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquil-C1-4alquila, heteroarila, heteroarilalquila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi, Rj, -ORd, - NRdRd, -C(O)ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -C(O)Rd, -NHC(O)Rd, - C(O)NRdRd, -SO2Rd, -NHSO2Rd ou -SO2NRdRd; ou R6 e R7 empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles se ligam formam um anel de 3 a 6 membros opcionalmente substituído tendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, N ou S ou um oxo; em que em cada ocorrência, R6 ou R7 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 membros de Rh independentemente selecionados; em que a porção alifática ou aromática de L é opcionalmente substituída por de 1 a 3 substituintes de Re independentemente selecionados de C1-6alquila, C1-6alcóxi, halogênio, -OH, -CN, -NH2, vinila, etinila, C3-6cicloalquila, arila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi, -C(O)ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, - C(O)Rf, -NHC(O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2Rf, -NHSO2Rf ou -SO2NRfRf; R9 é H, C1-4alquila ou C1-4haloalquila; Ra é opcionalmente substituído C1- 6alquila, opcionalmente substituído arila ou opcionalmente substituído heteroarila; cada Rd é independentemente selecionado de H, C1- 6alquila, C3-6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-4alquila ou arila, cada dos quais é opcionalmente substituído; cada Rf é independentemente H ou C1-6alquila; Rb é H ou C1-6alquila; ou Rb e R1 empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles se ligam formam um opcional mente substituído anel carbocíclico de 3 a 6 membros ou um opcionalmente substituído anel heterocíclico de 4 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel selecionados de O, N ou S, em que os átomos de anel de nitrogênio ou enxofre podem ser opcionalmente oxidados; cada Rc é independentemente C1-6alquila ou C1- 6alcóxi;
[000111] R2 e R4 são H;
[000112] R3 é halogênio, -CN, opcionalmente substituído C1-6alquila, opcionalmente substituído C1-6alquila deuterado, opcionalmente substituído arila, opcionalmente substituído aril-C1-4alquila, opcionalmente substituído heteroarila, opcionalmente substituído heteroaril-C1-4alquila, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquila, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquenila, opcionalmente substituído C3-8 cicloalquil-C1- 4alquila, opcionalmente substituído C2-6 alquinila, opcionalmente substituído heterocicloalquila, opcionalmente substituído heterocicloalquil-C1- 4alquila ou Rj selecionado de halogênio, -CN, -OH, -NH2, -NO2, - C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, - NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(Rk)(Rk), -ORk, -SRk, - OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -P(=O)HRk, -P(=O)RkRk, -PH(=O)ORk, - P(=O)(ORk)2, -OP(=O)(ORk)2, -C(O)H, -O(CO)ORk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, - C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, - C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, - C(NH)NRkRk, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, - NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, - NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, - NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, - NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, - NRkS(O)2NRkRk, -NHRk ou -NRkRk; ou dois grupos Rk quando ligados ao mesmo átomo de carbono ou nitrogênio são empregados juntos para formar um anel carbocíclico de 3 a 6 membros ou anel heterocí- clico de 3 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel selecionados de O, N ou S, em que os átomos de anel de nitrogênio ou enxofre são opcionalmente oxidados; em que cada Rk é independentemente H, C1-6alquila ou arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila, em que a porção alifática ou aromática de Rk é opcionalmente substituída por de 1 a 3 Rh;
[000113] R5 é um opcionalmente substituído heteroarila de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos como membros de anel selecionados de O, N ou S; ou opcionalmente substituído heterocicloalquila; e
[000114] é uma ligação simples ou uma ligação dupla para manter o anel A de 5 membros sendo aromático, com a condição de que o composto seja diferente de 3,5-dimetil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)isoxazol; ou R3 e –L-R1 não sejam simultaneamente hidrogênio. Em algumas modalidades preferidas, R5 é um opcionalmente substituído heteroarila de 5 membros. Em outras modalidades, R5 é um heterocicloalquila tendo de 1-2 heteroátomos de aneis selecionados de O, N ou S, em que um ou dois dos átomos de anel de carbono são opcionalmente substituídos por –C(O)-, em que o heterocicloalquila é opcionalmente substituído por 1-2 membros selecionados de C1-4alquila, OH ou NH2.
[000115] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), os compostos têm pesos moleculares menores do que 600. Em algumas modalidades preferidas, os compostos têm pesos moleculares menores do que 550. Em outras modalidades preferidas, os compostos têm pesos moleculares menores do que 500. Em ainda outras modalidades preferidas, os compostos têm pesos moleculares menores do que 450. Em ainda outras modalidades preferidas, os compostos têm pesos moleculares menores do que 400. Em outras modalidades prefe ridas, os compostos têm pesos moleculares menores do que 300.
[000116] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), Y1 é N. Em outras modalidades de compostos de fórmula (I), Y1 é CH. Em outras modalidades de compostos de fórmula (I), Y2 é C e Y3 é N. Em outras modalidades de compostos de fórmula (I), Y2 é N e Y3 é C. Em algumas modalidades preferidas, Y1 é N. Em outras modalidades preferidas, Y1 é N, Y2 é N e Y3 é C. Em outras modalidades preferidas, Y1 é N, Y2 é C e Y3 é N. Todas as outras variáveis são como definidas na fórmula (I) ou qualquer das fórmulas subgenéricas de fórmula (I) (por exemplo, fórmulas (II), (III), (IV) ou (V)) ou em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000117] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), L é uma ligação, C1-6alquileno, C1-6 alquileno deuterado, -C(R6R7)-, -C(O)- , -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(Ra)-, C2-6alquenileno, -CH=C(Rb)- ou – Si(Rc)(Rc). Os substituintes R6, R7, Ra e Rb são como definidos na fórmula (I) ou qualquer das fórmulas subgenéricas de fórmula (I) (por exemplo, fórmulas (II), (III), (IV) ou (V)) ou em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui. Em alguns exemplos, R6 e R7 são cada qual independentemente H, halogênio, - OH, C1-6alquila, arila, aril-C1-4 alquila, C1-6alcóxi, C3-6cicloalquila, C3- 6cicloalquil-C1-4alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquil-C1-4alquila, heteroarila, heteroarilalquila, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi, -ORd, - NRdRd, -C(O)ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -C(O)Rd, -NHC(O)Rd, - C(O)NRdRd, -SO2Rd, -NHSO2Rd ou -SO2NRdRd; ou R6 e R7 tomados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles se ligam formam um anel de 3 a 6 membros tendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, N ou S. Rd é como definido na fórmula (I) ou qualquer das fórmulas subgenéricas de fórmula (I) (por exemplo, fórmulas (II), (III), (IV) ou (V)) ou em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I)) como descrito aqui. Em outros exemplos, Rb e R1 empregados junta mente com o átomo de carbono ao qual eles se ligam formam um opcionalmente substituído anel carbocíclico de 3 a 6 membros ou um opcionalmente substituído anel heterocíclico de 3 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel selecionados de O, N ou S, em que os átomos de anel de nitrogênio ou enxofre podem ser opcionalmente oxidados. Em um exemplo, L é uma ligação. Em outro exemplo, L é -C(R6R7)-. Todas as outras variáveis são como definidas na fórmula (I) ou qualquer das fórmulas subgenéricas de fórmula (I) (por exemplo, fórmulas (II), (III), (IV) ou (V)) ou em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000118] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), L é –C(O)NR9-, -CH2N(R9)-, -SO2N(R9)-, -N(R9)C(O)N(R9)-, -N(R9)SO2-, - N(R9)CH2-, -OC1-4alquileno-, -C1-4alquileno-O-, -NR9C(O)- ou - N(R9)SO2-, onde R9 é H, C1-4alquila ou C1-4haloalquila. Todas as outras variáveis são como definidas na fórmula (I) ou qualquer das fórmulas subgenéricas de fórmula (I) (por exemplo, fórmulas (II), (III), (IV) ou (V)) ou em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000119] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), L é uma ligação, -CD2-, C1-6alquileno, -C(R6R7)-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O- , -S-, -P(O)(Ra)-, C2-6alquenileno, -CH=C(Rb)- ou –Si(Rc)(Rc), em que R6, R7, Ra, Rb e Rc são como definidos em qualquer das modalidades de fórmula (I) ou qualquer das fórmulas subgenéricas de fórmula (I) ou em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000120] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), L é uma ligação, -CD2-, C1-6alquileno, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, - P(O)(C1-6alquil)-, -P(O)(aril)-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -CH(C1-6alquil)-, -C(OC1-6alquil)-, -C(C1-6alquil)2-, -CH(C3-6cicloalquil)-, -CH(haloalquil)-, -C(C3-6cicloalquil)2-, C2-6alquenileno, -CH(R8)-, -C(C1-6alquil)(R8)-, - CHCH=C(Rb)- ou –Si(Rc)(Rc), cada R8 é independentemente selecionado de C1-6alquila, haloalquila, haloalcóxi, Rd, -ORd, -NRdRd, - C(O)ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -C(O)Rd, -NHC(O)Rd, -C(O)NRdRd, - SO2Rd, -NHSO2Rd ou -SO2NRdRd; em que a porção alifática ou aromá- tica de L é opcionalmente também substituída com de 1 a 3 substituintes de Re. Em alguns exemplos, R8 é também substituído com 1 a 3 R10 independentemente selecionados de C1-6alquila, C1-6alcóxi, halogênio, -OH, -CN, -NH2, C3-6cicloalquila, arila, C1-6haloalquila ou C1- 6haloalcóxi. Em certas modalidades, L é uma ligação, -CH2-, -CD2-, - C(O)-, -C(OC1-6alquil)-, -CH(C1-6alquil)-, -C(C1-6alquil)2-, -CH(OH)-, - CHF-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(C1-6alquil)-, -P(O)(C6H5)-, -CH(C3- 6cicloalquil)-, -C(C3-6cicloalquil)2-, -C(OH)(C1-6alquil)-, -CH(COOH)-, - CH(CONRb)-, -Si(C1-6alquil)2- ou -CH(CD2OH)-, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Re. Todas as outras variá- veis são como definidas em qualquer das modalidades de fórmula (I) ou qualquer das fórmulas subgenéricas de fórmula (I) ou em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000121] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), L é -CH=C(Rb)-, em que Rb e R1 tomados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles se ligam formam anel carbocíclico de 3 a 6 membros selecionado de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, ciclopenteno ou cicloexeno, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 Rj; ou 1 a 3 Rh; ou 1 a 3 grupos Re. Em algumas modalidades, -CH=C(Rb)(R1) é ciclopropilidenometila, ciclobutilidenometila, ciclopentilidenometila, cicloexilidenometila, (E)-ciclopent-2-en- 1-ilidenometila, ciclopent-3-en-1-ilidenometila, cicloex-2-en-1- ilidenometila, cicloex-3-en-1-ilidenometila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 Rj; ou 1 a 3 Rh; ou 1 a 3 grupos Re.
[000122] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), L é -CH=C(Rb)-, em que Rb e R1 tomados juntamente com o átomo de car bono ao qual eles se ligam formam anel heterocicloalquila de 4 a 8 membros selecionado de oxetano, azetidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetraidropirano, piperidina, piperazina, tetraidrotiopirano, tetraidrotiopiran-S-óxido ou tetraidrotiopiran-S,S-óxido, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 Rj; ou 1 a 3 Rh; ou 1 a 3 grupos Re. Em algumas modalidades, -CH=C(Rb)(R1) é oxetan-3- ilidenometila, tetraidropiran-4-ilidenometila, tetraidropiran-3- ilidenometila, azetidin-3-ilidenometila, pirrolidin-3-ilidenometila, tetraidrofuran-3-ilidenometila, tetraidrotiopiran-4-ilidenometila, tetraidrotiopiran-3-ilidenometila, tetraidrotiopiran-S-óxido-4-ilidenometila ou tetraidrotiopiran-S,S-óxido-4-ilidenometila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 Rj; ou 1 a 3 grupos Rh.
[000123] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), L é uma ligação, -CH2-, -CD2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -C(CH3)2-, - CH(ciclopropil)-, -C(ciclopropil)2-, -CH(ciclobutil)-, -CH(ciclopentil)-, - CH(ciclo-hexila)-, -CH(-CH=CH2)-, -CH(-C≡CH)-, -C(C1-6alquil)(OH)-, - CH(butil)-, -CH(butil)(OH)-, -CH(propil)-, -CH(CH3)-, -CHF-, -S(O)-, - SO2-, -O-, -S-, -P(O)(CH3)-, -P(O)(C6H5)-, -CH(C3-6cicloalquil)-, -C(C3- 6cicloalquil)2-, -C(OH)(C1-6alquil)-, -CH(COOH)-, -CH(CONRb)-, -Si(C1- 6alquil)2- ou -CH(CD2OH)-, -CH(C(O)OEt)-, -CH(CH2F)-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2CN)-, -CH(COOH)-, -CH(CONH-ciclopropil)-, -Si(i-propil)2-, - CH(CH2CH3)-, -CH(Ph)-, -CH(CD3)-, -CH(piridil)-, -CH(piridil)(OH)-, - CH(2-piridil)-, -CH(2-piridil)(OH)-, ou –CH(CD2OH)-, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 Rj; ou 1 a 3 Rh; ou 1 a 3 Re; ou 1 a 3 R10; ou 1 a 3 substituintes de Rg. Todas as outras variáveis R1 a R5 e Y1 a Y3 são como definidas em qualquer das modalidades de fórmula (I) ou qualquer das fórmulas subgenéricas de fórmula (I) ou em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000124] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), L é -CH2-, -CD2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -C(CH3)2-, - CH(ciclopropil)-, -C(ciclopropil)2-, -CH(ciclobutil)-, -CH(ciclopentil)-, - CH(ciclo-hexila)-, -CH(-CH=CH2)-, -CH(-C≡CH)-, -C(C1-6alquil)(OH)-, - CH(butil)-, -CH(butil)(OH)-, -CH(propil)-, -CH(CH3)-, -CHF-, -S(O)-, - SO2-, -O-, -S-, -P(O)(CH3)-, -P(O)(C6H5)-, -CH(C3-6cicloalquil)-, -C(C3- 6cicloalquil)2-, -C(OH)(C1-6alquil)-, -CH(COOH)-, -CH(CONRb)-, -Si(C1- 6alquil)2- ou -CH(CD2OH)-, -CH(C(O)OEt)-, -CH(CH2F)-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2CN)-, -CH(COOH)-, -CH(CONH-ciclopropil)-, -Si(i-propil)2-, - CH(CH2CH3)-, -CH(Ph)-, -CH(CD3)-, -CH(piridil)-, -CH(piridil)(OH)-, - CH(2-piridil)-, -CH(2-piridil)(OH)-, ou –CH(CD2OH)-, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 Rj; ou 1 a 3 Rh; ou 1 a 3 Re; ou 1 a 3 R10; ou 1 a 3 substituintes de Rg. Todas as outras variáveis R1 a R5 e Y1 a Y3 são como definidos em qualquer das modalidades de fórmula (I) ou qualquer das fórmulas subgenéricas de fórmula (I) ou em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000125] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), L é -CH2-, -CD2-, -C(O)-, -C(CH3)2-, -CH(ciclopropil)-, -SO2-, -CH(CH2CH3)- , -CH(Ph)-, -CH(CD3)-, -CH(piridil)-, -CH(piridil)(OH)-, -CH(2-piridil)-, - CH(2-piridil)(OH)-, ou –CH(CD2OH)-, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 Rj; ou 1 a 3 Rh; ou 1 a 3 Re; ou 1 a 3 R10; ou 1 a 3 substituintes de Rg. Em algumas modalidades preferidas, L é CH2, –CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)- ou -CH(Ph)-. Todas as outras variáveis R1 a R5 e Y1 a Y3 são como definidos em qualquer das modalidades de fórmula (I) ou qualquer das fórmulas subgenéricas de fórmula (I) ou em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000126] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), fórmulas subgenéricas e quaisquer modalidades como descrito aqui, L é –C(R6)(R7)-. Em certos exemplos, R6 é C1-6alquila ou C3-6cicloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1-2 grupos Rp independentemente selecionados. Em algumas modalidades preferidas, L é –C(R6)(R7)-, em que R6 é H ou D e R7 é H, D, C1-4alquila, C1- 4alquila deuterado, arila ou heteroarila, em que a alquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por de (i) 1 a 3 substituintes de Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes de Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes de Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes de R14; ou (v) 1 a 3 substituintes de R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes de R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes de R17, em que cada de substituinte de Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes de R18. Em outras modalidades preferidas, L é –CH2-, -CD2-, -CH(R7)- ou –CD(R7)-, em que R7 é definido aqui. Todas as outras variáveis R1 a R5 e Y1 a Y3 são como definidos em qualquer das modalidades de fórmula (I) ou qualquer das fórmulas subgenéricas de fórmula (I) ou em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000127] Em qualquer das modalidades de compostos de fórmulas (I), ou qualquer das fórmulas subgenéricas de fórmula (I) (por exemplo, fórmulas (II), (III), (IV) ou (V)) ou em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui, os átomos de hidrogênio em L são opcionalmente substituídos por 1 a 12, ou 1 a 8, ou 1 a 6, ou 1 a 3 ou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12 átomos de deutério com pelo menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % ou 99,9 % de incorporação de deutério para cada deutério. Em certas modalidades, cada átomo de hidrogênio em G é opcionalmente substituídos por um átomo de deutério com pelo menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % ou 99,9 % de incorpora- ção de deutério para cada deutério.
[000128] Em qualquer das modalidades de compostos de fórmulas (I), R5 é um opcionalmente substituído heteroarila de 5 membros tendo de 2 a 4 heteroátomos como membros de anel selecionados de O, N ou S. Em alguns exemplos, R5 é opcionalmente substituído por de 1-2 grupos R11 independentemente selecionados de D, halogênio, C1- 6alquila, C1-4haloalquila, OH, NH2, C1-4haloalcóxi, CN ou Rp, em que o hidrogênio é opcionalmente substituído com de 1 a 6 átomos de deuté- rio. Em alguns exemplos, R11 é D, halogênio, C1-6alquila, C1- 4haloalquila, C1-4haloalcóxi ou CN, em que o hidrogênio é opcionalmente substituído com de 1 a 6 átomos de deutério. Em certos exemplos, R11 é C1-6alquila ou C1-6alquila deuterado. Em alguns exemplos, R5 é opcionalmente substituído por de 1-2 membros de R12 independentemente selecionados de D, halogênio, CH3, CD3, -CF3, -CHF2, CH2F, CH2Cl ou CN. Em algumas modalidades preferidas, R5 é heteroarila de 5 membros substituído com de 1-2 grupos metila ou CD3. Em outras modalidades preferidas, R5 é heteroarila de 5 membros substituído com de dois grupos metila ou CD3. Todas as outras variá- veis R1 a R4, Y1 a Y3 e L são como definidos em qualquer das modalidades de fórmula (I) ou qualquer das fórmulas subgenéricas de fórmula (I) ou em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000129] Em qualquer das modalidades de compostos de fórmulas (I), R5 é um heteroarila de 5 membros selecionado de:
Figure img0004
Figure img0005
Figure img0006
cada dos quais é opcionalmente substituído, por exemplo, com de 1-2 grupos R11; ou 1-2 R12, em que a linha ondulada indica o ponto de ligação ao resto da molécula.
[000130] Em algumas modalidades, R5 é um heteroarila de 5 mem bros selecionado de:
Figure img0007
Figure img0008
cada dos quais é opcionalmente substituído, por exemplo, com de 1-2 grupos R11; ou 1-2 R12, em que a linha ondulada indica o ponto de ligação ao resto da molécula. Em algumas modalidades, R5 é um opcionalmente substituído 4-isoxazolila, 2-isoxazolila ou 3-isoxazolila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1-2 C1-6alquila. Em certos exemplos, R5 é selecionado de
Figure img0009
Figure img0010
Figure img0011
cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1-2 grupos R11; ou 1-2 R12, em que a linha ondulada indica o ponto de ligação ao resto da molécula. Em algumas modalidades, R5 é selecionado de:
Figure img0012
Figure img0013
em que a linha ondulada indica o ponto de ligação ao resto da molécula. Em algumas modalidades, R5 é selecionado de:
Figure img0014
, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1-2 grupos R11 independentemente selecionados; ou 1-2 R12 independentemente selecionados; ou 1-2 membros independentemente selecionados de C1-4alquila; ou 1-2 membros independentemente selecionados de D, CH3 ou CD3; ou 2 membros independentemente selecionados de CH3 ou CD3, em que a linha ondulada indica o ponto de ligação ao resto da molécula. Em algumas modalidades, R5 é selecionado de:
Figure img0015
Figure img0016
cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1-2 membros independentemente selecionados de C1-4alquila; ou 1-2 membros independentemente selecionados de D, CH3 ou CD3; ou 2 membros independentemente selecionados de CH3 ou CD3, em que a linha ondulada indica o ponto de ligação ao resto da molécula. Em uma modalidade, R5 é 4-isoxazolila, opcionalmente substituído por de 1-2 grupos R11; ou 1-2 R12. Em um exemplo, R5 é 4- isoxazolil opcionalmente substituído por 1-2 membros independentemente selecionados de D, CH3 ou CD3. Em outro exemplo, R5 é 4- isoxazolila substituído com 1-2 membros independentemente selecionados de D, CH3 ou CD3. Em outro exemplo, R5 é 4-isoxazolila substituído com 2 membros independentemente selecionados de CH3 ou CD3. Em outro exemplo, R5 é 3,5-dimetil-4-isoxazolila. Em uma modalidade, R5 é 1H-1,2,3-triazol-4-ila substituído com 1-2 membros independentemente selecionados de CH3 ou CD3. Em outra modalidade, R5 é 1H-1,2,3-triazol-4-ila substituído com 2 membros independentemente selecionados de CH3 ou CD3. Em outra modalidade, R5 é 3,5-dimetil-1,2,3-triazol-4-ila. Em algumas modalidades, R5 é 1Hpirazol-5-ila ou 1H-pirazol-4-ila, cada dos quais é substituído com 1-2 membros independentemente selecionados de CH3 ou CD3. Em outras modalidades, R5 é 1H-pirazol-5-ila ou 1H-pirazol-4-ila, cada dos quais é substituído com 2 membros independentemente selecionados de CH3 ou CD3. Em uma modalidade, R5 é 2,4-dimetil-pirazol-3-ila. Todas as outras variáveis R1 a R4, Y1 a Y3 e L são como definidas em qualquer das modalidades de fórmula (I) ou qualquer das fórmulas subgenéricas de fórmula (I) ou em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000131] Em qualquer das modalidades de compostos de fórmulas (I), R5 é um opcionalmente substituído heteroarila de 6 membros tendo de 1 a 2 átomos de nitrogênio como membros de anel. Em algumas modalidades, R5 é opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos R11; ou 1 a 3 R12. Em algumas modalidades, R5 é opcionalmente substituí- do por de 1-2 grupos R11; ou 1-2 R12. Todas as outras variáveis R1 a R4, Y1 a Y3 e L são como definidas em qualquer das modalidades de fórmula (I) ou qualquer das fórmulas subgenéricas de fórmula (I) ou em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000132] Em qualquer das modalidades de compostos de fórmulas (I), R5 é um opcionalmente substituído heteroarila de 6 membros selecionado de 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5- pirimidinila, 2-pirazinila, 2-piridazinil ou 3-piridazinila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1-2 grupos R11; ou 1-2 R12. Em algumas modalidades, R5 é 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila ou 5-pirimidinila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1-2 grupos R11; ou 1-2 R12. Todas as outras variáveis R1 a R4, Y1 a Y3 e L são como definidos em qualquer das modalidades de fórmula (I) ou qualquer das fórmulas subgenéricas de fórmula (I) ou em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000133] Em qualquer das modalidades de compostos de fórmulas (I), R5 é um opcionalmente substituído heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R5 é 1H-piridin-2-ona-5-ila, 1H-piridin-2-ona-4-ila ou 1Hpiridin-2-ona-6-ila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1-2 grupos R11; ou 1-2 R12. Em certos exemplos, R5 é 1H-piridin-2- ona-5-ila, 1H-piridin-2-ona-4-ila ou 1H-piridin-2-ona-6-ila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1-2 C1-4alquila. Em alguns exemplos, R5 é 1H-piridin-2-ona-5-ila, 1H-piridin-2-ona-4-ila ou 1Hpiridin-2-ona-6-ila, cada dos quais é substituído com de 1-2 substituintes independentemente selecionados de metila, CD3, etila ou isopropila. Em alguns exemplos, R5 é 1H-piridin-2-ona-5-ila, 1H-piridin-2-ona- 4-ila ou 1H-piridin-2-ona-6-ila, cada dos quais é substituído com 2 substituintes independentemente selecionados de CD3 ou CH3. Em certos exemplos, R5 é 1,3-dimetil-piridin-2-ona-5-ila, 1,3-dimetil-piridin- 2-ona-4-ila ou 1,3-dimetil-piridin-2-ona-6-ila.
[000134] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente selecionado de C1- 6alquila, C1-6alquila deuterado, C1-6alcóxi, C2-6alquenil-X1-, C2-6alquinilX1-, -X1-arila, aril-C1-4alquil-X1-, heteroaril-X1-, heteroaril-C1-4 alquil-X1-, C3-8cicloalquil-X1-, C3-6cicloalquil-X1-, C3-6cicloalquenil-X1-, C3- 6cicloalquil-C1-4alquil-X1-, heterociclil-X1-, heterociclil-C1-4alquil-X1-, CH2=CH-X1, C3-6cicloalquil-C2-4alquenil-X1, C3-6cicloalquil-C2-4alquinilX1, halogênio, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, - C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, - C(NH)NH2, -CH=C(Rg)(Rg), -ORg, -SRg, -OC(O)Rg, -OC(S)Rg, - P(=O)HRg, -P(=O)RgRg, -PH(=O)ORg, -P(=O)(ORg)2, -OP(=O)(ORg)2, - C(O)H, -O(CO)ORg, -C(O)Rg, -C(S)Rg, -C(O)ORg, -C(S)ORg, -S(O)Rg, - S(O)2Rg, -C(O)NHRg, -C(S)NHRg, -C(O)NRgRg, -C(S)NRgRg, - S(O)2NHRg, -S(O)2NRgRg, -C(NH)NHRg, -C(NH)NRgRg, -NHC(O)Rg, - NHC(S)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(S)Rg, -NHS(O)2Rg, -NRgS(O)2Rg, - NHC(O)NHRg, -NHC(S)NHRg, -NRgC(O)NH2, -NRgC(S)NH2, - NRgC(O)NHRg, -NRgC(S)NHRg, -NHC(O)NRgRg, -NHC(S)NRgRg, - NRgC(O)NRgRg, -NRgC(S)NRgRg, -NHS(O)2NHRg, -NRgS(O)2NH2, - NRgS(O)2NHRg, -NHS(O)2NRgRg, -NRgS(O)2NRgRg, -NHRg ou -NRgRg, em que cada Rg é independentemente H, C1-6alquila, C1-6 alquenila, C1- 6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ou heterocicloalquilalquila; ou dois grupos Rg quando ligados ao mesmo átomo de carbono ou nitrogênio são empregados juntos para formar um anel carbocíclico de 3 a 6 membros ou anel heterocíclico de 3 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel selecionados de O, N ou S, em que os átomos de anel de nitrogênio ou enxofre são opcionalmente oxidados; em que cada Rg é também opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes Rr independentemente selecionados de C1-6alquila, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, - CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2 ou -OCH2F; em que X1 é uma liga- ção ou –C(O)- e em que a porção alifática ou aromática de R1, R6, R7, R2 ou R3 é opcionalmente substituída por de 1-5 substituintes Rh independentemente selecionados de halogênio, -CN, -OH, -NH2, -NO2, - CH=C(Ri)(Ri), -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, - NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORi, -SRi, - OC(O)Ri, -OC(S)Ri, -P(=O)HRi, -P(=O)RiRi, -PH(=O)ORi, -P(=O)(ORi)2, -OP(=O)(ORi)2, -C(O)H, -O(CO)ORi, -C(O)Ri, -C(S)Ri, -C(O)ORi, - C(S)ORi, -S(O)Ri, -S(O)2Ri, -C(O)NHRi, -C(S)NHRi, -C(O)NRiRi, - C(S)NRiRi, -S(O)2NHRi, -S(O)2NRiRi, -C(NH)NHRi, -C(NH)NRiRi, - NHC(O)Ri, -NHC(S)Ri, -NRiC(O)Ri, -NRiC(S)Ri, -NHS(O)2Ri, - NRiS(O)2Ri, -NHC(O)NHRi, -NHC(S)NHRi, -NRiC(O)NH2, -NRiC(S)NH2, -NRiC(O)NHRi, -NRiC(S)NHRi, -NHC(O)NRiRi, -NHC(S)NRiRi, - NRiC(O)NRiRi, -NRiC(S)NRiRi, -NHS(O)2NHRi, -NRiS(O)2NH2, - NRiS(O)2NHRi, -NHS(O)2NRiRi, -NRiS(O)2NRiRi, Ri, -NHRi ou -NRiRi, em que cada Ri é independentemente C1-6alquila, arila, aril-C1-2alquila, C3-6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-4alquila, heteroarila, heteroaril-C1- 4alquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquil-C1-4alquila, em que cada Ri é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Rp independentemente selecionados de halogênio, CN, -OH, -NH 2, - N(Rq)(Rq), -NO2, -C(O)OH, - C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, - C(NH)NH2, -P(=O)HRq, -P(=O)RqRq, -PH(=O)ORq, -P(=O)(ORq)2, - OP(=O)(ORq)2, -OC(O)Rq, -OC(S)Rq, -C(O)Rq, -C(S)Rq, -C(O)ORq, - S(O)2Rq, -C(O)NHRq, C1-6alquila, C1-6alcóxi, halogênio, C1-6 haloalquila ou C1-6 haloalcóxi, em que Rq é C1-6alquila; Em alguns exemplos, X1 é uma ligação. Em outros exemplos, X1 é –C(O)-. Em alguns exemplos, Rh é CN, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2 ou -OCH2F, -P(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, - PH(=O)O(C1-4alquil), -P(=O)(OC1-4alquil)2, -OP(=O)(OC1-4alquil)2, C1- 6alquila, fenila, fenila perdeuterado, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-tiazolila, 4- tiazolila, 5-tiazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 2-oxazolila, 5-oxazolila, 4-oxazolila, 2-tiofenila, 3- tiofenila, 1-piperidinila, 4-piperidinila ou 4-morfolinila, 4- morfolinilcarbonila, ciclopropilcarbonila, 1-piperazinila, 4-metil-1- piperazinila, 1-pirrolidinila, 1- piperazinilcarbonila, 1-piperidinilcarbonila, 1-pirrolidinilcarbonila, dimetilamino, 2-(4-morfolinil)etóxi, 3- metoxipropóxi, dimetilcarbamoíla, acetamido, propanoíla, tiomorfolino, 1-pirrolidinila, metilsofonilamino, metilsulfonila, propanoilamino, 1- ciclopentenila, 1-cicloexenila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 1,2,3,6- tetra-hidropiridin-5-ila, 2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-ila, 2,5-di-hidro-pirrol-1- ila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos Rs independentemente selecionados de OH, NH2, CN, –CH3, -OCH3, - OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, - OCH2F, C1-6alquila, 4-morfolinila, 4-morfolinilcarbonila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilcarbonila, 1-piperazinila, 4-metil-1- piperazinila, 1-pirrolidinila, 1- piperazinilcarbonila, 1-piperidinilcarbonila, 1-pirrolidinilcarbonila, dimetilamino, 2-(4-morfolinil)etóxi, 3- metoxipropóxi, acetamido, propanoíla, metilsofonilamino, metilsulfonila, propanoilamino, dimetilcarbamoíla ou etoxicarbonilamino. Em outros exemplos, Rg é halogênio, C1-6alquila, fenila, fenila perdeuterado, benzila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila, 2-piridila, 3-piridila, 4- piridila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 2- pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 2-oxazolila, 5-oxazolila, 4- oxazolila, 2-tiofenila, 3-tiofenila, 1-piperidinila, 4-piperidinila ou 4- morfolinila, 4-morfolinilcarbonila, ciclopropilcarbonila, 1-piperazinila, 4- metil-1-piperazinila, 1-pirrolidinila, 1-piperazinilcarbonila, 1- piperidinilcarbonila, 1-pirrolidinilcarbonila, dimetilamino, 2-(4- morfolinil)etóxi, 3-metoxipropóxi, dimetilcarbamoila, acetamido, propanoíla, 4-tiomorfolino, 4-tiomorfolino-S,S-óxido, 1-pirrolidinila, metilsulfonilamino, metilsulfonila, propanoilamino, 1-ciclopentenila, 1- cicloexenila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-5- ila, 2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-ila, 2,5-di-hidro-pirrol-1-ila, 2-norbornila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos Rs; ou dois grupos Rh adjacentes sobre um anel aromático são tomados juntos para formar um anel de 5 ou 6 membros tendo de 0 a 2 heteroátomos como membros de anel selecionados de O, N ou S em que o anel de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por de 1-2 grupos Rs. Em outros exemplos, Rg, Ri ou Rh é cada independentemente C1-6alquila ou C1-4alcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por um membro selecionado de C1-6alquila, metóxi, fenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-tiazolila, 4- tiazolila, 5-tiazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 2-oxazolila, 5-oxazolila, 4-oxazolila, 2-tiofenila, 3- tiofenila, 1-piperidinila, 4-piperidinila ou 4-morfolinila. Em ainda outros exemplos, Rp é selecionado de C1-6alquila, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, - O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, - NH-C1-6alquila, -N(C1-6alquil)( C1-6alquil). Em algumas modalidades preferidas, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1- 4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substitu- ído por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de fórmula (I) descritas aqui.
[000135] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente selecionado de halogênio, -CN, vinil-X1, C1-6alquil-X1, C1-6alcóxi-X1, C2-6 alquinil-X1, C3-6 cicloalquil-X1, C3-6cicloalquenil-X1-, C3-6 cicloalquil-C1-4alquil-X1, C3-6 cicloalquil-C2-4alquinil-X1, aril-X1, aril-C1-4alquil-X1, heteroaril-X1, heteroaril-C1-4 alquil-X1, heterociclil-X1, heterociclil-C1-4alquila, -C(O)-Rg, - C(O)NHRg, -C(O)NRgRg, -NHC(O)Rg, -NHC(O)ORg, -NHC(O)NHRg, - NHC(O)NRgRg, -NRgRg, -NHRg, -C(O)ORg, -OC(O)Rg, -SO2Rg, - NHSO2Rg, -NHSO2NHRg, -NHSO2NRgRg, -SO2NHRg ou -SO2NRgRg, em que em cada ocorrência R1, R6, R7, R2 ou R3 é opcionalmente substituído por de 1 a 4 membros Rh. Em alguns exemplos, cada Rh é independentemente selecionado de halogênio, -CN, C1-6alquila, C1- 6alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C3-6cicloalquila, C3-6 cicloalquilC1-4alquila, arila, aril-C1-4alquila, heteroarila, heteroaril-C1-4 alquila, heterociclila ou heterociclil-C1-4alquila ou R13. Em um exemplo, R1, R6, R7, R2 ou R3 é H. Em outros exemplos, dois substituintes Rh adjacentes sobre um anel aromático são tomados juntos para formar um anel de 5 ou 6 membros tendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, N ou S. Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidos em qualquer das modalidades de fórmula (I) descritas aqui.
[000136] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente selecionado de halogênio, CN, vinila, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C2-6 alquinila, C3-8 cicloalquila, C3-6 cicloalquila, C3-6cicloalquenila, C3-6 cicloalquil-C1-4alquila, C3-6 cicloalquil-C2-4alquinila, arila, aril-C1-4alquila, heteroarila, heteroaril-C1-4 alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquil-C1-4alquila, -C(O)-Rg, - C(O)NHRg, -C(O)NRgRg, -NHC(O)Rg, -NHC(O)ORg, -NHC(O)NHRg, - NHC(O)NRgRg, -NRgRg, -NHRg, -C(O)ORg, -OC(O)Rg, -SO2Rg, - NHSO2Rg, -NHSO2NHRg, -NHSO2NRgRg, -SO2NHRg ou -SO2NRgRg, cada dos quais é opcionalmente independentemente substituído com de 1-4 substituintes Rh; ou opcionalmente independentemente substituído com de 1-4 substituintes Ri; ou opcionalmente independentemente substituído com de 1-4 substituintes Rp; ou opcionalmente substituí- do por de 1-4 substituintes R14 selecionados de halogênio, -CN, C1- 6alquila, C1-6alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C3-6cicloalquila, C3- 6cicloalquil-C1-4alquila, heterocicloalquil-C1-4alquila, -C(O)-Rc, - C(O)NHRc, -C(O)NRiRi, -NHC(O)Ri, -P(=O)HRi, -P(=O)RiRi, - PH(=O)ORi, -P(=O)(ORi)2, -OP(=O)(ORi)2, -NHC(O)ORi, -NHC(O)NHRi, -NRiRi, -NHRi, -C(O)ORi, -OC(O)Ri, -OC(O)NHRi, -SO2Ri, -NHSO2Ri, - SO2NHRi ou -SO2NRiRi; ou opcionalmente independentemente substituído com de 1-4 substituintes R15 selecionados de C1-6alquila, -OH, - CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, - Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 4-morfolinila, ciclopropila, ciclopropóxi, ciclopropilmetila, 1-pirrolidinila, 1- pirrolidinilcarbonila, 1-piperidinilcarbonila, acetila, metoxicarbonila, acetamido, dimetilcarbamoíla, metilcarbamoíla, metilsulfonila ou metilsulfonilamino. Em alguns exemplos, Ri é C3-6cicloalquila, C3-6cicloalquilC1-4alquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquil-C1-4alquila. Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de fórmula (I) descritas aqui.
