CZ311697A3 - Thienyl-,furyl-,pyrrolyl-a bifenylsulfonamidy a jejich deriváty, které ovlivňují aktivitu endothelinu - Google Patents

Thienyl-,furyl-,pyrrolyl-a bifenylsulfonamidy a jejich deriváty, které ovlivňují aktivitu endothelinu Download PDF

Info

Publication number
CZ311697A3
CZ311697A3 CZ973116A CZ311697A CZ311697A3 CZ 311697 A3 CZ311697 A3 CZ 311697A3 CZ 973116 A CZ973116 A CZ 973116A CZ 311697 A CZ311697 A CZ 311697A CZ 311697 A3 CZ311697 A3 CZ 311697A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
isoxazolyl
thiophene
sulfonamide
chloro
Prior art date
Application number
CZ973116A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299246B6 (cs
Inventor
Ming Fai Chan
Bore Gowda Raju
Adam Kois
Erik Joel Verner
Chengde Wu
Rosario Sivestre Castillo
Venkatachalapathi Yalamoori
Vitukudi Narayanaiyengar Balaji
Timothy Kogan
Original Assignee
Texas Biotechnology Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/477,223 external-priority patent/US5594021A/en
Application filed by Texas Biotechnology Corporation filed Critical Texas Biotechnology Corporation
Publication of CZ311697A3 publication Critical patent/CZ311697A3/cs
Publication of CZ299246B6 publication Critical patent/CZ299246B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká thienylfuryl-, pyrrolyla biphenylsulfonam idů a jejich derivátů, které ovlivňují aktivitu endothelinu. Dále se vynález týká použití těchto sloučenin jako farmaceutických prostředků a způsobu jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Tato přihláška je částečně pokračující US patentové přihlášky č. 08/477,223, s datem podání 6. 6. 1995, s názvem: THIENYL-, FURYL- AND PYRROLYL SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN, a také je částečně pokračující US přihlášky č. 08/417,075, s datem podání 4. 4. 1995, s názvem THIENYL-, FURYL- AND PYRROLYL SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN, a také je částečně pokračující US přihlášky č. 08/416,199, s datem podání 4. 4. 1995, s názvem BENZENESULFONAM1DES AND THE USE THEREOF TO MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN. Priorita je těmito přihláškami chráněna.
US přihláška ě. 08/477,223 je částečně pokračující US přihlášky č. 08/417,075. Každá z US přihlášek 081477.223, 417,075 a 08/416,199 jc částečně pokračující US přihláška č. 08/247,072 autorů Chán et. al., s datem podání květen 20, 1994, s názvem SULFONAMIDES AND DERIVATIVES
THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN; US přihláška č. 08/222,287 autorů Chán et al., s datem podání duben 5, 1994, s názvem TH1ÓPHENYL-, FURYL- AND PYRROLYLD SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE
2.
N-(3-ISOXAZOLYL) - SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN, nyní odvolaná; a US přihláška č, 08/065,202, autorů Chán, s datem podáni květen 20, 1993, s názvem SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN, nyní odvolaná. US přihlášky č. 08/142,159, 08/142,559, 08/142,631 jsou částečně pokračující přihlášky US přihlášek č. 08/100,565, 08/100,125 a 08/065,202, a US přihlášky č. 08/100.565 a 08/100,125 jsou částečně pokračující přihlášky US patentové přihlášky č. 08/065,202.
Předměty všech US přihlášek č. 08/477,223, 08/416,199, 08/247,072, 08/222,287, 08/142,159, 08/142.559, 08/142,631, 08/100,565, 08/100,125 a 08/065,202 se tímto začleňují do popisu formou odkazu.
Vaskulární endothel uvolňuje řadu vasoaktivních látek, včetně vasokons tr i kčn.í ho peptidu, odvozeného od endothelu, například endothelin (ET) (viz například Vanhoutt et al. (1986) Annual Rev. Physiol. 48, str. 307-320; Furchgott a Zawadski (1980) poprvé nalezen
Nátuře z aorty prasat
332:411-415), s jednadvaceti vasopresor a je endothelu průdušnice.
288:373-376). Endothelin, který byl v supernatantu kultury endothelových buněk (viz, Yanagjcawa et al. (1988) Nátuře vasokonstriktorem peptidů to nej účinnější známý typy buněk, včetně buněk mozku. Endothelin je
Yanagj cawa je účinným am i nokyse1 i nam i . produkován někol
Iedv i n
Je i ka syntetizován jako prekursor preproendothe1 in s dvěstčtřemi aminokyselinami, který obsahuje signální sekvenci a je štěpen endogenní proteázou, na osmatricetiaminokyse1 i nový (lidský) nebo devětaLřicctiaminokyseI i nový (prasečí) peptid. Tento meziprodukt, označovaný jako velký endothelin, je zpracováván in vivo na konečnou biologicky aktivní formu působením předpokládaného endothelin konvertujíci ho enzymu (ECE) . Touto konečnou formou je neutrální proteáza, ktcríl je závislá na
3**PHENYLSULFONAMIDES AND DERIVÁTIVES ; ; ; ··· · · ··
.............
• · ·· .·
THEREOF THAT MODULATE THE
ACTIVITY OF ENDOTHELIN; US přihláška
č. 08/142,631 autorů
Chán et al . , s datem podání ří j en 21, 1993,
N-(5-ISOXAZOLYL)-BENZENESULFONAMIDES,
N-(3 -ISOXAZOLYL)BENZENESULFONAMIDES AND DERIVÁTIVES THEREOF
THAT MODULATE THE
ACTIVITY OF ENDOTHELIN; US přihlášky č.
08/100,565 autorů
Chán et al., s datem podání červenec 30, 1993, názvem
N-(5-ISOXAZOLYL)- SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT
MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN; US přihlášky č.
08/100,125 autorů Chán et al., s datem podání červenec 30,
1993, s názvem N-(3-ISOXAZOLYL)-SULFONAMIDES AND DERIVATIVES
THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN”, a US přihlášky
č. 08/065,202, autorů Chán, s datem podání květen
20, 1993.
s názvem SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT
MODULATE
THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN.
US přihláška
08/416,199 je a částečně pokračující
US přihlášky
08/247,072 autorů Chán et al., s datem podání květen
1994, s názvem SULFONAM!DES AND DERIVATIVES THEREOF THAT
MODULATE THE ACTTVITY OF ENDOTHELIN; US přihláška č.
08/222,287 autorů Chán et al., s datem podání duben 5, 1994, s názvem THIOPHENYL-, FURYL- AND PYRROLYL-SULFONAM!DES AND
DERIVATIVES THEREOF THAT
MODULATE
THE ACTIVITY OF
ENDOTHELIN”; US přihláška č.
08/142,159 autorů Chán et al.. , s datem podání říjen 21,
1993. s názvem
XAZOLYL)BIPHENYLSULFONAMIDES,
N-(3-ISOXAZOLYL)- BIPHENYLSULFONAMIDES AND DERIVATIVES
THEREOF
THAT MODULATE THE
ACTIVITY OF ENDOTHELIN; US přihláška č.
08/142,552 Chán et s datem podání říjen 21, 1993, s názvem N-(4-HALOISOXAZOLYL!-SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT
MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN; US přihláška č.
08/100.565 autorů Chán et al., s datem podání červenec 30,
1993, s názvem N-(5-ISOXAZOLYL)-SULFONAMIDES AND DERIVATIVES
THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY
OF ENDOTHELIN, nyní odvo1aná;
autorů Chán et al., s datem podán í července
1993 , názvem
ACTIVITY OF ENDOTHELIN; US přihláška č. 081142,552 autorů Chán et al., s datem podání říjen 21, 1993, s názvem N-(4-HALO-ISOXAZOLYL)- SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN, US přihláška č. 08/142,159 autorů Chán et al., s datem podání říjen 21, 1993, s názvem N-(5-ISOXAZOLYL)BIPHENYLSULFONAMIDES, N-(3-bis-OXAZOLYL)BIPHENYLSULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN, nyní US Patent č. 5,464,853; US přihláška č. 08/142,631 autorů Chán et al., s datem podání říjen 21, 1993, N-(5-ISOXAZOLYL)-BENZENESULFONAMIDES, N-(3-ISOXAZOLYL)-BENZENESULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN, nyní odvolané; US přihláška č. 081100,565 autorů Chán et al., s datem podání 30. 7. 1993, s názvem N-(5-ISOXAZOLYL)-SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN, nyní odvolaná; US přihláška č. 08/100,125 autorů Chán et al., s datem podání červenec 30, 1993, s názvem N-(3-ISOXAZOLYL)- SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT - MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN, nyní odvolané; a US přihláška č. 08/065,202, autorů Chán, s datem podání květen 20, 1993, s názvem SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN', nyní odvolané.
US přihláška č. 08/417,075 je částečně pokračující US přihlášky č. 08/247,072, která je částečně pokračující US přihlášky č. 08/222,287. US přihláška č. 08/416,199, US přihláška č. 08/247,072 a US přihláška č. 08/222,287 jsou všechny částečně pokračující následujících přihlášek:
US přihlášky č. 08/142,552 Chán et al., s datem podání říjen 21, 1993, s názvem N-(4-HALO-ISOXAZOLYL)- SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN, US přihlášky č. 08/142,159 autorů Chán et al., s datem podání říjen 21, 1993, s názvem N-(5-ISOXAZOLYL)BIPHENYLSULFONAMIDES, N-(3-1SOXAZOLYL)BI • · · kovu (viz např. Kashiwabara et al. 337-340). Štěpení (viz např., von i 32-35). V buňkách devětatřicetiami nokyselinový na vazbě Trp21-Val72, fragment.
buňkách je pro vyvolání Geldern ei a L.
a C-zakončený v lidských mezi produktu. isopept i dy, endotheli η-1, (1989) FEBS Lttrs. 247: fyziologické odezvy nutné (1991) Peptide Res. 4;
endothelu aorty prasat se hydrolyzuje meziprodukt, velký endothelin, čímž se vytvoří endothelín-1 podobnému štěpení dochází osmatřicetiaminokyseli nového tři oddělitelné endothe1inové
Byly nalezeny které vykazují endothelin-2 a endothelin-3.
vasokonst rikční aktivitu, a to
Tato endotheli η -1, endothe1 i n-2 (viz, Inoue
2863-2867; viz, aiso Saida et a 14613-14616). Tyto nukleotidové jsou přesně uchovávány aminokyselinové peptidy s nimi identické. Endothelin-2 uvn it r isopeptidů, kódována skupinou tří genů . Nati. Acad. Sci. USA 86:
(1989)J. Biol, Chem. 264: sekvence tří lidských genů oblasti, kódující zralé 21 a C-zakončené úseky je (Trp6,1.eu7) je (Thrz,Phe4,Thr5,Tyr6 , endothel in-1 . Tyto peptidy .jsou tudíž v C-zakončcn i cli.
a endothelin-3 peptidů jsou endothe1 i η- 1
Lys7,Tyr14) dohře uchovány buněk je a ukazuje t ranslace.
Uvolňování endothelinů z kultivovaných endothelových ovlivňováno řadou chemických a regulováno na úrovni genu, kódujícího stimulátory, mezi které
Tato zvyšována thrombi n se, že j e Exprese chem i ckým i
Ca2^ i onofor.
vasopressi nem, (viz Brooks inh i bována ox fyzikálních stimulů transkripce a/nebo endotheli η-1, je patří adrenalin, produkce a uvolňování endothelu jsou stimulovány endotoxiny, cyklosporiny al. (1991) Eur. J. Pharm.
idem dusičným, vasoakLivními činidly jako angiotensinem II, dalšími faktory
194:115~117), a je
Endothe1 iální buňky, jsou-li j e accty1choli n sti mu 1 ovány a bradykinin, vylučují krátkodobé relaxační faktory odvozené od endothelu (EDRF), včetně oxidu dusičného nebo podobných látek (Palmer et al . (1987) Nátuře 327: 524-526). Endo the.1 inem indukovaná vasokonstrikce je také zeslabena atriálním natriuretickým peptidem (ANP).
Tyto endothe1 i nové peptidy vykazují řadu biologických aktivit in vitro a in vívo. Endothelin vyvolává silnou a přetrvávající vasokonstrikci in vívo u krys a u izolovaných preparátů vaskulárního hladkého svalu. Dále vyvolává uvolňování eikosanoidů a relaxačního faktoru odvozeného od endothelu (EDRF) z perfusních vaskulárních loží. Intravenozní podávání of endothelin-1 a in vitro addition do vaskulárních a tkání hladkého t1akové účinky a
Phvs i ol.
svylstva způsobí dlouho smrštění (viz např. Bolger
Pharmacol. 69: 406-413).
pretrvávající et al. (1991) svalových (^C50 kont rakc i .
svaze í ch x ΙΟ’10
Jednot!i vá dobu asi dvacet až
V isolovaných působí například endothe!in-l jako účinný pomalu působící, avšak přetrvávající, dávka in vívo zvyšuje krevní tlak po třicet minul. F.ndothel i ncm indukovaná vasokonstrikce není neurotransmittérů či ovlivnitelná antagonisty hormonálních faktorů, ale Uč i nek typu známých dá se zrušit antagon i s ty vápníkového kanálu je však převážně následkem přívodu vápníku, neboť přítomnost vápníku je potřebná pro dlouhodobou kontrakční odezvu na endothe!in.
vápn í kového kaná 1u.
antagonistů i nh i b i cc
Endothelin také zprostředkovává uvolňování reninu.
stimuluje uvolňování ANP a indukuje positivní inotropické děje atria morčat. V plicním laloku působí endothelin-l jako účinný bronchokonstrictor (Maggi et al. (1989) Eur. J.
Pharmaco1.
vasku1árn í a snižuje
160:179-182). Endothelin také zvyšuje ledvinovou resistanci, snižuje průtok krve ledvinami glomerulární filtrační schopnost. Je účinným mi togenem pro glomerulární mesangi á 1 n i buňky a zahajuje • 4 · a 4 v nich
Invest.
fosfoniovou kaskádu (Simonson
85: 790-797).
et al.
(1990) J. Clin.
Ve vaskulárním systému i v plic, ledvin, endotheli ny rozmezí 2 srdce jiných sleziny, nadledvinek a mozku specifická vazná místa až 6 x ΙΟ”1θ mol/1).
vasoaktivnímí peptidy, vápníkového kanálu. Endothelin na těch tkáních včetně (d i sociačn i
Vazba není střev, existuj i pro konstanty v inhi dována katecholaminy, ani antagonisty a vyvolává interakci na těch receptorových místech, která jsou odlišné od jiných samostatných receptorů a kanálů závislých na napětí. Srovnávací studie něko1 i k typů isopeptidům.
peptidických toxinů způsobuje obětem je strukturně a . konkuruje (Kloog et al neurotoxiny se váže naznačuj í , af i n i tou záv i s1ých že existuje k endotheli novým skupiny který patří do einqadensi s, koronárních cév s endothelinem-1 srdeční membrány 10: 212-214).
Byly identifikovány receptory, označené klony, kódující každý
Nátuře 348: 730-732 kalciových síly vazby různou receptorů
Sarafotoxiny, které
Atractaspis těžké křeče jedů hada uš tknutí f unkčně homolog ický k stejným receptorům (1989) Trends Pharmacol. Sci.
ve vazbě jako ΕΤλ z těchto
Saku ra dva od 1 i šné izolovány DNA et al. (1990)
Nátuře 348:
nových klonovanou DNA se ukazuje, že každý sekvencí. kódujících receptor obsahuje sedm membránových vázacích domén a turné podobný membránovým proteinům, RNA, kódující včetně srdce.
napojeným na G-prote oba receptory. byla nalezena pl ic, ledvin a mozku. Distr
n. Informační v řadě tkání jsou tkáních specifická (Martin
Res. Commun. 162: 130-137) endotheli n-1 buče sub typů et al. (1989) pro
ET^ receptory převažuj í v kardiovascu1árních tkáních. ΕΤβ receptory převažuj í v ostatních a ledvin, a (Sakurai et • · « * ♦ · · • * 8···· ..
•· « * •· « · tkáních včetně centrální i nteraguj í al. (1990) se třemi
Nátuře 348:
receptory, které jsou svalech, jsou s onemocněními pří tomny spjaty se stahováním kardiovaskulárními,
ΕΤβ receptory • · · · · • · · · · · • · · «· ·· • · • · • · • * nervové soustavy isopeptidy endotheli novými
732-734). Kromě toho ET^ ve vaskulárních hladkých cév a už byly spojovány ledvinovými a CNS, zatímco jsou lokalizovány ve vaskulárním endothelu a jsou spojeny s vasodilatací
FEBS Lttrs. 282:
(Takayanagi et al. ( 1991 )
103-106) také už byly spojovány se zužováním dýchacích cest .
Vzh1ed em d i st ribuc afinitě každého typů, aktivita tkáních. Tak 125T “ ί
-znacencno isopeptidu u endotheli nových isopeptidů napři k1 ad receptorových typů a různé každého z těchto receptorových endotheli η -1 var iuje v různých vazbu endothe1 i nu-1 na kardi i nhi buj e ovasku1ární tkáně čtyřicet až sedmset krát si
125
I - značeného endothe1 i nu - 1 lněji než endothe1 in-3.
na nekardiovaskulární
Vazba tkáně.
jako jsou
1edv i nové, nad ledvinkové, i nh i bována iře endothe1 inem-1 což ukazuje
Lkaních a ve stejné ni že ET^ receptory převládají v
ΕΊ’ι receptory převládají v nekard i ovaskul árn í ch a endothelinem-3, kardiovaskulárních tkání ch.
chorobných
94/27979, a
Koncentrace endothelinu v plasmě jsou při některých stavech zvýšené (viz, např. PCT přihláška VO 5,382,569, jejíž obsah odkazu). Koncentrace endotheli nu-1
US Patent č.
se tímto připojuje k popisu formou v plasmě zdravých jedinců (velkého jsou, podle rad ioimunotestů (RIA) , pg/m 1 . Koncentrace endothe 1 i nu - 1 a -jeho prekursoru endothelinu) v krvi, j sou z infarktu myokardu, vasospast i cké anginy, ledvinových U pacientů, ledvin nebo poruchách a různých poruch připojených kteří podstupojí hemodi a 1ýzu nebo transplantac i trpící šokem způsobeným srdeční chorobou, infarktem myokardu tkán i .
« « nebo pulmonární hypertenzí, 35 pg/ml (viz Stewart et al. 114; 464-469). Jelikož systemický regulační faktor, rozhraní endothel/hladký sval byly (1991 endotheli n zj i stěny
Annals )
je spíše jsou koncentrace mnohem vyšší hodnoty až
Internal Med.
lokální než endothelinu na v tkán
Zvýšené koncentrace , trpících ischemickou srdečn Amer. Ileart J. 119:801-806, 67:383-386). Imunoreaktivita ích je minimálně pokročilou arteriosklerosou
Med než v oběhu.
endotheli nu dvakrát byly chorobou (Yasuda et Rayeí al. (1992) Br.
endothelí nu v oběhu také naměřeny je
J .
také
Amer .
325:997-1001). Zvýšen spojeno s Buergerovou Med.
(Lerman et í endotheli nové s perkuLánní (Taliara et al .
et a 1 . (1991) Ci rcu1;
(Miyauchi et al. (1992) al. (1991) Ann.Interna hypertenzí. Z uvedeného o výsledcích získaných názor, že existuje korelace a četnými chorobnými stavy.
Assoc. 264:2868)
Lancet 336 1144-1147).
v oběhu bylo t rans1 um i nální (Zamora et koncentrace vyšší u pacientů al. (1991) New Enql.
i munoreak t iví ty chorobou (Kanno et al. (1990) a Raynaudovým jevem
Zvýšení také pozorováno koronární angioplastií
Clin. Exp. 40:1235-1237;
(Suppl.4) :726),
J . Pharmaco 1 . 58 : 2.79 P S tewar t e t u pacientů (PTCA)
Sanj ay u osob
J pn .
Mědí cíne 114 na
464-4691 s pulmonární cké údaje, publikované pacientech, podporují zvýšením hladiny endothelinu
Agonisté a antagonisté endothelinu
Vzhledem k tomu, ze endothelin jc spojen s řadou chorobných stavů a je důsledkem jsou zajímavé sloučeniny, kter potenci ují jeho aktivity, endothelin-receptorová intrerakcc Byly nalezeny sloučeniny. které řady fyzi o 1ogických vlivů, s ním interferují nebo jako je interakce a vasokonstrikční působení, projevují vůči endothelinu « · · · antagonistickou aktivitu. Tak například fermentační produkt Streptomyces mi sak iensis nazvaný BE-18257B, byl identifikován jako antagonista ET^ receptoru. BE-18257B je a cyklický pentapeptid, cyk1 o(D-G1u-L-AI a-allo-D-1le-L-Leu-D-Trp), který inhibuje vazbu -značeného endotheli nu-1 v kardiovaskulárních tkáních koncentračně závislým způsobem (ICcq 1,4 gmol /1. v hladkém svalu aorty, 0,8 pmol/l v cévních membránách a 0,5 μπιο1./1 v svalu aorty), ale nedokáže inhibovat vazbu k receptorům receptory. Dále byly syntc buněčné kultuře buněk hladkého v koncentracích do 100 μπιοί/ΐ tkání, v kterých převládají ET^ tizovány cyklické pentapeptidy příbuzné BE-18257B, jako cykLo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123), a ukázalo se, že mají aktivitu jako antagonisté ET^ receptoru (viz US Patent č. 5,114,918 autorů Ishíkawa et al . ;
víz také EP Al 0 436 189 BANYU PIIARMACEUTICAL CO., LTD (říjen
7, 1991)). Studie, které se zabývaly měřením ínhibice vazby endothe1 i nu-1 na endothe1 in-spec ifické receptory pomocí těchto cyklických peptídů ukazují, že tyLo cyklické peptidy se váži na ET^ receptory přednostně. Byly nalezeny i další peptidičti i nepeptidičtí ET^ antagonisté (viz např. 5,352,800, 5,334,598, 5,352,659, 5,248,807, 5,240,910,
5,198,548 ,
5,187,195, 5,082,838).
Patří mezi ně jiné cyklické pentapeptidy, acyItripeptidy, analogy hexapeplídů, některé deriváty anLrachinonu, indankarboxy1ové kyseliny, některé N-pyrimidy1benzensu1fonamidy, některé benzenesu1fonamidy, a některé nafta 1ensu1fonamidy (Nakajíma et al . (1991) J. Antibiot. 44:1348-1356; Miyata et al. (1992) J. Antibiot. 45:74-8; Ishíkawa et al. (1992) J.Med. Chem. 5:2139-2142; US Patent č. 5,114,918 Ishikawa et a 1 . : EP A1 0 569 193; EP Al 0 558 258; EP Al 0 436 189 to BANYU PHARMACEUTICAE CO., LTD (říjen 7, 1991 ); Kanadská patentová přihláška 2,067,288; CA přihláška 2,071,193; US Patent č. 5,208,243; US Patent č. 5,270,313; US Patent č. 5,464,853 to Chán et al . ; Cody et al. (1993) Med. Chem. Res. 3:154-162; Miyata et al. (1992) J.
Antibiot. 45: 1041-1046; Miyata et al. (1992) J.
• ··* · · ·· ·· · · ···· * « · · · » · • · «· ··
Antíbiot. 45: 1029-1040, Fujimoto et al. (1992) FEBS Lett. 305:41-44; Oshashi et al . (1002) J. Antibiot 45:1684-1685; EP Al 0 496 452; Clozel et al. (1993) Nátuře 365: 759-761; mezinárodní patentová přihláška VO 93/08799; Nishikibe et al. (19931 Lífe Sci. 52:717-724; a Benigní et al. (1993) Kidnev Int. 44: 440-444).
Obecně mají tyto sloučeniny účinnost při zkouškách in vitro jako ET^ antagonísté při koncentracích řádově asi 50 až 100 pmol/l nebo nižších. Mnoho z těchto sloučenin má také aktivitu při testech in vivo. Bylo nalezeno i velmi málo selektivních ETr antagonistů.
Antagonísté a agonisté endothelinu jako léčiva.
Bylo zjištěno, že farmakologicky užitečné jsou ty sloučeniny, které vykazují aktivitu při IC^q nebo EC^q koncentracích řádově 10 nebo nižších, zkoušeno podle standartních testu pro posouzení aktivity endothe1inových antagonistů nebo agonistů (viz např. US Patent č. 5,352,800, 5,334,598. 5,352,659. 5,248,807, 5,240.910, 5,198,548, 5,187,195, 5,082,838). Pokud se naleznou tyto aktivity, jsou sloučeniny vhodné pro léčení hypertenze jako například periferních oběhových potíží, srdečních chorob, jako například angína pektoris, kardiomyopathie, arteriosk1crosa, infarkt myokardu, pulmonární hyper tenze, vasospasmus, vaskulární restenosa, Raynaudova nemoc, cerebrální poškození jako je 1 cerebrální arteriálníl spasma, cerebrální ischcmie, následné cerebrální spasma po subarachnoidní hcraorrhagc, asthma, bronchoconstri kce. selhání ledvin , zejména pos t- i schemi ckc, cyk1ospo r i nová nc f rot ox ic i ta jako je ledvinové selhání, a dá 1e zánětlivá onemocněn í cndotoxický šok způsobený nebo spojený s _endothelinem, a další nemoci, na kterých se endothelin podílí.
