JP4332112B2 - チロシンキナーゼ阻害薬 - Google Patents
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Description
Yは、
−−−−−は、存在しても良い二重結合を表し;
Xは、C、N、S(O)mまたはOであり;
Gは、H2またはOであり;
Raは独立に、
1)H、
2)C1〜C6アルキル、
3)ハロゲン、
4)アリール、
5)複素環、
6)C3〜C10シクロアルキルまたは
7)OR4
から選択され;
前記アルキル、アリール、複素環およびシクロアルキルは、R7から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く;
R1は独立に、
1)H、
2)(CRa 2)nR6、
3)(CRa 2)nC(O)R4、
4)C(O)n(R4)2、
5)(CRa 2)nOR4、
6)(CRa 2)nN(R4)2、
7)S(O)mR6、
8)S(O)mR6OR4、
9)C(O)N(R4)(CRa 2)nR6、
10)C(O)N(R4)(CRa 2)nOR4、
11)C(O)R6(CRa 2)nR6、
12)C(O)N(R4)(CRa 2)nS(O)m(CRa 2)nR6、
13)C(O)N(R4)(CRa 2)nC(O)R6、
14)C(O)N(R4)(CRa 2)nN(R4)2、
15)ハロゲン、
16)N(R4)S(O)mR6、
17)(CRa 2)nC(O)OR4および
18)R6C(O)OR
から選択され;
R2は、
1)H、
2)未置換もしくは置換C1〜C10アルキル、
3)N(R4)2、
4)OR4、
5)未置換もしくは置換アリール、および
6)未置換もしくは置換C3〜C10シクロアルキル
であり;
R4は独立に、
1)H、
2)C1〜C6アルキル、
3)C3〜C10シクロアルキル、
4)アリール、
5)複素環、
6)CF3、
7)C2〜C6アルケニル、および
8)C2〜C6アルキニル
から選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルは、R7から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く;
R5は独立に、
1)H、
2)ハロゲン、
3)NO2、
4)CN、
5)CR4=C(R4)2、
6)C≡CR4、
7)(CRa 2)nOR4、
8)(CRa 2)nN(R4)2、
9)C(O)R4、
10)C(O)OR4、
11)(CRa 2)nR4、
12)S(O)mR6、
13)S(O)mN(R4)2、
14)OS(O)mR6、
15)N(R4)C(O)R4、
16)N(R4)S(O)mR6、
17)(CRa 2)nN(R4)R6、
18)(CRa 2)nN(R4)R6OR4、
19)(CRa 2)nN(R4)(CRa 2)nC(O)N(R4)2、
20)N(R4)(CRa 2)nR6、
21)N(R4)(CRa 2)nN(R4)2、
22)(CRa 2)nC(O)N(R4)2、
23)O(CRa 2)nC(O)OR4、および
24)O(CRa 2)nC(O)N(R4)2
から選択され;
R6は独立に、
1)C1〜Cアルキル、
2)アリール、
3)複素環、および
4)C3〜C10シクロアルキル
から選択され;
前記アルキル、アリール、複素環およびシクロアルキルは少なくとも1個のR7置換基で置換されていても良く;
R7は独立に、
1)未置換もしくは置換C1〜C6アルキル、
2)ハロゲン、
3)OR4、
4)CF3、
5)未置換もしくは置換アリール、
6)未置換もしくは置換C3〜C10シクロアルキル、
7)未置換もしくは置換複素環、
8)S(O)mN(R4)2、
9)C(O)OR4、
10)C(O)R4、
11)CN、
12)C(O)N(R4)2、
13)N(R4)C(O)R4、
14)NO2および
15)S(O)mR6
から選択され;
mは独立に、0、1または2であり;
nは独立に、0、1、2、3、4、5または6であり;
sは0〜6であり;
tは0、1または2であり;
vは0、1または2であり;
wは0、1、2、3または4であり;
zは1または2である。
−−−−−は、存在しても良い二重結合を表し;
XはC、N、S(O)mまたはOであり;
GはH2またはOであり;
Raは独立に、
1)H、
2)C1〜C6アルキル、
3)ハロゲン、
4)アリール、
5)複素環、
6)C3〜C10シクロアルキル、および
7)OR4
から選択され;
前記アルキル、アリール、複素環およびシクロアルキルは、R7から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く;
R1は独立に、
1)H、
2)(CRa 2)nR6、
3)(CRa 2)nC(O)R4、
4)C(O)N(R4)2、
5)(CRa 2)nOR4、
6)(CRa 2)nN(R4)2、
7)S(O)mR6、
8)S(O)mR6OR4、
9)C(O)N(R4)(CRa 2)nR6、
10)C(O)N(R4)(CRa 2)nOR4、
11)C(O)R6(CRa 2)nR6、
12)C(O)N(R4)(CRa 2)nS(O)m(CRa 2)nR6、
13)C(O)N(R4)(CRa 2)nC(O)R6、
14)C(O)N(R4)(CRa 2)nN(R4)2、
15)ハロゲン、
16)N(R4)S(O)mR6、
17)(CRa 2)nC(O)OR4、および
18)R6C(O)OR
から選択され;
R2は、
1)H、
2)未置換もしくは置換C1〜C10アルキル、
3)N(R4)2、または
4)OR4
であり;
R4は独立に、
1)H、
2)C1〜C6アルキル、
3)C3〜C10シクロアルキル、
4)アリール、
5)複素環、
6)CF3、
7)C2〜C6アルケニル、および
8)C2〜C6アルキニル
から選択され;
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルは、R7から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く;
R5は独立に、
1)H、
2)ハロゲン、
3)NO2、
4)CN、
5)CR4=C(R4)2、
6)C≡CR4、
7)(CRa 2)nOR4、
8)(CRa 2)nN(R4)2、
9)C(O)R4、
10)C(O)OR4、
11)(CRa 2)nR4、
12)S(O)mR6、
13)S(O)mN(R4)2、
14)OS(O)mR6、
15)N(R4)C(O)R4、
16)N(R4)S(O)mR6、
17)(CRa 2)nN(R4)R6、
18)(CRa 2)nN(R4)R6OR4、
19)(CRa 2)nN(R4)(CRa 2)nC(O)N(R4)2、
20)N(R4)(CRa 2)nR6、
21)N(R4)(CRa 2)nN(R4)2、および
22)(CRa 2)nC(O)N(R4)2
から選択され;
R6は独立に、
1)C1〜C6アルキル、
2)アリール、
3)複素環、および
4)C3〜C10シクロアルキル
から選択され;
前記アルキル、アリール、複素環およびシクロアルキルは、少なくとも1個のR7置換基で置換されていても良く;
R7は独立に、
1)未置換もしくは置換C1〜C6アルキル、
2)ハロゲン、
3)OR4、
4)CF3、
5)未置換もしくは置換アリール、
6)未置換もしくは置換C3〜C10シクロアルキル、
7)未置換もしくは置換複素環、
8)S(O)mN(R4)2、
9)C(O)OR4、
10)C(O)R4、
11)CN、
12)C(O)N(R4)2、
13)N(R4)C(O)R4、
14)S(O)mR6、および
15)NO2
から選択され;
mは独立に、0、1または2であり;
nは独立に0、1、2、3、4、5または6であり;
sは0〜6であり;
tは0、1または2であり;
vは0、1または2であり;
wは0、1、2、3または4である。
Raが独立に、
1)H、
2)C1〜C6アルキル、
3)アリール、および
4)C3〜C10シクロアルキル
から選択され;
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルが、R7から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く;
R1が独立に、
1)H、
2)(CRa 2)nR6、
3)(CRa 2)nC(O)R4、
4)C(O)N(R4)2、
5)(CRa 2)nOR4、
6)(CRa 2)nN(R4)2、
7)S(O)mR6、
8)S(O)mR6OR4、
9)C(O)N(R4)(CRa 2)nR6、
10)C(O)N(R4)(CRa 2)nOR4、
11)N(R4)S(O)mR6、
12)(CRa 2)nC(O)OR4、および
13)R6C(O)OR
から選択され;
R2が、
1)N(R4)2、または
2)OR4
であり;
sが0〜3であり;
他の全ての置換基および変数が前記第2の実施形態で定義の通りである前述の式IIの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体である。
R1が独立に、
1)H、
2)(CRa 2)nR6、
3)(CRa 2)nC(O)R4、
4)C(O)N(R4)2、
5)(CRa 2)nOR4、
6)(CRa 2)nN(R4)2、
7)S(O)mR6、および
8)S(O)mR6OR4
から選択され;
他の全ての置換基および変数が前記第3の実施形態で定義の通りである前述の式IIの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体である。
5−クロロ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ヨード−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−メトキシ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−(メチルスルホニル)−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−アミノ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−(ピペラジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−[(4−ベンジルピペラジン−1−イル)スルホニル]−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)スルホニル]−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−(チオモルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−[(オキシドチオモルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
シス−5−クロロ−3−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
トランス−5−クロロ−3−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(±)−5−クロロ−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(S)−5−クロロ−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(R)−5−クロロ−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(3−オキソピペラジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(±)−5−ブロモ−3−{[2−(アミノカルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({4−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({4−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{[4−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−3−オキソピペラジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−オキソピペラジン−1−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−(2,5−ジヒドロキシ−1H−ピロール−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−(6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(±)−5−ブロモ−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリノ−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(S)−5−ブロモ−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリノ−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(R)−5−ブロモ−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
6−ヒドロキシ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−(2−フリル)−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−(フェニルエチニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−(2−フェニルエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ヘキス−1−インイル−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ヘキシル−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
2−(アミノカルボニル)−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチル;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−ビニル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−エトキシ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−プロポキシ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−イソプロポキシ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−エチル−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