[000137] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente selecionado de arila, heteroarila, C2-6 alquinila, C3-6cicloalquenila, heterocicloalquila, - C(O)-Rg, -C(O)NHRg, -C(O)NRgRg, -C(O)ORg, -SO2NHRg ou - SO2NRgRg, cada dos quais é opcionalmente substituído por de (i) 1-4 substituintes Rh; ou (ii) 1-4 substituintes Ri; ou (iii) 1-4 substituintes Rp; ou (iv) 1-4 substituintes R14 selecionados de halogênio, -CN, C1- 6alquila, C1-6alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C3-6cicloalquila, C3- 6cicloalquil-C1-4alquila, heterocicloalquil-C1-4alquila, -C(O)-Ri, - C(O)NHRi, -C(O)NRcRi, -NHC(O)Ri, -NHC(O)ORi, -NHC(O)NHRi, - NRiRi, -NHRi, -C(O)ORi, -P(=O)HRi, -P(=O)RiRi, -PH(=O)ORi, - P(=O)(ORi)2, -OP(=O)(ORi)2, -OC(O)Ri, -OC(O)NHRi, -SO2Ri, - NHSO2Ri, -SO2NHRi ou -SO2NRiRi; ou (v) 1-4 grupos R15; ou (vi) 1-4 substituintes R16 independentemente selecionados de C1-6alquila, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 4-morfolinila, tiomorfolino, 1-piperidinila, ciclopropila, 1-cianociclopropila, ciclopropóxi, ciclopropilmetila, 1-pirrolidinila, 1-piperazinila, 1-piperazinilcarbonila, 1- pirrolidinilcarbonila, 1-piperidinilcarbonila, acetila, metoxicarbonila, acetamido, dimetilcarbamoíla, metilcarbamoíla, metilsulfonila, metilsulfonilamino, -C1-2alquil-Rt, -C(O)-Rt, -C(O)NHRt, -C(O)NRtRt, -NHC(O)Rt, - P(=O)HRt, -P(=O)RtRt, -PH(=O)ORt, -P(=O)(ORt)2, -OP(=O)(ORt)2, - C(O)ORt, -OC(O)Rt, -SO2Rt, -NHSO2Rt, -SO2NHRt, -SO2NRtRt, em que cada Rt é independentemente C1-6alquila, C3-6cicloalquila, fenila ou heterocicloalquila, em que Rt é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Rp, Rq ou Rs; ou (vii) 1-4 substituintes R17 selecionados de F, Cl, I, -CH3, -OCH3, OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -OH, -CN, -NO2, - NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, ciclopropila, ciclopropilmetila, 1-cianociclopropila, 1-carboxiciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, -P(O)(OH)2, -PH(=O)-C1-6alquila, - P(=O)(C1-6alquil)2, -PH(=O)O(C1-6alquil), -P(=O)(OC1-6alquil)2, - OP(=O)(OC1-6alquil)2, -NHSO2-C1-6alquila, -SO2NH-C1-6alquila, - NHC(O)-C1-6alquila, -C(O)NH-C1-6alquila, -NH-C(O)-NH2, -NHC(O)NHC1-6alquila, NHC(O)O-C1-6alquila, -C(O)-C1-6alquila, -C(O)O-C1-6alquila, -COOH, -CH2COOH, -CF2COOH, -OC(O)-C1-6alquila, -NHSO2CH3, NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, NH2SO2-, CH3SO2-, (CH3)2NC(O)-, CH3C(O)NH-, CH3SO2NH-, benzila, benzil-C(O), (C1-4alquil)OC(O)-, ciclopropil-C(O)-, ciclopropiletil-C(O)-, ciclobutil-C(O)-, ciclobutilmetilC(O)-, Ph-NH-C(O)-, 4-morfolinila, 4-morfolinilmetila, 4-morfoliniletila, tiomorfolino, 4-tiomorfolinil-C(O)-, 4-morfolinil-C(O)-, 1-piperidinila, 1- piperidinil-C(O)-, p-CH3-Ph-SO2NH-, Ph-SO2NH-, propil-SO2NH-, ciclopropil-SO2NH-, ciclobutil-SO2NH-, butilSO2NH-, etoxicarbonil-NH-, me toxicarbonil-NH-, ciclopropóxi, ciclopropilmetila, 1-pirrolidinila, 1- piperazinila, 1-piperazinilcarbonila, 4-metil-1-piperazinilcarbonila, 1- pirrolidinilcarbonila, 1-piperidinilcarbonila, acetila, metoxicarbonila, acetamido, dimetilcarbamoíla, metilcarbamoíla, etoxicarbonilamino, 4- pirazolila, 1,2,3,4-tetrazol-5-ila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oxetanila, 3-oxetanila, 1-morfoliniletila, 3-metoxipropóxi, 2-(4- morfolinil)etóxi, 4-morfolinilmetilcarbonila ou 4-morfoliniletilcarbonila, em que em cada ocorrência, R17 é também opcionalmente substituído por de 1-3 substituintes independentemente selecionados de -CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alquila, ciclopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3- azetidinila, 2-oxetanila, 3-oxetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, - CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, -COOH, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-,(CH3)2S(O)2NH- ou CH3SO2. Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000138] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente selecionado de arila, heteroarila, C2-6 alquinila, C3-6cicloalquenila ou heterocicloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por (i) 1-4 substituintes Rh; ou (ii) 1-4 substituintes Ri; ou (iii) 1-4 substituintes Rp; ou (iv) 1-4 substituintes R14; ou (v) 1-4 grupos R15; ou (vi) 1-4 substituintes R16; ou (vii) substituintes R17. Em algumas modalidades preferidas, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como defini dos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000139] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente selecionado de halogênio, -CN, C1-6alquila, C1-6alcóxi, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, piridila perdeuterado, fenila, fenila perdeuterado, 1-pirazolila, 3-1Hpirazolila, 4-1H-pirazolila, vinila, etinila, propinila, 3-fluoropropinila, ciclopropil-etinila, ciclobutil-etinila, ciclopentil-etinila, ciclo-hexila-etinila, 1-ciclopentenil-etinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila, 1-piperazinila, 1-piperidinila, morfolinila, 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-ila, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-ila, 1,3-benzodioxol-4-ila, 1,3-benzodioxol-5- ila, indanila, 1,2-benzoxazolila, 1,3-benzoxazolila, 1-cicloexenila, 1- ciclopentenila, 1-ciclooctenila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5- pirimidinila, 2-pirazinila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, 5,6-di-hidro-2Hpiran-4-ila, 5,6-di-hidro-2H-piran-3-ila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 1-pirazolila, 2-pirazolila, 3-pirazolila, 2- oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5- isoxazolila, 3-isotiazolila, 4-isotiazolila, 5-isotiazolila, 1,2,3-triazol-1-ila, 1,2,3-triazol-2-ila, 1,2,3-triazol-3-ila, 1,2,3-triazol-4-ila, 1,2,3-triazol-5- ila, 1,2,4-triazol-1-ila, 1,2,4-triazol-2-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-triazol- 4-ila, 1,2,4-triazol-5-ila, 1-oxa-2,3-diazol-4-ila, 1-oxa-2,3-diazol-5-ila, 1- oxa-2,4-diazol-3-ila, 1-oxa-2,4-diazol-5-ila, 1-oxa-2,5-diazol-3-ila, 1- oxa-2,5-diazol-4-ila, 1-tia-2,3-diazol-4-ila, 1-tia-2,3-diazol-5-ila, 1-tia- 2,4-diazol-3-ila, 1-tia-2,4-diazol-5-ila, 1-tia-2,5-diazol-3-ila, 1-tia-2,5- diazol-4-ila, 1-tetrazolila, 3-tetrazolila, 1H-5-tetrazolila, 3H-5-tetrazolila, 2-furanila, 3-furanila, 2-tiofenila ou 3-tiofenila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de (i) 1-4 substituintes Rh; ou (ii) 1-4 substiPetição 870220000096, de 03/01/2022, pág. 74/456 70/392 tuintes Ri; ou (iii) 1-4 substituintes Rp; ou (iv) 1-4 substituintes R14; ou (v) 1-4 grupos R15; ou (vi) 1-4 substituintes R16; ou (vii) substituintes R17. Em certas modalidades, os átomos de hidrogênio em R1, R6, R7, R2 ou R3 são opcionalmente substituídos por 1 a 12, ou 1 a 8, ou 1 a 6, ou 1 a 3 ou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12 átomos de deutério com pelo menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % ou 99,9 % de incorporação de deutério para cada deutério. Em certas modalidades, cada átomo de hidrogênio em R1, R6, R7, R2 ou R3 é opcionalmente substituído por um átomo de deutério com pelo menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % ou 99,9 % de incorporação de deutério para cada deutério. Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituí- do por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidos em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000140] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente selecionado de halogênio, -CN, C1-6alquila, C1-6alcóxi, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2- metóxi-4-piridila, fenila, 1-pirazolila, 3-1H-pirazolila, 4-1H-pirazolila, 1- metil-4-pirazolila, 1,3-dimetil-5-pirazolila, vinila, etinila, propinila, 3- fluoropropinila, ciclopropil-etinila, ciclobutil-etinila, ciclopentil-etinila, ciclo-hexila-etinila, 1-ciclopentenil-etinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5- tiazolila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila, 2-ciclopropiletila, 2-ciclobutiletila, 1-metil-1-ciclopropila, 1-ciclopropiletila, 1-metil-1- ciclobutila, 1-ciclobutiletila, metoximetóxi, 4-morfolinilmetóxi, 1- piperidinilmetóxi, 4,4-difluoropiperidinila, 4-etoxicarbonil-1-piperazinila, 1-piperazinila, 1-piperidinila, 4-morfolinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-5-ila, 1-ciclopropilcarbonil-2,3,6- triidropiridin-4-ila, 2,2,6,6-tetrametil-1,5-di-hidropiridin-4-ila, 2,2,6,6- tetrametil-1,5-di-hidropiridin-3-ila, 1-ciclopropilcarbonil-2,3,6- triidropiridin-5-ila, 1-metilsulfonil-2,3,6-triidropiridin-4-ila, 1-metilsulfonil- 2,3,6-triidropiridin-5-ila, 1-(4-morfolinilcarbonil)-2,3,6-triidropiridin-4-ila, 1-(4-morfolinilcarbonil)-2,3,6-triidropiridin-5-ila, 1-t-butoxicarbonil-2,3,6- triidropiridin-4-ila, 1-t-butoxicarbonil-2,3,6-triidropiridin-5-ila, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-ila, 1,3-benzodioxol-4-ila, 1,3-benzodioxol-5- ila, indanila, 1,2-benzoxazolila, 1,3-benzoxazolila, 1-cicloexenila, 1- ciclopentenila, 1-ciclooctenila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5- pirimidinila, 2-ciclopropil-5-pirimidinila, 2-ciclopropil-pirimidin-5-ila, 2- pirazinila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, 5,6-di-hidro-2H-piran-4-ila, 5,6- di-hidro-2H-piran-3-ila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2-imidazolila, 4- imidazolila, 1-pirazolila, 2-pirazolila, 3-pirazolila, 2-oxazolila, 4- oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 3- isotiazolila, 4-isotiazolila, 5-isotiazolila, 1,2,3-triazol-1-ila, 1,2,3-triazol- 2-ila, 1,2,3-triazol-3-ila, 1,2,3-triazol-4-ila, 1,2,3-triazol-5-ila, 1,2,4- triazol-1-ila, 1,2,4-triazol-2-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-triazol-4-ila, 1,2,4-triazol-5-ila, 1-oxa-2,3-diazol-4-ila, 1-oxa-2,3-diazol-5-ila, 1-oxa- 2,4-diazol-3-ila, 1-oxa-2,4-diazol-5-ila, 1-oxa-2,5-diazol-3-ila, 1-oxa-2,5- diazol-4-ila, 1-tia-2,3-diazol-4-ila, 1-tia-2,3-diazol-5-ila, 1-tia-2,4-diazol- 3-ila, 1-tia-2,4-diazol-5-ila, 1-tia-2,5-diazol-3-ila, 1-tia-2,5-diazol-4-ila, 1- tetrazolila, 3-tetrazolila, 1H-5-tetrazolila, 3H-5-tetrazolila, 2-furanila, 3- furanila, 2-tiofenila, 3-tiofenila, 3-cloro-5-tiofenil ou 1- ciclopropilcarbonil-piperidin-4-ila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1-4 substituintes R15 ou R16; ou 1-4 substituintes R17, em que em cada ocorrência, R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18 selecionados de CN, F, Cl, I, -OCH3, C1- 6alquila, ciclopropila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2- ,(CH3)2S(O)2NH- ou CH3SO2-. Em alguns exemplos, Rt é C1-6alquila, C3-6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-2alquila, 4-morfolinila, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2- oxatanila, 3-oxatanila, 2-oxo-1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, piperazinila, fenila ou benzila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados de –CH3, -OCH3, F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, -OCF3, -N(CH3)2, - NHCH3. Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000141] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente selecionado de 3- fluoropropinila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-metóxi-4-piridila, fenila, 1-pirazolila, 3-1H-pirazolila, 4-1H-pirazolila, 1-metil-4-pirazolila, 1,3- dimetil-5-pirazolila, 4-morfolinila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5- isoxazolila,2,5-dimetil-4-isoxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2- metil-5-tiazolila, 1-isopropil-pirazol-4-ila, 1-cicloexenila, 1- ciclopentenila, 1-ciclooctenila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 1,2,3,6- tetra-hidropiridin-5-ila, ciclopropila, 2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-ila, 2,5-dihidro-1H-pirrol-2-ila ou 2,5-di-hidropirrol-1-ila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1-4 substituintes R15 ou R16; ou 1-4 substituintes R17, em que em cada ocorrência, R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18 selecionados de CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alquila, ciclopropila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, - CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2- ,(CH3)2S(O)2NH- ou CH3SO2-. Em alguns exemplos, Rt é C1-6alquila, C3-6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-2alquila, 4-morfolinila, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2- oxatanila, 3-oxatanila, 2-oxo-1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, piperazinila, fenila ou benzila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados de –CH3, -OCH3, F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, -OCF3, -N(CH3)2, - NHCH3. Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000142] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente H, CN, vinila, C1- 6alquila, C1-6alquila deuterado, C1-6alquila perdeuterado, halogênio, C1- 6alcóxi, 2-ciclopropiletinila, piridila, fenila, benzila, pirazolila, oxazolila, tiozolila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopropilcarbonila, ciclobutila, ciclobutilmetila, ciclopentila, ciclopentilmetila, ciclo-hexila, cicloexilmetila, benzoíla, fenilcarbamoíla, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ciclopentenila, cicloexenila, 1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-ila, 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-5-ila, 1,3- benzodioxol-4-ila, 1,3-benzodioxol-5-ila, indanila, 1,2-benzoxazolila, 1,3-benzoxazolila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 4 membros independentemente selecionados de halogênio, –CH3, CD3, -OCH3, CN, CF3, CF3O-, -CF2H, CHF2O-, -N(CH3)2, -NHCH3, CH3CONH-, NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, (CH3)2NC(O)-, ciclopropila, 1- cianociclopropila, CH3SO2NH-, ciclopropil-SO2NH-, butil- SO2NH-, pCH3C6H4SO2NH-, NH2SO2-, CH3NHSO2-, (CH3)2NSO2-, 4-morfolinila, piperidinila, 4-metil-1-piperazinila, ciclopropilcarbonila, ciclobutilcarbo nila, ciclopentilcarbonila, cicloexilcarbonila, 4-morfolinilcarbonila, piperdinilcarbonila, piperazinilcarbonila, t-butoxicarbonila ou 2-(4-morfolinil)- etila. Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1- 2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000143] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente selecionado de Cl, Br, fenila, 4-fluorofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 2-piridila, 3- piridila, 4-piridila, 1-ciclopropilcarbonil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 1- morfolinocarbonila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-ila, 1,3-dimetil-pirazol-4-ila ou 1-(4-piperidinil)pirazol-4-ila, 3,4-dimetil-1H-pirazol-5-ila, 1-(ciclopropilcarbonil)-2,5-di-hidro-pirrol-3- ila, 3-flúor-propinila, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ila, 5-tiazolila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R19 independentemente selecionados de F, Cl, –CH3,-Et, propila, isopropila, 2- metilpropila, CD3, -OCH3, CN, CH2F, -CF2H, CF3, CF3O-, CHF2O-, CH2FO-, NH2, -N(CH3)2, -NHCH3, CH3CONH-, NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, (CH3)2NC(O)-, -PH(=O)(C1-4alquil), -P(=O)(C1-4alquil)2, -PH=O)CH3, - P(=O)(CH3)2, ciclopropila, 1-cianociclopropila, 4-morfolinila, 4- morfolinilmetila, 4-tiomorfolinila, 4-morfolinilcarbonila, 4- tiomorfolinilcarbonila, 4-morfolinilmetilcarbonila, 4- tiomorfolinilmetilcarbonila, ciclopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila, ciclopentilcarbonila, cicloexilcarbonila, 4-piperidinila, 4- piperidinilcarbonila, 1-piperidinilcarbonila, 1-piperazinilcarbonila, tbutoxicarbonila, 2-(4-morfolinil)-etila, 2-(4-morfolinil)-etóxi, 1,2- diidroxietilcarbonila, 3-metoxipropóxi, 1-pirrolidinila, PhSO2NH-, C1- 4alquil-SO2NH-, ciclopropil-SO2NH-, p-CH3C6H4SO2NH-, NH2SO2-, C1- 4alquil-NHSO2-, (C1-4alquil)2NSO2-, C1-4alquil-NHC(O)-, C1-4alquil-C(O)-, C1-4alquil-SO2-, 4-morfolinil-C1-4alcóxi, ou 1-pirrolidinilcarbonila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1-2 grupos C1-4alquila. Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variá- veis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000144] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente arila opcionalmente substituído por de: (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou dois substituintes Rh adjacentes sobre o anel arila juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel de 5 ou 6 membros tendo de 0-2 heteroátomos adicionais selecionados de O, N ou S e opcionalmente substituídos por de 1 a 3 substituintes Rp; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R15; ou (v) 1 a 3 substituintes R15 ou R16; ou (vi) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte R1, R6, R7, R2, R3, Rh, Ri, Rp, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18 independentemente selecionados de –CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alquila, ciclopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oxetanila, 3-oxetanila, -OH, - NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-,(CH3)2S(O)2NH- ou CH3SO2. Em alguns exemplos, R1, R6, R7, R2 ou R3 é fenila ou fenila perdeuterado (C6D5), cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R15 ou R16; ou 1 a 3 substituintes R17, em que R15, R16 e R17 são cada também opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos R18. Em outros exemplos, R1, R6, R7, R2 ou R3 é fenila opcionalmente substituído por de 1-3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, CH3, - OCH3, CF3, CF3O-, -CFH2, -CF2H, CHF2O-, CH2FO-, -NHCH3, - N(CH3)2, -CN, 4-morfolinila, 4-morfolinilmetila, 1-piperidinila, 4-metil-1- piperazinila, 1-pirrolidinila, 1-pirrolidinilcarbonila, 4-morfolinilcarbonila, 1-piperidinilcarbonila, 4-metil-1-piperazinilcarbonila, 1- pirrolidinilcarbonila, ciclopropila, ciclopropilcarbonila, 4-morfoliniletila, CH3SO2, CH3SO2NH-, CH3C(O)-, 4-morfolinilmetilcarbonila, 1,2- diidroxipropanoíla, (CH3)2NC(O)- ou metoxicarbonilamino, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos independentemente selecionados de C1-6alquila, C1-4alcóxi, 4-morfolinila ou 4- morfolinilmetila. Em outros exemplos, R1, R6, R7, R2 ou R3 é 1-naftila, ou 2-naftila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R15 ou R16; ou 1 a 3 substituintes R17, em que R15, R16 e R17 são cada também opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos R18. Em certas modalidades, os átomos de hidrogênio em R1, R6, R7, R2 ou R3 são opcionalmente substituídos por 1 a 12, ou 1 a 8, ou 1 a 6, ou 1 a 3 ou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12 átomos de deutério com pelo menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % ou 99,9 % de incorporação de deutério para cada deutério. Em certas modalidades, cada átomo de hidrogênio em R1, R6, R7, R2 ou R3 é opcionalmente substituído por um átomo de deutério com pelo menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % ou 99,9 % de incorporação de deutério para cada deutério. Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituí- do por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000145] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente 1H-4- benzotriazolila, 1H-5-benzotriazolila, 1H-4-benzimidazolila, 1H-5- benzimidazolila, 1H-4-indazolila, 1H-5-indazolila, 1H-6-indazolila, 1H-7- indazolila, 1H-4-indolila, 1H-5-indolila, 1H-6-indolila, 1H-7-indolila, 2- oxo-6-indolinila, 2-oxo-4-indolinila, 2-oxo-5-indolinila, 2-oxo-7-indolinila, 1,2-benzoxazol-4-ila, 1,2-benzoxazol-5-ila, 1,2-benzoxazol-6-ila, 1,2- benzoxazol-7-ila, 1,3-benzoxazol-4-ila, 1,3-benzoxazol-5-ila, 1,3- benzoxazol-6-ila, 1,3-benzoxazol-7-ila, 1,2-benzotiazol-4-ila, 1,2- benzotiazol-5-ila, 1,2-benzotiazol-6-ila, 1,2-benzotiazol-7-ila, 5- quinolinila, 6-quinolinila, 7-quinolinila, 8-quinolinila, 5-isoquinolinila, 6- isoquinolinila, 7-isoquinolinila, 8-isoquinolinila, 5-cinnolinila, 6- cinnolinila, 7-cinnolinila, 8-cinnolinila, 5-quinazolinila, 6-quinazolinila, 7- quinazolinila, 8-quinazolinila, 5-quinoxalinila, 6-quinoxalinila, 7- quinoxalinila, 8-quinoxalinila, 4-indanila, 5-indanila, 5-tetralinila, 6- tetralinila, 1,3-di-hidroisobenzofuran-4-ila, 1,3-di-hidroisobenzofuran-5- ila, 2,3-di-hidrobenzofuran-4-ila, 2,3-di-hidrobenzofuran-5-ila, 2,3-dihidrobenzofuran-6-ila, 2,3-di-hidrobenzofuran-7-ila, 1,3-dihidroisobenzotiofen-4-ila, 1,3-di-hidroisobenzotiofen-5-ila, 2,3-dihidrobenzotiofen-4-ila, 2,3-di-hidrobenzotiofen-5-ila, 2,3-dihidrobenzotiofen-6-ila, 2,3-di-hidrobenzotiofen-7-ila, 4-indolinila, 5- indolinila, 6-indolinila, 7-indolinila, 5-isocromanila, 6-isocromanila, 7- isocromanila, 8-isocromanila, 5-cromanila, 6-cromanila, 7-cromanila, 8- cromanila, 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazo-4-ila, 2,3-di-hidro-1,3- benzotiazo-5-ila, 2,3-di-hidro-1,3-benzotiazo-6-ila, 2,3-di-hidro-1,3- benzotiazo-7-ila, 2,3-di-hidro-1,2-benzotiazo-4-ila, 2,3-di-hidro-1,2- benzotiazo-5-ila, 2,3-di-hidro-1,2-benzotiazo-6-ila, 2,3-di-hidro-1,2- benzotiazo-7-ila, 2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-4-ila, 2,3-di-hidro-1,3- benzoxazol-5-ila, 2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6-ila, 2,3-di-hidro-1,3- benzoxazol-7-ila, 2,3-di-hidro-1,2-benzoxazol-4-ila, 2,3-di-hidro-1,2- benzoxazol-5-ila, 2,3-di-hidro-1,2-benzoxazol-6-ila, 2,3-di-hidro-1,2- benzoxazol-7-ila, 4-benzofuranila, 5-benzofuranila, 6-benzofuranila, 7- benzofuranila, 4-benzo[b]tiofenila, 5-benzo[b]tiofenila, 6- benzo[b]tiofenila, 7-benzo[b]tiofenila, 4-benzo[c]tiofenila, 5- benzo[c]tiofenila 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-5-ila, 1,3-benzodioxol-4- ila, 1,3-benzodioxol-5-ila, indanila, 1,2-benzoxazol-4-ila, 1,2- benzoxazol-5-ila, 1,2-benzoxazol-6-ila, 1,2-benzoxazol-7-ila, 1,3- benzoxazol-4-ila, 1,3-benzoxazol-5-ila, 1,3-benzoxazol-6-ila ou 1,3- benzoxazol-7-ila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de: (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18 independentemente selecionados de -CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alquila, ciclopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oxetanila, 3-oxetanila, -OH, - NH2, -NHCH3, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)OCH3, - P(=O)(OCH3)2, -OP(=O)(OCH3)2, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-,(CH3)2S(O)2NH- ou CH3SO2. Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000146] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente um heteroarila opcionalmente substituído por de: (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou dois substituintes Rh adjacentes sobre o heteroarila juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel de 5 ou 6 membros tendo de 0-2 heteroátomos adicionais selecionados de O, N ou S e opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes Rp; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18 independentemente selecionados de –CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alquila, ciclopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2- oxetanila, 3-oxetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -PH(=O)CH3, - P(=O)(CH3)2, -PH(=O)OCH3, -P(=O)(OCH3)2, -OP(=O)(OCH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2- ,(CH3)2S(O)2NH- ou CH3SO2. Em alguns exemplos, R1, R6, R7, R2 ou R3 é um opcionalmente substituído heteroarila de 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variá- veis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000147] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente 5-pirimidinila, 2- pirimidinila, 4-pirimidinila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirazinila, 2- piridazinila, 3-piridazinila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 1-pirazolila, 2-pirazolila, 3-pirazolila, 2-oxazolila, 4- oxazolila, 5-oxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 3-isoxazolila, 4- isoxazolila, 5-isoxazolila, 3-isotiazolila, 4-isotiazolila, 5-isotiazolila, 1,2,3-triazol-1-ila, 1,2,3-triazol-2-ila, 1,2,3-triazol-3-ila, 1,2,3-triazol-4- ila, 1,2,3-triazol-5-ila, 1,2,4-triazol-1-ila, 1,2,4-triazol-2-ila, 1,2,4-triazol- 3-ila, 1,2,4-triazol-4-ila, 1,2,4-triazol-5-ila, 1-oxa-2,3-diazol-4-ila, 1-oxa 2,3-diazol-5-ila, 1-oxa-2,4-diazol-3-ila, 1-oxa-2,4-diazol-5-ila, 1-oxa-2,5- diazol-3-ila, 1-oxa-2,5-diazol-4-ila, 1-tia-2,3-diazol-4-ila, 1-tia-2,3- diazol-5-ila, 1-tia-2,4-diazol-3-ila, 1-tia-2,4-diazol-5-ila, 1-tia-2,5-diazol- 3-ila, 1-tia-2,5-diazol-4-ila, 1-tetrazolila, 3-tetrazolila, 1H-5-tetrazolila, 3H-5-tetrazolila, 2-furanila, 3-furanila, 2-tiofenila ou 3-tiofenila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de: (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18 independentemente selecionados de –CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alquila, ciclopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3- azetidinila, 2-oxetanila, 3-oxetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, - CH2F, -CHF2, CF3, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)OCH3, - P(=O)(OCH3)2, -OP(=O)(OCH3)2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-,(CH3)2S(O)2NH- ou CH3SO2. Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000148] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente selecionado de 1- benzotriazolila, 1-benzimidazolila, 1H-2-benzimidazolila, 1-indazolila, 1H-3-indazolila, 1-indolila, 1H-2-indolila, 1H-3-indolila, 1,2-benzoxazol- 3-ila, 1,3-benzoxazol-2-ila, 1,2-benzotiazol-3-ila, 1,3-benzotiazol-2-ila, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4-quinolinila, 1-isoquinolinila, 3- isoquinolinila, 4-isoquinolinila, 3-cinnolinila, 4-cinnolinila, 2- quinazolinila, 4-quinazolinila, 2-quinoxalinila, 2-benzofuranila, 3- benzofuranila, 2-benzo[b]tiofenila, 3-benzo[b]tiofenila ou 1- benzo[c]tiofenila cada dos quais é opcionalmente substituído por de: (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1- 4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substitu- ído por grupos 1-2 Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000149] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados de:
Figure img0017
Figure img0018
, cada dos quais é opcionalmente substituído por de (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18 independentemente selecionados de –CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alquila, ciclopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oxetanila, 3-oxetanila, -OH, - NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, - PH(=O)(OC1-6alquil), -P(=O)(OC1-6alquil)2, -OP(=O)( OC1-6alquil)2, - CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2- ,(CH3)2S(O)2NH- ou CH3SO2, onde a linha ondulada indica o ponto de ligação ao resto da molécula. A notação significa que R1, R6, R7, R2 ou R3 podem ser ligados ao resto da molécula em qualquer das posições disponíveis dos grupos R1, R6, R7, R2 e R3 estabelecidos acima. Por exemplo, destina-se a incluir 1-indolizinila, 2-indolizinila, 3- indolizinila, 4-indolizinila, 5-indolizinila, 6-indolizinila, 7-indolizinila, e 8- indolizinila (isto é, substituições podem ser em 1, 2, 3, 5, 6, 7 ou 8 posições do anel indolizina). Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos Rg; ou 1- 2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000150] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados de:
Figure img0019
, cada dos quais é opcionalmente substituído por de (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18 independentemente selecionados de –CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alquila, ciclopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3- azetidinila, 2-oxetanila, 3-oxetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, - CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, - PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)(OC1-6alquil), -P(=O)(OC1-6alquil)2, -OP(=O)( OC1-6alquil)2, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-,(CH3)2S(O)2NH- ou CH3SO2, onde a linha ondulada indica o ponto de ligação ao resto da molécula. A nota- ção significa que R1, R6, R7, R2 ou R3 podem ser ligados ao resto da molécula em qualquer das posições disponíveis dos grupos R1, R6, R7, R2 ou R3 estabelecidos acima. Por exemplo, destina-se a incluir 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-ila, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ila, 1Hpirrolo[3,2-b]piridin-3-ila, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ila, 1H-pirrolo[3,2- b]piridin-6-ila e 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-7-ila (isto é, substituições podem ser em 1, 2, 3, 5, 6, ou 7 posições do anel pirrolo[3,2-b]piridina). Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variá- veis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000151] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente selecionados de:
Figure img0020
Figure img0021
, cada dos quais é opcionalmente substituído por de (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18 independentemente selecionados de –CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alquila, ciclopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3- azetidinila, 2-oxetanila, 3-oxetanila, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, - PH(=O)(OC1-6alquil), -P(=O)(OC1-6alquil)2, -OP(=O)( OC1-6alquil)2, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-,(CH3)2S(O)2NH- ou CH3SO2, onde a linha ondulada indica o ponto de ligação ao resto da molécula. A nota- ção significa que R1, R6, R7, R2 ou R3 podem ser ligados ao resto da molécula em qualquer das posições disponíveis dos grupos R1, R6, R7, R2 ou R3 estabelecidos acima. Por exemplo, destina-se a incluir 5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-ila, 5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-4-ila, 5Hpirrolo[3,2-c]piridazin-5-ila, 5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-6-ila, 5Hpirrolo[3,2-c]piridazin-7-ila (isto é, substituições podem ser em 3, 4, 5, 6, ou 7 posições do anel 5H-pirrolo[3,2-c]piridazina). Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1- 4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substitu- ído por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000152] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 ou R3 é cada independentemente selecionado de:
Figure img0022
, cada dos quais é opcionalmente substituído por de (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18 independentemente selecionados de –CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alquila, ciclopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3- azetidinila, 2-oxetanila, 3-oxetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, - CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-,- PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)(OC1-6alquil), -P(=O)(OC1-6alquil)2, -OP(=O)( OC1-6alquil)2, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-,(CH3)2S(O)2NH- ou CH3SO2, onde a linha ondulada indica o ponto de ligação ao resto da molécula. A nota- ção significa que R1, R6, R7, R2 ou R3 podem ser ligados ao resto da molécula em qualquer das posições disponíveis dos grupos R1, R6, R7, R2 ou R3 estabelecidos acima. Por exemplo, destina-se a incluir 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidin-2-ila, 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidin-4-ila, 5Hpirrolo[3,2-c]pirimidin-5-ila, 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidin-6-ila e 5H pirrolo[3,2-c]pirimidin-7-ila (isto é, substituições podem ser em 2, 4, 5, 6, ou 7 posições do anel 5H-pirrolo[3,2-c]pirimidina). Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1- 4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substitu- ído por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000153] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente selecionado de:
Figure img0023
, cada dos quais é opcionalmente substituído por de (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18 independentemente selecionados de –CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alquila, ciclopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2- oxetanila, 3-oxetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, - PH(=O)(OC1-6alquil), -P(=O)(OC1-6alquil)2, -OP(=O)( OC1-6alquil)2, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-,(CH3)2S(O)2NH- ou CH3SO2, onde a linha ondulada indica o ponto de ligação ao resto da molécula. A notação significa que R1, R6, R7, R2 ou R3 podem ser ligados ao resto da molécula em qualquer das posições disponíveis do grupo R1, R6, R7, R2 ou R3 estabelecido acima. Por exemplo, destina-se a incluir 5H-pirrolo[2,3- b]pirazin-2-ila, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-3-ila, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5- ila, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ila, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-ila, (isto é, substituições podem ser em 2, 3, 5, 6, ou 7 posições do anel 5Hpirrolo[2,3-b]pirazina). Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000154] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 ou R3 é cada independentemente cicloalquila ou cicloalquenila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de: (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1- 2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000155] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila, ciclooctila, 1-ciclopentenila, 3- ciclopentenila, 4-ciclopentenila, 1-cicloexenila, 3-cicloexenila, 4- cicloexenila, 1-cicloexenila, 1-octenila, 1,4-cicloexadienila, 1,4- cicloexadien-3-ila ou ciclooctatetraeno, cada dos quais é opcionalmente substituído por de: (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Em alguns exemplos, R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente ciclopentenila, cicloexenila ou ciclopropila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000156] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente heterocicloalquila, opcionalmente substituído por de: (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000157] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente 1-aziridinila, 2- aziridinila, 1-1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 1-pirrolidinila, 2- pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 2,3-di-hidro-1H-pirrol-1-ila, 2,3-di-hidro-1Hpirrol-2-ila, 2,3-di-hidro-1H-pirrol-3-ila, 2,3-di-hidro-1H-pirrol-4-ila, 2,3- di-hidro-1H-pirrol-5-ila, 2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-ila, 2,5-di-hidro-1Hpirrol-2-ila, 2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-ila, 2,3-di-hidro-1H-imidazol-1-ila, 2,3-di-hidro-1H-imidazol-2-ila, 2,3-di-hidro-1H-imidazol-4-ila, 2,3-dihidrotiazol-2-ila, 2,3-di-hidrotiazol-4-ila, 2,3-di-hidrotiazol-5-ila, 2,3-dihidrofuran-2-ila, 2,3-di-hidrofuran-3-ila, 2,3-di-hidrofuran-4-ila, 2,3-dihidrofuran-5-ila, 2,5-di-hidrofuran-2-ila, 2,5-di-hidrofuran-3-ila, 2,3-dihidropiran-2-ila, 2,3-di-hidropiran-3-ila, 2,3-di-hidropiran-4-ila, 2,3-dihidropiran-5-ila, 2,3-di-hidropiran-6-ila, 3,6-di-hidro-2H-piran-2-ila, 3,6- di-hidro-2H-piran-3-ila, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila, 3,6-di-hidro-2Hpiran-5-ila, 3,6-di-hidro-2H-piran-6-ila, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3- piperidinila, 4-piperidinila, 1-piperazinila, 2-piperazinila, 2-morfolinila, 3- morfolinila, 4-morfolinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-1-ila, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-ila, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-ila, ou 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-6-ila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de: (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Em alguns exemplos, R1, R6, R7, R2 ou R3 é cada inde pendentemente 1-aziridinila, 2-aziridinila, 2,3-di-hidro-1H-pirrol-5-ila, 2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-ila, 2,3-di-hidro-1H-imidazol-4-ila, 2,3-dihidrofuran-4-ila, 2,3-di-hidrofuran-5-ila, 2,3-di-hidrofuran-4-ila, 2,3-dihidrofuran-5-ila, 2,5-di-hidrofuran-3-ila, 2,3-di-hidropiran-5-ila, 2,3-dihidropiran-6-ila, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila, 3,6-di-hidro-2H-piran-5-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila ou 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-5-ila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Em outros exemplos, R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila ou 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-5-ila, 2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-ila, 2,5-di-hidro- 1H-pirrol-2-ila ou 2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-ila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Em uma modalidade, R1 é heterocicloalquila opcionalmente substituído por de: (i) 1-3 independentemente selecionados substituintes Rh; ou (ii) 1-3 independentemente selecionados substituintes Ri; ou (iii) 1-3 independentemente selecionados substituintes Rp; ou (iv) 1- 3 independentemente selecionados substituintes R14; ou (v) 1-3 independentemente selecionados substituintes R15; ou (vi) 1-3 independentemente selecionados substituintes R16; ou (vii) 1-3 independentemente selecionados substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Em outra modalidade, R3 é heterocicloalquila opcionalmente substituído por de: (i) 1-3 independentemente selecionados substituintes Rh; ou (ii) 1-3 independentemente selecionados substituintes Ri; ou (iii) 1-3 independentemente selecionados substituintes Rp; ou (iv) 1-3 independentemente selecionados substituintes R14; ou (v) 1-3 independentemente selecionados substituintes R15; ou (vi) 1-3 independentemente selecionados substituintes R16; ou (vii) 1-3 independentemente selecionados substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1- 2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000158] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente C2-4alquenila ou C2- 4alquinila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de: (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1- 2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidos em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000159] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente vinila, etinila, 1- propinila, 3-flúor-propinila ou ciclopropiletinila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de: (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Em alguns exemplos, R1, R6, R7, R2 ou R3 é cada independentemente etinila, 1-propinila, 3-flúor-propinila ou ciclopropiletinila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de: (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000160] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R1, R6, R7, R2 e R3 são cada qual independentemente halogênio, C1- 6alquila, CN, -C1-2alquil-Rt, -C(O)-Rt, -C(O)NHRt, -C(O)NRtRt, - NHC(O)Rt, -C(O)ORt, -OC(O)Rt, -SO2Rt, -NHSO2Rt, -SO2NHRt, - SO2NRtRt, em que cada Rt é independentemente C1-6alquila, C3- 6cicloalquila, fenila ou heterocicloalquila, em que Rk é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Rp. Em alguns exemplos, Rt é C1-6alquila, C3-6cicloalquila, fenila, 4-morfolinila, 1-piperidinila, 3- piperidinila, 4-piperidinila, 1-piperazinila ou 2-piperazinila, em que Rt é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Rp. Em algumas modalidades, R2 é H; R6 e R7 são cada qual independentemente H, D, C1-4 alquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos Rg; ou 1-2 Rh; ou 1-2 Ri; ou 1-2 R11 ou 1-2 R12; e R1 e R3 são como definidos aqui. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000161] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), substituintes R6 e R7 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de 5 ou 6 membros tendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados de N, O ou S, em que o anel é opcionalmente substituído por de (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Em certas modalidades, o anel de 5 ou 6 membros é selecionado de sistema de anel ciclopentano, cicloexano, pirrolidina, pirrol, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetra-hidrofurano, tetraidropirano, 1,4-dioxano, piridina, pirazina, piperidina, piperazina, pirimidina ou piridazina, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R15; ou 1 a 3 R16; ou 1 a 3 R17 em que substituinte R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R4, R5 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000162] Em qualquer das modalidades de compostos de fórmulas (I), R1 é cicloalquila ou heterocicloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de (i) 1-4 substituintes Rh; ou (ii) 1-4 substituintes Ri; ou (iii) 1-4 substituintes Rp; ou (iv) 1-4 substituintes R14; ou (v) 1- 4 substituintes R15; ou (vi) 1-4 substituintes R16; ou (vii) 1-4 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18.
[000163] Em qualquer das modalidades de compostos de fórmulas (I), R1 é arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substitu- ído por de (i) 1-4 substituintes Rh; ou (ii) 1-4 substituintes Ri; ou (iii) 1-4 substituintes Rp; ou (iv) 1-4 substituintes R14; ou (v) 1-4 substituintes R15; ou (vi) 1-4 substituintes R16; ou (vii) 1-4 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18.
[000164] Em qualquer das modalidades de compostos de fórmulas (I), R1 é H, halogênio, fenila, C1-6alquila, 4-pirazolila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila,1,1-difluoro-4-ciclo-hexila, 4,4- difluorocicloexila, 1-fluorocicloexila, 1,4,4-trifluorocicloexila, 3,3- difluorociclobutila, cicloeptila, ciclooctila, 1-piperidinila, 4-piperidinila, 1- piperazinila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 3-piridazinila, 4-piridazinil 1- cicloexenila, 1-pentenila, 4-tiomorfolinila, 1,1-dioxotian-4-ila, 1,1- dioxotiomorfolin-4-ila, morfolinila, 2-norbornila, biciclo[4.1.0]heptan-3- ila, espiro[5,2]octan-3-ila, espiro[3,3]heptan-2-ila, tetraidropiran-4-ila, tetraidropiran-2-ila, tetraidropiran-3-ila, 4-metiltetraidropiran-4-ila, tetraidrofuran-3-ila, oxetan-2-ila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de (i) 1-4 substituintes Rh; ou (ii) 1-4 substituintes Ri; ou (iii) 1-4 substituintes Rp; ou (iv) 1-4 substituintes R14; ou (v) 1-4 substituintes R15; ou (vi) 1-4 substituintes R16; ou (vii) 1-4 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18; ou dois substituintes Rh adjacentes sobre anel arila ou heteroarila tomados juntamente com o átomos aos quais eles são ligados, formam um anel de 5 ou 6 membros tendo de 0-2 heteroátomos adicionais selecionados de O, N ou S e opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes Rp; ou 1 a 3 Rs. Em algumas modalidades, R1 é um substituinte além de hidrogênio. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui. Em algumas modalidades, quando L for uma ligação, R1 é além de hidrogênio.
[000165] Em qualquer das modalidades de compostos de fórmulas (I), R1 é –CH=C(Rg)(Rg), em que os dois grupos Rg tomados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles se ligam formam um anel de 4 a 6 membros tendo de 0 a 2 heteroátomos como membros de anel selecionados de N, O ou S, em que os átomos N ou S são opcionalmente oxidados; um átomo de carbono de anel é opcionalmente substituí- do com um grupo –C(O)- e o anel de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por de (i) 1-4 substituintes Rh; ou (ii) 1-4 substituintes Ri; ou (iii) 1-4 substituintes Rp; ou (iv) 1-4 substituintes R14; ou (v) 1-4 substituintes R15; ou (vi) 1-4 substituintes R16; ou (vii) 1-4 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Em algumas modalidades, R1 é ciclopropilidenometila, ciclobutilidenometila, ciclopentilidenometila, cicloexilidenometila, (E)-ciclopent-2-en-1- ilidenometila, ciclopent-3-en-1-ilidenometila, cicloex-2-en-1- ilidenometila, cicloex-3-en-1-ilidenometila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de (i) 1-2 substituintes Rh; ou (ii) 1-4 substituintes Ri; ou (iii) 1-2 substituintes Rp; ou (iv) 1-2 substituintes R14; ou (v) 1- 2 substituintes R15; ou (vi) 1-2 substituintes R16; ou (vii) 1-2 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Em outras modalidades, R1 é oxetan-3-ilidenometila, tetraidropiran-4- ilidenometila, tetraidropiran-3-ilidenometila, azetidin-3-ilidenometila, pirrolidin-3-ilidenometila, tetraidrofuran-3-ilidenometila, tetraidrotiopiran-4-ilidenometila, tetraidrotiopiran-3-ilidenometila, tetraidrotiopiran-S óxido-4-ilidenometila ou tetraidrotiopiran-S,S-óxido-4-ilidenometila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de (i) 1-2 substituintes Rh; ou (ii) 1-4 substituintes Ri; ou (iii) 1-2 substituintes Rp; ou (iv) 1-2 substituintes R14; ou (v) 1-2 substituintes R15; ou (vi) 1-2 substituintes R16; ou (vii) 1-2 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui
[000166] Em qualquer das modalidades de compostos de fórmulas (I), R1 é H, halogênio, C1-6alquila deuterado, C1-6alquila, arila, aril-C1- 4alquila, C3-6-cicloalquila, C3-6-cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, C2-6alquenila ou C2- 6alquinila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Rj; ou 1 a 3 grupos Rh, em que dois substituintes Rj quando ligados aos átomos adjacentes de anel de arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila são opcionalmente tomados juntos para formar um anel de 5 ou 6 membros tendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, N ou S, em que o anel de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Rh; ou dois grupos Rj quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio ou carbono são opcionalmente tomados juntos para formar um anel carbocíclico de 3 a 6 membros ou anel heterocíclico de 3 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel selecionados de O, N ou S, em que os átomos de anel de nitrogênio ou enxofre são opcionalmente oxidados. Em algumas modalidades, dois substituintes Rh quando ligados aos átomos adjacentes de anel de arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila são opcionalmente tomados juntos para formar um anel de 5 ou 6 membros tendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, N ou S, em que o anel de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por de 1 a 3 membros independentemente selecionados de halogênio, C1- 6alquila, -OH, C1-6alcóxi, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi, -CN, -NH2, - NH(C1-6alquil) ou -N(C1-6alquil)2; ou dois grupos Rh quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio ou carbono são opcionalmente tomados juntos para formar um anel carbocíclico de 3 a 6 membros ou anel heterocíclico de 3 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel selecionados de O, N ou S, em que os átomos de anel de nitrogênio ou enxofre são opcionalmente oxidados. Em algumas modalidades preferidas, R1 é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes Rh; ou 1 a 3 substituintes Ri; ou 1 a 3 substituintes Rp; ou 1 a 3 substituintes R14; ou 1 a 3 substituintes R15; ou 1 a 3 substituintes R16; ou 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18.