·· ·
- 12·*Vzhledem k četným fyziologickým účinkům endothelinu a jeho spojení s některými chorobami, je možno předpokládal, že endothelin hraje u těchto pathofyziologických poruch rozhodující roli (viz např. Saito et al. (1990) Hypertension 15: 734-738; Tomita et al. (1989) N. Enql. J. Med. 321; 1127; Kurihara et al (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol 13 (Supi. 5): S13-S17; Doherty (1992) J. Med. Chem, 35: 1493-1508; Morel et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 167: 427428). Při pokroku a léčeni takovýchto onemocnění by měly být nalezeny podrobnější znalosti funkce a struktury skupiny endotheli nových peptidů.
Pro lepši pro léčení poruch nějak se endotheli sloučeni ny, endothelinu.
a za se objasnění a za účelem vývoje nových metod souvisejících s endothelinem nebo poruch je nutné identifikovat nebo nu týkajících ovlivňuj i Identifikace těchto které a Iterují aktivitu sloučenin, které ovlivňují které působí těch z nich.
může znamenat a 1e může také jako např.
čti antagonisté nebo agonisté, k objasnění funkce endothelinu, sloučeniny, použitelné jako terapeutika.
terpautika byly užitečné ty sloučeniny endothelinových sloučeniny by také mohly rozhodujících vlastností
Zej měna které aktivitu endotheli nu, jako specií nejen přínos přinést nové by jako specificky interferují s interakcí s ET^ nebo s ET^ receptory. Tyto nalézt použití pro identifikaci endotheli nových peptidů.
Z těchto důvodů sloučeniny, které maj aktivitu jednoho nebo Dalším cílem je nalézt aníagonisté k te ré pept i dů spec i f i č t í s1oučeni n, i nh i buj í recepLory.
výzkumu připravit takové ov 1 i vňovat geo 1og i ckou izo peptidů. použití jako cílem použití je cílem schopnos t více endothe1 i nových sloučeniny, které mají endothelinu. Dále je specificky interagují s endo.thel inem nebo nterakci endothe1 i nových peptidů s ET^ nebo ETp ·· · · i .
• · · · *♦
Tyto sloučeniny by měly být použitelné jako
terapeutická činidla pro léčeni poruch a nemocí souvisej í cích
s endothelínem a také by měly sloužit pro identif i kaci
subtypů endothelinových receptorú.
Podstata vynálezu
Byly nalezeny sulfonamidy a způsoby k modulaci
interakce endothelinových peptidů s ΕΊ'Λ a/nebo ETg receptory. Zejména byly vynalezeny sulfonamidy a metody pro inhibicí navazování endothelinových peptidů na ET^ nebo ETg receptory. Tyto metody se provádějí tak, že se uvádí do kontaktu receptory s jedním nebo více sulfonamidy před, nebo současně s působením endotheHnových peptidů na tyto receptory.
Sulfonamidy podle vynálezu mjí vzorec I:
Ar2 - S02- N - Ar1
I (I)
II ve kterém Ar^ je pěti nebo šestičlenný substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický nebo heteroaromatický kruh, výhodně isoxazolyl, pyridazinyl, thiazolyl, pyrimidinyl nebo feny.l nebo je bicykl ický nebo trícyklícký uhlíkový nebo heterocyklický kruh,
Ar“ je bud' (i) nebo (i i): (i) Ar má vzorec (I):
• · ·· ·· • ·· · « • · · ·· • ·· ·« *· kde: Ar je substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou nezávisle vybrány z významů, které mohou mít přičemž R^ a jsou nezávisle zvoleny z H, OH, OHNH, NH2,
N02, halogen, pseudohalogen, alkyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, alkoxy, al.kylamino, alkylthio, halogenalkyl, alkylsulfinyl, alky1sulfinyl, aryloxy, arylamino, arylthio, ary1 sulfinyl, halogenalkyl, halogenaryl. alkoxykarbony1, halogenalkoxy, alkylsulfony1, arylsulfonyl, alkylkarbonyl, ani i nok ar bony 1 , nesubsti tuovaná nesubst i tuovaná ary 1karbonyl, formyl, substituovaná nebo amidoskupina, substituovaná nebo ureidoskupina, ve které alkyl, alkenyl a alkinyl a alkinylová část obsahuje 1 až asi 14 uhlíkových atomů, výhodně od 1 do 6 atomů uhlíku a je buď rovná nebo větvená s přímým řetězcem nebo cyklická a arylová část obsahuje od asi 4 do asi 16 uhlíků, výhodně 4 až 10 uhlíků, j T s podmínkou, že pokud je jen jedno R , není to halogen; nebo (i i) Ar má vzorec IV:
ve kterém X je 0, S nebo NR^^ kde R11 obsahuje do asi 30 uhlíkových atomů, výhodně 1 až 10, ještě výhodněji 1 až 6 a je zvolen ze skupiny obsahující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, heterocyk1us, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykl oal keny 1 , cyk1oa1kiny1, C(0)R1'’ a S(O)nR^^ kde n je 0 tiž 2; R^ je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, heterocyk1us, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloal keny 1 . cyk1oa1kiny1; and R^ jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty, přičemž každý je zvolen nezávisle z. ’ Z, které je vodík, halogen, pseudoah1ogen, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkinyl, aryl,
·· * 4 4·4
4 44 · ·· ·· ·«
4·
4 • 4444
44 • 4· 4 heterocyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl., cykloalkenyl, cykloalkinyl, OH, CN, C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16, kde n je 0 až 2, NHOH, NR12R16, N02, N3, OR16, R12NC0R16 a CONR12R16; R jc vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, ary], alkylaryl, heterocyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cycloalkenyl nebo cycloalkiny1; R22, které je nezávisle zvoleno z a Z, je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, heterocyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkinyl, C(O)R^2a S(O)nR^2 kde n je 0 až 2; a R je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, heterocyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo cykloalkinyl; každý z R^2, a může být dále substituován kteroukoliv skupinou, uvedenou ve významu pro Z a R^ \ je výhodně vodík, aryl, jako je fenyl nebo alkylfenyl, nižší alkyl; a
R8, R9 a rIO jsou každý nezávisle zvoleny z následujících skupin (i) nebo (ii):
(i) R8 , R9 and R^-θ, kde každý obsahuje vodík, nebo do asi 50 uhlíkových atomů, obecně do asi 30, ještě častěji 20 nebí? méně jsou každý nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, halogen, pseudoha1ogen, alkyl, alkoxyl, alkenyl.
alkinyl, a.ry.1, aryloxy, hcterocyk1us, aralkyl, aralkoxy.
cykloalkyl, cykloalkenyl , cycloalkinyl. , OH, CN. C(O)R18,
(OAC)CH=CHR18CO2R18, SH, (CH2)rC(O)(CH2)nR18,
(CH2),(CH=CH)2(CH2)R18, (CH2)rC(0)(CH=CH)s(CH2) R18, (CH2)r-
(CH=CH)2C(O)(CH2)nR18, (CH?),NH(CH=CH), ς(0Η2)nR18, C-N(OH)-
(CH2) rR18 , (CH2) r(Cll-CH)SNH(CH?)nR18 , (CH2)rC(O)NH(CH2)n-
R18, C(01 (CH2) ,NII(CH2)nR18 , (CH2) .Nil (CH2) pR18 , (CH2)rR18,
R
S(O)mR ° kde m je 0-2, s, n ar jsou nezávisle každé 0 až 6, výhodně 0 až 3, ΠΝΟΗ, NR18R19, NO2, N'3, OR18, R19NCOR18 and
C0NR99R^8, kde R·*9 je vybraný ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, alkoxy, aryloxy, heterocyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl,
• · ·« · · ·· • « · · · · · · · t · · · · · cycloalkínyl, C(O)R20, S(O)nR20 kde n je 0-2; a R18 a R20 jsou nezávisle zvoleny alkenyl, alkinyl, aryl, ze skupiny hc tcroary1, zahrnující vodík, alkyl, alkylaryl, heterocyklus, alkoxy, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl
Q nebo cykloal k.ínyl ; přičemž zbytky, uvedené ve významech R , R9 a rIQ jsou ncsubstituované nebo substituované kterýmkoli v ze substituentů, uvedených ve významu Z, což je vodík, halogen, pseudoahlogen, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkinyl, aryl, aryloxy, heterocyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloa1kiny1, OH, CN, C(0)R21, C02R21, SH, S(O)nR21 ve kterém n je 0-2, NHOH, NR22R21, N02, N3, OR21, R22NC0R21 a C0NR22R21; R22 zvoleno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl. aryl, alkylaryl, heterocyklus, cykloalkenyI, n je 0-2; and aralkyl, alkoxy, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkinyl, C(0)R2^ and S(0) R22 ve kterém
1 2 3
R“ and R“ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zah rnuj í c í vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, a ry1 , alkylaryl, heterocyklus, aralkyl, nebo cyc1oa lk i ny1 , OR18, R19NCOR18 (CII2)nR>« (ai2)nR,s (ch2),.r18 pak má cyk1oalky1, že pokud cykloalkenyl
R8 je NR18R19, (CH2)rNH(CH=CH)s(Οί2)r c(0)NHnebo aralkoxy, podmínkou,
CONR19R18CO2R (CH2) r(CH=CH)sNH(CII2) R18,
C(O) (CH?) rNH(CH2) R18, (CH2) ,NH(CII2) R18
8
R je arylová skupina obsahující 5 nebo 6 členů, arylová skupina alespoň dva substituenty, a výhodně jeden substituent v poloze 2 vůči vazbě k thienylu, furylu nebo pyrrolylu;
D Q (i i) kterékoliv dva ze substituentů R°, R' and rIQ spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému je připojena tvoří aryl, aromatický kruh, heteroaromatický kruh, karbocyk1ický nebo heterocyk1ický kruh, který je nasycený nebo nenasycený obsahující od asi 3 do asi 16 členů, výhodně .3 až asi 10 členů, ještě výhodněji 5 až 7 členů, který je_substituovaný jedním nebo více zbytky, nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující Z; a zbývající R8 , R9 and R1^ je zvolen z významů
t • a · · • · · · ·· ·· • · ·· • ···· * • » · ·· ♦· uvedených pod (i) ;
a heteroatomy jsou
nebo S, s podmínkou, že At£ není 5-ha1ogen-3 -(nižší)alkylbenzo [b] thíenyl, 5 - haLogen-3-nižšíalky1bcnzo[b)fury1 , 5-halogen-3(nižší)alkylbenzofb]pyr roly1.
V konkrétních provedeních je Ar'J 4-bifenyl nebo jeden heterocyklický kruh, zejména pětičlenný kruh nebo je kondenzovaný bicyklícký nebo tricykl i.cký heterocykl us, který obsahuje je den nebo více, zejména je den , heteroatom vybraný z S, 0 a NR^, kde R^ obsahuje až 30 uhlíkových atomů, výhodně 1-10, je ště výhodněji 1-6 a je zvolen ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl alkinyl, aryl, alkylaryl, heterocycle, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkinyl,C(0)R^^ a S(O)nR^^ ve kterých n je nula až 2, R^ je vodík, alkyl, alkenil, alkinyl alkinyl, aryl, alkylaryl, heterocyk .1 us, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cyk 1 oal keny 1 , cykloalkinyl: R^ a jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty zvolenými nezávisle ze Z, které je vodík, halogen, pseudohalogen, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkinyl alkinyl, aryl, alkylaryl, heterocycle, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cyk1oa1keny1, cykloalkinyl, OH, CN, C(O)R16 COjR16, SH, S(O)nR16, kde n je 0 až 2, NHOII, NR12R16, NOj, N3, OR16, R16NCOR16 a CONR12R16; R16 je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, heterocyklus, aralkyl, aralkoxy, i O nebo cykloalkinyl; R14',který je a Z znamená vodík, alkyl, a 1keny1 , heterocyk1us, aralkyl, aralkoxy, cykloalkinyl, C(O)R^2 and S()nR^2 n je θ 2 and R^2 je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, heterocyk1us, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo cykloalkinyl; každý z substítuentů R^2, R^2, R^ and může být dále substituován některou ze skupen, uvedfených ve významu Z, cykloalkyl, cykloalkenyl
J A nezávisle zvolen z R^ alkinyl, aryl, alkylaryl, cykloalkyl, evk1oa1keny],
Ve výhodných provedeních je R^2 aryl, jako například fenyl nebo alkylfenyl, vodík nebo vyšší alkyl.
Ve smyslu shora uvedeného patří tedy mezi sloučeniny z o podle vynálezu takové sloučeniny, v nichž Ar zněměná thienyl, furyl a pyrrolyl, benzofuryl, benzopyroly1, benzothienyl, benzo(b)furyl, benzo(b)thieny1, a indolyl (benzojb]pyrrolyl) a 4-biphenyl, a Ar^ je výhodně N-(5 - isoxazoly1) nebo N-(3 - isoxazolyl) . Sulfonamidy jsou N-isoxazolyjsulfonam idy a mají jeden ze vzorců III:
ve kterém X je S, 0 nebo NR1^, přičemž obsahuje do uhlíkových atomů, výhodně 1 až 10, ještě výhodněji 1 až 6 a je zvolen ze skupiny obsahující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl. alkylaryl, hcterocyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cyk 1 oa 1 keny 1 , cykloalkinyl, C(O)R^ a S(O)nR^ kde n je 0 až. 2; je vodík, alkyl , alkenyl , alkinyl , aryl , alkylaryl, heterocyk1us, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cyk1oa1keny1, cykloalkinyl; and jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substitucnty, přičemž každý je zvolen nezávisle z Z, které je vodík, halogen, pseudoah1ogen, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkinyl, aryl, hetcrocyk1us, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkinyl, OH, CN, C(O)R16, CO22R16, SH, S(O)nR16, kde n je 0 až 2, NHOH, NR12R16, N02, Νβ, OR16, R12NC0R16 a CON’R12r'*j; je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, heterocyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo cykloalkinyl; R , které je nezávisle zvoleno z a Z, je nezávisle zvoleno ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl. alkylaryl, heterocyklus aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkinyl.
- is>
C(O)R^2a S(O)nR^ kde is O až 2; a je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, heterocyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloal.keny 1 nebo cykloalkinyl; každý z R11 R12, R1^ a R1^ může být dále substituován kteroukoliv skupinou, uvedenou ve významu pro Z a je výhodně vodík, aryl, jako je fenyl nebo alkylfenyl, nižší alkyl; nebo jsou tyto sloučeniny 4-bifenylsulfonidy, v nichž Ar^ je výhodně N-(5-isoxazolyl) nebo N-(3-isoxazolyl).
Mezi výhodná provedení, podrobně zde popsaná, patří , o ty, v nichž Ar je thienyl, furyl, pyrrolyl nebo skupina, která je derivátem nebo analogem, jak je dále popsáno, thienylu, furylu nebo pyrrolylu včetně benzofb] derivátů jeko je benzol b ] tli i eny 1 , Ar^ je N-(3-isoxazoly1). Ar“ má vzorec IV:
N-(5-isoxazolyl) nebo
A
ve kterém X je 0, S nebo NR^ kde
R11 má význam, definovaný shora; která může být substituována v některých nebo všech polohách nebo je analogem nebo derivátem skupin vzorce IV, kde substituenty kondenzovaný aromatický alifatický nebo heterocyk1 ický kruh; a R8 , R^ and R^^ jsou každý nezávisle zvoleny z následujících skupin (.i) nebo (i i):
(i) R8 , R^ and kde každý obsahuje vodík, nebo do asi 50 uhlíkových atomů, obecně do asi 30, ještě častěji 20 nebo méně jsou každý nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, halogen, pseudoha1ogen, alkyl, alkoxyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aryloxy, heterocykl, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cyk1oa1keny1, cykloalkinyl, OH, CN, C(O)R18, (OAC)CII=CIIR18 , CO2R18, SH , (Cll2) rC (0) (CH2) pR18 , (CH2) r(CH=CH)s(CH2)R18, (CII2)rNI+(CH-CH)s(CH2)nR18, C=N(OH)(CH2)rR18, (CH2)r(ClMl)sNH(CH2)nR18. (Cll2) rC(O)NH(CH2)nR18, C(0) (CH2)rNH(CH2)nR18, (CIÍ2) rNH (CH2) nR18, (CH2)rR18, S(O)mR kde m je 0-2, s, n ar jsou nezávisle každé 0 až 6, výhodně 0 až 3, HNOU, NR18R19, N02, N3, OR18, R19NCOR18 and CONR ?R , kde Riy je vybraný ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl , aryl, alkylaryl, alkoxy, aryloxy, heterocyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkinyl, C(O)R20, S(O)nR20 kde n je 0-2; a R18 a R20 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, alkylaryl., heterocyklus, alkoxy, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo cykloalkinyl; přičemž zbytky, uvedené ve významech R8, R9 a R-^θ jsou nesubstituované nebo substituované kterýmkoli v ze substitucntů, uvedených ve významu Z, což je vodík, halogen, pseudoah1ogen, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkinyl.
aryl, aryloxy, heterocyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkinyl, OH, CN, C(0)R21, C02R21, SH, S(0)nR21 ve kterém n je 0-2, NHOH, NR22R21, NO2, N3 , OR21, R22NCOR2^ a CONR22R21; r22 zvo|en() ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl.
he terocyk1us, cykloalkenyl, n je 0-2; and aralkyl, alkoxy, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkinyl, C(O)R22 and SIO)nR22 ve kterém
212 3
R and R * jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, heterocyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl o 1 ft 1 Q nebo cykloalkinyl, s podmínkou, že pokud R° je NR1OR1 , OR18, R19NC0R18 a CONR19R18, CO2R18, (CH2)ρΝΗ(CH=CH)%(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18, (CH2) fC(0)NH(CH2)nR18' C(0)(CH2),NH(CH2)rR18. (CH2)rNH(CH2)nR18 nebo (CH2)rR1 a RiC> jc arylová skupina obsahující 5 nebo 6 členů.
pak má arylová skupinu alespoň dva substituenty, a výhodně jeden substituent v poloze 2 vůči vazbě k rhienylu, furylu nebo pyrrolylu;
(i i) kterékoliv dva ze substituentů R8, R9 a R^G spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému je připojena tvoří aryl.
« · * •J ♦ · » * * • · · * ·· * · f♦» · » * • · · · aromatický kruh, heteroaromatický kruh, karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který je nasycený nebo nenasycený obsahující od asi 3 do asi 16 členů, výhodně 3 až asi 10 členů, Ještě výhodněji 5 až 7 členů, který je substituovaný jedním nebo více zbytky, nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující Z; a zbývající R8 , and je zvolen z významů uvedených pod (i); a heteroatomy jsou NR^1, 0 nebo S, s podmínkou, že Ar2 není 5-halo-3-(nižší)alkylbenzo(b)thienyl., 5-hal o-3-1 overalkylbenzolb)furyl, 5-halo-3(nižší)a 1kylbenzo(b)pyrrolyl.
V konkrétních provedeních zde alkyl, alkinyl a alkenylové části každého z jmenovaných substituentů jsou rovné nebo rozvětvené, acyklické nebo cyklické a výhodně mají od asi 1 do asi 10 uhlíků, výhodná provedení mají 1-6 uhlíků. Arylovc, alicyklické, aromatické a heterocyklické skupiny mohou mít od 3 do 16, výhodněji 3 7, ještě výhodněji 5-7 členů v kruzích a mohou být samostatné nebo kondenzované. Velikost kruhu a délka uhlíkatého řetězec sc volí do takové hodnoty, která přináší ti udržuje aktivitu endothe 1 i nového antagonisty nebo agonisty jako takové výsledné sloučeniny, které i nh i bují vazbu z. 50 % ve srovnání s vazbou endothe1 i nového peptidů k endothe1 i novému receptorú při
koncentraci menší su1fonam i du. než as i ΙΟΟμΜ a v nepřítomnosti
Ve výhodných proveden í ch která j sou předmětem tohoto
vynálezu, jsou R^ a R10 vodík. ha 1ogen nebo methyl, výhodněji
O -IQ vodík nebo halogen a R° je voleno z C09R , (CH2)rC(0)(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18, C=N(OH)(CH2)rR18, (CH2)rC(O)(CH=CH)s(CH2)nR18. (Cll2) r, (CH=CH) yC(0) (CH2)nR18, (CH.) rNH(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2) r (CH=CH) SNH (cH2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(0) (Cl 12) rNH (CH 2) nR18 , (CH2) rNH(CH7) nRl8 , (CH2)r^·*·^. s podmínkou žc pokud R8 je
CO2R18, (CH2)rC(0)NH(CH2)nR18, C(0)(CH?)rNH(CH2)nRJ 8 , (CH2) rC (O) Ml (Cli2) nR1 2 * * * * * 8 nebo (CI^ÍrR·1^ a R^8 je feny], který je substituovaný v alespoň dvou polohách a výhodně alespoň jednou v poloze ortho.
β
Ve výhodných sloučeninách jc R ary! nebo heteroaryl, výhodně s 5 až 6 členy kruhu, ještě výhodněji fenyl nebo pyrimidinyl, nejvýhodněji fenyl.
Q
V nejvýhodnějších sloučeninách podle vynálezu, R je fenyl, který je substituován ve více než jedné poloze g a nejvýhodněji alespoň jedním substituentem v ortopoloze, R‘ a βΐθ jsou každý vodík, halogen nebo nižší alkyl, výhodně vodík a R8 je C(O)NHR18, C(0)CH2R18, (CH2)R18, s podmpínkou, že pokud R je C(O)NHR , pak fenylové skupina musí mít alespoň dva substitucnty, výhodně jeden ze dvou substituentů je v poloze ortho.
V dalších výhodných provedeních je Ar benzofb]thienyl. benzolb]fůry 1 nebo indoly1(benzo) (blpyrolyl), s podmínkou že, benzenový kruh je substituován a substituenty jsou jiné než 5-halogcn, 3-nižší alkyl. Výhodnými substituenty na benzeovém kruhu jsou, aniž by se tím mínilo omezení na tento soubor, vybrány z alky 1endioxy, určit některé methylendioxy, výhodně 3,4-methy1endioxy, ethy1endioxy, aryl, zejména fenyl, dimethy1ami no, diethy1ami no, benzyl, alkoxy, zejména nižší alkoxy, jako je metoxy a etoxy, halogenid a alkyl výhodně nižší alkyl.
U výhodných sloučenin podle vynálezu je R zvolen ze skupiny zahrnující alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší halogenalkyl nebo H, a jc halogen nebo nižší alkyl a ještě výhodněji je bromid nebo chlorid, methyl nebo ethyl.
U nejakti vnějších sloučenin podle vynálezu, jak bylo zjištěno testováním vazeb in vitro, je bromid nebo chlorid. Pro použití in vivo je výhodně chlorid.
Ze sloučenin zde popsaných jsou výhodné ty, které inhibují nebo zvyšuji endothel i není zprostředkovanou aktivitu o asi 50 % při koncentracích méně než asi 10 μΜ. Ještě výhodnější jsou ty sloučeniny, které inhibují nebo zvyšují endothel i není zprostředkovanou aktivitu o asi 50 % při koncentracích menších než asi 1 μΜ, ještě výhodnější méně než asi 0,1 μΜ, a ještě výhodněji méně než asi 0,01 μΜ a nej výhodněji méně než asi 0,001 μΜ. Je třeba poznamenat, že jak je dále popsáno, IC^g koncentrace, zjištěné při testech in vitro jsou nelineární funkcí inkubační teploty. Výhodné hodnoty zde uváděné informují o testech, které se provádějí při 4°C. Pokud jsou prováděny testy při 24°C jsou koncentrace IC5Q poněkud vyšší (viz tabulka 1). V souladu s tím jsou výhodné koncentrace IC^q zhruba 10x vyšší.
Mezi popsanými výhodnými sloučeninami, v metodách řešených vynálezem, jsou takové selektivní, tj. které interagují ě nižších koncentrací cli (při IC^q výhodně lOOkrát nižších) než ty, U některých sloučenin, než asi 10 μΜ, výhodně menší než 0,1 μΜ, ale receptory je IC^q větší které interagují s výhodně menší ale s ET^ p ř i zde použ i te1ným i s1oučen i ny, s ET^ receptory alespoň 1 Okřát které které inenš í receptory. IC50 menší ještě výhodněji interagují s ΕΤβ μΜ nebo sloučeniny, mají IC50 menší než asi ještě výhodněji menší než 0,1 m než asi 10 μΜ jsou výhodnější než u sloučen než asi receptory μΜ, větš í μΜ μΜ , ETB než 1C50
Výhodné sloučeniny také zahrnují sloučeniny, které jsou selektivní na ΕΤβ receptor, nebo které se váží k ET^ receptorům při IC^q menší nuž asi 1 μΜ. ΕΤβ selektivní sloučeniny interagují s ΕΤβ receptory při koncentracích, které jsou a 1espoň k rát nižší , než koncentrace, při kterých
• · * · • · • « mohou interagovat
R zvoleno ze skupiny alkinyl, nižší halogenalkyl halogen nebo nižší alkyl a bromid nebo výhodně chlorid, ze skupiny zahrnující vodík, ethyl např . fenyl substituované substituentem s ET^ receptory, V těchto sloučeninách je zahrnující alkyl, nižší alkenyl, halogen nebo vodík, a ve výhodných provedeních a RÍ0 jsou zvoleny nezávisle nižší alkyl, výhodně methyl nebo což je substi je aryl nebo které jsou
Z, který je výhodně nižší alkyl nižší
R1 je je R1
O nebo halogen a R vzorce III a IV), i zoxazolyl, tuent v poloze 5 (viz heterocyklus, zejména ncsubstituovanc nebo nebo halogen.