メタンスルホン酸2−(アミノカルボニル)−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−5−イル;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−プロプ−1−インイル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−チエン−2−イル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ホルミル−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−メチル−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−(アセチルアミノ)−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−{[(4−メトキシフェニル)アミノ]メチル}−3−モルホリノ−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−{[(2−アセトアミド)アミノ]メチル}−3−モルホリノ−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリノ−4−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリノ−4−イルスルホニル)−5−ピラジン−2−イル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリノ−4−イルスルホニル)−5−ピリジン−2−イル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリノ−4−イルスルホニル)−5−ピリジン−4−イル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−(1−ベンゾフラン−2−イル)−3−(モルホリノ−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−(5−メチル−2−フリル)−3−(モルホリノ−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(モルホリノ−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−(1H−ピロール−2−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−ピリジン−3−イル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−チエン−3−イル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−(1−ベンゾチエン−3−イル)−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−ヨード−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)スルホニル]−5−ヨード−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(±)−5−ヨード−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリノ−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(S)−5−ヨード−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリノ−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(R)−5−ヨード−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−アミノ−6−ブロモ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−アミノ−4,6−ジブロモ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
6−ブロモ−7−(ジメチルアミノ)−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−7−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−{[(2−クロロピリジン−4−イル)メチル]アミノ}−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−ニトロ−3−{[(2S)−2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−アミノ−3−{[(2S)−2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−{[(2S)−2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−7−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−(ベンジルアミノ)−3−{[(2S)−2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−クロロ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
6−ブロモ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−ブロモ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−シアノ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(±)−7−(メチルスルフィニル)−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−アミノメチル−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−アミノ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(S)−5−フルオロ−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリノ−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(R)−5−フルオロ−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−アセチルアミノ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−[(2−アミノエチル)アミノ]−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−(ジメチルアミノ)−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
4,5−ジブロモ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5,6−ジブロモ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−4−ニトロ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−6−ニトロ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−6−アミノ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−4−アミノ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(S)−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリノ−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({2−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({2−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(3−フェニルプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(3,3−ジフェニルプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{[2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルカルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2−フェノキシエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−({2−[(3−ベンジルピロリジン−1−イル)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−({2−[(ベンジルアミノ)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{[2−({[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({2−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−{[2−(アミノカルボニル)−5−ブロモ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}−2−ベンジル−7−アザ−2−アゾニアスピロ[4.4]ノナン;
5−ブロモ−3−{[2−({[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]アミノ{カルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−({[(4−{[2−(アミノカルボニル)−5−ブロモ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}モルホリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピリジン;
5−ブロモ−3−[(2−{[(1−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
1−(3−{[(4−{[2−(アミノカルボニル)−5−ブロモ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}モルホリン−2−イル)カルボニル]アミノ}プロピル)−1H−イミダゾール;
5−ブロモ−3−{[2−({[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2−フェニルプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−[(2−{[ベンジル(メチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
1−[(4−{[2−(アミノカルボニル)−5−ブロモ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}モルホリン−2−イル)カルボニル]−4−ベンジルピペラジン;
2−({[(4−{[2−(アミノカルボニル)−5−ブロモ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}モルホリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピリジン;
5−ブロモ−3−{[2−({[2−(tert−ブチルチオ)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−({2−[(ベンズヒドリルアミノ)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{[2−({[(2S)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({2−[(3−フェニルピロリジン−1−イル)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({2−[(4,4−ジフェニルピペリジン−1−イル)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({2−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({2−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({2−[(3−ピリジン−4−イルピロリジン−1−イル)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({2−[(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−{[2−(アニリノカルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2−オキソ−2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({2−[(ネオペンチルアミノ)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(1,2−ジフェニルエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(4−フェノキシフェニル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(4−tert−ブチルフェニル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{[2−({[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(3−イソプロポキシプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(3−エトキシプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2−シクロヘキス−1−エン−1−イルエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(3−イソブトキシプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(3−ブトキシプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2−チエン−2−イルエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
2−({[(4−{[2−(アミノカルボニル)−5−ブロモ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}モルホリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−1H−ベンズイミダゾール;
