CZ299246B6 - Sulfonamid, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho použití pro výrobu léciva - Google Patents

Sulfonamid, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho použití pro výrobu léciva Download PDF

Info

Publication number
CZ299246B6
CZ299246B6 CZ0311697A CZ311697A CZ299246B6 CZ 299246 B6 CZ299246 B6 CZ 299246B6 CZ 0311697 A CZ0311697 A CZ 0311697A CZ 311697 A CZ311697 A CZ 311697A CZ 299246 B6 CZ299246 B6 CZ 299246B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
sulfonamide
isoxazolyl
methyl
thiophene
Prior art date
Application number
CZ0311697A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ311697A3 (cs
Inventor
Fai Chan@Ming
Gowda Raju@Bore
Kois@Adam
Joel Verner@Erik
Wu@Chengde
Sivestre Castillo@Rosario
Yalamoori@Venkatachalapathi
Narayanaiyengar Balaji@Vitukudi
Kogan@Timothy
Original Assignee
Encysive Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/477,223 external-priority patent/US5594021A/en
Application filed by Encysive Pharmaceuticals Inc. filed Critical Encysive Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ311697A3 publication Critical patent/CZ311697A3/cs
Publication of CZ299246B6 publication Critical patent/CZ299246B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Jsou popsány sulfonamidy obecného vzorce I, jejich farmaceuticky prijatelné soli a estery, použití techto sloucenin pro výrobu léciva pro lécení endothelinem zprostredkované poruchy, jako jsou astma,zánetlivá onemocnení, kardiovaskulární onemocnení, selhání ledvin, pro výrobu léciva pro inhibici vazby endothelinového peptidu k receptorum nebo provýrobu léciva pro úpravu aktivity zprostredkovanéreceptorem endothelinu, stejne jako farmaceutickékompozice s obsahem takových sulfonamidu.

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká thienyl-, furyl- a pyrrolyl- sulfonamidů a jejich derivátů, které ovlivňují aktivitu endothelinu. Vynález se dále týká použití těchto sloučenin pro výrobu léčiva pro léčení endothelinem zprostředkované poruchy, pro výrobu léčiva pro inhibicí vazby endothelinového peptidu k receptorům nebo pro výrobu léčiva pro úpravu aktivity zprostředkované receptorem endothelinu, stejně jako farmaceutických kompozic s obsahem takového sulfonamidu.
Dosavadní stav techniky
Vaskulámí endothel uvolňuje řadu vasoaktivních látek, včetně vasokonstrikěního peptidu odvozeného od endothelu, endothelinu (ET) (viz například Vanhoutte a kol. (1986) Annual Rev. Physiol. 48, str. 307-320; Furchgott a Zawadski (1980) Nátuře 288: 373-376). Endothelin, který byl poprvé identifikován v supematantu kultury endothelových buněk z aorty prasat (viz Yanagisawa a kol. (1988) Nátuře 332: 411^115), je účinným vasokonstriktorem peptidů s jednadvaceti aminokyselinami. Je to nejúčinnější známý vasopresor a je produkován několika typy buněk, včetně buněk endothelu průdušnice, ledvin a mozku. Endothelin je syntetizován jako prekurzor „preproendothelin“ s dvěstě třemi aminokyselinami, který obsahuje signální sekvenci a je štěpen endogenní proteázou, na osmatřiceti aminokyselinový (lidský) nebo devětatřiceti aminokyselinový (prasečí) peptid. Tento meziprodukt, označovaný jako velký endothelin, je zpracován in vivo na konečnou biologicky aktivní formu působením domnělého endothelin konvertujícího enzymu (ECE). Touto konečnou formou je neutrální proteáza, která se zdá být závislá na kovu (viz např. Kashiwabara a kol. (1989) FEBS Iett. 247: 337-340). Štěpení je pro vyvolání fyziologické odezvy nutné (viz např. von Geldem a kol. (1991) Peptide Res. 4: 32-35). V buňkách endothelu aorty prasat se hydrolyzuje devětatřiceti aminokyselinový meziprodukt, velký endothelin, na vazbě Trp2l-Val22, čímž se vytvoří endothelin-1 a C-zakončený fragment. K podobnému štěpení dochází v lidských buňkách u osmatřiceti aminokyselinového meziproduktu. Byly zjištěny tři oddělitelné endothelinové izopeptidy, které vykazují vasokonstrikční aktivitu, a to endothelin-1, endothelin-2 a endothelin-3.
Tato skupina tří izopeptidů, endothelinu-1, endothelinu-2 a endothelinu-3, je kódována skupinou tří genů (viz Inoue a kol. (1989) Proč. Nati. Acad. Sci. USA 86: 2863-2867; viz také Saida a kol. (1989) J. Biol. Chem. 264: 14613-14616). Tyto nukleotidové sekvence tří lidských genů jsou přesně uchovávány uvnitř oblasti kódující zralé 21 aminokyselinové peptídy a C-zakončené úseky peptidů jsou s nimi identické. Endothelin-2 je (Trp6, Leu7) endothelin-1 a endothelin-3 je (Thr2, Phe4, Trh5, Tyr6, Lys7, Tyr14) endothelin-1. Tyto peptidy jsou tudíž dobře uchovány v C-zakončeních.
Uvolňování endothelinů z kultivovaných endothelových buněk je ovlivňováno řadou chemických a fyzikálních stimulů a ukazuje se, že je regulováno na úrovni transkripce a/nebo translace. Exprese genu kódujícího endothelin-1 je zvyšována chemickými stimulátory, mezi které patří adrenalin, thrombin a Ca2+ ionofor. Tato produkce a uvolňování endothelinů v endothelu jsou stimulovány angiotensinem II, vasopressinem, endotoxinem, cyklosporinem a dalšími faktory (viz Brooks a kol. (1991) Eur. J. Pharm. 194: 115-117), a je inhibována oxidem dusnatým. Endotheliální buňky, jsou-li stimulovány vasoaktivními činidly, jako je acetylcholin a bradykinin, vylučují krátkodobé relaxační faktory odvozené od endothelu (EDRF), včetně oxidu dusičného nebo podobných látek (Palmer et al. (1987) Nátuře 327: 524-526). Endothelinem indukovaná vasokonstrikce je také zeslabena atriálním natriuretickým peptidem (ANP).
Tyto endothelinové peptidy vykazují řadu biologických aktivit in vitro a in vivo. Endothelin vyvolává silnou a přetrvávající vasokonstrikci in vivo u krys a u izolovaných preparátů
- 1 CZ 299246 B6 vaskulámího hladkého svalu. Dále vyvolává uvolňování eikosanoidů a relaxačního faktoru odvozeného od endothelu (EDRF) z perfusních vaskulámích loží. Intravenózní podávání of endothelin-1 a in vitro addition do vaskulámích a tkání hladkého svalstva způsobí dlouho přetrvávající tlakové účinky a smrštění (viz např. Bolger et al. (1991) Can. J. Physiol. Pharmacol. 69: 406-413). V izolovaných svalových svazcích působí například endothelin-1 jako účinný (EC5o = 4 x ΙΟ'10 M), pomalu působící, avšak přetrvávající, kontrakci. Jednotlivá dávka in vivo, zvyšuje krevní tlak po dobu asi dvacet až třicet minut. Endothelinem indukovaná vasokonstrikce není ovlivnitelná antagonisty typu známých neurotransmitérů či hormonálních faktorů, ale dá se zrušit antagonisty vápníkového kanálu. Účinek antagonistů vápníkového kanálu je však převážně následkem inhibice přívodu vápníku, neboť přítomnost vápníku je potřebná pro dlouhodobou kontrakční odezvu na endothelin.
Endothelin také zprostředkovává uvolňování reninu, stimuluje uvolňování ANP a indukuje positivní inotropické děje atria morčat. V plicním laloku působí endothelin-1 jako účinný bronchokonstriktor (Maggi et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 160: 179-182). Endothelin také zvyšuje ledvinovou vaskulámí resistanci, snižuje průtok krve ledvinami a snižuje glomerulámí filtrační schopnost. Je účinným mitogenem pro glomerulámí mesangiální buňky a zahajuje v nich fosfoniovou kaskádu (Simonson et al. (1990) J. Clin. Invest. 85: 790-797).
Ve vaskulámím systému i v jiných tkáních včetně střev, srdce, plic, ledvin, sleziny, nadledvinek a mozku existují pro endotheliny specifická vazná místa (disociační konstanty v rozmezí 2 až 6x KE10 mol/l). Vazba není inhibována katecholaminy, vasoaktivními peptidy, neurotoxiny ani antagonisty vápníkového kanálu. Endothelin se váže a vyvolává interakci na těch receptorových místech, která jsou odlišné od jiných samostatných receptorů a kalciových kanálů závislých na napětí. Srovnávací studie sily vazby naznačují, že existuje několik typů receptorů s různou afinitou k endothelinovým izopeptidům. Sarafotoxiny, které patří do skupiny peptidických toxinů jedů hada Atractaspis einqadensis, který způsobuje obětem uštknutí těžké křeče koronárních cév, je strukturně a funkčně homologický s endothelinem-1 a konkumje ve vazbě k stejným receptorům srdeční membrány (Kloog et al. (1989) Trends Pharmacol. Sci. K): 212-214).
Byly identifikovány dva odlišné endothelinové receptory, označené jako ETA a ETB a byly izolovány DNA klony, kódující každý z těchto receptorů (Arai et al, (1990) Nátuře 348: 730-732; Sakurai et al. (1990) Nátuře 348: 732-735). Podle aminokyselinových sekvencí, kódujících klonovanou DNA se ukazuje, že každý receptor obsahuje sedm membránových vázacích domén a je strukturně podobný membránovým proteinům, napojeným na G-protein. Informační RNA, kódující oba receptory, byla nalezena v řadě tkání včetně srdce, plic, ledvin a mozku. Distribuce subtypů receptorů je v tkáních specifická (Martin et al. (1989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 162: 130-137). ETA receptory jsou selektivní pro endothelin-1 převažují v kardiovaskulárních tkáních. ETb receptory převažují v ostatních tkáních včetně centrální nervové soustavy a ledvin, a interagují se třemi endothelinovými izopeptidy (Sakurai et al. (1990) Nátuře 348: 732-734). Kromě toho ETA receptory, které jsou přítomny ve vaskulámích hladkých svalech, jsou spjaty se stahováním cév a už byly spojovány s onemocněními kardiovaskulárními, ledvinovými a CNS, zatímco ETB receptory jsou lokalizovány ve vaskulámím endothelu a jsou spojeny s vasodilatací (Takayanagi et al. (1991) FEBS Lett. 282: 103-106) a také už byly spojovány se zužováním dýchacích cest.
Vzhledem k distribuci receptorových typů a různé afinitě každého izopeptidu u každého z těchto receptorových typů, aktivita endothelinových izopeptidů variuje v různých tkáních. Tak například endothelin-1 inhibuje vazbu l25I-značeného endothelinu-1 na kardiovaskulární tkáně čtyřicet až sedmset krát silněji než endothelin-3. Vazba l25I-znaceného endothelinu-1 na nekardiovaskulární tkáně, jako jsou ledvinové, nadledvinkové a mozečku, je inhibována ve stejné míře endothelinem-1 a endotheIinem-3, což ukazuje, že ETA receptory převládají v kardiovaskulárních tkáních a ETB receptory převládají v nekardiovaskulámích tkáních.
Koncentrace endothelinu v plazmě jsou při některých chorobných stavech zvýšené (viz např. PCT přihláška WO 94/27979, a Patent US 5 382 569, jejíž obsah se tímto připojuje k popisu formou odkazu). Koncentrace endothelinu-1 v plazmě zdravých jedinců jsou, podle radioimunotestů (RIA), asi 0,26-5 pg/ml. Koncentrace endothelinu-1 a jeho prekurzoru (velkého endothelinu) v krvi, jsou zvýšené při šoku z infarktu myokardu, vasospastické angíny, ledvinových poruchách a různých poruch připojených tkání. U pacientů, kteří podstupují hemodialýzu nebo transplantaci ledvin nebo trpící šokem způsobeným srdeční chorobou, infarktem myokardu nebo pulmonámí hypertenzí, byly zjištěny hodnoty až 35 pg/ml (viz Stewart et al. (1991) Annals Intemal Med. 114: 464-469). Jelikož endothelin je spíše lokální než systemický regulační faktor, jsou koncentrace endothelinu na rozhraní endothel/hladký sval mnohem vyšší než v oběhu.
Zvýšené koncentrace endothelinu byly také naměřeny u pacientů, trpících ischemickou srdeční chorobou (Yasuda et al. (1990) Amer. Heart J. 119: 801-806, Rayet al. (1992) Br. Heart J. 67: 383-386). Imunoreaktivita endothelinu v oběhu a v tkáních je minimálně dvakrát vyšší u pacientů s pokročilou arteriosklerosou (Lerman et al. (1991) New Enql. J. Med. 325: 997-1001). Zvýšení endothelinové imunoreaktivity je také spojeno s Buergerovou chorobou (Kanno et al. (1990) J. Amer. Med. Assoc. 264: 2868) a Raynaudovým jevem (Zamora et al. (1990) Lancet 336: 1144-1147). Zvýšení koncentrace endothelinu v oběhu bylo také pozorováno u pacientů s perkutánní transluminální koronární angioplasií (PTCA) (Tahara et al. (1991) Metab. Clin. Exp. 40: 1235-1237; Sanjay et al. (1991) Circulation 84 (Suppl. 4): 726), a u osob (Miyauchi et al. (1992) Jpn. J. Pharmacol. 58: 279P Stewart et al. (1991) Ann. Intemal Medicine 114: 464-4691 s pulmonámí hypertenzí. Z uvedeného plyne, že klinické údaje, publikované o výsledcích získaných na lidských pacientech, podporují názor, že existuje korelace mezi zvýšením hladiny endothelinu a četnými chorobnými stavy.
Agonisté a antagonisté endothelinu
Vzhledem k tomu, že endothelin je spojen s řadou chorobných stavů a je důsledkem řady fyziologických vlivů, jsou zajímavé sloučeniny, které s ním interferují nebo potenciují jeho aktivity, jako je interakce endothelin-receptorová interakce a vasokonstrikční působení. Byly nalezeny sloučeniny, které projevují vůči endothelinu antagonistickou aktivitu. Tak například fermentační produkt Streptomyces misakiensis nazvaný BE-18257B, byl identifikován jako antagonista ETA receptorů. BE-18257B je a cyklický pentapeptid, cyklo(D-Glu-L-Ala-allo-D-Ile-L-Leu-DTrp), který inhibuje vazbu ’25I_značeného endothelinu-1 v kardiovaskulárních tkáních koncentračně závislým způsobem (IC50 1,4 μιτιοΙ/Ι v hladkém svalu aorty, 0,8 pmol/l v cévních membránách a 0,5 μιηοΐ/ΐ v buněčné kultuře buněk hladkého svalu aorty), ale nedokáže v koncentracích do 100 μηιοί/ΐ inhibovat vazbu k receptorům tkání, v kterých převládají ETb receptory. Dále byly syntetizovány cyklické pentapeptidy příbuzné BE-18257B, jako cyklo(D-Asp-Pro-D-Val-LeuD-Trp) (BQ-123), a ukázalo se, že mají aktivitu jako antagonisté ETA receptorů (viz Patent US 5 114 918 autorů Ishikawa et al.; viz také EP Al 0 346 189 BANYU PHARMACEUTICAL Co., LTD (říjen 7, 1991)). Studie, které se zabývaly měřením inhibice vazby endothelinu-1 na endothelin-specifické receptory pomocí těchto cyklických peptidů ukazují, že tyto cyklické peptidy se váží na ETA receptory přednostně. Byly nalezeny i další peptidičtí i nepeptidičtí ETA antagonisté (viz např. US 5 352 800, US 5 334 598, US 5 352 659, US 5 248 807, US 5 240 910, US 5 198 548, US 5 187 195, US 5 082 838). Patří mezi ně jiné cyklické pentapeptidy, acyltripeptidy, analogy hexapeptidů, některé deriváty antrachinonu, indankarboxylové kyseliny, některé N-pyrimidylbenzensulfonamidy, některé benzensulfonamidy, a některé naftalensulfonamidy (Nakajima et al. (1991) J. Antibiot. 44: 1348-1356; Miyata et al. (1992) J. Antibiot. 45: 74-8; Ishikawa et al. (1992) J. Med. Chem. 5: 2139-2142; Patent US 5 114 918 Ishikawa et al.: EP Al 0 569 193; EP Al 0 558 258; EP Al 0 436 189 od BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (říjen 7, 1991); Kanadská patentová přihláška CA 2 067 288; přihláška CA 2 071 193; Patent US 5 208 243; Patent US 5 270 313; Patent US 5 464 853 od Chán et al.; Cody et al. (1993) Med. Chem. Res. 3: 154-162; Miyata et al. (1992) J. Antibiot. 45: 1041-1046; Miyata et al. (1992) J. Antibiot. 45: 1029-1040, Fujimoto et al. (1992) FEBS Lett. 305: 4144; Oshashi et al. (1002) J. Antibiot. 45: 1684-1685; EP Al 0 496 452; Clozel et al. (1993) Nátuře 365: 759761; mezinárodní patentová přihláška WO 93/08799; Nishikibe et al. (1993) Life Sci. 52: 717— 724; a Benigní et al. (1993) Kidnev Int. 44: 440-444).
Obecně mají tyto sloučeniny účinnost při zkouškách in vitro jako ETa antagonisté při koncentracích řádově asi 50 až 100 pmol/l nebo nižších. Mnoho z těchto sloučenin má také aktivitu při testech in vivo. Bylo nalezeno i velmi málo selektivních ETB antagonistů.
Antagonisté a agonisté endothelinu jako léčiva
Bylo zjištěno, že farmakologicky užitečné jsou ty sloučeniny, které vykazují aktivitu při IC50 nebo EC5o koncentracích řádově I04 nebo nižších, zkoušeno podle standardních testů pro posouzení aktivity endothelinových antagonistů nebo agonistů (viz např. Patentu US 5 352 800, US 5 334 598, US 5 352 659, US 5 248 807, US 5 240 910, US 5 198 548, US 5 187 195, US 5 082 838). Pokud se naleznou tyto aktivity, jsou sloučeniny vhodné pro léčení hypertenze jako například periferních oběhových potíží, srdečních chorob, jako například angína pektoris, kardiomyopathie, arteriosklerosa, infarkt myokardu, pulmonámí hypertenze, vasospasmus, vaskulámí restenosa, Raynaudova nemoc, cerebrální poškození jako je 1 cerebrální arteriální spasma, cerebrální ischemie, následné cerebrální spasma po subarachnoidní hemorrhagii, asthma, bronchokonstrikce, selhání ledvin, zejména post-ischemické, cyklosporinová nefrotoxicita jako je ledvinové selhání, kolitis a dále zánětlivá onemocnění, endotoxický šok způsobený nebo spojený s endothelinem, a další nemoci, na kterých se endothelin podílí.
Vzhledem k četným fyziologických účinkům endothelinu a jeho spojení s některými chorobami, je možno předpokládat, že endothelin hraje u těchto pathofyziologických poruch rozhodující roli (viz např. Saito et al. (1990) Hypertension 15: 734-738; Tomita et al. (1989) N. Enql. J. Med. 321; 1127; Kurihara et al. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol 13 (Supi. 5): S13-S17; Doherty (1992) J. Med. Chem, 35: 1493-1508; Morel et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 167: 427-428). Při pokroku a léčení takovýchto onemocnění by měly být nalezeny podrobnější znalosti funkce a struktury skupiny endothelinových peptidů.
Pro lepši objasnění a za účelem vývoje nových metod pro léčení poruch souvisejících s endothelinem nebo poruch nějak se endothelinu týkajících je nutné identifikovat sloučeniny, které ovlivňují nebo alterují aktivitu endothelinu. Identifikace těchto sloučenin, které ovlivňují aktivitu endothelinu, jako např. těch z nich, které působí jako specifičtí antagonisté nebo agonisté, může znamenat nejen přínos k objasnění funkce endothelinu, ale může také přinést nové sloučeniny, použitelné jako terapeutika. Zejména by jako terapeutika byly užitečné ty sloučeniny, které specificky interferují s interakcí endothelinových peptidů s ETA nebo s ETB receptory. Tyto sloučeniny by také mohly nalézt použití pro identifikaci rozhodujících vlastností endothelinových peptidů.
Z těchto důvodů je cílem výzkumu připravit takové sloučeniny, které mají schopnost ovlivňovat geologickou aktivitu jednoho nebo více endothelinových izo peptidů. Dalším cílem je nalézt sloučeniny, které mají použití jako specifičtí antagonisté endothelinu. Dále je cílem použití sloučenin, které specificky interagují s endothelinem nebo inhibují interakci endothelinových peptidů s ETa nebo ETB receptory.
Tyto sloučeniny by měly být použitelné jako terapeutická činidla pro léčení poruch a nemocí souvisejících s endothelinem a také by měly sloužit pro identifikaci subtypů endothelinových receptorů.
Byly nalezeny nové sulfonamidy a způsoby k modulaci interakce endothelinových peptidů s ETA a/nebo ETB receptory. Zejména byly nalezeny sulfonamidy a metody pro inhibici vázání endothelinových peptidů na ETA nebo ETB receptory. Tyto metody se provádějí tak, že se uvádí do kontaktu receptory s jedním nebo více sulfonamidy před nebo současně s působením endothelinových peptidů na tyto receptory.
-4CZ 299246 B6
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je sulfonamid obecného vzorce I
Ar2 - SOo- N - Ar1
I (X)/
H ve kterém
Ar1 je pěti- nebo šestičlenný aromatický nebo heteroaromatický kruh, který je zvolen ze skupiny zahrnující izoxazol, pyridazinyl, thiazolyl, pyrimidinyl a fenyl nebo je heterocyklický kruh obsahující 3 až 16 atomů v kruhu, přičemž heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy,
Ar2 má vzorec IVa nebo IVb
R1“ /
(IVa) nebo
kde
X je O, SneboNR11, kde R11 je atom vodíku nebo obsahuje do 30 atomů uhlíku, a je zvolen ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku valkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, C(O)R15 a S(O)nR15, kde n je 0 až 2; kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy,
R15 je vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupina se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku valkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy,
R11 a R15 jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán ze Z,
Z je zvolen ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyanid, kyanát, thiokyanát, selenokyanát, azid, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3
- 5 CZ 299246 B6 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, OH, CN, C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16, kde n je 0 až 2, NHOH, NRI2R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16 a CONR'2R16, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR1kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy,
R16 je vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a se 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupina se 6 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy,
R12, který je zvolen nezávisle naR11 a Z, je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, C(O)R17 a S(O)nR17, kde n je 0 až 2, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, a
R je vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupina se 6 atomy uhlíku v aiylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, každý zR11, R12, R15 a R16 může být dále substituován kteroukoliv skupinou, uvedenou ve významu pro Z a
R8, R9aR10 jsou každý nezávisle zvoleny z (i) nebo (ii):
(i) R8, R9 a R10 jsou každý nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyanid, kyanát, thiokyanát, selenokyanát, azid, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupina se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, OH, CN, C(O)R18, acetoxy-(CH=CH)-, CO2R18, SH, (CH2)rC(O)(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)rC(O)(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sC(O)(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rR18 a S(O)mR18, CH(OR40)(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)n, (CH2)rC(O)(CH2)2NH(CH2)n, C=N(OR40)(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH=CH)sNH(CH2)n, CH(CH3)C(O)(CH2)r, CH(CH3)C(O)(CH2)r(CH=CH)(CH2)n a [C(OC(O)R40)=CH], kde m je 0 až 2, s, n a r jsou každý nezávisle 0 až 6, HNOH, NRI8R19, NO2, N3, OR18, RI9NCOR18 a CONR19R18, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, kde
R19 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy
-6CZ 299246 B6 uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupina se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, C(O)R20, S(O)nR20, kde n je 0 až 2, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, a
R18 a R20 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, heteroaryl se 3 až 16 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupina se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR1’, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, a přičemž kterákoli skupina uvedená ve významech R8, R9 a R10 je nesubstituovaná nebo substituovaná kterýmkoliv ze substituentů uvedených ve významu T,
T je zvolen ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyanid, kyanát, thiokyanát, selenokyanát, azid, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupina se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, OH, CN, C(O)R21, CO2R21, SH, S(O)nR21, kde n je 0 až 2, NHOH, NR22R21, NO2, N3, OR21, R22NCOR21 a CONR22R21, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 od 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy,
R22 zvolen ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, C(O)R23 a S(O)nR23, kde n je 0 až 2, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, a
R21 a R23 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, s podmínkou, že pokud R8 je zvolen zNRl8R19, OR18, RI9NCOR18 a CONRI9R18, CO2R18, (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18 a (CH2)rR18 a R18 je arylová skupina obsahující 5 nebo 6 atomů, pak má arylová skupina alespoň dva substituenty,
-7CZ 299246 B6 (ii) kterékoliv dva ze substituentů R8, R9 a Ri0 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou každý připojen, tvoří aryl, heteroaromatický kruh, karbocyklický nebo heterocyklický kruh, obsahující 3 až 16 atomů v kruhu, jenž je nasycený nebo nenasycený, který je substituovaný jedním nebo více substituenty, přičemž každý substituent je nezávisle vybrán z T, kde heterocyklické a heteroaromatické kruhy obsahují od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruhy obsahují až 3 heteroatomy, další ze substituentů R8, R9 a R10 je zvolen z významů uvedených pod (i), a heteroatomy jsou NR11, kyslík nebo síra, s podmínkou, že Ar2 není 5-halogen-3-alkylbenzo[bjthieny 1 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 5-halogen-3-alkylbenzo[b]furyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo 5-halogen-3-alkylbenzo[b]pyrrolyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
Předmětem tohoto vynálezu také je farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sulfonamid vymezený výše ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
Předmětem tohoto vynálezu také je použití jakéhokoli sulfonamidu vymezeného výše pro výrobu léčiva pro léčení endothelinem zprostředkované poruchy.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně použití jednoho nebo více sulfonamidů vymezených výše pro výrobu léčiva pro inhibici vazby endothelinového peptidu k receptorům endothelinuA (ETA) nebo endothelinuB (ETB), nebo pro výrobu léčiva pro úpravu aktivity zprostředkované receptorem endothelinu.
Dále se poukazuje na některé výhodné sloučeniny náležející mezi sulfonamidy, stejně jako na některé aspekty předmětného vynálezu a jeho použití v širších souvislostech.
V těchto provedeních zde alkylové, alkynylové a alkenylové části každého z jmenovaných substituentů jsou přímé nebo rozvětvené, acyklické nebo cyklické a výhodně mají od asi 1 do asi 10 uhlíků, ve výhodnějších provedeních mají od 1 do 6 uhlíků. Arylové, alicyklické, aromatické a heterocyklické skupiny mohou mít od 3 do 16, obecně od 3 do 7, častěji od 5 do 7 členů v kruzích a mohou tvořit jednoduché nebo kondenzované kruhy. Velikost kruhu a délka uhlíkatého řetězce se volí do takové hodnoty, kdy výsledná molekula váže a udržuje aktivitu endothelinového antagonisty nebo agonisty, tak že výsledné sloučeniny inhibují vazbu z 50 %, ve srovnání s vazbou endothelinového peptidu k receptoru endothelinu při koncentraci menší než asi 100 μΜ v nepřítomnosti sulfonamidu.
Ze sloučenin zde popsaných jsou výhodné ty, které inhibují nebo zvyšují endothelinem zprostředkovanou aktivitu o asi 50 % při koncentracích méně než asi 10 μΜ. Ještě výhodnější jsou ty sloučeniny, které inhibují nebo zvyšují endothelinem zprostředkovanou aktivitu o asi 50 % při koncentracích menších než asi 1 μΜ, výhodněji menších než asi 0,1 μΜ, a ještě výhodněji menších než asi 0,01 μΜ a nejvýhodněji menších než asi 0,001 μΜ. Je třeba poznamenat, že jak je dále popsáno, IC5o koncentrace, zjištěné při testech in vitro jsou nelineární funkcí inkubační teploty. Výhodné hodnoty zde uváděné informují o testech, které se provádějí při 4 °C. Pokud jsou prováděny testy při 24 °C, jsou koncentrace IC50 poněkud vyšší (viz tabulka 1). V souladu s tím jsou výhodné koncentrace IC50 zhruba 10-krát vyšší.
Mezi zde popsanými výhodnými sloučeninami, použitelnými v metodách řešených vynálezem, jsou takové sloučeniny, které jsou ETA selektivní, tj. které interagují s ETA receptory při výrazně nižších koncentracích (při IC5o alespoň asi 10-krát nižších, výhodně 100-krát nižších) než ty, které interagují s ETB receptory. U některých sloučenin, které interagují s ETA, je IC50 menší než
-8CZ 299246 B6 asi 10 μΜ, výhodně menší než 1 μΜ, ještě výhodněji menší než 0,1 μΜ, ale u sloučenin, které interagují s ETB receptory, je IC50 větší než asi 10 μΜ nebo sloučeniny, které interagují s ETB receptory, mají IC50 menší než asi 10 μΜ, výhodně menší než 1 μΜ, ještě výhodněji menší než 0,1 μΜ, ale s ETA při IC50 větším než asi 10 μΜ jsou výhodné.
Výhodné sloučeniny také zahrnují sloučeniny, které jsou selektivní na ETB receptor, nebo které se váží k ETb receptorům při IC50 menší než asi 1 μΜ. ETB selektivní sloučeniny interagují s ETB receptory při IC50 koncentracích, které jsou alespoň 10-krát nižší, než koncentrace, při kterých mohou interagovat s ETA receptory. V těchto sloučeninách je R2 zvoleno ze skupiny zahrnující alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, nižší halogenalkyl, halogen nebo vodík, a R1 je halogen nebo nižší alkyl a ve výhodných provedeních je R1 bromid nebo chlorid, výhodně chlorid; R9 a R10 jsou zvoleny nezávisle ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, výhodně methyl nebo ethyl, nebo halogen a R8, což je substituent v poloze 5 (viz např. vzorce lil a IV), je aryl nebo heterocyklus, zejména fenyl a izoxazolyl, které jsou nesubstituované nebo substituované substituentem Z, kterým je výhodně nižší alkyl nebo halogen.
Farmaceutické kompozice formulované pro podávání příslušnou požadovanou cestou a prostředky obsahující účinné koncentrace jedné nebo více sloučenin zde uvedených nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo z nich odvozených kyselin (dále označováno jako „sloučenina“), které dodávají účinné množství pro léčení hypertenze, mrtvice, astmatu, šoku, okulámí hypertenze, glaukomu, renální poruchy, neadekvátní renální perfuze a jiných potíží, které jsou nějakým způsobem svázány s endothelinových peptidem nebo které způsobují vasokonstrikci nebo jejichž příznaky se mohou zmírnit podáním antagonisty nebo agonisty endothelinu. Zejména výhodnými kompozicemi jsou takové, pomocí kterých lze podat účinné množství pro léčení hypertenze nebo renální poruchy. Účinná množství a koncentrace jsou použitelné pro zmírnění jakýchkoli z těchto symptomů nebo jakýchkoli z těchto poruch.
Je poskytnuto použití sloučenin pro výrobu léčiva pro inhibici vazby endothelinového peptidu na endothelinový receptor. Inhibice se provádí tak, že se na receptor působí jednou nebo více sloučeninami současně, před nebo po uvedení těchto receptorů do kontaktu s endothelinovým peptidem.
Je poskytnuto použití sloučenin pro léčení poruch spojených s funkcí endothelinu, včetně, aniž by však bylo na ně omezeno, hypertenze, astmatu, šoků, okulámí hypertenze, glaukomu, nepřiměřené retinální perfuze a dalších, které jsou nějakým způsobem spojeny s endothelinovým peptidem, nebo pro léčení poruch, které způsobují vasokonstrikci nebo které jsou zmírňovány podáním antagonisty nebo agonisty endothelinu.
Zejména se předpokládají způsoby léčení poruch spojených s endothelinem podáváním účinných množství sulfonamidů, prodrog nebo dalších vhodných derivátů sulfonamidů. Konkrétně jsou řešeny způsoby léčení poruch spojených s endothelinem, včetně hypertenze, kardiovaskulárních chorob, nemocí srdce včetně infarktu myokardu, pulmonámí hypertenze, hypertenze způsobené erythropoetinem, dýchacích onemocnění a zánětlivých chorob, včetně astmatu, bronchokonstrikce, očních chorob, zažívacích chorob, renální poruchy, endotoxinového šoku, menstruačních potíží, stavu porodu, poranění, anafylaktického šoku, hemorrhagického šoku a dalších nemocí, při kterých endothelin přenáší fyziologickou odezvu, a to podáváním účinného množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Výhodné je léčení hypertenze a renální poruchy.
Výhodnější metody léčení jsou ty, při kterých kompozice obsahuje alespoň jednu sloučeninu, která inhibuje interakci endothelinu-1 s ETA receptory při IC50 menším než asi 10 μΜ a výhodně menším než asi 5 μΜ, výhodněji menším než asi 1 μΜ, ještě výhodněji menším než asi 0,1 μΜ a nej výhodněji menším než 0,5 μΜ. Dalšími výhodnými způsoby léčení podle tohoto vynálezu jsou takové způsoby, při kterých kompozice obsahují jednu nebo více sloučenin, která je (které jsou) ETa selektivní nebo jednu nebo více sloučenin, která je (které jsou) ETB selektivní.
-9CZ 299246 B6
Způsoby, ve kterých jsou sloučeniny ETA selektivní, jsou vhodné pro léčení takových chorob jako je hypertenze a způsoby, ve kterých se používají sloučeniny ETb selektivní jsou vhodné pro léčení nemocí jako je astma, které vyžadují bronchodilataci.
Při praktickém provádění těchto způsobů se používá nebo podává jedincům vykazujícím symptomy jedné nebo více těchto nemocí, účinné množství kompozic, obsahujících terapeuticky účinné koncentrace sloučenin, formulované pro orální, intravenózní, lokální či povrchovou aplikaci pro léčení hypertenze, kardiovaskulárních chorob, srdečních chorob včetně infarktu myokardu, dýchacích poruch včetně astmatu, zánětlivých onemocnění, očních onemocnění, zažívacích chorob, poruch souvisejících se sníženou imunitou vasokonstrikcí spojených s erythropoetinem, endotoxinového šoku, anafylaktického šoku, hemorrhagického šoku, pulmonámí hypertenze a dalších chorob, při kterých přenáší endothelin fyziologickou odezvu. Tyto dávky jsou schopny omezit či eliminovat jeden nebo více symptomů těchto nemocí.
Způsoby identifikace a izolace subtypů receptorů jsou také součástí vynálezu. Konkrétně jsou řešeny způsoby detekce, rozlišení a izolace endothelinových receptorů, využívající objevených sloučenin. Zejména jsou řešeny způsoby detekce, rozlišení a izolace endothelinových receptorů, využívající sloučenin zde uvedených.
Kromě toho jsou řešeny způsoby pro identifikaci sloučenin, které jsou vhodné pro použití při léčení konkrétních chorob, založené na jejich přednostní afinitě k určitým endothelinovým receptorovým subtypům.
Výrobky obsahují obalový materiál, sloučeninu zde uvedenou, která je účinná pro potlačování symptomů endothelinem přenášené choroby, antagonizující účinky endothelinu nebo inhibující vazbu endothelinového peptidu na ET receptory, přičemž tato sloučenina má IC50 menší než asi 10 μΜ. Uvnitř balení je označena sloučenina a balení je označeno indikací, že sloučenina nebo její sůl se používá pro dosažení antagonistického efektu vůči endothelinu, pro léčení s endothelinem spojených chorob nebo pro inhibici vazby endothelinového peptidu k ET receptoru. Také jsou zde vyřešeny substituované bifenylsulfonamidy, které mají velký ETB aktivitu.
Podrobný popis výhodných provedení
Definice použitých významů
Pokud není uvedeno jinak, všechny technické a vědecké termíny, zde používané, mají stejný význam jak je obecně používán odborníky v oboru, ke kterému tento vynález náleží. Všechny patenty a publikace zde uváděné, jsou začleněny formou odkazu do popisu.
Výraz „endothelinové (ET) peptidy“, jak je zde používán, zahrnuje peptidy, které mají v podstatě aminokyselinové sekvence tvořené endothelinem-1, endothelinem-2 nebo endothelinem-3 a tak působí jako potenciální endogenní vasokonstrikční peptidy.
Výraz „s endothelinem spojené potíže nebo nemoci“, jak je zde používán znamená nemoci, které jsou způsobeny abnormální endothelinovou aktivitou nebo takové poruchy, při kterých sloučeniny, které inhibují aktivitu endothelinu mohou být použity terapeuticky. Mezi tyto nemoci patří, aniž by na ně bylo použití omezeno, následující choroby: hypertenze, kardiovaskulární choroby, astma, zánětlivé choroby, oční choroby, menstruační potíže, obsterické potíže, zažívací potíže, pulmonámí hypertenze, endotoxinový šok, anafylaktický šok nebo hemorrhagický šok. S endothelinem spojené potíže také zahrnují problémy, které pramení z použití terapie pomocí látek, jako je erythropoetin a imunosupresiva, které zvyšují hladinu endothelinu.
- 10CZ 299246 B6
Výraz „účinné množství sloučeniny pro léčení určité choroby“ znamená množství, které je dostatečné k potlačení nebo jakékoliv snížení symptomů, spojených s chorobou. Toto množství může být podáno jako jednotlivá dávka nebo může být podáno dávkovaně, pokud je to účinné. Dávka může léčit chorobu, nebo, což je častější, se podává za účelem potlačení symptomů nemoci. Obvykle je požadované opakované podávání, kterým se dosáhne vhodného omezení symptomů.
Výraz „agonista endothelinu“, jak je zde používán, znamená sloučeninu, která má potenciační nebo inhibiční vliv na biologickou aktivitu spojenou s působením endothelinového peptidu.
Výraz „antagonista endothelinu“, jak je zde používán, znamená sloučeninu, jako je droga nebo protilátka, která inhibuje endothelinem stimulovanou vasokonstrikci a kontrakci a další fyziologické odezvy spojené s endothelinem. Antagonista může působit interferencí s interakcí endothelinu s endothelin-specifickým receptorem nebo cestou interference s fyziologickou odezvou na bioaktivitu endothelinového izopeptidu, jako vasokonstrikce, takže, jak je zde používáno, antagonista endothelinu interferuje s endothelinem stimulovanou vasokonstrikci nebo jinou odpovědí nebo interferuje s interakcí endothelinu s endothelin-specifickým receptorem jako ETA receptor, což se dá zjistit pomocí testů, odborníkovi v oboru známých.
Aktivita potenciálních agonistů a antagonistů se dá sledovat metodami, známými odborníkům v oboru. Tak například agonistická aktivita endothelinu se dá stanovit podle jeho schopnosti stimulovat vasokonstrikci kruhových segmentů izolovaných s krysí hrudní aorty nebo portální vény. (Borgesa et al. (1989) „Tissue selectivity of endothelin“ Eur. J. Pharmacol. 165: 223-230). Antagonistická aktivita endothelinu se dá stanovit schopností interferovat s endothelinem indukovanou vasokonstrikci. Příkladnými testy se zabývají v tomto popisu uvedené příklady provedení. Jak bylo poznamenáno, výhodné IC50 koncentrace a jejich rozmezí jsou udány s odkazem na testy, při kterých se testovaná sloučenina inkubuje s ET receptor - nesoucími buňkami při 4 °C. Data uváděná pro jednotlivé zkoušky, ve kterých se provádí inkubační stupeň při méně než výhodných 24 °C se udávají v tomto popisu. Je třeba mít na zřeteli, že pro srovnávací účely jsou tyto koncentrace o něco vyšší, než koncentrace stanovované při 4 °C.
Biologická aktivita nebo bioaktivita endothelinu, jak je zde tento výraz používán, zahrnuje jakoukoli aktivitu, indukovanou, potenciovanou nebo způsobenou endothelinem in vivo. Také zahrnuje schopnost vázat se k určitým receptorům a indukovat funkční odezvu, jako je vasokonstrikce. Tato vlastnost může být zjištěna zkouškami in vivo nebo zkouškami in vitro, jako jsou ty, které jsou uvedeny v příkladech. Mezi relevantní aktivity patří, aniž by znamenal tento výčet omezení, vasokonstrikce, vasorelaxace a bronchodilatace. Tak např. ETB receptory jsou exprimovány v buňkách vaskulámího endothelu a mohou zprostředkovávat vasodilataci a další takové odezvy, zatímco ETA receptory, které jsou endothelin-l-specifické projevují vliv na hladké svalstvo a jsou spojeny s vasokonstrikci. Jakékoli zkouška, známá v oboru, může detekovat a měřit tuto aktivitu, se může použít pro odlišení těchto sloučenin, (viz např. Spokes et al. (1989) J. Cariovasc. Pharmacol. Γ3 (Suppl. 5): S191-S192, Spinella et al. (1991) Proč. Nati. Acad. Sci. USA 88: 7443-7446, Cardell et al. (1991) Neurochem. Ing. 18: 571-574) a zde uvedené příklady.
IC50, jak je zde uváděno, udává množství, koncentraci nebo množství určité testované sloučeniny, pomocí které se dosáhne 50% inhibice maximální odezvy, jako je vazba endothelinu k receptorům tkáně, při zkoušce, která takovouto odezvu měří.
EC50 jak je zde užíváno, udává dávku, koncentraci nebo množství určité testované sloučeniny, která vyvolává dávkově závislou odezvu na úrovni 50 % maximální exprese dané odezvy, která je indukována iniciována nebo potenciována testovanou sloučeninou.
ETA selektivní sulfonamid, jak je zde tento výraz tento termín užíván, se vztahuje na sulfonamidy, které vykazují IC50 alespoň asi 1 Okřát nižší pro ETA receptory než pro ETB receptory.
- 11 CZ 299246 B6
ΕΤβ selektivní sulfonamid, jak je zde tento výraz tento termín užíván, se vztahuje na sulfonamidy, které vykazují IC50 nejméně asi lOkrát nižší pro ETB než pro ETA receptory.
„Farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo jiné deriváty sloučenin“, jak je zde tento výraz používán, zahrnují jakékoli soli, estery nebo deriváty, které mohou být snadno připraveny odborníkům v oboru pomocí známých metod pro přípravu takovýchto derivátů, a kterými se připravují sloučeniny, které je možno podávat zvířatům nebo lidem bez podstatných toxických efektů a které jsou buď farmaceuticky aktivní a nebo jsou to prodrogy. Například hydroxyskupina se dá etherifikovat.
„Ošetřování“ nebo „léčení“ znamená ve smyslu tohoto popisu jakoukoli činnost, která působí na příznaky nemocí, poruch nebo potíží tak, že se odstraňují nebo alespoň se mění k lepšímu. Léčení také zahrnuje veškeré použití farmaceutických látek ajejich kompozic zde popsaných v takovém smyslu, že působí jako činidla proti nemocem.
„Odstranění symptomů“, jak je zde tento výraz používán, znamená, že jakékoli poškození, způsobené nemocí může být vlivem farmaceutické kompozice odstraněno nebo jeho změna k lepšímu je spojena s podáváním této kompozice.
„V podstatě čisté“ znamená ve smyslu tohoto popisu, že jde o látku dostatečně homogenní, aby se jevila jako zcela zbavená detekovatelných nečistot, metodami, které jsou standardizovány pro danou analýzu, jako je např. chromatografie na tenké vrstvě (TLC), gelová elektroforéza a vysokoúčinná kapalná chromatografie (HPLC), používané odborníky v oboru k stanovení takovéto čistoty, nebo dostatečně čisté tak, že další čištění by nepřineslo změnu ve fyzikálních a chemických vlastnostech, jako je enzymatická analýza a biologické aktivity sloučeniny. Způsoby čištění sloučenin, kterými se má dosáhnout v podstatě čistých chemických látek, jsou známy odborníkům v oboru. V podstatě chemicky čistá sloučenina může nicméně být směsí stereoizomerů. V takových případech může další čištění zvyšovat specifickou aktivitu sloučeniny nebo směsi či kompozice.
„Prodroga“, jak je zde tento výraz používán, znamená sloučeninu, která se při podání in vivo metabolizuje nebo jakýmkoli jiným mechanizmem konvertuje na biologicky, farmaceuticky nebo terapeuticky aktivní formu sloučeniny. Pro přípravu prodrogy se farmaceuticky aktivní sloučeniny modifikují tak, aby aktivní sloučenina vznikala metabolickým procesem. Prodroga může být navržena, aby měla jinou metabolickou stabilitu nebo vlastnosti vhodné k přepravě účinné látky, může být upravena s cílem maskovat nežádoucí účinky nebo toxicitu, zlepšit chuť účinné látky, nebo upravit její jiné vlastnosti nebo charakteristiky. Praktickou znalostí farmakodynamických procesů a metabolismů látek in vivo může odborník v oboru, pokud je už jednou farmaceuticky aktivní sloučenina známa, navrhnout pro tuto sloučeninu prodrogy (viz např. Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford EIniversity Press, New York, str. 388392). Tak např. sukcinylsulfathiazol je prodrogou 4-amino-N-(2-thiazolyl)benzensulfonamid(sulfathiazol)u, který projevuje změněné vlastnosti pro transport.
„Kyselý isoster“, jak je zde používáno, znamená skupinu, která signifikantně ionizuje při fyziologickém pH. Příklady vhodných kyselých isosterů jsou sulfo, fosfono, alkylsulfonylkarbamoyl nebo heteroarylsulfonylkarbamoyl.
„Halogen“, jak je zde tento termín používán, znamená halogenové atomy: F, Cl, Br a 1.
Pseudohalogeny jsou sloučeniny, které se chovají téměř nebo výrazně podobně jako halogeny. Takovéto sloučeniny lze použít stejným způsobem a mohou se zpracovávat stejným způsobem jako halogeny (X, ve kterém X je halogen, jako je Cl nebo Br). Mezi pseudohalogeny patří, aniž by byl tento výčet omezující, kyanid, kyanát, thiokyanát, selenokyanát a azid.
„Halogenalkyl“ jak je zde užíváno, znamená nižší alkylový radikál, ve kterém jeden nebo více vodíkových atomů je nahrazeno halogenem včetně, nikoli však výlučně, chlormethylu, trichlormethylu, l-chlor-2-fluorethyIu apod.
- 12CZ 299246 B6
Jak je zde používáno, „alkyl“ znamená alifatický uhlovodíkový zbytek, který je rovný nebo rozvětvený a výhodně má jeden až dvanáct uhlíkových atomů v řetězci. Výhodnými alkylovými skupinami jsou nižší alkylové skupiny, jejichž alkyly obsahují 1 až asi 6 uhlíkových atomů v řetězci. „Rozvětvený“ znamená, že k původnímu lineárnímu řetězci je připojena 1 nebo více nižších alkylových skupin, jako je methyl, ethyl nebo propyl. Alkylová skupina může být nesubstituovaná nebo nezávisle substituovaná jednou nebo více skupinami, jako je nikoli však výlučně: halogen, karboxy, formyl, sulfo, sulfino, karbamoyl, amino a imino. Příkladem alkylových skupin je methyl, ethyl, kyselina methanová, kyselina ethanová, kyselina prophanová, kyselina ethansulfinová a kyselina ethansulfonová.
Jak je zde užíváno, termín „nižší“ označuje alkyl, alkenyl a alkynylové skupiny obsahující asi 6 atomů uhlíku nebo méně. Je to také používáno k popisu arylových skupin nebo heteroarylových skupin, které obsahují 6 nebo méně atomů v kruhu. Nižší alkyl, nižší alkenyl a nižší alkynyl se týkají řetězců uhlíkových atomů o délce menší než asi 6 uhlíků. Ve výhodných provedeních zde vyřešených sloučenin, se vyskytují alkyl, alkenyl nebo alkynylové podíly včetně nižšího alkylu, nižšího alkenylu a nižšího alkynylu.
„Alkenyl“, jak je zde tento výraz používán, znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující dvojnou vazbu uhlík-uhlík, a které mohou být rovné nebo větvené s dvěma až 10ti uhlíkovými atomy v řetězci. Výhodné alkenylové skupiny mají 2 až asi 4 atomy v řetězci. „Větvené“ znamená, že k základnímu skeletu, který tvoří alkenylový řetězec, je připojeno 1 nebo více skupin zahrnující nižší alkyl nebo nižší alkenyl. Alkenylová skupina může být nesubstituovaná nebo nezávisle substituovaná jednou nebo několika skupinami, jako je halogen, karboxyskupina, formyl, sulfo, sulfino, karbamoyl, amino a iminoskupina. Příkladem alkenylových skupin může být ethenyl, propenyl, karboxyethenyl, karboxypropenyl, sulfinoethenyl a sulfonoethenyl.
„Alkynyl“, jak je zde tento výraz používán, znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu, obsahující trojnou vazbu uhlík-uhlík, které mohou být rovné nebo větvené a mají asi 2 až 10 atomů uhlíku v řetězci. Větvené znamená, že k základnímu lineárnímu alkynylovému řetězci je připojena jedna nebo více nižších alkylových a alkenylových nebo alkynylových skupin.
„Aryl“, jak je zde tento výraz používán, znamená aromatický monocyklický nebo muiticyklický uhlovodíkový kruhový systém, obsahující 3 až 5ti 16 uhlíkových atomů, výhodně 5 až 10. Mezi arylové skupiny patří, ne však výlučně, skupiny jako je fenyl, substituovaný fenyl, nafityl, substituovaný nafityl, ve kterém je substituentem nižší alkyl, halogen nebo nižší alkoxyskupina. Výhodnými arylovými skupinami jsou nižší arylové skupiny, které obsahují méně než 7 uhlíků v kruhové struktuře.
Názvosloví alkyl, alkoxy, karbonyl, atd. je zde užíváno ve všeobecně známém významu pro odborníky v oboru. Tak např. alkyl znamená nasycený uhlíkatý řetězec, který obsahuje jeden nebo více uhlíků, přičemž řetězce mohou být rovné nebo větvené nebo zahrnuje cyklické části nebo je sám cyklický. Alicyklický je výraz, který znamená, jak je zde tento termín užíván, arylovou skupinu, která je cyklická.
„Cykloalkyl“ znamená nasycené cyklické uhlíkaté řetězce, cykloalkenyl a cykloalkynyl znamená cyklické uhlíkaté řetězce, které zahrnují alespoň jednu nenasycenou dvojnou nebo trojnou vazbu. Cyklické části uhlíkatých řetězců mohou zahrnovat jeden kruh nebo dva nebo více spolu kondenzovaných kruhů.
„Cykloalkenyl“, jak je zde tento výraz používán, znamená nearomatický monocyklický nebo muiticyklický kruhový systém, obsahující dvojnou vazbu uhlík-uhlík, který má asi 3 až asi 10 uhlíkových atomů. Příkladem monocyklických cykloalkenylových kruhů je cyklopentenyl nebo cyklohexenyl, výhodný je cyklohexenyl. Příkladem multicyklických cykloalkenylových kruhů je
- 13 CZ 299246 B6 norbomylenyl. Cykloalkylová skupina může být nezávisle substituována jedním nebo více halogeny nebo jedním nebo více alkyly.
„Haloalkyl“ nebo „halogenalkyl“, jak je zde tento termín užíván, znamená nižší alkylový radikál, ve kterém je jeden nebo více vodíkových atomů zaměněných halogenem a patří mezi ně (nikoli však výlučně) chlormethyl, trifluormethyl, l-chlor-2-fluorethyl apod.
„Haloalkoxy“ neboli „halogenalkoxy“, jak je zde tento termín užíván, znamená RO-, ve kterém R je halogenalkylová skupina.
„Karboxamid“, jak je zde tento výraz užíván, znamená skupiny vzorce RPCONH2, ve kterém R je zvolen z alkylu nebo arylu, výhodně nižšího alkylu nebo nižšího arylu a p je 0 nebo 1.
„Alkylaminokarbonyl“, jak je zde tento výraz užíván, znamená-C(O)NHR, kde Rje vodík, alkyl nebo výhodně nižší alkyl.
„Dialkylaminokarbonyl“, jak je zde tento termín užíván, znamená -C(O)NR'R, ve kterém R' a R jsou nezávisle zvoleny z alkylu nebo výhodně nižšího alkylu.
„Karboxamid“ znamená skupinu vzorce NR'COR.
„Alkoxykarbonyl“, jak je zde tento termín užíván, znamená -C(O)OR, ve kterém Rje alkyl nebo výhodně nižší alkyl.
„Alkoxy“ nebo „alkylthio“ (také zde označovaný jako „thioalkoxy“), jak jsou zde tyto termíny používány, označují RO- a RS-, kde R znamená alkyl nebo výhodně nižší alkyl.
„Haloalkoxy“ neboli „halogenalkoxy“ označuje RO-, ve kterém Rje halogenalkylová skupina. „Aminokarbonyl“, jak je zde tento termín užíván, označuje -C(O)NH2.
„Alkylaminokarbonyl“ označuje -C(O)NHR, ve kterém Rje alkyl, výhodně nižší alkyl nebo aryl, výhodně nižší aryl.
„Alkoxykarbonyl“, jak je zde užíván, znamená -C(O)OR, ve kterém R je alkyl, výhodně nižší alkyl.
„Cykloalkyl“, jak je zde tento termín užíván, znamená nasycený cyklický uhlíkový řetězec, cykloalkenyl a cykloalkynyl označují cyklické uhlíkové řetězce, které obsahují alespoň jednu nenasycenou trojnou vazbu. Cyklická část uhlíkatého řetězce může obsahovat jeden kruh nebo dva nebo více kondenzovaných kruhů.
„Alkylendioxy“, jak je zde používán, znamená -O-alkylen-O- skupinu, ve které alkylenová část má výše uvedený význam. Nahrazení analogu alkylendioxy znamená alkylendioxyskupinu, ve které jeden nebo oba atomy kyslíku jsou nahrazeny atomem nebo skupinou atomů majících podobné chování, jako je S, N, NH nebo Se. Příkladem nahrazení alkylendioxyskupiny je ethylenbis(sulfandiyl). Thioalkylenoxyskupinou je -S-alkylen-O-, -O-alkylen-S- a alkylendithioskupinou je -S-alkylen-S„Heteroaryl“, jak je zde tento termín užíván, znamená aromatický monocyklický nebo kondenzovaný kruhový systém, ve kterém jeden nebo více uhlíkových atomů v kruhu (systému) je (jsou) nahrazen(y) prvkem(ky) jinými než uhlík, např. dusíkem, kyslíkem nebo sírou. Výhodné cyklické skupiny obsahují 1 nebo 2 kondenzované kruhy a patří mezi ně 3 až asi 7členné kruhy. Podobně jako „arylskupiny“, mohou být heteroarylskupiny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty. Příkladem heteroarylových skupin jsou pyrazinyl, pyrazolyl, tetrazolyl, furanyl, (2- nebo 3-)thienyl, (2-, 3- nebo 4-) pyridyl, imidazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl a 1,2,4— oxadiazolyl. Výhodné heteroarylové skupiny zahrnují 5 až 6 členné, dusík obsahující kruhy, jako je pyrimidinyl.
- 14CZ 299246 B6 „Alkoxykarbonyl“, jak je zde tento termín užíván, znamená alkyl-O-CO-skupinu. Příkladem alkoxykarbonylových skupin jsou methoxy a ethoxykarbonyl.
„Karbamoyl“, jak je zde tento termín užíván, znamená -CONH2. Stejně jako všechny zde popsané skupiny, i tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované. Substituovaný karbamoyl je výraz, který zahrnuje skupinu jako -CONY2Y3, ve které Y2a Y3 je nezávisle vodík, alkyl, kyan(nižší alkyl), arylalkyl, heteroalkyl, karboxy(arylem substituovaný nižší alkyl), karboxy(karboxy substituovaný nižší alkyl), karboxy(hydroxy substituovaný nižší alkyl), karboxy(heteroarylem substituovaný nižší alkyl), karbamoyl(nižší alkyl), alkoxykarbonyl(nižší alkyl) nebo alkoxykarbonyl(aryl substituovaný nižší aryl), s podmínkou že jenom ze substituentů Y2 a Y3 může být vodík a dále s podmínkou, že pokud jeden ze substituentů Y2 a Y3 je karboxy(nižší alkyl), karboxy (ary lem substituovaný nižší alkyl), karbamoyl(nižší alkyl), alkoxykarbonyl(nižší alkyl) nebo alkoxykarbonyl(arylem substituovaný nižší alkyl), pak druhý z těchto dvou zbytků Y2 a Y3 je vodík nebo alkyl. Výhodné pro Y2 a Y3 jsou nezávisle vodík, alkyl, kyano(nižší alkyl), arylalkyl, heteroaralkyl, karboxy(nižší alkyl), karboxy(arylem substituovaný nižší alkyl) a karbamoyl(nižší alkyl).