Vynález také formu1 ovane a prostředky s1oučen i n pr i j ate1ných při šok , pot i že, umožňuj í řeší farmaceutické kompozice příslušnou požadovanou cestou koncentrace jedné nebo více farmaceutíčky kysclín, které t hypertenzi, kožní onemocnění pro podávání obsahující účinné zde uvedených nebo jejich solí nebo z nich odvozených množsiv í podán í okulární účinného léčí astma, a j i né s endothe1 i nových vasokonstrikci nebo podáním antagonisty výhodnými kompozicemi účinné množství hypertenzi, které jsou pep í i dem jej ichž nebo glaucom něj akým nebo způsobem které se mohou j sou
1éčen i koncentrací jsou nebo jakýmkoli z pro použ i tc1ná prot i těchto př í znaky agonisty endothelinu takové, pomocí hypertenze.
j akýmko1 i poruch.
který Účinná svázány způsobuj i potlačit
Zej ména ze podat množstvi z těchto symptomů
V yná1ez endotheli nového také řeš í způsoby na endotheli nový y. Tyto způsoby se jednou nebo více se na receptor p vynálezu současně, kontaktu s endotheI i novým peptidem.
inhi bi če vazby receptor jsou také provádějí tak, že sloučeninami podle těchto, receptoru do
• · * * « · · · «II · ·
Vynález také řeší způsoby léčení poruch spojených s funkcí endothelinu, včetně, nikoli však omezeně, na hypertenze astmatu, šoků, okulární hypertenze, glaukomu, poškození retina a dalších, které jsou nějakým způsobem spojeny s endothei i novým peptidem nebo léčení poruch, které způsobují vasokonstrikci nebo které je možné ovlivnit podáním agonisty nebo antagonisty endothelinu.
Zejména jsou řešeny způsoby léčení poruch spojených s endothe 1 i nem podáváním účinných množství suJ. fonanií dů , prodrog nebo dalších vhodných derivátů sulionam idu. Konkrétně jsou řešeny způsoby léčení poruch spoje ných s endothelincm, včetně hypertensc kardiovaskulárních chorob, nemocí srdce včetně infarktu myokardu, pulmonární hypertenze, hypertenze způsobené erythropietinem, dýchacích onemocnění a zánětlivých chorob, včetně astmatu, bronchokonstrikce, očních chorob, zažívacích chorob, endotoxi nového šoku, menstruačních potíží, anafylatického šoku, hemorhagického šoku a dalších nemocí, při kterých endothelin přenáší fyziologickou odezvu, a to podávání účinného množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu vc farmaceuticky přijatelném nosiči. Sloučeniny .jsou zejména výhodné pro léčení hypertenze.
Výhodněj š í metody léčení jsou ty, při kterých kompozice obsahuje alespoň jednu sloučeninu, která inhi buje interakci endothe1 i nu-1 s ET^ receplory při menším než asi ΙΟμΜ a výhodně méně než asi 5μΜ, je ště výhodněji méně než asi 1 μΜ, je ště výhodněji méně než asi 0,1 μΜ a ne j výhodněji méně než 0,5 μΜ. Dalšími výhodnými způsoby podle tohoto vynálezu jsou takové, ve kterých kompozice obsahují jednu nebo více sloučenin, která je (které jsou) ETA selektivní nebo jedna nebo více sloučenin, která je (které jsou) ΕΤβ selektivní. Způsoby, ve kterých .jsou sloučeniny ET^ selektivní .jsou vhodné pro léčeni takových chorob jako je hypertenze a způsoby, ve kterých se používají • 9 • 8 4 · 4 · ·4 • 4 ♦ · 4 8φ » 4 4«4 44444 • 4 4 4 44
44 444444 • · ·4 • 444
4 48
48 ·· 88 sloučeniny ΕΤβ selektivní jsou vhodné: pro léčení nemocí jako je astma, které vyžadují bronchodi 1ataci .
Pří praktickém provádění těchto způsobů se používá nebo podává jedincům vykazujícím symptomy jedné nebo více těchto nemocí, účinné množství kompozic, obsahujících terapeuticky účinné koncentrace sloučenin, formulované pro orální, intravenózní, lokální či povrchovou aplikaci pro léčení hypertenze, kardiovaskulárních chorob, srdečních chorob včetně infarktu myokardu, dýchacích poruch včetně astmatu, zánětlivých onemocnění, očních onemocnění, zažívacích chorob, poruch souvsejících se sníženou imunitou vasokonstrikcí spojených s erythropoietinem, endotoxi nového šoku, anafy.1 aktického šoku, hemorrhagického šoku, puliwnární hypertenze a dalších chorob, při kterých přenáší endothelin fyziologickou odezvu. Tyto dávky jsou schopna omezit či eliminovat jeden nebo více symptomů těchto nemocí.
Způsoby identifikace a izolace subtypů receptorů jsou také součástí vynálezu. Konkrétně jsou řešeny způsoby detekce, rozlišení a izolace endotheI i nových receptorů, využívající objevených sloučenin. Zejména .jsou řešeny způsoby detekce, rozlišení a izolace endothe1 lnových receptorů, využívající sloučenin zde uvedených.
Kromě toho jsou řešeny způsoby pro identifikací sloučenin, které jsou vhodné pro použití při léčení konkrétních chorob, založené na jejich přednostní afinitě k určitým endothe1 i novým receptorovým subtypům.
Výrobky obsahují obalový materiál, sloučeninu zde uvedenou, ktcr;i je účinná pro potlačování symptomů endothe1 inem přenášené choroby, antagoni zuj ici účinky endotheI i nu nebo inhibující vazbu endothe1 i nového peptidu na ET receptory, přičemž tato sloučenina má IC50 menší než asi • « · · « B ·« · · * · « · · · · · · * ·«·· « « · » * « · · · · · • f ··· V* · · · *·» ·· ti · V * · · *♦ ·· ·« ♦ ♦ · · « · · · · ·
ΙΟμΜ. Uvnitř balení je označena sloučenina a balení je označeno indikací, že sloučenina nebo její sůl se používá pro dosažení antagonistického efektu vůči endothelinu, pro léčení s endothe1 inem spoje ných chorob nebo pro inhibicí vazby endothe1 i nového peptidu k ET receptoru.
Také jsou zde vyřešeny substituované bi feny 1su1fonam idy, které mají velký ET^ aktivitu.
Podrobný popis výhodných převedení
Definice použitých významů
Pokud není uvedeno jinak, všechny technické a vědecké termíny, zde používané, mají stejný význam jak jc obecně používán odborníky v oboru, ke kterému tento vynález náleží. Všechny patenty a publikace zde uváděné, jsou začleněny formou odkazu do popisu.
Výraz endothe1 i nové (ET) peptídy , jak je zde používán, zahrnuje peptídy, které mají v podstatě aminokyselinové sekvence tvořené endothe! inem-1, endothe 1 i nem - 2 nebo endo the 1 i nem - 3 a tak působí jako potenciální endogenní vasokonstrikční peptídy.
Výraz s ednothelinem spojené potíže nebo nemoci, jak je zde používán znamená nemoci, které jsou způsobeny abnormální endothe1 i novou aktivitou nebo takové poruchy, při kterých sloučeniny, které inhibují aktivitu endothelinu mohou být použity terapeuticky. Mezí tyto nemoci patři, aniž by na ně bylo použili omezeno, následující choroby: hypertenze, kardiovaskulární choroby, astma, zánětlivé choroby, oční choroby, menstruační potíže, obsterické potíže, zažívací potíže, puImonární hypertenze, endotoxínový šok, anafy1uktický šok nebo hemorrhagický šok. 8 endothelinem • ♦ · t «« «· • · * · · · • ♦ · · · · * **··* » * • « » V 4
spojené potíže také zahrnují problémy, které pramení z použití terapie pomocí látek, jako je eryhtropo iutin a imunosupresiva, které zvyšují hladinu endothclinu.
Výraz účinné množství sloučeniny pro léčení určité choroby znamená množství, které je dostatečné k potlačení nebo jakékoliv snížení symptomů, spojených s chorobou. Toto množství může být podáno Jako jednotlivá dávka nebo může být podáno dávkovaně, pokud je to účinné. Dávka může léčit chorobu, nebo , což je častější, se podává za účelem potlačení symptomů nemoci. Obvykle je požadované opakované podáváni, kterým se dosáhne vhodného omezeni symptomů.
Výraz agonista endotheli nu, jak je zde používán, znamená sloučeninu, která má potenciační nebo inhibični vliv na biologickou aktivitu spojenou s působením endothc1 i nového pept i du.
Výraz antagonista endotheli nu, jak je zde používán, znamená sloučeninu, jako je droga nebo protilátka, která inhibuje endothelinem stimulovanou vasokonstrikci a kontrakci a další fyziologické odezvy spojené s endothelinem. Antagonista může působit interferencí s interakcí endothelinu s endolhc1 in-spec ifickým receptářem nebo cestou interference s fyziologickou odezvou na bioaktivitu endothe1 i nového isopeptidu, jako vasokonstrikce, takže, jak je zde používáno, antagonista endothclinu interferuje s endothelinem stimulovanou vasokonstrikcí nebo jinou odpovědí nebo interferuje s interakcí endothel inu s endothe 1 i n-spec i f i ckýni receptorem jako F.T^ receptor, což se dá zjistit pomocí testů, odborníkovi v oboru známých.
Aktivita potenciálních agonistů a antagonistů sc dá sledovat metodami, známými odborníkům v oboru. Tak například agonistická aktivita endothel inu se dá stanovit, podle .jeho • · ·· • · · « • · · · -29-1 : ··:
«· · 9 « · · · • · · « * « · * * *
9999 schopnosti stimulovat vasokonstrikci kruhových segmentů izolovaných s krysí hrudní aorty nebo portáluí vény. (Borgesa et al.(1989) Tissue seleclivity of endothelin Eur.J.Pharmacol.165:223-230). Antagonistická aktivita endotheli nu se dá stanovit schopností interferovat s endothe1 inem indukovanou vasokonstrikcí. Příkladnými testy se zabývají v tomto popisu uvedené příklady provedení. Jak bylo poznamenáno, výhodné IC^q koncentrace a jejich rozmezí jsou udány s odkazem na testy, při kterých se testovaná sloučenina inkubuje s ET rcceptor - nesoucími buňkami při 4°C. Data uvádění! pro jednotlivé zkoušky, ve kterých se provádí tnkubační stupen při méně než výhodých 24°C se udávají v tomto popisu. Je třeba mít na zřeteli, že pro srovnávací účely jsou tyto koncentrace o něco vyšší, než koncentrace stanovované při 4°C.
Biologická aktivita nebo bioaktivíta endothelinu, jak je zde tento výraz používán, zahrnuje jakoukoli aktivitu, indukovanou, potenci ovanou nebo způsobenou endothe1 inem in vivo. Také zahrnuje schopnost vázat se k určitým receptorúm a indukovat funkční odezvu, jako je vasokonstrikce. Tato vlastnost může být zjištěna zkouškami in vivo nego zkouškami in nitro, jako jsou ty, které jsou uvedeny v příkladech. Mezi relevantní aktivity patří, aniž by znamenal tento výčet omezení, vasokonst r i kce , vasore.l axace ti bronchodi 1atace. lak např. ETp receptory jsou exprimovány v buňkách vaskulárního endothelu a mohou zprostřekovával vasodilataci a další takové odezvy, zatímco ET^ receptory, které jsou endothe1 i η-1 - spec ifickc projevují vliv na hladké svalstvo a jsou spojeny s vasokonstrikcí. Jakékoli zkouška, známá v oboru, může detekovat a měřit tuto aktivitu, se může použít pro odlišení těchto sloučenin.
(Viz např. Spokes et al (1989)
Ca r i ovasc.
Pharmacol.13 (Suppl.5):S191-S192, (1991) Proč. Nati.
Acad. Sc i .
USA 88:
7443-7446, Cardcll et al.
(1991) Neurochcm. Ing. 18:571 574) • v · · • · • · « · · · ' · · ·
- 30 -I ι ··:
• · · · » * * · · · « · · · · · · « » * * · · *« ··♦· ·« a zde uvedené příklady.
IC5(), jak je zde uváděno, udává množství, koncentrací nebo dávku určité testované sloučeniny, pomocí které se dosáhne 50% inhibicc maximální odezvy, jako je vazba endothelinu k receptorům tkáně, při zkoušce, která takovoutu odezvu měří.
EC50 jak je zde užíváno, udává dávku, koncentraci nebo množství určité testované sloučeniny, která vyvolává dávkově závislou odezvu na úrovni 50 % maximální exprese dané odezvy, která je indukována iniciována nebo potenci ována testovanou s1oučeni nou.
ET^ selektivní sulfonamíd, tento termín tento termín užíván, se které vykazují IC5Q receptury než pro ETp alespoň asi recep tory.
su1f onam i d,
ETg selektivní tento termín tento termín užíván se
Jak je vz. tahu j e
Ok rát zde tento výraz na su1 Γonam i dy, nižší pro ET^
J ak j e vztahuj e které vykazují IC^q nejméně asi 1 Okřát: nižší ET^ receptury.
zde tento výraz na su1fonamidy, pro F.T^ než pro
Farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo Ji né deriváty sloučenin, jak je zde tento výraz používán, zahrnují jakékoli soli, estery nebo deriváty, které mohou být snadno připraveny odborníkem v oboru pomocí známých metod pro přípravu takovýchto derivátů, a kterými se připravují sloučeniny, které je možno podávat zvířatům nebo lidem bez podstatných toxických efektů a které jsou bud farmaceuticky aktivní a nebo jsou to prodrogy. Například hydroxyskupi na se dá e ter i f i kovat.
Ošetřování nebo léčení znamená ve smyslu tohoto
1··* « * · * · ’···♦· · · * ···· • * · · · · · •· ·· ·«·· «· popisu jakoukoli činnost, která působí na příznaky nemocí, poruch nebo potíží tak, že se odstraňují nebo alespoň se mění k lepšímu. Léčení také zahrnuje veškeré použití farmaceutických látek a jejich kompozic zde popsaných v lakovém smyslu, že působí jako činidla proti nemocem.
OdsLranění symptomů, jak je zde tento výraz používán, znamená že jakékoli poškození, způsobené nemocí může být vlivem farmaceutické kompozice odstraněno nebo jeho změna k lepšímu je spojena s podáváním této kompozice.
V podstatě čisté znamená ve smyslu tohoto popisu, že jde o látku dostatečně homogenní, aby se jevila jako zcela zbavená detekova t.c I ných nečistot, metodami které jsou standardizovány pro danou analýzu, jako je např. chromatografie na tenké vrstvě (TLC), ge1ová e1ekLroforéza a vysokoúčinná kapalnil chromatograf i e (HPLC) . používané odborníky v oboru k stanovení takovéto čistoty, nebo dostatečně čisté tak, že další čištění by nepřineslo změnu ve fyzikáln ích analýza a a chemických vlastnostech, jako je enzymatická biologické aktivity sloučeniny. Způsoby čištěni s1oučeni n, kterými se má dosáhnout v podstatě čistých chemických látek, chemicky čistá jsou známy odborníkům v oboru. V podstatě sloučenina může, nicméně.
být směsí stereoizomerů. V takových případech může další čištění zvyšoval specifickou aktivitu sloučeniny nebo směsi či konipuz i ce .
Prodroga, jak je zde tento výraz používán, znamená sloučeninu která se při podání in vivo metaboI izuje nebo jakýmkoli jiným mechanizmem konvertuje na biologicky, farmaceuticky nebo terapeuticky aktivní formu sloučeniny. Pro přípravu prodrogy se farmaceuticky aktivní sloučeniny modifikují tak, aby aktivní sloučenina vznikala metabolickým procesem. Prodroga může být navržena aby nič 1 a jinou « * • · · ♦ ···· · 4 *· * · · · ·» · · · · ·
1··*«·· I · · ··«·· • v·*»· · ·· ·· ·« 4· ··♦»<· I» metabolickou stabilitu nebo vlastnosti vhodné k přepravě účinné látky, může být upravena s ciJem maskovat nežádoucí účinky nebo toxicitu, zlepšit chut účinné látky, nebo upravit její jiné vlastnosti nebo charakteristiky. Praktickou znalosti farmakodynaniických procesů a metabolismů látek in vivo může odborník v oboru, pokud je už jednou farmaceuticky aktivní sloučenina známa, navrhnout pro tuto sloučeninu prodrogy (viz např. Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, sir. 388-392). Tak riapř. suke lny 1 su ] fa t.h i azo 1 je prodrogou
4-amino-N-(2-thiazoy1)benzensulfonamid(sulfath iazo1)u, k terý projevuje změněné vlastnosti pro transport.
Kyselý isoster, jak je zde je používáno, znamená skupinu, která signifikantně ionizuje při fyziologickém pH. Příklady vhodných kyselých isosterů jsou sulfo, fosfono, alky 1 sulfonyíkarbamoy1 nebo heteroary1 sulfonyjkarbamoy1.
Halogen, jak je zde tento termín používán, znamená halogenové atomy: F, Cl, Br a I.
Pscudoha!ogeny jsou sloučeniny, které se chovají téměř nebo výrazně podobně jako halogeny. Takovéto sloučeniny lze použít stejným způsobem a mohou se zpracovávat stejným způsobem jako halogeny (X, ve kterém X je halogen, jako je Cl nebo Br). Mezi pseudoha1ogeny patří, aniž by byl tento výčet omezující, kyanid, kyanát, thiokyanát, selenokyanát ti az i t .
Halogenalkyl jak je zde užíváno, znamená nižší a 1 kýlový radikál , ve kterém jeden nebo více vodíkových atomů je nahrazeno halogenem včetně, nikoli však výlučně, ch lormethy 1 u , l. r i ch 1 ořme t hy 1 u , l-ch 1 oro-2-Γ 1 uoroc t.hy ) u tip od .
• · • · ·· · ·
Jak je zde používáno, alkyl znamená alyfatický uhlovodíkový zbytek, který je rovný nebo rozvětvený a výhodně má jeden až dvanáct uhlíkových atomů v řetězci. Výhodnými alkylovými skupinami jsou nižší alkylové skupiny, jejichž alkyly obsahují 1 až asi 6 uhlíkových atomů v řetězci. Rozvětvený znamená, že k původnímu lineárnímu řetězci je připojena 1 nebo více nižších al.kylových skupin, jako je methyl, ethyl nebo propyl. Alkylová skupina může být nesubstituovaná nebo nezávisle substituovaná jednou nebo více skupinami, .jako je nikoli však výlučně: halogen, karboxy, fornyl, sulfo, sulf i no, karbamoy.l , aminu a imino. Příkladem alkylových skupin je methyl, ethyl., kyselina methanová, kyselina ethanová, kyselina prophanová, kyselina ethansu 1 f i nová a kyselina e thansu.l f onová.
Jak je zde užíváno, termín nižší označuje alkyl, alkenyl a alkinylové skupiny obsahující asi 6 atomů uhlíku nebo méně. Je to také používáno k popisu arylových skupin nebo heteroaryIových skupin, které obsahuji 6 nebo méně atomů v kruhu. Nižší alkyl, nižší alkenyl a nižší alkinyl se týkají řetězců uhlíkových atomů o délce menší než asi 6 uhlíků. Ve výhodných provedeních zde vyřešených sloučenin, se vyskytují alkyl, alkenyl nebo alkinylové podíly včetně nižšího alkylu, nižšího alkenylu a nižšího alkinylu.
Alkenyl, jak je zde tento výraz používán, znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující dvojnou vazbu uhlík-uhlík, a které mohou být rovné nebo větvené s dvěma až 10t.i uhlíkovými atomy v řetězci. Výhodné alkenylové skupiny mají 2 až asi 4 atomy v řetězci. Větvené znamená, žc k základnímu skeletu, který tvoří alkenylový řetězec, je připojeno 1 nebo více skupin zahrnující nižší alkyl nebo nižší alkenyl. Alkenyiová skupintt může být nesubs t i tuovaná nebo nezávisle subs1 itutovaná jednou nebo několika skupinami, jako je halogen, karboxyskupi na, formyl, sulfo, sulfino, • 44» «4
4· · · karbamoyl, ainino a imino skupina. Příkladem alkenylových skupin může být ethenyl , propeny], karboxye theny .1 , karboxypropcnyI, sulfinoetheny1 a sulfonoethenyl.
Alkinyl, jak je zde tento výraz používán, znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu, obsahující trojnou vazbu uhlík-uhlík, které mohou být rovné nebo větvené a mají asi
2-10 atomů uhlíku v řetězci. Větvené znamená, že k základnímu lineárnímu alkinylovému řetězci je připojena jedna nebo více nižších alkylových a alkenylových nebo a 1kiny1ových skupin.
Ary 1 aromat i cký k rubový výhodně skup i ny substituovaný naftyl, halogen nebo nižší systém, až 10.
, iak je zde tento výraz monocyk1 ický nebo obsahu j ící
Mez i jako je používán, znamená multicyklický uhlovodíkový 3 až 5 či 16 uhlíkových atomů, arylové skupiny patří, ne však výlučně, fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, ve kterém je substituentem nižší alkyl, a Ikoxyskupina. Výhodnými arylovými skupinami jsou nižší arylové skupiny, které obsahují méně než uhlíků v kruhové struktuře.
Názvosloví alkyl, alkoxy, karbony!, atd. je zde užíváno ve všeobecně známém významu pro odborníky v oboru, lak např. alkyl znamená nasycený uhlíkatý řetězec, který obsahuje jeden nebo více uhlíků, přičemž řetězce mohou být rovné nebo větvené nebo zahrnuje cyklické části nebo je sám cyklický. Alicyklický je výraz, který znamená, jak je zde tento termín užíván, arylovou skupinu, která je cyklická.
Cyk1koaIkyI znamená nasycené cyklické uhlíkaté řetězce, cykloalkenyl a cykloalkinyl znamená cyklické uhlíkaté řetězce, které zahrnují alespoň jednu nenasycenou dvojnou nebo trojnou vazbu. Cyklické části uhlíkatých řetězců mohou zahrnovat jeden kruh nebo dva nebo více spolu kondenzovaných kruhů.
• ·
5 • v · «· • a * •· ··
Cykloalkenyl, jak je zde tento výraz používán, znamená nearomatický monocyklický nebo mu 11icyk1 ický kruhovýh systém, obsahující dvojnou vazbu uhlík-uhlík, který má asi 3 až asi 10 uhlíkových atomů. Příkladem monocyk 1 ickýcii cykloalkenylových kruhů je cyk1openteny1 nebo cyklohcxeny1, výhodný je cyk1ohexeny1. Příkladem mu 1ticyk1 ických cyk1oalkenylových kruhů je norbornylény 1. Cyk1oa1kyiová skupina může být nezávisle substituována jedním nebo více halogeny nebo jedním nebo více alkyly.
Haloalkyl neboli halogcnalky1, jak je zde tento termín užíván, znamená nižší alkylový radikál, ve kterém je jeden nebo více vodíkových atomů zaměněných halogenem a patří mezi ně (nikoli však výlučně) chlomethyl, trif1uormethyI , 1-chlor-2-fluorethy1 apod.
Haloalkoxy” neboli ha 1ogena1koxy ” , jak je zde tento termín užíván, znamená RO-, ve kterém R je ha Iogena1ky1ová skupina.
Karboxamid, jak je zde tento výraz užíván, znamená skupiny vzorce R CONH?, arylu. výhodně nižšího ve kterém R je zvolen z alkylu nebo alkylu nebo nižšího arylu a p je 0 nebol.
Λ 1 kýlaminokarbonyl, jak je zde tento výraz užíván, znamená -C(O)NHR, kde R je vodík, alkyl, výhodně nižší alkyl nebo aryl, výhodně nižší aryl.
Dia 1ky1aminokarbony1, jak je zde tento termín užíván, znamenti -C(O)NR‘R, ve kterém R' a R jsou nezávisle zvoleny z alkylu nebo arylu, výhodně z nižšího alkylu nebo nižšího arylu. Karboxamid znamená skupiny vzorce NR'COR.
♦ · 8 v < < ♦ 8 * » 8 • · * · > 8 · · · ♦
4
Alkoxykarbonyl, jak je zde tento termín užíván, znamená -C(O)OR, ve kterém R je alkyl, výhodně nižší alkyl nebo aryl, výhodně nižší aryl.