3−{[2−(アゼパン−1−イルカルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({2−[({2−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−{[2−({[4−(アミノスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{[2−(チオモルホリン−4−イルカルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2−メトキシエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2−メトキシ−1−メチルエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(1−エチルプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{[2−({[6−(ジメチルアミノ)ヘキシル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(1−フェニルシクロプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{[2−({[フェニル(ピリジン−4−イル)メチル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(ジシクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{[2−({メチル[2−(4−メチルフェノキシ)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{[2−({[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)メチル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[2−(2−フェニルエチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
4−({[(4−{[2−(アミノカルボニル)−5−ブロモ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}モルホリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−1−メチル−1H−イミダゾール;
5−ブロモ−3−[(2−{[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(1−ナフチルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−[(2−{[2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−({2−[(2−エトキシフェノキシ)メチル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イルスルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−{[(2−(アミノカルボニル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}−3−ベンジル−9−チア−7−アザ−3−アゾニアビシクロ[3.3.1]ノナン;
5−クロロ−3−{[2−(1H−インドール−4−イル)モルホリン−4−イル]スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサアゼピン−4(5H)−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−[(ベンゾフラン−イル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)スルホニル]−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−{[4−フルオロ−4−(3−フェニルプロピル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−[(3−ベンジル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)スルホニル]−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−({4−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−フェニルピペリジン−1−イル}スルホニル)−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−{[4−ヒドロキシ−4−(3−フェニルプロピル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−{[2−(アミノカルボニル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}−2−(4−クロロフェニル)−7−アザ−2−アゾニアスピロ[4.4]ノナン;
3−(1−{[2−(アミノカルボニル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}ピペリジン−3−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール;
5−クロロ−3−{[3−(2−フェニルエチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−{[3−(2−フェニルエチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−{[4−(シクロプロピル{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−({2−[(4−クロロフェノキシ)メチル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(1−{[2−(アミノカルボニル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}ピペリジン−3−イル)酢酸tert−ブチル;
3−[(3−ベンジルピペリジン−1−イル)スルホニル]−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−{[3−(2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
2−(1−{[2−(アミノカルボニル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}ピペリジン−4−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン;
1−(1−{[2−(アミノカルボニル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}ピペリジン−4−イル)−3−(エトキシカルボニル)ピペリジン;
5−ブロモ−3−{[3−(4−tert−ブトキシベンジル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{[4−(3−フェニルプロピル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;あるいは
これら化合物の製薬上許容される塩または立体異性体などがある。
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
AcOH:酢酸;
AIBN:2,2′−アゾビスイソブチロニトリル;
Ar:アリール;
BINAP:2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′ビナフチル;
Bn:ベンジル;
BOC/Boc:tert−ブトキシカルボニル;
BSA:ウシ血清アルブミン;
CAN:硝酸セリウムアンモニウム;
CBz:カルボベンジルオキシ;
CI:化学的イオン化;
DBAD:ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート;
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン;
DCC:1,3−ジクロロヘキシルカルボジイミド;
DCE:1,2−ジクロロエタン;
DCM:塩化メチレン;
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン;
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;
DME:1,2−ジメトキシエタン;
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
DMSO:メチルスルホキシド;
DPPA:ジフェニルホスホリルアジド;
DTT:ジチオトレイトール;
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩;
EDTA:エチレンジアミンテトラ酢酸;
ELSD:蒸発光散乱検出器;
ES:電気スプレー;
ESI:電気スプレーイオン化;
Et2Oジエチルエーテル;
Et3N:トリエチルアミン;
EtOAc:酢酸エチル;
EtOH:エタノール;
FAB:高速原子衝撃;
HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸;
HMPA:ヘキサメチルホスホルアミド;
HOAc:酢酸;
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;
HOOBt:3−ヒドロキシ−1,2,2−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン;
HPLC:高速液体クロマトグラフィー;
HRMS:高分解能質量分析;
KOtBu:カリウムtert−ブトキシド;
LAH:水素化リチウムアルミニウム;
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析;
MCPBA:m−クロロ過安息香酸;
Me:メチル;
MeOH:メタノール;
MP−カーボネート:マクロポーラスポリスチレンカーボネート;
Ms:メタンスルホニル;
MS:質量分析;
MSCI:メタンスルホニルクロライド;
n−Bu:n−ブチル;
n−Bu3P:トリ−n−ブチルホスフィン;
NaHMDS:ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド;
NBS:N−ブロモコハク酸イミド;
NMM:N−メチルモルホリン;
NMR:核磁気共鳴;
Pd(PPh3)4:パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン);
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);
Ph:フェニル;
PMSF:α−トルエンスルホニルフルオライド;
PS−DCC:ポリスチレンジシクロヘキシルカルボジイミド;
PS−DMAP:ポリスチレンジメチルアミノピリジン;
PS−NMM:ポリスチレンN−メチルモルホリン;
Pyまたはpyr:ピリジン;
PYBOP(またはPyBOP):ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウム;
RPLC:逆相液体クロマトグラフィー;
RT:室温;
SCXSPE:強カチオン交換固相抽出;
t−Bu:tert−ブチル;
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム;
TBSCI:tert−ブチルジメチルシリルクロライド;
TFA:トリフルオロ酢酸;
THF:テトラヒドロフラン;
TIPS:トリイソプロピルシリル;
TMS:テトラメチルシラン;および
Tr:トリチル。
別の態様において本発明は、処置を必要とする哺乳動物でPK類(タンパク質キナーゼ類)の触媒活性を調整する方法において、前記PKを式Iの化合物と接触させる段階を有する方法に関するものである。
1)エストロゲン受容体調節剤;
2)アンドロゲン受容体調節剤;
3)レチノイド受容体調節剤;
4)細胞毒剤;
5)抗増殖剤;
6)プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬;
7)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬;
8)HIVプロテアーゼ阻害薬;
9)逆転写酵素阻害薬;および
10)血管新生阻害薬
からなる群から選択される第2の化合物との併用での本明細書で特許請求の化合物の使用をも想到するものである。
1)エストロゲン受容体調節剤;
2)アンドロゲン受容体調節剤;
3)レチノイド受容体調節剤;
4)細胞毒剤;
5)抗増殖剤;
6)プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬;
7)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬;
8)HIVプロテアーゼ阻害薬;
9)逆転写酵素阻害薬;および
10)血管新生阻害薬
からなる群から選択される化合物との併用で、治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する方法も含まれる。
上記化合物の医薬組成物が、本発明のさらに別の態様である。
3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン:
本発明の化合物は、標準的な薬剤の慣習に従って、哺乳動物、好ましくはヒトに、単独で、あるいは好ましくは薬剤として許容される担体、薬剤組成物中、適宜にミョウバンなどの公知の補助剤とともに賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、腹膜内、皮下、直腸および/または局所的投与経路を含めて、経口的または非経口的に投与することができる。
下記で提供の実施例は、本発明についての理解をさらに深める上で役立てることを目的としたものである。使用される特定の材料、化学種および条件は、本発明をさらに説明するためのものであり、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。
鉱油中60%分散品のNaH(1.07g、26.9mmol)をヘキサンで洗浄し、得られた粉末をDMF 40mLに懸濁させた。撹拌混合物を冷却して0℃とした後、5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(5.00g、22.4mmol)を少量ずつ加えた。溶液を昇温させて室温とし、その間にガスが放出された。15分後、混合物を再度冷却して0℃とし、ベンゼンスルホニルクロライド(3.14mL、24.6mmol)を滴下した。昇温させて室温とした後、反応液を1.5時間撹拌し、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液の混合物に投入した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体10%EtOAc/ヘキサン溶液50mL中で30分間を撹拌し、次に濾過して、標題生成物を白色粉末として得た。生成物のプロトンNMRは、標題化合物と一致していた。ESI+MS:364.1[M+H]+。
5−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(5.56g、15.3mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に0℃で、無水酢酸(7.23mL、76.6mmol)を加え、次に濃硫酸を滴下した。溶液を昇温させて室温とし、3時間撹拌し、EtOAc 0.5リットルと3N HCl溶液0.5リットルとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を減圧下にベンゼンから再度濃縮して、標題生成物を黄色固体として得た。生成物のプロトンNMRは、式C17H14ClNO7S2・0.5CH3CO2Hの標題化合物と一致していた。ESI+MS:444.0[M+H]+、466.0[M+Na]+。
