JP2005528392A - チロシンキナーゼ阻害剤 - Google Patents
チロシンキナーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005528392A JP2005528392A JP2003583414A JP2003583414A JP2005528392A JP 2005528392 A JP2005528392 A JP 2005528392A JP 2003583414 A JP2003583414 A JP 2003583414A JP 2003583414 A JP2003583414 A JP 2003583414A JP 2005528392 A JP2005528392 A JP 2005528392A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hexahydro
- benzo
- epiiminomethano
- annulene
- ylmethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 CN1*(CC2)Cc3ccccc3C[C@@]2C1 Chemical compound CN1*(CC2)Cc3ccccc3C[C@@]2C1 0.000 description 3
- HAWJGHYVYXVDKZ-UHFFFAOYSA-N C(c1ccc2OCOc2c1)N(CC(CC1)C2)C1Cc1c2cccc1 Chemical compound C(c1ccc2OCOc2c1)N(CC(CC1)C2)C1Cc1c2cccc1 HAWJGHYVYXVDKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDOJBRDYMDHQOM-UHFFFAOYSA-N Brc1c[nH]c(CN2C(Cc3ccccc3C3)C3(C3)C3C2)c1 Chemical compound Brc1c[nH]c(CN2C(Cc3ccccc3C3)C3(C3)C3C2)c1 ZDOJBRDYMDHQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGTNJJLWLPXLDW-UJONTBEJSA-N C(c1cc([nH]cc2)c2cc1)N1C(CC2)Cc3ccccc3C[C@@H]2C1 Chemical compound C(c1cc([nH]cc2)c2cc1)N1C(CC2)Cc3ccccc3C[C@@H]2C1 GGTNJJLWLPXLDW-UJONTBEJSA-N 0.000 description 1
- CATMKBWJSBDCEK-UHFFFAOYSA-N C(c1ccc[nH]1)N1C(CC2)Cc3ccccc3CC2C1 Chemical compound C(c1ccc[nH]1)N1C(CC2)Cc3ccccc3CC2C1 CATMKBWJSBDCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSRDUCAVPOOVGT-QAPCUYQASA-N C(c1nc2ccccc2[s]1)N1[C@@H](CC2)Cc3ccccc3C[C@@H]2C1 Chemical compound C(c1nc2ccccc2[s]1)N1[C@@H](CC2)Cc3ccccc3C[C@@H]2C1 NSRDUCAVPOOVGT-QAPCUYQASA-N 0.000 description 1
- FCZCBBZAHBQBNM-UHFFFAOYSA-N C=[Br]c1cc(CN2C(CC3)Cc4cc(N)ccc4CC3C2)ccc1 Chemical compound C=[Br]c1cc(CN2C(CC3)Cc4cc(N)ccc4CC3C2)ccc1 FCZCBBZAHBQBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUWXIRLOIHWBHL-UHFFFAOYSA-N CC(c1cc(Br)ccc1)N(CCC1)C(C2)C1Cc1c2cccc1 Chemical compound CC(c1cc(Br)ccc1)N(CCC1)C(C2)C1Cc1c2cccc1 AUWXIRLOIHWBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWKPGMVENNYLFK-UHFFFAOYSA-N CCCN(CCC)CCO Chemical compound CCCN(CCC)CCO SWKPGMVENNYLFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHUZLPYGCGKFCG-UHFFFAOYSA-N CN1C(CC2)Cc3c(CSI)cccc3CC2C1 Chemical compound CN1C(CC2)Cc3c(CSI)cccc3CC2C1 KHUZLPYGCGKFCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAJUWOQVAXDBEI-XLIONFOSSA-N COc1cc(CN2[C@@H](CC3)Cc4ccccc4C[C@@H]3C2)ccc1 Chemical compound COc1cc(CN2[C@@H](CC3)Cc4ccccc4C[C@@H]3C2)ccc1 WAJUWOQVAXDBEI-XLIONFOSSA-N 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N CS(c(cc1)ccc1C(COC1=O)=C1c1ccccc1)(=O)=O Chemical compound CS(c(cc1)ccc1C(COC1=O)=C1c1ccccc1)(=O)=O RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTSFJRKYFXZVMF-UHFFFAOYSA-N C[n]1ncc(CN(C2)C(C3)(C4)C3CC2Cc2c4cccc2)c1 Chemical compound C[n]1ncc(CN(C2)C(C3)(C4)C3CC2Cc2c4cccc2)c1 KTSFJRKYFXZVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNUVWVKLTWLHBK-QAPCUYQASA-N Clc1cc(CN(C[C@H](CC2)C3)[C@@H]2Cc2c3cccc2Br)ccc1 Chemical compound Clc1cc(CN(C[C@H](CC2)C3)[C@@H]2Cc2c3cccc2Br)ccc1 GNUVWVKLTWLHBK-QAPCUYQASA-N 0.000 description 1
- AWCLDHLIGLZFET-QRWLVFNGSA-N Clc1cc(CN2[C@@H](CC3)Cc4cc(Br)ccc4C[C@@H]3C2)ccc1 Chemical compound Clc1cc(CN2[C@@H](CC3)Cc4cc(Br)ccc4C[C@@H]3C2)ccc1 AWCLDHLIGLZFET-QRWLVFNGSA-N 0.000 description 1
- SQKYEAJFTLGKTA-KDOFPFPSSA-N Clc1ccc(CN2[C@@H](CC3)Cc4ccccc4C[C@@H]3C2)cc1Cl Chemical compound Clc1ccc(CN2[C@@H](CC3)Cc4ccccc4C[C@@H]3C2)cc1Cl SQKYEAJFTLGKTA-KDOFPFPSSA-N 0.000 description 1
- FJCWHAPVGZUOHV-UHFFFAOYSA-N Oc1cc(CC(CC2)N(Cc(cc3)ccc3Cl)CC2C2)c2cc1 Chemical compound Oc1cc(CC(CC2)N(Cc(cc3)ccc3Cl)CC2C2)c2cc1 FJCWHAPVGZUOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01M—CATCHING, TRAPPING OR SCARING OF ANIMALS; APPARATUS FOR THE DESTRUCTION OF NOXIOUS ANIMALS OR NOXIOUS PLANTS
- A01M31/00—Hunting appliances
- A01M31/06—Decoys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Insects & Arthropods (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Toys (AREA)
Abstract
本発明は、受容体型と非受容体型両方のチロシンキナーゼの阻害、モジュレーションおよび/またはシグナル変換が可能な化合物に関する。本発明の化合物は、ベンズアゾシン部分を含む中核構造を有する。本発明は、これらの化合物の医薬適合性の塩、水和物および立体異性体にも関する。
Description
プロテインキナーゼ(PK)は、蛋白質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基上のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。この見かけは単純な活性の結果は、驚異的であり、細胞の成長、分化および増殖、すなわち細胞周期の事実上すべての側面が、何らかの点でPK活性に依存している。さらに、PK活性異常は、乾癬などの比較的生命に対する危険性がない疾病から神経グリア芽細胞腫(脳の癌)などの極めて悪性の疾病にわたる疾患の宿主に関係している。PKは、蛋白質チロシンキナーゼ(PTK)とセリン−トレオニンキナーゼ(STK)という二つのクラスに分けることができる。
PK活性を示す一定の成長因子受容体は、受容体型チロシンキナーゼ(RTK)として知られている。それらは、多様な生物学的活性を有する膜貫通型受容体の大きなファミリーを構成している。現在、RTKの少なくとも19の異なるサブファミリーが、確認されている。一つのRTKサブファミリーは、インスリン受容体(IR)、インスリン様成長因子I受容体(IGF−1R)およびインスリン受容体関連受容体(IRR)を含む。IRおよびIGF−1Rは、インスリン、IGF−IおよびIFG−IIと相互作用して、二つの完全細胞外グリコシル化αサブユニットと、細胞膜を横断し、チロシンキナーゼドメインを含有する二つのβサブユニットから成る異種四量体を活性化する。インスリン様成長因子I受容体(IGF−1R)、ならびにそのリガンド、IGF−1およびIGF−2は、胸部、前立腺、甲状腺、肺、ヘパトーム、結腸、脳、神経内分泌系およびその他を含む(しかし、これらに限定されない)非常に多くの腫瘍において異常発現される。
既知RTKサブファミリーのさらに完全なリストは、Plowmanら,KN&P,1994,7(6):334−339に開示されている。この文献は、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、一切の図面を含めて参照として組み込まれている。
RTKに加えて、「非受容体型チロシンキナーゼ」または「細胞型チロシンキナーゼ」と呼ばれる完全細胞内PTKのファミリーも存在する。この後者の呼称(「CTK」と略記する)を本明細書では用いる。CTKは、細胞外ドメインおよび膜貫通型ドメインを含有しない。現在、11のサブファミリー(Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes、Fps、Fak、JakおよびAck)で24を越えるCTKが確認されている。前記Srcサブファミリーは、これまでのところ、CTKの最も大きなグループであると思われ、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、FgrおよびYrkを含む。CTKのさらに詳細な考察については、Bolen,Oncogene,1993,8:2025−2031を参照のこと。この文献は、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、一切の図面を含めて参照として組み込まれている。
RTK、CTKおよびSTKは、すべて、殊に癌を含む病態の宿主に関係していた。PTKと関係があった他の病態には、乾癬、肝硬変、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、血管形成、最狭窄、眼病、慢性関節リウマチおよび他の炎症性疾患、自己免疫疾患ならびに様々な腎障害が挙げられるが、これらに限定されない。
(発明の要約)
本発明は、受容体型および非受容体型両方のチロシンキナーゼのシグナル変換を阻害、モジュレートおよび/または調節することができる化合物に関する。本発明の化合物は、ベンズアゾシン部分を含む中核構造を有する。本発明は、これらの化合物の医薬適合性の塩および立体異性体にも関する。
本発明は、受容体型および非受容体型両方のチロシンキナーゼのシグナル変換を阻害、モジュレートおよび/または調節することができる化合物に関する。本発明の化合物は、ベンズアゾシン部分を含む中核構造を有する。本発明は、これらの化合物の医薬適合性の塩および立体異性体にも関する。
(発明の詳細な説明)
本発明の化合物は、キナーゼの阻害に有用であり、 下記式I:
本発明の化合物は、キナーゼの阻害に有用であり、 下記式I:
R1aは、
1)H、
2)非置換または置換C1〜C6アルキル、および
3)OR4
から独立して選択され;
R1bは、
1)H、および
2)非置換または置換C1〜C6アルキル
から独立して選択され;
Xは、
1)結合
2)C(O)、
3)Oおよび
4)NR4
から選択され;
R1は、
1)H、
2)ハロ、
3)OR4、
4)NO2、
5)−S(O)mR4、
6)CN、
7)非置換または置換C1〜C10アルキル、
8)非置換または置換アリール、
9)非置換または置換C2〜C6アルケニル、
10)非置換または置換C3〜C10シクロアルキル、
11)非置換または置換アルキニル、
12)非置換または置換複素環、
13)−C(O)R4、
14)−C(O)OR4、
15)−C(O)N(R4)2、
16)−S(O)m(R4)2、および
17)N(R4)2
から独立して選択され;
Vは、
1)H、
2)CF3、
3)アリール、
4)複素環、および
5)C3〜C10シクロアルキル
から選択され;
R2は、
1)H、
2)非置換または置換C1〜C10アルキル、
3)−(CR1b)tOR4、
4)ハロ、
5)CN、
6)NO2、
7)CF3、
8)−(CR1b)tN(R4)2、
9)−C(O)OR4、
10)−C(O)R4、
11)−S(O)2R4、
12)−(CR1b)tNR4(CR1b)tR5、
13)−(CR1b)tS(O)mNR4、
14)−C(O)OR4R5、
15)−NR4C(O)R4、
16)非置換または置換アリール、および
17)非置換または置換複素環
から独立して選択され;
R4は、
1)H、
2)非置換または置換C1〜C10アルキル、
3)非置換または置換C3〜C10シクロアルキル、
4)非置換または置換アリール、
5)非置換または置換複素環、および
6)CF3
から独立して選択され;
R5は、
1)非置換または置換アリール、および
2)非置換または置換複素環
から独立して選択され;
mは、独立して、0、1または2であり;
nは、0から6であり;
pは、0から6であり;
qは、0から6であるが、但し、Vが、HまたはCF3である時には、qは、0であることを条件とし;
sは、0から16であり;
tは、独立して、0から6である)
の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体により示される。
本発明の第二の実施態様は、
R1b、R4、R5ならびに変数m、n、p、qおよびtが、上で定義したとおりであり;
R1aが、
1)H、および
2)非置換または置換C1〜C6アルキル
から独立して選択され;
Xが、
1)結合、および
2)C(O)
から選択され、
R1が、
1)H、
2)ハロ、
3)OR4、
4)N(R4)2、
5)NO2、および
6)非置換または置換C1〜C10アルキル、
から独立して選択され;
Vが、
1)H、
2)CF3、
3)アリール、および
4)複素環
から選択され;
R2が、
1)H、
2)非置換または置換C1〜C10アルキル、
3)−(CR1b)tOR4、
4)ハロ、
5)CN、
6)NO2、
7)CF3、
8)−(CR1b)tN(R4)2、
9)−C(O)OR4、
10)−(CR1b)tS(O)mNR4、
11)−(CR1b)tNR4(CR1b)tR5、
12)−C(O)OR4R5、および
13)−NR4C(O)R4、
から独立して選択され;
sが、0から6である、
上に記載したような式Iの化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。
R1b、R4、R5ならびに変数m、n、p、qおよびtが、上で定義したとおりであり;
R1aが、
1)H、および
2)非置換または置換C1〜C6アルキル
から独立して選択され;
Xが、
1)結合、および
2)C(O)
から選択され、
R1が、
1)H、
2)ハロ、
3)OR4、
4)N(R4)2、
5)NO2、および
6)非置換または置換C1〜C10アルキル、
から独立して選択され;
Vが、
1)H、
2)CF3、
3)アリール、および
4)複素環
から選択され;
R2が、
1)H、
2)非置換または置換C1〜C10アルキル、
3)−(CR1b)tOR4、
4)ハロ、
5)CN、
6)NO2、
7)CF3、
8)−(CR1b)tN(R4)2、
9)−C(O)OR4、
10)−(CR1b)tS(O)mNR4、
11)−(CR1b)tNR4(CR1b)tR5、
12)−C(O)OR4R5、および
13)−NR4C(O)R4、
から独立して選択され;
sが、0から6である、
上に記載したような式Iの化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。
前記第二の実施態様のさらなる実施態様は、
R1b、X、R1、R2、R4、R5ならびに変数m、sおよびtが、上で定義したとおりであり;
R1aが、
1)H、および
2)非置換または置換C1〜C6アルキル
から独立して選択され;
Vが、
1)アリール、および
2)複素環
から選択され;
nが、0から3であり;
pが、0から3であり;
qが、0から3である、
上に記載したような式Iの化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。
R1b、X、R1、R2、R4、R5ならびに変数m、sおよびtが、上で定義したとおりであり;
R1aが、
1)H、および
2)非置換または置換C1〜C6アルキル
から独立して選択され;
Vが、
1)アリール、および
2)複素環
から選択され;
nが、0から3であり;
pが、0から3であり;
qが、0から3である、
上に記載したような式Iの化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。
本発明の化合物の例には、
(6S,9R)−12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−インドール−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−インドール−6−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−4−アミン;
(6S,9R)−12−(2−ナフチルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−インドール−7−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3−メチルベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(4−ブロモ−1H−ピロール−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−ベンジル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3,5−ジクロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3−ニトロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[1−(3−ブロモフェニル)エチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3−フルオロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−4−ブロモ−12−(3−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1−ナフチルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(キノリン−3−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3−メトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンゾニトリル;
(6S,9R)−12−[(5−ブロモチエン−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(4−メトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1−ベンゾチエン−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(4,5−ジブロモチエン−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
12−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(5−メチルチエン−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]アニリン;
(6S,9R)−12−(1H−ピロール−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
{2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}メタノール;
(6S,9R)−12−[(5−ブロモ−2−フリル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(4−メチルベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−[(4−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−インドール−5−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェノール;
12−(3−ブロモベンジル)−4−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(チエン−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−インドール−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1R)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1S)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1R)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1S)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1R)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1S)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−3−アミン;
2−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニルアミン;
12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−1−アミン;
12−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−3−オール;
(6S,9R)−12−[(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェノール;
(6S,9R)−12−[(5−メチル−2−フリル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1,1’−ビフェニル−3−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(キノリン−6−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(キノリン−7−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(イソキノリン−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンゾニトリル;
1−{2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}メタナミン;
12−(4−メトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−3−オール;
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]−2−メトキシフェノール;
(6S,9R)−12−(2−フェニルエチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(2−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]イソキノリン−1(2H)−オン;
(6S,9R)−12−(4−ニトロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(キノリン−8−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3−フリルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
12−(3−ブロモベンジル)−1−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(3−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−3−ブロモ−12−(3−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3,4−ジメトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−{2−[(3R)−1−ベンゾイル−3−フェニルピロリジン−3−イル]エチル}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−{2−[(3S)−1−ベンゾイル−3−フェニルピロリジン−3−イル]エチル}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1−フェニル−1H−ピロール−4−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(2−クロロキノリン−3−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンゾニトリル;
(6S,9R)−12−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(キノリン−5−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニルアミン;
(6S,9R)−12−(3−フェニルプロピル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(5−フェニルペンチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−ピラゾール−5−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(2−フリルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(4−フェニルブチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(4−フェニルブチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(キノリン−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
{4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}メタノール;
(6R,9S)−12−(2−フェニルエチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]安息香酸メチル;
3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]キノリン−2(1H)−オン;
12−(3−ブロモベンジル)−3−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(イソキノリン−1−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1R)−1−(3−ブロモフェニル)エチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−{2−[(3R)−3−フェニル−1−(フェニルスルホニル)ピロリジン−3−イル]エチル}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−{2−[(3S)−3−フェニル−1−(フェニルスルホニル)ピロリジン−3−イル]エチル}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(8−メトキシキノリン−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(ピリジン−3−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
N−{3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}アセトアミド;
(6S,9R)−12−(キノリン−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]安息香酸メチル;
(6S,9R)−12−(ピリジン−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(5−フェニルペンチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンジルアミン;
(6R,9S)−12−(3−フェニルプロピル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(2−ナフチルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−{[5−(メトキシメチル)−2−フリル]メチル}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−ベンジル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(ピリジン−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−ヘキシル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
5−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]−3−メチル−1H−ピロール−2,4−ジカルボン酸ジエチル;
N−{2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンジル}−2−モルホリン−4−イルエタナミン;
(6R,9S)−12−ヘキシル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−ノニル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(5−メチルヘキシル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(4−フェニルブタノイル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1,1’−ビフェニル−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(2−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
N−{4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンジル}−2−モルホリン−4−イルエタナミン;
12−(フェニルアセチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−2−オール;
(6R,9S)−12−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
4−[(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェノール;
(6R,9S)−12−(4−メチルベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−エチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1S)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1R)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(4−メトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
12−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−2−オール;
(6S,9R)−12−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]安息香酸;
12−(2−フェニルエチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−2−オール;
(6S,9R)−12−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
1−{2−クロロ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド;
12−(4−メトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−2−オール;
(6R,9S)−12−ブチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−イソペンチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]安息香酸2−モルホリン−4−イルエチル;
(6S,9R)−12−(4,4,4−トリフルオロブチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(4,4,4−トリフルオロブチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体が挙げられる。
(6S,9R)−12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−インドール−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−インドール−6−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−4−アミン;
(6S,9R)−12−(2−ナフチルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−インドール−7−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3−メチルベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(4−ブロモ−1H−ピロール−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−ベンジル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3,5−ジクロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3−ニトロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[1−(3−ブロモフェニル)エチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3−フルオロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−4−ブロモ−12−(3−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1−ナフチルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(キノリン−3−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3−メトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンゾニトリル;
(6S,9R)−12−[(5−ブロモチエン−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(4−メトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1−ベンゾチエン−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(4,5−ジブロモチエン−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
12−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(5−メチルチエン−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]アニリン;
(6S,9R)−12−(1H−ピロール−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
{2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}メタノール;
(6S,9R)−12−[(5−ブロモ−2−フリル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(4−メチルベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−[(4−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−インドール−5−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェノール;
12−(3−ブロモベンジル)−4−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(チエン−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−インドール−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1R)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1S)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1R)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1S)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1R)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1S)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−3−アミン;
2−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニルアミン;
12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−1−アミン;
12−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−3−オール;
(6S,9R)−12−[(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェノール;
(6S,9R)−12−[(5−メチル−2−フリル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1,1’−ビフェニル−3−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(キノリン−6−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(キノリン−7−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(イソキノリン−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンゾニトリル;
1−{2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}メタナミン;
12−(4−メトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−3−オール;
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]−2−メトキシフェノール;
(6S,9R)−12−(2−フェニルエチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(2−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]イソキノリン−1(2H)−オン;
(6S,9R)−12−(4−ニトロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(キノリン−8−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3−フリルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
12−(3−ブロモベンジル)−1−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(3−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−3−ブロモ−12−(3−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3,4−ジメトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−{2−[(3R)−1−ベンゾイル−3−フェニルピロリジン−3−イル]エチル}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−{2−[(3S)−1−ベンゾイル−3−フェニルピロリジン−3−イル]エチル}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1−フェニル−1H−ピロール−4−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(2−クロロキノリン−3−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンゾニトリル;
(6S,9R)−12−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(キノリン−5−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニルアミン;
(6S,9R)−12−(3−フェニルプロピル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(5−フェニルペンチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−ピラゾール−5−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(2−フリルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(4−フェニルブチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(4−フェニルブチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(キノリン−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
{4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}メタノール;
(6R,9S)−12−(2−フェニルエチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]安息香酸メチル;
3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]キノリン−2(1H)−オン;
12−(3−ブロモベンジル)−3−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(イソキノリン−1−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1R)−1−(3−ブロモフェニル)エチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−{2−[(3R)−3−フェニル−1−(フェニルスルホニル)ピロリジン−3−イル]エチル}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−{2−[(3S)−3−フェニル−1−(フェニルスルホニル)ピロリジン−3−イル]エチル}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(8−メトキシキノリン−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(ピリジン−3−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
N−{3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}アセトアミド;
(6S,9R)−12−(キノリン−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]安息香酸メチル;
(6S,9R)−12−(ピリジン−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(5−フェニルペンチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンジルアミン;
(6R,9S)−12−(3−フェニルプロピル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(2−ナフチルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−{[5−(メトキシメチル)−2−フリル]メチル}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−ベンジル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(ピリジン−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−ヘキシル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
5−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]−3−メチル−1H−ピロール−2,4−ジカルボン酸ジエチル;
N−{2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンジル}−2−モルホリン−4−イルエタナミン;
(6R,9S)−12−ヘキシル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−ノニル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(5−メチルヘキシル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(4−フェニルブタノイル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1,1’−ビフェニル−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(2−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