Jak je zde uvedeno, každý odpovídající N-(4-halogen-3-methyl-5-izoxazolyl), N-(4-halogen5-methyl-3-izoxazolyl), N-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl), N-(4-halogen-5-methyl-3-izoxazolyl), N-(4-halogen-3-methyl-5-izoxazolyl), N-(4,5-dimethyl-3-izoxazolyl) a jejich deriváty patří mezi sloučeniny, ve kterých Ar2 je stejný, jako ve sloučeninách konkrétně uvedených, ale Ar1 je N-(4-halogen-3-methyl-5-izoxazolyl), N-(4-halogen-5-methyl-3-izoxazolyl), N-{3,4dimethyl-5-izoxazolyl), N-(4-halogen-5-methyl-3-izoxazolyl), N-(4-halogen-3-methyl-5izoxazolyl) nebo N-(4,5-dimethyl-3-izoxazolyl) u těch sloučenin, kde halogenidem je libovolný halogenid, výhodně Cl nebo Br.
Zkratky, které jsou v popisu používány pro některé chránicí skupiny, aminokyseliny a jiné sloučeniny, jsou, pokud není uvedeno jinak, míněny ve smyslu jejich obvyklého používání, zavedených zkratek nebo podle IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (viz 1972 Biochem: 11: 942-944).
A. Sloučeniny pro použití při léčení nemocí spojených s endothelinem
Jsou poskytnuty sloučeniny a jejich použití pro výrobu léčiva pro léčení nemocí spojených s endothelinem. Ve sloučeninách zde poskytnutých Ar1 je N-(5-izoxazolyl) nebo N-(2-izoxazolyl).
Nejvýhodnější zde popsané sloučeniny mají IC50 pro ETA receptory podle zde příkladně uváděných testů menší než 0,1 μΜ, výhodněji menší než 0,0 μΜ a ještě výhodněji menší než 0,001 μΜ (viz např. tabulka 1, uvádějící reprezentativní experimentální výsledky), přičemž se měří při 4 °C, jak je popsáno v příkladech. Pokud se měří při 24 °C, jsou hodnoty IC50 koncentrací poněkud vyšší (2- až 10-krát; viz tabulka 1, která uvádí některé srovnávací hodnoty).
M je nej výhodněji
H a Yx
0-0 Ον ještě výhodnějších sloučeninách M je C(O)CH2, C(O)NH, -CH=CH-, CH2CH2C(O)(CH)2, CH2CHC(O)CH2, a nejvýhodněji má vzorec VII:
- 15 CZ 299246 B6
R* (Vil).
ve kterém W je CH2 nebo NH.
Ve výhodných ztělesněních jsou R31, R33, R35 jsou jiné než vodík a výhodně nižší alkyl nebo nižší 5 alkoxyskupina nebo Rjl nebo R35 jsou jiné než vodík, výhodně nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina a R32 a R33 nebo R33 a R34 tvoří methylendioxyskupinu.
Ve všech ztělesněních výhodné substituenty mohou být také seznatelné z tabulky 1, která představuje příklady sloučenin. Výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny z tabulky 1, které ío mají nejvyšší aktivitu a výhodné substituenty jsou ty, které jsou ve sloučeninách s nejvyšší účinností. V tabulce 1 jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu označeny symbolem „vyn“.
tabulka i
SLOUČENINA ETa (μΜ)' ΕΤβ (μΜ/1
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-methylbenzolb]thiofen-3-sulfonamid 0,167 16,6
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid 0,0486 3,5
(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl) -2—ethylbenzo[b]thi ofen-3-sulfonam id 0.0067 5.13
N-(4-brom-3-methyl-S-isoxazolyl) -2-n - 0,0182 λΛ
-benzylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid
,V- (4-brom-3-niethyl-5-isoxazolyl) -2- 0,0226 - butylbenzolb]thiofen-3-sulfonamid 1-3
V-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-i- 0,005 -propylbenzo[b)thiofen-3-sulfonamid 0.03’ 5,7 10,7’
V- (4-broro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-n- 0,024 - propylbenzolb]thiofen-3-sulfonamid 0,074’ 7.95 16,6’
,V- (4-bcom-3-methyl-S-isoxazolyl) -2- (4- 0,048 ’ . ethylbenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonaiuid 1,1’
vyn. V- (4-brom-3-methyl - 5 - i soxazolyl) - 2-J73.4- 0,0015*0,0014 -(methylendioxy)benzyl? benzolb1thiofen-3- 0.0074±0,0011’ -sulfonamid 0,32410, Ti 0,93910,2a.'
vyn. N-(4-bron-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3,4.5- 0,013’ -trinethoxybenzyl)-benzo[b]-thiofen-3-sulfonamid 1,2’
N-(4-brom-3-methyl-S-isoxazolyl)-2-ethyl-5- 1,89*0,431’ -ae thylbenzo[b]thiofen-3-sulfonam id 54,312,67
vyn. V-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[ (3,4-mexhyl- 0,011*0,005’ lendíoxy) benzyl]benzo[b]thxofen-3-sulfonaraid 0,936*0,095*
vyn. X1-(4-brom-3-methyl-S-isoxazolyl)-2-(3,4- 0,021*0,017 - dimethoxybenzyl)benzolb] thiofen-3-sulfonamid ’ 2,94±l,3ť
N-(4-brom-3-methyl-S-isoxazolyl)-S-(benzolb]thien- 16’ 2-yl)thiofen-2-sulfonamid 0,80’
N-(4-brom*3-methyl-S-isoxazolyl)-2-(4- 0,051’ —methoxybenzyl)benzolb]thiofcn-3-sulfonamid 1.5’
- 16CZ 299246 B6 vyn.
vyn.
SLOUČENINA El A W ΕΤβ (μΚ)*
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxozolyl) -2-(2- nethoxybenzyl)-benzolb]thiofen-3-sulfonamid 0,19’ 2,2’
N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) -2-(4- chlorobenzy1)benzo[b11hi ofen-3-sulfonamid 0,21’ 4,7’
,\í-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(4— dimethylaminobcnzyl)benzolb1thiofen-3-sulfona- mid 0,041’ 0,014 1.3’ 0,477
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2— ethylbenzolbífuran-3-sulfonamíd 0,15’ 22’
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoJcazolyl) -2-fenylbenzo[b]thiofensulfonamid 0,932’ 6.8’
(V- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) -6-meth.oxy-2-[3,4-(raethylendioxy)benzyl]benzo[b1thiofen-3_ sulfonamid ^2CSI· 2,39’
V- (4-chlor-5-raethyl-3-isoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzyl ] benzo [ b 1 thiof en- 3 - sulf onamid 0,0055' 0,364’
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxa2olyl>-2- methoxykarbonylthiofen-3-sulfonamid 0.631 53,2
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-4-(4— propylfenyl)thiofen-2-sulfonamid 0,962’ 0,435’
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3»(fenylthio)thiofen-2-sulfonamid 0,0801’ 3,68
N- (3,4-diroethyl-S-isoxazolyl) —3-(fenylaminokarbonyl)thiofen-2-sulfonamid 0,163 > 100
N- (4-chlor-3-nethyl-5-isoxazolyl)-2-[(4-tolyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid 0.00116 0,0105' 2,93 14’
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(4methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid 8,69 26,3’ 0.363 2,4’
N- (4-brom-3-methyl-S-isoxazolyl)-S-(3-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid 3,26 23.4' 0,776 4,7’
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(3- 4,49 0,380
-thienyl)thiofen-2-sulfonamid
- 17CZ 299246 B6
SLOUČENINA ETa (gM)‘ ETb (gM)*
N- (4-brom-3-methyl- 5 -isoxazolyl)- 3 methylthiofen-2-sulfonamid 0,651 7,15
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3(fenethyl)thiofen-2-sulfonamid 0,16 0,676’ 10,77 37,2’
N- (4-brom-3-methyi-5-isoxazolyl) -4(ťenethyl)thiofen-2-sulfonamid 6,64 3,97
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2- ((4-methylfenyl)aminokarbony1]thiofen-3-sulfonamid 0,00336 11,3
N- (4-brom-3-njethyl-5-isoxazolyl)-2,5-dimethyl-4fenylthiofen-3-sulfonamid 1,40 y-100
N- (4-brom-3-niethyl-S-isoxazolyl) -2-[(methyl)fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfona- mid 0,188 16,0
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2- («6hydroxybenzy1)thiofen-3-sulfonamid 0,337 9,37
JV-(4-brom-5-methyl-3-isoxazolyl)-5-(4- mexhylfenyl)thiofen-2-sulfonamid 7,10 15,8’ 0,3593 0,25’
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazoly1)-5- fen.ylthiofen-2-sulf onamid 3,53 36,6’ 0,417 2.4·
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-[4- (trifluoromethyl)fenyl]thiofen-2-sulfonamid 6,39 6.31’ 0,0835 0,282’
N,N'-bis{3-[(4-brom-3-methyl-5- isoxazolyl)aminosulfonyl]thien-2-yl}močovina 0,0692 0,295’ 0.290 1,19’
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(hydroxymethyl)thiofen-3— sulfonamid 0,160 1,55’ 44,1
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(2— formylfenyl)thiofen-3-sulfonamid 3,46 12,31’ 0,529 l,28±0,71*
N,N'-bis{3- [3,4-dimethyl-5— isoxazolyl) aminosulf onyl J thien- 2-yl Jmočovina 1.01±1.03 2.7’ 3,7*2,7 5.9’
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-[(3—methoxyanilino)methyl)thiofen-3- sulfonamid 0,214 0,933’ 5,34 7,7'
- 18CZ 299246 B6
SLOUČENINA
19- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(3aminofenyl)thiofen-2-sulfonamid
N- (4-brom-3-raethyl-5-isoxazolyl) -5-(3,5bis(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-sulfonamid
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(3,3dimethylbutyn-l-yl)thiofen-2-sulfonamid
N-(4-bro«n-3-raeThyl-5-isoxazolyl) -5- (2methoxy fenyl) thiof en-2—sulfonamid
19- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(2•tolyl)xhiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(3karboxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2karboxylfenyl)aminokarbonyl]-thiofen-3-sulfonamid
19- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2(aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid
19- (4-brom-3-niexhvl-5-isoxazolyl) -2- ( (5dimethylamino-1-naftyl)sulfonylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid
19-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(S-methyl-2thienyl)thiofen-2-sulfonamid /9-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(3,4methylendioryfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3.sulfonamid
ETa (μΜ)*
0,537
1,44’
0,794
5,9'
1,12
7,24’
0;381
0,432
0,062'
0,21’
0,84’
0,97’
17’
0.017’
ETb (μΜ)*
1,07
2,63’
12,0
15,5’
24,0
35.5’
1,097
0.313 > 100’
20’ > 100’
3,9’
0,21’
9,8'
19-(4-brom-3-raethyl-5-isoxazolyl)-2-((3,4methylendioxy)fenoxykarbonyl])thiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-((3,4methylendioxy)fenyl]thiofen-2-sulfonamid
-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-[(3.4tnethy lend ioxy) benzyl ] thiof en-2- sulfonamid
0,0073’ 6,0’
0.50’ 79'
8,1’ 3,2’
- 19CZ 299246 B6 vyn.
SLOUČENINA El A <!*»>’ ET„ (μΗ)
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3- benzylthiofen-2-sulfonamid 1,6' 39’
ti- (4-brom-3~methyl-5-isoxazolyl) -5- (3- tolyl)thiofen-2-sulfonamid 15’ 4.2’
ti- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl) -2- [ (3,4— methylendioxy)benzyl]thiofen-3-sulfonamid 0,27’ 7,7'
ti- (4-brom-3-methyl-5-isoxazoly.l ) -2- {(3,4— methylendioxy)benzoyl]thi ofen-3-sulfonamid 2,0’ 15’
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-1(2- hydroxyfenyl)aminokarbony1]thiofen-3-sulfona- mid 0,013' 38'
N-(3,4-dimethyl —5-isoxazolyl)-2- £3,4- (methylendioxy)fenoxykarbonyllthioťen-3-sul- fonamid 6,1' ><v50’
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-S-(5-ethylthien-2--y 1) thiofen- 2 —sulfonamid 24’ 7,7'
ti -(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2- [¢3,4- - methylendioxyjbenzoy1]aminokarbony1]thiofen-3- - sulfonamid 0,089’ 37’
ti-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3.4- (methylendioxy)fenoxykarbonyllthiofen-3-sul- fonamid 0,0065’ 7,4’
N-(4-brom-3-raethyl-5-isoxazolyl)-5-(1-pentynyl)thiofen-2-sulfonamid 29’ 5,6’
ti-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(5-ethylthien-2-- yl) thiofen-2—sulfonamid 12’ 0,71’
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-((3,4- methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfona- mid 0,0091' 5,5’
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[3,4- 0,087' 5,9’
—(methylendioxy)fenoxykarbonylamino]thiofen—3-sulfonamid
-20CZ 299246 B6
SLOUČENINA
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(2-chlor-3,4 methy lendioxy) fenoxymethyl ] thiofen-3-sulf onam id
N-(4-brom-3-methyl-5--isoxazolyl) -2-ítrans-(3,4methylendi oxy)cinnamy1}thiof en- 3-sulfonamid
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(l-naftyl)~ thiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl) - 5-(3nitrofenyl)thiofen-2-sulfonamid
N- (4-brora-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-((3,4•methylendioxy)fenylureido)thiofen-3-sulfonamid
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-I(3,4(methylendioxy)fenylácetyl)thiofen-3-sulfonamid
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(4methcpxyk.arbonylf enyl) thiofen- 2- sulf onamid
N- (4-brora-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(4 karboxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid
N- (4-brom-3-methyl-5- isoxazolyl) -5-J(4- roly1)aminokarbony1)thiofen-2-sulfonamid
N- (4-brom-3-inethyl-5-isoxazolyl) -5- (2- methy 1& raný1)thiofen-2-sulfonamid
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3,4-(methylendioxy)benzyloxykarbony1]thiofen-3-sulfonamid
‘a ETg (μΜ)
13’ 0,76’
0,14’ 1.4’
14’ 1,4’
26’ 4,5’
0,57’ 1,3'
0,021’ 6,5’
> ÍOO’ 17’
> 100’ 31’
28 8,6’
32’ 7,5’
0,42’ 12’
N~ (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-(3,4- 0,23* 6,2’
- methylendioxyfenyl) ]ethoxykarbonyij-3-sulfonamid
N-(4-chlor-3-raethyl-S-isoxazolyl)-2-{ [4-(3,4- 20’ ><-100
- methylendioxybenzy1)piperazin-1- yl]karbonyljthiofen-3-sulfonamid
-21 CZ 299246 B6
SLOUČENINA.
N- (4-chlor-3-methyl- 5-isoxazolyl) -2- 14 '
- aminothiofen-3-sulfonamid
N- (4-brora-3-methyl-5-isoxazolyl)-5- 12’
- (benzyloxymethyl)thiofen-2-sulfonamid
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) -2~{l-kyan-l- 2,1’
- I (3,4-methylendioxy)fenyl]acetyl}thiofen-3-sulfonamid
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-f(3,4- 0,21'
- methylendioxy)fenethyl]xhiofen-3-sulfonamid
N- (4-chlor-3inethyl-5-isoxazolyl)-2-[(3- 1.4’
- dimethylamino) fcnoxykarbonyl 1 thiofen-3-sulfonamid
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-l-mexhylindol-2- 77'
-sulfonamid
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxozolyl-2- 0.44’
-(cyklohexyloxykarbonyl)thiofen-3-sulfonamid
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2- [(i-hydroxy43,4- 0,053 ’
-methylendioxy)fenylethyl]thiofen-3-sulfonamid
N- (4-brom-3-mexhyl-5-isoxazolyl)-2-karboxyl-l- 0,59' —methylidol-3-sulfonamid
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(4- 1,37’
-oxacyklohexyl)oxykarbonylJthiofen-3-sulfonamid
N-2-£3,4-(methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3- 1,8’
-sulfonamid
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-{2-[3,4-(methylendioxy) fenyl]acetyl)thiofen-3-sulfonamiďoxim
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-((4- 31,3’
-tolyl)aminokarbonylj-1-methylindol-3-sulfonamid
Nr-(4-chlor-3-methyl-S-isoxazolyl)-2-[ (4- 0,023’ _methoxyfenoxy)karbony1}thiofen-3-sulfonamid
ETB (μΜ)* 6,2’
9,0’
27’
9,2’
60’ rZIOO'
34’
16’
104’
32,5’
14,7’
15'
-22CZ 299246 B6
SLOUČENINA
ETa (μΜ)*
Ν'- (4-brom-3-methyl-S-isoxazolyl)-1- {3,4- (methyl- 5,29' endioxy)benzyl]indol-2-sulfonamid
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(4- 122’ methylfenoxy)karbony1]thíofen-3-sulfonamid
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(4-methoxy- 0,043’ fenyl)acetyl]thiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-[(4- 1,64' . mexhylfenoxy)methyl] thiof en-2-sulf onamid
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(4- 1,2’ . methylfenoxy)methyl Jthiofen-3-sulfonamid
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl) -3- (4-methyl- 0,94’ írans-styryl)xhiofen-2-sulfonamid
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl) -3- (4-methyl- 0,347 * fenethyl)thiofen-2-sulfonamid
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl) -2-[ (4-methyl- 0,198’ fenyl)acetyl]thiofen-3-sulfonamid
N- (4-brom-3-mexhyl-5-isoxazolyl)-2-( (3- 0,030’
- methoxyfeny1) acetyl) thiof en- 3 - sulfonamid
N-(4-brom-3-methyl-5- isoxazolyl) - 3- (4-methyl- 6,1’ fenethyl)-5- (4 -tolyl) thiof en- 2-sulfonamid
N-(4-brom-3-mexhyl-S-isoxazolyl)-3-(4- 4,69’
- methylbenzyl)-5- (4-tolyl)thiofen-2-sulfonamid
N- (4-brom-3 -methyl-5 - isoxazolyl) -3- (4-methyl- 6.9’ írans-Styryl)-5- (4-tolyl) thiofen-2-sulfonamid
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(β,p- (ethylen- 0,128’ dioxy)-3,4-^nexhylendi oxylfenethyl1thiofen-3 - sulfonamid
N-(4-ohlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[β-(dimethyl- 20,9’ amiito)-3,4- (methylendioxy) fenethylthio£en-3-sulfonamid
ETb (μΜ)* 18,6'
9,7’
10,1'
22,8’
15*
0,66’
9,4’
9,13'
19,1’
2,09’
1,56’
1,58’
2,09’
Γ»100’
-23CZ 299246 B6
SLOUČENINA
ETa (μΜ)*
N- (4-chlor-3-roethyl-5-isoxazolyl)-2-{a-hydroxy- 2, S’ [3,4-(methylendioxy)fenyl[acetyl)thiofen-3-sulfonamid
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2- { (5-methyl-3- 0,056' • isoxazolyl) ajninokarbonyl ] thiofen- 3 - sulfonamid
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(3-hydroxy—6- 0,066’ pyridazinyl) ajninokarbonyl [thiofen-3-sulfonamid
N- (4-chlor-3-methyl-S-isoxazolyl)-2-{[2-acetyl-4,5- 0 ,010’
- (methylendioxy)fenylJarnínokarbonyl)thiofen-3sulfonamid
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-{[3,4- 0,513’
- (methylendioxy)fenoxy]mexhyl)thiofen-2-sul-> fonamid
Af- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(4- 0,26’ methyl)-(cinnamyl) lý-thiofen-3-sulfonamid
Af- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(4,5- 0,55’ dimethoxy-2-methoxykarbonylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid
Af-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2- C(2-methyl- 0,13’
1, 3,4-thiadiazol-5-yl)aminokarbonyljthiofen-3-sulfonamid
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)2-{[4,5- 3,80’
- dimethoxy-2,4,5-dimethoxy-2-methoxykÁrbonyl) fenyl ] fenylaminokarbonyl) thiofen- 3 - sul fonamid
Af- (4-chlor-3-uiethyl-5-isoxazolyl) -2- { [ 2-karboxyl- 1.43’
-4,5-(methylendioxy)fenyl]aminokarbony1)thiofen- 3 -sulfonamid
Af- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl) - 3- [ 3,4- 0,236' _ (methylendioxy)fenethyl]thiofen-2-sulfonamid
Af- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3- [3,4- 0,218’ — (methylendioxy) - trans -styryl[thiofen-2-sulfonamid
CTb (μΜ)* 30’
92’
81,3’
31,6’
9.6’
0.413’
18’
10’
-24CZ 299246 B6
SLOUČENINA ETA (μΜ)* ETg (g«ř
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-t(4-methyl)fenethyl) thiofen-3-sulfonamid 0,106’ 40,1'
N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-{[2-acetyl-4, 5_(methylendioxy)feny1]aminokarbony1}thiofen-3 — sulfonamid 0,032'
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(4-roethoxy-2- methylfenyl)aminokarbony1]thiofen-3 -sulfona- raid 0,027' 0,14'
vyn. W- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) -2-((2- kyan -4,5— dimethoxyfenyl)aminokarbony l^thiofen-3-sulťon- amid 0,0039' 12,2’
N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(4-tolylacetylfenyl)thiofen-3-sulfonamid 0,0027' 29,2’
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid 0,0273' 12,2'
vyn. N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(2,4— dimethoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfon- amid 0,158’ 63,1’
N 14-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)- 2-[(3-methyl-6— pyridyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulf onam id 0,023' 43,7'
vyn. N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-[2-hydroxy-4- methylfeny1)aminokarbonyl]thi ofen- 3-sulf ona- mid 0,006’
vyn. N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{(2-kyan -4,5- - (methylendioxy)fenyl]aminokarbonyl}thiofen-3- - sulfonamid 0,0034’ 40,4’
vyn. N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-mcthyl-4,5- - (methylendioxy)fenylaminokarbonylJthiofen-3- - sulfonamid 0,0030' 355'
vyn. N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2— karboxamido-4,5-dimethoxyfenylamino- karbonyl)thiofen-3-sulfonamid 0,011' 61'
vyn. N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4—dimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid 0,0027' 17,4’
-25CZ 299246 B6
SLOUČENINA ETa (μΜ)* ΕΤβ (μΜ)*
vyn. N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazoiyl)-2-(2,4-dimethylfenylacetyl)thi ofen-3-sulfonamid 0,0004’ 4,8’
vyn. N- (4-brom-3-methyl-5-isoxa2Olyl) -2-(2,4— diraethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid 0,0008'*· 3,6'
vyn. . N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[3,4- ( methylendioxy)Jfenylaminokarbonyl-3- thi of ensulf onanii d 0,0073’ 9,2'
vyn. N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-raethyl-4,S— (methylendioxy)fenylacetylJ thiofen-3- sulfonamid 0,0032’ 9’
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3,4— (methylendioxy)-6-(2-acetoxyethyl)fenylamino- karbony1J thi ofen-3-sulfonanid 0,0045’ 25,7’
N-(4-chlor-3-oethyl-5-isoxazolyl)-2-(3,4— (methylendioxy)-6-(2-hydroxyethyl.)fenyl- aminokarbonyl (thiofen- 3-sulfonaraid 0,0056' 16,8’
N-(4-chlor-3-raethyl-5-isoxazolyl)-2-(3,5-dimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid 0,045’ 17,7’
vyn. N-(4-chlor-3-aethyl-5-isoxazolyl)-2-(2,5—dimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid 0,007’ 18'
vyn. N-(4-chlor-3-raethyl-S-isoxazolyl)~2-[2— methansulfonylaminomethyl)-4,5—(methylendioxy)fenylaminokarbonyl]thiofen-3_ sulfonamid 0,0068’ 19,8’
vyn. N- (4-chlor-3-methyl- 5-isoxazolyl)-2-(2- kyanmethyl-4,5- (methylendioxy) -6-kyanmethyl 1- fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid 0,0038’ 25’
vyn. N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-hyroxyproyl -4,5-(methylendioxy)fenylaminokarbonylJ- thiofen-3-sulfonamid 0,0073’ 8.3’
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-l2-methyl-4,5-(methylendioxyIcinnamyl)t hi ofen-2-sulfonamid Λ/0.1’·· f*6'**
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-12-methy1-4,5-(methylendioxy)fenethy lj thiofen-2-sulfonamid frfO , 1 ’ · ·
-26CZ 299246 B6 vyn.
vyn.
SLOUČENINA ET\ (μΜ)* ETb (μη)*
N-(4-brom-3*methyl-5-isoxazolyl)-3-{[2-propyl-4,5-(methylendioxy)fenoxy]methyl)thiofen-2- sulfonamid c'0,2,‘*
N- (4-chlor-3-methyl-S-isoxazolyl)-2-13,4— (methylendioxy)-6-(2-acetoxyethoxy)* fenylamino- karbonyl]thiofen-3-sulfonamid />«,02’·* ίΛ8’
N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-[3,4- (methylendioxy)-6-(2-hydroxyethoxy)fenyl- aninokarbony1]thiofen-3-sulfonamid r*O,01'” <*18’
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2· kyan -4,5—(methylendioxy)fenylacetyl]thiofcn-3- sulfonamid r» 0,3’*' NO, 7’
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2— L (dimethylamino)karbonylmethyl] -4.5- (methylen- dioxy) feny larainokarbonyl) thiofen- 3—sulfonamid 0,009’ 13,8'
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-mcthyl-4,5—(methylendioxy)fenyIhydxoxyimino]thiofen-3.. sulfonamid 0.794' 6,49'
N- (4-brom-3-raethyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4,5— (methylendioxy)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid 0,0619’ 3,90'
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(2—(hydroxymethyl)-4,5- — (methylendioxy)cinnamylj thi ofen-2-sulfonamid 0,0795' 3,24’
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(2-((tetrahydro - 4H-pyran-2-yloxy)methylJ-4,5-(methylendioxy)cinnamyl}thiofen-2-sulfonamid 0,0967' 4.14
N- (4-brom-3-methyl-S-isoxazolyl)-3-(2.4_ dimethylfenethyl)thiofen-2-sulfonamid 0,1006’ 4,30’
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(2,4— dimethylcinnamy1) thiofen-2-sulfonamid 0,180’ 2.97'
N- (4-brom-3-nethyl-S-isoxazolyl)-2-(2,4_ dimethylcinnamy1)thiofen-3-sulfonamid 0.166’ 2,97'
-27CZ 299246 B6
SLOUČENINA ETa (μΗ)· ETb (μΚίΡ
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-((2,4~ dimethylfenoxy)methyl)thiofen-2-sulionamid 0.346’ 7,45’
vyn. N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-((2,4— dimethylfenoxy)methyl]thiofen-3-sulfonamid 0.308’ 4,48'
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-5—(fenylaminokarbonyl)thiofen-2-sulfonamid 28,1’ 60,6'
vyn. Ař· (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) - 2- [β-acetoxy-2- - methyl-4,5-(methylendioxy)styryllthiofen-3- - sulfonamid 0,00544 3,74·
vyn. Ař- (4-chlor-3-methyl-S-isoxazolyl)-2-[(2,3,4- - trimethoxy-6-kyan )fenylaminokarbonyl]thiofen- — 3-sulfonamid 0,000169’ 12,5’
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2- (kyan )fenylJbenzo(b]thiofen-3-sulfonamid 6,33’ 8,82’
N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-[3,4- (methylen^dioxy)fenylIbenzotbJthiofen-3-sulfonamid 0,550’ 52,6’
Ař- (4-brora-3-methyl- 5- isoxazolyl) -3- (2- tolyl)thiofen-2-sulfonamid 0,324' 55,1'
Ař- (4-brcra-3-methyl~5-isoxazolyl)-3-(3— tolyl)thiofen-2-sulfonamid 0,832’ 21,2’
N- (4-broa-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(2- tolyl)thiofen-2-sulfonamid 0,302’ 31%eiOEÍ
Ař -(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl) -3-(3- methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid 0,334’ • ·
N- (4-brora-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(3— methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid 1,32' 56,3’
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(2— methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid 1,71’ 59,1’
Ař-(4-brom-3-methyl-5-isoxaZolyl)-3-(4— ethylfenyl)thiofen-2-sulfonamid 0,184 43,9’
Ař- (4-brom-3-methy 1- S-isoxazolyl) - 3-(4~propylfenyl)thxofen-2-sulfonamid 0,0873 8,48'
-28CZ 299246 B6 vyn.
vyn.
vyn.
vyn.
vyn.
vyn.
vyn.
SLOUČENINA ETa (μ*)· etb (hm/·
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(4-isopropylfenyl)thiofen-2-sulfonamid 0,218 28,3'
JV- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(4-butylfcny1)thiofen-2-sulfonamid 0,160 6,11“
IV- (3,4-dimethy 1-5 - isoxazolyl) -2- [2-nethyl -4.5—(methylendioxy)fenylacetyl ]thiofen-3- sulfonamid 0,00328' 34,3'
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4,6- - trimethylfenylami nokarbonyl)thi of en- 3 - - sulfonamid 0,000626“ 8,27’
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4.6-trimethylfenylacety])thiofen-3-sulfonamid 0,000238' 3,82'
N-(4-chlor-5-methyl-3-isoxazolyl)-2-(2-methyl-4,5- - (methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3- — sulfonamid 0,000625’ 3.69'
N-(4-brom-3-methyl-5-i soxazoly1)-2-[2-methyl-4,5- (methylenůioxy)cinnamyl)thiofen-3-sulfonamid 0,0804’ 3,28’
N-(4-brom-3-nethyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4—dinethylfenethyl)thiofen-3-sulfonamid 0,0555“ 3,48'
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2- [ (4- methoxykarbonyl- 2,6 - d imethy1)- fenylaminokarbonvi]thiofen-3-sulfonamid 0,000266' 9,78'
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2— (fenoxykarbonyl)thiofen-3-sulfonamid 4,41“ 319É@10(f
N-(4-brom-3-methyl-5~isoxazolyl)-2-(fenoxykarbonyl)thiofen-3-sulfonamid 2,71’ 20«@l«/
N-(3,4-dimethy1-5-isoxazolyl)-2-(I3,4- (methylendioxy)fenoxy]karbonyl)thiofen-3—sulfonamid 3.61’ 30%@100
N-(4-brom-3-inethyl-5-isoxazolyl)-2- [ (2- methy lf enoxyýkar bony 1] thi of en- 3 - sulfonamid 0,684' 105’
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(3- methylfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid 1.20' llť
-29CZ 299246 B6 vy η.
vyn.
vyn.
vyn.
vyn.
SLOUČENINA ETa (μΜ)’ ETb (μΜ)
N- (4-bron-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-1(2,4— dimethylfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid 0,291' 43,2’
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(2— methoxyfenoxy) karbonyl ]thiofen-3-sulfonamid 0,761' 29»@10ί<
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(3- methoxy fenoxy) karbonyl ] thiofen- 3 - sulfonamid 0,78' 90’
N- (4-brom-3-niethyl-S-isoxazolyl) -2- [ (4- methoxyfenoxy) karbonyl] thiofen-3-sulfonamid 1,73’ 111'
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyll-2-[(4- methoxyfenoxy) karbonyl ] thiof en- 3- sulfonamid '0,324 68,5'
M-(3.4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-[(4- methylfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid 0,324' 68,5'
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(4- methylfenoxy)karbonyl1thiofen-3-sulfonamid 2,52’ 199S@100
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(2.4—dimethylfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid 3,22’ 43%@10E>
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazoly1)-2-((2,4-= dimethylfenoxy) karbonyl ] thiofen- 3 - sul fonamid 0.648' 68,5’
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{ (2-propyl-4,5—(methylendioxy)fenoxy]karbonyljthiofen-3- sulfonamid 0,274’ 21«@iotf
N- (4-chlor-3-iaethyl-5-isoxazolyl) -2-(3— methoxykarbonyl-2,4,6-crimethylfenylamino- karhony1)thiofen-3-sulfonamid 0,138’ 11,9’
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(2,4— dimethylfeny1)thiofen-2-sulfonamid 0,1002' 60,3’
N- (3,4-dimethyl-S-isoxazolyl)-2— (fenoxykaxbonyl)thiofen-3- sulfonamid 2.85’ 31%'
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl) -3 - (4-isobutylfenyl)thiofen-2-sulfonamid 0,0823’ 2,76'
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazoly1)-3-(4-iso- 0,155’ 3,31’
pentylfeny1)thiofen-2-sulfonamid
-30CZ 299246 B6
SLOUČENINA ETa (μΜ)’ ETb (ptíf
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-[(2,4,6-triraethylfenoxy)methyl)thiofen-2-sulfonamid 0,0457’ 4,68’
vyn. N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(2,4,6- trimethylfenoxy)lmethyl1thiofen-3-sulfonamid 0,0562’ 3,39’
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(2,4.6— tr inethylcinnarayl)thiofen-2-sulf onamid 0.0490’ 1,86’
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(2-methyl-4—propylfenyl)thiofen-2-sulfonaraid 0,0468’ 3,63’
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl) -3- (4-isobutyl - methylfenyl)thiofen-2-sulfonamid -2- 0,0468’ 1.66’
N- (4-brom-3-methyl- 5-isoxazolyl) -3- (4-isopentyl —methylfenyl)thiofen-2-sulfonamid -2- 0,107’ 2,40’
N-(4-brom-3-methyl-S-isoxazolyl)-2-((3,4- -(methylendioxy)fenoxyjmethyl}thiofen-3-sulfonamid 0,302’ 6,61’
vyn. N- (4-bro«i-3-methyl-S-isoxazolyl) -2-((4,5— (methylendioxy) -2-propylfenoxy]methyl)thio- fen-3-sulfonamid 0.107’ 0,407’
N-(4-brora-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2.4,6—trimethylfenethyl)thiofen-3-sulfonamid 0,0417’ 1,23’
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(2,4.6- trimethylfenethyl)thiofen-2-sulfonamid 0,055’ 1,62’
vyn. N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-[(2,4,6— trimethylfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid 0,537’ £%@1OÓ
vyn. N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-((2,4,6—trimethylfenoxy)karbonylJthiofen-3-sulfonamid 0,0776’ 30,2’
vyn. N-(4-brom-3-raethyl-5-isoxazolyl)-2-((2.4,6—trimethylfenoxy)karbonyl)thiofen-3-sulfonamid 0.479’ 24,5’
Vysvětlivky k tabulce I:
* výsledky jsou průměrem ze 2 až 5 experimentů.
** předběžné výsledky nebo výsledky, při kterých je jedna nebo více hodnot určeno pouze přibližně.
' vzorek s inkubací při 24 °C. Jak je popsáno v příkladech, inkubace při vyšší teplotě snižuje ío aktivitu součinitelem 2- až asi 10—krát, ve srovnání s aktivitou při 4 °C.
- údaje nejsou dostupné nebojsou změřeny jako % inhibice @ při 100 μΜ.
% je % inhibice @ při 100 μΜ; údaj se vztahuje k aktivitě testované sloučeniny, vyjádřené jako procento inhibice vázání endothelinu kreceptoru endothelinu při 100μΜ koncentraci testované sloučeniny při testu, kterým se měří inhibice vázání endothelinu. (Podrobněji je popsán v příkladu 193). Například sloučenina V-(3,4-dimethyl-5- -izoxazolyl)-2-[(2,4,6trimethylfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid, uvedená v tabulce 1, má hodnotu inhibice vázání endothelinu k receptoru ET0 8 % při koncentraci 100 μΜ.
Je třeba rozumět, že 4-bromová nebo 4-chlorová skupina mohou být nahrazeny jinými
4-substituenty nebo jinými vhodnými substituenty pro R1, jako je alkyl.
-31 CZ 299246 B6
B. Příprava sloučenin
Příprava některých z výše uvedených a dalších sloučenin, které mají potřebné účinky je uvedena v příkladech. Sloučeniny, jejichž syntéza není explicitně v příkladech uvedena může být synteti5 zována rutinní modifikací jedné nebo více metod popsaných podrobně v příkladech vhodnou záměnou činidel.
Příprava výše uvedených sloučenin je popsána podrobně v příkladech. Každá z těchto sloučenin i každá z podobných sloučenin může být připravena metodou diskutovanou dále v obecné podobě ío a podle příkladů pokud se zvolí vhodné výchozí sloučeniny, jak je uvedeno v příkladech.
Většina syntéz je založena na kondenzaci sulfonylchloridu s aminoizoxazolem v suchém pyridinu nebo v tetrahydrofuranu (THF) a hydridu sodném. Sulfonylchloridy a aminoizoxazoly lze získat buď obchodně nebo syntetizovat metodami, popsanými v příkladech provedení nebo použít jiné metody, dostupné odborníkům v oboru (viz např. US 4 659 369, US 4 861 366 a US 4 753 672).
/V-(Alkylizoxazolyl)sulfonamidy mohou být připraveny kondenzací aminoizoxazolu s a sulfonylchloridem v suchém pyridinu s nebo bez katalyzátoru 4—(dimethylamino)pyridinu. yV-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)sulfonamidy a /V-(4,5-dimethyl-5-izoxazolyl)sulfonamidy mohou být při20 praveny zodpovídajících aminodimethylizoxazolů, jako je 5-amino-3,4-dimethylizoxazol. Například, A-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(karbomethoxy)thiofen-3-sulfonamid byl připraven z 2-methoxykarbonylthiofen-3-sulfonylchloridu a 5-amino-3,4-dimethylizoxazolu v suchém pyridinu.
V-(4-Halogenizoxazolyl)sulfonamidy mohou být připraveny kondenzací od amino-4-haloizoxazolu s sulfonylchloridem v THF a hydridu sodném jako bázi. Například, jV-(4-brom-3methyl-5-izoxazolyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a thiofen-2-sulfonylchloridu v THF a hydridu sodném. V-(4-Brommethyl-5-izoxazolyl)5-(3-izoxazolyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a
5-(3-izoxazoIyl)thiofen-2-sulfonylchloridu.
Alternativně sloučeniny, jako ty, v kterých Ar2 je thienyl, furyl a pyrrolyl v tomto popisu, mohou být připraveny reakcí vhodného sulfonylchloridu s 5-aminoizoxazolem, substituovaného v polohách 3 a 4, jako 5-amino-4-brom-3-methylizoxazol, v tetrahydrofuranovém (THF) roztoku s obsahem a báze, jako například hydridu sodného. Po ukončení reakce se THF odstraní za sníženého tlaku, zůstatek rozpuštěný ve vodě se okyselí a extrahuje methylenchloridem, organická vrstva se pak promyje a suší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědla se odpaří a zbytek se čistí překrystalováním s použitím hexanů/ethylacetátu, čímž se získá čistý produkt.
Tyto sulfonamidy se také mohou připravit zodpovídajících sulfonylchloridů a aminoizoxazolů v pyridinu s nebo bez použití katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu (DMAP). V některých případech se bis-sulfonyl sloučenina získá jako hlavní nebo jediný produkt. Bissuifonované produkty lze snadno hydrolyzovat na sulfonamidy s použitím vodného hydroxidu sodného a vhodného ko-solventu, jako je methanol nebo tetrahydrofuran, obyčejně při teplotě místnosti.
Například:
(a) A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(A-fenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid byl připraven z N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-karboxythiofenu-3-sulfonamidu a anilinu a l-ethyl-3'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (EOCI). N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-((4-methoxyfenyl)amÍnokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid byl připraven z 4-methoxyanilinu, Ν,Ν'-diizopropylethylaminu a N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-karboxythiofen3-sulfonamidu. N-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(benzylaminokarbonyl)thiofen-3-32CZ 299246 B6 sulfonamid byl připraven zN-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-karboxythiofen-3-sulfonamidu a benzylaminu, jak je popsáno výše.
yY-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl-2-karboxythiofen-3-sulfonamid byl připraven z N-(4brom-3-ethyl-5-izoxazolyl)-2-(karbomethoxy)thiofen-3-sulfonamidu, který byl připraven z kondenzátu 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a 2-(karbomethoxy)thiofen-3-sulfonylchloridu.
(b) (V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-l-(4'-izopropylfenyl)pyrrol-2-sulfonainid a N-(4brom-3-methyl-5-Ízoxazolyl)-l-(4'-izopropylfenylpyrrol-3-sulfonamid byly připraveny z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a směsi l-(4'-izopropylfenyl)pyrrol-2-sulfonylchloridu a l-(4'-izopropylfenyl)pyrrol-3-sulfonylchloridu.
Tyto sulfonylchloridy byly připraveny z příslušných l-(4'-izopropylfenyl)pyrrol-2-sulfonových kyselin v oxychloridu fosforitem a pentachloridu fosforitém. l-(4'-Izopropylfenyl)pyrrol-2-sulfonové kyseliny byl připraven z l-(4'-izopropyIfenyl)pyrrolu a chlorosulfonové kyseliny. l-(4'Izopropylfenyljpyrrol byl připraven z 4-izopropylanilinu a 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu.
Pochopitelně odborník v oboru může navrhnout a připravit prodrogy a jiné deriváty těchto sloučenin, vhodné pro podávání lidem (viz např. Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, str. 388-392).
Sloučeniny zde popsané byly připraveny a testovány in vitro a v některých případech, na živých pokusných zvířatech.
Nukleární magnetická rezonanční spektroskopie (NMR), hmotnostní spektroskopie, infračervená spektroskopie a vysoce účinná kapalná chromatografie potvrdily, že syntetizované sloučeniny mají struktury odpovídající očekávání a mají obecně alespoň 98% čistotu. Všechny tyto sloučeniny uváděné zde jako příklady nebo zde popsané vykazovaly aktivitu jako antagonisté endothelinu.
c) Vyhodnocení biologické aktivity sloučenin: Pro testování sloučenin jsou dostupné standardní fyziologické, farmakologické a biochemické postupy, kterými lze identifikovat ty, které mají biologickou účinnost endothelinových peptidů nebo schopnost ovlivňovat nebo vyvolávat inhibici endothelinových peptidů. Sloučeniny, které vykazují aktivitu in vitro, jako například schopnost vázat se na endothelinové receptory nebo konkurovat alespoň jednomu endothelinovému peptidu v navázání na endothelinové receptory, může být využita při postupech pro izolaci endothelinových receptorů a způsobech rozlišování specifit endothelinových receptorů, a jsou potenciálně použitelné pro léčení potíží, souvisejících s endothelinem.
Jiné výhodné sloučeniny vzorce I, kromě látek zde specificky identifikovaných, které jsou antagonisté nebo agonisté endothelinu, mohou být identifikovány za použití takovýchto testů.
1. Identifikace sloučenin, které ovlivňují účinnost endothelinového peptidu
Sloučeniny jsou testovány na schopnost ovlivnit aktivitu endothelinu-1. Odborníkovi v oboru je známo množství testů pro ohodnocení schopnosti sloučenin upravovat aktivitu endothelinu (viz např. patent US 5 114 918 udělený Ishikawa a kol.; EP Al 0 436 189 udělený BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (7. říjen 1991); Borges a kol. (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223230; Filep a kol. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171-176) a přitom je ohodnocena farmaceutická účinnost. Takovéto zkoušky jsou popsány v příkladech zde a zahrnují i zjištění schopnosti konkurovat vazbě ETA a ETB receptorů přítomné na membránách izolovaných z buněčných linií, které byly změněny genovým inženýrstvím tak, aby exprimovaly na svém buněčném povrchu některý z receptorů ETA nebo ETB.
-33 CZ 299246 B6
Na potenciální antagonistické vlastnosti lze nahlížet jako na měřítko schopnosti inhibovat endothelinem indukovanou aktivitu in vitro při použití určitých tkání, jako například z krysí vrátnice a aorty, stejně jako z krysí dělohy, průdušnice z cévních tkání (viz Borges, R., Von Grafenstein, H. a Knight, D. E., „Tissue selectivity of endothelin,“ Eur. J. Pharmacol. 165: 2235 230 (1989)). Schopnost působit jako antagonísta endothelinu in vivo může být testována na hypertensních krysách, nepoškozených myších nebo jiných zvířecích modelech (viz Kaltenbronn a kol. (1990) J. Med. Chem. 33: 838-845, viz také patent US 5 114 918 udělený Ishikawa a kol.; a EP Al 0 436 189 udělený BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7. říjen 1991); viz také Bolger a kol. (1983) J. Pharmacol. Exp. Ther. 225: 291-309). S použitím výsledků takovýchto io testů na zvířatech může být ohodnocena farmaceutická účinnost a rozhodnuto o farmaceuticky účinném dávkování. Potenciální agonista může také být ohodnocen s použitím testů in vitro a in vivo, jak je známo odborníkovi v oboru.
Endothelinová aktivita může být identifikována na základě schopností testované sloučeniny stimulovat stažení izolované krysí hrudní aorty (viz např. Borges a kol. (1989) „Tissue selectivity of endothelin“, Eur. J. Pharmacol. 165: 223-230). K provedení testu se endothel obrousí a pod tlakem se k tkáni přitlačí v lázni kroužkovité segmenty, načež se působí endothelinem za přítomnosti testované sloučeniny. Změny napětí vyvolané endothelinem se zaznamenávají. Křivka odezvy na dávku se pak může použít pro získání informace o relativní účinnosti testované slou20 čeniny jako inhibitoru. Pro hodnocení účinků určité testované sloučeniny na tkáňovou kontrakci lze použít i jiné tkáně, včetně srdce, kosterních svalů, ledvin, dělohy, průdušnice a tkáně částí cévní trubice.
Specifičtí antagonisté pro jednotlivé endothelinové izotypy se mohou identifikovat schopností testované sloučeniny zasahovat do endothelinové vazby k různým tkáním nebo buňkám, exprimujícím specifické subtypy receptorů endothelinu nebo ovlivňovat biologický účinek endothelinu nebo endothelinových izotypů (Takayanagi a kol. (1991) Reg. Pep. 32: 23-37, Pánek a kol. (1992) Biochem. Biophys. Res. Commun. 183, 566-571). Například ETB receptory jsou exprimovány ve vaskulámích endothelových buňkách, snad zprostředkujících uvolňování prosta30 cyklinu a endothelového relaxujícího faktoru (viz např. De Nucci a kol. (1988) Proč. Nati. Acad. Sci. USA 85: 9797). ETA receptory nejsou detekovány v kultivovaných endothelových buňkách, které exprimují ETB receptory.
Navázání sloučeniny nebo inhibice navázání endothelinu na ETB receptory může být hodnoceno měřením inhibice uvolňování prostacyklinu, způsobeného endothelinem-1, tedy například měřením hlavního stabilního metabolitu, 6-keto PGF,a z buněčné kultury endothelu hovězí aorty (viz např. Filep a kol. (1991) Biochem. and Biophys. Res. Commun. 177: 171-176). Z uvedeného plyne, že relativní afinita sloučenin pro různé endothelinové receptory se může hodnotit stanovením křivek inhibiční odpovědi na dávku s použitím tkání, které se liší v receptorovém podtypu.
S použitím takového testu se může hodnotit relativní afinita sloučeniny pro ETA receptory a ETB receptory. Ty, které mají požadované vlastnosti, jako například specifickou inhibici vazby endothelinu-1, se vybírají. Vybrané sloučeniny, které vykazují žádoucí vlastnosti, mohou být terapeuticky užitečné a jsou testovány za použití shora popsaných testů, podle kterých se může posoudit účinnost in vivo (viz např. patenty US 5 248 807; US 5 240 910; US 5 198 548; US 5 187 195; US 5 082 838; US 5 230 999; publikovaná přihláška CA 2 067 288 a CA 2 071 193; publikovaná přihláška GB 2 259 450; publikovaná mezinárodní PCT přihláška WO 93/08799; Benigi a kol. (1993) Kidney International 4: 440-444; a Nirei a kol. (1993) Life Sciences 52: 1869-1874). Sloučeniny, které vykazují in vitro účinky, které korelují s účinností in vivo, se pak mohou použít ve farmaceutických kompozicích a využívat jako léčiva.
Tyto sloučeniny se také mohou využívat při způsobech pro identifikaci a izolaci endothelinspecifických receptorů a mohou pomáhat při výběru sloučenin, které jsou účinnějšími antagonisty nebo agonisty endothelinu nebo které jsou více specifické pro konkrétní receptor endothelinu.
-34CZ 299246 B6
2. Izolace receptorů endothelinu
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat při způsobu identifikace receptorů endothelinu. Při provádění této metody se jedna nebo více sloučenin navazuje na nosič a poté používá při způsobech na vyčištění afinity receptorů. Volbou sloučenin s konkrétními specificitami se dá identifikovat odlišitelná podtřída ET receptorů.
Jedna nebo více sloučenin podle vynálezu se může navázat na vhodnou pryskyřici, jako například na „Affi-gel“, kovalentně nebo jinou vazbou, metodami, které jsou známy odborníkovi v oboru (viz např. Schvartz a kol. (1990) Endocrinology 126: 3218-3222). Navázat se mohou sloučeniny, které jsou specifické pro ETA nebo ETB receptory nebo pro jinou podtřídu receptorů.
Pryskyřice se napřed ekvilibruje vhodným pufrem obyčejně na fyziologické pH (7 až 8). Kompozice obsahující solubilizované receptory z vybrané tkáně se mísí s pryskyřicí s navázanou testovanou sloučeninou a receptory se selektivně eluují. Receptory se dají identifikovat testováním na schopnost vázat se k endothelinovému izopeptidu nebo analogu nebo jinými metodami, které identifikují a charakterizují proteiny. Příprava receptorů, pryskyřice a způsob eluce se mohou provádět úpravou standardního postupu, jak je známo odborníkovi v oboru (viz např. Schvartz a kol. (1990) Endocrinology 126: 3218-3222).
Jsou popsány i jiné metody pro rozlišování typu receptorů, založené na rozdílné afinitě ke sloučenině podle vynálezu. Všechny zkoušky zde popsané pro měření afinity vybrané sloučeniny vůči receptorům endothelinu se dají také použít pro rozlišení receptorových subtypů založeném na afinitě pro konkrétní sloučeniny podle vynálezu. Neznámý receptor se může zvláště v některých případech identifikovat jako ETA nebo ETB receptor měřením jeho afinity pro navázání na sloučeniny zde popsané, které mají známou afinitu pro daný receptor ve srovnání s jinými. Taková výhodná interakce je užitečná pro určení konkrétní nemoci, který se může léčit sloučeninou připravenou jak je zde popsáno. Například sloučeniny s vysokou afinitou pro ETA receptory a malou nebo žádnou afinitou pro ETB receptory jsou kandidáty pro použití jako hypertenzivní činidla, zatímco sloučeniny, které přednostně interagují s ETB receptory jsou kandidáty pro použití jako antiasthmatická činidla.
D. Formulace a podávání kompozic
Jeden nebo více sulfonamidů sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů nebo jiných derivátů se v účinné koncentraci mísí s vhodnými farmaceutickými nosiči nebo přísadami. V případech, kdy sloučeniny vykazují nedostatečnou rozpustnost, se může použít některého způsobu pro solubilizaci.
Takové způsoby jsou odborníkům v oboru známy a zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, provedení s použitím korozpouštědel jako například dimethylsulfoxidu (DMSO), včetně použití surfaktantů, jako například Tween, nebo rozpuštěním ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pro formulaci farmaceutických kompozic se také mohou použít deriváty a prodrogy sloučenin podle vynálezu. Koncentráty nebo sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při podávání takových dávek, které zmírňují symptomy nemocí spojených s endothelinem. Obvykle se kompozice formulují pro podávání v jednotlivých dávkách.
Míšením a přidáváním sulfonamidové sloučeniny (sloučenin) vznikne směs, která může mít podobu roztoku, suspenze, emulze a podobně. Forma výsledné směsi závisí na řadě faktorů včetně předpokládaného způsobu podávání a rozpustnosti aktivní sloučeniny ve zvoleném nosiči nebo vehikulu. Účinné koncentrace jsou takové, které dostačují pro zlepšení příznaků nemoci, poruch nebo potíží při empirickém posouzení.
Farmaceutické nosiče nebo vehikula vhodná pro podávání sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují veškeré přísady, jak je známo odborníkům v oboru, které se hodí pro zvolený způsob
-35 CZ 299246 B6 podávání. Kromě toho se sloučeniny mohou formulovat jako jediná farmaceuticky účinná složka ve směsi nebo se mohou kombinovat s jinými účinnými látkami.
Účinné sloučeniny mohou být podávány jakýmkoliv vhodným způsobem, například, orálně, parenterálně, intravenózně, intradermálně, subkutánně nebo topicky, v kapalné, polotekuté nebo pevné podobě a jsou formulovány přiměřeně pro každou cestu podávání. Výhodné je ústní a parenterální podávání.
Účinná sloučenina je obsažena ve farmaceuticky přijatelném nosiči v množství dostatečném k dosažení terapeuticky užitečného účinku při nepřítomnosti nežádoucích vedlejších účinků na ío pacienta. Terapeuticky účinná koncentrace se může stanovit empiricky testováním sloučenin pomocí známých in vitro a in vivo testů (viz např. patent US 5 114 918 pro Ishikawa et al.; EP Al
436 189 BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (October 7, 1991); Borges et al. (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230; : Filep et al. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171— 176) a následnou extrapolaci dávek na lidi.
Koncentrace účinné sloučeniny v kompozici závisí na vstřebávání, inaktivaci a rychlosti vylučování účinné látky, sloučenině, předpisu dávkování a podávaném množství stejně jako jiných faktorech, jak je známo odborníkům v oboru. Tak například množství dostatečné k odstranění příznaků hypertenze. Účinná množství pro léčení endothelinem zprostředkovaných poruch jsou očekávána vyšší, než množství sulfonamidové sloučeniny která by musela být podávána pro léčení bakteriální infekce.
Obvyklé terapeuticky účinné dávkování by mělo vytvořit sérum o koncentraci účinné složky od asi 0,1 ng/ml do asi 50 až 100 mikrogramů/ml. Farmaceutické kompozice obvykle mají zajistit dávkování od asi 0,01 mg do asi 2000 mg sloučeniny na kilogram tělesné hmotnosti za den. Účinná složka se může podávat ihned, nebo se může rozdělit do menších dávek a podávat v intervalech. Tomu je třeba rozumět tak, že přesné dávkování a doba léčení jsou závislé na druhu léčené choroby a může být stanoveno empiricky s použitím známých metod nebo extrapolací z výsledků in vivo nebo in vivo testů. Je třeba poznamenat že koncentrace a dávkování se může také měnit podle závažnosti podmínek potřebných ke zlepšení stavu. Dále je třeba rozumět, že pro konkrétní osobu se může režim dávek přizpůsobit podle individuální potřeby a podle zkušenosti lékaře, který o dávkách léku rozhoduje. Koncentrace rozmezí, uvedená zde v popisu jsou pouze příkladem a nejsou míněna jako omezující rozsah nebo praktické provedení chráněných kompozic.
Jestliže se požaduje podávání ústní, sloučenina by měla být v kompozici, čímž je chráněna před kyselým prostředím žaludku. Tak například kompozice může být formulovány v enterickém povlaku, který ji udržuje neporušenou v žaludku a uvolňují účinnou látku ve střevech. Kompozice může také být formulována v kombinaci s antacidem nebo jinou podobnou složkou.
Orální kompozice obyčejně zahrnují také inertní ředidlo nebo jedlý nosič a může se lisovat do tablet nebo může být uložen v želatinové kapsli. Pro účely ústního podávání mohou být účinné sloučeniny nebo sloučenina smíseny s excipienty a používány ve formě tablet, kapslí nebo pilulek. Kompozice může obsahovat i farmaceuticky přijatelná pojivá, adjuvanty.
Tablety, pilulky, kapsle, pastilky apod. mohou obsahovat některou z dále uvedených přísad nebo sloučenin podobné povahy: pojivo jako například mikrokiystalická celulóza, tragakantová guma a želatina; excipient jako je například škrob a laktóza, desintegrační činidlo jako je například, ne však výlučně, alginová kyselina a obilný škrob; mazadlo jako například, ale ne jedině, magnézium stearát; kluznou přísadu jako například, ne však výlučně, koloidní oxid křemičitý; sladidlo jako například sacharóza nebo sacharín a příchuť jako je například máta pepmá, methyl salicylát či ovocná příchuť.
Pokud formou dávkové jednotky je kapsle, může obsahovat kromě toho látek shora uvedených typů kapalný nosič jako například olej s obsahem tuku. Kromě toho dávkové jednotkové formy
-36CZ 299246 B6 mohou obsahovat různý jiný materiál, který upravuje fyzikální formu dávkové jednotky, například cukrové povlaky a další enterickou přísadu. Sloučeniny také mohou být podávány jako složka léčivého roztoku, suspenze, sirupu, v oplatkách, žvýkačce nebo podobně. Sirup může obsahovat kromě uvedeného účinné sloučeniny, sacharózu jako sladidlo a některé stabilizátory, barviva a barevné a chuťové přísady. Sirup může obsahovat kromě uvedeného aktivní sloučeniny, sacharózu jako sladidlo a určité stabilizátory, barvy, barviva a příchutě.
Aktivní látky také můžou být smíseny s jinými aktivními látkami, které naruší požadované účinky nebo s materiály, které doplňují požadované účinky, jako například antacidy, H2 blokující činidla, a diuretika. Tak například jestliže sloučenina je využita pro léčení záduchy nebo hypertenze, může se použít v kombinaci s jinými bronchodilatačními a antihypertenzními činidly a naopak.