5−クロロ−2−(エトキシカルボニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−スルホン酸(9.52g、21.4mmol)の塩化メチレン(100mL)溶液に0℃で、オキサリルクロライド(5.61mL、64.3mmol)を加えた。ジメチルホルムアミド(0.2mL)を加え、反応液を昇温させて室温とした。24時間後、追加のオキサリルクロライド(3.0mL)を加え、反応液をさらに16時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、黄色泡状物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:426.2[M−Cl]+。
5−クロロ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1Hインドール−2−カルボン酸エチル(149mg、0.322mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に0℃で、トリエチルアミン(0.050mL、0.39mmol)を加え、次にモルホリン(0.040mL、0.48mmol)を加えた。4時間後、混合物を減圧下に濃縮して粗標題生成物を得た。ESI+MS:513.1[M+H]+。
封管に5−クロロ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(約0.32mmol)およびイソプロパノール5mLを入れた。溶液を氷浴で冷却し、アンモニアガスを溶液に5分間吹き込んだ。管を密閉し、100℃で18時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、80%DMF/水溶液0.5mLに取り、濾過し、分取逆相HPLCによって精製して、標題生成物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:344.0[M+H]+。
段階Aで5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを用い、実施例1段階A〜Cに記載の手順に従って標題化合物を得た。ESI+MS:505.0[M+H]+。
5−ブロモ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(10.9mmol)の塩化メチレン(150mL)溶液に0℃で、トリエチルアミン(1.53mL、10.9mmol)と、次にモルホリン(1.34mL、15.3mmol)を加えた。30分後、混合物を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3溶液に投入し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して標題生成物を得た。ESI+MS:557.0[M+H]+。
5−ブロモ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(10.9mmol)の(75mL)THF溶液に、水2mLに溶かしたNaOH(482mg、12.0mmol)を加えた。1時間後、反応液を酢酸エチルおよび水に投入し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して標題生成物を得た。それをEtOAc/ヘキサンから再結晶した。ESI+MS:417.1[M+H]+。
5−クロロ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて5−ブロモ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを用い、実施例1段階Eに記載の手順に従って、EtOAc/ヘキサンからの結晶化後に標題化合物を得た。
インドール−2−カルボン酸エチル(5.00g、26.4mmol)、ヨウ素(6.71g、26.4mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム(2.82g、13.2mmol)および濃硫酸(2.94mL、52.8mmol)を、純粋エタノール50mL中で混合し、1.5時間加熱還流した。容器を冷却して室温とし、酢酸エチル(100mL)と飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)の二相混合物に投入した。有機層を除去し、水層をさらに酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和NaCl水溶液で1回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題生成物を得た。ESI+MS:441.8[M+H]+。
3,5−ジヨード−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(12.1g、26.4mmol)を純粋エタノール250mLに懸濁させ、それに濃塩化水素水溶液(22.0mL、264mmol)を加えた。亜鉛末(17.3g、264mmol)を30分間かけて少量ずつ加えた。45分間撹拌した後、追加の亜鉛を2回(5.2および4.4g、146mmol)、ゆっくり加えた。30分間撹拌した後、混合物を水に投入し、酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和NaHCO3水溶液で1回、飽和NaCl水溶液で1回洗浄した。有機抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサンおよび酢酸エチルから3回結晶化させて、標題化合物を得た。母液をフラッシュクロマトグラフィー(0%から8%酢酸エチル/ヘキサン)によってカラム精製して、追加量の標題化合物を得た。C11H10INO2(M+Na+)のHRMS(ES)精密質量計算値:377.9648。実測値:377.9649。
段階Aで5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて5−ヨード−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを用い、実施例1段階A〜Cに記載の手順に従って標題化合物を得た。ESI+MS:518.07[M−Cl]+。
段階Dで5−クロロ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて5−ヨード−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−インドール−2−カルボン酸エチルを用い、実施例1段階DおよびEに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:436.0[M+H]+。
段階Aで5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを用い、実施例1段階A〜Cに記載の手順に従って標題化合物を得た。ESI+MS:408.0[M−Cl]+。
段階Dで5−クロロ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて3−(クロロスルホニル)−5−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを用い、実施例1段階DおよびEに記載の手順に従って標題化合物を得た。C14H18N3O5S(M+H+)のHRMS(ES)精密質量計算値:340.0962。実測値:340.0960。
段階Aで5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸メチルを用い、実施例1段階A〜Cに記載の手順に従って標題化合物を得た。ESI+MS:408.1[M−Cl]+。
段階Dで5−クロロ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて3−(クロロスルホニル)−6−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸メチルを用い、実施例1段階DおよびEに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。C14H18N3O5S(M+H+)のHRMS(ES)精密質量計算値:340.0962。実測値:340.0969。
段階Aで5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて7−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを用い、実施例1段階A〜Cに記載の手順に従って標題化合物を得た。
実施例2の段階Bで5−ブロモ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて3−(クロロスルホニル)−7−ニトロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを用い、実施例1の段階Eで5−クロロ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−7−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを用い、実施例2段階BおよびCならびに実施例1段階Eに記載の手順に従って標題化合物を得た。C13H15N4O6S(M+H+)のHRMS(ES)精密質量計算値:355.0707。実測値:355.0713。
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−7−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキサミド(708mg、2.00mmol)のメタノール(30mL)溶液に、10%パラジウム/炭素(200mg)を加え、反応物に水素ガス風船を取り付けた。2時間後、反応液セライトでを濾過し、フィルター層を酢酸エチルで洗い、得られた溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。それの一部を塩化メチレンに取り、過剰のエーテル性HClで処理し、減圧下に濃縮してオフホワイト固体を得た。それを生物試験に用いた。C13H17N4O4S(M+H+)のHRMS(ES)精密質量計算値:325.0965。実測値:325.0971。
段階Aで5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを用い、実施例1段階A〜Cに記載の手順に従って標題化合物を得た。ESI+MS:437.2[M−Cl]+。
段階Dで5−クロロ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて3−(クロロスルホニル)−5−ニトロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを用い、実施例1段階DおよびEに記載の手順に従って標題化合物を得た。ESI+MS:355.1[M+H]+。
段階Bで5−ブロモ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて5−クロロ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを用い、モルホリンに代えてチオモルホリンを用いて、実施例2段階BおよびCに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:389.1[M+H]+。
5−クロロ3−(チオモルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(150mg、0.386mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、メタ−クロロ過安息香酸(93mg、0.54mmol)を加えた。40分後、飽和NaHCO3溶液1mLを加え、混合物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/EtOAc)を行って標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:405.1[M+H]+。
実施例1段階Eに記載の手順に従って、5−クロロ−3−[(オキシドチオモルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを標題化合物に変換した。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:376.1[M+H]+。
実施例16からの5−クロロ−3−(チオモルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(150mg、0.386mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、メタ−クロロ過安息香酸(166mg、0.97mmol)を加えた。16時間後、反応液を塩化メチレンと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。水相を塩化メチレンで抽出し(3回)、合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/EtOAc)による精製によって標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:421.1[M+H]+。
実施例1段階Eに記載の手順に従って、5−クロロ−3−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを標題化合物に変換した。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。C13H18ClN4O5S2(M+NH4 +)のHRMS(ES)精密質量計算値:409.0402。実測値:409.0410。
シス−および(±)−トランス−2,6−ジメチルモルホリン(0.36mL、2.9mmol)の酢酸エチル(20mL)中混合物に0℃で、飽和NaHCO3溶液5mLと、次に5−クロロ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(970mg、2.10mmol)を加えた。30分後、有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって生成物を得て、それをさらに分取HPLC(デルタパック(DeltaPak)C−18)によって精製して標題のシス−ジアステレオマーを相当するトランス−異性体から分離した。シス−ジアステレオマーのプロトンNMRは標題化合物と一致していた。
実施例1段階Eに記載の手順に従って、シス−5−クロロ−3−(2、6−ジメチルモルホリン−4−イルスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを標題化合物に変換した。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:372.1[M+H]+。
実施例18段階Aからの生成物のトランス−異性体(約120mg)を分取キラルHPLC(キラルパック(Chiral Pak)AD)によって分割して、最初に溶出するエナンチオマーおよび第2に溶出するエナンチオマーを得た。それら2つの化合物のプロトンNMRスペクトラムは同一であり、標題化合物と一致していた。