N−{4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンジル}−2−モルホリン−4−イルエタナミン;
12−(フェニルアセチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−2−オール;
(6R,9S)−12−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
4−[(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェノール;
(6R,9S)−12−(4−メチルベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−エチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1S)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1R)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(4−メトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
12−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−2−オール;
(6S,9R)−12−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]安息香酸;
12−(2−フェニルエチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−2−オール;
(6S,9R)−12−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
1−{2−クロロ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド;
12−(4−メトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−2−オール;
(6R,9S)−12−ブチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−イソペンチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]安息香酸2−モルホリン−4−イルエチル;
(6S,9R)−12−(4,4,4−トリフルオロブチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(4,4,4−トリフルオロブチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体が挙げられる。
本発明の化合物の具体的な例には、
(6S,9R)−12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−4−アミン
(6S,9R)−12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−4−アミン
本発明の化合物は、(E.L.ElielおよびS.H.Wilen,Stereochemistry of Carbon Compounds,Johon Wiley & Son,New York,1994,1119−1190頁に記載されているような)不斉中心、キラル軸およびキラルプレートを有することがあり、また、ラセミ体、ラセミ混合物として、ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーとして存在することがあり、光学異性体を含む可能なすべての立体異性体およびそれらの混合物が、本発明に包含される。加えて、本明細書に開示されている化合物は、互変異性体として存在することがあり、片方の互変異性構造しか描かれていなかったとしても、両方の互変異性型が本発明の範囲に包含されるものと解釈される。
いずれかの可変項(例えば、アリール、複素環、R1、Raなど)がいずれかの置換基の中に一回以上出現する時、各出現時のその定義は、他のいずれの出現時のものとも無関係である。また、置換基および可変項の組み合わせは、そうした組み合わせが結果的に安定な化合物を生じる場合にのみ許される。
(R2、R3などからのような)置換基から環構造の中へと描かれている線は、示されている結合が、置換可能な環炭素原子またはヘテロ原子(結合点である炭素原子または複素原子を含む)のいずれにも結合可能であることを示している。その環構造が、
部分Aに関する上記表現は、いずれも、下記:
加えて、下記構造:
本発明の化合物の置換基および置換パターンは、化学的に安定な化合物であって、容易に入手可能な出発原料から当該技術分野において知られている技術ならびに下に記載する方法により容易に合成することができる化合物を生じるように、通常の当業者が選択できるとものと理解される。
本明細書中で用いられる場合、「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖、直鎖および環状飽和脂肪族炭化水素基をいずれも包含するものと解釈される。例えば、「C1〜C10アルキル」の場合のようなC1〜C10は、直鎖または分枝鎖配列で炭素原子を1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個有する基を包含するものと定義される。例えば、「C1〜C10アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、アダマンチルなどが挙げられる。
本明細書中で用いられる場合、用語「シクロアルキル」は、架橋していてもよいし、していなくともよく、構造的に拘束されいてもよいし、されていなくてもよい、指定された数の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を包含するものと解釈される。そうしたシクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−ナフタレン、メチレンシクロヘキシルおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書中で用いられる場合、「C3〜C10シクロアルキル」の例には、
本明細書中で用いられる場合、用語「アルコキシ」は、酸素架橋によって結合されている指示された炭素原子数のアルキル基を表す。
炭素原子数が指定されていない場合、用語「アルケニル」は、炭素原子を2から10個と炭素−炭素二重結合を少なくとも一つ含む、直鎖、分枝鎖または環状の非芳香族炭化水素ラジカルを指す。好ましくは、一つの炭素−炭素二重結合が存在し、4つ以下の非芳香族性炭素−炭素二重結合が存在し得る。故に、「C2〜C6アルケニル」は、炭素原子を2から6個有するアルケニルラジカルを意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。アルキルに関して上に記載したように、アルケニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分は、二重結合を含有していてもよく、置換アルケニル基が示されている場合には置換されていてもよい。
用語「アルキニル」は、炭素原子を2から10個と炭素−炭素三重結合を少なくとも一つ含む、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素ラジカルを指す。三つ以下の三重結合が存在できる。故に、「C2〜C6アルキニル」は、炭素原子を2から6個有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニルおよびブチニルが挙げられる。アルキルに関して上に記載したように、アルキニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分は、三重結合を含有していてもよく、置換アルキニル基が示されている場合には置換されていてもよい。
本明細書中で用いられる場合、「アリール」は、少なくとも一つの環が芳香族である、各環の原子数が7以下のあらゆる安定な単環式または二環式の炭素環を意味するものと解釈される。そうしたアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インダノニル、ビフェニル、テトラリニル、テトラロニル、フルオレノニル、フェナントリル、アントリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルおよびこれらに類するものが挙げられる。
当業者に理解できるように本明細書中で用いられる場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含するものと解釈される。
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも一方の環が芳香族であり、O、NおよびSから成る群より選択されたヘテロ原子を1から4個含有する、各環の原子数が7以下の安定な単環式または二環式の環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチフラニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾキノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリンおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書中で用いられる場合、用語「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、飽和であるか、不飽和であり、炭素原子と、N、OおよびSから成る群より選択された1から4個のへテロ原子とから成る安定な5から7員単環式または安定な8から11員二環式複素環を表し、この場合、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環に融合している一切の二環式の基を包含する。複素環は、結果として安定な構造の生成をもたらすあらゆるヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。従って、「複素環」または「ヘテロシクリル」は、上述のヘテロアリールならびにそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない:ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シノリニル、ジアザピノニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、フリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、インドラジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリノン、イソキノリル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシベンゾイル、モルホリニル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキセタニル、オキソアゼピニル、オキサジアゾリル、オキソジヒドロフタラジニル、オキソジヒドロインドリル、オキソイミダゾリジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソピリミジニル、オキソピロリル、オキソトリアゾリル、ピペリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジノニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリル、キノリノニル、キノキサリニル、テトラヒドロシクロヘプタピリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびこれらに類するもの。好ましくは、複素環は、オキソアゼピニル、ベンズイミダゾリル、ジアザピノニル、イミダゾリル、オキソイミダゾリジニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、オキソピペリジニル、オキソピリミジニル、オキソピロリジニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニルおよびチエニルから選択される。
本明細書中で用いられる場合、「アラルキル」は、C1〜C10アルキルリンカー(この場合のアルキルは、上で定義したとおりである)によって結合されている、上で定義したようなアリール部分を意味するものと解釈される。アラルキルの例には、ベンジル、ナフチルメチルおよびフェニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で用いられる場合、「ヘテロシクリルアルキル」は、C1〜C10アルキルリンカー(この場合のアルキルは、上で定義したとおりである)によって結合されている、下で定義するような複素環部分を意味するものと解釈される。ヘテロシクリルアルキルの例には、ピリジルメチル、イミダゾリルエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルエチル、キノリニルメチル、イミダゾリルプロピルおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書中で用いられる場合、用語「置換C1〜C10アルキル」および「置換C1〜C6アルコキシ」は、指定された炭素原子数の分枝鎖または直鎖アルキル基を包含するものと解釈され、この場合、炭素原子は、ハロ、C1〜C20アルキル、CF3、NH2、N(C1〜C6アルキル)2、NO2、オキソ、CN、N3、−OH、−O(C1〜C6アルキル)、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、(C0〜C6アルキル)S(O)0〜2−、(C0〜C6アルキル)S(O)0〜2(C0〜C6アルキル)−、(C0〜C6アルキル)C(O)NH−、H2N−C(NH)−、−O(C0〜C6アルキル)CF3、(C0〜C6アルキル)C(O)−、(C0〜C6アルキル)OC(O)−、(C0〜C6アルキル)O(C0〜C6アルキル)−、(C0〜C6アルキル)C(O)1〜2(C0〜C6アルキル)−、(C0〜C6アルキル)OC(O)NH−、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハローアリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含む(しかし、これらに限定されない)群から選択された置換基で置換されていてもよい。本明細書中で用いられる場合、用語「置換C3〜C10シクロアルキル」、「置換アリール」、「置換複素環」、「置換アラルキル」および「置換ヘテロシクリルアルキル」は、その化合物の残部への結合点に加えて置換基を1から3個含有する環状の基を包含するものと解釈される。
好ましくは、前記置換基は、ハロ、C1〜C20アルキル、CF3、NH2、N(C1〜C6アルキル)2、NO2、オキソ、CN、N3、−OH、−O(C1〜C6アルキル)、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、(C1〜C6アルキル)S(O)0〜2−、(C1〜C6アルキル)S(O)0〜2(C0〜C6アルキル)−、(C0〜C6アルキル)C(O)NH−、H2N−C(NH)−、−O(C0〜C6アルキル)CF3、(C0〜C6アルキル)C(O)−、(C0〜C6アルキル)OC(O)−、(C0〜C6アルキル)O(C0〜C6アルキル)−、(C0〜C6アルキル)C(O)1〜2(C0〜C6アルキル)−、(C0〜C6アルキル)OC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハローアリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含む(しかし、これらに限定されない)群から選択される。
好ましくは、R1は、H、非置換または置換C1〜C10アルキル、N(R4)2、NO2、OR4、ハロ、−C(O)R4、C(O)OR4およびC(O)N(R4)2から独立して選択される。最も好ましくは、R1は、H、N(R4)2、NO2、OR4およびハロから独立して選択される。
好ましくは、R2は、H、非置換または置換C1〜C10アルキル、−(CR1b)tOR4、ハロ、CN、NO2、CF3、−(CR1b)tN(R4)2、−C(O)OR4、−C(O)R4、−(CR1b)tNR4(CR1b)tR5、−(CR1b)tS(O)mNR4、−C(O)OR4R5、および−NR4C(O)R4から独立して選択される。
好ましくは、Vは、アリールまたは複素環から選択される。さらに好ましくは、Vは、アリールである。最も好ましくは、Vは、フェニルである。
好ましくは。Xは、結合、C(O)またはOから選択される。最も好ましくは、Xは、結合である。
好ましくはは、n、pおよびqは、独立して、0、1、2、3または4である。さらに好ましくは、nは、0または1である。
分子内の特定の位置にあるいずれの置換基または可変項(例えば、R1、R1a、nなど)の定義も、その分子内のほかの位置にあるその定義とは無関係であると解釈される。故に、−N(R4)2は、−NHH、−NHCH3、−NHC2H5などを表す。本発明の化合物の置換基および置換パターンは、化学的に安定な化合物であって、容易に入手可能な出発原料から当該技術分野において知られている技術ならびに下に記載する方法により容易に合成することができる化合物を生じるように、通常の当業者が選択できるとものと理解される。
医薬品用には、式Iの化合物の塩は、医薬適合性の塩である。しかし、他の塩も、本発明の化合物またはそれらの医薬適合性の塩の調製に有用であり得る。本発明の化合物が酸性である時、適する「医薬適合性の塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬適合性で非毒性の塩基から調製された塩を指す。無機塩基から誘導された塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびこれらに類するものが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導された塩には、第一、第二および第三アミンの塩、天然置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミンの塩、ならびにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N1−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類するものなどの塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
本発明の化合物が塩基性である時、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬適合性で非毒性の酸から調製することができる。そうした酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸およびこれらに類するものが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が、特に好ましい。
上に記載した医薬適合性の塩および他の典型的な医薬適合性の塩の調製は、Bergら,「Pharmaceutical Salts」,J.Phram.Sci.,1977:66:1−19により、さらに充分に記載されている。
式Iの化合物の遊離形ならびにその医薬適合性の塩および立体異性体も、本発明に包含される。本明細書に例示されている特定の化合物の一部は、アミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離形」は、塩でない形のアミン化合物を指す。包含される医薬適合性の塩には、本明細書に記載されている特定の化合物を例示する塩ばかりでなく、式Iの化合物の遊離形のすべての典型的な医薬適合性の塩も含まれる。記載されている特定の塩化合物の遊離形は、当該技術分野において知られている技術を使用して単離することができる。例えば、前記遊離形は、NaOH、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム希薄水溶液などの適する塩基希薄水溶液で前記塩を処理することにより、再生することができる。遊離形は、極性溶媒への溶解度などの一定の物理的性質においては多少それらそれぞれの塩の形態と異なることがあるが、本発明の意図として、他の点では、それらの酸性および塩基性の塩は、それぞれの遊離形と製薬学的に等価である。
本発明の化合物は、生理条件下では本化合物の脱プロトン化される酸の部分(カルボキシル基など)がアニオン性であるので、分子内塩または両性イオンである可能性があり、この電子電荷は、その後、第四級窒素原子などのプロトン化またはアルキル化された塩基性部分のカチオン電荷に対して内的にバランスを失うことがあることにも留意されるべきである。
後続の化学の説明および実施例において使用されることがある略記には、次のものが挙げられる:
Ac2O 無水酢酸;
AcOH 酢酸;
AIBN 2,2’−アゾビスイソブチロニトリル;
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル;
Bn ベンジル;
BOC/Boc t−ブトキシカルボニル;
BSA ウシ血清アルブミン;
CAN アンモニア性硝酸セリウム;
CBz カルボベンジルオキシ;
CI 化学イオン化;
DBAD アゾジカルボン酸ジ−t−ブチル;
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン;
DCE 1,2−ジクロロエタン;
DCM ジクロロメタン;
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン;
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン;
DME 1,2−ジメトキシエタン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
DMSO メチルスルホキシド;
DPPA アジ化ジフェニルホスホリル;
DTT ジチオトレイトール;
EDC 塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド;
EDTA エチレンジアミン四酢酸;
ES エレクトロスプレー;
ESI エレクトロスプレーイオン化;
Et2O ジエチルエーテル;
Et3N トリエチルアミン;
EtOAc 酢酸エチル;
EtOH エタノール;
FAB 高速原子衝撃;
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸;
HOAc 酢酸;
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;
HOOBT 3−ヒドロキシ−1,2,2−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン;
HPLC 高速液体クロマトグラフィー;
HRMS 高分解能質量分析;
KOtBu カリウムt−ブトキシド;
LAH 水素化アルミニウムリチウム;
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析;
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド;
MCPBA m−クロロペルオキシ安息香酸;
Me メチル;
MeOH メタノール;
Ms メタンスルホニル;
MS 質量分析;
MsCl 塩化メタンスルホニル;
n−Bu n−ブチル;
n−Bu3P トリ−n−ブチルホスフィン;
NaHMDS ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド;
NBS N−ブロモスクシンイミド;
Pd(PPh3)4 パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン);
Pd2(dba)2 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);
Ph フェニル;
PMSF フッ化α−トルエンスルホニル;
Pyまたはpyr ピリジン;
PYBOP(またはPyBOP) ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウム;
RPLC 逆相液体クロマトグラフィー;
RT 室温;
t−Bu t−ブチル;
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム;
TBSCl 塩化t−ブチルジメチルシリル;
TFA トリフルオロ酢酸;
THF テトラヒドロフラン;
TIPS トリイソプロピルシリル;
TMS テトラメチルシラン;
Tr トリチル;および
Ts トシル。
Ac2O 無水酢酸;
AcOH 酢酸;
AIBN 2,2’−アゾビスイソブチロニトリル;
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル;
Bn ベンジル;
BOC/Boc t−ブトキシカルボニル;
BSA ウシ血清アルブミン;
CAN アンモニア性硝酸セリウム;
CBz カルボベンジルオキシ;
CI 化学イオン化;
DBAD アゾジカルボン酸ジ−t−ブチル;
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン;
DCE 1,2−ジクロロエタン;
DCM ジクロロメタン;
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン;
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン;
DME 1,2−ジメトキシエタン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
DMSO メチルスルホキシド;
DPPA アジ化ジフェニルホスホリル;
DTT ジチオトレイトール;
EDC 塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド;
EDTA エチレンジアミン四酢酸;
ES エレクトロスプレー;
ESI エレクトロスプレーイオン化;
Et2O ジエチルエーテル;
Et3N トリエチルアミン;
EtOAc 酢酸エチル;
EtOH エタノール;
FAB 高速原子衝撃;
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸;
HOAc 酢酸;
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;
HOOBT 3−ヒドロキシ−1,2,2−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン;
HPLC 高速液体クロマトグラフィー;
HRMS 高分解能質量分析;
KOtBu カリウムt−ブトキシド;
LAH 水素化アルミニウムリチウム;
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析;
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド;
MCPBA m−クロロペルオキシ安息香酸;
Me メチル;
MeOH メタノール;
Ms メタンスルホニル;
MS 質量分析;
MsCl 塩化メタンスルホニル;
n−Bu n−ブチル;
n−Bu3P トリ−n−ブチルホスフィン;
NaHMDS ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド;
NBS N−ブロモスクシンイミド;
Pd(PPh3)4 パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン);
Pd2(dba)2 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);
Ph フェニル;
PMSF フッ化α−トルエンスルホニル;
Pyまたはpyr ピリジン;
PYBOP(またはPyBOP) ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウム;
RPLC 逆相液体クロマトグラフィー;
RT 室温;
t−Bu t−ブチル;
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム;
TBSCl 塩化t−ブチルジメチルシリル;
TFA トリフルオロ酢酸;
THF テトラヒドロフラン;
TIPS トリイソプロピルシリル;
TMS テトラメチルシラン;
Tr トリチル;および
Ts トシル。
有用性
もう一つの側面において、本発明は、その必要がある哺乳動物においてPK(プロテインキナーゼ)の触媒活性をモジュレートする方法に関し、この方法は、PKを式Iの化合物と接触させることを含む。
もう一つの側面において、本発明は、その必要がある哺乳動物においてPK(プロテインキナーゼ)の触媒活性をモジュレートする方法に関し、この方法は、PKを式Iの化合物と接触させることを含む。
本明細書中で用いられる場合、用語「モジュレーション」または「モジュレートすること」は、受容体型チロシンキナーゼ(RTK)、細胞型チロシンキナーゼ(CTK)およびセリン−トレオニンキナーゼ(STK)の触媒活性の変調を指す。特に、「モジュレートすること」は、PTK、CTKおよびSTKの触媒活性の活性化;好ましくは、RTK、CTKおよびSTKが暴露される化合物もしくは塩の濃度に依存して、RTK、CTKおよびSTKの触媒活性の活性化または阻害;またはさらに好ましくは、RTK、CTKおよびSTKの触媒活性の阻害を指す。
本明細書中で用いられる場合、用語「触媒活性」は、RTKおよび/もしくはCTKの直接的もしくは間接的影響下でのチロシンのリン酸化率、またはSTKの直接的もしくは間接的影響下でのセリンおよびトレオニンのリン酸化を指す。
本明細書中で用いられる場合、用語「接触」は、本発明の化合物とターゲットPKとを、本化合物がPKの触媒作用に直接的に影響を及ぼすような方式で、すなわち、そのキナーゼ自体と相互作用することにより、または間接的に影響を及ぼす方式で、すなわち、そのキナーゼの触媒活性が依存する別の分子と相互作用することにより、合わせることを指す。そうした「接触」は、「インビトロ」で、すなわち、試験管、ペトリ皿などの中で達成することができる。試験管の中での接触は、関心のある化合物とPKのみを関係させることができ、または全細胞を関係させることもできる。細胞を細胞培養皿の中で維持または増殖させて、その環境の中で化合物と接触させることもできる。このような状況において、PK関連疾患に影響を及ぼす特定の化合物の能力、すなわち、下で定義する化合物のIC50を、より複雑な生物に対する化合物のインビボでの使用を試みる前に判定することができる。生体外の細胞については、PKを化合物と接触させる多数の方法が存在し、それらは当業者によく知られおり、そうしたものには、直接細胞微量注入法および非常に多数の膜間輸送法が挙げられるが、それらに限定されない。
上で言及したPKは、本発明のもう一つの側面において、RTK、CTKまたはSTKを含む群より選択される。好ましくは、前記PKは、RTKである。
さらに、その触媒活性が本発明の化合物によりモジュレートされる受容体型チロシンキナーゼ(RTK)は、EGF、HER2、HER3、HER4、IR、IGF−1R、IRR、PDGFRα、PDGFRβ、TrkA、TrkB、TrkC、HGF、CSFIR、C−Kit、C−fms、Flk−1R、Flk4、KDR/Flk−1、Flt−1、FGFR−1R、FGFR−1R、FGFR−3RおよびFGFR−4Rを含む群より選択される。好ましくは、前記RTKは、好ましくは、受容体型プロテインキナーゼは、IR、IGF−1RまたはIRRである。
加えて、その触媒活性が本発明の化合物によりモジュレートされる細胞型チロシンキナーゼが、Src、Frk、Btk、Csk、Abl、ZAP70、Fes、Fps、Fak、Jak、Ack、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、FgrおよびYrkから成る群より選択されることが、本発明の一つの側面である。
本発明のもう一つの側面は、その触媒活性が本発明の化合物によりモジュレートされるセリン−トレオニンプロテインキナーゼがCDK2およびRafから成る群より選択されることである。
もう一つの側面において、本発明は、そうした治療が必要な哺乳動物においてPK関連疾患を治療または予防するための方法に関し、この方法は、治療有効量の一つ以上の上記化合物を前記哺乳動物に投与することを含む。
本明細書中で用いられる場合、「PK関連疾患」、「PK由来の疾患」および「PK活性異常」は、すべて、不適切な(すなわち、低下した、またはより一般的には過剰な)PK触媒活性を特徴とする状態を指し、この場合、その特定のPKは、RTKであることもあり、CTKであることもあり、またはSTKであることもある。不適切な触媒活性は、(1)通常はPKを発現しない細胞におけるPK発現、(2)PK発現増加(望ましくない細胞増殖、分化および/または成長を導く)、または(3)PK発現減少(細胞増殖、分化および/または成長の望ましくない低下を導く)のうちのいずれかの結果として生じ得る。PKの過活性とは、特定のPKもしくはそのリガンドをコードしている遺伝子の増幅、または細胞増殖、分化および/または成長異常と相関し得るレベルのPK活性の生産(すなわち、PK活性レベルが上昇する場合。PK活性レベルが低下すると、細胞性疾患の一つ以上の症状の重症度が増す)のいずれかを指す。
PK関連疾患に関して、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、PK関連疾患の原因および/または影響を緩和または排除することを指す。
本明細書中で用いられる場合、用語「予防する」、「予防すること」および「予防」は、第一に、哺乳動物のPK関連疾患の獲得を防止するための方法を指す。
本発明の化合物に関して、用語「投与」およびその変形(例えば、化合物を「投与すること」)は、その必要がある哺乳動物の系に本化合物または本化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグを一つ以上の他の活性薬剤(例えば、細胞毒性剤など)と併用で与える時、「投与」およびその変形は、各々、本化合物またはそのプロドラッグおよび他の薬剤の同時および逐次的導入を包含するものと理解される。
本明細書中で用いられる場合、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって探求される、組織、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を惹起する活性化合物または製剤の量を意味する。
用語「癌を治療すること」または「癌の治療」は、癌性状態に苦しむ哺乳動物への投与を指し、また、癌性細胞を殺すことによりその癌性状態を緩和する作用を指すが、結果的に癌の成長および/または転移の阻害をもたらす作用も指す。
プロテインキナーゼ関連疾患は、本発明のさらなる側面において、RTK、CTKまたはSTK関連疾患を含む群より選択することができる。好ましくは、プロテインキナーゼ関連疾患は、RTK関連疾患である。
本発明のさらにもう一つの側面において、上で言及したPK関連疾患は、EGFR関連疾患、PDGFR関連疾患、IGFR関連疾患およびflk関連疾患から成る群より選択することができる。
本発明のさらなる側面において、上で言及したPK関連疾患は、神経膠星状細胞腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、脳の癌、神経グリア芽細胞腫、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、軟骨肉腫、子宮頚癌、副腎癌、絨毛上皮腫、食道癌、子宮内膜癌、赤白血病、ユーイング肉腫、胃腸癌、頭頚部癌、ヘパトーム、神経膠腫、肝細胞癌、白血病、平滑筋腫、腫黒色腫、非小細胞肺癌、神経系の癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、小細胞肺癌、胸腺腫、甲状腺癌、睾丸癌および骨肉腫から選択される(しかし、これらに限定されない)癌であり得る。さらに好ましくは、PK関連疾患は、脳の癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌または子宮内膜癌から選択される癌である。
本発明の範囲には、上に記載したような式Iの化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物が包含される。本発明は、そうした治療が必要な哺乳動物において癌を治療または予防する方法も包含し、この方法は、前記哺乳動物に治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む。本発明のさらなる側面において、式Iの化合物を使用して治療することができる癌のタイプには、神経膠星状細胞腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、脳の癌、神経グリア芽細胞腫、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、軟骨肉腫、子宮頚癌、副腎癌、絨毛上皮腫、食道癌、子宮内膜癌、赤白血病、ユーイング肉腫、胃腸癌、頭頚部癌、ヘパトーム、神経膠腫、肝細胞癌、白血病、平滑筋腫、腫黒色腫、非小細胞肺癌、神経系の癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、小細胞肺癌、胸腺腫、甲状腺癌、睾丸癌および骨肉腫が挙げられるが、それらに限定されない。さらに好ましくは、治療することができる癌は、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌または子宮内膜癌から選択される。
本発明のさらにもう一つの側面において、上で言及したPK関連疾患は、糖尿病、自己免疫疾患、アルツハイマー病および他の認識障害、高増殖性障害、老化、癌、先端巨大症、クローン病、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、最狭窄、線維症、乾癬、変形性関節症、慢性関節リウマチ、炎症性疾患および血管形成から選択されるIGFR関連疾患であり得る。
治療有効量の式Iの化合物をそうした治療が必要な哺乳動物に投与することを含む網膜血管新生の治療または予防方法も、本発明に包含される。糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性などの眼病の治療および予防方法も、本発明の一部である。本発明の範囲には、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅延型過敏反応などの炎症性疾患の治療または予防、ならびに骨肉腫、変形性関節症およびくる病から選択される骨に関連した病状の治療または予防も包含される。
本発明の化合物で治療することができる他の疾患には、免疫疾患および心臓血管疾患(アテローム性動脈硬化症など)が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明は、本特許請求の範囲に記載の化合物と、
1)エストロゲン受容体モジュレータ、
2)アンドロゲン受容体モジュレータ、
3)レチノイド受容体モジュレータ、
4)細胞毒性剤、
5)増殖抑制剤、
6)プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、
7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
8)HIVプロテアーゼ阻害剤、
9)逆転写酵素阻害剤、および
10)血管新生抑制剤
から選択された第二化合物との併用も考慮している。
1)エストロゲン受容体モジュレータ、
2)アンドロゲン受容体モジュレータ、
3)レチノイド受容体モジュレータ、
4)細胞毒性剤、
5)増殖抑制剤、
6)プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、
7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
8)HIVプロテアーゼ阻害剤、
9)逆転写酵素阻害剤、および
10)血管新生抑制剤
から選択された第二化合物との併用も考慮している。
好ましい血管新生抑制剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、MMP阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−12、ペントサン多硫酸エステル、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA−4、スクアラミン、6−O−(クロロアセチル−カルボニル)−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−1、およびVEGFに対する抗体から成る群より選択される。好ましいエストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェンおよびラロキシフェンである。
本特許請求の範囲には、
1)エストロゲン受容体モジュレータ、
2)アンドロゲン受容体モジュレータ、
3)レチノイド受容体モジュレータ、
4)細胞毒性剤、
5)増殖抑制剤、
6)プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、
7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
8)HIVプロテアーゼ阻害剤、
9)逆転写酵素阻害剤、および
10)血管新生抑制剤
から選択された化合物との併用で、治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む癌の治療方法も包含される。
1)エストロゲン受容体モジュレータ、
2)アンドロゲン受容体モジュレータ、
3)レチノイド受容体モジュレータ、
4)細胞毒性剤、
5)増殖抑制剤、
6)プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、
7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
8)HIVプロテアーゼ阻害剤、
9)逆転写酵素阻害剤、および
10)血管新生抑制剤
から選択された化合物との併用で、治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む癌の治療方法も包含される。
また、さらにもう一つの実施態様は、上で論じた併用と放射線療法を併用する癌の治療法である。
また、本発明のさらにもう一つの実施態様は、パクリタキセルまたはトラツズマブと併用で治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む癌の治療法方法である。その触媒活性が本発明の化合物によってモジュレートされるPKには、受容体型チロシンキナーゼ(RTK)と細胞型チロシンキナーゼ(CTK)とう二つのタイプがある蛋白質チロシンキナーゼ、およびセリン−トレオニンキナーゼ(STK)が挙げられる。RTK媒介シグナル変換は、特異的成長因子(リガンド)との細胞外相互作用、次いで受容体の二量化(または、IR、IGF−1RもしくはIRRの場合は配座変化)、内因性蛋白質チロシンキナーゼ活性の一過性刺激、自己リン酸化、およびその後の他の基質蛋白質のリン酸化により開始される。その結果、細胞内シグナル変換分子のための結合部位が作られ、多様な細胞質シグナリング分子との複合体の形成に至り、それによって適切な細胞応答(例えば、細胞分裂、細胞内微環境に対する代謝作用など)が促進される。Schlessinger and Ulrich,1992,Neuron 9:303−391参照。
成長因子受容体上のチロシンリン酸化部位は、シグナリング分子のSH2(src相同性)ドメインに対する高親和性結合部位として機能する。Fantlら,1992,Cell 69:413−423;Songyangら,1994,Mol.,Cell.Biol.14:2777−2785);Songyangら,1993.Cell 72:767−778;およびKochら,1991,Science 252:668−678。リン酸化チロシンと相互作用するもう一つのシグナリング分子ドメインは、PTBドメインと呼ばれる。Blaikieら,1994,J.Biol.Chem.269:32031−32034;Gustafsonら,1995,Mol.Cell Biol.,15:2500−25008;Kavanaugh and Williams,1994,Science 266:1862−1865。RTKと会合する幾つかの細胞内基質蛋白質が確認された。それらは、次の二つの主要グループに分けることができる:(1)触媒ドメインを有する基質、および(2)そうしたドメインを欠くが、アダプタとしての役割を果たし、触媒活性分子と会合する基質。Songyangら,1993,Cell 72:767−778。受容体とそれらの基質のSH2ドメインとの間の相互作用の特異性は、リン酸化チロシン残基の直ぐ周りのアミノ酸残基によって決定される。SH2またはPTBドメインと、特定の受容体上のホスホチロシン残基の周りのアミノ酸配列との間の結合親和性の差は、それらの基質のリン酸化プロフィールの差と一致する。Songyangら,1993,Cell 72:767−778。これらの観察は、各RTKの機能が、その発現パターンおよびリガンド利用率ばかりでなく、特定の受容体により活性化される下流のシグナル変換経路の配列によっても決定されることを示唆している。故に、リン酸化は、重要な調節段階を生じ、それが、特異的成長因子受容体ならびに分化因子受容体により増されるシグナリング経路の選択性を決める。
主として細胞質ゾル性であるSTKは、多くの場合、PTK事象に対する下流応答としてその細胞の内的生化学に影響を及ぼす。STKは、DNA合成および細胞増殖を導くその後の有糸分裂を開始させるシグナリング経路に関係している。
故に、PKシグナル変換は、結果として、他の応答の中でも特に、細胞増殖、分化、成長、代謝および細胞の可動性をもたらす。細胞増殖異常は、結果として、癌腫、肉腫、神経グリア芽細胞腫および血管腫などの新形成の発現、白血病、乾癬、アテローム性動脈硬化症、関節炎および糖尿病性網膜症などの疾患、ならびに未制御の血管形成および/または脈管形成に関連した他の疾患を含む多種多様な疾患および疾病を生じ得る。
本発明の化合物がPKを阻害するメカニズムの正確な理解は、本発明の実施に必要ではない。しかし、いかなる特定のメカニズムまたは理論にも拘束されないが、本化合物は、PKの触媒領域内のアミノ酸と相互作用すると考えられる。PKは、PK間にアミノ酸が保たれている領域内の二枚の葉の間の割れ目でATPが結合しているように見える二葉構造を、典型的に有する。PKの阻害剤は、前記ATPがPKに結合している場所と同じ一般領域において、水素結合、ファンデルワールス力およびイオン性相互作用などの非共有結合型相互作用により結合すると考えられる。本明細書に開示されている化合物は、そうした蛋白質についてのインビトロアッセイの際に有用であり得、ならびにそうした蛋白質との相互作用を通してインビボで治療効果を示す。
もう一つの側面において、本発明の化合物との接触によりその触媒活性がモジュレートされるプロテインキナーゼ(PK)は、蛋白質チロシンキナーゼ(PTK)、さらに詳細には、受容体型蛋白質チロシンキナーゼ(RTK)である。本発明の化合物またはその塩でその触媒活性をモジュレートすることができるRTKには、EGF、HER2、HER3、HER4、IR、IGF−1R、IRR、PDGFRα、PDGFRβ、TrkA、TrkB、TrkC、HGF、CSFIR、C−Kit、C−fms、Flk−1R、Flk4、KDR/Flk−1、Flt−1、FGFR−1R、FGFR−2R、FGFR−3RおよびRGFR−4Rなどがあるが、これらに限定されない。最も好ましくは、前記RTKは、IGF−1Rから選択される。
本発明の化合物またはその塩もしくはプロドラッグとの接触によりその触媒活性がモジュレートされる蛋白質チロシンキナーゼは、非受容体型または細胞型蛋白質チロシンキナーゼ(CTK)でもあり得る。故に、Src、Frk、Btk、Csk、Abl、ZAP70、Fes、Fps、Fak、Jak、Ack、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、FgrおよびYrkなど(これらに限定されない)のCTKの触媒活性は、本発明の化合物または塩との接触によりモジュレートすることができる。
本発明の化合物との接触によりモジュレートされる触媒活性を有し得るPKのさらにもう一つのグループは、CDK2およびRafなど(これらに限定されない)のセリン−トレオニンプロテインキナーゼである。
本発明は、RTK、CTKおよび/またはSTKの酵素活性に影響を及ぼすことによりPKシグナル変換をモジュレートし、その結果、そうした蛋白質により変換されるシグナルに干渉する化合物にも関する。さらに詳細には、本発明は、癌腫、肉腫(カポジ肉腫を含む)、赤芽球腫、神経グリア芽細胞腫、髄膜腫、神経膠星状細胞腫、黒色腫および筋芽細胞腫を含む(しかし、これらに限定されない)多くの種類の充実性腫瘍を治癒するための治療アプローチとしてRTK、CTKおよび/またはSTK媒介シグナル変換経路をモジュレートする化合物に関する。白血病などの非充実性腫瘍型癌の治療または予防も本発明は考慮している。適応症には、脳の癌、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、大腸癌、血液の癌、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、肺癌および骨の癌を挙げることができるが、これらに限定されない。
本明細書に記載されている化合物が予防、治療および研究に有用であり得る、不適切なPK活性に関連した疾患のタイプのさらなる例には、限定ではないが、細胞増殖性疾患、線維性疾患および代謝異常がある。
前に述べたように、インスリン様成長因子−1受容体(IGF−1R)は、血小板由来成長因子受容体、上皮成長因子受容体およびインスリン受容体などの膜貫通型チロシンキナーゼ受容体のファミリーに属する。IGF−1R受容体には二つの既知リガンドがある。それらは、IGF−1およびIGF−2である。本明細書中で用いられる場合、用語「IGF」は、IGF−1とIGF−2の両方を指す。インスリン様成長因子ファミリーのリガンド、受容体および結合蛋白質は、Krywicki and Yee,Breast Cancer Research and Treatment,22:7−19,1992に総説されている。
