JP5261275B2 - チロシンキナーゼ阻害薬 - Google Patents

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Description

タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、タンパク質のチロシン、セリンおよびスレオニン残基上のリン酸化を触媒する酵素である。この見かけ上単純な作用の結果は、細胞の成長、分化および増殖と多様である。すなわち、色々な点で細胞の一生の実質的に全ての側面がＰＫ活性に依存している。さらに、異常なＰＫ活性が、乾癬などの比較的生命への危険性がない疾患から神経膠芽細胞腫（脳腫瘍）などの極めて悪性の疾患に至る多くの障害に関係していた。ＰＫ類は、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）およびセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）という２つの分類に分けることができる。
ＰＫ活性を示すある種の成長因子受容体は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と称される。それは、多様な生理活性を有する膜貫通型受容体の大きい群を含む。現在では、少なくとも１９種類の異なるＲＴＫサブファミリーが確認されている。あるＲＴＫサブファミリーは、インシュリン受容体（ＩＲ）、インシュリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）およびインシュリン受容体関連受容体（ＩＲＲ）を含む。ＩＲおよびＩＧＦ−１Ｒはインシュリンと相互作用して、２種類の完全に細胞外の糖化αサブユニットおよび細胞膜を横断し、チロシンキナーゼ領域を含む２種類のサブユニットから構成されるヘテロ四量体を活性化する。乳房、前立腺、甲状腺、肺、肝臓、結腸、脳、神経内分泌およびその他など（それらに限定されるものではない）の多くの腫瘍では、インシュリン様増殖因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）ならびにそれのリガンドであるＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２が異常に発現される。
公知のＲＴＫサブファミリーのより完全なリストが、プロウマン（Plowman et al., KN&P, 1994, 7(6): 334-339）（あたかも本明細書に完全に記載されているように、図面も含めて参照によって本明細書に組み込まれる）らの報告に記載されている。
ＲＴＫ類以外に、「非受容体チロシンキナーゼ類」または「細胞チロシンキナーゼ類」と称される完全に細胞内のＰＴＫ類も存在する。この後者の呼称は「ＣＴＫ」と略され、それを本明細書では使用する。ＣＴＫ類は、細胞外領域および膜貫通領域を持たない。現在、１１のサブファミリーで２４種類を超すＣＴＫ（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、ＪａｋおよびＡｃｋ）が確認されている。Ｓｒｃサブファミリーはこれまでのところ、最も大きなＣＴＫ群であるように思われ、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋなどがある。ＣＴＫ類のより詳細な議論については、ボーレンらの報告を参照する（Bolen, Oncogene, 1993, 8: 2025-2031）（あたかも本明細書に完全に記載されているように、図面も含めて参照によって本明細書に組み込まれる）。
ＲＴＫ類、ＣＴＫ類およびＳＴＫ類はいずれも、重要なものとして癌などの多くの病的状態において示唆されている。ＰＴＫと関連している他の多くの病的状態には、乾癬、肝硬変、糖尿病、アテローム性動脈硬化、血管新生、再狭窄、眼疾患、関節リウマチおよび他の炎症障害、自己免疫疾患および多様な腎障害などがあるが、それらに限定されるものではない。
Plowman et al., KN&P, 1994, 7(6): 334-339 Bolen, Oncogene, 1993, 8: 2025-2031
本発明は、受容体型および非受容体型の両方のチロシンキナーゼの信号伝達を阻害、調整および／または調節することができる化合物に関する。本発明の化合物は、スルホニル−インドール部分を有するコア構造を有する。本発明はまた、製薬上許容される塩およびそれら化合物の立体異性体に関するものでもある。
本発明の化合物はキナーゼの阻害に有用であり、下記式Ｉの化合物によって表されるか、それの製薬上許容される塩もしくは立体異性体である。
Figure 0005261275
式中、
Ｙは、
Figure 0005261275
 から選択され；
−−−−−は、存在しても良い二重結合を表し；
Ｘは、Ｃ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＯであり；
Ｇは、Ｈ２またはＯであり；
Ｒａは独立に、
１）Ｈ、
２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）アリール、
５）複素環、
６）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは
７）ＯＲ４
から選択され；
前記アルキル、アリール、複素環およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１は独立に、
１）Ｈ、
２）（ＣＲａ ２）ｎＲ６、
３）（ＣＲａ ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
４）Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｒ４）２、
５）（ＣＲａ ２）ｎＯＲ４、
６）（ＣＲａ ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
７）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
８）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ＯＲ４、
９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＲ６、
１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＯＲ４、
１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６（ＣＲａ ２）ｎＲ６、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＳ（Ｏ）ｍ（ＣＲａ ２）ｎＲ６、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
１５）ハロゲン、
１６）Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
１７）（ＣＲａ ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４および
１８）Ｒ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ
から選択され；
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）未置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）Ｎ（Ｒ４）２、
４）ＯＲ４、
５）未置換もしくは置換アリール、および
６）未置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
であり；
Ｒ４は独立に、
１）Ｈ、
２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）アリール、
５）複素環、
６）ＣＦ３、
７）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、および
８）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル
から選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５は独立に、
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）ＣＲ４＝Ｃ（Ｒ４）２、
６）Ｃ≡ＣＲ４、
７）（ＣＲａ ２）ｎＯＲ４、
８）（ＣＲａ ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
９）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
１１）（ＣＲａ ２）ｎＲ４、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
１３）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ４）２、
１４）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６、
１５）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
１６）Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
１７）（ＣＲａ ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ６、
１８）（ＣＲａ ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ６ＯＲ４、
１９）（ＣＲａ ２）ｎＮ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
２０）Ｎ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＲ６、
２１）Ｎ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
２２）（ＣＲａ ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
２３）Ｏ（ＣＲａ ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、および
２４）Ｏ（ＣＲａ ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２
から選択され；
Ｒ６は独立に、
１）Ｃ１〜Ｃアルキル、
２）アリール、
３）複素環、および
４）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から選択され；
前記アルキル、アリール、複素環およびシクロアルキルは少なくとも１個のＲ７置換基で置換されていても良く；
Ｒ７は独立に、
１）未置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）ハロゲン、
３）ＯＲ４、
４）ＣＦ３、
５）未置換もしくは置換アリール、
６）未置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
７）未置換もしくは置換複素環、
８）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ４）２、
９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
１１）ＣＮ、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
１３）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
１４）ＮＯ２および
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６
から選択され；
ｍは独立に、０、１または２であり；
ｎは独立に、０、１、２、３、４、５または６であり；
ｓは０〜６であり；
ｔは０、１または２であり；
ｖは０、１または２であり；
ｗは０、１、２、３または４であり；
ｚは１または２である。
本発明の第２の実施形態は、下記式ＩＩの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体である。
Figure 0005261275
 式中、
−−−−−は、存在しても良い二重結合を表し；
ＸはＣ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＯであり；
ＧはＨ２またはＯであり；
Ｒａは独立に、
１）Ｈ、
２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
３）ハロゲン、
４）アリール、
５）複素環、
６）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および
７）ＯＲ４
から選択され；
前記アルキル、アリール、複素環およびシクロアルキルは、Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１は独立に、
１）Ｈ、
２）（ＣＲａ ２）ｎＲ６、
３）（ＣＲａ ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
５）（ＣＲａ ２）ｎＯＲ４、
６）（ＣＲａ ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
７）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
８）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ＯＲ４、
９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＲ６、
１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＯＲ４、
１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６（ＣＲａ ２）ｎＲ６、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＳ（Ｏ）ｍ（ＣＲａ ２）ｎＲ６、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
１５）ハロゲン、
１６）Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
１７）（ＣＲａ ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、および
１８）Ｒ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ
から選択され；
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）未置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）Ｎ（Ｒ４）２、または
４）ＯＲ４
であり；
Ｒ４は独立に、
１）Ｈ、
２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）アリール、
５）複素環、
６）ＣＦ３、
７）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、および
８）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル
から選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５は独立に、
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）ＣＲ４＝Ｃ（Ｒ４）２、
６）Ｃ≡ＣＲ４、
７）（ＣＲａ ２）ｎＯＲ４、
８）（ＣＲａ ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
９）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
１１）（ＣＲａ ２）ｎＲ４、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
１３）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ４）２、
１４）ＯＳ（Ｏ）ｍＲ６、
１５）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
１６）Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
１７）（ＣＲａ ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ６、
１８）（ＣＲａ ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ６ＯＲ４、
１９）（ＣＲａ ２）ｎＮ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
２０）Ｎ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＲ６、
２１）Ｎ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＮ（Ｒ４）２、および
２２）（ＣＲａ ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２
から選択され；
Ｒ６は独立に、
１）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）アリール、
３）複素環、および
４）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から選択され；
前記アルキル、アリール、複素環およびシクロアルキルは、少なくとも１個のＲ７置換基で置換されていても良く；
Ｒ７は独立に、
１）未置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）ハロゲン、
３）ＯＲ４、
４）ＣＦ３、
５）未置換もしくは置換アリール、
６）未置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
７）未置換もしくは置換複素環、
８）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ４）２、
９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
１１）ＣＮ、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
１３）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
１４）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、および
１５）ＮＯ２
から選択され；
ｍは独立に、０、１または２であり；
ｎは独立に０、１、２、３、４、５または６であり；
ｓは０〜６であり；
ｔは０、１または２であり；
ｖは０、１または２であり；
ｗは０、１、２、３または４である。
本発明の第３の実施形態は、
Ｒａが独立に、
１）Ｈ、
２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
３）アリール、および
４）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から選択され；
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルが、Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１が独立に、
１）Ｈ、
２）（ＣＲａ ２）ｎＲ６、
３）（ＣＲａ ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
５）（ＣＲａ ２）ｎＯＲ４、
６）（ＣＲａ ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
７）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
８）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ＯＲ４、
９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＲ６、
１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＯＲ４、
１１）Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
１２）（ＣＲａ ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、および
１３）Ｒ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ
から選択され；
Ｒ２が、
１）Ｎ（Ｒ４）２、または
２）ＯＲ４
であり；
ｓが０〜３であり；
他の全ての置換基および変数が前記第２の実施形態で定義の通りである前述の式ＩＩの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体である。
前記第３の実施形態のさらに別の実施形態は、
Ｒ１が独立に、
１）Ｈ、
２）（ＣＲａ ２）ｎＲ６、
３）（ＣＲａ ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
５）（ＣＲａ ２）ｎＯＲ４、
６）（ＣＲａ ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
７）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、および
８）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ＯＲ４
から選択され；
他の全ての置換基および変数が前記第３の実施形態で定義の通りである前述の式ＩＩの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体である。
本発明の化合物の例には、
５−クロロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ヨード−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−メトキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（メチルスルホニル）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
７−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（チオモルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（オキシドチオモルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
シス−５−クロロ−３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
トランス−５−クロロ−３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−クロロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−クロロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−クロロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（３−オキソピペラジン−１−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−ブロモ−３−｛［２−（アミノカルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３−オキソピペラジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（２，５−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−ブロモ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリノ−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ブロモ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリノ−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−ブロモ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（２−フリル）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ヘキス−１−インイル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ヘキシル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２−（アミノカルボニル）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル；
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−ビニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−エトキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−プロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−イソプロポキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−エチル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
メタンスルホン酸２−（アミノカルボニル）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル；
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−プロプ−１−インイル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−チエン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ホルミル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−メチル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
７−（アセチルアミノ）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−３−モルホリノ−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−｛［（２−アセトアミド）アミノ］メチル｝−３−モルホリノ−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（５−メチル−２−フリル）−３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−チエン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（１−ベンゾチエン−３−イル）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）スルホニル］−５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−５−ヨード−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリノ−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ヨード−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリノ−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−ヨード−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
７−アミノ−６−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
７−アミノ−４，６−ジブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−ブロモ−７−（ジメチルアミノ）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
７−｛［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
７−ニトロ−３−｛［（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
７−アミノ−３−｛［（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−｛［（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−７−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
７−（ベンジルアミノ）−３−｛［（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
７−クロロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
７−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
７−シアノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（±）−７−（メチルスルフィニル）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
７−アミノメチル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−フルオロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリノ−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−アセチルアミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−（ジメチルアミノ）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４，５−ジブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５，６−ジブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−４−ニトロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−６−ニトロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−６−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−４−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリノ−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛２−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（３−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（２−フェノキシエチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（｛２−［（３−ベンジルピロリジン−１−イル）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（｛２−［（ベンジルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［２−（｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
７−｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝−２−ベンジル−７−アザ−２−アゾニアスピロ［４．４］ノナン；
５−ブロモ−３−｛［２−（｛［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］アミノ｛カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（{［（４−｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝モルホリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリジン；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１−（３−｛［（４−｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝モルホリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−イミダゾール；
５−ブロモ−３−｛［２−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（２−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−［（２−｛［ベンジル（メチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１−［（４−｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝モルホリン−２−イル）カルボニル］−４−ベンジルピペラジン；
２−（｛［（４−｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝モルホリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリジン；
５−ブロモ−３−｛［２−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）エチル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（｛２−［（ベンズヒドリルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［２−（｛［（２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛２−［（３−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛２−［（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛２−［（３−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛２−［（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−｛［２−（アニリノカルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛２−［（ネオペンチルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（１，２−ジフェニルエチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（４−フェノキシフェニル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［２−（｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（３−イソプロポキシプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（３−エトキシプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（２−シクロヘキス−１−エン−１−イルエチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（３−イソブトキシプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（３−ブトキシプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（２−チエン−２−イルエチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２−（｛［（４−｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝モルホリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