[000167] Em qualquer das modalidades de compostos de fórmulas (I), R2 é H, C1-6alquila, arila, C3-6cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Rj. Em algumas modalidades, R2 é H, fenila, C1-6alquila ou C3-6alquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Em um exemplo, R2 é H. Em alguns exemplos, R2 é H, halogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4haloalquila, C1- 4haloalcóxi, -OH ou CN. Em outros exemplos, R2 é halogênio, C1- 4alquila, C1-4alcóxi, C1-4haloalquila, C1-4haloalcóxi, -OH ou CN. Em ainda outros exemplos, R2 é H, halogênio, CH3, CD3, CH3O, CF3, CHF2, CH2F, CF3O, CHF2O CH2FO, OH ou CN. Em uma modalidade preferida, R2 é H. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R1, R3, R4, R5, R6, R7 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000168] Em qualquer das modalidades de compostos de fórmulas (I), R4 é H, halogênio, C1-6alquila, C1-6 alcóxi, CN, C1-4haloalquila, C1- 4haloalcóxi, OH, CN, vinil ou etinila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 membros independentemente selecionados de halogênio, C1-4alquila, CH3O, CN, CF3, CHF2-, CH2F-, CF3O CHF2Oou CH2FO-. Em uma modalidade, R4 é H. Em alguns exemplos, R4 é H, halogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4haloalquila, C1-4haloalcóxi, -OH ou CN. Em outros exemplos, R4 é halogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4haloalquila, C1-4haloalcóxi, -OH ou CN. Em ainda outros exemplos, R4 é H, halogênio, CH3, CD3, CH3O, CF3, CHF2, CH2F, CF3O, CHF2O CH2FO, OH ou CN. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R1, R3, R2, R5, R6, R7 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000169] Em qualquer das modalidades de compostos de fórmulas (I), R3 é H, halogênio, CN, C1-6alquila, C1-6alquila deuterado, aril-X2-, heteroaril-X2-, heterocicloalquil-X2, C3-6cicloalquil-X2-, alquinil-X2-, C1- 6haloalquila ou Rj, X2 é uma ligação, C1-4alquileno ou –C(O)-, em que R3 é opcionalmente substituído por de (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Em algumas modalidades, R3 é arila, heteroarila, heterocicloalquila ou C3-6alquinila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 subs tituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18; ou dois substituintes adjacentes sobre um anel aromático são tomados juntamente com os átomos aos quais eles se ligam para formar um anel de 5 ou 6 membros tendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, N ou S. Em alguns exemplos, X2 é uma ligação, -C(O) ou -CH2-. Em certas modalidades, R3 é H, CN, CH3, CD3, fenila, benzila, 2- hidroxietinila, 2-hidroximetiletinila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2- piridilmetila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 2-piridilcarbonila, 3- piridilcarbonila, 4-piridilcarbonila, 5-pirimidinila, 4-pirimidinila, 3- tiofenila, 2-tiofenila, 5-oxazolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, fenilsulfonila, C1-6sulfonila, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 1-propinila, carboxila, 3-tetrafuranila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclobutilmetila, ciclopentila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila, ciclo-hexila, 4- tetrafuranila, 2-oxetanila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 3-oxetanila, -CF3, - CF2H, -CHF2 ou CH2CF3, (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Em algumas modalidades, R3 é um substituinte além de hidrogênio. Em algumas modalidades preferidas, R3 é halogênio, arila, heteroarila ou C2-6alquinila, em que arila, heteroarila ou C2-6alquinila é opcionalmente substituído por de (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R1, R4, R2, R5, R6, R7 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000170] Em qualquer das modalidades de compostos de fórmulas (I), R3 é H, halogênio, -CN, -CD3, deuterado , C1-6alquila, C1-6alquila, arila, aril-C1-4alquila, heteroarila, heteroaril-C1-4alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquenila, C3-8 cicloalquil-C1-4alquila, C2-6 alquinila, heterocicloalquila, heterocicloalquil-C1-4alquila ou Rj, em que cada R3 é opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Rm independentemente selecionados de CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, - C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, - C(NH)NH2, -CH=C(Rn)(Rn), -ORn, -SRn, -OC(O)Rn, -OC(S)Rn, - P(=O)HRn, -P(=O)RnRn, -PH(=O)ORn, -P(=O)(ORn)2, -OP(=O)(ORn)2, - C(O)H, -O(CO)ORn, -C(O)Rn, -C(S)Rn, -C(O)ORn, -C(S)ORn, -S(O)Rn, - S(O)2Rn, -C(O)NHRn, -C(S)NHRn, -C(O)NRnRn, -C(S)NRnRn, - S(O)2NHRn, -S(O)2NRnRn, -C(NH)NHRn, -C(NH)NRnRn, -NHC(O)Rn, - NHC(S)Rn, -NRnC(O)Rn, -NRnC(S)Rn, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, - NHC(O)NHRn, -NHC(S)NHRn, -NRnC(O)NH2, -NRnC(S)NH2, - NRnC(O)NHRn, -NRnC(S)NHRn, -NHC(O)NRnRn, -NHC(S)NRnRn, - NRnC(O)NRnRn, -NRnC(S)NRnRn, -NHS(O)2NHRn, -NRnS(O)2NH2, - NRnS(O)2NHRn, -NHS(O)2NRnRn, -NRnS(O)2NRnRn, -NHRn, Rn ou - NRnRn, em que cada Rn é independentemente selecionado de H, C1- 6alquila ou arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila; ou dois grupos Rn quando ligados ao mesmo átomo de carbono ou nitrogênio são empregados juntos para formar um anel carbocíclico de 3 a 6 membros ou anel heterocíclico de 3 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel selecionados de O, N ou S, em que os átomos de anel de nitrogênio ou enxofre são opcionalmente oxidados, em que a porção alifática ou aromática de Rn é também opcionalmente substituída por de 1 a 3 Rh. Em qualquer das modalidades de compostos de fórmulas (I), R3 é halogênio, -CN, -CD3, C1-6alquila deu terado, C1-6alquila, arila, aril-C1-4alquila, heteroarila, heteroaril-C1- 4alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquenila, C3-8 cicloalquil-C1-4alquila, C2-6 alquinila, heterocicloalquila, heterocicloalquil-C1-4alquila ou Rj, em que cada R3 é opcionalmente substituído por de 1 a 3 membros de Ro independentemente selecionados de halogênio, vinila, C1-6alquila, -OH, C1-6alcóxi, C1-6haloalquila, C1-6haloalcóxi, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquil), - N(C1-6alquil)2, C3-6cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, em que cada Ro é também independentemente opcionalmente substituído por de 1 a 3 Rh. Em qualquer das modalidades de compostos de fórmulas (I), R3 é arila, heteroarila ou C2-6 alquinila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1-3 Rm independentemente selecionados; ou 1-3 Ro independentemente selecionados. Todas as outras variáveis Y1, Y2, Y3, R1, R4, R2, R5, R6, R7 e L são como definidas em qualquer das modalidades de compostos de fórmula (I) como descrito aqui.
[000171] Em qualquer das modalidades de compostos de fórmulas (I), R3 é halogênio, fenila, 4-piridila, 3-piridila, 5-pirimidinila, etinila, 2- hidroximetiletinila, 2-trimetilsililetinila, 5-oxazolila, 2-oxazolila, 4- oxazolila, 2-pirazinila, 4-pirazolila, 1H-4-pirazolila, 1-metil-2-oxo-3- piridila, 1-metil-2-oxo-4-piridila, 1-metil-2-oxo-5-piridila ou 1-metil-2- oxo-6-piridila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18.
[000172] Em qualquer das modalidades de compostos de fórmulas (I), R3 é
Figure img0024
, em que R21 é Rh; ou Ri; ou Rp; ou R14; ou R15; ou R16; ou R17; ou R18 e em que a linha ondulada indica o ponto de ligaPetição 870220000096, de 03/01/2022, pág. 106/456 102/392 ção ao resto da molécula, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Em uma modalidade, R21 é H. Em algumas modalidades, R21 é –CH3, CD3, -CH2CH3, -CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2F, isobutila, 2-morfolinoetila, 3-oxetanila, -CH2CN, 2-cianoetila, benzila, fenetila, - CH2COOH, -CH2CH2COOH ou t-butoxicarbonila.
[000173] Em qualquer das modalidades de compostos de fórmulas (I), R3 é
Figure img0025
, em que R22 é C1-4alquila opcionalmente substituído por de 1-2 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4haloalquila, C1- 4haloalcóxi, -OH ou CN ou um análogo deuterado dos mesmos. Em algumas modalidades, R22 é CH3 ou CD3. Em algumas modalidades de composto de fórmula (I) ou (I’), R3 é
Figure img0026
R23 em que R22 e R23 são cada qual independentemente C1-4alquila opcionalmente substituído por de 1-2 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4haloalquila, C1-4haloalcóxi, - OH ou CN ou um análogo deuterado dos mesmos. Em algumas modalidades, R22 e R23 são CH3. Em outras modalidades, R22 e R23 são CD3.
[000174] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece um composto tendo fórmula (I’):
Figure img0027
[000175] ou um sal farmaceuticamente aceitável, um solvato, um tautômero, um isômero, ou um análogo deuterado do mesmo, em que R20 é halogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4haloalquila, C1-4haloalcóxi, - OH ou CN, ou um análogo deuterado dos mesmos. Outras variáveis R1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, Y3 e L são como definidas em quaisquer modalidades de fórmula (I). Em alguns exemplos, R20 é halogênio, C1- 2alquila, C1-2alcóxi, C1-2haloalquila, C1-2haloalcóxi, -OH ou CN. Em outros exemplos, R20 é halogênio, CH3, CD3, CH3O, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, OH ou CN. Em alguns exemplos, R20, R4 e R2 são cada qual independentemente halogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4haloalquila, C1-4haloalcóxi, -OH ou CN, ou um análogo deuterado dos mesmos.
[000176] Em qualquer das modalidades de compostos de fórmulas (I) ou (I’), os átomos de hidrogênio em R1, R6, R7, R2 ou R3 são opcionalmente substituídos por 1 a 12, ou 1 a 8, ou 1 a 6, ou 1 a 3 ou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12 átomos de deutério com pelo menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % ou 99,9 % de incorporação de deutério para cada deutério. Em certas modalidades, cada átomo de hidrogênio em R1, R6, R7, R2 ou R3 é opcionalmente substituído por um átomo de deutério com pelo menos 52,5 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % ou 99,9 % de incorpora- ção de deutério para cada deutério. Subfórmulas de fórmulas (I) ou (I’)
[000177] Em algumas modalidades, compostos de fórmula (I) ou (I’) têm subfórmula (II):
Figure img0028
[000178] Em uma modalidade, Y1 é N. Em outra modalidade, R4 é H. Em outra modalidade, R2 é H. Em algumas modalidades, R5 é opcioPetição 870220000096, de 03/01/2022, pág. 108/456 104/392 nalmente substituído heteroarila ou opcionalmente substituído heterocicloalquila. As variáveis e substituintes R1, R2, R3, R4, R5, L e Y1 são como definidos em qualquer de modalidades de compostos de fórmula (I) ou qualquer modalidade como descrito aqui.
[000179] Em algumas modalidades, compostos de fórmula (I) ou (I’) têm a subfórmula (III):
Figure img0029
[000180] Em uma modalidade, Y1 é N. Em outra modalidade, R4 é H. Em outra modalidade, R2 é H. As variáveis e substituintes R1, R2, R3, R4, R5, L e Y1 são como definidos em qualquer de modalidades de compostos de fórmula (I) ou qualquer modalidade como descrito aqui.
[000181] Em algumas modalidades, compostos de fórmula (I) ou (I’) têm a subfórmula (IV):
Figure img0030
[000182] Em uma modalidade, Y1 é N. Em outra modalidade, Y2 é N e Y3 é C. Em ainda outra modalidade, Y2 é C e Y3 é N. Em outra modalidade, R4 é H. Em outra modalidade, R2 é H. As variáveis e substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y1, Y2 e Y3 são como definidos em qualquer de modalidades de compostos de fórmula (I) ou qualquer modalidade como descrito aqui.
[000183] Em algumas modalidades, compostos de fórmula (I) ou (I’) têm a subfórmula (V):
Figure img0031
[000184] Em uma modalidade, Y1 é N. Em outra modalidade, R4 é H. Em outra modalidade, R2 é H. As variáveis e substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, e Y1 são como definidos em qualquer de modalidades de compostos de fórmula (I) ou qualquer modalidade como descrito aqui. Em algumas modalidades, R5 é heteroarila de 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila, cada dos quais é substituído com de 1-2 membros independentemente selecionados de C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1- 4haloalquila ou C1-4 haloalcóxi ou análogos deuterados. Em algumas modalidades, R5 é heteroarila de 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila, cada dos quais é substituído com 2 membros selecionados de C1- 4alquila ou seus análogos deuterados. Em certas modalidades, R5 é heteroarila de 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila, cada dos quais é substituído com 2 membros independentemente selecionados de CH3, CD3, CH2CH3 ou isopropila. Em certas modalidades, R5 é heteroarila de 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila, cada dos quais é substituído com 2 membros independentemente selecionados de CH3 ou CD3. Em certas modalidades, R5 é heteroarila de 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila, cada dos quais é substituído com 2 membros selecionados de CH3 ou CD3.
[000185] Em algumas modalidades, compostos de fórmulas (I), (I’) ou (V) têm as subfórmulas (Va) ou (Vb):
Figure img0032
[000186] Em uma modalidade, R4 é H. Em outra modalidade, R2 é H. As variáveis e substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y1, Y2 e Y3 são como definidos em qualquer de modalidades de compostos de fórmula (I) ou qualquer modalidade como descrito aqui.
[000187] Em algumas modalidades, compostos de fórmulas (I), (I’), (V) ou (Va) têm a subfórmula (Va-1):
Figure img0033
[000188] R24 e R25 são cada qual independentemente C1-2alquila ou C1-2alquila deuterado, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1-2 halogênios. As variáveis e substituintes R1, R3, R6 e R7 são como definidos em qualquer de modalidades de compostos de fórmula (I) ou qualquer modalidade como descrito aqui. Em alguns exemplos, R24 e R25 são cada qual independentemente metila, etila, CD3 ou CD2CD3. Em certos exemplos, R24 e R25 são metila, etila, CD3 ou CD2CD3. Em outros exemplos, R24 e R25 são CH3. Em um exemplo, R24 e R25 são CD3. Em algumas modalidades, R6 e R7 são cada qual independentemente selecionado de H, D, C1-4alquila, fenila ou 2- piridila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1-2 grupos R12 independentemente selecionados; ou 1-2 R13 independentemente selecionados ou 1-2 R18 independentemente selecionados; ou 1-2 membros independentemente selecionados de C1-4alquila, CN ou OH; ou R6 e R7 são tomados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles se ligam para formar um anel carbocíclico de 3 a 6 membros, que é opcionalmente substituído com de 1-2 grupos R12 independentemente selecionados; 1-2 R13 independentemente selecionados ou 1-2 R18 independentemente selecionados. As variáveis e substituintes R1, R3, R6 e R7 são como definidos em qualquer de modalidades de compos tos de fórmula (I) ou qualquer modalidade como descrito aqui.
[000189] Em algumas modalidades, compostos de fórmulas (I), (I’), (V) ou (Va) têm a subfórmula (Va-2):
Figure img0034
[000190] R24 e R25 são como definidos na fórmula (Va-1). As variá- veis e substituintes R1, R3, R6 e R7 são como definidos em qualquer de modalidades de compostos de fórmula (I) ou qualquer modalidade como descrito aqui.
[000191] Em algumas modalidades, compostos de fórmulas (I), (I’), (V) ou (Va) têm a subfórmula (Va-3):
Figure img0035
[000192] R26 e R27 são cada qual independentemente H, D, C1- 4alquila ou C1-4alquila deuterado. Em uma modalidade, R26 é C1-4alquila e R27 é H ou C1-4alquila. Em outra modalidade, R26 e R27 são H. Em outra modalidade, R26 e R27 são metila ou CD3. As variáveis e substituintes R1, R3, R6 e R7 são como definidos em qualquer de modalidades de compostos de fórmula (I) ou qualquer modalidade como descrito aqui.
[000193] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece qiasquer dos compostos estabelecidos nas Tabelas 1-30, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros dos mesmos. Em certas modalidades, a presente descrição fornece os compostos selecionados acima e sais farmaceuticamente acei táveis dos mesmos. Em certas modalidades, a presente descrição fornece quaisquer de compostos P-0001 a P-0106, P-0108 a P-0245, P-0250-0372, P-0373 a P-0420, P-0424, P-0427 a P-0438, P-0440 a P-0443, P-0448, e P-0451 a P-0622, e P-700 a P-814 como descrito aqui ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, tautô- meros ou isômeros dos mesmos. Em certas modalidades, a presente descrição fornece quaisquer dos compostos descritos nas fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va), (Va-1), (Va-2) ou (Va-3), ou qualquer das subfórmulas como descrito aqui, quaisquer dos compostos descritos nos exemplos e quaisquer dos compostos descritos aqui, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros dos mesmos.
[000194] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece um composto selecionado daqueles estabelecidos nas tabelas 27, 28, 29 e 30, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, tautô- meros ou isômeros dos mesmos.
[000195] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece quaisquer dos compostos selecionados daqueles estabelecidos nas tabelas 1-27, 28 e 29, por exemplo, compostos P-0001 a P-0106, P- 0108 a P-0245, P-0250-0372, e P-0373 a P-0420, P-0424, P-0427 a P- 0438, P-0440 a P-0443, P-0448, e P-0451 a P-0622, por exemplo, compostos P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-0015, P- 0016, P-0017, P-0018, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0023, P- 0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0029, P-0030, P-0031, P- 0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0039, P- 0040, P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0046, P-0047, P- 0048, P-0049, P-0050, P-0051, P-0052, P-0053, P-0054, P-0055, P- 0056, P-0057, P-0058, P-0059, P-0060, P-0061, P-0062, P-0063, P- 0064, P-0065, P-0066, P-0067, P-0068, P-0069, P-0070, P-0071, P 0072, P-0073, P-0074, P-0075, P-0076, P-0077, P-0078, P-0079, P- 0080, P-0081, P-0082, P-0083, P-0084, P-0085, P-0086, P-0087, P- 0088, P-0089, P-0090, P-0091, P-0092, P-0093, P-0094, P-0095, P- 0096, P-0097, P-0098, P-0099, P-0100, P-0101, P-0102, P-0103, P- 0104, P-0105, P-0106, P-0108, P-0109, P-0110, P-0111, P-0112, P- 0113, P-0114, P-0115, P-0116, P-0117, P-0118, P-0119, P-0120, P- 0121, P-0122, P-0123, P-0125, P-0126, P-0127, P-0128, P-0129, P- 0130, P-0131, P-0132, P-0134, P-0135, P-0136, P-0137, P-0138, P- 0139, P-0140, P-0141, P-0142, P-0143, P-0144, P-0145, P-0146, P- 0147, P-0148, P-0149, P-0150, P-0151, P-0152, P-0153, P-0154, P- 0156, P-0157, P-0158, P-0159, P-0160, P-0161, P-0163, P-0164, P- 0165, P-0167, P-0168, P-0169, P-0170, P-0171, P-0172, P-0173, P- 0174, P-0175, P-0176, P-0179, P-0180, P-0181, P-0182, P-0183, P- 0185, P-0186, P-0187, P-0188, P-0189, P-0190, P-0191, P-0192, P- 0193, P-0194, P-0195, P-0196, P-0197, P-0198, P-0199, P-0200, P- 0201, P-0202, P-0203, P-0204, P-0205, P-0206, P-0207, P-0208, P- 0209, P-0210, P-0211, P-0212, P-0213, P-0214, P-0215, P-0216, P- 0217, P-0218, P-0219, P-0220, P-0221, P-0222, P-0223, P-0224, P- 0225, P-0226, P-0227, P-0228, P-0229, P-0230, P-0231, P-0232, P- 0233, P-0234, P-0235, P-0236, P-0237, P-0238, P-0239, P-0240, P- 0241, P-0242, P-0243, P-0244, P-0245, P-0250, P-0251, P-0252, P- 0253, P-0254, P-0255, P-0256, P-0257, P-0258, P-0259, P-0260, P- 0261, P-0262, P-0263, P-0264, P-0265, P-0266, P-0267, P-0268, P- 0269, P-0270, P-0271, P-0272, P-0273, P-0274, P-0275, P-0276, P- 0277, P-0278, P-0279, P-0280, P-0281, P-0282, P-0283, P-0284, P- 0285, P-0286, P-0287, P-0288, P-0289, P-0290, P-0291, P-0292, P- 0293, P-0294, P-0295, P-0296, P-0297, P-0298, P-0299, P-0300, P- 0301, P-0302, P-0303, P-0304, P-0305, P-0306, P-0307, P-0308, P- 0309, P-0310, P-0311, P-0312, P-0313, P-0314, P-0315, P-0316, P- 0317, P-0318, P-0319, P-0320, P-0321, P-0322, P-0323, P-0324, P 0325, P-0326, P-0327, P-0328, P-0329, P-0330, P-0331, P-0332, P- 0333, P-0334, P-0335, P-0336, P-0337, P-0338, P-0339, P-0340, P- 0341, P-0342, P-0343, P-0344, P-0345, P-0346, P-0347, P-0348, P- 0349, P-0350, P-0351, P-0352, P-0353, P-0354, P-0355, P-0356, P- 0357, P-0358, P-0359, P-0360, P-0361, P-0362, P-0363, P-0364, P- 0365, P-0366, P-0367, P-0368, P-0369, P-0370, P-0371, P-0372, P- 0373, P-0374, P-0375, P-0376, P-0377, P-0378, P-0378, P-0379, P- 0381, P-0382, P-0383, P-0384, P-0385, P-0386, P-0387, P-0388, P- 0389, P-0390, P-0391, P-0392, P-0393, P-0394, P-0395, P-0396, P- 0397, P-0399, P-0400, P-0401, P-0402, P-0403, P-0404, P-0405, P- 0406, P-0407, P-0408, P-0409, P-0410, P-0411, P-0412, P-0413, P- 0414, P-0415, P-0416, P-0417, P-0418, P-0419, P-0420, P-0424, P- 0427, P-0428, P-0429, P-0430, P-0431, P-0432, P-0433, P-0434, P- 0435, P-0436, P-0437, P-0438, P-0440, P-0441, P-0442, P-0443, P- 0448, P-0451, P-0452, P-0453, P-0454, P-0455, P-0456, P-0457, P- 0458, P-0459, P-0460, P-0461, P-0462, P-0463, P-0464, P-0465, P- 0466, P-0467, P-0468, P-0469, P-0470, P-0471, P-0472, P-0473, P- 0474, P-0475, P-0476, P-0477, P-0478, P-0479, P-0480, P-0481, P- 0482, P-0483, P-0484, P-0485, P-0486, P-0487, P-0488, P-0489, P- 0490, P-0491, P-0492, P-0493, P-0494, P-0495, P-0496, P-0497, P- 0498, P-0499, P-0500, P-0501, P-0502, P-0503, P-0504, P-0505, P- 0506, P-0507, P-0508, P-0509, P-0510, P-0511, P-0512, P-0513, P- 0514, P-0515, P-0516, P-0517, P-0518, P-0519, P-0520, P-0521, P- 0522, P-0523, P-0524, P-0525, P-0526, P-0527, P-0528, P-0529, P- 0530, P-0531, P-0532, P-0533, P-0534, P-0535, P-0536, P-0537, P- 0538, P-0539, P-0540, P-0541, P-0542, P-0543, P-0544, P-0545, P- 0546, P-0547, P-0548, P-0549, P-0550, P-0551, P-0552, P-0553, P- 0554, P-0555, P-0556, P-0557, P-0558, P-0559, P-0560, P-0561, P- 0562, P-0563, P-0564, P-0565, P-0566, P-0567, P-0568, P-0569, P- 0570, P-0571, P-0572, P-0573, P-0574, P-0575, P-0576, P-0577, P 0578, P-0579, P-0580, P-0581, P-0582, P-0583, P-0584, P-0585, P- 0586, P-0587, P-0588, P-0589, P-0590, P-0591, P-0592, P-0593, P- 0594, P-0595, P-0596, P-0597, P-0598, P-0599, P-0600, P-0601, P- 0602, P-0603, P-0604, P-0605, P-0606, P-0607, P-0608, P-0609, P- 0610, P-0611, P-0612, P-0613, P-0614, P-0615, P-0616, P-0617, P- 0618, P-0619, P-0620, P-0621 ou P-0622, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros dos mesmos.
[000196] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece quaisquer dos compostos selecionados daqueles estabelecidos na Tabela 30, por exemplo, compostos P-0700 a P-0822, por exemplo, compostos P-0700, P-0701, P-0702, P-0703, P-0704, P-0705, P-0706, P-0707, P-0708, P-0709, P-0710, P-0711, P-0712, P-0713, P-0714, P- 0715, P-0716, P-0717, P-0718, P-0719, P-0720, P-0721, P-0722, P- 0723, P-0724, P-0725, P-0726, P-0727, P-0728, P-0729, P-0730, P- 0731, P-0732, P-0733, P-0734, P-0735, P-0736, P-0737, P-0738, P- 0739, P-0740, P-0741, P-0742, P-0743, P-0744, P-0745, P-0746, P- 0747, P-0748, P-0749, P-0750, P-0751, P-0752, P-0753, P-0754, P- 0755, P-0756, P-0757, P-0758, P-0759, P-0760, P-0761, P-0762, P- 0763, P-0764, P-0765, P-0766, P-0767, P-0768, P-0769, P-0770, P- 0771, P-0772, P-0773, P-0774, P-0775, P-0776, P-0777, P-0778, P- 0779, P-0780, P-0781, P-0782, P-0783, P-0784, P-0785, P-0786, P- 0787, P-0788, P-0789, P-0790, P-0791, P-0792, P-0793, P-0794, P- 0795, P-0796, P-0797, P-0798, P-0799, P-0800, P-0801, P-0802, P- 0803, P-0804, P-0805, P-0806, P-807, P-0808, P-0809, P-0810, P- 0811, P-0812, P-0813, P-0814, P-0815, P-0816, P-0817, P-0818, P- 0819, P-0820, P-0821 ou P-0822, ou sais farmaceuticamente aceitá- veis, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros dos mesmos. Intermediários
[000197] Em outro aspecto, a presente descrição fornece intermediá- rios que são úteis para a preparação dos compostos descritos nas fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va), (Va-1), (Va-2) ou (Va-3), ou qualquer das subfórmulas como descrito aqui, quaisquer dos compostos descritos nos exemplos e quaisquer dos compostos descritos aqui. Em algumas modalidades, a presente descrição fornece um composto intermediário de fórmula (VI):
Figure img0036
[000198] R28 é halogênio, tosila, CH3SO3- ou CF3SO3. Em algumas modalidades, R28 é halogênio. Em uma modalidade, R28 é Br ou I. Em uma modalidade, R28 é I. R29 e R30 são cada qual independentemente selecionado de C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4haloalquila ou C1-4 haloalcó- xi. Em algumas modalidades, R29 e R30 são cada qual independentemente C1-2alquila ou C1-2alquila deuterado, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1-2 halogênios. Em certas modalidades, R29 e R30 são cada qual independentemente metila, etila, CD3 ou CD2CD3. Em algumas modalidades, R29 e R30 são metila, etila, CD3 ou CD2CD3. Em algumas modalidades, R29 e R30 são metila ou CD3. Em uma modalidade, R29 e R30 são metila. Em outra modalidade, R29 e R30 são CD3. L e R1 são como definidos em quaisquer modalidades de compostos de fórmula (I), ou as fórmulas subgenéricas de fórmula (I), ou quaisquer modalidades como descrito aqui. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (VI), L é uma ligação e R1 é H. Em outras modalidades de compostos de fórmula (VI), L é –C(R6)(R7)-, onde R6, R7 e R1 são como definidos em quaisquer modalidades de compostos de fórmula (I), ou as fórmulas subgenéricas de fórmula (I), ou quaisquer modalidades como descrito aqui. Em certos exemplos, R6 e R7 são H, C1-4alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, em que a porção alifática ou aromática de R6 e R7 é opcionalmente substituída por de 1- 3 grupos Rh independentemente selecionados; ou 1-3 grupos R11 independentemente selecionados ou 1-3 grupos R12 independentemente selecionados; ou 1-3 grupos R13 independentemente selecionados. Em certos exemplos, R6 é H e R7 é C1-4alquila, C3-6cicloalquila, arila ou heteroarila. Em alguns exemplos, R1 é C4-8 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído. Em certos exemplos, R1 é C4-8 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de (i) 1 a 3 substituintes Rh; ou (ii) 1 a 3 substituintes Ri; ou (iii) 1 a 3 substituintes Rp; ou (iv) 1 a 3 substituintes R14; ou (v) 1 a 3 substituintes R15; ou (vi) 1 a 3 substituintes R16; ou (vii) 1 a 3 substituintes R17, em que cada de substituinte Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 ou R17 é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes R18. Técnicas Sintéticas Orgânicas
[000199] Uma grande variedade de técnicas sintéticas orgânicas existe na arte para facilitar a construção de moduladores potenciais. Muitos destes métodos sintéticos orgânicos são descritos em detalhes em fontes de referência padrão utilizadas por aqueles versados na técnica. Um exemplo de uma tal referência é Março, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms e Structure, Nova Iorque, McGraw Hill. Desse modo, as técnicas úteis para sintetizar um modulador potencial de função de bromodomínio são prontamente disponí- veis para aqueles versados na técnica de síntese química orgânica. Formas ou Derivados de Composto Alternativo
[000200] Compostos contemplados aqui são descritos com referência a tanto fórmulas genéricas quanto compostos específicos. Além disso, os compostos descritos aqui podem existir em algumas diferentes formas ou derivados, todos dentro do escopo da presente descri- ção. Derivados ou formas alternativas, incluem, por exemplo, (a) pró- fármacos, e metabólitos ativos (b) tautômeros, isômeros (incluindo estereoisômeros e regioisômeros), e misturas racêmicas (c) sais farmaceuticamente aceitáveis e (d) formas sólidas, incluindo diferentes formas de cristal, sólidos polimórficos ou amorfos, incluindo hidratos e solvatos dos mesmos, e outras formas. (a) Pró-fármacos e Metabólitos
[000201] Além das presentes fórmulas e compostos descritos aqui, a presente descrição também inclui pró-fármacos (geralmente pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveis), derivados metabólicos ativos (metabólitos ativos), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[000202] Pró-fármacos são compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que, quando metabolizados sob condições fisiológicas ou quando convertidos por solvólise, produzem o desejado composto ativo. Pró-fármacos incluem, sem limitação, ésteres, amidas, carbamatos, carbonatos, ureídos, solvatos, ou hidratos do composto ativo. Tipicamente, o pró-fármaco é inativo, ou menos ativo do que o composto ativo, porém pode fornecer uma ou mais manipulação vantajosa, administração, e/ou propriedades metabólicas. Por exemplo, alguns pró-fármacos são ésteres do composto ativo; durante metabólise, o grupo de éster é clivado para produzir o fármaco ativo. Ésteres incluem, por exemplo, ésteres de um grupo de ácido carboxílico, ou derivados de S-acila ou O-acila de grupos tiol, álcool, ou fenol. Neste contexto, um exemplo comum é um alquil éster de um ácido carboxílico. Pró-fármacos podem também incluir variantes em que um grupo -NH do composto sofreu acilação, tal como a posição 1 do anel 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, ou o nitrogênio do grupo sulfonamida de compostos como descrito aqui, onde a clivagem do grupo acila fornece o grupo –NH livre do fármaco ativo. Alguns pró-fármacos são ativados enzimaticamente para produzir o composto ativo, ou um composto pode sofrer outra reação química para produzir o composto ativo. Pró- fármacos podem prosseguir de forma de pró-fármaco para forma ativa em uma etapa simples ou pode ter uma ou mais formas de intermediá- rio que podem em si ter atividade ou podem ser inativas.
[000203] Como descrito em The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), os pró- fármacos podem ser conceitualmente divididos em duas categorias não exclusivas, pró-fármacos bioprecursores e pró-fármacos de veículo. Geralmente, pró-fármacos bioprecursores são compostos que são inativos ou têm atividade baixa comparados ao correspondente composto de fármaco ativo, que contêm um ou mais grupos de proteção e são convertidos para uma forma ativa por metabolismo ou solvólise. Tanto a forma de fármaco ativo quanto quaisquer produtos metabólicos liberados devem ter toxicidade aceitavelmente baixa. Tipicamente, a formação de composto de fármaco ativo envolve uma reação ou processo metabólico que é um dos seguintes tipos:
[000204] Reações oxidativas: Reações oxidativas são exemplificadas sem limitação por reações tal como oxidação de funcionalidades de álcool, carbonila, e ácido, hidroxilação de carbonos alifáticos, hidroxilação de átomos de carbono alicíclicos, oxidação de átomos de carbono aromáticos, oxidação de ligações duplas carbono-carbono, oxidação de grupos funcionais contendo nitrogênio, oxidação de silício, fósforo, arsênico, e enxofre, N-dealquilação oxidativa, O- e Sdealquilação oxidativa, deaminação oxidativa, bem como, outras rea- ções oxidativas.
[000205] Reações redutivas: Reações redutivas são exemplificadas sem limitação por reações tal como redução de funcionalidades de carbonila, redução de funcionalidades de álcool e ligações duplas carbono-carbono, redução de grupos funcionais contendo nitrogênio, e outras reações de redução.
[000206] Reações sem mudança no estado de oxidação: Reações sem mudança no estado de oxidação são exemplificadas sem limita- ção por reações tais como hidrólise de ésteres e éteres, clivagem hidrolítica de ligações simples carbono-nitrogênio, clivagem hidrolítica de heterociclos não aromáticos, hidratação e desidratação em ligações múltiplas, novas ligações atômicas resultando de reações de desidratação, desalogenação hidrolítica, remoção de molécula de haleto de hidrogênio, e outras tais reações.
[000207] Pró-fármacos de veículo são compostos de fármaco que contêm uma porção de transporte, por exemplo, que melhora a capta- ção e/ou liberação localizada em um sítio(s) de ação. Desejavelmente para um tal pró-fármaco de veículo, a ligação entre a porção de fármaco e a porção de transporte é uma ligação covalente, o pró-fármaco é inativo ou menos ativo do que o composto de fármaco, o pró-fármaco e qualquer porção de transporte de liberação são aceitavelmente não tóxicos. Para os pró-fármacos onde a porção de transporte é destinada para realçar a captação, tipicamente a liberação da porção de transporte deve ser rápida. Em outros casos, é desejável utilizar uma por- ção que fornece liberação lenta, por exemplo, certos polímeros ou outras porções, tais como ciclodextrinas. (veja, por exemplo, Cheng e outro, Publicação de Patente dos Estados Unidos No. 20040077595, App. No. 10/656,838, incorporado aqui por referência.) Tais pró- fármacos de veículo são frequentemente vantajosos para fármacos oralmente administrados. Em alguns exemplos, a porção de transporte fornece liberação alvejada do fármaco, por exemplo, o fármaco pode ser conjugado a um anticorpo ou fragmento de anticorpo. Pró- fármacos de veículo podem, por exemplo, ser usados para melhorar uma ou mais das seguintes propriedades: lipofilicidade aumentada, duração aumentada de efeitos farmacológicos, especificidade de sítio aumentada, toxicidade diminuída e reações adversas, e/ou melhoramento em formulação de fármaco (por exemplo, estabilidade, solubili dade de água, supressão de uma propriedade fisioquímica ou organoléptica indesejável). Por exemplo, lipofilicidade pode ser aumentada por esterificação de grupos hidroxila com ácidos carboxílicos lipofílicos, ou de grupos de ácido carboxílico com alcoóis, por exemplo, alcoóis alifáticos. Wermuth, supra.
[000208] Metabólitos, por exemplo, metabólitos ativos, sobrepõem-se com pró-fármacos como descrito acima, por exemplo, pró-fármacos bioprecursores. Desse modo, tais metabólitos são compostos farmacologicamente ativos ou compostos que também metabolizam para compostos farmacologicamente ativos que são derivados resultando de processos metabólicos no corpo de um indivíduo. Destes, os metabólitos ativos são tais compostos derivados farmacologicamente ativos. Para pró-fármacos, o composto de pró-fármaco é geralmente inativo ou de atividade menor do que o produto metabólico. Para metabó- litos ativos, o composto origem pode ser um composto ativo ou pode ser um pró-fármaco inativo. Por exemplo, em alguns compostos, um ou mais grupos alcóxi podem ser metabolizados para grupos hidroxila ao mesmo tempo que retendo atividade farmacológica e/ou grupos carboxila podem ser esterificados, por exemplo, glucuronidação. Em alguns casos, pode existir mais de um metabólito, onde metabólito intermediário é também metabolizado para fornecer um metabólito ativo. Por exemplo, em alguns casos uns compostos derivados resultante de glucuronidação metabólica pode ser inativo ou de baixa atividade, e pode ser também metabolizado par fornecer um metabólito ativo.
[000209] Metabólitos de um composto podem ser identificados usanto técnicas de rotina conhecidas na arte, e suas atividades determinadas usando testes, tal como aqueles descritos aqui. Veja, por exemplo, Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, supra. (b) Tautômeros, Estereoisômeros, e Regioisômeros
[000210] Entende-se que alguns compostos podem exibir tautomerismo. Em tais casos, as fórmulas fornecidas aqui expressamente representam apenas uma das formas tautoméricas possíveis. Deve, portanto, ser entendido que as fórmulas fornecidas aqui são destinadas a representar qualquer forma tautomérica dos compostos representados e não devem ser limitadas meramente à forma tautomérica específica representada pelos desenhos das fórmulas.
[000211] Igualmente, alguns dos compostos de acordo com a presente descrição podem existir como estereoisômeros, isto é, tendo a mesma conectividade atômica de átomos covalentemente ligados, ainda diferindo na orientação espacial dos átomos. Por exemplo, os compostos podem ser estereoisômeros óticos, que contêm um ou mais centros quirais e, portanto, podem existir em duas ou mais formas estereoisoméicas (por exemplo, enantiômeros ou diastereômeros). Desse modo, tais compostos podem estar presentes como estereoisômeros simples (isto é, essencialmente livre de outros estereoisômeros), racematos, e/ou misturas de enantiômeros e/ou diastereô- meros. Como outro exemplo, estereoisômeros incluem isômeros geométricos, tal como orientação cis ou trans de substituintes nos carbonos adjacentes de uma ligação dupla. Todos os tais estereoisômeros simples, racematos e misturas dos mesmos são destinados a incluí- rem-se no escopo da presente descrição. A menos que especificado ao contrário, todas tais formas estereoisoméricas estão incluídas nas fórmulas fornecidas aqui.
[000212] Em algumas modalidades, um composto quiral da presente descrição é em uma forma que contém pelo menos 80% de um isômero simples (60% de excesso enantiomérico (“e.e.”) ou excesso diastereomérico (“d.e.”)), ou pelo menos 85% (70% e.e. ou d.e.), 90% (80% e.e. ou d.e.), 95% (90% e.e. ou d.e.), 97.5% (95% e.e. ou d.e.), ou 99% (98% e.e. ou d.e.). Como de modo geral entendido por aqueles versados na técnica, um composto oticamente puro tendo um centro quiral é aquele que consiste essencialmente em um dos dois possíveis enantiômeros (isto é, é enantiomericamente puro), e um composto oticamente puro tendo mais de um centro quiral é aquele que é tanto diastereomericamente puro, quanto enantiomericamente puro. Em algumas modalidades, o composto está presente em forma oticamente pura, tal forma oticamente pura sendo preparada e/ou isolada por mé- todos conhecidos na técnica (por exemplo, por técnicas de recristalização, técnicas sintéticas quirais (incluindo síntese de materiais de partida oticamente puros), e separação cromatográfica usando uma coluna quiral. (c) sais farmaceuticamente aceitáveis
[000213] A menos que especificado ao contrário, especificação de um composto aqui inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de tal composto. Desse modo, os compostos descritos aqui e mencionados em qualquer uma das reivindicações podem ser na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, ou podem ser formulados como sais farmaceuticamente aceitáveis. As formas de sal farmaceuticamente aceitáveis contempladas incluem, sem limitação, mono, bis, tris, tetracis, e assim em diante. Sais farmaceuticamente aceitáveis são não tóxicos nas quantidades e concentrações na quais elas são administradas. A preparação de tais sais pode facilitar o uso farmacológico alterando as características físicas de um composto, sem impedí-lo de exercer seu efeito fisiológico. Alterações úteis em propriedades físicas incluem reduzir o ponto de fusão para facilitar a administração transmucosal e aumentar a solubilidade para facilitar a administração de concentra- ções maiores do fármaco. Um composto da presente descrição pode possuir um grupo funcional suficientemente acídico, um suficientemente básico, ou ambos, e consequentemente pode reagir com qualquer de diversas bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável.
[000214] Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido, tais como aqueles contendo cloreto, brometo, iodeto, cloridrato, acetato, fenilacetato, acrilato, ascorbato, aspartato, benzoato, 2- fenoxibenzoato, 2-acetoxibenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, bicarbonato, butina-1,4-dioato, hexina- 1,6-dioato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cinamato, citrato, decanoato, formato, fumarato, glicolato, gluconato, glucarato, glucuronato, glucose-6-fosfato, glutamato, heptanoato, hexanoato, isetionato, isobutirato, gama-hidroxibutirato, fenilbutirato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, metilmaleato, malonato, mandelato, nicotinato, nitrato, isonicotinato, octanoato, oleato, oxalato, pamoato, fosfato, monoidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, ortofosfato, metafosfato, pirofosfato, 2-fosfoglicerato, 3-fosfoglicerato, ftalato, propionato, fenilpropionato, propiolato, piruvato, quinato, salicilato, 4-aminossalicilato, sebacato, estearato, suberato, sucinato, sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, sulfamato, sulfonato, benzenossulfonato (isto é, besilato), etanossulfonato (isto é, esilato), etano-1,2-dissulfonato, 2- hidroxietanossulfonato (isto é, isetionato), metanossulfonato (isto é, mesilato), naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato (isto é, napsilato), propanossulfonato, p-toluenossulfonato (isto é, tosilato), xilenossulfonatos, cicloexilsulfamato, tartarato, e trifluoroacetato. Estes sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados usando o correspondente ácido apropriado.
[000215] Quando grupos funcionais acídicos, tais como ácido carboxílico ou fenol estão presentes, sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais de adição básicos, tais como aqueles contendo benzatina, cloroprocaína, colina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, t-butilamina, dicicloexilamina, etilenodiamina, N,N’- dibenziletilenodiamina, meglumina, hidroxietilpirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, procaína, alumínio, cálcio, cobre, ferro, lítio, magnésio, manganês, potássio, sódio, zinco, amônio, e mono-, di-, ou tri-alquilaminas (por exemplo, dietilamina), ou sais derivados de aminoácidos tais como L-histidina, L-glicina, L-lisina, e L-arginina. Por exemplo, veja Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Estes sais de adição farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados usando a base correspondente apropriada.
[000216] Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por técnicas padrões. Por exemplo, a forma de base livre de um composto pode ser dissolvida em um solvente adequado, tal como uma solução aquosa ou aquosa-álcool contendo o ácido apropriado e em seguida isolada por evaporação da solução. Em outro exemplo, um sal pode ser preparado reagindo a base livre e ácido em um solvente orgânico. Se o composto particular for um ácido, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica apropriada. (d) Outras formas de composto
[000217] No caso de agentes que são sólidos, é entendido por aqueles versados na técnica, que os compostos e sais podem existir de diferentes formas de cristal ou polimórficas, ou podem ser formulados como cocristais, ou podem ser em uma forma amorfa, ou podem ser qualquer combinação dos mesmos (por exemplo, parcialmente cristalinos, parcialmente amorfo, ou misturas de polimorfos) todos os quais são destinados a incluírem-se no escopo da presente descrição e fórmulas especificadas. Ao passo que os sais são formados por adição de ácido/base, isto é, uma base livre ou ácido livre do composto de interesse forma uma reação de ácido/base com uma base de adição ou ácido de adição correspondente, respectivamente, resultando em uma interação de carga iônica, cocristais são uma nova espécie quí- mica que é formada entre compostos neutros, resultando no composto e uma espécie molecular adicional na mesma estrutura cristal.
[000218] Em alguns casos, compostos da presente descrição são complexados com um ácido ou uma base, incluindo sais de adição de base, tais como amônio, dietilamina, etanolamina, etilenodiamina, dietanolamina, t-butilamina, piperazina, meglumina; sais de adição de ácido, tal como acetato, acetilsalicilato, besilato, cansilato, citrato, formato, fumarato, glutarato, hidroclorato, maleato, mesilato, nitrato, oxalato, fosfato, sucinato, sulfato, tartrato, tiocianato e tosilato; e aminoá- cidos, tal como alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina. Combinando-se o composto da presente descrição com o ácido ou base, um complexo amorfo é preferivelmente formado, em vez de um material cristalino, tal como um sal ou cocristal típico. Em alguns casos, a forma amorfa do complexo é facilitada por processamento adicional, tal como por secagem por spray, métodos mecanoquímicos, tal como compactação por cilindro, ou irradiação de microonda do composto origem com o ácido ou base. Tais métodos podem também incluir a adição de sistemas polímeros iônicos e/ou não iônicos, incluindo, porém não limitados a, sucinato de acetato de hidroxipropil metil celulose (HPMCAS) e copolímero de ácido metacrílico (por exemplo, Eudragit® L100-55), que também estabiliza a natureza amorfa do complexo. Tais complexos amorfos fornecem diversas vantagens. Por exemplo, redução da temperatura de fusão relativa para a base livre facilita o processamento adicional, tal como extrusão por fusão quente, para também melhorar as propriedades biofarmacêuticas do composto. Além disso, o complexo amorfo é facilmente friável, o que fornece compressão melhorada para carregamento do sólido na forma de cápsula ou comprimido.