IGF/IGF−1R駆動型疾患は、不適切なまたは過度のIGF/IGF−1R活性によって特徴付けられる。不適切なIGF活性は、(1)通常はIGFもしくはIGF−1Rを発現しない細胞におけるIGFもしくはIGF−1Rの発現;(2)IGFもしくはIGF−1R発現増加(癌などの望ましくない細胞増殖を導く);(3)IGFもしくはIGF−1R活性増加(癌などの望ましくない細胞増殖;および/またはIGFもしくはIGF−1Rの過発現を導く)のうちのいずれかを指す。IGFまたはIFG−1Rの過活性は、IGF−1、IGF−2、IGF−1Rをコードする遺伝子の増幅、または細胞増殖性疾患と相関し得るレベルのIGF活性の生産(すなわち、IGFのレベルが上昇するにつれて、細胞増殖性疾患の一つ以上の症状の重症度が増す)のいずれかを指し、IGF−1およびIGF−2のバイオアベイラビリティは、6つ知られているIGF結合蛋白質(IGF BP)一組の存在または不在による影響も受ける。IGF/IFG−1Rの過活性は、IGF−2結合ドメインを含有するが、細胞内キナーゼドメインは含有しないIGF−2のダウンレギュレーションからも生じる。IGF/IGF−1R駆動型疾患の例には、様々なIGF/IGF−1R関連ヒト悪性疾患が挙げられ、それらは、Cullenら,Cancer Investigation,9(4):443−454,1991に総説されている。前記文献は、一切の図面を含め、その全文が参照として本明細書に組み込まれている。IGF/IGF−1Rの臨床的重要性および破骨細胞機能の調節における役割は、Schmid,Journal of Internal Medicine,234:535−542,1993に総説されている。
例えば、IGF−1R活性には、(1)IGF−1R蛋白質のリン酸化;(2)IGF−1R蛋白質基質のリン酸化;(3)IGFアダプタ蛋白質との相互作用;(4)IGF−1R蛋白質表面発現が挙げられる。さらなるIGF−1R蛋白質活性は、標準的な技術を用いて確認することができる。IGF−1R活性は、以下の活性のうちの一つ以上を測定することによりアッセイすることができる:(1)IGF−1Rのリン酸化;(2)IGF−1R基質のリン酸化;(3)IGF−1Rアダプタ分子の活性化;および(4)下流のシグナリング分子の活性化;および/または(5)細胞分裂増加。これらの活性は、下に記載する手法および当該技術分野において公知の手法を用いて測定することができる。
IGF−1Rは、幾つかの細胞タイプでは、インビトロおよびインビボ両方で、形質転換表現型の樹立および維持に絶対要件として関係している(R.Baserga,Cancer Research 55:249−252,1995)。ハービマイシンAは、ヒト乳癌細胞においてIGF−1R蛋白質チロシンキナーゼおよび細胞増殖を阻害すると言われている(Sepp−Lorenzinoら,1994,J.Cell Biochem.Suppl.18b:246)。形質転換におけるIGF−1Rの役割を研究する実験には、アンチセンス戦略、優性陰性突然変異体、およびIGF−1Rに対する抗体が使用され、その実験により、IGF−1Rが治療的介入の好ましいターゲットとなり得るという考えが導かれている。
IGF−1Rは、栄養支援およびII型糖尿病に関係していることに加え、幾つかのタイプの癌にも関連している。例えば、IGF−1は、幾つかの腫瘍タイプ、例えばヒト乳癌細胞(Arteagoら,J.Clin.Invest.,1989,84:1418−1423)および小肺腫瘍細胞(Macauleyら,Cancer Res.,1989,50:2511−2517)にオートクライン増殖因子として関係している。加えて、IGF−1は、神経系の正常な成長および分化に不可欠的に関与している一方で、ヒト神経膠腫のオートクリン刺激物質であるようにも見える。Sandberg−Nordqvistら,Cancer Res.,1993:53:2475−2478。
結腸直腸癌へのIGF−2の潜在的関与の一例は、正常な結腸組織と比較した結腸腫瘍におけるIGF−2 mRNAのアップレギュレーションに見出すことができる(Zhangら,Science(1997)276:1268−1272)。IGF−2は、腫瘍の低酸素誘発性血管新生においても一定の役割を果たし得る(Minetら,Int.J.Mol.Med.(2000)5:253−259)。IGF−2は、インスリン受容体アイソフォーム−Aの活性化により腫瘍形成においても一定の役割を果たし得る。インスリン受容体アイソフォーム−AのIGF−2活性化は、細胞内の細胞生存シグナリング経路を活性化するが、腫瘍細胞の成長および生存に対するその相対的寄与は、現時点では不明である。インスリン受容体アイソフォーム−Aのキナーゼドメインは、標準的なインスリン受容体のものと同一である。Scaliaら,2001,J.Cell Biochem.82:610−618。
培養での細胞タイプ(線維芽細胞、上皮細胞、平滑筋細胞、Tリンパ球、骨髄細胞、軟骨細胞および骨芽細胞(骨髄の幹細胞))におけるIGF−1Rおよびそのリガンドの重要性は、IGF−1が細胞の成長および増殖を刺激する能力によって説明される。Goldring and Goldring,Eukaryotic Gene Expression,1991,1:301−326。一連の最近の出版物において、Basergaおよび他の者は、IGF−1Rは、形質転換のメカニズムの中心的な役割を果たしており、それ故、幅広いヒト悪性疾患に対する治療的介入の好ましいターゲットとなり得ると提案している。Baserga,Cancer Res.,1995,55:249−252;Baserga,Cell,1994,79:927−930;Coppolaら,Mol.Cell.Biol.,1994,14:4588−4595;Baserga,Trends in Biotechnology,1996,14:150−152;H.M.Khandwalaら,Endocrine Reviews,21:215−244,2000。本発明の化合物を使用して治療することができる主要な癌には、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌または子宮内膜癌が挙げられるが、これらに限定されない。
IGF−1は、網膜血管新生にも関連している。増殖性糖尿病性網膜症が、高レベルのIGF−1を有する一部の患者に見られている(L.E.Smithら,Nature Medicine,1999,5:1390−1395)。
本発明の化合物は、老化防止剤としても有用であり得る。IGFシグナリングと老化の間につながりがあることが、観察された。実験により、カロリー制限された哺乳動物は、低レベルのインスリンおよびIGF−1を有し、より長い寿命を有することが証明された。昆虫においても、同様の観察がなされた(C.Kenyon,Cell,2001,105:165−168;E.Strauss,Science,2001,292:41−43;K.D.Kimuraら,Science 1997,277:942−946;M.Tararら,Science,2001.292:197−110参照)。
STKは、特に乳癌を含む多数のタイプの癌に関係していた(Canceら,Int.J.Cancer,1993,54:571−77)。
PK活性異常と疾病との関連は、癌に限られない。例えば、RKTは、乾癬、糖尿病、子宮内膜症、血管形成、粥状斑発現、アルツハイマー病、上皮増殖亢進、神経変性疾患、加齢性黄斑変性および血管腫などの疾病と関連していた。例えば、EGFRは、角膜および皮膚創傷治癒において指摘された。インスリン−RおよびIGF−1Rの欠如は、II型糖尿病において指摘されている。特定のRTKとそれらの治療適用の間のより完全な相関関係は、Plowmanら,DN&P,1994,7:334−339に記載されている。
前に述べたように、RTKばかりでなくsrc、abl、fps、yes、fyn、lck、Zap70、blk、hck、fgrおよびyrkを含む(しかし、これらに限定されない)CTK(Bolenら,FASEB J.,1993,6:3403−3409により総説されている)も、増殖および代謝シグナル変換経路に関与しており、故に、本発明が適応対象とするPTK媒介疾患に関与していることが予想でき、そして証明された。例えば、突然変異src(v−src)は、ニワトリでは腫瘍性蛋白(pp60v−src)であると証明されている。さらに、その細胞同族体、癌原遺伝子pp60c−srcは、多数の受容体の発癌シグナルを伝達する。腫瘍におけるEGFRまたはHER2/neuの過発現は、pp60c−srcの構成的活性化を導き、これは、悪性細胞の特徴であるが、正常な細胞には不在である。一方、c−srcの発現を欠くマウスは、大理石骨病表現型を示し、これは、破骨細胞機能へのc−srcの基本的関与、および関連疾患への関与の可能性を示している。
同様に、Zap70は、自己免疫疾患に関係し得るT細胞シグナリングに関係している。
STKは、炎症、自己免疫疾患、免疫応答、および高増殖性障害(最狭窄、線維症、乾癬、変形性関節症および慢性関節リウマチなど)に関連している。
PKは、着床にも関係している。故に、本発明の化合物は、そうした着床の有効な予防法を提供することができ、そのため産児制限薬として有用であり得る。
最後に、RTKとCTKの両方が、最近、高免疫性疾患への関与を疑われている。
本発明のこれらおよび他の側面は、本明細書に含まれている教示から明らかになる。
上で論じた一つ以上のプロテインキナーゼの触媒活性をモジュレートする化合物を特定する方法が、本発明のもう一つの側面である。この方法は、所望のプロテインキナーゼを発現している細胞を本発明の化合物(またはその塩もしくはプロドラッグ)と接触させること、およびその化合物がそれらの細胞に及ぼすあらゆる効果についてそれらの細胞をモニターすることを含む。効果は、裸眼で、もしくは機器の使用により観察できるなんらかの変化である場合もあるし、または細胞表現型の変化もしくは変化の不在である場合もある。モニターされる細胞表現型の変化または変化の不在とは、例えば、限定ではないが、細胞内のプロテインキナーゼの触媒活性の変化もしくは変化の不在、またはプロテインキナーゼと本来結合するパートナーとの相互作用の変化もしくは変化の不在であり得る。
組成物
本発明のさらなる側面は、上記化合物の医薬組成物である。
本発明のさらなる側面は、上記化合物の医薬組成物である。
本明細書中で用いられる場合、用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む製品、ならびに指定された成分を指定された量で組合わせることによって直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含するものと解釈する。
本発明は、医薬適合性の担体または希釈剤とともに、またはそれらを伴わずに、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、癌の治療において有用な医薬組成物も包含する。本発明の適する組成物には、本発明の化合物および医薬適合性の担体、例えば、pHレベルが例えば7.4の生理食塩水、を含む水溶液が挙げられる。その溶液を、局所ボーラス注射により患者の血流に導入することができる。
本活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ローゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に適する形態であり得る。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野には公知のあらゆる方法に従って調製することができ、そうした組成物は、医薬品として洗練されている、味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択された一つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬適合性の賦形剤との混合物で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;造粒剤および崩壊剤、例えば、微結晶性セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、コーンスターチまたはアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアラビアゴム;および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。これらの錠剤は、コーチングされていなくてもよいし、または薬物の不快な味を隠蔽するために、もしくは胃腸管の中での崩壊および吸収を遅らせ、その結果、長期にわたる持続作用を提供するために、公知の手法によりコーチングされていてもよい。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味隠蔽材料、またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延材料を利用することができる。
本発明の化合物は、治療をしている状態に対して特に有用であるために選択される他のよく知られている治療薬と共同投与することもできる。例えば、骨関連疾患の場合に有用であろう併用には、アレンドロン酸塩およびリセドロン酸塩などの抗吸収性二リン酸塩;αvβ3拮抗薬などのインテグリン遮断薬(下でさらに定義する);PREMPRO(登録商標)、PREMARIN(登録商標)およびENDOMETRION(登録商標)などのホルモン補充療法において使用される抱合エストロゲン;ラロキシフェン、ドロロキシフェン、CP−336,156(Pfizer)およびラソフォキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM);カテプシンK阻害剤;およびATPプロトンポンプ阻害剤との併用が挙げられる。
本化合物は、既知抗癌剤との併用にも有用である。そうした既知抗癌剤には、次のものが挙げられる:エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤、増殖抑制薬、プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、および他の脈管形成抑制剤。本化合物は、放射線療法と共同で施すと特に有用である。放射線療法との併用でVEGFを阻害する相乗効果は、当該技術分野において説明されている(国際公開公報第00/61186号)。
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、エストロゲンのその受容体への結合に干渉するか、そうした結合を阻害す化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4−[7−(2,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ−4−メチル−2−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−2H−1−ベンゾピラン−3−イル]−フェニル−2,2−ジメチルプロパノエート、4,4’−ジヒドロキシベンゾフェノン−2,4−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、および3H646が挙げられるが、これらに限定されない。
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、そのメカニズムにかかわらず、アンドロゲンのその受容体への結合に干渉するか、そうした結合を阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例には、フィナステリドおよび他の5α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロンが挙げられる。
「レチノイド受容体モジュレータ」は、そのメカニズムにかかわらず、レチノイドのその受容体への結合に干渉するか、そうした結合を阻害する化合物を指す。そうしたレチノイド受容体モジュレータの例には、ベキサロテン、トレチノイン、13−シス−レチノイン酸、9−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ILX23−7553、トランス−N−(4’−ヒドロキシフェニル)レチンアミド、およびN−4−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
「細胞毒性剤」は、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、微小管抑制剤、およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む、主として細胞の機能化に直接干渉することにより細胞死を引き起こす化合物、または細胞収縮を抑制するか、細胞収縮に干渉する化合物を指す。
細胞毒性剤の例には、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、ドキソルビシン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ(2−メチル−ピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、GPX100、四塩化(トランス、トランス、トランス)−ビス−mu−(ヘキサン−1,6−ジアミン)−mu−[ジアミン−白金(II)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(II)]、ジアリジジニルスペルミン、三酸化砒素、1−(11−ドデシルアミノ−10−ヒドロキシウンデシル)−3,7−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ビナフィド、バルルビシン、アンルビシン、アンチネオプラストン、3’−デアミノ−3’−モルホリノ−13−デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、MEN10755、および4−デメトキシ−3−デアミノ−3−アジリジニル−4−メチルスルホニル−ダウノルビシン(国際公開公報第00/50032号参照)が挙げられるが、これらに限定されない。
微小管抑制剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−8’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、N,N−ジメチル−L−バリル−L−バリル−N−メチル−L−バリル−L−プロピル−L−プロリン−t−ブチルアミド、TDX258、およびBMS188797が挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、6−エトキシプロピオニル−3’,4’−O−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、9−メトキシ−N,N−ジメチル−5−ニトロピラゾロ[3,4,5−kl]アクリジン−2−(6H)プロパンアミン、1−アミノ−9−エチル−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−9−ヒドロキシ−4−メチル−1H,12H−ベンゾ[de]ピラノ[3’,4’:b,7]−インドリジノ[1,2b]キノリン−10,13(9H,15H)ジオン、ルトテカン、7−[2−(N−イソプロピルアミノ)エチル]−(20S)カンプトテシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、2’−ジメチルアミノ−2’−デオキシ−エトポシド、GL331、N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−9−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール−1−カルボキサミド、アスラクリン、(5a,5aB,8aa,9b)−9−[2−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチルアミノ]エチル]−5−[4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル]−5,5a,6,8,8a,9−ヘキソヒドロフロ(3’,4’;6,7)ナフト(2,3−d)−1,3−ジオキソール−6−オン、2,3−(メチレンジオキシ)−5−メチル−7−ヒドロキシ−8−メトキシベンゾ[c]−フェナントリジニウム、6,9−ビス[(2−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソギノリン−5,10−ジオン、5−(3−アミノプロピルアミノ)−7,10−ジヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシエチルアミノメチル)−6H−ピラゾロ[4,5,1−de]アクリジン−6−オン、N−[1−[2(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−7−メトキシ−9−オキソ−9H−チオキサンテン−4−イルメチル]ホルムアミド、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−4−カルボキサミド、6−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−3−ヒドロキシ−7H−インデノ[2,1−c]キノリン−7−オン、およびジメスナである。
「増殖抑制剤」には、G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231およびINX3001などのアンチセンスRNAおよびDNAオリゴヌクレオチド、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジン、2’−フルオロメチレン−2’−デオキシシチジン、N−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフリル)スルホニル]−N’−(3,4−ジクロロフェニル)尿素、N6−[4−デオキシ−4−[N2−[2(E),4(E)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−L−グリセロ−B−L−マンノ−ヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン、エクテイナスシジン、トロキサシタビン、4−[2−アミノ−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリミジノ[5,4−b][1,4]チアジン−6−イル−(S)−エチル]−2,5−チエノイル−L−グルタミン酸、アミノプテリン、5−フルオロウラシル、アラノシン、11−アセチル−8−(カルバモイルオキシメチル)−4−ホルミル−6−メトキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ(7.4.1.0.0)−テトラデカ−2,4,6−トリエン−9−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキサロゾキサン、メチオニナーゼ、2’−シアノ−2’−デオキシ−N4−パルミトイル−1−B−D−アラビノフラノシルシトシン、および3−アミノピリジン−2−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗物質が挙げられる。「増殖抑制剤」には、トラツズマブなどの「血管新生抑制剤」のもとに挙げられているもの以外の成長因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルス媒介遺伝子伝達により導出され得るp53などの腫瘍抑制遺伝子も挙げられる(例えば、米国特許第6,069,134号参照)。
「HMG−CoAレダクターゼ阻害剤」は、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoAレダクターゼの阻害剤を指す。HMG−CoAレダクターゼの阻害活性を有する化合物は、当該技術分野においてよく知られているアッセイを使用して容易に特定することができる。例えば、米国特許第4,231,938号のカラム6および国際公開公報第84/02131号の30〜33頁に記載されているまたは挙げられているアッセイを参照のこと。用語「HMG−CoAレダクターゼ阻害剤」と「HMG−CoAレダクターゼの阻害剤」は、本明細書中で用いられる時、同じ意味である。
HMG−CoAレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン(MEVACOR(登録商標);米国特許第4,231,938号、同第4,294,926号および同第4,319,039号参照)、シムバスタチン(ZOCOR(登録商標);米国特許第4,444,784号、同第4,820,850号および同第4,916,239号参照)、プラバスタチン(PRAVACHOL(登録商標);米国特許第4,346,227号、同第4,537,859号、同第4,410,629号、同第5,030,447号および同第5,180,589号参照)、フルバスタチン(LESCOL(登録商標);米国特許5,354,772号、同第4,911,165号、同第、4,929,437号、同第5,189,164号、同第5,118,853号、同第5,290,946号および同第5,356,896号参照)、アトルバスタチン(LIPITOR(登録商標);米国特許第5,273,995号、同第4,681,893号、同第5,489,691号および同第5,342,952号参照)およびセリバスタチン(リバスタチンおよびBAYCHOL(登録商標)としても知られている;米国特許第5,177,080号参照)を挙げることができるが、これらに限定されない。本方法に使用することができるこれらおよび追加のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の構造式は、M.Yalpani,「コレステロール低下剤(Cholesterol Lwering Drugs)」,Chemistry & Industry,85−89頁(1996年2月5日)の87頁ならびに米国特許第4,782,084号および同第4,885,314号に記載されている。本明細書中で用いられる場合、用語「HMG−CoAレダクターゼ阻害剤」は、HMG−CoAレダクターゼ阻害活性を有する化合物のすべての医薬適合性のラクトンおよび開環酸形(すなわち、ラクトン環が開環されて遊離酸を形成している場合)ならびに塩およびエステル形を包含し、それ故、そうした塩、エステル、開環酸およびラクトン形の使用は、本発明の範囲に包含される。ラクトン部分およびその対応する開環酸形の実例を構造IおよびIIとして下に示す。
開環酸形が存在し得るHMG−CoAレダクターゼ阻害剤では、塩およびエステル形をその開環酸から生成することができ、そうしたすべての形が、本明細書中で用いられる場合の用語「HMG−CoAレダクターゼ阻害剤」に包含される。好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチンおよびシムバスタチンから選択され、最も好ましくは、シムバスタチンである。本明細書において、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤に関しての用語「医薬適合性の塩」は、遊離酸と適する有機または無機塩基との反応によって一般に調製される、本発明において利用される化合物の非毒性塩、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成されるもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、クロリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、1−p−クロロベンジル−2−ピロリジン−1’−イル−メチルベンズ−イミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンなどのアミンから形成される塩を意味するものとする。塩形のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤のさらなる例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、樟脳スルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スズ酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイド、および吉草酸塩を挙げることができるが、これらに限定されない。
記載したHMG−CoAレダクターゼ阻害剤化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流に吸収されるとその薬物形を放出するように分解し、その薬物に改善された治療効力を生じさせるプロドラッグとして作用することができる。
「プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤」は、ファルネシル−蛋白質転移酵素(FPTアーゼ)、ゲラニルゲラニル−蛋白質転移酵素I型(GGPTアーゼ−I)およびゲラニルゲラニル−蛋白質転移酵素II型(GGPTアーゼ−II、Rab GGPTアーゼとも呼ばれる)を含むプレニル−蛋白質転移酵素のいずれか一つまたはあらゆる組み合わせを阻害する化合物を指す。プレニル−蛋白質転移酵素阻害化合物の例には、(±)−6−[アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン、(−)−6−[アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン、(+)−6−[アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノン、5(S)−n−ブチル−1−(2,3−ジメチルフェニル)−4−[1−(4−シアノベンジル)−5−イミダゾリルメチル]−2−ピペラジノン、(S)−1−(3−クロロフェニル)−4−[1−(4−シアノベンジル)−5−イミダゾリルメチル]−5−[2−(エタンスルホニル)メチル)−2−ピペラジノン、5(S)−n−ブチル−1−(2−メチルフェニル)−4−[1−(4−シアノベンジル)−5−イミダゾリルメチル]−2−ピペラジノン、1−(3−クロロフェニル)−4−[1−(4−シアノベンジル)−2−メチル−5−イミダゾリルメチル]−2−ピペラジノン、1−(2,2−ジフェニルエチル)−3−[N−(1−(4−シアノベンジル)−1H−イミダゾール−5−イルエチル)カルバモイル]−ピペリジン、4−{5−[4−ヒドロキシメチル−4−(4−クロロピリジン−2−イルメチル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メチルイミダゾール−1−イルメチル}ベンゾニトリル、4−{5−[4−ヒドロキシメチル−4−(3−クロロベンジル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メチルイミダゾール−1−イルメチル}ベンゾニトリル、4−{3−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−イルメチル}ベンゾニトリル、4−{3−[4−(5−クロロ−2−オキソ−2H−[1,2’]ビピリジン−5’−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−イルメチル}ベンゾニトリル、4−{3−[4−(2−オキソ−2H−[1,2’]ビピリジン−5’−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−イルメチル}ベンゾニトリル、4−[3−(2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルメチル)−3H−イミダゾール−4−イルメチル}ベンゾニトリル、18,19−ジヒドロ−19−オキソ−5H,17H−6,10:12,16−ジメテノ−1H−イミダゾ[4,3−c][1,11,4]ジオキサアザシクロ−ノナデシン−9−カルボニトリル、(±)−19,20−ジヒドロ−19−オキソ−5H−18,21−エタノ−12,14−エテノ−6,10−メテノ−22H−ベンゾ[d]イミダゾ[4,3−k][1,6,9,12]オキサトリアザ−シクロオクタデシン−9−カルボニトリル、19,20−ジヒドロ−19−オキソ−5H,17H−18,21−エタノ−6,10:12,16−ジメテノ−22H−イミダゾ[3,4−h][1,8,11,14]オキサトリアザシクロエイコシン−9−カルボニトリル、および(±)−19,20−ジヒドロ−3−メチル−19−オキソ−5H−18,21−エタノ−12,14−エテノ−6,10−メテノ−22H−ベンゾ[d]イミダゾ[4,3−k][1,6,9,12]オキサ−トリアザシクロオクタデシン−9−カルボニトリルが挙げられる。
プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤の他の例は、以下の公報および特許において見出すことができる:国際公開公報第96/30343号、同第97/18813号、同第97/21701号、同第97/23478号、同第97/38665号、同第98/28980号、同第98/29119号、同第95/32987号、米国特許第5,420,245号、同第5,523,430号、同第5,532,359号、同第5,510,510号、同第5,589,485号、同第5,602,098号、欧州特許公開第0 618 221号、同第0 675 112号、同第0 604 181号、同第0 696 593号、国際公開公報第94/19357号、同第95/08542号、同第95/11917号、同第95/12612号、同第95/12572号、同第95/10514号、米国特許第5,661,152号、国際公開公報第95/10515号、同第95/10516号、同第95/24612号、同第95/34535号、同第95/25086号、同第96/05529号、同第96/06138号、同第96/06193号、同第96/16443号、同第96/21701号、同第96/21456号、同第96/22278号、同第96/24611号、同第96/24612号、同第96/05168号、同第96/05169号、同第96/00736号、米国特許第5,571,792号、国際公開公報第96/17861号、同第96/33159号、同第96/34850号、同第96/34851号、同第96/30017号、同第96/30018号、同第96/30362号、同第96/30363号、同第96/31111号、同第96/31477号、同第96/31478号、同第96/31501号、同第97/00252号、同第97/03047号、同第97/03050号、同第97/04785号、同第97/02920号、同第97/17070号、同第97/23478号、同第97/26246号、同第97/30053号、同第67/44350号、同第98/02436号、および米国特許第5,532,359号。脈管形成におけるプレニル−蛋白質転移酵素阻害剤の役割の例については、European J.of Cancer、35巻、9号、1394−1401頁(1999)を参照のこと。
HIVプロテアーゼ阻害剤の例には、アンプレナビル、アバカビル、CGP−73547、GCP−61755、DMP−450、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ABT−378、AG1776、およびMBS−232,632が挙げられる。逆転写酵素阻害剤の例には、デラビリジン、エファビレンツ、GS−840、HB Y097、ラミブジン、ネビラピン、AZT、3TC、ddCおよddIが挙げられる。
「血管新生抑制剤」は、メカニズムにかかわらず、新しい血管の形成を抑制する化合物を指す。血管新生抑制剤の例には、チロシンキナーゼ受容体Flt−1(VEGFR1)およびFlk−1/KDR(VEGFR20)の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来成長因子の阻害剤、MMP(マトリックスメタロプロテアーゼ)阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−12、ペントサン多硫酸エステル、シクロオキシゲナーゼ阻害剤[アスポリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤(PNAS、89巻、7384頁(1992);JNCI、69巻、475頁(1982);Arch.Opthalmol.、108巻、573頁(1990);Anat.Rec.、238巻、68頁(1994);FEBS Letters、372巻、83頁(1995);Clin.Orthop.、313巻、76頁(1995);J.Mol.Endocrinol.、16巻、107頁(1996);Jpn.J.Pharmacol.、75巻、105頁(1997);Cancer Res.、57巻、1625頁(1997);Cell、93巻、705頁(1998);Intl.J.Mol.Med.、2巻、715頁(1998);J.Biol.Chem.、274巻、9116頁(1999))を含む]、スクアラミン、6−O−(クロロアセチル−カルボニル)−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−1、アンギオテンシンII拮抗薬(Fernandezら,J.Lab.Chin.Med.105:141−145(1985)参照)、およびVEGFに対する抗体(Nature Biotechnology、17巻、963−968頁(1999年10月);Kimら,Nature,362,841−844(1993);国際公開公報第00/44777号および同第00/61186号参照)が挙げられるが、これらに限定されない。
上に記載したように、NSAIDとの併用は、効力あるCOX−2阻害剤であるNSAIDの使用に関するものである。本明細書の意図として、NSAIDは、本明細書に開示されている細胞またはミクロソームアッセイにより測定した時にCOX−2の阻害についてのIC50が1μM以下であるならば、効力がある。
本発明は、選択的COX−2阻害剤であるNSAIDとの併用も包含する。本明細書の意図として、COX−2の選択的阻害剤であるNSAIDは、本明細書に開示されている細胞またはミクロソームアッセイにより評価されるCOX−1についてのIC50に対するCOX−2についてのIC50の比率により判断した時、少なくとも100倍、COX−1よりCOX−2を阻害する特異性を有するものと定義される。そうした化合物には、1995年12月12日発行の米国特許第5,474,995号、1999年1月19日発行の同第5,861,419号、1999年12月14日発行の同第6,001,843号、2000年2月1日発行の同第6,020,343号、1995年4月25日発行の同第5,409,944号、1995年7月25日発行の同第5,436,265号、1996年7月16日発行の同第5,536,752号、1996年8月27日発行の同第5,550,142号、1997年2月18日発行の同第5,604,260号、1997年12月16日発行の同第5,698,584号、1998年1月20日発行の同第5,710,140号、1994年7月21日発行の国際公開公報第94/15932号、1994年6月6日発行の米国特許第5,344,991号、1992年7月28日発行の同第5,134,142号、1995年1月10日発行の同第5,380,738号、1995年2月20日発行の同第5,393,790号、1995年11月14日発行の同第5,466,823号、1997年5月27日発行の同第5,633,272号および1999年8月3日発行の同第5,932,598号に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。これらはすべて、本明細書に参照として組み込まれている。
本治療方法に特に有用であるCOX−2阻害剤は、
3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン:および
3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン:および
上に記載したCOX−2阻害剤を調製するための一般的および具体的な合成手順は、1995年12月12日発行の米国特許第5,474,995号、1999年1月19日発行の同第5,861,419号および1999年12月14日発行の同第6,001,843号において見出せる。これらはすべて、本明細書に参照として組み込まれている。
COX−2特異的阻害剤として記載されており、従って、本発明に有用である化合物には、以下のものまたはそれらの医薬適合性の塩が挙げられるが、これらに限定されない:
COX−2特異的阻害剤として記載されており、従って、本発明において有用である化合物、およびそれらの合成方法は、以下の特許、係属出願および公報において見出すことができる:1994年7月21日発行の国際公開公報第94/15932号、1994年6月6日発行の米国特許第5,344,991号、1992年7月28日発行の同第5,134,142号、1995年1月10日発行の同第5,380,738号、1995年2月20日発行の同第5,393,790号、1995年11月14日発行の同第5,466,823号、1997年5月27日発行の同第5,633,272号、および1999年8月3日発行の同第5,932,598号。これらは、本明細書に参照として組み込まれている。
COX−2特異的阻害剤であり、従って、本発明に有用である化合物、およびそれらの合成方法は、以下の特許、係属出願および公報において見出すことができる:1995年12月12日発行の米国特許第5,474,995号、1999年1月19日発行の同第5,861,419号、1999年12月14日発行の同第6,001,843号、2000年2月1日発行の同第6,020,343号、1995年4月25日発行の同第5,409,944号、1995年7月25日発行の同第5,436,265号、1996年7月16日発行の同第5,536,752号、1996年8月27日発行の同第5,550,142号、1997年2月18日発行の同第5,604,260号、1997年12月16日発行の同第5,698,584号、および1998年1月20日発行の同第5,710,140号。これらは、本明細書に参照として組み込まれている。
血管新生抑制剤の他の例には、エドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、IM862、5−メトキシ−4−[2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラニル]−1−オキサスピロ[2,5]オクト−6−イル(クロロアセチル)カルバメート、アセチルジナナリン、5−アミノ−1−[[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)フェニル]メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、CM101、スクアラミン、コンブレタスタチン、RPI4610、NX31838、硫酸化マンノペンタノースリン酸、7,7−(カルボニル−ビス[イミノ−ビス[イミノ−N−メチル]−4,2−ピロロカルボニルイミノ[N−メチル−4,2−ピロール]−カルボニルイミノ]−ビス−(1,3−ナフタレンジスルホネート)、および3−[(2,4−ジメチルピロール−5−イル)メチレン]−2−インドリノン(SU5416)が挙げられるが、これらに限定されない。
上で用いられているような「インテグリン遮断薬」は、αvβ3インテグリンへの生理学的リガンドの結合に選択的に拮抗するか、前記結合を選択的に抑制するまたは妨げる化合物;αvβ5インテグリンへの生理学的リガンドの結合に選択的に拮抗するか、前記結合を選択的に抑制するまたは妨げる化合物;αvβ3インテグリンとαvβ5インテグリン両者への生理学的リガンドの結合に選択的に拮抗するか、前記結合を選択的に抑制するまたは妨げる化合物;および毛細血管内皮細胞で発現された特定のインテグリン(複数を含む)の活性に拮抗するか、前記活性を抑制するまたは妨げる化合物を指す。この用語は、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1およびα6β4インテグリンの拮抗作用も指す。この用語は、αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1およびα6β4インテグリンのあらゆる組み合わせに対する拮抗作用も指す。
チロシンキナーゼ阻害剤の幾つかの具体的な例には、N−(トリフルオロメチルフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド、3−[(2,4−ジメチルピロール−5−イル)メチリデニル)インドリン−2−オン、17−(アリルアミノ)−17−デメトキシゲルダナマイシン、4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−メトキシ−6−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]キナゾリン、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン、BIBX1382、2,3,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−10−(ヒドロキシメチル)−10−ヒドロキシ−9−メチル−9,12−エポキシ−1H−ジインドロ[1,2,3−fg:3’,2’,1’−kl]ピロロ[3,4−i][1,6]ベンゾジアゾシン−1−オン、SH268、ゲニステイン、STI571、CEP2563、スルホン酸4−(3−クロロフェニルアミノ)−5,6−ジメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンメタン、4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン、4−(4’−ヒドロキシフェニル)アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン、SU6668、STI571A、N−4−クロロフェニル−4−(4−ピリジルメチル)−1−フタラジンアミンおよびEMD121974が挙げられる。
本化合物は、癌性細胞の転移を阻害するために、単独でも有用であり、またはチロフィバンなどの血小板フィブリノーゲン受容体(GP IIb/IIIa)拮抗薬と併用しても有用である。腫瘍細胞は、主としてトロンビンの生産により血小板を活性化することができる。この活性化は、VEGFの放出を伴う。VEGFの放出は、血管内皮への付着点での血管外遊出を増加させることにより転移を増進させる(Amirkhosravi,Platelets 10,285−292,1999)。従って、本化合物は、単独で、またはGP IIb/IIIa)拮抗薬と併用で、転移を阻害する役割を果たすことができる。他のフィブリノーゲン受容体拮抗薬の例には、アブシキシマブ、エプチフィバチド、シブラフィバン、ラミフィバン、ロトラフィバン、クロモフィバン、およびCT50352が挙げられる。
調合物
本発明の化合物は、標準的な製薬学的実践に従って、医薬組成物中、単独でまたは好ましくは医薬適合性の担体、賦形剤もしくは希釈剤、場合によってはミョウバンなどの既知アジュバントと併用で、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。本化合物は、経口投与または非経口投与(静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、皮下経路、直腸内経路および/または局所経路の投与を含む)することができる。
本発明の化合物は、標準的な製薬学的実践に従って、医薬組成物中、単独でまたは好ましくは医薬適合性の担体、賦形剤もしくは希釈剤、場合によってはミョウバンなどの既知アジュバントと併用で、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。本化合物は、経口投与または非経口投与(静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、皮下経路、直腸内経路および/または局所経路の投与を含む)することができる。
固定用量として調合される場合、そうした併用製品には、本発明の化合物が下に記載する投薬量範囲内で、および他の医薬活性薬剤(複数を含む)がその承認投薬範囲内で利用される。あるいは、併用調合が不適切な時には、本発明の化合物と既知医薬適合性薬剤(複数を含む)とを逐次的に使用してもよい。
経口使用のための調合物は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合する硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分をポリエチレングリコールまたは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合する軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
特に化学療法のために本発明の化合物を経口使用するには、選択化合物を、例えば、錠剤もしくはカプセルの形態で、または水溶液もしくは水性懸濁液として投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられ、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が、通常、添加される。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口使用に求められる時には、本活性成分を乳化剤および懸濁化剤と併用する。所望される場合には、一定の甘味剤および/または着香剤を添加してもよい。筋肉内使用、腹腔内使用および静脈内使用には、本活性成分の無菌溶液を通常は調製し、その溶液のpHは、適切に調節および緩衝しなければならない。静脈内使用のための溶質の合計濃度は、その調製物を等張性にするように制御しなければならない。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物で活性材料を含有する。そうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチンであるか、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレンであるか、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールであるか、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物(モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど)であるか、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液は、一つ以上の保存薬、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn−プロピル、一つ以上の着色剤、一つ以上の着香剤、およびスクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの一つ以上の甘味剤を含有することもできる。