Roztoky nebo suspenze pro parenterální, intradermální, podkožní nebo místní aplikace mohou obsahovat kterékoliv následující složky: sterilní ředidlo, jako například voda pro injekce, solný roztok, ztužený olej, polyethylen glycol, glycerín, propylenglykol nebo jiné syntetické rozpouštědlo; antimikrobiální činidla jako například benzylalkohol a methylparabeny; antioxidanty, jako například vitamín C a hydrogensiřičitan sodný; chelatační činidla, jako například ethylenediaminetetraoctová kyselina (EDTA); pufry, jako například acetát, citrát či fosfát; a činidla pro nastavení tonicity jako například chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální přípravky mohou být v ampulkách, k použití ve stříkačkách nebo vícenásobné dávkovači ampule, zhotovený ze skla, plastické nebo z jiných přiměřených materiálů.
Jestliže jsou podávány intravenózně, mohou roztoky obsahovat fyziologický solný roztok nebo fosfátový pufr (PBS) a solubilizační činidla, jako například hroznový cukr, polyethylenglykol, a polypropylenglykol a jejich směsi. Liposomální suspenze, včetně tkáňově-cílených liposomů, se také mohou hodit jako farmaceuticky přijatelné nosiče. Lze je připravit způsoby, které jsou známy odborníkům v oboru. Tak například, liposomové formulace se mohou připravit jak je popsáno v patentu US 4 522 811, který je typickým příkladem postupu, zmíněného shora.
Účinné sloučeniny je možno připravit ve směsi s nosičem, který chrání sloučeniny před rychlým odstraněním z těla, jako například ve formulacích s pomalým uvolňováním nebo s povlaky. Mezi takové nosiče patří, včetně formulací s řízeným uvolňováním, například, ne však jedině, implantovatelné a mikroenkapsulované systémy, biodegradabilní, biokompatibilní polymery, jako například kolagen, ethylen vinylacetát, polyanhydridy, polyglykolová kyselina, polyorthoestery, polymléčná kyselina a podobně. Způsoby výroby takových formulací jsou známy odborníkovi v oboru.
Sloučeniny se mohou formulovat pro lokální (místní) nebo topické použití, jako například pro topické použití na kůži a v membránách sliznic, jako v případě očí, ve formě gelů, krémů a lotionů, a pro aplikace do oka nebo pro intracistemální nebo intraspinální použití. Takové roztoky, zvláště určené k oftalmickému použití, mohou být formulovány pomocí vhodných solí jako 0,01 až 10% izotonické roztoky s pH kolem 5 až 7. Sloučeniny mohou být formulovány jako aerosoly pro topické použití, jako například formou inhalací (viz například patenty US 4 044 126, US 4 414 209 a US 4 364 923, kde se popisují aerosoly pro podávání steroidů vhodných pro léčbu zánětlivých onemocnění, obzvláště astmatu).
Sloučeniny se mohou nakonec také zabalit jako zboží, obsahující obalový materiál, sloučeninu zde popsanou, která je účinná pro antagonizaci účinků endothelinu, zlepšuje symptomy poruch způsobených endothelinem nebo inhibuje vazbu endothelinového peptidu k ET receptorů, s IC50 menším než asi 10 nM, přičemž obal a štítek uvádějí, že sloučenina nebo její sůl je použitelná pro antagonizační účinky endothelinu, pro léčení endothelinem zprostředkovaných poruch nebo pro inhibicí vazby endothelinového peptidu k ET receptorů.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustrativní účely a nejsou míněny jako omezení rozsahu vynálezu.
-37CZ 299246 B6
Příklady provedení vynálezu
Srovnávací příklad 1
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)thiofen-2-sulfonamid
Roztok 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu (177 mg, 1,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (THF, 2 ml) byl přidán do suspenze hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 90 mg, 2,2 mmol) v suchém THF (1 ml) při 0 až 5 °C. Po míchání při 0 až 5 °C během 5 min, reakční ío směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 10 min pro ukončení reakce. Reakční směs byla opět ochlazena na 0 °C a thiofen-2-sulfonylchlorid (200 mg, 1,1 mmol) rozpuštěný v suchém
THF (2 ml) byl přidáván po kapkách. V míchání se pokračovalo po 1 h; během této doby reakční směs pozvolna dosáhla teploty místnosti. THF byl odstraněn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (10 ml), pH bylo nastaveno na 10 až 11 přidáním 5N roztoku hydroxidu sodného a byla provedena extrakce ethylacetátem (3 x 10 ml) pro odstranění neutrálních nečistot. Vodná vrstva byla okyselena koncentrovanou HCI (pH 2 až 3) a extrahována methylenchloridem (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny za sníženého tlaku, za zisku V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)thiofen-2-sulfonamidu. Čistá látka byla získána rekrystalizací s použitím hexanů/ethylacetátu (110 mg, 34% výtěžek), t.t. 125 až
1 27 °C.
Srovnávací příklad 2
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-izoxazolyl)thiofen-2-sulfonamid
Roztok 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu (177 mg, 1,0 mmol) v suchém THF (2 ml) byl přidán do suspenze hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 90 mg, 2,2 mmol) v suchém THF (1 ml) při 0 až 5 °C. Po míchání při 0 až 5 °C po dobu 5 min byla reakční směs ohřívána na teplotu místnosti po dobu 10 min pro ukončení reakce. Reakční směs byla znovu ochlazena na 0 °C a pozvolna kní byl přidán 5-(3-izoxazolyl)thiofen-2-sulfonylchlorid (273 mg, 1,1 mmol), který byl rozpuštěn v suchém THF (2 ml). V míchání se pokračovalo po 1 h; během této doby reakční směs pozvolna dosáhla teplotu místnosti. THF byl odstraněn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (10 ml), pH bylo nastaveno na 2 až 3 přidáním HCI a byla provedena extrakce methylenchloridem (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny za sníženého tlaku za zisku /V-(4-brom-3-methyl-535 izoxazolyl)-5-izoxazolyl)thiofen-2-sulfonamidu. Čistá látka byla získána rekrystalizací s použitím hexanů/ethylacetátu (160 mg, 41% výtěžek), t.t. 120 až 123 °C.
Srovnávací příklad 3 /V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(2-pyridyl)thiofen-2-sulfonamid /V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(2-pyridyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jako byl popsán ve srovnávacím příkladu 2, z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a . 5-(2-pyridyl)thiofen-2-sulfonylchloridu se 40% výtěžkem. Čištění bylo provedeno rekrysta45 lizací z ethylacetátu za zisku krystalického pevného produktu, t.t. 186 až 188 °C.
Srovnávací příklad 4
JV-(4-Broin-3-methyl-5-izoxazolyl)-4,5-dibromthiofen-2-sulfonamíd jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-4,5-dÍbromthÍofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako byl popsán ve srovnávacím příkladu 2, z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a
-38CZ 299246 B6
4,5-dibromthiofen-2-sulfonylchloridu se 45% výtěžkem. Čištění bylo provedeno rekrystalizací z ethylacetátu/hexanů za zisku krystalického pevného produktu, t.t. 153 až 155 °C.
Srovnávací příklad 5
7V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonamid jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2, z 5-amino-4-brom-3methylizoxazolu a 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu s 18% výtěžkem. Čištění bylo provedeno rekrystalizací z ethylacetátu/hexanů za zisku krystalického pevného produktu, t.t. 153 až 155 °C.
Srovnávací příklad 6 jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-{4-chlorbenzamidomethyl)thiofen-2-sulfonamid ;V-(4-Brom-3-methyl~5-izoxazolyl)~5-{chlorbenzamidomethyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2, z 5-amino-4-brom-3methylizoxazolu a 5-(4-chlorbenzamidomethyl)thiofen-2-sulfonylchloridu s 27% výtěžkem. Surový produkt byl veden sloupcem naplněným silikagelem (dále „silikagelová kolona“) s použitím hexanu/ethylacetátu jako eluentu. Čištění bylo provedeno rekrystalizací z ethylacetátu/hexanů za zisku krystalického pevného produktu, t.t. 210 °C (rozklad).
Srovnávací příklad 7 /V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-4-(benzensulfonyl)thiofen-2-sulfonamid yV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-4-(benzensuIfonyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2, z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a 4-benzensulfonylthiofen-2-sulfonylchloridu v 26% výtěžku. Čištění bylo provedeno rekrystalizací z ethylacetátu/hexanů za zisku krystalického pevného produktu, t.t. 181 až 184 °C.
Srovnávací příklad 8 ?/-{4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-4-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonamid (V-(4-Brom-3-inethyl-5-izoxazolyl)-4—brom-5-chlorthiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2, z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a 4-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonylchloridu ve 25% výtěžku. Čištění bylo provedeno rekrystalizací z ethylacetátu/hexanů za zisku krystalického pevného produktu, t.t. 143 až 145 °C.
Srovnávací příklad 9
7V-(4-Brom-3-methyI-5-izoxazolyl)-2,5-dichlorthiofen-3-sulfonamid iV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2,5-dichlorthiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2, z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a
2,5-dichlorthiofen-3-sulfonylchloridu s 47% výtěžkem. Čištěním bylo provedeno rekrystalizací z ethylacetátu/hexanů za zisku krystalického pevného produktu, t.t. 135 až 138 °C.
-39CZ 299246 B6
Srovnávací příklad 10
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2,5-dimethylthiofen-3-sulfonamid /V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2,5-dimethylthiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 1, z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a
2.5- dimethylthiofen-3-sulfonylchloridu v 55% výtěžku. Čištění bylo provedeno rekrystalizací z ethylacetátu/hexanů za zisku krystalického pevného produktu, t.t. 77 až 80 °C.
Srovnávací příklad 11 i o jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-4,5-dichlorthiofen-2-sulfonamid jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl}-4,5-dichlorthiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 1, z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a
4.5- dichlorthiofen-2-sulfonylchloridu v 42% výtěžku. Čištění bylo provedeno rekrystalizací z ethylacetátu/hexanů za zisku krystalického pevného produktu, t.t. 135 až 138 °C.
Srovnávací přiklad 12 jV-{4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2,5-dichlor-4-bromthiofen-3-sulfonamid
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2,5-dÍchlor-4-bromthiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 1, z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a 4-brom-2,5-dichlorthiofen-3-sulfonylchloridu v 58% výtěžku. Čištění bylo provedeno rekrystalizací z ethylacetátu/hexanů za zisku krystalického pevného produktu, t.t. 146 až 149 °C.
Srovnávací příklad 13 /V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{3-[ 1-methyl-5-(trifluormethyI)pyrazolyl]} thiofen-5sulfonamid /V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{3-[l-methyl-5-(trifluormethyl)pyrazolyl]}thiofen-5sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím přikladu 1, z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a 2-{3-[l-methyl-5-(trifluormethyl)pyrazolyl]}thiofen-5-sulfonylchloridu ve 30% výtěžku. Čištění bylo provedeno rekrystalizací z ethylacetátu/hexanů za zisku krystalického pevného produktu, t.t. 121 až 123 °C.
Srovnávací příklad 14 ;V-(4-Brom-5-methyl-3-izoxazolyl)thiofen-2-sulfonamid
Thiofen-2-sulfonylchlorid (183 mg, 1 mmol) byl přidán do roztoku 3-amino-4-brom-5-methyl40 izoxazolu (177 mg, 1 mmol) v suchém pyridinu (0,5 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 3 h. Pyridin byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva byla promyta s IN HCI (3x10 ml), roztokem chloridu sodného (10 ml) a sušena bezvodým síranem hořečnatým. Odpařování rozpouštědla zanechalo olejnatý zbytek, který ztuhl při -20 °C a pak byl čištěn rekrystalizací z ethylacetátu/hexanů za zisku čistého produktu (51 % výtěžek), ve formě světle hnědého produktu, t.t. 156 až 158 °C.
Srovnávací příklad 15
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(benzensulfonyl)thiofen-2-sulfonamid
-40CZ 299246 B6
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(benzensulfonyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2, z 5-amíno-4-brom-3-methylizoxazolu a 5-benzensulfonylthiofen-2-sulfonylchloridu v 59% výtěžku. Čištěni bylo provedeno rekrystalizací z ethylacetátu/hexanů za zisku krystalického pevného produktu, t.t. 139 až 142 °C.
Srovnávací příklad 16 jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(karbomethoxy)thiofen-3-sulfonamid /V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(karbomethoxy)thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2, z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a 2-(karbomethoxy)thiofen-3-sulfonylchloridu v 73% výtěžku. Čištění bylo provedeno rekrystalizací z ethylacetátu/hexanů za zisku krystalického pevného produktu, t.t. 198 až 200 °C.
Srovnávací příklad 17
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(karboxy)thiofen-3-sulfonamid jV-(4—Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(karbomethoxy)thiofen-3-sulfbnamid (srovnávací příklad 16) (1,5 g, 3,95 mmol) byl rozpuštěn v methanol (10 ml). Pak byl přidán hydroxid sodný ve formě pelet (1 g, 25 mmol) a několik kapek vody. Výsledný roztok byl míchán po 16 h při teplotě místnosti. Methanol byl odstraněn za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn vodou a vzniklý roztok byl extrahován ethylacetátem (2x10 ml). Vodná vrstva byla okyselena (pH = 2) koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a byla extrahována ethylacetátem (2 x 60 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a filtrovány. Po oddestilování rozpouštědla se dostal N-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(karbomethoxy)thiofen-3-sulfonamid (1,2 g, 82% výtěžek), který byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím ethyl-acetátu jako eluentu, t.t. 188 až 194 °C.
Srovnávací příklad 18
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(N-fenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid
Anilin (0,093 g, 1 mmol) a l-ethyl-3'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (EDCI) (0,191 g, 1 mmol) byly přidány k A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(karboxy)thiofen-3-sulfonamidu (0,368 g, 1 mmol), který byl suspendován v methylenchloridu (5 ml), za vzniku čirého roztoku. V míchání se pokračovalo 1 h při teplotě místnosti. Reakční směs byla poté zředěna methylenchloridem (50 ml) a promyta 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a filtrovány. Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán A-(4_brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(N-fenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid. Takto získaný surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií za použití ethylacetátu jako eluentu (0,32 g, 72% výtěžek), t.t. 168 až 170 °C.
Srovnávací příklad 19 /V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-l-(4'-izopropylfenyl)pyrroI-2-sulfonamid a A-(4-brom3-methyl-5-izoxazolyl)-l-(4'-izopropylfenyl)pyrrol-3-sulfonamid
A. l-(4'-Izopropylfenyl)pyrrol
Do ledové octové kyseliny (100 ml) byly přidány za míchání 4-izopropylanilin (10 ml, 72,4 mmol) a 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (9,6 ml, 72,4 mmol) a vzniklá směs byla refluxována po dobu 1,5 h. Reakční směs byla ponechána, aby vychladla a octová kyselina byla
-41 CZ 299246 B6 odstraněna za sníženého tlaku. Výsledný hnědý sirup byl rozpuštěn v ethylacetátu (200 ml) a promyt vodou (2 x 200 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a zfiltrována. Oddestilováním rozpouštědla byl získán 1 -(4'-izopropylfenyl)pyrrol (13,28 g, 99% výtěžek) jako hnědý sirup.
B. l-(4'-Izopropylfenyl)pyrrol-2-sulfonová kyselina
Chlorsulfonová kyselina (1,82 ml, 27,08 mmol) byla pozvolna přidávána do roztoku 1—(4'— izopropylfenyl)pyrrolu (5,01 g, 27,08 mmol) v chloroformu (100 ml) při 0 °C. Vzniklý roztok byl ío míchán při 0 °C po dobu 1 h a poté 1 h při teplotě místnosti. Chloroform byl odstraněn za sníženého tlaku. Výsledná hnědá kapalina byla zředěna ethylacetátem (200 ml) a promyta roztokem
IN hydroxidu sodného. Vodná vrstva byla pak okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (pH 1) a poté extrahována chloroformem (2 x 150 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým a roztok byl zfiltrován. Oddestilováním rozpouštědla byla získána l-(4'-izopropylfenyl)pyrrol-2-sulfonová kyselina jako hnědý sirup (3 g, 42% výtěžek).
C. l-(4'-Izopropylfenyl)pyrrol-2-sulfonylchlorid a l-f4'-izopropylfenyl)pyrrol-3-sulfonylchlorid
Chlorid fosforečný (4,7 g, 22,64 mmol) byl pozvolna přidáván do roztoku l-(4'-izopropylfenyl)pyrrol-2-sulfonové kyseliny (3 g, 11,32 mmol) v oxychloridu fosforečném (8,4 ml, 90,57 mmol). Získaná směs byla zahřívána na 70 °C po dobu 10 h. Reakční směs se pak nechala zchladnout na teplotu místnosti, potom byla opatrně nalita na drcená led (500 g) a extrahována chloroformem (200 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny bezvodým síranem hořečnatým, ten byl pak odfiltrován a odstraněním rozpouštědla se dostala směs 4 : 1 l-(4'-izopropylfenyl)pyrrol-2-sulfonylchloridu a l-(4'-izopropylfenyl)pyrrol-3-sulfonylchloridu (2,5 g, 78 %) jako hnědý olej.
D. /V-(4-Brom-3-methyl-5-Ízoxazolyl)-l-(4'-izopropylfenyl)pyiTol-2-sulfonamid a JV-(430 brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-l-(4'-izopropylfenyl)pyrrol-3-sulfonamid
V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-l-(4'-izopropylfenyl)pyrrol-2-sulfonamid a /V-(4-brom3-methyl-5-izoxazolyl)-l-(4'-izopropylfenyl)pyrrol-3-sulfonamid byly připraveny stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2, z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazoIu a směsi l-(4'-izopropylfenyl)pyrrol-2-sulfonylchloridu a l-(4'-izopropylfenyl)pyrrol-3-sulfonylchloridu za dosažení souhrnného výtěžku 65 %. Směs byla podrobena preparativní HPLC, čímž se dostal A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-l-(4'-izopropylfenyl)pyrrol-2-sulfonamid (doba zadržení 22,85 min, 5 až 95% acetonitril ve vodě s 0,1 % TFA po dobu 30 min, analytická kolona Clg) a .V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-l-(4'-izopropylfeny!)pyrrol-3-sulfonamid (doba zadržení 24,56 min, 5 až 95% acetonitril ve vodě s 0,1 % TFA po dobu 30 min, analytická kolona C,s) ve formě oleje.
Srovnávací příklad 20
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-bromthiofen-2-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-bromthiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2, z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a 5-bromthiofen-2-sulfonylchloridu v 30% výtěžku. Čištění bylo provedeno rekiystalizací z ethyl50 acetátu/hexanů za zisku krystalického pevného produktu, t.t. 240 °C (rozklad).
-42CZ 299246 B6
Srovnávací příklad 21
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[jV-(4-methoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid
4- Methoxyanilin (0,246 g, 2 mmol), brom-tris-pyrrolidino-fosfonium-hexafluorfosfát (PyBrop) (0,466 g, 1 mmol) a A./V-diizopropylethylamin (0,15 ml) byly přidány k /V-(4-brom-3-methyl5- izoxazolyl)-2-(karboxy)thiofen-3-sulfonamidu (0,368 g, 1 mmol), který byl suspendován v methylenchloridu (3 ml), za zisku čirého roztoku. V míchání se pokračovalo po 24 h při teplotě místnosti. Reakční směs byla zředěna methylenchloridem (50 ml) a promyta 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x 50 ml) a poté 5% roztokem uhličitanu sodného (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a filtrovány. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a dostal se 7V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)2-[/V-(4-methoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid. Surový produkt takto získaný byl čištěn sloupcovou chromatografií s použitím ethylacetátu jako eluentu. Produkt byl rekrystalizován z ethylacetátu/hexanů za zisku krystalického pevného produktu, t.t. 202 až 205 °C (0,08 g, 17% výtěžek).
Srovnávací příklad 22
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[V-(3-methoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[/V-(3-methoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 21, z V-(4brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(karboxy)thiofen-3-sulfonamidu a 3-methoxyanilinu v 23% výtěžku. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií s použitím ethylacetátu jako eluentu. Ten byl rekrystalizován z ethylacetátu/hexanů za zisku krystalického pevného produktu, t.t. 200 až 202 °C.
Srovnávací příklad 23 /V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[.iV-(2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[/V-(2-methoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 21, z V-(4brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(karboxy)thiofen-3-sulfonamidu a 2-methoxyanilinu ve 26% výtěžku. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií s použitím ethylacetátu jako eluentu. Ten byl rekrystalizován z ethyl-acetátu/hexanů za zisku krystalického pevného produktu, t.t. 74 až 80 °C.
Srovnávací příklad 24 /V-(4-Broin-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(jV-benzylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid
Benzylamin (0,214 g, 2 mmol), benzotriazol-1 -yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát (Bop) (0,442 g, 1 mmol) a /V./V-diizopropylethylamin (0,15 ml) byly přidány do N-(4brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(karboxy)thiofen-3-sulfonamidu (0,368 g, 1 mmol), který byl suspendován v methylenchloridu (3 ml). Výsledný roztok byl míchán po dobu 14 h při teplotě místnosti a pak byl zředěn methylenchloridem (50 ml) a promyt 3N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 50 ml) a potom 5% roztokem uhličitanu sodného (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny bezvodým síranem hořečnatým a filtrovány. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo /V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(V-benzylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií s použitím ethylacetátu jako eluentu.
-43 CZ 299246 B6
Překrystalováním z ethylacetátu/hexanů poskytlo krystalický pevný produkt, t.t. 186 až 190 °C (0,14 g, 30% výtěžek).
Srovnávací příklad 25 .íV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[N-(4-ethoxylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid /V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[/V-(4-ethylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 24, z /V-(4-brom-3io methyl-5-izoxazolyl)-2-(karboxy)thiofen-3-sulfonamidu a 4-ethylanilinu ve 31% výtěžku.
Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií s použitím ethylacetátu jako eluentu. Produkt byl rekrystalizován z ethylacetátu/hexanů za zisku krystalického pevného produktu, t.t. 187 až 190 °C.
Srovnávací příklad 26 /V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[jV-(4-bifenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid
ŤV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[jV-(4-bifenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamidová sloučenina byla připravena stejným způsobem, jako je popsán v příkladu 24, z /V-(4-brom-320 methyl-5-izoxazolyl)-2-(karboxy)thiofen-3-sulfonamidu a 4—fenylanilinu ve 26% výtěžku.
Surový produkt byl vyčištěn sloupcovou chromatografií s použitím ethyl-acetátu jako eluentu.
Produkt byl rekrystalizován z ethylacetátu/hexanů za zisku krystalického pevného produktu, t.t.
205 až 212 °C (rozklad).
Srovnávací příklad 27 jV-(3,4-Dimethyl-5-izoxazoIyl)-2-(karbomethoxy)thiofen-3-sulfonamid
2-Methoxykarbonylthiofen-3-sulfonylchlorid (2,50 g, 10,05 mmol) byl přidán do roztoku
5-amino-3,4-dimethylizoxazolu (0,98 g, 8,75 mmol) v suchém pyridinu (5,0 ml). Reakční směs 30 byla míchána při teplotě místnosti po 16 h. Pyridin byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva byla promyta IN HC1 (2 x 50 ml) a vysušena bezvodým síranem horečnatým. Odpařování rozpouštědel zanechalo olejnatý zbytek, který, po vyčištění sloupcovou chromatografií na silikagelu (1 : 1 hexany/ethylacetát jako eluent), poskytl 2,20 mg (65 %) hnědého pevného produktu. Další čištění bylo dosaženo rekrystalizací z ethylacetátu/hexanů, za zisku čistého produktu jako bílé pevné látky, t.t. 113 až 116 °C.
Srovnávací příklad 28 /V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2 -(karboxy )thiofen-3-sulfonamid jV-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(karboxy)thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 17, z /V-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(karbomethoxy)thiofen-3-sulfonamidu bazickou hydrolýzou v 94% výtěžku. Čištění bylo dosaženo překrystalováním z ethylacetátu/hexanů za zisku krystalického pevného produktu, t.t. 202 až 203 °C.
Srovnávací příklad 29
Af-(3,4-Dimethyl“5-izoxazolyl)-2-(/V-fenylaminokarbonyl)thiof'en-3-sulfonamid
A-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(A-fenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 18, z jV-3,4-dimethyl-5-izoxazol-44CZ 299246 B6 yl)-2-(karboxy)thiofen-3-sulfonamidu ve 40% výtěžku. Čištění bylo provedeno rekrystalizací z ethyl methanolu/vody [přesná citace] za zisku krystalického pevného produktu, t.t. 176 až 178 °C.
Srovnávací příklad 30
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(2-thienyl)thiofen-2-sulfonamid
A. 5-Brom-2,2'-dithiofen ío /V-Bromsukcinimid (NBS, 1,12 g, 6,3 mmol) byl přidáván v malých dávkách do míchaného roztoku 1,0 g (6,01 mmol) 2,2'-dithiofenu v 10 ml ledové octové kyseliny a 10 ml chloroformu. Po míchání po dobu 1 h při teplotě místnosti byla směs vylita na směs vody s ledem a extrahována do chloroformu (75 ml). Organická vrstva byla promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a poté vysušena síranem horečnatým a odpařena. Zbytek byl podroben velmi rychlé chromatografií na silikagelu s použitím hexanu za zisku 1,3 g (88%) světle zeleného pevného produktu, t.t. 55 až 56 °C.
B. 5-Chlorsulfonyl-2,2'-dithiofen
Míchaný roztok 5-brom-2,2'-dithiofenu (1,5 g, 6,1 mmol) v 10 ml suchého etheru byl udržován pod argonovou atmosférou, ochlazen na -78 °C a 4,3 ml 1,7M roztoku Zerc-butyllithia bylo přidáno v průběhu 20 min. V míchání se pokračovalo při této teplotě po dobu dalších 20 min. Oxid siřičitý byl pak probubláván při -78 °C, dokud nevznikla žlutá sraženina. V probublávání oxidu siřičitého se pokračovalo po dobu dalších 3 min a bezprostředně nato byl po kapkách přidáván ZV-chlorsukcinimid (NCS, 902 mg, 6,76 mmol) rozpuštěný v THF. Směs byla ohřátá na teplotu místnosti a v míchání se pokračovalo po dobu dalších 1,5 h. Směs byla potom zahuštěna a zbytek rozpuštěn v etheru. Organická vrstva byla promyta vodou, roztokem chloridu sodného a vysušena síranem horečnatým. Odpařování rozpouštědla poskytlo světle žlutý pevný produkt, který byl rekry stal izo ván z hexanu za zisku 700 mg (44 %) žlutého pevného produktu, t.t. 63 až
64 °C.
C. V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(2-thienyl)thiofen-2-sulfonamid ;V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(2-thienyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2. Reakce 2-chlorsulfonyl-5,2'-dithiofenu (300 mg, 1,14 mmol) s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem (183 mg, 1,03 mmol) poskytla po velmi rychlé chromatografíi s použitím 10% MeOH/CHCF 430 mg (94 %) světle hnědého pevného produktu, t.t. 210 °C.
Srovnávací příklad 31 .V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)thiofen-3-sulfonamid
A. Thiofen-3-sulfonylchlorid
Míchaný roztok 3-bromthiofenu (1,5 g, 9,2 mmol) v 10 ml suchého etheru byl umístěn pod argonovou atmosférou a ochlazen na -78 °C. V průběhu 20 min byl přidán roztok Zerc-butyllithia (5,6 ml, 1,7M) a v míchání se pokračovalo při této teplotě po dalších 20 min. Plynný oxid siřičitý byl potom probubláván při -78 °C a roztok byl zahřát do 0 °C, načež byl po kapkách přidáván NCS (1,47 g, 12 mmol) v 8 ml THF tetrahydrofuranu. Po ohřátí na teplotu místnosti se v míchání pokračovalo po dobu další 1 hodiny. Po odpaření rozpouštědel zbylo 1,55 g hnědého oleje. Velmi rychlou chromatografií na silikagelu s použitím hexanů bylo získáno 1,24 g (74 %) žlutého oleje, z něhož po ztuhnutí se dostal žlutý krystalický pevný produkt, t.t. 38 až 39 °C.
-45 CZ 299246 B6
B. V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)thiofen-3-sulfonamid
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2, z thiofen-3-sulfonylchloridu a 5-amino-4-brom-35 methylizoxazolu s použitím 10% MeOH/CHCfi jako eluentu poskytlo světle hnědý olej.
Srovnávací příklad 32
Ar-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-5-fěnylthiofen-2-sulfonamid ío A. V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-5-bromthiofen-2-sulfonamid
Roztok 5-bromthiofen-2-sulfonylchloridu (2,75 g, 10 mmol) a 5-amino-3,4-dimethylizoxazolu (1,07 g, 9,57 mmol) v pyridinu, obsahujícím katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu (DMAP, 10 mg), byl míchán při teplotě místnosti po dobu 3 h. Roztok byl zahříván na 50 °C po dobu dalších 1,5 h k posunutí reakce ke kvantitativnímu výtěžku, což bylo potvrzeno TLC. Pyridin byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek, po extrakci ethylacetátem, byl promyt s IN HCI (2 x 25 ml), vodou (1 x 25), roztokem chloridu sodného (1 x 25 ml) a vysušen síranem hořečnatým. Po odpařování rozpouštědla zbyla viskózní hnědá gumovitá pryskyřice, která byla podrobena velmi rychlé chromatografií. Eluce s 3% methanolem v hexanech poskytlo 246 mg (10 %) čistého sulfonamidů.
B. V-(Methoxyethoxymethyl)-V--(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-5-bromthiofen-2-sulfonamid
A-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-5-bromthiofen-2-sulfonatnid (680 mg, 2 mmol) v suchém
THF tetrahydrofuranu (2 ml) byl přidán khydridu sodnému (121 mg 60% olejové disperze, 3 mmol) v suchém THF (1 ml). Výsledná suspenze byla ochlazena na 0 °C a injekční stříkačkou byl po kapkách přidáván methoxyethoxymethylchlorid (334 mg, 2,68 mmol). Roztok byl zahřát na teplotu místnosti a nepřetržitě míchán přes noc. Po odpařování rozpouštědla zbyl olej, který byl extrahován ethylacetátem, promyt roztokem chloridu sodného, vysušen síranem hořečnatým a zahuštěn odpařením. Velmi rychlou chromatografií zbytku na silikagelu s použitím 10 až 15% ethylacetátu/hexanů bylo získáno 480 mg (56 %) bezbarvého oleje.
C. V-(Methoxyethoxymethyl)-jV-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-5-fenylthiofen-2-sulfonamid
Uhličitan sodný (2 ml 2M vodného roztoku) a poté fenylboritá kyselina (86 mg, 0,71 mmol) ve 2 ml 95% ethanolu byly přidány do roztoku yV-(methoxyethoxymethyl)-V-(3,4-dimethyl-5izoxazolyl)-5-bromthiofen-2-sulfonamÍdu (200 mg, 0,47 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0) (23 mg, 0,02 mmol) v suchém benzenu (4 ml) pod argonem. Směs byla refluxována 12 h, zředěna 5 ml vody a extrahována ethylacetátem (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem chloridu sodného (1 x 25 ml), vysušeny a zahuštěny odpařením. Zbytek byl velmi rychle chromatografován na silikagelu s použitím 25% ethylacetátu/hexanů za zisku 123 mg (62 %) sulfonamidů jako bezbarvé pryže.
D. V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazoIyl)-5-fenylthiofen-2-sulfonainid
HCI (3 ml 3N vodného roztoku) byl přidán do roztoku V-{ methoxy ethoxy methy Ij-A-OJ-d imethyl-5-izoxazolyl)-5-fenylthiofen-2-sulfonamidu (100 mg, 0,24 mmol) ve 3 ml 95% ethanolu a výsledná směs byla refluxována 6 h. Směs byla pak zahuštěna, zředěna 5 ml vody, neutralizována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a okyselena na pH 4 s použitím ledové kyseliny octové. Směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml) a spojený organický extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného (1x5 ml), vysušen a zahuštěn odpařením. Velmi rychlá chromatografie zbytku na silikagelu s použitím 2% MeOH/CHCfi a dále čištění HPLC s reversí fází poskytly 33,4 mg (42 %) čistého sulfonamidů jako bílého prášku, t.t. 176 až 178 °C.
-46CZ 299246 B6
Srovnávací příklad 33
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-ethylfenyl)thiofen-2-sulfonamid
A. N-( 5-Bromth iofen-2-sulfony 1 )pyrro 1
Hydrid sodný (60% olejová disperze, 191 mg, 4,78 mmol) byl suspendován v suchém tetrahydrofuranu (2 ml) a výsledná zakalená suspenze byla ochlazena na 0 °C na ledové lázni. Pyrrol (385 mg, 5,75 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml) byl přidáván po kapkách v průběhu 10 min. Ledová lázeň byla odstraněna a roztok byl míchán při teplotě místnosti až ustal vývoj plynu (15 minut), načež byl 5-bromthiofen-2-sulfonylchlorid (1,0 g, 3,82 mmol), předtím rozpuštěný v tetrahydrofuranu (4,0 ml), přidáván po kapkách pomocí ocelové kanyly. Po míchání po dobu 1 h při teplotě místnosti byla směs filtrována skrze Celite. Filtrační vložka byla propláchnuta tetrahydrofuranem a filtrát byl zahuštěn odpařením, načež zbyl světle hnědý pevný produkt, který byl rekrystalizován z methanolu za zisku sulfonamidu (821 mg, 74% výtěžek), jako bílého prášku.
B. 4-Ethylfenylboritá kyselina
Roztok l-brom-4-ethylbenzenu (2,0 g, 11 mmol) v suchém etheru (5 ml) byl po kapkách přidán k třískám hořčíku (311 mg, 13 mmol), které byly před tím suspendovány v suchém etheru. Poté co bylo přidávání ukončeno, suspenze byla refluxována po dobu 15 min, během níž takřka všechen hořčík zreagoval. Roztok byl pak přidán do trimethylborátu (1,12 g, 11 mmol), předtím rozpuštěného v etheru (5 ml), při -78 °C. Poté byl roztok ohřát na teplotu místnosti a míchán po dobu 90 min. Reakce byla zhašena přidáváním 10% vodné HC1 (2 ml) a roztok byl extrahován etherem. Spojené etherové extrakty byly extrahovány 1M NaOH (2 x 20 ml), vodné extrakty byly okyseleny zředěnou HC1 na pH 2 a extrahovány etherem (2 x 25 ml). Výsledné spojené etherové extrakty byly promyty jednou vodou (10 ml), vysušeny a zahuštěny odpařením za vzniku bílého pevného produktu (676 mg, 38% výtěžek), t.t. 138 až 140 °C.
C. V-[5-(4-Ethylfenyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol
V-[5-(4-Ethylfenyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 32 C, z 4-ethylfenylborité kyseliny a A-(5-bromthiofensulfonyl)pyrrolu. Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 10% ethylacetátu/hexanů poskytlo čistý sulfonamid jako světle hnědý pevný produkt v 81% výtěžku.
D. 5-Chlorsulfonyl-2-(4-ethylfenyl)thiofen
Roztok /V-[5-(4-ethylfenyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrolu (100 mg, 0,32 mmol) a 6N hydroxidu sodného (1 ml) v methanolu (1,5 ml) byl refluxován přibližně 6 h. Odpařením rozpouštědla a vakuovým sušením se dostal olej. Oxychlorid fosforečný (258 ml, 2,52 mmol) a chlorid fosforečný (131 mg, 0,63 mmol) byly přidány do olej a výsledná hnědá suspenze byla zahřívána při 50 °C po dobu 3 h. Do výsledného čirého hnědého roztoku bylo opatrně přidáno kolem 20 ml drceného ledu a byla provedena extrakce ethylacetátem (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem chloridu sodného (2x5 ml), vysušeny (MgSCL) a zahuštěny odpařením do vzniku olejnatého zbytku. Velmi rychlá chromatografie na silikagelu s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů poskytla (53 mg, 59 %) čistého sulfonylchloridu, jako světle žlutého oleje.
E. V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-ethylfenyl)thiofen-2-sulfonamid
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-ethylfenyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2. Reakce 5-chlorsulfonyl-2-(4-ethylfenyl)thiofenu (47,1 mg, 11,16 mmol) s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem (29 mg,
-47CZ 299246 Β6
0,16 mmol) poskytla, po velmi rychlé chromatografií s použitím 10% MeOH/CHCfi, světle hnědý pevný produkt (46 mg, 66% výtěžek), t.t. 172 až 175 °C.
Srovnávací příklad 34
A-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)benzo[b]thiofen-2-sulfonamid
A, Benzo[b]thiofen-2-sulfonylchlorid
Benzo[b]thiofen (1,50 g, 11,2 mmol) byl míchán při 0 °C v 20 ml THF. /erc-Butyllithium (1,7M, 16,8 mmol, 9,9 ml) byl pozvolna přidáván v průběhu 5 minut. Po 15 minutách byla reakění baňka propláchnuta SO? a vznikla hustá bílá sraženina. Reakční směs byla míchána po 15 minut při 0 °C a pak byl přidán NCS (1,64 g, 12,3 mmol). Reakční směs byla ohřátá na 25 °C a míchalo se 30 min. Reakční směs byla pak nalita do ethylacetátu (150 ml) a promyta roztokem chloridu sodného (3 x 100 ml). Organická fáze byla vysušena MgSO4, filtrována a zahuštěna, aby se zachytilo 2,29 g hnědého oleje. Hnědý olej byl podroben velmi rychlé chromatografií (5 % ethylacetátu/hexany), kterou se dostal světle žluto hnědý pevný produkt (1,39 g, 53% výtěžek).
B. A-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)benzo[b]thiofen-2-sulfonamid
3,4-Dimethyl-5-aminoizoxazol (0,224 g, 2,0 mmol) a 50 mg DMAP, 4-dimethylaminopyridin, byly smíchány v 5 ml pyridinu při 25 °C. Byl přidán benzo[b]thiofen-2-sulfonylchlorid (0,16 g, 2,6 mmol) a tmavá hnědo žlutá reakční směs byla míchána po 18 h při teplotě místnosti, vylita do 100 ml ethylacetátu a promyta 2% HC1 (3 x 50 ml). Organická fáze byla vysušena MgSO4, filtrována a zahuštěna, aby se zachytilo 0,61 g hnědého oleje/tuhé látky. Tento hnědý olej/tuhá látka byl podroben velmi rychlé chromatografii (30 % ethylacetátu/hexany) za zisku 0,37 g světle hnědé pevné látky. Ta byla míchána v 10 ml methanol a 0,5 g NaOH. Methanolový roztok byl zahříván za refluxu po dobu 1 h, pak ochlazen na 25 °C a methanol byl odpařen ve vakuu. Výsledný zbytek byl okyselen na pH 1 pomocí 2% HC1 (100 ml) a extrahován ethylacetátem (2 x 50 ml). Organická fáze byla vysušena MgSO4, filtrována a zahuštěna, aby se zachytilo 0,225 g žluto oranžové pevné látky. Ta byla rekrystalizována z CHCl3/hexanů za vzniku světle hnědé až žluté pevné látky (0,194 g, 31% výtěžek), t.t. 157 až 160 °C.
Srovnávací příklad 35
A-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)benzo[b]furan-2-sulfonamid
A. Benzo [b] furan-2-su lfony leh lorid
Benzo[b]furan-2-sulfonylchlorid byl připraven, jako ve srovnávacím příkladu 34 A, zbenzo[bjfuranu (1,61 g, 13,6 mmol), í-BuLi (1,7M, 17,7 mmol, 10,4 ml) a NCS (2,0 g, 15,0 mmol). Velmi rychlá chromatografie (5 % ethylacetátu/hexany) poskytla hnědou pevnou látku (1,84 g, 62% výtěžek).
B. V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)benzo[b]furan-2-sulfonamid
V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazoIyl)benzo[b]furan-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsáno ve srovnávacím příkladu 34 B, z 3,4-dimethyl-5-aminoizoxazolu (78 mg, 0,70 mmol) a benzo[b]furan-2-sulfonylchloridu (0,46 g, 2,1 mmol). Velmi rychlá chromatografie (30% ethyl-acetátu/hexany) poskytla 0,186 g světle žluté pevné látky, na kterou se působilo 31 mg NaOH v 10 ml methanol při 25 °C po 30 minut. Rekiystalizace z CHCl3/hexanů poskytla světle hnědou pevnou látku (90 mg, 44% výtěžek), t.t. 160,5 až 163 °C.
-48CZ 299246 B6
Srovnávací příklad 36 zV-(3.4-Dimethyl-5-izoxazolyl)furan-2-sulfonamid
A. Furan-2-sulfonylchlorid
Furan-2-sulfonylchlorid byl připraven, jako ve srovnávacím příkladu 34 A, z furanu (0,96 g,
14,2 mmol), Z-BuLi (1,7M, 17 mmol, 10 ml) a NCS (2,27 g, 17 mmol) s použitím etheru (30 ml) jako rozpouštědla. Velmi rychlá chromatografie (5 % ethylacetátu/hexany) poskytla žlutou kapalinu (1,22 g, 52% výtěžek).
B. A-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)furan-2-sulfonamid
V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)furan-2-sulfonamid byl připraven, jak je popsáno v příkladu 34 B, z 3,4-dimethyl-5-aminoizoxazolu (0,122 g, 1,0 mmol), furan-2-sulfonylchloridu (0,50 g, 3,0 mmol) a NaOH (64 mg). Velmi rychlá chromatografie (50 % ethylacetátu/hexany) poskytla 70 mg žlutého pevného produktu. Překrystalováním z CHCfi/hexanů byl připraven bělavý pevný produkt (46 mg, 29% výtěžek), t.t. 107 až 110 °C.
Srovnávací příklad 37
V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-3-methoxy-2-thiofensulfonamid
A. 3-Methoxy-2-thiofensulfonylchlorid
Chlorsulfonová kyselina (C1SO3H, 2,31 g, 19,62 mmol) byla pozvolna přidávána do roztoku 3-methoxythiofenu (2,29 g, 19,62 mmol) v CHCfi (80 ml) při 0 °C. Výsledná směs byla míchána při 0 °C po 30 min. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku při teplotě místnosti, zbytek byl suspendován v POCfi (15 ml, 156,96 mmol) a pozvolna byl přidán PC15 (8,2 g, 39,24 mmol). Reakční směs byla míchána při 60 °C po 18 h, potom ochlazena na teplotu místnosti a nalita na drcená led (200 g). Vodná fáze byla extrahována CHCfi (2 x 150 ml) a spojené organické fáze byly vysušeny (MgSO4). Pevný produkt byl odstraněn filtrován a filtrát byl zahuštěn za zisku 3-methoxy-2-thiofensulfonylchloridu jako hnědého oleje (1,81 g, 43% výtěžek).
B. <V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-3-methoxy-2-thiofensulfonamid
Hydrid sodný (1,02 g, 25,56 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) byl pozvolna přidán do roztoku 3-methoxy-2-thiofensulfonylchloridu (1,18 g, 8,52 mmol) a 3,4-dimethyl-5-aminoizoxazolu (1,05 g, 9,37 mmol) v THF (20 ml) při teplotě místnosti. Výsledná směs byla refluxována 4 h. THF byl odstraněn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (10 ml), pH bylo nastaveno na 10 až 11 přidáním 5N roztoku hydroxidu sodného, a poté proběhla extrakce ethylacetátem (3 x 10 ml), pro odstranění neutrálních nečistot. Vodná vrstva byla okyselena koncentrovanou HC1 (pH 2 až 3) a extrahována methylenchloridem (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny bezvodým síranem hořečnatým za zisku oleje. Další čištění HPLC s reverzí fází poskytlo žlutý olej (doba zadržení 14,94 min, 5 až 95% acetonitril ve H?O s 1 % TFA v průběhu doby 30 min, v analytické koloně C|g).
Srovnávací příklad 38
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-fenyl-2-thiofensulfonamid a V-(4-Brom-3-methyl-5izoxazolyl)-4-fenyl-2-thiofensulfonamid
A. 3-Fenyl-2-thiofensulfonylchlorid a 4-fenyl-2-thiofensulfonylchlorid
-49CZ 299246 Β6 η-Butyllithium (2,38Μ, 17,2 ml, 41,03 mmol) byl pozvolna přidáván do roztoku 3-fenylthiofenu (5,47 g, 34,2 mmol) v EtOH (25 ml) při 0 °C. Po odstranění ledové lázně byla směs míchána při teplotě místnosti po 2 h, ochlazena na -30 °C (CO2/aceton) a reakční směsí byl probubláván plynný SO2 po 20 min. Poté byl přidán roztok NCS (6,06 g, 44,5 mmol) v THF (20 ml). Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a byla míchána po 16 h. Surová směs byla filtrována a pevný produkt byl promyt Et2O. Spojené organické vrstvy byly zahuštěny a zbytek byl chromatografován (hexany/CHCl3), přičemž byl získán 3-fenyl-2-thiofensulfonylchlorid a 4-fenyl-2-thiofensulfonylchlorid jako směs 1 : l (1,46 g, 16,5 %, když jde o pevný produkt).
B. (V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-fěnyl-2-thiofensulfonamid a V-(4-brom-3methyl-5-izoxazolyl)-4-fenyl-2-thiofensulfonamid jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-fenyl-2-thiofensulfonamid a V-(4-brom-3-methyl—5izoxazolyl)-4-fenyl-2-thiofensulfonamid byly připraveny, jak je popsáno ve srovnávacím příkladu 1. Frakce ze směsi surových produktů byla čištěna HPLC, čímž byl získán A-(4-brom-3methyl-5-izoxazolyl)-3-fenyl-2-thiofensulfonamid (světle hnědý pevný produkt, doba zadržení 20,48 min, 5% až 95% acetonitril ve vodě s 0,1 % TFA v průběhu 30 min, Cig analytická kolona, t.t. 105 až 107 °C) a V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-fenyl-2-thiofensulfonamid (slabě žlutý pevný produkt, t.t. 108 až 110 °C, doba zadržení 21,35 min, tytéž podmínky).
Srovnávací příklad 39
4-Zerc-Butyl-A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)benzensulfonamid
Roztok 5-amino-4-brom-3-methylizoxaz.olu (354 mg, 2,0 mmol) v suchém THF (1 ml) byl přidán do suspenze hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 188 mg, 4,4 mmol) v suchém THF (1 ml) při 0 až 5 °C. Po míchání při 0 až 5 °C po dobu 10 min byla reakční směs ohřátá na teplotu místnosti během 10 min, aby se dosáhlo kvantitativní reakce. Reakční směs byla znovu ochlazena na 0 °C a pozvolna byl přidáván 4-řerc-butylbenzensulfonylchlorid (512 mg,
2,2 mmol). V míchání se pokračovalo po 20 min při 0 až 5 °C. Přebytek hydridu sodného byl rozložen přidávání methanolu (0,4 ml) a potom vody (0,5 ml). Směs byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou a extrahována dichlormethanem. Extrakt byl sušen bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, čímž se dostal surový produkt, který byl čištěn rekrystalizací z ethylacetátu/hexanů za zisku bílého pevného produktu v 21% výtěžku, t.t. 170 °C (rozklad).
Srovnávací příklad 40
V-(3,4-DimethyI-5-izoxazolyl)-2-methylbenzo[b]thiofěn-3_sulfonamid
A. 2-Methylbenzo[b]thiofen /-BuLi (1,7M, 26 mmol, 15 ml) byl přidán do míchaného roztoku benzo[b]thiofenu (17 mmol,
2,3 g) a THF (30 ml) při -50 °C. Výsledná jasně žlutá reakční směs byla zahřátá na -30 °C a byl přidán jodmethan (26 mmol, 1,6 ml). Po 10 min při -30 °C byl roztok zahříván na teplotu místnosti a míchán dalších 30 min, potom zředěn etherem (100 ml) a promyt roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml). Organická fáze byla vysušena (MgSO4), filtrována a zahuštěna, aby se zachytilo 2,48g (98 %) 2-methylbenzo[b]thiofenu jako světle žluté pevné látky.
B. 2-Methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid
Sulfutylchlorid (9,5 mmol, 0,76 ml) byl přidán do míchaného roztoku dimethylformamidu (DMF; 11,2 mmol, 0,87 ml) při 0 °C a výsledný slabě žlutý roztok byl míchán po 20 min při 0 °C. Pak byl přidán 2-methylbenzo[b]thiofen (5,6 mmol, 0,83 g), reakční směs byla zředěna
- 50 CZ 299246 B6 ml DMF, a potom zahřáta na 85 °C. Po 2,5 hodinách při 85 °C byla hnědá reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a byl přidán led (asi 100 ml). Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (100 ml) a organická fáze byla vysušena (MgSO4), filtrována a zahuštěna, aby se zachytil oranžově hnědý pevný produkt. Velmi rychlá chromatografie (4 % ethylacetátu/hexany) poskytla 0,89 g (64 %) 2-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchloridu, jako žluté pevné látky.
C. jV-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid
2-Methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid (1,7 mmol, 0,41 g) byl přidán do roztoku 3,4-dimethyl-5-aminoizoxazolu (0,75 mmol, 84 mg), 4-dimethylaminopyridinu (DMAP; 50 mg) a pyridinu (5 ml) při teplotě místnosti. Po 24 h byla reakění směs zředěna ethylacetátem (50 ml) a promyta 2% HCI (3 x 50 ml). Organická fáze byla vysušena (MgSO4), filtrována a zahuštěna, aby se zachytil hnědo oranžový pevný produkt, který byl rozpuštěn v roztoku methanolu (10 ml) a NaOH (60 mg). Roztok byl míchán 1 h při teplotě místnosti, potom byl methanol odpařen a výsledný zbytek byl zředěn 2% HCI (50 ml) a extrahován ethylacetátem (75 ml). Organická fáze byla vysušena (MgSO4), filtrována a zahuštěna, aby se zachytil světle hnědý pevný produkt. Překrystalováním z chloroformu a hexanů se získalo 93 mg (38 %) V-(3,4-dimethyl-5izoxazolyl)-2-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamidu, jako světle žlutých krystalů, t.t. 174 až 176 °C.
Srovnávací příklad 41
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid
NaH (60% olejová disperze, 2,5 mmol, 100 mg) byl přidán do roztoku 4-brom-3-methyl-5aminoizoxazolu (1,0 mmol, 0,177 g) v THF (5 ml) při 0 °C a výsledná reakční směs byla míchána 10 min při 0 °C. Poté byl přidán 2-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid (1,2 mmol, 0,28 g) a reakční směs byla míchána po 20 min při 0 °C, poté byla zahřívána na teplotu místnosti po 1 h a potom byly přidány 2 ml vody. Směs byla zředěna ethylacetátem (100 ml) a promyta s 2% HCI (2 x 50 ml), pak roztokem chloridu sodného (50 ml). Organická fáze byla vysušena (MgSO4), zfiltrována a zahuštěna. Rekrystalizací surové reakční směsi se získalo 0,24 g (63 %) jV-(4_Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamidu, jako bělavého pevného produktu, t.t. 131 až 133 °C.
Srovnávací příklad 42
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-ethylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid
A. 2-Ethylbenzo[b]thiofen
2-Ethylbenzo[b]thiofen byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 40 A s benzo[b]thiofenem (7,5 mmol, 1,0 g), Z-BuLi (1,7M, 8,9 mmol, 5,3 ml), jodethanem (8,9 mmol, 0,72 ml) a THF (20 ml). Bylo izolováno 1,2 g (99 %) žluté kapaliny.
B. 2-Ethylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid
2-Ethylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchloridová sloučenina byla připravena způsobem ze srovnávacího příkladu 40 B s dimethylformamidem (DMF; 13,6 mmol, 1,1 ml) a sulfonylchloridem (11,5 mmol, 0,93 ml). Velmi rychlou chromatografií (2 % ethylacetátu/hexany) bylo získáno 1,34 g (76 %) světle žlutého pevného produktu.
C. /V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-ethylbenzo[b]thiofen-3-suIfonamid
A-(4-Brom-3-methyI-5-izoxazolyl)-2-ethylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 41 z 4-brom-3-methyl-5-aminoizoxazolu (1,0 mmol,
-51 CZ 299246 B6
0,177 g), NaH (2,5 mmol, 100 mg) a 2-ethylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchloridu (1,2 mmol, 0,31 g) a THF (7 ml). Překrystalováním z chloroformu a hexanů se získalo 0,24 g (60 %) světle hnědého krystalického pevného produktu, t.t. 118,5 až 120 °C.
Srovnávací příklad 43 ;V-(4-Brom-3-methyI-5-izoxazolyl)-2-benzylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid
A. 2-Benzylbenzo[b]thiofen
2-Benzylbenzo[b]thiofen byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 40 A, z benzo[b]thiofenu (7,5 mmol, 1,0 g), Z-BuLi (1,7M, 11,2 mmol, 6,6 mmol), benzylbromidu (10,2 mmol,
1,3 ml) a THF (20 ml). Velmi rychlá chromatografie (hexany) poskytla 0,66 g (39 %) žlutého pevného produktu.
B. 2-Benzylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid
2-Benzylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 40 B, z DMF (5,4 mmol, 0,41 mmol), sulfurylchloridu (4,6 mmol, 0,37 ml) a 2-benzylbenzo[b]thiofenu. Velmi rychlou chromatografií (5 % ethylacetátu/hexany) se dostalo 0,55 g (64 %) žlutého pevného produktu.
C. V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-benzylbenzo[b]thiofen-3-suIfonamid yV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-benzylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 41, z 4-brom-3-methyl-5-aminoizoxazolu (1,0 mmol, 0,177 g), NaH (2,5 mmol, 100 mg), 2-benzylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchloridu (1,2 mmol, 0,39 g) a THF (7 ml). Velmi rychlou chromatografií (5 % methanolu/chloroform) s následným překrystalováním z chloroformu a hexanů se dostalo 0,11 g (24 %) světle hnědého krystalického pevného produktu, t.t. 120 až 123 °C.
Srovnávací příklad 44
TV—(4_ Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-butylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid
A. 2-Butylbenzo[b]thiofen
2-«-Butylbenzo[b]thiofen byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 40 A, z benzo[b]thiofenu (7,5 mmol, 1,0 g) Z-BuLi (1,7M, 9,7 mmol, 5,7 ml), 1-brombutanu (9,7 mmol, 1,0 ml) a THF (20 ml). Bylo izolováno 0,65 g (46 %) žluté kapaliny.
B. 2-n-Butylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid
2-«-Butylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 40 B, z DMF (6,6 mmol, 0,51 ml), sulfurylchloridu (5,6 mmol, 0,45 ml) a 2-n-butylbenzo[b]thiofenu (3,3 mmol, 0,63 g). Velmi rychlou chromatografií (2 % ethylacetátu/hexany) se získalo 0,68 g (71 %) oranžového pevného produktu.
C. V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-H-butylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-H-butylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 41, z 4-brom-3-methyl-5-aminoizoxazolu (1,0 mmol, 0,177 g), NaH (2,5 mmol, 100 mg), 2-«-butylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchloridu (1,2 mmol, 0,35 g) a THF (6 ml). Překrystalováním z ethylacetátu a hexanů se získalo 0,24 g (56 %) žlutého pevného produktu, t.t. 124,5 až 126 °C.
-52CZ 299246 B6
Srovnávací příklad 45 jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-n-propylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid
A. 2-n-Propylbenzo[b]thiofen
2-«-Propylbenzo[b]thiofen byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 40 A, s benzo[bjthiofenem (7,5 mmol, 1,0 g), Z-BuLi (1,7M, 9,7 mmol, 5,7 ml), «-brom propanem (9,7 mmol, 0,88 ml) a THF (20 ml). Bylo získáno 1,11 g (85 %) světle žluté kapaliny.
ίο B. 2-Propylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid
2-Propylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 40 B. z DMF (3,6 mmol, 0,28 ml), sulfurylchloridu (3,1 mmol, 0,25 ml) a 2-propylbenzo[b]thiofenu (1,8 mmol, 0,32 g). Velmi rychlou chromatografií (3 % ethylacetátu/hexany) se získalo 0,28 g (56 %) žlutého pevného produktu.
C. V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-H-propylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-»-propylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 41 z 4-brom-3-methyl-5-aminoizoxazolu (0,68 mmol, 0,12 g), NaH (1,7 mmol, 6,8 mg), 2-»-propylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchloridu (0,82 mmol, 0,23 g) a THF (3 ml). Překrystalováním z chloroformu a hexanů se získalo 0,19 g (67 %) žlutého krystalického pevného produktu, t.t. 136 až 138 °C.
Srovnávací příklad 46
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-izopropylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid
A. 2-Izopropylbenzo[b]thiofen
2-Izopropylbenzo[b]thiofen byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 40 A, z benzo30 [b]thiofenu (7,5 mmol, 1,0 g), Z-BuLi (1,7M, 11,2 mmol, 6,6 ml), 2-jodpropanu (11,2 mmol, 1,12 ml) a THF (20 ml) s mícháním při teplotě místnosti během 24 h. Produkt byl izolován jako žlutý olej (1,11 g; 85% výtěžek).
B. 2-lzopropylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid
2-Izopropylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 40 B, z DMF (5,2 mmol, 0,40 ml), s použitím sulfurylchloridu (4,2 mmol, 0,34 ml) a 2-izopropylbenzo[b]thiofenu (2,1 mmol, 0,37 g). Velmi rychlou chromatografií (1 % ethylacetátu/hexany) se získalo 0,17 g (29 %) žlutého pevného produktu.