[000219] Adicionalmente, as fórmulas são destinadas a abranger as formas hidratadas ou solvatadas, bem como, não hidratadas ou não solvatadas das estruturas identificadas. Por exemplo, os compostos indicados incluem ambas as formas hidratadas e não hidratadas. Outros exemplos de solvatos incluem a estruturas em combinação com um solvente adequado, tal como isopropanol, etanol, metanol, dimetil sulfóxido, etil acetato, acético ácido, ou etanolamina. IV. Formulações e Administração
[000220] Em outro aspecto, a presente descrição fornece composi- ções farmacêuticas compreendendo/incluindo um veículo, excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitável e um composto da presente descrição descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em uma modalidade exemplar, a presente descri- ção fornece uma formulação farmacêutica compreendendo/incluindo um composto como descrito aqui. Em algumas modalidades, a presente descrição fornece composição farmacêutica compreendendo/incluindo um composto tendo qualquer das formulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), e qualquer das fórmulas subgenéricas como descrito aqui, um composto como descrito aqui e um veículo, excipiente e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
[000221] Os métodos e compostos tipicamente serão usados em terapia para indivíduos humanos. Entretanto, eles podem também ser usados para tratar indicações similares ou idênticas em outros indiví- duos animais. Os compostos descritos aqui podem ser administrados por diferentes rotinas, incluindo injeção (isto é, parenteral, incluindo intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, e intramuscular), oral, transdérmica, transmucosal, retal, ou inalante. Tais formas de dosagem devem permitir o composto atingir as células alvo. Outros fatores são bem conhecidos na técnica, e incluem considerações, tais como toxicidade e formas de dosagem que retardam o composto ou composição de exercer seus efeitos. Técnicas e formulações geralmente podem ser encontradas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edição, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (pelo presente incorporado por referência aqui).
[000222] Em algumas modalidades, as composições compreenderão veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como cargas, aglutinantes, desintegrantes, deslizantes, lubrificantes, agentes de complexação, solubilizantes, e tensoativos, que podem ser escolhidos para facilitar a administração do composto por uma rotina particular. Exemplos de veículos incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, tais como lactose, glicose, ou sacarose, tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, lipídeos, lipossomas, nanopartículas, e similares. Veículos também incluem líquidos fisiologicamente compatíveis como solventes ou para suspensões, incluindo, por exemplo, soluções estéreis de água para injeção (WFI), solução salina, solução de dextrose, solução de Hank, Solução de Ringer, óleos vegetais, óleos minerais, óleos animais, polietileno glicóis, parafina lí- quida, e similares. Excipientes podem também incluir, por exemplo, dióxido de silício coloidal, sílica gel, talco, silicato de magnésio, silicato de cálcio, aluminossilicato de sódio, trissilicato de magnésio, celulose em pó, celulose microcristalina, carboximetil celulose, carboximetilcelulose sódica reticulada, benzoato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, ácido esteárico, estearato de alumínio, estearato de cálcio, estearato de magnésio, estearato de zinco, sódio estearil fumarato, siloide, stearowet C, magnesium oxide, amido, glicolato de amido de sódio, monoestearato de glicerila, dibeenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, óleo vegetal hidrogenado, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de rícino, óleo mineral, polietileno glicol (por exemplo, PEG 4000-8000), polioxietileno glicol, poloxâmeros, povidona, crospovidona, croscarmelose sódica, ácido algínico, caseína, copolímero de divinilbenzeno de ácido metacrílico, docusato de sódio, ciclodextrinas (por exemplo, 2-hidroxipropil-.delta.-ciclodextrina), polissorbatos (por exemplo, polissorbato 80), cetrimida, TPGS (d-alfhatocoferil polietileno glicol 1000 sucinato), magnésio lauril sulfato, sódio lauril sulfato, polietileno glicol éteres, éster de ácido di-graxo de polietileno glicóis, ou um éster de ácido graxo de sorbitano de polioxialquileno (por exemplo, éster de sorbitano de polioxietileno Tween®), esteres de ácido graxo de sorbitano de polioxietileno, éster de ácido graxo de sorbitano, por exemplo, um éster de ácido graxo de sorbitano de um ácido graxo, tal como ácido oleico, esteárico ou palmítico, manitol, xilitol, sorbitol, maltose, lactose, monoidrato de lactose ou spray de lactose seco, sacarose, frutose, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, dextratos, dextrana, dextrina, dextrose, acetato de celulose, maltodextrina, simeticona, polidextrose, quitosana, gelatina, HPMC (hidroxipropil metil celulose), HPC (hidroxipropil celulose), hidroxietil celulose, e similares.
[000223] Formulações farmacêuticas podemser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose unitária. Tal unidade pode conter, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, mais preferivelmente 5 mg a 100 mg de um composto da presente descrição (em uma base livre, solvato (incluindo hidrato) ou sal, em qualquer forma), dependendo da condição que está sendo tratada, a rotina de administração, e a idade, peso e condição do paciente. As formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose diária, dose semanal, dose mensal, uma sub-dose ou uma fração apropriada da mesma, de um ingrediente ativo. Além disso, tais formulações farmacêuticas podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia.
[000224] Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para administração por qualquer rotina apropriada, por exemplo por comprimidos orais (incluindo cápsulas, comprimidos, cápsulas carregadas de líquido, comprimidos desintegrantes, comprimidos de liberação imediata, retardada e controlada, faixas orais, soluções, xaropes, bucais e sublinguais), rotina retal, nasal, inalação, tópica (incluindo transdérmica), vaginal ou parenteral (incluindo subcutaneous, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Tais formulações podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica de farmácia, por exemplo, trazendo em associação o ingrediente ativo com o(s) veículos, excipiente(s) ou diluente(s). Geralmente, o veículo, excipiente ou diluente empregado na formulação farmacêutica é "não tóxico," significando que ele/eles é/são considerados seguros para o consumo na quantidade liberada na composição farmacêutica, e "inerte" significando que ele/eles apreciavelmente não reage(m) com ou resultam em um efeito indesejado sobre a atividade terapêutica do ingrediente ativo.
[000225] Em algumas modalidades, a administração oral pode ser usada. Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser formuladas em formas de dosagem oral convencionais, tais como cápsulas de unidade discreta, comprimidos, e preparações líquidas, tais como xaropes, elixires, e gotas concentradas. Os compostos descritos aqui podem ser combinados com excipientes sólidos, opcionalmente moendo uma mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas duras, cápsulas macias, soluções (por exemplo, soluções aquosas, alcoólicas, ou oleosas) e similares. Excipientes adequados são, em particular, cargas tal como açúcares, incluindo lactose, glicose, sacarose, manitol, ou sorbitol; preparações de celulose, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetil-celulose, carboximetilcelulose sódica (CMC), e/ou polivinilpirrolidona (PVP:povidona); excipientes oleosos, incluindo óleos vegetais e animais, tais como óleo de girassol, óleo de oliva, ou óleo de fígado de bacalhau. As formulações de dosagem oral podem também conter agentes desintegrantes, tais como a polivinilpirrolidona reticulada, ágar, ou ácido algínico, ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio; um lubrificante, tal como talco ou estearato de magnésio; um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol; um adoçante, tal como sacarose, frutose, lactose, ou aspartame; um agente de aromatização natural ou artificial, tal como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, ou aroma de cereja; ou matérias corantes ou pigmentos, que podem ser usados para identificação ou caracteriza- ção de diferentes doses ou combinações, tais como dosagens unitá- rias. São também fornecidos núcleos de drágeas com revestimentos adequados. Para este propósito, soluções de açúcar concentradas podem ser usadas, que podem opcionalmente conter, por exemplo, goma arábica, talco, poli-vinilpirrolidona, carbopol gel, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos adequados ou misturas solventes. Fluidos orais, tais como soluções, xaropes e elixires, podem ser preparados em forma unitária de dosagem de modo que uma determinada quantidade contenha uma quantidade predeterminada do composto.
[000226] Preparações farmacêuticas que podem ser usadas usualmente incluem cápsulas de liberação controlada feitas de gelatina (“cápsulas de gel”), bem como cápsulas seladas, macias feitas de gelatina, e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de liberação controlada podem conter os ingredientes ativos em mistura com carga, tal como lactose, aglutinantes, tais como amidos, e/ou lu brificantes, tal como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente estabilizantes. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos.
[000227] Em algumas modalidades, a injeção (administração parenteral) pode ser usada, por exemplo, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, e/ou subcutânea. Compostos descritos aqui para injeção podem ser formulados em soluções líquidas estéreis, preferivelmente em tampões ou soluções fisiologicamente compatíveis, tal como solu- ção salina, solução de Hank solution, ou solução de Ringer. Dispersões podem também ser preparadas em soluções não aquosas, tais como glicerol, propilene glicol, etanol, polietileno glicóis líquidos, triacetina, e óleos vegetais. Soluções podem também conter um preservativo, tal como metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e similares. Além disso, os compostos podem ser formulados em forma sólida, incluindo, por exemplo, formas liofilizadas, e redissolvidos ou suspensos antes do uso. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose única ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas ou frasconetes selados, e podem ser armazenados em uma condição secada por congelamento (liofilizada) requerendo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes do uso.
[000228] Em algumas modalidades, administração transmucosal, tópica ou transdérmica pode ser usada. Em tais formulações de compostos descritas aqui, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica, e incluem, por exemplo, para administração transmucosal, sais de bílis e derivados de ácido fusídico. Além disso, detergentes podem ser usados para facilitar a permeação. Administração transmucosal, por exemplo, pode ser por meio de sprays nasais ou suposi tórios (retal ou vaginal). Composições de compostos descritas aqui para administração tópica podem ser formuladas como óleos, cremes, loções, unguentos, e similares por escolha de veículos apropriados conhecidos na técnica. Veículos adequados incluem óleos vegetais ou minerais, petrolato branco (parafina branca macia), óleos ou gorduras de cadeia ramificada, gorduras animais e álcool de alto peso molecular (maior do que C12). Em algumas modalidades, veículos são selecionados de modo que o ingrediente ativo seja solúvel. Emulsificantes, estabilizantes, umectantes e antioxidantes, podem também ser incluí- dos, bem como agentes que conferem cor ou fragrância, se desejado. Cremes para aplicação tópica são preferivelmente formulados de uma mistura de óleo mineral, cera de abelha auto emulsificável e água, em que a mistura do ingrediente ativo, dissolvido em uma pequena quantidade de solvente (por exemplo, um óleo), é misturada. Adicionalmente, a administração por métodos transdérmicos pode compreender um emplastro transdérmico ou curativo, tal como uma bandagem impregnada com um ingrediente ativo e opcionalmente um ou mais veí- culos ou diluentes conhecidos na técnica. Para ser administrada na forma de um sistema de liberação transdérmica, a administração da dosagem será contínua em vez de intermitente por todo o regime de dosagem.
[000229] Em algumas modalidades, os compostos são administrados como inalantes. Os compostos descritos aqui podem ser formulados como pó seco ou uma solução, suspensão, ou aerossol adequado. Pós e soluções podem ser formulados com aditivos adequados conhecidos na técnica. Por exemplo, pós podem incluir uma base de pó adequada, tal como lactose ou amido, e as soluções podem compreender propileno glicol, água estéril, etanol, cloreto de sódio e outros aditivos, tais como sais de ácido, álcali e tampão. Tais soluções ou suspensões podem ser administradas por inalação por meio de spray, bomba, atomizante, ou nebulizador, e similares. Os compostos descritos aqui podem também ser usados em combinação com outras terapias inaladas, por exemplo, corticosteroides, tais como proprionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, acetonida de triancinolona, budesonida, e furoato de mometasona; agonistas beta, tais como albuterol, salmeterol, e formoterol; agentes anticolinérgicos, tal como brometo de ipratróprio ou tiotrópio; vasodilatadores, tais como treprostinal e iloprost; enzimas tal como DNAase; proteínas terapêuticas; anticorpos de imunoglobulina; um oligonucleotídeo, tal como RNA ou DNA de filamento único ou duplo, siRNA; antibióticos tal como tobramicina; antagonistas de receptor muscarínico; antagonistas de leucotrieno; antagonistas de citocina; inibidores de protease; cromolina só- dica; nedocril sódico; e cromoglicato de sódio.
[000230] As quantidades de vários compostos a serem administradas podem ser determinadas por procedimentos padrões levando em consideração fatores tais como a atividade do composto (in vitro, por exemplo, a IC50 do composto vs. alvo, ou atividade in vivo em modelos de eficácia de animal), resultados farmacocinéticos em modelos animais (por exemplo, meia-vida biológica ou biodisponibilidade), a idade, tamanho, e peso do indivíduo, e o distúrbio associado com o indivíduo. A importância destes e outros fatores são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Geralmente, a dose será na faixa de cerca de 0,01 a 50 mg/kg, também cerca de 0,1 a 20 mg/kg o indivíduo que está sendo tratado. Múltiplas doses podem ser usadas.
[000231] Os compostos descritos aqui podem também ser usados em combinação com outras terapias para tratamento da mesma doen- ça. Tal uso de combinação inclui a administração dos compostos e um ou mais outros terapêuticos em diferentes momentos, ou coadministração do composto e uma ou mais outras terapias. Em algumas modalidades, a dosagem pode ser modificada para um ou mais dos compostos da presente descrição ou outros terapêuticos usados em combinação, por exemplo, redução na quantidade dosada com relação a um composto ou terapia usada sozinha, por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica.
[000232] Entende-se que o uso em combinação inclui o uso com outras terapias, fármacos, procedimentos médicos, etc., onde a outra terapia ou procedimento pode ser administrado em diferentes momentos (por exemplo, dentro de um curto período de tempo, tal como dentro de horas (por exemplo, 1, 2, 3, 4-24 horas), ou dentro de um período de tempo maior (por exemplo, 1-2 dias, 2-4 dias, 4-7 dias, 1-4 semanas)) do que um composto descrito aqui, ou ao mesmo tempo como um composto descrito aqui. O uso em combinação também inclui o uso com uma terapia ou procedimento médico que é administrado uma vez ou com pouca frequência, tal como cirurgia, juntamente com um composto descrito aqui administrado dentro de um curto período de tempo ou tempo maior antes ou após a outra terapia ou procedimento. Em algumas modalidades, a presente descrição provê a liberação de um composto descrito aqui e um ou mais outros terapêuticos de fármaco liberados por uma diferente rotina de administração ou pela mesma rotina de administração. O uso em combinação para qualquer rotina de administração inclui a liberação de um composto descrito aqui e um ou mais outros terapêuticos de fármaco liberados pela mesma rotina de administração juntos em qualquer formulação, incluindo formulações onde os dois compostos são quimicamente ligados de maneira tal que eles mantenham sua atividade terapêutica quando administrados. Em um aspecto, a outra terapia de fármaco pode ser coadministrada com um composto descrito aqui. O uso em combina- ção por coadministração inclui a administração de coformulações ou formulações de compostos quimicamente ligados, ou administração de dois ou mais compostos em formulações separadas dentro de um cur to período de tempo de um para o outro (por exemplo, dentro de uma hora, 2 horas, 3 horas, até 24 horas), administrados pela mesma ou diferentes rotinas. A coadministração de formulações separadas inclui a coadministração por liberação por meio de um dispositivo, por exemplo, o mesmo dispositivo inalante, a mesma seringa, etc., ou administração de dispositivos separados dentro de um curto período de tempo um para o outro. As coformulações de um composto descrito aqui e uma ou mais terapias de fármaco adicionais liberadas pela mesma rotina inclui a preparação dos materiais juntos, de modo que eles possam ser administrados por um dispositivo, incluindo os compostos separados combinados em uma formulação, ou compostos que são modificados de modo que eles sejam quimicamente ligados, embora ainda mantendo sua atividade biológica. Tais compostos quimicamente ligados podem ter uma ligação que é substancialmente mantida in vivo, ou a ligação pode romper-se in vivo, separando os dois componentes ativos. V. Indicações de doença e modulações de bromodomínios Doenças exemplares associadas com bromodomínios
[000233] Membros da família BET (Bromodomínio e Extra Terminal) de proteínas de bromodomínio (BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT) foram associados com uma variedade de distúrbios incluindo doenças neurológicas, doenças autoimunes e inflamatórias, doenças metabólicas (Muller et al. Expert Rev. Mol. Med. 2011, Sep 13; 13:e29; Prinjha et al. Trends Pharmacol. Sci. 2012, 33, 146-153; Belkina et al. J. Immunol. 2013, 190, 3670-3678; e Belkina et al. Nature Rev. Cancer 2012, 12, 465-477) e cânceres (Alsarraj et al. International Journal of Breast Cancer 2012, 1-7; Barbieri et al. Briefings in Functional Genomics 2013, 1-12; Blobel et al. Cancer Cell 2011, 20, 287-288; Dang Cell 2012, 149, 22-35). Além disso, algumas viroses fazem uso destas proteínas para ligar seus genomas à cromatina de células hospedei ras, como parte do processo de replicação viral (You et al Cell, 2004 117, 349-60).
[000234] Os compostos de fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer das subfórmulas ou compostos como descrito aqui são úteis para tratar distúrbios relacionados a uma ou mais proteínas envolvidas em regulação epigenética, tal como proteínas contendo motivos de reconhecimento de acetil-lisina, isto é, bromodomínios (por exemplo, proteínas BET, tal como BRD2, BRD3, BRD4, e/ou BRDT), e, por exemplo, doenças relacionadas com expressão anormal de bromodomínios, incluindo distúrbios proliferativos celulares, cânceres, condições autoimunes crônicas, inflamatórias, entre outras.
[000235] A presença de bromodomínios foi associada com diversos tipos de cânceres, e outras doenças e condições como descrito abaixo. Inibidores de bromodomínio são úteis no tratamento de inflamação sistêmica ou de tecido, respostas inflamatórias à infecção ou hipoxia, ativação celular e proliferação, metabolismo de lipídeo, fibrose e na prevenção e tratamento de infecções virais.
[000236] Inibidores de bromodomínio, tais como compostos de fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer das subfórmulas ou compostos como descrito aqui são úteis na prevenção e tratamento de condições crônicas autoimunes e inflamatórias tal como artrite reumatoide, osteoartrite, gota aguda, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, doença do intestino inflamatória (Doença de Crohn e Colite ulcerativa), asma, doença das vias aéreas obstrutivas crônicas, pneumonite, miocardite, pericardite, miosite, eczema, dermatite, alopécia, vitiligo, doenças da pele bolhosas, nefrite, vasculite, aterosclerose, doença de Alzheimer, depressão, retinite, uveíte, esclerite, hepatite, pancreatite, cirrose biliar primária, colangite esclerosante, doença de Addison, hipofisite, tireoidite, diabetes tipo I e rejei- ção aguda de órgãos transplantados.
[000237] Inibidores de bromodomínio tais como compostos de fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer das subfórmulas ou compostos como descrito aqui são úteis na prevenção e tratamento de condições inflamatórias agudas, incluindo, porém não limitado a, tal como gota aguda, arterite de célula gigante, nefrite incluindo nefrite por lúpus, vasculite com envolvimento de órgão tal como glomerulonefrite, vasculite incluindo arterite de célula gigante, granulomatose de Wegener, Poliarterite nodosa, doença de Behcet, Doença Kawasaki, Arterite de Takayasu, vasculite com envolvimento de órgão e rejeição aguda de órgãos transplantados.
[000238] Inibidores de bromodomínio tais como compostos de fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer das subfórmulas ou compostos como descrito aqui são úteis na prevenção e tratamento de doenças ou condições autoimunes e inflamatórias que envolve respostas inflamatórias a infecções com bactérias, viroses, tal como herpes vírus, papiloma vírus humano, adenovírus e poxvírus e outras viroses de DNA; fungos, parasitas ou suas toxinas, tais como sepse, síndrome de sepse, choque séptico, endotoxemia, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), síndrome da disfunção de múltiplos órgãos, síndrome de choque tóxico, lesão de pulmão aguda, ARDS (síndrome da angústia respiratória de adulto), falência renal aguda, hepatite fulminante, queimaduras, pancreatite aguda, síndromes pós-cirúrgicas, sarcoidose, reações Herxheimer, encefalite, mielite, meningite, malária e SIRS associado com infecções virais tais como influenza, herpes zóster, herpes simples e coronavírus.
[000239] Inibidores de bromodomínio tais como compostos de fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer das subfórmulas ou compostos como descrito aqui são úteis na prevenção e tratamento de doenças ou condições associadas com dano de isquemiareperfusão, incluindo, porém não limitado a, infarto do miocárdio, is quemia cérebro-vascular (acidente vascular cerebral), síndromes coronarianas agudas, lesão de reperfusão renal, transplante de órgão, enxerto de desvio de artéria coronariana, procedimentos de desvio cardio-pulmonar, embolismo pulmonar, renal, hepático, gastrointestinal ou de membro periférico.
[000240] Inibidores de bromodomínio, tais como compostos de fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer das subfórmulas ou compostos como descrito aqui são úteis na prevenção e tratamento de hipercolesterolemia, aterosclerose e doença de Alzheimer.
[000241] Inibidores de bromodomínio tais como compostos de fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer das subfórmulas ou compostos como descrito aqui são úteis na prevenção e tratamento de cânceres incluindo, porém não limitado a, hematológico, epitelial incluindo carcinomas de pulmão, mama e cólon, carcinomas da linha mediana, tumores mesenquimatosos, hepáticos, renais, neurológicos, câncer adrenal, carcinoma de célula acínica, neuroma acústico, melanoma acrolentiginoso, acrospiroma, leucemia eosinofílica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda, adenocarcinoma, carcinoma cístico de adenoide, adenoma, tumor odontogênico adenomatoide, carcinoma adenoescamoso, neoplasma de tecido de adipose, carcinoma adrenocortical, linfoma/leucemia de célula T de adulto, leucemia de célula NK agressiva, linfoma relacionado com a AIDS, rhabdomiossarcoma alveolar, sarcoma de parte mole alveolar, fibroma ameloblástico, linfoma de célula grande anaplástica, câncer da tireoide anaplástico, linfoma de célula T angioimunoblástico, angiomiopolioma, angiossarcoma, astrocitoma, tumor rabdoide teratoide atípico, Leucemia linfocítica crônica de célula B, Leucemia prolinfocítica de célula B, Linfoma de célula B, carcinoma de célula basal, câncer do trato biliar, câncer de bexiga, blastoma, câncer ósseo, tumor Brenner, Tumor Brown, Linfoma de Burkitt, câncer de mama, câncer cerebral, carcinoma, carcinoma in situ, carcinossarcoma, tumor de cartilagem, cementoma, sarcoma mieloide, condroma, cordoma, coriocarcinoma, papiloma do plexo coroide, sarcoma de célula clara dos rins, craniofaringioma, linfoma de célula T cutânea, câncer cervical, câncer colorretal, doença Degos, tumor de célula circular pequena desmoplástica, Linfoma de célula B grande difusa, tumor neuroepitelial disembrioplástico, disgerminoma, carcinoma embrional, neoplasma de glândula endócrina, tumor do seio endodérmico, linfoma de célula T associado com enteropatia, câncer esofágico, feto em feto, fibroma, fibrossarcoma, linfoma folicular, câncer da tireoide folicular, ganglioneuroma, câncer gastrointestinal, tumor de célula germinativa, coriocarcinoma gestacional, fibroblastoma de célula gigante, tumor de célula gigante do osso, glial tumor, glioblastoma multiforme, glioma, gliomatosis cerebri, glucagonoma, gonadoblastoma, granulosa cell tumor, ginandroblastoma, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico, leucemia de célula pilosa, hemangioblastoma, câncer da cabeça e pescoço, hemangiopericitoma, malignidade hematológica, hepatoblastoma, linfoma de célula T hepatosplênico, Linfoma de Hodgkin, Linfoma não-Hodgkin, carcinoma lobular invasivo, câncer intestinal, câncer renal, câncer laríngeo, lentigo maligno, carcinoma da linha mediana letal, leucemia, tumor de célula Leydig, liposarcoma, câncer de pulmão, linfangioma, linfangiossarcoma, linfoepitelioma, linfoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielogenosa aguda, leucemia linfocítica crônica, câncer hepático, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena, linfoma MALT, histiocitoma fibroso maligno, tumor da bainha do nervo periférico maligno, tumor triton maligno, linfoma de célula do manto, linfoma de célula B de zona marginal, leucemia de mastócitos, tumor de célula germinativa mediastinal, carcinoma medular da mama, câncer da tireoide medular, medu loblastoma, melanoma, meningioma, câncer de célula Merkel, mesotelioma, carcinoma urotelial metastático, tumor Mulerian misto, tumor mucinoso, mieloma múltiplo, neoplasma de tecido muscular, fungoides de micose, lipossarcoma mixoide, mixoma, mixossarcoma, carcinoma nasofaríngeo, neurinoma, neuroblastoma, neurofibroma, neuroma, melanoma nodular, câncer ocular, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, oncocitoma, meningioma da bainha do nervo ótico, tumor de nervo ótico, câncer oral, osteossarcoma, câncer ovariano, tumor Pancoast, câncer da tireoide papilar, paraganglioma, pinealoblastoma, pineocitoma, pituicitoma, adenoma pituitário, tumor pituitário, plasmacitoma, poliembrioma, linfoma T-linfoblástico precursor, linfoma do sistema nervoso central primário, linfoma de efusão primária, câncer peritoneal primário, câncer da próstata, câncer pancreático, câncer faríngeo, pseudomixoma do peritônio, carcinoma de celula renal, carcinoma medular renal, retinoblastoma, rabdomioma, rabdomiossarcoma, Transformação de Richter, câncer retal, sarcoma, Schwanomatose, seminoma, Tumor de célula Sertoli, tumor estromal gonadal do cordão sexual, carcinoma de célula anel de sinete, câncer de pele, tumores de célula circular azul pequena, carcinoma de célula pequena, sarcoma de tecido mole, somatostatinoma, verruga de fuligem, tumor espinhal, splenic marginal zone linfoma, carcinoma de célula escamosa, sarcoma sinovial, doença de Sezary, câncer de intestino delgado, carcinoma escamoso, câncer do estômago, linfoma de célula T, câncer testicular, tecoma, câncer de tireoide, carcinoma de célula transicional, câncer da garganta, câncer uracal, câncer urogenital, carcinoma urotelial, melanoma uveal, câncer uterino, carcinoma verrucoso, glioma de série de reação visual, câncer vulvar, câncer vaginal, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Warthin, e Tumor de Wilms. Ensaios de Atividade de Bromodomínio
[000242] Diversos diferentes ensaios para para atividade de bromo domínio podem ser utilizados ensaiando quanto aos moduladores ativos e/ou determinação da especificidade de um modulador para um bromodomínio ou grupo particular. Além do ensaio mencionado nos exemplos abaixo, alguém versado na técnica conhecerá outros Ensaios que podem ser utilizados e podem modificar um ensaio para uma aplicação particular.
[000243] Em certas modalidades, compostos de fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer das subfórmulas, ou um composto mencionado nas tabelas 1 a 30 ou compostos como aqui descritos são ativos em um ensaio avaliando a atividade de proteína de bromodomínio. Em algumas modalidades, um composto de fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer das subfórmulas ou um composto como descrito aqui tem um IC50 menor do que 10.000 nM, 1.000 nM, menor do que 500 nM, menor do que 100 nM, menor do que 50 nM, menor do que 20 nM, menor do que 10 nM, menor do que 5 nM, ou menor do que 1 nM como determinado em um ensaio de atividade de bromodomínio geralmente adotado ou um ensaio de atividade de bromodomínio como descrito aqui. Em algumas modalidades, o ensaio para avaliação do bromodomínio inclui um ensaio (por exemplo, ensaios bioquímicos ou de bases celulares) tal como descrito no exemplo 57 ou um ensaio conhecido na técnica.
[000244] Em algumas modalidades, compostos de fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer das subfórmulas como descrito aqui ou um composto mencionado nas tabelas 1 a 27, ou um composto como descrito aqui são ativos em um ensaio medindo a atividade de bromodomínio. Em algumas modalidades um composto como descrito aqui tem uma IC50 menor do que 10.000 nM, 1.000 nM, menor do que 500 nM, menor do que 100 nM, menor do que 50 nM, menor do que 20 nM, menor do que 10 nM, menor do que 5 nM, ou menor do que 1 nM como determinado em um ensaio de atividade de bromodomínio geralmente adotado. Em algumas modalidades, um composto como descrito aqui tem uma IC50 menor do que 100 nM, menor do que 10 nM, ou menor do que 1 nM em um ensaio de atividade de bromodomínio Modulação de bromodomínio
[000245] Em outro aspecto, a presente descrição fornece um método para modular ou inibir uma proteína de bromodomínio O método inclui administrar a um indivíduo uma quantidde efetiva de um composto de qualquer uma das fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), e qualquer das fórmulas subgenéricas como descrito aqui, ou um composto mencionado nas tabelas 1 a 30, ou um composto como descrito aqui, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, tautô- meros ou isômeros do mesmo, ou uma composição compreendendo um composto de qualquer uma das fórmulas como descrito aqui, desse modo, modulando ou inibindo o bromodomínio. Em algumas modalidades, o método inclui contatar uma célula in vivo ou in vitro com um composto de fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer das subfórmulas como descrito aqui, ou um composto mencionado nas tabelas 1 a 27, ou um composto como descrito aqui, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, tautômeros ou isô- meros do mesmo, ou uma composição compreendendo um composto de qualquer uma das fórmulas como descrito aqui. VI. Métodos para Tratar Condições Mediado por Bromodomínio
[000246] Em outro aspecto, a presente descrição fornece um método para tratar um indivíduo sofrendo de ou em risco de uma doenças ou condição mediada por bromodomínio, em que a inibição de bromodomínio desempenha um papel ou fornece um benefício. O método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de um composto de qualquer uma das fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou um composto descrito nos exemplos, um composto mencionado nas tabelas 1 a 30, ou um composto como descrito aqui, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros do mesmo, ou uma composição compreendendo um composto de qualquer uma das fórmulas como descrito aqui. Em certas modalidades, o método envolve administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de qualquer um ou mais composto(s) como descrito aqui em combinação com uma ou mais outras terapias ou agentes terapêuticos para a doença ou condição. Em algumas modalidades, o método envolve administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de qualquer um ou mais composto(s) como descrito aqui em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos para a doença ou condição.
[000247] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece um método de supressão de proliferação indesejada de células de tumor mediadas por bromodomínio. O método inclui contatar células de tumor com uma quantidade efetiva de um composto de qualquer uma das fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer das subfórmulas como descrito aqui, ou qualquer composto como descrito aqui, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, tautô- meros ou isômeros do mesmo, ou uma composição compreendendo um composto como descrito aqui. Em alguns casos, as células de tumor são mediadas por proteína BET, proteina BRD4 ou um mutante do mesmo.
[000248] Em certas modalidades, a presente descrição fornece um método de tratar um paciente, onde a inibição de bromodomínio (por exemplo, proteína BET ou proteína BRD4) fornece um benefício. O método inclui administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade efetiva de um composto de qualquer uma das fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer das subfórmulas como descrito aqui, ou qualquer composto como descrito aqui, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, tautômeros ou isôme ros do mesmo, ou uma composição compreendendo um composto como descrito aqui.
[000249] Em algumas modalidades, as doenças ou condições tratá- veis com os compostos da presente descrição incluem, porém não estão limitadas a, um câncer, por exemplo, hematológico, epitelial incluindo carcinomas de pulmão, mama e cólon, carcinomas da linha mediana, tumores mesenquimatosos, hepáticos, renais, neurológicos, câncer adrenal, carcinoma de célula acínica, neuroma acústico, melanoma acrolentiginoso, acrospiroma, leucemia eosinofílica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda, adenocarcinoma, carcinoma cístico de adenoide, adenoma, tumor odontogênico adenomatoide, carcinoma adenoescamoso, neoplasma de tecido de adipose, carcinoma adrenocortical, linfoma/leucemia de célula T de adulto, leucemia de célula NK agressiva, linfoma relacionado com a AIDS, rhabdomiossarcoma alveolar, sarcoma de parte mole alveolar, fibroma ameloblástico, linfoma de célula grande anaplástica, câncer da tireoide anapolástico, linfoma de célula T angioimunoblástico, angiomiopolioma, angiossarcoma, astrocitoma, tumor rabdoide teratoide atípico, leucemia linfocítica crônica de célula B, leucemia prolinfocítica de célula B, Linfoma de célula B, carcinoma de célula basal, câncer do trato biliar, câncer de bexiga, blastoma, câncer ósseo, tumor Brenner, tumor Brown, linfoma de Burkitt, câncer de mama, câncer cerebral, carcinoma, carcinoma in situ, carcinossarcoma, tumor de cartilagem, cementoma, sarcoma mieloide, condroma, cordoma, coriocarcinoma, papiloma do plexo coroide, sarcoma de célula clara dos rins, craniofaringioma, linfoma de célula T cutânea, câncer cervical, câncer colorretal, doença Degos, tumor de célula circular pequena desmoplástica, Linfoma de célula B grande difusa, tumor neuroepitelial disembrioplástico, disgerminoma, carcinoma embrional, neoplasma de glândula endócrina, tumor do seio endodérmico, linfoma de célula T associado com enteropatia, câncer esofágico, fetus in fetu, fibroma, fibrossarcoma, linfoma folicular, câncer da tireoide folicular, ganglioneuroma, câncer gastrointestinal, tumor de célula germinativa, coriocarcinoma gestacional, fibroblastoma de célula gigante, tumor de célula gigante do osso, glial tumor, glioblastoma multiforme, glioma, gliomatosis cerebri, glucagonoma, gonadoblastoma, granulosa cell tumor, ginandroblastoma, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico, leucemia de célula pilosa, hemangioblastoma, câncer da cabeça e pescoço, hemangiopericitoma, malignidade hematológica, hepatoblastoma, linfoma de célula T hepatosplênico, Linfoma de Hodgkin, Linfoma nãoHodgkin, carcinoma lobular invasivo, câncer intestinal, câncer renal, câncer laríngeo, lentigo maligno, carcinoma da linha mediana letal, leucemia, tumor de célula Leydig, liposarcoma, câncer de pulmão, linfangioma, linfangiossarcoma, linfoepitelioma, linfoma, leucemia linfocí- tica aguda, leucemia mielogenosa aguda, leucemia linfocítica crônica, câncer hepático, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena, Linfoma MALT, histiocitoma fibroso maligno, tumor da bainha do nervo periférico maligno, tumor triton maligno, linfoma de célula do manto, linfoma de célula B de zona marginal, leucemia de mastócitos, tumor de célula germinativa mediastinal, carcinoma medular da mama, câncer da tireoide medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, câncer de célula merkel, mesotelioma, carcinoma urotelial metastático, tumor Mulerian misto, tumor mucinoso, mieloma múltiplo, neoplasma de tecido muscular, fungoides de micose, lipossarcoma mixoide, mixoma, mixossarcoma, carcinoma nasofaríngeo, neurinoma, neuroblastoma, neurofibroma, neuroma, melanoma nodular, câncer ocular, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, oncocitoma, meningioma da bainha do nervo ótico, tumor de nervo ótico, câncer oral, osteossarcoma, câncer ovariano, tumor Pancoast, câncer da tireoide papilar, paraganglioma, pinealoblastoma, pineocitoma, pituicitoma, adenoma pituitário, tumor pituitário, plasmacitoma, poliembrioma, linfoma T-linfoblástico precursor, linfoma do sistema nervoso central primário, linfoma de efusão primária, câncer peritoneal primá- rio, câncer da próstata, câncer pancreático, câncer faríngeo, pseudomixoma do peritônio, carcinoma de celula renal, carcinoma medular renal, retinoblastoma, rabdomioma, rabdomiossarcoma, Transforma- ção de Richter, câncer retal, sarcoma, Schwanomatose, seminoma, Tumor de célula Sertoli, tumor estromal gonadal do cordão sexual, carcinoma de célula anel de sinete, câncer de pele, tumores de célula circular azul pequena, carcinoma de célula pequena, sarcoma de tecido mole, somatostatinoma, verruga de fuligem, tumor espinhal, splenic marginal zone linfoma, carcinoma de célula escamosa, sarcoma sinovial, doença de Sezary, câncer de intestino delgado, carcinoma escamoso, câncer do estômago, linfoma de célula T, câncer testicular, tecoma, câncer de tireoide, carcinoma de célula transicional, câncer da garganta, câncer uracal, câncer urogenital, carcinoma urotelial, melanoma uveal, câncer uterino, carcinoma verrucoso, glioma de série de reação visual, câncer vulvar, câncer vaginal, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Warthin, e Tumor de Wilms. Em certas modalidades, os cânceres tratáveis com os compostos da presente descri- ção são selecionados de adenocarcinoma, linfoma/leucemia de célula T de adulto, câncer de bexiga, blastoma, câncer ósseo, câncer de mama, câncer cerebral, carcinoma, sarcoma mieloide, câncer cervical, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico, câncer da cabeça e pescoço, linfoma de Hodgkin, linfoma nãoHodgkin, câncer intestinal, câncer renal, câncer laríngeo, leucemia, câncer de pulmão, linfoma, câncer hepático, câncer de pulmão de cé- lula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena, mesotelioma, mieloma múltiplo, câncer ocular, tumor de nervo ótico, câncer oral, câncer ovariano, tumor pituitário, linfoma do sistema nervoso central primário, câncer da próstata, câncer pancreático, câncer faríngeo, carcinoma de celula renal, câncer retal, sarcoma, câncer de pele, tumor espinhal, câncer de intestino delgado, câncer do estômago, linfoma de célula T, câncer testicular, câncer de tireoide, câncer da garganta, câncer urogenital, carcinoma urotelial, câncer uterino, câncer vaginal, ou tumor de Wilms. Em outras modalidades, os cânceres ou tumores tratáveis com os compostos da presente descrição incluem tumores de tecido mole benigno, tumores ósseos, tumores cerebrais e espinhais, tumores da pálpebra e orbitais, granuloma, lipoma, meningioma, neoplasia endócrina múltipla, pólipos nasais, tumor pituitários, prolactinoma, pseudotumor cerebral, ceratoses seborreicas, pólipos do estômago, nódulos da tireoide, neoplasmas císticos do pâncreas, hemangiomas, nódulos nas cordas vocais, pólipos, e cistos, doença Castleman, doença pilonidal crônica, dermatofibroma, cisto pilar, granuloma piogênico, e síndrome de polipose juvenil.
[000250] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece métodos para tratar uma doença ou condição autoimune e inflamatória em um indivíduo pela administração de uma quantidade efetiva de um composto de fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou um composto como descrito aqui. As doenças ou condições tratáveis com os compostos da presente descrição incluem, porém não estão limitadas a, doença pélvica inflamatória, uretrite, queimadura solar da pele, sinusite, pneumonite, encefalite, meningite, miocardite, nefrite, osteomielite, miosite, hepatite, gastrite, enterite, dermatite, gingivite, apendicite, pancreatite, colecistite, agamaglobulinemia, psoríase, alergia, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, colite ulcerativa, Doença de Sjogren, rejeição a enxerto de tecido, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstruPetição 870220000096, de 03/01/2022, pág. 149/456 145/392 tiva crônica (COPD), doença poliglandular autoimune (também conhecida como síndrome poliglandular autoimune), alopécia autoimune, anemia perniciosa, glomerulonefrite, dermatomiosite, esclerose múltipla, escleroderma, vasculite, estados trombocitopênico e hemolítico autoimune, Síndrome de Goodpasture, aterosclerose, doença de Addison, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes tipo I, choque séptico, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite juvenil, osteoartrite, púrpura trombocitopênica idiopática crônica, Macroglobulinemia Waldenstrom, miastenia grave, Tireoidite de Hashimoto, dermatite atópica, doença de articulação degenerativa, vitiligo, hipopituitarismo autoimune, Síndrome GuillainBarre, doença de Behcet, escleracierma, fungoides de micose, respostas inflamatórias agudas (tal como síndrome da angústia respiratória aguda e isquemia/dano de reperfusão), e doença de Graves. Em certas modalidades, as doenças e condições tratáveis com os compostos da presente descrição incluem inflamação sistêmica ou de tecido, respostas inflamatórias à infecção ou hipoxia, ativação celular e prolifera- ção, metabolismo de lipídeo, fibrose e infecções virais.
[000251] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece métodos para tratar um indivíduo sofrendo ou em risco de condições crônicas autoimunes e inflamatórias por administração ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade efetiva de um composto de fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou um composto como descrito aqui. As condições crônicas autoimunes e inflamatórias tratá- veis com os compostos da presente descrição incluem, porém não estão limitadas a, artrite reumatoide, osteoartrite, gota aguda, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, doença do intestino inflamatória (Doença de Crohn e Colite ulcerativa), asma, doença das vias aéreas obstrutivas crônicas, pneumonite, miocardite, pericardite, miosite, eczema, dermatite, alopécia, vitiligo, doenças da pele bolho sas, nefrite, vasculite, aterosclerose, doença de Alzheimer, depressão, retinite, uveíte, esclerite, hepatite, pancreatite, cirrose biliar primária, colangite esclerosante, doença de Addison, hipofisite, tireoidite, diabetes tipo I e rejeição aguda de órgãos transplantados. Em uma modalidade, a doença ou condição é sepse, queimaduras, pancreatite, trauma maior, hemorragia ou isquemia. Em outra modalidade, a doença ou condição tratável com os compostos da presente descrição inclui sepse, síndrome de sepse, choque séptico ou endotoxemia. Em outra modalidade, a doença ou condição tratável com os compostos da presente descrição inclui pancreatite aguda ou crônica. Em outra modalidade, a doença ou condição tratável com os compostos da presente descrição inclui queimaduras.
[000252] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece métodos para tratar um indivíduo sofrendo ou em risco de condições inflamatórias agudas por administração ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade efetiva de um composto de fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou um composto como descrito aqui. As condições inflamatórias agudas, incluem, porém não estão limitadas a, gota aguda, arterite de célula gigante, nefrite incluindo nefrite por lúpus, vasculite com envolvimento de órgão, tal como glomerulonefrite, vasculite incluindo arterite de célula gigante, Wegener's granulomatosis, Poliarterite nodosa, doença de Behcet, Doença Kawasaki, Arterite de Takayasu, vasculite com envolvimento de órgão e rejeição aguda de órgãos transplantados.
[000253] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece métodos para tratar um indivíduo sofrendo ou em risco de doenças ou condições autoimunes e inflamatórias por administração ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade efetiva de um composto de fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou um composto como descrito aqui. As doenças ou condições autoimunes e inflamató- rias tratáveis com os compostos da presente descrição que envolvem respostas inflamatórias a infecções com bactérias, viruses, tal como herpes vírus, papiloma vírus humano, adenovírus e poxvírus e outras viroses de DNA; fungos, parasitas ou suas toxinas, tal como sepse, síndrome de sepse, choque séptico, endotoxemia, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), síndrome da disfunção de múltiplos órgãos, síndrome de choque tóxico, lesão de pulmão aguda, ARDS (síndrome da angústia respiratória de adulto), falência renal aguda, hepatite fulminante, queimaduras, pancreatite aguda, síndromes pós-cirúrgicas, sarcoidose, reações Herxheimer, encefalite, mielite, meningite, malária e SIRS associado com infecções virais tal como influenza, herpes zóster, herpes simples e coronavírus.
[000254] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece métodos para tratar um indivíduo sofrendo ou em risco de dano de isquemia-reperfusão por administração ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade efetiva de um composto de fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou um composto como descrito aqui. O dano de isquemia-reperfusão, inclui, porém não está limitado a, infarto do miocárdio, isquemia cerebro-vascular (acidente vascular cerebral), síndromes coronarianas agudas, lesão de reperfusão renal, transplante de órgão, enxerto de desvio de artéria coronariana, procedimentos de desvio cardio-pulmonar, embolismo pulmonar, renal, hepático, gastrointestinal e de membro periférico.
[000255] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece métodos para tratar um indivíduo sofrendo ou em risco de hipercolesterolemia, aterosclerose ou doença de Alzheimer por administração ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade efetiva de um composto de fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou um composto como descrito aqui.