３−｛［２−（アゼパン−１−イルカルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−（｛２−［（｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）チオ］エチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−｛［２−（｛［４−（アミノスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［２−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（１−エチルプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［２−（｛［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（１−フェニルシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［２−（｛［フェニル（ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［２−（｛メチル［２−（４−メチルフェノキシ）エチル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［２−（｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［２−（２−フェニルエチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４−（｛［（４−｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝モルホリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（１−ナフチルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−［（２−｛［（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−［（２−｛［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（｛２−［（２−エトキシフェノキシ）メチル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルスルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
７−｛［（２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝−３−ベンジル−９−チア−７−アザ−３−アゾニアビシクロ［３．３．１］ノナン；
５−クロロ−３−｛［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）モルホリン−４−イル］スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサアゼピン−４（５Ｈ）−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−［（ベンゾフラン−イル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）スルホニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［４−フルオロ−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−［（３−ベンジル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）スルホニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−フェニルピペリジン−１−イル｝スルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［４−ヒドロキシ−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
７−｛［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝−２−（４−クロロフェニル）−７−アザ−２−アゾニアスピロ［４．４］ノナン；
３−（１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝ピペリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
５−クロロ−３−｛［３−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［３−（２−フェニルエチル）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［４−（シクロプロピル｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−（｛２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝ピペリジン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−［（３−ベンジルピペリジン−１−イル）スルホニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−｛［３−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２−（１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；
１−（１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−３−（エトキシカルボニル）ピペリジン；
５−ブロモ−３−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンジル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−３−｛［４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；あるいは
これら化合物の製薬上許容される塩または立体異性体などがある。
本発明の化合物の具体的な例には、
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Figure 0005261275
（Ｓ）−５−ヨード−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリノ−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Figure 0005261275
５−ブロモ−６−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Figure 0005261275
５−ブロモ−３−（｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Figure 0005261275
５−ブロモ−３−｛［２−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）エチル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Figure 0005261275
５−ブロモ−３−［（２−｛［（１−ナフチルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Figure 0005261275
またはこれらの製薬上許容される塩もしくは立体異性体などがある。
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有する場合があり（E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pp. 1119-1190に記載）、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合があり、それらの可能な異性体および混合物は全て本発明に含まれる。さらに本明細書に開示の化合物は、互変異体として存在する場合があり、片方のみの互変異構造が描かれたり名称が挙げられている場合であっても、両方の互変異体が本発明の範囲に含まれるものとする。
いずれかの変数（例：アリール、複素環、Ｒ１、Ｒａなど）が、いずれかの置換基に複数個存在する場合、各場合についてのそれの定義は、他のいずれの場合からも独立である。さらに、置換基および変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
置換基から（例、Ｒ１、Ｒ５などから）環系内に引かれた線は、示された結合が、結合点である炭素原子やヘテロ原子を含めて置換可能ないずれの環炭素原子またはヘテロ原子にも結合可能であることを示している。環系が、下記のもの：
Figure 0005261275
 のような多環式である場合、その結合は、いずれかの環のいずれかの好適な炭素原子またはヘテロ原子に結合することができるものとする。下記のもの：
Figure 0005261275
 などの部分は、
Figure 0005261275
 のように表すこともあり得る。
当業者が本発明の化合物の置換基および置換パターンを選択することで、化学的に安定で、容易に入手可能な原料から当業界で公知の方法ならびに下記の方法によって容易に合成可能である化合物を提供できることは明らかであろう。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、指定の炭素原子数を有する分岐および直鎖の脂肪族炭化水素基を含むものである。例えば「Ｃ１−１０アルキル」の場合のようなＣ１−１０は、直鎖または分岐の配置で１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素を有する基を含むものと定義される。例えば「Ｃ１−１０アルキル」には具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどなどがある。
本明細書で使用される「シクロアルキル」は、架橋や構造的制限を受けていても受けていなくても良い指定数の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を含むものである。そのようなシクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、シクルヘプチル、テトラヒドロ−ナフタレン、メチレンシクロヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用される場合の「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」の例には、
Figure 0005261275
 などがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合した指定炭素原子数のアルキル基を表す。
炭素原子数の指定がない場合、「アルケニル」という用語は、炭素原子２〜１０個を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分岐または環状の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個以下の非芳香族性炭素−炭素二重結合が存在していても良い。そこで「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、炭素原子２〜６個を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルなどがある。アルキルについて前述したように、アルケニル基の直鎖、分岐または環状部分は二重結合を有することができ、置換アルケニル基が指定されている場合は置換されていても良い。
「アルキニル」という用語は、炭素原子２〜１０個を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分岐または環状の炭化水素基を指す。３個以下の炭素−炭素三重結合が存在していても良い。そこで「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、炭素原子２〜６個を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニルおよびブチニルなどがある。アルキルについて前述したように、アルキニル基の直鎖、分岐または環状部分は三重結合を有することができ、置換アルキニル基が指定されている場合は置換されていても良い。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、各環７員以下の安定な単環式もしくは二環式炭素環であって、１以上の環が芳香環であるものを意味する。そのようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、インダノイル、インデニル、ビフェニル、テトラリニル、テトラロニル、フルオレノニル、フェナントリル、アントリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルなどがある。
当業者には明らかなように、本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むものである。
本明細書で使用されるヘテロアリールという用語は、少なくとも１個の環が芳香環であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む７員以下の安定な単環式または二環式の環を表す。この定義の範囲内に含まれるヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾイル、シノリニル、キノキザリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾキノリニル、イミダゾリル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される複素環または複素環式または複素環系という用語は、飽和または不飽和であり、炭素電子とＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる安定な５〜７員単環式または安定な８〜１１員二環式複素環を表し、上記で定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している二環式の基を包含するものである。複素環は、安定な構造を与えるいずれのヘテロ原子または炭素原子で結合していても良い。従って、「複素環」または「複素環系」は、上記のヘテロアリールならびにそれのジヒドロ類縁体およびテトラヒドロ類縁体を含むものである。「複素環」のさらに別の例としては、アゼパニル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサアゼピニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、ジアゼパニル、ジアザピノニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジオキサニル、ジオキシドテトラヒドロチエニル、ジオキシドチオモルホリニル、フリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、インドラジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリノン、イソキノリル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシベンゾイル、モルホリニル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキセタニル、オキソアゼピニル、オキサジアゾリル、オキシドチオモルホリニル、オキソジヒドロフタラジニル、オキソジヒドロインドリル、オキソイミダゾリジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソピリミジニル、オキソピロリル、オキソトリアゾリル、ピペリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジノニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリル、キノリノニル、キノキザリニル、テトラヒドロシクロヘプタピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。好ましくは複素環は、オキソアゼピニル、ベンズイミダゾリル、ジアゼパニル、ジアザピノニル、イミダゾリル、オキソイミダゾリジニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、オキソピペリジニル、オキソピリミジニル、オキソピロリジニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニル、フリル、フラニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、イソオキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイソキノリニル、アゼパニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジオキシドテトラヒドロチエニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾチアゾリルおよびトリアゾリルから選択される。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル連結基（アルキルは上記で定義の通りである）を介して結合した上記で定義のアリール部分を意味するものとする。アラルキルの例には、ベンジル、ナフチルメチルおよびフェニルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合、「複素環アルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル連結基（アルキルは上記で定義の通りである）を介して結合した下記で定義の複素環部分を意味するものとする。複素環アルキルの例には、ピリジルメチル、イミダゾリルエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルエチル、キノリニルメチル、イミダゾリルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合、「置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」および「置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、炭素原子がハロ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−複素環アルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−複素環アルキルを含む（これらに限定されるものではない）群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い指定数の炭素原子を有する分岐または直鎖のアルキル基を含むものとする。
本明細書で使用される場合、「置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」、「置換アリール」、「置換複素環」、「置換アラルキル」および「置換複素環アルキル」は、化合物の残りの部分への結合点に加えて、１〜３個の置換基を含む環状基を包含するものとする。好ましくはその置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−複素環アルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−複素環アルキルを含む（これらに限定されるものではない）群から選択される。
本明細書で使用される場合、「少なくとも１個の置換基で置換された」といい表現は、言及されている置換された基が１〜６個の置換基を有することを意味するものである。好ましくは、言及されている置換された基は、化合物の残りの部分への結合点以外に１〜３個の置換基を有する。
好ましくは、Ｒ２はＯＲ４またはＮＲ４ ２である。最も好ましくは、Ｒ２はＮ（Ｒ４）２である。
好ましくは、ＧはＨ２である。
好ましくは、ＸはＯ、ＮまたはＣである。より好ましくは、ＸはＯまたはＮである。最も好ましくは、ＸはＯである。
好ましくは、ｎは独立に０、１、２、３または４である。より好ましくは、ｎは独立に０、１または２である。
好ましくは、ｓおよびｗは独立に０、１、２、３または４である。より好ましくは、ｓは０、１または２である。より好ましくは、ｗは０、１、２または３である。
好ましくは、ｔおよびｖは独立に０または１である。
ある分子における特定の位置での置換基または変数（例：Ｒ１、Ｒａ、ｎなど）の定義は、その分子の他の箇所でのそれの定義とは独立である。従って−Ｎ（Ｒ４）２は、−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５などを表す。当業者が本発明の化合物の置換基および置換パターンを選択することで、化学的に安定で、容易に入手可能な原料から当業界で公知の方法ならびに下記の方法によって容易に合成可能である化合物を提供できることは明らかであろう。
医薬で使用する場合、式Ｉの化合物の塩は製薬上許容される塩である。しかしながら、本発明による化合物またはそれの製薬上許容される塩の製造において、他の塩が有用である場合もある。本発明の化合物が酸性である場合、好適な「製薬上許容される塩」は、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性塩基から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂類などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−メチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
上記の製薬上許容される塩および他の代表的な製薬上許容される塩の製造については、ベルグらの報告（Berg, et al., ″Pharmaceutical Salts, ″ J. Pharm. Sci., 1977: 66: 1-19）により詳細に記載されている。
やはり留意すべき点として、生理的条件下では、カルボキシル基などの化合物中の脱プロトン化酸性部分がアニオン性である場合があり、その電荷が４級窒素原子などのプロトン化もしくはアルキル化塩基性部分に対して内部でバランスを取られている可能性があることから、本発明の化合物は分子内塩または両性イオンとなり得る。
下記の化学反応の説明および実施例で使用され得る略称には、下記のものなどがある。
Ａｃ２Ｏ：無水酢酸；
ＡｃＯＨ：酢酸；
ＡＩＢＮ：２，２′−アゾビスイソブチロニトリル；
Ａｒ：アリール；
ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′ビナフチル；
Ｂｎ：ベンジル；
ＢＯＣ／Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；
ＣＡＮ：硝酸セリウムアンモニウム；
ＣＢｚ：カルボベンジルオキシ；
ＣＩ：化学的イオン化；
ＤＢＡＤ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；
ＤＣＣ：１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド；
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；
ＤＣＭ：塩化メチレン；
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：メチルスルホキシド；
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド；
ＤＴＴ：ジチオトレイトール；
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩；
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸；
ＥＬＳＤ：蒸発光散乱検出器；
ＥＳ：電気スプレー；
ＥＳＩ：電気スプレーイオン化；
Ｅｔ２Ｏジエチルエーテル；
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＦＡＢ：高速原子衝撃；
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸；
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド；
ＨＯＡｃ：酢酸；
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ＨＲＭＳ：高分解能質量分析；
ＫＯｔＢｕ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム；
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析；
ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸；
Ｍｅ：メチル；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＭＰ−カーボネート：マクロポーラスポリスチレンカーボネート；
Ｍｓ：メタンスルホニル；
ＭＳ：質量分析；
ＭＳＣＩ：メタンスルホニルクロライド；
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル；
ｎ−Ｂｕ３Ｐ：トリ−ｎ−ブチルホスフィン；
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド；
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；
ＮＭＲ：核磁気共鳴；
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐｈ：フェニル；
ＰＭＳＦ：α−トルエンスルホニルフルオライド；
ＰＳ−ＤＣＣ：ポリスチレンジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＰＳ−ＤＭＡＰ：ポリスチレンジメチルアミノピリジン；
ＰＳ−ＮＭＭ：ポリスチレンＮ−メチルモルホリン；
Ｐｙまたはｐｙｒ：ピリジン；
ＰＹＢＯＰ（またはＰｙＢＯＰ）：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム；
ＲＰＬＣ：逆相液体クロマトグラフィー；
ＲＴ：室温；
ＳＣＸＳＰＥ：強カチオン交換固相抽出；
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム；
ＴＢＳＣＩ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル；
ＴＭＳ：テトラメチルシラン；および
Ｔｒ：トリチル。
用途
別の態様において本発明は、処置を必要とする哺乳動物でＰＫ類（タンパク質キナーゼ類）の触媒活性を調整する方法において、前記ＰＫを式Ｉの化合物と接触させる段階を有する方法に関するものである。
本明細書で使用される場合、「調整」または「調整する」という用語は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、細胞チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）およびセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）の触媒活性を変化させることを指す。詳細には調整とは、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化、好ましくはＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫが曝露される化合物もしくは塩の濃度に応じてＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化または阻害、あるいはより好ましくは、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の阻害を指す。
本明細書で使用される場合、「触媒活性」という用語は、ＲＴＫおよび／またはＣＴＫの直接または間接の影響下でのチロシンのリン酸化、あるいはＳＴＫの直接または間接の影響下でのセリンおよびスレオニンのリン酸化の速度を指す。
本明細書で使用される場合、「接触」という用語は、本発明の化合物と標的ＰＫとを互いに合わせることであって、その化合物 が、直接、すなわちキナーゼ自体と相互作用することで、あるい間接に、すなわちキナーゼの触媒活性に依存する別の分子と相互作用することで、ＰＫの触媒活性に影響を与えることができるように合わせることを指す。そのような「接触」は、「in vitro」で、すなわち試験管、シャーレなどで行うことができる。試験管では、接触には化合物と対象のＰＫのみが関与する場合があるか、全細胞が関与する場合がある。細胞を細胞培養皿で維持または増殖させ、その環境で化合物と接触させることもできる。その文脈では、特定の化合物がＰＫ関連障害に影響を与える能力、すなわち下記で定義の化合物のＩＣ５０を求めてから、より複雑な生存生物でのin vivoにおけるその化合物の使用を試みることができる。生物外の細胞については、化合物をＰＫと接触させるのに複数の方法があり、 当業者には公知であり、直接細胞微量注入および多くの膜貫通キャリア法などがあるが、これらに限定されるものではない。
上記で言及したＰＫは本発明の別の態様では、ＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫを含む群から選択される。好ましくは、ＰＫはＲＴＫである。
さらに本発明の１態様では、触媒活性が本発明の化合物によって調整される受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、ＥＧＦ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲＲ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＨＧＦ、ＣＳＦＩＲ、Ｃ−Ｋｉｔ、Ｃ−ｆｍｓ、Ｆｌｋ−１Ｒ、Ｆｌｋ４、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ−１Ｒ、ＦＧＦＲ−１Ｒ、ＦＧＦＲ−３ＲおよびＦＧＦＲ−４Ｒを含む群から選択される。好ましくはＲＴＫは、好ましくは受容体タンパク質キナーゼは、ＩＲ、ＩＧＦ−１ＲまたはＩＲＲから選択される。
さらに、本発明の１態様では、触媒活性が本発明の化合物によって調整される細胞チロシンキナーゼは、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、ＺＡＰ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋからなる群から選択される。
本発明の別の態様では、触媒活性が本発明の化合物によって調整されるセリン−スレオニンタンパク質キナーゼは、ＣＤＫ２およびＲａｆからなる群から選択される。
別の態様において本発明は、処置を必要とする哺乳動物に治療上有効量の１以上の上記化合物を投与する段階を有する、その哺乳動物でのＰＫ関連障害を治療または予防する方法に関するものである。
本明細書で使用される場合、「ＰＫ関連障害」、「ＰＫ誘発障害」および「異常ＰＫ活性」とはいずれも、不適切な（すなわち、低下した、あるいはより一般的には過剰の）ＰＫ触媒活性を特徴とする状態を指し、特定のＰＫとしてはＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫがあり得る。不適切な触媒活性は、（１）ＰＫＳを正常に発現しない細胞でのＰＫ発現；（２）望ましくない細胞の増殖、分化および／または成長を生じるＰＫ発現増加；あるいは（３）細胞の増殖、分化および／または成長における望ましくない低下を生じるＰＫ発現低下の結果として生じ得るものである。ＰＫ活性過剰とは、特定のＰＫもしくはそれのリガンドをコードする遺伝子の増幅、あるいは細胞の増殖、分化および／または成長障害に関連し得るＰＫレベルの発生（すなわち、ＰＫレベルが上昇するにつれて、細胞障害の１以上の症状の重度が、ＰＫ活性レベルが低下するにつれて高くなる）を指す。
ＰＫ関連障害に関しての「治療する」、「処置」または「治療」とは、ＰＫ関連障害の原因および／または効果を軽減または除去することを指す。
本明細書で使用される場合、「予防する」、「防止」および「予防」という用語は、哺乳動物がまず第一にＰＫ関連障害に罹患しないようにする方法を指す。
本発明の化合物に関しての「投与」およびそれの派生表現（例：化合物の「投与」）は、処置を必要とする動物の系への、前記化合物または前記化合物のプロドラッグの導入を意味する。本発明の化合物またはその化合物のプロドラッグが１以上の他薬剤（例：細胞毒剤など）との組合せで提供される場合、「投与」およびそれの派生表現はそれぞれ、前記化合物もしくはそれのプロドラッグおよび他薬剤の同時および順次導入を含むものと理解される。
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求する組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。
「癌の治療」という用語は、癌状態を患う哺乳動物への投与を指し、癌細胞を殺すことで癌状態を改善する効果と、さらには癌の成長および／または転移の阻害を生じる効果も指すものである。
本発明の別の態様では、タンパク質キナーゼ関連障害は、ＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫ関連障害を含む群から選択することができる。好ましくは、タンパク質キナーゼ関連障害はＲＴＫ関連障害である。
本発明のさらに別の態様では、上記で言及したＰＫ関連障害は、ＥＧＦＲ関連障害、ＰＤＧＦＲ関連障害、ＩＧＦＲ関連障害およびｆｌｋ関連障害からなる群から選択することができる。
本発明のさらに別の態様では、上記で言及したＰＫ関連障害は、星状細胞腫、基底細胞癌もしくは扁平細胞癌、脳腫瘍、神経膠芽細胞腫、膀胱癌、乳癌、結直腸癌、軟骨肉腫、子宮頸癌、副腎癌、絨毛膜癌、食道癌、子宮内膜癌、赤血白血病、ユーイング肉腫、消化器癌、頭頚部癌、肝臓癌、神経膠腫、肝細胞癌、白血病、平滑筋腫、メラノーマ、非小細胞性肺癌、神経癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、小細胞性肺癌、胸線腫、甲状腺癌、睾丸癌および骨肉腫（これらに限定されるものではない）から選択される癌であることができる。より好ましくは前記ＰＫ関連障害は、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、結直腸癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、腎細胞癌または子宮内膜癌から選択される癌である。
本発明の範囲には、上記の式Ｉの化合物および製薬上許容される担体からなる医薬組成物が含まれる。本発明はまた、処置を必要とする哺乳動物での癌の治療または予防方法において、前記哺乳動物に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階からなる方法を包含するものである。本発明のさらに別の態様では、式Ｉの化合物を用いて治療可能な種類の癌には、星状細胞腫、基底細胞癌もしくは扁平細胞癌、脳腫瘍、神経膠芽細胞腫、膀胱癌、乳癌、結直腸癌、軟骨肉腫、子宮頸癌、副腎癌、絨毛膜癌、食道癌、子宮内膜癌、赤血白血病、ユーイング肉腫、消化器癌、頭頚部癌、肝臓癌、神経膠腫、肝細胞癌、白血病、平滑筋腫、メラノーマ、非小細胞性肺癌、神経癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、小細胞性肺癌、胸線腫、甲状腺癌、睾丸癌および骨肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。より好ましくは、治療される癌は、乳癌、前立腺癌、結直腸癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、腎細胞癌または子宮内膜癌から選択される。
本発明のさらに別の態様では、上記のＰＫ関連障害は、糖尿病、自己免疫障害、アルツハイマー病および他の認識障害、増殖亢進障害、加齢、癌、末端巨大症、クローン病、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、再狭窄、線維症、乾癬、骨関節炎、関節リウマチ、炎症障害および血管新生から選択されるＩＧＦＲ関連障害であることができる。