C. /V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-izopropylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid
AH4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-izopropylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 41, s použitím 4-brom-3-methyl-5-aminoizoxazolu (0,55 mmol, 9,7 mg), NaH (1,4 mmol, 5,5 mg), 2-izopropylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchloridu (0,60 mmol, 0,17 g) a THF (2 ml). Překrystalováním z chloroformu a hexanů se získalo 89 mg (39 %) světle hnědého krystalického pevného produktu, t.t. 157,5 až 159 °C.
Srovnávací příklad 47 ;V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-ethylbenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid
- 53 CZ 299246 Β6
A. a-(2-Benzo[b]thiofen-4-ethylbenzylalkohol a-(2-Benzo[b]thiofen}-4-ethylbenzylalkohol byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 40 A, z benzo[b]thiofenu (7,5 mmol, 1,0 g) Z-BuLi (9,7 mmol, 1,7M, 5,7 ml), 4-ethylbenzaldehydu (8,9 mmol, 1,22 ml) a THF (20 ml). Velmi rychlou chromatografií (10 % ethylacetátu/hexany) se získalo 1,79 g (89 %) žlutého pevného produktu.
B. 2-(4-Ethylbenzyl)benzo[b]thiofen
Do roztoku a-(2-benzo[b]thiofen)-4-ethylbenzyIalkoholu (4,0 mmol, 1,1 g), triethylsilanu (4,4 mmol, 0,11 ml) a CH2C12 (20 ml) při 0 °C byla přidána TFA (8,1 mmol, 0,62 ml). Roztok byl míchán 30 min při 0 °C, pak zředěn etherem (100 ml) a promyt nasyceným NaHCO3 (100 ml). Organická fáze byla vysušena (MgSO4), filtrována a zahuštěna. Velmi rychlou chromatografií (2 % ethylacetátu/hexany) se získalo 0,69 g (68 %) bílého pevného produktu.
C. 2-(4-Ethylbenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid
2-(4-Ethylbenzyl)benzo[b]thioťen-3-sulfonylchlorid byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 40 B, z DMF (5,4 mmol, 0,42 ml), sulfurylchloridu (4,6 mmol, 0,37 ml) a2-(4— ethylbenzyl)benzo[b]thiofenu (2,7 mmol, 0,69 g). Velmi rychlou chromatografií (2 % ethylacetátu/hexany) se získalo 0,43 g (45 %) oranžového pevného produktu.
D. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyI)-2-(4-ethylbenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-ethylbenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 41, s použitím 4—brom-3-methyl-5-aminoizoxazolu (1,0 mmol, 0,177 g), NaH (2,5 mmol, 100 mg), 2-(4-ethylbenzyl)benzo[b]thiofen-3sulfonylchloridu (1,2 mmol, 0,42 g) a THF (6 ml). Velmi rychlou chromatografií (50% ethylacetátu/hexany) a potom překrystalováním z chloroformu a hexanů se získalo 0,21 g (43 %) světle hnědého pevného produktu, t.t. 128 až 130 °C.
Inventivní příklad 48
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy )benzyl]benzo[b]thiofen-3-sulfonamid
A. a-(2-Benzo[b]thienyl)-3,4-( methylendioxy )benzylalkohol a-(2-Benzo[b]thienyl)-3,4-(methylendioxy)benzylalkohol byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 40 A, s použitím benzo[b]thiofenu (7,5 mmol, 1,0 g), Z-BuLi (1,7M, 9,7 mmol,
5.7 ml), piperonalu (8,9 mmol, 1,0 g) a THF (20 ml). Velmi rychlou chromatografií (20 % ethylacetátu/hexany) se získalo 1,6 g (74 %) žlutého pevného produktu.
B. 2-[3,4-(Methylendioxy)benzyl]benzo[b]thiofen
2-[3,4-(Methylendioxy)benzyl]benzo[b]thiofen byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 47 B, s použitím a-(2-benzo[b]thienyl)-3,4-(methylendioxy)benzylalkoholu (6,2 mmol,
1.8 g), triethylsilanu (6,8 mmol, 1,1 ml), CHC12 (50 ml) a TFA (12,4 mmol, 0,95 ml). Rekrystalizací z hexanu se získalo 1,2 g (73 %) světle oranžového pevného produktu.
C. 2-[3,4-(Methy1endioxy)benzyl]benzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid
2-(3,4-(MethylendÍoxy)benzyI]benzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 40 B, s použitím DMF (9,1 mmol, 0,70 ml), sulfurylchloridu (7,7 mmol, 0,62 ml) a 2-(3,4-( methylendioxy)benzyl]benzo[b]thiofenu (4,6 mmol, 1,2 g). Velmi rychlou
-54CZ 299246 B6 chromatografií (5% ethylacetátu/hexany) se získalo 0,71 g (42%) světle žlutého pevného produktu.
D. ŽV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzyl]benzo[b]thiofen-3sulfonamid
V-(4~Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzyl]benzo[b]thiofen-3-sulfonamid byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 41, s použitím 4-brom-3-methyl-5aminoizoxazolu (1,0 mmol, 0,177 g), NaH (2,5 mmol, 100 mg), 2-[3,4-(methylendioxy)benzyl]benzo[b]thiofen-3-sulfonylchloridu (1,1 mmol, 0,40 g) a THF (7 ml). Velmi rychlou chromatografií (50 % ethylacetátu/hexany) a potom rekrystalizací z chloroformu a hexanů se získalo 0,23 g (45 %) světle hnědého krystalického pevného produktu, t.t. 164 až 165 °C.
Srovnávací příklad 49
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)benzo-2,l,3-thiadiazol^l-sulfonamid
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)benzo-2,1,3-thiadiazol-4-sulfonamid byl připraven z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a 2,1,3-thiadiazol-4-sulfonylchloridu, podle způsobu popsaného ve srovnávacím příkladu 39. Surový produkt byl čištěn rekrystalizací z ethylacetátu/hexanů, za zisku krystalického pevného produktu, t.t. 177 až 179 °C, výtěžek 34 %.
Srovnávací příklad 50
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-1-methylindol-2-sulfonamid
A. 2-Methylindol-2-sulfonylchlorid
2-Methylindol-2-sulfonylchlorid byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 34, s 1-methylindolem (7,8 mmol, 1,0 ml), /-BuLi (1,7M, 9,4 mmol, 5,5 ml), oxidu siřičitého, NCS (8,6 mmol, 1,2 g) a THF (15 ml). Velmi rychlou chromatografií (2 % ethylacetátu/hexany) se získá 0,66 g (36 %) žlutého pevného produktu.
B. V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-l-methylindol--2-sulfonamid /V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-l-methylindol-2-sulfonamid byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 41, z 4-brom-3-methyl_5-aminoizoxazolu (1,0 mmol, 0,18g), NaH (2,5 mmol, 60 mg), l-methylindol-2-sulfonylchloridu (1,2 mmol, 0,26 g) a THF (7 ml). Překrystalováním z chloroformu a hexanu se získalo 0,28 g (77%) hnědého pevného produktu, t.t. 132 až 134 °C.
Srovnávací příklad 51
V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-dibenzofuransulfonamid
A. 2-Dibenzofuransulfonylchlorid
2-Dibenzofuransulfonová kyselina (12,8 mmol) byla zahřívána při 70 °C s oxychloridem fosforečným (1,30 ml, 14,0 mol) po 2 h. Přebytek oxychloridu fosforečného byl odstraněn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozložen pomocí směsi vody s ledem a extrahován ethylacetátem. Extrakt byl promyt 5% hydrogenuhličitanem sodným, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za zisku 2,9 g surového 2-dibenzofuransulfonylchloridu.
- 55 CZ 299246 B6
B. V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-dibenzofuransulfonamid
2-Benzofuransulfonylchlorid z kroku a) byl přidán k roztoku 5-amino-3,4-dimethylizoxazolu (250 mg, 2,2 mmol) a 4-(dimethyl)aminopyridinu (5 mg) v suchém pyridinu (2,0 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 4 h. Pyridin byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva byla promyta IN HC1 (2 x 25 ml), roztokem chloridu sodného (25 ml) a vysušena bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla zůstal olejnatý zbytek, který po čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu (l % methanolu v chloroformu jako eluent) poskytl bílý pevný produkt (32 % výtěžek). Čištění bylo dosaženo překrystalováním z chloroformu/hexanů za zisku bílého pevného produktu „podobného bavlně“, t.t. 173 až 175 °C (rozklad).
Srovnávací příklad 52
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2-(3,4-methylendioxy)fenyl]ethoxykarbonyl-3sulfonamid
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2-(3,4-methylendioxy)fenyl]ethoxykarbonyl-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 97, s tím rozdílem, že místo sesamolu byl použit 2-(3,4-methylendioxy)fenylethanol. Konečný produkt byl získán čištěním HPLC jako nažloutlý olej (500 mg, výtěžek 25 %).
Srovnávací příklad 53
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-fenylthiofen-3-sulfonamid
A. 3-Brom-2-fenylthiofen
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (400 mg), Na2CO3 (4M, 80 ml, 320 mmol) a kyselina fenylboritá (3,81 g, 30,3 mmol) jako roztok v ethanolu (80 ml) byly postupně přidány do roztoku 2,3-dibromthiofenu (7,33 g, 30,3 mmol) v benzenu (100 ml). Směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 12 hodin. Vodná vrstva surové směsi byla odstraněna a organická vrstva byla zředěna Et2O (200 ml), promyta IN NaOH (2 x 150 ml) a byla sušena (MgSO2 - přesná citace), filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Zbytek byl chromatografován s použitím hexanu jako eluentu za zisku 3-brom-2-fenylthiofenu jako čirého oleje (3,31 g, 47% výtěžek).
B. 2-Fenylthiofen-3-sulfonylchlorid «-BuLi (2,38M, 11,5 ml, 27,28 mmol) byl pozvolna přidáván do roztoku 3-brom-2-fenylthiofenu (22,73 mmol) v etheru (50 ml) při 0 °C. Reakční smés byla míchána při 0 °C během 1 h. SO2 byl probubláván směsí po dobu 15 minut při 0 °C a potom byl přidán NCS (3,95 g, 29,55 mmoi) jako suspenze v THF (20 ml). Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (hexany) za zisku 2-fenylthiofen-3-sulfonylchloridu, jako bílé pevné látky (1,23 g, 34% výtěžek).
C. /V-(4-Brom-3~methyl-5-izoxazolyl)-2-fenylthiofen-3-sulfonamid
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-fenylthiofen-3-sulfonamid byl připraven z 2-fenyl-3thiofensulfonylchloridu za použití způsobu popsaného ve srovnávacím příkladu 1. Produkt byl čištěný HPLC, 77% výtěžek, načervenalý pevný produkt, t.t. 86 až 89 °C.
Srovnávací příklad 54
3-Fenoxy-V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)thiofen-2-sulfonamid
-56CZ 299246 B6
A. 3-Fenoxythiofen
Chlorid měďný (3,08 g, 31,1 mmol) a fenol (8,78 g, 93,3 mmol) byly postupně přidány do roztoku 3-bromthiofenu (5,06 g, 31,1 mmol) v pyridinu (150 ml). Pozvolna byl přidáván hydrid sodný (3,73 g, 93,3 mmol, 60% disperze v minerálním oleji). Reakční směs byla zahřívána při refluxu během 20 hodin pod argonem. Pyridin byl odstraněn za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn Et2O (200 ml) a promyt IN NaOH (3 x 100 ml), IN HC1 (2 x 150 ml) a IN NaOH (150 ml). Organická vrstva byla vysušena (MgSO4), filtrována a rozpouštědlo bylo zahuštěno odpařením. Zbytek byl chromatografován s použitím hexanů za zisku 3-fenoxythiofenu jako čirého oleje (4,0 g, 74% výtěžek).
B. 3-Fenoxyth iofen-2-su lfony lchlorid
BuLi (2,3 8M, 11,5 ml, 27,28 mmol) byl pozvolna přidán do roztoku 3-fenoxythiofenu (4,0 g, 22,73 mmol) v etheru (50 ml) při 0 °C. Reakční směs byla míchána při 0 °C během 1 h. Směsí byl probubláván SO2 během 15 minut při 0 °C a potom byl přidán NCS (3,95 g, 29,55 mmol) jako suspenze v THF (20 ml). Směs se nechala zahřát na 25 °C a míchat další 2 hodiny. Sraženina byla odfiltrována a filtrát byl zahuštěn a chromatografován (hexany) za zisku
3-fenoxythiofen-2-sulfonylchloridu jako žlutavého pevného prášku (1,03 g, 17% výtěžek).
C. /V(4-Brom-3-methyI-5-izoxazolyl)-3-fenoxythiofen-2-sulfonamid ,'V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-fenoxythiofen-2-sulfonamid byl připraven z 3-fenoxythiofen-2-sulfonylchloridu a 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu s použitím způsobu popsaného ve srovnávacím příkladu 1. Produkt byl rekrystalizován z acetonitrilu a vody za zisku pevné látky, t.t. 121 až 123 °C, 61% výtěžek.
Srovnávací příklad 55
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[Ar-(4-izopropylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[A-(4-izopropylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 24, z A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(karboxy)thiofen-3-sulfonamidu a 4-izopropylanilinu v 19% výtěžku. Surový produkt byl veden kolonou silikagelu s použitím ethylacetátu jako eluentu. Ten byl dále přečištěn HPLC (5 % CH3CN až 100% CH3CN v průběhu 30 min), za zisku pevného produktu.
Srovnávací příklad 56 yV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[A-(4-se£-butylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid iV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[/V-(4-.«'á-butylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 24, z N-(4~ brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(karboxy)thiofen-3-sulfonamidu a 4-se£-butylanilinu ve výtěžku 25 %. Surový produkt byl veden kolonou silikagelu s použitím ethylacetátu jako eluentu. Ten byl dále čištěn HPLC (5 % CH3CN až 100 % CH3CN v průběhu 30 min) za zisku pevného produktu, t.t. 205 až 208 °C.
Srovnávací příklad 57 jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[A-(4-/erc-butylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid
- 57 CZ 299246 B6
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[A-(4-rerc-butylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 24, z 2V-(4brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(karboxy)thiofen-3-sulfonamidu a 4-Zerc-buty lani linu ve výtěžku 28 %. Surový produkt byl veden kolonou silikagelu s použitím ethylacetátu jako eluentu. Ten byl dále čištěn HPLC (5 % CH3CN až 100 % CH3CN v průběhu 30 min) za zisku pevného produktu, t.t. 76 až 86 °C.
Srovnávací příklad 58 jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[7V-(4-butylfenyl)aminokarbonyl]thÍofen-3-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[A-(4-butylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 24, z jV-(4-brom-3methyl-5-izoxazolyl)-2-(karboxy)thiofen-3-sulfonamidu a 4-butylanilinu ve výtěžku 18 %. Surový produkt byl veden kolonou silikagelu s použitím ethylacetátu jako eluentu. Ten byl dále čištěn HPLC (5 % CH3CN až 100 % CH3CN v průběhu 30 min) za zisku pevného produktu.
Srovnávací příklad 59
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)thiazol-2-sulfonamid
A. Thiazol-2-sulfonyIchlorid
Thiazol (0,51 g, 6 mmol) byl rozpuštěn v THF (5 ml) a ochlazen na -78 °C pod argonovou atmosférou, «-butyllithium (2,5M roztok v hexanu, 2,4 ml, 6 mmol) byl přidán po kapkách za stálého míchání. Výsledná reakční směs byla míchána při -78 °C během 40 min. Oxid siřičitý byl probubláván skrze reakční směs po 15 min při -78 °C. Reakční směs se ponechala pozvolna dosáhnout teploty místnosti a byla míchána po 30 min. NCS byl přidán a v míchání se pokračovalo během 30 min. Reakční směs byla zředěna vodou (50 ml), extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny bezvodým MgSO4. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo surový produkt, který byl čištěn sloupcovou chromatografií s použitím hexanu jako eluentu, za zisku thiazol-2-sulfonylchloridu jako kapaliny (0,6 g, 54% výtěžek).
B. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)thiazol-2-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)thiazol-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2, z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a thiazol-2sulfonylchloridu ve výtěžku 57%. Ten byl čištěn HPLC (5 % CH3CN až 100 % CH3CN v průběhu 30 min) za zisku pevné látky, t.t. 175 až 177 °C.
Srovnávací příklad 60
V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)thiazol-2-sulfonamid
V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)thiazol-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2, z 5-amino-4-chlor-3-methylizoxazolu a thiazol-2sulfonylchloridu ve výtěžku 33 %. Ten byl čištěn HPLC (5 % CH3CN až 100 % CH3CN v průběhu 30 min) za zisku pevného produktu, t.t. 171 až 173 °C.
-58CZ 299246 B6
Srovnávací příklad 61
V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)thiazol-2-sulfonamid
V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)thiazol-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 14, z 5-amino-3,4-dimethylizoxazolu a thiazol-2-sulfonylchloridu ve výtěžku 37 %. Ten byl čištěn HPLC (5 % CH3CN až 100 % CH3CN v průběhu 30 min) za zisku pevného produktu, t.t. 118 až 120 °C.
ío Srovnávací příklad 62
5-Benzyl-(V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)thiofen-2-sulfbnamid
A. l-(2-ThÍenyl)benzylalkohol
Borohydrid sodný (0,37 g, 10 mmol) byl přidán k 2-benzoylthiofenu (1,88 g, 10 mmol) roz15 puštěnému v methanolu/THF (poměr 1 : 10, 11 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti během 10 h. Reakční směs byla rozložena přidáváním nasyceného roztoku chloridu amonného (50 ml) a extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny bezvodým MgSO4. Odstranění rozpouštědla poskytlo l-(2-thienyl)benzylalkohol jako pevný produkt (1,75 g, 92% výtěžek).
B. 2-Benzylthiofen
Acetanhydrid (5 ml) byl přidán do roztoku l-(2-thienyl)benzylalkoholu v pyridinu. Výsledný roztok byl míchán při 70 °C během 3 h. Byla přidána voda (50 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 2 h. Tato směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny bezvodým MgSO4. Odstranění rozpouštědla poskytlo surový produkt, který byl čištěn vedením přes silikagel s použitím směsi 3 : 1 hexanu/ethylacetátu za zisku l-(2-thienyl)benzylacetátu.
Roztok l-(2-thienyl)benzylacetátu v THF (5 ml) byl opatrně přidán do suchého kapalného amoniaku (100 ml). Kovové lithium bylo přidáváno po malých částech, dokud se neustálila modrá barva. Vzniklá reakční směs byla míchána po 30 min a reakce byla zhašena přidáním pevného chloridu amonného. Zbytek, po úplném odpaření kapalného amoniaku, byl rozpuštěn ve vodě (50 ml) a extrahován methylenchloridem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly vysu35 šeny MgSO4 a filtrovány. Odstranění rozpouštědla poskytlo surový produkt, který byl čištěn sloupcovou chromatografií s použitím hexanu jako eluentu, za zisku 2-benzylthiofenu (1,2 g, 68% výtěžek).
C. 5-Benzylthiofen-2-sulfonylchlorid
Do roztoku 2-benzylthiofenu (0,875 g, 5 mmol) v chloroformu (2 ml) při 0 °C byla přidávána po kapkách chlorsulfonová kyselina a reakční směs byla míchána při 0 °C po 30 min. Reakční směs byla rozložena nalitím na drcený led (20 g). Směs byla extrahována ethylacetátem, vysušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za zisku 5-benzylthiofen45 2-sulfonové kyseliny.
Chlorid fosforečný (2,08 g, 40 mmol) byl přidán do roztoku 5-benzylthiofen-2-sulfonové kyseliny v oxychloridu fosforečném (6,0 g, 40 mmol) při 0 °C. Reakční směs byla udržována při 50 °C po 1 h, zchlazena na teplotu místnosti, poté nalita na drcený led (50 g) a extrahována ethylacetátem (2 x 30 ml). Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo surový produkt, který byl čištěn sloupcovou chromatografií s použitím 3 % ethylacetátu v hexanu za zisku 2-benzylthiofen-5-sulfonylchloridu (0,6 g, 39% výtěžek).
-59CZ 299246 B6
D. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-benzenthiofen-2-sulfonamid
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-benzenthiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2, z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a 5-benzyl-2-thiofensulfonylchloridu ve výtěžku 22 %. Produkt byl čištěn HPLC (5 % CH3CN až 100 % CH3CN v průběhu 30 min) za zisku pevného produktu, t.t. 49 až 50 °C.
Srovnávací příklad 63
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-fenethylthiofen-2-sulfonamid
A. l-(3-Thienyl)fenethylalkohol
Benzylbromid (25,65 g, 150 mmol) byl přidáván po kapkách v průběhu 8 h do suspenze hořčíku (3,6 g, 150 mmol) v etheru (75 ml) rozpuštěné v etheru (30 ml). Výsledná směs byla ochlazena na -10 °C. Poté byl přidán 3-thiofenkarboxaldehyd v etheru (45 ml) v průběhu 30 min a výsledná reakění směs byla míchána při teplotě místnosti během 6 h. Ta byla ochlazena na 0 °C a reakční směs byla rozložena přídavkem 0,lN HCI. Etherická vrstva byla oddělena a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny MgSO4 a filtrovány. Odstranění rozpouštědla poskytlo l-(3-thienyl)fenethylalkohol (16 g, 78% výtěžek).
B. l-(3-Thienyl)fenethylacetát l-(3-Thienyl)fenethylalkohol (10 g, 49 mmol) byl rozpuštěn ve směsi 2 : 1 pyridinu a acetanhydridu (50 ml). Směs byla míchána při 80 °C po 4 h. Přebytek směsi pyridinu a acetanhydridu byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn ve vodě (100 ml). Poté byl extrahován methylenchloridem (3 x 75 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny MgSO4 a filtrovány. Odstranění rozpouštědla poskytlo l-{3-thienyl)fenethyIacetát (10,2 g, 84% výtěžek).
C. 3-Fenethylthiofen l-(3-Thienyl)fenylethylacetát rozpuštěný v THF (20 ml) byl opatrně přidán do suchého kapalného amoniaku (300 ml). Po malých částech bylo přidáváno kovové lithium, dokud přetrvávala modrá barva. Výsledná reakční směs byla míchána 30 min a reakce byla zhašena přidáním pevného chloridu amonného. Zbytek, po dokončení odpařováním kapalného amoniaku, byl rozpuštěn ve vodě (100 ml) a byl extrahován methylenchloridem (4 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly poté vysušeny MgSO4 a filtrovány. Odstraněním rozpouštědla se dostal surový produkt, který byl čištěn sloupcovou chromatografií s použitím hexanu a následně směsi ethylacetátu v hexanu jako eluentu, za zisku 3-fenethylthiofenu (3,2 g 34% výtěžek) a l—<3—thienyl)fenethylacetátu (výchozí materiál, 7 g).
D. Fenethylthiofen-2-sulfonylchlorid a 4-fenethylthiofen-2-sulfonylchlorid
3-Fenethylthiofen (0,94 g, 5 mmol) byl rozpuštěn v THF (12 ml) a ochlazen na -78 °C pod argonovou atmosférou. Poté bylo za stálého míchání pod argonovou atmosférou přidáno po kapkách n-butyllithium (2,5M roztok v hexanu, 4,4 ml, 5,5 mmol). Výsledná reakční směs byla míchána při -10 až 0 °C po dobu 3 hodin, ochlazena na -78 °C a poté byl reakční směsí probubláván oxid siřičitý po dobu 15 minut. Reakční směs pak byla ponechána, aby pomalu dosáhla teploty místnosti a byla nepřetržitě míchána 30 minut. Poté byl přidán NCS (1 g) a v míchání se pokračovalo 1 hodinu. Reakění směs pak byla zředěna vodou (50 ml), extrahována methylenchloridem (2 x 50 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny bezvodým MgSO4. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se dostal surový produkt, který byl přečištěn sloupcovou chromatografií s použitím 0,2 % ethylacetátu v hexanu jako eluentu, za zisku 3-fenethyl-2-thiofensulfonylchloridu (0,06 g, 4% výtěžek) a 4-fenethyl-2-thiofensulfonylchloridu (0,72 g, 45% výtěžek).
-60CZ 299246 B6
E. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-fenethylthiofen-2-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-fenethylthiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2, z 5-amíno-4-brom-3-methylizoxazolu a 3-fenethyl-2-thiofensulfonylchloridu v 48% výtěžku. Produkt byl čištěn HPLC (5 % CH3CN až 100 % CH3CN v průběhu 30 min) za zisku pevného produktu.
Srovnávací příklad 64 yV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-4-fenethylthiofen-2-suIfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-4-fenethylthiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2, z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a
4-fenethyl-2-thiofensulfonylchloridu ve 32% výtěžku. Látka byla čištěna HPLC (5 % CH3CN do 100 % CH3CN v průběhu 30 min) za zisku gumovitého produktu.
Srovnávací příklad 65
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid
A. 5-Bromthiofen-2-sulfbnylchlorid
Chlorsulfonová kyselina byla přidána po kapkách v průběhu 20 min do studeného roztoku (-78 °C) 2-bromthiofenu (16,3 g, 100 mmol) v methylenchloridu (50 ml). Poté co přidání chlorsulfonové kyseliny bylo úplné, studená lázeň byla odstraněna. Reakční směs byla ponechána, aby pomalu dosáhla teploty místnosti (2 h), pak byla přidána po kapkách na drcený led (1000 g) a byla extrahována methylenchloridem (4 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny MgSOt, filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za zisku surového produktu. Ten byl čištěn sloupcovou chromatografií s použitím hexanu jako eluentu, aby se dostal
5-bromthiofen-2-sulfonylchlorid (22 g, 75% výtěžek).
B. A-(5-Bromthiofen-2-sulfonyl)pyrrol
N-(5-Bromthiofen-2-sulfonyl)pyrrol byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 33 A, z 5-bromthiofen-2-sulfonylchloridu a pyrrolu v 88% výtěžku. Surový produkt byl čištěn rekrystalizací s použitím hexanu/ethyl-acetátu jako rozpouštědla.
C. 3-Methoxyfenylboritá kyselina
3-Methoxyfenylboritá kyselina byla připravena stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 33 B, z 3-bromanisolu a triizopropylborátu v 82 % výtěžku. Produkt byl použit v následujícím kroku bez jakéhokoliv dalšího čištění.
D. A-[5-(3-Methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol
A-[5-(3-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 32 C, z 3-methoxyfenylborité kyseliny a jV-(5-bromthiofen-2sulfonyl)pyrrolu v 93% výtěžku. Produkt byl čištěn rekrystalizací s použitím hexanu/ethylacetátu jako rozpouštědla.
-61 CZ 299246 B6
E. 5-(3-Methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonylchlorid
Do suspenze A-[5-(3-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrolu (1,4 g, 4,5 mmol) v ethanolu (15 ml) byl přidán 6N roztok hydroxidu sodného (15 ml) a výsledná reakční směs byla refluxována během 14 h. Reakční směs byla zchlazena na teplotu místnosti. Ethanol byl odstraněn za sníženého tlaku a výsledná sraženina byla odfiltrována a sušena pod vakuem (1,1 g, 91% výtěžek).
Chlorid fosforečný (2,08 g, 10 mmol) byl přidán do suspenze sodné soli kyseliny sulfonové ío (0,62 g, 2,5 mmol) (získané ve výše uvedeném kroku) v oxychloridu fosforečném (0,93 ml, mmol) a výsledná reakční směs míchána při teplotě místnosti během 3 h. Látka byla rozložena přidáním na drcený led a produkt byl extrahován methylenchloridem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny MgSO4 a filtrovány. Odstranění rozpouštědla poskytlo surový produkt, který byl čištěn sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu v hexanu za zisku 5-(3-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonylchloridu (0,51 g, 75 %).
F. jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid ,V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsáno ve srovnávacím příkladu 2, z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a 5-(3-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonylchloridu v 48% výtěžku. Produkt byl čištěn HPLC (5 % CH3CN až 100 % CH3CN v průběhu 30 min) za zisku pevného produktu.
Srovnávací příklad 66
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(2-methylfuryl)thiofen-2-sulfonamid
A. A-(Pyrrol)-5-(2-methylfuryl)thiofen-2-sulfonamid
Z-BuLi (1,7M roztok v hexanu, 7,9 ml, 14,6 mmol) byl přidán po kapkách za stálého míchání pod dusíkovou atmosférou do roztoku 2-methylfuranu (1,0 g, 12 mmol) v THF (20 ml) při -78 °C. Roztok byl pak zahříván na -10 °C a v míchání se pokračovalo během 45 min. Roztok byl pak přidán do roztoku chloridu zinečnatého (27 ml 0,5M roztoku v THF) při -30 °C a potom zahříván na teplotu místnosti, přičemž v míchání se pokračovalo 1 h, za zisku světle žlutého čirého roztoku. Roztok byl pak přemístěn pomocí ocelové kanyly pod dusíkem do roztoku N-(pyrrol)35 5-bromthiofen-2-sulfonamidu (srovnávací příklad 33 A, 3,5 g, 12 mmol) a tetrakis(bifenylfosfin)palladia (0) (693 mg, 0,6 mmol) v THF (15 ml) při -78 °C. Roztok byl pak zahříván na teplotu místnosti a míchán po dobu 2 hodin. Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethyl-acetátu poskytlo 680 mg A-(pyrrol)-5-(2-methylfuryl)thiofen-2-sulfonamidu jako světle žlutého prášku (19% výtěžek).
B. 2-(2-Methylfuryl)thiofen-5-sulfonylchlorid
2-(2-Methylfuryl)thiofen-5-sulfonylchlorid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 33 D, z A-(pyrrol)-5-(2-methylfuryl)thiofen-2-sulfonamidu (300 mg,
1,02 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexany poskytlo
145 mg (53 %) sulfonylchloridu jako světle žluté pevné látky.
C. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(2-methylfuryl)thiofen-2-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(2-methylfuryl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2. Reakce 2-(2-methylfuryl)thiofen5-sulfonylchloridu (55 mg, 0,21 mmol) s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem (41 mg, 0,21 mmol), po čištění sloupcovou chromatografií s použitím 10% MeOH/CHCl3, poskytla 45 mg čistého sulfonamidu jako hnědé polotuhé látky, 54% výtěžek, t.t. 123 až 124 °C.
-62CZ 299246 B6
Srovnávací příklad 67 /V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid
A. A-[5-(4-Methoxyfenyl)thiofěn-2-sulfonyl]pyrrol
A-[5-{4-Methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 32 C, z 4-methoxyfenylborité kyseliny a V-(5-bromthiofen-2sulfonyl)pyrrolu. Překrystalování s použitím hexanu/ethylacetátu poskytlo pevný produkt ío v kvantitativním výtěžku.
B. 5-Chlorsulfonyl-2-(4-methoxyfenyl)thiofen
Roztok A-[5-(4-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrolu (1,4 g, 4,5 mmol) byl suspendován v ethanolu (15 ml). Byl přidán 6N roztok hydroxidu sodného a výsledná suspenze byla refluxována 14 h za zisku čirého roztoku. Ten byl zchlazen na teplotu místnosti. Ethanol byl odstraněn za sníženého tlaku. Sraženina se vytvořila stáním za teploty místnosti, byla filtrována a promyta methylenchloridem a vysušena pod vakuem za zisku pevného produktu (1,2 g, 91 %).
Pevný produkt (0,67 g, 2,5 mmol) byl suspendován v oxychloridu fosforečným (0,92 ml, 10 mmol) a byl přidán chlorid fosforečný (2,08 g, 10 mmol). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti během 3 h. Reakční směs byla rozdělena rozložena nalitím na drcený led (50 g). Směs byla extrahována methylenchloridem (2 x 50 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny MgSO4. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo surový produkt, který byl čištěn sloupcovou chromatografií s použitím 2 % EtOAc v hexanu jako rozpouštědla za zisku 5-chlorsulfonyl-2-(4-methoxyfenyl)thiofenu (530 mg, 86 %).
C. V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 1. Reakce 5-chlorsulfonyl-2-(4methoxyfenyl)thiofenu s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazoIem poskytla A-(4-brom-3methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid v 50% výtěžku, t.t. 128 až 130 °C.
Srovnávací příklad 68 jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-thienyl)thiofen-2-sulfonamid
A. 3-Thiofenboritá kyselina «-Butyllithium (2,5M roztok v hexanu, 20 ml, 50 mmol) bylo přidáno po kapkách do roztoku
3-bromthiofenu (8,15 g, 50 mmol) v THF (20 ml) při -78 °C pod argonovou atmosférou. Výsledný roztok byl míchán při -78 °C po 45 min, a pak byl přidán do roztoku triizopropylborátu (9,4 g, 50 mmol) v THF při -78 °C v průběhu 30 min ocelovou kanylou. Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 12 h a byla rozložena přidáním 100 ml IN HCI. Vodná vrstva byla extrahována etherem (2 x 100 ml) a spojené organické vrstvy byly extrahovány 1M NaOH (3 x 30 ml), vodný extrakt byl okyselen koncentrovanou HCI do pH 2 a extrahován etherem (3 x 50 ml). Spojený etherový extrakt byl promyt jednou vodou, vysušen MgSO4 a filtrován. Odstranění rozpouštědla poskytlo 3-thienylboritou kyselinu jako pevnou látku (5,2 g,
80% výtěžek).
-63 CZ 299246 B6
B. V-[5-(3-Thienyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol
V-[5-(3-thienyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 32 C, z 3-thienylborité kyseliny a V-(5-bromthiofen-2-sulfonyl)pyrrolu v kvantitativním výtěžku. Ten byl čištěn rekrystalizací s použitím hexanu/ethylacetátu jako rozpouštědla.
C. 5-(3-Thienyl)thiofen-2-sulfbnylchlorid ío 5-(3-Thienyl)thiofen-2-sulfonylchlorid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 64 E, z A-[5-(4-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrolu v 74% výtěžku.
D. V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-thienyl)thiofen-2-sulfonamid
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-thienyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2, z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu a 5-(3-thienyl)thiofen-2-sulfonylchloridu ve 40% výtěžku. Ten byl čištěn HPLC (5 % CH3CN až 100 % CH3CN v průběhu 30 min) a byl získán pevný produkt.
Srovnávací příklad 69 vV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)furan-2-sulfonamid
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)furan-2-sulfonamid byl připraven způsobem ze srovnáva25 čího příkladu 1, z 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu (0,266 g, 1,5 mmol), NaH (60% olejová disperze) (0,15 g, 3,8 mmol) a furan-2-sulfonylchloridu (příklad 36 A) (0,30 mg, 1,8 mmol). Velmi rychlá chromatografie (50 % EtOAc/hexan) a překrystalizování z CHCfi a hexanu poskytly 90 mg (20% výtěžek) světle žlutých krystalů (t.t. 117 až 119 °C).
Srovnávací příklad 70
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-{fenylthio)furan-2-sulfonamid
A. 2-(Fenylthio)furan ř-BuLi (1,7M, 10 ml, 1,7 mmol) byl přidán do roztoku furanu (1,24 ml, 17 mmol) ve 20 ml THF při -60 °C. O třicet minut později byl přidán přes kanylu difenyldisulfid (3,7 g, 17 mmol) v 8 ml THF. Reakční směs byla zahřáta na teplotu místnosti během 30 minut, potom byla zředěna 150 ml etheru a promyta 3% NaOH (3 x 100 ml). Organická vrstva byla vysušena (MgSO4), filtrována a zahuštěna pro zachycení 2,92 g (97% výtěžek) světle žluté kapaliny.
B. 5-Fenylthiofuran-2-sulfonylchlorid
5-Fenylthiofuran-2-sulfonylchlorid byl připraven způsobem podle příkladu 34 A z 5-fenylthiofuranu (1,5 g, 8,5 mmol), /-BuLi (1,2M, 8,9 mmol, 5,3 ml) a NCS (1,14 g, 8,5 mmol). Velmi rychlá chromatografie (5 % EtOAc/hexan) poskytla 1,61 g (69% výtěžek) žluto oranžové kapaliny.
C. V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(fenylthio)furan-2-sulfonamid
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(fenylthio)furan-2-suIfonamid byl připraven způsobem podle srovnávacího příkladu 1 z 4-brom-3-methyl-2-aminoizoxazolu (0,354 g, 2,0 mmol), NaH (60% olejová disperze) (0,20 g, 5,0 mmol) a 5-fenylthiofuran-2-sulfonylchloridu (0,66 g,
-64CZ 299246 B6
2,4 mmol). Velmi rychlá chromatografie (50 % EtOAc/hexan) a překry stalo vání z CHCfi/hexanu poskytlo 82 mg (10% výtěžek) světle hnědého pevného produktu (t.t. 90 až 91,5 °C).
Srovnávací příklad 71 jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-fenylfuran-2-sulfbnamid
A. 2-Fenylfuran
2-Fenylfuran byl připraven způsobem z příkladu 32 C z 2-bromfuranu (0,93 g, 6,3 mmol), ío uhličitanu sodného (18 ml 2M vodného roztoku), fenylborité kyseliny (0,93 g, 7,6 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (0,36 g, 0,32 mmol). Velmi rychlá chromatografie s hexany poskytla 0,79 g (87% výtěžek) bezbarvé kapaliny.
B. 5-Fenylfuran-2-sulfonylchlorid
5-Fenylfuran-2-sulfonylchlorid byl připraven způsobem ze srovnávacího příkladu 34 A s 2-fenylfuranem (0,79 g, 5,5 mmol), ř-BuLi (1,7M, 6,0 mmol, 3,6 ml) a NCS (0,73 g, 5,5 mmol). Velmi rychlá chromatografie (5 % EtOAc/hexan) poskytla 0,84 g (63% výtěžek) světle červené pevné látky.
C. V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-fenylfuran-2-sulfonamid ;V-(4-Brom_3-methyl-5-izoxazolyl)-5-fenylfuran-2-sulfonamid byl připraven způsobem z příkladu 1 z 4-brom-3-methyl-2-aminoizoxazolu (0,354 g, 2,0 mmol), NaH (60% olejová disper25 ze) (0,20 g, 5,0 mmol) a 5-fenylfuran-2-sulfonylchloridu (0,58 g, 2,4 mmol). Velmi rychlá chromatografie (50 % EtOAc/hexan) a překrystalování z CHCfi/hexanu poskytlo 0,23 g (29% výtěžek) světle žlutých krystalů (t.t. 124 až 126 °C).
Srovnávací příklad 72
A-{4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-izopropylfenyl)thiofen-2-sulfonamid
A. 4-lzopropylfenylboritá kyselina
4- Izopropylfenylboritá kyselina byla připravena stejným způsobem, jako je popsán ve srov35 návacím příkladu 33 B, z l-brom-4—ethyl benzenu. Boritá kyselina byla izolována jako bílý prášek v 63% výtěžku, t.t. 133 až 135 °C.
B. A-[5-(4-Izopropylfenyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol
V-[5-(4-lzopropylfenyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol byl připraven stejným způsobem, jak je popsáno ve srovnávacím příkladu 33 C, z 4-izopropylfenylborité kyseliny a N-(5-bromthiofenylsulfonyl)pyrrolu. Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 10 % ethylacetátu/hexanů poskytlo čistý sulfonamid jako bělavě zbarvený pevný produkt v 84% výtěžku, t.t. 112 až 114 °C.
C. 5-Chlorsulfonyl-2-(4-ethylfenyl)thiofen
5- ChIorsulfonyl-2-(4-ethylfenyl)thiofen byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 33 D. Hydrolýza 526 mg (1, 59 mmol) V-[5-(4-izopropylthiofen)-2sulfonyljpyrrolu 6N hydroxidem sodným a potom chlorace s použitím oxychloridu fosforečného a chloridu fosforečného poskytly surový sulfonylchlorid jako tmavý olej. Velmi rychlá chromatografie na silikagelu s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů poskytla 262 mg (55 %) čistého sulfonylchloridu jako světle hnědého oleje.
-65CZ 299246 B6
D. /V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-izopropylfenyl)thiofen-2-sulfonamid .V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-izopropylfenyl)thiof’en-2-sulfbnamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsáno ve srovnávacím příkladu 2. Reakce 5-chlorsulfonyl-2-(45 izopropyl)thiofenu (260 mg, 0,87 mmol) s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem (161 mg, 0,91 mmol) poskytla po velmi rychlé chromatografií s použitím 10 % MeOH/CHCh světle hnědý pevný produkt (265 mg), který byl dále čištěn s použitím preparativní HPLC za zisku čistého sulfonamidu jako světle hnědě zbarveného pevného produktu, t.t. 114 až 116 °C.
Srovnávací příklad 73 ,V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-propylfenyl)thiofen-2-sulfbnamid
A. l-Brom-4-propylbenzen
Roztok 1-brompropanu (1,32 g, 0,6 mmol) byl přidáván po kapkách při teplotě místnosti takovou rychlostí, že byl udržován jemný reflux, do suspenze hořčíku (258 mg, 12 mmol) v suchém tetrahydrofuranu. Zakalená suspenze byla uchovávána za teploty místnosti po dalších 30 minut, aby se připravil šedivý roztok, který byl potom přidáván po kapkách v průběhu 15. minuty do směsi l-jod-4-brombenzenu (3,0 g, 10,6 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) v 50 ml suchého benzenu při teplotě místnosti. Směs byla míchána během 2 hodin, zředěna 50 ml vody, organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována etherem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny a odpařeny za zisku 1,69 g (80 %) světle hnědého oleje, který byl použit v příštím kroku bez dalšího čištění.
B. 4-Propylfenylboritá kyselina
Do suspenze hořčíkových hoblin (217 mg, 8,9 mmol) ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu pod argonem byl přidán krystal jodu společně s roztokem 4-brompropylbenzenu (1,69 g, 8,5 mmol) rozpuštěného v 6 ml tetrahydrofuranu takovou rychlostí, že se udržoval jemný reflux. Roztok byl refluxován dodatečně 0,5 h, ochlazen na teplotu místnosti a přidáván po částech v průběhu 10 min do roztoku trimethylborátu (924 mg, 8,9 mmol), dříve rozpuštěného ve 4 ml suchého etheru při -78 °C. Po 30 minutách byl roztok ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračovalo během 90 min. Reakční směs byla potom zhašena přidáním 2 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tetrahydrofuran byl odstraněn za sníženého tlaku a zbývající zbytek byl extrahován do diethyletheru (3 x 25 ml). Spojené etherové extrakty byly extrahovány 1M NaOH (3 x 25 ml) a výsledná vodná vrstva byla okyselena na pH 2,0 s použitím 6N HCI, potom byla reextrahována do diethyletheru (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (1 x 25 ml), roztokem chloridu sodného (1 x 25 ml) a vysušeny síranem hořečnatým. Odpaření rozpouštědla poskytlo hnědou pevnou látku, která byla filtrována přes zátku ze silikagelu s pou40 žitím 10 % MeOH/CHCh. Odpařování poskytlo 448 mg (32 %) hnědého pevného produktu, t.t. 90 až 93 °C.
C. A-[5-(4-Propylfenyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol
V-[5-(4-Propylfenyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 33 C, z 4-propylfenylborité kyseliny a A-(5-bromthiofensulfonyl)pyrrolu. Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 10 % ethylacetátu/hexanů poskytlo čistý sulfonamid jako bílou pevnou látku v 55% výtěžku, t.t. 106 až 108 °C.
D. 5-Chlorsulfonyl-2-(4-propylfenyl)thiofen
5-Chlorsulfonyl-2-(4-propylfenyl)thiofen byl připraven stejným způsobem, jak je popsán ve srovnávacím příkladu 33 D. Hydrolýza 240 mg (0,73 mmol) A-[5-(4-propylfenylthiofen)-2sulfonyljpyrrolu pomocí 6N NaOH a potom chlorace s použitím oxychloridu fosforečného a
-66CZ 299246 B6 chloridu fosforečného poskytly surový sulfonylchlorid jako hnědý olej s odstínem do zelena. Velmi rychlá chromatografie na silikagelu s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů poskytla 83 mg (81 %) čistého sulfonylchloridu, jako světle žlutého oleje.
E. iV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-propylfenyl)thiofen-2-sulfonamid jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-propylfenyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2. Reakce 5-chlorsulfonyl-2-(4—izopropyl)thiofenu (260 mg, 0,87 mmol) s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem (161 mg, ío 0,91 mmol) poskytla po velmi rychlé chromatografii s použitím 10% MeOH/CHCfi hnědý pevný produkt (76,1 mg), který byl dále čištěn s použitím preparativní HPLC za zisku čistého sulfonamidu, jako světle hnědě zbarveného oleje.
Inventivní příklad 74 zV-(4-Brom-3-methyl-5“izoxazolyl)-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid
A. a-(2-Benzo[b]thienyl)-3,4,5-trimethoxybenzylalkohol a-(2-Benzo[b]thienyl)-3,4,5-trimethoxybenzylalkohol byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 40A. Reakce benzo[b]thiofenu (7,5 mmol, 1,0 g), Z-BuLi (1,7M,
9,7 mmol, 5,7 ml) a 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu (8,9 mmol, 1,8 g) v THF (20 ml) poskytla, po velmi rychlé chromatografii s použitím 50 % ethylacetátu/hexanů, 2,4 g (97 %) žluto bílé pevné látky.
B. 2-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)benzo[b]thiofen
2-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)benzo[b]thiofen byl připraven stejným způsobem, jako je popsáno ve srovnávacím příkladu 47 B. Reakce a-(2-benzo[b]thienyl)-3,4,5-trimethoxybenzylalkoholu (4,5 mmol, 1,5 g), triethylsilanu (5,0 mmol, 0,80 ml), CH2C12 (50 ml) a TFA (9,1 mmol, 0,70 ml) poskytla, po velmi rychlé chromatografii s použitím 20 % ethylacetátu/hexanů, 0,77 g (54 %) bílého pevného produktu.
C. 2-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid
2-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 40 B. Reakce dimethylformamidu (DMF; 4,8 mmol, 0,40 ml), sulfurylchloridu (4,1 mmol, 0,33 ml) a 2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)benzo[b]thiofenu (2,4 mmol, 0,75 g) poskytla, po velmi rychlé chromatografii s použitím 20 % ethylacetátu/hexanů, 0,29 g (30 %) žluto oranžového oleje.
D. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3sulfonamid
TV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 41. Reakce 4-brom-345 methyl-5-aminoizoxazolu (0,55 mmol, 97 mg), NaH (1,4 mmol, 55 mg) a 2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonylchloridu (0,66 mmol, 0,27 g) v THF (2 ml) poskytla, po velmi rychlé chromatografii s použitím 50 % ethylacetátu/hexanů a překry stalo vání z chloroformu a hexanů, 94 mg světle hnědého pevného produktu, t.t. 154 až 156 °C.
Srovnávací příklad 75
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazoIyl)-2-ethyl-5-dimethylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid
-67CZ 299246 B6
A. 2-Ethyl-5-methylbenzo[b]thiofen
2-Ethyl-5-methylbenzo[b]thiofen byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 40 A. Reakce 5-methylbenzo[b]thiofenu (3,4 mmol, 0,50 g), Z-BuLi (1,7M, 5,1 mmol, 3,0 ml) a ethyljodidu (6,8 mmol, 0,54 ml) v THF (10 ml) poskytla 0,58 g (97 %) světle žluté kapaliny,
B. 2-Ethyl-5-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid
2-Ethyl-5-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 40 B. Reakce DMF (6,5 mmol, 0,50 ml), sulfurylchloridu (5,5 mmol, 0,44 ml) a 2-ethyl-5-methylbenzo[b]thiofenu (3,2 mmol, 0,57 g) poskytla, po velmi rychlé chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů, 0,58 g (66 %) oranžového pevného produktu.
C. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-ethyl-5-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-ethyI-5-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 41. Reakce 4-brom-3methyl-5-aminoizoxazolu (1,0 mmol, 0,18 g), NaH (2,5 mmol, 0,10 g) a 2-ethyl-5-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchloridu (1,3 mmol, 0,36 g) v THF (6 ml) poskytla, po překrystalování z chloroformu a hexanů, 0,25 g (60 %) světle hnědého krystalického pevného produktu, t.t. 176 až 178 °C.
Inventivní příklad 76 /V-(4-ChIor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzyl)benzo[b]thioťen-3-sulfonamid
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 41. Reakce 4-chlor-3-methyl-5-aminoizoxazolu (0,61 mmol, 81 mg), NaH (1,5 mmol, 61 mg), a 2-[3,4(methylendioxy)benzyl]benzo[b]thiofen-3-sulfonylchloridu (0,74 mmol, 0,27 g) v THF (4 ml) poskytla, po velmi rychlé chromatografii s použitím 50 % ethylacetátu/hexanů a potom překrystalováním z ethylacetátu a hexanů, 0,23 g (81 %) světle hnědého pevného produktu, t.t. 178 až 181 °C.
Inventivní příklad 77 /V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-dimethoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid
A. a-(2-Benzo [b]th ieny 1-3,4-dimethy lbenzy lalkohol a-(2-Benzo[b]thienyl-3,4-dimethylbenzylalkohol byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 40 A. Reakce benzo[b]thiofenu (7,5 mmol, 1,0 g), Z-BuLi (1,7M, 97 mmol, 5,7 ml) a 3,4-dimethoxybenzaldehydu (8,9 mmol, 1,5 g) v THF (20 ml) poskytla, po velmi rychlé chromatografii s použitím 30 % ethylacetátu/hexanů, 2,25 g (asi 100 %) bílého gumovitého pevného produktu.
B. 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)benzo[b]thiofen
2-(3,4-Dimethoxybenzyl)benzo[b]thiofen byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 47 B. Reakce a-(2-benzo[3]thienyl)-3,4-dimethoxybenzylalkoholu (7,5 mmol, 2,25 g), triethylsilanu (8,2 mmol, 1,3 ml) a CH2C12 (20 ml) v THFA (15 mmol,
-68CZ 299246 B6
1,2 ml) poskytla, po velmi rychlé chromatografii s použitím 10% ethylacetátu/hexanů, 1,77 g (84 %) bezbarvého oleje.
C. 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid
2-(3,4-Dimethoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfdnylchlorid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 40 B. Reakce DMF (90 mmol, 7 ml) a 2—(3,4—dimethoxybenzyl)benzo[b]thiofenu (6,0 mmol, 1,7 g) poskytla, po velmi rychlé chromatografii s použitím 15 % ethylacetátu/hexanů, 1,24 g (54 %) zeleného oleje.
D. V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-dimethoxybenzyl)benzo[b]thÍofen-3-sulfonamid /V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-dimethoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 41. Reakce 4-brom-3methyl-5-aminoizoxazolu (1,0 mmol, 0,18 g), NaH (2,5 mmol, 60 mg) a 2-(3,4-dimethoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonylchloridu (1,2 mmol, 0,44 g) v THF (6 ml), po překry stalo vání z chloroformu a hexanů, poskytla 0,42 g (80 %) hnědého pevného produktu, t.t. 151 až 153 °C.
Srovnávací příklad 78 /V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-methylendioxy)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid
V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-methylendioxy)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 41. Reakce 3,4-dimethyl-5aminoizoxazolu (1,0 mmol, 0,11 g), NaH (2,5 mmol, 60 mg) a 2-[3,4-(methylendioxy)benzyl]benzo[b]thiofen-3-sulfonylchloridu (1,1 mmol, 0,40 g) v THF (6 ml) poskytla, po velmi rychlé chromatografii s použitím 50 % ethylacetátu/hexanů a potom překrystalování z chloroformu a hexanů, 0,35 g (79 %) pevného produktu, t.t. 135 až 137 °C.
Srovnávací příklad 79 iV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-methoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3_sulfonamid
A. a-(2-Benzo[b]thienyl)-4-methoxybenzylalkohol a-(2-Benzo[b]thienyl)-4-methoxybenzylalkohol byl připraven způsobem ze srovnávacího příkladu 40 A, z benzo[b]thiofenu (7,5 mmol, 1,0 g), z-BuLi (1,7M, 10,4 mmol, 6,1 ml), 4-methoxybenzaldehydu (8,9 mmol, 1,1 ml) a THF (20 ml). Velmi rychlá chromatografíe (20 % ethylacetát/hexany) poskytla 1,75 g (87 %) žlutého pevného produktu.
B. 2-(4-Methoxybenzyl)benzo[b]thiofen
2-(4-Methoxybenzyl)benzo[b]thiofen byl připraven způsobem ze srovnávacího příkladu 47 B s a-(2-benzo[b]thienyl)-4-methoxybenzylalkoholu (1,9 mmol, 0,50 g), triethylsilanu (2,0 mmol, 0,32 ml), CH7CI7 (20 ml) a TFA (3,7 mmol, 0,30 ml). Překry statováním z hexanů a chloroformu poskytla 0,40 (85 %) růžového pevného produktu.
C. 2-(4-MethoxybenzyI)benzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid
2-(4-Methoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonyIchlorid byl připraven způsobem ze srovnávacího příkladu 40 B s DMF (3,2 mmol, 0,24 ml), sulfurychloridem (2,7 mmol, 0,22 ml) a 2-(4methoxybenzyl)benzo[b]thiofenem (1,6 mmol, 0,4 g). Velmi rychlá chromatografíe s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů poskytla 0,19 g (33 %) světle žlutého pevného produktu.
-69CZ 299246 B6
D. V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-methoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-methoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid byl připraven způsobem ze srovnávacího příkladu 41, z 4-brom-3-methyl-5-aminoizoxazolu (0,48 mol, 85 mg), NaH (1,2 mmol, 48 mg), 2-(4-methoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonylchloridu (0,53 mmol, 0,19 g) a THF (3 ml). Velmi rychlá chromatografie (50 % ethyl-acetátu/hexany) a potom překrystalování z methanolu a vody poskytly 46 mg (20 %) bílého krystalického pevného produktu, t.t. 120 až 122 °C.
Srovnávací příklad 80
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-methoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid
A. ct-(2-benzo [b]th iofen)-2-methoxy benzy lalkohol a-(2-Benzo[b]thiofen)-2-methoxybenzylalkohol byl připraven způsobem ze srovnávacího příkladu 47 A z benzo[b]thiofenu (7,5 mmol, 1,0 g), /-BuLi (1,7M, 9,7 mmol, 5,7 ml), 2-methoxybenzaldehydu (8,9 mmol, 1,1 ml) a THF (20 ml). Velmi rychlá chromatografie (20 % ethylacetátu/hexany) poskytla l,9g (96 %) žlutého oleje.
B. 2-(2-Methoxybenzyl)benzo[b]thiofen
2-(2-Methoxybenzyl)benzo[b]thiofen byl připraven způsobem ze srovnávacího příkladu 47 B s a-(2-benzo[b]thiofen)-2-methoxybenzylalkoholem (7,1 mmol, 1,9 g), triethylsilanem (7,9 mmol, 1,3 ml) a CH2CI7 (30 ml), při 0 °C byl přidán TFA (14,3 mmol, 1,1 ml). Velmi rychlá chromatografie (2 % ethylacetát/hexany) poskytla 1,31 g (72 %) žlutého pevného produktu.
C. 2-(2-Methoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid
2-(2-Methoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid byl připraven způsobem ze srovnávacího příkladu 40 B se sulfurylchloridem (8,4 mmol, 0,7 ml), DMF (9,8 mmol, 0,8 ml) a 2-(2-methoxybenzyl)benzo[b]thiofenem (4,9 mmol, 1,25 g). Velmi rychlá chromatografie (2 % ethylacetát/hexany) poskytla 0,94 g (54 %) žlutého pevného produktu.
D. V-(4-Brom-3-methyl-5-Ízoxazolyl)-2-(2-methoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-methoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid byl připraven způsobem ze srovnávacího příkladu 41, z 5-amino-4—brom-3-methylizoxazolu (1,0 mmol, 0,18 g), NaH (2,5 mmol, 100 mg), 2-(2-methoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonylchloridu (1,4 mmol, 0,49 g) a THF (7 ml). Velmi rychlá chromatografie (50% ethylacetát/hexany) a potom překrystalování z chloroformu a hexanů poskytly 0,30 g (61 %) hnědého pevného produktu, t.t. 80 až 84 °C.
Srovnávací příklad 81
V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(4-chlorbenzyl)benzo[b]thiofen-3-suIfonamid
A. a-(2-Benzo[b]thienyl)-4-chlorbenzylalkohol <x-(2-Benzo[b]thienyl)-4-chlorbenzylaIkohol byl připraven způsobem ze srovnávacího příkladu 40 A z benzo[b]thiofenu (7,5 mmol, 1,0 g), /-BuLi (1,7M, 9,7 mmol, 5,7 ml), 4-chlorbenzaldehydu (9,7 mmol, 1,4 g) a THF (20 ml). Surový produkt (2,45 g) byl použit bez dalšího čištění.
-70CZ 299246 B6
B. 2-(4-Chlorbenzyl)benzo[b]thiofen
2-(4-Chlorbenzyl)benzo[b]thiofen byl připraven způsobem ze srovnávacího příkladu 47 B s a-(2-benzo[b]thiofen)-4-chlorbenzylalkoholem (8,9 mmol, 2,45 g), triethylsilanem (9,8 mmol,
1,6 ml), CH2C12 (40 ml) a TFA (13,4 mmol, 1,0 ml). Velmi rychlá chromatografíe (1 % ethylacetát/hexany) poskytla 1,3 g (67 % - 2 kroky) bělavého pevného produktu.