実施例1段階Eに記載の手順に従って、トランス−5−クロロ−3−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イルスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルの最初に溶出するエナンチオマーを標題化合物に変換した。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:372.1[M+H]+。
モルホリンに代えて(±)−2−(フェノキシメチル)モルホリン(G. A. Showell et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 6, 1-8)を用い、実施例1段階Dに記載の手順に従って、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)による精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:619.2[M+H]+。
実施例1段階Eに記載の手順に従って、(±)−5−クロロ−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを標題化合物に変換した。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:450.0[M+H]+。
実施例22段階Aからの生成物を、分取キラルHPLC(キラルパックAD)によって分割して、最初に溶出するエナンチオマーおよび第2に溶出するエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーに(S)−配置を割り当てるため、(S)−2−(フェノキシメチル)モルホリン(分取キラルパックAD HPLCによるラセミ体の分割から)を、実施例22段階Aに記載の手順を用いて標題生成物に変換した。(S)−2−(フェノキシメチル)モルホリンの配置は、誘導されたモシャーアミド(J. Org. Chem., 1996, 61, 2056-2064参照)の1H NMR分析によって割り当てた。
実施例1段階Eに記載の手順に従って、(S)−5−クロロ−3−1[2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを標題化合物に変換した。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:450.0[M+H]+。
モルホリンに代えてN−Boc−ピペラジンを用い、実施例2段階Bに記載の手順に従って標題化合物を得た。粗取得物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(35%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:656.0[M+H]+。
5−ブロモ−3−{[4−(tert−ブトキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル]スルホニル}−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(44mg、0.067mmol)の酢酸エチル(5mL)溶液に0℃で、HClガスを2分間吹き込んだ。さらに30分間撹拌した後、反応液を減圧下に濃縮して、標題生成物を白色固体として得た。ESI+MS:556.0[M+H]+。
5−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−3−(ピペラジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル塩酸塩(20mg、0.034mmol)の塩化メチレン(1.0mL)溶液に室温で、トリエチルアミン(0.019mL、0.14mmol)と、次に4−(メトキシ)ベンゼンスルホニルクロライド(8.0mg、0,041mmol)を加えた。終夜撹拌した後、溶媒を窒素気流下に除去して標題化合物を得た。
実施例1段階Eに記載の手順に従って、5−ブロモ−3−({4−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを標題化合物に変換した。ESI+MS:557.0[M+H]+。
3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.500mg、2.50mmol)のDMF(10mL)溶液に0℃で、鉱油中60%分散品としてのNaH(2.62mmol)を加え、反応液を45分間撹拌した。4−ブロモ−1−ブテン(0.280mL、2.75mmol)を、THF 1mL中の溶液として滴下した。溶液を終夜撹拌して、それを昇温させて室温とした。反応液をEtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機相をで洗浄しブライン、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:255.1[M+H]+。
4−ブト−3−エンイル−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.246mg、0.97mmol)の1:1アセトン:水(10mL)溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(621mg、2.90mmol)と、次に0.25M四酸化オスミウム溶液(0.192mL、0.048mmol)を加えた。終夜撹拌した後、反応液をEtOAcとブラインとの間で分配した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:257.3[M+H]+。
3−オキソ−4−(3−オキソプロピル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.45.0mg、0.176mmol)の1,2−ジクロロエタン(2mL)溶液に、モルホリン(0.017mL、0.19mmol)、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(56mg、0.26mmol)、酢酸(0.050mL、0.88mmol)および粉砕4Åモレキュラーシーブス(約100mg)を加えた。4時間後、反応液をEtOAcと10%クエン酸溶液との間で分配した。有機相を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を暗色油状物として得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:328.4[M+H]+。
4−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(45mg、0.14mmol)の酢酸エチル(5mL)溶液に0℃で、HClガスを2分間吹き込んだ。さらに30分間撹拌した後、反応液を減圧下に濃縮して標題生成物を得た。ESI+MS:228.4[M+H]+。
段階Dで5−クロロ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて5−ブロモ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを用い、モルホリンに代えて1−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピペラジン−2−オン塩酸塩を用いて、実施例1段階DおよびEに記載の手順に従って標題化合物を得た。ESI+MS:528.3[M+H]+。
5−ブロモ−6−ニトロ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(256mg、0.55mmol、1.0当量)を純粋エタノール10mLに懸濁させた。濃HCl水溶液1.5mLを加え、次にZn末(362mg、5.5mmol、10当量)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、それを酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで1回洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0%から30%酢酸エチル/塩化メチレン)による精製によって標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ12.38(s、1H)、8.15(brs、1H)、8.05(brs、1H)、7.91(s、1H)、6.94(s、1H)、3.62(m、4H)、2.87(m、4H)ppm。ESI+MS:431.2[M+H]+。
5−クロロ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて5−ブロモ−6−アミノ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを用い、実施例1段階Eに記載の手順を用いて標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:403.2[M+H]+。
5−ブロモ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド(612mg、1.58mmol、1.0当量)を脱水ジメチルホルムアミド10mLに溶かし、冷却して0℃とした。水素化ナトリウム(189mg、鉱油中60%分散品、4.73mmol、3.0当量)を加え、反応液を0℃で30分間撹拌した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(860mg、3.94mmol、2.5当量)を加え、反応液を終夜昇温させて室温とした。18時間後、反応混合物を冷却して0℃とし、水素化ナトリウム(189mg、鉱油中60%分散品、4.73mmol、3.0当量)を加えた。0℃で30分間撹拌した後、ジ−tert−ブチルジカーボネート(860mg、3.94mmol、2.5当量)を加え、反応液を昇温させて室温とし、4時間撹拌した。反応液を飽和NaHCO3水溶液に投入し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)による精製後に、標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:588.2[M+H]+。
5−ブロモ−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]カルボニル}−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸tert−ブチル(75mg、0.13mmol、1.0当量)、フェニルボロン酸(17mg、0.14mmol、1.1当量)、炭酸カリウム(135mg、0.64mmol、5.0当量)、酢酸パラジウム(II)(1.4mg、0.0006mmol、0.05当量)およびトリ−o−トリルホスフィン(3.9mg、0.013mmol、0.1当量)をジメチルホルムアミド5mL中で混合し、80℃で18時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、飽和NaHCO3水溶液に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル10mLに取り、冷却して0℃とし、溶液をHCl(ガス)で飽和させた。30分後、溶媒を減圧下に除去し、分取逆相HPLCによる精製によって標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:386.3[M+H]+。
5−ヨード−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(890mg、1.92mmol、1.0当量)を脱水ジメチルホルムアミド25mLに溶かし、冷却して0℃とした。水素化ナトリウム(100mg、鉱油中60%分散品、2.49mmol、1.3当量)を加え、反応液を0℃で30分間撹拌した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(439mg、2.01mmol、1.05当量)を加え、反応液を終夜昇温させて室温とした。18時間後、反応液を飽和NaHCO3水溶液に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:565.3[M+H]+。
5−ヨード−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル−2−エチル(100mg、0.18mmol、1.0当量)、2−(トリブチルスタンニル)ピラジン(91mg、0.25mmol、1.4当量)、トリ−o−トリルホスフィン(11mg、0.04mmol、0.2当量)および酢酸パラジウム(II)(4.0mg、0.02mmol、0.1当量)を脱水DMF2mLに溶かし、120℃で18時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、飽和NaHCO3水溶液に投入し、水層を塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/塩化メチレン)による精製によって標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:417.4[M+H]+。
実施例1段階Eで用いた手順に従って、5−クロロ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−ピラジン−2−イル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:388.3[M+H]+。
5−ヨード−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル−2−エチル(54mg、0.096mmol、1.0当量)、1−ベンゾフラン−2−イルボロン酸(22mg、0.13mmol、1.4当量)、トリ−t−ブチルホスフィン(3.9mg、0.02mmol、0.2当量)、酢酸パラジウム(II)(2.1mg、0.01mmol、0.1当量)およびフッ化セシウム(73mg、0.48mmol、5.0当量)を脱水DME5mLに溶かし、90℃で3時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、飽和NaHCO3水溶液に投入し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ESI+MS:455.1[M+H]+。
5−クロロ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて5−(1−ベンゾフラン−2−イル)−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを用い、実施例1段階Eで用いた手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:426.1[M+H]+。
段階Bで5−ブロモ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて3−(クロロスルホニル)−7−ニトロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを用い、モルホリンに代えて実施例23段階Aからの(S)−2−(フェノキシメチル)モルホリンを用いて、実施例2段階BおよびCに記載の手順に従って標題化合物を得た。ESI+MS:461.9[M+H]+。