処置を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階からなる網膜血管形成の治療または予防方法も、本発明に包含される。糖尿病性網膜症および加齢関連の黄斑変性などの眼疾患の治療または予防方法も、本発明の一部である。
本発明の範囲には、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅延型過敏反応などの炎症疾患の治療もしくは予防方法、ならびに骨肉腫、骨関節炎および佝僂病から選択される骨関連の病気の治療もしくは予防方法も含まれる。
本発明の化合物で治療可能であると考えられる他の障害には、アテローム性動脈硬化などの免疫障害および心血管障害などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明はまた、
１）エストロゲン受容体調節剤；
２）アンドロゲン受容体調節剤；
３）レチノイド受容体調節剤；
４）細胞毒剤；
５）抗増殖剤；
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬；
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬；
９）逆転写酵素阻害薬；および
１０）血管新生阻害薬
からなる群から選択される第２の化合物との併用での本明細書で特許請求の化合物の使用をも想到するものである。
好ましい血管新生阻害薬は、チロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来成長因子阻害薬、線維芽細胞由来成長因子阻害薬、血小板由来成長因子阻害薬、ＭＭＰ阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチン（combretastatin）Ａ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニル）−フマギロール（fumagillol）、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１およびＶＥＧＦに対する抗体からなる群から選択される。好ましいエストロゲン受容体調節剤は、タモキシフェンおよびラロキシフェン（raloxifene）である。
特許請求の範囲には、癌の治療方法において、
１）エストロゲン受容体調節剤；
２）アンドロゲン受容体調節剤；
３）レチノイド受容体調節剤；
４）細胞毒剤；
５）抗増殖剤；
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬；
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬；
９）逆転写酵素阻害薬；および
１０）血管新生阻害薬
からなる群から選択される化合物との併用で、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法も含まれる。
さらに別の実施形態は、放射線療法との併用で、上記の組合せを用いる癌の治療方法である。
本発明のさらに別の実施形態は、パクリタキセルまたはトラスツズマブとの併用で治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する癌の治療方法である。触媒活性が本発明の化合物によって調整されるＰＫには、２種類があるタンパク質チロシンキナーゼ、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）および細胞チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）、ならびにセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）などがある。ＲＴＫ介在信号伝達は、特異的増殖因子（リガンド）との細胞外相互作用によって開始され、それに続いて受容体二量化（またはＩＲ、ＩＧＦ−１ＲもしくはＩＲＲの場合には立体配座変化）、固有タンパク質チロシンキナーゼ活性の一時的刺激、自己リン酸化およびその後の他の基質タンパク質のリン酸化が起こる。それによって、細胞内信号伝達分子のための結合部位が形成され、適切な細胞応答（例：細胞分裂、細胞外微細環境に対する代謝効果など）を促進する多様な細胞質信号伝達分子との錯体形成が行われる（Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9: 303-391参照）。
増殖因子受容体上のチロシンリン酸化部位が、信号伝達分子のＳＨ２（ｓｒｃ相同）領域に対する高親和性結合部位として機能することが明らかになっている（Fantl et al., 1992, Cell 69: 413-423; Songyang et al., 1994, Mol., Cell. Biol. 14: 2777-2785; Songyang et al., 1993, Cell 72: 767-778; and Koch et al., 1991, Science 252: 668-678）。リン酸化チロシンと相互作用する別の信号伝達分子領域は、ＰＴＢ領域と称される（Blaikie et al., 1994, J. Biol. Chem. 269: 32031-32034; Gustafson et al., 1995, Mol. Cell Biol., 15: 2500-25008; Kavanaugh and Williams, 1994, Science 266: 1862-1865.）。ＲＴＫと会合する細胞内基質タンパク質がいくつか確認されている。それらは、（１）触媒領域を有する基質；および（２）そのような領域を持たないが、アダプターとして機能し、触媒活性分子と会合する基質という２種類の主要な群に分けることができる（Songyang et al., 1993, Cell 72: 767-778.）。受容体とそれの基質のＳＨ２領域との間の相互作用の特異性は、リン酸化チロシン残基を直接囲むアミノ酸残基によって決定される。ＳＨ２領域もしくはＰＴＢ領域と特定の受容体上のホスホチロシン残基周囲のアミノ酸配列との間の結合親和性における差は、それらの基質リン酸化プロファイルで認められる差と一致している（Songyang et al., 1993, Cell 72: 767-778.）。それらの所見は、各ＲＴＫの機能が、それの発現パターンおよびリガンドの利用性だけでなく、特定の受容体によって活性化される一連の下流信号伝達経路によっても決まることを示唆している。従ってリン酸化は、特異的増殖因子受容体によって要求される信号伝達経路の選択性ならびに分化因子受容体を決定する重要な調節段階を提供する。
主としてサイトゾルであるＳＴＫは、多くの場合でＰＴＫ事象に対する下流応答として、細胞の内部生化学に影響を与える。ＤＮＡ合成、次に有糸分裂を開始して細胞増殖に至る信号伝達プロセスにおいて、ＳＴＫ類が示唆されている。
従って、ＰＫ信号伝達によって応答の中でも特に、細胞の増殖、分化、成長、代謝、および細胞運動性が生じる。細胞増殖異常により、非常に多様な障害および疾患が生じる可能性があり、それには癌、肉腫、神経膠芽細胞腫および血管腫などの腫瘍形成；白血病、乾癬、アテローム性動脈硬化、関節炎および糖尿病性網膜症などの障害ならびに制御されない血管新生および／または血管形成に関係する他の障害の進行などがある。
本発明の化合物がＰＫを阻害する機序の詳細を理解することは、本発明を実施する上で必要ではない。しかしながら、特定の機序や理論に束縛されるものではないが、それら化合物がＰＫの触媒領域でアミノ酸と相互作用するものと考えられている。 ＰＫ類は代表的には二葉構造を有し、そこでＡＴＰは、アミノ酸がＰＫ間で保存される領域におけるその二葉間の裂け目で結合するように思われる。ＰＫの阻害薬は、前記ＡＴＰがＰＫに結合する同じ一般的領域で、水素結合、ファン−デル−ワールズ力およびイオン的相互作用などの非共有結合的相互作用によって結合するものと考えられている。本明細書に開示の化合物は、そのようなタンパク質についてのin vitroアッセイとしての用途を有する可能性があり、さらにはそのようなタンパク質との相互作用を介したin vivo治療効果を示す可能性がある。
別の態様では、触媒活性が本発明の化合物との接触によって調整されるタンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）、より詳細には受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。触媒活性が本発明の化合物またはそれの塩によって調整され得るＲＴＫ類には、ＥＧＦ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＩＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲＲ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＨＧＦ、ＣＳＦＩＲ、Ｃ−Ｋｉｔ、Ｃ−ｆｍｓ、Ｆｌｋ−１Ｒ、Ｆｌｋ４、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ−１Ｒ、ＦＧＦＲ−２Ｒ、ＦＧＦＲ−３ＲおよびＦＧＦＲ−４Ｒがあるが、これらに限定されるものではない。最も好ましくは、ＲＴＫはＩＧＦ−１Ｒから選択される。
触媒活性が本発明の化合物またはそれの塩もしくはプロドラッグとの接触によって調整されるタンパク質チロシンキナーゼは、非受容体または細胞タンパク質チロシン キナーゼ（ＣＴＫ）であることもできる。そこで、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂ１、ＺＡＰ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋなど（これらに限定されるものではない）のＣＴＫ類の触媒活性を、本発明の化合物または塩との接触によって調節することができる。
本発明の化合物との接触によって調節される触媒活性を有し得るＰＫのさらに別の群は、ＣＤＫ２およびＲａｆなど（それらに限定されるものではない）のセリン−スレオニンタンパク質キナーゼ類である。
本発明はまた、ＲＴＫ類、ＣＴＫ類および／またはＳＴＫ類の酵素活性に影響することで、そのようなタンパク質によって伝達される信号を妨害することでＰＫ信号伝達を調節する化合物に関するものでもある。より詳細には本発明は、癌、カポジ肉腫のような肉腫、赤芽細胞種、神経膠芽細胞腫、髄膜腫、星状細胞腫、メラノーマおよび筋原細胞腫など（これらに限定されるものではない）の多種の固形腫瘍を治療させる治療手法として、ＲＴＫ、ＣＴＫおよび／またはＳＴＫ介在信号伝達経路を調整する化合物に関するものである。白血病などの非固形腫瘍癌の治療または予防も、本発明によって想到される。適応症には、脳腫瘍、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、結腸癌、血液癌、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、肺癌および骨の癌などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
本明細書に記載の化合物が予防、治療および研究で有用となり得る不適切なＰＫ活性に関係する種類の障害のさらに別の例には、細胞増殖障害、線維症障害および代謝障害があるが、これらに限定されるものではない。
前述のように、インシュリン様増殖因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）は、血小板由来増殖因子受容体、表皮増殖因子受容体およびインシュリン受容体などの膜貫通チロシンキナーゼ受容体類に属する。ＩＧＦ−１Ｒ受容体には、２種類の既知リガンドがある。それはＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２である。本明細書で使用される場合、「ＩＧＦ」という用語は、ＩＧＦ−１とＩＧＦ−２の両方を指す。
インシュリン様増殖因子類のリガンド、受容体および結合タンパク質については、総説が出されている（Krywicki and Yee, Breast Cancer Research and Treatment, 22: 7-19, 1992.）。
ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒ誘発障害は、ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒの不適切または過剰な活性を特徴とする。不適切なＩＧＦ活性とは、（１）正常ではＩＧＦもＩＧＦ−１Ｒも発現しない細胞でのＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒ発現；（２）癌などの望ましくない細胞増殖を生じるＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒ発現の亢進；（３）癌などの望ましくない細胞増殖を生じるＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒ活性亢進；および／またはＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒの過剰活性を指す。ＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒの過剰活性とは、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２、ＩＧＦ−１Ｒをコードする遺伝子の増幅、あるいは細胞増殖障害に相関し得るＩＧＦ活性レベルの発生（すなわち、ＩＧＦレベルが上昇するに連れて、細胞増殖障害の１以上の症状の重度が高くなる）を指す。ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２の生物学的利用能も、６種類が知られている１組のＩＧＦ結合タンパク質（ＩＧＰ類）の有無によっても影響され得る。ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒの過剰活性は、ＩＧＦ−２結合領域を有するが、細胞内キナーゼ領域を持たないＩＧＦ−２の低下によっても生じ得る。ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒ誘発障害の例には、カレンらの報告（Cullen, et al., Cancer Investigation, 9 (4): 443-454, 1991；参照により、図面を含む全内容が本明細書に組み込まれる）で総覧されている各種のＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒ関連ヒト悪性腫瘍などがある。骨芽細胞機能の調節におけるＩＧＦ／ＩＧＦ−ＩＲの臨床的重要性および役割については、シュミットの報告（Schmid, Journal of Internal Medicine, 234: 535-542,1993）に総説がある。
従ってＩＧＦ−１Ｒ活性には、（１）ＩＧＦ−１Ｒタンパク質のリン酸化；（２）ＩＧＦ−１Ｒタンパク質基質のリン酸化；（３）ＩＧＦアダプタータンパク質との相互作用；（４）ＩＧＦ−１Ｒタンパク質表面発現などがある。別のＩＧＦ−１Ｒタンパク質活性は、標準的な方法を用いて確認することができる。ＩＧＦ−１Ｒ活性は、（１）ＩＧＦ−１Ｒのリン酸化；（２）ＩＧＦ−１Ｒ基質のリン酸化；（３）ＩＧＦ−１Ｒアダプター分子の活性化；および（４）下流信号伝達分子の活性化、および／または（５）細胞分裂増加という活性のうちの１以上を測定することで定量することができる。これらの活性は、下記および当業界で公知の技術を用いて測定することができる。
ＩＧＦ−１Ｒは、いくつかの細胞種でのin vitroおよびin vivoの両方での形質転換表現型の確立および維持において必須要件であることが示唆されている（R. Baserga, Cancer Research 55: 249-252,1995）。ハービマイシン（herbimycin）Ａが、ヒト乳癌細胞でのＩＧＦ−１Ｒタンパク質チロシンキナーゼおよび細胞増殖を阻害すると言われている（Sepp-Lorenzino, et al., 1994, J. Cell Biochem. Suppl. 18b: 246）。形質転換におけるＩＧＦ−１Ｒの役割を調べる実験では、アンチセンス戦略、支配的陰性変異株およびＩＧＦ−１Ｒに対する抗体を用いており、ＩＧＲ−１Ｒが治療介入において好ましい標的となり得ることが示唆されている。
栄養補給およびＩＩ型糖尿病において示唆されている以外に、ＩＧＦ−１Ｒは数種類の癌にも関連している。例えばＩＧＦ−１は、ヒト乳癌細胞（Arteago et al., J. Clin. Invest., 1989, 84: 1418-1423）および小肺腫瘍細胞（Macauley et al., Cancer Res. , 1989, 50: 2511-2517）などの数種類の腫瘍における自己分泌成長刺激因子として示唆されている。さらにＩＧＦ−１は、神経系の正常な成長および分化に不可欠に関与するが、ヒト神経膠腫の自己分泌刺激因子であるようにも思われる（Sandberg-Nordqvist et al., Cancer Res., 1993,53 : 2475-2478）。
結直腸癌におけるＧＦ−２の関与の可能性を示す例を、正常な結腸組織と比較した結腸腫瘍でのＩＧＦ−２ｍＲＮＡの上昇において認めることができる（Zhang et al., Science (1997) 276: 1268-1272.）。ＩＧＦ−２は、腫瘍の低酸素症誘発新血管形成においても何らかの役割を有する可能性がある（Minet et al., Int. J. Mol. Med. (2000) 5: 253-259）。ＩＧＦ−２は、インシュリン受容体イソ型−Ａの活性化を介して腫瘍形成においても何らかの役割を有する可能性がある。インシュリン受容体イソ型−ＡのＩＧＦ−２活性化によって、細胞における細胞生存信号伝達経路が活性化されるが、腫瘍細胞増殖および生存におけるそれの相対的寄与については現時点では不明である。インシュリン受容体イソ型−Ａのキナーゼ領域は、標準的なインシュリン受容体のものと同一である（Scalia et al., 2001, J. Cell Biochem. 82: 610-618）。
培養での細胞型（線維芽細胞、表皮細胞、平滑筋細胞、Ｔ−リンパ球、骨髄細胞、軟骨細胞および骨芽細胞（骨髄の幹細胞））におけるＩＧＦ−１Ｒおよびそれのリガンドの重要性が、ＩＧＦ−１が細胞の成長および増殖を刺激する能力によって示されている（Goldring and Goldring, Eukaryotic Gene Expression, 1991, 1: 301-326）。最近の一連の発表で、バセルガらは、ＩＧＦ−１Ｒが形質転換の機序において中心的な役割を果たすことから、広範囲のヒト悪性腫瘍における治療介入の好ましい標的となり得ることを示唆している（Baserga, Cancer Res., 1995,55 : 249- 252; Baserga, Cell, 1994,79 : 927-930; Coppola et al., Mol. Cell. Biol., 1994, 14: 4588-4595; Baserga, Trends in Biotechnology, 1996,14 : 150-152; H. M. Khandwala et al., Endocrine Reviews, 21: 215-244,2000）。本発明の化合物を用いて治療可能な主要な癌には、乳癌、前立腺癌、結直腸癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、腎細胞癌または子宮内膜癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
ＩＧＦ−１は、網膜新血管形成にも関連していた。増殖性糖尿病性網膜症が、ＩＧＦ−１が高レベルである一部の患者で認められている（L. E. Smith et al., Nature Medicine, 1999, 5: 1390-1395）。
本発明の化合物は、老化防止薬としても有用となり得る。ＩＧＦ信号伝達と加齢との間には関連があることが認められている。カロリー制限哺乳動物が低レベルのインシュリンおよびＩＧＦ−１を有し、寿命が比較的長いことを示す実験がある。同様の所見が昆虫でも得られている（C. Kenyon, Cell, 2001,105: 165-168 ; E. Strauss, Science, 2001, 292: 41-43; K. D. Kimura et al., Science 1997, 277: 942-946; M. Tatar et al., Science, 2001, 292: 107-110）。
特には乳癌などの多くの種類の癌において、ＳＴＫが示唆されている（Cance et al., Int. J. Cancer, 1993, 54: 571-77）。
異常なＰＫ活性と疾患との間の関連は、癌に限定されるものではない。例えば、ＲＴＫは乾癬、糖尿病、子宮内膜症、血管新生、アテローム斑形成、アルツハイマー病、表皮過増殖、神経変性疾患、加齢性黄斑変性および血管腫などの疾患に関連している。例えばＥＧＦＲは、角膜および皮膚創傷治癒において示されている。インシュリン−ＲおよびＩＧＦ−１Ｒにおける欠陥が、ＩＩ型糖尿病において示されている。特定のＲＴＫとそれの治療適応症との間のより詳細な関連について、プローマンらの報告に記載されている（Plowman et al., DN&P, 1994, 7: 334-339）。
前述のように、ＲＴＫ類だけでなく、ｓｒｃ、ａｂｌ、ｆｐｓ、ｙｅｓ、ｆｙｎ、ｌｙｎ、ｌｃｋ、Ｚａｐ７０、ｂｌｋ、ｈｃｋ、ｆｇｒおよびｙｒｋなど（これらに限定されるものではない）のＣＴＫ類（ボーレンらの報告（Bolen et al., FASEB J., 1993, 6: 3403-3409）が、増殖および代謝信号伝達経路に関与していることから、本発明が関係する多くのＰＴ介在障害に関与すると予想され、それが示されている。例えば、変異ｓｒｃ（ｖ−ｓｒｃ）は、ニワトリにおける腫瘍性タンパク質（ｐｐ６０ｖ−ｓｒｃ）であることが明らかになっている。さらに、それの細胞同族体である前癌遺伝子ｐｐ６０ｖ−ｓｒｃは多くの受容体の発癌信号を伝達する。腫瘍におけるＥＧＦＲまたはＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現によって、 悪性腫瘍細胞の特徴であるが正常細胞にはないｐｐ６０ｖ−ｓｒｃの構成的活性化が生じる。他方、ｃ−ｓｒｃの発現が欠乏しているマウスは大理石骨病表現型を示し、破骨細胞機能でのｃ−ｓｒｃの重要な関与および関連障害での可能な関与を示す。
同様にＺａｐ７０が、自己免疫障害に関連し得るＴ細胞信号伝達において示唆されている。
ＳＴＫ類は、再狭窄、線維症、乾癬、骨関節炎および関節リウマチなどの炎症、自己免疫疾患、免疫応答および過増殖障害に関連している。
ＰＫ類は、胎芽着床においても示唆されている。従って本発明の化合物は、そのような胎芽着床を防止する有効な方法を提供することができることで、産児制限薬として有用となる得る。
最後に、ＲＴＫ類とＣＴＫ類のいずれも、現在のところ高度免疫障害に関与しているように思われる。
本発明の上記および他の態様については、本明細書に記載の内容から明らかになろう。
上記タンパク質キナーゼのうちの１以上の触媒活性を調整する化合物を確認する方法は、本発明の別の態様である。その方法では、所望のタンパク質キナーゼを発現する細胞と本発明の化合物（またはそれの塩もしくはプロドラッグ）とを接触させ、その化合物が細胞に与える効果について細胞のモニタリングを行う。その効果は、肉眼によって、あるいは機器、細胞表現型における変化または未変化で観察可能である。モニタリングしている細胞での変化または未変化には、例えば、その細胞でのタンパク質キナーゼの触媒活性における変化または未変化、あるいはタンパク質キナーゼと天然結合相手との相互作用における変化または未変化などがあり得るが、それらに限定されるものではない。
組成物
上記化合物の医薬組成物が、本発明のさらに別の態様である。
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含むもの、ならびに直接または間接に、所定量での所定の成分の組み合わせによって得られるものを包含するものである。
本発明はさらに、癌治療において有用な医薬組成物において、製薬上許容される担体または希釈剤と併用して、あるいは併用せずに、治療上有効量の本発明の化合物を投与するものを包含するものである。本発明の好適な組成物には、本発明の化合物および薬理的に許容される担体（例：ｐＨレベルが例えば７．４の生理食塩水）を含む水溶液などがある。その溶液は、局所ボラス注射によって患者の血流に導入することができる。
有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤型とすることができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目および風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性の製薬上許容される賦形剤との混合で有効成分を含有する。これらの賦形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；および微結晶セルロース、クロスカルメロース（crosscarmellose）ナトリウム、コーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンもしくはアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、薬剤の不快な味を隠したり、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供するようにすることができる。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味被覆材料またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延材料を用いることができる。
本発明の化合物は、 治療対象の状態に対して特に有用であることで選択される他の公知の治療薬と併用投与することもできる。例えば骨関連障害の場合、有用であると考えられる組合せには、アレンドロネートおよびリセドロネートなどの骨吸収抑制性ビスホスホネート類；αｖβ３拮抗薬などのインテグリン遮断薬（下記でさらに定義される）； ＰＲＥＭＰＲＯ（登録商標）、ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標）およびＥＮＤＯＭＥＴＲＩＯＮ（登録商標）などのホルモン代替療法で使用される結合型エストロゲン； ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ＣＰ−３３６１５６（ファイザー（Pfizer））およびラソフォキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）；カテプシンＫ阻害薬；およびＡＴＰプロトンポンプ阻害薬との組合せなどがある。
本発明の化合物はまた、公知の抗癌剤と併用して有用である。そのような公知の抗癌剤には、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬および他の血管新生阻害薬などがある。本発明の化合物は、放射線療法と併用して投与すると特に有用である。放射線療法との併用でのＶＥＧＦ阻害の相乗効果が当業界では報告されている（ＷＯ ００／６１１８６参照）。
「エストロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、受容体に対するエストロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節剤の例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４′−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６などがあるが、これらに限定されるものではない。
「アンドロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節剤の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド（nilutamide）、フルタミド（flutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、リアゾロール（liarozole）および酢酸アビラテロン（abiraterone）などがある。
「レチノイド受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体調節剤の例には、ベキサロテン（bexarotene）、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４′−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドなどがある。
「細胞傷害剤」とは、主として細胞の機能を直接妨害するか細胞の有糸分裂を阻害もしくは妨害することで細胞死を引き起こす化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、微小管阻害薬およびトポイソメラーゼ阻害薬などがある。
細胞傷害剤の例には、チラパジミン（tirapazimine）、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン（tasonermin）、ロニダミン、カルボプラチン、ドキソルビシン、アルトレタミン、プレドニマスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムシチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン（heptaplatin）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド（trofosfamide）、ニムスチン、ジブロスピヂウム（dibrospidium）クロライド、プミテーパ（pumitepa）、ロバプラチン（lobaplatin）、サトラプラチン、プロフィロマイシン（profiromycin）、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド（dexifosfamide）、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド（glufosfamide）、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン（zorubicin）、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド（pinafide）、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３′−デアミノ−３′−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン（galarubicin）、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ ００／５００３２参照）などがあるが、これらに限定されるものではない。
微小管阻害薬の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３′，４′−ジデヒドロ−４′−デオキシ−８′−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン（auristatin）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（vinflunine）、クリプトフィシン（cryptophycin）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−バリル−１−バリル−Ｎ−メチル−１−バリル−１−プロリル−１−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７などがある。
トポイソメラーゼ阻害薬のいくつかの例を挙げると、トポテカン、ヒカプタミン（hycaptamine）、イリノテカン、ルビテカン（rubitecan）、６−エトキシプロピオニル−３′，４′−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャルトロイシン（chartreusin）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３′，４′：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（lurtotecan）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２′−ジメチルアミノ−２′−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（asulacrine）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ（hexohydro）フロ（３′，４′：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン（isoguinoline）−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナがある。
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド類、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、フォステアビン（fosteabine）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（paltitrexid）、エミテフール（emitefur）、チアゾフリン、デシタビン（decitabine）、ノラトレキセド（nolatrexed）、ペメトレキセド、ネルザラビン、２′−デオキシ−２′−メチリデンシスチジン、２′−フルオロメチレン−２′−デオキシシスチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ′−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−１−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン（troxacitabine）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン（alanosine）、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン（dexrazoxane）、メチオニナーゼ、２′−シアノ−２′−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗剤などがある。「抗増殖剤」には、トランスズマブなどの「血管新生阻害薬」のところで列記されるもの以外の増殖因子に対するモノクローナル抗体、ならびに組換えウィルス介在遺伝子転位を介して送達されるｐ５３などの癌抑制遺伝子などもある（例えば、米国特許第６０６９１３４号参照）。
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して阻害活性を有する化合物は、当業界で公知のアッセイを用いることで容易に確認することができる。例えば、米国特許第４２３１９３８号第６欄およびＷＯ８４／０２１３１の３０〜３３頁に記載もしくは引用されたアッセイを参照する。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬」という用語は、本明細書で使用する場合には同じ意味を有する。
使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例としては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４２３１９３８号、４２９４９２６号、４３１９０３９号参照）、シンバスタチン（simvastatin；ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４４４４７８４号、４８２０８５０号、４９１６２３９号参照）、プラバスタチン（pravastatin；ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４３４６２２７号、４５３７８５９号、４４１０６２９号、５０３０４４７号および５１８０５８９号参照）、フルバスタチン（fluvastatin；ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５３５４７７２号、４９１１１６５号、４９２９４３７号、５１８９１６４号、５１１８８５３号、５２９０９４６号、５３５６８９６号参照）、アトルバスタチン（atorvastatin；ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５２７３９９５号、４６８１８９３号、５４８９６９１号、５３４２９５２号参照）およびセリバスタチン（cerivastatin；リバスタチン（rivastatin）およびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）とも称される；米国特許第５１７７０８０号参照）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の方法で用いることができる上記および別のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の構造式は、ヤルパニの報告（M. Yalpani, ″Cholesterol Lowering Drugs″, Chemistry & Industry, pp.85-89（１９９６年２月５日））の８７頁ならびに米国特許第４７８２０８４号および４８８５３１４号に記載されている。本明細書で使用されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の全ての製薬上許容されるラクトンおよび開環酸型（すなわち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）ならびに塩およびエステル型を含むものであり、それに関してそのような塩、エステル、開環酸およびラクトン型の使用は本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分とそれの相当する開環酸型の図を構造式ＩおよびＩＩとして以下に示してある。