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油に、または液体パラフィンなどの鉱物油に活性成分を懸濁させることにより調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。上に記載したものなどの甘味剤、および着香剤を添加して、味のよい経口製剤を生じることができる。これらの組成物は、ブチルヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなどの酸化防止剤を添加することにより保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および一つ以上の保存薬との混合物で活性成分を提供する。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤の例は、すでに上で述べたものである。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することにより保存することができる。
本発明の医薬組成物は、水中油乳剤の形態であることもできる。油性相は、植物油、例えばオリーブ油またはラッカセイ油であってもよいし、鉱物油、例えば液体パラフィンであってもよいし、またはこれらの混合物であってもよい。適する乳化剤は、天然ホスファチド、例えば、大豆レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。前記乳剤は、甘味剤、着香剤および保存薬も含有し得る。
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。そうした調合物は、粘滑剤、保存薬、着香剤、着色剤および酸化防止剤も含有し得る。
本医薬組成物は、無菌注射用水溶液の形態であることもできる。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩液などがある。
無菌注射用製剤は、活性成分が油性相に溶解している無菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであることもできる。例えば、活性成分は、最初に大豆油とレシチンの混合物に溶解することができる。その後、その油性溶液を水とグリセロールの混合物に導入し、処理して、マイクロエマルジョンを生成する。
前記注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により患者の血流に導入することができる。あるいは、本化合物の循環濃度を一定に保つような方法で前記溶液またはマイクロエマルジョンを投与すると有利であり得る。そうした一定濃度を保つために、持続性静脈送達装置を利用することができる。そうした装置の一例は、Deltec CADD−PLUS(商標)モデル5400静脈ポンプである。
本医薬組成物は、筋肉内投与および皮下投与のための無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であることもできる。この懸濁液は、上で述べた適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って調合することができる。無菌注射用製剤は、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口投与に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であり得る。加えて、無菌固定油が、溶媒または懸濁化媒体として適便に利用される。このために、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用の製剤に使用される。
式Iの化合物は、薬物を直腸内投与するための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、そのため直腸内で溶融して薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤と薬物を混合物することにより調製することができる。そうした材料には、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。
局所使用には、式Iの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが利用される(この適用のために、局所適用は、口内洗浄およびうがいを包含するものとする)。
本発明の化合物は、適する鼻腔内ビヒクルおよび送達装置の局所使用により、または通常の当業者によく知られている経皮パッチの形態を使用する経皮経路により、鼻腔内形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与するために、その投薬量の投与は、勿論、その薬剤投与形核を通して間欠的ではなく継続的であるだろう。本発明の化合物は、カカオ脂、グリセロゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの基剤を利用して坐薬として送達することもであきる。
加えて、本発明の化合物は、1990年12月11日出願の米国特許第4,976,697号に記載されているものなどのゲル押出機構(GEM)装置を使用して、その必要がある哺乳動物に投与することができる。前記特許は、本明細書に参照として組み込まれている。
本発明の化合物をヒト被験者に投与する時、その日用量は、通常は処方する医師によって決定され、一般に、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびにその患者の症状の重症度に従って変化する。
一つの例示的な適用では、適量の化合物が、癌の治療を受けている哺乳動物に投与される。投与は、1日に体重1kgあたり約0.1mgから約60mgの間、好ましくは一日に体重1kgあたり約0.5mgから約40mgの間の量で行われる。
本発明の化合物は、文献において知られているか、それらの実験手順に例示されている他の標準的な操作に加えて、後続の反応図式に示されているような反応を利用することにより調製することができる。簡略のため、環の完全表記から一方のエナンチオマーのみが、後続の反応図式には示されていることにご留意いただきたい。それらの反応図式に具体的に例示されているもの以外の、本明細書において上で示したベンズアゾシン部分Aに対する置換は、当該技術分野において公知の技術または適切に置換された出発原料を用いて準備することができる。従って、これらの反応図式は、描かれている化合物に限定されず、また、説明のために用いられているあらゆる特定の置換基に限定されない。それらの反応図式に示されているような置換基の番号付けは、特許請求の範囲で使用されているものとは必ずしも相関しない。
下の図式において、式Iで定義したとおり、Rは、(CR1a 2)n−1−X−(CR1a 2)p−V−(R2)qを表し、R’は、(CR1a 2)p−V−(R2)qを表す。
実施例
本発明のさらなる理解を助けるために実施例を提供する。使用する特定の材料、種および条件は、本発明をさらに説明するためのものであって、本発明の妥当な範囲を制限するためのものではない。
本発明のさらなる理解を助けるために実施例を提供する。使用する特定の材料、種および条件は、本発明をさらに説明するためのものであって、本発明の妥当な範囲を制限するためのものではない。
(6S,9R)−12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階A:5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−オン
内部温度計、冷却器および滴下漏斗を装備した1リットル三つ口フラスコに、N2下、400mLのCH3CN中の99.5gのジブロモ−o−キシレン(0.377mol)および131mLのジ−イソ−プロピルエチルアミン(0.753mol)の溶液を充填した後、45分かけて51.7gの1−シクロペント−1−エン−1−イルピロリジン(0.377mol)を一滴ずつ添加した。反応温度は、最高40から45℃に達した。得られた混合物を加熱して4時間還流させ、一晩かけて周囲温度に冷却し、その後、濾過して、50.0gの淡褐色の固体を生じた。その固体を200mLのCH3CNおよび100mLのH2Oに再び溶解し、加熱して一晩還流させた。その反応物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮して、CH3CNを除去した。得られた水性残留物をEt2O(3x250mL)で抽出した。併せた有機抽出物を10%HCl水溶液(2x100mL)で洗浄し、Na2SO4に通して濾過し、真空下で濃縮して、そのケトンを生じた。
内部温度計、冷却器および滴下漏斗を装備した1リットル三つ口フラスコに、N2下、400mLのCH3CN中の99.5gのジブロモ−o−キシレン(0.377mol)および131mLのジ−イソ−プロピルエチルアミン(0.753mol)の溶液を充填した後、45分かけて51.7gの1−シクロペント−1−エン−1−イルピロリジン(0.377mol)を一滴ずつ添加した。反応温度は、最高40から45℃に達した。得られた混合物を加熱して4時間還流させ、一晩かけて周囲温度に冷却し、その後、濾過して、50.0gの淡褐色の固体を生じた。その固体を200mLのCH3CNおよび100mLのH2Oに再び溶解し、加熱して一晩還流させた。その反応物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮して、CH3CNを除去した。得られた水性残留物をEt2O(3x250mL)で抽出した。併せた有機抽出物を10%HCl水溶液(2x100mL)で洗浄し、Na2SO4に通して濾過し、真空下で濃縮して、そのケトンを生じた。
段階B:5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−オンオキシム
100mLのピリジンおよび100mLのEtOH中の34.3gの5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−オン(0.184mol)の溶液に、29.7gの塩酸ヒドロキシルアミン(0.460mol)を添加した。得られた溶液を4時間還流させた後、真空下で濃縮した。残留物をCH2Cl2と10%クエン酸水溶液とで分配した。水性層をCH2Cl2(4x200mL)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、そのオキシムを生じた。
100mLのピリジンおよび100mLのEtOH中の34.3gの5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−オン(0.184mol)の溶液に、29.7gの塩酸ヒドロキシルアミン(0.460mol)を添加した。得られた溶液を4時間還流させた後、真空下で濃縮した。残留物をCH2Cl2と10%クエン酸水溶液とで分配した。水性層をCH2Cl2(4x200mL)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、そのオキシムを生じた。
段階C:±5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−11−オン
N2下、500mLのピリジン中の37.0gの5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−オンオキシム(0.184mol)の溶液に、45.6gの塩化トシル(0.239mol)を添加した。得られた溶液を周囲温度で2.5日間攪拌した後、真空下で濃縮した。残留物をCHCl3(400mL)に吸収させて、3NのHCl水溶液(1x100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、純相クロマトグラフィー(1から7.5%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、そのラクタムを生じた。
N2下、500mLのピリジン中の37.0gの5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−オンオキシム(0.184mol)の溶液に、45.6gの塩化トシル(0.239mol)を添加した。得られた溶液を周囲温度で2.5日間攪拌した後、真空下で濃縮した。残留物をCHCl3(400mL)に吸収させて、3NのHCl水溶液(1x100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、純相クロマトグラフィー(1から7.5%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、そのラクタムを生じた。
段階D:(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
還流冷却器および滴下漏斗を装着した1リットル三つ口フラスコに500mLのTHFを充填し、その後、LAH(20.9g、0.551mol)を添加した。反応温度を40℃未満に維持しながら、45分かけてこの溶液に300mLのTHF中の27.7gのラクタム(0.138mol)の溶液を一滴ずつ添加した。その混合物を2.5時間還流させた後、100mLのNH4Cl飽和水溶液、その後、250mLのNaHCO3飽和水溶液を一滴ずつ添加した。その混合物を一晩攪拌した後、濾過した。不溶物質をTHFで洗浄した。その溶液を真空下で濃縮した。そのアミンは、次の二つの方法のうちの一つで精製することができた。未精製アミンをヘキサンと研和して、ラセミ生成物を生じることができた。あるいは、そのアミンをキラルHPLC(Chirapak AD、240mL/分、98から90%ヘキサン(ジエチルアミン含有)/1から5%MeOH/1から5%EtOH)によって精製して、エナンチオマー的に純粋なアミン生成物を生じることができた。
還流冷却器および滴下漏斗を装着した1リットル三つ口フラスコに500mLのTHFを充填し、その後、LAH(20.9g、0.551mol)を添加した。反応温度を40℃未満に維持しながら、45分かけてこの溶液に300mLのTHF中の27.7gのラクタム(0.138mol)の溶液を一滴ずつ添加した。その混合物を2.5時間還流させた後、100mLのNH4Cl飽和水溶液、その後、250mLのNaHCO3飽和水溶液を一滴ずつ添加した。その混合物を一晩攪拌した後、濾過した。不溶物質をTHFで洗浄した。その溶液を真空下で濃縮した。そのアミンは、次の二つの方法のうちの一つで精製することができた。未精製アミンをヘキサンと研和して、ラセミ生成物を生じることができた。あるいは、そのアミンをキラルHPLC(Chirapak AD、240mL/分、98から90%ヘキサン(ジエチルアミン含有)/1から5%MeOH/1から5%EtOH)によって精製して、エナンチオマー的に純粋なアミン生成物を生じることができた。
段階E:(6S,9R)−12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
2mLのDCE中の0.050gの(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(0.27mmol)の溶液に、0.0374mLの3−ブロモベンズアルデヒド(0.32mmol)、0.23mLのジ−イソ−プロピルエチルアミン(1.34mmol)および0.170gのNa(OAc)BH3(0.80mmol)を添加した。得られた混合物をN2下、周囲温度で一晩攪拌した。1mLMeOHの添加により、その反応を停止させ、1時間攪拌して、真空下で濃縮した。残留物をCH3CNに溶解し、0.45uMのニードルフィルタに通して濾過し、逆相クロマトグラフィーによって精製して、この生成物を生じた。この生成物は、遊離塩基にすることができた(重炭酸塩/CH2Cl2)。この生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。1H NMR(500MHz,CD3OD,HCl 塩)δ7.84(s,1H);7.69(ブロード d,J=7.6Hz,1H);7.60(ブロード d,J=7.6Hz,1H);7.45(ブロード app t,J=7.8Hz,1H);7.16−7.29(m,4H);4.47(ブロード s,2H);3.94(m,1H);3.61(ブロード s,1H);3.49(m,1H);3.20(m,2H);3.09(m,2H);2.71(m,1H);1.79(m,1H);1.66(m,1H);1.55(m,1H);1.22(m,1H)。HRMS(ES) C20H22BrN(M+H+)について計算した正確な質量:356.1009。実測値356.1021。
2mLのDCE中の0.050gの(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(0.27mmol)の溶液に、0.0374mLの3−ブロモベンズアルデヒド(0.32mmol)、0.23mLのジ−イソ−プロピルエチルアミン(1.34mmol)および0.170gのNa(OAc)BH3(0.80mmol)を添加した。得られた混合物をN2下、周囲温度で一晩攪拌した。1mLMeOHの添加により、その反応を停止させ、1時間攪拌して、真空下で濃縮した。残留物をCH3CNに溶解し、0.45uMのニードルフィルタに通して濾過し、逆相クロマトグラフィーによって精製して、この生成物を生じた。この生成物は、遊離塩基にすることができた(重炭酸塩/CH2Cl2)。この生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。1H NMR(500MHz,CD3OD,HCl 塩)δ7.84(s,1H);7.69(ブロード d,J=7.6Hz,1H);7.60(ブロード d,J=7.6Hz,1H);7.45(ブロード app t,J=7.8Hz,1H);7.16−7.29(m,4H);4.47(ブロード s,2H);3.94(m,1H);3.61(ブロード s,1H);3.49(m,1H);3.20(m,2H);3.09(m,2H);2.71(m,1H);1.79(m,1H);1.66(m,1H);1.55(m,1H);1.22(m,1H)。HRMS(ES) C20H22BrN(M+H+)について計算した正確な質量:356.1009。実測値356.1021。
(6S,9R)−12−(1H−インドール−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに1H−インドール−2−カルボキシアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。1H NMR(500MHz,CD3OD,HCL 塩,2:1 塩配座異性体比)δ7.59(d,J=8.0Hz,1H);7.44(app t,J=7.2Hz,1H);7.17−7.25(m,6H);6.79(s,1H);4.63(m,2H);4.16(m,0.33H);3.99(m,0.67H);3.65−3.75(m,2H);3.46(dd,J=4.1,14.6Hz,0.67H);3.39(dd,J=3.4,12.7Hz,0.33H);3.19−3.33(m,IH);3.07−3.15(m,2H);2.68−2.78(m,1H);1.90(m,0.33H),1.81(m,0.67H);1.69(m,0.67H);1.47−1.62(m,1.33H);1.16−1.25(m,1H)。HRMS(ES) C22H24N2(M+H+)について計算した正確な質量:317.2012。実測値317.1987。
(6S,9R)−12−(3−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−クロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H22NCl(M+H+)について計算した正確な質量:312.1514。実測値312.1530。
(6S,9R)−12−(1H−インドール−6−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに1H−インドール−6−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C22H24N2(M+H+)について計算した正確な質量:317.2012。実測値317.1987。
12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−4−アミン
段階A:1,2−ビス(ヒドロキシメチル)−3−ニトロベンゼン
N2下で、3−ニトロフタル酸(5g、23.68mmol)に、145mLのBH3−THF(1M、142.09mmol、142.09mL)を添加した。初期のガス発生は、急速で、発熱性だった。その白色の混合物を周囲温度で一晩、その後、50℃で計96時間攪拌した。その反応物を0℃に冷却して、pH7のバッファ(230mL)を一滴ずつ添加し、その後、150mLのMeOHおよび150mLのH2O2(30%水溶液)を添加することにより反応を停止させた。その混合物をCH2Cl2(3x)で抽出し、併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を純相HPLC(0.25から8%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、所望の生成物を得た。
N2下で、3−ニトロフタル酸(5g、23.68mmol)に、145mLのBH3−THF(1M、142.09mmol、142.09mL)を添加した。初期のガス発生は、急速で、発熱性だった。その白色の混合物を周囲温度で一晩、その後、50℃で計96時間攪拌した。その反応物を0℃に冷却して、pH7のバッファ(230mL)を一滴ずつ添加し、その後、150mLのMeOHおよび150mLのH2O2(30%水溶液)を添加することにより反応を停止させた。その混合物をCH2Cl2(3x)で抽出し、併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を純相HPLC(0.25から8%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、所望の生成物を得た。
段階B:1,2−ビス(ブロモメチル)−3−ニトロベンゼン
蓋を備えた500mLフラスコ内、周囲温度、AcOH中の1,2−ビス(ヒドロキシメチル)−3−ニトロベンゼンの溶液(90mL)に、HBr溶液(AcOH中30%、162mL)を添加した。得られた黄/褐色溶液に対する光を遮蔽し、周囲温度で5時間攪拌した。その反応物を真空下で濃縮して、褐色の油を生じた。
蓋を備えた500mLフラスコ内、周囲温度、AcOH中の1,2−ビス(ヒドロキシメチル)−3−ニトロベンゼンの溶液(90mL)に、HBr溶液(AcOH中30%、162mL)を添加した。得られた黄/褐色溶液に対する光を遮蔽し、周囲温度で5時間攪拌した。その反応物を真空下で濃縮して、褐色の油を生じた。
段階C:(11E)−1−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−オンオキシム
ジエチルイソプロピルアミン(17.48mmol)を含有する、N2下、周囲温度でCH3CN(8mL)中の1,2−ビス(ブロモメチル)−3−ニトロベンゼン(2.7g、8.74mmol)の溶液に、1−シクロペント−1−エン−1−イルピロリジン(8.74mmol、1.27mL)を一滴ずつ添加した。その反応物を周囲温度で4日間、その後、50℃で6時間攪拌した。その混合物を周囲温度に冷却し、塩酸ヒドロキシルアミン(43.69mmol)を添加して、周囲温度で2日間攪拌した。その粗製反応物を処理せずに逆相HPLCよって精製して、褐色の油を得た。
ジエチルイソプロピルアミン(17.48mmol)を含有する、N2下、周囲温度でCH3CN(8mL)中の1,2−ビス(ブロモメチル)−3−ニトロベンゼン(2.7g、8.74mmol)の溶液に、1−シクロペント−1−エン−1−イルピロリジン(8.74mmol、1.27mL)を一滴ずつ添加した。その反応物を周囲温度で4日間、その後、50℃で6時間攪拌した。その混合物を周囲温度に冷却し、塩酸ヒドロキシルアミン(43.69mmol)を添加して、周囲温度で2日間攪拌した。その粗製反応物を処理せずに逆相HPLCよって精製して、褐色の油を得た。
段階D:1−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−11−オンおよび4−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−11−オン
ピリジン(15mL)中の(11E)−1−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−オンオキシム(810mg、3.39mmol)の溶液に、N2下、周囲温度で、塩化4−メチルベンゼンスルホニル(4.28mmol)を添加した。その反応物を一晩攪拌した。その反応物を真空下で濃縮し、その後、10%のクエン酸とCHCH3とで分配した。水性層をCHCl3(5mL)で抽出し、併せた有機溶液をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を純相HPLC(0.25から7%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、位置異性体の混合物を得た。
ピリジン(15mL)中の(11E)−1−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−オンオキシム(810mg、3.39mmol)の溶液に、N2下、周囲温度で、塩化4−メチルベンゼンスルホニル(4.28mmol)を添加した。その反応物を一晩攪拌した。その反応物を真空下で濃縮し、その後、10%のクエン酸とCHCH3とで分配した。水性層をCHCl3(5mL)で抽出し、併せた有機溶液をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を純相HPLC(0.25から7%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、位置異性体の混合物を得た。
段階E:4−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンおよび4−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
THF(20mL)中の1−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−11−オンおよび4−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−11−オン(586mg、2.38mmol)の溶液に、N2下、周囲温度でBH3−THF(1M、7.14mmol、7.14mL)を添加した。その反応物を5時間、65℃に加熱した。その反応物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を1mLの4:1 MeOH/濃HClに吸収させ、加熱して3時間還流させた。その混合物を周囲温度に冷却し、Na2CO3水溶液に注入して、EtOAc(5x)で抽出した。併せた有機溶液をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を純相HPLC(1から15%MeOH(10%NH4OH)/CH2Cl2)によって精製して、ジアステレオマーの混合物を得た。
THF(20mL)中の1−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−11−オンおよび4−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−11−オン(586mg、2.38mmol)の溶液に、N2下、周囲温度でBH3−THF(1M、7.14mmol、7.14mL)を添加した。その反応物を5時間、65℃に加熱した。その反応物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を1mLの4:1 MeOH/濃HClに吸収させ、加熱して3時間還流させた。その混合物を周囲温度に冷却し、Na2CO3水溶液に注入して、EtOAc(5x)で抽出した。併せた有機溶液をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を純相HPLC(1から15%MeOH(10%NH4OH)/CH2Cl2)によって精製して、ジアステレオマーの混合物を得た。
段階F:塩化12−(3−ブロモベンジル)−4−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
10mLのDCE中の1−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンおよび4−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(365mg、1.57mmol)の溶液を、4−ブロモ−ベンズアルデヒド(1.89mmol)、Na(OAc)3BH(4.71mmol)および酢酸(7.85mmol)で処理した。その反応物を周囲温度で一晩攪拌した。NaHCO3飽和水溶液の添加によりその混合物の反応を停止させて、30分間攪拌し、その後、EtOAc(3x)で抽出した。併せた有機溶液をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を純相HPLC(5から50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の位置異性体ならびに所望していない位置異性体(塩化12−(3−ブロモベンジル)−1−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン)を得た。その生成物のプロトンNMRは、表題化合物と一致した。ESI+MS:401[M]および403[M+2]。
10mLのDCE中の1−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンおよび4−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(365mg、1.57mmol)の溶液を、4−ブロモ−ベンズアルデヒド(1.89mmol)、Na(OAc)3BH(4.71mmol)および酢酸(7.85mmol)で処理した。その反応物を周囲温度で一晩攪拌した。NaHCO3飽和水溶液の添加によりその混合物の反応を停止させて、30分間攪拌し、その後、EtOAc(3x)で抽出した。併せた有機溶液をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を純相HPLC(5から50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の位置異性体ならびに所望していない位置異性体(塩化12−(3−ブロモベンジル)−1−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン)を得た。その生成物のプロトンNMRは、表題化合物と一致した。ESI+MS:401[M]および403[M+2]。
段階G:12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−4−アミン
EtOH/HOAc(4:1、5mL)中の12−(3−ブロモベンジル)−4−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(89mg、0.222mmol)の懸濁液にZn末を添加した。その反応物を40℃に加熱し、2時間、激しく攪拌した。Na2CO3飽和水溶液の添加により、その混合物の反応を停止させた。その水溶液をEtOAc(3x)で抽出し、併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を順相HPLC(0.25から10%MeOH(10%NH4OH)/CH2Cl2)によって精製して、黄色の油を得た。その生成物のプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H24BrN2(M+H+)について計算した正確な質量:371.1117。実測値371.1118。
EtOH/HOAc(4:1、5mL)中の12−(3−ブロモベンジル)−4−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(89mg、0.222mmol)の懸濁液にZn末を添加した。その反応物を40℃に加熱し、2時間、激しく攪拌した。Na2CO3飽和水溶液の添加により、その混合物の反応を停止させた。その水溶液をEtOAc(3x)で抽出し、併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を順相HPLC(0.25から10%MeOH(10%NH4OH)/CH2Cl2)によって精製して、黄色の油を得た。その生成物のプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H24BrN2(M+H+)について計算した正確な質量:371.1117。実測値371.1118。
(6S,9R)−12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−4−アミン
段階A:2,3−ジブロモ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
150mLのCH2Cl2および22mLのH2SO4中の5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(3.59g、19.2mmol)の溶液に、NBS(5.12g、28.75mmol)を添加した。得られた混合物を45℃に18時間加熱し、その時点で、ガス発生停止およびアルカリ化が達成されるまで水酸化アンモニウムをゆっくりと添加することにより反応を停止させた。その混合物を冷水とCH2Cl2とで分配し、層を分離して、水性層をCH2Cl2(1x)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を生じた。これは、LC/MSおよびNMRによると2.5:1の比率の所望の二臭化物:三臭化物化合物を含有すると判定された。
150mLのCH2Cl2および22mLのH2SO4中の5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(3.59g、19.2mmol)の溶液に、NBS(5.12g、28.75mmol)を添加した。得られた混合物を45℃に18時間加熱し、その時点で、ガス発生停止およびアルカリ化が達成されるまで水酸化アンモニウムをゆっくりと添加することにより反応を停止させた。その混合物を冷水とCH2Cl2とで分配し、層を分離して、水性層をCH2Cl2(1x)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を生じた。これは、LC/MSおよびNMRによると2.5:1の比率の所望の二臭化物:三臭化物化合物を含有すると判定された。
段階B:2,3−ジブロモ−4−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
−45℃で20mLのCCl4中の二臭化物と三臭化物の混合物(5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンおよび三臭化物混入物)の溶液に、ニート硝酸(20mL)を添加し、すすぎ液としてさらに10mLのCCl4を添加した。得られた黄色の溶液を−40℃で30分間攪拌した後、さらに20mLの硝酸を添加し、その反応物を30分間で、−20℃に温めた。その反応物を500mLの氷冷水に注入した後、ガスの発生が停止するまで固体Na2CO3をゆっくりと添加した。得られた混合物をCH2Cl2(3x)で抽出し、併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、硝酸化生成物の混合物を生じた(LC/MSおよびNMRによる)。
−45℃で20mLのCCl4中の二臭化物と三臭化物の混合物(5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンおよび三臭化物混入物)の溶液に、ニート硝酸(20mL)を添加し、すすぎ液としてさらに10mLのCCl4を添加した。得られた黄色の溶液を−40℃で30分間攪拌した後、さらに20mLの硝酸を添加し、その反応物を30分間で、−20℃に温めた。その反応物を500mLの氷冷水に注入した後、ガスの発生が停止するまで固体Na2CO3をゆっくりと添加した。得られた混合物をCH2Cl2(3x)で抽出し、併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、硝酸化生成物の混合物を生じた(LC/MSおよびNMRによる)。
段階C:5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−4−アミン
100mLのEtOHおよび50mLのEtOAc中の硝酸化生成物の混合物(2,3−ジブロモ−4−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン含有)(<4.80g、<14.67mmol)の溶液に、2.4gの10%Pd/Cを添加し、その後、ヒドラジン(2.76mL、88.0mmol)を一滴ずつ添加した。その後、その反応物を85℃に加熱した。1時間後、追加分のパラジウム(1.2g)およびヒドラジン(1.5mL)を添加し、その反応をさらに1.5時間還流させた。その反応物を冷却し、濃縮した後、結果として生じた表題化合物の二臭化物を得、LC/MSおよびNMRによって判定すると、二つの他の生成物も得た。
100mLのEtOHおよび50mLのEtOAc中の硝酸化生成物の混合物(2,3−ジブロモ−4−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン含有)(<4.80g、<14.67mmol)の溶液に、2.4gの10%Pd/Cを添加し、その後、ヒドラジン(2.76mL、88.0mmol)を一滴ずつ添加した。その後、その反応物を85℃に加熱した。1時間後、追加分のパラジウム(1.2g)およびヒドラジン(1.5mL)を添加し、その反応をさらに1.5時間還流させた。その反応物を冷却し、濃縮した後、結果として生じた表題化合物の二臭化物を得、LC/MSおよびNMRによって判定すると、二つの他の生成物も得た。
段階D:4−アミノ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−カルボン酸t−ブチル
300mLのCH2Cl2中の5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−4−アミン・二臭化物およびそのアニリン基の二つの他の位置異性体(4.44g、12.2mmol)の透明溶液に、Et3N(5.10mL、36.6mmol)を添加した。その溶液を0℃に冷却した後、重炭酸ジ−t−ブチル(2.80mL、12.2mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(1.49g、12.2mmol)を添加した。その反応物を0℃で2時間攪拌した後、CH2Cl2とNaHCO3飽和水溶液とで分配した。水性層を2xCH2Cl2で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を純相クロマトグラフィー(10から50%EtOAc/ヘキサン、長さ40mm、80mL/分)によって精製して、三つの主生成物を生じた。所望の生成物を含有する透明な画分(NMRおよびLC/MSによる)を併せた。
300mLのCH2Cl2中の5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−4−アミン・二臭化物およびそのアニリン基の二つの他の位置異性体(4.44g、12.2mmol)の透明溶液に、Et3N(5.10mL、36.6mmol)を添加した。その溶液を0℃に冷却した後、重炭酸ジ−t−ブチル(2.80mL、12.2mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(1.49g、12.2mmol)を添加した。その反応物を0℃で2時間攪拌した後、CH2Cl2とNaHCO3飽和水溶液とで分配した。水性層を2xCH2Cl2で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を純相クロマトグラフィー(10から50%EtOAc/ヘキサン、長さ40mm、80mL/分)によって精製して、三つの主生成物を生じた。所望の生成物を含有する透明な画分(NMRおよびLC/MSによる)を併せた。
段階E:4−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−カルボン酸t−ブチル
10mLのCH2Cl2中の4−アミノ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−カルボン酸t−ブチル(0.741g、2.45mmol)の溶液に、ピリジン(0.99mL、12.25mmol)および無水トリフルオロ酢酸(1.04mL、7.35mmol)を添加した。得られた溶液をN2下、周囲温度で一晩攪拌した。その反応物をNaHCO3飽和水溶液とCH2Cl2とで分配した。水性層を追加のCH2Cl2(2x)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を純相クロマトグラフィー(10から50%EtOAc/ヘキサン、80mL/分)によって精製して、透明な生成物を生じた(NMRおよびLC/MSによる)。
10mLのCH2Cl2中の4−アミノ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−カルボン酸t−ブチル(0.741g、2.45mmol)の溶液に、ピリジン(0.99mL、12.25mmol)および無水トリフルオロ酢酸(1.04mL、7.35mmol)を添加した。得られた溶液をN2下、周囲温度で一晩攪拌した。その反応物をNaHCO3飽和水溶液とCH2Cl2とで分配した。水性層を追加のCH2Cl2(2x)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を純相クロマトグラフィー(10から50%EtOAc/ヘキサン、80mL/分)によって精製して、透明な生成物を生じた(NMRおよびLC/MSによる)。
段階F:塩化4−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
0℃で20mLのCH2Cl2中の4−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−カルボン酸t−ブチル(0.824g、2.07mmol)の溶液にHCl(ガス)を通してバブリングした。1時間後、その溶液を放置して周囲温度に温め、その後、真空下で濃縮した。
0℃で20mLのCH2Cl2中の4−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−カルボン酸t−ブチル(0.824g、2.07mmol)の溶液にHCl(ガス)を通してバブリングした。1時間後、その溶液を放置して周囲温度に温め、その後、真空下で濃縮した。
段階G:N−[12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−4−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
N2下、周囲温度で20mLのDCE中の塩化4−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(0.565g、1.68mmol)の溶液に、3−ブロモベンズアルデヒド(0.29mL、2.52mmol)、Et3N(0.47mL、3.36mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.07g、5.03mmol)および酢酸(0.58mL、10.1mmol)を添加した。得られた溶液を一晩攪拌した。その反応物を3x1gのSCXカラムで濾過した後、純相クロマトグラフィー(1から5%MeOH(5%NH4OH)/CH2Cl2、50mL/分)によって精製した。NMRおよびLC/MSは、得られた生成物と一致した。
N2下、周囲温度で20mLのDCE中の塩化4−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(0.565g、1.68mmol)の溶液に、3−ブロモベンズアルデヒド(0.29mL、2.52mmol)、Et3N(0.47mL、3.36mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.07g、5.03mmol)および酢酸(0.58mL、10.1mmol)を添加した。得られた溶液を一晩攪拌した。その反応物を3x1gのSCXカラムで濾過した後、純相クロマトグラフィー(1から5%MeOH(5%NH4OH)/CH2Cl2、50mL/分)によって精製した。NMRおよびLC/MSは、得られた生成物と一致した。
段階H:(6S,9R)−12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−4−アミン
60mLのMeOH中のN−[12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−4−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.780g、1.67mmol)の溶液に、水(3.6mL)およびK2CO3(1.20g、8.68mmol)を添加した。得られた溶液を一晩、周囲温度で攪拌した。その後、その反応物を65℃で4時間加熱した後、追加のK2CO3(1.6g)および10mLのH2Oを添加した。さらに2時間後、第二の追加分1gのK2CO3を添加した。その反応物を2.5日間、65℃で加熱した後、真空下で濃縮した。残留物をH2OとCH2Cl2とで分配した。水性層をCH2Cl2(2x)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、先ず、純相クロマトグラフィー(0.25から10%MeOH(10%NH4OH)/CH2Cl2、80mL/分)、次に逆相クロマトグラフィーによって精製した。全生成物含有画分を遊離塩基にして(重炭酸塩/CH2Cl2抽出)、表題化合物を生じた。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.38(s,1H);7.33(ブロード d,J=7.8Hz,1H);7.16(ブロード d,J=7.5Hz,1H);7.12(t,J=7.8Hz,1H);6.93(t,J=7.7Hz,1H);6.57(ブロード t,J=8.5),2H);3.67(d,J=13.9Hz,1H);3.55(d,J=13.9Hz,1H);3.46(ブロード s,1H);3.26(m,1H);3.04(dd,J=5.1,14.7Hz,1H);2.77−2.85(m,4H);2.69(dd,J=8.1,15.3Hz,1H);2.44(m,1H);1.80(m,1H);1.63(m,1H);1.38(m,1H);1.28(m,1H)。HRMS(ES) C20H24BrN2(M+H+)について計算した正確な質量:371.1117。実測値371.1118。
60mLのMeOH中のN−[12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−4−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.780g、1.67mmol)の溶液に、水(3.6mL)およびK2CO3(1.20g、8.68mmol)を添加した。得られた溶液を一晩、周囲温度で攪拌した。その後、その反応物を65℃で4時間加熱した後、追加のK2CO3(1.6g)および10mLのH2Oを添加した。さらに2時間後、第二の追加分1gのK2CO3を添加した。その反応物を2.5日間、65℃で加熱した後、真空下で濃縮した。残留物をH2OとCH2Cl2とで分配した。水性層をCH2Cl2(2x)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、先ず、純相クロマトグラフィー(0.25から10%MeOH(10%NH4OH)/CH2Cl2、80mL/分)、次に逆相クロマトグラフィーによって精製した。全生成物含有画分を遊離塩基にして(重炭酸塩/CH2Cl2抽出)、表題化合物を生じた。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.38(s,1H);7.33(ブロード d,J=7.8Hz,1H);7.16(ブロード d,J=7.5Hz,1H);7.12(t,J=7.8Hz,1H);6.93(t,J=7.7Hz,1H);6.57(ブロード t,J=8.5),2H);3.67(d,J=13.9Hz,1H);3.55(d,J=13.9Hz,1H);3.46(ブロード s,1H);3.26(m,1H);3.04(dd,J=5.1,14.7Hz,1H);2.77−2.85(m,4H);2.69(dd,J=8.1,15.3Hz,1H);2.44(m,1H);1.80(m,1H);1.63(m,1H);1.38(m,1H);1.28(m,1H)。HRMS(ES) C20H24BrN2(M+H+)について計算した正確な質量:371.1117。実測値371.1118。
(6S,9R)−12−(2−ナフチルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに2−ナフチルアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C24H25N(M+H+)について計算した正確な質量:328.2060。実測値328.2070。
(6S,9R)−12−(1H−インドール−7−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに1H−インドール−7−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C22H24N2(M+H+)について計算した正確な質量:317.2012。実測値317.1983。
(6S,9R)−12−(3−メチルベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−メチルベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C21H25N(M+H+)について計算した正確な質量:292.2060。実測値292.2082。
(6S,9R)−12−[(4−ブロモ−1H−ピロール−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。1H NMR(500MHz,CD3OD,TFA 塩)δ7.14−7.25(m,4H);6.93(d,J=1.5Hz,1H);6.46(d,J=1.5Hz,1H);4.40(s,2H);4.00(ブロード s,1H);3.56(ブロード d,J=12.2Hz,1H);3.18−3.34(m,3H);3.11(dd,J=10.0,15.6Hz,1H);3.02(app d,J=15.4Hz,1H);2.71(ブロード s,1H);1.78(m,1H);1.41−1.77(m,1H);1.22−1.31(m,1H)。HRMS(ES) C18H22BrN2(M+H+)について計算した正確な質量:345.0961。実測値345.0976。