Alkoxy a thioalkoxy označují R0- a RS-, ve kterých
R je alkyl, výhodně nižší alkyl nebo aryl, výhodně nižší aryl.
Haloalkoxy neboli halogenalkoxy označuje RO , ve kterém R je ha1ogenaI kýlová skupina.
Am i noka r hony 1 jak je zdt’· tento termín užíván, označuje -C/OjNl·^.
Alkýlaminokarbony1 označuje -C(O)NHR, ve kterém R je alkyl, výhodně nižší alkyl nebo aryl, výhodně nižší aryl.
Al.kokarbony 1 , jak je zde užíván, znamená -C(O)OR, ve kterém R je alkyl, výhodně nižší alkyl.
Cykloalkyl, jak je zde tento termín užíván, znamená cyklický uhlíkový řetězec, cykloalkenyl a cykloalkinyl označují cyklické uhlíkové řetězce, které obsahují alespoň jednu nenasycenou trojnou vazbu. Cyklický část uhlíkatého řetězce může obsahovat jeden kruh nebo dva nebo více kondenzovaných k rubů.
Λ 1kyIendioxy, jak je zde používán, znamená
-0-a1kyI-0-skup i nu, ve které alkylskupina má význam uvedený shora, Nahrazení analogu alkylemdioxy znamená alkylendioxy skupinu, ve které jeden nebo dva kyslíkové atomy jsou nahrazeny chemicky podobným atomem nebo skupinou, jako je S, N, NH,Se. Příkladem nahrazení a 1ky1emdioxyskupiny je e thy 1 erib i s (su 1 íand i y 1 ) . Al ky lenth.i oxyoxy je -S-alkyl-0- nebo -O-alkyl-S- ti a 1 ky 1 end i th i oxy je -S-alkyl-S-.
··«* · · · · · » *444·· * k » * 4 4 4 * • * · 4 4 ··*»
4· «« ···· *4*
Heteroary.l, jak je zde tento termín užíván, znamená aromatický monocyklický nebo kondenzovaný kruhový systém, vc kterém jeden nebo více uhlíkových atomů v kruhu (systému) je (jsou) nahrazen(y) prvkem(ky) jinými než uhlík, např. dusíkem, kyslíkem nebo sírou. Výhodné cyklické skupiny obsahují 1 nebo 2 kondenzované kruhy a patří mezi ně 3 až asi 7členné kruhy. Podobně jako ary 1 skup iny, mohou být heteroary1 skup iny nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty. Příkladem heteroarylových skupin jsou pyrazinyl, pyrazolyl, tet.razo.lyl, furanyl, (2- nebo
3-)thienyl, (2,3- nebo 4-) pyridyl, imidazoyl, pyrimidinyl, oxazolyl a 1,2,4- oxadiazolyl. Výhodné heteroarylové skupiny zahrnují 5 až 6 členné, dusík obsahující kruhym, jako je py r im i di ny1 .
A. I koxykarbony 1 , jak je zde tento termín užíván, znamená a 1ky1-O-CO-skupí nu. Příkladem alkoxykarbonylových skupin jsou rnetoxy a etoxykarbony 1 .
Karbamoy1, jak je zde tento termín užíván, znamená -C0NH9. Stejně jako všechny zde popsané skupiny, i tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované.
Substituovaný karbamoyl je výraz, který zahrnuje skupinu jako -CONY2y\ ve které Y2a je nezávisle vodík, alkyl, kyano(nižší alkyl), arylakyl, heteroalkyl, karboxy(ary1 cm substituovaný nižší alkyl) , karboxy(karboxy substi tuovaný nižší alkyl), karboxy(bydroxy substituovaný nižší alkyl).
karboxy(hcteroarylem substituovaný nižší alkyl), karbamoyI(nižší alkyl), a 1koxykarbonyI(nižši alkyl) nebo alkoxykarbony1(ary 1 substituovaný nižší aryl), s podmínkou žc jenom jeden ze substituentů Y a Y může být vodík a dále s podmínkou, že pokud jeden ze substituentů Y a Y je karboxy(nižší alkyl), karboxy(ary 1em substituovaný nižší alkyl), karbamoy1(nižší alkyl), a 1 koxykarbony 1 (n i žší tilkyl) » »·« « » nebo aIkoxykarbony1 (arylem substituovaný nižší alkyl) pak
3 druhý z těchto dvou zbytků Y a Y~ je vodík nebo alkyl. Výhodné jsou ve významech Y a Y nezávisle vodík, alkyl, kyano(nižší alkyl), arylalkyl, hcteroa 1 ky.l , karboxy(nižší alkyl), karboxy (ary 1 ein substituovaný nižší alkyl) a kyrbamoy1(nížší alkyl).
Jak je zde uvedeno, každý odpovídajcí
N-(4-ha 1ogcn-3-methyl-5-isoxazolyI) , N-(4-halogen-5 - methyl- 3 - isoxazoly1), N-(3,4-dimethyI-5-isoxazolyl), N-(4-halogcn-5-methyl-3-isoxazoly1), N-(4-halogen- 3-methyl - 5- isoxazoly11 ,
N-(4,5- -dimethy1 - 3 - isoxazo1y1) an jejích deriváty patří mezi sloučeniny, ve kterých Ar je stejné, jako ve sloučeninách konkrétně uvedených, ale Ar* je N-(4-ha1ogen-3-methyl-5 i soxazo 1 y 1 ) , N - (4-hal ogen - 5 - nic (.hy I - 3- i soxazo 1 y .1) , N-(3,4d imethy1 - 5 - i soxazo1y1), N-(4- ha Iogen- 5 -me thy1 - 3 - i soxazoIyl) ,
N- (4-hal ogen - 3-met. hy 1 - 5 - i soxazo 1 y 1 ) , N- (4,5 - d i methy 1 - 3 - i soxazolyl) u těch sloučenin, kde halogengen je Libovolný, výhodně Cl nebo Br.
Zkratky, které jsou v popisu používány pro některé chránící skupiny, aminokyseliny ti j i né sloučeniny, jsou, pokud není uvedeno jinak, míněny ve smyslu jejich obvyklého významu, zavedených zkratek nebo podle IUPAC-1UB Commíssion oti Biological Nonienc 1 a ture (viz 1972 Biochem. 1 1:942-944).
A. Sloučeniny pro použití při léčení nemocí spojených s endothelinem
Dále jsou uvedeny sloučeniny a postupy pro léčení nemocí spojených s endo tlíc 1 i nem s použitím sloučenin vzorců 1 a 11. Zejména jde o sloučeniny, ve kterých Ar^ je thienyl, furyl, pyrrolyl nebo skupina jako bcnzofuryl, thionafthyl nebo indoIyI, která je derivátem neboř analogem, jak je popsáno dále, thienylové, fůry love nebo pyrrolylové skupiny • » a Ar^ je výhodně N-(5-isoxazoly1) nebo N-(3-isoxazoly1) .
. .
1. Ar je thiofen, pyrrol, furan, benzothiofen, índolyl(benzo[b]pyrrol) nebo benzo[b]furan
Součástí řešení jsou sloučeniny vzorců V
R' Rj
,19 ve kterých R a R jsou definovány ve variantách (i), (ii) a (iíi) následovně:
9 (i) R1 a jsou každý nezávisle zvolen z Η, NH2,
NO2, halogen, pseudohalogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, hetcrolaryl, aikoxy, alkylamino, alkyithio, halogenalkoxy, hal ogenal ky 1 , a 1 ky 1 su f i ny 1 , al ky 1 sul f ony 1. , aryloxy, arylamino, arylthio, arylsufinyl, ary 1su1fony 1, aminokarbony1, ary 1aminokarbony1, halogenalkyl, halogenaryl, alkoxykarbony1, alky 1 karbony1, ary 1 karbony1 , formyI, substituovaná nebo nesubstíluovaná amidoskupina, substituovaná nebo nesubstiluovaná ure idoskupi na ve které alkyl, alkenyl a alkinylové částí jsou přímé nebo větvené. Ar a thiofen, pyrrol, furan, benzofb]thiophcn, indolyl obsahující od asi 4 to asi 14 uhlíků, s výjimkou že R nuni halogen pseudoha1ogen nebo vyšší alkyl; nebo (ii) R a R“ společně tvoří 11 a^' nebo
Ί 9 (iíi) R1 a Rz společně tvoří 1,3-bu lad ieny l.; a « · • *
k tcrérn
C(O)R15 a IkyJ , ara1ky1
1
X je S, 0 nebo NRUve uhlíkových atomů, výhodně 1 zvoleno ze skupiny zahrnující ary l, a 1ky1 ary I , cykloalkenyl, cyk1oalkinyI, 0 až 2; jtí vodík, alkylaryl, hcterocykIus, cykloalkenyl, uykIoa1kiny1; R nebo substituovány jedním nebo více zvolenými ze Z, které alkyl, alkoxy, alkenyl, aralkoxy, cykloalkyl, , co2r16, , no2, n3, alkeny1,
C(O)R16
NR12R16 alkyl , obsahuje do asi 30 až 10, výhodněji 1 až 6 a je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heterocyk1us, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, a S(O)nR1·’ ve kterém n je alkenyl, alkinyl, aryl, , aralkoxy, cykloalkyl, a rI^ jsou nesubstituovány zbytky, nezávisle je vodík, halogen, pseudoaha1ogenid, alkinyl, aryl, hcterocyklus, aralkyl, cyk 1 oal keny 1 , cykloa l.kinyl. , OH, CN , kterém n je 0 až 2, NHOH, a CONR12R16; R16 je vodík, alkylaryl, heterocyk1us,
SH, S(0)nR16 ve OR16, R12NCOR16 alkinyl, aryl, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo
I 9 ii cyk1oalkiny1; R , který je nezávisle volen z R a Z je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, hcterocyk1us, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykLoalkeny1, cyk1oalkinyI, C(0)R^7 a S(0)nR^7vc kterém n je
7 až 2; a R je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, heterocykIus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo cyk1oaIkiny1; každý ze substitucntů R*É R12, R15 a R16 může být dále substituován některou ze skupin, uvedených pro Z, a je výhodně vodík, aryl, jako je fenyl nebo aIky1 feny 1 , nižší alkyl; a
R®, R7 a R^, který každý obsahuje vodík nebo zbytek do asi 50 uhlíkových atomů, obecně do asi 30, běžněji 20 nebo méně, je každý nezávisle zvolen, jek je popsáno shora a ještě výhodněji z variant (i) nebo (ii), které .jsou následující:
(i) R^ a R^ jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, halogen, pseudoha1ogen, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkinyl.
« ·
- * aryl, aryloxy, heterocyk1us, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkinyl, OH, CN, C(0)R18, (OAC)CH-CHR18, CO2R18, SH, (CH2)rC(0)(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2) rC(O) (CH=CH) n(CH2) nR] 8 , (CH2) r (CH=CH) SC(O) (C.H2) nR18 , (CH2) rNH (CH-CH) s (CH2) nR18 , ON (OH) (CH?) fR] 8 , (CH2) r (CH=CH) sC2)nR18, (CH2)rC(O)NH(CHI)nR18, C(0) (Cll2) t_NH (CH2) nRJ 8 , (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rR18, S(0)mR18 ve kterém m je 0-2, s, n a r jsou každý nezávisle; 0 až 6, výhodně 0 až 3, HNOH, NR18R19, N02, N3, OR18, R19NCOR18 a CONR19R18, ve kterém R19 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryi, alkoxy, aryloxy, heterocyk1us, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cyk 1 oalkeny 1 , cyk 1 oa l.ki ny 1 , C(0)R^9, S(O)nR^9 ve kterém n je 0-2; a R^8 a R^ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, alkylaryi, heterocyklus, alkoxy, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo cyk1oa1kiny1 ;
R8 je zvoleno z C(O)R18, (OAC)CH=CHR18, CO2R18, (CH2)rC(0)(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)llR18, (CH2)rC(0) (CH =CH)s(CH2)nR18, (CH2)r(CH-CH)sC(0)(CH2)[}R’s, (CH2)rNH(CH=
CH)s(CH2)nR18, ON(OH) (CH2)R18, (CH2) r (CH=CH) SNH (CH2) nR18 , (CH2)rC(O)NH(CH2)nR18, C(0)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)rR18, ve kterém m je 0-2, s, n a r jsou každý
-i Ό nezávisle 0 až. 6, výhodně 0-3, ve kterém R je aryl, výhodně fenyl, s podmínkou, že, jestliže R8 je (CH?) C(0)NH(CH2)nR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH?) t-NH (CH2)nR18, (CH2),R^8, zejména jcstl i že r je 0 a/nebo n je 0, a k'8 je s
aryl, zejména fenyl, pak R musí mít dva nebo více subslituentů, výhodně s alespoň jedníme ortho substituentem;
kde kterákoliv ze skupin, uvedených pro R8 , R9 a R^9 je nesubstituovaná nebo substituovaná některým ze substituentů, uvedených pro Z, což je je vodík, halogen, pscudoha1ogen, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkinyl, aryl, aryloxy, heterocyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkinyl, OH, CN, C(O)R21, CO2R21, SH, S(O)nR21 ve kterém n je 0-2, NHOH, NR22R21, N02, N3, OR21, R22NCOR21 a C0NR22R21; R22 je vybrán z vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, heterocyklus, aralkyl, alkoxy, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkinyl, C(O)R22 a S(O)nR22 ve kterém n je 0-2; a R2^ a R22 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, heterocyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo cykloalkinyl; nebo (i i) kterékoliv dva z R&, R^ a R2^ tvoří aryl, aromatický kruh, heteroaromatický kruh, karbocyklický nebo hetcrocyklický kruh, který je nasycený nebo nenasycený, obsahující od asi 3 do asi 16 členů, výhodně 3 až asi 10 členů, výhodněji 5 až 7 členů. přičemž je substituovaný jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze Z a další ze substituentů R® , R^ ti R2^ je zvolen ze skupin, uvedených pro R^ a R2^ ve variantě (i) a heteroutomy jsou NR , 0 nebo S, s podmínkou, že Ar není 5-halogen-3-nižšíalkylbenzolbjthicnyl, 5-ha 1ogen- 3 -n i žš í a 1ky1benzo[bjfuryl, 5-ha 1ogen-3-nižšía1ky1benzo[b]pyrroly1. V těchto provedeních jc Ar skupina vzorců (IVA a IVB);
které mohou být substituované v kterékoliv nebo ve všech polohách nebo jc analog sloučenin vzorce (IV) ve kterém substituenty tvoří kondezovaný aromatický, alifatický nebo • * «* ·· *« · · ι· * ♦ · · · · ♦ ♦«·«· * · · · t * · · ··· » · ··· · I v · * «·· · *
- · * * » · · ·· * • · · · · * ···« · · ·· heterocyklický kruh a ve kterém X je NR^,0 nebo S, a , což je vodík nebo obsahuje do asi 30 uhlíkových atomů, výhodně 1 až 10, výhodněji 1 až 6, a je zvolen, jak je uvedeno vpředu. R8 , R^, R1® jsou zvoleny z významů uvedených shora.
V uváděných konkrétních provedeních, kde R8 , R^ a R^ jsou zvoleny z významů, uvedených v (i) shora, R je výhodně vybrán ze skupina zahrnující (CII2) rC (0) (CH^j nR^8 > (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)s~ (CH2)nR18 (CH2)rC(0)(CH=CH)r(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH),C(0)(CH2)nR18, (CH2)r(CH-CH)sNH(CH2)nR18, C'=N (OH) (CH2) 8 , (CH2) rC(0)NH (CH2)nR18 , C(0) (CH2) rNII (CH=CH) nR18 , (CII2) rNH (CH=
CHIs(CII2)nR18, (CH2) rC(O)NH(CII2)nR18, (CH2) rNH (CH2) 8 , (Cll7)rR^8, s podmínkou, že jestliže R8 je (CIl2)rC(0)NH(CII2)nR18 , (CHI) ,C(0)NH(CH2)nR18, nebo (CH2)rR18 a R18 je fenyl, fenylová skupina je substituovaná alespoň na dvou místech a výhodně je alespoň jeden v poloze ortho.
V výhodných sloučeninách z tobolo souboru je R je aryl nebo heteroaryl, který výhodně má 5 nebo 6 členům v kruhu, výhodněji fenyl nebo pyrimídinyl, nejvýhodněji fenyl. R^ a jsou výhodně vodík, halogen, nižšíalkyl, nebo ha 1ogenni žš í a 1ky1 .
Ještě výhodnější sloučeniny jsou ty, v nichž alkyl, a 1kiny1 a alkenyl mají přímé nebo větvené řetězce, jsou acykl ické nebo cyklické a mají od asi 1 do asi 10 uhlíků; v konkrétním ještě výhodnějším provedení mají od 1-6 uhlíků, a mohou mít méně než 6 uhlíků. Ary love, homocyk1 ickc a hclcrocyk1 ické skupiny mohou mít od 3 do 16, obecně, 3-7, častěji 5-7 členů v kruzích, a mohou mít jednoduché nebo kondenzovené kruhy. Velikost kruhů a délka uhlíkatých řetězců se volí tak, že výsledná molekula má aktivitu antagonisly nebo agonisty endothelinu, což se zjistí testy in vitro nebo ·· ·· ·« ·♦ ·· ·· • · · ♦ · · ♦ · *··· • · · · · » * * · · · · »· * · · · · «·« * · ♦ » ♦ · » · · · · * · ·· ·· · · « · V B · · in vivo, zejména testy zde formou příkladů uvedenými.
Ve všech shorauvedených výhodných provedeních:
a R jsou výhodně voleny nezávisle ze skupiny zahrnující alkyl , n i ž.š i a 1keny! , nižší a 1k i ny1 , nižš í halogcnaIky1 , halogen, pseudoha1ogen a H, s výjimkou že R není halogen nebo pseudohaIogen, a ve výhodných provedeních také není vyšš í alkyl.
Ve výhodných převedeních: X je S, 0, NR^ ve kterém rH je aryl, vodík, nebo nížšíalkyl, výhodné, a substituovaný or nesubstituovaný nesubstituovaný nebo halogenem, vodík nebo aryl, zejména fenyl, výhodně substituovaný nižším alkylem nebo nižší alkyl; R^ je vodík, halogen, pseudoha1ogen, nížšíalkyl výhodně halogen; R“ je nebo nižší ha Iogena1ky1 , most vodík, nižší alkyl -nebo nižší halogenu 1ky1 .
Ary 1ové skupiny jsou nesubstiLuované nebo substituované skupinami jako je alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, halogen, a 1kyJenedíoxy, part icul ar 1 y methylendioxy, arníno, nitro a další takové skupiny. Alkylové substituenty jsou výhodně nižší alkyl, výhodněji obsahující 1-3 uhlíků.
Ve výhodnějších provedeních znamenají trhu zbytky R^ a R1^ vodík, halogen nebo nižší alkyl a R^ je C(0)NIIRlř^ nebo CfOJCl^R^ ve kterém R^ je fcny.lová skupina, která jc substituovaná na alespoň dvou místech a nej výhodněji jc alespoň jeden substitutent v poloze ortho a také 3,4 nebo
4,5 alkylendioxy substiluenty. V ještě výhodnějším provedení X je S.
Ve všech provedeních jc výhodně halogen. 11, CH^ nebo ^-2^5’ a ^2 Jc ^3’ ^2^5’ ^'2^5 ne^° CI- 3 . V ještě výhodnějších provedeních je R^ výhodně Br, Cl nebo CH^; R1 je • · ·· ·» ·* • · · ♦ · « « · k · · « • ·* · · * · «·«· » · *·« * · · · » ··* · · • · · · » * ·«· ·· ·· «· ·»·· fV ··
H, CH3, C2H5, nebo CF3.
V dalších výhodných provedeních tvoří dvě ze skupin R8, R> a R^B kruh tak, že Ar2 je benzo[b]thieny1, benzo[b]furyl, nebo indolyl, s podmínkou, že je substituční jeden nebo je substituentů několik a jsou jiné než 5-halogen a 3-nižší alkyl a zbývající ze substituentů R8 , R9 a R^ je vybrán ze skupiny zahrnující aryl, (CH2)t,Rl8, C(0)R^8, CO2R18, NRI8R19, SH, S(O)nR18 kde n je 0-2, HNOH, N02, N3, θ^18’ R1y^CORig a CONR3gR|^· Ar může dále být substituován jakoukoliv skupinou, uvedenou pro R8, R9 a R?9, a jsou výhodně zvoleny mezi alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, aryl, alkylaryl, amínoalkyl, arylamíno, aryl-substituovaný amino, a NR1 1 .
V provedeních, kde se požadují antagonisté ET^, je výhodné, když R8 a R^9 jsou H nebo nižší alkyl a R9 včetně heterocyk1 ického nebo aromatického kruhu, výhodně s 3 až 14, výhodněji 5 až 7 členy v kruhu. Zejména, jestliže X je. S, R a jsou li nebo nižšíalkyl; a R9 zahrnuje ary i ovou skupinu, zejména substituovaný fenyl, skupinou jako je 2-nižši a 1ky1 . Arylová část je substituována skupinami jako je: alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, halogen, a 1ky1enedioxy, zejména methylenedioxy, amino, nitro a další takové skupiny. Alkylové subsLituenty jsou výhodně nižší alkyl, výhodněji obsahující 13 uhlíky.
Jestliže X je NR11 tak R11 je aryl nesubstituovaný fenyl i sopropy 1 feny I .
nebo substituovaný f eny1 , zejména jako je
Dalšími výhodnými sloučeninami, které jsou ET^ z 2 Q aktivní, jsou ty, ve: kterých Ar má vzorec. VJB, ve kterém RJ je aryl nebo Z-substituovaný aryl , zejména fenyl , a Z jc nižšíalkyl nebo nížšíalkoxy.
· *« ·· 1« · · ·· »*·* · * 4 · « · * ·»«* · · · · ·9 9 • 9 ··· ♦· · · · ·«·« * _ » · · · · · »·» · ·· ·· »»*«
Ve všech zde popsaných sloučeninách je R’ výhodné halogen nebo nižšíalkyl, nejvýhodněji Br, a tyto sloučeniny jsou, vyjádřeny vzorcem IV, 2- nebo 3-sulfonam idy, zejména thiofene sulfonamidy. V některých konkrétních provedeních je Arz benzo [ b ] tli i eny 1 , benzo|b]fůry 1 nebo indolyl (benzol b) pyrroly 1) skupina a tyto sloučeniny jsou jsou výhodně benzolb]thieny1 -, benzolb]fůry 1 - nebo indolyl su1fonam ides. Benzo[b]thiofen, benzo[b]fury1 a indolyl-2 nebo 3-su1fonam idy jsou v rámci uváděných sloučenin výhodné. Benzolb]thiofen, benzo[b]fury1 a indolyl 2- nebo 3-sulfonamidy zde uváděné jsou voleny s podmínkou, že benzenová má alespoň jeden substituent a tento substituent je jiný než
5-halogen a 3-nižšíalkyl
Mezi mimořádně zajímavé patří sloučeniny vzorce III, ve kterém Ar je a fenyl-, benzothí eny 1 , berizofuryl nebo indolyl [ benzopyrrolyl ] skupina nebo ve kterém Ar*' jc substituovaný feny lam inokarbonylthieny1, substituovaný fenylarainokarbony1furyI , substituovaná aminokarbony 1pyrro1yIová skupina, na které jsou alespoň dva substituenty nebo Ar je feny laeety 1 thi.ofn , feny 1acety 1furan nebo fenyl- acetylpyrrolc, je acetoxystyry1thiofen, acetoxystyry1furan nebo acetoxystyrylpyrrol
Nej výhodně] š í zde popsané sloučeniny mají JC^^j pro ET^ receptory podle zde uváděných testů menší než 0,1 μΜ, ještě výhodněji méně než 0,001 (viz, např., Tabulka 1, uvádějící representativní experimentální výsledky), přičemž se měří při 4° C, jak je popsáno v příkladech. Pokud se měří při 24° C, jsou hodnoty IC^q koncentrací poněkud vyšší (2- až 10-krát; viz. Tabulka l, která uvádí některé representativní hodnoty).