[000256] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece métodos para tratar qualquer doença ou condição mediada por bromodomínio, incluindo qualquer doença ou condição mediada por mutante de bromodomínio em um indivíduo animal em necessidade do mesmo, em que o método envolve administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de qualquer um ou mais composto(s) como descrito aqui. Em certas modalidades, o método envolve administrar ao indiví- duo uma quantidade efetiva de qualquer um ou mais composto(s) como descrito aqui em combinação com uma ou mais outras terapias para a doença ou condição.
[000257] Em algumas modalidades, um composto de qualquer uma das fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer das subfórmulas como descrito aqui, ou um composto como descrito aqui, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros do mesmo, ou uma composição compreendendo um composto como descrito aqui é um inibidor de bromodomínio e tem uma IC50 menor do que 500 nM, menor do que 100 nM, menor do que 50 nM, menor do que 20 nM, menor do que 10 nM, menor do que 5 nM, ou menor do que 1 nM como determinado em um ensaio de atividade de bromodomínio geralmente adotado. Em algumas modalidades, um composto como descrito aqui terá uma IC50 menor do que 500 nM, menor do que 100 nM, menor do que 50 nM, menor do que 20 nM, menor do que 10 nM, menor do que 5 nM, ou menor do que 1 nM com respeito a bromodomínio por exemplo, proteína BET, BRD2, BRD3 ou proteina BRD4 Em algumas modalidades, um composto como descrito aqui inibirá seletivamente um ou mais bromodomínios relativos a uma ou mais outras proteínas.
[000258] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece um método para inibir um bromodomínio ou bromodomínio mutante. O método inclui contatar um composto de qualquer uma das fórmulas (I), (I’), (II), ou qualquer das subfórmulas como descrito aqui, ou um com posto como descrito aqui, ou uma composição compreendendo um composto como descrito aqui, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros do mesmo com uma células ou uma proteína de bromodomínio in vitro ou in vivo.
[000259] Em certas modalidades, a presente descrição fornece o uso de um composto de qualquer uma das fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer das subfórmulas como descrito aqui, ou um composto como descrito aqui, ou uma composição compreendendo um composto como descrito aqui, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição como descrito aqui. Em outras modalidades, a presente descri- ção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer das subfórmulas como descrito aqui, ou um composto como descrito aqui, ou uma composição compreendendo um composto como descrito aqui, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros do mesmo para uso no tratamento de uma doença ou condição como descrito aqui. Terapia de Combinação
[000260] Moduladores de bromodomínio podem ser proveitosamente combinados com outro composto farmacologicamente ativo, ou com dois ou mais outros compostos farmacologicamente ativos, particularmente no tratamento de câncer e outras doenças e indicações descritas aqui. Em uma modalidade, a composição inclui qualquer um ou mais composto(s) como descrito aqui juntamente com um ou mais compostos que são terapeuticamente efetivos para a mesma indicação de doença, em que os compostos têm um efeito sinérgico sobre a indicação de doença. Em uma modalidade, a composição inclui qualquer um ou mais composto(s) como descrito aqui efetivos no tratamento de um câncer e um ou mais outros compostos que são efetivos no tratamento do mesmo câncer, também em que os compostos são sinergicamente efetivos no tratamento do câncer.
[000261] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece métodos para tratar a bromodomínio ou doença ou condição mediada por bromodomínio mutante em um indivíduo animal em necessidade do mesmo, em que o método envolve administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de qualquer um ou mais composto(s) como descrito aqui, ou um ou mais compostos de qualquer uma das fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer das subfórmulas como descrito aqui, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, tautô- meros ou isômeros do mesmo, ou uma composição compreendendo um composto como descrito aqui em combinação com um ou mais outros agente terapêutico como descrito aqui. Em certas modalidades, a presente descrição fornece métodos para tratar bromodomínio ou doença ou condição mediada por bromodomínio mutante em um indivíduo animal em necessidade do mesmo, em que o método envolve administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de qualquer um ou mais composto(s) como descrito aqui, ou um ou mais compostos de qualquer uma das fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer das subfórmulas como descrito aqui, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, tautômeros ou isômeros do mesmo, ou uma composição compreendendo um composto como descrito aqui em combinação com uma ou mais outras terapias para a doença ou condição.
[000262] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece uma composição, por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou um composto descrito nos exemplos, um composto mencionado nas tabelas 1 a 30, ou um composto como descrito aqui, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros do mesmo e um ou mais outros agentes terapêuticos. Em algumas modalidades, o um ou mais outros agentes terapêuticos são selecionados de um agente de alquilação, incluindo, porém não limitado a, adozelesina, altretamina, bendamustina, bizelesin, busulfan, carboplatina, carboquona, carmofur, carmustina, clorambucila, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, etoglucida, fotemustina, hepsulfam, ifosfamida, improsulfan, irofulveno, lomustina, manossulfano, mecloretamina, melfalan, mitobronitol, nedaplatina, nimustina, oxaliplatina, pipossulfano, prednimustina, procarbazina, ranimustina, satraplatina, semustina, estreptozocina, temozolomida, tiotepa, treosulfan, triaziquona, trietilenomelamina, tetranitrato de triplatina, trofosphamida, e uramustina; um antibiótico, incluindo, porém não limitado a, aclarubicina, amrubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, elsamitrucina, epirubicina, idarubicina, menogarila, mitomicina, neocarzinostatina, pentostatina, pirarubicina, plicamicina, valrubicina, e zorubicina; um antimetabólito, incluindo, porém não limitado a, aminopterina, azacitidina, azatioprina, capecitabina, cladribina, clofarabina, citarabina, decitabina, floxuridina, fludarabina, 5- fluorouracila, gencitabina, hidroxiureia, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, raltitrexed, tegafur-uracila, tioguanina, trimetoprim, trimetrexato, e vidarabina; uma imunoterapia, uma terapia de anticorpo, incluindo, porém não limitado a, alentuzumabe, bevacizumabe, cetuximabe, galiximabe, gemtuzumabe, panitumumabe, pertuzumabe, rituximabe, brentuximabe, tositumomabe, trastuzumabe, 90 Y ibritumomabe tiuxetano, ipilimumabe, tremelimumabe e anticorpos anti-CTLA-4; um hormônio ou antagonista de hormônio, incluindo, porém não limitado a, anastrozol, androgênios, buserelina, dietilstilbestrol, exemestano, flutamida, fulvestrante, goserelina, idoxifeno, letrozol, leuprolida, magestrol, raloxifeno, tamoxifeno, e toremifeno; um taxano, incluindo, porém não limitado a, DJ-927, docetaxel, TPI 287, larotaxel, ortataxel, paclitaxel, DHA-paclitaxel, e tesetaxel; um retinoide, incluindo, porém não limitado a, alitretinoína, bexaroteno, fenretinida, isotretinoína, e tretinoína; um alcaloide, incluindo, porém não limitado a, demecolcina, homoharringtonina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, e vinorelbina; um agente antiangiogênico, incluindo, porém não limitado a, AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2- metoxiestradiol, lenalidomida, e thalidomida; um inibidor de topoisomerase, incluindo, porém não limitado a, ansacrina, belotecan, edotecarina, etoposida, fosfato de etoposida, exatecano, irinotecano (também o metabólito ativo SN-38 (7-etil-10-hidróxi-camptotecina)), lucantona, mitoxantrona, pixantrona, rubitecano, teniposida, topotecano, e 9- aminocamptotecina; um inibidor de cinase, incluindo, porém não limitado a, axitinibe (AG 013736), dasatinibe (BMS 354825), erlotinibe, gefitinibe, flavopiridol, mesilato de imatinibe, lapatinibe, difosfato de motesanibe (AMG 706), nilotinibe (AMN107), seliciclibe, sorafenibe, malato de sunitinibe, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7- hidroxistaurosporina), vemurafenibe, dabrafenibe, selumetinibe, LGX818, BGB-283, PLX3397 e vatalanibe; um inibidor de transdução de sinal alvejado incluindo, porém não limitado a bortezomibe, geldanamicina, e Rapamicina; um modificador de resposta biológica, incluindo, porém não limitado a, imiquimod, interferon-α, e interleukin-2; e outros quimioterápicos, incluindo, porém não limitado a 3-AP (tiosemicarbazona de 3-amino-2-carboxialdeído), altrasentan, aminoglutetimida, anagrelida, asparaginase, briostatina-1, cilengitida, elesclomol, mesilato de eribulina (E7389), ixabepilona, lonidamina, masoprocol, mitoguanazona, oblimersen, sulindac, testolactona, tiazofurina, inibidores de mTOR (por exemplo, sirolimus, tensirolimus, everolimus, deforolimus), inibidores de PI3K (por exemplo, BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), inibidores de Cdk4 (por exemplo, PD-332991), inibido res de Akt, inibidores de Hsp90 (por exemplo, geldanamicina, radicicol, tanespimicina), inibidores de farnesiltransferase (por exemplo, tipifarnibe), e inibidores de aromatase (anastrozol letrozol exemestano). Em uma modalidade, o método de tratamento de um câncer envolve administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de uma composição incluindo qualquer um ou mais composto(s) de fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer das subfórmulas como descrito aqui ou um composto como descrito aqui em combinação com um agente quimioterápico selecionado de capecitabina, 5-fluorouracila, carboplatina, dacarbazina, gefitinibe, oxaliplatina, paclitaxel, SN-38, temozolomida, vinblastina, bevacizumabe, cetuximabe, interferon-α, interleukin-2, ou erlotinibe. Em outra modalidade, o agente quimioterápico é um inibidor de Mek. Exemplos de inibidores de Mek incluem, porém não estão limitados a, AS703026, AZD6244 (Selumetinibe), AZD8330, BIX 02188, CI-1040 (PD184352), GSK1120212 (JTP- 74057), PD0325901, PD318088, PD98059, RDEA119(BAY 869766), TAK-733 e U0126-EtOH. Em outra modalidade, o agente quimioterá- pico é um inibidor de tirosina cinase. Exemplary tyrosine kinase inhibitors incluem, porém não estão limitadas a, AEE788, AG-1478 (Tirfostina AG-1478), AG-490, Apatinibe (YN968D1), AV-412, AV- 951(Tivozanibe), Axitinibe, AZD8931, BIBF1120 (Vargatef), BIBW2992 (Afatinibe), BMS794833, BMS-599626, Brivanibe (BMS-540215), Alaninato de brivanibe (BMS-582664), Cediranibe (AZD2171), ácido drisofânico (Crisofanol), Crenolanibe (CP-868569), CUDC-101, CYC116, Ácido dovitinibe dilático (TKI258 ácido dilático), E7080, Cloridrato de Erlotinibe (Tarceva, CP-358774, OSI-774, NSC-718781), Foretinibe (GSK1363089, XL880), Gefitinibe (ZD-1839 ou Iressa), Imatinibe (Gleevec), mesilato de imatinibe, Ki8751, KRN 633, Lapatinibe (Tykerb), Linifanibe (ABT-869), Masitinibe (Masivet, AB1010), MGCD-265, Motesanibe (AMG-706), MP-470, Mubritinibe (TAK 165), Neratinibe (HKI 272), NVP-BHG712, OSI-420 (Desmetil Erlotinibe, CP-473420), OSI- 930, HCl de Pazopanibe, PD-153035 HCl, PD173074, Pelitinibe (EKB- 569), PF299804, Ponatinibe (AP24534), PP121, RAF265 (CHIR-265), derivado de Raf265, Regorafenibe (BAY 73-4506), Tosilato de Sorafenibe (Nexavar), malato de sunitinibe (Sutent), Telatinibe (BAY 57- 9352), TSU-68 (SU6668), Vandetanibe (Zactima), di-cloridrato de Vatalanibe (PTK787), WZ3146, WZ4002, WZ8040, base livre XL-184 (Cabozantinibe), XL647, siRNA de EGFR, siRNA de FLT4, siRNA de KDR, agentes antidiabéticos, tal como metformina, agonistas de PPAR (rosiglitazona, pioglitazona, bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, genfibrozila, fenofibrato, indeglitazar), e inibidores de DPP4 (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, dutogliptina, gemigliptina, alogliptina). Em outra modalidade, o agente é um inhibitor de EGFR. Exemplo de inibidores de EGFR incluem, porém não estão limitados a, AEE-788, AP- 26113, BIBW-2992 (Tovok), CI-1033, GW-572016, Iressa, LY2874455, RO-5323441, Tarceva (Erlotinibe, OSI-774), CUDC-101 and WZ4002. Em outra modalidade, o agente terapêutico para combinação é um inibidor de c-Fms e/ou c-Kit como descrito nas Publicações de Pedido de Patente dos Estados Unidos Nos. 2009/0076046 e 2011/0112127, que são aqui incorporadas por referência em sua íntegra e para todos os propósitos. Em uma modalidade, o método de tratamento de um câncer envolve administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de uma composição incluindo qualquer um ou mais composto(s) como descrito aqui em combinação com um agente quimioterápico selecionado de capecitabina, 5-fluorouracila, carboplatina, dacarbazina, gefitinibe, oxaliplatina, paclitaxel, SN-38, temozolomida, vinblastina, bevacizumabe, cetuximabe, interferon-α, interleukin-2, ou erlotinibe. Em algumas modalidades, bromodomínio modulator, particularmente um composto de qualquer de (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer das subfórmulas como descrito aqui, ou um composto descrito aqui, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, tautômero ou isômeros do mesmo, podem ser administrados simultaneamente, sequencialmente ou separadamente em combinação com um ou mais agentes como descrito acima.
[000263] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece métodos para tratar uma doença ou condição mediada por bromodomínio incluindo quaisquer mutações do mesmo, administrando a um indivíduo uma quantidade efetiva de uma composição como descrito aqui, que inclui qualquer um ou mais composto(s) como descrito aqui em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos como descrito aqui. Em outras modalidades, a presente descrição fornece métodos para tratar uma doença ou condição mediada por proteína de bromodomínio ou proteína de bromodomínio mutante, incluindo quaisquer mutações do mesmo, administrando a um indivíduo uma quantidade efetiva de uma composição como descrito aqui, que inclui qualquer um ou mais composto(s) como descrito aqui em combinação com uma ou mais outras terapias adequadas para tratar a doença ou condição.
[000264] Em algumas modalidades, são fornecidas composições que incluem uma quantidade terapeuticamente efetiva de qualquer um ou mais composto(s) como descritos aqui e pelo menos um veículo, excipiente, e/ou diluente farmaceuticamente aceitável, incluindo combina- ções de quaisquer dois ou mais compostos, como descrito aqui. A composição pode também incluir uma pluralidade de diferentes compostos farmacologicamente ativos, que podem incluir uma pluralidade de compostos como descrito aqui. Em certas modalidades, a composi- ção pode incluir qualquer um ou mais composto(s) como descrito aqui juntamente com um ou mais compostos que são terapeuticamente efetivos para a mesma indicação de doença. Em um aspecto, a composi- ção inclui qualquer um ou mais composto(s) como descrito aqui junta mente com um ou mais compostos que são terapeuticamente efetivos para a mesma indicação de doença, em que os compostos têm um efeito sinérgico sobre a indicação de doença. Em uma modalidade, a composição inclui qualquer um ou mais composto(s) como descrito aqui efetivos no tratamento de um câncer e um ou mais outros compostos que são efetivos no tratamento do mesmo câncer, também onde os compostos são sinergicamente efetivos no tratamento do câncer. Os compostos podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente.
[000265] Em uma modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar uma doença ou condição mediada por bromodomínio ou proteína de bromodomínio mutante, administrando ao indivíduo uma quantidade efetiva de uma composição incluindo qualquer um ou mais composto(s) como descrito aqui em combinação com uma ou mais outras terapias adequadas como descrito aqui para tratar a doença. Em uma modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar um câncer mediado por bromodomínio ou bromodomínio mutante administrando ao indivíduo uma quantidade efetiva de uma composição incluindo qualquer um ou mais composto(s) como descrito aqui. Em uma modalidade, a presente descrição fornece métodos para tratar um câncer mediado por bromodomínio administrando ao indivíduo uma quantidade efetiva de uma composição incluindo qualquer um ou mais composto(s) como descrito aqui em combinação com uma ou mais terapias anticâncer adequadas, tal como um ou mais agentes ou fármacos quimioterápicos como descrito aqui.
[000266] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece um método de tratar um câncer como descrito aqui em um indivíduo em necessidade do mesmo administrando ao indivíduo uma quantidade efetiva de um composto ou uma composição incluindo qualquer um ou mais composto(s) como descrito aqui, em combinação com uma ou mais outras terapias ou procedimentos médicos efetivos no tratamento do câncer. Outras terapias ou procedimentos médicos incluem terapia anticâncer adequada (por exemplo, terapiade fármaco, terapia de vacina, terapia de gene, terapia fotodinâmica) ou procedimento médico (por exemplo, cirurgia, tratamento por radiação, aquecimento por hipertermia, medula óssea ou transplante de célula tronco). Em uma modalidade, a uma ou mais terapias ou procedimentos médicos anticâncer adequados é selecionada de tratamento com um agente quimioterápico (por exemplo, fármaco quimioterápico), tratamento por radia- ção (por exemplo, raio-x, raio-g, ou elétron, próton, neutron, ou feixe de partícula α), aquecimento por hipertermia (por exemplo, micro-onda, ultrassom, ablação por radiofrequência), Terapia de vacina (por exemplo, vacina de carcinoma hepatocelular de gene AFP, vacina de vetor adenoviral de AFP, AG-858, vacina de câncer de mama de secreção de GM-CSF alogeneica, vacinas de peptídeo de célula dendrítica), terapia de gene (por exemplo, vetor Ad5CMV-p53, MDA7 codificando adenovetor, fator alfa de necrose de tumor de adenovírus 5), terapia fotodinâmica (por exemplo, ácido aminolevulínico, motexafin lutétio), terapia viral ou bacteriana oncolítica, cirurgia, ou medula óssea e transplante de célula tronco. Em certas modalidades, a presente descrição fornece um método de tratar um câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo administrando ao indivíduo uma quantidade efetiva de um composto como descrito aqui e aplicando um tratamento de radiação como descrito aqui ou separadamente ou simultaneamente. Em uma modalidade, a presente descrição fornece um método para tratar um câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo administrando uma quantidade efetiva de um composto como descrito aqui ao indivíduo seguido por um tratamento de radiação (por exemplo, raio-x, raio-g, ou elétron, próton, neutron, ou feixe de partícula α). Em outra modalidade, a presente descrição fornece um método para tratar um câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo aplicando um tratamento de radiação (por exemplo, raio-x, raio-g, ou elétron, próton, neutron, ou feixe de partícula α) ao indivíduo seguido por administra- ção de uma quantidade efetiva de um composto como descrito aqui ao indivíduo. Em ainda outra modalidade, a presente descrição fornece um método para tratar um câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo administrando um composto como descrito aqui e uma terapia de radiação (por exemplo, raio-x, raio-g, ou elétron, próton, neutron, ou feixe de partícula α) ao indivíduo simultaneamente.
[000267] Em outro aspecto, a presente descrição fornece kits ou recipientes que incluem um composto de qualquer uma das fórmulas (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va) ou (Vb), ou qualquer das subfórmulas como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um composto como descrito aqui ou uma composição do mesmo como descrito aqui. Em algumas modalidades, o composto ou composição é empacotado, por exemplo, em um frasconete, garrafa, frasco, que pode ser também empacotado, por exemplo, dentro de uma caixa, envelope, ou bolsa; o composto ou composição é aprovado pelo U.S. Food and Drug Administration ou agência regulatória similar para administração a um mamífero, por exemplo, um humano; o composto ou composição é aprovado para administração a um mamífero, por exemplo, um humano, para uma doença ou condição mediada pela proteína de bromodomínio; o kit ou recipiente descrito aqui pode incluir instruções escritas para uso e/ou outra indicação para a qual o composto ou composição é adequado ou aprovado para administração a um mamífero, por exemplo, um humano, para uma doença ou condi- ção mediada por bromodomínio; e o composto ou composição pode ser empacotado em forma de dose unitária ou dose única, por exemplo, pílulas de dose única, cápsulas, ou similares. VII. Exemplos
[000268] Os seguintes exemplos são oferecidos para ilustrar, porém não para limitar a presente descrição.
[000269] Compostos dentro do escopo desta descrição podem ser sintetizados como descrito abaixo, usando uma variedade de reações conhecidas pelo técnico versado. Alguém versado na técnica também reconhecerá que métodos alternativos podem ser empregados para sintetizar os compostos alvo da presente descrição, e que os métodos descritos no corpo deste documento não são exaustivos, porém fornecem rotinas amplamente aplicáveis e práticas para compostos de interesse. Em alguns exemplos, o resultado da espectrometria de massa indicado para um composto pode ter mais de um valor, devido à distribuição de isótopo de um átomo na molécula, tal como um composto tendo um substituinte de bromo ou cloro.
[000270] Determinadas moléculas reivindicadas nesta patente podem existir em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas ou um ou mais átomos de hidrogênio das moléculas podem ser substituídos por um ou mais átomos de deutério, incluindo análogos perdeuterados, todas as tais variantes destes compostos são reivindicadas. Além disso, deve ser observado que o termo “análogo deuterado” refere-se a compostos onde pelo menos um átomo de hidrogênio foi substituído por um átomo de deutério.
[000271] Aqueles versados na técnica também reconhecerão que durante os procedimentos de preparação padrões em química orgânica, ácidos e bases são frequentemente usados. Sais dos compostos origem são algumas vezes produzidos, se eles possuem a necessária acidez intrínsica ou basicidade, durante os procedimentos experimentais descritos nesta patente. Exemplo 1
Figure img0037
Etapa 1 – Preparação de 3,5-dimetil-4-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6- il)isoxazol (P-0246):
[000272] A 6-bromo-2-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (1, 2,12 g, 10,76 mmol) em tetra-hidrofurano (120 ml), sob nitrogênio, foram adicionados diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II)dicloreto (0,1 g, 0,12 mmol), ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilborônico (1,9 g, 13,48 mmol), e carbonato de potássio a 1M em água (60 ml). A reação foi aquecida a 85 ºC durante 3 dias. A reação foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 2% a 15% de metanol em cloreto de metileno para produzir o produto (P-0246, 1,2 g, 52,3%). MS (ESI) [M+H+]+ = 214,2. Tabela 1. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 1, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0038
Figure img0039
Exemplo 2 Etapa 1 – Preparação de (2-clorofenil)-[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanol P-0019 e 4-[3-[(2-clorofenil)- metóxi-metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-isoxazol P- 0020:
[000273] A 3,5-dimetil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)isoxazol (P- 0246, 0,08 g, 0,35 mmol) em metanol (10 mL) foram adicionados 2- clorobenzaldeído (0,07 g, 0,5 mmol) e hidróxido de potássio (0,3 g, 0,01 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em água, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada, e purificada com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 2% a 20% de metanol em cloreto de metileno para produzir o produto (P-0019, 0,090 g, 72,3%), MS (ESI) [M+H+]+ = 354,1; e o produto (P-0020, 4,4 mg, 4,4%), MS (ESI) [M+H+]+ = 367,8. Tabela 2. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 2, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0040
Figure img0041
Figure img0042
Figure img0043
Figure img0044
Exemplo 3 Etapa 1- Preparação de [5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il]-(3-piridil)metanol 2:
[000274] A 3,5-dimetil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)isoxazol (P- 0246), 0,6 g, 2,81 mmol) em metanol (20 mL) foram adicionados piridina-3-carbaldeído (0,31 g, 2,87 mmol) e hidróxido de potássio (0,3 g, 0,01 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em água, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada, e purificada com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 2% a 20% de metanol em cloreto de metileno para produzir o produto (2, 0,35 g, 38,8%). Etapa 2 – Preparação de 3,5-dimetil-4-[3-(3-piridilmetil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il]isoxazol P-0003 e [5-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-(3-piridil)metanona (P-0004):
[000275] A [5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-(3- piridil)metanol (2, 180 mg, 0,56 mmol) em dicloroetano (20 mL) foram adicionados trietilsilano (1,5 ml, 9,39 mmol) e ácido trifluoroacético (0,8 ml, 8,07 mmol). A reação foi agitada a 80 ºC durante 4 horas sob ar. A reação foi vertida em carbonato de potássio aquoso, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 2% a 20% de metanol em cloreto de metileno para produzir o produto como uma mistura, que foi em seguida novamente purificado com HPLC prep. para produzir o produto (P-0003, 1,5 mg, 0,76%), MS (ESI) [M+H+]+ = 305,3; e o produto (P-0004, 64 mg, 36%), MS (ESI) [M+H+]+ Tabela 3. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 3, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0045
Figure img0046
Figure img0047
Exemplo 4 Etapa 1 – Preparação de [5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il]-(3-piridil)metanol 3:
[000276] A 3,5-dimetil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)isoxazol (P- 0246, 0,6 g, 2,81 mmol) em metanol (20 mL) foram adicionados piridina-3-carbaldeído (0,31 g, 2,87 mmol) e hidróxido de potássio (0,3 g, 0,01 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em água, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada, e purificada com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 2% a 20% de metanol em cloreto de metileno para produzir o produto similar (3, 0,35 g, 38,8%) Etapa 2 – Preparação de [5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il]-(3-piridil)metanona P-0004.
[000277] A [5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-(3- piridil)metanol (3, 0,15 g, 0,47 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado periodinano Dess-Martin (0,24 g, 0,56 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A reação foi concentrada, e purificada com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 2% a 25% metanol em cloreto de metileno para fornecer o produto cru, que foi em seguida novamente purificada com HPLC prep. para fornecer (P-0004, 2,2 mg, 1,5%). MS(ESI) [M+H+]+ = 318,8. Tabela 4. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 4, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0048
Figure img0049
Exemplo 5 Preparação de 4-[1-(4-metoxifenil)sulfonilpirrolo[3,2-b]piridin-6-il]- 3,5-dimetil-isoxazol P-0032:
[000278] A 3,5-dimetil-4-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)isoxazol (P- 0018, 0,06 g, 0,28 mmol) em tetra-hidrofurano (“THF”) (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,02 g, 0,5 mmol). 10 minutos após, cloreto de 4-metoxibenzenossulfonila (0,1 g, 0,48 mmol) foi adicionado à reação. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi vertida em água, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada, e purificada com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 20% a 100% de acetato de etila em hexano para produzir o produto (P-0032, 0,09 g, 83,4%). MS (ESI) [M+H+]+ = 383,9. Tabela 5. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 5, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0050
Figure img0051
Figure img0052
Figure img0053
Figure img0054
Figure img0055
Figure img0056
Figure img0057
Figure img0058
Figure img0059
Exemplo 6 Preparação de 4-[3-[ciclopropil-(4-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-isoxazol P-0064
[000279] A ciclopropil-(4-fluorofenil)metanol (0,33 g, 1,99 mmol) em cloreto de metileno ( 10,0 mL) foi adicionado 3,5-dimetil-4-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)isoxazol (P-0246, 0,3 g, 1,41 mmol) e ácido trifluoroacético (2 g, 17,54 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em carbonato de potássio aquoso, extraída por acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 20% a 100% de acetato de etila em hexano para o produto cru, que foi em seguida novamente purificado por HPLC prep. para produzir o produto (P-0064, 5,3 mg, 1,0%) como um sólido branco. MS (ESI) [M+H+]+ = 362,4. Tabela 6. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 6, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0060
Exemplo 7 Preparação de 4-(3-iodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetilisoxazol P-0072
[000280] A 3,5-dimetil-4-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)isoxazol (P- 0018, 1 g, 4,69 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionada Niodossucinimida (1,11 g, 4,92 mmol) em temperatura ambiente. A rea- ção foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi vertida em carbonato de potássio aquoso, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 20% a 100% de acetato de etila em hexano para produzir o produto (P-0072, 0,9 g, 56,6%). MS (ESI) [M+H+]+ = 339,6. Tabela 7. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 7, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0061
Exemplo 8 Preparação de 4-[1-(benzenossulfonil)-3-(3-piridil)pirrolo[3,2- b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-isoxazol P-0084 e 3,5-dimetil-4-[3-(3- piridil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]isoxazol P-0083.
[000281] A 4-[1-(benzenossulfonil)-3-iodo-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]- 3,5-dimetil-isoxazol (P-0076, 0,05 g, 0,09 mmol) em acetonitrila (4 ml), sob nitrogênio, foram adicionados ácido 3-piridilborônico (0,03 g, 0,24 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,02 g, 0,03 mmol), e carbonato de potássio a 1M em água (1,3 ml). A reação foi aquecida sob micro-onda a 160 ºC durante 10 minutos. A reação foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 2% a 15% de metanol em cloreto de metileno para fornecer o produto cru, que foi em seguida novamente purificado por HPLC prep. para produzir o produto (P-0084, 2,0 mg, 4,9%), MS(ESI) [M+H+]+ = 431,1; e o produto (P-0083, 3,8 mg, 12,1%), MS (ESI) [M+H+]+ = 290,8. Tabela 8. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 8, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0062
Figure img0063
Figure img0064
Figure img0065
Exemplo 9
Figure img0066
Preparação de 4-[3-(1-etilpirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]- 3,5-dimetil-isoxazol 4.
[000282] A 4-(3-iodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetil-isoxazol (P-0072, 0,8 g, 2,36 mmol) em acetonitrila (12 ml), sob nitrogênio, foi adicionado 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (0,6 g, 2,7 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,1 g, 0,131 mmol), e carbonato de potássio a 1M em água (5 ml). A reação foi aquecida sob micro-onda a 170 ºC durante 10 minutos. A reação foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 2% a 15% de metanol em cloreto de metileno para produzir o produto (4, 0,066 g, 9,1%). Exemplo 10
Figure img0067
Preparação de 4-[3-[(4,4-difluorocicloexil)-metóxi-metil]-1- (trideuteriometil)pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-isoxazol P- 0080
[000283] A 4-[3-[(4,4-difluorocicloexil)-metóxi-metil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-isoxazol (P-0073, 0,03 g, 0,08 mmol) em THF (8 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 4 mg, 0,1 mmol). 10 minutos após, trideutério(iodo)metano (0,01 g, 0,08 mmol) foi adicionado à reação. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em água, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada, e purificada com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 20% a 100% de acetato de etila em hexano para fornecer o produto, que foi novamente purificada por HPLC prep. para obter o produto (P-0080, 15 mg, 8,9%). MS (ESI) [M+H+]+ = 393,4. Tabela 9. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 10, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0068
Exemplo 11
Figure img0069
Preparação de 4-[3-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1-(trideuteriometil) pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-isoxazol P-0079
[000284] A 4-[3-[(4,4-difluorocicloexil)-metóxi-metil]-1- (trideuteriometil)pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-isoxazol (P-0080, 15 mg, 0,04 mmol em dicloroetano (10 mL), sob nitrogênio, foram adicionados trietilsilano (1 ml, 6,26 mmol) e ácido trifluoroacético (0,5 ml, 5,04 mmol). A reação foi agitada a 80 ºC durante 4 horas. A reação foi vertida em carbonato de potássio aquoso, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada, para fornecer o produto cru, que foi em seguida novamente purificada com HPLC prep. para produzir o produto (P-0079, 5 mg, 36,1%). MS (ESI) [M+H+]+ = 363,4. Tabela 10. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 11, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0070
Figure img0071
Exemplo 12
Figure img0072
Preparação de 1-(benzenossulfonil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)pirrolo[3,2-b]piridina-3-carbonitrila P-0081 e 6-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carbonitrila P-0082
[000285] A 4-[1-(benzenossulfonil)-3-iodo-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]- 3,5-dimetil-isoxazol (P-0076, 105 mg, 0,22 mmol) foi adicionado Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (5 mg, 0,005 mmol), 1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno (5 mg, 0,01 mmol), Zinco (5 mg, 0,076 mmol), Cianeto de Zinco (30 mg, 0,255 mmol), e N,N-Dimetilacetamida (10 ml). A mistura de reação carregada com nitrogênio. A reação foi aquecida a 120 ºC durante a noite. A reação foi vertida em carbonato de potássio aquoso, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 20% a 100% de acetato de etila em hexano para produzir o produto (P-0081, 0,0199 g, 24,0%), MS (ESI) [M+H+]+ = 379,0; e o produto (P-0082, 17,5 mg, 33,5%), MS (ESI) [M+H+]+ = 239,0. Exemplo 13
Figure img0073
LEGENDA: ETAPA Etapa 1- Preparação de 4-[3-[metóxi(tetraidrotiopiran-4-il)metil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-isoxazol 5:
[000286] A 3,5-dimetil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)isoxazol (PN 0246, 0,2 g, 0,94 mmol) em metanol (10 mL) foram adicionados tetraidrotiopiran-4-carbaldeído (0,15 g, 1,13 mmol) e hidróxido de potássio (0,3 g, 0,01 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi trabalhada por despejamento em água, e extraída com acetato de etila e em solução salina. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 5% a 100% de acetato de etila em hexano para produzir o produto (5, 0,1 g, 30%). Etapa 2 – Preparação de 1-óxido de 4-[[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-metóxi-metil]tiano 1,1-dióxido P-0089 e 4-[[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]- metóxi-metil]tiano (6):
[000287] A 4-[3-[metóxi(tetraidrotiopiran-4-il)metil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-isoxazol (5, 0,1 g, 0,28 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) foi adicionado ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (77%, 0,1 g, 0,45 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi concentrada, despejada em carbonato de potássio aquoso, e extraída com acetato de etila e em solução salina. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 5% a 100% de acetato de etila em hexano para produzir o produto (P-0089, 16 mg, 14,7%), MS (ESI) [M+H+]+ = 390,2; e o produto (6, 20 mg, 19,1%). Exemplo 14
Figure img0074
Preparação de [1-(benzenossulfonil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-tetraidrotiopiran-4-il-metanol P-0090 e [6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]- tetraidrotiopiran-4-il-metanona P-0091
[000288] A uma solução de 4-[1-(benzenossulfonil)-3-iodo-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-isoxazol (P-0087, 0,7 g, 1,46 mmol) em tetrahidrofurano (8,0 mL) a -50 ºC sob nitrogênio foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio a 2M (0,8 ml) lentamente. A reação foi deixada aquecer para 5 ºC em 70 minutos. Em seguida, a reação foi resfriada a -45 ºC, seguida por adição de tetraidrotiopiran-4-carbaldeído (0,21 g, 1,61 mmol). A reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 20% a 100% de acetato de etila em hexano para produzir o produto (P-0090, 0,33 g, 46,7%), MS (ESI) [M+H+]+ = 483,9; e o produto (P-0091, 3,5 mg, 0,5%), MS (ESI) [M+H+]+ = 341,8. Tabela 11. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 14, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0075
Exemplo 15
Figure img0076
Preparação de – [1-(benzenossulfonil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-(1,1-dioxotian-4-il)metanol P-0094
[000289] A [1-(benzenossulfonil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-tetraidrotiopiran-4-il-metanol (P-0090, 0,32 g, 0,66 mmol) em cloreto de metileno (20 ml) foi adicionado ácido 3- clorobenzenocarboperoxóico (77%, 0,3 g, 1,32 mmol) at -40 ºC. A reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente for durante a noite. A reação foi concentrada, despejada em carbonato de potássio aquoso, e extraída com acetato de etila e em solução salina. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 5% a 100% de acetato de etila em hexano para produzir o produto (P-0094, 0,270 g, 79,4%). MS (ESI) [M+H+]+ = 515,9. Tabela 12. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 15, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0077
Figure img0078
Exemplo 16 Preparação de – 1,1-dióxido de 4-[[1-(benzenossulfonil)-5-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-flúor-metil]tiano P-0095
[000290] A uma solução de [1-(benzenossulfonil)-5-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-(1,1-dioxotian-4-il)metanol (P-0094, 0,07 g, 0,14 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado 2-metóxi-N-(2-metoxietil)-N-(trifluoro-l{4}-sulfanil)etamina (0,08 ml, 0,45 mmol) a -50 ºC. A reação foi deixada a temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi vertida em carbonato de potássio aquoso, e extra- ída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concenO trado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 2% a 20% de metanol em cloreto de metileno para produzir o produto (P-0095, 0,05 g, 71,2%). MS (ESI) [M+H+]+ = 517,9. Tabela 13. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 16, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0079
Exemplo 17 Etapa 1 – Preparação de [5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-norbornan-2-il-metanol 8:
[000291] A uma solução de 4-(3-iodo-1-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)- 3,5-dimetil-isoxazol (7, 0,4 g, 1,13 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) a -50 ºC sob nitrogênio foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio a 2M (0,64 ml) lentamente. A reação foi deixada aquecer para 5 ºC em 70 minutos. Em seguida, a reação foi resfriada a -45 ºC, seguida por adi- ção de norbonano-2-carbaldeído (0,11 g, 0,91 mmol). A reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 20% a 100% de acetato de etila em hexano para produzir o produto (8, 0,172 g, 43,4%) Etapa 2 – Preparação de 3,5-dimetil-4-[1-metil-3-(norbornan-2- ilmetil)pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]isoxazol P-0100:
[000292] A [5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il]-norbornan-2-il-metanol (8, 172,8 mg, 0,49 mmol) em dicloroetano (20 mL), sob nitrogênio, foram adicionados trietilsilano (1 ml, 6,26 mmol) e ácido trifluoroacético (0,5 ml, 5,04 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em carbonato de potássio aquoso, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada, para fornecer o produto cru, que foi em seguida novamente purificada com HPLC prep. para fornecer o produto puro (P-0100, 2,4 mg, 1,4%) como um sólido branco. MS (ESI) [M+H+]+ = 336,4. Exemplo 18
Figure img0080
Preparação de 4-[[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il]metil]tiano 1,1-dióxido P-0098
[000293] A 1,1-dióxido de 4-[[1-(benzenossulfonil)-5-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metil]tiano (P-0096, 0,05 g, 0,1 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado hidróxido de potássio (0,33 g, 5,94 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada a temperatura durante a noite. A reação foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saliO S na, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 20% a 100% de acetato de etila em hexano para produzir o produto (P-0098, 6,9 mg, 19,2%). MS (ESI) [M+H+]+ = 360,4. Tabela 14. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 18, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0081
Exemplo 19 Etapa 1 – Preparação de 1-(4,4-difluorocicloexil)-1-[5-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]pentan-1-ol P- 0108:
[000294] A (4,4-difluorocicloexil)-[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]metanona (9, 0,2 g, 0,54 mmol) em THF (10 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio a -78 ºC, foi adicionado butil-lítio a 1,6M em THF (0,37 ml). A reação foi agitada a -78 ºC durante 1 hora. A reação foi vertida em água, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada, e purificada com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 20% a 100% de acetato de etila em hexano para produzir o produto (P-0108, 0,15 g, 64,9%). MS (ESI) [M+H+]+ = 432,0. Etapa 2 – Preparação de 4-[3-[1-(4,4-difluorocicloexil)pentil]-1- metil-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-isoxazol P-0109:
[000295] A 1-(4,4-difluorocicloexil)-1-[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1- metil-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]pentan-1-ol (P-0108, 80 mg, 0,19 mmol) em dicloroetano (15 mL), sob ar, foram adicionados trietilsilano (1 ml, 6,26 mmol) e ácido trifluoroacético (0,7 ml, 7,06 mmol). A reação foi agitada a 80 ºC durante 4 horas. A reação foi vertida em carbonato de potássio aquoso, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 20% a 100% de acetato de etila em hexano para produzir o produto (P-0109, 0,0323 g, 41,9%). Tabela 15. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 19, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0082
Exemplo 20 Preparação de 4-[3-(3-fluorofenil)sulfanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il]-3,5-dimetil-isoxazol P-0141
[000296] A 3,5-dimetil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)isoxazol (P- 0246, 0,3 g, 1,41 mmol) em dimetilformamida (“DMF”) (5 ml), sob nitrogênio, foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,2 g, 5 mmol) em temperatura ambiente. Após 10 minutos, 1-flúor-3-[(3- fluorofenil)disulfanil]benzeno (0,4 ml, 1,43 mmol) foi adicionado. A rea- ção foi agitada durante a noite. A reação foi vertida em água, e extraí- da com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 20% a 100% de acetato de etila em hexano para produzir o produto (P-0141, 0,21 g, 44,0%). MS (ESI) [M+H+]+ = 339,8. Tabela 16. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 20, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0083
Exemplo 21 Preparação de 4-[3-(3-fluorofenil)sulfinil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il]-3,5-dimetil-isoxazol P-0142 e 4-[3-(3-fluorofenil)sulfonil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-isoxazol P-0143
[000297] A 4-[3-(3-fluorofenil)sulfanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5- dimetil-isoxazol (P-0141, 0,11 g, 0,32 mmol) em cloreto de metileno (5 ml), a -30 ºC, foi adicionado ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (77%, 0,12 ml, 0,49 mmol). A reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente em 1 hora. A mistura de reação foi purificada diretamente com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 20% a 100% de acetato de etila em hexano para produzir o produto (P-0142, 10,3 mg, 8,9%), MS (ESI) [M+H+]+ = 356,1; e o produto (P-0143, 31,4 mg, 26,1%), MS (ESI) [M+H+]+ = 371,9. Tabela 17. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 21, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0084