(6S,9R)−12−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。1H NMR(500MHz,CD3OD,2:1 塩配座異性体比)δ7.19−7.26(m,3H);7.06−7.17(m,3H);6.94(dd,J=3.7,17.8Hz,1H);6.04(s,2H);4.33−4.38(m,2H);4.04(m,0.33H);3.92(m,0.67H);3.90−3.94(m,1.34H);3.43−3.51(m,1.33H),3.04−3.25(m,3.33H);2.64−2.78(m,1H);1.98(m,0.33H);1.45−1.79(m,2.67H);1.20(m,1H)。HRMS(ES) C21H23NO2(M+H+)について計算した正確な質量:322.1802。実測値322.1800。
(6S,9R)−12−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C21H22F3N(M+H+)について計算した正確な質量:346.1777。実測値346.1798。
(6S,9R)−12−ベンジル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H23N(M+H+)について計算した正確な質量:278.1903。実測値278.1908。
(6S,9R)−12−(3,5−ジクロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3,5−ジクロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H21Cl2N(M+H+)について計算した正確な質量:346.1124。実測値346.1143。
(6S,9R)−12−(3−ニトロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−ニトロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H22N2O2(M+H+)について計算した正確な質量:323.1754。実測値323.1768。
(6S,9R)−12−[1−(3−ブロモフェニル)エチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
実施例1に記載した手順に従って、(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを調製した(段階AからD)。N2下でこのアミン(0.10g、0.53mmol)に、3’−アセトフェノン(0.07mL、0.53mmol)およびチタンテトラ−イソ−プロポキシド(0.20mL、0.67mmol)を添加した。そのニート反応物を1.5時間周囲温度で攪拌した後、1mLのEtOHで希釈して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.0225g、0.36mmol)で処理した。得られたスラリーを20時間、周囲温度で攪拌し、その後、水の添加により反応を停止させた。生じた無機沈殿物をEtOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を水とEtOAcとで分配した。水性層をEtOAc(3x)で洗浄した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を純相クロマトグラフィー(30%CH2Cl2/(0.25から5%MeOH/ヘキサン、35mL/分)によって精製して、二つの生成物:表題化合物およびそのジアステレオマーを生じた。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H);7.25(dt,J=1.0,8.1Hz,1H);7.25(m,1H);7.16(t,J=7.8Hz,1H);7.10(m,2H);7.04(dd,J=1.7,6.6Hz,1H);6.97(app d,J=6.6Hz,1H);3.73(q,J=6.6Hz,1H);3.29(m,1H);3.17(dd,J=4.2,14.1Hz,1H);2.97(dd,J=4.9,10.3Hz,1H);2.95(dd,J=3.4,13.9,1H);2.89(dd,J=9.3,14.4Hz,1H);2.76(app d,J=10.2Hz,1H);2.62(dd,J=7.,14.8Hz,1H);2.50(m,1H);1.72(m,1H);1.62(m,1H);1.30(d,J=6.6Hz,3H);1.18(m,1H);1.05(m,1H)。HRMS(ES) C21H24BrN(M+H+)について計算した正確な質量:370.1165。実測値370.1165。
(6S,9R)−12−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3,4−ジクロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H21CL2N(M+H+)について計算した正確な質量:346.1124。実測値346.1145。
(6S,9R)−12−(3−フルオロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−フルオロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H22FN(M+H+)について計算した正確な質量:296.1809。実測値296.1830。
(6S,9R)−4−ブロモ−12−(3−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−クロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ744(dd,J=1.5,7.8Hz,1H);7.16(app d,J=5.2Hz,2H);7.06(app s,1H);6.96−7.01(m,3H);3.64(d,J=13.9Hz,1H);3.53(d,J=13.7Hz,1H);3.33(m,1H);3.23(dd,J=5.6,14.4Hz,1H);3.09−3.16(m,3H);2.87(dd,J=6.7,14.8Hz,1H);2.69(app d,J=3.9Hz,2H);2.47(m,1H);1.85(m,1H);1.73(m,1H);1.37(m,2H)。ESI+MS:390.1[M]および392.1[M+2]。
(6S,9R)−12−(1−ナフチルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに1−ナフトアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C24H25N(M+H+)について計算した正確な質量:328.2060。実測値328.2070。
(6S,9R)−12−(キノリン−3−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりにキノリン−3−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C23H24N2(M+H+)について計算した正確な質量:329.2012。実測値329.2000。
(6S,9R)−12−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−クロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H22NCl(M+H+)について計算した正確な質量:312.1514。実測値312.1531。
(6S,9R)−12−(3−メトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−メトキシベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C21H25NO(M+H+)について計算した正確な質量:308.2009。実測値308.2023。
3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンゾニトリル
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−ホルミルベンゾニトリルを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。ESI+MS:303[M+1]。HRMS(ES) C21H22N2(M+H+)について計算した正確な質量:303.1856。実測値303.1870。
(6S,9R)−12−[(5−ブロモチエン−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに5−ブロモチオフェン−2−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C18H20BrNS(M+H+)について計算した正確な質量:362.0573。実測値362.0538。
(6S,9R)−12−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに2−メトキシ−1−ナフトアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C25H27NO(M+H+)について計算した正確な質量:358.2166。実測値358.2146。
(6S,9R)−12−(4−メトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−メトキシベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例4に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C21H25NO(M+H+)について計算した正確な質量:308.2009。実測値308.2020。
(6S,9R)−12−(1−ベンゾチエン−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに1−ベンゾチオフェン−2−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C22H23NS(M+H+)について計算した正確な質量:334.1624。実測値334.1614。
(6S,9R)−12−[(4,5−ジブロモチエン−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4,5−ジブロモチオフェン−2−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C18H20BRr2NS(M+H+)について計算した正確な質量:439.9678。実測値439.9678。
12−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
実施例1に記載した手順に従って、そのラセミ化合物(±)5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを得た。段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−クロロベンズアルデヒドを用い、(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに(±)5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いて、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H23ClN(M+H+)について計算した正確な質量:312.1514。実測値312.1508。
(6S,9R)−12−[(5−メチルチエン−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに5−メチルチオフェン−2−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C21H25NO(M+H+)について計算した正確な質量:298.1624。実測値298.1634。
3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]アニリン
段階A:(6S,9R)−12−(3−ニトロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−ニトロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−ニトロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。
段階B:3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]アニリン
EtOH(2mL)中の(6S,9R)−12−(3−ニトロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(35mg、0.109mmol)の溶液に、AcOH(500uL)を添加した。亜鉛末(2.18mmol)を一度に添加し、40℃に加熱した。5時間後、その反応物をNaHCO3飽和水溶液に注入した。水性層をEtOAcで2回抽出し、有機層をブラインで1回洗浄した。その有機溶液をMgSO4で乾燥させて、濃縮した。その粗製反応生成物を逆相HPLCで精製した。その後、その生成物をEtOAcに溶解して、飽和NaHCO3で1回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させて、所望の生成物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.10−7.14(m,2H);7.05−7.09(m,2H);7.01−7.03(m,1H);6.70(d,J=7.6Hz,1H);6.63(ブロード s,1H);6.56(app d,J=7.8Hz,1H);3.70(d,J=13.2Hz,1H);6.63(d,J=12.7Hz,1H);3.62(ブロード s,1H);3.31(ブロード s,1H);3.19(dd,J=4.2,14.4Hz,1H);3.13(app d,J=14.6Hz,1H);2.89(dd,J=8.9,14.6Hz,1H);2.82(ブロード s,1H);2.75(dd,J=7.9,14.9Hz,1H);2.47(m,1H);1.83(m,1H);1.59(m,1H);1.22−1.32(m,2H)。HRMS(ES) C20H24N2(M+H)について計算した正確な質量:293.2012。実測値:293.2012。
EtOH(2mL)中の(6S,9R)−12−(3−ニトロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(35mg、0.109mmol)の溶液に、AcOH(500uL)を添加した。亜鉛末(2.18mmol)を一度に添加し、40℃に加熱した。5時間後、その反応物をNaHCO3飽和水溶液に注入した。水性層をEtOAcで2回抽出し、有機層をブラインで1回洗浄した。その有機溶液をMgSO4で乾燥させて、濃縮した。その粗製反応生成物を逆相HPLCで精製した。その後、その生成物をEtOAcに溶解して、飽和NaHCO3で1回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させて、所望の生成物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.10−7.14(m,2H);7.05−7.09(m,2H);7.01−7.03(m,1H);6.70(d,J=7.6Hz,1H);6.63(ブロード s,1H);6.56(app d,J=7.8Hz,1H);3.70(d,J=13.2Hz,1H);6.63(d,J=12.7Hz,1H);3.62(ブロード s,1H);3.31(ブロード s,1H);3.19(dd,J=4.2,14.4Hz,1H);3.13(app d,J=14.6Hz,1H);2.89(dd,J=8.9,14.6Hz,1H);2.82(ブロード s,1H);2.75(dd,J=7.9,14.9Hz,1H);2.47(m,1H);1.83(m,1H);1.59(m,1H);1.22−1.32(m,2H)。HRMS(ES) C20H24N2(M+H)について計算した正確な質量:293.2012。実測値:293.2012。
(6S,9R)−12−(1H−ピロール−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに1H−ピロール−2−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。1H NMR(500MHz,CD3OD,TFA 塩,60:40 塩配座異性体比)δ10.71(ブロード s,0.4H);10.65(ブロード s,0.6H);7.17−7.25(m,3H);7.12−7.16(m,2H);6.90(app s,1H);6.42(app s,1H);6.20(app s,1H);4.36−4.47(m 2H);4.08(m,0.4H);3.91(m,0.6H);3.64(dd,J=11.1,13.9Hz,0.6H);3.56(app d,J=13.0Hz,0.6H);3.38(dd,J=4.1,15.4Hz,0.6H);3.29−3.34(m,0.8H);2.98−3.25(m,3.4H);2.66−2.75(m,1H);1.72−1.80(m,1H);1.62−1.69(m,0.6H);1.43−1.58(m,1.4H);1.09−1.23(m,1H)。HRMS(ES) C18H23N2(M+H+)について計算した正確な質量:267.1856。実測値267.1857。
{2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}メタノール
段階A:2−ブロモ−4−(ジブロモメチル)ベンゾニトリル
CCl4(15mL)中の2−ブロモ−4−メチルベンゾニトリル(285mg、1.454mmol)の溶液に、NBS(2.91mmol、518mg)を添加し、その後、AIBN(0.07mmol、12mg)を添加た。その混合物をN2下で20時間還流させた。その反応物を真空下で濃縮し、残留物をEtOAcと飽和NaHCO3とで分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させた。その溶液を濾過し、真空下で濃縮して、ビスからモノBrの混合物を生じた(NMRによる)。
CCl4(15mL)中の2−ブロモ−4−メチルベンゾニトリル(285mg、1.454mmol)の溶液に、NBS(2.91mmol、518mg)を添加し、その後、AIBN(0.07mmol、12mg)を添加た。その混合物をN2下で20時間還流させた。その反応物を真空下で濃縮し、残留物をEtOAcと飽和NaHCO3とで分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させた。その溶液を濾過し、真空下で濃縮して、ビスからモノBrの混合物を生じた(NMRによる)。
段階B:2−ブロモ−4−ホルミルベンゾニトリル
その2−ブロモ−4−(ジブロモメチル)ベンゾニトリル混合物を15mLのEtOH(95%)に溶解した。AgNO3を添加し、その混合物を加熱して、1時間還流させた。その塩をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相HPLC(5から50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物を得た。
その2−ブロモ−4−(ジブロモメチル)ベンゾニトリル混合物を15mLのEtOH(95%)に溶解した。AgNO3を添加し、その混合物を加熱して、1時間還流させた。その塩をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相HPLC(5から50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物を得た。
段階C:2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンゾニトリル
段階Aの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに2−ブロモ−4−ホルミルベンゾニトリルを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。ESI+MS:381[M]および383[M+2]。
段階Aの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに2−ブロモ−4−ホルミルベンゾニトリルを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。ESI+MS:381[M]および383[M+2]。
段階D:2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンズアルデヒド
水素化ジイソブチルアルミニウム(1M、0.25mmol、250uL)を、−78℃で1.5Lの乾燥CH2Cl2中の2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンゾニトリル(64mg、168mmol)の溶液に添加した。その反応物を一晩、−78℃から周囲温度で攪拌した。LC/MS分析は、大部分がそのイミンに転化したことを示した。その反応物を0℃に冷却し、H2O、ロシェル塩およびEtOAcで処理した。その溶液を分液漏斗に注入し分離した。有機相をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗製イミンをCH2Cl2に溶解し、触媒量のシリカゲルおよび少量の水で処理した。その混合物を周囲温度で2時間攪拌し、その後、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
水素化ジイソブチルアルミニウム(1M、0.25mmol、250uL)を、−78℃で1.5Lの乾燥CH2Cl2中の2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンゾニトリル(64mg、168mmol)の溶液に添加した。その反応物を一晩、−78℃から周囲温度で攪拌した。LC/MS分析は、大部分がそのイミンに転化したことを示した。その反応物を0℃に冷却し、H2O、ロシェル塩およびEtOAcで処理した。その溶液を分液漏斗に注入し分離した。有機相をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗製イミンをCH2Cl2に溶解し、触媒量のシリカゲルおよび少量の水で処理した。その混合物を周囲温度で2時間攪拌し、その後、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
段階E:2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}メタノール
1mLのMeOH中の2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンズアルデヒド(18mg、0.057mmol)の溶液を、−78℃に冷却し、NaBH4(0.11mmol、4.3mg)で処理した。その反応物を−78℃で1時間攪拌し、その後、1mLのH2Oを添加し、その反応物を周囲温度に温めた。その混合物をCH2Cl2で抽出した。その有機溶液をNa2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗製生成物を逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。その化合物を遊離塩基にした(飽和重炭酸塩/CH2Cl2)。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H);7.37(d,J=7.8Hz,1H);7.21(d,J=7.6Hz,1H);7.13(m,2H);7.02−7.06(m,2H);4.73(s,2H);3.73(d,J=13.7Hz,1H);3.62(d,J=13.7Hz,1H);3.18(dd,J=4.6,14.4Hz,1H);3.08(dd,J=3.9,14.6Hz,1H);2.88(dd,J=8.8,14.4Hz,1H);2.72−2.80(m,3H);2.47(m,1H);1.82(m,1H);1.57(m,1H);1.33(m,1H);1.19−1.26(m,1H)。HRMS(ES) C21H25BrNO(M+H+)について計算した正確な質量:386.1114。実測値386.1104。
1mLのMeOH中の2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンズアルデヒド(18mg、0.057mmol)の溶液を、−78℃に冷却し、NaBH4(0.11mmol、4.3mg)で処理した。その反応物を−78℃で1時間攪拌し、その後、1mLのH2Oを添加し、その反応物を周囲温度に温めた。その混合物をCH2Cl2で抽出した。その有機溶液をNa2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗製生成物を逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。その化合物を遊離塩基にした(飽和重炭酸塩/CH2Cl2)。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H);7.37(d,J=7.8Hz,1H);7.21(d,J=7.6Hz,1H);7.13(m,2H);7.02−7.06(m,2H);4.73(s,2H);3.73(d,J=13.7Hz,1H);3.62(d,J=13.7Hz,1H);3.18(dd,J=4.6,14.4Hz,1H);3.08(dd,J=3.9,14.6Hz,1H);2.88(dd,J=8.8,14.4Hz,1H);2.72−2.80(m,3H);2.47(m,1H);1.82(m,1H);1.57(m,1H);1.33(m,1H);1.19−1.26(m,1H)。HRMS(ES) C21H25BrNO(M+H+)について計算した正確な質量:386.1114。実測値386.1104。
(6S,9R)−12−[(5−ブロモ−2−フリル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに5−ブロモ−2−フラルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C18H21BrNO(M+H+)について計算した正確な質量:346.0801。実測値346.0808。
(6S,9R)−12−(4−メチルベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−メチルベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C21H25N(M+H+)について計算した正確な質量:292.2060。実測値292.2072。
(6S,9R)−12−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに5−クロロ−1H−インドール−2−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C22H23N2Cl(M+H+)について計算した正確な質量:351.1623。実測値361.1617。
(6R,9S)−12−[(4−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−メトキシ−1−ナフトアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。ESI+MS:358[M+1]。HRMS(ES) C25H27NO(M+H+)について計算した正確な質量:358.2166。実測値358.2153。
(6S,9R)−12−(1H−インドール−5−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに1H−インドール−5−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C22H24N2(M+H+)について計算した正確な質量:317.2012。実測値317.1990。
3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェノール
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H23NO(M+H+)について計算した正確な質量:294.1853。実測値294.1879。
12−(3−ブロモベンジル)−4−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
実施例5(段階AからF)に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H21BrN2O2(M+H+)について計算した正確な質量:401.0859。実測値401.0829。
(6S,9R)−12−(チエン−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりにチオフェン−2−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C18H22N2S(M+H+)について計算した正確な質量:284.1467。実測値284.1475。
(6S,9R)−12−(1H−インドール−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに1H−インドール−4−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C22H24N2(M+H+)について計算した正確な質量:317.2012。実測値317.1984。
(6S,9R)−12−[(1R)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンおよび(6S,9R)−12−[(1S)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
3’−ブロモアセトフェノンの代わりに6−メトキシインダン−1−オンを用いたこと以外は実施例16に記載した手順に従って、表題化合物ジアステレオマーを得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C23H27NO(M+H+)について計算した正確な質量:334.2166。実測値334.2192。
(6S,9R)−12−[(1R)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンおよび(6S,9R)−12−[(1S)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
3’−ブロモアセトフェノンの代わりにアセトフェノンを用いたこと以外は実施例16に記載した手順に従って、表題化合物ジアステレオマーを得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C21H26N(M+H+)について計算した正確な質量:292.2060。実測値292.2060。
(6S,9R)−12−[(1R)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンおよび(6S,9R)−12−[(1S)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
実施例45に記載した手順に従って、ジアステレオマーの混合物を得た。これらを分離して(DeltaPack C−18、30から100%MeOH/0.05%NH4Cl−HCl(水溶液))、表題化合物を生じた。その生成物のプロトンNMRは、表題化合物と一致したHRMS(ES) C21H26N(M+H+)について計算した正確な質量:292.2060。実測値292.2066。
(6S,9R)−12−[(1R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンおよび(6S,9R)−12−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
3’−ブロモアセトフェノンの代わりにインダン−1−オンを用いたこと以外は実施例16に記載した手順に従って、表題化合物ジアステレオマーを得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C22H25N(M+H+)について計算した正確な質量:304.2060。実測値304.2079。
12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−3−アミン
段階A:(11Z)−2−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−オンオキシム
既知化合物2−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−オン(4.8g、20.75mmol)、ヒドロキシルアミン(3.61g、51.89mmol)およびピリジン/EtOH(20mL/20mL)の懸濁液を加熱して、4時間還流させた。その後、その反応物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。その混合物を10%クエン酸とCH2Cl2とで分配した。水性層を分離し、CH2Cl2(3x)で洗浄した。併せた有機溶液をNa2SO4で乾燥させて、濃縮し、純相クロマトグラフィー(50%Et2O/石油エーテルから60%)によって精製して、一方の異性体(極性が低いほうのもの)、異性体混合物、および他方の異性体(極性が高いほうのもの)を得た。
既知化合物2−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−オン(4.8g、20.75mmol)、ヒドロキシルアミン(3.61g、51.89mmol)およびピリジン/EtOH(20mL/20mL)の懸濁液を加熱して、4時間還流させた。その後、その反応物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。その混合物を10%クエン酸とCH2Cl2とで分配した。水性層を分離し、CH2Cl2(3x)で洗浄した。併せた有機溶液をNa2SO4で乾燥させて、濃縮し、純相クロマトグラフィー(50%Et2O/石油エーテルから60%)によって精製して、一方の異性体(極性が低いほうのもの)、異性体混合物、および他方の異性体(極性が高いほうのもの)を得た。
段階B:3−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−11−オン
(11Z)−2−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−オンオキシム(1.37g、5.56mmol)をピリジン(40mL)に溶解する。塩化トシル(1.38g、7.22mmol)を添加し、周囲温度で一晩攪拌する。その反応物を真空下で濃縮し、3NのHClおよび最小量のCH2Cl2で処理して、周囲温度で4時間攪拌させておいた。その混合物をCHCl3(4x)で抽出し、併せた有機溶液をNa2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗製生成物を、純相HPLC(70%EtOAc/ヘキサンから100%EtOAc)によって精製して、薄黄色の固体を得た。
(11Z)−2−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾ[a][8]アヌレン−11−オンオキシム(1.37g、5.56mmol)をピリジン(40mL)に溶解する。塩化トシル(1.38g、7.22mmol)を添加し、周囲温度で一晩攪拌する。その反応物を真空下で濃縮し、3NのHClおよび最小量のCH2Cl2で処理して、周囲温度で4時間攪拌させておいた。その混合物をCHCl3(4x)で抽出し、併せた有機溶液をNa2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗製生成物を、純相HPLC(70%EtOAc/ヘキサンから100%EtOAc)によって精製して、薄黄色の固体を得た。
段階C:3−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
THF(3mL)中の3−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−11−オン(57mg、0.231mmol)の溶液にBH3溶液(1M、0.69mmol、690uL)を添加し、加熱して23時間還流させる。攪拌棒を除去し(MeOHですすぐ)、濃縮する。4mLのMeOHおよび1mLの濃HClに吸収させ、加熱して1.5時間還流させる。その混合物を周囲温度に冷却し、Na2CO3水溶液に注入した。その水溶液をEtOAc(5x)およびCH2Cl2(3x)で抽出した。併せた有機溶液をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その反応物を純相クロマトグラフィー(0から5%から10から15%MeOH(NH3/CH2Cl2)によって精製して、黄色の油を得た。
THF(3mL)中の3−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−11−オン(57mg、0.231mmol)の溶液にBH3溶液(1M、0.69mmol、690uL)を添加し、加熱して23時間還流させる。攪拌棒を除去し(MeOHですすぐ)、濃縮する。4mLのMeOHおよび1mLの濃HClに吸収させ、加熱して1.5時間還流させる。その混合物を周囲温度に冷却し、Na2CO3水溶液に注入した。その水溶液をEtOAc(5x)およびCH2Cl2(3x)で抽出した。併せた有機溶液をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その反応物を純相クロマトグラフィー(0から5%から10から15%MeOH(NH3/CH2Cl2)によって精製して、黄色の油を得た。
段階D:塩化12−(3−ブロモベンジル)−3−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに3−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H21BrN2O2(M+H+)について計算した正確な質量:401.0859。実測値401.0855。
段階Eの5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに3−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H21BrN2O2(M+H+)について計算した正確な質量:401.0859。実測値401.0855。
段階E:12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−3−アミン
亜鉛末(163mg、2.50mmol)を、EtOH/HOAc(4:1、2.5mL)中の塩化12−(3−ブロモベンジル)−3−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(50mg、0.125mmol)の懸濁液に添加し、1時間、激しく攪拌しながら40℃に加熱した。その反応物を飽和Na2CO3に注入し、EtOAc(2x)で抽出した。併せた有機溶液をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、透明な油を得た。その生成物を遊離塩基にした(飽和重炭酸塩/CH2Cl2)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H);7.34(d,J=7.8Hz,1H);7.22(7.6Hz,1H);7.15(t,J=7.7Hz,1H);6.83(d,J=7.8Hz,1H);6.48(dd,J=2.1,7.8Hz,1H);6.42(app d,2.0Hz,1H);3.72(d,J=13.7Hz,1H);3.62(d,J=13.9Hz,1H);3.20(m,1H);3.06(dd,J=4.6,14.6Hz,1H);3.01(dd,J=3.7,14.6Hz,1H);2.79(dd,J=9.0,14.9Hz,1H);2.77(app d,J=3.6Hz,1H);2.61(dd,J=7.8,14.6Hz,1H);2.40(m,1H);1.79(m,1H);1.54(m,1H);1.30(m,1H)。HRMS(ES) C20H23BrN2(M+H+)について計算した正確な質量:371.1118。実測値371.1118。
亜鉛末(163mg、2.50mmol)を、EtOH/HOAc(4:1、2.5mL)中の塩化12−(3−ブロモベンジル)−3−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(50mg、0.125mmol)の懸濁液に添加し、1時間、激しく攪拌しながら40℃に加熱した。その反応物を飽和Na2CO3に注入し、EtOAc(2x)で抽出した。併せた有機溶液をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、透明な油を得た。その生成物を遊離塩基にした(飽和重炭酸塩/CH2Cl2)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H);7.34(d,J=7.8Hz,1H);7.22(7.6Hz,1H);7.15(t,J=7.7Hz,1H);6.83(d,J=7.8Hz,1H);6.48(dd,J=2.1,7.8Hz,1H);6.42(app d,2.0Hz,1H);3.72(d,J=13.7Hz,1H);3.62(d,J=13.9Hz,1H);3.20(m,1H);3.06(dd,J=4.6,14.6Hz,1H);3.01(dd,J=3.7,14.6Hz,1H);2.79(dd,J=9.0,14.9Hz,1H);2.77(app d,J=3.6Hz,1H);2.61(dd,J=7.8,14.6Hz,1H);2.40(m,1H);1.79(m,1H);1.54(m,1H);1.30(m,1H)。HRMS(ES) C20H23BrN2(M+H+)について計算した正確な質量:371.1118。実測値371.1118。
2−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニルアミン
段階Aの3−ニトロベンズアルデヒドの代わりに2−ニトロベンズアルデヒドを用いたこと以外は、実施例32(段階AおよびB)に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.0−7.13(m,2H);7.03−7.07(m,2H);6.98−7.01(m,2H);6.64(app t,J=7.5Hz,1H);6.55(d,J=7.5Hz,1H);4.31(ブロード s,2H);3.62(s,2H);3.24(m,1H);3.06(dd,J=5.5,14.5Hz,1H);3.02(dd,J=5.5,14.5Hz,1H);2.85 *dd,J=7.00,15.0Hz,1H);2.71−2.76(m,2H);2.58(dd,J=4.5,10.5Hz,1H);2.47(m,1H);1.87(m,1H);1.69(m,1H);1.39(m,2H)。HRMS(ES) C20H26Cl2N2(M+H+)について計算した正確な質量:293.2012。実測値293.2014。
12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−1−アミン
段階Fにおいて量が少ない方のジアステレオマー、塩化12−(3−ブロモベンジル)−1−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを単離したこと、および段階Gの塩化12−(3−ブロモベンジル)−4−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに塩化12−(3−ブロモベンジル)−1−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと以外は、実施例5(段階AからG)に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H23BrN2(M+H+)について計算した正確な質量:371.1117。実測値371.1117。
12−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−3−オール
Belangerら(1982,J.Org.Chem.47:4−329および1983,Can.J.Chem.61:2177)による参考文献に記載されている手順に従って、塩化2−ヒドロキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを得た。段階Eの5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに3−ヒドロキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−クロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は、実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。TLC(15%MeOH/CHCl3+NH3(g))Rf=0.784。
(6S,9R)−12−[(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C24H30N2(M+H+)について計算した正確な質量:347.2482。実測値347.2448。
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェノール
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−(ヒドロキシメチル)フェノールを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H23NO(M+H+)について計算した正確な質量:294.1853。実測値294.1861。
(6S,9R)−12−[(5−メチル−2−フリル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに5−メチル−2−フラルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H23BrN2(M+H+)について計算した正確な質量:371.1118。実測値371.1118。
(6S,9R)−12−(1,1’−ビフェニル−3−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに1,1’−ビフェニル−3−カルバデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C26H27N(M+H+)について計算した正確な質量:354.22163。実測値354.2232。
(6S,9R)−12−(キノリン−6−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりにキノリン−6−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C23H24N2(M+H+)について計算した正確な質量:329.2012。実測値329.1993。
(6S,9R)−12−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに1H−ベンズイミダゾール−2−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C21H23N3(M+H+)について計算した正確な質量:318.1965。実測値318.1961。
(6S,9R)−12−(キノリン−7−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに1−キノリン−7−イルメタンイミンを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C23H24N2(M+H+)について計算した正確な質量:329.2012。実測値329.1993。
(6S,9R)−12−(イソキノリン−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりにイソキノリン−4−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C23H24N2(M+H+)について計算した正確な質量:329.2012。実測値329.1998。
2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンゾニトリル
段階A:2−ブロモ−4−(ジブロモメチル)ベンゾニトリル
CCl4(15mL)中の2−ブロモ−4−メチルベンゾニトリル(285mg、1.454mmol)の溶液に、NBS(2.91mmol、518mg)を添加し、その後、AIBN(0.07mmol、12mg)を添加した。その混合物を、N2下で20分間還流させた。その反応物を真空下で濃縮し、残留物をEtOAcと飽和NaHCO3とで分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させた。その溶液を濾過し、真空下で濃縮して、ビスからモノBrの混合物を生じた(NMRによる)。
CCl4(15mL)中の2−ブロモ−4−メチルベンゾニトリル(285mg、1.454mmol)の溶液に、NBS(2.91mmol、518mg)を添加し、その後、AIBN(0.07mmol、12mg)を添加した。その混合物を、N2下で20分間還流させた。その反応物を真空下で濃縮し、残留物をEtOAcと飽和NaHCO3とで分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させた。その溶液を濾過し、真空下で濃縮して、ビスからモノBrの混合物を生じた(NMRによる)。
段階B:2−ブロモ−4−ホルミルベンゾニトリル
2−ブロモ−4−(ジブロモメチル)ベンゾニトリル混合物を15mLのEtOH(95%)に溶解した。AgNO3を添加し、その混合物を加熱して、1時間還流させた。塩をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相HPLC(5から50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物を得た。