• *
Mezi zajímavé výhodné sloučeniny patří ty, v nichž
Ar ma vzorec VI:
kde M je (CH2)mC(O)(CH2)r, (CH?)mC(O)NH(CH?)r, (CH?)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r, (CH?)m(CH=CH)(CH?)r C=N(OH)(CH?)f, (CH2)niC(O)(CH=CH)sNH(CH2)r, CH (OH) (CH?) r , CH(CH3)C(O)(CH?)r, CH(CH3)C(O)(CH?)m(CH=CH)(CH2)r, (CH?)r, (CH?)rO, C(0)0, ve kterých m, s a r jsou každý nezávisle 0 až
6, výhodně 0 až (CH?)mC(O)NH(CII?)r, (CH?)sNH(CH?)r,
3, výhodněji M jc (CH?)m c(0)(CH?)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH?)mC(O)- (CH?)m(CH=CH)(CH?)r. C=N(OH)(CH?)r,
CH(OH)(CH?)r,(CH?)r,(CH?)r0, C(0)0;
R33 , r32^ r33 r34 a ^35 jsou každý nezávisle vybrány z (i) nebo (i i) následovně:
(i) R31, R32, R33, R34 a R35 jsou každý nezávisle vybrány z H, OH, NHR38, C0NR38R39, NO?, kyano, halogen, pscudoha.logen, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, hetcroaryl , alkoxy, alkylamino, alkylthio, ha 1ogenalkyl, al kylsu1finyl, a 1ky1su1fony 1 , alkoxykarbony1, alky1 karbony! , a! keny1thi o, a 1keny1ami no, alkenyloxy, alkenyl sulfinyl, alkeny1su1fony 1, alkoxykarbony1 , ary 1aminokarbonyl, alkýlaminokarbonyl, aminokarbony1, (alkylům inokarbony 1 ) al ky 1 , karboxyl. karboxya1ky1, karboxyalkeny], al ky 1 su 1 f ony lam i noa.1 ky 1 , kyanoalkyl, acetyl , acetoxyal kyl, hydroxyalkyl, a 1kyoxyalkoxy, hydroxyalky1, (acetoxy)alkoxy, (hydroxy)alkoxy a formy1; nebo • · * · · ·· · v · · 9 9· • «· ·* * * (ii) alespoň dva z R3^ , R332, r^3, μ34 a r35, Rter£ jsou navázány na sousedních atomech kruhu, spolu tvoři alkylendioxy, alky1enethioxyoxy nebo alkylenedithioxy (t.j. -°-(Ο12)η-0-, -S-(CH2)nO-, -S-(CH2)n-S-, kde n je 1 až 4, výhodně 1 nebo 2,), kde je nesubstituovaný nebo substituovaný záměnou jednoho nebo více zbytků ze skupiny zahrnující vodík halogen, nižšíalkyl, nižšíalkoxy nebo halogen nižšíalkyl, a ostatní zbytky R31, R32, R33, R34 a R33 jsou vybrány z významu, uvedených pod (i) R-7 a R jsou každý nezávisle vybrány ze skupí runy zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, halogenalkyl alkylaryl, heterocyklus, arylalkyl, arylalkoxy, alkoxy, aryloxy, cykloalkyl, cykloalkenyl a cykloalkiny1, a je výhodně vodík, nižšíalkyl, nižšíalkoxy a n i žš í ha logena.1 ky 1 , s podmínkou, že když M je (CH2)mC(0)NH(CH2)r, pak alespoň dva ze substituentů R3^ , R32, R33, R34 a R35 nejsou vodík
M je nej výhodněji
0’0 0 'y
Obecně ve všech těchto sloučeninách, v nichž Ar má Q vzorec V nebo VI nebo v nichž R znamená arylovou skupinu, a bez zřetele k významům M, je výhodné, když arylový substituent má více než jeden substituent nebo alespoň jeden substituent v ortho poloze. Aryl jc výhodně fenyl, který je výhodné substituován v ortho poloze a výhodněji alespoň jedné další poloze, zejména 4a 6, nebo na přiléhajících polohách, jako je 3,4 či 4,5 pokud tyto substi tutenty jsou navázány *9 tak, že tvoří alkylendioxy (nebo jeho analog, ve kterém jeden nebo oba kyslíky je(jsou) nahrazeny S.
Ve všech sloučeninách alespoň jeden ze substituentů 313 5·
R a R jc jiný než vodík. V ještě výhodnějších sloučeninách je M C(0)CH2, C(O)NH, -CH=CH-, CH2CH2C(O)(CH)2, CH2CHC(O)CH2, a nejvýhodnějí má vzorec VII:
R ve kterém V je CH2 nebo NH.
M jc ještě výhodněji vybrán z:
ve kterém R^ jc výhodně vodík. alkyl, alkoxy, a.l koxyalky 1 , halogenalkyl, a ještě výhodněji zvolen zc skupiny zahrnující nižšíalkyl, nižšíalkoxy, nebo halogen nižšíalkyl, a je ještě více výhodněji zvolen ze skupiny, zahrnující vodík nebo nižšíalkyl, zejména methyl nebo ethyl, a je nejvýhodněji ·· · ·
Β·· · · • · β · * ·
Ve výhodných s loučeninách jsou R22, R22 , R2^ a R22 vybrány z (i) nebo (i i):
(i) R21, R22, R22, R8^ a R2^ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující: nižšíalkyl, halogennížší alkoyl, fenyl, alkoxy, nižšíalkylsulfony Iaminonižšíalky I, kyanonižšíalky1, acetyl, nižšíalkoxykarbonyl, kyano, OH, acetoxynižšía1ky1, hydroxy nižšíallkyl, acetoxy Ioweralkoxy nebo nižšía!koxykarbonyl; nebo (ii) R22 a R22 nebo R22 a R2^ tvoří alkylendioxy, výhodné mcthy1endioxyskupi nu a ostatní substituenty R , κ , R“ . RJ a R·’· jsou vybrány z významů, uvedených pod (i).
7 3 3 S
Ve výhodných provedeních jsou R/ , R3 * * * * , RJ~ jiné než
1 vodík a jsou výhodně nižšíalkyl nebo nižší alkoxy, nebo R nebo R22 je jiné nuž vodík, výhodně nižšíalkyl nebo nižší alkoxy, a R22 a R22 nebo R22 a R2“2 tvoří methyIendioxy. Ve všech provedeních jsou výhodné substituenty také scznatelné z tabulky 1, která představuje příklady lsoučenin. Výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny z Tabulky, které mají nejvyšší aktivitu a výhodné substituenty jsou ty, které jsou ve sloučeninách s nejvyšší účinností.
*« • · < * • · ·· • · 4 · ·· • ·· «· ·♦ ·* •
• · 4 · ·· · · · 4 ··>· * • · · 4 4· • 4 4 · 4 · *·4 4
TABULKA 1
SLOUČENINA ETa (μΜ)* ETb (μΜ)
N-(3,4-d i me thy1 - 5 - isoxazoIy 1 )- 2methy1benzo[b]t h i ofen-3-su1fonam i d 0,167 16,6
N-(4 - brom-3-me thy1 - 5 - i soxazo1y1)-2methy1 benzolb]thiofen- 3 -su1fonam id 0,0486 3,5
N-(4-brom-3-methy1 - 5 - isoxazo1y1)- 2 ethy1benzo[b]th i ofen- 3 -su1fonam i d 0,0067 5,13
N-(4-brom-3-methy1 -5- i soxazo1y1)- 2-nbenzy1benzo[b]th i ofen-3 -su1f onam í d 0,0182 - 1
N- (4-brom - 3 -ine thy 1 - 5 - i soxazo 1 y.1) - 2butylbenzo[b]th i ofen-3-sulfonamid 0,0226 -3
N- (4-brom-3-melhy.l -5- i soxazo! y 1 ) -2- i p ropy 1 benzol b ] th i o fen - 3 - sul f onanii d 0,005 0,03’ 5,7 10.7'
N-(4-brom-3-me thy1 - 5 - i soxazo1y1)-2-npropy1 benzolb]th i ofen-3-su1fonami d 0,0 24 0,074’ 7,95 16,6’
N-(4-brom-3-methy1 - 5-i soxazolyl)- 2-(4ethy1benzy1)benzo[b]th i ofen-3-su1fonam i d 0,048’ 1,1’
N-(4-brom-3-methy1 - 5 - i soxazoly1)- 2-(3,4- 0 (methy1cnd ioxy)benzy1)benzo[b]th iofen- 3- 0. -sulfonami d ,0015±0,0014 ,0074±0,0011’ 0,324±0,7 0,939±0,26
N-(4 - brom-3-me thy1 - 5 - i soxazo1y1)- 2-(3,4,5 - t r i me thoxybenzy1)-benzo[b]-t h i o fen-3 - sulfonami d 0,013’ 1,2’
N-(4-brom-3-me thy1 - 5 - i soxazo1yl)-2-ethyl- 5 methy1benzo[h]th i of en- 3 -su1fonam i d 1 , 89±0,431 ’ 54,3±2,
N- (4-ch1or-3-methy1 - 5 - i soxazo1y1)- 2-[(3,4-me thy1 1end i oxy1benzy1]benzo[bJ th i o fen-3-su1fonam i d 0,011±0,005’ 0,936±0,09
N-(4-brom-3-methy1 - 5 - i soxazoly1)- 2-(3,4d imethoxybenzy1)benzo[b]th iofen-3-su1fonam i d 0,021±0,017 2,94±1,3
N- (4-1)rom-3 -methyl - 5 - i soxazo1y1 ) - 5 - (benzo[ b ] t.h ien- 16’0,80’
- y 1)th i o fen - 2-su1 fenám i d
0,051’1,5’
N-(4 - brom - 3-melhy1 - 5 - i soxazoIy1)- 2 - 14me t hoxybenzy1)benzo[b]t h i ofen- 3 -su 1 f onam i d
4 • 4 • 4 *4 * 4 4· 4 • · 4 *«« *4 *444444
44 4 4 4444 4«4*
SLOUČENINA ΕΤλ (μΜ)* ΕΤβ (μΜ)
N- (4-brom- 3 - methy 1 -5- i soxozol y 1 ) -2- (2me thoxyberrzy1)-benzo[b]th i ofcn- 3-su1f onam i d 0,19’ 2,2’
N-(3,4-d imethy1 - 5- i soxuzolyl)-2-(4- 10 ch1orobcnzy1)benzo[b]thiofen-3-sulfonam i d 0,21’ 4,7’
N-(4-ch1or- 3-met hy 1 - 5 - i soxazo1y1)-2 - (4- 0,041 ’ 1,3’
d i me thy 1 ani i nobenzy 1 ) benzo[b ] t h í of en - 3 - su 1 f onam i d 0,014 0,477
N-(4-chlor-3-methy1 5-i soxazoly1)-2c thyIbenzo[b]f uran-3 -su1fonam i d 0,15’ 22 ’
N- (4-chlor -3-me Lliy 1 - 5- isoxazo 1 y 1) - 2 - feny .1 benzo[b]th i ofensu1fonam i d 0,932’ 46,8’
N-(4-chlor-3-methy1 - 5-i soxazolyl)-6-mcthoxy-2[3,4-(methylendioxy)benzyl]benzo[b]th iofen-3su1fonam í d S t. i 2,39’
N-(4-ch1or-5-me Lby 1 - 3- i soxazo1y1)-2-[3,4-(methy1 ened i oxy1benzy1J benzo[b]th i ofen-3-su1fonam i d 0,005 5’ 0,364'
N-(4-chIor-3-methy1 - 5 - i soxazo1y11-2mcthoxykarbony1th i o fen-3-su 1fonam i d 0,631 53 , 2
N- (4 - brom-3-methy1 - 5 - i soxazo1y1)-4 -(4propy 1 fenyl 1 th i of en - 2 - su ! f onam i d 0,962’ 0,435’
N-(4 - brom- 3 -me thy1 - 5 - i soxazo1 y 1 ) - 3 (fenylthio)th i o fen- 2-su1fonamid 0,0801 ’ 3,68’
N~ (3,4-dímethyl - 5 - isoxazoly1))- 3 - (feny lam i nokarbony1)th í of en-2-su1fonam i d 0,163 > 100
N-(4-ch Lor-3-methy1-5-i soxazoly1)- 2-[(4- to Iy1)am i no - 0,00116 2., 9 3
karbony 1]th i ofen-3 -su1f onam i d 0,0105 ’ 1 4 ’
N - (4 - brom - 3 - methy 1 - 5 - i soxazo 1 y 1 ) - 5 (4- 8,69 0,363
methoxyfeny 1)th i ofcn-2-su1fonam i d 26,3 ' 2,4’
35 N- (4 - broin - 3- me thy I - 5 - i soxazo 1 y 1) - 5 - 1 3 - 3,26 0.776
methoxyfeny 1) thiofen-2-suI fonamid 2 3,4’ 4,7'
N- (4 - brom-3-me thy1 - 5 - i soxazolyl)-5-(3th i eny1)th i o fen-2-su1fonam i d 4,49 0,380
3 * « • · ♦ · «·«· » · · · «4 · * «····< · « • · fc · · · · * · · · · · · 4
SLOUČENINA ETa (μΜ) * ETg (μΜ)
N- (4-brom-3-me t hy1 - 5-i soxazo1y1)- 3- 0,651 7,15
methylthiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-me thy1 - 5 - isoxazo1yl)-3- 0,16 10,77
(fenethyl)th i ofen-2-su1fonamid 0,676 ’ 37,2’
N- (4-brom-3-me thy1 - 5 - i soxazoly1)- 4- 6,64 3,97
(fenethy1)thi o fen-2-su1fonami d
N- (3,4 -dimethy 1 - 5 - 1 soxazo 1 y 1 ) - 2 - [ (4-inethy 1 f enyl) - 0,00336 11,3
aminokarbony1]th i ofen-3-su1fonamid
N- (4 - brom - 3 -me Lby 1 - 5 - i soxazo1y1)- 2,5-d i methy1-4- 1,40 - 100
f eny 1. thiof en - 3 - su l f onam i d
N - (4 - brom -3-me thyl- 5- i soxazo1y1)- 2- 0,188 16,0
[(methy1)feny 1am i nokarbony I]th i ofen-3-su1fona-
mid
N-(4-brom-3-methy1 - 5 - i soxazo Ly1)- 2-(a- 0,337 9 , 37
hydroxybcnzy1)thiofen-3-su1f onam.i d
N - (4-brom - 5-me ihy .1 - 3 - i soxazol y1)-5-(4- 7,10 0.3593
methy1fenyI)th i ofen- 2-su J f onam i d 15,8’ 0,25 ’
N - (4-brom-3-me thy1 - 5 -í soxazolyl)-5- 3,5 3 0,417
feny1thiofen-2-su1fonamid 36,6’ 2,4'
N-(4-brom- 3 me thy1 - 5 - i soxazo1y1)-5-[4- 6,39 0.083 5
(tr i f1uorome thy1)feny1]th i o fen - 2-su1fonam i d 6,31’ 0,282’
N,N’-bis{3-[(4-b rom-3-me thy1-5- 0,0692 0,290
i soxazoly1 Jam i nosu 1fony 1]thien-2-yl} urea 0,295 ’ 1.19’
N- (4-b rom - 3 - methyl - 5 - i soxazo l y.l) - 2- 0,160 44 , 1
(hydroxymc thy1)th i ofen- 3 - su1fonam i d 1 , 55 ’ -
N-(4 - brom - 3-me thy1 - 5 -í soxazo1y1)- 5 -(2- 3,46 0,529
formy1 feny 1)th i ofen-3-su1fonarai d 12,31’ 1,28±0,71
N,N’-bis{3-13,4-dimethyl - 5 - 1,0121,03 3,1±2,7
i soxazoly1)am i nosu 1fony 1]th i en-2-y1}u rca 2,7’ 5,9’
N-(3,4-d imethy1 - 5 - i soxazoly1)- 2-((3- 0,214 5,34
me thoxyani 1 i no)me t hy1]th i ofen-3 - sulfonamid 0,93 3 ’ 7,7’
- 54 • w ·* ···· • · · * «*·· « a « * a · » · a a a · a · a « * a a a a · a a a a a a · ·· aaaaaaa aa aa ·· aaaa *·
SLOUČENINA ETa (μΜ)* ETb (μΜ)
N-(4-brom-3-methy1 - 5 - i soxazoly1)-5-(3- 0,537 1 ,07
ami nofony 1 ) tli i ofen- 2 -su1 f onam i d 1,44’ 2,63 ’
N-(4-brom-3-methy1-5-i soxazoly1)-5-(3,5- 0,794 12,0
b i s(t r i f1norměthyl)feny 1]thiofen- 2 -su1fonam i d 5,9’ 15,5'
N- (4-brom-3-me thy1 -5- i soxazo1y1)-5-(3,3- 1,12 24,0
d i methy1bu tyn-1 -y1)th i ofen-2-su1f onam i d 7,24’ 35,5 ’
N-(4-brorn-3-neLhy1 -5- i soxazolyl)-5 - 1 2me thoxyfeny1)th i ofen-2- sulfonami d 0,381 1,097
N- (4-brom - 3- me thy 1. - 5 - i soxazol y 1 ) - 5 - (2to 1y1)th i ofen-2-su1fonam i d 0,432 0,313
N-(4 - brom-3-me thy 1 - 5 - i soxazolyl)- 2-[(3karboxyfeny1)am i nokarbony 11th i ofen-3-suIfona- 0,062’ > 100’
m i d
N-(4-brom-3-me thy1 - 5 - i soxazolyl)-2-[2karboxy 1 feny 1 ) am i nok ti rbony 1 ] - th i ofen - 3 - su 1 f onam i d 0,21’ 20 '
N-(4-brom-3-me thy1 -5 - i soxazoly l) - 2(aminokarbony1)th i ofen-3-su1fonamid 0,84’ > 100
N-(4-brom-3-methy1 - 5 - isoxazolyl)- 2-[(5d i me thylam i no-1 -naph thyI)su i fony 1 am inokarbony1 ]th i ofen-3-su1fonam i d 0,97 ’ 3,9’
N-(4 - brom-3 -methy1-5-isoxazolyl)-5-(5-methy1-2Lh i eny 1 ) t.h i of en- 2 - su 1 f onam i d 17’ 0,21'
N-(4-brom-3-methy1 -5-isoxazolyl)- 2-[(3,4me thy1end i oxyfeny 1)am i nokarbony i]th iofen-3su1f onam i d 0,017’ 9,8 ’
N-(4 - brom-3-methy1 - 5 - i soxazo1y1)- 2-[(3,4methy1end i oxy1fenoxykarbony 1])t h iofen-3-su1 fonam i d 0,0073’ 6,0’
N- (4 - b roin - 3 -me t hy I - 5 - i soxazo 1 y 1) - 3 - [ (3,4methy 1 end i oxy) feny 1 ] tli i ofen - 2 - su 1 f onam i d 0,50 ’ 79 ’
N- (4-brom - 3-tne thy 1 - 5 - i soxazol y 1 ) - 3 - ( (3,4me l hy 1 end.i oxy) benzy 1 ] thiofen-2-sul f onam i d 8,1’ 3,2’
♦ · · 4 4 * « 4 * · · 4 4 4 • · Hia « • · * · ·* ·· •·
4
4· • 4
SLOUČENINA ΕΤλ (μΝ)* ETb (μΜ)
N-(4-brom-3-methy 1 - 5 - i soxazolyl )-3benzy1 th i ofcn- 2-su1f onam i d 1,6’ 39’
N-(4-brom-3-meLby 1 - 5 - i soxazolyl)-5-(3to 1 y 1 ) t li i o f en- 2 -su1f onam i d 15 ’ 4,2’
N-(4 -brum- 3 -metbyl-5-i soxazo1y1) -2 [ (3,4metbylend i oxy)benzy1 (thi ofen- 3 -su1f onam i d 0,27’
N- (4 - brom- 3 -methy 1. -5 - i soxazolyl ) - 2- [ (3,4me tby lend i oxy)benzoy1]th i ofen-3 -su1fonam i d 2,0’ I 5 ’
N - (4 - brom - 3 -methy 1 - 5 - i soxazo1y1)- 2-( (2hydroxyfeny1)am i nokarbony 1]thi ofen-3-sulf ona mi d 0,013’ 38’
N-(3,4-di menthy1-5-isoxazolyl)-2-(3,4- (mcthy1 end i oxy)fenoxykarbony 1]th iofen-3-su1 f onanii d 6,11 >- 50’
N-(4 - brom-3 -methy1 - 5 - i soxazoly1)- 5 -(5-c thy1th i en- 2yl)thiofcn-2- sulfonamid 24 ’ 7,7
N-(4 - brom-3 -me tbyl- 5 - i soxazolyl)-2-((3,4- mcthy1end i oxy 1benzoy1]am i nokarbony 1 ]thi ofcn- 3su1f onam i d 0,089’ 37’
N-(4-chlor-3-methyl - 5 - i soxazo1y1)- 2-[3,4- (me thy1end i oxy)fenoxykarbony1]th i ofen-3-su1 fonam i d 0,0065 ’ 7,4’
N-(4 - brom-3-methy1 - 5 - i soxazolyl)-5-(lpen tyny1)th i ofen-2-su1fonam i d 29’ 5,6'
N- (4-eh 1 or- 3 -me thy 1 - 5 - i soxazo l y 1 ) - 5 - (5 -e thy 1 th i en - 2 y1)thiofen-2- sulfonamid 1 2 ’ 0,71’
N-(4-brom-3-methy1 -5- i soxazo1y1)- 2-[(3,4methy i end i oxy)feny 1acety 1 ]th i ofen-3-su1f onani i d 0,0091 5,5’
N-(4 - brom-3-me thy1-5-isoxazolyi)-2-(3,4 (met hy1end i oxy1fenoxykarbony l am i no]thi ofen- 0,087’ 5,9’
3- su 1f onam i d • · · · · · · ·4a·· • 44· «· « 4 ··· • · 444 · · · · · ·««· ·· ···· · · · ·· ·· 44 ···· ····
SLOUČENINA ETa (μΜ)* FTr (μΜ)
N-(4-brom-3-methyl - 5 - i soxazoly1)- 2-[(2-ch1or-3,4me thy1end i oxy)fenoxymethy1]th i ofen-3 -su1fon am i d 13 ’ 0,76'
N-(4 -b tom-3 ~me thy1 - 5 - isoxazolyl)- 2-[trans-(3,4me thy1endi oxy)c innainyI]th i ofen- 3 -su1fonam i d 0 , 14’ 1,4’
N-(4 - brom-3-methy1 - 5 - isoxazolyl)- 5 -(1 - nafty 1)th i ofen-2-su1fonam i d 14’ 1,4’
N-(4-brom-3-methy1 - 5 - i soxazolyl)-5-(3ni trofenyl)th i ofen-2-su1fonam i d 26’ 4,5’
N-(4-brom-3 - methyl - 5 - i soxazolyl)-2-[(3,4~ methy1endioxy)fenylure i do]thiofen-3-sulfonamid 0,57’ 1,3'
N-(4-ch1or-3-methy1 - 5-i soxazo1y1)- 2-[(3,4- (methylend i oxy)feny 1acetyl ]th i ofen-3-su1f onani i d 0,021 ’ 6,5’
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(4me thyoxykarbony1 feny 1)th i ofen-2-su1fonam i d > 100’ 17 ’
N-(4-brom-3-methy1 - 5 -isoxazolyl)- 5 -(4karboxyfenyl)th i ofen-2-su1fonam i d > 100’ 3 1 ’
N-(4-brom-3-methy1 -5- i soxazo1y1)-5-(4to1y1)aminokarbonyl)th i ofen-2-su1 fonam i d 28' 8,6’
N- (4- brom- 3-nic thy 1 - 5 - i soxazo 1 y 1 ) - 5- (2me thyf uranyl)th i ofen-2-sulfonam i d 32 ’ 7,5’
N- (4-ch 1 or -3-me thy 1 - 5 - i soxazo lyll-2-[3,4(methy1end i oxy)benzy1oxykarbony 1]thi ofen-3-sul f onam id 0,42’ 12’
N-(4-ch1 or- 3 -methyl-5-isoxazolyl)-2-|2-(3,4methy1end i oxyfeny 1)]ethoxykarbony1 - 3-su1fonami d 0,23 ’ 6,2'
N-(4 -chlor-3 -me thy1 - 5 - i soxazo1y1)-2- {[4-(3,4me thy1end i oxybenzy1)p ipe raz i n- 1 - 20 ’ >-100’
y1 ]karbony! )th i ofen-3-su1 fonami d
• ·
SLOUČENINA ΕΤα (μΜ)* ETr (μΜ)
Ν- (4-ch 1 or- 3 - rne thy 1 - 5- i soxazo 1 y 1 ) - 2 ami nothi ofen-3-sulf onam id 14’ 6,2’
N-(4 - brom - 3 -nicthy1 - 5 - i soxazo1 y 1 ) - 5 - (bcnzy1oxyme thy1)thiofen-2-sulfonam i d 12’ 9,0’
N- (4 - cli 1 or- 3 - me t hy 1 - 5 - i soxazo 1 y 1 ) - 2 - { 1 -cyano- 1 [(3,4-me thy1end i oxy)feny 1]acc tyl}th i o fen- 3 -su1 fonam id 2,1’ ? 7 >
N-(4-brom-3-me Lhy 1-5-isoxazo1yl)-2-((3,4me thy1end i oxy)fenethy1]1h i ofen-3 -su1fonamid 0,21’ 9,2’
N-(4-chlor-3-methyl -5- i soxazo1y1)-2-[(3- dí me thylam i no)fenoxykarbony 1]th i ofen-3-su1fonam i d 1,4’ 60’
N-(4-brom-3-methy1 - 5 - i soxazo1y1)- 1-methyl i ndo1 - 2su1f onam i d 77 ’ - 100’
N-(4-ch1or- 3-mc thy1 - 5- isoxozo1y1 -2- (cycl ohexy 1 oxykarbony1 ) th i of en - 3 - su 1 fonanii d 0,44' 34’
N-(4-ch1 o r- 3 -me Lhy1 - 5 - i soxazolyl)-2-|p-hydroxy(3,4methy.1 endioxy) feny lethy 1 1 thiofen - 3- su 1 fona- mid 0,053’ 16 ’
N- (4 - brom - 3-mc thy1 - 5 - i soxazo1y1)- 2-karboxy 1 -1 me thy1 i do 1 - 3su1fonam i d 0,59’ 104 ’
N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly1)-2-f(4oxacyk1ohexy1)oxykarbony1]thi ofen- 3 - sulf onam i d 1,37’
N-2-(3,4-(mcthy1end i oxy)feny1 acetyI ] th i ofen - 3sul. f onam i d 1.8' 32,5’
N-(4-ch1or-3-me thy1 - 5- i soxazoly1)-{2-[3,4-(me thy1 encdi oxy)feny 1 ]ace tyl ) t h i ofen- 3 -su1f onam i d ox i 111 - -
N-(4-chlor- 3-me thy1-5-i soxazoly.1)-2-((4toly1)am i nokarbony1)- 1 -mcthy1 i ndo1 - 3-su i fonam i d 31,3’ 14,7 '
N (4- ch 1 or-3- me thy 1 - 5 - i soxazo 1 y 1)-2-( (4met boxyfenoxy)karbony 1 ]th i ofen- 3-su1fonami d 0,023’ 15’
»v II ♦ · · v ♦ * · ♦ · · · · · · · · ·· · ···· ·· · · ♦ · · 9 ··«··· · * · · · · · · « « ···· ··« « · « « ♦ · · · ♦ · · · ··
SLOUČENÍNA ΕΤλ (μΜ)* ΕΤβ (μΜ)
N- (4-broin -3-me thy 1 -5- isoxazolyl) -1 - (3,4- (methyl ened i oxy)benzy1]i ndo1 - 2-su1fonam i d 5,29 ’ 18,6’
N- (4-brom-3-me thy1 - 5 - i soxazo1y1) - 2-[(4me thy .1 fenoxy)karbony 1 ] t h i ofcn- 3 -suI f onam i d 122’ 9,7’
N- (4-ch 1 or -3- nic thy 1 - 5 - i soxazo l y 1 ) -2 - [ (4-mcthoxyfeny i)ace ty 1 ] th i ofen-3-sulfonam i d 0,043’ 10,1’
N- (4-brom-3-mc thy1 - 5 - i soxazoly1)-3-((4methy1fenoxy)methyl]thiofen-2-sulfonam i d 1,64’ 22,8’
N-(4-brom- 3-mc thyI -5- i soxazoly1)-2-[fámě thy 1 fenoxy )me thy 1 ]th i ofen-3-su1fonam i d 1,2’ 15’
N-(4-brom-3-me thy1 - 5 - i soxazoly1)-3-(4-me thy1trans-styry1)th i of cn-2-sulfonam i d 0,94' 0,66’
N-(4-brom-3-me thy i - 5 - i soxazo1y1)-3-(4-methy]fenethy1)th i ofen-2-su1fonam i d 0,347’ 9,4’
N- (4-brom-3-methyl- 5 - i soxazolyl)- 2 -[(4-me thy1 feny ])acety 1]th iofen-3-suifonami d 0,198’ 9,13’
N-(4-brom-3-methyl- 5 - i soxazolyl)-2-[(3methoxyfeny 1.) acety 1 ] th i ofen - 3 - su 1 Γonam i d 0,030’ 19,1’
N-(4-brom-3-methy1 -5- i soxazo1y1)-3-(4-mcthy1 f enethy 1)-5-(4-tolyJ)th i ofen-2-su1 f onam i d 6.1’ 2,09’
N-(4-brom-3-methy1 - 5 - i soxazo ly1)-3 -(4- methylbenzyl) - 5 -(4 - toly1)th i o f en-2-su1 fenami d 4,69’ 1,56’
N-(4-brom-3-methy1-5-isoxazoly])-3-(4-me thylt rans-sty ry1)- 5 -(4 - t o 1y1)th i ofen- 2-su1fonam i d 6,9’ 1,58’
N-(4-chlor-3-methyl -5- isoxazoly1)-2-[p,p-(cthylcndioxy)-3,4-/methy1end i oxy1fenethy1 ]th i ofen-3 sulfonam id 0,128’ 2,09’
20,9’ -100’
N- (4-ch 1 ur - 3- tne thy ί 5 - i soxazu 1 y I ) - 2 - [ β - (d i ne t hy 1 am i no)- 3,4 -(me t hy1end i oxy)fenethy]th i ofen-3 su lf onam i d
• ···
SLOUČENINA ETa (μΜ)* ETfí (μΜ)
N-(4-ch1or-3-methy1- 5 -isoxazo1y1)- 2-{a-hydroxy[3,4-(methylend ioxy)fenyj]acety1}thiofen-3-sulf onam i d 2,5’ 30
N-(4-ch1or-3-methy1-5- i soxazo1y i)-2-[(5-methy1-3í soxazo1y1)am i nokarbony1]t h i ofen- 3 -su1f onam i d 0,056’ 92 1
N-(4-brom-3-met by 1 - 5- i soxazo1y1)- 2 -[ (3-hyd roxy1-6pyr i dazi ny 1) am i. nok ar bony 1 ] th i ofen - 3 -su 1 f onanii d 0,066’ 81 , 3 ’
N-(4-ch1or-3-methy l - 5 - isoxazo1y1)- 2-{(2-acety1-4,5(me thyl end i oxy)fenyl]am i nokarbony1)th i ofen-3su1fonam i d 0,010’ 3 1 ,6’
N-(4-brom-3-metby 1 -5- i soxazolyl)-3-{[3,4(methylendioxy)fenoxy]metbyJ}thiofen-2-sulf onanii d 0,513’ 9, 6 ’
N-(4-brom-3-me thyl- 5-isoxazo1y1)-2-((4methyl) (cinnamyl)] thiofen-3-su1fonam id 0,26’ 0 , 413 ’
N-(4-chlor-3-methy1 - 5 - i soxazolyl)-2-[(4,5di metboxy-2-methoxykarbony 1fenyl)ami nokarbonyl ] thi ofen-3 sul f onam i d 0,55 ’
N-(4-chlor-3-me thyI - 5 - i soxazolyl)- 2-((2-me thy1 - 1,3,4-th i ad iazo1 - 5-y1)ami nokarbonyI)th i o fen - 3 -su1 f onam i de 0,13'
N-(4- ch1or-3-methy1 -5- i soxazoly1)2-([4,5d i me thoxy-2,4,5 -d i methoxy-2 methoxycar bony 1)f eny J ]feny 1am i nokarbony1 )th i ofen-3-su1 fonam i d 3,80’
N - (4-clil or - 3 - me thy i - 5 - i soxazo! y 1 ) - 2- { | 2- kar boxy 1 4,5- (methy 1 end i oxy) feny I ] ami nokarbony 1.} t hiofen-3 - sulfonam i d 1,43' -
N - (4-brom-3-me Lhy1 - 5 - i soxazoly1)- 3 -[3,4- (methylundioxy)fenethy1]th i ofen-2-su1fonam i d 0,236’ 18 1
N-(4-brom 3-me thy1 -5- i soxazo1yI)-3-[3,4- (mcthylend i oxy)-trans-s tyry1 ]th i ofen-2-su1fonam i de 0,218’ 10 !