7−ニトロ−3−{[(2S)−2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボン酸(330mg、0.715mmol)の塩化メチレン(3mL)溶液に室温で、オキサリルクロライド(0.12mL)と、次にDMF(約0.020mL)を加えた。20分後、混合物を減圧下に濃縮した。それをアセトン3mLに取り、10%NH4OH/アセトン溶液(6mL)を加えたところ、黄色沈殿が生成した。15分後、反応液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(2%MeOH/塩化メチレン)による精製によって、標題化合物を毛羽状黄色固体として得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。C20H21N4O7S(M+H+)のHRMS(ES)精密質量計算値:461.1126。実測値:461.1129。
段階Aで5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを用い、実施例1段階A〜Cに記載の手順に従って標題化合物を得た。ESI+MS:432[M+H]+。
段階Dで5−クロロ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて5−フルオロ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1G−インドール−2−カルボン酸エチルを用い、モルホリンに代えて実施例23段階Aからの(S)−2−(フェノキシメチル)モルホリンを用いて、実施例1段階DおよびEに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:433.9[M+H]+。
5−アミノ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(189mg、0.53mmol、1.0当量)をジメチルホルムアミド4mLに溶かし、冷却して0℃とした。N−ブロモコハク酸イミド(95mg、0.54mmol、1.0当量)を加え、反応液を15分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、それを塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0%から50%酢酸エチル/塩化メチレン)による精製によって標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:432.1[M+H]+。
5−アミノ−4−ブロモ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(52mg、0.12mmol、1.0当量)、CuBr(35mg、0.24mmol、2.0当量)、CuBr2(67mg、0.30mmol、2.5当量)およびテトラフルオロホウ酸(30mg、48重量%溶液、0.18mmol、1.5当量)のアセトニトリル(3mL)溶液を撹拌しながら、それにtert−ブチルニトリル(19μL、0.16mmol、1.3当量)を加えた。反応液を室温で20分間撹拌し、塩化メチレンと飽和水溶液NaHCO3との間で分配した。水層を塩化メチレンで3回抽出し、合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0%から100%酢酸エチル/塩化メチレン)による精製によって標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:496.9[M+H]+。
5−クロロ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて4,5−ジブロモ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを用い、実施例1段階Eに記載の手順を用いて標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:468.0[M+H]+。
5−ブロモ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(108mg、0.26mmol、1.0当量)および酢酸ナトリウム(64mg、0.78mmol、3.0当量)を酢酸2mLに溶かした。Br2(41mg、0.26mmol、1.0当量)の酢酸溶液1mLを混合物に滴下し、室温で3時間撹拌し、その後容器を50℃で18時間加熱した。追加のBr2(41mg、0.26mmol、1.0当量)の酢酸溶液1mLを混合物に滴下し、50℃で90分間撹拌した。さらに追加のBr2(82mg、0.52mmol、2.0当量)を加え、容器をさらに30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと飽和水溶液NaHCO3との間で分配し、それを酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:496.9[M+H]+。
5−クロロ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて5,6−ジブロモ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを用い、実施例1段階Eに記載の手順を用いて標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:468.1[M+H]+。
5−ブロモ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(56mg、0.13mmol、1.0当量)を硫酸3mLに溶かし、冷却して0℃とした。硝酸(10mg、0.15mmol、1.15当量)水溶液1mLを滴下し、反応液を0℃で10分間撹拌し、その後追加の硝酸(5mg、0.06mmol、0.5当量)水溶液1mLを滴下した。30分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、それを酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0%から15%酢酸エチル/塩化メチレン)による精製によって標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:462.0[M+H]+。
5−クロロ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルに代えて5−ブロモ−4−ニトロ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルを用い、実施例1段階Eに記載の手順を用いて標題化合物を得た。生成物のプロトンNMRは標題化合物と一致していた。ESI+MS:433.2[M+H]+。
上記実施例に記載の本発明の化合物について、下記のアッセイによる試験を行い、それらがキナーゼ阻害活性を有することが認められた。特に本発明の化合物は、IGF−1Rまたはインシュリン受容体キナーゼ活性を阻害し、IC50は約100μM以下であった。他のアッセイは文献で公知であり、当業者であれば容易に実施可能であると考えられる(例えば、Dhanabal et al., Cancer Res. 59: 189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274: 9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18: 4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38: 237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413-427; Nicosia et al., In Vitro 18: 538-549参照)。
IGF−1R受容体キナーゼ活性は、チロシン残基を有するペプチド基質へのリン酸の取り込みによって測定される。そのペプチド基質のリン酸化は、HTRF(均一時間分解蛍光)検出システムで抗IGF−1R抗体および抗ホスホチロシン抗体を用いて定量される(Park, Y-W., et al. Anal. Biochem., (1999) 269, 94-100)。
IGF−1R受容体キナーゼ領域
ヒトIGF−1Rの細胞内キナーゼ領域を、グルタチオンS−トランスフェラーゼ融合タンパク質としてクローニングした。IGF−1Rβ−サブユニットアミノ酸残基930〜1337(ウールリッヒらの報告(Ullrich et al., EMBO J. (1986) 5, 2503-2512)による番号付けシステム)を、IGF−1R残基のN末端が転移ベクターpAcGHLT−AにコードされたGST領域のC末端に融合するように、バキュロウィルス転移ベクターpAcGHLT−A(BD-Pharmingen)にクローニングした。組換えウィルスを形成し、融合タンパク質をSF−9昆虫細胞(BD-Pharmingen)で発現させた。酵素を、グルタチオンセファロースカラムによって精製した。
ヒトインシュリン受容体の細胞内キナーゼ領域を、グルタチオンS−トランスフェラーゼ融合タンパク質としてクローニングした。インシュリン受容体β−サブユニットアミノ酸残基941〜1343(ウールリッヒらの報告(Ullrich et al., Nature, (1985) 313, 756-761)による番号付けシステム)を、IGF−1R残基のN末端が転移ベクターpAcGHLT−AにコードされたGST領域のC末端に融合するように、バキュロウィルス転移ベクターpAcGHLT−A(BD-Pharmingen)にクローニングした。組換えウィルスを形成し、融合タンパク質をSF−9昆虫細胞(BD-Pharmingen)で発現させた。酵素を、グルタチオンセファロースカラムによって精製した。
10mM Tris pH7.5;130mM NaCl;2mM DTT;1%TritonX−100;10mM NaF;10mM NaPi;10mM NaPPi;1倍プロテアーゼ阻害薬カクテル(Pharmingen)。
リン酸緩衝生理食塩水(PBS):137mM NaCl、2.6mM KCl、10mM Na2HPO4、1.8mM KH2PO4、pH7.4;1mM DTT;1倍プロテアーゼ阻害薬カクテル。
20mM Tris pH7.5;1mM DTT;200mM NaCl;0.05%TritonX−100および50%グリセリン。
50mM Tris pH7.5;1mM DTT;100mM NaCl;10%グリセリン;1mg/mL BSA。
20mM Tris pH7.4;100mM NaCl;1mg/mL BSA;5mM MgCl2;2mM DTT。
125mM Tris pH7.8;75mM EDTA;500mM KF;0.125%TritonX−100;1.25%BSA;60nM SA−XL665(Packard);300pMユーロピウムクリプタート標識抗ホスホチロシン抗体(Eu−PY20)。
配列LCB−EQEDEPEGDYFEWLE−NH2;ストック液は、DMSOに溶かした1mM液である;1倍酵素反応緩衝液で1μMまで希釈して10倍作業ストック液をする(LCB=アミノヘキサノイルビオチン)。
ストック液は、0.5M ATP(Boehringer)pH7.4である;ストック液を酵素反応緩衝液で40mMまで希釈して、20倍作業ストック液を得る。
ヒト胎児腎臓細胞(HEK−293)(ATCC)に、全IGF−1Rコード配列を含む発現プラスミドをトランスフェクションした。抗生物質選択後、ウェスタンブロッティング分析によって、コロニーについてIGF−1R過剰発現のスクリーニングを行った。HEK−21という名称の一つのクローンを、細胞によるIGF−1R自己リン酸化アッセイ用に選択した。
ダルベッコ修正イーグル培地(DMEM)、10%ウシ胎仔血清、1倍ペニシリン/ストレプトマイシン、1倍グルタミン、1倍非必須アミノ酸類(いずれもライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)から)。
50mM Tris−HCl pH7.4;150mM NaCl;1%TritonX−100(Sigma);1倍哺乳動物プロテアーゼ阻害薬(Sigma);10mM NaF;1mM バナジウム酸Na。
20mM Tris−HCl pH8.0;150mM NaCl;5%BSA(Sigma);0.1%Tween20(Biorad)。
A.タンパク質精製
スポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)SF9細胞に、ウィルス粒子4個/細胞のMOIで、GST−IGF−1Rβ−サブユニットまたはGST−InsR融合タンパク質のいずれかをコードする組換えウィルスをトランスフェクションした。細胞を27℃で48時間増殖させ、遠心によって回収し、PBSで1回洗浄した。最後の遠心後に、細胞ペレットを−70℃で冷凍する。その後の精製段階はいずれも4℃で行う。冷凍細胞ペースト10gを、容量90mLの昆虫細胞溶解緩衝液(BD-Pharmingen)中で解凍し、時々撹拌しながら20分間にわたって氷上に保持する。溶解物を12000gで遠心して、細胞残屑を除去する。溶解上清をグルタチオンアガロースビーズ(BD-Pharmingen)45mLと混合し、4℃で1時間ゆっくり撹拌してから、ビーズを遠心し、洗浄緩衝液で3回洗浄した。ビーズを洗浄緩衝液45mLに再度懸濁させ、クロマトグラフィーカラムにスラリーとして注ぐ。カラムを洗浄緩衝液で5回洗浄し、GST−IGF−1Rを、5mMグルタチオンの洗浄緩衝液溶液でカラムから溶出させる。蓄積した画分を、透析緩衝液で透析し、−20℃で保存する。
IGF−1R酵素反応を96ウェルプレート方式で行う。その酵素反応液は、最終容量60μLで酵素反応緩衝液+0.1nM GST−IGF−1R、100nMペプチド基質および2mM ATPからなる。阻害薬のDMSO溶液を、容量1μLで加え、22℃で10分間前インキュベートする。最終阻害薬濃度は、100μM〜1nMの範囲とすることができる。キナーゼ反応を40mM ATP 3μLで開始する。22℃で20分後、反応停止緩衝液40μLで反応を停止し、22℃で2時間にわたり平衡状態とする。相対蛍光単位を、ディスカバリー(Discovery)プレート読取装置(Packard)で読み取る。化合物のIC50を4点S字曲線適合によって求める。
インシュリン受容体のキナーゼ反応は、最終濃度0.1nMでGST−InsRを代わりに用いる以外は、IGF−1R(上記)のアッセイに用いるものと同じである。
IGF−1R阻害薬化合物について、IGF−1Rトランスフェクションヒト胎児腎臓細胞系(HEK−21)でのIGF−I誘発IGF−1R自己リン酸化を遮断する能力を調べる。ヒトIGF−1R受容体を過剰発現するHEK−21細胞を、6ウェルプレート(5%CO2雰囲気下にて37℃)で、HEK細胞増殖培地中にて密集度80%まで培養する。0.5%ウシ胎仔血清を含むHEK増殖培地中にて4時間にわたり、細胞を血清欠乏とする。増殖培地中の10倍濃度阻害薬を、最終容量の1/10量で細胞に加え、37℃で1時間前インキュベートする。阻害薬濃度は、10nM〜100μMの範囲とすることができる。IGF−I(Sigma)を、血清欠乏細胞に加えて最終濃度30ng/mLとする。IGF−I存在下に37℃で10分間インキュベートした後、培地を除去し、細胞をPBSで1回洗浄し、冷細胞溶解緩衝液0.5mLずつを加える。氷上で5分間インキュベートした後、細胞をウェルから掻き取り、溶解緩衝液と細胞を1.5mL微量遠心管に移し入れる。総溶解物を4℃で20分間保持し、微量遠心管で最高速度で遠心する。上清を除去し、分析用に保管する。受容体のリン酸化状況を、ウェスタンブロッティングによって評価する。溶解物について、8%変性Tris−グリシンポリアクリルアミドゲルで電気泳動を行い、タンパク質を電気的ブロッティングによってニトロセルロースフィルターに移す。遮断試薬によってブロットを10分間遮断してから、抗ホスホチロシン抗体(4G10、アップステート・バイオテクノロジー(Upstate Biotechnology))を最終希釈率1:1500となるまで加える。ブロットおよび一次抗体を、4℃で終夜インキュベートする。PBS+0.2%Tween20(Biorad)で洗浄した後、HRP接合抗マウス二次抗体(Jackson Labs)を希釈率1:1500で加え、4℃で2時間インキュベートする。次に、ブロットをPBS−Tweenで洗浄し、ECL(Amersham)発光試薬を用いて現像する。ブロット上のリン酸化IGF−1Rを、オートラジオグラフィーまたはコダック画像ステーション(Kodak Image Station)440を用いる撮像によって肉眼で見えるようにする。濃度計測走査またはコダック・デジタル・サイエンス(Kodak Digital Science)ソフトウェアを用いる定量によって、IC50を求める。