2−ブロモ−4−(ジブロモメチル)ベンゾニトリル混合物を15mLのEtOH(95%)に溶解した。AgNO3を添加し、その混合物を加熱して、1時間還流させた。塩をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相HPLC(5から50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物を得た。
段階C:2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンゾニトリル
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに2−ブロモ−4−ホルミルベンゾニトリルを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C21H21BrN2(M+H+)について計算した正確な質量:380.0888。実測値380.0875。
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに2−ブロモ−4−ホルミルベンゾニトリルを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C21H21BrN2(M+H+)について計算した正確な質量:380.0888。実測値380.0875。
1−{2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}メタナミン
実施例61に記載した手順に従って、2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンゾニトリルを得た。1mLの乾燥THF中の2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンゾニトリル(15mg、0.039mmol)の溶液を、N2下で0℃に冷却した。BH3・THF溶液(1M、0.08mmol、80uL)を添加し、その反応物を1時間、0℃から周囲温度で攪拌した。その後、その混合物を加熱して、5時間還流させた。その反応物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。その後、その混合物を3mLのMeOHおよび1mLの濃HClで処理し、加熱して、0.5時間還流させた。その粗製生成物を逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。HRMS(ES) C21H26BrN2(M+H+)について計算した正確な質量:385.1274。実測値385.1273。
12−(4−メトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−3−オール
前記Belangerらの手順に従って、塩化2−ヒドロキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを得た。段階Eの5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに3−ヒドロキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−メトキシベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。 C21H25ClNO2 *HClについての元素分析計算値 C:70.08;H:7.28;N:3.89;Cl:9.85 実測値:C:69.84;H:8.53;N:3.68;Cl:9.63。
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]−2−メトキシフェノール
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C21H25NO2(M+H+)について計算した正確な質量:324.1958。実測値324.1956。
(6S,9R)−12−(2−フェニルエチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりにフェニルアセトアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C21H25N(M+H+)について計算した正確な質量:292.2060。実測値292.2082。
(6S,9R)−12−(2−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに2−クロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H22NCl(M+H+)について計算した正確な質量:312.1514。実測値312.1524。
(6S,9R)−12−[(1R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンおよび(6S,9R)−12−[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
3’−ブロモアセトフェノンの代わりに3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンを用いたこと以外は実施例16に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C23H27N(M+H+)について計算した正確な質量:318.2216。実測値318.2231。
3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]イソキノリン−1(2H)−オン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C23H24N2O(M+H+)について計算した正確な質量:345.1962。実測値345.1964。
(6S,9R)−12−(4−ニトロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−ニトロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H22N2O2(M+H+)について計算した正確な質量:323.1754。実測値323.1757。
(6S,9R)−12−(キノリン−8−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりにキノリン−8−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C23H24N2(M+H+)について計算した正確な質量:329.2012。実測値329.1984。
(6S,9R)−12−(3−フリルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−フラルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C18H21NO(M+H+)について計算した正確な質量:268.1696。実測値268.1683。
12−(3−ブロモベンジル)−1−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
実施例5(段階AからF)に記載した手順に従って、量が少ない方のジアステレオマー、塩化12−(3−ブロモベンジル)−1−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンとして表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H21BrN2O2(M+H+)について計算した正確な質量:401.0859。実測値401.0882。
(6R,9S)−12−(3−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−クロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H22ClN(M+H+)について計算した正確な質量:312.1514。実測値312.1527。
(6S,9R)−3−ブロモ−12−(3−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
実施例06(段階A)に記載した手順に従って、一臭化物(6S,9R)−3−ブロモ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを得た。(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに(6S,9R)−3−ブロモ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−クロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H21BrClN(M+H+)について計算した正確な質量:390.0619。実測値390.0641。
(6S,9R)−12−(3,4−ジメトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3,4−ジメトキシベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C22H27NO2(M+H+)について計算した正確な質量:338.2115。実測値338.2098。
(6S,9R)−12−{2−[(3R)−1−ベンゾイル−3−フェニルピロリジン−3−イル]エチル}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンおよび(6S,9R)−12−{2−[(3S)−1−ベンゾイル−3−フェニルピロリジン−3−イル]エチル}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階A:2−フェニルペント−4−エンニトリル
N2下、−78℃で500mLのTHFおよびN,N−ジ−イソ−プロピルアミン(55mmol、7.71mL)を充填した1L丸底フラスコの中に、n−BuLi(2.5M、55mmol、22mL)を一滴ずつ添加した。得られた透明無色の溶液を10分間、−78℃で攪拌した後、カヌーレにより20mLのTHF中のフェニルアセトニトリル(5.86g、50mmol)の溶液(加えて、すすぎ用THF5mL)を添加した。そのエノレートを−78℃で15分間、そして0℃で15分間攪拌し、その後、−78℃に冷却し、その時点で、20mLのTHF中の3−ブロモ−1−エン(75mmol、6.49mL)の溶液(加えて、洗浄用THF 5mL)を一滴ずつ添加した。その反応物を−78℃で10分間攪拌し、その時点で、TLC(10%酢酸エチル/へキサン)は、反応が完了していることを示した。その混合物を周囲温度に温めて、300mLのNH4Cl飽和溶液の添加によりその反応を停止させた。相を分離し、エーテルで希釈して、水性層をEt2Oで洗浄した。併せた有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。生成物を純相クロマトグラフィー(100%ヘキサンから10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物を得た。
N2下、−78℃で500mLのTHFおよびN,N−ジ−イソ−プロピルアミン(55mmol、7.71mL)を充填した1L丸底フラスコの中に、n−BuLi(2.5M、55mmol、22mL)を一滴ずつ添加した。得られた透明無色の溶液を10分間、−78℃で攪拌した後、カヌーレにより20mLのTHF中のフェニルアセトニトリル(5.86g、50mmol)の溶液(加えて、すすぎ用THF5mL)を添加した。そのエノレートを−78℃で15分間、そして0℃で15分間攪拌し、その後、−78℃に冷却し、その時点で、20mLのTHF中の3−ブロモ−1−エン(75mmol、6.49mL)の溶液(加えて、洗浄用THF 5mL)を一滴ずつ添加した。その反応物を−78℃で10分間攪拌し、その時点で、TLC(10%酢酸エチル/へキサン)は、反応が完了していることを示した。その混合物を周囲温度に温めて、300mLのNH4Cl飽和溶液の添加によりその反応を停止させた。相を分離し、エーテルで希釈して、水性層をEt2Oで洗浄した。併せた有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。生成物を純相クロマトグラフィー(100%ヘキサンから10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物を得た。
段階B:2−(2−クロロエチル)−2−フェニルペント−4−エンニトリル
N2下、−78℃で500mLのTHFおよびN,N−ジ−イソ−プロピルアミン(29.94mmol、4.20mL)を充填した1L丸底フラスコの中に、BuLi(2.5M、29.94mmo11.98mL)を一滴ずつ添加した。得られた透明無色の溶液を10分間、−78℃で攪拌した後、カヌーレにより10mLのTHF中の2−フェニルペント−4−塩ニトリル(4.28g、27.11mmol)の溶液(加えて、すすぎ用THF 5mL)を添加した。そのエノレート(黄/橙色)を−78℃で30分間攪拌し、その時点で、10mLのTHF中の1−ブロモ−2−クロロエタン(40.83mmol、1.72mmol)の溶液(加えて、洗浄用THF 5mL)を一滴ずつ添加し、濃い赤色の溶液を生じた。その反応物を−78℃で攪拌し、その後、4時間かけて−40℃に温めた。その混合物を追加の1.5当量の1−ブロモ−2−クロロエタン(3.4mL)で処理して、1時間かけて0℃に温めた。100mLの飽和NH4Clの添加により反応を停止させた。相を分離し、エーテルで希釈して、水性層をEt2Oで洗浄した。併せた有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。生成物を純相クロマトグラフィー(100%ヘキサンから10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、黄色の油を得た。
N2下、−78℃で500mLのTHFおよびN,N−ジ−イソ−プロピルアミン(29.94mmol、4.20mL)を充填した1L丸底フラスコの中に、BuLi(2.5M、29.94mmo11.98mL)を一滴ずつ添加した。得られた透明無色の溶液を10分間、−78℃で攪拌した後、カヌーレにより10mLのTHF中の2−フェニルペント−4−塩ニトリル(4.28g、27.11mmol)の溶液(加えて、すすぎ用THF 5mL)を添加した。そのエノレート(黄/橙色)を−78℃で30分間攪拌し、その時点で、10mLのTHF中の1−ブロモ−2−クロロエタン(40.83mmol、1.72mmol)の溶液(加えて、洗浄用THF 5mL)を一滴ずつ添加し、濃い赤色の溶液を生じた。その反応物を−78℃で攪拌し、その後、4時間かけて−40℃に温めた。その混合物を追加の1.5当量の1−ブロモ−2−クロロエタン(3.4mL)で処理して、1時間かけて0℃に温めた。100mLの飽和NH4Clの添加により反応を停止させた。相を分離し、エーテルで希釈して、水性層をEt2Oで洗浄した。併せた有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。生成物を純相クロマトグラフィー(100%ヘキサンから10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、黄色の油を得た。
段階C:3−アリル−3−フェニルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチル
N2下、周囲温度で20mLのTHF中のLAH(1M、10.9mmol、10.9mL)の溶液を、カヌーレにより5mLのTHF中の2−(2−クロロエチル)−2−フェニルペント−4−エンニトリル(1.6g、7.26mmol)(加えて、すすぎ用THF 5mL)で処理した。得られた黄色の溶液を周囲温度で2.5日間攪拌した。反応物を氷の上に置き、1mLのH2Oを一滴ずつ添加することにより、反応を停止させた。その混合物を、有機層を分離することができるまで大量の1N HaOHおよびエーテルで希釈し、水性層を抽出した。併せた有機溶液をNa2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を30mLのCH2Cl2および30mLの飽和NaHCO3に溶解し、Boc2O(10.9mmol、2.5mL)で処理した。その反応物を周囲温度で一晩攪拌した。その二相混合物を分離し、NaHCO3層をCH2Cl2で抽出した。併せた有機溶液をブラインで洗浄し、水性層をCH2Cl2で逆抽出した。併せた有機溶液を、その後、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相クロマトグラフィー(0から10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、透明無色の油を得た。
N2下、周囲温度で20mLのTHF中のLAH(1M、10.9mmol、10.9mL)の溶液を、カヌーレにより5mLのTHF中の2−(2−クロロエチル)−2−フェニルペント−4−エンニトリル(1.6g、7.26mmol)(加えて、すすぎ用THF 5mL)で処理した。得られた黄色の溶液を周囲温度で2.5日間攪拌した。反応物を氷の上に置き、1mLのH2Oを一滴ずつ添加することにより、反応を停止させた。その混合物を、有機層を分離することができるまで大量の1N HaOHおよびエーテルで希釈し、水性層を抽出した。併せた有機溶液をNa2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を30mLのCH2Cl2および30mLの飽和NaHCO3に溶解し、Boc2O(10.9mmol、2.5mL)で処理した。その反応物を周囲温度で一晩攪拌した。その二相混合物を分離し、NaHCO3層をCH2Cl2で抽出した。併せた有機溶液をブラインで洗浄し、水性層をCH2Cl2で逆抽出した。併せた有機溶液を、その後、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相クロマトグラフィー(0から10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、透明無色の油を得た。
段階D:3−(2−オキソエチル)−3−フェニルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチル
N2下、周囲温度で3−アリル−3−フェニルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチル(236mg、0.821mmol)および10mLのアセトン/水 3:1混合物を収容した25mLフラスコの中に、NalO4(2.46mmol、527mg)を添加し、その後、2−メチル−2−プロパノール(1mL)中のOsO4(0.08mmol、22.2mg、1mL)の2.5重量%溶液を添加した。その塊になった白/黄色混合物をさらなるアセトンおよび水で希釈し、周囲温度で3時間攪拌した。その反応物をH2OとEtOAcとで分配し、水性層をEtOAc(3x)で抽出した。併せた有機溶液をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相クロマトグラフィー(5から20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、透明無色の油を得た。
N2下、周囲温度で3−アリル−3−フェニルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチル(236mg、0.821mmol)および10mLのアセトン/水 3:1混合物を収容した25mLフラスコの中に、NalO4(2.46mmol、527mg)を添加し、その後、2−メチル−2−プロパノール(1mL)中のOsO4(0.08mmol、22.2mg、1mL)の2.5重量%溶液を添加した。その塊になった白/黄色混合物をさらなるアセトンおよび水で希釈し、周囲温度で3時間攪拌した。その反応物をH2OとEtOAcとで分配し、水性層をEtOAc(3x)で抽出した。併せた有機溶液をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相クロマトグラフィー(5から20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、透明無色の油を得た。
段階E:3−{2−[5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イル]エチル}−3−フェニルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチル
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−(2−オキソエチル)−3−フェニルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−(2−オキソエチル)−3−フェニルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。
段階F:塩酸12−[2−(3−フェニルピロリジン−3−イル)エチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
1mLのCH2Cl2中の3−{2−[5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イル]エチル}−3−フェニルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチル(105mg、0.228mmol)の溶液に、2mLの1M HCl/ジエチルエーテルを添加した。得られた溶液を周囲温度で一晩攪拌した。その混合物を濃縮乾固させ、すべてを可溶化するために少量のMeOHを含有する2mLの1M HCl/ジエチルエーテルに溶解した。その反応物を周囲温度で週末の間、攪拌した。完了し次第、反応物を真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。
1mLのCH2Cl2中の3−{2−[5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イル]エチル}−3−フェニルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチル(105mg、0.228mmol)の溶液に、2mLの1M HCl/ジエチルエーテルを添加した。得られた溶液を周囲温度で一晩攪拌した。その混合物を濃縮乾固させ、すべてを可溶化するために少量のMeOHを含有する2mLの1M HCl/ジエチルエーテルに溶解した。その反応物を周囲温度で週末の間、攪拌した。完了し次第、反応物を真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。
段階G:(6S,9R)−12−{2−[(3R)−1−ベンゾイル−3−フェニルピロリジン−3−イル]エチル}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンおよび(6S,9R)−12−{2−[(3S)−1−ベンゾイル−3−フェニルピロリジン−3−イル]エチル}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
N2下、周囲温度で2mLのCH2Cl2中の塩酸12−[2−(3−フェニルピロリジン−3−イル)エチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(50mg、0.126mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.500mmol、70uL)を添加し、その後、塩化ベンゾイル(0.19mmol、20uL)を添加した。得られた透明な薄黄色の溶液を一晩、周囲温度で攪拌した。NaHCO3飽和溶液の添加により反応を停止させ、EtOAcで希釈して、水性層をEtOAc(3x)で抽出した。併せた有機溶液をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相クロマトグラフィー(0から5%MeOH(5%NH4OH)/CH2Cl2)によって精製して、所望の生成物を得た。その生成物のプロトンNMRは、反応混合物と一致した。HRMS(ES) C32H37N2O(M+H+)について計算した正確な質量:465.2901。実測値465.2870。
N2下、周囲温度で2mLのCH2Cl2中の塩酸12−[2−(3−フェニルピロリジン−3−イル)エチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(50mg、0.126mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.500mmol、70uL)を添加し、その後、塩化ベンゾイル(0.19mmol、20uL)を添加した。得られた透明な薄黄色の溶液を一晩、周囲温度で攪拌した。NaHCO3飽和溶液の添加により反応を停止させ、EtOAcで希釈して、水性層をEtOAc(3x)で抽出した。併せた有機溶液をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相クロマトグラフィー(0から5%MeOH(5%NH4OH)/CH2Cl2)によって精製して、所望の生成物を得た。その生成物のプロトンNMRは、反応混合物と一致した。HRMS(ES) C32H37N2O(M+H+)について計算した正確な質量:465.2901。実測値465.2870。
(6S,9R)−12−[(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに1−メチル−1H−ピロール−2−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C19H24N2(M+H+)について計算した正確な質量:281.2012。実測値281.1997。
(6S,9R)−12−[(1−フェニル−1H−ピロール−4−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−ホルミル−1−フェニル−1H−ピラゾール−2−イウムを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C23H25N3(M+H+)について計算した正確な質量:344.2121。実測値344.2148。
(6S,9R)−12−[(2−クロロキノリン−3−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに2−クロロキノリン−3−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C23H23N2Cl(M+H+)について計算した正確な質量:363.1623。実測値363.1607。
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンゾニトリル
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−ホルミルベンゾニトリルを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C21H22N2(M+H+)について計算した正確な質量:303.1856。実測値303.1849。
(6S,9R)−12−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C18H23N3(M+H+)について計算した正確な質量:282.1965。実測値282.1985。
(6S,9R)−12−(キノリン−5−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりにキノリン−5−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C23H24N2(M+H+)について計算した正確な質量:329.2012。実測値329.1991。
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニルアミン
段階Aの3−ニトロベンズアルデヒドの代わりに4−ニトロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例32(段階AおよびB)に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.08−7.11(m,4H);7.03(m,1H);7.00(m,1H);6.63(d,J=8.1Hz,2H);3.66(d,J=1.29Hz,1H);3.58(ブロード s,2H);3.57(d,J=12.9Hz,1H);3.26(m,1H);3.20(dd,J−3.9,14.2Hz,1H);3.07(dd,J=2.9,14.9Hz,1H);2.87(dd,J=9.5,14.2Hz,1H);2.76−2.81(m,2H);2.70(dd,J=7.8,14.8Hz,1H);2.45(m,1H);1.75(m,1H);1.49(m,1H):1.23(m,1H);1.12(m,1H)。HRMS(ES) C20H26Cl2N2(M+H+)について計算した正確な質量:293.2012。実測値293.2016。
(6S,9R)−12−(3−フェニルプロピル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−フェニルプロパナールを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C22H27N(M+H+)について計算した正確な質量:306.2216。実測値306.2231。
(6R,9S)−12−(5−フェニルペンチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに5−フェニルペンタナールを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C24H31N(M+H+)について計算した正確な質量:334.2529。実測値334.2551。
(6S,9R)−12−(1H−ピラゾール−5−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C17H22N3(M+H+)について計算した正確な質量:268.1808。実測値268.1811。
(6S,9R)−12−(2−フリルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに2−フラルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C18H22NO(M+H+)について計算した正確な質量:268.1696。実測値268.1703。
(6R,9S)−12−(4−フェニルブチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−フェニルブタナールを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C23H30N(M+H+)について計算した正確な質量:321.2451。実測値321.2434。
(6S,9R)−12−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C21H22NOF3(M+H+)について計算した正確な質量:362.1726。実測値362.1698。
(6S,9R)−12−[(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに5−メチル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C18H23N3(M+H+)について計算した正確な質量:282.1965。実測値282.1985。
(6S,9R)−12−(4−フェニルブチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−フェニルブタナールを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C23H29N(M+H+)について計算した正確な質量:320.2373。実測値320.2370。
(6S,9R)−12−(キノリン−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりにキノリン−2−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C23H24N2(M+H+)について計算した正確な質量:329.2012。実測値329.2001。
{4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}メタノール
段階A:4−[5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンズアルデヒド
1mLの乾燥CH2Cl2中の、実施例79について記載した手順に従って調製した塩化(6S,9R)−12−(4−シアノベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの溶液に、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム(1M、1.13mmol、1.13mL)を添加した。その反応物を周囲温度で一晩攪拌した。その混合物を0℃に冷却し、MeOH(500uL)、MeOH/H2O(1:1/1mL)およびHCl(6M)で処理した。その溶液をCH2Cl2で抽出した。有機層をNaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。ESI+MS:308[M+1]。
1mLの乾燥CH2Cl2中の、実施例79について記載した手順に従って調製した塩化(6S,9R)−12−(4−シアノベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの溶液に、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム(1M、1.13mmol、1.13mL)を添加した。その反応物を周囲温度で一晩攪拌した。その混合物を0℃に冷却し、MeOH(500uL)、MeOH/H2O(1:1/1mL)およびHCl(6M)で処理した。その溶液をCH2Cl2で抽出した。有機層をNaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。ESI+MS:308[M+1]。
段階B:{4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}メタノール
1mLのMeOH中の4−[5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンズアルデヒド(46mg、0.151mmol)の0℃溶液に、NaBH4(0.15mmol、5.67mg)を添加した。その反応物を0℃で1時間攪拌した。第二の当量のNaBH4を添加し、続いてさらに40分後に第三の当量のNaBH4を添加した。その混合物をさらに20分間攪拌した。1mLのH2Oで反応を停止させ、周囲温度で一晩攪拌し続けた。その混合物をNaHCO3飽和水溶液とCH2Cl2とで分配し、分離した。有機相をNa2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相HPLC(CH2Cl2中、0.25から5%MeOH(10%NH4OH))によって精製して、所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C2lH26NO(M+H+)について計算した正確な質量:308.2009。実測値308.1999。
1mLのMeOH中の4−[5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンズアルデヒド(46mg、0.151mmol)の0℃溶液に、NaBH4(0.15mmol、5.67mg)を添加した。その反応物を0℃で1時間攪拌した。第二の当量のNaBH4を添加し、続いてさらに40分後に第三の当量のNaBH4を添加した。その混合物をさらに20分間攪拌した。1mLのH2Oで反応を停止させ、周囲温度で一晩攪拌し続けた。その混合物をNaHCO3飽和水溶液とCH2Cl2とで分配し、分離した。有機相をNa2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相HPLC(CH2Cl2中、0.25から5%MeOH(10%NH4OH))によって精製して、所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C2lH26NO(M+H+)について計算した正確な質量:308.2009。実測値308.1999。
(6R,9S)−12−(2−フェニルエチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりにフェニルアセトアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C21H25N(M+H+)について計算した正確な質量:292.2060。実測値292.2071。
2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]安息香酸メチル
段階A:トリフルオロ酢酸(6S,9R)−12−(3−ブロモ−4−カルボキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
実施例60に記載した手順従って調製した2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンゾニトリル(44mg、0.115mmol)を、酢酸/濃HCl(500uL:500uL)に溶解し、加熱して一晩還流させた。LC/MS分析は、所望の生成物への多少の転化を示した。その反応物をさらに濃HClで処理し、3日間、還流させながら攪拌した。その溶液を真空下で濃縮して、アセトニトリルに吸収させ、逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。ESI+MS:400[M]および402[M+2]。
実施例60に記載した手順従って調製した2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンゾニトリル(44mg、0.115mmol)を、酢酸/濃HCl(500uL:500uL)に溶解し、加熱して一晩還流させた。LC/MS分析は、所望の生成物への多少の転化を示した。その反応物をさらに濃HClで処理し、3日間、還流させながら攪拌した。その溶液を真空下で濃縮して、アセトニトリルに吸収させ、逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。ESI+MS:400[M]および402[M+2]。
段階B:2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]安息香酸メチル
調製したてのジアゾメタンを、0℃で1mLのCH2Cl2中のトリフルオロ酢酸(6S,9R)−12−(3−ブロモ−4−カルボキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(22mg、0.055mmol)の溶液に一滴ずつ添加した。その溶液を放置して、周囲温度に温めた。完了したら、その反応混合物を真空下で濃縮して、アセトニトリルに吸収させ、逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C22H25BrNO2(M+H+)について計算した正確な質量:414.1082。実測値414.1063。
調製したてのジアゾメタンを、0℃で1mLのCH2Cl2中のトリフルオロ酢酸(6S,9R)−12−(3−ブロモ−4−カルボキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(22mg、0.055mmol)の溶液に一滴ずつ添加した。その溶液を放置して、周囲温度に温めた。完了したら、その反応混合物を真空下で濃縮して、アセトニトリルに吸収させ、逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C22H25BrNO2(M+H+)について計算した正確な質量:414.1082。実測値414.1063。
3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]キノリン−2(1H)−オン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C23H24N2O(M+H+)について計算した正確な質量:345.1963。実測値345.1962。
12−(3−ブロモベンジル)−3−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
実施例48(段階AからD)に記載した手順に従って、、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(dd,J=2.4,8.0Hz,1H);7.90(d,J=2.2Hz,1H);7.36(app d,J=7.8Hz,1H);7.26(ブロード s,1H);7.23(d,J=8.2Hz,1H);7.14(t,J=7.6Hz,1H);7.08(app d,J=7.6Hz,1H);3.70(d,J=13.7Hz,1H);3.61(d,J=13.7Hz,1H);3.28−3.32(m,2H);3.11(dd,J=4.6,14.9Hz,1H);2.95(dd,J=7.8,14.6Hz,1H);2.89(dd,J=7.2,14.7Hz,1H);2.81(dt,J=10.7,2.3Hz,1H);2.68(dd,J=3.7,10.5Hz,1H);2.56(m,1H);1.90(m,1H);1.69(m,1H);1.44(m,1H);1.60(m,1H)。HRMS(ES) C20H22BrN2O2(M+H+)について計算した正確な質量:401.0859。実測値401.0855。
(6S,9R)−12−(イソキノリン−1−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりにイソキノリン−1−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C23H24N2(M+H+)について計算した正確な質量:329.2012。実測値329.1991。
(6S,9R)−12−[(1R)−1−(3−ブロモフェニル)エチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
実施例16に記載した手順に従って、表題化合物を量が少ない方のジアステレオマーとして得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C21H25BrN(M+H+)について計算した正確な質量:370.1165。実測値370.1164。
(6S,9R)−12−{2−[(3R)−3−フェニル−1−(フェニルスルホニル)ピロリジン−3−イル]エチル}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンおよび(6S,9R)−12−{2−[(3S)−3−フェニル−1−(フェニルスルホニル)ピロリジン−3−イル]エチル}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
塩化ベンゾイルの代わりに塩化ベンゼンスルホニルを使用したこと以外は実施例77の段階Gに記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C31H36N2O2S(M+H+)について計算した正確な質量:501.2570。実測値501.2531。
(6S,9R)−12−[(8−メトキシキノリン−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに8−メトキシキノリン−2−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C24H26N2O(M+H+)について計算した正確な質量:359.2118。実測値359.2099。
(6S,9R)−12−(ピリジン−3−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりにニコチンアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C19H22N2(M+H)について計算した正確な質量:279.1856。実測値279.1861。
N−{3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}アセトアミド
CH2Cl2(2mL)中の、実施例32(段階AおよびB)に記載した手順に従って調製した3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]アニリン(40mg、0.137mmol)に、ピリジン(0.27mmol、20uL)および塩化アセチル(0.27mmol、20uL)を添加した。6時間後、追加の2当量のピリジンおよび塩化アセチルを添加し、その反応混合物を一晩攪拌した。MeOHでその反応を停止させて、濃縮した。その粗製生成物をACNに溶解し、逆相HPLCによって精製して、18.16mgの所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55(d,J=7.5Hz,1H);7.23(t,J=7.5Hz,1H);7.06−7.15(m,4H);6.99−7.04(m,2H);3.73(d,J=13.5Hz,1H);3.65(d,J=13.5Hz,1H);3.27(m,1H);3.19(dd,J=5.5,15.0Hz,1H);3.10(dd,J=4.5,15Hz,1H);2.87(dd,J=8.5,14.5Hz,1H);2.73−2.81(m,3H);2.46(m,1H);2.18(s,3H);1.84(m,1H);1.62(m,1H);1.36(m,1H);1.27(m,1H)。この生成物は、遊離塩基にすることができた(重炭酸塩/CH2Cl2)。HRMS(ES) C22H26N2O(M+H+)について計算した正確な質量:335.2118。実測値335.2068。
(6S,9R)−12−(キノリン−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりにキノリン−4−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C23H24N2(M+H+)について計算した正確な質量:329.2012。実測値329.1992。
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]安息香酸メチル
500uLのCH2Cl2中の、実施例79に記載した手順に従って調製した塩化(6S,9R)−12−(4−シアノベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(29mg、0.096mmol)の溶液に、MeOH/HCl(1:1、1mL)を添加した。その反応物を加熱して還流させ、一晩攪拌させておいた。その混合物を周囲温度に冷却して、真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリルに吸収させ、逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C22H26NO2(M+H+)について計算した正確な質量:336.1958。実測値336.1932。
(6S,9R)−12−(ピリジン−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりにイソニコチンアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C19H22N2(M+H+)について計算した正確な質量:279.1856。実測値279.1858。
(6S,9R)−12−(5−フェニルペンチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに5−フェニルペンタナールを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。ESI+MS:334[M+1]。HRMS(ES) C24H31N(M+H+)について計算した正確な質量:334.2529。実測値334.2521。
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンジルアミン
2mLの乾燥THF中の、実施例79に記載した手順に従って調製した塩化(6S,9R)−12−(4−シアノベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(26mg、0.086mmol)の溶液を、N2下で0℃に冷却した。THF中のLAH(1M、0.13mmol、130uL)を添加して、その溶液を0℃で5時間攪拌し、その後、周囲温度で一晩攪拌した。周囲温度で、その攪拌混合物に、追加量のLAH(1M、0.13mmol、130uL)を添加し、周囲温度で5時間攪拌し続けた。冷水でその反応を停止させ、CH2Cl2で抽出した。その有機溶液をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相クロマトグラフィー(0.25から8%MeOH(10%NH4OH)/CH2Cl2)によって精製して、所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.23−7.28(m,4H);7.09−7.14(m,2H);7.00−7.11(m,2H);3.85(s,2H);3.27(m,1H);3.21(dd,J=4.4,14.4Hz,1H);3.10(dd,J=3.2,14.6Hz,1H),2.89(dd,J=9.3,14.4Hz,1H);2.80(m,2H);2.72(dd,J=7.8,14.9Hz,1H);42.46(m,1H);1.80(m,1H);1.52(m,1H);1.27(m,1H);1.16(m,1H)。HRMS(ES) C21H27N2(M+H+)について計算した正確な質量:307.2169。実測値307.2173。
(6R,9S)−12−(3−フェニルプロピル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−フェニルプロパナールを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C22H27N(M+H+)について計算した正確な質量:306.2216。実測値306.2237。