Figure 0005261275
開環酸型が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬では、塩型およびエステル型は好ましくは開環酸から形成することができ、そのような型は全て、本明細書で使用される「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」という用語に含まれる。好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択され、最も好ましくはシンバスタチンである。本明細書において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に関しての「製薬上許容される塩」という用語は、好適な有機もしくは無機塩基と前記遊離酸とを反応させることで製造される本発明で用いられる化合物の無毒性の塩を意味するものであり、特にはナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成されるもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１′−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成される塩がある。塩の形のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬のさらに別の例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロマイド、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、クロライド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロライド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）および吉草酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
上記のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されると、薬剤形を放出してその薬剤が改善された治療効力を与えることができるような形で開裂し得るプロドラッグとして働く場合がある。
「プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬」とは、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）およびゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、ＲａｂＧＧＰＴａｓｅとも称される）などの１種類またはいずれかの組合せのプレニル蛋白トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物を指す。プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害性化合物の例としては、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジン−５′−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジン−５′−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルおよび（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルなどがある。
プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬の他の例は、ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５４２０２４５号、米国特許第５５２３４３０号、米国特許第５５３２３５９号、米国特許第５５１０５１０号、米国特許第５５８９４８５号、米国特許第５６０２０９８号、欧州特許公開０６１８２２１、欧州特許公開０６７５１１２、欧州特許公開０６０４１８１、欧州特許公開０６９６５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５６６１１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５５７１７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６および米国特許第５５３２３５９号という刊行物および特許に記載されている。血管新生に関するプレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬の例についても文献に記載がある（European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp. 1394-1401 (1999)）。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の例には、アンプレナビル（amprenavir）、アバカビル（abacavir）、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、チプラナビル（tipranavir）、リトナビル（ritonavir）、サクイナビル（saquinavir）、ＡＢＴ−３７８、ＡＧ１７７６およびＢＭＳ−２３２６３２などがある。逆転写酵素阻害薬の例には、デラビリジン（delaviridine）、エファビレンツ（efavirenz）、ＧＳ−８４０、ＨＢＹ０９７、ラミブジン（lamivudine）、ネビラピン（nevirapine）、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣおよびｄｄＩなどがある。
「血管新生阻害薬」とは、機序とは無関係に、新たな血管の形成を阻害する化合物に関する。血管新生阻害薬の例としては、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２０）の阻害薬などのチロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来、線維芽細胞由来もしくは血小板由来の成長因子の阻害薬、ＭＭＰ（基質金属プロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のようなシクロオキシゲナーゼ阻害薬、ならびにセレコキシブ（celecoxib）およびロフェコキシブ（rofecoxib）などの選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬（PNAS, Vol. 89, p.7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p.68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p.83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p.76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.1O7 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p.105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p.1625 (1997); Cell, Vol. 93, p.705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p.715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p.9116 (1999))、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 (1985)）およびＶＥＧＦに対する抗体などがあるが、これらに限定されるものではない（Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993)；ＷＯ ００／４４７７７およびＷＯ ００／６１１８６参照）。
前述のように、ＮＳＡＩＤとの併用は、強力なＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤの使用に関するものである。本明細書に関してＮＳＡＩＤは、本明細書に開示の細胞アッセイまたはミクロソームアッセイによって測定して、１μＭ以下のＣＯＸ−２阻害ＩＣ５０を有する場合に強力である。
本発明はさらに、選択的ＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤとの併用をも包含するものである。本明細書に関して、ＣＯＸ−２の選択的阻害薬であるＮＳＡＩＤとは、下記で開示の細胞アッセイまたはミクロソームアッセイによって評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ５０に対するＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比によって測定されるＣＯＸ−１阻害に対するＣＯＸ−２阻害の特異性が少なくとも１００倍であるものと定義される。そのような化合物には、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５４７４９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５８６１４１９号、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６００１８４３号、２０００年２月１日発行の米国特許第６０２０３４３号、１９９５年４月２５日発行の米国特許第５４０９９４４号、１９９５年７月２５日発行の米国特許第５４３６２６５号、１９９６年７月１６日発行の米国特許第５５３６７５２号、１９９６年８月２７日発行の米国特許第５５５０１４２号、１９９７年２月１８日発行の米国特許第５６０４２６０号、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第５６９８５８４号、１９９８年１月２０日発行の米国特許第５７１０１４０号、１９９４年７月２１日公開のＷＯ９４／１５９３２、１９９４年６月６日発行の米国特許第５３４４９９１号、１９９２年７月２８日発行の米国特許第５１３４１４２号、１９９５年１月１０日発行の米国特許第５３８０７３８号、１９９６年２月２０日発行の米国特許第５３９３７９０号、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第５４６６８２３号、１９９７年５月２７日発行の米国特許第５６３３２７２号および１９９９年８月３日発行の米国特許第５９３２５９８号（これらはいずれも、引用によって本明細書に組み込まれるものとする）に開示されているものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の治療方法で特に有用なＣＯＸ−２阻害薬は、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン：
Figure 0005261275
 および
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン：
Figure 0005261275
あるいはこれらの製薬上許容される塩である。
上記のＣＯＸ−２阻害薬化合物を製造するための一般的および具体的合成手順は、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５４７４９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５８６１４１９号および１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６００１８４３号（これらはいずれも、引用によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
ＣＯＸ−２の特異的阻害薬であると記載されていることから、本発明で有用な化合物には、下記のものまたはこれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
Figure 0005261275
Figure 0005261275
ＣＯＸ−２の特異的阻害薬であると記載されていることから本発明で有用な化合物ならびにその化合物の合成方法は、１９９４年７月２１日公開のＷＯ９４／１５９３２、１９９４年６月６日発行の米国特許第５３４４９９１号、１９９２年７月２８日発行の米国特許第５１３４１４２号、１９９５年１月１０日発行の米国特許第５３８０７３８号、１９９５年２月２０日発行の米国特許第５３９３７９０号、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第５４６６８２３号、１９９７年５月２７日発行の米国特許第５６３３２７２号および１９９９年８月３日発行の米国特許第５９３２５９８号という特許、係属出願および刊行物（これらは、引用によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
ＣＯＸ−２の特異的阻害薬であることから本発明で有用な化合物ならびにその化合物の合成方法は、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５４７４９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５８６１４１９号、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６００１８４３号、２０００年２月１日発行の米国特許第６０２０３４３号、１９９５年４月２５日発行の米国特許第５４０９９４４号、１９９５年７月２５日発行の米国特許第５４３６２６５号、１９９６年７月１６日発行の米国特許第５５３６７５２号、１９９６年８月２７日発行の米国特許第５５５０１４２号、１９９７年２月１８日発行の米国特許第５６０４２６０号、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第５６９８５８４号および１９９８年１月２０日発行の米国特許第５７１０１４０号という特許、係属出願および刊行物（これらは、引用によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
血管新生阻害薬の他の例には、エンドスタチオン（endostation）、ウクライン（ukrain）、ランピナーゼ（ranpinase）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カーバメート、アセチルジナナリン（acetyldinanaline）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化リン酸マノペンタオース（manopentaose)、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレン・ジスルホネート）および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）などがあるが、これらに限定されるものではない。
上記で使用される「インテグリン遮断薬」とは、生理的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗、阻害または妨害する化合物；生理的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を拮抗、阻害または妨害する化合物；生理的リガンドのαｖβ３およびαｖβ５インテグリンの両方への結合を拮抗、阻害または妨害する化合物；ならびに毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害または妨害する化合物を指す。その用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの拮抗薬をも指す。その用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのいずかの組合せの拮抗薬をも指す。
チロシンキナーゼ阻害薬の具体例をいくつか挙げると、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３′，２′，１′−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４′−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミンおよびＥＭＤ１２１９７４などがある。
本発明の化合物はさらに、単独であるいはチロフィバン（tirofiban）などの血小板フィブリノーゲン受容体（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗薬と併用して、癌細胞の転移を阻害するのに有用である。腫瘍細胞は、かなりの部分がトロンビン発生を介して血小板を活性化することができる。この活性化は、ＶＥＧＦの放出に関連する。ＶＥＧＦの放出は、血管内皮への接着箇所での血液浸出を増加させることで、転移を促進する（Amirkhosravi, Platelets 10, 285-292, 1999）。従って本発明の化合物は、単独であるいはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬との併用で、転移を阻害する効果を有する可能性がある。他のフィブリノーゲン受容体拮抗薬の例には、アブシキマブ（abciximab）、エプチフィバチド（eptifibatide）、シブラフィバン（sibrafiban）、ラミフィバン（lamifiban）、ロトラフィバン（lotrafiban）、クロモフィバン（cromofiban）およびＣＴ５０３５２などがある。
製剤
本発明の化合物は、標準的な薬剤の慣習に従って、哺乳動物、好ましくはヒトに、単独で、あるいは好ましくは薬剤として許容される担体、薬剤組成物中、適宜にミョウバンなどの公知の補助剤とともに賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、腹膜内、皮下、直腸および／または局所的投与経路を含めて、経口的または非経口的に投与することができる。
固定用量として製剤する場合、そのような組合せ薬は、下記の用量範囲内の本発明の化合物および承認された用量範囲内での他の製薬上活性な薬剤を用いる。組合せ製剤が不適切である場合には別法として、本発明の化合物を、公知の製薬上許容される薬剤と順次使用することができる。
経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
特に化学療法での本発明による化合物の経口使用においては、選択された化合物を例えば錠剤もしくはカプセルの形で、あるいは水溶液もしくは水系懸濁液として投与することができる。経口用の錠剤の場合、一般に使用される担体には乳糖およびコーンスターチなどがあり、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を加えるのが一般的である。カプセルの形で経口投与する場合、有用な希釈剤には乳糖および乾燥コーンスターチなどがある。経口投与用に水系懸濁液が必要な場合、有効成分を乳化剤および懸濁剤と組み合わせる。所望に応じて、ある種の甘味剤および／または香味剤を加えることができる。筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与および静脈投与する場合、有効成分の無菌溶液を調製するのが普通であり、溶液のｐＨを好適に調節および緩衝しなければならない。静脈投与の場合、溶質の総濃度を管理して、製剤を等張性としなければならない。
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖、サッカリンもしくはアスパルテームなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなどの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相としては、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、大豆レシチンなどのホスファチド、ならびにソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤、香味剤、保存剤および酸化防止剤を含有させることもできる。
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤、香味剤および着色剤ならびに酸化防止剤を含有させることもできる。
医薬組成物は、無菌の注射用水溶液の形とすることができる。使用可能な許容される担体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。
無菌注射用製剤は、有功成分を油相に溶かした無菌注射用水中油ミクロ乳濁液であることもできる。例えば、最初に有効成分を大豆油とレシチンの混合物の溶かすことができる、次に、その油系溶液を水とグリセリンの混合液に入れ、処理してミクロ乳濁液を形成する。
注射用液剤またはミクロ乳濁液は、局所ボラス注射によって患者の血流に導入することができる。別法として、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持するような形で、液剤またはミクロ乳濁液を投与することが有利な場合がある。そのような一定濃度を維持するには、連続静脈投与装置を用いることができる。そのような装置の例には、デルテック（Deltec）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標名）５４００型静脈ポンプがある。
医薬組成物は、筋肉投与または皮下投与用の無菌注射用水系もしくは油系懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用することができる。
式Ｉの化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混和することで製剤することができる。そのような材料には、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、各種分子量のポリエチレングリコール類の混合物ならびにポリエチレングリコールの脂肪酸エステル類などがある。
局所用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液などを用いる（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含まれる）。
本発明の化合物は、好適な経鼻媒体および投与装置の局所使用を介して経皮的に、あるいは当業者には公知の経皮皮膚貼付剤の形態のものを用いて経皮経路で投与することができる。経皮投与系の形態で投与するには当然のことながら、製剤の投与は、投与法を通じて間歇的ではなく連続的なものとなる。本発明の化合物は、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、各種分子量のポリエチレングリコール類の混合物ならびにポリエチレングリコールの脂肪酸エステル類などの基剤を用いる坐剤として投与することもできる。
本発明による化合物をヒト被験者に投与する場合、１日用量は通常、個々の患者の年齢、体重および応答ならびに患者の症状の重度に応じて用量を変動させながら、処方医が決定する。
ある使用例では、好適な量の化合物を、癌治療を受けている哺乳動物に投与する。投与は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６０ｍｇ／ｍｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｍｇ／日の量で行う。
本発明の化合物は、文献で公知であるか実験手順に例示されている他の標準的な手法以外に、以下の図式に示した反応を用いることで製造することができる。従ってこれらの図式は、挙げてある化合物や例示を目的として用いられている特定の置換基によって限定を受けるものではない。図式に示してある置換基の番号割り付けは、必ずしも特許請求の範囲で用いているものと対応しているとは限らない。
下記の図式に示したように、「ホスフィン」という用語は、トリ置換ホスフィン類（それに限定されるものではない）を含むものである。トリ置換ホスフィン類の例としては、ｄｐｐｆ、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｐ、トリアルキルホスフィン類（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリオルトトルイルホスフィンなど）などがあるが、それらに限定されるものではない。
Figure 0005261275
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実施例
下記で提供の実施例は、本発明についての理解をさらに深める上で役立てることを目的としたものである。使用される特定の材料、化学種および条件は、本発明をさらに説明するためのものであり、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。
５−クロロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
鉱油中６０％分散品のＮａＨ（１．０７ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、得られた粉末をＤＭＦ ４０ｍＬに懸濁させた。撹拌混合物を冷却して０℃とした後、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（５．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。溶液を昇温させて室温とし、その間にガスが放出された。１５分後、混合物を再度冷却して０℃とし、ベンゼンスルホニルクロライド（３．１４ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。昇温させて室温とした後、反応液を１．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物に投入した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液５０ｍＬ中で３０分間を撹拌し、次に濾過して、標題生成物を白色粉末として得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ：５−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸
５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（５．５６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に０℃で、無水酢酸（７．２３ｍＬ、７６．６ｍｍｏｌ）を加え、次に濃硫酸を滴下した。溶液を昇温させて室温とし、３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ ０．５リットルと３Ｎ ＨＣｌ溶液０．５リットルとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を減圧下にベンゼンから再度濃縮して、標題生成物を黄色固体として得た。生成物のプロトンＮＭＲは、式Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮＯ７Ｓ２・０．５ＣＨ３ＣＯ２Ｈの標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、４６６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
段階Ｃ：５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
５−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸（９．５２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に０℃で、オキサリルクロライド（５．６１ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）を加えた。ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を加え、反応液を昇温させて室温とした。２４時間後、追加のオキサリルクロライド（３．０ｍＬ）を加え、反応液をさらに１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、黄色泡状物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４２６．２［Ｍ−Ｃｌ］＋。
段階Ｄ：５−クロロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈインドール−２−カルボン酸エチル（１４９ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、次にモルホリン（０．０４０ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、混合物を減圧下に濃縮して粗標題生成物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｅ：５−クロロ−３−［（メチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
封管に５−クロロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（約０．３２ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール５ｍＬを入れた。溶液を氷浴で冷却し、アンモニアガスを溶液に５分間吹き込んだ。管を密閉し、１００℃で１８時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、８０％ＤＭＦ／水溶液０．５ｍＬに取り、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題生成物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
段階Ａで５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例１段階Ａ〜Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：５０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ：５−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１０．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（１．５３ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）と、次にモルホリン（１．３４ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液に投入し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して標題生成物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：５５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｃ：５−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
５−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１０．９ｍｍｏｌ）の（７５ｍＬ）ＴＨＦ溶液に、水２ｍＬに溶かしたＮａＯＨ（４８２ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液を酢酸エチルおよび水に投入し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して標題生成物を得た。それをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶した。ＥＳＩ＋ＭＳ：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｄ：５−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−クロロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例１段階Ｅに記載の手順に従って、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化後に標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ＋ＭＳ：３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−ヨード−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：３，５−ジヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
インドール−２−カルボン酸エチル（５．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（６．７１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（２．８２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および濃硫酸（２．９４ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を、純粋エタノール５０ｍＬ中で混合し、１．５時間加熱還流した。容器を冷却して室温とし、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の二相混合物に投入した。有機層を除去し、水層をさらに酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題生成物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：４４１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ：５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
３，５−ジヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１２．１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を純粋エタノール２５０ｍＬに懸濁させ、それに濃塩化水素水溶液（２２．０ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ）を加えた。亜鉛末（１７．３ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少量ずつ加えた。４５分間撹拌した後、追加の亜鉛を２回（５．２および４．４ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、ゆっくり加えた。３０分間撹拌した後、混合物を水に投入し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサンおよび酢酸エチルから３回結晶化させて、標題化合物を得た。母液をフラッシュクロマトグラフィー（０％から８％酢酸エチル／ヘキサン）によってカラム精製して、追加量の標題化合物を得た。Ｃ１１Ｈ１０ＩＮＯ２（Ｍ＋Ｎａ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３７７．９６４８。実測値：３７７．９６４９。
段階Ｃ：５−ヨード−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