C. 2-(4-Chlorbenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid
2-(4-Chlorbenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid byl připraven způsobem ze srovnávacího příkladu 40 B s DMF (70 mmol, 5,4 ml), sulfurylchloridu (2,3 mmol, 1,9 ml) a 2-(4-chlorbenzyl)benzo[b]thiofenu (4,6 mmol, 1,2 g). Velmi rychlá chromatografíe (2 % ethylacetát/hexany) poskytla 0,51 g (31 %) oranžovo žlutého oleje.
D. ,V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(4-chlorbenzyl)benzo(b]thiofen-3-sulfonylchlorid
V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-{4-chlorbenzyl)benzo[b]thÍofen-3-sulfonylchlorid byl připraven způsobem ze srovnávacího příkladu 41 z 3,4-dimethyl-5-aminoizoxazolu (1,2 mmol, 1,4 g), NaH (3,0 mmol, 73 mg), 2-(4-chlorbenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonylchloridu (1,4 mmol, 0,50 g) a THF (8 ml). Velmi rychlá chromatografíe (50 % ethylacetát/hexany) a potom překrystalování z methanolu a vody poskytly 1,04g (27 %) žlutého pevného produktu, t.t. 100 až 102 °C.
Srovnávací příklad 82
V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-dimethylaminobenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid
A. a-(2-Benzo[b]thienyl)-4-dimethylaminobenzylalkohol a-(2-Benzo[b]thienyl)-4-dimethylaminobenzylalkohol byl připraven způsobem ze srovnávacího příkladu 40 A z benzo[b]thiofenu (7,5 mmol, 1,0 g), Z-BuLi (1,7M, 8,9 mmol, 5,3 ml), 4-dimethylaminobenzaldehydu (8,9 mmol, 1,3 g) a THF (20 ml). Surový produkt (2,4 g) byl přenesen bez dalšího čištění.
B. 2-(4-Dimethylaminobenzyl)benzo[b]thiofen
2-(4-Dimethylaminobenzyl)benzo[b]thiofen byl připraven způsobem ze srovnávacího příkladu 47 B s a-(2-benzo[b]thienyl)-4-dimethylaminobenzylalkoholem (7,5 mmol, 2,1 g), triethylsilanem (2,8 mmol, 1,3 ml), CH2C12 (50 ml) a TFA (11,2 mmol, 0,9 ml). Velmi rychlá chromato40 grafie (10 % ethylacetát/hexany) poskytla 1,5 g (73 % - pro dva kroky) bílého pevného produktu.
C. 2-(4-Dimethylaminobenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid
Chlorsulfonová kyselina (9,4 mmol, 0,6 ml) byla přidána k 2-(4-dimethylaminobenzyl)benzo[bj45 thiofenu (3,7 mmol, 1,0 g) v CH2C12 (100 ml) při -78 °C. Roztok byl míchán 20 min při -78 °C. Do reakční směsi byly přidány oxychlorid fosforečný (11,2 mmol, 1,0 ml) a chlorid fosforečný (11,2 mmol, 2,3 g). Reakční směs byla zahřáta na teplotu místnosti a v míchání se pokračovalo další 1,5 hodiny a potom se zředila ledem (asi 200 ml) a extrahována ethylacetátem (200 ml). Organická vrstva byla pečlivě promyta nasyceným NaHCO3 (3x100 ml), poté vysušena (MgSO4), filtrována a zahuštěna. Velmi rychlá chromatografíe (5 % ethylacetát/hexany) poskytla 0,61 g (45 %) žlutého pevného produktu.
- 71 CZ 299246 B6
D. jV-(4-Chlor-3-inethyl-5-izoxazolyl)-2-(4-dimethylaminobenzyl)benzo[b]thiofen-3sulfonamid
A-{4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-dimethylaminobenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid byl připraven způsobem ze srovnávacího příkladu 41, z 4-chlor-3-methyl-5-aminoizoxazolu (0,52 mmol, 69 mg), NaH (1,3 mmol, 31 mg), 2-(4-dimethylaminobenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonylchloridu (0,58 mmol, 0,21 g) v THF (4 ml). Velmi rychlá chromatografie (5 % methanolu/chloroform) poskytla 0,16 g (66 %) a žlutého gumovitého pevného produktu, t.t. 105 až 110°C.
Srovnávací příklad 83
A-{4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2,5-dimethylfuran-3-sulfonamid
A. 2,5_Dimethylfuran-3-sulfonylchlorid
2,5-Dimethylfuran-3~sulfonylchlorid byl připraven způsobem ze srovnávacího příkladu 40 B z DMF (28 mmol, 2,2 ml), sulfurylchloridu (24 mmol, 1,9 ml), 2,5-dímethylfuranu (14 mmol, 1,5 ml). Velmi rychlá chromatografie (5 % ethylacetátu/hexany) poskytla 0,61 g (22 %) žluté kapaliny.
B. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2,5-dimethylfuran-3-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2,5-dimethylfuran-3-sulfonamid byl připraven způsobem ze srovnávacího příkladu 41 z 4-brom-3-methyl-5-aminoizoxazolu (2,0 mmol, 0,36 g), NaH (5,0 mmol, 200 mg), 2,5-dimethylfůran-3-sulfonylchloridu (2,4 mmol, 0,47 g) a THF (9 ml). Velmi rychlá chromatografie (5 % methanol/chloroform) a potom překrystalování z chloroformu a hexanů poskytly 0,21 g (31 %) světle hnědého pevného produktu, t.t. 85,5 až 87 °C.
Srovnávací příklad 84
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2,5-dimethyl-4-fenylthiofen-3-sulfonamid
A. 2,5-Dimethylfuran-3,4-dibromthiofen
NBS (13,2 mmol, 2,4 g) byl přidán k 2,5-dimethylthiofenu (5,3 mmol, 0,59 g) v CHC13 (30 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti během 1,5 h, poté zředěna etherem (50 ml) a promyta vodou (3 x 50 ml). Organická fáze byla vysušena (MgSO4), filtrována a zahuštěna. Velmi rychlá chromatografie (hexany) poskytla 1,2 g (84 %) a bílého pevného produktu.
B. 2,5-Dimethyl-3-brom^l-fenylthiofen
Fenylboritá kyselina (5,0 mmol, 0,61 g) byla přidána k 2,5-dimethyl-3,4-bromthiofenu (4,5 mmol, 1,2 g), tetrakis(trifenylfosfm)palladiu (0) (0,23 mmol, 0,26 g) a Na2CO3 (2M, 26 mmol, 13 ml) v benzen (20 ml). Dvoufázová reakční směs byla zahřívána nad refluxem po dobu 24 hodin, pak ochlazena na teplotu místnosti a zředěna etherem (100 ml) a promyta vodou (100 ml). Organická vrstva byla vysušena (MgSO4), filtrována a zahuštěna. Velmi rychlá chromatografie (hexany) poskytla 0,60 g (49 %) žlutého pevného produktu.
C. 2,5-Dimethyl-4-fenyl-3-sulfonylchlorid-thiofen /-BuLi (1,7M, 2,7 mmol, 1,6 ml) byl přidán k 2,5-dimethyl-3-brom-4-fenylthiofenu (2,2 mmol, 0,59 g) v THF (8 ml) při -30 °C. Roztok byl míchán 20 min při -30 °C, potom byla baňka pročištěna oxidem siřičitým a zahřívána na -20 °C, načež byl přidán NCS (2,2 mmol, 0,30 g). Reakční směs byla zahřívána na teplotu místnosti během 30 min, poté zředěna ethylacetátem
-72CZ 299246 B6 (50 ml) a promyta vodou (2 x 50 ml). Organická vrstva byla vysušena (MgSO4), filtrována a zahuštěna. Velmi rychlá chromatografie (2 % ethylacetát/hexany) poskytla 0,26 g (41 %) světle žlutého pevného produktu.
D. V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2,5-dimethyl-4-fenylthiofen-3-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2,5-dimethyl-4-fenylthiofen-3-sulfonamid byl připraven způsobem ze srovnávacího příkladu 41 z 4-brom-3-methyl-5-aminoizoxazolu (0,79 mmol, 0,14 g), NaH (2,0 mmol, 80 mg), 2,5-dimethyl-4-fenylthiofen-3-sulfonylchloridu (0,91 mmol, 0,26 g) a THF (3 ml). Dvojí překrystalování z chloroformu a hexanů poskytlo 0,15 g (45 %) bílého krystalického pevného produktu, t.t. 166 až 168 °C.
Srovnávací příklad 85 yV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2,5-(hydroxymethyl)thiofen-3-sulfonamid
BH3.THF (3,62 ml, 1M v THF) byl přidán do roztoku V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2karboxythiofen-3-sulfonamidu (1,09 g, 2,72 mmol) v suchém THF (15 ml) při teplotě místnosti. Po míchání při teplotě místnosti během 10 minut směs byla refluxována 1 hodinu. Reakční směs byla ochlazena na ledové lázni a byla přidána IN HCI (10 ml). Výsledná směs byla zahuštěna. Vodný zbytek byl pak rozdělen mezi IN HCI a EtOAc. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4). Pevný produkt byl filtrován a filtrát zahuštěn. Zbytek byl zpracován s MeOH a opět zahuštěn. Tento proces byl opakován třikrát, za zisku V-(4-brom-3-methyl-5-ízoxazolyl)-2(hydroxymethyl)thiofen-3-sulfonamidu (680 mg, 71% výtěžek), jako žlutého oleje.
Srovnávací příklad 86
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3-methoxyfenyl)aminomethyl]thiofen-3-sulfonamid
BH3.THF (15 ml, 1M v THF) byl přidán do roztoku ÝV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[A(3-methoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid (srovnávací příklad 22) (1,0 g,
2,12 mmol) v suchém THF (15 ml). Směs byla refluxována 8 hodin a ochlazena. THF byl zahuštěn odpařením na rotační odparce a MeOH byl přidán ke zbytku. Výsledný roztok byl zahuštěn. Konečný zbytek byl čištěný HPLC za zisku V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2[(3-methoxyfenyl)aminomethyl]thiofen-3-sulfonamidu (113 mg, 12% výtěžek), jako šedého prášku, t.t. 70 až 73 °C.
Srovnávací příklad 87
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[A-(3-karboxyfenylamino)karbonyl]thiofen-3sulfonamid
Et3N (2,27 ml, 16 mmol), ethyl-3-aminobenzoát (836 ml, 5,44 mmol) a chlorid fosfonitrilu (trimer) (1,89 g, 5,44 mmol) byly postupně přidány k roztoku A-(4-brom-3-methyl-5izoxazolyl)-2-(karbonyl)thiofen-3-sulfonamidu (srovnávací příklad 17) (1 g, 2,27 mmol) v suchém THF (20 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti a ochlazena. Voda (5 ml) byla přidána pro zhašení reakce. Výsledný roztok byl zahuštěn na rotační odparce. Zbytek byl zředěn EtOAc a promyt 2N HCI (2 x 150 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4). Pevná látka byla odfiltrována a filtrát byl zahuštěn. Zbytek byl zpracován s IN NaOH (200 ml) a míchán při 0 °C během 15 minut. Směs byla poté okyselena koncentrovanou HCI do pH asi 1. Výsledná žlutá sraženina byla odfiltrována a rekrystalizována zCH3CN/H2O za zisku V-(4brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[V-(3-karboxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamidu (153 mg, 11,6 %), jako žlutavého prášku, t.t. 183 až 185 °C.
- 73 CZ 299246 B6
Srovnávací příklad 88 jV-{4-Brom-3-methyl“5-izoxazolyl)-2-[V-{2-karboxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[V-(2-karboxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 87, s tím rozdílem, že byl použit ethyl-2-aminobenzoát místo ethyl-3-aminobenzoátu.
Srovnávací příklad 89 jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid
Karbonyldiimidazol (485 mg, 2,99 mmol) byl přidán k roztoku V-(4-brom-3-methyl-5izoxazolyl)-2-karboxythiofen-3-sulfonamidu (1 g, 2,72 mmol) v THF (10 ml) při teplotě místnosti. Směs byla míchána během 15 minut. Potom byl přidán vodný NH3 (5 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti během 30 minuty. Rozpouštědlo bylo zahuštěno odpařením a zbytek byl rozdělen mezi EtOAc a IN HC1. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4). Pevný produkt byl filtrován a filtrát zahuštěn. Olejnatý zbytek byl rekrystalizován z EtOAc za zisku V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamidu (946 mg, 95% výtěžek), jako bílého pevného produktu, t.t. 168 až 170 °C.
Srovnávací příklad 90
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(5-dimethylamino-l-naftyl)sulfonylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid
Dansylchlorid (90,2 mg, 0,328 mmol) byl přidán k roztoku V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamidu (srovnávací příklad 89) (100 mg, 0,273 mmol) a NaH (43,7 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 1,10 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Voda byla přidána ke zhašení reakce a THF byl odstripován na rotační odparce. Vodný zbytek byl rozdělen mezi IN HC1 a EtOAc. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4). Pevný produkt byl filtrován a filtrát zahuštěn. Zbytek byl rekrystalizován z EtOAc za zisku jV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(5-dimethylamino-l_naftyl)sulfonylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamidu (55 mg, 34% výtěžek), jako bílého prášku (t.t. 184 až 186 °C).
Srovnávací příklad 91
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid /V-(4-Brom-3-methyl_5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 89, s tím rozdílem, že 3,4-methylendioxyanilin byl použit místo hydroxidu amonného. V-(4-Brom-3methyI-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid byl čištěn pomocí HPLC za zisku požadovaného produktu jako tmavě šedého prášku, t.t. 138 až 140 °C. Výtěžek činil 15 %.
-74CZ 299246 B6
Srovnávací příklad 92
A-(4-Brom-3-methyl-5-Ízoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)fenoxykarbonyl]thiofen-3sulfonamid
Karbonyldiimidazol (530 mg, 3,26 mmol), byl přidán k roztoku V-(4-brom-3-methyl-5izoxazolyl)-2-karboxythiofen-3-sulfonamidu (srovnávací příklad 17) (1,0 g, 2,72 mmol) v suchém THF (10 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 15 minut. Sesamol (767 mg, 5,44 mmol) a imidazol (185 mg, 2,72 mmol) byly přidány současně. Výsledná směs byla refluxována 1 hodinu a ponechána zchladnout na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraní něno odpařením. Zbytek byl rozdělen mezi IN HCI a EtOAc. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4). Pevný produkt byl filtrován a filtrát zahuštěn za zisku žlutého oleje, který byl rekrystalizován z EtOAc/Et2O/hexanu. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)fenoxykarbonyllthiofen-3-sulfonamid byl získán jako bílý prášek (494 mg, 37 % výtěžek), t.t. 174 až 176 °C.
Srovnávací příklad 93
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)benzoyl]thiofen-3-sulfonamid
A. TV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(iV-methoxy-V-methyl)aminokarbonyl]thiofen3-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(jV-methoxy-V-methyl)karboxamido]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 89 stím rozdílem, že Ν,Ο-dimethylhydroxylamin byl použit místo hydroxidu amonného. Výtěžek byl 90 %.
B. V-{4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)benzoyl]thiofen-3-sulfonamid
Čerstvě připravený (3,4-methylendioxy)fenylmagneziumbromid (1,28 g z (3,4-methylendioxy)brombenzenu a 172 mg třísek Mg) byl přidán k roztoku ÝV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2[(V-methoxy-V-methyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamidu (A) (652 mg, 1,59 mmol) v THF (10 ml) při teplotě místnosti. Výsledná směs byla refluxována během 30 minut. Pro zpracování byla směs ponechána vychladnout na teplotu místnosti a byla zhašena IN HCI (10 ml). THF byl pak zahuštěn odpařením. Vodný zbytek byl rozdělen mezi IN HCI a EtOAc. Organická vrstva byla zahuštěna a zbytek byl čištěn pomocí HPLC za zisku V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)2-[(3,4-methylendioxy)benzoyl]thiofen-3-sulfonamidu (90 mg, 12% výtěžek), jako tmavo žlutého prášku, t.t. 47 až 49 °C.
Srovnávací příklad 94
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-hydroxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-hydroxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 89 s tím rozdílem, že 3-aminofenol byl použit místo hydroxidu amonného. Produkt byl čištěn pomocí HPLC za zisku .V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-hydroxyfenyl)aminokarbonyl]thÍofen-3-sulfon45 amidu (50 mg, 18% výtěžek), jako nevýrazně žlutého pevného produktu, t.t. 42 až 44 °C.
Srovnávací příklad 95
A-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)fenoxykarbonyl]thiofen-3-sulfonamid
V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)fenoxykarbonyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 92 s tim rozdílem, že
-75 CZ 299246 B6
A-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2-karboxythiofen-3-sulfonamid byl použit místo A-(3-brom4-methyl-5-izoxazolyl)-2-karboxythiofen-3-sulfonamidu. A-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2[(3,4-methylendioxy)fenoxykarbonyl]thiofen-3-sulfonamid byl čištěn HPLC a byl získán jako oranžový olej (200 mg, 15% výtěžek).
Srovnávací příklad 96 vV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[(3,4-methylendioxy)benzoyl]aminokarbonyl} thiofen3-sulfonamid
Karbonyldi imidazol (213 mg, 1,31 mmol) byl přidán k roztoku piperonylové kyseliny (181,5 mg, 1,09 mmol) v suchém THF (10 ml). Výsledná směs byla míchána 15 minut. 2V-(4-Brom-3methyl-5-izoxazolyl)-2-aminokarbonylthiofen-3-sulfonamid (srovnávací příklad 89) (400 mg, 1,09 mmol) a NaH (175 mg, 60% v minerálním oleji, 4,37 mmol) byly přidány následně. Směs byla míchána při teplotě místnosti 8 hodin. Voda byla přidána, aby se rozložil přebytek NaH. Rozpouštědlo bylo pak zahuštěno odpařením a zbytek byl rozdělen mezi IN HCI a EtOAc. Organická vrstva byla vysušena (MgSOJ, pevný produkt filtrován a filtrát zahuštěn. Zbytek byl rekrystalizován z EtOAc za zisku V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl}-2~{[(3,4-methylendioxy)benzoyl]aminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamidu (20 mg, 3,6% výtěžek), jako žlutavého prášku (t.t. 90 až 93 °C).
Srovnávací příklad 97
V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)fenoxykarbonyl]thiofen-3-su]fonamid
V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)fenoxykarbonyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 93 s tím rozdílem, že V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-karboxythiofen-3-sulfonamid byl použit místo V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazoIyl)-2-karboxythiofen-3-sulfonamidu. .V-(4-Chlor-3methyl-5-izoxazoIyl)-2-[(3,4-methylendioxy)fenoxykarbonyl]thiofen-3-sulfonamid byl rekrystalizován z EtOAc (49 % mg, 20% výtěžek), jako bílý pevný produkt, t.t. 189 až 191 °C.
Srovnávací příklad 98
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 93 s tím rozdílem, že piperonylmagneziumchlorid byl použit místo (3,4-methylendioxy)fenylmagneziumbromidu a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti místo refluxování během 30 minut. Surová směs byla čištěna HPLC za zisku V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4(methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamidu (20 mg, 40% výtěžek), jako žlutého oleje.
Srovnávací příklad 99
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)fenoxykarbonylamino]thiofen-3sulfonamid
Triethylamin (2,28 ml, 16,35 mmol) a difenylfosforylazid (773 mg, 2,72 mmol) byly postupně přidány do roztoku jV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)_2-karboxythiofen-3-sulfonamidu (příklad 17) (1,0 g, 2,72 mmol) v suchém THF (40 ml). Směs byla míchána po 8 hodin. Sesamol (1,54 g, 10,9 mmol) byl přidán a směs byla refluxována 2 h. Směs byla ponechána zchladnout na
-76CZ 299246 Β6 teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odstripováno na rotační odparce a zbytek byl rozdělen mezi EtOAc a IN HC1. Organická vrstva byla vysušena (MgSOj. Pevný produkt byl filtrován a filtrát zahuštěn. Zbytek byl čištěn HPLC a poskytl A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4methylendioxy)fenoxykarbonylamino]thiofen-3-sulfonamid (400 mg, 29% výtěžek), jako béžový prášek, t.t. 39 až 43 °C.
Srovnávací příklad 100
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)fenylureido]thiofen-3-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)fenylureido]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 99 s tím rozdílem, že 3,4-methylendioxyanilin byl použit místo sesamolu. ÝV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2[(3,4-methylendioxy)fenylureido]thiofen-3-sulfonamid (157 mg, 12% výtěžek) byl získán pomocí HPLC čištění jako nahnědlé šedavý prášek, t.t. 62 až 65 °C.
Srovnávací příklad 101 /V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4—methylendioxy)benzyloxykarbonyl]thiofen-3— sulfonamid
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)benzyloxykarbonyl]thiofen-3sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 97 s tím rozdílem, že piperonylalkohol byl použit místo sesamolu. A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)2-[(3,4-methylendioxy)benzyloxykarbonyl]thiofen-3-sulfonamid (210 mg, 15% výtěžek) byl získán pomocí HPLC čištění jako žlutavý prášek, t.t. 35 až 38 °C.
Srovnávací příklad 102
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid jV-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsáno ve srovnávacím příkladu 98 s tím rozdílem, že A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-karboxythiofen-3-sulfonamid byl použit místo A-(4brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-karboxythiofen-3-sulfonamidu. A-(4-Chlor-3-methyl-5izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid (3 g, 50% výtěžek) byl získán HPLC čištěním jako žlutý pevný produkt, t.t. 35 až 38 °C.
Srovnávací příklad 103
Y-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)fenethyloxykarbonyl]thiofen-3sulfonamid jV-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)fenethyloxykarbonyl]thiofen-3sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsáno ve srovnávacím příkladu 97 stím rozdílem, že (3,4-dimethylendioxy)fenethylalkohol byl použit místo sesamolu. A-(4-Chlor-3methyl-5-izoxazoIyl)-2-[(3,4-methylendioxy)fenethyloxykarbonyl]thiofen-3-sulfonamid (500 mg, 34% výtěžek) byl získán HPLC čištěním jako žlutavý olej.
Srovnávací příklad 104
Ar-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{ [(4-(3,4—methylendioxybenzyl)piperazin-l-yl]karbony I }thiofen-3-sulfonamid
- 77CZ 299246 B6
V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{ [(4-(3,4-methylendioxybenzyl)piperazin-l-yl]karbonyl}thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jak je popsán ve srovnávacím příkladu 89 s tím rozdílem, že A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-karboxythiofen-3-sulfon5 amid byl použit místo A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-karboxythiofen-3-sulfonamidu a
1-piperonylpiperazin byl použit místo hydroxidu amonného. A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[(4-{3,4-methylendioxybenzyl)piperazin-l-yl]karbonyl}thiofen-3-sulfonamid (872 mg, 54% výtěžek) byl získán HPLC čištěním jako bílý prášek, t.t. 221 až 223 °C.
Srovnávací příklad 105
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-aminothiofen-3-sulfonamid
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-aminothiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způ15 sobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 99 s tím rozdílem, že směs byla refluxována bez přidání sesamolu. ÝV-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-aminothiofen-3-sulfonamid (298 mg,
31% výtěžek) byl získán pomocí HPLC jako žlutý pevný produkt, t.t. 39 až 42 °C.
Srovnávací příklad 106
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{ l-kyano-l-[(3,4-methylendioxy)fenyl]acetyl}thiofen-3-sulfonamid
Karbonyldiimidazol (603 mg, 3,72 mmol) byl přidán k roztoku V-(4-chlor-3-methyl-525 izoxazolyl)-2-karboxythiofen-3-sulfonamidu (srovnávací příklad 17) (1,0 g, 3,1 mmol) v suchém THF (40 ml). Směs I byla míchána při teplotě místnosti během 15 minut.
NaH (868 mg, 60% v minerálním oleji, 21,7 mmol) byl přidán do roztoku (3,4-methylendioxy)fenylacetonitrilu v THF (100 ml). Směs II byla refluxována 30 minut a pak ponechána ohřát na teplotu místnosti. Směs I byla poté vpravena kanylou do směsi II, zatímco bylo prováděno chlazení ledovou lázní a výsledná směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Voda byla přidána ke zhašení přebytku NaH. THF byl pak odstripován na rotační odparce. Zbytek byl rozdělen mezi IN NaOH a Et2O. Vodná vrstva byla okyselena koncentrovanou HC1 s chlazením na pH asi 1 a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4), pevný produkt byl filtrován a filtrát zahuštěn. Zbytek byl čištěn HPLC za zisku V-(4-chlor-3-methyl5-izoxazolyl)-2-{l-kyano-l-[3,4-(methylendioxy)fenyl]acetyl}thiofen-3-sulfonamidu (277 mg, 19% výtěžek) jako žlutavého prášku, t.t. 142 až 142 °C.
Srovnávací příklad 107
V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3-(dimethylamino)fenoxykarbonyl]thiofen-3-sulfonamid /V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3-(dimethylamino)fenoxykarbonyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 97 s tím rozdílem, že 3-dimethylaminofenol byl použit místo sesamolu. 2V-(4-Chlor-3-methyl-5izoxazolyl)-2-[3-(dimethylamino)fenoxykarbonyl]thiofen-3-sulfonamid (50 mg, 7,3% výtěžek) byl získán pomocí HPLC čištění jako tmavě hnědý olej.
Srovnávací příklad 108
V-ý4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(cykIohexyloxykarbonyl)thiofěn-3-sulfonamid
-78CZ 299246 B6 ,V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(cyklohexyloxykarbonyl)thiofén-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 97 stím rozdílem, že cyklohexanol byl použit místo sesamolu. V-(4-Chlor-3-inethyl-5-izoxazolyl)-2-(cyklohexyloxykarbonyl)thiofen-3-sulfonamid (29 mg, 5% výtěžek) byl získán pomocí HPLC čištění jako bělavý pevný produkt, t.t. 134 až 137 °C.
Srovnávací příklad 109
V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[P-hydroxy-(3,4-methylendioxy)fenethyl]thiofen-3sulfonamid
LiBH4 (36,6 mg, 1,68 mmol) byl přidán pozvolna k roztoku V-(4-chlor-3-methyl-5-tzoxazoly!)-2-[(3,4-methylendíoxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamidu (srovnávací příklad 102) (74 mg, 0,168 mmol) v THF (10 ml). Výsledná směs byla míchána během 8 hodin. Nasycený NH4C1 (vodný) byl přidán k zhašení přebytku LiBH4. Výsledná směs byla zahuštěna na rotační odparce. Zbytek byl rozdělen mezi EtOAc a IN HCI. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) a pevný produkt byl zfiltrován.
Srovnávací příklad 110 jV,V-bis-{3-[(3,4—Dimethyl-5-izoxazolyl)aminosulfonyl]thien-2-yl}močovina
Triethylamin (1,4 ml, 9,93 mmol) a difenylfosforylazid (9,39 mg, 3,31 mmol) byly postupně přidány k roztoku jV-(3,4-díinethyl-5-izoxazolyl)-2-(karboxy)thiofen-3-sulfonamidu (srovnávací příklad 17) (1,0 g, 3,31 mmol) v THF (50 ml). Výsledná směs byla míchána po 30 minut za teploty místnosti a pak refluxována po dobu 1 hodiny. Směs byla ponechána do vychladnutí na teplotu místnosti. THF byl odstripován za použití rotační odparky. Zbytek byl rozdělen mezi EtOAc a IN HCI. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4), pevný produkt byl filtrován a filtrát zahuštěn. A'V'-bis-{3-[(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)aminosulfonyl]thien-2-yl}močovina (140 mg, 14% výtěžek) byla získána pomocí HPLC čištění jako světlý prášek, t.t. 112 až 114 °C.
Srovnávací příklad 111
V,TV-bis-{3-[(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)aminosulfonyl]thien-2-yl}močovina .V,;V-bis-{3-[(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)aminosulfbnyl]thien-2-yl}močovina byla připravena stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 110 stím rozdílem, že iV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-karboxythiofen-3-sulfonamid byl použit místo V-{3,4dimethyl-5-izoxazolyl)-2-karboxythiofen-3-sulfonamidu. V„V-bis-{3-[(4-Brom-3-methyl5-izoxazolyl)aminosulfonyl]thien-2-yl}moěovina (80 mg, 15,5% výtěžek) byla získána pomocí HPLC čištění jako bělavý pevný produkt, t.t. 127 až 129 °C.
Srovnávací příklad 112
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(benzyloxymethyl)thiofen-2-suIfonamid
A. 2-(Benzyloxymethyl)thiofen
Hydrid sodný (0,41 mg, 20 mmol) byl přidán k roztoku 2-thiofenmethanolu (2,0 g, 0,18 mmol) v THF (20 ml) při -40 °C. Reakční směs byla míchána při -40 °C po 25 min, pak byl přidán injekční stříkačkou čistý benzylbromid (3,6 g, 20 mmol). Roztok byl míchán při -40 °C během 0,5 h, poté při teplotě místnosti po 1 h. THF byl odpařen a zbývající zbytek byl vyjmut etherem (asi 50 ml). Organický roztok byl promyt vodou (1 x 10 ml), roztokem chloridu sodného (1x10 ml) a vysušen MgSO4. Odpařování rozpouštědla poskytlo olej, který byl čištěn
-79CZ 299246 B6 sloupcovou chromatografií s použitím I % etheru/hexanů za zisku 2,6 g thiofenu jako světle žlutého oleje (78% výtěžek).
B. 2-Chlorsulfonyl-5-(benzyloxymethyl)thiofen
2- Chlorsulfonyl-5-(benzyloxymethyl)thiofen byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 132 A, z 2-(benzyloxymethyl)thiofenu (1,0 g, 5,25 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2,5 % ethylacetátu/hexanů poskytlo 520 mg čistého thiofenu jako hnědého oleje (32 % výtěžek).
C. iV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-{benzyloxymethyl)thiofen-2-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-{benzyloxymethyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven, jako je popsáno ve srovnávacím příkladu 2, z 2-chlorsulfonyl-5-(benzyloxymethyl)thiofenu (520 mg, 1,72 mmol) a 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu (319 mg, 1,8 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 10 % MeOH/CHCl3 poskytlo 238 mg čistého /V-(4-brom3- methyl-5-izoxazolyl)-5-(benzyIoxymethyl)thiofen-2-sulfonamidu jako hnědého polotuhého produktu (31 % výtěžek, t.t. 92 °C).
Srovnávací příklad 113
A-(4-ChIor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-ethylbenzo[b]furan-3-sulfonamid
A. 2-Ethylbenzo[b]furan
2-Ethylbenzo[b]furan byl připraven způsobem ze srovnávacího příkladu 40 A z benzo[b]furanu (7,3 mmol, 0,86 g), ř-BuLi (1,7M, 9,4 mmol), jodethanu (4 mmol, 0,9 ml) a THF (15 ml). Byl izolován 1,0 g (95 %) žluté kapaliny.
B. 2-Ethylbenzo[b]furan-3-sulfonylchlorid
2-Ethylbenzo[b]furan-3-sulfonylchlorid byl připraven způsobem ze srovnávacího příkladu 82 C, s 2-ethylbenzo[b]furanem (6,9 mmol, 1,0 g), chlorsulfonovou kyselinou (8,9 mmol, 0,6 ml), oxychloridem fosforitým (21 mmol, 1,9 ml), chloridem fosforitým (6,9 mmol, 1,4 g) a CH2C12 (10 ml). Velmi rychlá chromatografie (2 % ethylacetátu/hexany) poskytla 0,71 g (42 %) oranžového pevného produktu.
C. A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-ethylbenzo[b]furan-3-sulfonamid /V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-ethylbenzo[b]furan-3-sulfonamidová sloučenina byla připravena způsobem ze srovnávacího příkladu 41 z 4-chlor-3-methyl-5-aminoizoxazolu (1,0 mmol, 0,13 g), NaH (2,5 mmol, 60 mg), 2-ethylbenzo[b]furan-3-sulfonylchloridu (1,2 mmol, 0,28 g) a THF (7 ml). Velmi rychlá chromatografie (20% ethylacetátu/hexany) a potom překrystalování z chloroformu a hexanu poskytla 97 mg (28 %) bílého pevného produktu, t.t. 132 až 133,5 °C.
Srovnávací příklad 114
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)benzyl]thiofen-3-sulfonamid
A. N-(2-Karbomethoxythiofen-3-sulfonyl)pyrrol
N-(2-Karbomethoxythiofen-3-sulfonyl)pyrrol byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 33 A, reakcí 2-karbomethoxythiofen-3-sulfonylchloridu s pyrrolem v 50% výtěžku.
-80CZ 299246 B6
B. jV-[(2-Hydroxymethyl)thiofen-3-sulfonyl]pyrrol
Do míchaného roztoku 7V-(2-karbomethoxythiofen-3-sulfonyl)pyrrolu (3,0 g, 11,02 mmol) ve směsi THF a methanolu (3 : 1 směs, 40 ml) byl přidán borohydrid sodný (1,2 g) v šesti částech během období 30 min (exothermická reakce) za stálého míchání. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v nasyceném roztoku chloridu amonného (50 ml). Surový produkt byl extrahován ethylacetátem, a spojené organické vrstvy byly vysušeny MgSO4 a zahuštěny odpařením za zisku surového produktu (2,4 g, 90 %), který byl použit přímo v příštím kroku.
C. 7V-[2-(Brommethyl)thiofen-3-sulfonyl]pyiTol
Brom byl přidáván do míchané směsi trifenylfosfinu (3,1 g, 12 mmol) v methylenchloridu (50 ml) při 0 °C pod dusíkovou atmosférou za míchání, dokud přetrvávala žlutá barva. Pak bylo přidáno několik krystalů trifenylfosfinu pro odstranění přebytku bromu a potom byl přidán pyridin (1,21 ml) a /V-[(2-hydroxymethyl)-3-sulfonyl]pyrrol rozpuštěný v methylenchloridu (10 ml). Reakční směs byla míchána při 0 °C 1 h a zahuštěna za zisku surového produktu. Surový produkt byl čištěn velmi rychlou chromatografií na silikagelu s použitím 10 : 1 hexanu v ethylacetátu za zisku jV-[2-(brommethyl)thiofen-3-sulfonyl]pyrrolu (2,7 g, 80% výtěžek).
D. A-{2-[(3-Methylendioxy)benzyl]thiofen-3-sulfonyl]} pyrrol
V-(2-[(3-Methylendioxy)benzylJthiofen-3-sulfonyl]} pyrrol byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 32 C, s použitím N-[2-(brommethyl)thiofen-3sulfonyljpyrrolu a 3,4-methylendioxyfenylborité kyseliny, výtěžek 53 %.
E. 3-Chlorsulfonyl-2-[(3,4-methylendioxy)benzyl]thiofen
3-Chlorsulfonyl-2-(3,4-methylendioxybenzyl)thiofen byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 65 E, z jV-{2-[(3-methylendioxy)benzyl]-3-sulfonyl]}pyrrolu zásaditou hydrolýzou sulfonamidu na sodnou sůl sulfonové kyseliny a převedením této soli na odpovídající sulfonylchlorid, výtěžek 54 %.
F. jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)benzyl]thiofen-3-sulfonamid
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)benzyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2, reakcí 5-amino-4brom-3-methylizoxazolu a 3-chlorsulfonyl-2-[(3,4-methylendioxy)benzyl]thiofenu. Surový produkt byl vyčištěn HPLC. 37% výtěžek.
Srovnávací příklad 115
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(2-methoxyfenyl)thÍofen-2-sulfonamid
A. V-[5-(2-Methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol
A-[5-(2-Methoxyfenyl)thiofen-2-suIfonyl]pyrrol byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 32 C, s použitím 2-methoxyfenylborité kyseliny a A-(5-bromthiofensulfonyl)pyrrolu. Výtěžek činil 74 %.
B. 5-Chlorsulfonyl-2-(2-methoxyfenyl)thiofen
5-Chlorsulfonyl-2-(2-niethoxyfenyl)thiofen byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 65 E, z ;V-[5-(2-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrolu hydrolýzou
- 81 CZ 299246 B6 sulfonamidu na sodnou sůl sulfonové kyseliny (83 %) a potom konverzí soli na odpovídající sulfonylchlorid. Výtěžek činil 24 %.
C. V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(2-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(2-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 1. Reakce 2-chlorsulfonyl-5-(2methoxyfenyl)thiofenu s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem V-(4-brom-3-methyl-5izoxazolyl)-5-{2-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid v 32% výtěžku, t.t. 114 až 117 °C.
Srovnávací příklad 116
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(2-tolyl)thiofen-2-sulfonamid
A. 2-(2-Tolyl)thiofen
Uhličitan sodný (5 ml, 2M vodný roztok) a poté 2-methylfenylboritá kyselina (0,294 g, 2,4 mmol) byly přidány do roztoku 2-bromthiofenu (0,542 g, 2 mol) a tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0) (100 mg) v toluenu (5 ml) a ethanolu (5 ml) pod dusíkem. Směs byla refluxována 2 hodiny, ochlazena na teplotu místnosti a extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny MgSO4 a zahuštěna odpařením. Zbytek byl podroben velmi rychlé chromatografii na silikagelu s použitím hexanu jako eluentu za zisku 1,2 g 2—(2—toly 1)thiofenu jako bezbarvé pryže.
B. 2-Chlorsulfonyl-5-(2-tolyl)thiofen
Do studeného (-5 až 0 °C) roztoku 2-(2-tolyl)thiofenu (0,87 g, 5 mmol) byla přidána chlorsulfonová kyselina (0,33 ml, 5 mmol) v průběhu časového období 15 min se stálým mícháním. Po 10 min byl přidán oxychlorid fosforečný (2 ml) a chlorid fosforečný. Reakční směs byla pozvolna ponechána dosáhnout teploty místnosti a míchána během 3 hodin. Směs byla poté nalita na drcený led (50 g) a extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny MgSO4 a zahuštěny odpařením. Zbytek byl čištěn velmi rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím 2 % ethylacetátu v hexanu za zisku 2-chlorsulfonyl-5-(2tolyl)thiofenu (1,1 g, 72% výtěžek).
C. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(2-tolyl)thiofen-2-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(2-tolyl)thiofen-2~sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2. Reakce 5-chlorsulfonyl-2-(2-tolyl)thiofenu s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem poskytla surový produkt, který byl čištěn sloupcovou chromatografií dávající čistý produkt (guma). Tato guma byla rozpuštěna v 5 ml NH4OH, zahuštěna a sušena pod vysokým vakuem, aby se dostala amonná sůl A-(4-brom-3methyl-5-izoxazolyl)-5-(2-tolyl)thiofen-2-sulfonamidu v 67% výtěžku, t.t. 180 až 184 °C (NH/ sůl).
Srovnávací příklad 117
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-tolyl)thiofen-2-sulfonamid
A. 2-(3-Tolyl)thiofen
2-(3-ToIyl)thiofen byl připraven stejným způsobem, jako je popsáno ve srovnávacím příkladu 116 A, s použitím 2-bromthiofenu a 3-methylfenylborité kyseliny. Surový produkt byl Čištěn velmi rychlou chromatografií na silikagelu s použitím hexanu jako eluentu (86% výtěžek).
-82CZ 299246 B6
B. 2-Chlorsulfonyl-5-(3-tolyl)thiofen
2-Chlorsulfonyl-5-(3-tolyl)thiofen byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 117 B, z 2-(3-tolyl)thiofenu, 22% výtěžek.
C. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-tolyl)thiofen-2-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyI)-5-(3-tolyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 117 C, s použitím 2-chlorsulfonyl-5-(3tolyljthiofenu a 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu. K získání amonné soli konečného produktu byl použit vodný NH4OH (31% výtěžek); hygroskopický).
Srovnávací příklad 118 yV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-benzylthiofen-2-sulfonamid
A. 3-Benzylthiofen
3-Benzylthiofen byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 32 C, s použitím 3-thienylborité kyseliny a benzylbromidu, 74% výtěžek.
B. 2-Chlorsulfonyl-3-benzylthiofen
2-Chlorsulfonyl-3-benzylthiofen byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 117 B, s použitím 3-benzylthiofenu, 78% výtěžek.
C. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-benzylthiofen-2-sulfonamid jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-benzylthiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2, reakcí 2-chlorsulfonyl-3-benzylthiofenu s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem, čímž se dosáhl 24% výtěžek, t.t. 180 až 183 °C.
Srovnávací příklad 119
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(2-methylfuryl)thiofen-2-sulfonamid
A. A-[5-(2-methyl-5-furyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol
Z-BuLi (1,7M roztok v hexanu, 7,9 ml, 14,6 mmol) byl za stálého míchání přidán po kapkách pod dusíkovou atmosférou do roztoku 2-methylfuranu (1,0 g, 12 mmol) v THE (20 ml) při -78 °C. Roztok byl poté zahříván na -10 °C a míchání pokračovalo 45 min. Roztok byl pak přidán do roztoku chloridu zinečnatého (27 ml, 0,5M roztoku v THF) při -30 °C a poté zahříván na teplotu místnosti, přičemž v míchání se pokračovalo 1 h za zisku světle žlutého čirého roztoku. Roztok byl pak přenesen ocelovou kanylou pod dusíkem do roztoku /V-(5-bromthiofen-2-sulfonyl)pyrrolu (příklad 33 A, 3,5 g, 12 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0) (693 mg, 0,6 mmol) v THF (15 ml) při -78 °C. Roztok byl pak zahříván na teplotu místnosti a míchán 2 hodin. Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu poskytlo 680 mg
N-[5-(2-methyl-5-furyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrolu jako světle žlutého prášku (19% výtěžek).
B. 2-(2-Methyl-5-furyl)thiofen-5-sulfonylchlorid
2-(2-Methyl-5-furyl)thiofen-5-sulfonylchlorid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 33 D, z ZV-[5-(2-methyl-5-furyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrolu (300 mg, 1,02 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů poskytlo 145 mg (53 %) sulfonylchloridu jako světle žlutého pevného produktu.
-83CZ 299246 B6
C. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(2-methyl-5-furyl)thiofen-2 -sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(2-methyl-5-furyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2. Reakce 2-(2-methyl-5-furyl)thiofen-5-sulfonylchloridu (55 mg, 0,21 mmol) s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem (41 mg, 0,21 mmol), po čištění sloupcovou chromatografií s použitím 10 % MeOH/CHCfi poskytlo 45 mg čistého sulfonamidu jako hnědého polotuhého produktu (54% výtěžek, t.t. 123 až 124 °C).
Srovnávací příklad 120 jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(fenethyl)thiofen-2-sulfonamid jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5~{fenethyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2, s použitím 5-amino-4-brom-3methylizoxazolu (132,75 mg, 0,75 mmol) a 4-(fenethyl)thiofen-2-sulfonylchlorídu (příklad 119 D; 225,62 mg, 0,75 mmol). Produkt byl čištěn HPLC (5 až 95 % acetonitrilu s 0,1 % TFA v průběhu 30 min) za zisku A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(fenethyl)thiofen-2sulfonamid jako hnědavého oleje, 72,3 mg, 32% výtěžek.
Srovnávací příklad 121
A-(3,4-Dimethyl-5-izoxazoIyl)-2-[(4-methylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid
Chlorid fosfononitrilu (trimer) rozpuštěný v THF (5 ml) byl přidán k suspenzi A-(3,4-dimethyl5-izoxazolyl)-2-(karboxy)thiofen-3-sulfonamidu (2,0 g, 6,6 mmol) (srovnávací příklad 28) v THF (5 ml) a Et3N při 0 °C. Studená lázeň byla odstraněna a reakění směs byla míchána za teploty místnosti během 2 hodin. Směs byla zředěna vodou (150 ml) a okyselena na pH 2 s použitím koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs byla potom extrahována methylenchloridem (2 x 100 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty 2N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml), vysušeny MgSO4 a zahuštěny za zisku surového produktu. Surový produkt byl rozpuštěn v etheru a ponechán stát za teploty místnosti za zisku sraženiny, která byla odfiltrována a promyta studeným etherem, čímž se získal A-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid (1,6 g, 61% výtěžek).
Srovnávací příklad 122
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-[(4-tolyl)aminokarbonyl]thiofen-2-sulfonamid ;V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-[(4-tolyl)aminokarbonyl]thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 24, z A-(4-brom-3-methyl5-izoxazolyl)-5-(4-karboxybenzen)thiofen-2-sulfonamidu (srovnávací příklad 148) (110 mg, 0,25 mmol) a 4-methylanilinu (53 mg, 0,49 mmol). Čištění rekrystalizací z methanolu/vody poskytlo 91 mg čistého sulfonamidu jako světle hnědého prášku (61% výtěžek, t.t. 188 °C).
Srovnávací příklad 123
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-tolyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid
A. .V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(karboxy)thiofen-3-suIfonamid
-84CZ 299246 B6
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(karboxy)thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 17, s použitím ÝV-(4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)-2-(karboxymethoxy)thiofen-3-sulfonamidu (příklad 123), výtěžek 78 %.
B. jV-(4-Chlor-3-methyl-5-Ízoxazolyl)-2-[(4-tolyl)aminokarbonyI]thiofen-3-sulfonamid
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-tolyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 122, s použitím A-(4-chlor3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(karboxy)thiofen-3-sulfonamidu. Surový produkt byl rozpuštěn v malém množství EtOAc (2 ml) a byl přidán ether (15 ml). Výsledná sraženina byla filtrována a promyta studeným etherem (50 ml) za zisku A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-tolyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamidu v 53% výtěžku (t.t. 177 až 179 °C).
Srovnávací příklad 124 jV-(4-Brom-3-methyl“5-izoxazolyl)-2-[(JV-methyl)-,V-fenylaminokarbonylJthiofen-3sulfonamid
Roztok A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(karboxy)thiofen]-3-sulfonamidu (183,6 mg, 0,5 mmol) v suchém THF (1 ml) byl přidán do roztoku A-methyl-4-methylanilinu (0,066 ml, 0,6 mmol) v THF (0,5 ml). Triethylamin (0,63 ml, 4,2 mmol) byl přidán do směsi a po 10 min byl přidán roztok trimeru chloridu fosfonitrilu (210,7 mg, 0,6 mmol). Směs byla míchána během 1 h při 50 °C, ochlazena, neutralizována 10 ml IN HC1 (pH 3) a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za zisku surového produktu, který byl čištěn HPLC (5 až 95 % acetonitrilu s 0,1 % TFA v průběhu 30 min) za zisku AL-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(V-methyl)-A-fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamidu, jako bílého pevného produktu (92,1 mg, 39,4% výtěžek, t.t. 51 až 55 °C).
Srovnávací příklad 125 ,V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methyIendioxy)fenyl]thiofen-2-suIfonamid
A. 3-Bromthiofen-2-sulfonylchlorid
Chlorsulfonová kyselina (20 ml, 300 mmol) byla přidána do roztoku 3-bromthiofenu (8,15 g, 50 mmol) v methylenchloridu (50 ml) při -78 °C v průběhu časového období 20 min. Po dokončení přidávání byla studená lázeň odstraněna a míchání pokračovalo při teplotě místnosti po 1 h. Reakční směs byla opatrně přikapána na drcený led (100 g). Směs byla extrahována methylenchloridem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny MgSO4 a zahuštěny odpařením. Surový produkt byl čištěn velmi rychlou chromatografií na silikagelu s použitím hexanu jako eluentu za zisku 3-bromthiofen-2-sulfonylchloridu (4 g, 30% výtěžek) a 4-bromthiofen-2-sulfonylchloridu (200 mg, méně nebo rovno 1 %).
B. jV-(3-Bromthiofen-2-sulfonyl)pyrrol
V-(3-Bromthiofen-2-sulfonyl)pyrroI byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 33 A, reakcí 3-bromthiofen-2-sulfonylchloridu s pyrrolem (16 h). iV-(3-Bromthiofen-2-sulfonyl)pyrrol byl získán ve 54% výtěžku.
C. A-{[3-(3,4-Methylendioxy)fenyl]thiofen-2-sulfonyl}pyrrol ,V-{ [3-(3,4-Methylendioxy)fenyl]thiofen-2-sulfonyl}pyrrol byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 32 C, s použitím 3,4—methylendioxyfenylborité kyseliny a A-(3-bromthiofen-2-sulfonyl)pyrrolu. Surový produkt byl čištěn velmi rychlou sloupcovou
- 85 CZ 299246 B6 chromatografií na silikagelu s použitím 2 % EtOAc v hexanu jako eluentu za zisku A-{[3—(3,4methylendioxy)fenyl]thiofen-2-sulfonyl}pyrrolu v 90% výtěžku.
D. 2-Chlorsulfonyl-3-[3,4-(methy lendíoxy )fenyl]thiofen
2- Chlorsulfonyl-3-[3,4-(methylendioxy)fenyl]thiofen byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 112 B, s použitím A-{[3-(3,4-methylendioxy)fenyl]thiofen-2sulfonyljpyrrolu se zásaditou hydrolýzou sulfonamidu na vzniku sulfonátu sodného (100% výtěžek) a potom konverzí na odpovídající sulfonylchlorid získaný ve 34% výtěžku, vztaženo na konečný produkt.
E. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-[3,4-(methylendioxy)fenyl]thiofen-2-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-[3,4-( methylendioxy )fenyl]thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 1, reakcí 2-chlorsulfonyl3- [3,4-(methylendioxy)fenyl]thiofenu s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem, čímž vznikl produkt v 60% výtěžku, t.t. 183 až 186 °C.
Srovnávací příklad 126
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-chlor-3,4-methylendioxy)fenoxymethyl]thiofen-3sulfonamid
A. A-{2-[(3,4-Methylendioxy)fenoxymethyl]thiofen-3-sulfonyl}pyrrol
Hydrid sodný (100 mg, 5 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 3,4-methylendioxyfenolu (0,607 g, 4,5 mmol) v DMF (suchý, 5 ml) při 0 °C pod dusíkovou atmosférou za míchání. Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti a míchání pokračovalo po 1 h. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a byl přidán A-[(2-brommethyl)thiofen-3-sulfonyl]pyrrol. V míchání se pokračovalo za teploty místnosti po 16 h. Reakění směs byla zředěna vodou (100 ml), extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml) a promyta IN NaOH (2 x 25 ml), pro odstranění fenolového derivátu. Směs byla vysušena MgSO4 a zahuštěna, čímž vznikl 2V-{2-[(3,4methylendioxy)fenoxymethyl]thiofen-3-suIfonyl}pyrrol, který byl rekrystalizován s použitím hexanu/EtOAc (1,0 g, 92% výtěžek).
B. 3-Chlorsulfonyl-2-[(2-chlor-3,4-methylendioxy)fenoxymethyl]thiofen
3-Chlorsulfonyl-2-[(2-chlor-3,4-methylendioxy)fenoxymethyl]thiofen byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 64 E, s použitím A-{2-[(3,4-methylendioxy)fenoxymethyl]thiofen-3-sulfonyl}pyrrolu pomocí zásadité hydrolýzy (s použitím hydroxidu draselného v izopropanolu) za vzniku sulfonátu draselného a potom konverzí soli na odpovídající sulfonylchlorid v celkovém výtěžku 50 %.
C. jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-chlor-3,4-methylendioxy)fenoxymethyl]thiofen-3-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-chlor-3,4-methylendioxy)fenoxymethyI]thiofen-3sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 1, reakcí 3-chlorsulfonyl-2-[(2-chlor-3,4-methylendioxyfenoxy)methyl]thiofenu s 5-amino-4-brom-3methylizoxazolem, 47% výtěžek, t.t. 152 až 154 °C.
-86CZ 299246 B6
Srovnávací příklad 127
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[/ra«s-3,4-(methylendioxy)cinnamyl]thiofen-3sulfonamid
A. Diethyl-2-{3-[(yV-pyrrolyl)sulfonyl]thienylmethyl}fosfonát
A-[(2-Brommethyl)thiofen-3-sulfonyl]pyrrol (0,915 g, 3 mmol) byl suspendován vtriethylfosfitu (5 ml) a byl zahříván na 140 °C po dobu 1 h za míchání pod dusíkovou atmosférou. Přebytek triethylfosfátu byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byla vysušena pod vakuem, čímž vzniklo 0,9 g, 83% výtěžek, diethyl-2-{3-[(A-pyrrolyl)sulfonyl]thienylmethyl}fosfonátu.
B. V-{2-(/rau.s-3,4-(Methylendioxy)cinnamyl]thiofen-3-sulfonyl}pyrrol
Hydrid sodný (200 mg, 60% disperze) byl přidán ve dvou částech do míchaného roztoku diethyl2- {3-[(A-pyrrolyl)sulfonyl]thienylmethyl}fosfonátu (900 mg, 2,48 mmol) v suchém THF (10 ml) při 0 °C. Směs byla míchána při teplotě místnosti po 1 h a pak byl přidán piperonal (600 mg). Vmíchání se pokračovalo po 12 hodin. Směs byla zředěna vodou (100 ml) a extrahována methylenchloridem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny MgSO4, zahuštěny odpařením a zbytek byl velmi rychle chromatografován na silikagelu s použitím 0,5 % ethylacetátu v hexanu, čímž se dostal 7V-{2-[/ra«s-(3,4-methyIendioxy)cinnamyl]thiofen-3sulfonyl} pyrrol (750 mg, 84% výtěžek).
C. 3-<'hlorsulťonyl-2-[/ra«.v-3,4-(methylendioxy)cinnamyl]thiofen
3- Chlorsulfonyl-2-[/ra«s-3,4-(methylendioxy)cinnamyl]thiofen byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 64 E, z jV-{2-[/ra«s-3,4-(niethylendioxy)cinnamyl]thiofen-3-sulfonyl}pyrrolu zásaditou hydrolýzou (za použití izopropanolu a hydroxidu draselného) na odpovídající sulfonát draselný (100 %) a potom konverzí soli na odpovídající sulfonylchlorid v 31% celkovém výtěžku.
D. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[/ran,s-3,4-(methylendioxy)cinnamyl]thiofen-3sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[/ra«s-3,4-(methylendioxy )cinnamyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 1, reakcí 3-chlorsulfonyl-2-[/raws-3,4-(methylendioxy)cinnamyl]thiofenu s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem. Surový produkt byl čištěn HPLC, za dosažení 33% výtěžku, t.t. 147 až 149 °C.
Srovnávací příklad 128
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid
A. jV-2-[3,4-(Methylendioxy)fenethyl]thiofen-3-sulfonyl} pyrrol
Ethyl-acetátový roztok (15 ml) A-{2-[/ra«5-3,4-(methyldioxy)cinnamyl)thiofen-3-sulfonyl} pyrrolu (srovnávací příklad 127 B, 0,6 g, 1,67 mmol) byl podroben katalytické hydrogenaci s použitím 10 % Pd-C (100 mg) při 55 psi během 14 h. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát zahuštěn za zisku A-{2-[3,4-(methylendioxy)fenethyl]thiofen-3-sulfonyl}pyrrolu (0,55 g, 91% výtěžek).
B. 3-Chlorsulfonyl-2-[3,4-(methylendioxy)fenethyl]thiofen
3-Chlorsulfonyl-2-[3,4-(methylendioxy)fenethyl]thiofen byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 64 E, s použitím /V-{2-[3,4-(methylendioxy)fenethyl]thiofen-3-sulfonyl}pyrrolu, při provádění zásadité hydrolýzy (izopropanol a hydroxid draselný)
-87CZ 299246 B6 sulfonamidu na draselnou sůl sulfonové kyseliny (93 %), a potom konverze soli na odpovídající sulfonylchlorid ve 42% výtěžku.
C. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy )fenethyl]thiofen-3-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2. Reakcí 3-chlorsulfonyl-2-[3,4-(methylendioxy)fenethyl]thiofenu s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem a čištěním surového produktu pomocí HPLC byl získán A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2[3,4-(methylendioxy)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid ve 30% výtěžku, t.t. 180 °C (rozklad).
Srovnávací příklad 129
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(fenethylthio)thiofen-2-sulfonamid
A. 3-Fenylthiothiofen-2-sulfonylchlorid
Míchaný roztok 3-(fenylthio)thiofen (1,0 g, 5,2 mmol) v 5 ml suchého THF byl umístěn pod argonovou atmosféru a ochlazen na -78 °C. «-Butyllithium (2,78 ml, 2,3M roztok) bylo přidáno v průběhu 20 min a v míchání se pokračovalo při této teplotě po dobu dalších 20 min. Oxid siřičitý byl pak jako plyn probubláván při -78 °C po dobu 30 min, čímž vznikla žlutá sraženina. K. té byl ihned po kapkách přidán jV-chlorsukcinimid (764 mg, 5,72 mmol) rozpuštěný v THF. Směs byla zahřáta na teplotu místnosti a míchání pokračovalo po dobu dalších 1,5 h. Směs byla poté zahuštěna a zbytek rozpuštěn v etheru. Organická vrstva byla promyta vodou, roztokem chloridu sodného a sušena síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se dostal světle hnědý olej, který byl podroben velmi rychlé chromatografii. Eluování 2 % ethylacetátem/hexany poskytlo 840 mg (56 %) světle žlutého pevného produktu.
B. A-(4-Brom-3-methy 1-6-izoxazoly 1)-3-( feny lthio)thiofen-2-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-6-izoxazolyl)-3-(fenylthio)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2, s použitím 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu (192 mg, 1,1 mmol) a 3-fenylthiofen-2-sulfonylchloridu (300 mg, 1,0 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 10 % MeOH/CHCl3 poskytlo 358 mg (83 %) čistého sulfonamidu jako hnědého oleje.