Exemplo 22 Preparação de – 3-[1-(benzenossulfonil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]prop-2-in-1-ol P-0155
[000298] A 4-[1-(benzenossulfonil)-3-iodo-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]- 3,5-dimetil-isoxazol (P-0076, 200 mg, 0,42 mmol) em dietilamina (8 ml) foi adicionado álcool propargílico (0,21 ml, 3,57 mmol), iodeto de cobre(I) (10 mg, 0,05 mmol),acetato de paládio(II) (10 mg, 0,04 mmol), e trifenilfosfina (25 mg, 0,1 mmol). A mistura de reação foi carregada com nitrogênio, e aquecida a 60 °C durante 3 horas. A reação foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 20% a 100% de acetato de etila em hexano para produzir o produto (P-0155, 80 mg, 47,1%). MS (ESI) [M+H+]+ = 408,4. Tabela 18. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 22, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0085
Exemplo 23
Figure img0086
Preparação de 3-[1-(benzenossulfonil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]prop-2-in-1-ol P-0157
[000299] A uma solução de 3-[1-(benzenossulfonil)-6-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]prop-2-in-1-ol (P-0155, 0,06 g, 0,15 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado 2-metóxi-N-(2- metoxietil)-N-(trifluoro-l{4}-sulfanil)etamina (0,06 ml, 0,31 mmol) a -50 ºC. A reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi vertida em carbonato de potássio aquoso, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 10% a 100% de acetato de etila em hexano, e em seguida novamente purificado com HPLC prep. para produzir o produto (P-0157, 1,3 mg, 2,2%). MS (ESI) [M+H+]+ = 410,2. Tabela 19. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 23, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0087
Exemplo 24
Figure img0088
Preparação de 3,5-dimetil-4-[1-(1-feniletil)pirrolo[3,2-b]piridin-6- il]isoxazol P-0159
[000300] A 3,5-dimetil-4-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)isoxazol (P- 0018, 0,05 g, 0,23 mmol) em DMF (5 ml), foi adicionado hidreto de só- dio (60%, 0,01 g, 0,27 mmol) em temperatura ambiente. Após 10 minutos, 1-cloroetilbenzeno (0,11 ml, 0,71 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 20% a 100% de acetato de etila em hexano para produzir o produto (P-0159, 16,2 mg, 21,8%). MS (ESI) [M+H+]+ = 318,3. Tabela 20. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 24, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0089
Figure img0090
Figure img0091
Figure img0092
Figure img0093
Figure img0094
Exemplo 25 Preparação de 1,1-dideutério-2-[6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(1- metilpirazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-fenil-etanol P-0218
[000301] A 2-[6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(1-metilpirazol-4- il)pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-fenil-acetato de etila (P-0186, 0,2 g, 0,44 mmol), em temperatura ambiente, foi adicionado tetradeuterioalumamida de lítio(0,07 g, 1,67 mmol). A reação foi agitada durante 2 horas e em seguida decaidrato de sulfato de sódio foi adicionado. Após agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos, a reação foi filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 20% a 100% de acetato de etila em hexano para fornecer o produto. (P-0218, 0,17 g, 93%) MS (ESI) [M+H+]+ = 415,9. Exemplo 26
Figure img0095
Legenda da figura acima: etapa Etapa 1 – Preparação de 4-[1-(benzenossulfonil)-3- [me til(fenil)fosforil]pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-isoxazol 10:
[000302] A 4-[1-(benzenossulfonil)-3-iodo-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]- 3,5-dimetil-isoxazol (P-0087, 0,16 g, 0,33 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) at -40 ºC sob nitrogênio foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio a 2M (0,2 ml) lentamente. A reação foi deixada aquecer para 5 ºC em 50 minutos. Em seguida, a reação foi resfriada para -40 ºC, seguida por adição [cloro(metil)fosforil]benzeno (0,1 g, 0,57 mmol). A reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 20% a 100% de acetato de etila em hexano para produzir o produto (10, 0,040 g, 24,4%). Etapa 2 - 3,5-dimetil-4-[3-[metil(fenil)fosforil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il]isoxazol P-0165:
[000303] A 4-[1-(benzenossulfonil)-3-[metil(fenil)fosforil]pirrolo[2,3- b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-isoxazol (10, 0,03 g, 0,06 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (100 mg, 1,78 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada, e purificada com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 1% a 15% de metanol em cloreto de metileno para produzir o produto (P-0165, 8,0 mg, 37,3%). MS (ESI) [M+H+]+ = 351,8. Tabela 21. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 26, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0096
Exemplo 27
Figure img0097
Preparação de ácido 1-(benzenossulfonil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico P-0169
[000304] To 4-[1-(benzenossulfonil)-3-iodo-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]- 3,5-dimetil-isoxazol (P-0076, 0,24 g, 0,5 mmol) em THF (5 ml), sob nitrogênio a - 40ºC, foi adicionado cloro(isopropil)magnésio a 2M em THF (0,28 ml) . A reação foi deixada aquecer para 5 ºC em 50 minutos. A reação foi resfriada a - 40 ºC, seguida por adição de um grande pedaço de gelo seco. A reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi vertida em água, acidificada com HCl a 1N para PH em torno de 7, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e lavado com acetato de etila e hexano para produzir o produto (P-0169, 0,070 g, 35,2%). MS (ESI) [M+H+]+ = 397,8. Exemplo 28
Figure img0098
Legenda da figura acima: etapa Etapa 1 – Preparação de (E)-3-[1-(benzenossulfonil)-6-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]prop-2-enoato 11 de benzila:
[000305] A 4-[1-(benzenossulfonil)-3-iodo-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]- 3,5-dimetil-isoxazol (P-0076, 0,4 g, 0,83 mmol) em tolueno (15 ml), sob nitrogênio, foi adicionado carbonato de prata (0,14 g, 0,51 mmol), paládio(II)acetato (0,02 g, 0,09 mmol), e prop-2-enoato de benzila (0,3 g, 1,85 mmol). A reação foi deixada aquecer a 85 ºC durante a noite. A reação foi vertida em água, acidificada com HCl a 1N para PH em torno de 7, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e lavado com acetato de etila e hexano para produzir o produto (11, 0,30 g, 70,0%). MS (ESI) [M+H+]+ = 514,0. Etapa 2 – Preparação de ácido 3-[1-(benzenossulfonil)-6-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]propanoico P-0174 e ácido 3-[1-(benzenossulfonil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-3-il]propanoico P-0175
[000306] A (E)-3-[1-(benzenossulfonil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]prop-2-enoato de benzila (11, 0,15 g, 0,29 mmol) em THF (25 mL) foi adicionado 20% Pd(OH)2 sobre carbono em torno de 100 mg. A reação foi agitada sob hidrogênio em temperatura ambiente durante 15 minutos. A reação foi filtrada, concentrada, e purificada com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 2% a 20% de metanol em cloreto de metileno para fornecer uma mistura de produtos, que foi em seguida novamente purificada com HPLC prep. para fornecer produto puro (P-0174, 12,5 mg, 10,1%), MS (ESI) [M+H+]+ = 425,9; e o produto (P-0175, 2,5 mg, 2,0%). MS (ESI) [M+H+]+ = 428,3. Exemplo 29
Figure img0099
Preparação de 3,5-dimetil-4-[1-(1-metilpirazol-4-il)-3-fenilsulfanilO
[000307] A 3,5-dimetil-4-(3-fenilsulfanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)isoxazol (P-0144, 0,5 g, 1,56 mmol) em tolueno (10 ml), foi adicionado 4-bromo-1-metil-pirazol (0,33 g, 2,05 mmol), iodeto de cobre(I) (0,1 g, 0,53 mmol), N,N'-dimetiletilenodiamina (0,05 ml, 0,45 mmol), e tribásico de fosfato de potássio (0,31 ml, 3,77 mmol). A reação foi agitada a 120 ºC sob nitrogênio durante a noite. A reação foi vertida em carbonato de potássio aquoso, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 2% a 20% de metanol em cloreto de metileno para fornecer o produto cru, que foi em seguida novamente purificado com HPLC prep. para fornecer produto puro (P- 0184, 20 mg, 3,2%). MS (ESI) [M+H+]+ = 401,9. Exemplo 30
Figure img0100
Preparação de 2-[6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(1-metilpirazol-4- il)pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-fenil-etanol P-0192
[000308] A 2-[6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(1-metilpirazol-4- il)pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-fenil-acetato de etila (P-0186, 0,36 g, 0,079 mmol) em THF ( 50,0 mL), a - 30 ºC, foi adicionado solução a 1M de hidreto de alumínio de lítio em THF (0,79 ml). A reação foi deixada aquecer a 10 ºC em 2 horas. À reação, foi adicionado decaidrato de sulfato de sódio. Após agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos, a reação foi filtrada, concentrada, e purificada com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 20% a 100% de acetato de etila em hexano para produzir o produto (P-0192, 0,20 g, 61,2%). MS (ESI) [M+H+]+ = 414,3. Exemplo 31
Figure img0101
Preparação de 3-ciclopentil-3-[6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(1- metilpirazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]propanonitrila P-0197
[000309] A 3,5-dimetil-4-[3-(1-metilpirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-6-il]isoxazol (12, 0,08 g, 0,27 mmol) em dimetilsulfóxido (“DMSO”) (2 ml), foi adicionado (E)-3-ciclopentilprop-2-enenitrila (0,1 g, 0,83 mmol) e carbonato de potássio (0,1 g, 0,72 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente sobre 10 dias. A reação foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 2% a 15% de metanol em cloreto de metileno para fornecer o produto cru, que foi em seguida novamente purificado com HPLC prep. para produzir o produto (P-0197, 20,4 mg, 18,1%). MS (ESI) [M+H+]+ = 415,4. Tabela 22. O seguinte composto foi preparado como representados no exemplo 31, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0102
Exemplo 32
Figure img0103
Legenda da figura acima: etapa Etapa 1 – Preparação de ácido 2-[6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(1- metilpirazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-fenil-acético P-0206:
[000310] A 2-[6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(1-metilpirazol-4- il)pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-fenil-acetato de etila (P-0186, 0,2 g, 0,44 mmol) em THF (4,0 ml) foi adicionado carbonato de potássio a 1M em água (2 ml). A reação foi agitada a 70 ºC durante a noite. A reação foi em seguida aquecida em um micro-onda a 140 ºC durante 25 minutos. A reação foi vertida em água, ajustando pH para 4 com HCl a 1M, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada, e purificada com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 2% a 20% de metanol em cloreto de metileno para produzir o produto (P-0206, 120 mg, 63,9%). MS (ESI) {M+H+]+ = 427,9. Etapa 2 – Preparação de N-ciclopropil-2-[6-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)-3-(1-metilpirazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-fenil-acetamida P-0207:
[000311] A ácido 2-[6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(1-metilpirazol-4- il)pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-fenil-acético (P-0206, 0,05 g, 0,4 mmol) em dimetilacetamida (5 ml) foi adicionado PYBOP (fosfonioexafluorofosfato de Bromo-tris-pirrolidino) (0,12 g, 0,23 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos, seguida por adição ciclopropanamina (0,03 g, 0,052 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,77 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi vertida em água, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada, e purificada com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 2% a 20% de metanol em cloreto de metileno para produzir o produto (P-0207, 0,040 g, 73,3%). MS (ESI) [M+H+]+ = 467,0. Exemplo 33
Figure img0104
Preparação de 4,4-difluorocicloexil)-[6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3- (1-metilpirazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]metanona P-0208
[000312] A 3,5-dimetil-4-[3-(1-metilpirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-6-il]isoxazol (12, 0,4 g, 1,36 mmol) em THF (15 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,12 g, 3 mmol) em temperatura ambiente. Após 10 minutos, cloreto de 4,4- difluorocicloexanecarbonila (0,33 g, 1,81 mmol) foi adicionado. A rea- ção foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 2% a 15% de metanol em cloreto de metileno para fornecer o produto (P-0208, 560 mg, 93,5%). MS (ESI) [M+H+]+ = 440,3. Exemplo 34
Figure img0105
Legenda da figura acima: etapa Etapa 1 – Preparação de 4-nitrobenzenossulfonato de (4,4- difluorocicloexil)metila 14:
[000313] A (1-fluorocicloexil)metanol (13, 0,3 g, 2,27 mmol) em cloreto de metileno (15 mL) foi adicionado trietilamina (0,42 ml, 3 mmol), e cloreto de 4-nitrobenzenossulfonila (0,49 g, 2,2 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 10% a 100% de acetato de etila em hexano para produzir o produto (14, 0,45 g, 67,2%). Etapa 2 – Preparação de 4-[1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-3-(1- metilpirazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-isoxazol P- 0209:
[000314] A 3,5-dimetil-4-[3-(1-metilpirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-6-il]isoxazol (14, 0,04 g, 0,14 mmol) em DMF (3 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,01 g, 0,25 mmol) em temperatura ambiente. Após 10 minutos, 4-nitrobenzenossulfonato de (4,4-difluorocicloexil)metila (0,05 g, 0,16 mmol) foi adicionado. A rea- ção foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 2% a 15% de metanol em cloreto de metileno fornecer o produto cru, que foi em seguida novamente purificado com HPLC prep. para fornecer produto puro (P-0209, 19,1 mg, 32,9%). MS (ESI) [M+H+]+ = 426,4. Tabela 23. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 34, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0106
Exemplo 35A
Figure img0107
Preparação de 4-[1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-3-[1- (difluorometil)pirazol-4-il]pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetilisoxazol P-0210
[000315] Em três tubos de micro-onda de 10 mL, 4-[1-[(4,4- difluorocicloexil)metil]-3-iodo-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetilisoxazol (15, 0,47 g, 1 mmol) em acetonitrila (15 ml) foi adicionado 4- [1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-3-iodo-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5- dimetil-isoxazol (0,47 g, 1 mmol), carbonato de potássio a 1M em água (7,2 ml) , e [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,08 g, 0,1 mmol) . A mistura de reação foi aquecida por micro-onda a 120 °C durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com água e extra- ída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina. A camada orgânica foi separada e em seguida secada sob MgSO4. Após filtragem, os voláteis foram removidos sob vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia de sílica gel acetato de etila/hexano (gradiente de 0 a 50%) para produzir o produto (P-0210, 260 mg, 57%) MS (ESI) [M+H+]+= 462,1. Exemplo 35B
Figure img0108
Legenda da figura acima: etapa Etapa 1 – Preparação de trifluorometanossulfonato de (1- fluorocicloexil)metila 17:
[000316] A (1-fluorocicloexil)metanol (16, 0,34 g, 2,57 mmol) em cloreto de metileno (15 mL) foi adicionado trietilamina (0,47 ml, 3,4 mmol). A reação foi resfriada a -30 ºC, seguida por adição trifluorometanossulfonato de trifluorometilsulfonila (0,8 g, 2,84 mmol) lentamente. A reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente em 1 hora. A reação foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer o produto cru (17, 0,66 g, 97,1%), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 2 – Preparação de 4-[1-[(1-fluorocicloexil)metil]-3-(1- metilpirazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-isoxazol P- 0212:
[000317] A 3,5-dimetil-4-[3-(1-metilpirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-6-il]isoxazol (0,1 g, 0,34 mmol) em DMF (5 ml), foi adicionado carbonato de césio (0,05 ml, 0,61 mmol) em temperatura ambiente. Após 10 minutos, trifluorometanossulfonato de (1-fluorocicloexil)metila (17, 0,14 g, 0,53 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 90 ºC durante a noite. A reação foi vertida em água, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada, e purificada com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 2% a 20% de metanol em cloreto de metileno para produzir o produto (P-0212, 60 mg, 43,2%). MS (ESI) [M+H+]+ = 408,0. Tabela 24. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 35, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0109
Legenda: etapa Etapa 1 – Preparação de 3,5-dimetil-4-[1-(1-feniletil)-3-[2- tetraidropiran-2-il-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]pirrolo[3,2-b]piridin- 6-il]isoxazol 18:
[000318] A 4-[3-iodo-1-(1-feniletil)pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetilisoxazol (P-0224, 0,06 g, 0,13 mmol) em acetonitrila (3,0 ml), foi adicionado ácido [2-tetraidropiran-2-il-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]borônico (0,05 g, 0,2 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,02 g, 0,03 mmol), e carbonato de potássio a 1M em água (1,2 ml). A reação foi tratada em micro-onda a 160 ºC durante 30 minutos. A rea- ção foi vertida em água, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada, e purificada com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 2% a 20% de metanol em cloreto de metileno para fornecer produto cru (18, 60 mg, 85,6%). Etapa 2 – Preparação de 3,5-dimetil-4-[1-(1-feniletil)-3-[3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]isoxazol P- 0215:
[000319] A 3,5-dimetil-4-[1-(1-feniletil)-3-[2-tetraidropiran-2-il-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]isoxazol (18, 0,05 g, 0,09 mmol) em dioxano (6,0 ml), foi adicionado 3 mL de HCl concentrado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos. A reação foi vertida em carbonato de potássio aquoso, pH em torno de 9, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada, e purificada com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 2% a 20% de metanol em cloreto de metileno para produzir o produto (P-0215, 4,8 mg, 17,6%). MS (ESI) {M+H+]+ = 452,2. Exemplo 37
Figure img0110
Preparação de 4-[3-[[1-(benzenossulfonil)-4-piperidil]metil]-1- metil-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-isoxazol P-0113
[000320] A uma solução de 3,5-dimetil-4-[1-metil-3-(4- piperidilmetil)pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]isoxazol (19, 100 mg, 0,31 mmol) em piridina (2 ml) foi adicionado cloreto de benzenossulfonila (54,44 mg, 0,31 mmol) lentamente. A reação foi deixada conduzir em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em água, e extra- ída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 20% a 100% de acetato de etila em hexano para produzir o produto (P-0113, 11,4mg, 8,0%). MS (ESI) [M+H+]+ = 464,4. Tabela 25. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 37, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0111
Figure img0112
Exemplo 38 Preparação de 4-[3-iodo-1-(1-feniletil)-2-(trifluorometil)pirrolo[3,2- b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-isoxazol P-0245
[000321] A 4-[3-iodo-1-(1-feniletil)pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetilisoxazol (P-0224, 100 mg, 0,23 mmol) e trifluorometanossulfinato de Zinco (149,58 mg, 0,45 mmol) foi adicionado DMSO (1 ml) seguido por água (0,4 ml). A reação foi resfriada em um banho de gelo e hidroperóxido de terc-butila (0,095 ml, 0,75 mmol) foi adicionado gota a gota (tempo adicional de 1 minuto). A reação foi removida do banho de gelo e deixada aquecer em temperatura ambiente e em seguida colocada em um banho de óleo a 50 °C e deixada agitar durante a noite. Após o período da noite, uma segunda adição de trifluorometanossulfinato de Zinco (140 mg, 0,42 mmol) seguido pela adição de de hidroperóxido de terc-butila (0,095 ml, 0,75 mmol) foi realizada em temperatura ambiente. A reação foi colocada em um banho de óleo a 50 °C por mais 12 horas. A reação foi extraída com bicarbonato de sódio saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída mais 3 vezes com porções de 10 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e os voláteis foi removidos por evaporação rotatória para fornecer o produto cru que foi purificado por cromatografia flash (5-60% acetato de etila em hexanos). Frações contendo o produto desejado foi totalmente impuro, desse modo elas foram combinadas e o produto desejado foi purificado por HPLC de fase reversa. Isto forneceu 6 mg do produto desejado P-0245 como um sólido off-white após liofilização. MS (ESI) [M+H+]+ = 512,1 Tabela 26. Os seguintes compostos foram preparados como representados no exemplo 38, usando os materiais de partida apropriados.
Figure img0113
Exemplo 39 Legenda da figura acima: etapa Etapa 1 – Preparação de 4-[[3-[1-(difluorometil)pirazol-4-il]-6-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]metil]-4-flúorcicloexanona P-0242:
[000322] A 4-[3-[1-(difluorometil)pirazol-4-il]-1-[(8-flúor-1,4- dioxaspiro[4,5]decan-8-il)metil]pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetilisoxazol (P-0241, 0,38 g, 0,76 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado 5 mL de HCl a 4N. A reação foi agitada a 40 ºC durante 5 horas. A reaF ção foi vertida em carbonato de potássio aquoso, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 2% a 15% metanol em cloreto de metileno para produzir o produto (P-0242, 300 mg, 86,5%). MS (ESI) [M+H+]+ = 458,2. Etapa 2 – Preparação de 4-[3-[1-(difluorometil)pirazol-4-il]-1- [(1,4,4-trifluorocicloexil)metil]pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetilisoxazol P-0243 e 4-[1-[(1,4-difluorocicloex-3-en-1-il)metil]-3-(1- metilpirazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-isoxazol P- 0244:
[000323] A 4-[[3-[1-(difluorometil)pirazol-4-il]-6-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]metil]-4-flúor-cicloexanona (P-0242, 0,13 g, 0,28 mmol) em diclorometano (10 ml), resfriada a -78 ºC, foi adicionado N-etil-N-(trifluoro-l{4}-sulfanil)etamina (0,3 g, 1,86 mmol). A reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 20% a 100% de acetato de etila em hexano para produzir o produto (P-0243, 10 mg, 7,3%), MS (ESI) [M+H+]+ = 480,0; e o produto (P-0244, 5,1 mg, 3,9%), [M+H+]+ = 460,2.
[000324] Os compostos listados na Tabela 27 abaixo, por exemplo, compostos P-0001 a P-0106 e P-0108 a P-0245 foram preparados de acordo com protocolos mencionados nos exemplos 1 a 39. Os dados de 1H NMR e espectroscopia de massa foi consistente com as estruturas dos compostos.
Figure img0114
Figure img0115
Figure img0116
Figure img0117
Figure img0118
Figure img0119
Figure img0120
Figure img0121
Figure img0122
Figure img0123
Figure img0124
Figure img0125
Figure img0126
Figure img0127
Figure img0128
Figure img0129
[000325] Os compostos listados na Tabela 28 abaixo, por exemplo, compostos P-0250 a P-0372 foram preparados de acordo com protocolos mencionados nos exemplos 1 a 39 ou Exemplos 40 a 56. Os dados de 1H NMR e espectroscopia de massa foi consistente com as estruturas dos compostos. Tabela 28
Figure img0130
Figure img0131
Figure img0132
Figure img0133
Figure img0134
Figure img0135
Figure img0136
Figure img0137
Figure img0138
Figure img0139
Figure img0140
Figure img0141
Figure img0142
Figure img0143
Figure img0144
Figure img0145
Figure img0146
Figure img0147
Figure img0148
Figure img0149
Figure img0150
Figure img0151
Legenda da figura acima: etapa Etapa 1 – Síntese de 1,4,4-trifluorocicloexanecarboxilato de etila (21):
[000326] À solução de 4,4-difluorocicloexanecarboxilato de etila (5,00 g, 26 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) gelado a -780C sob gás de nitrogênio foi adicionado lentamente a solução de gás de nitrogênio em tetra-hidrofurano (19,5 ml, 1,5 eq). Após agitar a -780C durante uma hora, a solução de N-fluorobenzenossulfonimida (9,84 g, 31,2 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado lentamente à rea- ção. A mistura foi deixada agitar e atingir temperatura ambiente e em seguida continuada durante 15 horas. A mistura foi saciada lentamente com cloreto de amônio saturado em seguida extraída com acetato de etila que foi lavada com água e solução salina. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por cromatografia flash eluindo com 0-5% acetato de etila em hexano para fornecer produto como um óleo claro (21, 3,89 g, 64,1%). Etapa 2 – Preparação de (1,4,4-trifluorocicloexil)metanol (22):
[000327] A uma solução gelada de 1,4,4- trifluorocicloexanecarboxilato de etila (21, 3,89 g, 16,66 mmol) em tetrahidrofurano (80 ml) foi adicionado lentamente a solução de hidreto de alumínio de lítio a 1M (18,32 ml, 1,1 eq) em tetra-hidrofurano. A mistura foi agitada a 00C durante duas horas em seguida saciada sequencialmente com 0,600 mL água, 1,33 mL de hidróxido de sódio aquoso a 10%, e 0,900 mL água. A mistura foi diluída com acetato de etila e secada sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com 10% acetato de etila em hexano. A amostra foi triturada com hexano para fornecer produto como um sólido branco (22, 1,67 g, 59,6%). Etapa 3 – Preparação de trifluorometanossulfonato de (1,4,4- trifluorocicloexil)metila (3):
[000328] A uma solução gelada de (1,4,4-trifluorocicloexil)metanol (22, 1,51 g, 9 mmol) e trietilamina (1,5 mL, 10,8 mmol, 1,2 eq) em diclorometano (45 ml) foi adicionado lentamente a solução de anidrido sulfônico trifluorometano (1,62 ml, 9,9 mmol, 1,1 eq) em 10 mL de diclorometano. A mistura foi agitada a 00C durante três horas em seguida saciada com água. A mistura foi extraída com acetato de etila que foi lavada com água, bicarbonato de sódio saturado e solução salina. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer produto como um sólido pálido que foi usado sem outra purificação. (23, 2,55 g, 94,4%). Exemplo 41:
Figure img0152
Legenda da figura acima: etapa Etapa 1 – Síntese de 6-bromo-1-[(1,4,4- trifluorocicloexil)metil]pirrolo[3,2-b]piridina 24:
[000329] A uma mistura de 6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (0,985 g, 5 mmol, 1 eq) em N,N-dimetilformamida (25ml) foi adicionado carbonato de césio (1,79 g, 5,5 mmol, 1,1 eq), seguido por trifluorometanossulfonato de (1,4,4-trifluorocicloexil)metila (1,50 g, 5 mmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 700C durante cinco horas. A mistura foi saciada com água, e extraída com acetato de etila que foi lavada com água e solução salina. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra foi purificada por cromatografia flash eluindo com 40% acetato de etila em hexano, em seguida triturada com hexanos para fornecer 1,63 g (93,9%) de produto como um sólido (24, 1,63 g, 93,9%), MS (ESI) [M+H+]+ = 347,0, 349,0. Etapa 2 – Preparação de 6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-1-[(1,4,4- trifluorocicloexil)metil]pirrolo[3,2-b]piridina (25):
[000330] uma mistura de 6-bromo-1-[(1,4,4- trifluorocicloexil)metil]pirrolo[3,2-b]piridina (24, 833 mg, 2,4 mmol, 1 eq), 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)triazol (803 mg, 3,6 mmol, 1,5 eq), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (351 mg, 0,48 mmol, 0,2 eq) em acetonitrila (24 ml) foi purgado com gás de nitrogênio em seguida 2,88 mL de carbonato de potássio aquoso a 2,5M (3eq) foi adicionado. A mistura resultante foi irradiada em um vaso de micro-onda a 1400C durante uma hora. A mistura resultante foi resfriada & filtrada por meio de uma almofada de celita. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash eluindo com 80-100% etilacetato em diclorometano. A amostra purificada foi triturada com 5% diclorometano/hexano para fornecer produto (25, 436 mg, 50%), MS (ESI) [M+H+]+ = 364,2. Etapa 3 – Preparação de 6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-3-iodo-1-[(1,4,4- trifluoro ciclo-hexila)metil]pirrolo[3,2-b]piridina 26:
[000331] A uma mistura gelada de 6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-1-[(1,4,4- trifluorocicloexil)metil]pirrolo[3,2-b]piridina (25, 436 mg, 1,2 mmol, 1 eq) em acetonitrila (12 ml) foi adicionado N-iodossucinimida (0,13 ml, 1,32 mmol, 1,1 eq) . A mistura foi agitada para atingir a temperatura ambiente durante 15 horas em seguida resfriada e saciada com carbonato de potássio a 1N. A mistura foi extraída com acetato de etila que foi lavada com água seguido por solução salina. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra foi purificada por cromatografia flash eluindo com 30-50% acetato de etila em hexano para produzir o produto (26, 166,2 mg, 28,3%) MS (ESI) [M+H+]+ = 490,1. Etapa 4 – Preparação de metil 4-[6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-1-[(1,4,4- trifluorocicloexil)metil]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoato (27):
[000332] uma mistura de 6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-3-iodo-1-[(1,4,4- trifluorocicloexil)metil]pirrolo[3,2-b]piridina (26, 166 mg, 0,34 mmol, 1 eq), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (133,68 mg, 0,51 mmol, 1,5 eq) e [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(II) (24 mg, 0,034 mmol, 0,1 eq) em acetonitrila (5 ml) foi purgado com gás de nitrogênio em seguida 0,48 mL de carbonato de potássio aquoso a 2,5M (3eq) foi adicionado. A mistura resultante foi irradiada em um vaso de micro-onda a 100oC durante 30 minutos. A mistura resultante foi resfriada & filtrada por meio de uma almofada de celita, concentrada e purificada por cromatografia flash eluindo com 30 a 40% acetato de etila em diclorometano para fornecer produto (27, 88 mg, 52%) MS (ESI) [M+H+]+ = 498,5. Etapa 5 – Preparação de ácido 4-[6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-1- [(1,4,4-trifluorocicloexil)metil]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoico (P- 0373):
[000333] A uma mistura de 4-[6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-1-[(1,4,4- trifluorocicloexil)metil]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoato de metila (27, 88 mg, 0,18 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (4 ml) foi adicionado hidróxido de lítio a 4,18M (0,2 ml, 4 eq). A mistura foi agitada a 500C durante 15 horas, seguido por resfriamento e acidificação com ácido hidroclórico a 1N. A mistura foi extraída com acetato de etila que foi lavada com água, seguido por solução salina. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra crua foi purificada por cromatografia de fase reversa (C18) para fornecer o produto como um sólido amarelo claro (P-0373, 55 mg, 63,3%) MS (ESI) [M+H+]+ = 484,0. Exemplo 42:
Figure img0153
Legenda da figura acima: etapa Etapa 1 – Síntese de 3-bromo-6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-1-[(1,4,4- trifluorocicloexil)metil]pirrolo[3,2-b]piridina (29):
[000334] A uma mistura gelada de 6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-1-[(1,4,4- trifluorocicloexil)metil]pirrolo[3,2-b]piridina (25, 211 mg, 0,58 mmol) em N,N-dimetilformamida (6 ml) foi adicionado a solução de Nbromossucinimida (114 mg, 0,64 mmol) em N,N-dimetilformamida (1mL) . A mistura foi agitada a 00C durante 3 hrs em seguida saciada com carbonato de potássio a 1N. A mistura foi extraída com acetato de etila que foi lavada com água, seguido por solução salina. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto cru foi triturada com 5% acetato de etila em hexano para produzir um sólido produto (29, 179 mg, 69,6%). MS (ESI) [M+H+]+ = 442,2. Exemplo 43: Preparação de 6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-1-[(1,4,4- trifluorocicloexil)metil]-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4- il]pirrolo[3,2-b]piridina (P-0372)
Figure img0154
LEGENDA: ETAPA Etapa 1 – Síntese de 6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-1-[(1,4,4- trifluorocicloexil)metil]-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4- il]pirrolo[3,2-b]piridina (P-0372):
[000335] uma mistura de 3-bromo-6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-1-[(1,4,4- trifluorocicloexil)metil]pirrolo[3,2-b]piridina (29, 63 mg, 0,142 mmol), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol (90 mg, 0,33 mmol) and [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(II) (16 mg, 0,021 mmol) em acetonitrila (2 ml) foi purgado com gás de nitrogênio em seguida 0,43 mL de carbonato de potássio desgaseificado aquoso a 1M foi adicionado. A mistura resultante foi irradiada em um vaso de micro-onda a 1400C durante 25 minuPetição 870220000096, de 03/01/2022, pág. 274/456 270/392 tos. A mistura resultante foi resfriada & filtrada por meio de uma almofada de celita, concentrada e purificada por cromatografia flash eluindo com 50-90% acetato de etila em hexano para fornecer produto (P- 0372, 33 mg, 45%) MS (ESI) [M+H+]+ = 512,3. Exemplo 44:
Figure img0155
Etapa 1– Síntese de 4-[1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-6-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoato de metila (P- 0330):
[000336] A uma tubo de micro-onda de 10 mL foi adicionado 4-[1- [(4,4-difluorocicloexil)metil]-3-iodo-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetilisoxazol (15, 0,15 g, 0,32 mmol), acetonitrila (4 ml), 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (0,13 g, 0,5 mmol), carbonato de potássio a 1M em água (2 ml), e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,02 g, 0,03 mmol). A mistura resultante foi irradiada em um vaso de micro-onda a 140 ºC durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com água de HCl aquoso a 1N e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, secada sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por cromatografia flash eluindo com 0-100% acetato de etila em hexano para fornecer produto como um sólido castanho claro (P-0330, 65 mg, 43%). MS (ESI) [M+H+]+ = 480,1. Etapa 2 – Síntese de ácido 4-[1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-6-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoico (P-0324):
[000337] Em um frasco de tampa de rosca foi adicionado a solução de 4-[1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)pirrolo [3,2-b]piridin-3-il]benzoato de metila (P-0330, 50 mg, 0,1 mmol) em THF (8 ml) seguido por hidróxido de sódio aquoso a 1M (3 ml). A mistura foi aquecida e agitada a 75°C durante a noite. A mistura de reação foi extraída com HCl aquoso a 1N e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, secada sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Os voláteis foram removidos sob vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia flash eluindo com 0 – 15% de metanol em diclorometano para fornecer produto como um sólido off-white (P-0324, 32 mg, 66%). MS (ESI) [M+H+]+ = 466,4. Exemplo 45A:
Figure img0156
Legenda da figura acima: etapa Etapa 1 – Preparação fenil(2-piridil)metanol (32):
[000338] A fenil(2-piridil)metanona (31, 5,1 g, 27,84 mmol) em metanol (100 ml), foi adicionado boroidreto de sódio (1,16 g, 30,62 mmol) mantendo a temperatura abaixo 0 °C. A reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada, seguindo por adição de HCl a 1N para dissolver o produto cru. O produto cru foi despejado em carbonato de potássio aquoso, e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer o produto (32 4,9 g, 95,0%). Etapa 2 – Preparação de metanossulfonato de [fenil(2-piridil)metil] 33:
[000339] A fenil(2-piridil)metanol (32, 1 g, 5,4 mmol) em cloreto de metileno (20 ml) foi adicionado trietilamina (1,13 ml, 8,1 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,4 ml, 5,94 mmol) a 0 °C. A reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer produto cru (33, 1,3 g, 91,5%) que foi usado na etapa seguinte diretamente. Etapa 3 – Preparação de 2-[bromo(fenil)metil]piridina 34:
[000340] A metanossulfonato de [fenil(2-piridil)metil] (33, 1,3 g, 4,94 mmol) em DMF (25 ml) foi adicionado bromolítio (1,4 g, 16,12 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer produto cru (34, 1,2 g, 98%) que foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purifica- ção. Etapa 4 – Preparação de 4-[3-iodo-1-[fenil(2- piridil)metil]pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-isoxazol (35):
[000341] A 4-(3-iodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetil-isoxazol (P-0072, 0,54 g, 1,59 mmol) em THF (20 ml), foi adicionado carbonato de césio (1,2 g, 3,68 mmol) em temperatura ambiente. Após 10 minutos, 2-[bromo(fenil)metil]piridina (34, 0,7 g, 2,82 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 65 °C durante 5 horas. A reação foi vertida em água, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada, e purificada com cromatografia de coluna em sí- lica gel eluindo com 10- 100% de acetato de etila em hexano para produzir o produto (35, 0,5 g, 62%). Etapa 5 – Preparação de 4-[6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-[fenil(2- piridil)metil]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoato de metila (P-0610):
[000342] A 4-[3-iodo-1-[fenil(2-piridil)metil]pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]- 3,5-dimetil-isoxazol (35, 0,45 g, 0,89 mmol) em THF (25 ml) foi adicionado [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,05 g, 0,07 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (0,38 g, 1,45 mmol), e carbonato de potássio a 1M em água (10 ml). A reação foi aquecida a 70 °C for 50 minutos. A reação foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado por cromatografia flash eluindo com 20 - 100% de acetato de etila em hexano para produzir o produto (P-0610, 0,32 g, 70%). Etapa 6 – Preparação de ácido 4-[6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1- [fenil(2-piridil)metil]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoico (P-0611):
[000343] A 4-[6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-[fenil(2- piridil)metil]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoato de metila (P-0610. 0,32 g, 0,62 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado hidróxido de llítio a 2M (5 ml). A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante a noite. A reação foi vertida em água, acidificada para um pH de cerca de 6 com HCl a 1N (10 mL), e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada, e lavada com acetato de etila e hexano para produzir o produto (P-0611, 280 mg, 90%). MS (ESI) [M+H+]+ = 501,0. Exemplo 45B: Preparação de [2-[4-[1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]- 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-3- il]fenil]acetil]oxissódio (38)
Figure img0157
Etapa 1 – Síntese de [2-[4-[1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-6-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]fenil]acetil]oxissódio (38)
[000344] A uma solução de ácido 2-[4-[1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]- 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]fenil]acético (P-0413, 0,25 g, 0,52 mmol) em acetona (15 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 1,8M (0,29 ml). A mistura de reação foi concentrada a um sólido e secada durante a noite em um forno a vácuo para produzir o produto (38, 261 mg, 100%). LCMS (ESI) [M+H+]+ = 480,5. Exemplo 46: Preparação de 5-[1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-3-[1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona (P-0541)
Figure img0158
Legenda da figura acima: etapa Etapa 1 – Síntese de 6-bromo-1-[(4,4- difluorocicloexil)metil]pirrolo[3,2-b]piridina 40:
[000345] A um frasco de base redonda foi adicionado 6-bromo-1Hpirrolo[3,2-b]piridina (1,78 g, 9,03 mmol) em dimetilformamida (20 ml). Em seguida, hidreto de sódio (60%, 0,51 g, 12,65 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida 4-nitrobenzenossulfonato de (4,4-difluorocicloexil)metila (14, 3,61 g, 10,71 mmol) foi adicionado e agitada durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila, lavada com solução salina, e secada sob sulfato de sódio. Após remoção de solvente e agente secante, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (0-50% acetato de etila/hexano). As frações desejadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para se obter o produto como um sólido branco/amarelo (40, 2,38 g, 80%). MS (ESI) [M+H+]+ = 328,7/330,7. Etapa 2 – Síntese de 6-bromo-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-3- iodo-pirrolo[3,2-b]piridina 41:
[000346] A 6-bromo-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]pirrolo[3,2-b]piridina (40, 1 g, 3,04 mmol) em dimetilformamida (20 ml) foi adicionado Niodossucinimida (0,75 g, 3,34 mmol) como um dimetilformamida solu- ção e deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água, lavada com solução salina, e secada sob sulfato de sódio. Após remoção de solvente e agente secante, o resíduo foi purificado por cromatografia flash. As frações desejadas foram concentradas e o produto foi triturado com acetato de etila para se obter produto como um sólido amarelo/bronzeado (41, 1,35 g, 97,7%). MS (ESI) [M+H+]+ = 453,2/455,2. Etapa 3 – Síntese de 6-bromo-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-3-[1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirrolo[3,2-b]piridina 42:
[000347] A 6-bromo-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-3-iodo-pirrolo[3,2- b]piridina (41, 1 g, 2,2 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol (0,64 g, 2,31 mmol) e tetra cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,22 g, 0,19 mmol) em 1,4 dioxano (20 ml) foi adicionado carbonato de potássio aquoso a 1M (4,5 ml). A reação foi deixada agitar a 60oC durante 5 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água, lavada com solução salina, e secada sob sulfato de sódio. Após remoção de solvente e agente secante, o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0-30% acetato de etila em hexano). As frações desejadas foram coletadas e concentradas para se obter produto como um sólido amarelo (42, 392 mg, 37,4%) MS (ESI) [M+H+]+ = 478,9. Etapa 4 – Preparação de 1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4- il]pirrolo[3,2-b]piridina 43:
[000348] A 6-bromo-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-3-[1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazol-4-il]pirrolo[3,2-b]piridina (42, 0,39 g, 0,82 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (250,28 mg, 0,99 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,13 g, 0,16 mmol) foi adicionado acetato de potássio (1,64 mmol) em dimetilformamida (10 ml). A reação foi deixada agitar a 90oC durante a noite. A mistura de reação foi neutralizada com HCl a 1N, dividida entre acetato de etila e água, lavada com solução salina, e secada sob sulfato de sódio. Após remoção de solvente e agente secante, o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0-70% acetato de etila em hexano). As frações desejadas foi combinadas e concentrada para fornecer produto como um sólido (43, 80 mg, 18,6%) LCMS (ESI) [M(borônico ácido)+H+]+ = 443,3. Etapa 5 – Preparação de 5-[1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-3-[1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona (P-0541):
[000349] UM frasco de micro-onda foi carregado com 1-[(4,4- difluorocicloexil)metil]-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-[1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirrolo[3,2-b]piridina (43, 50 mg, 0,1 mmol), 5-iodo-1,3-dimetil-piridin-2-ona (45, 0,03 g, 0,11 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (8,07 mg, 0,01 mmol) e carbonato de potássio aquoso a 1M (0,29 ml) em acetonitrila (3 ml). A reação foi deixada agitar a 120oC durante 15 minutos. A mistura de reação foi neutralizada com HCl a 1N, dividida entre acetato de etila e água, lavada com solução salina, e secada sob sulfato de sódio. Após remoção de solvente e agente secante, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0-10% metanol em diclorometano) seguido por RP-HPLC (20-70% acetonitrila in água, 0,1% ácido fórmico) para fornecer produto após liofilização como um sólido amarelado claro/branco (P-0541, 18 mg, 36,3%) MS (ESI) [M+H+]+ = 520,4. Preparação 5-iodo-1,3-dimetil-piridin-2-ona 25:
Figure img0159
[000350] Em frasco de base redonda carregado com 5-iodo-3-metil- 1H-piridin-2-ona (44, 65 mg, 0,28 mmol), carbonato de potássio (0,06 g, 0,41 mmol), e iodometano (0,03 ml, 0,41 mmol) foi adicionado acetonitrila (3 ml). A reação foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluí- da com diclorometano/metanol. Carbonato de potássio foram removidos por filtração, e o filtrado foi concentrado para se obter o produto desejado 45 como um sólido branco. Este material foi usado sem outra purificação.