段階Ａで５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例１段階Ａ〜Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：５１８．０７［Ｍ−Ｃｌ］＋。
段階Ｄ：５−ヨード−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ヨード−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−メトキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：３−（クロロスルホニル）−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
段階Ａで５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例１段階Ａ〜Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：４０８．０［Ｍ−Ｃｌ］＋。
段階Ｂ：５−メトキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて３−（クロロスルホニル）−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３４０．０９６２。実測値：３４０．０９６０。
６−メトキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：３−（クロロスルホニル）−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
段階Ａで５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルを用い、実施例１段階Ａ〜Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：４０８．１［Ｍ−Ｃｌ］＋。
段階Ｂ：６−メトキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて３−（クロロスルホニル）−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３４０．０９６２。実測値：３４０．０９６９。
５−（メチルスルホニル）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａで５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルを用い、実施例１段階Ａ〜Ｅに記載の手順に従って標題化合物を得た。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ６Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３８８．０６３２。実測値：３８８．０６４９。
７−アミノ−３（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：３−（クロロスルホニル）−７−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
段階Ａで５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例１段階Ａ〜Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。
段階Ｂ：３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
実施例２の段階Ｂで５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて３−（クロロスルホニル）−７−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例１の段階Ｅで５−クロロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例２段階ＢおよびＣならびに実施例１段階Ｅに記載の手順に従って標題化合物を得た。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ４Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３５５．０７０７。実測値：３５５．０７１３。
段階Ｃ：７−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（７０８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（２００ｍｇ）を加え、反応物に水素ガス風船を取り付けた。２時間後、反応液セライトでを濾過し、フィルター層を酢酸エチルで洗い、得られた溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。それの一部を塩化メチレンに取り、過剰のエーテル性ＨＣｌで処理し、減圧下に濃縮してオフホワイト固体を得た。それを生物試験に用いた。Ｃ１３Ｈ１７Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３２５．０９６５。実測値：３２５．０９７１。
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：３−（クロロスルホニル）−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
段階Ａで５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例１段階Ａ〜Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：４３７．２［Ｍ−Ｃｌ］＋。
段階Ｂ：３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて３−（クロロスルホニル）−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−クロロ−３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005261275
段階Ｄでモルホリンに代えてＮ−ＢＯＣ−ピペラジンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３４３．０６２６。実測値：３４３．０６２４。
３−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ｄでモルホリンに代えてＮ−ベンジルピペラジンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４３３．１０９６。実測値：４３３．１０８４。
３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ｄでモルホリンに代えてＮ−アセチルピペラジンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３８５．０７３２。実測値：３８５．０７２２。
５−クロロ−３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ｄでモルホリンおよびトリエチルアミンに代えてピペリジンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３４２．０６７４。実測値：３４２．０６７１。
５−クロロ−３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ｄでモルホリンおよびトリエチルアミンに代えてピロリジンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３２８．０５１７。実測値：３２８．０５１４。
５−クロロ−３−（チオモルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ｄでモルホリンおよびトリエチルアミンに代えてチオモルホリンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３６０．０２３８。実測値：３６０．０２４８。
３−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例２の段階Ｂで５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、モルホリンに代えてアゼチジンを用いて、実施例２段階ＢおよびＣに記載の手順、次に実施例１段階Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．０５（６重線、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３１４．０３６１。実測値：３１４．０３４２。
５−クロロ−３−［（オキシドチオモルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：５−クロロ３−（チオモルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
段階Ｂで５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、モルホリンに代えてチオモルホリンを用いて、実施例２段階ＢおよびＣに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ：５−クロロ−３−［（オキシドチオモルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
５−クロロ３−（チオモルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（９３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液１ｍＬを加え、混合物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ）を行って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｃ：５−クロロ−３−［（オキシドチオモルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
実施例１段階Ｅに記載の手順に従って、５−クロロ−３−［（オキシドチオモルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを標題化合物に変換した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−クロロ−３−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：５−クロロ−３−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈインドール−２−カルボン酸エチル
実施例１６からの５−クロロ−３−（チオモルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（１６６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応液を塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。水相を塩化メチレンで抽出し（３回）、合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ：５−クロロ−３−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
実施例１段階Ｅに記載の手順に従って、５−クロロ−３−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを標題化合物に変換した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４０９．０４０２。実測値：４０９．０４１０。
シス−５−クロロ−３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：シス−５−クロロ−３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
シス−および（±）−トランス−２，６−ジメチルモルホリン（０．３６ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中混合物に０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３溶液５ｍＬと、次に５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（９７０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって生成物を得て、それをさらに分取ＨＰＬＣ（デルタパック（DeltaPak）Ｃ−１８）によって精製して標題のシス−ジアステレオマーを相当するトランス−異性体から分離した。シス−ジアステレオマーのプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。
段階Ｂ：シス−５−クロロ−３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
実施例１段階Ｅに記載の手順に従って、シス−５−クロロ−３−（２、６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを標題化合物に変換した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
トランス−５−クロロ−３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、エナンチオマーＡ
Figure 0005261275
段階Ａ：（＋）−および（−）−トランス−５−クロロ−３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−スルホニル（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
実施例１８段階Ａからの生成物のトランス−異性体（約１２０ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣ（キラルパック（Chiral Pak）ＡＤ）によって分割して、最初に溶出するエナンチオマーおよび第２に溶出するエナンチオマーを得た。それら２つの化合物のプロトンＮＭＲスペクトラムは同一であり、標題化合物と一致していた。
段階Ｂ：トランス−５−クロロ−３−（２、６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、エナンチオマーＡ
実施例１段階Ｅに記載の手順に従って、トランス−５−クロロ−３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの最初に溶出するエナンチオマーを標題化合物に変換した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（トランス−５−クロロ−３−（２、６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、エナンチオマーＢ
Figure 0005261275
実施例１９について記載のものと同じ手順を用いて、実施例１９段階Ａからのトランス−５−クロロ−３−（２、６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの第２に溶出するエナンチオマーを標題化合物に変換した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−クロロ−３−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ｄでモルホリンに代えて３−ヒドロキシアゼチジンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（±）−５−クロロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：（±）−５−クロロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
モルホリンに代えて（±）−２−（フェノキシメチル）モルホリン（G. A. Showell et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 6, 1-8）を用い、実施例１段階Ｄに記載の手順に従って、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：６１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ：（±）−５−クロロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
実施例１段階Ｅに記載の手順に従って、（±）−５−クロロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを標題化合物に変換した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−５−クロロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：（Ｓ）−５−クロロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
実施例２２段階Ａからの生成物を、分取キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ）によって分割して、最初に溶出するエナンチオマーおよび第２に溶出するエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーに（Ｓ）−配置を割り当てるため、（Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリン（分取キラルパックＡＤ ＨＰＬＣによるラセミ体の分割から）を、実施例２２段階Ａに記載の手順を用いて標題生成物に変換した。（Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリンの配置は、誘導されたモシャーアミド（J. Org. Chem., 1996, 61, 2056-2064参照）の１Ｈ ＮＭＲ分析によって割り当てた。
段階Ｂ：（Ｓ）−５−クロロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
実施例１段階Ｅに記載の手順に従って、（Ｓ）−５−クロロ−３−１［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを標題化合物に変換した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−５−クロロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例２３について記載のものと同じ手順を用いて、実施例２３段階Ａからの５−クロロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの第２に溶出するエナンチオマーを標題化合物に変換した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−ブロモ−３−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、モルホリンに代えて４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，４−ジアゼパン−５−オン・シュウ酸塩を用いて、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。Ｃ１８Ｈ２５ＢｒＮ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４８６．０８０５。実測値：４８６．０８０１。
５−ブロモ−３−（｛５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、モルホリンに代えて１，４−ジアゼパン−５−オンを用いて、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って、標題化合物を得た。Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４１５．００７０。実測値：４１５．００７２。
５−ブロモ−３−［（３−オキソピペラジン−１−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、モルホリンに代えてピペラジン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩を用いて、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−ブロモ−３−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、モルホリンに代えて３−ヒドロキシアゼチジンを用いて、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（±）−５−ブロモ−３−［２−（アミノカルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、モルホリンに代えて（±）−モルホリン−２−カルボン酸メチル（F. D. King, R. T. Martin, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2281）を用いて、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、モルホリンに代えてアゼチジンを用いて、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３５７．９８５６。実測値：３５７．９８５９。
５−ブロモ−３−（｛４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：５−ブロモ−３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
モルホリンに代えてＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンを用い、実施例２段階Ｂに記載の手順に従って標題化合物を得た。粗取得物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：６５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ：５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル塩酸塩
５−ブロモ−３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（４４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に０℃で、ＨＣｌガスを２分間吹き込んだ。さらに３０分間撹拌した後、反応液を減圧下に濃縮して、標題生成物を白色固体として得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：５５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｃ：５−ブロモ−３−（｛４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル塩酸塩（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に室温で、トリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）と、次に４−（メトキシ）ベンゼンスルホニルクロライド（８．０ｍｇ、０，０４１ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌した後、溶媒を窒素気流下に除去して標題化合物を得た。
段階Ｄ：５−ブロモ−３−（｛４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
実施例１段階Ｅに記載の手順に従って、５−ブロモ−３−（｛４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを標題化合物に変換した。ＥＳＩ＋ＭＳ：５５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−ブロモ−３−（｛４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ｃで４−（メトキシ）ベンゼンスルホニルクロライドに代えて４−ブロモベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例３１段階ＣおよびＤに記載の手順に従って、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：６０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−ブロモ−３−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３−オキソピペラジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：４−ブト−３−エンイル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、鉱油中６０％分散品としてのＮａＨ（２．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４５分間撹拌した。４−ブロモ−１−ブテン（０．２８０ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ １ｍＬ中の溶液として滴下した。溶液を終夜撹拌して、それを昇温させて室温とした。反応液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機相をで洗浄しブライン、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ：３−オキソ−４−（３−オキソプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ブト−３−エンイル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の１：１アセトン：水（１０ｍＬ）溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（６２１ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）と、次に０．２５Ｍ四酸化オスミウム溶液（０．１９２ｍＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌した後、反応液をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：２５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｃ：４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−オキソ−４−（３−オキソプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．０１７ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５０ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）および粉砕４Åモレキュラーシーブス（約１００ｍｇ）を加えた。４時間後、反応液をＥｔＯＡｃと１０％クエン酸溶液との間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を暗色油状物として得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｄ：１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピペラジン−２−オン塩酸塩
４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に０℃で、ＨＣｌガスを２分間吹き込んだ。さらに３０分間撹拌した後、反応液を減圧下に濃縮して標題生成物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：２２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｅ：５−ブロモ−３−｛［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３−オキソピペラジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、モルホリンに代えて１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピペラジン−２−オン塩酸塩を用いて、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−ブロモ−３−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例３３段階Ｃ、ＤおよびＥに記載の手順に従って、段階Ｃでモルホリンおよび酢酸に代えてジメチルアミン塩酸塩を用い、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−ブロモ−３−（２，５−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、モルホリンに代えて２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを用いて、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３７０．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
シス−５−ブロモ−３−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
５−ブロモ−３−（２，５−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（２ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、それにｍ−クロロ過安息香酸（６．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。３時間撹拌した後、テトラヒドロフラン３ｍＬおよびＮ−クロロ過安息香酸（６．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。さらに７２時間撹拌した後、追加のｍ−クロロ過安息香酸（１３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、２．８当量）を加え、３時間後に溶媒を減圧下に除去した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３８５．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（＋）−５−ブロモ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリノ−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、モルホリンに代えて（±）−２−（フェノキシメチル）モルホリンを用いて、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４９３．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−５−ブロモ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリノ−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例２２段階からの生成物である（±）−５−クロロ−３−［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて（＋）−５−ブロモ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例２３段階ＡおよびＢに記載の手順に従って、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４９３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−５−ブロモ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例２２段階Ａからの生成物である（±）−５−クロロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて（±）−５−ブロモ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例２３について記載のものと同じ手順を用いて、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に、５−ブロモ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの第２に溶出するエナンチオマーを標題化合物に変換した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４９３．８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例５からの６−メトキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１３４ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に−７８℃で、三臭化ホウ素溶液（１Ｍ塩化メチレン溶液、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、混合物を昇温させて室温とし、さらに４時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物に投入した。有機相を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。クロロホルムでの磨砕によって、標題化合物を褐色粉末として得た。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３２６．０８０５。実測値：３２６．０７９４。
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
５−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃの１：１混合物７ｍＬに溶かした。容器を脱気し、１０％パラジウム／炭素（１５ｍｇ、１５重量％）を入れた。容器に１気圧のＨ２を充填し、１８時間高撹拌した。反応液をセライト層で濾過し、その層をＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１）溶液で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３１０．０８５６。実測値：３１０．０８６６。
５−（２−フリル）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
５−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（トリブチルスタンニル）フラン（４８μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（７．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．２当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を脱水ＤＭＦ５ｍＬに溶かし、９０℃で１時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、水層を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＮＨ４ＯＨ／塩化メチレンを含む０％から５％ＭｅＯＨ）による精製によって標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
２−（トリブチルスタンニル）フランに代えてトリブチル（フェニルエチニル）スタンナンを用い、実施例４２に記載の手順を用いて粗標題化合物を得た。それをヘキサンおよび酢酸エチルから磨砕して、純粋な生成物を得た。プロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４１０．１１６９。実測値：４１０．１１４４。