Srovnávací příklad 130 iV-(3,4-DimethyI-5-izoxazolyl)-3-(fenylaminokarbonyl)thiofen-2-sulfonamid
A. /V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyI)thiofen-2-sulfonamid ;V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 14, s použitím thiofen-2-sulfonylchloridu a 3,4-dimethylaminoizoxazolu. Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 3 % MeOH/CHCl3 poskytlo 48 % V-(3,4-dimethyl-5-izoxaz.oIyl)thiofen-2-sulfonamidu.
B. A-(Methoxyethoxymethyl)-A-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)thiofen-2-sulfonamid ;V-(Methoxyethoxymethyl)-A-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 32 B, s použitím A-(3,4-dimethyl5-izoxazolyl)thiofen-2-sulfonamidu a methoxyethoxymethylchloridu a dosáhlo se 34% výtěžku. HPLC analýza surového oleje, získaného po zpracování, ukázala, že olej měl přibližně čistotu 96 % a tak byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění.
-88CZ 299246 B6
C. jV-(Methoxyethoxymethyl)-A-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-5-(trimethylsilyl)thiofen-2sulfonamid
Míchaný roztok A-(methoxyethoxymethyl)-jV-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)thiofen-2-sulfonamidu (300 mg, 0,87 mmol) v 5,0 ml suchého THF byl umístěn pod argonovou atmosférou a ochlazen na -78 °C. V průběhu 20 min byl roztok /-BuLi v hexanech (461 ml, 2,25M roztoku) přidán po kapkách a v míchání se pokračovalo při této teplotě asi 25 min. Pak byl po kapkách přidán čistý trimethylsilylchlorid (135 ml, 1 mmol) a směs byla míchána při -78 °C 15 min a dále při teplotě místnosti 1,5 h. TLC (1 % CHC13 v MeOH) ukázala úplné zreagování výchozího materiálu během této doby. Reakce byla zhašena přidáním 2,0 ml vody. Po odpaření rozpouštědel byl zbytek extrahován do ethylacetátu, promyt roztokem chloridu sodného a vysušen síranem hořečnatým. Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 20 % ethylacetátu/hexanů poskytlo čistý sulfonamid jako čirý olej (52% výtěžek).
D. TV-(Methoxyethoxymethyl)-jV-(3,4-dimethylizoxazolyl)-3-(fenylammokarbonyl)-5-(trimethy Isi ly l)thiofen-2-sulfonamid
Míchaný roztok jV-(methoxyethoxymethyl)-jV-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-5-(trimethyIsilyl)thiofen-2-sulfonamidu (180 mg, 0,43 mmol) ve 4 ml suchého THF byl umístěn pod argonovou atmosféru a ochlazen na -78 °C. Při této teplotě byl přidán roztok /-BuLi v hexanech (215 μΐ 2,55M roztoku) po kapkách a v míchání se pokračovalo při -78 °C po 0,5 h, čímž vznikl čirý roztok. Fenylizokyanát (77 μΐ, 0,65 mmol) byl přidán po kapkách při -78 °C, roztok byl ponechán do dosažení teploty místnosti. Roztok byl potom zpracován, jak výše uvedeno v části
C. Čištění konečného produktu bylo dosaženo sloupcovou chromatografií s použitím 30% ethylacetátu/hexanů, čímž se dostalo 108 mg sulfonamidu v 54% výtěžku.
E. jV-(3,4-Dimethyl-5-izoxazoIyl)-3-(fenylaminokarbonyl)thiofen-2-sulfonamid .V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-3-(fenylaminokarbonyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 32 D, s použitím A-(methoxyethoxymethy])-íV-(3,4-dimethylÍzoxazolyl)-3-(.<V-fenylkarboxamid-5-trimethylsilyl)thiofen-2-sulfonamidu (108 mg, 0,23 mmol). Čištění bylo dosaženo rekrystalizací z acetonitrilu/vody, čímž se dostalo 62 mg (71% výtěžek) A-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-3-(fenylaminokarbonyl)thiofen2-sulfonamidu jako hnědého prášku, t.t. 152 °C.
Srovnávací příklad 131 jV-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(a-hydroxybenzyl)thiofen-3-sulfonamid
A. Thiofen-3-sulfonylchlorid η-BuLi (2,38M, 17 ml) byl pozvolna přidáván do roztoku 3-bromthiofenu (6,5 g, 40 mmol) v etheru (30 ml) při -78 °C. Reakční směs byla míchána při -78 °C 45 min. SO2 byl probubláván směsí během 15 minut při -78 °C a potom přidán NCS (6,4 g, 48 mmol) jako suspenze v THF (40 ml). Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií s použitím 5 % ethylacetátu/hexanů, čímž se dostalo 3,92 g thiofen-3-sulfonylchloridu jako světle žlutého pevného produktu (54% výtěžek).
B. A-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)thiofen-3-sulfonainid
A-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 14, s použitím thiofen-3-sulfonylchloridu a 3,4-dimethylaminoizoxazolu. Sloučenina vznikla v 66% výtěžku jako světle hnědý pevný produkt.
-89CZ 299246 B6
C. 2-[2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl]-A-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)thiofen-3-sulfonamid
VV-Diizopropylethylamin (222 μΐ, 128 mmol) byl přidán do roztoku V-(3,4-dimethyl-5izoxazolyl)thiofen-3-sulfonamidu (300 mg, 1,16 mmol) v methylenchloridu (5 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti 15 min. Směs byla pak ochlazena na 0 °C a 2-(trimetalsilyl)ethoxymethylchlorid (SEM chlorid) (226 μΐ, 1,28 mmol) byl přidán po kapkách pomocí injekční stříkačky a výsledný žlutý roztok byl míchán při teplotě místnosti 5 hodin. Odpařením rozpouštědel se dostal olej, který byl extrahován do ethylacetátu, promyt vodou a roztokem chloridu sodného a sušen síranem hořečnatým. Velmi rychlá chromatografie zbytku s použitím ío 10% ethylacetátu/hexanů poskytla 321 mg 2-[2-(trimethyIsilyl)ethoxymethyl]-V-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)thiofen-3-sulfonamidu jako čirého bezbarvého oleje, který stáním ztuhl na bílý pevný produkt (71% výtěžek).
D. 2-[2-{Trimethylsilyl)ethoxymethyl]-jV-(3,4-dimethyl-5-Ízoxazolyl)-2-(a-hydroxy15 benzyl)thiofen-3-sulfonamid n-BuLi (2,39M, 177 μΐ) byl pozvolna přidáván do roztoku (2-trimethylsilylethoxymethyl)-/V(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)thiofen-3-sulfonamidu (156 mg, 0,38 mmol) v TEIF při -78 °C pod dusíkem. Reakění směs byla míchána při -78 °C 45 min, potom byl najednou přidán benzaldehyd (45 μΐ, 0,42 mmol) při -78 °C a roztok byl ponechán, aby se ohřál na teplotu místnosti.
V míchání se pokračovalo 1 h. Čištění bylo dosaženo sloupcovou chromatografií s použitím 10 % ethyl-acetátu/hexanů, čímž se dostalo 179 mg 2-[2-(trimethylsiIyl)ethoxymethyl]—V-(3,4—dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(a-hydroxybenzyl)thiofen-3-sulfonamidu jako žlutého viskózního oleje (90% výtěžek).
E. A-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(a-hydroxybenzyl)thiofen-3-sulfonamid
Do roztoku 2-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-/V-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(a-hydroxybenzyl)thiofen-3-sulfonamidu (70 mg, 0,14 mmol) v DMF (2 ml) byl přidán fluorid česný (26 mg, 0,17 mmol) v jednom podílu. Výsledná směs byla zahřívána na 100 °C během 10 hodin.
Rozpouštědla byla odstraněna odpařením pod vakuem a zbývající podíl byl extrahován do ethylacetátu, promyt vodou, roztokem chloridu sodného a vysušen MgSO4. Produkt byl pak čištěn chromatografií s použitím 50 až 70 % ethyl-acetátu/hexanů, čímž se dostalo 26,2 mg /V-(3,4dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(a-hydroxybenzyl)thiofen-3-sulfonamidu jako bílého polotuhého produktu (51 % výtěžek).
Srovnávací příklad 132
V-(4-Brom-5-methyl-3-izoxazolyl)-5-(4-methylfenyl)thiofen-2-sulfonamid 40 A. A-[5-(4-Methylfenyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol
A-[5-(4-Methylfenyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 32 C, s použitím 4-methylfenylborité kyseliny a A-(5-bromthiofensulfonyl)pyrrolu. Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů poskytlo
V-[5-(4-methylfenyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol jako světle žlutý pevný produkt v 77% výtěžku.
B. 2-Ch lorsu I fony l-5-(4-methy Ifeny 1 )th i ofen
2-Chlorsulfonyl-5-(4-methylfenyl)thiofen byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve 50 srovnávacím příkladu 33 D, s použitím /V-[5-(4-methylfenyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrolu. Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů poskytlo 2-chlorsulfonyl-5-(4methylfenyl)thiofen jako světle žlutý prášek (61% výtěžek).
-90CZ 299246 B6
C. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-methylfenyl)thiofen-2-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-methylfenyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2. Reakce 2-chlorsulfonyl-5-{4methylfenyl)thiofen (100 mg, 0,37 mmol) s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem (65 mg, 0,37 mmol) poskytla, po sloupcové chromatografii s použitím 10 % MeOH/CHCf, 96 mg konečného produktu jako světle žlutého pevného produktu (63% výtěžek, t.t. 175 °C).
Srovnávací příklad 133
V-{4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-fenyl)thiofen-2-sulfonamid
A. 2V-(PynOl)-5-(4-fenyl)thiofen-2-sulfonamid
A-(PynOl)-5-(4-fenyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 32 C, s použitím fenylborité kyseliny a A-(5-bromthiofensulfonyl)pyrrolu. Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů poskytlo čistý sulfonamid jako žlutý prášek v 67% výtěžku.
B. 2-Ch lorsu I fony l-5-(4-feny 1 )th iofen
2-Chlorsulfonyl-5-(4-fenyl)thiofen byl připraven stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 33 D, z A-(pyiTol)-5-(4-fenyl)thiofen-2-sulfonamidu. Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů poskytlo čistý thiofen v 77% výtěžku jako žlutý prášek.
C. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-{4-fenyl)thiofen-2-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-fenyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2. Reakce 2-chlorsulfonyl-5-(4-fenyl)thiofenu (94 mg, 0,36 mmol) s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem (64 mg, 0,36 mmol) poskytla, po sloupcové chromatografii s použitím 10% MeOH/CHCl3, 85 mg 7V-(4-brom-3methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-fenyl)thiofen-2-sulfonamid jako světle hnědý pevný produkt (59% výtěžek, t.t. 132 °C).
Srovnávací příklad 134 ;V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-sulfonamid
A. ;V-{5-[4-(Trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-sulfonyl}pyrrol
A-{5-[4-(Trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-sulfonyl}pyrrol byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 32 C, s použitím 4-trifluormethylbenzenborité kyseliny a A-(5-bromthiofensulfonyl)pyrrolu. Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů poskytlo čistý sulfonamid jako bílý prášek v 75% výtěžku.
B. 2-Chlorsulfonyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen
2-ChIorsulfonyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thÍofen byl připraven stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 33 D, zjV-{5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-sulfonyl}pynolu. Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů poskytlo čistý thiofen jako bílý prášek v 41 % výtěžku.
-91 CZ 299246 B6
C. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-[4-(trÍfluormethyl)fenyl]thiofen-2-sulfonamid
ÝV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-[4-(trifluomiethyl)fenyl]thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2. Reakcí 2-chlorsulfonyl-5[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofenu (100 mg, 0,31 mmol) s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem (54 mg, 0,31 mmol) poskytlo, po sloupcové chromatografií, 39 mg N-(4-brom-3-methyl-5izoxazolyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-sulfonamidu jako světle žlutého prášku (27% výtěžek, t.t. 132 °C).
Srovnávací příklad 135
JV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(2-formylfenyl)thÍofen-2-sulfonamid
A. jV-(3-Methyl-5-izoxazolyl)-5-bromthiofen-2_sulfonamid
A-(3-Methyl-5-izoxazolyl)-5-bromthiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 14, z 5-bromthiofen-2-sulfonylchloridu a 5-amino-3methylizoxazolu. Čištění bylo dosaženo extrakcí surového sulfonamidů do 2N vodného NaOH, protřepáním vodné vrstvy s ethylacetátem a okyselením, s použitím HCI, do pH asi 2. Reextrakce do ethylacetátu byla následována promytím organického materiálu vodou, roztokem chloridu sodného a sušením síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědel zbyl hnědavý pevný produkt, který byl dostatečně čistý pro použití v dalším kroku.
B. V-(3-Methyl-5-izoxazolyl)-5-(2-formylfenyl)thiofen-2-sulfonamÍd
V-(3-Methyl-5-izoxazolyl)-5-(2-formylfenyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 32 C, z 2-formylbenzenborité kyseliny (281 mg, 1,87 mmol) a JV-(3-methyl-5-izoxazolyl)-5-bromthiofen-2-sulfonamidu (550 mg, 1,7 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 15 % MeOH/CHCfi poskytlo 163 mg (28 %) čistého sulfonamidů jako hnědého oleje.
C. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(2-formylfenyl)thiofen-2-sulfonamid
A-Bromsukcinamid (81 mg, 0,45 mmol) byl přidán do roztoku V-(3-methyl-5-izoxazolyl)-5(2-formylfenyl)thiofen-2-sulfonamidu (155 mg, 0,45 mmol) v CHCfi (5 ml). Výsledný hnědavý roztok byl míchán při teplotě místnosti po 3 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstripováno a látka extrahována do ethylacetátu a promyta roztokem chloridu sodného. Odpaření rozpouštědla poskytlo 85 mg produktu (45% výtěžek). Část tohoto surového produktu byla pak čištěna preparativní HPLC. jV-(4-Brom-3-methyl-5-Ízoxazolyl)-5-(2-formylfenyl)thiofen-2-sulfonamid byl izolován jako světle hnědý olej.
Srovnávací příklad 136
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-aminofenyI)thiofen-2-sulfonamid
A. 7V-(3-Methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-aminofenyl)thiofen-2-sulfonamid
V-(3-Methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-aminofenyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 32 C, z 3-aminobenzenborité kyseliny (256 mg, 1,87 mmol) a A-(3-methyl-5-izoxazolyl)-5-bromthiofen-2-sulfonamidu (55 mg, 1,7 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 15 % MeOH/CHCfi poskytlo 318 mg (56%) produktu.
-92CZ 299246 B6
B. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-aminofenyl)thiofen-2-sulfonamid <V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-aminofenyí)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 30 A (bez kyseliny octové), s použitím JV-(3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-aminofenyl)thiofen-2-sulfonamidu, čímž vznikl produkt v 33% výtěžku. Další čištění bylo dosaženo použitím preparativní HPLC a poskytlo čistý ;V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-aminofenyl)thiofen-2-sulfonamid jako čirý bezbarvý olej.
ío Srovnávací příklad 137
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl}-5-{3,3-dimethylbutyn-l-yl)-thiofen-2-sulfonamid
A. iV-[5-(3,3-Dimethylbutyn-l-yl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol
Směs yV-{5-bromthiofen-2-sulfonyl)pyrrolu (600 mg, 2,05 mmol), 3,3-dimethyl-l-butynu (338 mg, 4,1 mmol), jodidu měďného (39 mg, 0,21 mmol), tetrakistrifenylfosfm palladia [Pd(PPh3)4] (118 mg, 0,1 mmol) a piperidinu (5 ml) byla míchána při teplotě místnosti 24 hodiny pod dusíkovou atmosférou. Směs byla potom zředěna vodou (10 ml) a extrahována 3 x 25 ml podíly etheru. Spojené etherové extrakty byly promyty roztokem chloridu sodného a vysušeny MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn sloupco20 vou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů, čímž se dostalo 423 mg N-[5-{3,3dimethylbutyn-l-yl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrolu jako žlutého prášku (70% výtěžek).
B. 2-Chlorsulfonyl-5-(3,3-dimethylbutyn-l-yl)thiofen
2-Chlorsulfonyl-5-(fcrc-butylethynyl)thiofen byl připraven stejným způsobem jako je popsán ve srovnávacím příkladu 33 D, z A-[5-(3,3-dimethylbutyn-l-yl)-thiofen-2-sulfonamidu. Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů poskytlo čistý sulfonamid ve 33% výtěžku.
C. jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(3,3-dimethylbutyn-l-yl)thiofen-2-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazoly 1)-5-(3,3-dimethylbutyn-l-yl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím přikladu 2. Reakce 2-chlorsulfonyl-5(3,3-dimethylbutyn-l-yl)thiofenu (120 mg, 0,46 mmol) s 5-amino-4-brom-3-methylízoxazo35 nem (85 mg, 0,48 mmol) poskytla, po sloupcové chromatografii s použitím 10 % MeOH/CHCl3, 116 mg A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(3,3-dimethylbutyn-l-yl)thiofen-2-sulfonamidu jako viskózního čirého oleje (63 %).
Srovnávací příklad 138
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-sulfonamid
A. A-{5-[3,5-bis(Trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-sulfonyl}pyrrol jV-{5-[3,5-bis(Trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-sulfonyl}pyrrol byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 32 C, z 3,5-bis(trifluormethyl)benzenborité kyseliny (619 mg, 2,26 mmol) a /V-(5-bromthiofen-2-sulfonyl)pyrrolu (60 mg, 2,05 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů poskytlo čistý sulfonamid jako bílý pevný produkt v 93% výtěžku.
B. 2-Chlorsulfonyl-5-[3,5-bis(trifIuormethyl)fenyl]thiofen
2-Chlorsulfonyl-5-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]thiofen byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 33 D, z N-{5-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-93 CZ 299246 B6 sulfonyl}pyrrolu. Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů poskytlo čistý thiofen v 73% výtěžku jako hnědavý čirý olej.
C. /V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl>-5-[3,5-bis(trÍfluormethyl)fenyl]thiofen-2-sulfon5 amid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 2. Reakce 2-chlorsulfonyl-5-[3,5bis(trifluormethyl)fenyl]thiofenu (250 mg, 0,63 mmol) s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem (118 mg, 0,67 mmol) poskytla, po sloupcové chromatografií s použitím 5% MeOH/CHCU, ίο 115,2 mg A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2—sulfonamidu jako bílý prášek (34% výtěžek). Část tohoto vzorku byla dále čištěna preparativní
HPLC, t.t. 140 °C.
Srovnávací příklad 139
7V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(5-methyl-2-thienyl)thiofen-2-sulfonamid
A. 2-Methylthiofen-5-boritá kyselina «-BuLi (2,38M, 16 ml) byl pozvolna přidáván do roztoku 2-methylthiofenu (3,0 g, 31 mmol) v THF (20 ml) při -78 °C. Roztok byl udržován při -78 °C během 10 min, poté ohříván na 0 °C po dobu dalších 0,5 h. Roztok byl potom přenesen ocelovou kanylou pod dusíkem do nádoby obsahující triizopropyl-borát (6,3 g, 33 mmol) v etheru (15 ml) při -78 °C. Výsledný mléčně bílý roztok byl míchán při -78 °C po 20 min a poté při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla zhašena přidáním 10% vhodné HC1 (5,0 ml) a roztok byl extrahován etherem. Spojené etherové extrakty byly extrahovány 10M NaOH (2 x 30 ml), vodné extrakty byly okyseleny zředěnou HC1 na pH 2 a extrahovány do etheru (3 x 25 ml). Spojené etherové extrakty byly promyty jednou vodou (10 ml), jednou roztokem chloridu sodného (10 ml), vysušeny a zahuštěny odpařením, čímž se získalo 3,91 g 2-methylthiofen-5-borité kyseliny jako světle hnědého pevného produktu. Ten byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění.
B V-[5-(5-Methyl-2-thienyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol
V-[5-(5-Methyl-2-thienyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 32 C, z 2-methylthiofen-5-borité kyseliny a V-(5-brotn35 thiofen-2-sulfonyl)pyrrolu. Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % etheru/hexanů poskytlo čistý sulfonamid v 72% výtěžku jako bílý pevný produkt.
C. 2-Chlorsulfonyl-5-(5-methyl-2-thienyl)thiofen
2-ChIorsulfonyl-5-(5-methyl-2-thienyl)thiofen byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 33 D, z /V-[5-(5-methyl-2-thienyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrolu (570 mg, 1,84 mmol). Čištění chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů poskytlo 258 mg (50 %) sulfonylchloridu jako světle zeleného pevného produktu.
D. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(5-methyl-2-thienyl)thiofen-2-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-{5-methyl-2-thienyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2. Reakce 2-chlorsulfonyl-5(5-methyl-2-thienyl)thiofenu (200 mg, 0,72 mmol) s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem (127 mg, 0,72 mmol) poskytla 273 mg (90 %) surového sulfonamidu. Produkt byl veden malou vrstvou silikagelu, část produktu byla dále čištěna preparativní HPLC, aby se dostal čistý sulfonamid jako bílý prášek, t.t. 161 až 162 °C.
-94CZ 299246 Β6
Srovnávací příklad 140
V-(4~Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(5-ethyl-2-thienyl)thiofen-2-sulfonamid
A. 2-Ethylthiofen-5-boritá kyselina
2-Ethylthiofen-5-boritá kyselina byla připravena stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 139 A, z 2-ethylthiofenu (2,0 g, 18 mmol). Odpaření rozpouštědel poskytlo 2,16 g (78 %) 2-ethylthiofen-5-borité kyseliny jako bílého produktu, který byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění.
B. A-[5-(5-Ethyl-2-thienyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol
Y-[5-(5-Ethyl-2-thienyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 32 C, z 2-ethylthiofen-5-borité kyseliny (411 mg, 2,64 mmol) a A-(5-bromthiofen-2-sulfonyl)pyrrolu (700 mg, 2,39 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů poskytlo 6,30 mg čistého produktu jako tmavo hnědého pevného produktu (90% výtěžek).
C. 2-Chlorsulfonyl-5-(5-methyl-2-thienyl)thiofen
2-Chlorsulfonyl-5-(5-ethyl-2-thienyl)thiofen byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 33 D, z ,V-(pyrrol)-5-(5-ethyl-2-thienyl)thiofen-2-sulfonamidu (630 mg, 2,16 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 1 % ethylacetátu/hexanů poskytlo 400,3 mg čistého sulfonylchloridu jako jasně žlutého pevného produktu (57% výtěžek).
D. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(5-ethyl-2-thienyl)thiofen-2-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(5-ethyl-2-thienyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2. Reakce 2-chlorsulfonyl-5-(5ethyl-2-thienyl)thiofenu (200 mg, 0,68 mmol) s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem (121 mg, 0,68 mmol) poskytla 174 mg A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(5-ethyl-2thienyl)thiofen-2-sulfonamidu (59% výtěžek). Po vedení přes malou vrstvu silikagelu, s eluci za použití 10 % MeOH/CHCfi, byla malá část produktu dále čištěna s použitím preparativní HPLC za zisku sulfonamidu jako světle hnědého prášku, t.t. 126 °C.
Srovnávací příklad 141 /V-(4-Chlor-3-methyI-5-izoxazolyl)-5-{5-ethyl-2-thienyl)thiofen-2-sulfonamid /V-(4-Chlor-3--methyl-5-izoxazolyl)-5-(5-ethyl-2-thienyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 2. Reakce 2-chlorsulfonyl-5-(5-ethyl-2thienyl)thiofenu (příklad 141 C, 200 mg, 0,68 mmol) s 5-amíno-4-chlor-3-methylizoxazolem (91 mg, 0,68 mmol) poskytla 188 mg konečného produktu (71% výtěžek). Malý díl tohoto produktu byl dále přečištěn preparativní HPLC za zisku čistého sulfonamidu jako světle hnědě zbarveného pevného produktu.
Srovnávací příklad 142
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-{benzo[b]thien-2-yl)thiofen-2-sulfonamid
A. Benzo[b]thiofen-2-boritá kyselina
-95 CZ 299246 B6
Benzo[b]thiofen-2_boritá kyselina byla připravena stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 140 A, z benzofbjthiofenu stím rozdílem, že jako báze byl použit ř-BuLi místo «-BuLi, čímž se získal světle hnědý pevný produkt v 78% výtěžku.
B. jV-[5-(Benzo[b]thien-2-yl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol /V-[5~(Benzo[b]thien-2-yl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 32 C, z benzo[b]thiofen-2-borité kyseliny (426 mg, 2,39 mmol) a /V-(5-bromthiofen-2-sulfonyl)pyrrolu (700 mg, 2,39 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím elučního činidla 2 % ethylacetátu/hexany poskytlo čistý sulfonamid v 68% výtěžku jako hnědavě červený pevný produkt.
C. 2-Chlorsulfonyl-5-(benzo[b]thien-2-yl)thiofen
2-Chlorsulfonyl-5-(benzo[b]thien-2-yl)thiofen byl připraven stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 33 D, z jV-[5--(benzo[b]thien-2-yl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrolu (520 mg, 1,5 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů poskytlo 153 mg (32% výtěžek) čistého sulfonylchloridu jako bílého pevného produktu.
D. A-(4-Brom-3-methyl-5_izoxazoIyl)-5-(benzo[b]thÍen-2-yl)thiofen-2-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(benzo[b]thien-2-yl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 2. Reakcí 2-chlorsulfonyl-5-(benzo[b]thien-2-yl)thiofenu (150 mg, 0,48 mmol) s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem (84 mg, 0,48 mmol) bylo získáno 97 mg čistého ,V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(benzo[b]thien2-yl)-thiofen-2-sulfonamidu jako světle hnědého prášku (45% výtěžek, t.t. 164°C).
Srovnávací příklad 143
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-{ l-pentynyl)thiofen-2-sulfonamid
A. A-[5-( l-Pentynyl)thiofen-2-sulfonyl)pyrroI
A-[5-{l-Pentynyl)thiofen-2-sulfonyl)pyrrol byl připraven jako ve srovnávacím příkladu 138 A z A-(5-bromthiofen-2-sulfonyl)pyrrolu (600 mg, 2,05 mmol) a 1-pentynelu (280 mg, 4,1 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů poskytlo 424 mg čistého sulfonamidu jako hnědého oleje (74% výtěžek).
B. 2-Chlorsulfony 1-5-( l-pentynyl)thiofen
2- Chlorsulfonyl-5-(l-pentynyl)thiofen byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 33 D, z A-[5-(l-pentynyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrolu (420 mg, 1,5 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 1 % ethylacetátu/hexanů poskytlo 55 mg čistého thiofenu jako hnědého oleje (15% výtěžek).
C. A-(4-Brom-3-methyI-5-izoxazolyl)-5-(l-pentynyl)thiofen-2-sulfonamid /V-(Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(l-pentynyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2. Reakce 2-chlorsulfony 1-5-( 1-pentynyl)thiofenu (55 mg, 0,22 mmol) s 5-amino^4-brom-3-methylizoxazolem (43 mg, 0,22 mmol) s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem (43 mg, 0,22 mmol) vedla k zisku 75 mg A-(4-brom3- methyl-5-izoxazolyl)-5-(l-pentynyl)thiofen-2-sulfonamÍdu (87% výtěžek). Část produktu byla dále čištěna preparativní HPLC za zisku čistého sulfonamidu jako světle hnědého oleje.
-96CZ 299246 B6
Srovnávací příklad 144 jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(l-naftyl)thiofen-2-sulfonamid
A. ,V~[5-(l-Naftyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol
A-[5-(l-Naftyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 32 C, z 1-naftalenborité kyseliny (353 mg, 2,05 mmol) a A-(4-bromthiofen-2-sulfonyl)pyrrolu (600 mg, 2,05 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů poskytlo čistý sulfonamid v 87% výtěžku jako světle žlutý čirý olej.
B. 2-Chlorsulfony 1-5-( 1 —nafty l)thiofen
2- Chlorsulfonyl-5-( 1-nafty l)thiofen byl připraven jako je popsáno ve srovnávacím příkladu 33 D, z /V-[5-(l-naftyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrolu (604 mg, 1,28 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů poskytlo 376 mg čistého thiofenu v 68% výtěžku.
C. 2V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-( 1-nafty l)thiofensulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(l-naftyl)thiofensulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2. Reakce 2-chlorsulfonyl-5-(l-naftyl)thiofenu (200 mg, 0,65 mmol) s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem (0,65 mmol), po čištění sloupcovou chromatografií s použitím 1 % MeOH/CHCfi, poskytla 65,3 mg Čistého A-(4-brom3- methyl-5-izoxazolyl)-5-( 1 -naftyl)thiofensulfonamidu jako hnědého pevného produktu (22% výtěžek, t.t. 118 °C).
Srovnávací příklad 145 jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-nitrofenyl)thiofen-2-sulfonamid
A. 7V-(3-Methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-nitrofenyl)thiofen-2-sulfonamid
ŤV-(3-Methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-nitrofenyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 32 C, z 3-nitrobenzenborité kyseliny (362 mg, 2,17 mmol) a A-(3-methyl-5-izoxazolyl)-5-bromthiofen-2-sulfonamidu (700 mg, 2,17 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 10 % MeOH/CHCfi poskytlo 166 mg čistého sulfonamidu (21% výtěžek).
B. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-nÍtrofenyl)thiofen-2-sulfonamid
VJ4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(3-nitrofenyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsáno ve srovnávacím příkladu 136 C. Reakce jV-(4-methyl-5izoxazolyl)-5-(3-nitrofenyl)thiofen-2-sulfonamidu (328 g, 0,90 mmol) s /V-bromsukcinimidem (160 mg, 0,90 mmol) poskytla konečný produkt. Frakce tohoto materiálu byla přečištěna preparativní HPLC za zisku čistého sulfonamidu jako hnědého pevného produktu, t.t. 132 °C.
Srovnávací příklad 146 ;V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-methoxykarbonylfenyl)thiofen-2-sulfonamid
A. 2-(4-Methoxykarbonylfenyl)thiofen
2-(4-Methoxykarbonylfenyl)thiofen byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 32 C, z thiofen-2-borité kyseliny (1,0 g, 7.81 mmol) a methyl-4-brombenzoátu (1,68 g, 7,81 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/-97CZ 299246 B6 hexanů poskytlo 1,1 g 2-(4-methoxykarbonylfenyl)thiofenu jako bílého pevného produktu (65% výtěžek).
B. 2-Chlorsulfonyl-5-(4-methoxykarbonylfenyl)thiofen
Chlorsulfonová kyselina (1,06 g, 9,16 mmol) byla pomalu přidávána k roztoku 2-(4-methoxykarbonylfenyl)thiofenu (500 mg, 2,29 mmol) v CH2C12 (10 ml) při -78 °C. Výsledný roztok byl míchán při -78 °C po dobu 1 h, což byla doba, za kterou se sulfonová kyselina stačila úplně vytvořit, co bylo ohodnoceno na základě TLC s použitím 10 % ethylacetátu/hexanů. Oxychlorid fosforečný (2 ml) byl poté přidán při -78 °C a nato ihned následovalo přidání chloridu fosforečného (954 mg, 4,58 mmol). Vzniklý roztok byl míchán při -78 °C po dobu 0,5 h a poté při teplotě místnosti po 25 min. Roztok byl pak opatrně nalit na drcený led (100 g) a extrahován diethyletherem (100 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem chloridu sodného (1 x 25 ml) a vysušeny MgSO4. Po filtrování a odstranění rozpouštědel zůstal světle nazelenalý pevný produkt, který byl dále čištěn sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexanů za zisku 620 mg čistého 2-chlorsulfonyl-5-(4-methoxykarbonylfenyl)thiofenu jako světle žlutého pevného produktu (85% výtěžek).
C. jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl}-5-(4-methoxykarbonylfenyl)thiofen-2-sulfonamid
V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-methoxykarbonylfenyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2, z 2-chlorsulfonyl-5-(4methoxykarbonylfenyl)thiofenu (646 mg, 2,04 mmol) a 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu (361 mg, 2,04 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 10 % MeOH/CHCl3 poskytlo 384 mg V-(4—brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-methoxykarbonylfenyl)thiofen-2sulfonamidu jako hnědého oleje (41 % výtěžek).
Srovnávací příklad 147 jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-karboxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid
Hydroxid lithný (13,3 mg, 0,32 mmol) v methanolu (2 ml) byl přidán k roztoku V-(4-brom-3methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-methoxykarbonylfenyl)thÍofen-2-sulfonamidu (srovnávací příklad 146 C, 121 mg, 0,27 mmol) dříve rozpuštěnému v methanolu (5 ml). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Methanol byl odstraněn ve vakuu a zbývající zbytek byl rozpuštěn ve vodě. 4N HC1 byla přidávána, dokud nebylo dosaženo pH 2,0, a pak byl vodný roztok extrahován ethylacetátem (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (1 x 10 ml), roztokem chloridu sodného (1 x 10 ml) a vysušeny MgSO4. Po odpaření zůstalo 50 mg (43% výtěžek) světle žlutého zbytku, který byl dále čištěn preparativní HPLC za zisku A-(4-brotn-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(4-karboxyfenyl)thiofen-2-sulfonamidu jako bílého pevného produktu, t.t. 219 až 228 °C.
Srovnávací příklad 148 ;V-(4—Chlor-3-methy 1-5-izoxazoly 1)—2—{[2-acetyl-4,5-(methy lendioxy)fenyl]aminokarbony 1} th iofen-2-s u lfonam id
Karbonyldiimidazol (553 mg, 3,41 mmol) byl přidán k roztoku 7V-(4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)-2-karboxythiofen-3-sulfonamidu (1,0 g, 3,1 mmol) v suchém DMF N,N'-dimethylformamid (10 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti během 15 minut za zisku směsi I.
NaH (60% disperze v minerálním oleji, 521 mg, 13,02 mmol) byl přidán k roztoku 2'-amino4',5'-(methylendioxy)acetofenonu (1,13 g, 6,2 mmol) v suchém DMF (10 ml) při 0 °C. Směs byla míchána při 0 °C 15 minut, čímž se dostala směs II. Směs I byla pozvolna vnesena kanylou
-98CZ 299246 B6 do směsi II při 0 °C. Výsledná směs byla míchána při 0 °C 4 hodiny. Reakční směs byla nalita na 2N HC1 (vodná, 200 ml) a výsledná sraženina byla zfiltrována. Pevný produkt byl promyt vodou (2 x 10 ml) a ethyletherem (2 x 10 ml) za zisku A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[2aeetyl-4,5-(methylendioxy)fenyl]aminokarbonyl}thiofen“2-sulfonamidu (730 mg, 49% výtěžek) jako nevýrazně žlutého prášku, t.t. 191 až 193 °C.
Srovnávací příklad 149
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4,5-dimethoxy-2-methoxykarbonylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid a ;V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{ [4,5-dimethoxy-2j(4,5-dimethoxy-2-methoxykarbonyl)fenyl]fenylaminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamid
Titulní sloučeniny byly připraveny způsobem uvedeným pro V-(4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)-2-{[2-acetyl-4,5-(methylendioxy)fenyl]aminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamid (srovnávací příklad 148) stím rozdílem, že methyl-2-amino-4,5-dimethoxybenzoát byl použit náhradou za 2'-amino-4',5'-(methylendioxy)acetofenon. Surový produkt byl čištěn HPLC za zisku jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4,5-dimethoxy-2-methoxykarbonylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamidu jako žlutého prášku (13% výtěžek, t.t. 167 až 168 °C) a V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[4,5-dimethoxy-2,4,5-dimethoxy-2-methoxykarbonyl)fenyl]fenylaminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamidu jako nevýrazně žluté pevné látky (1% výtěžek, t.t. 228 až 230 °C).
Srovnávací příklad 150 jV-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)aminokarbonyl] thiofen-3-sulfonamid
K roztoku V-(4-ehlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-karboxythiofen-3-sulfonamidu (10 g, 3,1 mmol) v bezvodém DMF (10 ml) byl přidán karbonyldiimidazol (553 mg, 3,4 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti 15 minut před následným přidáním 2-amino-5-methyl-1,3,4— thiadiazolu (736 mg, 6,2 mmol) a pyridinu (10 ml). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Pro zpracování byla reakční směs nalita do IN HC1 (150 ml) a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4), pevný podíl byl odstraněn filtrací a filtrát byl zahuštěn. Zbytek byl čištěn HPLC za zisku A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-methyll,3,4-thiadiazol-5-yl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamidu jako bílého prášku (15% výtěžek, t.t. 192 až 194 °C).
Srovnávací příklad 151
V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[(2-karboxyl-4,5-(methylendioxy)fenyl]aminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamid
Y-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4,5-dimethoxy-2-methoxykarbonylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamidu (srovnávací příklad 149, 410 g) byl přidán NaOH (1,5N, 250 ml). Výsledná suspenze byla přes noc míchána při teplotě místnosti, až vznikl čirý roztok. Směs byla okyselena pomocí koncentrované HC1 při chlazení. Výsledná sraženina byla přefiltrována, promyta vodou (3 x 50 ml) a vysušena na lyofilizačním zařízení, čímž se dostal AM4-chlor-3methyI-5-izoxazolyI)-2-{[(2-karboxy--4,5-{methylendioxy)fenylJaminokarbonyl}thiofen-3sulfonamid jako žlutý prášek (87% výtěžek, t.t. 192 až 195 °C).
Srovnávací příklad 152 jV-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-{[2-acetyl-4,5-(methylendioxy)fenyl]aminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamid
-99CZ 299246 B6
A-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-{[2-acetyl-4,5-(methylendÍoxy)fenyl]aminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamid byl připraven způsobem uvedeným pro jV-(4-chlor-3-methyl_5izoxazolyl)-2-{[2-acetyl-4,5-(methylendioxy)fenyl]aminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamid (srovnávací příklad 148), stím rozdílem, že jV-(3,4-diinethyl-5-izoxazoIyl)-2-karboxythiofen3-sulfonamid byl použit místo jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-karboxythiofen-3sulfonamidu. /V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-{[2-acetyl-4,5-(methylendioxy)fenyl]aminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamid byl získán jako žlutý prášek (8% výtěžek, t.t. 228 až 231 °C).
Inventivní příklad 153 /V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methoxy-2-methylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid /V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methoxy-2-methylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid byl připraven způsobem uvedeným pro jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid (srovnávací příklad 150) stím rozdílem, že 4-methoxy-2-methylanilin byl použit místo 2-amino-5-methyl-l,3,4thiadiazolu a že pyridin nebyl použit. Titulní sloučenina byla získána HPLC čištěním jako nevýrazně žlutý prášek (66% výtěžek, t.t. 58 až 62 °C).
Srovnávací příklad 154
V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-kyan-4,5-dimethoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen3-sulfonamid
Y-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-kyan-4,5-dimethoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen3-sulfonamid byl připraven způsobem uvedeným pro 7V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2{[2-acetyM,5-(methylendioxy)fenyl]aminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamid (srovnávací příklad 148) s tím rozdílem, že 2-amino-4,5-dimethoxybenzonitril byl použit na místo 2'-amino-4',5'(methylendioxy)acetofenonu. ?/-(4-Chlor-3-methyI-5-izoxazolyl)-2-[{2-kyan-4,5-dimethoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid byl získán HPLC čištěním jako světle hnědý prášek (36% výtěžek, t.t. 53 až 56 °C).
Inventivní příklad 155 jV-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4-dimethoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid
Y-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4-dimethoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid byl připraven způsobem uvedeným pro ;V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazoIyl)-2-(4methoxy-2-methylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid (srovnávací příklad 153) stím rozdílem, že 2,4-dimethoxyaniIin byl použit na místo 4-methoxy-2-methylanilinu. JV-(4-Chlor3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4-dimethoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid byl získán pomocí rekrystalizace (CH3CN/H2O) jako žluté krystaly (16% výtěžek, t.t. 162 až 164 °C).
Srovnávací příklad 156 /V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3-methyl-6-pyridyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid iV-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3-methyl-6-pyridyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid byl připraven způsobem uvedeným pro N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[2acetyl-4,5-(methylendioxy)fenyl]aminokarbonyl}thioferi-3-sulfonamid (srovnávací příklad 148)
- 100CZ 299246 B6 s tím rozdílem, že 2-amino-5-pikolin byl použit místo 2'-amino-4',5'-(methylendioxy)acetofenonu. N-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3-methyl-6-pyridyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid byl získán HPLC čištěním surové reakční směsi jako jasně žlutý prášek (17% výtěžek, t.t. 158 až 160 °C).
Srovnávací příklad 157
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methylfenyl)acetyl]thiofen-3-sulfbnamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methylfenyI)acetyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jak je popsán ve srovnávacím příkladu 93 B, reakcí 4-methylbenzylmagneziumchloridu s ;V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[/V-methoxy(methyIaminokarbonyl)]thiofen-3-sulfonamid v THF (viz příklad 93 A) při -78 °C až teplotě místnosti, čímž se získal produkt v 78% výtěžku, t.t. 146 až 150 °C.
Srovnávací příklad 158 ;V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methyl)(cinnamyl)]thÍofen-3-sulfonamid
A. ;V-[2-(4-Methyl-/r«ns-styryl)-3-sulfonyl]pyrrol
A-[2-(4-Methyl-/ra«5-styryl)-3-sulfonyl]pyrrol byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 127 B, s použitím diethyl-{3-[(A-pyrrolylsulfonyl)thien-2-yl]methylfosfonátu a 4-methyIbenzaldehydu ve 30% výtěžku.
B. 2-{4-Methyl-/ra«s-styryl)thiofen-3-sulfonylchlorid
2-(4-Methyl-/raws-styryl)thiofen-3-sulfonylchlorid byl připraven stejným způsobem, jak je popsán ve srovnávacím příkladu 64 E, z jV-[2-(4-methyl-/ra«j-styiyl)-3-sulfonyl]pyrrolu zásaditou hydrolýzou (s použitím ethanolu a hydroxidu sodného) na odpovídající sulfonát sodný a potom provedením konverze na odpovídající sulfonylchlorid v 13% výtěžku.
C. A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-methyl-/rť3Ms-styryl)thiofen-3-sulfonamid jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-methyl-/ra/M-styryl)thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím příkladu 2, reakcí 2-(4-methyl-/ra«sstyryl)thiofen-3-sulfonylchloridu s 5-amino-4-brom-3-methyIizoxazolem. Surový produkt byl čištěn HPLC a potom krystalizován za zisku produktu v 34% výtěžku, t.t. 101 až 105 °C.
Srovnávací příklad 159
JV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methyl)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid
A. 2V-{2-[(4-Methyl)fenethyl]thiofen-3-sulfonyl}pyrrol
A-{2-[(4-Methyl)fenethyl]thiofen-3-sulfonyl}pyrrol byl připraven jak je popsáno ve srovnávacím příkladu 128 A, katalytickou hydrogenací A-[2-(4-methyl-/ra«5-styryl)-3sulfonyljpyrrolu v 80% výtěžku.
B. 2-[(4-Methyl)fenethyl]thiofen-3-sulfonylchlorid
2-[(4-Methyl)fenethyl]thiofen-3-sulfonylchlorid byl připraven, jak je popsáno ve srovnávacím příkladu 64 E, s použitím 2V-{2-[(4-methyl)fenethyI)thiofen-3-sulfonyl]pyrrolu a zásadité
- 101 CZ 299246 B6 hydrolýzy (KOH/ethanol) sulfonamidu na odpovídající draselnou sůl a potom převedením soli na odpovídající sulfonylchlorid v 51% výtěžku.
C. V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methyl)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methyl)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven, jak je popsáno ve srovnávacím příkladu 2, s použitím 2-[(4-methyl)fenethyl]thiofen-3sulfonylchloridu a 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolu v 52% výtěžku.
Srovnávací příklad 160 /V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methylfenoxy)methyl]thiofen-3-sulfonamid
A. ;V-{2-[(4-Methylfenoxy)methyl]thiofen-3-sulfonyl}pyrrol
A-{2-[(4-Methylfenoxy)methyl]thiofen-3-sulfonyl}pyrrol byl připraven, jak je popsáno ve srovnávacím příkladu 126 A, reakcí [2-(brommethyl)thiofen-3-sulfonyl]pyrrolu s 4-methyl fenolem v 81 % výtěžku.
B. 2-[(4-Methylfenoxy)methyl]thiofen-3-sulfonylchlorid
2-[(4-Methylfenoxy)methyl]thiofen-3-sulfonylchlorid byl připraven, jak je popsáno ve srovnávacím příkladu 64 E, s použitím 2V-{2-[(4-methylfenoxy)methyl]thiofen-3-sulfonyl}pyrrolu, který se podrobil zásadité hydrolýze (NaOH/EtOH) a potom převedl na odpovídající sulfonylchlorid, ve 46% výtěžku.
C. /V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methylfenoxy)methyl]thiofen-3-sulfonamid ;V-{4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl}-2-[(4-methylfenoxy)methyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven, jak je popsáno ve srovnávacím příkladu 2, reakcí 3-chlorsulfonyl-2-[(4-methylfenoxy)methyl]thiofenu s 5-amino-4-brom-3-methylizoxazolem za dosažení 64% výtěžku, t.t. 128 až 130 °C.
Srovnávací příklad 161 jV-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(4-tolylacetylfenyl)thiofen-3-sulfonamid
A. A-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-[A-methoxy(methylaminokarbonyl)]thiofen-3-sulfonamid
A-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-[A'-methoxy(methylaminokarbonyl)]thiofen-3-sulfonamid byl připraven, jak je popsáno ve srovnávacím příkladu 93 A, reakcí ,V-(3,4-dimethyl-5izoxazolyl)-2-(karboxy)thiofen-3-sulfonamidu s /V-O-dimethylhydroxylamin-hydrochloridem s použitím triethylaminu jako zásady a karbonyldiimidazolu, za dosažení 23% výtěžku. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií s použitím 1 : 1 hexanů/EtOAc jako eluentu.
B. A-(3,4-Dimethyl-5-Ízoxazolyl)-2-(4-tolylacetyl)thiofen-3-sulfonamid
A-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(4-tolylacetyl)thiofen-3-sulfonamid byl připraven, jako je popsáno ve srovnávacím příkladu 93 B, reakcí A-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2-[A-methoxy(methylamínokarbonyl)]thiofen-3-sulfonamidu s 4-tolylmagneziumchloridem za zisku produktu v 65% výtěžku, t.t. 95 až 100 °C.
- 102CZ 299246 B6
Srovnávací příklad 162
V-{3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxyjťenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid
A-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven, jak je popsáno ve srovnávacím příkladu 93 B, reakcí A-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)2-[jV-methoxy(methylaminokarbonyl)]thiofen-3-sulfonamidu s 3,4—(methylendioxy )fenylmagneziumchloridem s dosažením produktu v 65% výtěžku, t.t. 95 až 100 °C.
Srovnávací příklad 163
A-(4-Chlor-3-methy l-5-izoxazolyl)-2-{ [2-kyan-4,5-(methylendioxy)fenyl]aminokarbonyl} thiofen-3-sulfonamid
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl}-2-{[2-kyan-4,5-(methylendioxy)fenyl]aminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamid byl připraven jak je popsáno ve srovnávacím příkladu 148 s tím rozdílem, že 2'-amino-4',5'-(methylendioxy)benzonitril byl použit na místo 2'-amino-4',5'-(methylendioxyjacetofenonu. Byl získán HPLC čištěním jako žlutavý pevný produkt v přibližně 40% výtěžku, t.t. 167 až 168 °C.
Inventivní příklad 164
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-methoxykarbonyl-2,4,6-trimethyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid
A. Methyl-3-amino-2,4,6-trimethylbenzoát
Methyl-3-amino-2,4,6-trimethylbenzoát byl syntetizován stejným způsobem jako (3,4-methylendioxy)-6-methylanilin (viz inventivní příklad 177, uveden dále).
B. A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-methoxykarbonyl-2,4,6-trimethyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-methoxykarbonyl-2,4,6-tnmethyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid byl syntetizován stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 94 s tím rozdílem, že místo THF byl použit DMF a reakční směs byla zahřívána při 80 °C během 5 hodin. Surový produkt byl čištěn preparativní HPLC za zisku 2V-(4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)-2-(3-methoxykarbonyl-2,4,6-trimethyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamidu jako bělavého prášku (48 mg, 1% výtěžek, t.t. 66 až 70 °C).
Inventivní příklad 165
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamid /V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamid byl syntetizován stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 102, s použitím 2,4,6—trimethylbenzylchloridu a /V-f4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly 1)-2-(yV-methyl-M-methoxy)aminokarbonyl-3-thiofensulfonamidu. Surový produkt byl čištěn velmi rychlou kolonovou chromatografií (eluent 1 % methanolu v CH2CI2) za zisku A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)2-(2,4,6-trimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamidu jako pevného produktu (31% výtěžek, t.t. 42 až 46 °C).
- 103 CZ 299246 B6
Inventivní příklad 166 ;V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid
TV-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 94. Surový produkt byl čištěn preparativní HPLC za zisku 2V-(4-chlor-3-methyl-5-Ízoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamidu jako žlutavě hnědého prášku (410 mg, 30% výtěžek, t.t. 45 až 48 °C).
Inventivní příklad 167
TV-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamid
A-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamid byl syntetizován stejným způsobem, jako je popsán ve srovnávacím přikladu 102, s použitím 2,4-dimethylbenzylchloridu a2V-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(Ar-methyl-A?’-methoxy)aminokarbonyl-3-thiofensulfonamidu. Surový produkt byl čištěn velmi rychlou chromatografií (eluent 1 % methanolu v CH2C12) a dále preparativní HPLC za zisku jV-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4dimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamidu jako polotuhého produktu (34% výtěžek).
Inventivní příklad 168
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyI)-2-(2,4-dimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfbnamid
2V-(4-Chlor~3-methyl-5-izoxazolyI)-2-(2,4-dimethyI)fenylacetyl-3-thiofensulfbnamid byl syntetizován stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 102 s použitím 2,4-dimethylbenzylchloridu a AL(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(jV-methyl-V-methoxy)aminokarbonyl-3-thiofensulfonamidu. Surový produkt byl čištěný velmi lychlou chromatografií (eluent 1 % methanolu v CH2C12) za zisku yV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimethyl)fenylacetyl-3-thÍofensulfonamidu jako pevného produktu (52% výtěžek, t.t. 48 až 54 °C).
Inventivní příklad 169
7V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamid jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamid byl syntetizován stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 102, s použitím 2,4-dimethylbenzylchloridu a ?V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(A-methyl-/V’-methoxy)aminokarbonyl-3-thiofensulfonamidu. Surový produkt byl čištěn velmi rychlou chromatografií (eluent 1 % methanolu v CH2C12) a dále preparativní HPLC za zisku 7V-(4-brom-3-methyl-5izoxazolyl)-2-(2,4-dimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamidu jako pevného produktu (28% výtěžek, t.t. 58 až 63 °C).
Srovnávací příklad 170 jV-(4-ChIor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{3,5-dimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamid
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,5-dimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 102, s použitím 3,5-dimethylbenzylbromidu a jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(A,-methyl-/VF-methoxy)aminokarbonyl-3-thiofensulfonamidu. Surový produkt byl čištěn velmi rychlou kolonovou chromatografií (eluent 2 % methanolu v CH2C12) za zisku 2V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)- 104CZ 299246 B6
2-(3,5-dimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamidu jako pevného produktu (57% výtěžek, t.t. 45 až 50 °C).
Srovnávací příklad 171 /V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,5-diniethyl)fenyIacetyl-3-thiofensulfbnamid .V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,5-dimethyl)fenylacetyl-3-thiofensuIfonamid byl syntetizován stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 102, s použitím 2,5-dimethyl10 benzylchloridu a íV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(.V-methyl-V-methoxy)aminokarbonyl)-3-thiofensulfonamidu. Surový produkt byl čištěný velmi rychlou chromatografií (eluent 2 % methanol v CH2CI2) za zisku jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,5-dimethyl)fenylacetyl-3-thiofensulfonamidu jako pevného produktu (33% výtěžek, t.t. 72 až 76 °C).
Srovnávací příklad 172 jV-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy )-6-(2-acetoxyethyl)]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid
A. 2-(3,4-Methylendioxy)fenyl-l-ethanol
Do roztoku 2-(3,4-methylendioxy)fenyloctové kyseliny (5 g, 25,75 mmol) v bezvodém THF (20 ml) při 0 °C byl přidán BH3.THF (40 ml, l,0M v THF). Směs byla míchána při teplotě místnosti během 1 h. Pro zpracování byl THF odpařen na rotační odparce. Zbytek byl zpracován s vodou (100 ml), okyselen a extrahován etherem (2 x 100 ml). Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se dostal 2-(3,4-methylendioxy)fenyl-l-ethanol jako olej (4,7 g, 98% výtěžek). Β. 1 -Acetoxy-2-[(3,4-methylendioxy)fenyl]ethan
Do míchaného roztoku 2-(3,4-methylendioxy)fenyl-l-ethanolu (1,68 g, 10 mmol) v suchém pyridinu byl přidán acetanhydrid a výsledná reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 1 h. Reakční směs byla nalita na směs vody s ledem a byla extrahována etherem (2 x 75 ml). Spojený etherový extrakt byl promyt vodou (2 x 50 ml), 5% HC1 (2 x 50 ml) a potom 5% NaHCO3 (2 x 50 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za zisku l-acetoxy-2-[(3,4-methylendioxy)fenyl]ethanu jako pevného produktu (1,7 g, 81 % výtěžek).
C. 1 -Acetoxy-2-[(3,4-methylendioxy)-6-nitrofenyl]ethan
Do míchaného roztoku l-acetoxy-2-[(3,4-methylendioxy)fenyl]ethanu (1,7 g, 8,09 mmol) v octové kyselině (10 ml) byla přidána po kapkách koncentrovaná HNO3 (4,5 ml). Tato směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min. Reakční směs byla pak nalita na vodu (100 ml). Vysrážený pevný produkt byl odfiltrován, promyt vodou a sušen pod vysokým vakuem za zisku 1-acetoxy2-[(3,4-methylendioxy)-6-nitrofenyl]ethanu (1,8 g, 88% výtěžek).
D. l-Acetoxy-2-[(3,4-methylendioxy)-6-aminofenyl]ethan
Roztok l-acetoxy-2-[(3,4—methylendioxy)-6-nitrofenyl]ethanu (0,8 g, 3,13 mmol) v ethylacetátu (25 ml) byl podrobena katalytické hydrogenaci s použitím 10% palladia na uhlí (100 mg) při 50 psi po dobu 30 min. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za zisku l-acetoxy-2-[(3,4-methylendioxy)-6-aminofenyl]ethanu jako pevného produktu (0,69 g, 98% výtěžek).
- 105 CZ 299246 B6
E. A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-{methylendioxy)-6-(2-acetoxyethyl)]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid
V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-{2-acetoxyethyl)]fenylamino5 karbonyl-3-thiofensulfonamid byl syntetizován stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 87. Surový produkt byl čištěný preparativní HPLC za zisku jV-(4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-(2-acetoxyethyl)]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamidu, jako nevýrazně žlutého prášku (12% výtěžek, t.t. 78 až 82 °C).
Srovnávací příklad 173 /V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-(2-hydroxyethyl)]fenylaminokarbonyI-3-thiofensulfonamid
Do míchaného roztoku V-(4-ehlor-3-methyl-5-izoxazolyí)-2-[3,4-{ methy lend ioxy )-6-(2acetoxyethyl)]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamidu (35 mg, 0,066 mmol) v methanolu byl přidán práškový NaOH k (40 mg) a roztok byl míchán při teplotě místnosti během 30 min. HPLC analýza ukázala kvantitativní vymizení výchozí látky. Reakční směs byla zředěna vodou a okyselena na pH 2 až 3. Směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým a rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku za zisku A-{4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-(2-hydroxyethyl)]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamidu jako pevného produktu (84% výtěžek, t.t. 47 až 52 °C).
Srovnávací příklad 174
ÝV-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-(2-acetoxyethoxy)]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid
A. Methyl-2-[3,4-(methylendioxy)fenoxy]acetát a 2-[3,4-(methylendioxy)fenoxy]octová kyselina
Směs sesamolu (13,8 g, 100 mmol), methylbromacetátu (15,3 g, 100 mmol) a uhličitanu draselného v acetonu (200 ml) byla refluxována za míchání po dobu 24 hodin. Aceton byl pak odstraněn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (200 ml) a extrahován etherem (2x100 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým a rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku za zisku methyl-2-[3,4-(methylendioxy)fenoxy]acetátu jako oleje (12 g, 57% výtěžek). Vodná fáze byla neutralizována do pH 2 až 3 koncentrovanou HCl a vysrážený pevný produkt byl odfiltrován za zisku 2-[3,4-(methylendioxy)fenoxy]octové kyseliny jako pevného produktu (6 g, 31% výtěžek).
B. 2-(3,4-Methylendioxy)fenoxy-l-etanol
2-(3,4-Methylendioxy)fenoxy-l-ethanol byl syntetizován stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 172 A, s použitím 2-[3,4-(methylendioxy)fenoxy]octové kyseliny a komplexu BH3THF. Reakce se prováděla po dobu 12 hodin při teplotě místnosti (98% výtěžek).