Figure img0160
Legenda da figura acima: etapa Etapa 1 – Preparação de 6-[3-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-5-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]piridina-3-carboxilato de etila (P-0429):
[000351] A 4-[3-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il]-3,5-dimetil-isoxazol (P-0034, 0,35 g, 1,01 mmol) em NMP (3 ml) foi adicionado 6-cloropiridina-3-carboxilato de etila (0,23 g, 1,22 mmol) seguido por carbonato de césio (0,6 g, 1,84 mmol). A reação foi aquecida a 140 °C em um reator de micro-onda durante 40 minutos. A rea- ção foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 20-100% acetato de etila em hexano para produzir o produto (P-0429, 0,27 g, 53,9%) MS (ESI) [M+H+]+ = 495,0. Etapa 2 – Preparação de ácido 6-[3-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-5- (3,5-dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]piridina-3- carboxílico (P-0430):
[000352] A 6-[3-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-5-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]piridina-3-carboxilato de etila (P-0429), 0,23 g, 0,47 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado hidróxido de lítio aquoso (10 ml, 1060,62 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar a 80 °C durante 5 horas. A reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada, e lavada com acetato de etila e hexano para produzir o produto (P-0430, 138 mg, 63,5%) MS (ESI) [M+H+]+ = 466,9. Etapa 3 – Preparação de 6-[3-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-5-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-N-metil-piridina-3- carboxamida (P-0532):
[000353] A ácido 6-[3-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-5-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]piridina-3-carboxílico (P- 0430, 0,06 g, 0,13 mmol) em dimetilacetamida (“DMA”) (2 mL) foi adicionado PYBOP (0,1 g, 0,2 mmol). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 40 minutos, seguido pela adição de metamina a 2M em THF (0,1 ml) e N,N-diisopropiletilamina (0,03 ml, 0,2 mmol). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado por cromatografia flash de coluna de sílica gel eluindo com 20-100% acetato de etila em hexano para produzir o produto (P-0532, 36,3 mg, 58,9%) MS (ESI) [M+H+]+ = 480,1. Exemplo 48:
Figure img0161
Preparação de 4-[3-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-5-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]benzoate de metila (P- 0544):
[000354] A 4-[3-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il]-3,5-dimetil-isoxazol (P-0034, 0,08 g, 0,23 mmol) em DMSO (3 ml), foi adicionado 4-fluorobenzoato de metila (0,05 g, 0,32 mmol), e dibenzo-18-coroa-6 (0,08 g, 0,23 mmol). A reação foi deixada agitar a 160 °C durante 1 hora e 40 minutos em um reator de micro-onda, a 150 °C durante dois dias, e em seguida a 175 °C por mais 2 horas. A reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 20-100% acetato de etila em hexano para produzir o produto que continha algum material de partida. O produto foi obtido por RP-HPLC (P-0544, 4,6 mg, 4%) MS (ESI) [M+H+]+ = 480,0. Exemplo 49:
Figure img0162
Legenda da figura acima: etapa Etapa 1 – Preparação de 4-[3-iodo-1-[(1S)-1-(2- piridil)etil]pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-isoxazol (46):
[000355] A 4-(3-iodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetil-isoxazol (P-0072, 0,92 g, 2,71 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado (1R)-1-(2- piridil)etanol (0,38 g, 3,09 mmol) e trifenilfosfina (0,8 ml, 3,65 mmol). A reação foi resfriada a 0 °C, seguido por adição gota a gota de diisopropilazodicarboxilato (0,47 ml, 2,38 mmol) sobre um período de 15 minutos. Após 1 hora a 0 °C, a reação foi removida do banho gelado e deixada agitar por mais uma hora ao mesmo tempo em que aquecendo para a temperatura ambiente. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 20-100% acetato de etila em hexano para produzir o produto (46, 0,91 g, 75,5%). Etapa 2 – Preparação de metil 4-[6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1- [(1S)-1-(2-piridil)etil]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoato (P-0509):
[000356] A 4-[3-iodo-1-[(1S)-1-(2-piridil)etil]pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]- 3,5-dimetil-isoxazol (46, 0,5 g, 1,13 mmol) em THF (16 ml) foi adicionado 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (0,38 g, 1,46 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,05 g, 0,07 mmol), e carbonato de potássio aquoso a 1M (8 ml). A reação foi deixada agitar durante 2 horas a 70 °C. A reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 20-100% acetato de etila em hexano para produzir o produto (P-0509, 0,37 g, 72,7%) MS (ESI) [M+H+]+ = 453,3. Etapa 3 – Preparação de ácido 4-[6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1- [(1S)-1-(2-piridil)etil]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoico (P-0511):
[000357] A metil 4-[6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-[(1S)-1-(2- piridil)etil]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoato (P-0509, 0,32 g, 0,71 mmol) em THF ( ml) foi adicionado hidróxido de lítio aquoso a 2M(3 ml). A mistura de reação foi deixada agitar a 60 °C durante a noite. A reação foi vertida em água, acidificada para aproximadamente pH 6 com HCl aquoso a 1N (6 mL) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, concentrada, e lavada com acetato de etila e hexano para produzir o produto (P-0511, 261,1 mg, 84,2%) MS (ESI) [M+H+]+ = 438,9. Exemplo 50:
Figure img0163
LEGENDA: etapa Etapa 1 – Preparação de 4-[3-iodo-1-[1,2,2,2-tetradeutério-1- (2,3,4,5,6-pentadeutériofenil)etil]pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5- dimetil-isoxazol (47):
[000358] A um frasco de base redonda carregado com 1,2,2,2- tetradeutério-1-(2,3,4,5,6-pentadeutériofenil)etanol (0,18 g, 1,37 mmol), 4-(3-iodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetil-isoxazol (P- 0072, 0,52 g, 1,53 mmol), e trifenilfosfina (0,58 g, 2,19 mmol) foi adicionado THF (10 ml) e a mistura de reação foi resfriada a entre -20°C e - 10°C em um banho de gelo seco/acetona. Em seguida, dietilazodicarboxilato (1 ml, 2,19 mmol) em tolueno foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi deixada agitar ao mesmo tempo em que mantendo a temperatura entre -20°C e -10°C durante 6 horas e em seguida deixada aquecer em temperatura ambiente. A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente por mais 1 hr. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 0- 40% acetato de etila em hexano. As frações puras foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer produto como um sólido ligeiramente amarelado (47, 152 mg, 24,5%) MS (ESI) [M+H+]+ = 453,1. Etapa 2 – Preparação de 3,5-dimetil-4-[1-[1,2,2,2-tetradeutério-1- (2,3,4,5,6-pentadeutériofenil)etil]-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4- il]pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]isoxazol (P-0606):
[000359] A um 10 mL frasco de micro-onda carregado com 4-[3-iodo- 1-[1,2,2,2-tetradeutério-1-(2,3,4,5,6-pentadeutériofenil)etil]pirrolo[3,2- b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-isoxazol (47, 0,06 g, 0,12 mmol) em acetonitrila (6 ml) foi adicionado 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazol (0,04 g, 0,16 mmol), carbonato de potássio aquoso a 1M em água (3 ml), e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,01 g, 0,01 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 75 °C durante 5 hrs. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, secada sob sulfato de magnésio, filtrada e os voláteis foi removidos sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 20-100% acetato de etila em hexano. Frações que continha produto foram combinadas e novamente purificadas por RP-HPLC para fornecer produto puro após liofilização (P-0606, 23 mg, 39,2%) MS (ESI) [M+H+]+ = 474,9. Exemplo 51:
Figure img0164
Legenda da figura acima: etapa Etapa 1 – Preparação de 1,1,1,3,3,5,5,5-octadeutériopentano-2,4- diona (48):
[000360] A frasco de reação foi carregado com pentano-2,4-diona (10 mL, 97,19 mmol), carbonato de potássio (1 gram, 7,24 mmol) e óxido de deutério (50 mL). A frasco de reação foi selada e deixada agitar a 120 oC durante 3 dias. A mistura de reação foi extraída com diclorometano (2x150mL) e as camadas orgânicas combinadas foi secada sob sulfato de sódio. O diclorometano foi removido sob pressão reduzida (~150 mbar) para fornecer líquido marrom. Este material foi submetido ao procedimento acima uma segunda vez para fornecer a líquido marrom (48, 11,4 g, 108%) que foi usado sem outra purificação. Etapa 2 – Preparação de 4-deutério-3,5- bis(trideuteriometil)isoxazol (49):
[000361] Em um frasco de micro-onda carregado com 1,1,1,3,3,5,5,5-octadeutériopentano-2,4-diona (48, 1500 mg, 14 mmol) e MeOH-d4 (10 mL) foi adicionado DCl de Hidroxilamina-D3 (1200 mg, 16,3 mmol) e ácido-D Trifluoroacético (1 mL). A mistura de reação foi aquecida a 90°C em um banho de óleo durante 2 hrs. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com aquoso sódio bicarbonato, seguido por solu- ção salina e em seguida secada sob sulfato de sódio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer produto como um óleo marrom (49, 1,5g, 104%) que foi usado sem outra purificação. Etapa 3 – Preparação de 4-bromo-3,5-bis(trideuteriometil)isoxazol (50):
[000362] A uma solução de 4-deutério-3,5- bis(trideuteriometil)isoxazol (49, 0,25 g, 2,4 mmol) em N,Ndimetilformamida (5 mL) foi adicionado N-bromossucinimida (0,64 g, 3,6 mmol). A reação foi deixada agitar a 60 oC durante 4 horas. A mistura de reação foi vertida em carbonato de potássio aquoso e ex traída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina e em seguida secada sob sulfato de sódio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o produto como um líquido amarelo (50, 0,43 g, 98,4%) MS (ESI) [M+H+]+ = 182,2 and 184,2. Etapa 4 – Preparação de 4-[1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-3-[1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5- bis(trideuteriometil)isoxazol (P-0615):
[000363] Em um frasco de micro-onda de 10 mL carregado com 4- bromo-3,5-bis(trideuteriometil)isoxazol (50, 0,1 g, 0,54 mmol) e acetonitrila (4 mL) foi adicionado 1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4- il]pirrolo[3,2-b]piridina (43, 0,09 g, 0,17 mmol), carbonato de potássio aquoso a 1M (2 mL) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,04 g, 0,05 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar a 100 °C durante 90 min. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água seguido por solução salina. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio and filtrada. Os voláteis foram removidos do filtrado sob pressão reduzida e o material cru resultante foi purificado por RP-HPLC para fornecer o produto como um sólido branco após liofilização (P-0615, 7 mg, 8%) MS (ESI) [M+H+]+ = 500,3. Exemplo 52:
Figure img0165
Legenda da figura acima: etapa Etapa 1 – Preparação de ácido [1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-6- (3,5-dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]borônico 31:
[000364] Em um frasco, a uma solução de 4-[1-[(4,4- difluorocicloexil)metil]-3-iodo-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetilisoxazol (15, 0,65 g, 1,38 mmol) em 15 mL de THF a -78 °C sob nitrogênio foi adicionado cloro(isopropil)magnésio a 2M(1,06 ml, 2,12 mmol). A reação foi deixada aquecer a 5 °C sobre 2-3 hrs. Em seguida, a reação foi resfriada a -78 °C, seguido pela adição de 4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,35 g, 2,76 mmol) em THF (1,0 mL). A mistura de reação foi lentamente aquecida em temperatura ambiente sobre 2-3 horas. A mistura de reação foi saciada com metanol. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 0-70% acetato de etila em hexano seguido por 0-20% metanol em diclorometano para fornecer produto como um sólido ligeiramente amarelado (51, 173 mg, 32,2%) MS (ESI) [M+H+]+ = 390,1. Etapa 2 – Preparação de 4-[1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-3-[4- (difluorometil)fenil]pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-isoxazol (P- 0608):
[000365] Em um 10 mL frasco carregado com ácido [1-[(4,4- difluorocicloexil)metil]-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-3- il]borônico (51, 0,05 g, 0,13 mmol) e acetonitrila (4 ml) foi adicionado 1- bromo-4-(difluorometil)benzeno (0,05 g, 0,24 mmol), carbonato de potássio aquoso a 1M (2 ml), e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,01 g, 0,01 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 140 °C em um reator de micro-onda durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solu- ção salina. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e o agente secante removido por filtração. Os voláteis foram removidos do filtrado sob pressão reduzida e o material cru foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 0 a 50% acetato de etila em hexano para fornecer produto como um sólido castanho (P-0608, 18 mg, 28,6%) MS (ESI) [M+H+]+ = 472,0. Exemplo 53:
Figure img0166
Etapa 1 – Preparação de 1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-6-(3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4- il]pirrolo[3,2-b]piridina (P-0440):
[000366] A 6-bromo-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-3-[1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazol-4-il]pirrolo[3,2-b]piridina (42, 0,06 g, 0,12 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi adicionado 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazol-1-carboxilato de terc-butila (0,08 g, 0,25 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,02 g, 0,13 mmol), e carbonato de potássio aquoso a 1M (1,2 ml). A reação foi aquecida sob a 140 °C durante 40 minutos em um reator de microonda. A reação foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 20-100% acetato de etila em hexano, e em seguida novamente purificado com RP-HPLC para produzir o produto (P-0440, 25,5 mg, 44,9%) MS (ESI) [M+H+]+ = 493,3. Exemplo 54:
Figure img0167
Legenda da figura acima: etapa Etapa 1 – Preparação de dideutério-(4,4-difluorocicloexil)metanol 52:
[000367] A ácido 4,4-difluorocicloexanecarboxílico (2,45 g, 14,93 mmol) em THF (160 ml) foi adicionado deutereto lítio alumínio (0,8 g, 19,06 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A uma mistura de reação foi adicionado decaidrato de sulfato de sódio (~10 g). Após 2 horas, a reação foi filtrada e o sólido resultante foi lavada com acetato de etila. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto (52, 2,0 g, 88,1%) Etapa 2 – Preparação de 4-nitrobenzenossulfonato de [dideutério- (4,4-difluorocicloexil)metil] (53):
[000368] A dideutério-(4,4-difluorocicloexil)metanol (52, 1 g, 6,57 mmol) em cloreto de metileno (25mL) foi adicionado trietilamina (4 ml, 28,7 mmol), e cloreto de 4-nitrobenzenossulfonila (1,66 g, 7,49 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A rea- ção foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 10-100% acetato de etila em hexano para fornecer o produto puro (53, 1,0 g, 45,1%) Etapa 3 – Preparação de 4-[1-[dideutério-(4,4- difluorocicloexil)metil]-3-iodo-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetilisoxazol (54):
[000369] A 4-(3-iodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetil-isoxazol (P-0072, 0,35 g, 1,03 mmol) em DMF (10 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60%, 49,54 mg, 1,24 mmol) em temperatura ambiente. Após 10 minutos, 4-nitrobenzenossulfonato de [dideutério-(4,4- difluorocicloexil)metil] (53, 0,42 g, 1,24 mmol) foi adicionado. A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 4 horas. A reação não atingiu a conclusão, desse modo additional 4- nitrobenzenossulfonato de [dideutério-(4,4-difluorocicloexil)metil] (33, 0,6 g, 1,8 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada agitar durante a noite. A reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrado, concentrado, e purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 2-20% metanol em cloreto de metileno para fornecer o produto cru, que foi em seguida novamente purificado com RP-HPLC para fornecer produto puro (54, 200 mg, 40,9%) Etapa 4 – Preparação de ácido 1-[dideutério-(4,4- difluorocicloexil)metil]-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxílico (P-0459):
[000370] A 4-[1-[dideutério-(4,4-difluorocicloexil)metil]-3-iodopirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-isoxazol (54, 0,21 g, 0,43 mmol) em THF (5 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriada a -40 °C, foi adicionado i-PrMgCl a 2M em THF (0,3 ml). A reação foi deixada aquecer a 5 °C em 1 hora. Em seguida, a reação foi resfriada para -40 °C, seguido pela adição de dióxido de carbono (gelo seco, 0,5 g, 11,36 mmol). A reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente em 1 hora. A reação foi vertida em água, acidificada para pH em torno de 6, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificad por cromatografia flash em sílica gel eluindo 20-100% acetato de etila em hexano para produzir o produto (P-0459, 0,060 g, 35,2%) MS (ESI) [M+H+]+ = 392,1. Exemplo 55:
Figure img0168
Legenda da figura acima: etapa Etapa 1 – Preparação de (5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- bis(2-piridil)metanol (55):
[000371] A 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,15 g, 5,84 mmol) em DMSO (3 ml) foi adicionado bis(2-piridil)metanona (1,37 g, 7,44 mmol) e hidróxido de potássio (1,2 g, 21,39 mmol). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente sobre 3 dias. A reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada para produzir o produto (55, 1,95 g, 87,6%). Etapa 2 – Preparação de (5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)di(piridin-2-il)metanol (P-0545):
[000372] A (5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-bis(2-piridil)metanol (55, 0,78 g, 2,05 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) foi adicionado [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,1 g, 0,13 mmol), 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (0,55 g, 2,46 mmol), e carbonato de potássio aquoso a 1M (25 ml). A reação foi aquecida e agitada a 70 °C durante 1 hora. A reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo 2-15% metanol em diclorometano para produzir o produto (P-0545, 0,3 g, 36,9%) MS (ESI) [M+H+]+ = 397,8. Exemplo 56:
Figure img0169
Legenda da figura acima: etapa
[000373] Etapa 1 – Preparação de 2-(2-piridil)propan-2-ol (56): A uma solução de piridina-2-carboxilato de etila (5 g, 33,08 mmol) em THF ( 50 ml) resfriada a -78 °C foi adicionado metil lítio em éter a 1,6M (50 ml) lentamente. Após 3 horas, a mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente durante 10 minutos. A reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sódio sulfato e concentrada para fornecer produto cru (56, 4,0 g, 88,2%) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 2 – Preparação de 4-[3-iodo-1-[1-metil-1-(2- piridil)etil]pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-isoxazol (57):
[000374] A 4-(3-iodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetil-isoxazol (P-0072, 1,26 g, 3,73 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado 2-(2- piridil)propan-2-ol (56) (0,91 g, 6,63 mmol) e fenóxi(difenil)fosfano (1,89 g, 6,77 mmol). A reação foi resfriada com um banho de água gelada, seguido pela adição de (NE)-N-etoxicarboniliminocarbamato de etila a 2,3M em tolueno (2,94 ml) gota a gota sobre 15 minutos. Após 1 hora, a reação foi removida do banho de gelo e deixada aquecer em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi aquecida a 65 °C durante 2 horas. A reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 20-100% acetato de etila em hexano para fornecer produto impuro que foi usado sem outra purificação (57, 0,6 g, ~35%). Etapa 3 – Preparação de metil 4-[6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-[1- metil-1-(2-piridil)etil]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoato (P-0547):
[000375] A 4-[3-iodo-1-[1-metil-1-(2-piridil)etil]pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]- 3,5-dimetil-isoxazol (57, 0,5 g, 1,09 mmol) em THF (80 ml) foi adicionado 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (0,38 g, 1,43 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,1 g, 0,13 mmol), e carbonato de potássio aquoso a 1M em água (40 ml). A reação foi deixada agitar durante 2 horas a 70 °C. A reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo 20-100% acetato de etila em hexano para produzir o produto (P-0547, 0,05 g, 9,8%) MS (ESI) [M+H+]+ = 466,9. Etapa 4 – Preparação de ácido 4-[6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-[1- metil-1-(2-piridil)etil]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoico (P-0548):
[000376] A 4-[6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-[1-metil-1-(2- piridil)etil]pirrolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoato de metila (P-0547) (0,04 g, 0,09 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado hidróxido de lítio aquoso a 2M(2 ml). A mistura de reação foi deixada agitar a 60 °C durante a noiPetição 870220000096, de 03/01/2022, pág. 297/456 293/392 te. A reação foi vertida em água, acidificada em torno de pH 6 com HCl aquoso a 1N (~4 mL) e extraída com acetato de etila. A camada orgâ- nica foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, concentrada e em seguida purificada por RP-HPLC para produzir o produto (P-0548, 3,6 mg, 92,3%) MS (ESI) [M+H+]+ = 452,9.
[000377] Os compostos listados na Tabela 29 abaixo, por exemplo, compostos P-0373 a P-0420, P-0424, P-0427 a P-0443, P-0448, e P- 0451 a P-0622 foram preparados de acordo com protocolos mencionados nos exemplos 1 a 56. Os dados de 1H NMR e espectroscopia de massa foi consistente com as estruturas dos compostos. Tabela 29
Figure img0170
Figure img0171
Figure img0172
Figure img0173
Figure img0174
Figure img0175
Figure img0176
Figure img0177
Figure img0178
Figure img0179
Figure img0180
Figure img0181
Figure img0182
Figure img0183
Figure img0184
Figure img0185
Figure img0186
Figure img0187
Figure img0188
Figure img0189
Figure img0190
Figure img0191
Figure img0192
Figure img0193
Figure img0194
Figure img0195
Figure img0196
Figure img0197
Figure img0198
Figure img0199
Figure img0200
Figure img0201
Figure img0202
Figure img0203
Figure img0204
Figure img0205
Figure img0206
Figure img0207
Figure img0208
Figure img0209
Figure img0210
Figure img0211
Figure img0212
Figure img0213
Figure img0214
Figure img0215
Figure img0216
Figure img0217
Figure img0218
Figure img0219
* MS(ESI) [M-H+]- observado.
[000378] Os compostos listados na tabela 30 abaixo, por exemplo, compostos P-0700 a P-0822 são preparados de acordo com os protocolos mencionados nos exemplos 1 a 56. Os dados de 1H NMR e espectroscopia de massa são consistentes com as estruturas dos compostos Tabela 30
Figure img0220
Figure img0221
Figure img0222
Figure img0223
Figure img0224
Figure img0225
Figure img0226
Figure img0227
Figure img0228
Figure img0229
Figure img0230
Figure img0231
Figure img0232
Figure img0233
Figure img0234
Figure img0235
Figure img0236
Figure img0237
Figure img0238
Figure img0239
Exemplo 57: Propriedades do Composto
[000379] Embora a atividade inibitória dos compostos em qualquer bromodomínio e mutantes do mesmo seja importante para sua atividade no tratamento de doença, os compostos descritos aqui mostram favoráveis propriedades que fornecem vantagens como um produto farmacêutico também.
[000380] Os compostos descritos aqui são úteis para o tratamento de distúrbios relacionados com as proteínas de bromodomínio e mutantes das mesmas. Ensaio de ligação Alphascreen
[000381] A ligação de compostos de fórmula (I) com bromodomínio 2, 3 4 foi avaliada usando o ensaio de ligação Alphascreen. A inibição da interação entre o bromodomínio e sua proteína alvo acetilada (Filippakopoulos P et al. 2012) foi medida quantitativamente usando proteínas BRD recombinantes, um peptídeo de histona 4 acetilado e tecnologia AlphaScreen™. Na ausência de inibição a proteína BRD ligada a contas aceptoras de quelato de níquel AlphaScreen™ podem interagir com o peptídeo de Histona 4 acetilado que é imobilizado pelas contas revestidas por estreptavidina AlphaScreen™. Esta interação traz contas doadoras e aceptoras em proximidade. A proximidade íntima permite o oxigênio singleto produzido por excitação por laser das contas doadoras atingir as contas aceptoras e gerar um sinal de luminescência. Inibidores de BRD resultam em um decréscimo no sinal de proximidade através de uma inibição da interação de peptídeo acetilado - BRD.
[000382] Bromodomínios humanos recombinantes contendo o bromodomínio de terminal-N (BRD2-BD1 (71-194), BRD3-BD1 (24-144) e BRD4-BD1 (44-164)) ou bromodomínios duais (BRD4-BD12 (1-477), BRD4-BD12 (1-472)) foram preparados e purificados como descrito na seção de expressão e purificação de proteína. O peptídeo é Histona humana H41-21K5AcK8AcK12AcK16Ac-Biotin (Anaspec CA, USA).
[000383] Protocolo para ensaio BRD2, BRD3 e BRD4: Todos os componentes são preparados em tampão composto de HEPES a 50 mM pH 7,5, NaCl a 100 mM, albumina de soro bovino a 0,01% (“BSA”), 0,01% Triton X-100, ditiotreitol a 2 mM (“DTT”). 7 µL de prote- ína de bromodomínio e 7 µL de peptídeo são adicionados às cavidades contendo 1 µL de várias concentrações de compostos testes de fórmula (I) ou veículo de DMSO em uma Alphaplate (PerkinElmer GA, USA) e incubados durante 1 hora em temperatura ambiente. 4 µL de mistura de conta doadora e aceptora são em seguida adicionados com as concentrações finais de 7,5 µg/ml. 30 minutos após a adição da conta, sinal Alpha é lido no espectrômetro Envision (lEx 680 nm, lEm 520-620 nm). Concentrações finais de proteínas de bromodomínio e peptídeo são como mostrado abaixo.
Figure img0240
[000384] Todos os dados foram normalizados para a média de 16 cavidades de controle elevadas e 16 baixas em cada placa. Um ajuste de curva de parâmetro quatro da fórmula a seguir, foi então aplicado: Y=a+(b-a)/(1+(x/c)^d)
[000385] Onde ‘a’ é o mínimo, ‘b’ é o máximo, ‘c’ é a pIC50 e ‘d’ é a inclinação Hill. Expressão e Purificação de Proteína
[000386] Bromodomínios humanos recombinantes contendo o bromodomínio de terminal-N (BRD2-BD1 (71-194), BRD3-BD1 (24-144) and BRD4-BD1 (44-164)) ou bromodomínios duais (BRD4-BD12 (1- 477), BRD4-BD12 (1-472)) foram expressos em células de E. coli (em um vetor pET modificado) com um rótulo seis-His de terminal-N e purificados usando uma combinação de ambos IMAC (afinidade-Ni) e etapas de cromatografia por exclusão de tamanho.
[000387] Proteínas BRD recombinantes foram expressas usando a linhagem de E. coli BL21-CodonPlus (DE3) (Agilent Technologies CA, USA). As células foram cultivadas em meio de Terrific Broth (TB) para uma OD600 de 1,2 a 37 °C em que a temperatura foi reduzida para 25 °C, a proteína foi induzida com isopropil-ß-D-tiogalactopiranosida a 1,0 mM (“IPTG”) durante 12 a 18 horas e coletada por centrifugação a 8000 x g durante 20 minutos. As células foram ressuspensas em K2PO4 a 0,1M, pH 8,0, NaCl a 250 mM, 10% de Glicerol, 0,75% de NP- 40, Imidazol a 25 mM, beta-mercaptoetanol a 5 mM (“BME”) com 0,2 mg/ml de Lisozima, fluoreto de fenilmetanossulfonila a 2,0 mM (“PMSF”), 25 µg/ml de DNAse I, incubadas sobre gelo durante 30 minutos e lisadas com um disruptor celular (MicroFluidics MA, USA). O lisado foi clarificado por centrifugação a 20,000 x g durante 2 horas. A proteína foi capturada com resina de Ni-NTA (Life Technologies, USA). As proteínas contaminantes foram lavadas com Tris-HCl a 25 mM, pH 8,3, NaCl a 250 mM, Glicerol a 12% e Imidazol a 50 mM. Seguindo 3x etapas de lavagem, a proteína foi eluída etapa a etapa, usando HEPES a 50 mM, pH 7,5, NaCl a 500 mM e Imidazol a 400 mM. A proteína foi purificada usando coluna de Filtração de Gel 26/600 Superdex 200 (GE Biosciences NJ, USA) em HEPES a 50 mM, pH 7,5, NaCl a 250 mM. A proteína foi aliquotada e congelada instantaneamente em nitrogênio líquido. Ensaio de crescimento celular de oncologia
[000388] Os inibidores de bromodomínio publicados JQ1 e iBET 151 mostraram atividade em variedade de células de câncer tais como leucemia e linfoma, células de mieloma múltiplo, células de carcinoma e glioblastoma da linha mediana NUT (Dawson MA et al. 2011; Delmore JE 2011; Chen Z et al. 2013; Filippakopoulos P et al. 2010; Mertz JA et al. 2011; Ott CJ et al. 2012). Neste estudo, testamos compostos em diferentes linhagens de célula de câncer. MV-4-11 e MOLM-13 são linhagens de célula AML que alojam uma translocação de MLL-AF4 e MLL-AF9, respectivamente. MM.1S é uma linhagem de célula de mieloma múltiplo. SK-N-AS, IMR-32 e SK-N-BE(2) são linhagens de célula de neuroblastoma. As linhagens celulares IMR-32 e SK-N-BE(2) alojam amplificações de MYCN.
[000389] MV-4-11, MM.1S, IMR-32, SK-N-AS e SK-N-BE(2) foram obtidas de ATCC (IL, USA) e MOLM-13 foi adquirida de DSMZ (Braunschweig, Alemanha). As células são cultivadas como recomendado por suas fontes. Para estudos de inibição de crescimento 3000 células foram semeadas em cavidades de uma placa de 96 cavidades em 75 µL de meio de cultura. Após diversas horas, os meios de crescimento contendo compostos de fórmula (I) são adicionados às cavidades. O composto em uma concentração máxima de 5 mM foi serialmente diluído 1:3 para um total de titulação de 8 pontos com DMSO como um controle. Uma alíquota de 1 μL de cada ponto de diluição é adicionada a 249 μL de meio de crescimento e 75 μL são adicionados a cada cavidade contendo células, fornecendo composto a 10 µM no ponto de concentração máxima. A concentração final de DMSO em todas as cavidades é de 0,2%. As células são incubadas durante 72 horas, e 25 µL de Reagente CellTiter Glo (Promega GA, USA) são adicionados a cada cavidade. As placas são agitadas durante aproximadamente 10 minutos e o sinal quimioluminescente é lido em leitora de microplaca Tecan. A luminescência medida correlaciona-se diretamente com o número celular.
[000390] Todos os dados são normalizados para a média de oito cavidades de controle elevado de DMSO em cada placa. Um ajuste de curva de parâmetro quatro da fórmula a seguir foi em seguida aplicado: Y=a+(b-a)/(1+(x/c)^d)
[000391] Onde ‘a’ é o mínimo, ‘b’ é o máximo, ‘c’ é a pIC50 e ‘d’ é a inclinação Hill.
[000392] Estes dados demonstram que os inibidores de bromodomí- nio testados nos ensaios acima inibem o crescimento celular em linhagens de célula de oncologia. Ensaio repórter de Myc
[000393] Em células MV-4-11, BRD2, BRD3 e BRD4 ligam-se à regi- ão promotora de MYC e regulam sua transcrição (Dawson MA et al. 2011). O inibidor de bromodomínio da literatura iBET 151 deve interromper o recrutamento de BRD4 para o promotor MYC e subsequentemente sub-regular a transcrição de c-myc (Dawson MA et al. 2011). A proteína Myc é um fator de transcrição que heterodimeriza-se com um parceiro obrigatório Max e regula a transcrição de genes importantes para a proliferação, diferenciação, e apoptose celular. Este ensaio repórter de Myc é usado para monitorar o efeito inibitório de composto de fórmula (I) sobre a expressão de gene dependente de Myc. Compostos efetivos podem ter efeitos terapêuticos potenciais em tumores controlados por Myc.
[000394] A linhagem de célula repórter MV-4-11 Myc é estabelecida infectando MV-4-11 com lentivírus pseudotipado VSV-g expressando o gene vaga-lume luciferase sob o controle de um promotor CMV mínimo (m) e repetições tandem do elemento de resposta transcricional Ebox (TRE) (Qiagen IL, USA) e selecionando células em 2,5 µg/ml de Puromicina.
[000395] A linhagem de célula repórter MV-4-11 Myc é mantida em Iscove's Modified Dulbecco's Medium contendo 10% de FBS, 1% de PenStep e 2,5 µg/ml de Puromicina. As células são incubadas a 37°C em uma atmosfera umidificada com 5% de CO2. 25.000 células são semeadas em placa de 96 cavidades em 50 µL de meio de cultura. Após diversas horas, os meios de crescimento contendo 2X compostos são adicionados às cavidades. O composto em uma concentração máxima de 5 mM é serialmente diluído 1:3 durante um total de 8 pontos de titulação. Uma alíquota de 1 μl de cada ponto de diluição é adicionada a 249 μl de meio de crescimento e 50 μl são adicionados a cada cavidade contendo células, fornecendo 10 µM de composto no ponto de concentração máxima. Células tratadas com DMSO servem como um controle elevado e 10 µM de células tratadas JQ1 servem como um baixo controle. As células são incubadas durante mais 24 horas e 25 µL de Reagente CellTiter-Fluo (Promega GA, USA) são adicionados a cada cavidade. As placas são agitadas durante aproximadamente 2 minutos e incubadas a 37°C durante 0,5 hora. O sinal de fluorescência é lido em uma leitora de Placa Tecan (lex=400nm, lem=505 nm). 25 µL de Reagente One-Glo (Promega GA, USA) são em seguida adicionados às placas. O sinal quimioluminescente é lido em leitora de placa Tecan. Valores das cavidades sem nenhuma célula são subtraídos de todas as amostras para correção de base. A fluorescencência corrigida na base correlaciona-se diretamente com o número de células, e a Luminescência correlaciona-se diretamente com a atividade repórter de Myc.
[000396] Todos os dados são normalizados para a média de 8 cavidades de controle elevado e 4 de baixo controle em cada placa. Um ajuste de curva de parâmetro quatro da fórmula a seguir foi em seguida aplicado: Y=a+(b-a)/(1+(x/c)^d)
[000397] Onde ‘a’ é o mínimo, ‘b’ é o máximo, ‘c’ é a pIC50 e ‘d’ é a inclinação Hill.
[000398] Entende-se que os resultados destes ensaios podem variar quando as condições de ensaio são variadas. Os níveis de inibição determinados sob as condições descritas aqui representam uma atividade relativa para os compostos testados sob as condições específicas empregadas. Os ensaios com base na célula são prováveis de mostrar variabilidade, devido à complexidade do sistema e a sensibilidade do mesmo a quaisquer mudanças nas condições de ensaio. Como tal, algum nível de inibição nos ensaios com base na célula é indicativo dos compostos tendo alguma atividade inibitória para aquelas células, embora a ausência de inibição abaixo do limiar da maior concentração testada não necessariamente indique que o composto não tem nenhuma atividade inibitória sobre as células, apenas que sob as condições testadas, nenhuma inibição é observada. Em alguns casos, os compostos não foram testados em todos os ensaios, ou os resultados do ensaio não estavam válidos.
[000399] A tabela a seguir fornece dados indicando a atividade inibitória bioquímica de BRD4 e a atividade inibitória de crescimento de célula MV-4-11 para os compostos exemplares, como descrito aqui. Na tabela abaixo, a atividade nos ensaios de bromodomínio é fornecida como segue: +++ = IC 50 ≤ 1 µM; ++ = 1 µM < IC50≤ 10 µM; + = 10 µM < IC 50 ≤ 200 µM
Figure img0241
Figure img0242
Figure img0243
Figure img0244
Figure img0245
Figure img0246
Figure img0247
Figure img0248
Figure img0249
Figure img0250
Figure img0251
Figure img0252
Figure img0253
Figure img0254
Figure img0255
Figure img0256
Figure img0257
Figure img0258
Figure img0259
Figure img0260
Figure img0261
[000400] Compostos P-0001 a P-0106, P-0108 a P-0246 e P-0250- 0372, por exemplo, compostos P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P- 0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0011, P-0012, P- 0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0018, P-0019, P-0020, P- 0021, P-0022, P-0023, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P- 0029, P-0030, P-0031, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P- 0037, P-0038, P-0039, P-0040, P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P- 0045, P-0046, P-0047, P-0048, P-0049, P-0050, P-0051, P-0052, P- 0053, P-0054, P-0055, P-0056, P-0057, P-0058, P-0059, P-0060, P- 0061, P-0062, P-0063, P-0064, P-0065, P-0066, P-0067, P-0068, P- 0069, P-0070, P-0071, P-0072, P-0073, P-0074, P-0075, P-0076, P- 0077, P-0078, P-0079, P-0080, P-0081, P-0082, P-0083, P-0084, P- 0085, P-0086, P-0087, P-0088, P-0089, P-0090, P-0091, P-0092, P- 0093, P-0094, P-0095, P-0096, P-0097, P-0098, P-0099, P-0100, P- 0101, P-0102, P-0103, P-0104, P-0105, P-0106, P-0108, P-0109, P- 0110, P-0111, P-0112, P-0113, P-0114, P-0115, P-0116, P-0117, P- 0118, P-0119, P-0120, P-0121, P-0122, P-0123, P-0125, P-0126, P- 0127, P-0128, P-0129, P-0130, P-0131, P-0132, P-0134, P-0135, P- 0136, P-0137, P-0138, P-0139, P-0140, P-0141, P-0142, P-0143, P- 0144, P-0145, P-0146, P-0147, P-0148, P-0149, P-0150, P-0151, P- 0152, P-0153, P-0154, P-0156, P-0157, P-0158, P-0159, P-0160, P- 0161, P-0163, P-0164, P-0165, P-0167, P-0168, P-0169, P-0170, P 0171, P-0172, P-0173, P-0174, P-0175, P-0176, P-0179, P-0180, P- 0181, P-0182, P-0183, P-0185, P-0186, P-0187, P-0188, P-0189, P- 0190, P-0191, P-0192, P-0193, P-0194, P-0195, P-0196, P-0197, P- 0198, P-0199, P-0200, P-0201, P-0202, P-0203, P-0204, P-0205, P- 0206, P-0207, P-0208, P-0209, P-0210, P-0211, P-0212, P-0213, P- 0214, P-0215, P-0216, P-0217, P-0218, P-0219, P-0220, P-0221, P- 0222, P-0223, P-0224, P-0225, P-0226, P-0227, P-0228, P-0229, P- 0230, P-0231, P-0232, P-0233, P-0234, P-0235, P-0236, P-0237, P- 0238, P-0239, P-0240, P-0241, P-0242, P-0243, P-0244, P-0245, P- 0246, P-0250, P-0251, P-0252, P-0253, P-0254, P-0255, P-0256, P- 0257, P-0258, P-0259, P-0260, P-0261, P-0262, P-0263, P-0264, P- 0265, P-0266, P-0267, P-0268, P-0269, P-0270, P-0271, P-0272, P- 0273, P-0274, P-0275, P-0276, P-0277, P-0278, P-0279, P-0280, P- 0281, P-0282, P-0283, P-0284, P-0285, P-0286, P-0287, P-0288, P- 0289, P-0290, P-0291, P-0292, P-0293, P-0294, P-0295, P-0296, P- 0297, P-0298, P-0299, P-0300, P-0301, P-0302, P-0303, P-0304, P- 0305, P-0306, P-0307, P-0308, P-0309, P-0310, P-0311, P-0312, P- 0313, P-0314, P-0315, P-0316, P-0317, P-0318, P-0319, P-0320, P- 0321, P-0322, P-0323, P-0324, P-0325, P-0326, P-0327, P-0328, P- 0329, P-0330, P-0331, P-0332, P-0333, P-0334, P-0335, P-0336, P- 0337, P-0338, P-0339, P-0340, P-0341, P-0342, P-0343, P-0344, P- 0345, P-0346, P-0347, P-0348, P-0349, P-0350, P-0351, P-0352, P- 0353, P-0354, P-0355, P-0356, P-0357, P-0358, P-0359, P-0360, P- 0361, P-0362, P-0363, P-0364, P-0365, P-0366, P-0367, P-0368, P- 0369, P-0370, P-0371 ou P-0372 tiveram IC50 menor do que 10 µM em pelo menos um dos ensaios de célula do bromodomínio descritos acima no exemplo 57.
[000401] Compostos P-0373 a P-0420, P-0424, P-0427 a P-0438, P- 0440 a P-0443, P-0448, e P-0451 a P-0622, por exemplo, compostos P-0373, P-0374, P-0375, P-0376, P-0377, P-0378, P-0378, P-0379, P 0381, P-0382, P-0383, P-0384, P-0385, P-0386, P-0387, P-0388, P- 0389, P-0390, P-0391, P-0392, P-0393, P-0394, P-0395, P-0396, P- 0397, P-0399, P-0400, P-0401, P-0402, P-0403, P-0404, P-0405, P- 0406, P-0407, P-0408, P-0409, P-0410, P-0411, P-0412, P-0413, P- 0414, P-0415, P-0416, P-0417, P-0418, P-0419, P-0420, P-0424, P- 0427, P-0428, P-0429, P-0430, P-0431, P-0432, P-0433, P-0434, P- 0435, P-0436, P-0437, P-0438, P-0440, P-0441, P-0442, P-0443, P- 0448, P-0451, P-0452, P-0453, P-0454, P-0455, P-0456, P-0457, P- 0458, P-0459, P-0460, P-0461, P-0462, P-0463, P-0464, P-0465, P- 0466, P-0467, P-0468, P-0469, P-0470, P-0471, P-0472, P-0473, P- 0474, P-0475, P-0476, P-0477, P-0478, P-0479, P-0480, P-0481, P- 0482, P-0483, P-0484, P-0485, P-0486, P-0487, P-0488, P-0489, P- 0490, P-0491, P-0492, P-0493, P-0494, P-0495, P-0496, P-0497, P- 0498, P-0499, P-0500, P-0501, P-0502, P-0503, P-0504, P-0505, P- 0506, P-0507, P-0508, P-0509, P-0510, P-0511, P-0512, P-0513, P- 0514, P-0515, P-0516, P-0517, P-0518, P-0519, P-0520, P-0521, P- 0522, P-0523, P-0524, P-0525, P-0526, P-0527, P-0528, P-0529, P- 0530, P-0531, P-0532, P-0533, P-0534, P-0535, P-0536, P-0537, P- 0538, P-0539, P-0540, P-0541, P-0542, P-0543, P-0544, P-0545, P- 0546, P-0547, P-0548, P-0549, P-0550, P-0551, P-0552, P-0553, P- 0554, P-0555, P-0556, P-0557, P-0558, P-0559, P-0560, P-0561, P- 0562, P-0563, P-0564, P-0565, P-0566, P-0567, P-0568, P-0569, P- 0570, P-0571, P-0572, P-0573, P-0574, P-0575, P-0576, P-0577, P- 0578, P-0579, P-0580, P-0581, P-0582, P-0583, P-0584, P-0585, P- 0586, P-0587, P-0588, P-0589, P-0590, P-0591, P-0592, P-0593, P- 0594, P-0595, P-0596, P-0597, P-0598, P-0599, P-0600, P-0601, P- 0602, P-0603, P-0604, P-0605, P-0606, P-0607, P-0608, P-0609, P- 0610, P-0611, P-0612, P-0613, P-0614, P-0615, P-0616, P-0617, P- 0618, P-0619, P-0620, P-0621 ou P-0622 tiveram IC50 menor do que 10 µM em pelo menos um dos ensaios de célula do bromodomínio descritos acima no exemplo 57.
[000402] Compostos P-0700 a P-0822, por exemplo, compostos P- 0700, P-0701, P-0702, P-0703, P-0704, P-0705, P-0706, P-0707, P- 0708, P-0709, P-0710, P-0711, P-0712, P-0713, P-0714, P-0715, P- 0716, P-0717, P-0718, P-0719, P-0720, P-0721, P-0722, P-0723, P- 0724, P-0725, P-0726, P-0727, P-0728, P-0729, P-0730, P-0731, P- 0732, P-0733, P-0734, P-0735, P-0736, P-0737, P-0738, P-0739, P- 0740, P-0741, P-0742, P-0743, P-0744, P-0745, P-0746, P-0747, P- 0748, P-0749, P-0750, P-0751, P-0752, P-0753, P-0754, P-0755, P- 0756, P-0757, P-0758, P-0759, P-0760, P-0761, P-0762, P-0763, P- 0764, P-0765, P-0766, P-0767, P-0768, P-0769, P-0770, P-0771, P- 0772, P-0773, P-0774, P-0775, P-0776, P-0777, P-0778, P-0779, P- 0780, P-0781, P-0782, P-0783, P-0784, P-0785, P-0786, P-0787, P- 0788, P-0789, P-0790, P-0791, P-0792, P-0793, P-0794, P-0795, P- 0796, P-0797, P-0798, P-0799, P-0800, P-0801, P-0802, P-0803, P- 0804, P-0805, P-0806, P-807, P-0808, P-0809, P-0810, P-0811, P- 0812, P-0813 P-0814, P-0815, P-0816, P-0817, P-0818, P-0819, P- 0820, P-0821 ou P-0822 têm IC50 menor do que 10 µM em pelo menos um dos ensaios celulares de bromodomínio descritos acima no exemplo 57.
[000403] Todas as patentes, pedidos de patente e outras referências citadas na especificação são indicativos do nível de experiência daqueles versados na técnica à qual a presente descrição pertence, e são incorporados por referência em suas íntegras, incluindo quaisquer tabelas e figuras, para a mesma extensão, como se cada referência tivesse sido incorporada por referência em sua íntegra individualmente.
[000404] Alguém versado na técnica facilmente apreciará que a presente descrição seja bem adaptada para obter os fins e vantagens mencionadas, bem como aqueles que são inerentes. Os métodos, va riações, e composições descritos aqui como presentemente representativos de modalidades preferidas são exemplares e não são pretendidos como limitações sobre o escopo da presente descrição. Mudan- ças neles e outros usos ocorrerão para aqueles versados na técnica, os quais são abrangidos no espírito da presente descrição,são definidos pelo escopo das reivindicações.
[000405] Embora esta descrição tenha sido realizada com referência a modalidades específicas, é evidente que outras modalidades e variações da presente descrição podem ser consideradas por outros versados na técnica, sem afastar-se do real espírito e escopo da presente descrição.
[000406] Além disso, onde características ou aspectos da presente descrição são descritos em termos de grupos Markush ou outro conjunto de alternativas, aqueles versados na técnica reconhecerão que a presente descrição é também desse modo descrita em termos de qualquer membro individual ou subgrupo de membros do grupo Markush ou outro grupo.
[000407] Além disso, a menos que indicado ao contrário, onde vários valores numéricos são fornecidos para modalidades, modalidades adicionais são descritas tomando quaisquer dois diferentes valores como os pontos finais de uma faixa. Tais faixas incluem-se também no escopo da presente descrição.