Claims (2)
- 5−クロロ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ヨード−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−メトキシ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
6−メトキシ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−(メチルスルホニル)−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−アミノ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−(ピペラジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−[(4−ベンジルピペラジン−1−イル)スルホニル]−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)スルホニル]−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−(チオモルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−[(オキシドチオモルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
シス−5−クロロ−3−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
トランス−5−クロロ−3−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(±)−5−クロロ−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(S)−5−クロロ−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(R)−5−クロロ−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(3−オキソピペラジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(±)−5−ブロモ−3−{[2−(アミノカルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({4−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({4−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{[4−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−3−オキソピペラジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−オキソピペラジン−1−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−(2,5−ジヒドロキシ−1H−ピロール−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−(6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(±)−5−ブロモ−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリノ−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(S)−5−ブロモ−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリノ−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(R)−5−ブロモ−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
6−ヒドロキシ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−(2−フリル)−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−(フェニルエチニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−(2−フェニルエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ヘキス−1−インイル−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ヘキシル−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
2−(アミノカルボニル)−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチル;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−ビニル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−エトキシ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−プロポキシ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−イソプロポキシ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−エチル−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
メタンスルホン酸2−(アミノカルボニル)−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−5−イル;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−プロプ−1−インイル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−チエン−2−イル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ホルミル−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−メチル−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−(アセチルアミノ)−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−{[(4−メトキシフェニル)アミノ]メチル}−3−モルホリノ−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−{[(2−アセトアミド)アミノ]メチル}−3−モルホリノ−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリノ−4−イルスルホニル)−5−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリノ−4−イルスルホニル)−5−ピラジン−2−イル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリノ−4−イルスルホニル)−5−ピリジン−2−イル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリノ−4−イルスルホニル)−5−ピリジン−4−イル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−(1−ベンゾフラン−2−イル)−3−(モルホリノ−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−(5−メチル−2−フリル)−3−(モルホリノ−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−3−(モルホリノ−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−(1H−ピロール−2−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−ピリジン−3−イル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−チエン−3−イル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−(1−ベンゾチエン−3−イル)−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(アゼチジン−1−イル}スルホニル)−5−ヨード−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)スルホニル]−5−ヨード−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(±)−5−ヨード−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリノ−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(S)−5−ヨード−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリノ−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(R)−5−ヨード−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−アミノ−6−ブロモ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−アミノ−4,6−ジブロモ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
6−ブロモ−7−(ジメチルアミノ)−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−7−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−{[(2−クロロピリジン−4−イル)メチル]アミノ}−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−ニトロ−3−{[(2S)−2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−アミノ−3−{[(2S)−2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−{[(2S)−2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−7−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−(ベンジルアミノ)−3−{[(2S)−2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−クロロ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
6−ブロモ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−ブロモ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−シアノ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(±)−7−(メチルスルフィニル)−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−アミノメチル−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−アミノ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(S)−5−フルオロ−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリノ−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(R)−5−フルオロ−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−アセチルアミノ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−[(2−アミノエチル)アミノ]−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−(ジメチルアミノ)−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