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール１０ｍＬに溶かした。容器を脱気し、１０％パラジウム／炭素（５ｍｇ、１０重量％）を入れた。容器に１気圧のＨ２を充填し、１時間高撹拌した。反応液をセライト層で濾過し、その層をメタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。プロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４１４．１４８２。実測値：４１４．１４７９。
５−ヘキス−１−インイル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
トリブチル（フェニルエチニル）スタンナンに代えてトリブチル（ヘキス−１−インイル）スタンナンを用い、実施例４３に記載の手順を用いて標題化合物を得た。プロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３９０．１４８２。実測値：３９０．１４５６。
５−ヘキシル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドに代えて５−ヘキス−１−インイル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを用い、実施例４４に記載の手順を用いて標題化合物を得た。プロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１９Ｈ２８Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３９４．１７９５。実測値：３９４．１７９３。
５−ブロモ−６−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：５−ブロモ−６−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
５−ブロモ−６−ニトロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（２５６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を純粋エタノール１０ｍＬに懸濁させた。濃ＨＣｌ水溶液１．５ｍＬを加え、次にＺｎ末（３６２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、それを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から３０％酢酸エチル／塩化メチレン）による精製によって標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．８７（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ＋ＭＳ：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ：５−ブロモ−６−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−クロロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−６−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例１段階Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（アミノカルボニル）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル
Figure 0005261275
５−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、０．１当量）および［３−（ジフェニルホスフィノ）プロピル］（ジフェニル）ホスフィン（ｄｐｐｐ）（２１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、０．１当量）をＤＭＳＯ：ＭｅＯＨの１：１溶液１０ｍＬに溶かした。容器を１気圧のＣＯ下に置き、７０℃で１８時間加熱した。反応混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、容器を再度１気圧のＣＯ下に置き、７０℃でさらに１８時間加熱した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−ビニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
５−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１０６ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１当量）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２当量）およびトリエチルアミン（１５０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＭＦ５ｍＬに溶かし、容器に１気圧のエチレンを入れ、１００℃で２４時間加熱した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３３６．１０１３。実測値：３３６．１０１６。
５−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例４からの５−メトキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４１６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）懸濁液に−７８℃で、三臭化ホウ素溶液（１Ｍ塩化メチレン溶液、６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、混合物を昇温させて室温とし、さらに６０時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物に投入した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３％から１０％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）による精製によって標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３２６．０８０５。実測値：３２６．０８０８。
５−エトキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例５０からの５−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．００９４ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水０．５ｍＬを加えて取得物を溶解させ、得られた混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題生成物を白色固体として得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１５Ｈ２０Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３５４．１１１８。実測値：３５４．１０９４。
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−プロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例５０からの５−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（０．００９４ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、追加の１−ヨードプロパン（０．００５ｍＬ）を加えた。さらに１時間後、水０．５ｍＬを加えて取得物を溶解させ、得られた混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題生成物を白色固体として得た。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３６８．１２７５。実測値：３６８．１２９１。
５−イソプロポキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例５０からの５−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（０．００９１ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、追加の２−ヨードプロパン（０．００９ｍＬ）を加えた。３日後、水０．５ｍＬを加えて取得物を溶かし、得られた混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題生成物を白色固体として得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−エチル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドに代えて３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−ビニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを用い、実施例４４に記載の手順を用いて標題化合物を得た。プロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
メタンスルホン酸２−（アミノカルボニル）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル
Figure 0005261275
実施例５０からの５−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の（３ｍＬ）塩化メチレン／アセトニトリル（１：１）溶液に、トリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．００９８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、追加のメタンスルホニルクロライド（０．００５ｍＬ）を加えた。さらに１０分後、混合物を酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液との間で分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体をアセトニトリル／メタノール（１：１）で磨砕して、標題化合物を白色固体として得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ７Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４０４．０５８１。実測値：４０４．０６２０。
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−プロプ−１−インイル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
トリブチル（フェニルエチニル）スタンナンに代えてトリブチル（プロプ−１−インイル）スタンナンを用い、実施例４３に記載の手順を用いて標題化合物を得た。プロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１６Ｈ１８Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３４８．１０１３。実測値：３３８．１０１３。
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−チエン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
トリブチル（フェニルエチニル）スタンナンに代えてトリブチル（チエン−２−イル）スタンナンを用い、実施例４３に記載の手順を用いて標題化合物を得た。プロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて３−（クロロスルホニル）−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、モルホリンに代えてアゼチジンを用いて、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３１０．０８５６。実測値：３１０．０８７７。
５−ホルミル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−ビニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２０７ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、過ヨウ素酸ナトリウム（６６０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、５．０当量）および四酸化オスミウム（１６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．１当量）をアセトン：水の５：１溶液１８ｍＬに溶かし、１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣによって標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−メチル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
５−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１０６ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびテトラメチルスズ（２７０μＬ、１．９１ｍｍｏｌ、４．０当量）を、ＤＭＦ：ＨＭＰＡの１：１溶液５ｍＬ中で混合した。溶液を脱気し、１２０℃で２４時間加熱した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３２４．１０１３。実測値：３２４．１０１４。
７−（アセチルアミノ）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例７からの７−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の（１ｍＬ）塩化メチレン溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０５８ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物を酢酸エチルと３Ｎ ＨＣｌ溶液との間で分配し、有機層をで洗浄し飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブライン、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ５ＳＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：３８９．０８９０。実測値：３８９．０８８９。
７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例７からの７−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）および無水メタンスルホン酸（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、追加の無水メタンスルホン酸を加え、２時間後にさらに追加の無水メタンスルホン酸およびトリエチルアミンを加えた。終夜撹拌した後、１Ｎ ＮａＯＨ １ｍＬを加え、さらに１時間後に混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製によって標題化合物を得た。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ４Ｏ６Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４０３．０７４０。実測値：４０３．０７３９。
５−｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−３−モルホリノ−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
５−ホルミル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸（２０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびｐ−メトキシアニリン（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）をメタノール３ｍＬ中で混合し、２０分間撹拌した。その溶液に、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（１８０μＬ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応液を１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、分取逆相ＨＰＬＣによる精製によって標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−｛［（２−アセトアミド）アミノ］メチル｝−３−モルホリノ−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例６３に記載の手順に従って、ｐ−メトキシアニリンに代えてグリシンアミド塩酸塩を用いて標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：５−ブロモ−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］カルボニル｝−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（６１２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を脱水ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。水素化ナトリウム（１８９ｍｇ、鉱油中６０％分散品、４．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応液を０℃で３０分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８６０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応液を終夜昇温させて室温とした。１８時間後、反応混合物を冷却して０℃とし、水素化ナトリウム（１８９ｍｇ、鉱油中６０％分散品、４．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８６０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応液を昇温させて室温とし、４時間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による精製後に、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：５８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ：３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−ブロモ−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］カルボニル｝−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、フェニルボロン酸（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸カリウム（１３５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、５．０当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．４ｍｇ、０．０００６ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（３．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）をジメチルホルムアミド５ｍＬ中で混合し、８０℃で１８時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル１０ｍＬに取り、冷却して０℃とし、溶液をＨＣｌ（ガス）で飽和させた。３０分後、溶媒を減圧下に除去し、分取逆相ＨＰＬＣによる精製によって標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：５−ヨード−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル
５−ヨード−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（８９０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）を脱水ジメチルホルムアミド２５ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。水素化ナトリウム（１００ｍｇ、鉱油中６０％分散品、２．４９ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、反応液を０℃で３０分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４３９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、反応液を終夜昇温させて室温とした。１８時間後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：５６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ：３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
５−ヨード−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（９１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．４当量）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を脱水ＤＭＦ２ｍＬに溶かし、１２０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、水層を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／塩化メチレン）による精製によって標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｃ：３（モルホリノ−４−イルスルホニル）−５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
実施例１段階Ｅで用いた手順に従って、５−クロロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ｂで２−（トリブチルスタンニル）ピラジン２−（トリブチルスタンニル）ピラジンに代えて２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを用い、実施例６６で用いた手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ｂで２−（トリブチルスタンニル）ピラジンに代えて４−（トリブチルスタンニル）ピリジンを用い、実施例６６で用いた手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
５−ヨード−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル（５４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．４当量）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（３．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびフッ化セシウム（７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、５．０当量）を脱水ＤＭＥ５ｍＬに溶かし、９０℃で３時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ：５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−クロロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例１段階Ｅで用いた手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−（５−メチル−２−フリル）−３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａで１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸に代えて５−メチル−２−フリルボロン酸を用い、実施例６９で用いた手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａで１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸に代えて３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸を用い、実施例６９で用いた手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａで１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸に代えて１（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸を用い、実施例６９で用いた手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａで１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸に代えてピリジン−３−イルボロン酸を用い、実施例６９で用いた手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（モルホリン−４−イルスルホニル−５−（１，３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａで１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸に代えて１，３−チアゾール−２−イルボロン酸を用い、実施例６９で用いた手順に従って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０５（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝３．１８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ＋ＭＳ：３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−チエン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａで１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸に代えてチエン−３−イルボロン酸を用い、実施例６９で用いた手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−（１−ベンゾチエン−３−イル）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａで１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸に代えて１−ベンゾチエン−３−イルボロン酸を用い、実施例６９で用いた手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（アゼチジン−１−イル｝スルホニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ヨード−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、モルホリンに代えてアゼチジンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４０６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）スルホニル］−５−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ヨード−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、モルホリンに代えて３−ヒドロキシアゼチジンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４２１．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（±）−５−ヨード−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリノ−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ヨード−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、モルホリンに代えて（±）−２−（フェノキシメチル）モルホリンを用い、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：５４１．８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−５−ヨード−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリノ−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例２２段階Ａからの生成物である（±）−５−クロロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて（＋）−５−ヨード−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例２３段階ＡおよびＢに記載の手順に従って、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．００〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９７〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ＋ＭＳ：５４１．８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−５−ヨード−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例２２段階Ａからの生成物である（±）−５−クロロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて（＋）−５−ヨード−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例２３について記載のものと同じ手順を用いて、５−ヨード−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの第２に溶出するエナンチオマーを、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物に変換した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：５４２．８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−アミノ−６−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例７からの７−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１０９ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、３．３Ｍ臭素の酢酸溶液ストック液（０．１２ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製によって標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４０３．００７０。実測値：４０３．００６９。
７−アミノ−４，６−ジブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例８２からの粗反応混合物の分取逆相ＨＰＬＣから、標題化合物を単離した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ１３Ｈ１５Ｂｒ２Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４８０．９１７５。実測値：４８０．９１７７。
６−ブロモ−７−（ジメチルアミノ）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
５−ホルミル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドに代えてホルムアルデヒドを用い、ｐ−メトキシアニリンに代えて７−アミノ−６−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを用いて、実施例６３で用いた手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例７からの７−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、４−ホルミルピリジン（２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応３Ｎ ＨＣｌで停止し、減圧下に濃縮し、ＤＭＦに取り、分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。標題生成物を黄色固体として得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−｛［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
４−ホルミルピリジンに代えて３−クロロ−４−ホルミルピリジンを用い、実施例８５に記載の方法を用いて、標題生成物を黄色固体として得た（収率５７％）。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｍ、２Ｈ）、８．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｓ、４Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４５０．０９９７。実測値：４５０．０９７７。
７−ニトロ−３−｛［（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：７−ニトロ−３−｛［（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
段階Ｂで５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて３−（クロロスルホニル）−７−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、モルホリンに代えて実施例２３段階Ａからの（Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリンを用いて、実施例２段階ＢおよびＣに記載の手順に従って標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：４６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ：７−ニトロ−３−｛［（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