C. 1 -Acetoxy-2-[3,4-( methy lendioxy)fenoxy ] ethan l-Acetoxy-2-[3,4-(methylendioxy)fenoxy]ethan byl syntetizován stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 172 B, acetylací 2-(3,4-methylendioxy)fenoxy-l-ethanolu s použitím acetanhydridu a pyridinu (92% výtěžek).
- 106CZ 299246 B6
D. 1 -Acetoxy-2-[3,4-{methylendioxy)-6-nitrofenoxy]ethan l-Acetoxy-2-[3,4-(methylendioxy)-6-nitrofenoxy]ethan byl syntetizován stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 172 C, nitrací l-acetoxy-2-[3,4-(methylendioxy)fenoxy]ethanu. Reakce proběhla v rozmezí 0 až 5 °C během 30 min (78% výtěžek).
E. 1 -Acetoxy-2-[3,4-(methylendioxy)-6-aminofenoxy]ethan l-Acetoxy-2-[3,4-{methylendioxy)-6-aminofenoxy]ethan byl syntetizován stejným způsobem, jako v příkladu 172 D, redukcí l-acetoxy-2-[3,4-(methylendioxy)-6-nitrofenoxy]ethanu (100% výtěžek).
F. A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolylý-2-[3,4-(methylendioxy)-6-(2-acetoxyethoxy)Jfenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl}-2-[3,4-(methylendioxy)-6-(2-acetoxyethoxy)]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid byl syntetizován stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 87, s použitím l-acetoxy-2-[3,4-(methylendioxy)-6-aminofenoxy]ethanu a 2V-(4chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-karboxythiofen-3-sulfonamidu. Surový produkt byl čištěný preparativní HPLC za zisku A-(4_chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(niethylendioxy)-6(2-acetoxyethoxy)]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamidu jako nevýrazně žlutého prášku (21% výtěžek, t.t. 117 až 119 °C).
Srovnávací příklad 175
V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-(2-hydroxyethoxy)]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendÍoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid byl syntetizován stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 173, zásaditou hydrolýzou A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-{methylendioxy)-6-(2-acetoxyethoxy)]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamidu (86% výtěžek, t.t. 158 až 161 °C).
Inventivní příklad 176
V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-methoxykarbonyl-2,6-dimethyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid
A. A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-A-(methoxyethoxymethyl)-2-karboxythiofen-3sulfonamid
Ke směsi A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-karboxythiofen-3-sulfonamidu (3,23 g, 100 mmol) a diizopropylethylaminu (3 ml) v ethylacetátu (20 ml) byl přidán methoxyethoxymethylchlorid a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti během 12 hodiny. Směs byla zředěna ethylacetátem (100 ml) a promyta s IN HCI (2 x 50 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku za zisku A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-V-(methoxyethoxymethyl)-2-karbomethoxy)thiofen-3sulfonamidu jako světle hnědého oleje.
Surový A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-7V-(methoxyethoxymethyl}-2-karbomethoxy)thiofen-3-sulfonamid byl rozpuštěn v methanolu (50 Ml) a byly přidány hydroxid draselný (5 g) a voda (5 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti během 12 hodin a extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Vodná fáze byla neutralizována na pH 2 až 3 a byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým a
- 107CZ 299246 B6 odstraněním rozpouštědla se dostal Ar-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-AL-(methoxyethoxymethyl)-2-karboxythiofen-3-sulfonamid jako světle hnědý pevný produkt (3,5 g, 85% výtěžek).
B. 4-Karbomethoxy-2,6-dimethylanilin
Do roztoku 3,5-dimethylbenzoové kyseliny (5 g, 33,33 mmol) v kyselině octové (30 ml) byla přidána dýmavá kyselina dusičná (30 ml) po kapkách. Po dokončení přidávání byla reakční směs zahřívána pomocí teplometu. Směs byla míchána po dobu dalších 2 hodiny, během nichž se vysrážel pevný produkt. Reakční směs byla zředěna vodou (200 ml) a filtrována. Pevný produkt byl vysušen za sníženého tlaku.
K výše uvedenému pevnému produktu bylo přidáno 20 ml oxalylchloridu a katalytické množství DMF (2 kapky). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, během nich vznikl čirý roztok. Přebytek oxalylchloridu byl odstraněn za sníženého tlaku za zisku žlutého pevného produktu.
Ke žlutému pevnému produktu byl přidán suchý methanol (100 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přebytek methanolu byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v etheru (200 ml). Reakční směs byla promyta vodou (100 ml) a poté roztokem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědlo odpařeno za zisku 4-karbomethoxy-2,6-dimethylnitrobenzenu jako žlutého pevného produktu (5,8 g, 83% výtěžek).
4-Karbomethoxy-2,6-dimethylnitrobenzen (2 g, 9,5 mmol) byl rozpuštěn v ethylacetátu (20 ml) a podroben katalytické hydrogenaci za použití 10% palladia na uhlí (300 mg) při 55 psi po dobu 30 min. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo odstraněno za zisku 4-karbomethoxy-2,6-dimethylanilinu jako pevného produktu (1,7 g, 100% výtěžek).
C. V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-methoxykarbonyl-2,6-dimethyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid
V--(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-yV-(methoxyethoxymethyl)-2-karboxythiofen-3-thiofensulfonamid (3,5 g, 8,5 mmol) (z kroku A) byl rozpuštěn v oxalylchloridu (5 ml) a poté byl přidán DMF. Tato směs byla míchána při teplotě místnosti 6 hodin. Přebytek oxalylchloridu byl odstraněn za sníženého tlaku a směs vysušena pod vysokým vakuem.
Do roztoku 4-karbomethoxy-2,6-dimethylanilinu (0,9 g) (z kroku B) a triethylaminu (2 ml) v methylenchloridu (20 ml) při 0 °C byl přidán chlorid kyseliny v 10 ml methylenchloridu (2,4 g, 4,98 mmol), připravený v předešlém kroku. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, byla zředěna methylenchloridem (50 ml) a byla promyta IN HC1 a potom nasyceným roztokem NaHCO3. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědlo odstraněno za zisku surového produktu. Ten byl čištěn sloupcovou chromatografií s použitím 4 : 6 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž se dostal A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-A(methoxyethoxymethyl)-2-(4-methoxykarbonyl-2,6-dimethyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid jako olej (0,6 g, 20% výtěžek).
Y-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-A-(methoxyethoxymethyl)-2-(4-methoxykarbonyl-2,6dimethyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid (0,6 g) byl rozpuštěn ve směsi methanolu (8 ml) a konc. HC1 (1,5 ml) a výsledná reakční směs byla refluxována za míchání 8 hodin. Přebytek methanolu byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek rozpuštěn v ethylacetátu (50 ml). Vzniklý roztok byl promyt nasyceným roztokem chlorid sodného. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-methoxykarbonyl-2,6-dimethyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamidu, který byl krystalizován s použitím methylenchloridu a hexanu (0,23 g, 47% výtěžek, t.t. 152 až 154 °C).
- 108CZ 299246 Β6
Inventivní příklad 177 yV-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methyl]fenylaminokarbonyl3-thiofensulfonamid
A. (3,4-Methylendioxy)-6-methylanilin
K roztoku (3,4-methylendioxy)toluenu (5 ml) v octové kyselině (20 ml), ochlazenému na studené vodní lázni, byla přidána po kapkách kyselina dusičná (70%, 5 ml). Směs byla míchána po dobu 45 min. Pro zpracování byla přidána voda (100 ml) a výsledná žlutý sraženina byla filtrována a promývána vodou, dokud vodný filtrát nebyl bezbarvý. Žlutý pevný produkt byl rozpuštěn v EtOAc (250 ml) a vysušen (MgSO4) a pevný produkt byl odfiltrován. Filtrát byl podroben katalytické hydrogenaci (10% Pd/C, 1 atm) během 12 h. Z reakční směsi byl pak odfiltrován katalyzátor a filtrát byl zahuštěn na rotační odparce za zisku (3,4-methylendioxy)-6methylanilinu jako hnědavě šedého pevného produktu (5,49 g, 87% výtěžek).
B. ;V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methyl]fenylaminokarbonyl-3-thíofensulfonamid iV-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methyl]fenylammokarbonyl3-thiofensulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 94, s použitím (3,4-methylendioxy)-6-methylanilinu. Surový produkt byl čištěn preparativní HPLC za zisku /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methyl]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamidu, jako žlutého pevného produktu (45% výtěžku, t.t. 60 až 62 °C).
Srovnávací příklad 178
V-(4-ChIor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-dimethoxy-6-aminokarbonyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid <V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-dimethoxy-6-aminokarbonyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid byl syntetizován stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 94, s použitím A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[2-karboxy-4,5-(methylendioxy)fenyl] aminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamidu (příklad 151) a hydroxidu amonného. Surový produkt byl čištěn preparativní HPLC za zisku A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-dimethoxy-6aminokarbonyl)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamidu jako žlutého prášku (66% výtěžek, t.t. 189 až 192 °C).
Inventivní příklad 179 jV-(4-ChIor-3-methyl-5-izoxazolyl)~2-[3,4-(methylendioxy)-6-methyl]fenylacetyl-3thiofensulfonamid
A. (3,4-Methylendioxy)-6-methylbenzylchlorid
Do 1 : 1 směsi ethyletheru (100 ml) a konc. HC1 (100 ml) při 0 °C byl přidán (3,4-methylendioxy)toluen (10 ml). Po kapkách pak byl přidáván formaldehyd (20 ml, 37% ve vodě). Reakční směs byla míchána při 0 °C po 2 hodiny a při teplotě místnosti po dobu dalších 10 hodin. Reakční směs byla potom zředěna ethyletherem (100 ml) a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4), pevný produkt byl filtrován a filtrát byl zahuštěn. Zbytek byl pak zahříván v hexanu (200 ml) a z horkého roztoku byly odfiltrovány nerozpuštěné látky. Filtrát byl zahuštěn za zisku směsi (3,4-methylendioxy)-6-methylbenzylchloridu (9,4 g, 63% výtěžek) a bis[3,4— methylendioxy)-6-methyl]fenylmethanu (3,6 g) jako bílého pevného produktu. Tato směs byla použita v dalším kroku bez dalšího čištění.
- 109CZ 299246 B6
B. A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy )-6-methyl]fenylacetyl-3thiofensulfonamid ;V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methyl]fenylacetyl-3-thiofensulfonamid byl syntetizován stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 102, s použitím (3,4-methylendioxy)-6-methylbenzylchloridu na místo (3,4-methylendioxy)benzylchloridu. Surový produkt byl čištěn preparativní HPLC za zisku jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2[3,4-(methylendioxy)-6-methyl]fenylacetyl-3-thiofensulfonamÍdu jako žlutého prášku (71% ío výtěžek, t.t. 42 až 45 °C).
Srovnávací příklad 180
7V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy j-6-methansulfonylaminomethyl]15 fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid
A. A-(3,4-Methylendioxy)benzylmethansulfonamid
Do roztoku piperonylaminu (6,07 g, 38,95 mmol) a triethylaminu (5,37 g, 53,12 mmol) v dichlormethanu (100 ml) při 0 °C byl přidán methansulfonylchlorid (4,14 g, 35,41 mmol).
Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 hodiny. Směs byla pak zředěna dichlormethanem (100 ml) a promyta s IN HCI (2 x 100 ml). Organická vrstva byla vysušena (MgSO4), pevný produkt byl fdtrován a filtrát byl zahuštěn za zisku JV-(3,4-methylendioxy)benzylmethansulfonamidu jako šedého pevného produktu (8,4 g, 92% výtěžek).
B. A-[3,4-(Methylendioxy)-6-amino]benzylmethansulfonamid iV-[3,4-{Methylendioxy)-6-amÍno]benzylmethansulfonamid byl syntetizován stejným způsobem jako (3,4-methylendioxy)-6-methylanilin (inventivní příklad 177).
C. A-(4—Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy )-6-methansulfonylaminomethyl]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamÍd
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy )-6-methansulfonylaminomethyl]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid byl syntetizován stejným způsobem, jako ve srov35 návacím příkladu 94. Surový produkt byl rekrystalizován z acetonitrilu a vody za zisku JV-(4— chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methansulfonylaminomethyl]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamidu jako bělavého pevného produktu (13% výtěžek, t.t. 147 až 150 °C).
Srovnávací příklad 181
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-kyanmethyl]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid
A. [3,4-(Methylendioxy)-6-amino]fenylacetonitril [3,4-(Methylendioxy)-6-amino]fenylacetonitril byl syntetizován stejným způsobem jako (3,4-methylendioxy)-6-methylanilin (inventivní příklad 177).
B. A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-kyanmethyl]fenylamino50 karbonyl-3-thiofensulfonamid
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-kyanmethyl]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid byl syntetizován stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 94.
-110CZ 299246 B6
Surový produkt byl rekrystalizován z acetonitrilu/vody za zisku ŽV-(4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy )-6-kyanmethyl]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamidu jako červeno hnědavého prášku (15% výtěžek, t.t. 190 až 193 °C).
Srovnávací příklad 182
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-(3-hydroxypropyl)]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfbnamid
A. 3-(3,4-Methylendioxy)fenyl-l-propanol
Do roztoku 3-(3,4-methylendioxy)fenylpropanové kyseliny (5 g, 25,75 mmol) v bezvodém THF (20 ml) při 0 °C byl přidán BH3.THF (51,5 ml, l,0M v THF, 51,5 mmol). Směs byla refluxována 1 hodinu. Poté byl THF odpařen na rotační odparce. Zbytek byl zpracován s methanolem (20 ml) a roztok byl zahuštěn. Tento proces byl opakován 6-krát za zisku 3-(3,4-methylendioxy)fenyl1-propanolu jako oleje (4,7 g, výtěžek přibližně 100 %).
B. 3-[3,4-( Methy lendioxy)-6-amino] fenyl-1 -propano 1
3-[3,4-(Methylendioxy)-6-amino]fenyl-l-propanol byl syntetizován stejným způsobem jako (3,4-methylendioxy)-6-methylanilin (inventivní příklad 177).
C. A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-(3-hydroxypropyl)]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid /V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-(3-hydroxypropyl)]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid byl syntetizován stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 94. Surový produkt by čištěný preparativní HPLC za zisku A-(4-chlor-3-methyl-5izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-(3-hydroxypropyl)]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamidů jako nevýrazně žlutého prášku (18% výtěžek, t.t. 66 až 69 °C).
Srovnávací příklad 183 íV-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-kyano]fenylacetyl-3-thiofensulfonamid
A. Methyl-(3,4-methylendioxy)fenylacetát
Methyl-(3,4-methylendioxy)fenylacetát byl připraven známými způsoby, jak je popsáno v literatuře (viz Rachele, Journal of Organic Chemistry 28, 2898 (1963)).
B. Methyl-6-brom-(3,4-methylendioxy)fenylacetát
Do roztoku methyI-(3,4-methylendioxy)fenylacetátu (5 g, 25,8 mmol) v octové kyselině (15 ml) byl přidáván po kapkách brom, až přetrvávala červeno hnědá barva. Po míchání za teploty místnosti během 30 minut, reakční směs byla rozdělena mezi vodu (200 ml) a ether (200 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (3 x 200 ml), vysušena (MgSO4), pevný produkt byl odfiltrován a filtrát byl zahuštěn za zisku methyl-6-brom-(3,4-methylendioxy)fenylacetátu jako oleje (5,9 g, 84% výtěžku).
C. Methyl-(3,4—methyIendioxy)-6-kyanfenylacetát
Methyl-(3,4-methylendioxy)-6-kyanfenylacetát byl připraven, jak popsal L. Friedman a H. Shechter v Journal of Organic Chemistry 26, 2522 (1961).
- 111 CZ 299246 B6
D, /erc-Butyl-(3,4-methylendioxy)-6-kyanfenylacetát
Do roztoku methyl-(3,4-methylendioxy)-6-kyanfenylacetátu (5 g, 18,32 mmol) v methanolu (100 ml) byl přidán IN NaOH (50 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po
1,5 hodiny. Methanol byl pak odstripován na rotační odparce. Vodný zbytek byl okyselen konc.
HCI na pH asi 1 a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena (MgSCfi), pevný produkt byl filtrován a filtrát byl zahuštěn za zisku pevného produktu. Pevný produkt byl zpracován s thionylchloridem (50 ml) a směs byla refluxována 10 min, načež byly těkavé látky odstripovány na rotační odparce. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (15 ml) a roztok byl ío přidán po kapkách do roztoku 2-methyl-2-propanolu (6,8 g, 91,6 mmol) a triethylaminu (9,3 g, 91,6 mmol) v dichlormethanu (100 ml) při 0 °C. Směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 hodiny a při teplotě místnosti po 2 hodiny. Směs byla poté promyta vodou (3 x 150 ml). Organická vrstva byla vysušena (MgSOt), pevný produkt byl filtrován a fdtrát byl zahuštěn za zisku férc-butyl(3,4-methylendioxy)-6-kyanfenylacetátu jako pevného produktu (335 mg, 7% výtěžek).
E. JV-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-{methylendioxy)-6-kyan]fenylacetyl-3-thiofensulfonamid
Do roztoku 2V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-karboxy-3-thiofensulfonamidu (2,78 g,
8,63 mmol) v bezvodém DMF (30 ml) byl přidán karbonyldiimidazol (1,40 g, 8,63 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 20 min, čímž se dostala směs I.
Do roztoku /erc-butyl-(3,4-methylendioxy)-6-kyanfenylacetátu (1,5 g, 5,75 mmol) v bezvodém DMF (15 ml) byl přidán NaH (1,2 g, 60% disperze v minerálním oleji, 29,9 mmol) při 0 °C.
Směs byla míchána při teplotě místnosti během 30 min za zisku směsi II. Směs I byla vnesena injekční stříkačkou do směsi II při 0 °C a výsledná směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 hodiny a při teplotě místnosti během 10 hodin. Surová směs byla nalita do 2 : 2 : 1 směsi acetonitril/voda/konc. HCI a výsledná směs byla zahřívána na 40 °C 12 hodin. Acetonitril byt potom odstraněn na rotační odparce a vodný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (200 ml) a IN HCI (150 ml). Organická vrstva byla promyta s IN HCI (3 x 150 ml) a vysušena (MgSO4), pevný produkt byl odfiltrován a fdtrát byl zahuštěn. Zbytek byl čištěný preparativní HPLC za zisku iV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-kyan)fenylacetyl-3-thiofensulfonamidu jako světle nevýrazného žlutého prášku (450 mg, 17% výtěžek, t.t. 105 až 108 °C).
Srovnávací příklad 184 /V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-dimethylaminokarbonylmethyl]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid
A. AjV-Dimethyl-(3,4-methylendioxy)fenylacetamid /V,JV-Dimethyl-(3,4-methylendioxy)fenylacetamid byl syntetizován stejným způsobem, jak je popsáno ve srovnávacím příkladu 94.
B. A,A-Dimethyl-(3,4-methylendioxy)-6-aminofenylacetamid
V,<V-Dimethyl“(3,4-methylendioxy)-6-aminofenylacetamid byl syntetizován stejným způsobem, jako (3,4-methylendioxy)-6-methylanÍlin (viz inventivní příklad 177).
C. /V-(4-Chlor-3-methyI-5-izoxazolyl)_2-[3,4-(methylendioxy)-6-dimethylaminokarbonyl50 methyl]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-dimethylaminokarbonylmethyI]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid byl syntetizován stejným způsobem, jako ve
-112CZ 299246 B6 srovnávacím příkladu 94. Surový produkt byl rekrystalizován z acetonitrilu/vody za zisku V-(4chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendÍoxy)-6-dimethylaminokarbonylmethyl]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamidu jako našedlého prášku (400 mg, 19% výtěžek, t.t. 190 až 193 °C).
Inventivní příklad 185
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-{methylendioxy)-6-methyl]fenylhydroxyimino-3thiofensuifonamid
Do ;V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methyl]fenylacetyl-3-thiofensulfonamidu (100 mg) byl přidán NH2OH.HC1 (300 mg) a voda (15 ml). Po míchání během 5 min, byly přidány pelety NaOH (300 mg) a methanol (2 ml). Směs byla zahřívána při 80 °C po 20 min a byla ochlazena na 0 °C. Pak byla nalita do zředěného roztoku HCI (asi 30 ml). Vzniklá bílá sraženina byla odfiltrována za zisku A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methyl]fenylhydroxyimino-3-thiofensulfonamidu jako bílého pevného produktu (72 mg, 70% výtěžek, t.t. 154 až 156 °C).
Inventivní příklad 186
V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl}-2-{ l-acetoxy-2-cis-[3,4-( methylendíoxy)-6-methyl]fenyl}vinyl-3-thiofensulfonamidu
Do roztoku V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methyl]fenylacetyl-3-thiofensulfonamidu (50 mg, 0,11 mmol) v bezvodém DMF (1 ml) byl přidán NaH (11 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 0,275 mmol). Po míchání při teplotě místnosti během 5 min byl přidán acetanhydrid (16,8 mg, 0,165 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu dalších 10 min byla směs nalita na zředěný roztok HCI a vzniklá sraženina byla filtrována za zisku V-(4-chlor-3-methy l-5-izoxazolyl)-2-{ 1 -acetoxy-2-cz's-[3,4-(niethy lendioxy)-6— methyl]fenyl}vinyl-3-thiofensulfonamidu jako žlutavého prášku (40 mg, 73 %, t.t. 55 až 58 °C).
Srovnávací příklad 187
V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl}-2-(l,2,3-trimethoxy-6-kyan)fenylaminokarbonyl-3thiofensuifonamid
A. 2-Amino-3,4,5-trimethoxybenzonitril
2-Amino-3,4,5-trimethoxybenzonitril byl syntetizován stejným způsobem, jako (3,4-methylendioxy)~6-methylanilin (viz inventivní příklad 177), a surový produkt byl rekrystalizován z methanolu/vody za zisku žlutého prášku (13% výtěžek).
B. V-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-( 1,2,3-trimethoxy-6-kyan)fenylaminokarbonyl-3thiofensulfonamid
A-(4-Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(l,2,3-trimethoxy-6-kyan)fenylaminokarbonyl-3thiofensuifonamid byl syntetizován stejným způsobem, jako ve srovnávacím příkladu 148. Surový produkt byl čištěn preparativní HPLC za zisku V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2(1,2,3-trimethoxy-6-kyan)fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamidu jako žlutého prášku (180 mg, 10% výtěžek, t.t. 88 až 90 °C).
-113CZ 299246 B6
Inventivní příklad 188 (V-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy-6-methyl]fenylacetyl-3-thiofensulfonamid jV-(3,4-Dimethyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy-6-methyl]fenylacetyl-3-thiofensulfonamid byl připraven stejným způsobem, jako v inventivním příkladu 179. Surový produkt byl čištěn preparativní HPLC za zisku A-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6methyl]fenylacetyl-3-thiofensulfonamidu jako žlutého prášku (417 mg, 14% výtěžek, t.t. 45 až 50 °C).
Inventivní příklad 189 (V-(4-ChIor-5-methyl-3-izoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy )-6-methyl]fenylacetyl-3thiofensulfonamid jV-(4-Chlor-5-methyl-3-Ízoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methyl]fenylacetyl-3-thiofensulfonamid byl syntetizován stejným způsobem, jako v inventivním příkladu 179. Surový produkt byl čištěn preparativní HPLC za zisku A-{4-chlor-5-methyl-3-izoxazolyl}-2-[3,4(methylendioxy)-6-methyl]fenylacetyl-3-thiofensulfonamidu jako žlutavého prášku (330 mg,
16% výtěžek, t.t. 46 až 50 °C).
Inventivní příklad 190
Jiné inventivní a srovnávací sloučeniny byly připraveny výše uvedenými způsoby nebo jejich rutinními modifikacemi, tento výčet však není míněn jako omezující: (V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methoxyfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazoIyl)-2-[(4-methoxyfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid, A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-[(4-methoxyfenoxy)karbonyl]thÍofen-2-sulfonamid, ?7-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methoxyfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid, A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4_methyl-Zra«s-styryl)thiofen-2-sulfonamid, A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-methylfenethyl)thiofen-2-sulfonamid, #-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methylfenyl)acetyl]thiofen-3-suIfonamid, jV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3-methoxyfenyl)acetyl]thiofen-3-sulfonamid, (V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-methylfenethyl)-5-(4-tolyl)thiofen-2-sulfonamid, jV-(4-brom-3-methyl-5-Ízoxazolyl)-3-(4-methylbenzyl)-5-(4-tolyl)thiofen-2-sulfonainid, ;V-{4-brom-3-methyl-5-izoxazoly])-3-(4-methyl-/ra«s-styryl)-5-(4--tolyl)thiofen-2-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)_2-[3,4-(methylendioxy)benzyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyI)-2-[(5-methyl-3-izoxazoIyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid, (V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3-hydroxy-6-pyridazinyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid, /V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-{ [(3,4-( methylendioxy jfenoxy] methyl }thiofen-245 sulfonamid, jV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methyl)(cinnamyl)]thiofen-3-sulfonamid,
-114CZ 299246 B6
ÝV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-[3,4-(methylendioxy)fenethyl]thiofen-2-sulfonamid, /V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-[3,4-(methylendioxy)-zra«5-styryl]thiofen-2-sulfonamid,
A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methyl)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(4-tolylacetylfenyl)thiofen-3-sulfonamid,
A-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-hydroxy-4-methylfenyl)aminokarbonyl]thiofen—3sulfonamidy a další, včetně těch, které jsou v souboru obsaženém v tabulce 1 a nejsou zde konkrétně uváděny jako κι příklady.
Například:
/V-(4-brom-3-methyi-5-izoxazolyl)-3-[2-methyM,5-(methylendioxy)cinnamyl]thiofen-2i? sulfonamid, jV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-[2-(hydroxymethyl)-4,5-{methylendioxy)cinnamyl]thiofen-2-sulfonamid,
7V-~{4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-{2-[(tetrahydro-4H-pyran-2-yloxy)methyl]-4,5(methylendioxy)cinnamyl]thiofen-2-sulfonamida :V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(2,4—dimethylcinnamyl)thiofen-2-sulfonamid byly připraveny stejným způsobem jako TV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-[3,4-(methylend ioxy y-trans-sty ry 1 )th iofen-2-sulfonamid.
#-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-[2-methyN4,5-(methylendioxy)fenethyl]thiofen-225 sulfonamid a .<V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethylfenethyl)thiofen-3-sulfonamid byly připraveny stejně jako 7V-(4—brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methyl)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid (viz srovnávací příklad 159).
A-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-{[2-propyl-4,5-(niethylendioxy)fenoxy]methyl}thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jako yV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)3-[(4-methylfenoxy)methyl]thiofen-2-sulfonamid a jV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3{[3,4-(methylendioxy)fenoxy]methyl}thiofen-2-sulfonamid.
jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2-methyl^t,5-(methylendioxy)fenethyl]thiofen-3sulfonamid byl připraven stejným způsobem jako JV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4methylendioxy)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid.
Sloučeniny, jako je /V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(2-tolyl)thiofen-2-sulfonamid, iV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(3-tolyl)thiofen-2-sulfonamid, iV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(2-toIyl)thiofen-2-sulfonamid, yV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(3-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid, A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(3-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid, jV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(2-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfonamid, /V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-ethylfenyl)thiofen-2-sulfonamid, /V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-propylfenyl)thiofen-2-sulfonamid,
-115CZ 299246 B6
V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-izopropylfenyl)thiofen-2-sulfonamid,
V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-butylfenyI)thiofen-2-sulfonamid,
7V-(4-broin-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(2,4-dimethylfenyI)thiofen-2_sulfonamid,
A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-izobutylfenyl)thiofen-2-sulfonamid,
V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-izopentylfenyl)thiofen-2-sulfonamid,
V-(4-brom-3-methyl-5-Ízoxazolyl)-3-(2-methyl-4-propylfenyl)thiofen-2-sulfonamid, yV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-izobutyl-2-methylfenyl)thiofen-2-sulfonamid a
V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-izopentyl-2-methylfenyl)thiofen-2-sulfonamid byly připraveny stejným způsobem, jako jV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazoIyl)-3-[(3,4-methylendioxy)fenyl]thiofen-2-sulfonamid (viz příklad 125).
.V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl}-2-(2-methyl-4,5-(methylendioxy)fenethyl]thiofen-3sulfonamid byl připraven stejným způsobem jako /V-(4-brom-3-tnethyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4(methylendioxy)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid (příklad 128).
jV-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2-methyl-4,5-methylendioxy)cinnamyl]thiofen-3sulfonamid byl připraven stejným způsobem jako JV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4methyl)(cinnamyl)]thiofen-3-sulfonamid (srovnávací příklad 158).
/V-(4-Brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[3,4-{methylendioxy)fenoxy]methyl}thiofen-3sulfonamid,
W-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimethylfenoxy)methyl]thiofen-3-sulfonamid,
2V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[4,5-(methylendioxy)-2-propylfenoxy]methyl}thiofen-3-sulfonamid byly připraveny stejným způsobem jako W-(4-brom-3-methyl_5-izoxazolyl)-2-[(4-methylfenoxy)methyl]thiofen-3-sulfonamid (srovnávací příklad 160).
Veškeré odpovídající W-(4-halogen-3-methyl-5-izoxazolyl)ové, W-(4_halogen-5-methyl-3izoxazolyl)ové, jV-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)ové, W-(4-halogen-5-methyl-3-izoxazolyl)ové, W-(4-halogen-3-methyl-5-izoxazolyl)ové, JV-(4,5-<limethyl-3-izoxazolyl)ové deriváty kterékoliv zde uváděné sloučeniny nebo jakékoli zde popsané sloučeniny mohou být připraveny a použity, jak je zde popsáno.
Inventivní příklad 191
Jiné inventivní nebo srovnávací sloučeniny, které mohou být připraveny shora uvedenými způsoby nebo jejich modifikacemi, zahrnují, aniž by byly na ně omezeny:
V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6-methylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
V-(4-chlor-3-TnethyI-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4_trimethoxy-6-acetylfenylaminokarbonyI)thiofen-3-sulfonamid,
V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6-methoxykarbonylfenylaminokarbony 1 )th iofen-3-su lfonam id,
V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly 1)-2-(2,3,4-trimethoxy-6-karboxyfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
- 116CZ 299246 B6 ?7-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6-niethansulfonylfenylaminokarbony l)th iofen-3-s u lfonam id,
V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2,3,4-trimethoxy-6-(kyanmethyl)fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
2V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2,3,4-trimethoxy-6-(2-hydroxyethyl)fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
ÝV-{4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2-niethoxy-6-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
2V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2-methoxy-6-acetylfenylaminoi o karbony l]thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl}-2-[3,4-(methylendioxy)-2-methoxy-6-methoxykarbonyl fenyiaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, yV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2-methoxy-6-karboxyfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, ;V-(4-chlor-3-methy l-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methy lendioxy)-2-methoxy-6-methansulfony Ifenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-{methylendioxy)-2-methoxy-6-kyanfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2-methoxy-6-kyanmethylfenyl20 aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, yV-(4_chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2-methoxy-6-(2-hydroxyethyl) fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
7V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2,6-dimethylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
2V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-acetyl-2-methylfenylaminokarbony l]thiofen-3-sulfonamid,
2V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methoxykarbonyl-2-niethylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chIor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-karboxy-2-methylfenylamino 30 karbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
Ar-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methoxy-2-methylfenylaminokarbonyI]thiofen-3-sulfonamid,
A'-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methansulfonyl-2-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, /V-{4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-kyan-2-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, vV-(4-chlor-3-methyI-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-(kyanmethyl)-2-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfbnamÍd,
AL-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-(2-hydroxyethyl)-2-methyl40 fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, iV-{4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-{methylendioxy)-2-kyan-6-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methoxy-2-kyanfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
-117CZ 299246 Β6
TV—(4—chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2-acetyl-6-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(inethylendioxy)-6-methoxy-2-acetylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
Y-{4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-kyan-2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-karboxy-2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-hydroxymethyl-2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{3-methansulfonyl-2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-kyanmethyl-2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3-(karboxymethyl)-2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
Y-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-kyan-2,6-dimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3sulfonamid, jV-{4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-karboxy-2,6-dimethylfenylaminokarbonyl]thÍofen—
3-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[4-(hydroxymethyl)-2,6-dimethylfenylaminokarbonyl] thiofen-3-sul fonam id,
Y-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[4-(2-hydroxyethyl)-2,6-dimethylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
A-{4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[4-(kyanmethyl)-2,6-dimethylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[4-(karboxymethyl)-2,6-dimethylfenylaminokarbonyl] thiofen-3-sulfonamid,
2V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-methansulfonyl-2,6-dimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
TV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy~6-methylfenylacetyl)thiofen-3sulfonamid, ;V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6-acetylfenylacetyl)thiofen-3sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{2,3,4-trimethoxy-6-methoxykarbonylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)~2-(2,3,4-trimethoxy-6—karboxyfenylacetyl)thiofen-3sulfonamid, jV-J4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6-methansulfonylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid, 'V-J4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6—(kyanmethyl)fenylacetyl]thiofen3-sulfonamid,
-118CZ 299246 Β6
A-(4-ehlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6-(2-hydroxyethyl)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-{methylendioxy}-2-methoxy-6-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, jty-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2-methoxy-6-acetylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
JV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2-methoxy-6-methoxykarbonylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
7V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy }-2-methoxy-6-karboxyfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-Ízoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy )-2-methoxy-6-methansulfonyl)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, ;V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2-methoxy-6-(kyan)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2-methoxy-6-kyanomethylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, ,V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2-methoxy-6-(2-hydroxyethyl)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2,6-dimethylfenylacetyl]thiofen3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-acetyl-2-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
Y-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methoxykarbonyl-2-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
TV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4—(methylendioxy )-6-karboxy]-2-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methyIendioxy)-6-methoxy-2-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methansulfonyl-2-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-kyan-2-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy )-6-(kyanmethyl)-2-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
V-(4-chIor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-(2-hydroxyethyl}-2-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2-kyan-6-methylfenylacetyl]th iofen-3-su 1 fonam id,
V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy )-6-methoxy-2-kyanfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
ŽV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy )-2-acetyl-6-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, jty-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methoxy-2-acetylfenylacetyl]th iofen-3-sulfonam id,
-119CZ 299246 B6
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-kyan-2,4,6-trimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-karboxy-2,4,6-trimethylfenylacetyl)thiofen-3sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-hydroxymethyl-2,4,6-trimethylfenylacetyl)thiofen3-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-methansulfonyl-2,4,6-trimethylfenylacetyl]thiofen3-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3-(kyanmethyl)-2,4,6-trimethylfenylacetyl]thiofen-3sulfonamid,
ÝV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trimethylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3-(karboxymethyl)-2,4,6-trimethylfenylacetyl]thiofen3-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-kyan-2,6-dimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-karboxy-2,6-dimethylfenylacetyl)thiofen-3sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-hydroxymethyl-2,6-dimethyIfenylacetyl)thiofen-3sulfonamid, íV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[4~-(2-hydroxyethyl)-2,6-(dimethyl)fenylacetyl)]thiofen-3-sulfonamid,
7V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[4-kyanmethyl-2,6-(dimethyl)fenylacetyl]thiofen-3sulfonamid,
7V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl}-2-[4-(karboxymethyl)-2,6-dimethylfenylacetyl]thiofen3-sulfonamid a jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-methansulfonyl-2,6-dimethylfenylacetyl]thiofen-3sulfonamid.
Inventivní příklad 192
Jiné inventivní a srovnávací sloučeniny, které mají aktivitu obecně při koncentracích IC50 10 μΜ nebo podstatně menších pro ETA nebo ETB receptory, ve kterých Ar“ obsahuje heterocyklický kruh, jako thienyl-, furyl- a pyrrolsulfonamidy, které jsou předmětem zájmu, mohou být připraveny nebo byly připraveny (viz například tabulka 1) způsoby analogickými shora uvedeným příkladům. Mezi tyto sloučeniny se zahrnují, aniž by byly na ně omezeny, tyto sloučeniny:
A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-karboxy-l-methylindol-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyI-5_izoxazolyl)-2-[(4-Oxacyklohexyl)oxykarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
2-[3,4-(methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
2V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-{2-[3,4-(methylendioxy)fenyl]acetyl}thiofen-3-sulfonamidoxim, iV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-fenylbenzo[b]thiofensulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyI)-2-[(4-tolyl)aminokarbonyl]-l-methylindol-3_sulfonamid,
- 120CZ 299246 B6 /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methoxyfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-l-[3,4-(methylendioxy)benzyl]indol-2-sulfonamid,
Y-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methylfenoxy)karbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-{4- brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methoxyfenyl)acetyl]thiofen-3-sulfonamid,
A-{4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-6-methoxy-2-[3,4-{methylendioxy)benzyl]benzo[b]th iofen-3-sul fonami d, jV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-[(4-methylfenoxy)methyl]thiofen-2-sulfonamid,
Y-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methylfenoxy)methyl]thiofen-3-sulfonamid,
A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-methyl-tra«5-styryl)thiofen-2-sulfonamid,
7V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-methylfenethyl)thiofen-2-sulfonamid,
A-(4-brom-3-methyl-5-ízoxazolyl)-2-[(4-methylfenyl)acetyl]thiofen-3-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3-methoxyfenyl)acetyl]thiofen-3-sulfonamid, zV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{ l-hydroxy-l-[3,4-(methylendioxy)benzyl]ethyl}thiofen-3-sulfonamid,
A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-methylfenethyl)(4-tolyl)thiofen-2-sulfonamid, /V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-methylbenzyl)-5-(4-tolyl)thiofen-2-sulfonamid, jV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-methyl-/ra«s-styryl)-5-(4-tolyl)thiofen-2-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[P,p-(ethylendioxy)-3,4-(methylendioxy)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid,
Y-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[p-{dimethylamino)-3,4-(methylendioxy)fenethyl]thiofen-3-sulfonamid,
7V-{4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{a-hydroxy-[3,4-{methylendioxy)fenyl]acetyl} thiofen3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzylJbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-styrylthiofen-2-sulfonamid,
Ar-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-styrylthiofen-3-sulťonamid,
2V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{benzoylamino)thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-brotn-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(fenyl)methylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
ŤV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(fenylthio)furan-2-sulfonamid, ,V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-{hydroxymethyl)furan-2-sulfonamid,
V-(4-brOm-3-methyl-5-izoxazoIyl)-5-(karbomethoxy)furan-2-sulfonamid, /V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2,5-dimethylfuran-3-sulfonamid,
Y-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(diizopropylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, ;V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl}-2-(diethylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, ;V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-styrylfuran-2-sulfonamid.
iV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-styrylthiofen-2-sulfonamid,
Y-(4-chIor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-{methylendioxy)-benzyl]-5-(dimethylamino)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid.
- 121 CZ 299246 B6
JV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy )-benzyl]-7-methoxybenzo[b]thio fen-3-sulfonamid,
2V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy )-benzyl]-7-fenoxybenzo[b]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-benzyl]-5-methoxybenzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
ŽV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-benzyl]-5-izobutylaminobenzo[b]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy )-benzyl]-5-benzylaminobenzo[b]thiofen-3-sulfonamid, ;V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-Jmethylendioxy )-fenoxy]benzo[b]thiof'en-3sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-Ízoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-fenoxy]-5-dimethylaminobenzo [b]thiofen-3-sulfonamid, iV-{4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy )-fenyl]acetyl-5-dimethylaminobenzo [ b] th iofen-3-sulfonam id, iV-(4—chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)—2-[3,4—(methylendioxy)—benzylkarbonyl]-jV-methylindol 3-sulfonamid, vV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy )-fenoxykarbonyl]indol-3sulfonamid,
V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy )-fenoxykarbonyl]-,V-methylindol-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4—(methylendioxy )-fenoxykarbonyl]indol-3sulfonamid, ;V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-{methylendioxy)-benzyl]-;V-methylindol-3sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-benzyl]indol“3-sulfonamid,
JV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-benzyloxykarbonyl]-7-fiV,A--dimethy lamino)benzo [ b] th iofen-3-su lfonamid, ;V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyI)-2-[3,4-{methylendioxy)-benzyl]-7-(/V,,V-dimethylamino)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-benzoyl]-7-(.V,/V-dimethyl)amino]benzo[b]thiofen-3-sulfonamid, ;V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-7-(jV,<V-dimethylamino)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-7-(methoxykarbonyl)benzo[b|thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendÍoxy)-benzyl]-7-( methoxy )benzo[b]thiofen-3-sulfonamid, ,V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-7-( methoxy )benzo[b]thiofen-3-sulfonamid, ;V-{4-brom-3-methyl~5-izoxazolyl)-2-{4-methylfenethyl)thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{trans-4-methylcinnamyl)thiofen-3-sulfonamid,
7V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-methylfenethyl)thiofen-2-sulfonamid,
TV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(3-methylfenethyl)thiofen-2-suIfonamid,
V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(2-methylfenethyl)thiofen-2-sulfonamid,
- 122CZ 299246 B6
ŤV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(/ra«5-4-methylcinnamyl)thiofen-2-sulfonamid, ;V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyI)-3-(/ra/?.s'-3-methylcinnamyl)thiofen-2-sulfonamid,
Ař-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(Zrans-2-methylcinnamyl)thiofen-2-sulfonamid,
A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-[(4-methylfenoxy)methyl]thiofen-2-sulfonamid,
A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-[3,4-(methylendioxy)fenethyl]thiofen-2-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[3,4-{dimethoxy)fenyl]acetyl}thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-2-[(3,5-dimethoxyfenyl)acetyl]thiofen-3-sulfonamid,
V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl]thiofen-3-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzylsulfonyl]thiofen-3-sulfonío amid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzylsulfinyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chIor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzylsulfenyl]thiofen-3-sulfonamid,
2V-(4-chlor-3-methyl-5-Ízoxazolyl)-2-{ 1-(dimethy lamino)-2-[3,4-( methylendioxy )fenyl}ethylthiofen-3-sulfonamid, iV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{l-methylamino)-2-[3,4-(methylendioxy)fenyl]ethyl}thiofen-3-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{l-(methoxyimino)-2-[3,4-(methylendioxy)fenyl]20 ethyl}thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{ 1 -(karboxy )-2-[3,4—(methylendioxy)fenyl]ethyl}thiofen-3-sulfonamid, :V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{2-(karboxy)-l-[3,4-(methylendioxy)benzyl]vinyI}th iofen-3-su lfonam id, .V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{3-[3,4-(methylendioxy)fenyl]-l,2,4-oxadiazoI-5-yl}thiofen-3-sulfonamid a
JV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{3-[3,4-(methylendioxy)benzyl]-l,2,4-oxadiazol-5yl}thiofen-3-sulfonamid.
Mezi další sloučeniny patří, aniž by to znamenalo omezení:
ÝV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[2-(methansulfonyl)-4,5-(methylendioxy)fenyl]aminokarbonyl} thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[3,4-(methylendioxy)-6-karboxyfenyl]amino35 karbonyl }thiofen-3-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[4,5-(methylendioxy)-2-(methoxykarbonyl)fenyl]ami nokarbonyl} th iofen-3-sulfonamid,
V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyI)-2-{[2-kyan^l,5-(methylendioxy)fenyl]aminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[4,5-(methylendioxy)-2-hydroxymethyl)fenyl]aminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamid, <V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-acetyl-4-methylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid,
- 123 CZ 299246 B6
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl}-2-{[2-(methansulfonyl)-4-methylfenyl]aminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-karboxy-4-methylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-methoxykarbonyl-4-methylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-kyan—4-methylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazoly l)-2-{ [2-(hydroxymethy l)-4-methylfenyl]aminokarbonyl} thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-dimethoxy-6-acetylfenyl)aminokarbonyl]thiofen3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[2-(methansulfonyl)-4,5-dimethoxyfenyl]aminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4,5-dimethoxy-2-karboxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, /V-(4_chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4,5-dimethoxy-2-methoxykarbonyl)fenyl]aminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamid,
JV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2-kyan-(4,5-ditnethoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen—
3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4,5-dimethoxy-2-hydroxymethyl)fenylaminokarbonyl thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-Ízoxazolyl)-2-{[2-acetyl^k5-(methylendioxy)fenyl]acetyI}thiofen-3 sulfonamid, .V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[2-(methansulfonyl)-4,5-(methylendioxy)fenyl]acetyl}thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{ [karboxy-4,5-(methylendioxy)-2-fenyl]acety I} thiofen-3-sulfonamid,
JV-{4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[4,5-(methylendioxy)-2_methoxykarbonylfenyl]acetyl}thiofen-3-sulfonamid;
;V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{2-kyan-[4,5-(methylendioxy)fenyl]acetyl}thiofen-3sulfonamid, /V-(4_chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{2-hydroxymethyl-[4,5-(methylendioxy)fenyl]acetyl}thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4-dimethoxy)fenyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4-methoxy-2-methylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid, iV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,3-dimethylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4-dimethylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, iV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,5-dimethylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
- 124CZ 299246 B6 /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,6-dimethylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-dimethylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl}-2-[(2,5-dimethylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-{4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,5-dimethylfenyl)fenylaminokarbonylthiofen-3sulfonamid,
Ar-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-methoxy-6-methylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid, jV-(4-chlor-3_methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,4,6-trimethylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, /V-{4-chlor-3-methyl-5-Ízoxazolyl)-2-[(4—methoxy-2-methylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid, jV-(4—chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-ethyl-(4-methoxy)fenyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-izopropyl-4-methoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-propyl-4-methoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid,
JV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl}-2-[(4-methoxy-2-bifenylaminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[3,4-{methylendioxy)-6-methylfenyl]acetyl}thiofen3-sulfonamid,
A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{ [3,4-(methy lendíoxy ý-6-ethylfenyl]acetyl}thiofen-3sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-([3,4-(methy lendíoxy )-6-methoxyfenyl]acetyi)thiofen3-sulfonamid.
[Příklady 193 až 216 nejsou zařazeny,]
Inventivní příklad 217
Zkoušky pro identifikaci sloučenin, zda vykazují endothelinovou antagonistickou a/nebo agonistickou účinnost
Sloučeniny, které jsou potencionálně endothelinoví antagonisté jsou identifikovány testováním jejich schopnosti konkurovat s 125I-značenému ET-1 ve vazbě na lidské ETA receptory nebo ETB receptory, přítomné na izolovaných buněčných membránách. Účinnost testované sloučeniny jako antagonisty nebo agonisty měřením účinku na endothelinem vyvolaného smrštění izolovaných kroužků krysí hrudní aorty. Schopnost sloučenin působit jako antagonisté nebo agonisté na ETB receptory může být hodnocena testováním schopnosti sloučenin inhibovat endothelinem-1 vyvolané uvolňování prostacyklinu z kultury buněk endothelu hovězí aorty.
A. Inhibice vazby endothelinu - test navázání # 1: Inhibice vazby k ETa receptorům
Buňky TE671 (ATCC Accesion No. HTB 139) exprimují ETA receptory. Tyto buňky byly vykultivovány do shluků v baňkách T-175. Buňky zvíce baněk byly stíráním shromážděny a
- 125 CZ 299246 B6 odstředěny 10 min při 190g. Buňky byly resuspendovány ve fosfátem pufrované solance (PBS) obsahující 10 mM EDTA s použitím Tenbroeckova homogenizeru. Suspenze byla odstředěna při 4 °C při 57 800 g po 15 min, usazenina byla resuspendována v 5 ml pufru A (5 mM pufru HEPES, pH 7,4 s obsahem aprotininu (100 KIU/ml)) a pak zmrazená a jednou roztavena. Poté bylo přidáno 5 ml pufru B (5 mM pufru HEPES, pH 7,4 s obsahem 10 mM MnCE a 0,001 % deoxyribonukleázy Typu 1), suspenze byla zamíchána obracením a pak inkubována při 37 °C po dobu 30 minut. Poté byla směs odstředěna při 57 000 g, jak je popsáno shora, usazenina byla dvakrát promyta pufrem A a poté resuspendována v pufru C (30 ml pufru HEPES, pH 7,4 (100 KIU/ml)) v takovém množství, aby výsledná koncentrace byla 2 mg/ml a v této podobě byla směs skladována při -70 °C až do doby použití.
Membránová suspenze byla zředěna pufrem (30 mM pufru HEPES, pH 7,4 s obsahem 150 mM NaCl, 5 mM MgCE, 0,5 % bacitracinu) na koncentraci 8 pg/50 μΐ. Poté byl přidán l25I-endothelin—1 (3000 cpm, 50 ml) k 50 μΐ: (A) endothelin-1 (pro nespecifické vazby) v takovém množství, aby výsledná koncentrace byla 80 nM nebo (B) nosný pufr (pro totální vazbu) nebo (C) testovaná sloučenina (výsledná koncentrace 1 nM na 100 μΜ). Membránová suspenze (50 μι) obsahující do 8 μg membránového proteinu byla přidávána ke každé z variant (A), (B), (C). Směsi byly protřepány a inkubovány při 4 °C po dobu 16 až 18 hodin a pak odstředěny při 4 °C po dobu 25 minut při 2500 g. Alternativně se inkubace prováděla při 24 °C. Pokud se inkubovalo při 24 °C, byla koncentrace IC50 o 2 až 1 Okřát vyšší než při inkubaci prováděné při 4 °C. Toto je třeba brát v úvahu při srovnávání IC50 koncentrací u jednotlivých sloučenin, které jsou zde popisovány.
Supematant, obsahující nenavázanou radioaktivitu, byl dekantován a sraženina byla změřena gamma počítačem radioaktivních částic Gensys. Procento inhibice vazby (D) bylo vypočteno podle následující rovnice:
(C)-(A) % D = 100--x 100 (B)-(A)
Každý test byl obecně prováděn ve třech opakováních.
B. Inhibice vazby endothelinu - test navázání # 2:
Inhibice vazby k ETb receptorům
Buňky COS7 byly transfektovány DNA, kódující ETb receptor, získané buňky, které exprimují lidský ETb receptor, byly ponechány v baňkách T-150 k namnožení. Membrána byla připravena postupem uvedeným shora. Posouzeni vazby bylo prováděno stejně jak je popsáno shora pomocí membránového přípravku, zředěného nosným pufrem na koncentraci 1 pg na 50 μΐ.
Kultura COS7 buněk, popsaná shora, která byla transfektována DNA kódující ETb receptor a exprimující lidský ETb receptor na svých površích byla dále kultivována s použitím baněk T-175. Kultury buněk zvíce baněk byly spojeny a odstředěny 10 minut při 190 g. Buňky byly pak resuspendovány ve fosfátové pufrované solance (PBS) obsahující 10 mM EDTA pomocí Tenbroeckova homogenizátoru. Suspenze byla odstředěna při 4 °C a 57 800 g po dobu 15 minut, sraženina byla resuspendována v 5ti ml pufru (A) (5 mM HEPES pufru, pH 7,4 s obsahem aprotininu (KIU/ml)) a pak zmrazená a jednou roztavena. 5 ml pufru (B) (5 mM HEPES pufru, pH 7,4 s obsahem lOmM MnCl2 a 0,001 % deoxyribonukleázy typu 1) bylo přidáno ktéto suspenzi a směs byla převracením promíchávána a poté inkubována při 37 °C po dobu 30 minut. Směs byla odstředěna při 57 800 g, jak je popsáno shora, sraženina byla dvakrát promyta pufrem A a pak resuspendována v pufru C (30 mM HEPES pufru, pH 7,4 s obsahem aprotininu (100 KIU/ml)) aby výsledná koncentrace proteinu byla 2 mg/ml.
- 126CZ 299246 B6
Test na pevnost vazby byl prováděn způsobem popsaným shora s použitím membránového přípravku zředěného tak, aby byl v koncentraci 1 mg/50 μΐ nosného pufru.
C. Test účinnosti proti endothelinem indukovanému smrštění izolovaných kroužků z krysí hrudní aorty
Aktivita testovaných sloučenin jako antagonistů nebo agonistů odezvy biologické tkáně na endothelin se opět prováděla měřením jejich vlivu na endothelinem indukovanou kontrakci izolovaných kroužků krysí hrudní aorty (viz např. Borges et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 165: 223-230) nebo měřením schopnosti způsobit kontrakci tkáně při jejím samostatném podání.
Sloučeniny, které se mají testovat, se připravují do 100 μΜ vzorků. Pokud je to nutné, provádí se jejich rozmíchání, přičemž sloučeniny se nejprve rozpustí v malém množství DMSO (dimethylsulfoxid), a pak se zředí získaný roztok 150 mM NaCl. Jelikož DMSO může působit relaxaci kruhu aorty, je nutné v tomto případě používat kontrolní roztoky obsahující proměnlivé koncentrace DMSO.
Připraví se hrudní část aorty dospělé krysy, endothel se oškrábe jemným škrábáním a poté se z ní nařežou 3 mm široké kruhové segmenty. Segmenty se suspendují ve dvou gramech předem připraveného roztoku, který je tvořen v podstatě nasyceným Krebsovým-Henseleitovým roztokem s plynnou směsí 95 % O2 a 5 % CO2 (118 mM NaCl, 4,7 mM KCI, 1,2 mM MgSO4, 1,2 mM KH2PO4, 25 mM NaHCO3, 2,5 mM CaCl2, a 10 mM D-glukózy).
Mezi antagonistickou aktivitou vůči endothelinem indukované kontrakci kroužků hrudní aorty a aktivitou jako inhibitoru vazby endothelinu k endothelinovým receptorům je korelace. pA2 je lineární funkcí logaritmu IC5o.
D. Test identifikující sloučeniny, které působí jako agonisté a/nebo antagonisté vůči ETb receptorům
1. Stimulace uvolňování prostacyklinu
Vzhledem ktomu, že endothelin-1 stimuluje uvolňování prostacyklinu zkultivovaných buněk endothelu hovězí aorty, sloučeniny, které mají agonistickou nebo antagonistickou aktivitu se dají poznat podle jejich schopnosti inhibovat endothelinem-1 indukované uvolnění prostacyklinu z těchto endothelových buněk měřením 6-keto PGF|a v podstatě jak je popsáno v Filep et al. (1991 Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171-176. Kultura buněk hovězí aorty se získá z kolagenázou ošetřené hovězí aorty, přemístěním na kultivační plotny, kultivací v živné půdě 199 doplněné tepelně inaktivovaným 15% fetálním ovcím sérem a elglutaminem (2 mM), penicilinem, streptomycinem a fungisonem, přičemž se používá alespoň čtvrtá subkultura. 8 hodin před testem, při bohatém růstu buněk, se živná půda přemístí. Buňky se pak inkubují spolu s: a) samotnou živnou půdou, b) živnou půdou s obsahem endothelinu-1 (10 nM), c) testovanou sloučeninou samotnou a d) testovanou sloučeninou + endothelin-1 (10 nM).
Po 15 minutách inkubace se živná půda odstraní ze všech jamek a koncentrace 6-keto PGFia se měří přímou imunozkouškou. Vypočítá se produkce prostacyklinu, což je rozdíl mezi množstvím 6-keto PGF,a uvolněným kulturou buněk endothelinu-1 - množství uvolněné identickým zpracováním neošetřených buněk. Sloučeniny, které stimulují 6-keto PGF|a uvolňování, projevují agonistickou aktivitu a ty, které inhibují endothelin-1 projevují účinek na uvolňování 6-keto PGF,a a vykazují antagonistickou aktivitu.
2. Inhibice sarafotoxinem 6c indukované kontrakce.
Sarafotoxin 6c je specifickým ETb antagonistou, který způsobuje kontrakci pásů v žaludku krysy. Schopnost testovaných sloučenin inhibovat tuto sarafotoxinem 6c indukovanou kontrakci žaludečních pruhů se používá jako měřítko ETb antagonistické aktivity. Dva izolované pásy z krysího
- 127CZ 299246 B6 žaludku byly suspendovány v 10 ml roztoku plněného 1 g Krebs-Henseleitova roztoku s obsahem 10 μΜ cyklo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123, viz patent US 5 114 918, Ishikawa et al.), 5 μΜ indometacinu a nasyceném plynnou směsí 90% O2/5% CO2. Změny v tenzi se měřily izometricky a zaznamenávaly se pomocí polygrafu (GRASS) napojeného na čidlo přenášející sílu. Sarafotoxin 6c se přitom přidával spolu s jedním pásem, zatímco druhý pás byl preinkubován po dobu 15 minut spolu s testovanou sloučeninou před přídavkem kumulativních dávek sarafotoxinu 6c. Vliv testovaných sloučenin na křivku koncentrační odezvy sarafotoxinu 6c byl potom měřítkem účinnosti jednotlivých sloučenin.
E. Deoxykortikosteronacetátový (DOCA) model hypertenze krysy pro testování in vivo aktivity zvolených sloučenin
Vybrané sloučeniny ze sloučenin podle vynálezu byly testovány na aktivitu vůči modelové hypertenzi krysy, vyvolané solí deoxykortikosteronacetátu (DOCA). Pro provedení těchto testů byly připraveny silastické elastomemí implantáty MDX-4210 obsahující 47 mg (DOCA) podle metody popsané v Ommsbee et al. (1973) J. Pharm. Sci. 62: 255-257). Stručně (DOCA) je inkorporována do gumových silikonových implantátů pro dlouhodobé podávání do těla pokusných zvířat. Pro přípravu těchto implantátů (DOCA) se do nezpolymerované silikonové pryže přidává DOCA, načež se přidá katalyzátor a směs se vytvaruje do tvaru překrojených válečků.