4,5−ジブロモ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5,6−ジブロモ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−4−ニトロ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−6−ニトロ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−6−アミノ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−4−アミノ−3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(S)−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリノ−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({2−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({2−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(3−フェニルプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(3,3−ジフェニルプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{[2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルカルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2−フェノキシエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−({2−[(3−ベンジルピロリジン−1−イル)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−({2−[(ベンジルアミノ)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{[2−({[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({2−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−{[2−(アミノカルボニル)−5−ブロモ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}−2−ベンジル−7−アザ−2−アゾニアスピロ[4.4]ノナン;
5−ブロモ−3−{[2−({[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]アミノ{カルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−({[(4−{[2−(アミノカルボニル)−5−ブロモ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}モルホリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピリジン;
5−ブロモ−3−[(2−{[(1−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
1−(3−{[(4−{[2−(アミノカルボニル)−5−ブロモ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}モルホリン−2−イル)カルボニル]アミノ}プロピル)−1H−イミダゾール;
5−ブロモ−3−{[2−({[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2−フェニルプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−[(2−{[ベンジル(メチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
1−[(4−{[2−(アミノカルボニル)−5−ブロモ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}モルホリン−2−イル)カルボニル]−4−ベンジルピペラジン;
2−({[(4−{[2−(アミノカルボニル)−5−ブロモ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}モルホリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ピリジン;
5−ブロモ−3−{[2−({[2−(tert−ブチルチオ)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−({2−[(ベンズヒドリルアミノ)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{[2−({[(2S)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({2−[(3−フェニルピロリジン−1−イル)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({2−[(4,4−ジフェニルピペリジン−1−イル)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({2−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({2−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({2−[(3−ピリジン−4−イルピロリジン−1−イル)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({2−[(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−{[2−(アニリノカルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2−オキソ−2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({2−[(ネオペンチルアミノ)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(1,2−ジフェニルエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(4−フェノキシフェニル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(4−tert−ブチルフェニル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{[2−({[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(3−イソプロポキシプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(3−エトキシプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2−シクロヘキス−1−エン−1−イルエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(3−イソブトキシプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(3−ブトキシプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2−チエン−2−イルエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
2−({[(4−{[2−(アミノカルボニル)−5−ブロモ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}モルホリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−1H−ベンズイミダゾール;
3−{[2−(アゼパン−1−イルカルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−({2−[({2−[(2,6−ジクロロベンジル)チオ]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−{[2−({[4−(アミノスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{[2−(チオモルホリン−4−イルカルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2−メトキシエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2−メトキシ−1−メチルエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(1−エチルプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{[2−({[6−(ジメチルアミノ)ヘキシル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(1−フェニルシクロプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{[2−({[フェニル(ピリジン−4−イル)メチル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(ジシクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{[2−({メチル[2−(4−メチルフェノキシ)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{[2−({[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)メチル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[2−(2−フェニルエチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
4−({[(4−{[2−(アミノカルボニル)−5−ブロモ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}モルホリン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−1−メチル−1H−イミダゾール;
5−ブロモ−3−[(2−{[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(1−ナフチルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−[(2−{[(イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−[(2−{[2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}モルホリン−4−イル)スルホニル]−5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−({2−[(2−エトキシフェノキシ)メチル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イルスルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−{[(2−(アミノカルボニル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}−3−ベンジル−9−チア−7−アザ−3−アゾニアビシクロ[3.3.1]ノナン;
5−クロロ−3−{[2−(1H−インドール−4−イル)モルホリン−4−イル]スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサアゼピン−4(5H)−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−[(ベンゾフラン−イル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)スルホニル]−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−{[4−フルオロ−4−(3−フェニルプロピル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−[(3−ベンジル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)スルホニル]−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3−({4−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−フェニルピペリジン−1−イル}スルホニル)−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−{[4−ヒドロキシ−4−(3−フェニルプロピル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7−{[2−(アミノカルボニル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}−2−(4−クロロフェニル)−7−アザ−2−アゾニアスピロ[4.4]ノナン;
3−(1−{[2−(アミノカルボニル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}ピペリジン−3−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール;
5−クロロ−3−{[3−(2−フェニルエチル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−{[3−(2−フェニルエチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−{[4−(シクロプロピル{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−({2−[(4−クロロフェノキシ)メチル]モルホリン−4−イル}スルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(1−{[2−(アミノカルボニル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}ピペリジン−3−イル)酢酸tert−ブチル;
3−[(3−ベンジルピペリジン−1−イル)スルホニル]−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−クロロ−3−{[3−(2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
2−(1−{[2−(アミノカルボニル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}ピペリジン−4−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン;
1−(1−{[2−(アミノカルボニル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル]スルホニル}ピペリジン−4−イル)−3−(エトキシカルボニル)ピペリジン;
5−ブロモ−3−{[3−(4−tert−ブトキシベンジル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−3−{[4−(3−フェニルプロピル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−3−{[2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;
から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。 - 3−(モルホリン−4−イルスルホニル)−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド:
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