７−ニトロ−３−｛［（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３３０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に室温で、オキサリルクロライド（０．１２ｍＬ）と、次にＤＭＦ（約０．０２０ｍＬ）を加えた。２０分後、混合物を減圧下に濃縮した。それをアセトン３ｍＬに取り、１０％ＮＨ４ＯＨ／アセトン溶液（６ｍＬ）を加えたところ、黄色沈殿が生成した。１５分後、反応液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）による精製によって、標題化合物を毛羽状黄色固体として得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ４Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４６１．１１２６。実測値：４６１．１１２９。
７−アミノ−３−｛［（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例７段階Ｃに記載の方法を用いて、７−ニトロ−３−｛［（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを標題生成物に変換した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．３４（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．９１〜４．００（ｍ、３Ｈ）、３．７９〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｄｔ、Ｊ＝２．４，１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｔ、Ｊ＝３．４、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：４３１．１３８４。実測値：４３１．１３８５。
３−｛［（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−７−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例８５に記載の方法を用いて、７−アミノ−３−｛［（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを標題生成物に変換した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ５Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：５２２．１８０６。実測値：５２２．１８０８。
７−（ベンジルアミノ）−３−｛［（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
４−ホルミルピリジンに代えてベンズアルデヒドを用い、実施例８５に記載の方法を用いて、７−アミノ−３−｛［（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを標題生成物に変換した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ４Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）のＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量計算値：５２１．１８５３。実測値：５２１．１８５６。
７−クロロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
ＣｕＣｌ２（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２．５当量）およびｔｅｒｔ−ブチルニトリル（９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）のアセトニトリル（３ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、それに７−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル溶液２ｍＬを加えた。７２時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去し、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
６−ブロモ−７−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。次亜リン酸（５０重量％水溶液）１．３ｍＬを加え、その直後にＣｕ２Ｏ（０．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮａＮＯ２（２１．４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を９０分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンと水との間で分配し、塩化メチレンで４回抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製によって標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
７−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン：水１：１溶液２ｍＬに溶かし、それに濃ＨＢｒ水溶液０．２ｍＬを加え、混合物を冷却して０℃とした。ＮａＮＯ２（２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、５．０当量）を一気に加え、次にＣｕＢｒ（５７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、５．０当量）を２５分後に加えた。反応液を昇温させて室温とし、７２時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンと水との間で分配し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製によって標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−シアノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
ＣｕＣＮ（３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．２５当量）および７−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、それにｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１１０μＬ、０．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下した。１８時間撹拌した後、標題化合物を分取逆相ＨＰＬＣによって得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（±）−７−（メチルスルフィニル）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例９４に記載の手順を用いて、分取逆相ＨＰＬＣによって、標題化合物を副生成物として単離した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−アミノメチル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
７−シアノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶かした。容器を脱気し、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（０．４ｍｇ、５重量％）を入れた。容器に１気圧のＨ２を充填し、１８時間高撹拌した。反応液をセライト層で濾過し、その層をメタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドに代えて５−ニトロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを用い、実施例４４に記載の手順を用いて標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−５−フルオロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリノ−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：３−（クロロスルホニル）−５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２カルボン酸エチル
段階Ａで５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例１段階Ａ〜Ｃに記載の手順に従って標題化合物を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ：（Ｓ）−５−フルオロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリノ−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
段階Ｄで５−クロロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−フルオロ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｇ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、モルホリンに代えて実施例２３段階Ａからの（Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリンを用いて、実施例１段階ＤおよびＥに記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−５−フルオロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
（Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリンに代えて（Ｒ）−２−（フェノキシメチル）モルホリンを用いた以外は、実施例９８について記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。ＥＳＩ＋ＭＳ：４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−アセチルアミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
５−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩（２２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を塩化メチレン３ｍＬに懸濁させた。無水酢酸（１０μＬ、０．００６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（０．０２０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応液を４８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
無水酢酸に代えて無水メタンスルホン酸を用い、実施例１００に記載の手順を用いて標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例１０１に記載の手順を用いて、標題化合物を副生成物として得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
５−ホルミル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドに代えてｔｅｒｔ−ブチル２−オキソエチルカーバメートを用い、ｐ−メトキシアニリンに代えて５−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを用い、実施例６３に記載の手順を用いて、分取逆相ＨＰＬＣからの精製Ｂｏｃ保護生成物の凍結乾燥後に標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−（ジメチルアミノ）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
５−ホルミル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドに代えてホルムアルデヒドを用い、ｐ−メトキシアニリンに代えて５−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを用い、実施例６３に記載の手順を用いて標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：３５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４，５−ジブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：５−アミノ−４−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
５−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１８９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジメチルホルムアミド４ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応液を１５分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、それを塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から５０％酢酸エチル／塩化メチレン）による精製によって標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ：４，５−ジブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
５−アミノ−４−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＢｒ（３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＣｕＢｒ２（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．５当量）およびテトラフルオロホウ酸（３０ｍｇ、４８重量％溶液、０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１９μＬ、０．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応液を室温で２０分間撹拌し、塩化メチレンと飽和水溶液ＮａＨＣＯ３との間で分配した。水層を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／塩化メチレン）による精製によって標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｃ：４，５−ジブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−クロロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて４，５−ジブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例１段階Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５，６−ジブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：５，６−ジブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
５−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１０８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を酢酸２ｍＬに溶かした。Ｂｒ２（４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸溶液１ｍＬを混合物に滴下し、室温で３時間撹拌し、その後容器を５０℃で１８時間加熱した。追加のＢｒ２（４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸溶液１ｍＬを混合物に滴下し、５０℃で９０分間撹拌した。さらに追加のＢｒ２（８２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、容器をさらに３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと飽和水溶液ＮａＨＣＯ３との間で分配し、それを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ：５，６−ジブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−クロロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５，６−ジブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例１段階Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−ブロモ−４−ニトロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａ：５−ブロモ−４−ニトロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
５−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を硫酸３ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。硝酸（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．１５当量）水溶液１ｍＬを滴下し、反応液を０℃で１０分間撹拌し、その後追加の硝酸（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．５当量）水溶液１ｍＬを滴下した。３０分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、それを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１５％酢酸エチル／塩化メチレン）による精製によって標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｂ：５−ブロモ−４−ニトロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル！−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−クロロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−４−ニトロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例１段階Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−ブロモ−６−ニトロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
実施例１０７に記載の手順を用いて、標題化合物を得た。５−ブロモ−６−ニトロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを段階Ａからの少量生成物として単離した。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−ブロモ−４−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
段階Ａで５−ブロモ−６−ニトロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルに代えて５−ブロモ−４−ニトロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを用い、実施例４７に記載の手順を用いて標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリノ−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
（Ｓ）−５−ブロモ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリノ−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ ７ｍＬに溶かした。容器を脱気し、１０％パラジウム／炭素（２ｍｇ、１０重量％）を入れた。容器に１気圧のＨ２を充填し、１８時間高撹拌した。反応液をセライト層で濾過し、その層をＥｔＯＨで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは標題化合物と一致していた。ＥＳＩ＋ＭＳ：４１６．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ，Ｓ）−５−ブロモ−３−［（２−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 0005261275
２０ｍＬ管に、ＰＳ−ＤＣＣ（８３２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．３８ｍｍｏｌ／ｇ）、ＨＯＢｔ（１０９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＣＮ：ｔＢｕＯＨの５：１：１混合物を入れた。次に、シクロヘキシルメチルアミン（６５μＬ、０．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｓ）−Ｂｏｃ−２−カルボキシモルホリン（１２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをグラスコル（GlasCol）軌道回転装置に１６時間乗せた。その後、ＭＰ−カーボネート（４８０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、３．３８ｍｍｏｌ／ｇ）を加えて、ＨＯＢｔおよび過剰の（Ｒ，Ｓ）−Ｂｏｃ−２−カルボキシモルホリンを除去した。３時間後、バイアルの内容物をアプライド・セパレーションズ（Applied Separations）のフィルター管で濾過し、ＤＣＭで洗浄し（３ｍＬで３回）、ＨＴＩＩ−１２ジーンバック（Genevac）ユニットで濃縮して黄色油状物を得た。その取得物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。１０分後、溶媒を窒素ガス気流下に留去し、標準的なＳＣＸＳＰＥによって精製／遊離塩基化した。
濃縮によって、無色油状物Ｎ−（シクロヘキシルメチル）モルホリン−２−カルボキサミド１０２ｍｇ（９０％）［２．０６分（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１％ＴＦＡ、４分勾配）で単一ピーク（２１４ｎｍおよびＥＬＳＤ）］を得た。８ｍＬバイアルに、５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＮＭＭ（５８ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、３．７２ｍｍｏｌ／ｇ）、ＰＳ−ＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．４８ｍｍｏｌ／ｇ）およびＤＣＭを入れた。次に、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）モルホリン−２−カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをグラスコル回転装置に１６時間乗せた。その後、ＰＳ−トリアミン樹脂（７５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ）をバイアルに加えて、過剰のスルホニルクロライドを除去した。
３時間後、バイアルの内容物をアプライド・セパレーションズフィルター管で濾過し、ＤＣＭで洗浄し（３ｍＬで３回）、ＨＴＩＩ−１２ジーンバックユニットで濃縮して黄色固体を得た。その取得物を２ＭＮＨ３／ＥｔＯＨに溶かし、シンチレーションバイアル中で密閉し、Ｊ−ＫＥＭヒーター／振盪器ブロック上９０℃で３時間加熱した。次に、バイアルをＨＴＩＩ−１２ジーンバックユニットで乾燥させて、褐色固体を得た。その取得物をアギレント（Agilent）１１００精製ユニットでの質量ガイドＨＰＬＣによって精製して、白色結晶固体を得た。
分析ＬＣＭＳ：３．３５分（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１％ＴＦＡ、４分勾配）で単一ピーク（２１４ｎｍおよびＥＬＳＤ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２（ｓ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｔ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、６Ｈ）、１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｍ、２Ｈ）、０．７７（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ５ＳのＨＲＭＳ計算値、５２７．０９５８；実測値、５２７．０９４０。
上記の手順を用い、下記に示した類縁化合物を製造した。
Figure 0005261275
Figure 0005261275
Figure 0005261275
Figure 0005261275
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５−ブロモ−３−｛［４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドールカルボキサミド
Figure 0005261275
８ｍＬバイアルに、５−ブロモ−３−（クロロスルホニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＮＭＭ（５８ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、３．７２ｍｍｏｌ／ｇ）、ＰＳ−ＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．４８ｍｍｏｌ／ｇ）およびＤＣＭを入れた。次に、４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをグラスコル軌道回転装置に１６時間乗せた。その後、ＰＳ−トリスアミン樹脂（７５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ）をバイアルに加えて、過剰のスルホニルクロライドを除去した。
３時間後、バイアルの内容物をアプライド・セパレーションズのフィルター管で濾過し、ＤＣＭで洗浄し（３ｍＬで３回）、ＨＴＩＩ−１２ジーンバックユニットで濃縮して黄色固体を得た。その取得物を２ＭＮＨ３／ＥｔＯＨに溶かし、シンチレーションバイアル中で密閉し、Ｊ−ＫＥＭヒーター／振盪器ブロック上９０℃で３時間加熱した。バイアルをＨＴＩＩ−１２ジーンバックユニットで乾燥させて褐色固体を得た。その取得物をアギレント１１００精製ユニットでの質量ガイドＨＰＬＣによって精製して、白色結晶固体を得た。
分析ＬＣＭＳ：３．９４分（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１％ＴＦＡ、４分勾配）での単一ピーク（２１４ｎｍおよびＥＬＳＤ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、３Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、３Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２３Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ３ＳのＨＲＭＳ計算値、５０４．０９５１；実測値、５０４．０９４４。
上記の手順を用い、下記の表に示した類縁化合物を製造した。
Figure 0005261275
Figure 0005261275
Figure 0005261275
Figure 0005261275
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Figure 0005261275
Figure 0005261275
Figure 0005261275
アッセイ
上記実施例に記載の本発明の化合物について、下記のアッセイによる試験を行い、それらがキナーゼ阻害活性を有することが認められた。特に本発明の化合物は、ＩＧＦ−１Ｒまたはインシュリン受容体キナーゼ活性を阻害し、ＩＣ５０は約１００μＭ以下であった。他のアッセイは文献で公知であり、当業者であれば容易に実施可能であると考えられる（例えば、Dhanabal et al., Cancer Res. 59: 189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274: 9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18: 4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38: 237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413-427; Nicosia et al., In Vitro 18: 538-549参照）。
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼアッセイ
ＩＧＦ−１Ｒ受容体キナーゼ活性は、チロシン残基を有するペプチド基質へのリン酸の取り込みによって測定される。そのペプチド基質のリン酸化は、ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）検出システムで抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体および抗ホスホチロシン抗体を用いて定量される（Park, Y-W., et al. Anal. Biochem., (1999) 269, 94-100）。
材料
ＩＧＦ−１Ｒ受容体キナーゼ領域
ヒトＩＧＦ−１Ｒの細胞内キナーゼ領域を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質としてクローニングした。ＩＧＦ−１Ｒβ−サブユニットアミノ酸残基９３０〜１３３７（ウールリッヒらの報告（Ullrich et al., EMBO J. (1986) 5, 2503-2512）による番号付けシステム）を、ＩＧＦ−１Ｒ残基のＮ末端が転移ベクターｐＡｃＧＨＬＴ−ＡにコードされたＧＳＴ領域のＣ末端に融合するように、バキュロウィルス転移ベクターｐＡｃＧＨＬＴ−Ａ（BD-Pharmingen）にクローニングした。組換えウィルスを形成し、融合タンパク質をＳＦ−９昆虫細胞（BD-Pharmingen）で発現させた。酵素を、グルタチオンセファロースカラムによって精製した。
インシュリン受容体キナーゼ領域
ヒトインシュリン受容体の細胞内キナーゼ領域を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質としてクローニングした。インシュリン受容体β−サブユニットアミノ酸残基９４１〜１３４３（ウールリッヒらの報告（Ullrich et al., Nature, (1985) 313, 756-761）による番号付けシステム）を、ＩＧＦ−１Ｒ残基のＮ末端が転移ベクターｐＡｃＧＨＬＴ−ＡにコードされたＧＳＴ領域のＣ末端に融合するように、バキュロウィルス転移ベクターｐＡｃＧＨＬＴ−Ａ（BD-Pharmingen）にクローニングした。組換えウィルスを形成し、融合タンパク質をＳＦ−９昆虫細胞（BD-Pharmingen）で発現させた。酵素を、グルタチオンセファロースカラムによって精製した。
昆虫細胞溶解緩衝液
１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５；１３０ｍＭ ＮａＣｌ；２ｍＭ ＤＴＴ；１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００；１０ｍＭ ＮａＦ；１０ｍＭ ＮａＰｉ；１０ｍＭ ＮａＰＰｉ；１倍プロテアーゼ阻害薬カクテル（Pharmingen）。
洗浄緩衝液
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）：１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．６ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１．８ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４；１ｍＭ ＤＴＴ；１倍プロテアーゼ阻害薬カクテル。
透析緩衝液
２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５；１ｍＭ ＤＴＴ；２００ｍＭ ＮａＣｌ；０．０５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００および５０％グリセリン。
酵素希釈緩衝液
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５；１ｍＭ ＤＴＴ；１００ｍＭ ＮａＣｌ；１０％グリセリン；１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ。
酵素反応緩衝液
２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４；１００ｍＭ ＮａＣｌ；１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ；５ｍＭ ＭｇＣｌ２；２ｍＭ ＤＴＴ。
反応停止緩衝液
１２５ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．８；７５ｍＭ ＥＤＴＡ；５００ｍＭ ＫＦ；０．１２５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００；１．２５％ＢＳＡ；６０ｎＭ ＳＡ−ＸＬ６６５（Packard）；３００ｐＭユーロピウムクリプタート標識抗ホスホチロシン抗体（Ｅｕ−ＰＹ２０）。
ペプチド基質
配列ＬＣＢ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２；ストック液は、ＤＭＳＯに溶かした１ｍＭ液である；１倍酵素反応緩衝液で１μＭまで希釈して１０倍作業ストック液をする（ＬＣＢ＝アミノヘキサノイルビオチン）。
ＡＴＰ
ストック液は、０．５Ｍ ＡＴＰ（Boehringer）ｐＨ７．４である；ストック液を酵素反応緩衝液で４０ｍＭまで希釈して、２０倍作業ストック液を得る。
ＨＥＫ−２１細胞系
ヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ−２９３）（ＡＴＣＣ）に、全ＩＧＦ−１Ｒコード配列を含む発現プラスミドをトランスフェクションした。抗生物質選択後、ウェスタンブロッティング分析によって、コロニーについてＩＧＦ−１Ｒ過剰発現のスクリーニングを行った。ＨＥＫ−２１という名称の一つのクローンを、細胞によるＩＧＦ−１Ｒ自己リン酸化アッセイ用に選択した。
ＨＥＫ細胞増殖培地
ダルベッコ修正イーグル培地（ＤＭＥＭ）、１０％ウシ胎仔血清、１倍ペニシリン／ストレプトマイシン、１倍グルタミン、１倍非必須アミノ酸類（いずれもライフ・テクノロジーズ（Life Technologies）から）。
細胞溶解緩衝液
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（Sigma）；１倍哺乳動物プロテアーゼ阻害薬（Sigma）；１０ｍＭ ＮａＦ；１ｍＭ バナジウム酸Ｎａ。
ウェスタンブロッティング緩衝液
２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；５％ＢＳＡ（Sigma）；０．１％Ｔｗｅｅｎ２０（Biorad）。