(6R,9S)−12−(2−ナフチルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに2−ナフトアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C24H25N(M+H+)について計算した正確な質量:328.2060。実測値328.2079。
(6S,9R)−12−{[5−(メトキシメチル)−2−フリル]メチル}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに5−(メトキシメチル)−2−フラルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H25NO2(M+H+)について計算した正確な質量:312.1958。実測値312.1971。
(6R,9S)−12−ベンジル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H23N(M+H+)について計算した正確な質量:278.1903。実測値278.1920。
(6S,9R)−12−(ピリジン−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりにピリジン−2−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C19H22N2(M+H+)について計算した正確な質量:279.1856。実測値279.1856。
(6S,9R)−12−ヘキシル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりにヘキサナールを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C19H29N(M+H+)について計算した正確な質量:272.2373。実測値272.2375。
5−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]−3−メチル−1H−ピロール−2,4−ジカルボン酸ジエチル
段階A:5−ホルミル−3−メチル−1H−ピロール−2,4−ジカルボン酸ジエチル
THF(200mL)、AcOH(200mL)およびH2O(200mL)中の5−メチル−3−メチル−1H−ピロール−2,4−ジカルボン酸ジエチル(5.00g、20.9mmol)の溶液に、CAN(47.0g、85.7mmol)を一度に添加した。その反応物を周囲温度で4時間攪拌し、その後、水(1000mL)に注入して、CH2Cl2(3x200mL)で抽出した。併せた有機溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(1x200mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1から3%MeOH/CH2Cl2)による精製によって、白色の固体を得た(収率53.3%) C12H15NO5についての元素分析計算値:C:56.91;H:5.97;N:5.53 実測値:C:56.98;H:5.83;N:5.44。
THF(200mL)、AcOH(200mL)およびH2O(200mL)中の5−メチル−3−メチル−1H−ピロール−2,4−ジカルボン酸ジエチル(5.00g、20.9mmol)の溶液に、CAN(47.0g、85.7mmol)を一度に添加した。その反応物を周囲温度で4時間攪拌し、その後、水(1000mL)に注入して、CH2Cl2(3x200mL)で抽出した。併せた有機溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(1x200mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1から3%MeOH/CH2Cl2)による精製によって、白色の固体を得た(収率53.3%) C12H15NO5についての元素分析計算値:C:56.91;H:5.97;N:5.53 実測値:C:56.98;H:5.83;N:5.44。
段階B:5−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]−3−メチル−1H−ピロール−2,4−ジカルボン酸ジエチル
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに5−ホルミル−3−メチル−1H−ピロール−2,4−ジカルボン酸ジエチルを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C23H24N2(M+H+)について計算した正確な質量:329.2012。実測値329.1984。
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに5−ホルミル−3−メチル−1H−ピロール−2,4−ジカルボン酸ジエチルを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C23H24N2(M+H+)について計算した正確な質量:329.2012。実測値329.1984。
N−{2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンジル}−2−モルホリン−4−イルエタナミン
DCE(1mL)中の、2−ブロモ−4−[5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンズアルデヒド(29mg、0.11mmol、実施例34(段階AからD)に記載した手順に従って調製したもの)および2−モルホリン−4−イルエタナミンの溶液に、ジ−イソ−プロピルエチルアミン(0.06mmol、10uL)を添加した。その反応物をN2下、周囲温度で15分間攪拌し、その後、Na(OAc)3BH(0.06mmol、12.3mg)を添加した。その混合物を周囲温度で一晩攪拌し、その後、1mLのMeOHを添加し、その溶液を真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリルに吸収させて、濾過し、逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。その生成物を遊離塩基にすることができた(飽和重炭酸塩/CH2Cl2)。HRMS(ES) C27H37BrN3O(M+H+)について計算した正確な質量:498.2115。実測値498.2101。
(6R,9S)−12−ヘキシル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりにヘキサナールを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C19H29N(M+H+)について計算した正確な質量:272.2373。実測値272.2398。
(6R,9S)−12−ノニル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりにノナナールを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。ESI+MS:314[M+1]。HRMS(ES) C22H35N(M+H+)について計算した正確な質量:314.2843。実測値314.2866。
(6R,9S)−12−(5−メチルヘキシル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに5−メチルヘキサナールを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H31N(M+H+)について計算した正確な質量:286.2529。実測値286.2563。
(6R,9S)−12−(4−フェニルブタノイル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
0.5mLのDMF中の(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(20.0mg、0.1068mmol)の溶液に、4−フェニル酪酸(17.5mg、0.1068mmol)、EDC(24.6mg、0.1281mmol)、HOBT(17.3mg、0.1281mmol)およびジ−イソ−プロピルエチルアミン(55.8uL、0.3204mmol)を添加した。得られた溶液を一晩、周囲温度で攪拌した。その反応物をGilson逆相HPLCで直接精製し、生成物含有画分を凍結乾燥させて、油を生じた。これは、NMRにより、比率2:3:1のアミド回転異性体であると証明された。HRMS(ES) C23H27NO(M+H+)について計算した正確な質量:334.2166。実測値334.2168。
(6S,9R)−12−(1,1’−ビフェニル−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに1,1’−ビフェニル−4−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C26H27N(M+H+)について計算した正確な質量:354.2216。実測値354.2241。
(6R,9S)−12−(2−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに2−クロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H22ClN(M+H+)について計算した正確な質量:312.1514。実測値312.1516。
N−{4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンジル}−2−モルホリン−4−イルエタナミン
2−ブロモ−4−[5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンズアルデヒドの代わりに4−[5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例115に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C27H38N3O(M+H+)について計算した正確な質量:420.3009。実測値420.2997。
12−(フェニルアセチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−2−オール
前記Belangerらの手順に従って、塩化2−ヒドロキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを得た。(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに塩化2−ヒドロキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および4−フェニル酪酸の代わりにフェニル酢酸を用いたこと以外は実施例119に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。
TLC(15%MeOH/CHCl3)Rf=0.5794。
(6R,9S)−12−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−クロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H22ClN(M+H+)について計算した正確な質量:312.1514。実測値312.1518。
4−[(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェノール
(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C20H23NO(M+H+)について計算した正確な質量:294.1853。実測値294.1874。
(6R,9S)−12−(4−メチルベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−メチルベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C21H25N(M+H+)について計算した正確な質量:292.2060。実測値292.2077。
(6R,9S)−12−エチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C15H21N(M+H+)について計算した正確な質量:216.1747。実測値216.1770。
(6S,9R)−12−[(1S)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンまたは(6S,9R)−12−[(1R)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
3’−ブロモアセトフェノンの代わりに1−フェニルエタノンを用いたこと以外は実施例16に記載した手順に従って、表題化合物を得た。それらのジアステレオマーをHPLC(DeltaPak C−18、30から100%MeOH/0.05%NH4HCl3、60mL/分)によって単離した。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C21H26N(M+H+)について計算した正確な質量:292.2060。実測値292.2066。
(6R,9S)−12−(4−メトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−メトキシベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C21H25NO(M+H+)について計算した正確な質量:308.2009。実測値308.2037。
(6S,9R)−12−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C17H22N3O(M+H+)について計算した正確な質量:268.1808。実測値268.1811。
12−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−2−オール
前記Belangerらの手順に従って、塩化2−ヒドロキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを得た。段階Eの5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに3−ヒドロキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−クロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。
C20H22ClNO*HClについての元素分析計算値
C:64.35;H:6.48;N:3.75;Cl:19.00。
C:64.35;H:6.48;N:3.75;Cl:19.00。
実測値:C:64.22;H:6.36;N:3.75;Cl:19.01。
(6S,9R)−12−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および4−フェニル酪酸の代わりに5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸を用いたこと以外は実施例119に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C22H21N2OCl(M+H+)について計算した正確な質量:365.1415。実測値365.1350。
2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]安息香酸
実施例33(段階AからC)に記載した手順に従って、2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンゾニトリルを得た。この化合物(44mg、0.115mmol)を酢酸/濃HCl(500uL:500uL)に溶解し、加熱して、一晩還流させた。LC/MS分析は、所望の生成物への多少の転化を示した。その反応物をさらなる濃HClで処理して、3日間、還流させながら攪拌した。その溶液を真空下で濃縮して、アセトニトリルに吸収させ、逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C21H23BrNO2(M+H+)について計算した正確な質量:400.0907。実測値400.0902。
12−(2−フェニルエチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−2−オール
前記Belangerらの手順に従って、塩化2−ヒドロキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを得た。段階Eの5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに3−ヒドロキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりにフェニルアセトアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。
C20H22ClNO*HClについての元素分析計算値
C:73.34;H:7.62;N:4.07;Cl:10.30。
C:73.34;H:7.62;N:4.07;Cl:10.30。
実測値:C:70.00;H:8.45;N:3.21;Cl:9.38。
(6S,9R)−12−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに1,3−ベンゾチアゾール−2−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C21H22N2S(M+H+)について計算した正確な質量:335.1577。実測値335.1586。
1−{2−クロロ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
段階A:3−クロロ−4−メチル安息香酸メチル
90mLのMeOH中の3−クロロ−4−メチル安息香酸(5.17g、10.17mmol)の溶液を、塩化アセチル(20mL、30.2mmol)を一滴ずつ添加することで処理した。結果が発熱性であったため、その添加の間、溶液を還流させた。2時間後、その反応物を真空下で濃縮して、白色の固体を生じた。その未精製生成物のNMRは、所望のメチルエステルと一致した。
90mLのMeOH中の3−クロロ−4−メチル安息香酸(5.17g、10.17mmol)の溶液を、塩化アセチル(20mL、30.2mmol)を一滴ずつ添加することで処理した。結果が発熱性であったため、その添加の間、溶液を還流させた。2時間後、その反応物を真空下で濃縮して、白色の固体を生じた。その未精製生成物のNMRは、所望のメチルエステルと一致した。
段階B:4−ブロモメチル−3−クロロ安息香酸メチル
CCl4中の3−クロロ−4−メチル安息香酸メチル(5.84g、30.17mmol)の溶液に、NBS(6.44g、36.20mmol)を添加し、その後、AIBN(495mg、3.02mmol)を添加した。得られた溶液を一晩還流させ、その後、周囲温度に冷却して、真空下で濃縮した。残留物を20%EtOAc/ヘキサンとともに攪拌し、濾過して、真空下で濃縮した後、SiO2(15から30%CH2Cl2/へキサン)で精製して、二つの生成物を生じた。これは、NMRおよびMSにより、二臭化物と所望の一臭化物であると判明した。
CCl4中の3−クロロ−4−メチル安息香酸メチル(5.84g、30.17mmol)の溶液に、NBS(6.44g、36.20mmol)を添加し、その後、AIBN(495mg、3.02mmol)を添加した。得られた溶液を一晩還流させ、その後、周囲温度に冷却して、真空下で濃縮した。残留物を20%EtOAc/ヘキサンとともに攪拌し、濾過して、真空下で濃縮した後、SiO2(15から30%CH2Cl2/へキサン)で精製して、二つの生成物を生じた。これは、NMRおよびMSにより、二臭化物と所望の一臭化物であると判明した。
段階C:S−[2−クロロ−4−(メトキシカルボニル)ベンジル]チオ硫酸ナトリウム
MeOHとH2Oの1:1混合物10mL中の4−ブロモメチル−3−クロロ安息香酸メチル(1.178g、4.49mmol)の溶液に、チオ硫酸ナトリウム・五水和物(1.115g、4.49mmol)を添加した。得られた溶液を1時間還流させた後、真空下で濃縮して、白色の固体を生じた。それは、NMRによると純粋であった。
MeOHとH2Oの1:1混合物10mL中の4−ブロモメチル−3−クロロ安息香酸メチル(1.178g、4.49mmol)の溶液に、チオ硫酸ナトリウム・五水和物(1.115g、4.49mmol)を添加した。得られた溶液を1時間還流させた後、真空下で濃縮して、白色の固体を生じた。それは、NMRによると純粋であった。
段階D:3−クロロ−4−[(クロロスルホニル)メチル]安息香酸メチル
0℃で、AcOHと水の4:1混合物(合成5mL)中のS−[2−クロロ−4−(メトキシカルボニル)ベンジル]チオ硫酸ナトリウム(350.8mg、0.833mmol)の溶液に30分間、塩素ガスを通してバブリングした。その後、その反応物を1.5時間攪拌し、その間に黄色の溶液が緑色に変わり、不均一になった。その混合物をEt2Oと水とで分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、トルエン(1x)と共沸させた。
0℃で、AcOHと水の4:1混合物(合成5mL)中のS−[2−クロロ−4−(メトキシカルボニル)ベンジル]チオ硫酸ナトリウム(350.8mg、0.833mmol)の溶液に30分間、塩素ガスを通してバブリングした。その後、その反応物を1.5時間攪拌し、その間に黄色の溶液が緑色に変わり、不均一になった。その混合物をEt2Oと水とで分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、トルエン(1x)と共沸させた。
段階E:4−[(アミノスルホニル)メチル]−3−クロロ安息香酸メチル
周囲温度で5mLのアセトン中の未精製3−クロロ−4−[(クロロスルホニル)メチル]安息香酸メチルの溶液に、アセトン中10%のNH4OHを5mL添加した。30分後、その反応物を真空下で濃縮し、得られた残留物をSiO2(1から3%MeOH/CH2Cl2)で精製して、白色の固体を生じた。それは、NMRによると純粋であった。
周囲温度で5mLのアセトン中の未精製3−クロロ−4−[(クロロスルホニル)メチル]安息香酸メチルの溶液に、アセトン中10%のNH4OHを5mL添加した。30分後、その反応物を真空下で濃縮し、得られた残留物をSiO2(1から3%MeOH/CH2Cl2)で精製して、白色の固体を生じた。それは、NMRによると純粋であった。
段階F:1−[2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル]メタンスルホンアミド
0℃で5mLのTHF中の4−[(アミノスルホニル)メチル]−3−クロロ安息香酸メチル(120mg、0.456mmol)の溶液に、LAH(230uL、0.229mmol)を添加した。30分後に第二回分のLAHを添加した後、その反応物を一晩かけて周囲温度に温めた。午前中に第三回分のLAHを添加し、反応物を30分間攪拌した後、EtOAcを添加し、その後、NH4Clの飽和溶液を添加した。その混合物をCH2Cl2(4x)で抽出し、併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濃縮した。NMRによると、ベンジルアルコールと出発エステルのおよそ2:1の混合物を生じた。
0℃で5mLのTHF中の4−[(アミノスルホニル)メチル]−3−クロロ安息香酸メチル(120mg、0.456mmol)の溶液に、LAH(230uL、0.229mmol)を添加した。30分後に第二回分のLAHを添加した後、その反応物を一晩かけて周囲温度に温めた。午前中に第三回分のLAHを添加し、反応物を30分間攪拌した後、EtOAcを添加し、その後、NH4Clの飽和溶液を添加した。その混合物をCH2Cl2(4x)で抽出し、併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濃縮した。NMRによると、ベンジルアルコールと出発エステルのおよそ2:1の混合物を生じた。
段階G:1−(2−クロロ−4−ホルミルフェニル)メタンスルホンアミド
2mLのDMSO中の1−[2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル]メタンスルホンアミドおよびその対応するメチルエステル(合計<29mg、<0.123mmol)の溶液に、SO3−ピリジン(58mg、0.369mmol)を添加し、その後、Et3N(85uL、0.615mmol)を添加した。30分後、その反応物をEtOAcとNH4Clの飽和溶液とで分配した。有機層を分離し、ブライン(1x)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物をSiO2(50から100%EtOAc/CH2Cl2)で精製して、黄色の油を生じた。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。
2mLのDMSO中の1−[2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル]メタンスルホンアミドおよびその対応するメチルエステル(合計<29mg、<0.123mmol)の溶液に、SO3−ピリジン(58mg、0.369mmol)を添加し、その後、Et3N(85uL、0.615mmol)を添加した。30分後、その反応物をEtOAcとNH4Clの飽和溶液とで分配した。有機層を分離し、ブライン(1x)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物をSiO2(50から100%EtOAc/CH2Cl2)で精製して、黄色の油を生じた。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。
段階H:1−{2−クロロ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド
段階Aの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに1−(2−クロロ−4−ホルミルフェニル)メタンスルホンアミドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(d,J=8.1Hz,1H);7.32(s,1H);7.18(d,J=7.8Hz,1H);7.11−7.17(m,2H);7.06(dd,J=2.2,7.6Hz,1H);7.02(app d,J=6.1Hz,1H);4.48(s,2H);3.74(d,13.9Hz,1H);3.63(d,13.9Hz,1H);3.24(m,1H);3.17(dd,J=4.6,14.4Hz,1H);3.06(dd,J=3.7,14.6Hz,1H);2.89(dd,J=8.8,14.4.Hz,1H);2.72−2.79(m,3H);2.47(m,1H);1.83(m,1H);1.57(m,1H);1.35(m,1H);1.24(m,1H)。HRMS(ES) C21H25ClN2O2S(M+H+)について計算した正確な質量:405.1398。実測値405.1388。
段階Aの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに1−(2−クロロ−4−ホルミルフェニル)メタンスルホンアミドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(d,J=8.1Hz,1H);7.32(s,1H);7.18(d,J=7.8Hz,1H);7.11−7.17(m,2H);7.06(dd,J=2.2,7.6Hz,1H);7.02(app d,J=6.1Hz,1H);4.48(s,2H);3.74(d,13.9Hz,1H);3.63(d,13.9Hz,1H);3.24(m,1H);3.17(dd,J=4.6,14.4Hz,1H);3.06(dd,J=3.7,14.6Hz,1H);2.89(dd,J=8.8,14.4.Hz,1H);2.72−2.79(m,3H);2.47(m,1H);1.83(m,1H);1.57(m,1H);1.35(m,1H);1.24(m,1H)。HRMS(ES) C21H25ClN2O2S(M+H+)について計算した正確な質量:405.1398。実測値405.1388。
12−(4−メトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−2−オール
前記Belangerらの手順に従って、塩化2−ヒドロキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを得た。段階Eの5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに3−ヒドロキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−メトキシベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した
C21H25NO2*HCIについての元素分析計算値
C:70.08;H:7.28;N:3.89;Cl:9.85。
C21H25NO2*HCIについての元素分析計算値
C:70.08;H:7.28;N:3.89;Cl:9.85。
実測値:C:70.24;H:7.44;N:3.75;Cl:9.75。
(6R,9S)−12−ブチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりにブチルアルデヒドを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C17H25N(M+H+)について計算した正確な質量:244.2060。実測値244.2076。
(6R,9S)−12−イソペンチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−メチルブタナールを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C18H27N(M+H)について計算した正確な質量:258.2216。実測値258.2229。
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]安息香酸2−モルホリン−4−イルエチル
段階A:4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]安息香酸
酢酸:濃HCl(1:1/1mL)中の、実施例81に記載した手順に従って調製した塩化(6S,9R)−12−(4−シアノベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(27mg、0.089mmol)の溶液を加熱して還流させ、一晩攪拌した。その反応物を放置して、室温に冷却し、真空下で濃縮した。その粗製生成物をアセトニトリルに溶解し、逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。ESI+MS:435[M+1]。
酢酸:濃HCl(1:1/1mL)中の、実施例81に記載した手順に従って調製した塩化(6S,9R)−12−(4−シアノベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン(27mg、0.089mmol)の溶液を加熱して還流させ、一晩攪拌した。その反応物を放置して、室温に冷却し、真空下で濃縮した。その粗製生成物をアセトニトリルに溶解し、逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。ESI+MS:435[M+1]。
段階B:4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]安息香酸2−モルホリン−4−イルエチル
DMF(500uL)中の4−[5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]安息香酸(9mg、0.03mmol)および4−(2−クロロエチル)モルホリン(0.06mmol、8.4mg)の溶液に、KHCO3(0.14mmol)を添加した。その反応物を周囲温度で一晩攪拌した。LC/MS分析は、反応がないことを示した。その後、その混合物を24時間、60℃に加熱した。その後、追加量の4−(2−クロロエチル)モルホリン(0.075mmol)およびKHCO3(0.075mmol)を添加し、その反応物を60℃で14時間攪拌した。その反応物を逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD,TFA 塩)δ8.14(d,J=8.3Hz,2H);7.71(d,J=8.3Hz,2H);7.13−7.23(m,4H);4.54(t,J=5.5Hz,2H);4.49(s,2H);3.90(m,1H);3.75(m,4H);3.55(ブロード s,2H);3.41(m,1H);3.31(m,1H);3.17(dd,J=10.0,12.0Hz,1H);3.09(dd,J=2.2,7.3H,1H);2.96(ブロード s,1H);2.75(ブロード s,4H);2.69(ブロード s,1H);1.87(m,1H);1.67(m,1H);1.43(m,1H);1.28(m,1H)
その生成物を遊離塩基にすることができた(飽和重炭酸塩/CH2Cl2)。HRMS(ES) C27H35N2O3(M+H+)について計算した正確な質量:435.2642。実測値435.2629。
DMF(500uL)中の4−[5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]安息香酸(9mg、0.03mmol)および4−(2−クロロエチル)モルホリン(0.06mmol、8.4mg)の溶液に、KHCO3(0.14mmol)を添加した。その反応物を周囲温度で一晩攪拌した。LC/MS分析は、反応がないことを示した。その後、その混合物を24時間、60℃に加熱した。その後、追加量の4−(2−クロロエチル)モルホリン(0.075mmol)およびKHCO3(0.075mmol)を添加し、その反応物を60℃で14時間攪拌した。その反応物を逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD,TFA 塩)δ8.14(d,J=8.3Hz,2H);7.71(d,J=8.3Hz,2H);7.13−7.23(m,4H);4.54(t,J=5.5Hz,2H);4.49(s,2H);3.90(m,1H);3.75(m,4H);3.55(ブロード s,2H);3.41(m,1H);3.31(m,1H);3.17(dd,J=10.0,12.0Hz,1H);3.09(dd,J=2.2,7.3H,1H);2.96(ブロード s,1H);2.75(ブロード s,4H);2.69(ブロード s,1H);1.87(m,1H);1.67(m,1H);1.43(m,1H);1.28(m,1H)
その生成物を遊離塩基にすることができた(飽和重炭酸塩/CH2Cl2)。HRMS(ES) C27H35N2O3(M+H+)について計算した正確な質量:435.2642。実測値435.2629。
(6S,9R)−12−(4,4,4−トリフルオロブチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4,4,4−トリフルオロブタナールを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。ESI+MS:298[M+1]。HRMS(ES) C17H22NF3(M+H+)について計算した正確な質量:298.1777。実測値298.1777。
(6R,9S)−12−(4,4,4−トリフルオロブチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン
(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンの代わりに(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレンを用いたこと、および段階Eの3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4,4,4−トリフルオロブタナールを用いたこと以外は実施例1に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンNMRは、表題化合物と一致した。HRMS(ES) C17H22F3N(M+H+)について計算した正確な質量:298.1777。実測値298.1792。
アッセイ
上記実施例に記載した本発明の化合物は、下に記載するアッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することわかった。詳細には、本発明の化合物は、約100μM以下のIC50でIGF−1Rまたはインスリン受容体キナーゼの活性を阻害した。他のアッセイは、文献で知られており、当業者はそれらを容易に行うことができる(例えば、Dhanabalら,Cancer Res.59:189−197;Xinら,J.Biol.Chem.274:9116−9121;Sheuら,Anticancer Res.18:4435−4441;Ausprunkら,Dev.Biol.38:237−248;Gimbroneら,J.Natl.Cancer Inst.52.415−427;Nicosiaら,In Vitro 18:538−549参照)。
上記実施例に記載した本発明の化合物は、下に記載するアッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することわかった。詳細には、本発明の化合物は、約100μM以下のIC50でIGF−1Rまたはインスリン受容体キナーゼの活性を阻害した。他のアッセイは、文献で知られており、当業者はそれらを容易に行うことができる(例えば、Dhanabalら,Cancer Res.59:189−197;Xinら,J.Biol.Chem.274:9116−9121;Sheuら,Anticancer Res.18:4435−4441;Ausprunkら,Dev.Biol.38:237−248;Gimbroneら,J.Natl.Cancer Inst.52.415−427;Nicosiaら,In Vitro 18:538−549参照)。
IGF−1Rキナーゼアッセイ
IGF−1R受容体キナーゼ活性は、チロシン残基を含有するペプチド基質へのリン酸塩の組み込みにより測定する。前記ペプチド基質のリン酸化は、HTRF(Homogeneous Time Resolve Fluorescence/均等時間分解蛍光)検出システムで抗IGF−1R抗体および抗ホスホチロシン抗体を使用して定量する。(Park,Y−Wら.Anal.Biochem.,(1999)269,94−104)
材料
IGF−1R受容体キナーゼドメイン
ヒトIGF−1Rの細胞内キナーゼドメインをグルタチオンS−転移酵素融合蛋白質としてクローニングした。IGF−1R βサブユニットのアミノ酸残基930から1337(Ullrichら,EMBO J.(1986)5,2503−2512によるナンバリングシステム)を、バキュロウイルス転移ベクターpAcGHLT−A(BD−Pharmingen)に、その転移ベクターpAcGHLT−A内にコードされているGSTドメインのC末端にそのGIF−1R残基のN末端を融合させるように、クローニングした。組換えウイスルを生じ、その融合蛋白質をSF−9昆虫細胞(BD−Pharmingen)において発現させた。グルタチオンセファロースカラムよって酵素を精製した。
IGF−1R受容体キナーゼ活性は、チロシン残基を含有するペプチド基質へのリン酸塩の組み込みにより測定する。前記ペプチド基質のリン酸化は、HTRF(Homogeneous Time Resolve Fluorescence/均等時間分解蛍光)検出システムで抗IGF−1R抗体および抗ホスホチロシン抗体を使用して定量する。(Park,Y−Wら.Anal.Biochem.,(1999)269,94−104)
材料
IGF−1R受容体キナーゼドメイン
ヒトIGF−1Rの細胞内キナーゼドメインをグルタチオンS−転移酵素融合蛋白質としてクローニングした。IGF−1R βサブユニットのアミノ酸残基930から1337(Ullrichら,EMBO J.(1986)5,2503−2512によるナンバリングシステム)を、バキュロウイルス転移ベクターpAcGHLT−A(BD−Pharmingen)に、その転移ベクターpAcGHLT−A内にコードされているGSTドメインのC末端にそのGIF−1R残基のN末端を融合させるように、クローニングした。組換えウイスルを生じ、その融合蛋白質をSF−9昆虫細胞(BD−Pharmingen)において発現させた。グルタチオンセファロースカラムよって酵素を精製した。
インスリン受容体キナーゼドメイン
ヒトインスリン受容体の細胞内キナーゼドメインをグルタチオンS−転移酵素融合蛋白質としてクローニングした。インスリン受容体β−サブユニットのアミノ酸残基941から1343(Ullrichら,Nature,(1985)313,756−761によるナンバリングシステム)を、バキュロウイルス転移ベクターpAcGHLT−A(BD−Pharmingen)に、その転移ベクターpAcGHLT−A内にコードされているGSTドメインのC末端にそのGIF−1R残基のN末端を融合させるように、クローニングした。組換えウイスルを生じ、その融合蛋白質をSF−9昆虫細胞(BD−Pharmingen)において発現させた。グルタチオンセファロースカラムよって酵素を精製した。
ヒトインスリン受容体の細胞内キナーゼドメインをグルタチオンS−転移酵素融合蛋白質としてクローニングした。インスリン受容体β−サブユニットのアミノ酸残基941から1343(Ullrichら,Nature,(1985)313,756−761によるナンバリングシステム)を、バキュロウイルス転移ベクターpAcGHLT−A(BD−Pharmingen)に、その転移ベクターpAcGHLT−A内にコードされているGSTドメインのC末端にそのGIF−1R残基のN末端を融合させるように、クローニングした。組換えウイスルを生じ、その融合蛋白質をSF−9昆虫細胞(BD−Pharmingen)において発現させた。グルタチオンセファロースカラムよって酵素を精製した。
昆虫細胞溶解バッファ
10mM Tris pH7.5;130mM NaCl;2mM DTT;1%Triton X−100;10mM NaF;10mM NaPi;10mM NaPPi;1Xプロテアーゼ阻害剤カクテル(Pharmingen)。
10mM Tris pH7.5;130mM NaCl;2mM DTT;1%Triton X−100;10mM NaF;10mM NaPi;10mM NaPPi;1Xプロテアーゼ阻害剤カクテル(Pharmingen)。
洗浄バッファ
リン酸緩衝生理食塩水(PBS):137Mm NaCl、2.6mM KCl、10mM Na2HPO4、1.8mM KH2PO4、pH7.4;1mM DTT;1Xプロテアーゼ阻害剤カクテル
透析バッファ
20mM Tris pH7.5;1mM DTT;200mM NaCl;0.05%Triton X−100および50%グリセロール
酵素希釈バッファ
50mM Tris pH7.5;1mM DTT;100mM NaCl;10%グリセロール;1mg/mL BSA
酵素反応バッファ
20mM Tris pH7.4;100mM NaCl;1mg/mL BSA;5mM MgCl2;2mM DTT
クエンチングバッファ
125mM Tris pH7.8;75mM EDTA;500mM KF;0.125%Triton X−100;1.25%BSA;60nM SA−XL665(Packard);300pM ユーロピウムクリプテート標識抗ホスホチロシン抗体(Eu−PY20)
ペプチド基質
配列LCB−EQEDEPEGDYFEWLE−NH2;保存溶液は、DMSOに溶解した1mMである;1X酵素反応バッファ中1uMに希釈して、10Xの作業用保存溶液にする。(LCB=アミノヘキサノイルビオチン)
ATP
保存溶液は、0.5M ATP(Boehringer)pH7.4である。保存溶液を希釈して酵素反応バッファ中40mMのATPにし、20Xの作業用保存溶液を得る。
リン酸緩衝生理食塩水(PBS):137Mm NaCl、2.6mM KCl、10mM Na2HPO4、1.8mM KH2PO4、pH7.4;1mM DTT;1Xプロテアーゼ阻害剤カクテル
透析バッファ
20mM Tris pH7.5;1mM DTT;200mM NaCl;0.05%Triton X−100および50%グリセロール
酵素希釈バッファ
50mM Tris pH7.5;1mM DTT;100mM NaCl;10%グリセロール;1mg/mL BSA
酵素反応バッファ
20mM Tris pH7.4;100mM NaCl;1mg/mL BSA;5mM MgCl2;2mM DTT
クエンチングバッファ
125mM Tris pH7.8;75mM EDTA;500mM KF;0.125%Triton X−100;1.25%BSA;60nM SA−XL665(Packard);300pM ユーロピウムクリプテート標識抗ホスホチロシン抗体(Eu−PY20)
ペプチド基質
配列LCB−EQEDEPEGDYFEWLE−NH2;保存溶液は、DMSOに溶解した1mMである;1X酵素反応バッファ中1uMに希釈して、10Xの作業用保存溶液にする。(LCB=アミノヘキサノイルビオチン)
ATP
保存溶液は、0.5M ATP(Boehringer)pH7.4である。保存溶液を希釈して酵素反応バッファ中40mMのATPにし、20Xの作業用保存溶液を得る。
HEK−21細胞系
ヒト胎児腎臓細胞(HEK−293)(ATCC)を、全IGF−1Rコーディング配列を含有する発現プラスミドでトランスフェクトする。抗生物質選択後、ウエスタンブロット分析により、コロニーをIGF−1F過発現についてスクリーニングする。一つのクローン(HEK−21と呼ぶ)を細胞ベースのIGF−1R自己リン酸化アッセイのために選択した。
ヒト胎児腎臓細胞(HEK−293)(ATCC)を、全IGF−1Rコーディング配列を含有する発現プラスミドでトランスフェクトする。抗生物質選択後、ウエスタンブロット分析により、コロニーをIGF−1F過発現についてスクリーニングする。一つのクローン(HEK−21と呼ぶ)を細胞ベースのIGF−1R自己リン酸化アッセイのために選択した。
HEK細胞増殖培地
ダルベッコ変性イーグル培地(DMEM)、10%ウシ胎仔血清、1X Penn/Strep、1Xグルタミン、1X可欠アミノ酸(すべて、Life Technologiesから)
細胞溶解バッファ
50mM Tris−HCl pH7.4;150mM NaCl;1%Triton X−100(Sigma);1X哺乳動物プロテアーゼ阻害剤(Sigma);10mM NaF;1mM バナジン酸Na
ウエスタンブロッキングバッファ
20mM Tris−HCl pH8.0;150mM NaCl;5%BSA(Sigma);0.1%Tween20(Biorad)
方法
A.蛋白質の精製
スポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)SF9細胞を、GST−IGF−1R βサブユニットまたはGST−InsR融合蛋白のいずれかをコードしている組換えウイスルで、ウイルス粒子数4/細胞のMOIでトランスフェクトした。細胞を48時間、27℃で増殖させ、遠心分離により回収して、PBSで一度洗浄する。最終遠心分離後、その細胞ペレットを−70℃で冷凍する。後続の精製段階は、すべて、4℃で行う。10グラムの冷凍細胞ペーストを90mL量の昆虫細胞溶解バッファ(BD−Pharmingen)中で解凍し、時折攪拌しながら20分間、氷の上で保持した。その溶解産物を12000gで遠心分離して、細胞破壊片を除去する。溶解上清を45mLのグルタチオンアガロースビーズ(BD−Pharmingen)と混合し、そのビーズを遠心分離して、洗浄バッファで3回洗浄した後に、4℃で1時間、ゆっくりと攪拌した。ビーズを45mLの洗浄バッファに再び懸濁させ、スラリーとしてクロマトグラフィーカラムに注入する。そのカラムを5容量の洗浄バッファで洗浄し、GST−IGF−1Rを、洗浄バッファ中5mMのグルタチオンでそのカラムから溶出させる。プールされた画分を透析バッファに対して透析して、−20℃で保存する。
ダルベッコ変性イーグル培地(DMEM)、10%ウシ胎仔血清、1X Penn/Strep、1Xグルタミン、1X可欠アミノ酸(すべて、Life Technologiesから)
細胞溶解バッファ
50mM Tris−HCl pH7.4;150mM NaCl;1%Triton X−100(Sigma);1X哺乳動物プロテアーゼ阻害剤(Sigma);10mM NaF;1mM バナジン酸Na
ウエスタンブロッキングバッファ
20mM Tris−HCl pH8.0;150mM NaCl;5%BSA(Sigma);0.1%Tween20(Biorad)
方法
A.蛋白質の精製
スポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)SF9細胞を、GST−IGF−1R βサブユニットまたはGST−InsR融合蛋白のいずれかをコードしている組換えウイスルで、ウイルス粒子数4/細胞のMOIでトランスフェクトした。細胞を48時間、27℃で増殖させ、遠心分離により回収して、PBSで一度洗浄する。最終遠心分離後、その細胞ペレットを−70℃で冷凍する。後続の精製段階は、すべて、4℃で行う。10グラムの冷凍細胞ペーストを90mL量の昆虫細胞溶解バッファ(BD−Pharmingen)中で解凍し、時折攪拌しながら20分間、氷の上で保持した。その溶解産物を12000gで遠心分離して、細胞破壊片を除去する。溶解上清を45mLのグルタチオンアガロースビーズ(BD−Pharmingen)と混合し、そのビーズを遠心分離して、洗浄バッファで3回洗浄した後に、4℃で1時間、ゆっくりと攪拌した。ビーズを45mLの洗浄バッファに再び懸濁させ、スラリーとしてクロマトグラフィーカラムに注入する。そのカラムを5容量の洗浄バッファで洗浄し、GST−IGF−1Rを、洗浄バッファ中5mMのグルタチオンでそのカラムから溶出させる。プールされた画分を透析バッファに対して透析して、−20℃で保存する。
B.IGF−1Rキナーゼアッセイ
IGF−1R酵素反応を96ウエルプレートフォーマットで行う。その酵素反応は、最終量60マイクロリットルの、酵素反応バッファ+0.1nM GST−IGF−1R、100nMペプチド基質および2mM ATPから成る。DMSO中の阻害剤を1マクロリットル量で添加し、10分間、22℃で前インキュベートする。最終阻害剤濃度は、100uMから1nMの範囲であり得る。キナーゼ反応を3マイクロリットルの40mM ATPで開始させる。22℃で20分後、40マイクロリットルのクエンチングバッファで反応を停止させ、2時間、22℃で放置して平衡させる。相対蛍光単位をDiscovery plate reader(Packard)で読み取る。化合物についてのIC50を4点S字曲線当てはめにより決定する。