Krysy plemen Sprague-Dawley (7 až 8 týdnů staré) byly unilaterálně nefrotomizovány pod anestezií ketaminem a do levé laterální dorzální zadní části zvířete byl vpraven DOCA implantát. Krysy byly ponechány k zotavení po dobu 3 týdnů. V této době měly normální přístup ke krysímu žrádlu a pití 0,9% NaCl roztoku jako pitné vody. U krys se vyvinula během 3 týdnů hypertenze.
Všechna zvířata používaná v testu byla v období 21 až 30 dní po voperování implantátu. Střední arteriální krevní tlak u těchto zvířat se pohyboval v rozmezí 165 až 200 mmHg.
V den experimentu byly pod krátkodobou anestezií zavedeny katetry do pravé femorální arterie, aby bylo možno měřit krevní tlak a do pravé femorální žíly pro přidávání zvolené sloučeniny. Zvířata byla umístěna na speciální zařízení a ponechána v klidu 60 minut nebo tak dlouho, dokud nebyl zaznamenán střední arteriální krevní tlak. Poté byly buď 60ti minutovou infuzí, nebo orálně podány zvolené sloučeniny nebo kontrolní roztoky. Krevní tlak byl poté kontinuálně zaznamenáván po dobu dalších 10ti hodin.
F. Vliv intravenozního podávání vybraných sloučenin na ET-1 indukovanou odezvu změny tlaku u konsciozních autonomicky blokovaných krys, představujících model pro posouzení in vivo aktivity.
Samci krys plemen Sprague-Dawley (250 až 450 g) byly uspáni (Brevital 50 mg/kg, IP) a do jejich femorální arterie byly umístěny kanyly pro měření středního arteriálního tlaku (MAP) a do jejich femorální žíly byly zavedeny kanyly pro intravenózní podávání účinných látek. Zvířata byla umístěna na upevňovací zařízení a ponechána 30 minut, načež byl podán methylnitrát atropinu, 3 mg/kg, IV, a následně propranalol, 2 mg/kg, IV. O hodinu později byla zvířatům injekčně podána dávka vehikula (0,5 ml) a poté, 30 minut později, byla intravenozně podána dávka ET-1 (kontrola, 1 pg/kg). Po těchto opatřeních byly podávány testované sloučeniny intravenozní cestou (0,5 ml) a pak znovu ošetřeny ET-1 po 30ti minutách. Výsledky jsou vyjádřeny jako % inhibice ET-1 indukované tlakové odezvy po podání testované sloučeniny, přičemž za základ se bere tlaková odezva indukovaná kontrolní dávkou ET-1. V některých případech byla podána třetí dávka ET-1, 90 minut po podání testované sloučeniny.
- 128CZ 299246 B6
G. Výsledky
1. In vitro
Byly měřeny IC50 pro každou ze sloučenin podle předchozích příkladů pro ETa a ETB receptory. Téměř všechny sloučeniny mají IC50 menši než 10 μΜ pro ETA i ETB receptory, nebo alespoň pro jeden z nich. Mnoho sloučenin má IC50 menší než asi 10 μΜ, některé měly IC50 menší než asi 1 μΜ a některé z těchto sloučenin měly IC50 menší než asi 0,1 μΜ. Mnoho sloučenin mělo IC50 pro ETA receptory podstatně menší (10 až lOOkrát nebo vícekrát) než pro ETB receptory, a tak se jednalo o selektivní sloučeniny pro ETA receptory. Jiné sloučeniny byly ETB selektivní.
2. In vivo
a. Vybrané sloučeniny jako V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(V-(4-methylfenyl)aminokarbonyl-thiofen-3-sulfonamid, V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzyl]benzo[b]thiofen-3-sulfonamid, JV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzyl]benzo[b]thiofen-3-sulfonamid, 2V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2—[βhydroxy(3,4-methylendioxy)fenylethyl]thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-methylendioxybenzylkarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, byly testovány na krysím hypertenzivním modelu, a byly účinné tak, že snižovaly krevní tlak.
b. Vybrané sloučeniny jako V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[3,4-(methylendioxy)fenyl]acetyl}thiofen-3-sulfonamid, V-(4-chIor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[2-acetyl-4,5(methylendioxy)fenyl]-aminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamid, V(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolylý-2-[(4-methoxy-2-methylfenyl)aminokarbonyl)thiofen-3-sulfbnamid a V-(4-chlor-3methyl-5-izoxazolyl)-2-{2-kyan-4,5-dimethoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid a /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-methyl-4,5-(methylendioxy)fenyIacetyl)thiofen-3sulfonamid, byly testovány na autonomně blokovaných normotenzivních modelových krysách a ukázalo se, že mají výrazný vliv na snížení tlaku asi o 30 % v 30ti minutách po dávce, která může být tak nízká, že se může pohybovat kolem 30ti mg/kg a přes 50 % sloučenin je účinných při dávce 60 mg/kg. Střední dávky kolem 30ti až 60ti mg/kg testovaných sloučenin způsobily 40 až 60% inhibici tlakové odezvy.
Jelikož modifikace jsou zřejmé odborníkům v oboru, rozsah tohoto vynálezu je vymezen pouze rozsahem připojených nároků.

Claims (79)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sulfonamid obecného vzorce I
    Ar2 - SO2- N - Ar1
    I
    H ve kterém
    Ar1 je pěti- nebo šestičlenný aromatický nebo heteroaromatický kruh, který je zvolen ze skupiny zahrnující izoxazolyl, pyridazinyl, thiazolyl, pyrimidinyl a fenyl nebo je heterocyklický kruh obsahující 3 až 16 atomů v kruhu, přičemž heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy,
    - 129CZ 299246 B6
    Ar2 má vzorec IVa nebo IVb nebo (iva) kde
    5 X je O, SneboNR11, kde R11 je atom vodíku nebo obsahuje do 30 atomů uhlíku, a je zvolen ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku ío v arylové části, heterocyklický kruh, ary lalkoxy skupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až
    12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, C(O)R15 a S(O)nR1:>, kde n je 0 až 2; kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy,
    R15 je vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupina se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 ato20 my uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy,
    R11 a Rb jsou nesubstituováné nebo substituované jedním nebo více substituenty, z nichž každý
    25 je nezávisle vybrán ze Z,
    Z je zvolen ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyanid, kyanát, thiokyanát, selenokyanát, azid, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, heterocyklický kruh,
    30 aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, OH, CN, C(O)Ri6, CO?R16, SH, S(O)„R16, kde n je 0 až 2, NHOH, NRI2R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR'6 a CONRI2R16, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu,
    35 heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy,
    R16 je vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a se 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až
    40 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupina se 6 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy,
    45 R12, který je zvolen nezávisle na R11, a Z je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy
    - 130CZ 299246 Β6 uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku valkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku valkylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, C(O)R17 a S(O)„R17, kde n je 0 až 2, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, a
    R17 je vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku valkylové části, arylalkoxyskupina se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, každý zR11, R12, R15 a R16 může být dále substituován kteroukoliv skupinou, uvedenou ve významu pro Z a
    R8, R9 a R10 jsou každý nezávisle zvoleny z (i) nebo (ii):
    (i) R8, R9 a R10 jsou každý nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyanid, kyanát, thiokyanát, selenokyanát, azid, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s8 až 12 atomy uhlíku, OH, CN, C(O)R18, acetoxy(CH=CH)-, CO2R18, SH, (CH7)rC(0)CHo)nR18, (CH2)r(CH=CH)s(CH,)nR18, (CH,)rC(O)(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)s(C(O)(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH,)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rR18 a S(O)mR18, CH(OR40)(CH2)r, (CH2)m(CH=CHXCH2)n, (CH2)rC(O)(CH2)sNH(CH2)n, C=N(OR40)(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH=CH)sNH(CH2)n, CH(CH3)C(O)(CH2)r, CH(CH3)C(O)(CH2)r(CH=CH)(CH2)n a [C(OC(O)R40)=CH], kde m je 0 až 2, s, n a r jsou každý nezávisle 0 až 6, HNOH, NRI8R19, NO2, N3, OR18, R19NCOR18 a CONRI9R18, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 6 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, kde
    R19 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové Části a 6 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, C(O)R20, S(O)nR20, kde n je 0 až 2, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, a
    R18 a R20 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, heteroaryl se 3 až 16 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku valkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a l až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku
    - 131 CZ 299246 B6 nebo cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR1kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, a přičemž kterákoli skupina uvedená ve významech R8, R9 a R10 je nesubstituovaná nebo substituovaná kterýmkoliv ze substituentů uvedených ve významu T,
    T je zvolen ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyanid, kyanát, thiokyanát, selenokyanát, azid, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, OH, CN, C(O)R21, CO2R21, SH, S(O)nR21, kde n je 0 až 2, NHOH, NR22R21, NO2, N3, OR21, R22NCOR21 a CONR22R21, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy,
    R zvolen ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku C(O)R23 a S(O)nR23, kde n je 0 až 2, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, a
    R a R“ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, s podmínkou, že pokud R8 je zvolen zNRl8R19, OR18, R19NCOR18 a CONR19R18 CO2R18, (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR , (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18, (CH,)rC(0)NH(CHo)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18 a (CH2)rR18 a R18 je arylová skupina obsahující 5 nebo 6 atomů, pak má arylová skupina alespoň dva substituenty, (ii) kterékoliv dva ze substituentů R8, R9 a R10 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou každý připojen, tvoří aiyl, heteroaromatický kruh, karbocyklický nebo heterocyklický kruh, obsahující 3 až 16 atomů v kruhu, jenž je nasycený nebo nenasycený, který je substituovaný jedním nebo více substituenty, přičemž každý substituent je nezávisle vybrán z T, kde heterocyklické a heteroaromatické kruhy obsahují od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruhy obsahují až 3 heteroatomy, další ze substituentů R8, R9 a R10 je zvolen z významů uvedených pod (i), a heteroatomy jsou NR11, kyslík nebo síra, s podmínkou, že Ar2 není 5-halogen-3-alkylbenzo[bjthieny 1 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 5-halogen-3-alkylbenzo[b]furyl s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo 5-halogen-3-alkyl-benzo[b]pyrrolyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.
    - 132CZ 299246 B6
  2. 2. Sulfonamid podle nároku 1, který má kterýkoli z obecných vzorců Va, Vb, Vc nebo Vd
    R’
    R*
    R* R1 (Vd)
    X je O, S nebo NR11, kde
    R11 je atom vodíku nebo obsahuje do 30 atomů uhlíku, a je zvolen ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, arylkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, C(O)Ri5 a S(O)nR15, kde n je 0 až 2; kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy,
    R15 je vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupina se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy,
    R11 a R15 jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze Z,
    Z je zvolen ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyanid, kyanát, thiokyanát, selenokyanát, azid, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, OH, CN, C(O)R16, CO2R’\ SH, S(O)nR16, kde n je 0 až 2, NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16,
    - 133CZ 299246 B6
    RI2NCOR16 a CONRI2R16, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy,
    R16 je vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12
    5 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupina se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 ío do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy,
    R12, který je nezávisle zvolen z R11 a Z je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy
    15 uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v aiylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, C(O)R17 a S(O)nR17, kde n je 0 až 2, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3
    20 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR1', kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, a
    R17 je vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy
    25 uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupina se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 hete30 roatomy, každý ze substituentů R11, R12, R15 a R16 může být dále substituován některou ze skupin uvedených pro Z, a
    35 R8, R9 a R10, který každý obsahuje vodík nebo až do 50 atomů uhlíku, je každý nezávisle zvolen z (i) nebo (ii), které jsou následující:
    (i) R9 a R10 jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyanid, kyanát, thiokyanát, selenokyanát, azid, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl
    40 se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, OH, CN, C(O)R18, (CH3CO2-)CH=CHR18, CO2R‘,
    45 SH, (CH2)rC(O)CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)rC(O)(CH=CH)s(CH2)„R18, (CH2)r(CH=CH)s(C(O)(CH2)„R18, (CH2)tNH(CH=CH)s(CH2)„R18, C=N(OH)(CH2)rR18, (CH2)r(CH=CH)sNH(CH?)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rR18 a S(O)mR18, kde m je 0 až 2, s, n a r jsou každý nezávisle 0 až 6, HNOH, NRi8R19, NO2, N3, OR18, R19NCOR18 a CONRI9R18, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do
    50 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, kde
    R19 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy
    55 uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku,
    - 134CZ 299246 B6 aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, C(O)R20, S(O)nR20, kde n je 0 až 2, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, a
    R18 a R20 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, heteroaryl se 3 až 16 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, kde heterocyklický nebo heteroaromatický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruhy obsahují až 3 heteroatomy,
    R8 je zvolen zC(O)R18, (CH3CO2-)CH=CHR18, CO2R18, (CH7)rC(O)(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)rC(O)(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sC(O)CH2)nRlx, (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18, ON(OH)(CH7)tR18, (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rR18, kde m je 0 až 2 a s, n a r jsou každý nezávisle 0 až 6, kde R18 je aryl se 6 atomy uhlíku, s podmínkou, že jestliže R8 je (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rR18, r je 0 a/nebo n je 0, a R18 je aryl se 6 atomy uhlíku, potom R18 musí mít dva nebo více substituentů s alespoň jedním substituentem v poloze ortho, kterákoliv ze skupin R8, R9 a R10 je nesubstituovaná nebo substituovaná libovolným ze substituentů uvedených pro T,
    T je zvolen ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyanid, kyanát, thiokyanát, selenokyanát, azid, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, OH, CN, C(O)R21, CO2R21, SH, S(O)nR21, kde n je 0 až 2, NHOH, NR22R21, NO2, N3, OR21, R22NCOR21 a CONR22Ř21, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy,
    R22 zvolen ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, C(O)R23 a S(O)nR23, kde n je 0 až 2, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, a
    R21 a R23 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části,
    - 135 CZ 299246 B6 cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, nebo (ii) kterékoliv dva z R8, R9 a R10 tvoří aryl, aromatický kruh, heteroaromatický kruh, karbocyklický nebo heterocyklický kruh, obsahující od 3 do 16 atomů v kruhu, který je nasycený nebo nenasycený, přičemž je substituovaný jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle zvolen z T, další ze substituentů R8, R9 a R10 je zvolen ze skupin uvedených pro R9 a R10 v (i), a heteroatomy jsou NR11, kyslík nebo síra, s podmínkou, že Ar2 není 5-halogen-3-alkylbenzo[b]thienyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 5-halogen-3-alkylbenzo[b]furyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 5-halogen-3-alkyl-benzo[b]pyrrolyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a
    R1 a R2 jsou libovolný z definic v (i), (ii) nebo (iii) následovně:
    (i) R1 a R2 jsou každý nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího vodík, NH2, NO2, halogen, kyanid, kyanát, thiokyanát, selenokyanát, azid, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku valkylové části, heteroaryl se 3 až 16 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylsulfmyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 12 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku, arylaminoskupinu se 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 atomy uhlíku, arylsulfinyl se 6 atomy uhlíku, arylsulfonyl se 6 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, halogenaryl se 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonyl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonyl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, aminokarbonyl, arylkarbonyl se 6 atomy uhlíku v arylové části, formyl, substituovanou nebo nesubstituovanou amidoskupinou, substituovanou nebo nesubstituovanou ureidoskupinu, kde alkylové, alkenylové a alkynylové části obsahují až 12 atomů uhlíku a jsou buď přímé nebo větvené nebo cyklické, a arylové části se 6 atomy uhlíku obsahují od 4 do 16 atomů uhlíku, stím rozdílem, že R2 není halogen, kyanid, kyanát, thiokyanát, selenokyanát, azid, nebo (ii) R1 a R2 společně tvoří -(CH2)n, kde n je 3 až 6, nebo (iii) R1 a R2 společně tvoří 1,3-butadienyl.
  3. 3. Sulfonamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar1 je izoxazolylová, thiazolylová, pyrimidinylová, pyridazinylová nebo fenylová skupina.
  4. 4. Sulfonamid podle nároku 2 obecných vzorců Va, Vb, Ve nebo Vd, kde
    R1 je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, kyanid, kyanát, thiokyanát, selenokyanát nebo azid a
    R2 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo vodík.
  5. 5. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 2 až 4, kde
    R1 je Br nebo Cl nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a
    R2 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo vodík.
    - 136CZ 299246 B6
  6. 6. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde
    Ar je skupina vzorce IVa nebo IVb nebo kde
    X je O, SneboNR11,
    R8 je vybrán ze skupiny zahrnující (CH2)rC(O)(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)rC(O)(CH=CH)s(CH2)nR'8, (CH2)r(CH=CH)sC(O)(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18, C=N(OH)(CH2)nR18, (CH,)rC(O)NH(CH,)nR18, C(O)C(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)rC(Ó)NH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rR18, s podmínkou, že jestliže R8 je (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18 nebo (CH2)rR18 a R18 je fenyl, fenylová skupina je substituovaná alespoň ve dvou polohách, a
    R9 a R10 jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyanid, kyanát, thiokyanát, selenokyanát, azid, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku valkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku valkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, OH, CN, C(O)R18, (CH3CO2-)CH=CHR18, CO2R18, SH, (CH2)rC(O)CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)s(CH,)nR18, (CH2)rC(O)(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)s(C(O)(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18, C=N(OH)(CH2)rR18, (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)„R18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rR18 a S(O)mR18, kde m je 0 až 2, s, n a r jsou každý nezávisle 0 až 6, HNOH, NR18R19, NO2, N3, OR18, R19NCOR18 a CONRI9R18, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, kde
    R19 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, C(O)R20, S(O)nR20, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, a
    R18 a R° jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, heteroaryl se 3 až 16 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části,
    - 137CZ 299246 Β6 cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, kde heterocyklický a heteroaromatický kruh obsahují od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruhy obsahují až 3 heteroatomy.
  7. 7. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde R18 je aryl nebo heteroaryl obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu, přičemž heteroarylovou skupinou je monocyklický nebo kondenzovaný kruhový systém a heteroatomy jsou N, S nebo O.
  8. 8. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde Rl8je fenyl nebo pyrimidinyl.
  9. 9. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde R9 a R10 jsou vodík, halogen, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku.
  10. 10. Sulfonamid podle nároku 1 nebo 2, kde
    R19 je vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a
    R18 je aryl se 6 atomy uhlíku.
  11. 11. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a 9, kde
    Ar2 je fenylaminokarbonylthienyl, fenylaminokarbonylfuryl, aminokarbonylpyrrolyl, fenylacetylthiofen, fenylacetylfuran, fenylacetylpyrrol, acetoxystyrylthiofen, acetoxystyrylfuran nebo acetoxystyrylpyrrol, s podmínkou, že pokud Ar2 je fenylaminokarbonylthienyl, fenylaminokarbonylfuryl, aminokarbonylpyrrolyl, tak fenylová skupina je substituována alespoň dvěma substituenty vybranými ze skupiny T,
    T je zvolen ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyanid, kyanát, thiokyanát, selenokyanát, azid, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, OH, CN, C(O)R21, CO2R21, SH, S(O)nR21, kde n je 0 až 2, NHOH, NR22R21, NO2, N3, OR21, R22NCOR21 a CONR22R21, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy,
    R22 je vybrán ze souboru zahrnující vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku C(O)R23 a S(O)„R23, kde n je 0 až 2, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, a
    R21 a R23 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkynyl
    - 138CZ 299246 B6 s 8 až 12 atomy uhlíku, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR1', kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy.
  12. 12. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 2 až 11, kde
    X jeO, SneboNR, kde
    R11 je zvolen ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl se 6 atomy uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem,
    R1 je vodík, halogen, kyanid, kyanát, thiokyanát, selenokyanát, azid, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a
    R2 je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku.
  13. 13. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, kde R1' je fenyl.
  14. 14. Sulfonamid obecného vzorce 1
    Ar2 - SO2- N - Ar1
    I (I),
    H ve kterém
    Ar1 je pěti- nebo šestičlenný aromatický nebo heteroaromatický kruh, který je zvolen ze skupiny zahrnující izoxazolyl, pyridazinyl, thiazolyl, pyrimidinyl a fenyl nebo je heterocyklický kruh obsahující 3 až 16 atomů v kruhu, přičemž heteroatomy v kruhu jsou NR1', kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy,
    R11 je atom vodíku nebo obsahuje do 30 atomů uhlíku, a je zvolen ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, C(O)R15 a S(O)nR15, kde n je 0 až 2; kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy,
    R15 je vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupina se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy,
    R11 a R15 jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán ze Z,
    Z je zvolen ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyanid, kyanát, thiokyanát, selenokyanát, azid, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8 až 12 atomy
    - 139CZ 299246 B6 uhlíku, OH, CN, C(O)Ri6, CO2R16, SH, S(O)nR16, kde n je 0 až 2, NHOH, NR12R16, NO2, N3,
    ORi6, R12NCOR16 a CONRl2R16, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy,
    5 R16 je vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a se 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupina se 6 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až ío 12 atomy uhlíku nebo cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až
    3 heteroatomy,
    R12, který je zvolen nezávisle na R a Z je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 12
  15. 15 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkynyl s 8
    20 až 12 atomy uhlíku, C(O)R17 a S(O)nR17, kde n je 0 až 2, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, a
    R17 je vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12
    25 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupina se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkynyl s 8 až 12 atomy uhlíku, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16
    30 atomů v kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra a kruh obsahuje až 3 heteroatomy, každý zR11, R12, R15 a R16 může být dále substituován kteroukoliv skupinou, uvedenou ve významu pro Z
    Ar2 je skupina vzorce VI:
    kde
    40 M je (CH2)mC(O)(CH2)r, (CH2)mC(O)NH(CH2)r, C(OH)R40(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r, C=N(OR40)(CH2)r, (CH2)raC(O)(CH=CH)sNH(CH2)r, CH(CH3)C(O)(CH2)r, CH(CH3)C(Ó)(CH2)m(CH=CH)(CH2)r, [C(OC(O)R40)=CH], (CH2)r, (CH2)rO, C(O)O, kde m, s a r jsou každý nezávisle 0 až 6,
    45 R40 je vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkyl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části nebo halogenalkyl s 1 až 12 atomy uhlíku,
    R , R , R , R a RJ jsou každý nezávisle vybrány z (i) nebo (ii) následovně:
    - 140CZ 299246 B6 (i) R’1, R32, R33, R34 a R35 jsou každý nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, OH, NHR38, CONR38R39, NO2, kyanoskupinu, halogen, kyanid, kyanát, thiokyanát, selenokyanát, azid, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl se 3 až 16 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylsulfinyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxykarbonyl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonyl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylthioskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkenylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkenylsulfinyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkenylsulfonyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxykarbonyl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylaminokarbonyl se 6 atomy uhlíku v arylové části, alkylaminokarbonyl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, aminokarbonyl, (alkylaminokarbonyl)alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxyl, karboxyalkyl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku v alkenylové části, alkylsulfonylaminoalkyl s 1 až 12 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanalkyl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, acetyl, acetoxyalkyl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, (alkyl-oxy)alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, (acetoxy)alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, (hydroxy )alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části a formyl, kde heteroarylová skupina je monocyklický nebo kondenzovaný kruhový systém a heteroatomem je N, S nebo O, nebo (ii) alespoň dva z R31, R32, R33, R34 a R35, které substituují sousední atomy uhlíku na kruhu, spolu tvoří alkylendíoxyskupinu, alkylenthioxyoxyskupinu nebo alkylendithioxyskupinu, jež obsahuje 1 až 12 atomy uhlíku, které jsou nesubstituované nebo substituované záměnou jednoho nebo více vodíků halogenem, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, a ostatní z R31, R32, R33, R34 a R35 jsou vybrány z významů uvedených pod (i) a
    R38 a Rj9 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku, aryl se 6 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylaryl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 6 atomy uhlíku v arylové části, heterocyklický kruh, aralkyl se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, aiylalkoxyskupinu se 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenyl se 3 až 12 atomy uhlíku a cykloalkynyl, kde heterocyklický kruh obsahuje od 3 do 16 atomů kruhu, heteroatomy v kruhu jsou NR11, kyslík nebo síra, s podmínkou, že když M je (CH2)mC(O)NH(CH2)r, potom alespoň dva ze substituentů R31, R32, R33, R34 a R35 nejsou vodík.
    15. Sulfonamid podle nároku 14 obecného vzorce I, kde M je (CH2)mC(O)(CH2)r, (CH2)mC(O)NH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)mC(O)(CH7)sNH(CH2)r, C=N(OH)(CH2)r, CH(OH)(CH2)r, (CH2)r, (CH2)rO nebo C(O)O.
  16. 16. Sulfonamid podle nároku 14 nebo 15, kde R31, R32, R33, R34 a R35 jsou vybrány z (i) nebo (>'):
    (i) R31, R32, R33, R34 a R’5 jsou každý nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a (ii) alespoň dva z R31, R32, R33, R34 a R35 tvoří ethylendioxyskupinu nebo methylendioxyskupinu a ostatní jsou zvoleny jako v (i).
    - 141 CZ 299246 B6
  17. 17. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 14 až 16, kde M je vybrán ze souboru zahrnujícího
    H i
    o ve kterých
    5 R40 je vodík, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkyl s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části nebo halogenalkyl s 1 až 12 atomy uhlíku.
  18. 18. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 14 až 17, kde alespoň dva z R30 31, R32, R33, R34 a R35, ío které substituují sousedící atomy uhlíku v kruhu, společně tvoří alky lendioxy skup inu, alkylenthioxyoxyskupinu nebo alkylendithioxyskupinu, které jsou nesubstituovaná nebo substituované nahrazením jednoho nebo více vodíků halogenem, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkylem s 1 až 6 atomy uhlíku.
    15
  19. 19. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 14 až 18, kde alespoň jeden ze substituentů R31 a
    R35 je jiný než vodík.
  20. 20. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 14 až 18, kde Ar2 má vzorec VII ve kterém
    W je CH2 nebo NH.
  21. 21. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 14 až 19, kde m je vybrán ze souboru zahrnujícího
    H
  22. 22. Sulfonamid podle nároku 17, kde R40 je methyl, ethyl nebo vodík.
  23. 23. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 14 až 17, kde R31, R32, R33, R34 a R35 jsou vybrány z (i) nebo (ii):
    30 (i) Rjl, R32, R33, R’4 a R35 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až
    6 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acetyl, alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu, OH,
    - 142CZ 299246 B6 acetoxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acetoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo (ii) R32 a R33 nebo R33 a R34 tvoří alkylendioxyskupinu a ostatní substituenty R31, R32, R33, R34 a R35 jsou vybrány jako v (i).
  24. 24. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 14 až 17 a 23, kde R31, R32, R33, R34 a R35 jsou vybrány z (i) nebo (ii):
    (i) R33 a R35 mají jiný význam než vodík a jsou vybrány z alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (ii) alespoň jeden z R31 nebo R35 je jiný než vodík a
    R32 a R33 nebo R33 a R34 tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu.
  25. 25. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R9 a R10 tvoří kruh tak, že Ar2 je benzo[bjthienyl, benzo[b]furyl nebo indolyl, s podmínkou, že obsahuje jeden nebo více substituentů, které jsou jiné než 5-halogen a 3-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a jiný z R8, R9 a R10 je zvolen ze skupiny zahrnující aryl se 6 atomy uhlíku, (CH2)rR18, C(O)R18, CO2R18, NRI8R19, SH, S(O)nR18, ve kterých n je 0 až 2, HNOH, NO2, N3, OR18, R19NCOR18 a CONR19R18.
  26. 26. Sulfonamid podle nároku 25, který je vybrán ze skupiny zahrnující
    A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-«-benzylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-butylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid, ?V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-izopropylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
    A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-«-propylbenzo[b]thíofen-3-sulfonamid
    A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-ethylbenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
    A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzyI]benzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
    A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
    A-(4-brom-3-methyI-5-izoxazolyl)-2-ethyl-5-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid, ;V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4—methylendioxy)benzyl]benzo[b]thiofen-3-sulfonamid, vV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-dimethoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid, JV(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-5-(benzo[b]thien-2-yl)thiofen-2-sulfonamid,
    2V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-methyloxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
    A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-methoxybenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
    A-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(4-chlorbenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
    A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-dimethylaminobenzyl)benzo[b]thiofen-3-suifonamid,
    A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-ethylbenzo[b]furan-3-sulfonamid, iV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-fenylbenzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
    - 143 CZ 299246 Β6
    A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-6-methoxy-2-[3,4-(methylendioxy)benzyl]benzo[b]thiofen-3-sulfonamid a
    A-(4-chlor-5-methyl-3-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)benzyl]benzo[b]thiofen-3-sulfonamid.
  27. 27. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a 15 až 23, kde Ar2 je thienyl.
  28. 28. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a 15 až 23, kde Ar2 je furyl.
  29. 29. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a 15 až 23, kde Ar2 je pyrrolyl.
  30. 30. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 2 až 4, kde
    R1 je zvolen ze skupiny zahrnující halogen, CH3, C2H5, CF3, C2F5, m-C3H7 a cyklo-C3H7 a R2 je zvolen ze skupiny zahrnující vodík, CH3, CF3, C2H5, C2F5, n-C3H7 a cyklo-C3H7.
  31. 31. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 2 až 4, kde
    R1 je halogen nebo CH3 a
    R2 je vodík, CH3, C2H5 nebo CF3.
  32. 32. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kterým je (fenylacetyl)thiofensulfonamid.
  33. 33. Sulfonamid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kterým je (fenoxy)thiofensulfonamid.
  34. 34. Sulfonamid podle nároku 1, který je vybrán ze skupiny zahrnující:
    A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyI)-2-[3,4-methylendioxy)fenoxykarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
    A-(4_chlor-3-methyl-5-izoxazolyl}-2-[3,4-(methylendioxy)fenoxykarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
    A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)fenyl]acety1)thiofen-3-sulfonamidoxim, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2-kyan^k5-dimethoxyfenyl)aminokarbonyl]thiofen3-sulfonamid, jV-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(4-tolylacetylfenyl)thÍofen-3-sulfonamid,
    A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2-hydroxy-{4-methylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3sulfonamid,
    A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{[2-kyan-4,5-(methylendioxy)fenyl]amÍnokarbonyl}thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2-methyl-4,5-(methylendioxy)fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
    ÍV-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,
    A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonannd, iV-(4-brom-3-methyl-5~izoxazolyl)-2-(2,4-dimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid, ;V(4-chlor-3-methyI-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy]fenyIaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid,
    - 144CZ 299246 B6 /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2-methyM,5-(methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-{2-acetoxyethyl)fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-~izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy )-6-{2-hydroxyethyl)fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, vV-(4-chlor-3-methyl-5-Ízoxazolyl)-2-(2,5-dimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-methansulfonylaminomethyl)-4,5-{methylendioxy)fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
    JV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[kyanmethyl^4,5-{methylendioxy)-6-kyanmethyl]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid,
    A-(4-ehlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2-hydroxypropyl-4,5-(methylendioxy)fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, :V-(4“Chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{2-[dimethylamino)karbonylmethyl]-4,5-(methylendioxy)fenylaminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[|3-acetoxy-2-methyl-4,5-{inethyIendioxy)styryl]thiofen-3-sulfonamid,
    A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2,3,4-trimethoxy-6-kyan)fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
    A-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-3-(4-propylfenyl)thiofen-2-sulfonamid,
    2V-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl}-2-[2-methyl-4,5-(methylendÍoxy)fenylacetyl)thiofen-3sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl)thÍofen-3-sulfonamid,
    TV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethylfenylacetyl)thiofen-3-suIfonamid, jV-(4-chlor-5-inethyl-3-izoxazolyl)-2-[2-methyl-4,5-(methylendioxy)fenylacetyl]thÍofen-3sulfonamid, jV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2-methyl-4,5-(niethylendioxy)cinnamyl]thiofen-3sulfonamid,
    V-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimethylfenethyl)thiofen-3-suIfonamid a jV-{4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[4-methoxykarbonyl-2,6-dimethyl)fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid nebo libovolný odpovídající /V-(4-halogen-3-methyl-5-izoxazolyl)ový, jV-(4-haIogen-5-methyl-3-izoxazolyl)ový, >V-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)ový nebo yV-(4,5-dimethyl-5-izoxazolyl)ový derivát libovolné z těchto sloučenin.
  35. 35. Sulfonamid podle nároku 1, který je vybrán ze skupiny zahrnující:
    A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6-methylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, JV-(4--chlor-3-methyl-5_izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6-acetylfenylaminokarbonyl)th iofen-3-su 1 fonam id,
    - 145CZ 299246 B6
    2V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6-methoxykarbonylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6-karboxyfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6-methansulfonylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, jV-{4-chlor-3-methyl-5-izoxazoIyl)-2-[2,3,4-trimethoxy-6-(kyanmethyl)fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, .'V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2,3,4-trimethoxy-6-(2-hydiOxyethyi)fěny laminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
    AL(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-{tnethyIendioxy)-2-methoxy-6-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyI)-2-[3,4-( methylendioxy )-2-methoxy-6-acetylfenylamino karbonyl]thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl}-2-[3,4-( methylendioxy )-2-methoxy-6-methoxy karbony I fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(niethylendioxy)_2-methoxy-6-karboxyfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
    A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy )-2-methoxy-6-methansulfonylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
    A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2-methoxy-6-kyanfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-€hlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2-methoxy-6-kyanmethylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
    ÝV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2-methoxy-6-{2-hydroxyethyl) fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2,6-dimethyIfenylaminokarbony l]thiofen-3-sulfonamid,
    A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-acetyl-2-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy )-6-methoxykarbonyl-2-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, JV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy}-6-karboxy-2-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-Ízoxazolyl)-2-[3,4-<methylendioxy)-6-methoxy-2-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methansulfonyl-2-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyI-5-izoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy )-6-kyan-2-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chIor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-(kyanmethyl)-2-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chIor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-(2-hydroxyethyl)-2-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
    - 146CZ 299246 B6
    V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(tnethylendioxy)-2-kyan-6-methylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
    V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methoxy-2-kyanfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methyIendioxy)-2-acetyl-6-methylfenylaininokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
    V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-inethoxy-2-acetylfenylaminokarbonyl]thiofen-3_sulfonamid, iV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-kyan-2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3sulfonamid,
    7V-(4-chlor-3-tnethyl-5-izoxazolyl)-2-(3-karboxy-2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, ,V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-hydroxymethyl-2,4,6-trimethylfenylaminokarbony 1 )thiofen-3-sul fonamid,
    V-{4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{3-methansulfonyl-2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-kyanmethyl-2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl)th iofen-3-su Ifonamid, iV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3-{2-hydroxyethyl)-2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3-(karboxymethyl)-2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-kyan-2,6-dimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-karboxy-2,6-dimethylfenylaminokarbonyl)thÍofen3-sulfonamid,
    ÝV-{4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl}-2-[4-(hydroxymethyl)-2,6-dimethylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl}-2-[4-(2-hydroxyethyl)-2,6-dimethylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[4-(kyanmethyl)-2,6-dimethylfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
    V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazoIyl)-2-[4-(karboxymethyl)-2,6-dimethytfenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-methansulfonyl-2,6-dimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
    A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6-methylfenylacetyl)thiofen-3sulfonamid, ;V-{4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl}-2-{2,3,4-trimethoxy-6~acetylfenylacetyl)thiofen-3sulfonamid,
    V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-tnmethoxy-6-methoxykarbonylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid, ;V-(4-chIor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6-karboxyfenylacetyl)thiofen-3sulfonamid,
    - 147CZ 299246 B6 jV-(4-chlor-3-inethyl-5-izoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6—methansulfonylfenylacetyl)th iofen-3-su lfonam id, ./V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2,3,4-trimethoxy-6-(kyanmethyl)fenylacetyl]thiofen3-sulfonamid,
    5 A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2,3,4-trimethoxy-6-(2-hydroxyethyl)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2-methoxy-6-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
    V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl}-2-[3,4-(methylendioxy)-2-methoxy-6-acetylfenylacetyl] i o th iofen-3-su lfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-( methylendioxy )-2-methoxy-6-methoxykarbonyl fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, ;V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2-methoxy-ó-karboxyfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
    15 jV-(4-chlor-3-methy 1-5-izoxazoly 1)—2—[3,4-(methy lendioxy-2-methoxy-6-methansulfonyl)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-{ methylendioxy )-2-methoxy-6-(kyan)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-{ methylendioxy )-2-methoxy-6-{kyanmethyl20 fenylacetyl)]thiofen-3-sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2-methoxy-6-{2-hydiOxyethyl)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
    ŤV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2,6-dimethylfenylacetyl]thiofen
    3-sulfonamid,
    25 ;V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-acetyl-2-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
    A(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methoxykarbonyl-2-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
    ŤV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-karboxy-2-methylfenyl30 acetyl]thiofen-3-sulfonamid,
    ÝV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methoxy-2-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, <V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methansulfonyl-2-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
    35 jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-kyan-2-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, ;V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-(kyanmethyl)-2-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
    ZV-(4-chlor-3-methyl-5-Ízoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-(2-hydroxyethyl)-2-methyl40 fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, /V-(4—chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2-kyan-6-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
    N-44-ehlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methoxy-2-kyanfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
    - 148CZ 299246 B6 jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl}-2-[3,4-{methylendioxy)-2-acetyl-6-methylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
    A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-methoxy-2-acetylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
    ÝV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl}-2-(3-kyan-2,4,6-trimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,
    2V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-karboxy-2,4,6-trimethylfenylacetyl)thiofen-3sulfonamid, ,V-{4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-hydroxymethyl-2,4,6-trimethylfenylacetyl)thiofen3-sulfonamid, ,V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-methansulfonyl-2,4,6-trimethyIfenyIacetyl)thiofen3-sulfonamid,
    A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3-(kyanmethyl)-2,4,6-trimethylfenylacetyl]thiofen-3sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trimethylfenylacetyl]th iofen-3-su 1 fonam id, ,V(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3-<karboxymethyl)-2,4,6-trimethylfenylacetyl]thiofen3-sulfonamid,
    Aí-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-kyan-2,6-dimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,
    ÝV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl}-2-(4-karboxy-2,6-dimethylfenylacetyl)thiofen-3sulfonamid,
    2V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-hydroxymethyl-2,6-dimethylfenylacetyl)thiofen-3sulfonamid, jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[4-(2-hydroxyethyl)-2,6-(dÍmethyl)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[4-kyanmethyl-2,6—(dimethyl)fenylacetyl]thiofen-3sulfonamid, yV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[4-(karboxymethyl)-2,6-dimethylfenylacetyl)thiofen3-sulfonamid a jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(4-methansulfonyl-2,6-dimethylfenylacetyl)thiofen-3sulfonamid nebo libovolný odpovídající
    2V-(4-halogen-3-methyl-5-izoxazolyl)ový,
    V-(4-halogen-5-methyl-3-izoxazolyl)ový, jV-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)ový,
    7V-(4-halogen-5-methyl-3-izoxazolyl)ový,
    TV-(4-halogen-3-methyl-5-izoxazolyl)ový nebo
    A-(4,5-dimethyl-5-izoxazolyl)ový derivát těchto sloučenin.
  36. 36. Sulfonamid podle nároku 1, který je vybrán ze skupiny, která zahrnuje íV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazoIyl)-2-[;V-(4--methylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
    - 149CZ 299246 B6 jV-(4-brom-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)benzyl]benzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
    V-(4-chior-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)benzyl]benzo[b]thiofen-3-sulfonamid,
    5 /V-(4-€hlor-3-methyl-5-Ízoxazolyl}-2~[P-hydroxy-(3,4-methylendioxy)fenylethyl]thiofen-3sulfonamid a .iV-(4-chlor~3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3,4-methylendioxybenzylkarbonyl)thiofen-3-sulfonamid i o nebo libovolný odpovídající
    JV(4-halogen-3-methyl-5-izoxazolyl)ový, jV(4-halogen-5-methyl-3-izoxazolyl)ový, .V-<3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)ový, jV-(4-halogen-3-methyl-5-izoxazolyl)ový,
    15 ;V (4-halogen-5-methyl-3-izoxazolyl)ový, nebo
    JV-(4,5-dimethyl-5-izoxazolyl)ový derivát těchto sloučenin.
  37. 37. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je JV-(4-chlor-3_methyl-5-izoxazolyl)-2-[2-hydroxy(4-methylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid.
  38. 38. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je/V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-{ [2-kyan4.5- {methylendioxy)fenyl]aminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamid.
  39. 39. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je JV-(4-chIor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2-methyl25 4,5-(methylendioxy)fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid.
  40. 40. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je ÝV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2-karboxamido-4,5-dimethoxyfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid.
    30
  41. 41. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je jV-(3,4-dimethyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid.
  42. 42. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je ŤV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid.
  43. 43. Sulfonamid podle nároku l, kterým je ,'V (4-brom~3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4-dimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid.
  44. 44. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,440 (methylendioxy)]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid.
  45. 45. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2-methyl4.5- (methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid.
    45
  46. 46. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je .V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4(methylendioxy)-6-(2-acetoxyethyl)fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid.
  47. 47. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[3,4(methylendioxy)-6-(2-hydroxyethyl)fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid.
    - 150CZ 299246 B6
  48. 48. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je ŤV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,5-dimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid.
  49. 49. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je ŤV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(2-methansulfonylaminomethyl)-4,5-(methylendioxy)fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid.
  50. 50. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2-kyanmethyM,5-(methylendioxy)-6-kyanmethyl]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonamid.
  51. 51. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je ŤV-(4-brom-3-methyl-5_izoxazolyl)-3-[2-methyl4.5- ( methylendioxy )cinnamyl]thiofen-2-sulfonamid.
  52. 52. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je jV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl}-2-{2-[(dimethylamino)karbonylmethyl]-4,5-(methylendioxy)fenylaminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamid.
  53. 53. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je A-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[[3-acetoxy2-methyl—4,5-(methylendioxy)styryl]thiofen-3-sulfonamid.
  54. 54. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je TV-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[2,3,4-trimethoxy-6-kyan)fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid.
  55. 55. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je 2V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(3-methoxykarbonyl)-2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid.
  56. 56. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je W-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid.
  57. 57. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid.
  58. 58. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je ÝV-(4-chlor-5-methyl-3-izoxazolyl)-2-[2-methyl4.5- (methylendioxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid.
  59. 59. Sulfonamid podle nároku 1, kterým je /V-(4-chlor-3-methyl-5-izoxazolyl)-2-[(4methoxykarbonyl-2,6-dimethyl)fenylaminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid.
  60. 60. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sulfonamid podle kteréhokoli z nároků 1 až 59 ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
  61. 61. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sulfonamid podle nároku 45 ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
  62. 62. Použití jakéhokoli sulfonamidu podle nároků 1 až 59 pro výrobu léčiva pro léčení endothelinem zprostředkované poruchy.
  63. 63. Použití jakéhokoli sulfonamidu podle nároku 45 pro výrobu léčiva pro léčení endothelinem zprostředkované poruchy.
  64. 64. Použití podle nároku 62 nebo 63, kde porucha je vybrána ze souboru sestávajícího z hypertenze, kardiovaskulárního onemocnění, astmatu, plicní hypertenze, zánětlivého onemocnění, oftalmologické choroby, menstruačních poruch, stavů souvisejících s porodem, poranění, gastroenterického onemocnění, selhání ledvin, ledvinové vasokonstrikce způsobené podáváním imunosupresiv, erythropoetinem způsobené vasokonstrikce, endotoxického šoku, plicní hypertenze, anafylaktického šoku a hemorragického šoku.
    - 151 CZ 299246 B6
  65. 65. Použití podle nároku 62 nebo 63, kde porucha je vybrána ze souboru sestávajícího z hypertenze, kardiovaskulárního onemocnění, plicní hypertenze, erythropoetinem způsobené vasokonstrikce, endotoxického šoku, plicní hypertenze, anafylaktického šoku a hemorragického šoku.
    5
  66. 66. Použití podle nároku 62 nebo 63, kde porucha je vybrána ze souboru sestávajícího z astmatu a zánětlivých onemocnění.
  67. 67. Použití jednoho nebo více sulfonamidů podle jakéhokoliv z nároků 1 až 59 pro výrobu léčiva pro inhibici vazby endothelinového peptidů k receptorům endothelinuA, ETA, nebo endoio thelinuB, ETB.
  68. 68. Použití sulfonamidu podle nároku 45 pro výrobu léčiva pro inhibici vazby endothelinového peptidů k receptorům endothelinuA, ETA, nebo endothelinuB, ETB.
    15
  69. 69. Použití jednoho nebo více sulfonamidů podle jakéhokoliv z nároků 1 až 59 pro výrobu léčiva pro úpravu aktivity zprostředkované receptorem endothelinu.
  70. 70. Použití sulfonamidu podle nároku 45 pro výrobu léčiva pro úpravu aktivity zprostředkované receptorem endothelinu.
  71. 71. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že je formulovaná pro podání jedné dávky, obsahující účinné množství jednoho nebo více sulfonamidů podle jakéhokoli z nároků 1 až 59, přičemž množství je účinné pro zlepšení příznaků nemoci zprostředkované endothelinem.
  72. 72. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že je formulovaná pro podání jedné dávky, obsahující účinné množství sulfonamidu podle nároku 45, přičemž množství je účinné pro zlepšení příznaků nemoci zprostředkované endothelinem.
    30
  73. 73. Sulfonamid podle nároku 1 nebo 2, kde R11 je zvolen z vodíku, arylu se 6 atomy uhlíku a alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku.
  74. 74. Sulfonamid podle nároku 1 nebo 2, kde R11 je zvolen z fenylu a alkylfenylu.
    35
  75. 75. Sulfonamid podle nároku 1 nebo 2, kde pokud R8 je zvolen zNRl8R19, OR18, R19NCOR18 a
    CONRI9R18 CO2R18, (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18 a (CH2)rR18 a R18 je arylová skupina obsahující 6 členů, pak arylová skupina obsahuje alespoň dva substituenty, z nichž jeden substituent je v poloze 2 vzhledem k vazbě k thienylové, furylové nebo pyrrolylové skupině.
  76. 76. Sulfonamid podle nároku 2, kde pokud R8 je zvolen zC(O)R18, (CH3CO2-)CH=CHR18, CO2R18, (CH2)rC(O)(CH2)„R18, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)rC(O)(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH3)r(CH=CH)sC(O)CH2)nR18, (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18, C=N(OH)(CH2)rR18, (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2’)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH45 (CH2)„R18 a (CH2)iR18, kde m je 0 až 2 a s, n a r jsou každý nezávisle 0 až 6, kde R18 je fenyl, s podmínkou, že jestliže R8 je (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rR18, r je 0 a/nebo n je 0, potom R18 musí obsahovat dva nebo více substituentů s alespoň jedním substituentem v poloze ortho.
    50
  77. 77. Sulfonamid podle nároků 1 až 14, kde R38 a R39 jsou každý nezávisle zvolen z vodíku, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, s podmínkou, že když M je (CH2)mC(O)NH(CH2)r, potom alespoň dva ze substituentů R31, R32, R33, R34 a R35 nejsou vodík.
    - 152CZ 299246 B6
    TO TT TT TA
  78. 78. Sulfonamid podle nároku 23, kde R a R nebo R a R tvoří methylendioxyskupinu a ostatní substituenty R31, R32, R33, R34 a R35 jsou vybrány jako v (i).
  79. 79. Sulfonamid podle nároku 24, kde alespoň jeden z R31 nebo R35 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku 5 nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R32 a R33 nebo R33 a R34 tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu.
CZ0311697A 1995-04-04 1996-04-04 Sulfonamid, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho použití pro výrobu léciva CZ299246B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41707595A 1995-04-04 1995-04-04
US41619995A 1995-04-04 1995-04-04
US08/477,223 US5594021A (en) 1993-05-20 1995-06-06 Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ311697A3 CZ311697A3 (cs) 1998-09-16
CZ299246B6 true CZ299246B6 (cs) 2008-05-28

Family

ID=27411089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0311697A CZ299246B6 (cs) 1995-04-04 1996-04-04 Sulfonamid, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho použití pro výrobu léciva

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP0819125B1 (cs)
JP (3) JP3233642B2 (cs)
KR (2) KR100359396B1 (cs)
CN (1) CN1130355C (cs)
AT (1) ATE243203T1 (cs)
AU (1) AU711968B2 (cs)
CA (1) CA2217169C (cs)
CZ (1) CZ299246B6 (cs)
DE (2) DE122006000068I1 (cs)
DK (1) DK0819125T3 (cs)
EA (2) EA199900808A1 (cs)
EE (1) EE9700251A (cs)
ES (1) ES2201181T3 (cs)
FI (1) FI973879A0 (cs)
HK (1) HK1001769A1 (cs)
HU (1) HUP9802034A3 (cs)
NL (1) NL300251I2 (cs)
NO (1) NO315607B1 (cs)
NZ (2) NZ500282A (cs)
OA (1) OA10621A (cs)
PL (1) PL186854B1 (cs)
PT (1) PT819125E (cs)
TR (1) TR199701096T1 (cs)
TW (1) TW492966B (cs)
WO (1) WO1996031492A1 (cs)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
UA58494C2 (uk) * 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
JP2001523218A (ja) 1996-02-20 2001-11-20 ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー ビフェニルイソキサゾール・スルホンアミドの製造法
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
AU6187898A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
HU227183B1 (en) * 1997-04-28 2010-09-28 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of endothelin-mediated disorders
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9803228D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9803226D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE69940063D1 (de) * 1998-07-06 2009-01-22 Bristol Myers Squibb Co Biphenylsulfonamide als zweifach aktive rezeptor antagonisten von angiotensin und endothelin
CZ302691B6 (cs) 1998-07-08 2011-09-07 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH N-Arylamidová sloucenina, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek tuto slouceninu obsahující, tato sloucenina pro použití jako aktivátor a pro použití k terapii nebo profylaxi
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902455D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
HUP0202736A3 (en) * 1999-08-06 2005-05-30 Takeda Pharmaceutical Substituted aromatic-ring compounds, process for producing the same, and pharmaceutical compositions containing them and use thereof
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
EP1533311B1 (en) * 1999-12-31 2007-04-25 Encysive Pharmaceuticals, Inc Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CA2395684C (en) 1999-12-31 2012-01-03 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
WO2001049289A1 (en) * 1999-12-31 2001-07-12 Texas Biotechnology Corporation Pharmaceutical and veterinary uses of endothelin antagonists
GB0000625D0 (en) 2000-01-13 2000-03-01 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7071220B2 (en) 2000-09-18 2006-07-04 Toa Eiyo Ltd. N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives
ATE478857T1 (de) * 2000-09-18 2010-09-15 Toa Eiyo Ltd N-substituierte benzothiophensulfonamid-derivate
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
WO2002052006A1 (en) * 2000-12-26 2002-07-04 Genox Research, Inc. Method of examining allergic disease
ATE473970T1 (de) * 2002-03-15 2010-07-15 Toa Eiyo Ltd N-substituiertes benzothiophensulfonamidderivat
US20060128783A1 (en) 2002-08-09 2006-06-15 Dinsmore Christopher J Tyrosine kinase inhibitors
EP1534695B1 (en) 2002-08-09 2010-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
SE0301888D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use VII
SE0301884D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use III
SE0301886D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use V
SE0301883D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use II
SE0301885D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use IV
SE0301882D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use I
ES2436178T3 (es) * 2004-10-14 2013-12-27 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg Compuestos aromáticos sustituidos con arilsulfonilmetilo o arilsulfonamida adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3
BRPI0809740A2 (pt) 2007-04-10 2014-11-04 Auspex Pharmaceuticals Inc "composto, composição farmacêutica, método para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de uma desordem mediada pela endotelina, método de inibição da ligação de uma endotelina para um receptor et ou et e, método para modular atividade mediada pelo recptor de endotelina"
WO2008154484A1 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Mannkind Corporation Ire-1a inhibitors
KR101933251B1 (ko) * 2012-01-31 2018-12-27 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 시탁센탄 유도체
CN107652246B (zh) * 2017-09-25 2020-08-25 江苏乾元生物科技有限公司 一种3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氢化异噁唑的制备方法
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
ES2969616T3 (es) 2019-06-18 2024-05-21 Pfizer Derivados de benzisoxazol sulfonamida
EP3831940A1 (en) * 2019-12-05 2021-06-09 Danmarks Tekniske Universitet Small molecule inhibitors of crispr-cas associated activity
CN112663077B (zh) * 2021-01-11 2022-07-01 陕西师范大学 一种苯并磺内酰胺类化合物的电化学制备方法
TW202317555A (zh) 2021-06-22 2023-05-01 日商亞克醫藥股份有限公司 化合物、內皮素a受體拮抗劑及醫藥組合物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0558258A1 (en) * 1992-02-24 1993-09-01 E.R. SQUIBB &amp; SONS, INC. N-isoxazole-naphthylsulfonamide derivatives and their use as endothelin antagonists
EP0569193A1 (en) * 1992-05-06 1993-11-10 E.R. SQUIBB &amp; SONS, INC. N-isoxazole-phenylsulfonamide derivatives and their use as endothelin antagonists
WO1994027979A1 (en) * 1993-05-20 1994-12-08 Immunopharmaceutics, Inc. Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CZ216395A3 (en) * 1994-08-26 1996-03-13 Bristol Myers Squibb Co Substituted biphenylisoxazole sulfonamide derivatives
CZ29296A3 (en) * 1995-02-06 1996-09-11 Bristol Myers Squibb Co Substituted biphenylsulfonamide derivatives as endothelial antagonists

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660383A (en) * 1968-08-14 1972-05-02 Shionogi & Co Production of iodoisoxazole compounds

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0558258A1 (en) * 1992-02-24 1993-09-01 E.R. SQUIBB &amp; SONS, INC. N-isoxazole-naphthylsulfonamide derivatives and their use as endothelin antagonists
EP0569193A1 (en) * 1992-05-06 1993-11-10 E.R. SQUIBB &amp; SONS, INC. N-isoxazole-phenylsulfonamide derivatives and their use as endothelin antagonists
WO1994027979A1 (en) * 1993-05-20 1994-12-08 Immunopharmaceutics, Inc. Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CZ216395A3 (en) * 1994-08-26 1996-03-13 Bristol Myers Squibb Co Substituted biphenylisoxazole sulfonamide derivatives
CZ29296A3 (en) * 1995-02-06 1996-09-11 Bristol Myers Squibb Co Substituted biphenylsulfonamide derivatives as endothelial antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EA007107B1 (ru) 2006-06-30
CA2217169A1 (en) 1996-10-10
EP0819125A1 (en) 1998-01-21
TR199701096T1 (xx) 1998-02-21
DE122006000068I1 (de) 2007-05-10
PT819125E (pt) 2003-11-28
NZ500282A (en) 2000-01-28
KR100359397B1 (ko) 2002-11-01
EA199700208A1 (ru) 1998-08-27
EA199900808A1 (ru) 2000-06-26
NZ306734A (cs) 2000-01-28
CN1184470A (zh) 1998-06-10
JP2002030075A (ja) 2002-01-29
NO974577L (no) 1997-12-04
KR19980703679A (ko) 1998-12-05
JP2004043495A (ja) 2004-02-12
PL186854B1 (pl) 2004-03-31
HK1001769A1 (en) 1998-07-10
NO974577D0 (no) 1997-10-03
EP1048657A1 (en) 2000-11-02
TW492966B (en) 2002-07-01
FI973879A0 (fi) 1997-10-03
EE9700251A (et) 1998-04-15
CA2217169C (en) 2005-03-29
EP0819125B1 (en) 2003-06-18
HUP9802034A2 (hu) 2000-03-28
ATE243203T1 (de) 2003-07-15
DE69628740D1 (de) 2003-07-24
KR100359396B1 (ko) 2003-03-15
JP3527217B2 (ja) 2004-05-17
AU5536796A (en) 1996-10-23
JP3233642B2 (ja) 2001-11-26
HUP9802034A3 (en) 2000-04-28
JPH11507015A (ja) 1999-06-22
WO1996031492A1 (en) 1996-10-10
CZ311697A3 (cs) 1998-09-16
PL322707A1 (en) 1998-02-16
NL300251I2 (nl) 2007-03-01
NO315607B1 (no) 2003-09-29
NL300251I1 (nl) 2007-02-01
CN1130355C (zh) 2003-12-10
DK0819125T3 (da) 2003-10-13
ES2201181T3 (es) 2004-03-16
OA10621A (en) 2001-03-16
AU711968B2 (en) 1999-10-28
DE69628740T2 (de) 2004-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299246B6 (cs) Sulfonamid, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho použití pro výrobu léciva
US6331637B1 (en) N-Alkyl, N-Alkenyl, N-Alkynyl, N-Aryl and N-fused bicyclo or tricyclo thienyl-, furyl-,and Pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
EP0980369B1 (en) Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
KR100527620B1 (ko) 소수성 유리 설폰아미드의 알칼리 금속 염의 제조방법
RU2151144C1 (ru) Сульфонамиды, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения эндотелин-зависимых заболеваний, способ ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелин a-(етa) или b-(етb) рецепторами, способ изменения вызываемой эндотелиновыми рецепторами активности.
US6613804B2 (en) Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CA2288439C (en) Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CA2420614A1 (en) Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120404