• · 4 • 4* ·
4 k · 4«
SLOUČENINA ETa (μΜ) * ETb (μΜ)
N- (4-brom -3-methy 1 -5- i soxazol.y 1)- 2-[(4-methy1)fenetby 1 ] th i ofen-3 -su1fonam i d 0,106’ 40,1’
N-(3,4 -d i me thy1 - 5 - i soxazo1y1)-2-{[2-accty 1 - 4,5(mulby 1end i oxy)feny 1]ami nokarbony1}th i ofen-3 su l f onam i cl 0,032’
N-(4-chlor-3-methyl - 5 - i soxazo1yl)-2-(4-methoxy-2inethy1fenyl)amínokarbony1]th iofen-3-su1 tónami d 0,027’ 0,14’
N-(4-chlor-3-mcthy]- 5-isoxazo1y1)-2-[{2-cyano-4,5d i me thoxy feny 1)ami nokarbony1)th i of en-3-su1 fenám i d 0,0039’ 12,2’
N-(3,4-d i methy1 - 5 -isoxazo1y1)- 2-(4-tolylacetylfenyl) th i ofen-3 -su1fonam i d - 0,0027’ 29,2’
N - (3,4-d i me thy 1. - 5 - i soxazo 1 y 1) - 2 - [3,4- (methylendioxy)feny lacety1 ]th i ofen-3-sulfonam i d 0,0273’ 12,2’
N-(4-ch lor-3-methyl - 5- i soxazoly1)-2-1(2,4dimethoxyfeny 1)am i nokarbonyI ]th i ofen-3 - sulf onam i d 0,158’ 6 3,1’
N-14-chlor-3-methy1 - 5 -isoxazolyl)- 2-[(3-methyi-6pyr i dy1)am i nokarbony1]th i ofen-3-su1fonam i d 0,023 ’ 43,7’
N-(4-chlor-3-methy1 - 5- i soxazo1y1)- 2-f 2-hydroxy-4methy1 feny 1)am i nokarbony1]th i ofcn-3-sulfonam i d 0,006’ -
N- (4-chl or - 3 - met hy 1 - 5 - i soxazo 1 y .1 ) - 2 - { (2 - kyano-4,5 (methy lend i oxy)feny 1]am i nokarbony1}th i ofen- 3 su1fonam i d 0,0034’ 40,4 ’
N-(4-ch1or-3-me thyl- 5 -isoxazolyl)- 2-[2-met hy1-4,5(methy 1 end i oxy) feny 1 ani i nokarbony 1 ] th i ofen-3su1fonam i d 0,00 30 ’ 355 ’
N- (4-ch.l or- 3-iuc thy 1 - 5 - i soxazo 1 y 1 ) - 2- (2karboxam i do-4,5-d i me t hoxyfenyi am i nokarbony 1 )th i ofen- 3-su1fonam i d 0,011’ 61 ’
N-(3,4-di me thy1 - 5 - i soxazo1yl)-2-(2,4di methyl feny 1acc tyl)th i ofen-3-sulf onam i d 0,0027’ 17,4’
sloučenina ETa (μΜ)* ETb (μΜ)
N-(4-chlor-3-methyl-5-i soxazolyl)-2-(2,4-di me thy 1 feny 1. ace ty 1 )th i ofen-3-su1 f onam i d 0,0004’ 4,8’
N-(4 - brom-3-methyl- 5 - i soxazo1y1)- 2-(2,4d ime thy Ifenylacetyl ) th i of en - 3 - su 1 f onam i d 0,0008 ’ * * 3,6’
N-(4-ch1or-3 - mct hy1 - 5 - i soxazo1y1)- 2-[3,4(ethy1end i oxy)]f eny1am i nokarbony 1 - 3 th i o fcnsul f onam i d 0,007 3 ’ 9,2’
N-(4-chlor-3-me thy1 - 5 - i soxazo1y1)- 2-[2-me thyl-4,5(nie thy 1 endi oxy) feny 1 acety 1 ] th i ofcn-3- su lfonam i d 0,0032’ 9 ’
N-(4-chlor-3-niethyl-5-isoxazolyI)-2-[3,4- (methylendi oxy) - 6- ( 2-ace toxyethy.1) feny I ami nokarbony1]thi ofen-3 -suIf onam i d 0,0045’ 25,7’
N-(4-chlor - 3-me thy1 - 5 - i soxazo1y1)- 2-[3,4(mc thylend ioxy)-6-(2-hyd roxycthy l)feny1 am i nokarbony 11thi of en- 3 -su1fonam i d 0,0056’ 16,8’
N-(4-ch1or- 3-methyl - 5 - i soxazoly1)-2-(3,5-d i mc thy1 fenylacety 1)th i of cn- 3 -su1fonam i d 0,045' 17,7’
N-(4-chlor- 3 -me thy i - 5 - i soxazo1y1)-2-(2,5 d i me thy 1. feny 1 acety 1 ) th i of en - 3-su 1 f onam i d 0,007’ 18 ’
N- (4-ch.1 or- 3- methy 1 -5 - i soxazo ly 1) -2 - [ 2 me thansul fony1am1nomethyl)-4,5- (me thyl end i oxy) feny 1 arn i nok a rbony 1 ]th i ofen-3su1fonam i d 0,006 8 ’ 19,8'
N -14-chlor-3-methy1 - 5 -í soxazolyl)-2-f2- kyanomethy1-4,5-(mc t hy1end i oxy)-6-kyanomethy1 ]fenylami nokarbony1-3-thiofensulfonam i d 0,0038’ 25 '
N- (4-chlor-3-niet.hy 1 -5 - i soxazol y 1) -2- [ 2-hyroxyproy 1 - 4,5-(me thy1end i oxy)feny1am i nokarbony 1 ]tli i o Cen - 3 -su 1 f onam i d 0,0073’ 8,3’
N-(4-b rom-3-me thyl- 5 - i soxazo1y1)- 3 -[2-me thy1-4,5(methylend i oxy1c innamy1)t h i ofcn-2-su1fonam i d -0,1’** -6’**
N- (4 - brom - 3 - me Lliy 1 - 5 - i soxazo 1 y 1 ) - 3 - [ 2 - me thy 1 - 4,5 (mc thy1end i oxy)fenethyl)th i ofen-2-su1 fonam i d -0,1’** -5' **
·· ·· • *
SLOUČENINA ETa (μΜ) * ETb (μΜ)
N - (4-brom-3-me thy J-5 - i soxazo1y1) -3-{[ 2 -propyl-4,5(nie lby l.end i oxy)fenoxy]methy1}thi ofen-2sulfonam i d -0,2’** -1,5’*
N-(4-ch1or-3-methy1- 5- i soxazo1y1)- 2 - | 3,4- (methy l enů i oxy) 6 (2-ace toxyethoxy)]feny 1am i nokarbony1)th i ofen-3-su1fonam i d -0,02'* * 18 '
N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazo1y1)- 2-[3,4(methylendioxy)-6-(2-hydroxyethoxy)feny! am i nokarbony 1]thi ofen-3-su1fonam i d -0,01’** •18 ’
N- (4 - ch.1 or - 3 - methy 1 -5- i soxazo 1 y 1 ) - 2- [ 2-cyano-4,5(methylend i oxy)feny 1acety 1]th i of en-3 sulΓonam id - 0,3’** 0,7’
N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2- { 2- [ (d i methy 1 amino)karbony1methy 1 ] - 4,5 - (methy 1 end i oxy)fenylaminokarbony1}th i ofen- 3 - su lfonam i d 0,00 9’ 13,8’
N-(4-chlor-3-methyl-5-i soxazolyl)-2-[2-methyl-4,5(methylendi oxy)feny 1hydroxy i mi no]th i ofen-3 su1f onam i d 0,794’ 6,49’
N- (4-brom-3-me thy1 - 5- i soxazo1y1)- 2-[2-methy1-4, 5 (methylend i oxy)f ene thy1]thiofen-3-sulfonam i d 0,0619 ’ 8,90 ’
N- (4-brom-3-methyl - 5 - i soxazo1y 1 ) - 3-[2- (hydroxymethy1)-4,5- (me thy1end i oxy)c i nnamy1)th i of en-2-sulfonam i d 0,0795 ’ 3,24’
N-(4 - brom- 3 -methy1 - 5 - i soxazo1y1)- 3 -{2-[(telrahyd ro4H-pyran-2-y1xoy1methy1]-4,5 - (ine thy 1 end i oxy) c i nnamy 1 } th i ofen- 2- sul fonam i d 0,0967’ 4,14
N- (4 - brom - 3 - methy 1 - 5 - i soxazo.1 y 1) - 3 - (2,4d i mu thy1 fenethy1)th i ofen- 2-su1fonam i d 0 , 1006’ 4,30’
N-(4- brom-3-me thy1 - 5 - i soxazo1y1)- 3 -(2,4d i me thy1c i nnamy1)thi of en- 2-su1fonam i d 0 ,180’ 2,97’
N (4 - brom - 3-me thy .1 - 5 - i soxazo lyl)-2-(2,4d i me thyl ei nnamy1)th i ofen- 3 -su1fonam i d 0,166' 2,97’
* · ·· ·· ·· ·♦ ♦ · »»·« ·· · · » · * v ··«·« · * * · ·· • · ····V·· • 4 · ♦ * · · · · · ·»·
SLOUČENINA ETa (pM)* F-Tr (μΜ)
N- (4 - brom-3-rethy1 - 5 - i soxazolyl)-3-[(2,4d í me thy1fenoxy)methyl]th i ofen- 2 -su 1 f onam i d 0,346’ 7,45’
N - (4 - b rom - 3 - nic thyl-5-isoxazolyl)-2-[(2,4d i methyIfenoxy)methyl]th i ofen-3-su1f onam i d 0, 308 ’ 4,48’
N- 1.4 - ch 1 or-3-methy 1 - 5 - i soxazol y 1 ) - 5 - (feny1am i nokarbony1)lh i ofen-2-su1fonam i d 28,1’ 60,6’
N-(4-ch1or-3-methy1 - 5 - i soxazo1y 1)- 2 -[β-acetoxy-2me thy1-4,5-(me thy1end i oxy)s tyry1]th i ofen- 3 sulf onam.i d 0,00544 3,74’
N - (4-chlor-3-methy1 -5 - i soxazo lyl.)-2-[(2,3,4t rime thoxy-6-cyano)f eny1am i nokarbony1]thiofen3 - s u 1 f onam i d 0,000169’ 12,5’
N-(4-chloř-3-methyI - 5 - i soxazo1y1)-2-[2(cyano)feny1]benzo[b]th i ofen- 3-su1fonam i d 6,33 ’ 8,82’
N-(4-ch1 or-3-nicthy 1 - 5 - i soxazo(yl)-2-[3,4-(methy1 ened i oxy) f enyl ] benzo [ b ] t h i ofen - 3 - su 1. f onam i d 0,5 50 ’ 52,6’
N- (4 - brom-3-me thy1 - 5 - i soxazo1y1)- 3-(2tolyl)thi ofen- 2-su1fonam i d 0,324’ 55 , 1 ’
N- (4 -brom- 3-methy1 - 5 - i soxazo1y1)- 3 -(3 to 1y1)th i ofen-2-su1fonam i d 0,832’ 21,2’
N- (4- brom - 3-nic thy 1 - 5 - i soxazo 1y1)- 3-(2to1y1)th i ofen- 2-su1f onam i d 0,302’ 31W10
N- (4-brom-3-me thy1 - 5 - i soxazo lyl)-3-(3methoxy feny 1 ) th i of en-2-su 1 fonam.i d 0,334' * *
N-(4 - brom - 3-me thy1 - 5 - i soxazo1y1)- 3-(3 me thoxyfeny 1 ) th i ofen - 2- su 1 fontim i d 1,32’ 56,3’
N-(4-brom-3-me thy1 - 5 - i soxazo1y1)-3-(2niet hoxy feny 1 ) l h i ofen - 2- su 1 f onam i d 1,71’ 5 9,1’
N- (4-brom- 3-me thy 1 -5- i soxazoly1)-3-(4c thy 1 feny I ) tli i ofen - 2 - su 1 (onam i d 0,184 43,9’
N-(4-brom-3 -me thy1 -5- i soxazo1y1)-3-(4propy1 feny 1)th i ofen- 2-su1fonam i d 0,0873 8,48’
I >·
· • · ·· »««·
SLOUČENINA ETÁ (μΜ) * ETβ (μ M)
N- (4-brom-3-methyI -5-isoxazoly1) - 3 - (4 - i .πυρ ropy 1 feny 1)thi o fen-2-su1fonam i d 0,218 28,3’
N-(4-brom-3-methy1 - 5 - 1soxazo1y1)- 3-(4bu ty 1 f uny I ) t.h i of en-2- su 1 f onam i d 0,160 6,11'
N-(3,4-dimethy1 -5- isoxazolyl)-2-[2-methy(-4,5- (me thylend i oxy) feny lacet.y (] th i ofen-3su1fonam i d 0,00328’ 34,3’
N-(4-ch1 or-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(2,4,6t.r inie thy 1 feny 1 am i nok ar bony 1 ) tli i of en 3su1fonam id 0,000626’ 8,27’
N- (4-chlor -3- methy 1.-5 - isoxazoly 1 )-2-(2,4,6-trimethylfeny Iaccty 1)thiofcn-3-sulfonam i d 0,000238’ 3,82’
N-(4-chlor-5-methyl-3-i soxazolyl)- 2-[2-methyl-4,5(methylendi oxy)feny i acety1]th i ofen-3- su1í'onam id 0,000625’ 3,69’
N- (4-brom-3-me thy 1 -5 - i soxazoly.l)-2-[ 2-mcthy 1-4,5- 35 Imethy1end i oxy)c ínnamy1]th i o fen-3 -su1f onam i d 0,0804 ’ 3,28’
N-(4-brom-3 -me thy1 -5 - i soxazoly1)- 2-(2,4di me thy1fene Lby 1)thi ofen- 3 -su1f onam i d 0.0555 ’ 3,48’
N-(4-ch1or-3-me thy i - 5 - i soxazo1y1)-2-[(4metboxykarbony 1 - 2,6 - d i me thy1)feny 1 aminokarbony ] ] th i ofen-3-su.l fonamid 0.000266’ 9,78’
N-(4-ch1 oř - 3 -me thy1 - 5 - i soxazolyl)-2(fenoxykarbony 1)th i ofen-3 -su1fonamid 4,41’ 3 1»10
N-l4 -hrom- 3 -me thyI - 5 - i soxazoly1)- 2- (fenoxykarbony 1)th i ofen- 3-su1fonamid 2,71 ’ 20%(d>10
N-(3,4-d imethy1 - 5 - i soxazolyl)-2-{[3,4- (methy1end i oxy)f enoxy]karbony1}th i ofen- 3su1fonam i d 3,61’ 3(W10
N - (4 - brom - 3 - me Lby 1 - 5 - .i soxazo lyI)-2-[(2methylfenoxy1 karbony 1]th iofen-3-.su1fonam i d () . 684 ’ 105 ’
N-(4 - brom - 3-methy1-5-i soxazo1y1)- 2-[(3methy1fenoxy)karbony 1 ]th i ofen- 3-su1fonam i d 1,20 ’ 1 1 1
· *· 44
SLOUČENINA ETa (μΜ)' ΕΤβ (μΜ)
N- (4- brom- 3 - metliy 1 - 5 - i soxazoly i) - 2- [ (2,4d i me thy .1 fenoxy) karbony 1 ]th i ofen-3-su1 f onam i d 0,291’ 43,2’
N-(4 - brom -3-raethy1 - 5 - i soxazo1y1)- 2-[(2methox y1f enoxy1 karbony 1 ]th i ofen-3 -su1fonam i d 0,761 ' 2 9W 10
N-(4-brom-3-methy1 - 5 - i soxazo1y1)- 2-[(3methoxy1fenoxy)karbony 1 ]th i ofen-3 -su1fonam i d 0,78’ 90’
N-(4-brom-3-me thy1 - 5 - i soxazo!yl)- 2-[(4methoxylfenoxy)karbony 1]th i ofen-3-sulfonamid 1,73’ 111’
N - (3,4-d ime thy1 - 5 - i soxazo1y11 -2-| (4- inc thoxy1fenoxy)karbony 1 |th i o fen-3 -su1f onam i d ’0,324 68,5’
N- (3,4-d.ime thy 1 -5-i soxazo1yl) - 2- [ (4me thy1fenoxy)karbony 1]th í ofen-3 - su lfonam id 0,324 ’ 68,5’
N-(4-chlor-3-methy1 - 5 - i soxazo1y1)- 2 -[(4metliy 1 fenoxy) karbony 1 ] th i ofen-3-su l f onam i d 2,52’ 1 <W1 0
N - (4 - ch 1or-3-methy1 -5- i soxazo1y1)-2-[(2,4d i methyl fenoxy) karbony 1 ] tli i ofen - 3 - su 1 f onam i d 3,22' 43W10
N- (3,4-d i me thy1 - 5 - i soxazo1y1)-2-[(2,4- d i methy1fenoxy)karbony i ]th i ofen-3 - sulfonam i d 0,648’ 68,5 ’
N- (4 - brom -3 -methy 1 -5 - i soxazo 1 y 1.) -2 - { [ 2 - propy 1 - 4,5 (me thy1end i oxy)fenoxy]karbony 1}thi of en- 3sulfonam i d 0,274’ 21W10
N-(4-chlor-3-me thy1 - 5- i soxazo1y1)- 2-(3 me thoxyka rbony 1 - 2,4,6 - t r i ine thy 1 fony 1 am i nokarbony 1 ) th i ofen - 3 -- su 1 fonam i d 0,138 ’ 11,9
N-(4-brom-3-methy1 - 5 - i soxazolyl)-3-(2,4d i me thy1 feny 1)th i of en- 2-su1f onam i d 0,1002' 60,3
N-(3,4-d ime thy1 - 5 - i soxazo1y1)- 2- (fenoxykarbony 1)th i ofen-3 -su1fonam id 2,85’ 3 1 % ’
N- (4 - brom - 3 - nic thy 1 - 5 - i soxazo lyl)-3-(4-isobu ty 1 feny 1 ) th i ofen - 2. - su 1 fonam i d 0,0823’ 2,76
N- (4 - brom - 3-me thy1 - 5 - i soxazolyl)-3-(4-išopen ty 1 fenyl)th i ofen- 2-su1fonam i d 0 , 155’ 3,31
- 66 • · · · · ♦» ·· ·· • ♦· · ·**· *··· • B · b · · b e b *« • B ··· B · B « B ··♦ B • B B · · B B«« · ♦! »» MM · · «Β
SLOUČENINA
ΕΤλ (μΜ)* etb Om)
N-(4-brom-3-methyl - 5-i soxazoly1)-3-[(2,4,6t r i metliy lfenoxy ) me thy .1 ] th i o fen - 2 - sul f onam i d 0,0457’ 4,68’
N- (4-brom-3-methy 1 - 5 - i soxazo ty 1)- 2-[(2,4,6 t r i methyl fenoxy)1 methy1]t h iofen- 3 -su1fonam i d 0,0562’ 3,39 ’
N-(4-brom-3-methy1 - 5 - i soxazoly1)-3-(2,4,6t r i methyl ei nnamy1)th i ofen- 2 - sulfonami d 0,0490’ 1 , 86 ’
N-(4-brom-3-methy1 - 5- isoxazolyl)- 3 -(2-me thy1 - 4 propy1 feny 1)thiofen-2-suIfonami d 0,046«’ 3,63’
N-(4-brom-3-methyÍ-5-isoxazolyl)-3-(4-iso-butyl-2me thy1fcny1)th i ofen- 2-sulfonam i d 0,046«’ 1 , 66 ’
N-(4-brom-3-methy1 - 5 - i soxazolyl)-3-(4-i so-pentyl-2methy1 feny1)th i ofen- 2 -su1f onam i d 0,107’ 2,40’
N-(4 - brom-3-mct hy1 - 5 - i soxazoly1)-2-([3,4(me tliyl end i oxy) fenoxy 1 me t hy 1 } t h i of en - 3su1fonam i d 0,302’ 6,61’
N- (4-brom-3-me thy1 - 5 - i soxazoly1)-2-{[4,5(mcthylcnd ioxy)-2-propy1fenoxy]methy1}thiofen- 3- sul f onam i d 0,107’ 0,407’
N- (4-brom-3-methyl - 5 - i soxazoly1)- 2-(2,4,6t r i me thy1fencthy1)t h i ofen-3-su1fonam i d 0,0417' 1 , 23 ’
N-(4-brom-3-me thy1 - 5 - i soxazo1y1)-3-(2,4,6t r i methyl fe ne thy 1 ) tli i ofen - 2 - su 1 f onam i d 0.055’ 1,62’
N-(3,4-dime thy1 - 5-isoxazolyl)-2-[ (2,4,6tr i methylfenoxy)karbony 1]th i ofen-3-sulf onam i d 0,537 ' 8oW10
N-(4-chlor-3-me thyl- 5- i soxazoly1)-2-[(2,4,6tri methylfenoxy)karbonyl]th i ofen- 3 -su1fonam i d 0,0776’ 30,2’
N-(4-brom-3-methyl - 5 - i soxazolyl)-2-[(2,4,6t r i methy1fenoxy)karbonyl]th i ofen-3 -su1fonam i d 0,479’ 24,5’
• 4
4
- 67 ·· 44 • * « · 4 4 · « · · ·· • « « · 4 · » 4 ·· 4 • * »44 · · 4 · · <♦· 4 e
4» · 4 4 ·4 4* • 4 ♦ * 44 4444 444 4
Vysvěelivky k tabulce I :
* výsledky jsou průměrem 2 z iž 5 experimentů
♦ * předběžné výsledky nebo výsl cdky, jedno nebo více dtir. je
určeno pouze přibližně
vzorek s inkubaci při 24° C. Jak jc popsáno v př í k1 adech
inkubace při vyšší teplotě snižuje aktivitu faktoru
dvakrát až přibližně desetkrát ve srovnání s aktivitou při 4°C.