IGF−1R酵素反応を96ウエルプレートフォーマットで行う。その酵素反応は、最終量60マイクロリットルの、酵素反応バッファ+0.1nM GST−IGF−1R、100nMペプチド基質および2mM ATPから成る。DMSO中の阻害剤を1マクロリットル量で添加し、10分間、22℃で前インキュベートする。最終阻害剤濃度は、100uMから1nMの範囲であり得る。キナーゼ反応を3マイクロリットルの40mM ATPで開始させる。22℃で20分後、40マイクロリットルのクエンチングバッファで反応を停止させ、2時間、22℃で放置して平衡させる。相対蛍光単位をDiscovery plate reader(Packard)で読み取る。化合物についてのIC50を4点S字曲線当てはめにより決定する。
C.インスリン受容体キナーゼアッセイ
インスリン受容体についてのキナーゼ反応は、GST−InsRが最終濃度0.1nMで置換されることを除き、アッセイIGF−1R(上記)に使用したものと同一である。
インスリン受容体についてのキナーゼ反応は、GST−InsRが最終濃度0.1nMで置換されることを除き、アッセイIGF−1R(上記)に使用したものと同一である。
D.細胞ベースのIGF−1R自己リン酸化アッセイ
IGF−1R阻害剤化合物を、それらが、IGF−1Rトランスフェクテッド胎児腎臓細胞系(HEK−21)においてIGF−I誘発IGF−1R自己リン酸化を阻害する能力について試験した。ヒトIGF−1R受容体を過発現しているHEK−21細胞を、6ウエルプレート(5%CO2雰囲気中、37℃)内、HEK細胞増殖培地中で、集密度80%まで培養する。0.5%ウシ胎仔血清を含むHEK増殖培地中で、細胞を4時間、血清不足にする。増殖培地中の10X濃度の阻害剤を、最終培地量の十分の一で細胞に添加し、37℃で1時間、前インキュベートさせる。阻害剤濃度は、10mMから100uMの範囲であり得る。IGF−I(Sigma)をその血清不足細胞に最終濃度30ng/mLまで添加する。IGF−Iの存在下、37℃で10分インキュベートした後、培地を除去し、細胞をPBSで一回洗浄して、冷細胞溶解バッファを添加する。氷上で5分インキュベートした後、細胞をウエルから掻き落とし、溶解バッファ+細胞を1.5mLミクロ遠心分離管に移す。全溶解産物を20分間、4℃で保持し、その後、ミクロ遠心分離機で、最高速度で遠心分離する。上清を除去し、分析のために取っておく。その受容体のリン酸化の状態をウエスタンブロットによりアッセイする。8%変性Tris−グリシンポリアクリルアミドゲルを用いて、溶解産物を電気泳動にかけ、蛋白質をエレクトロブロッティングによりニトロセルロースフィルタに移す。抗ホスホチロシン抗体(4G10、Upstate Biotechnology)を1:1500の最終希釈溶液に添加した後、それらのブロットをブロッキング試薬で10分間ブロッキングする。ブロットおよび一次抗体を4℃で一晩インキュベートする。PBS+0.2%Tween20(Biorad)で洗浄した後、HRP抱合抗マウス二次抗体(Jackson Labs)を1:15000の希釈で添加し、4℃で2時間インキュベートする。その後、ブロットをPGS−Tweenで洗浄し、ECL(Amersham)発光試薬を使用して現像する。それらのブロット上のリン酸化したIGF−1Rを、オートラジオグラフィーにより、またはKodak Image Station 440を使用して結像することにより視覚化する。比重走査、またはKodak Digital Scienceソフトウエアを使用する定量によりIC50を決定する。
IGF−1R阻害剤化合物を、それらが、IGF−1Rトランスフェクテッド胎児腎臓細胞系(HEK−21)においてIGF−I誘発IGF−1R自己リン酸化を阻害する能力について試験した。ヒトIGF−1R受容体を過発現しているHEK−21細胞を、6ウエルプレート(5%CO2雰囲気中、37℃)内、HEK細胞増殖培地中で、集密度80%まで培養する。0.5%ウシ胎仔血清を含むHEK増殖培地中で、細胞を4時間、血清不足にする。増殖培地中の10X濃度の阻害剤を、最終培地量の十分の一で細胞に添加し、37℃で1時間、前インキュベートさせる。阻害剤濃度は、10mMから100uMの範囲であり得る。IGF−I(Sigma)をその血清不足細胞に最終濃度30ng/mLまで添加する。IGF−Iの存在下、37℃で10分インキュベートした後、培地を除去し、細胞をPBSで一回洗浄して、冷細胞溶解バッファを添加する。氷上で5分インキュベートした後、細胞をウエルから掻き落とし、溶解バッファ+細胞を1.5mLミクロ遠心分離管に移す。全溶解産物を20分間、4℃で保持し、その後、ミクロ遠心分離機で、最高速度で遠心分離する。上清を除去し、分析のために取っておく。その受容体のリン酸化の状態をウエスタンブロットによりアッセイする。8%変性Tris−グリシンポリアクリルアミドゲルを用いて、溶解産物を電気泳動にかけ、蛋白質をエレクトロブロッティングによりニトロセルロースフィルタに移す。抗ホスホチロシン抗体(4G10、Upstate Biotechnology)を1:1500の最終希釈溶液に添加した後、それらのブロットをブロッキング試薬で10分間ブロッキングする。ブロットおよび一次抗体を4℃で一晩インキュベートする。PBS+0.2%Tween20(Biorad)で洗浄した後、HRP抱合抗マウス二次抗体(Jackson Labs)を1:15000の希釈で添加し、4℃で2時間インキュベートする。その後、ブロットをPGS−Tweenで洗浄し、ECL(Amersham)発光試薬を使用して現像する。それらのブロット上のリン酸化したIGF−1Rを、オートラジオグラフィーにより、またはKodak Image Station 440を使用して結像することにより視覚化する。比重走査、またはKodak Digital Scienceソフトウエアを使用する定量によりIC50を決定する。
Claims (28)
- 下記式I:
R1aは、
1)H、
2)非置換または置換C1〜C6アルキル、および
3)OR4
から独立して選択され;
R1bは、
1)H、および
2)非置換または置換C1〜C6アルキル
から独立して選択され;
Xは、
1)結合
2)C(O)、
3)Oおよび
4)NR4
から選択され;
R1は、
1)H、
2)ハロ、
3)OR4、
4)NO2、
5)−S(O)mR4、
6)CN、
7)非置換または置換C1〜C10アルキル、
8)非置換または置換アリール、
9)非置換または置換C2〜C6アルケニル、
10)非置換または置換C3〜C10シクロアルキル、
11)非置換または置換アルキニル、
12)非置換または置換複素環、
13)−C(O)R4、
14)−C(O)OR4、
15)−C(O)N(R4)2、
16)−S(O)m(R4)2、および
17)N(R4)2
から独立して選択され;
Vは、
1)H、
2)CF3、
3)アリール、
4)複素環、および
5)C3〜C10シクロアルキル
から選択され;
R2は、
1)H、
2)非置換または置換C1〜C10アルキル、
3)−(CR1b)tOR4、
4)ハロ、
5)CN、
6)NO2、
7)CF3、
8)−(CR1b)tN(R4)2、
9)−C(O)OR4、
10)−C(O)R4、
11)−S(O)2R4、
12)−(CR1b)tNR4(CR1b)tR5、
13)−(CR1b)tS(O)mNR4、
14)−C(O)OR4R5、
15)−NR4C(O)R4、
16)非置換または置換アリール、および
17)非置換または置換複素環
から独立して選択され;
R4は、
1)H、
2)非置換または置換C1〜C10アルキル、
3)非置換または置換C3〜C10シクロアルキル、
4)非置換または置換アリール、
5)非置換または置換複素環、および
6)CF3
から独立して選択され;
R5は、
1)非置換または置換アリール、および
2)非置換または置換複素環
から独立して選択され;
mは、独立して、0、1または2であり;
nは、0から6であり;
pは、0から6であり;
qは、0から6であるが、但し、Vが、HまたはCF3である時には、qは、0であることを条件とし;
sは、0から16であり;
tは、独立して、0から6である)
の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。 - R1b、R4、R5ならびに変数m、n、p、qおよびtが、請求項1において定義されているとおりであり;
R1aが、
1)H、および
2)非置換または置換C1〜C6アルキル
から独立して選択され;
Xが、
1)結合、および
2)C(O)
から選択され、
R1が、
1)H、
2)ハロ、
3)OR4、
4)N(R4)2、
5)NO2、および
6)非置換または置換C1〜C10アルキル、
から独立して選択され;
Vが、
1)H、
2)CF3、
3)アリール、および
4)複素環
から選択され;
R2が、
1)H、
2)非置換または置換C1〜C10アルキル、
3)−(CR1b)tOR4、
4)ハロ、
5)CN、
6)NO2、
7)CF3、
8)−(CR1b)tN(R4)2、
9)−C(O)OR4、
10)−(CR1b)tS(O)mNR4、
11)−(CR1b)tNR4(CR1b)tR5、
12)−C(O)OR4R5、および
13)−NR4C(O)R4、
から独立して選択され;
sが、0から6である、
請求項1に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。 - R1b、X、R1、R2、R4、R5ならびに変数m、sおよびtが、請求項2において定義されているとおりであり;
R1aが、
1)H、および
2)非置換または置換C1〜C6アルキル
から独立して選択され;
Vが、
1)アリール、および
2)複素環
から選択され;
nが、0から3であり;
pが、0から3であり;
qが、0から3である、
請求項2に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。 - (6S,9R)−12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−インドール−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−インドール−6−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−4−アミン;
(6S,9R)−12−(2−ナフチルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−インドール−7−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3−メチルベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(4−ブロモ−1H−ピロール−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−ベンジル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3,5−ジクロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3−ニトロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[1−(3−ブロモフェニル)エチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3−フルオロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−4−ブロモ−12−(3−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1−ナフチルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(キノリン−3−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3−メトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンゾニトリル;
(6S,9R)−12−[(5−ブロモチエン−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(4−メトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1−ベンゾチエン−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(4,5−ジブロモチエン−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
12−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(5−メチルチエン−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]アニリン;
(6S,9R)−12−(1H−ピロール−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
{2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}メタノール;
(6S,9R)−12−[(5−ブロモ−2−フリル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(4−メチルベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−[(4−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−インドール−5−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェノール;
12−(3−ブロモベンジル)−4−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(チエン−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−インドール−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1R)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1S)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1R)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1S)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1R)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1S)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−3−アミン;
2−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニルアミン;
12−(3−ブロモベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−1−アミン;
12−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−3−オール;
(6S,9R)−12−[(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェノール;
(6S,9R)−12−[(5−メチル−2−フリル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1,1’−ビフェニル−3−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(キノリン−6−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(キノリン−7−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(イソキノリン−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンゾニトリル;
1−{2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}メタナミン;
12−(4−メトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−3−オール;
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]−2−メトキシフェノール;
(6S,9R)−12−(2−フェニルエチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(2−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]イソキノリン−1(2H)−オン;
(6S,9R)−12−(4−ニトロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(キノリン−8−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3−フリルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
12−(3−ブロモベンジル)−1−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(3−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−3−ブロモ−12−(3−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(3,4−ジメトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−{2−[(3R)−1−ベンゾイル−3−フェニルピロリジン−3−イル]エチル}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−{2−[(3S)−1−ベンゾイル−3−フェニルピロリジン−3−イル]エチル}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1−フェニル−1H−ピロール−4−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(2−クロロキノリン−3−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンゾニトリル;
(6S,9R)−12−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(キノリン−5−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニルアミン;
(6S,9R)−12−(3−フェニルプロピル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(5−フェニルペンチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−ピラゾール−5−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(2−フリルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(4−フェニルブチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(4−フェニルブチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(キノリン−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
{4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}メタノール;
(6R,9S)−12−(2−フェニルエチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]安息香酸メチル;
3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]キノリン−2(1H)−オン;
12−(3−ブロモベンジル)−3−ニトロ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(イソキノリン−1−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1R)−1−(3−ブロモフェニル)エチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−{2−[(3R)−3−フェニル−1−(フェニルスルホニル)ピロリジン−3−イル]エチル}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−{2−[(3S)−3−フェニル−1−(フェニルスルホニル)ピロリジン−3−イル]エチル}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(8−メトキシキノリン−2−イル)メチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(ピリジン−3−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
N−{3−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}アセトアミド;
(6S,9R)−12−(キノリン−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]安息香酸メチル;
(6S,9R)−12−(ピリジン−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(5−フェニルペンチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンジルアミン;
(6R,9S)−12−(3−フェニルプロピル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(2−ナフチルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−{[5−(メトキシメチル)−2−フリル]メチル}−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−ベンジル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(ピリジン−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−ヘキシル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
5−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]−3−メチル−1H−ピロール−2,4−ジカルボン酸ジエチル;
N−{2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンジル}−2−モルホリン−4−イルエタナミン;
(6R,9S)−12−ヘキシル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−ノニル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(5−メチルヘキシル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(4−フェニルブタノイル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1,1’−ビフェニル−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(2−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
N−{4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]ベンジル}−2−モルホリン−4−イルエタナミン;
12−(フェニルアセチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−2−オール;
(6R,9S)−12−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
4−[(6R,9S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェノール;
(6R,9S)−12−(4−メチルベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−エチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1S)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−[(1R)−1−フェニルエチル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(4−メトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6S,9R)−12−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
12−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−2−オール;
(6S,9R)−12−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
2−ブロモ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]安息香酸;
12−(2−フェニルエチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−2−オール;
(6S,9R)−12−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
1−{2−クロロ−4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]フェニル}メタンスルホンアミド;
12−(4−メトキシベンジル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−2−オール;
(6R,9S)−12−ブチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−イソペンチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
4−[(6S,9R)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン−12−イルメチル]安息香酸2−モルホリン−4−イルエチル;
(6S,9R)−12−(4,4,4−トリフルオロブチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
(6R,9S)−12−(4,4,4−トリフルオロブチル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−(エピイミノメタノ)ベンゾ[a][8]アヌレン;
から選択される化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。 - 請求項1に記載の化合物および医薬適合性の担体から成る医薬組成物。
- プロテインキナーゼを請求項1に記載の化合物と接触させることを含む、その必要がある哺乳動物においてプロテインキナーゼの触媒活性をモジュレートする方法。
- 前記プロテインキナーゼが、RTKである、請求項14に記載の方法。
- 前記RTKが、IR、IGF−1RおよびIRRから選択される、請求項15に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、その必要がある哺乳動物においてPK関連疾患を治療または予防する方法。
- 前記PK関連疾患が、
1)癌、
2)糖尿病、
3)自己免疫疾患、
4)高増殖性障害;
5)老化;
6)先端巨大症、および
7)クローン病
から選択されるIGF−1R関連疾患である、請求項17に記載の方法。 - 治療有効量の請求項1に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、そうした治療が必要な哺乳動物において癌を治療する方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物をそうした治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、網膜血管新生を治療する方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を、
1)エストロゲン受容体モジュレータ、
2)アンドロゲン受容体モジュレータ、
3)レチノイド受容体モジュレータ、
4)細胞毒性剤、
5)増殖抑制剤、
6)プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、
7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
8)HIVプロテアーゼ阻害剤、
9)逆転写酵素阻害剤、および
10)血管新生抑制剤
から選択された第二化合物と併用で投与することを含む癌の治療方法。 - 前記第二化合物が、タモキシフェンおよびラロキシフェンから選択されたエストロゲン受容体モジュレータである、請求項21に記載の方法。
- 放射線療法との併用で、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、癌の治療方法。
- 放射線療法も施される、請求項21に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物およびパクリタキセルまたはトラスツズマブを投与することを含む、癌の治療方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物およびGPIIb/IIIa拮抗薬を投与することを含む、癌の治療または予防方法。
- 前記GPIIb/IIIa拮抗薬が、タイロフィバンである、請求項26に記載の方法。
- COX−2阻害剤との併用で、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、癌の治療または予防方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37264402P | 2002-04-12 | 2002-04-12 | |
PCT/US2003/010737 WO2003086395A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-04-08 | Tyrosine kinase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005528392A true JP2005528392A (ja) | 2005-09-22 |
Family
ID=29250885
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003583414A Withdrawn JP2005528392A (ja) | 2002-04-12 | 2003-04-08 | チロシンキナーゼ阻害剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20050239815A1 (ja) |
EP (1) | EP1496897A4 (ja) |
JP (1) | JP2005528392A (ja) |
AU (1) | AU2003230835A1 (ja) |
CA (1) | CA2480879A1 (ja) |
WO (1) | WO2003086395A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005527580A (ja) * | 2002-04-12 | 2005-09-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | チロシンキナーゼ阻害剤 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2480758A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US20040237364A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-02 | Brian Henry | Motion simulating lures and decoys |
US7253283B2 (en) * | 2004-01-16 | 2007-08-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
US20050268522A1 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Eastman Holding Company | Adapter stand for use with a buoyant waterfowl decoy, kit including the adapter stand, and method of using same |
US7966764B2 (en) * | 2006-02-27 | 2011-06-28 | Twilight Labs, Inc | Decoy or fishing lure exhibiting realistic spectral reflectance |
US20070200337A1 (en) * | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Aaron Henry Johnson | Method for creating a decoy exhibiting realistic spectral reflectance |
US20070199228A1 (en) * | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Aaron Henry Johnson | Decoy exhibiting realistic spectral reflectance |
US8642067B2 (en) | 2007-04-02 | 2014-02-04 | Allergen, Inc. | Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions |
US7568305B2 (en) * | 2007-04-17 | 2009-08-04 | Yves Fanfelle | Floating decoy adapter for land use |
US8490321B1 (en) * | 2009-11-04 | 2013-07-23 | Scott A. Butz | UV reflective fishing lure system |
US8127487B2 (en) * | 2010-04-05 | 2012-03-06 | G & H Decoy, Inc. | Bird decoy with recess for removable stake |
US9675056B2 (en) * | 2014-01-22 | 2017-06-13 | Robert Senter | Illuminated polymer lenticular fishing lures |
US10548311B2 (en) * | 2018-03-28 | 2020-02-04 | Top Down Decoys, LLC | Decoy |
US11000029B2 (en) | 2018-05-29 | 2021-05-11 | Flambeau, Inc. | Hull and keel for a buoyant hunting decoy |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1083882A (en) * | 1913-05-20 | 1914-01-06 | Mark W Woods | Decoy. |
US1449914A (en) * | 1917-02-07 | 1923-03-27 | Animated Picture Products Comp | Picture |
US1452329A (en) * | 1921-07-25 | 1923-04-17 | Utter Phil | Prop or brace |
US1629442A (en) * | 1923-09-22 | 1927-05-17 | Joseph R Geisinger | Flying-duck decoy |
US2450572A (en) * | 1946-03-05 | 1948-10-05 | Ballard Virgil | Decoy |
US2535445A (en) * | 1947-02-19 | 1950-12-26 | Miller William | Goose decoy |
US2746196A (en) * | 1954-09-03 | 1956-05-22 | Leonard R Karr | Water fowl decoys |
US2960794A (en) * | 1958-03-04 | 1960-11-22 | Mary B Johns | Toy balls |
US3350808A (en) * | 1965-07-14 | 1967-11-07 | Edward C Mitchell | Goose decoy |
US3538632A (en) * | 1967-06-08 | 1970-11-10 | Pictorial Prod Inc | Lenticular device and method for providing same |
US3884554A (en) * | 1969-08-11 | 1975-05-20 | Jerome H Lemelson | Display sheet material and method |
US3707798A (en) * | 1970-12-31 | 1973-01-02 | N Tryon | Decoy |
US3768192A (en) * | 1971-03-18 | 1973-10-30 | S Caccamo | Mounting means for animating existing decoy |
US4541727A (en) * | 1975-12-16 | 1985-09-17 | Rosenthal Bruce A | Lenticular optical system |
US4319039A (en) | 1979-06-15 | 1982-03-09 | Merck & Co., Inc. | Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product |
US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
US4294926A (en) | 1979-06-15 | 1981-10-13 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
US4444784A (en) | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US4332810A (en) * | 1981-01-26 | 1982-06-01 | Merck & Co., Inc. | N-(Substituted)-2,5-ethano-8-hydroxy (or methoxy)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3 (or 4)-benzazocine centrally-acting analgesics |
HU204253B (en) | 1982-11-22 | 1991-12-30 | Sandoz Ag | Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US4831765A (en) * | 1986-06-09 | 1989-05-23 | Roy Bradshaw | Fishing lure or decoy device including holographic image |
US4820850A (en) | 1987-07-10 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof |
US4845872A (en) * | 1988-08-01 | 1989-07-11 | Anderson Scott E | Waterfowl decoy |
US5003722A (en) * | 1989-10-03 | 1991-04-02 | Packaging Industries Group, Inc. | Flying game bird decoys |
US5747469A (en) | 1991-03-06 | 1998-05-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53 |
US5172506A (en) * | 1992-03-03 | 1992-12-22 | Tiley Garen R | Wind direction responsive and height adjustable goose decoy |
US5293709A (en) * | 1992-05-29 | 1994-03-15 | Cripe James A | Photographic decoys |
US5724758A (en) * | 1995-04-27 | 1998-03-10 | Eastman Kodak Company | Device and method for producing lenticular images with motion |
US5716682A (en) * | 1995-12-06 | 1998-02-10 | S & G Chromium Graphics | Three dimensional card |
US5862619A (en) * | 1996-11-26 | 1999-01-26 | Stancil; Jeffrey T. | Animated water fowl decoy |
IL121005A (en) * | 1997-06-05 | 2000-02-17 | M V T Multi Vision Tech Ltd | Display units |
US6177953B1 (en) * | 1997-06-26 | 2001-01-23 | Eastman Kodak Company | Integral images with a transition set of images |
US6070349A (en) * | 1997-07-24 | 2000-06-06 | Insight, Inc. | Multi-purpose easel for displaying multiple, 3D, and animated images |
US5983552A (en) * | 1997-10-02 | 1999-11-16 | Cabela's Inc. | Animal figure |
US6357153B1 (en) * | 1997-11-04 | 2002-03-19 | Tatiana L. Gelardi | Movable display multiple image tag and key chain |
US6082036A (en) * | 1998-01-14 | 2000-07-04 | Cripe; James A. | Decoy |
US6226907B1 (en) * | 1998-04-29 | 2001-05-08 | Eastman Chemical Company | Display having combination of visually moveable and stationary elements and process for making the same |
US6343432B1 (en) * | 1998-08-06 | 2002-02-05 | H&D Acquisition Company, Inc. | Animal decoy |
US6115953A (en) * | 1998-11-20 | 2000-09-12 | Webfoot Outfitters | Photo-reproduced animal decoy |
JP2000231339A (ja) * | 1999-02-10 | 2000-08-22 | Dainippon Printing Co Ltd | 表示装置 |
GB9904387D0 (en) | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
US6381887B1 (en) * | 2000-05-30 | 2002-05-07 | Eastman Kodak Company | Integral lenticular picture box presenting six lenticular images |
US6373637B1 (en) * | 2000-09-13 | 2002-04-16 | Eastman Kodak Company | Diagonal lenticular image system |
WO2002024692A1 (en) * | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Karolinska Innovations Ab | 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one derivatives and maleimide derivatives and their use for treating cancer tumors |
US20030182840A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-02 | Colley David E. | Simulated-motion decoy |
CA2480758A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
EP1496898B1 (en) * | 2002-04-12 | 2008-05-28 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
-
2003
- 2003-04-08 EP EP03723935A patent/EP1496897A4/en not_active Withdrawn
- 2003-04-08 JP JP2003583414A patent/JP2005528392A/ja not_active Withdrawn
- 2003-04-08 AU AU2003230835A patent/AU2003230835A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-08 CA CA002480879A patent/CA2480879A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-08 WO PCT/US2003/010737 patent/WO2003086395A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-04-08 US US10/510,611 patent/US20050239815A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-11 US US10/412,012 patent/US20030192226A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-04-02 US US11/731,908 patent/US20070173525A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005527580A (ja) * | 2002-04-12 | 2005-09-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | チロシンキナーゼ阻害剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1496897A4 (en) | 2006-05-10 |
US20050239815A1 (en) | 2005-10-27 |
EP1496897A1 (en) | 2005-01-19 |
US20070173525A1 (en) | 2007-07-26 |
CA2480879A1 (en) | 2003-10-23 |
US20030192226A1 (en) | 2003-10-16 |
AU2003230835A1 (en) | 2003-10-27 |
WO2003086395A1 (en) | 2003-10-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8008295B2 (en) | Tyrosine kinase inhibitors | |
JP5261275B2 (ja) | チロシンキナーゼ阻害薬 | |
US20070173525A1 (en) | Tyrosine kinase inhibitors | |
US7504429B2 (en) | Tyrosine kinase inhibitors | |
WO2003035619A1 (en) | Tyrosine kinase inhibitors | |
JP4475389B2 (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤 | |
US7538231B2 (en) | Tyrosine kinase inhibitors | |
JP4516758B2 (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060403 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20070216 |