方法
Ａ．タンパク質精製
スポドプテラ・フルギペルダ（Spodoptera frugiperda）ＳＦ９細胞に、ウィルス粒子４個／細胞のＭＯＩで、ＧＳＴ−ＩＧＦ−１Ｒβ−サブユニットまたはＧＳＴ−ＩｎｓＲ融合タンパク質のいずれかをコードする組換えウィルスをトランスフェクションした。細胞を２７℃で４８時間増殖させ、遠心によって回収し、ＰＢＳで１回洗浄した。最後の遠心後に、細胞ペレットを−７０℃で冷凍する。その後の精製段階はいずれも４℃で行う。冷凍細胞ペースト１０ｇを、容量９０ｍＬの昆虫細胞溶解緩衝液（BD-Pharmingen）中で解凍し、時々撹拌しながら２０分間にわたって氷上に保持する。溶解物を１２０００ｇで遠心して、細胞残屑を除去する。溶解上清をグルタチオンアガロースビーズ（BD-Pharmingen）４５ｍＬと混合し、４℃で１時間ゆっくり撹拌してから、ビーズを遠心し、洗浄緩衝液で３回洗浄した。ビーズを洗浄緩衝液４５ｍＬに再度懸濁させ、クロマトグラフィーカラムにスラリーとして注ぐ。カラムを洗浄緩衝液で５回洗浄し、ＧＳＴ−ＩＧＦ−１Ｒを、５ｍＭグルタチオンの洗浄緩衝液溶液でカラムから溶出させる。蓄積した画分を、透析緩衝液で透析し、−２０℃で保存する。
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼアッセイ
ＩＧＦ−１Ｒ酵素反応を９６ウェルプレート方式で行う。その酵素反応液は、最終容量６０μＬで酵素反応緩衝液＋０．１ｎＭ ＧＳＴ−ＩＧＦ−１Ｒ、１００ｎＭペプチド基質および２ｍＭ ＡＴＰからなる。阻害薬のＤＭＳＯ溶液を、容量１μＬで加え、２２℃で１０分間前インキュベートする。最終阻害薬濃度は、１００μＭ〜１ｎＭの範囲とすることができる。キナーゼ反応を４０ｍＭ ＡＴＰ ３μＬで開始する。２２℃で２０分後、反応停止緩衝液４０μＬで反応を停止し、２２℃で２時間にわたり平衡状態とする。相対蛍光単位を、ディスカバリー（Discovery）プレート読取装置（Packard）で読み取る。化合物のＩＣ５０を４点Ｓ字曲線適合によって求める。
Ｂ．インシュリン受容体キナーゼアッセイ
インシュリン受容体のキナーゼ反応は、最終濃度０．１ｎＭでＧＳＴ−ＩｎｓＲを代わりに用いる以外は、ＩＧＦ−１Ｒ（上記）のアッセイに用いるものと同じである。
Ｃ．細胞によるＩＧＦ−ＩＲ自己リン酸化アッセイ
ＩＧＦ−１Ｒ阻害薬化合物について、ＩＧＦ−１Ｒトランスフェクションヒト胎児腎臓細胞系（ＨＥＫ−２１）でのＩＧＦ−Ｉ誘発ＩＧＦ−１Ｒ自己リン酸化を遮断する能力を調べる。ヒトＩＧＦ−１Ｒ受容体を過剰発現するＨＥＫ−２１細胞を、６ウェルプレート（５％ＣＯ２雰囲気下にて３７℃）で、ＨＥＫ細胞増殖培地中にて密集度８０％まで培養する。０．５％ウシ胎仔血清を含むＨＥＫ増殖培地中にて４時間にわたり、細胞を血清欠乏とする。増殖培地中の１０倍濃度阻害薬を、最終容量の１／１０量で細胞に加え、３７℃で１時間前インキュベートする。阻害薬濃度は、１０ｎＭ〜１００μＭの範囲とすることができる。ＩＧＦ−Ｉ（Sigma）を、血清欠乏細胞に加えて最終濃度３０ｎｇ／ｍＬとする。ＩＧＦ−Ｉ存在下に３７℃で１０分間インキュベートした後、培地を除去し、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、冷細胞溶解緩衝液０．５ｍＬずつを加える。氷上で５分間インキュベートした後、細胞をウェルから掻き取り、溶解緩衝液と細胞を１．５ｍＬ微量遠心管に移し入れる。総溶解物を４℃で２０分間保持し、微量遠心管で最高速度で遠心する。上清を除去し、分析用に保管する。受容体のリン酸化状況を、ウェスタンブロッティングによって評価する。溶解物について、８％変性Ｔｒｉｓ−グリシンポリアクリルアミドゲルで電気泳動を行い、タンパク質を電気的ブロッティングによってニトロセルロースフィルターに移す。遮断試薬によってブロットを１０分間遮断してから、抗ホスホチロシン抗体（４Ｇ１０、アップステート・バイオテクノロジー（Upstate Biotechnology））を最終希釈率１：１５００となるまで加える。ブロットおよび一次抗体を、４℃で終夜インキュベートする。ＰＢＳ＋０．２％Ｔｗｅｅｎ２０（Biorad）で洗浄した後、ＨＲＰ接合抗マウス二次抗体（Jackson Labs）を希釈率１：１５００で加え、４℃で２時間インキュベートする。次に、ブロットをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、ＥＣＬ（Amersham）発光試薬を用いて現像する。ブロット上のリン酸化ＩＧＦ−１Ｒを、オートラジオグラフィーまたはコダック画像ステーション（Kodak Image Station）４４０を用いる撮像によって肉眼で見えるようにする。濃度計測走査またはコダック・デジタル・サイエンス（Kodak Digital Science）ソフトウェアを用いる定量によって、ＩＣ５０を求める。

Claims (6)

  1. 下記式ＩＩＡの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
    Figure 0005261275
     ［式中、
    Ｘは、ＣＨ ２ 、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＯであり；
    Ｇは、Ｈ２またはＯであり；
    Ｒａは独立に、
    １）Ｈ、および
    ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    から選択され、
    前記アルキルは、Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で場合によっては置換されていても良く；
    Ｒ１は独立に、
    １）Ｈ、
    ２）（ＣＲａ ２）ｎＲ６、
    ３）（ＣＲａ ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
    ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
    ５）（ＣＲａ ２）ｎＯＲ４、
    ６）（ＣＲａ ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
    ７）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
    ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＲ６、
    ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＯＲ４、
    １０）Ｃ（Ｏ）Ｒ６（ＣＲａ ２）ｎＲ６、
    １１）Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、および
    １２）（ＣＲａ ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、
    から選択され；
    Ｒ２は、ＮＨ２であり；
    Ｒ４は独立に、
    １）Ｈ、
    ２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    ３）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
    ４）アリール、および
    ５）複素環、
    から選択され；
    前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよび複素環は、Ｒ７から選択される少なくとも１個の置換基で場合によっては置換されていても良く；
    Ｒ５は独立に、
    １）Ｈ、
    ２）ハロゲン、
    ３）ＮＯ２、
    ４）ＣＮ、
    ５）ＣＲ４＝Ｃ（Ｒ４）２、
    ６）Ｃ≡ＣＲ４、
    ７）（ＣＲａ ２）ｎＯＲ４、
    ８）（ＣＲａ ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
    ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
    １０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
    １１）（ＣＲａ ２）ｎＲ４、
    １２）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
    １３）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
    １４）Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
    １５）（ＣＲａ ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ６、
    １６）（ＣＲａ ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ６ＯＲ４、
    １７）（ＣＲａ ２）ｎＮ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
    １８）Ｎ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＲ６、
    １９）Ｎ（Ｒ４）（ＣＲａ ２）ｎＮ（Ｒ４）２、および
    ２０）（ＣＲａ ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
    から選択され；
    Ｒ６は独立に、
    １）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    ２）アリール、および
    ３）複素環、
    から選択され；
    前記アルキル、アリールおよび複素環は少なくとも１個のＲ７置換基で場合によっては置換されていても良く；
    Ｒ７は独立に、
    １）未置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    ２）ハロゲン、
    ３）ＯＲ ｃ 、
    ４）ＣＦ３、
    ５）未置換もしくは置換アリール、
    ６）未置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
    ７）未置換もしくは置換複素環、
    ８）Ｓ（Ｏ） ｍ Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、
    ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、
    １０）Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、
    １１）ＣＮ、
    １２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、
    １３）Ｎ（Ｒ ｃ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、
    １４）ＮＯ２、および
    １５）Ｓ（Ｏ） ｍ Ｒ ｄ 、
    から選択され、
    ここで、Ｒ ｃ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、アリール、および複素環から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよび複素環は、未置換もしくは置換Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ハロゲン、ＣＦ ３ 、未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、未置換もしくは置換複素環、ＣＮ及びＮＯ ２ から選択される少なくとも１個の置換基で場合によっては置換されていても良く；
    Ｒ ｄ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アリール、および複素環から選択され、前記アルキル、アリールおよび複素環は、未置換もしくは置換Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ハロゲン、ＣＦ ３ 、未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、未置換もしくは置換複素環、ＣＮ及びＮＯ ２ から選択される少なくとも１個の置換基で場合によっては置換されていても良く；
    ここで、Ｒ７中の任意の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−複素環アルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−複素環アルキルからなる群から選択され；
    ｍは独立に、０、１または２であり；
    ｎは独立に、０、１、２、３、４、５または６であり；
    ｓは０〜６であり；
    ｔは１であり；
    ｖは１であり；
    ｗは０、１、２、３または４である］
    ただし、
    ５−クロロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ヨード−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−メトキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ６−メトキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−（メチルスルホニル）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ７−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−クロロ−３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−クロロ−３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−クロロ−３−（チオモルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−クロロ−３−［（オキシドチオモルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−クロロ−３−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    シス−５−クロロ−３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    トランス−５−クロロ−３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    （±）−５−クロロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−５−クロロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−５−クロロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（３−オキソピペラジン−１−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    （±）−５−ブロモ−３−｛［２−（アミノカルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−（｛４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−（｛４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−｛［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３−オキソピペラジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    （±）−５−ブロモ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリノ−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−５−ブロモ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリノ−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−５−ブロモ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ６−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−（２−フリル）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ヘキス−１−インイル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ヘキシル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ２−（アミノカルボニル）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル；
    ３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−ビニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−エトキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−プロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−イソプロポキシ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−エチル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−プロプ−１−インイル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−チエン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ホルミル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−メチル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ７−（アセチルアミノ）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−３−モルホリノ−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−｛［（２−アセトアミド）アミノ］メチル｝−３−モルホリノ−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−（５−メチル−２−フリル）−３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（モルホリノ−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−チエン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−（１−ベンゾチエン−３−イル）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    （±）−５−ヨード−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリノ−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−５−ヨード−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリノ−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−５−ヨード−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ７−アミノ−６−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ７−アミノ−４，６−ジブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ６−ブロモ−７−（ジメチルアミノ）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−７−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ７−｛［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ７−ニトロ−３−｛［（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ７−アミノ−３−｛［（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−｛［（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−７−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ７−（ベンジルアミノ）−３−｛［（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ７−クロロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ６−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ７−ブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ７−シアノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    （±）−７−（メチルスルフィニル）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ７−アミノメチル−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−５−フルオロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリノ−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−５−フルオロ−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−アセチルアミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−（ジメチルアミノ）−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ４，５−ジブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５，６−ジブロモ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−４−ニトロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−６−ニトロ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−６−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−４−アミノ−３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリノ−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−（｛２−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−（｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（３−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−｛［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（２−フェノキシエチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（｛２−［（３−ベンジルピロリジン−１−イル）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（｛２−［（ベンジルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−｛［２−（｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−（｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−｛［２−（｛［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］アミノ｛カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（｛［（４−｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝モルホリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリジン；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    １−（３−｛［（４−｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝モルホリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−イミダゾール；
    ５−ブロモ−３−｛［２−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（２−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−［（２−｛［ベンジル（メチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    １−［（４−｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝モルホリン−２−イル）カルボニル］−４−ベンジルピペラジン；
    ２−（｛［（４−｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝モルホリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリジン；
    ５−ブロモ−３−｛［２−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）エチル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（｛２−［（ベンズヒドリルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−｛［２−（｛［（２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−（｛２−［（３−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−（｛２−［（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−（｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−（｛２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−（｛２−［（３−ピリジン−４−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−（｛２−［（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−｛［２−（アニリノカルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−（｛２−［（ネオペンチルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（１，２−ジフェニルエチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（４−フェノキシフェニル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−｛［２−（｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（３−イソプロポキシプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（３−エトキシプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（２−シクロヘキス−１−エン−１−イルエチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（３−イソブトキシプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（３−ブトキシプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（２−チエン−２−イルエチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ２−（｛［（４−｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝モルホリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
    ３−｛［２−（アゼパン−１−イルカルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−（｛２−［（｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）チオ］エチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−｛［２−（｛［４−（アミノスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−｛［２−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（１−エチルプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−｛［２−（｛［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（１−フェニルシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−｛［２−（｛［フェニル（ピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−｛［２−（｛メチル［２−（４−メチルフェノキシ）エチル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−｛［２−（｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［２−（２−フェニルエチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ４−（｛［（４−｛［２−（アミノカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝モルホリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（１−ナフチルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−［（２−｛［（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−［（２−｛［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝モルホリン−４−イル）スルホニル］−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−クロロ−３−（｛２−［（２−エトキシフェノキシ）メチル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−クロロ−３−｛［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）モルホリン−４−イル］スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−クロロ−３−｛［４−フルオロ−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−フェニルピペリジン−１−イル｝スルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−クロロ−３−｛［４−ヒドロキシ−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３−（１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝ピペリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
    ５−クロロ−３−｛［３−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−クロロ−３−｛［４−（シクロプロピル｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−クロロ−３−（｛２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］モルホリン−４−イル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    （１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝ピペリジン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ３−［（３−ベンジルピペリジン−１−イル）スルホニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−クロロ−３−｛［３−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ２−（１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；
    １−（１−｛［２−（アミノカルボニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−３−（エトキシカルボニル）ピペリジン；
    ５−ブロモ−３−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンジル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−３−｛［４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−｛［２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    は除く。
  2. Ｒａが独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル、から選択され；
    ＸがＯであり；
    ＧがＨ２である；請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
  3. Ｒ１が、（ＣＲａ ２）ｎＯＲ４である、請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
  4. Ｒ４が、少なくとも１つのＲ７で置換されていてもよい、アリールまたは複素環である、請求項３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
  5. 式（ＩＩＢ）で表される、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
    Figure 0005261275
    ［式中、
    ｗは０、１、２または３であり、Ｒ５は、請求項１に同じである］。
  6. Ｒ７中の任意の置換基が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれかの請求項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
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