data nejsou dostupná nebo jsou měřena jako % i nh i biče (ώ 100 μΜ % = % inhibice (S> 100 μΜ
Je zřejmé, že 4-brom a 4-chlor skupiny mohou být zaměněny za jinými halogcnsubstituenty nebo jinými vhodnými subs t. i tuenty za R2 3 , jako je například a l kyl skup i na .
2. Ar- j e substituovaná 4-bi feny 1 skup i na
Sloučeniny obecného vzorce I v nichž Ar3 jc
N-(5-isoxazoly1) nebo N-(3- isoxazoly1), v nichž Ar“ ije vybrána z bifenylových derivátů. TYto sloučeniny mohou byt vyjádřeny následujícím obecným vzorcem (VII):
R‘
»« • * ·· • · ·· · «« ♦
• · • · • * ·« » kde r26 a rI^ jsou nezávisle na sobe vybrány z H, OH, OHNH, NH? , N02, halogen, pseudoha 1 ogen, alkyl, alkenyl, alkyny.1, ary], arylalky.l, hete ro 1 ary 1 , alkoxy, al ky 1 ani i no , di a Iky1ami no, alkylthio, halogcnalkoxy, ha iogena1ky1, a 1 kýl suf i ny 1 , a 1 ky 1 su l t ony I , ary I oxy , ary 1 ani i no , ary 1 th i o, ary 1 suf i ny I , arylsu1fony1 , ha 1ogenaIky1, lia 1 ogenaryl , a 1koxykarbonyI , karbony), alky lkarbony I , aminokarbony1 , ary I karbony I , formy], substituované nebo nesubstituované amidoskupiny, substituované: nebo nesubst í tu t.ed urei doskupi ny , kde alkyl, alkenyl a alkynyl část obsahuje od 1 do 14 uhlíkových atomů, výhodné 1 až 6 atomů, a je buď s rovným nebo s větveným řetězcem nebo cyklická, a arylová část obsahuje 4 až 16 uhlíků, výhodně 4 až 10 uhlíků. R1“ and Rz1 jsou výhodně vybrány z H, nižších alkylů, ha 1ogena1kylů a halogenů. Opět jc o
zřejmé, žc Ar může být subtituován jedním nebo více substituenty, z nichž každý je vybrán nezávisle z látek vyjmenovaných pro Rzo and R', a Rz a R jsou definovány stejně, jak již bylo uvedeno.
V provedení podle vynálezu jsou bifeny1su1fonam idy substituovány 4-bifeny 1suIfonam idy, R je výhodně v pozici para a Rz \ pokud to není vodík, je v jakékoliv pozici kromě pozice 2.
Ve výhodnějším provedení je r' halogene mebo methyl nebo vyšší (Cg-Cj-^) alkyl. R1 je vybrán z těchto skup i n : ha I ogengen , ch3, c2h5 cf3. c2 F^, n-C3Hy a cyklo-C-^Hy, výhodně je (o halogen ' 2 ' nebo CII3 , a R je vybrán ze skupin: H, CH3, C2lý , UI; 3, Cý Fý ,
7 n-C3Hy a cyklo-CýH-?, výhodněji jc R halogen nebo CH3, a R~ je vybrán ze skupin H, CH3, C2^5’ nebo CF3,
Ve výhodnějším provedení je Cl nebo Br, nebo, pokud jc dávána přednost vyšší ΕΤθ aktivitě, jsou to vyšší alkyly
·· • · • · ·· « ·« ·« • ♦· • · · · (CglI^g až R2 je vybrán ze skupin H, CH^, C?H3, CF?,
Cg^.S’ rl C3H7, cyklo-CjH?, ar|d n-CgH3g. V provedení, které je výhodnější R^ je Br, CT nebo CgH j g až R2 je H, CH3, C2Hs, nebo CF'3.
Používané bifenylové sloučeniny jsou obvykle ΕΊ'β aktivní nebo Ε'Γβ selektivní (viz. např. Tabulka 2); t.j. používané sloučeniny inhi bují vazbu endothelinu na ΕΤθ receptory při koncentracích 10- až přibližně 30 krát nižších, než při jakých inhibují vazbu endothelinu to ET^ receptory. Zvláště
4- b ifeny1 su lfonam idy jsou ΕΤβ selektivní.
Obecné ve všech uvedených provedeních projevují
4-halogenisoxazoIylsulfonamidy podstatně zvýšenou aktivitu ve vztahu k alespoň jednomu ET receptoru (přibližně dva až dvacetkrát vyšší aktivitu), jak bylo vyhodnoceno ve vzorcích uvedených zde, které měří vazbu k ET^ a/nebo ΕΤβ rcceptorům, ve srovnáni, s odpovídajícími sul f onamidy, v nichž je substituent v pozici 4 v isoxazolyl jiný, než ha1ogenskupi na, například alkyl. Například: IC^q
N - (3,4-diinethy i - 5- isoxazolyl) - 2 - b.i feny 1 su 1 f onam i du pro ET^ receptory je kolem 0.008 μΜ, zatímco the IC^q
N-(4-brom-3-methy1 - 5-i soxazo1y1)-2 b i f eny lsulfonam i du j e kolem 0.0016 μΜ (viz tabulku dole); and (3) je IC^
N - (3,4-d i methy1 -5-i soxazoly1)-3-b i feny 1su1fonami du pro ΕΤβ receptory kolem 3.48 μΜ; zatímco je IC^g
N-(4-brom-3-me thy1 -5- i soxazolyI)-3-bifenyl su1fonamidu pro ETR receptory kolem 0.76 μΜ a IC^q N-(4-chlor-3methyl-5 - isoxazo1y1)-3-bi feny Isu1fonam idu for ΕΤβ receptory je kolem 0.793 μΜ (viz tabulku dole).
Vzorové bifeny 1su1fonamidy jsou popsány dále a uvedeny v tabulce 2. Výběr vhodných sloučenin není však výčtem omezen.
• 4 • ·
- 70 ··44 * · ·· • 4 ·· • 4 4 · ·· •4· ··4 4 «···
Ν- (3-me thy1 - 5 - i soxazol y I ) - 4 ’ -methyl fenyl - 4- bi feny 1 sul f onam i d , N-(4- brom-3me thy l - 5 - i soxazo 1 y I ) 4 ’ -methy 1. feny 1 - 4 - b i feny 1 su 1 f onam i d ,
N-(4-chlor-3mc t hy1 - 5 - i soxazo1yI)-4’-me thy1feny1 - 4 -b ífeny 1suIfonam i d , (3-methy1-5i soxazo1y1)- 4’-tri f i uofeny.1 - 4 -b i feny Isu1fonam i d, (4-brom - 3 -methy1-5 isoxazoly1)-4’-t rí f1uofenyI - 4 -b i feny 1su1fonam i d, (3-methy1-5-1soxazoly1) -4 ’ methyoxyfeny I -4-b i feny 1 su lfonam i d, (4-b r om- 3 -me t hy1 - 5- i soxazoly1)-4’ methoxyfenyl -4-bi fenylsul fonanii d .
(4-brom-3-methyI-5-i soxazo1y1) - 3 ’ methoxyfenyl-4-bifeny 1 su lfonami d, (4-brom-3-methyI-5-isoxazoly1)-2' methoxyfenyl-4-bifeny 1 sulfonami d,
N-(4-brom-3-methy1-5- i soxazolyl)-3’, 4 ’ methylcnedi oxyfeny 1 - 4-bi feny 1 sulfonam i d a (4-brom-3-methy1-5i soxazo1y1)- 3’-me thy1feny1 - 4 -bi f eny1su1f onam i d.
Odpovídající 4-chlor a 4-f1uorisoxazoly1ové sloučeniny jsou rovněž zmíněny dále. Vzorové bifenylové sloučeniny by 1y testovány za použití vzorových zkoušek (viz Příklady) a výsledky, které jsou zamýšleny jako vzorové nebo jsou pro srovnání se sloučeninami zde uvedenými, a nejsou omezující, jsou uvedeny v následující tabulce (Tabulka 2):
·· ·· ·· ·· ·· ·· *··· · · # · · ·· · ···« · · · ·· · · • · ··· · · · * * ·♦· · · • · · · · « · ♦ · ·* · · ·· ···· · ·· J
TABULKA 2
SLOUČENINA
N-(4-brom-3-methy1- 5 - i soxazoly1)4-b i feny]su i fonam í d
N-(4- brom-5-me thy1-3-í soxazoIy1)-
-bifeny]su1f onam i d
N-(4-chlor-3-methy1 - 5- i soxazo1y1)-4-bifenyisul fonam i d
N-(3,4-di me thy1-5-isoxazo1y11-4bi feny1sufonamid
N-(4-ehlor-5-methyI - 3-isoxazoiy1)-4-bifenyl sulfonami d
N-(4-methyI - 3 -t r if 1uomethy1 -
- i soxazoly1)-4-bi feny 1 sulfonami d
N-(4 - tr i dccy1 - 3 -1 r i f1uomethyI -5-isoxazolyI)-4-bi feny 1 sulfonamid
N- (3,4-di niethy 1 - 5 - i soxazol y 1 ) - 2-b i feny 1su1 fonam i d
N-(4-b rom- 3 -methy1 - 5 - i soxazo1 y 1.) -2-b i feny lsu1f onam i d
N-(4-ch1or- 3 -me thyI - 5 - i soxazolyl)-
- 2 - b i feny 1su1 fonam i d
N-(3,4-dimethyI-5-i soxazo1y1)-3-b i feny 1su1fonam i d
N- (4 - brom - 3 - me thy 1 - 5- i.soxazol y 1 ) -3 -b i feny 1su1fonam i d
N-(4-ch1 o r- 3-methy1 - 5 -isoxazolyl)-
- 3 - b i feny 1su1fonam i d
N-(4-brom - 3-methy1 - 5 -isoxazolyl)- 4’methyl fenyl- 4 -b i feny 1sulfonami d
N-(4-brom-3-methy1 - 5-i soxazolyl) -4 ’ t r i f1uorfeny 1-4-b i feny lsu1fonami d
ETa (μΜ)* F.Tb (μΜ)*
3,3 -0,17
49 ’ 1,23’
6,4±2 0,29±0,02
49 ’ 1,78’
4,93±3 0,29±0.1
9,9±1.4 0,77±0.32
6,3’ 0,15’
3,7 0,23±0.01
18,6’ 1,29’
19,0 1,7
5,62’
34,0±9 0,99±0,2
33,0’ 0,95’
0,0083±0. 0014 1.2,8
0,00127* * 8,54**
0,00123* * -14”
> 0,03** 3,48**
-0,03** 0,76**
>0,03** 0,793**
14,53±9.6 0,0469±(), 044
22,17±3.77’ 0,168±0,0032
5,4±0.3 0,083±0,02
25,9±13.7’ 0,71±0,43'
• « • · • * * ** · • · » • · · ·· t··· ·· ·♦ ♦ · ·♦ · · · • · · ·· • ·· • ···
SLOUČENINA ETa (μΜ)* ETr (μΜ)
N-(4-brom-3-me thy1-5-i soxazoly1)-4’methoxyfeny1 - 4-b i feny lsu1fonam i d 14,7±5.6 121,5±2.12’ 1,15±0,44 3,94±(),89’
N - (4 - brom-3-me thy1 - 5 - i soxazo1y1)- 3'me thoxyfeny1-4 -bi feny 1su1f onam i d 4,97±3.4 162,6±7.14’ 0,66±0,25 2,08±0,23’
N- (4-brom-3-me t hyl-5-isoxazolyl)-2’methoxyfeny1-4-hi feny 1 sulfonami d 3,3±3.5 0,41±0,14
N- (4-brom-3-methyl - 5-i soxazoly1)- 3’ ,4’ me t hy1ened i oxyfeny 1 - 4-b i feny 1su1f onam i d 38,2±4.95’ 3,0±0,78’
N- (4 - brom - 3 - me thy 1 - 5- i soxazo Ly 1.) - 3 ’ - - -
methyleny I-4-bifeny 1 su lfonam í d
Vysvětlivky k tabulce II:
* jde o výsledky 1, 2 nebo 3 experimentů se stejným př i pravkem ** předběžné výsledky
Výhodné sloučeniny jsou ty, v nichž Ar 4-bifcnyl, ve kterém, s odkazem na vzorec VII, alespoň jeden substituční 13R je v para poloze. Výhodnými substituenty jsou nižší alkyl, halogen nižší alkyl, a nižší a 1 koxyskup i na . Takovéto sloučeniny jsou ET^ aktivní.
Příprava shora uvedených a dalších sloučenin, které vykazují potřebné účinky, jsou uvedeny v příkladech.
3
B. Příprava sloučenin
Příprava některých z výše uvedených a dalších sloučenin, které mají potřebné účinky je uvedena v příkladech. Sloučeniny, jejichž syntézancni explicitně v příkladech uvedena může být syntetizována rutinní modifikací jedné nebo více method popsaných podrobné v příkladech vhodnou záměnou činidel .
Příprava pří k1adech. sloučenin výše uvedených sloučen i ti je popsána podrobně v
Každá z může být v obecné podobě a výchozí sloučeniny, těchto sloučenin i každá z podobných metodou diskutovanou dále příkladů pokud se zvolí vhodné uvedeno v příkladech.
připravena pod Le .jak je
Většina syntéz je založenu na kondenzaci sulfonylch1oridu s aminoisoxazolem v suchém pyridinu nebo v tet rahydrof uranu (TIIF) a hydridu sodném. Sulfony i chořidy a aminoj soxazol y lze získat bud’ obchodně nebo syntetizovat methodamí, popsanými v příkladech provedení nebo použít jiné methody, dostupné odborníkům v oboru (viz, např. U.S. č. 4,659,369, 4,861,366 a 4,753,672).
N- (a 1ky1 isoxazoly1) sulfonamidy mohou být připraveny kondenzaci am i no i soxazo 1 u s a .su l.fonyl chlor idem v suchém pyridinu s nebo bez. katalyzátoru 4-(dimethy1ami no)pyridi nu. N-(3,4-dimethy1 - 5 - isoxazo1y1) sulfonamidy a N-(4,5-dimethyl-
5-isoxazo1y1) sulfonamidy mohou být připraveny z odpovídajících am i nod i methyl i soxazol ů , j.a.k<) je
-am i no - 3,4-dime thy 1 i soxazo 1 . Napři klad, N - (3,4-di.methy 1 - 5 - i soxazo I y 1 ) - 2 - (karbome thoxy) th i o fen - 3 - su 1. f onam i d byl př i praven z 2-me thoxy car bony 1 th i of en - 3 - su I f ony 1 cli I o r i du a 5-ami no-3,4-dimethy1 isoxazoIu v suchem pyridinu.
• « Λ *1 • · • · • · •
• • · 4 • • 4 · 4 4
• • · 4 4 · • • * 4 4« · * 4
• • • 4 • 4 • • 4 • 4 44 1 • 4 4 4 44 •
N-(4-ha 1 o isoxazoly1)su1fonam idy mohou být připraveny kondensací od arn i πο-4-hal oi soxazo 1 u s su Lfonylchl oridem v THF a hydridu sodném jako bázi. Například, N-(4-brom-3-methy1 - 5 - isoxazo1y1)thiofen-2-su1fonam id byl připraven z 5-ami no-4-brom-3-methy1 isoxazolu a thiofen-2-su1fony 1 chloridu v THF ti hydridu sodném. N-(4- brom-methy1 - 5 - i soxazo1y1)- 5-(3 - i soxazoly1)th i ofen-2-sulf onam i d byl připraven z. 5-amino-4-brom-3-met.hy I i soxazol u a 5-(3-isoxazolyl)th i o fen-2-su1fony lehlori du.
Alternativně sloučeniny, jako ty v kterých Ar je th.ienyl , fury.l a pyrrolyl v tomto popisu, mohou být připraveny reakcí vhodného su 1. f ony 1 ch I or i du s 5-aminoisoxazo1em, substituovaného polohách 3 a 4, jako
5-amíno-4-brom-3-methylisoxazol, v tetrahydrofuranovém (THl·) roztoku s obsahem a báze, jako například hydridu sodného. Po ukončení reakce se THF odstraní za sníženého tlaku, zůstatek rozpuštěný ve vodě se okyselí a extrahuje methy1enchIoridem, organická vrstva. se pak promyje a suší nad bezvodým síranem horečnatým, rozpouštědla se odpaří a zbytek se čistí překrystalizováním s použitím hexanů/ethyláce tátu, čímž se získá čistý produkt.
Tyto su1fonam idy se také mohou připravit z odpovídajících su1fony 1ch1oridů a ami noisoxazo1ů v pyridinu s nebo bez použití katalytického množství 4-dimethy1aminopyridi nu (DMAP). V některých případech se bis-sulfonyl sloučenina získá jako hlavní nebo jediný produkt. B i s-su 1 foliované produkty lze snadno hydrolyzovat na sulfonamidy s použitím vodného hydroxidu sodného a vhodného ko-solvcnlu. jako jc methanol nebo tetrahydrofuran, obyčejně při teplotě m í s tnos t i
- 75 ·· * * · · · · ·« · · • ♦ * 8 t · · · · · · · • · * 8 8» 8 · · 8 ·····+ · t 8 · · · 8 ·
888« · * · · 8 8 · 8888 · · 88
Např í kl ad:
(a) N-(4-brom-3-methy1 - 5- i soxazolyl)- 2 -(N-feny 1aminokarbony1)thiofen-3-suIfonamid byl připraven z N-(4broiii- 3 - me thy 1 - 5 - i soxazol y 1) - 2 - kar boxy.I thiofcnu-3-sul fonam i du a anilínu a 1- ethy1 -3'-(3-dimethyIaminopropy1)carbodi imidu (EOCI) . N-(4 - brom- 3-me thy1 - 5 - i soxazolyl)-2-((4methoxyfenyI)aminokarbonyl) thiofen-3-sulfonamid byl připraven z 4-mcthoxyani I i nu, N,N’-diisopropylethyl - aminu a N-(4-b rum- 3-methyI - 5 - i soxazoly1)- 2-ka rboxythi ofen-3sulfonamidu. N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(bcnzylamino karbony])thiofen-3-su1fonamid byl připraven z N-(4-brom-3- methyl - 5 - i soxazo1y1 ) - 2-car boxy .1 th i ofen - 3 - sul fonami du a benzyIami nu, jak je popsáno výše.
N-(4-brom-3-me thy1-5- i soxazo1yI - 2-karboxy Ithiofen3-sulfonamid byl připraven z N-(4-brom-3-ethyl-5- i soxazo Ly l) - 2- (carbomc thoxy) t.h i ofen - 3 - su 1 fonam i du , který by 1 připraven z kondenzátu 5-amino-4-brom-3-methy1 isoxazolu a 2-(karbomethoxy)thiofen-3-su1fony1 chloridu.
(b) N- (4-brotu -3- methy 1 -5 i soxazol yl ) - 1 - (4 ’ - i sopropy l -fcny1)pyrrol-2-su1fonamid a N-(4-brom-3-methyl-5i soxazo1y1)- 1 -(4’- i sopropy1 feny 11pyrrol- 3-su1fonam i d byly připraveny z. 5-amino-4-brom-3-mcthy1 isoxazoIu a směsi 1(4’-isopropylfeny 1)pyrrol-2-su1fonyIchloridu a 1(4’- i sopropy1fcny1) py rro1 - 3-su1fony1ch1 oři du.
Tyto su1fony 1ch1oridy byly připraveny z
1-(4’- isopropy1 feny 1)pyrrol -2-su1fonových v oxychloridu fosforitem a pentach 1 or i du při slušných kysel i n fosfor itém.
-(4’- i sopropy1 feny I)py r ro I - 2 -su1f onové kyseliny byl ·* «· ·· «4 *♦ ftt • · · · **· t · ·· • · · · ·· B··«· • ·«·*· « 4 · « « · «· • ♦ · · a · · «· • · a · ·· aaaa a· «a připraven z 1- (4’-isopropylfenyl) pyrrolu a ch1orosuIfonové kyseliny. 1 -(4’-isopropy1 - feny1)pyrrol byl připraven z 4-isopropy1-ani i i nu a 2,5-dimethoxytetrahydrofuránu.
Pochop i LeI ně odborník v oboru může navrhnout a připravit prodrogy a jiné deriváty těchto sloučenin, vhodné pro podávání lidem (viz např. Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochcmícal Approach, Oxford University Press, New York, str. 388-392).
Sloučeniny zde popsané byly připraveny a testovány in vitro a v některých případech, na živých pokusných zvířatech.