Claims (34)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (Va):
Figure img0262
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um análogo deuterado do mesmo, R1 é halogênio, C1-6 alquila deuterada, C1-6 alquila, arila, arilC1-4alquila, C3-8 cicloalquila, C3-6 cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, C2-6 alquenila ou C2- 6 alquinila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Rj, em que dois substituintes Rj quando ligados aos átomos adjacentes de anel de arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila são opcionalmente tomados juntos para formar um anel de 5 ou 6 membros tendo de 0 a 2 heteroátomos selecionados de O, N ou S, em que o anel de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Rh; ou dois grupos Rj quando ligados ao mesmo átomo de nitrogê- nio ou carbono são opcionalmente tomados juntos para formar um anel carbocíclico de 3 a 6 membros ou anel heterocíclico de 3 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel selecionados de O, N ou S, em que os átomos de anel de nitrogênio ou enxofre são opcionalmente oxidados; R2 é H; R3 é halogênio, -CN, -CD3, C1-6alquila deuterada, C1- 6alquila, arila, aril-C1-4alquila, heteroarila, heteroaril-C1-4alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquenila, C3-8 cicloalquil-C1-4alquila, C2-6 alquinila, heterocicloalquila, heterocicloalquil-C1-4alquila ou Rj, em que cada R3 é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes Rh , ou de 1 a 3 grupos Rm independentemente selecionados de CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, - S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, - B(OH)2, -Si(Rn)3, -CH=C(Rn)(Rn), -ORn, -SRn, -OC(O)Rn, -OC(S)Rn, - P(=O)HRn, -P(=O)RnRn, -PH(=O)ORn, -P(=O)(ORn)2, -OP(=O)(ORn)2, - C(O)H, -O(CO)ORn, -C(O)Rn, -C(S)Rn, -C(O)ORn, -C(S)ORn, -S(O)Rn, - S(O)2Rn, -C(O)NHRn, -C(S)NHRn, -C(O)NRnRn, -C(S)NRnRn, - S(O)2NHRn, -S(O)2NRnRn, -C(NH)NHRn, -C(NH)NRnRn, -NHC(O)Rn, - NHC(S)Rn, -NRnC(O)Rn, -NRnC(S)Rn, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, - NHC(O)NHRn, -NHC(S)NHRn, -NRnC(O)NH2, -NRnC(S)NH2, - NRnC(O)NHRn, -NRnC(S)NHRn, -NHC(O)NRnRn, -NHC(S)NRnRn, - NRnC(O)NRnRn, -NRnC(S)NRnRn, -NHS(O)2NHRn, -NRnS(O)2NH2, - NRnS(O)2NHRn, -NHS(O)2NRnRn, -NRnS(O)2NRnRn, -NHRn, Rn ou - NRnRn, em que cada Rn é independentemente selecionado de H, C1- 6alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila; ou dois grupos Rn quando ligados ao mesmo átomo de carbono ou nitrogênio são empregados juntos para formar um anel carbocí- clico de 3 a 6 membros ou anel heterocíclico de 3 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel selecionados de O, N ou S, em que os átomos de anel de nitrogênio ou enxofre são opcionalmente oxidados, em que a porção alifática ou aromática de Rn é também opcionalmente substituída por de 1 a 3 Rh; R4 é H; R5 é 4-isoxazolila opcionalmente substituída por de 1 a 2 grupos R11 independentemente selecionados de D, halogênio, C1-6 al quila, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi ou CN; ou opcionalmente substituída com de 1 a 2 membros de R12 independentemente selecionados de D, halogênio, CH3, CD3, -CF3, -CHF2, CH2F, CH2Cl ou CN; R6 é H; R7 é H, D, halogênio, -OH, C1-6alquila, C1-6alquila deuterada, C2-6alquenila, C2-6alquinila, arila, aril-C1-4 alquila, C1-6alcóxi, C3- 6cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-4alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquil-C1-4alquila, heteroarila, heteroarilalquila, C1-6haloalquila, C1- 6haloalcóxi, Rj, -ORd, -NRdRd, -C(O)ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, - C(O)Rd, -NHC(O)Rd, -C(O)NRdRd, -SO2Rd, -NHSO2Rd ou -SO2NRdRd, em que cada Rd é independentemente H, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6cicloalquil-C1-4alquila, ou arila; em que R7 é adicionalmente opcionalmente substituído com de 1 a 3 membros Rh independentemente selecionados; Rj é selecionado de halogênio, -CN, -OH, -NH2, -NO2, - C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, - NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(Rk)(Rk), -ORk, -SRk, - OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -P(=O)HRk, -P(=O)RkRk, -PH(=O)ORk, - P(=O)(ORk)2, -OP(=O)(ORk)2, -C(O)H, -O(CO)ORk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, - C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, - C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, - C(NH)NRkRk, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, - NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, - NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, - NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, - NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, - NRkS(O)2NRkRk, -NHRk ou -NRkRk; em que cada Rk é independentemente H, C1-6alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila, ou dois grupos Rk quan do ligados ao mesmo átomo de carbono ou nitrogênio são empregados juntos para formar um anel carbocíclico de 3 a 6 membros ou anel heterocíclico de 3 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel selecionados de O, N ou S, em que os átomos de anel de nitrogênio ou enxofre são opcionalmente oxidados; em que Rk é opcionalmente substituído por de 1 a 3 Rh; Rh é independentemente selecionado de halogênio, -CN, - OH, -NH2, -NO2, -CH=C(Ri)(Ri), -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, - C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, - C(NH)NH2, -ORi, -SRi, -OC(O)Ri, -OC(S)Ri, -P(=O)HRi, -P(=O)RiRi, - PH(=O)ORi, -P(=O)(ORi)2, -OP(=O)(ORi)2, -C(O)H, -O(CO)ORi, - C(O)Ri, -C(S)Ri, -C(O)ORi, -C(S)ORi, -S(O)Ri, -S(O)2Ri, -C(O)NHRi, - C(S)NHRi, -C(O)NRiRi, -C(S)NRiRi, -S(O)2NHRi, -S(O)2NRiRi, - C(NH)NHRi, -C(NH)NRiRi, -NHC(O)Ri, -NHC(S)Ri, -NRiC(O)Ri, - NRiC(S)Ri, -NHS(O)2Ri, -NRiS(O)2Ri, -NHC(O)NHRi, -NHC(S)NHRi, - NRiC(O)NH2, -NRiC(S)NH2, -NRiC(O)NHRi, -NRiC(S)NHRi, - NHC(O)NRiRi, -NHC(S)NRiRi, -NRiC(O)NRiRi, -NRiC(S)NRiRi, - NHS(O)2NHRi, -NRiS(O)2NH2, -NRiS(O)2NHRi, -NHS(O)2NRiRi, - NRiS(O)2NRiRi, Ri, -NHRi ou -NRiRi, em que cada Ri é independentemente C1-6alquila, arila, aril-C1-2alquila, C3-6cicloalquila, C3-6cicloalquilC1-4alquila, heteroarila, heteroaril-C1-4alquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquil-C1-4alquila, em que cada Ri é também opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos Rp independentemente selecionados de halogênio, CN, - OH, -NH2, -N(Rq)(Rq), -NO2, -C(O)OH, - C(O)NH2, -S(O)2NH2, - NHC(O)NH2, -C(NH)NH2, -P(=O)HRq, -P(=O)RqRq, -PH(=O)ORq, - P(=O)(ORq)2, -OP(=O)(ORq)2, -OC(O)Rq, -OC(S)Rq, -C(O)Rq, -C(S)Rq, -C(O)ORq, -S(O)2Rq, -C(O)NHRq, C1-6alquila, C1-6alcóxi, halogênio, C1-6 haloalquila ou C1-6 haloalcóxi; em que Rq é C1-6alquila, e em que: "arila" contém 6 a 14 átomos de carbono no anel, "heteroarila" é um radical de anel aromático monocíclico contendo 5 ou 6 átomos no anel, ou um radical aromático bicíclico com 8 a 10 átomos no anel, "cicloalquila" contém 3 a 10 membros do anel por anel, "heterocicloalquila" tem 3 a 12 átomos no anel, "heteroarilalquila" é -(alquileno)-heteroarila, "heterocicloalquilalquila" é -(alquileno)-heterocicloalquila, "arilalquila" é -(alquileno)-arila, e “cicloalquilalquila” é -(alquileno)-cicloalquila, com o "alquileno" cada um tendo seis ou menos átomos de carbono da cadeia principal.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é halogênio, -CN, -CD3, C1-6alquila deuterada, C1-6alquila, arila, aril-C1-4alquila, heteroarila, heteroaril-C1-4alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquenila, C3-8 cicloalquil-C1-4alquila, C2-6 alquinila, heterocicloalquila, heterocicloalquil-C1-4alquila, ou Rj, em que cada R3 é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes Rh.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R3 é arila, heteroarila ou C2-6 alquinila.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R7 é H, D, C1-4alquila, C1- 4alquila deuterado, arila ou heteroarila, em que a alquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por 1-3 Rh.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R7 é H, D, C1-4alquila, arila ou heteroarila, cada uma das quais opcionalmente substituída por 1-2 Rh.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R5 é 4-isoxazolila opcionalmente substituída por 1-2 membros independentemente selecionados de D, CH3, ou CD3.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é C3-8cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é arila, heteroarila, C3- 8cicloalquila, ou heterocicloalquila, cada uma das quais está opcionalmente substituída por de 1 a 3 grupos Rj independentemente selecionados.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é arila ou heteroarila.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0263
Figure img0264
Figure img0265
Figure img0266
Figure img0267
Figure img0268
Figure img0269
Figure img0270
Figure img0271
Figure img0272
Figure img0273
Figure img0274
Figure img0275
Figure img0276
Figure img0277
Figure img0278
Figure img0279
Figure img0280
Figure img0281
Figure img0282
Figure img0283
Figure img0284
Figure img0285
Figure img0286
Figure img0287
Figure img0288
Figure img0289
Figure img0290
Figure img0291
Figure img0292
Figure img0293
Figure img0294
Figure img0295
Figure img0296
Figure img0297
Figure img0298
Figure img0299
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0300
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0301
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0302
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0303
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0304
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0305
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0306
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0307
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, e um veículo ou excipiente farmacêutico aceitá- vel.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, e outro agente terapêutico.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 18, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um indivíduo sofrendo ou em risco de uma doença ou condição mediada por um bromodomínio, em que a doença ou condição é selecionada de um câncer, uma autoimune, uma condição inflamatória ou uma combinação dos mesmos.
22. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o bromodomínio é um membro da famí- lia BET.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18, caracterizado(a) pelo fato de que é para uso no tratamento de um indivíduo sofrendo ou em risco de uma doença ou condição mediada por um bromodomínio, em que a doença ou condição é selecionada de artrite reumatoide, osteoartrite, gota aguda, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, doença do intestino inflamatória (Doença de Crohn e Colite ulcerativa), asma, doença das vias aéreas obstrutivas crônicas, pneumonite, miocardite, pericardite, miosite, eczema, dermatite, alopécia, vitiligo, doenças da pele bolhosas, nefrite, vasculite, aterosclerose, doença de Alzheimer, depressão, retinite, uveíte, esclerite, hepatite, pancreatite, cirrose biliar primária, colangite esclerosante, doença de Addison, hipofisite, tireoidite, diabetes tipo I e rejeição aguda de órgãos transplantados.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um indivíduo sofrendo ou em risco de uma doença ou condição mediada por um bromodomínio, em que a doença ou condição é selecionada do grupo consistindo em câncer hematológico, carcinomas de pulmão, carcinomas de mama, carcinomas de cólon, carcinomas da linha mediana, tumores mesenquimatosos, hepáticos, renais, neuroló- gicos, câncer adrenal, carcinoma de célula acínica, neuroma acústico, melanoma acrolentiginoso, acrospiroma, leucemia eosinofílica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda, adenocarcinoma, carcinoma cístico de adenoide, adenoma, tumor odontogênico adenomatoide, carcinoma adenoescamoso, neoplasma de tecido de adipose, carcinoma adrenocortical, linfoma/leucemia de célula T de adulto, leucemia de célula NK agressiva, linfoma relacionado com a AIDS, rhabdomiossarcoma alveolar, sarcoma de parte mole alveolar, fibroma ameloblástico, linfoma de célula grande anaplástica, câncer da tireoide anaplástico, linfoma de célula T angioimunoblástico, angiomiopolioma, angiossarcoma, astrocitoma, tumor rabdoide teratoide atípico, Leucemia linfocítica crônica de célula B, Leucemia prolinfocítica de célula B, Linfoma de célula B, carcinoma de célula basal, câncer do trato biliar, câncer de bexiga, blastoma, câncer ósseo, tumor Brenner, Tumor Brown, Linfoma de Burkitt, câncer de mama, câncer cerebral, carcinoma, carcinoma in situ, carcinossarcoma, tumor de cartilagem, cementoma, sarcoma mieloide, condroma, cordoma, coriocarcinoma, papiloma do plexo coroide, sarcoma de célula clara dos rins, craniofaringioma, linfoma de célula T cutânea, câncer cervical, câncer colorretal, doença Degos, tumor de célula circular pequena desmoplástica, Linfoma de célula B grande difusa, tumor neuroepitelial disembrioplástico, disgerminoma, carcinoma embrional, neoplasma de glândula endócrina, tumor do seio endodérmico, linfoma de célula T associado com enteropatia, câncer esofágico, feto em feto, fibroma, fibrossarcoma, linfoma folicular, câncer da tireoide folicular, ganglioneuroma, câncer gastrointestinal, tumor de célula germinativa, coriocarcinoma gestacional, fibroblastoma de célula gigante, tumor de célula gigante do osso, glial tumor, glioblastoma multiforme, glioma, gliomatosis cerebri, glucagonoma, gonadoblastoma, granulosa cell tumor, ginandroblastoma, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico, leucemia de célula pilosa, hemangioblastoma, câncer da cabeça e pescoço, hemangiopericitoma, malignidade hematológica, hepatoblastoma, linfoma de célula T hepatosplênico, Linfoma de Hodgkin, Linfoma não-Hodgkin, carcinoma lobular invasivo, câncer intestinal, câncer renal, câncer laríngeo, lentigo maligno, carcinoma da linha mediana letal, leucemia, tumor de célula Leydig, liposarcoma, câncer de pulmão, linfangioma, linfangiossarcoma, linfoepitelioma, linfoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielogenosa aguda, leucemia linfocítica crônica, câncer hepático, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena, linfoma MALT, histiocitoma fibroso maligno, tumor da bainha do nervo periférico maligno, tumor triton maligno, linfoma de célula do manto, linfoma de célula B de zona marginal, leucemia de mastócitos, tumor de célula germinativa mediastinal, carcinoma medular da mama, câncer da tireoide medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, câncer de célula Merkel, mesotelioma, carcinoma urotelial metastático, tumor Mulerian misto, tumor mucinoso, mieloma múltiplo, neoplasma de tecido muscular, fungoides de micose, lipossarcoma mixoide, mixoma, mixossarcoma, carcinoma nasofaríngeo, neurinoma, neuroblastoma, neurofibroma, neuroma, melanoma nodular, câncer ocular, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, oncocitoma, meningioma da bainha do nervo ótico, tumor de nervo ótico, câncer oral, osteossarcoma, câncer ovariano, tumor Pancoast, câncer da tireoide papilar, paraganglioma, pinealoblastoma, pineocitoma, pituicitoma, adenoma pituitário, tumor pituitário, plasmacitoma, poliembrioma, linfoma T-linfoblástico precursor, linfoma do sistema nervoso central primário, linfoma de efusão primária, câncer peritoneal primário, câncer da próstata, câncer pancreático, câncer faríngeo, pseudo-mixoma do peritônio, carcinoma de celula renal, carcinoma medular renal, retinoblastoma, rabdomioma, rabdomiossarcoma, Transformação de Richter, câncer retal, sarcoma, Schwanomatose, seminoma, Tumor de célula Sertoli, tumor estromal gonadal do cordão sexual, carcinoma de célula anel de sinete, câncer de pele, tumores de célula circular azul pequena, carcinoma de célula pequena, sarcoma de tecido mole, somatostatinoma, verruga de fuligem, tumor espinhal, splenic marginal zone linfoma, carcinoma de célula escamosa, sarcoma sinovial, doença de Sezary, câncer de intestino delgado, carcinoma escamoso, câncer do estômago, linfoma de célula T, câncer testicular, tecoma, câncer de tireoide, carcinoma de célula transicional, câncer da garganta, câncer uracal, câncer urogenital, carcinoma urotelial, melanoma uveal, câncer uterino, carcinoma verrucoso, glioma de série de reação visual, câncer vulvar, câncer vaginal, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Warthin, e Tumor de Wilms.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um indivíduo que sofre de ou está em risco de leucemia mielóide aguda.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que é para uso em combinação com outro agente terapêutico.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um indivíduo que sofra ou está em risco de sarcoma sinovial.
28. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que é na fabrica- ção de uma composição ou medicamento para o tratamento de um indivíduo que sofre de ou está em risco de uma doença ou condição mediada por um bromodomínio, em que a doença ou condição é como definida em qualquer uma das reivindicações 21 a 25 ou 27.
29. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um indivíduo sofrendo ou em risco de uma doença ou condição mediada por um bromodomínio, em que a doença ou condição é selecionada de um câncer, uma autoimune, uma condição inflamatória ou uma combinação dos mesmos.
30. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o bromodomínio é um membro da família BET.
31. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 19 ou 20, caracterizado(a) pelo fato de que é para uso no tratamento de um indivíduo sofrendo ou em risco de uma doença ou condi- ção mediada por um bromodomínio, em que a doença ou condição é selecionada de artrite reumatoide, osteoartrite, gota aguda, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, doença do intestino inflamatória (Doença de Crohn e Colite ulcerativa), asma, doença das vias aéreas obstrutivas crônicas, pneumonite, miocardite, pericardite, miosite, eczema, dermatite, alopécia, vitiligo, doenças da pele bolhosas, nefrite, vasculite, aterosclerose, doença de Alzheimer, depressão, retinite, uveíte, esclerite, hepatite, pancreatite, cirrose biliar primária, colangite esclerosante, doença de Addison, hipofisite, tireoidite, diabetes tipo I e rejeição aguda de órgãos transplantados.
32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um indivíduo sofrendo ou em risco de uma doença ou condição mediada por um bromodomínio, em que a doença ou condição é selecionada do grupo consistindo em câncer hematológico, carcinomas de pulmão, carcinomas de mama, carcinomas de cólon, carcinomas da linha mediana, tumores mesenquimatosos, hepáticos, renais, neuroló- gicos, câncer adrenal, carcinoma de célula acínica, neuroma acústico, melanoma acrolentiginoso, acrospiroma, leucemia eosinofílica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia promi elocítica aguda, adenocarcinoma, carcinoma cístico de adenoide, adenoma, tumor odontogênico adenomatoide, carcinoma adenoescamoso, neoplasma de tecido de adipose, carcinoma adrenocortical, linfoma/leucemia de célula T de adulto, leucemia de célula NK agressiva, linfoma relacionado com a AIDS, rhabdomiossarcoma alveolar, sarcoma de parte mole alveolar, fibroma ameloblástico, linfoma de célula grande anaplástica, câncer da tireoide anaplástico, linfoma de célula T angioimunoblástico, angiomiopolioma, angiossarcoma, astrocitoma, tumor rabdoide teratoide atípico, Leucemia linfocítica crônica de célula B, Leucemia prolinfocítica de célula B, Linfoma de célula B, carcinoma de célula basal, câncer do trato biliar, câncer de bexiga, blastoma, câncer ósseo, tumor Brenner, Tumor Brown, Linfoma de Burkitt, câncer de mama, câncer cerebral, carcinoma, carcinoma in situ, carcinossarcoma, tumor de cartilagem, cementoma, sarcoma mieloide, condroma, cordoma, coriocarcinoma, papiloma do plexo coroide, sarcoma de célula clara dos rins, craniofaringioma, linfoma de célula T cutânea, câncer cervical, câncer colorretal, doença Degos, tumor de célula circular pequena desmoplástica, Linfoma de célula B grande difusa, tumor neuroepitelial disembrioplástico, disgerminoma, carcinoma embrional, neoplasma de glândula endócrina, tumor do seio endodérmico, linfoma de célula T associado com enteropatia, câncer esofágico, feto em feto, fibroma, fibrossarcoma, linfoma folicular, câncer da tireoide folicular, ganglioneuroma, câncer gastrointestinal, tumor de célula germinativa, coriocarcinoma gestacional, fibroblastoma de célula gigante, tumor de célula gigante do osso, glial tumor, glioblastoma multiforme, glioma, gliomatosis cerebri, glucagonoma, gonadoblastoma, granulosa cell tumor, ginandroblastoma, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico, leucemia de célula pilosa, hemangioblastoma, câncer da cabeça e pescoço, hemangiopericitoma, malignidade hematológica, hepatoblastoma, linfoma de célula T hepatosplênico, Linfoma de Hod gkin, Linfoma não-Hodgkin, carcinoma lobular invasivo, câncer intestinal, câncer renal, câncer laríngeo, lentigo maligno, carcinoma da linha mediana letal, leucemia, tumor de célula Leydig, liposarcoma, câncer de pulmão, linfangioma, linfangiossarcoma, linfoepitelioma, linfoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielogenosa aguda, leucemia linfocítica crônica, câncer hepático, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena, linfoma MALT, histiocitoma fibroso maligno, tumor da bainha do nervo periférico maligno, tumor triton maligno, linfoma de célula do manto, linfoma de célula B de zona marginal, leucemia de mastócitos, tumor de célula germinativa mediastinal, carcinoma medular da mama, câncer da tireoide medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, câncer de célula Merkel, mesotelioma, carcinoma urotelial metastático, tumor Mulerian misto, tumor mucinoso, mieloma múltiplo, neoplasma de tecido muscular, fungoides de micose, lipossarcoma mixoide, mixoma, mixossarcoma, carcinoma nasofaríngeo, neurinoma, neuroblastoma, neurofibroma, neuroma, melanoma nodular, câncer ocular, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, oncocitoma, meningioma da bainha do nervo ótico, tumor de nervo ótico, câncer oral, osteossarcoma, câncer ovariano, tumor Pancoast, câncer da tireoide papilar, paraganglioma, pinealoblastoma, pineocitoma, pituicitoma, adenoma pituitário, tumor pituitário, plasmacitoma, poliembrioma, linfoma T-linfoblástico precursor, linfoma do sistema nervoso central primário, linfoma de efusão primária, câncer peritoneal primário, câncer da próstata, câncer pancreático, câncer faríngeo, pseudo-mixoma do peritônio, carcinoma de celula renal, carcinoma medular renal, retinoblastoma, rabdomioma, rabdomiossarcoma, Transformação de Richter, câncer retal, sarcoma, Schwanomatose, seminoma, Tumor de célula Sertoli, tumor estromal gonadal do cordão sexual, carcinoma de célula anel de sinete, câncer de pele, tumores de célula circular azul pequena, carcinoma de célula pequena, sarcoma de tecido mole, somatostatinoma, verruga de fuligem, tumor espinhal, splenic marginal zone linfoma, carcinoma de célula escamosa, sarcoma sinovial, doença de Sezary, câncer de intestino delgado, carcinoma escamoso, câncer do estômago, linfoma de célula T, câncer testicular, tecoma, câncer de tireoide, carcinoma de célula transicional, câncer da garganta, câncer uracal, câncer urogenital, carcinoma urotelial, melanoma uveal, câncer uterino, carcinoma verrucoso, glioma de série de reação visual, câncer vulvar, câncer vaginal, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Warthin, e Tumor de Wilms.
33. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um indivíduo que sofre de ou está em risco de leucemia mielóide aguda.
34. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um indivíduo que sofra ou está em risco de sarcoma sinovial.
BR112015021983-7A 2013-03-15 2014-03-14 Compostos heterocíclicos, composições farmacêuticas que os compreendem e usos dos mesmos BR112015021983B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361798856P 2013-03-15 2013-03-15
US61/798,856 2013-03-15
US201361872347P 2013-08-30 2013-08-30
US61/872,347 2013-08-30
PCT/US2014/029701 WO2014145051A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Heterocyclic compounds and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR112015021983A2 BR112015021983A2 (pt) 2017-07-18
BR112015021983A8 BR112015021983A8 (pt) 2019-12-03
BR112015021983B1 true BR112015021983B1 (pt) 2022-03-03

Family

ID=50439534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112015021983-7A BR112015021983B1 (pt) 2013-03-15 2014-03-14 Compostos heterocíclicos, composições farmacêuticas que os compreendem e usos dos mesmos

Country Status (31)

Country Link
US (2) US9718847B2 (pt)
EP (1) EP2970265B1 (pt)
JP (1) JP6325078B2 (pt)
KR (1) KR102244719B1 (pt)
CN (1) CN105073747B (pt)
AU (1) AU2014233437B2 (pt)
BR (1) BR112015021983B1 (pt)
CA (1) CA2903293C (pt)
CL (1) CL2015002565A1 (pt)
CY (1) CY1120703T1 (pt)
DK (1) DK2970265T3 (pt)
ES (1) ES2688575T3 (pt)
HK (1) HK1219738A1 (pt)
HR (1) HRP20181392T1 (pt)
HU (1) HUE039380T2 (pt)
IL (1) IL240836B (pt)
LT (1) LT2970265T (pt)
MX (1) MX2015012456A (pt)
NZ (1) NZ630875A (pt)
PE (1) PE20151997A1 (pt)
PH (1) PH12015501996A1 (pt)
PL (1) PL2970265T3 (pt)
PT (1) PT2970265T (pt)
RS (1) RS57733B1 (pt)
RU (1) RU2680100C9 (pt)
SG (1) SG11201506687RA (pt)
SI (1) SI2970265T1 (pt)
TW (1) TWI634111B (pt)
UY (1) UY35485A (pt)
WO (1) WO2014145051A1 (pt)
ZA (1) ZA201506434B (pt)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP2013511541A (ja) 2009-11-18 2013-04-04 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにその適応
CA2784393A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2012255275B2 (en) 2011-05-17 2016-01-28 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US10227357B2 (en) 2012-09-06 2019-03-12 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SG11201504754QA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
PE20151997A1 (es) 2013-03-15 2016-01-13 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2014143768A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
BR112015028845A2 (pt) 2013-05-30 2017-07-25 Plexxikon Inc compostos para a modulação da quinase e indicações da mesma
CN104230922B (zh) * 2013-06-19 2016-12-28 中国科学院上海药物研究所 一类五元杂环并吡啶类化合物及其制备方法和用途
CN109939113B (zh) 2013-06-21 2022-02-15 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 双环溴结构域抑制剂
EP3010917B1 (en) 2013-06-21 2018-01-31 Zenith Epigenetics Ltd. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
CA2917319A1 (en) 2013-07-08 2015-01-15 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9855271B2 (en) 2013-07-31 2018-01-02 Zenith Epigenetics Ltd. Quinazolinones as bromodomain inhibitors
CN105658653A (zh) 2013-08-23 2016-06-08 因赛特公司 可用作pim激酶抑制剂的呋喃并-和噻吩并-吡啶甲酰胺化合物
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BR112016024626B1 (pt) 2014-04-23 2023-03-21 Incyte Holdings Corporation Compostos 1h-pirrolo[2,3-c]piridin-7(6h)-onas e pirazolo[3,4-c]piridin-7 (6h)-onas, uso dos mesmos, composição farmacêutica que os compreende e método de inibição de uma proteína bet
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
AU2015318233B2 (en) 2014-09-15 2020-03-12 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3194406B8 (en) 2014-09-15 2021-03-31 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles for use as bet protein inhibitors
GB201419015D0 (en) * 2014-10-24 2014-12-10 Orca Pharmaceuticals Ltd Compounds
WO2016087942A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
US10710992B2 (en) 2014-12-01 2020-07-14 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
US10292968B2 (en) 2014-12-11 2019-05-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
CA2966450A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Olesya KHARENKO Inhibitors of bromodomains
GB201504689D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR104259A1 (es) * 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
SI3292123T1 (sl) 2015-05-06 2020-10-30 Plexxikon Inc. Trdne oblike spojine, ki modulira kinaze
CN112574196A (zh) 2015-05-06 2021-03-30 普莱希科公司 调节激酶的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的合成
CN107771178B (zh) 2015-05-22 2021-04-06 普莱希科公司 杂环化合物的合成
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
ES2781867T3 (es) * 2015-07-09 2020-09-08 Janssen Pharmaceutica Nv 4-Azaindoles sustituidos y su utilización como moduladores del receptor GluN2B
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MX2018001751A (es) 2015-08-11 2018-08-01 Neomed Inst Dihidroquinolinonas aril-sustituidas, su preparacion y su uso como farmaceuticos.
WO2017024406A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
MX2018001756A (es) 2015-08-12 2018-09-06 Neomed Inst Benzimidazoles sustituidos, su preparacion y su uso como productos farmaceuticos.
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
MY195977A (en) * 2015-09-21 2023-02-27 Plexxikon Inc Heterocyclic Compounds and uses Thereof
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
US10501459B2 (en) 2015-10-21 2019-12-10 Neomed Institute Substituted imidazo[1,2-a]pyridines as bromodomain inhibitors
TW201722966A (zh) 2015-10-29 2017-07-01 英塞特公司 Bet蛋白質抑制劑之非晶固體形式
KR20180086247A (ko) 2015-12-07 2018-07-30 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법과 이들에 대한 징후
WO2017127930A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
AU2017232610B2 (en) 2016-03-16 2021-07-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
PE20190623A1 (es) 2016-06-20 2019-04-26 Incyte Corp Formas solidas cristalinas de un inhibidor de bet
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
TW201819376A (zh) 2016-10-06 2018-06-01 比利時商健生藥品公司 經取代之１Ｈ－咪唑並［４，５－ｂ］吡啶－２（３Ｈ）－酮及其作為ＧＬＵＮ２Ｂ受體調節劑之用途
MY197635A (en) * 2016-12-22 2023-06-29 Incyte Corp Benzooxazole derivatives as immunomodulators
AU2017395023B2 (en) 2016-12-23 2022-04-07 Plexxikon Inc. Compounds and methods for CDK8 modulation and indications therefor
CN108314680A (zh) * 2017-01-16 2018-07-24 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
JP2020511467A (ja) * 2017-03-20 2020-04-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ブロモドメインを阻害する４−（１−（１，１−ジ（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の結晶形
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
CN113321640B (zh) * 2017-06-22 2023-06-09 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种吲哚类化合物及其应用
TWI805599B (zh) 2017-07-25 2023-06-21 美商第一三共公司 激酶調節化合物之調配物
CA3079029A1 (en) * 2017-10-13 2019-04-18 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
BR112020007972A2 (pt) 2017-10-27 2020-10-20 Plexxikon, Inc. formulações de composto que modula quinases
EP3706736A4 (en) * 2017-11-10 2021-08-11 The Regents of the University of Michigan ASH1L DEGRADATION AGENTS AND METHODS OF TREATMENT THROUGH THEM
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP3305786A3 (de) 2018-01-22 2018-07-25 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
US20210253571A1 (en) * 2018-07-19 2021-08-19 Medshine Discovery Inc. Azaindole derivative and use thereof as fgfr and c-met inhibitor
WO2020144695A1 (en) * 2019-01-09 2020-07-16 Yeda Research And Development Co. Ltd. Modulators of pin1 activity and uses thereof
KR20220018475A (ko) * 2019-04-09 2022-02-15 플렉시콘 인코퍼레이티드 Ep300 또는 cbp 조절 및 이의 표시를 위한 응축 아진
CN110015985B (zh) * 2019-05-16 2022-05-13 河南师范大学 2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物及其制备方法和应用
AU2020290772A1 (en) 2019-06-14 2022-01-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazine carbamates and their use as GluN2B receptor modulators
EP3982958A1 (en) 2019-06-14 2022-04-20 Janssen Pharmaceutica NV Substituted heteroaromatic pyrazolo-pyridines and their use as glun2b receptor modulators
US20220324860A1 (en) 2019-06-14 2022-10-13 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED PYRAZOLO[4,3-b]PYRIDINES AND THEIR USE AS GLUN2B RECEPTOR MODULATORS
CR20210580A (es) 2019-06-14 2022-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Amidas depirazol-piridina sustituidos y su uso como moduladores del receptor glun2b
MX2021015508A (es) 2019-06-14 2022-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Carbamatos de piridina y su uso como moduladores del receptor glun2b.
JP2022536773A (ja) 2019-06-14 2022-08-18 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 置換ピラゾロピラジン及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
CN112174945B (zh) * 2019-07-02 2022-06-07 四川大学 具有抗癌作用的吲唑类化合物及其制备方法和用途
KR102270026B1 (ko) * 2020-01-31 2021-06-28 현대약품 주식회사 (3s)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산의 품질 평가 방법
JP2023522949A (ja) 2020-04-23 2023-06-01 オプナ バイオ ソシエテ アノニム Ｃｄ７３調節のための化合物及び方法並びにそれらの表示
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP4178982A1 (en) 2020-07-13 2023-05-17 Precirix N.V. Antibody fragment against folr1
EP4199926A1 (en) 2020-08-21 2023-06-28 Plexxikon Inc. Combinational drug anticancer therapies
CN113402515B (zh) * 2021-05-12 2022-05-27 四川大学华西医院 一种吲哚类化合物及其制备方法和用途
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
CN114773174B (zh) * 2022-04-29 2024-05-28 常州大学 α-氘代羰基类化合物的合成方法
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting
CN114984011A (zh) * 2022-07-11 2022-09-02 中南大学湘雅二医院 吡咯并吡啶类化合物在制备治疗狼疮药物中的应用

Family Cites Families (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5317103A (en) * 1991-01-15 1994-05-31 Merck Sharp & Dohme Limited Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists
US5998438A (en) * 1996-11-26 1999-12-07 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-cyclo indole compounds
PL340412A1 (en) * 1997-10-20 2001-01-29 Hoffmann La Roche Bicyclic kinase inhibitors
US6358992B1 (en) * 1998-11-25 2002-03-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6281356B1 (en) 1999-12-22 2001-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
EA005212B1 (ru) * 1999-12-24 2004-12-30 Авентис Фарма Лимитед Азаиндолы
GB0031315D0 (en) * 2000-12-21 2001-02-07 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
US20040110785A1 (en) * 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
EP1314733A1 (en) 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
US20040171062A1 (en) 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
CA2479205A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. Azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases
JP4332112B2 (ja) * 2002-08-09 2009-09-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害薬
EP1534340B1 (en) 2002-09-06 2011-11-16 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto
EP1558751A4 (en) 2002-09-16 2007-08-22 Plexxikon Inc CRYSTALLINE STRUCTURE OF PROTEIN KINASE PIM-1
US20050048573A1 (en) 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
US20040167188A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-26 Zhili Xin Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
EP1627045A2 (en) 2003-02-28 2006-02-22 Plexxikon, Inc. Pyk2 crystal structure and uses
US7432375B2 (en) * 2003-03-06 2008-10-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
SE0301569D0 (sv) * 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050079548A1 (en) 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
JP4845730B2 (ja) 2003-07-17 2011-12-28 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
DK1696920T3 (en) 2003-12-19 2015-01-19 Plexxikon Inc RELATIONS AND PROCEDURES FOR THE DEVELOPMENT OF LAW MODULATORS
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
JP2008503446A (ja) 2004-05-06 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｄｅ４ｂ阻害剤及びその使用
JP2008503473A (ja) 2004-06-17 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｃ−ｋｉｔ活性を調節する化合物
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
MX2007001127A (es) * 2004-07-27 2007-07-11 Sgx Pharmaceuticals Inc Moduladores de pirrolo-piridina cinasa.
JP2008512380A (ja) 2004-09-03 2008-04-24 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｄｅ４ｂ阻害剤
AU2005311826A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as PPAR active compounds
US7531568B2 (en) 2004-11-30 2009-05-12 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
US20060160135A1 (en) 2004-12-08 2006-07-20 Weiru Wang SF-1 and LRH-1 modulator development
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
WO2007013896A2 (en) 2005-05-17 2007-02-01 Plexxikon, Inc. Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors
DK1893612T3 (da) 2005-06-22 2011-11-21 Plexxikon Inc Pyrrol [2,3-B]pyridin-derivater som proteinkinasehæmmere
EP2397476A3 (en) * 2005-07-22 2011-12-28 Shionogi & Co., Ltd. Indole derivative having PGD2 receptor antagonist activity
US20080234349A1 (en) 2005-09-07 2008-09-25 Jack Lin PPAR active compounds
US20070072904A1 (en) 2005-09-07 2007-03-29 Jack Lin PPAR active compounds
TW200800872A (en) 2005-09-07 2008-01-01 Plexxikon Inc PPAR active compounds
JP2010519171A (ja) * 2006-02-17 2010-06-03 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション ５−ｈｔ６受容体親和性を有する化合物
DK2081937T3 (da) 2006-10-23 2012-10-01 Sgx Pharmaceuticals Inc Triazolopyridazin-proteinkinasemodulatorer
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
AU2007336811A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8524917B2 (en) * 2007-01-11 2013-09-03 Allergan, Inc. 6-substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
EP2119703B1 (en) * 2007-01-15 2012-12-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Novel indole derivative having inhibitory activity on i b kinase
MX2009008439A (es) * 2007-02-12 2009-08-13 Intermune Inc Nuevos inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c.
EP2121591A2 (en) 2007-03-08 2009-11-25 Plexxikon, Inc. Ppar active compounds
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
WO2008110508A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Glaxo Group Limited Pyrrolo-pyridine derivatives for the treatment of disorders associated with inappropriate ikk1 activity
DE102007028515A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh 6-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BRPI0815042A2 (pt) * 2007-08-01 2015-02-10 Pfizer Compostos de pirazol
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
US20090298820A1 (en) * 2008-05-28 2009-12-03 Wyeth 3-substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 3-substituted-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
JP5767965B2 (ja) 2008-06-10 2015-08-26 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを調節する５ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン誘導体、およびその適応症
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR072008A1 (es) 2008-06-13 2010-07-28 Merck & Co Inc Compuestos heterobiciclicos como agentes de inhibicion de quinasa p38
US8012992B2 (en) * 2008-06-30 2011-09-06 Allergan, Inc. Aza-indoles and related compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
DE102008031517A1 (de) * 2008-07-03 2010-01-07 Merck Patent Gmbh Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
WO2010068292A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Azaindole derivatives as kinase inhibitors
KR20110130463A (ko) 2009-03-11 2011-12-05 플렉시콘, 인코퍼레이티드 Ｒａｆ 키나제의 억제를 위한 피롤로［２,３-ｂ］피리딘 유도체
WO2010104945A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives for the inhibition of raf kinases
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
ES2552386T3 (es) 2009-04-03 2015-11-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico y usos de las mismas
SG175877A1 (en) 2009-05-04 2011-12-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR101256018B1 (ko) * 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
JP2013511541A (ja) 2009-11-18 2013-04-04 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにその適応
CA2784393A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
AR081039A1 (es) * 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
AU2011333472A1 (en) 2010-11-26 2013-06-06 Lupin Limited Bicyclic GPR119 modulators
DE102011009961A1 (de) * 2011-02-01 2012-08-02 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
AU2012255275B2 (en) 2011-05-17 2016-01-28 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
ES2601788T3 (es) 2011-10-25 2017-02-16 Shionogi & Co., Ltd. Derivados heterocíclicos que tienen actividad antagonista del receptor de PGD2
WO2013078254A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives as kinase inhibitors
FR2984325A1 (fr) 2011-12-14 2013-06-21 Sanofi Sa Derives de pyrazolopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US20130158066A1 (en) 2011-12-20 2013-06-20 Hoffmann-La Roche Inc. 4-azaindole inhibitors of crac
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US10227357B2 (en) 2012-09-06 2019-03-12 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SG11201504754QA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2970276A1 (en) * 2013-03-12 2016-01-20 AbbVie Inc. Dihydro-pyrrolopyridinone bromodomain inhibitors
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PE20151997A1 (es) 2013-03-15 2016-01-13 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
BR112015028845A2 (pt) 2013-05-30 2017-07-25 Plexxikon Inc compostos para a modulação da quinase e indicações da mesma
CN109939113B (zh) 2013-06-21 2022-02-15 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 双环溴结构域抑制剂
EP3010917B1 (en) 2013-06-21 2018-01-31 Zenith Epigenetics Ltd. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2015318233B2 (en) 2014-09-15 2020-03-12 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN112574196A (zh) 2015-05-06 2021-03-30 普莱希科公司 调节激酶的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的合成
SI3292123T1 (sl) 2015-05-06 2020-10-30 Plexxikon Inc. Trdne oblike spojine, ki modulira kinaze
CN107771178B (zh) 2015-05-22 2021-04-06 普莱希科公司 杂环化合物的合成
BR112017025045A2 (pt) 2015-05-22 2018-08-07 Plexxikon Inc plx-8394 ou plx-7904 para uso no tratamento de doenças relacionadas a braf-v600
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MY195977A (en) * 2015-09-21 2023-02-27 Plexxikon Inc Heterocyclic Compounds and uses Thereof
KR20180086247A (ko) 2015-12-07 2018-07-30 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법과 이들에 대한 징후
AU2017232610B2 (en) 2016-03-16 2021-07-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
AU2017395023B2 (en) 2016-12-23 2022-04-07 Plexxikon Inc. Compounds and methods for CDK8 modulation and indications therefor
JP2020511467A (ja) 2017-03-20 2020-04-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ブロモドメインを阻害する４−（１−（１，１−ジ（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の結晶形
CA3079029A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
BR112020007972A2 (pt) 2017-10-27 2020-10-20 Plexxikon, Inc. formulações de composto que modula quinases

Also Published As

Publication number Publication date
PL2970265T3 (pl) 2018-11-30
PH12015501996B1 (en) 2016-01-11
US10519177B2 (en) 2019-12-31
US20150133400A1 (en) 2015-05-14
PH12015501996A1 (en) 2016-01-11
RS57733B1 (sr) 2018-12-31
SG11201506687RA (en) 2015-09-29
MX2015012456A (es) 2016-02-03
KR102244719B1 (ko) 2021-04-26
CN105073747B (zh) 2017-06-06
LT2970265T (lt) 2018-09-25
RU2680100C9 (ru) 2019-04-18
EP2970265A1 (en) 2016-01-20
JP6325078B2 (ja) 2018-05-16
CY1120703T1 (el) 2019-12-11
KR20150128839A (ko) 2015-11-18
ES2688575T3 (es) 2018-11-05
TW201446754A (zh) 2014-12-16
JP2016514695A (ja) 2016-05-23
EP2970265B1 (en) 2018-08-08
UY35485A (es) 2014-09-30
PE20151997A1 (es) 2016-01-13
CA2903293A1 (en) 2014-09-18
NZ630875A (en) 2017-12-22
AU2014233437B2 (en) 2018-07-26
CA2903293C (en) 2020-10-13
TWI634111B (zh) 2018-09-01
BR112015021983A2 (pt) 2017-07-18
CN105073747A (zh) 2015-11-18
US9718847B2 (en) 2017-08-01
RU2015138570A (ru) 2017-04-24
PT2970265T (pt) 2018-10-23
AU2014233437A1 (en) 2015-09-17
IL240836A0 (en) 2015-10-29
IL240836B (en) 2018-08-30
HK1219738A1 (zh) 2017-04-13
ZA201506434B (en) 2019-09-25
DK2970265T3 (en) 2018-10-01
RU2680100C2 (ru) 2019-02-15
BR112015021983A8 (pt) 2019-12-03
CL2015002565A1 (es) 2016-05-27
WO2014145051A1 (en) 2014-09-18
HUE039380T2 (hu) 2018-12-28
US20170320899A1 (en) 2017-11-09
SI2970265T1 (sl) 2018-10-30
HRP20181392T1 (hr) 2018-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10501460B2 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
US10519177B2 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2961356C (en) Heterocyclic compounds and their uses in modulating bromodomain and for treating diseases or conditions relevant thereto
DK2935248T3 (en) RELATIONS AND PROCEDURE FOR CHINESE MODULATION AND INDICATIONS THEREOF
EP2892534B1 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP2018527398A (ja) ヘテロ環式化合物およびそれらの使用
EP3768666A1 (en) Compounds and methods for ido and tdo modulation, and indications therefor

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 14/03/2014, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 9A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2714 DE 10-01-2023 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.