Nukleární magnetická rezonanční spektroscopie (NMR), hmotová spektroskopie, infračervená spektroskopie a vysoce účinná kapalná chromatografie potvrdily, že syntetizované sloučeniny mají struktury odpovídající očekávání a mají obecně alespoň 98% čistotu. Všechny tyto sloučeniny uváděné zde jako příklady nebo zde popsané vykazovaly aktivitu jako antagonisté endotlící inu.
c) Vyhodnocení testován í sIoučeni n farmako1og i cké i dent i f i kovat bi o 1og i cké jsou dostupné b i ochemi cké aktivity sloučenin: Pro standartní fyz i o log i cké, kterým i úč i postupy, které maji biologickou peptidu nebo schopnost ovlivňovat endothe1 i nových peptidu.
i n vít ro,
I ze ty, nnos t endothel i nových vyvolávat inhi bicí vykazu j í aktivitu na endothelínové nebo endotheli novému
Sloučen i ny jako například schopnost vázat se nebo konkurovat alespoň jednomu v navázání na endothei i nové které receptory, může endot he1 i nových endothel i nových recept ory pept i du být využila při postupech pro izolaci recupLorů a způsobech rozlišování specií it reccptorů, a jsou potenciálně použitelné pro
• » • 4 4
♦ • · • •
• · · « *
• • • * •
• · • ·
• « ·« ** ·* v · · · · · • « · * · • · 9 · > * · • · · ♦ »»· ·· ♦· léčení potíží, souvisejících s endothelinem. Kromě látek které zde jsou identifikovány jako antagonisté nebo agonisté endothelinu, lze nalézt pomocí takovýchto testů i další výhodné sloučeniny vzorců I a II.
1. Identifikace sloučenin které ovlivňují účinnost endothe1 i nového peptidu
Sloučeniny jsou testovány na schopnost ovlivnit aktivitu endothe1 i nu-1. Odborníkovi v oboru je známo množství testů pro tento účel, (viz např. U.S. Patent No. 5,114,918 to Ishíkawa et al.; EP Al 0 436 189 to BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (October 7, 1991 ); Borges et. a!. (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230; Ulep et al . (1991) Biochcm. Bi.oahvs. Res. Commun. 177: 171-176). In vitro studíes may be corroboratcd with in vivo studies (see, e.a., U.S. Patent No.5,114,918 to Ishíkawa et al.; EP Al 0 436 189 to BANYU PHARMACEU- T1CAL CO., LTD. (Octobcr 7, 1991))
Takovéto zkoušky jsou popsány v příkladech zde a zahrnují i zjištění schopnosti konkurovat vazbě ETa a ET^ receptoru přítomné na membránách izolovaných z buněčných linií, které byly změněny genetickým inženýrstvím tak, aby exprimovaly na svém buněčném povrchu některý z receptoru ETa nebo ET^, Na potenciální antagonistické vlastnosti lze nahlížet jako na měřítko schopnosti inhibovat endothelinem indukovanou aktivitu in vitro při použití určitých tkání, jako například z krysí vrátnice a aorty stejně jako z krysí dělohy, průdušnice z cévních tkání, (viz Borges, R., Von Grafenstein, H. and Knight., D.E., Tissue selectivíty of endothel in, Eur. J. Pharmacol 165:223-230, (1989)). The ability to aut as an endotbclin antagonist in vivo can bc tested in hypertensive rats, ddy raice or other recognized animal modcls (sec, ·· ·· ·♦ «· • * 4 · « 4 • 4 ♦ · 4 ·4 • ··»··♦ I 44 • 4 · 4 ·4 ·· t4 η πι·
44·4 * ·4 ···
Hl I·
44
4444
Kaltenbronn et al.
(1990) J. Med.
Chem.
33:838845,
U.S.
Pa tcnt
No. 5,114,918 to
Ishikawa et al.; and EP
AI 0
436
189 to
BANYU PHARMACEIJTICAL CO., LTD (October 7,
1991 ); see, also Bolger et al. (1.983) J. Pharmacol. Exo.
Ther.
225291-309). S použitím výsledků takovýchto testů na zvířatech může být ohodnocena farmaceutická účinnost a rozhodnuto o farmaceuticky účinném dávkování. Potenciální agonísta může také být ohodnocen použit ím testů in ví tru a in vivo, jak je známo odborníkům v oboru.
Endothe!i nová aktivita může být i denti fikován schopností testované sloučeniny stimulovat hrudní aorty (viz např.Borges s tažení et al .
izolované krysí
1989) Tissue
Pharmacol
223-230)
Pro testy sc endotheI obrous i a pod sc k tkán i přitlačí v lázni kroužkoví té segmenty, načež se působ í endothe!inem za přítomnosti testované sloučeni
Změny napětí vyvolané endothe!inem se zaznamenávají. Křivka na dávku se pak může použit pro získání informace o re odezvy účinnosti testované sloučeniny jako
Pro hodnocení účinků určité testované sloučeniny na tkáňovou kontrakci lze použít i j i né tkáně, včetně srdce, ledvin, dělohy.
průdušn ice a tkáně části cévní trubice.
Specifičtí antagonisté pro jednotlivé endothe1 i nové isotypy se mohou identifikovat schopností testované sloučeniny zasahovat do endothe1 i nové vazby k různým tkáním nebo buňkám, exprimujícím specifické subtypy endothe1 i nových
4 4 44 ·· 44 «4 4«
• • 4 4 « • • 4 4 · 4 «
• • ♦ 4 • • • • * • 4
• • • •4 4 • 4 • ♦ • •
4 4 • • • • •
• 4 ·· 44 «444 «4 44
recepturu nebo ovlivňovat endothe1 i nových isotypů. ) Rea. Pea.
Res. Comun biologický účinek endothelinu (viz např. Takayanagi et al . /1991
32: 23-37, Pánek et al. /1992) Biochem. Bioohvs.
183 566-571) Tak například ET endothelových ve vaskulárních nebo exprimovány zprostředkuj íc i ch uvolňován i re Ieas i ng
Nal1. Acad.
faktoru (viz např, Sci . USA 85:9797).
pros tacyklinu
De Nucci et
ET cl receptory prostacykli nu, měřením receptory nejsou buňkách, které exprimují ETj sloučeniny nebo inhibice může být hodnoceno měřením způsobeného endothelí není-1, hlavního stabilního metabolitu z buněčné al. (1991 receptory jsou buňkách, snad a endothelového v kultivovaných endothelových receptory, deLekovány. Navázání navázání endotheli nu na ET^ inhibice uvolňování tedy například
6-ke to PGF, , kultury endothelu hovězí aorty (v ) Biochem. and Bioohvs Res. Commun
Z uvedeného plyne, že relativní endothelinové receptors se inhibiční odpovědi na dávku v receptorovém podtypu. S hodnotila relativní afini afinita sloučeniny pro různé může hodnotit stanovením křivek k t. e r é a ETs receptory a může být srovnatelně hodnocena. Ty, jako vybírají.
v 1astnost například specifická
Ty vybrané s proto mohou použitím shora posoudit účinnost 5,248,807; U.S.
testuj ís může s použitím tkání použitím takové ta sloučeniny pro proto u sloučenin které mají požadované vlastnosti, inhibice vazby loučcniny, které být terapeuticky popsaných testů, n vivo (viz např.
sc vykazuj í už i tečné nu-1, sc žádouc í pod .1 e
U.S.
kterých se
Patent No.
Patent No. 5,240,910; U.S. Patent. No. 5,198,548; U.S. Patent • ·
No 5,187,195; U.S. Patent No. 5,082,838; U 5,230,999; publikovaná přihláška CA
č.
S. Patent No.
2,067,288 and 2071193;
publikovaná GB přihláška
Internátional PCT Application (1993) (1993) vykazuj i se pak mohou použit ve farmaceutických kompozicích a jako léčiva.
K i dney
Li fe nterna t i onti 1
Pub1 i shed
No. VO
Ben ig i
Ni re i et al .
2,259,450 93/08799;
4:440-444; and
Scíences 52:1869-1874). Sloučeniny tro účinky, které korelují s účinností kte ré n v ivo, vytiž í vat
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou využívat pro identifikaci a izolaci endothe1 in-spec ifických receptorů a mohou pomáhat při výběru sloučeniny která je účinnějším endothe1 in-antagoni stou nebo agonistou nebo která je více specifická pro konkrétní endotheI i nový receptor.
2. Izolace endothe!i nových receptorů
Při té to nosíc a vyč i š tčni spec i f i c i receptorů.
Řeší se způsob identifikace endothe1 i nových receptorů. metodě se jedna nebo více apli kuj e receptorů.
dá poté se afinity tam i se a lespori
Volbou sloučeniny s identifikovat odlišítelná sloučenin navazuje na postupů na konkrétni mi některý z pod třída ET
Jedna nebo více sloučenin podl e vynálezu se může navázat
na vhodnou pryskyřici, jako např i k1 ad na Affi-ge1,
kovalentně n ebo jinou vazbou, metodám i, které jsou známy
odborníkům v oboru (viz např. Schvartz et al. (1990)
Endocr i no 1oav 126: 3218-3222).
Navázat se mohou sloučeniny které jsou specifické pro ΕΤΛ nebo ETB receptory nebo pro jinou podtřídu receptorů.
«1
Pryskyřice se napřed upraví vhodným pufrem obyčejně na fyziologické pH 7 až 8. Kompozice obsahující solub i 1izované receptory z vybrané tkáně se mísí s pryskyřicí s navázanou testovanou sloučeninou se
Receptory se dají ident se k endoLbe 1 i novému me thodam
P ř í p rava úpravou v oboru.
i sop t. idu které identifikují pryskyřice recepturu, standartni ho a receptory se seleetívně eluují. fi kovat testováním na schopnost vázat nebo analogu nebo jinými charactcrizují e luče (viz např.
126: 3218-3222).
postupu,
Schvartz proteiny. se mohou provádět známo odborníkům j ak j e et al. (1990) Endocrinoloav recepturu, vyná1ezu. vybrané také pouít afinitě
J sou popsány za l ožené i j i né na rozdílné methody rozlišování af i n i tě typu ke sloučenině podle pro měření afinity receptorúm se dají subtypů založeném na vyná1ezu.
popsané endothe1 i novým receptořových pro konkrétní sloučeniny podle vynálezu. Neznámy receptor se může v některých případech identifikovat jako ΕΤ,χ nebo ETr receptor měřením jeho afinity pro navázání na známou afinitu pro daný výrazná interakce je který se může léčit Například sloučeniny a malou nebo žádnou
Všechny
1oučen i ny pro rozlišení konk rétn í zkoušky zde vůči měřením jeho maj í
Taková
ETb sloučeniny zde popsané, které srovnání, s jinými, konk ré tn í receptor ve užitečná pro určen připravenou sloučen s vysokou afi ni tou afinitou pro hypertenzivní interagují s anti-asthmtická čin nou podle pro ETa
E'l'b receptory jsou činidla, zatímco
ETs receptory jsou dla. D. Formulace a podávání kompozic.
nemoci, vynálezu.
receptory kandí dáty s1oučen i ny kand i dáty pro potíž i t i Jako které přednostně pro použití jako
Jeden nebo více stilfonamidů sloučenin vzorce nebo II nebo farmaceuticky přijatelných soli, esterů nebo jejich derivátů sc v účinné koncentraci mísí s vhodnými farmaceutickými nosiči nebo přísadami. V případech, kdy sloučeniny vykazují nedostatečnou rozpustnost, se může použít některého způsobu pro solubi 1 izaci .
Takové způsoby jsou odborníkům v oboru známy a zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, provedení s použitím korozpouštěde1 jako například di methyl sul fox idu (DMSO) včetně použiti surfaktantů, jako například Tween, nebo rozpuštěním ve vodném roztoku hydrogenuhliči tanu sodného. Pro formulaci farmaceutických kompozic se také mohou použít deriváty a prodrogy sloučenin podle vynálezu. Koncentráty nebo sloučeniny podle vynálezu jsou účinné pří podávání takových dávek, které zmírňuj í symptomy nemocí spojených s endot.hel.inem. Obvykle se kompozice formulují pro podávání v jednotlivých dávkách.
Míšením a přidáváním su1 fenamidové sloučeniny (sloučenin) vznikne směs, která může mít podobu roztoku, suspenze, emulze a podobně. Forma výsledné směsi závisí na řadě faktorů včetně předpokládaného způsobu podávání a rozpustnosti aktivní sloučeniny ve zvoleném nosiči nebo vehikulu. Účinné koncentrace jsou takové, které dostačují pro zlepšení příznaků nemoci, poruch nebo potíží při empirickém posouzen í .
Farmaceutické nosiče nebo vehikula vhodná pro podávání sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují veškeré přísady, jak je známo odborníkům v oboru, které se hodí pro zvolený způsob podávání. Kromě toho se sloučeniny mohou formulovat jako jediná farmaceuticky účinnfi složka ve směsi nebo se mohou kombinovat s jinými účinnými látkami.
Účinné sloučeniny mohou být podávány jakýmkoliv • * ♦ · · vhodným způsobem, napři klad, orálně , parenterálně, i ntravenozně, intradermálně, subkutánně každou nebo pevné podobě podávání.
cestu nebo topícky, jsou formulovány Výhodné je ústní a parenterální podáván s1oučen i na je ve farmaceuticky nosiči v množství dostatečném k dosažení t erapeut icky
UŽi tečného účinku při nepřítomnosti nežádoucích vedlej š í ch účinků na pacicnta.
Terapeuticky účinná koncentrace se může stanovit empiricky testováním sloučenin pomoci známých in v
Patent No. 5,114,918 tro a in vívo testů (viz např. U.S.
to
Ishikawa et al
436 189 to
BANYU PHARMACEUTICAL
CO.
LTD (Octobcr
7, 1991
Borges et al. (1989) Eur. J. Pharm.
) Biochem. Bioohvs. Res.
165: 223-230
Commun. 177:
al. (1991 nás 1cdnou extrapolací dávek na lidi
Koncentrace účinné sloučeniny v kompozici záv i s i na vs t řebáván í i nakt i vac i rychlosti vylučování účinné látky, sIoučen i ně, předpisu d ávkování a podávaném množství stejně odborníkům v oboru. Tak napři k1 ad množství odstraněni příznaků hypertenze.
Úči nná množství pro léčení endothe1 i nera zprostředkovaných poruch jsou očekávána vyšší, su1fonamidové sloučeniny která by musela být podávána pro sérum o až 100 obvyk1c s loučen i ny
Obvyklé terapeuticky účinné dávkování by > koncentrací účinná složky od
Farmaceut ické kompozi ce do m i k rograinů/m 1 .
zajistit dávkování od asi 0.01 mg na kilogram tělesné hmotnosti mělo vytvořit asi 0.1 ng/ml do asi 50 obvykIe maj í asi 2000 mg den. Účinná za složka se může podávat menších dávek a podávat tak, že přesné dávkován léčené choroby a může známých metod nebo v i t ro testů.
se může ihned, nebo se
Tomu může rozdělit do je třeba rozumět závislé na druhu doba léčení jsou empiricky s použitím extrapolací z výsledků in vivo nebo in
Je třeba poznamenat že koncentrace a dávkování také měnit podle závažnosti podmínek potřebných ke stavu. Dále je třeba rozumět, že pro konkrétní osobu režim dávek přizpůsobit podle individuální potřeby zkušeností lékaře, který o uvedená zde a podle
Koncentrace rozmezí, ti být stanoveno mí něna příkladem a nejsou praktické provedení chráněných jako dávkách léku rozhoduje, v pop i su omezuj ící kompozi c.
jsou pouze rozsah nebo měla být prost řed í m f o řinul ovány neporušenou
K om p ozi c e může nebo jinou podobnou složkou.
podávání ústní, chráněna
Jestliže se požaduje v kompozici, čímž je žaludku. Tak například kompozice v entetickém povlaku, který v žaludku a uvolňuji účinnou látku také být formulována v kombinaci
Orá 1 n í kompozice obyčejně zahrnuj í ředidlo nebo jedlý nosič a může se i sovat .sloučenina by před kyselým může být ud ržu j e střevech.
ji ve an Láci dcm také inertní do tablet nebo může být uložen v želatinové kapsli. Pro účely ústního podávání mohou být účinné sloučeniny nebo sloučenina smíseny s excipienty ti používány vc formě tablet, kapslí nebo pilulek. Kompozice může obsahovat i farmaceuticky přijatelná pojivá, adjuvanty.
Tablety, pilulky, capsules. troches apod. mohou obsahovat některou z dále uvedených přísad nebo sloučenin podobné povahy: pojivo jako například mikrokrystalická
celulóza, guma, tragacanth a želatina; excipient jako je například škrob a laktoza, dcsintegrační činidlo jako je například, ne však výlučně, alginová kyselina a obilný škrob;
jako například, ale ne přísadu jako například, oxid křemičitý; sladidlo jako sacharín a příchuť jako je například máta salicylát či ovocná příchuť.
k1 užnou jedině, magnézium ne však výlučně, napři k1 ad stearát;
ko1 oi dn í sacharoza nebo
Pokud formou dávkové jednotky je kapsle, může obsahovat kromě toho látek shora uvedených typů kapalný nosič jako například olej s obsahem tuku. Kromě toho dávkové jednotkové formy mohou obsahovat různý jiný materiál, který uprtivuje fyzikální formu dávkové jednotky, například cukrové povlaky a další enterickou přísadu. Sloučeniny také mohou být podávány jako složka léčivého roztoku, suspenze, sirupu, v oplatkách, žvýkačce nebo podobně. Sirup může obsahovat kromě uvedeného účinné sloučeniny, sacharozu jako sladidlo a některé stabilizátory, barviva a barevné a chuťové přísady. Sirup může obsahovat kromě uvedeného aktivní sloučeniny, sacharozu jako sladidlo a určité stabilizátory, barvy, barviva a příchutě.
Ak t i vní látkami které látky naruš i které doplňují
H2 blokující s1oučeni na j e využ i můžu se použ í t v a anti hypertenzními také být požadované požadované účinky, činidla, a diuretika, ta pro léčení kombinaci s sni i seny účinky jako Tak j i ným i aktivní mi nebo s materiály, například antacidy, například jestliže záduchy nebo hypertenze, jinými bronchod i .1 atačn í m i činidly a naopak.
Roztoky nebo suspenze pro parenterálni, i ntradermálni, podkožní nebo místní aplikace mohou obsahovat kterékoliv • · následující složky: sterilní ředidlo injekce, solný oddělení, ztužený glycerín, propy1éngIykol nebo jiný antimikrobiální činidla jako a methyIparabeny; antioxidanty, C a hydrogensiřičitan sodný;
napří k1 ad ethyIened i am inete traoctová jako nas taven í dex tróza.
k použ i t i zhotovený materiálů.
jako například voda pro olej, polyetylén glycol, syntetické rozpouštědlo; například benzy l.al kohol jako například vitamín chelatační činidla, kyselina (FOTA);
fosfát;
chlorid například acetát, citrát či tonicity jako například Parenterální přípravky mohou ve stříkačkách nebo vícenásobné nebo z být v dávkovači jako pufry, činidla pro sodný nebo ampu1kách, ampule, jiných přiměřench
Jestliže jsou podávány intravenoznč, mohou roztoky obsahovat fyziologický solný roztok nebo fosfátový pu.fr (PBS) a so.l.ub i 1 izačn í činidla, jako například hroznový cukr, polyetylénglykol, a po 1yproyléng1ykol a jejich směsi. Liposomalní suspense, včetně tkáňově-cí1cných liposomů, se také mohou hodit jako farmaceuticky přijatelné nosiče, jc připravit
Tak nap ř í k1 ad, popsáno v US.
příkladem postupu, zmíněného shora.
způsoby, které jsou známy odborníkům v iíposomové formulace se mohou připravit Patentu č.. 4, 522, 811, který oboru.
jak je je typickým
Úč i nné sloučeni nosičem, který chrání z těla, jako například nebo s povlaky. Mezi takové s řízeným uvolňováním, implantovate1 né biodegradabilni, kolagen, ethylen ný jc sloučeniny před ve formulacích s možno připravit rych1ým porna 1ým , včetně ve směsi ods t raněn í m uvo1ňován i m ne však j ed i ně, systémy, napři klad nosiče patří napři klad, m ikroenkapsuI ováné b i okoinpat i b i 1 ní polymery, jako v i ny iacetá l., po 1 yanhyd r i dy , pol yg 1 ykol ová « · • · •
kyselina, pol yor toestery, polylmléčná kyselina a Jiní. Způsoby přípravy takových formulací Jsou známy odborníkům v oboru.
použ i ti , a s1 i zn i c, a lotionů
Sloučeniny se mohou jako například jako jc oční a pro použití intraspinální použití, k ophthalmickému použi do místní použ formě nebo topickě tí do kůže gelů, krémů, intraci sterna 1ní nebo formulovat pro pro topické aplikace, ve oka nebo pro
Takové roztoky, zvláště ty, určené ti, mohou být. formulovány jako 0.01 % - 10% isotonické roztoky, pH kolem 5-7, s vhodný soli, sloučeniny se mohou formulovány jako aeorsols pro místní použití , jako například inhalace (viz,např. charakteristické
US patenty 4
044 126, 4 414 209, a 4 364 923, které popsují aerosoly pro podávání steroidů, užitečných pro léčbu zánětlivých onemocnění, zvláště astmatu.
zboží, k terá
S1oučeniny obsahující obalový j c úč i nná se mohou nakonec také opatři materiál, sloučeninu t obalem jako zde , antagonista endothel s endothe 1 i nem , nebí? ET receptorů s IC^q opatřen štítkem, že sloučenina jako symptomy potíží spojených endotheli nového peptidu k nm, přičemž obal je zmíněné indikace, včetně údajů, je použitelná jako účinný antagonista endothelinu,
i.
popsanou nu, zlepšuje nhibuje vazbu inenš i m než as kde se uváděj nebí? její sů k 1éčen endothelincm zprostředkovaných potíží nebí? k inhibici vazby endothe .1. i nového peptidu k ET receptorů.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou míněny jako omezující rozsah vynálezu.
PŘÍKLAD 1
N - (4- brom-3-methy1 -5 - i soxazoly l) th i of en-2-su1fonamid
Roztok 5 -am i no-4-brom-3-methyL i soxazo1 mmol) v suchém suspenze hydridu mg, 2,2 za 0 - 5 teplotě po ochlazena na mmo 1 ) °C po dobu 10 °c (177 mg, 1,0 tetrahydrofuránu (THF, 2 ml) byl přidán do sodného ( 60 % disperze v minerálním olej, v suchém THF (1 ml) při 0-5 °C. Po míchání min,, reakce byla míchána při pokojové min pro ukončení reakce. Reakční směs byla thiofen-2-sulfonylchlorid (200 mg, 1,1 suchém THF (2 ml) byl přidán po kapkách, během této doby reakční směs teploty. THF byl odstraněn za byl rozpuštěn ve vodě (10 ml), pH 11 přidáním 5 N roztoku hydroxidu extrakce ethy]acctátem (3 x 10 ml) nečistot. Vodná vrstva byla ex t rahována mmol) rozpuštěný v se pokračovalo po 1 h;
dosáhla okolní
V míchání pozvo l na sni zeného tlaku. Zbytek bylo nastaveno na 10 sodného, a byla provedena pro odstranění neutrálních okyselena koncentrovanou HC1 methylenchloridem (3 x sušeny nad bezvodým sn í zeného ml).
s í ránem laku, byla získána hexanu/ethy1acetátu (110 mg, (pH 2 - 3)
Spojené organické vrstvy byly horečnatým a zahuštěny za čímž vznikl
N- (4-brom-3-methy1 - 5 - í soxazo1yl)-th i ofen-2- suIfonamí d. Čistá rekrystalizací s použitím 34 % výtěžek), t.t. 125 -127 °C.
PŘÍKLAD
N - (4-brom-3-met hy i - 5-ísoxazol yl)- 5 -(3- i soxazo1y1)thiofcn- 2-su1f onam i d
Roztok 5 - ami no-4-brom-3-me thy 1 i soxazo 1 ti (177 mg, 1,0 mmol) v suchém THF (2 ml) byl přidán do suspenze hydridu sodného (60 % disperze v minerálním oleji, 90 mg, 2,2 mmol) ·* ·· · * · ·· · «··« «·*· ♦ · ·· « · · · · · · · ·· · « * ·** · · · · · ··· ·· « · « · · · · · * • · · · ·· MM ···· v suchém THF (1 ml) pří O - 5 °C. Po míchání při 0 - 5°C po 5 min. byla zvýšena teplota reakce na teplotu místnosti po dobu 10 min pro ukončení reakce. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C, a pozvolna k ní byl přidán 5-(3-isoxazoly1)thiofen-2 su1fony 1ch1orid (273 mg, 1,1 mmol), který byl před tím rozpuštěn v suchém THF (2 ml). V míchání se pokračovalo po 1 h; během této doby reakční směs pozvolna dosáhla okolní teplotu. THF byl odstraněn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě 10 ml), pH bylo nastaveno na 2 - 3 přidáním HC1 a byly provedena extrakce methylenchloridem (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad bezvodým síranem horečnatým a zahuštěny za sníženého tlaku čímž vznikl N(4-brom-3-methyl- 5 -isoxazoly1)-5-isoxazolyl) thiofen-2-sulfonam id. Čistá látka byla získána rekrystáližací s použitím hexanu/e thy lacetátu (160 mg, 41 % výtěžek), t. t.. 120 - 123 °C.
PŘÍKLAD 3
N-(4-brom-3-me thyl-5 -isoxazoly!)-5-(2-pyridyl)thiofen-2su1f onam i d
N-(4 - brom - 3-methyl-5-i soxazoly1)- 5 -(2-pyridy1)th i ofen-2sulfonamid byl připraven stejným způsobem jako bylo popsáno v přikladu 2 z 5- amino-4-brom-3-methylisoxazoIu a 5(2-py.ri dyl) thí ofen-2-sul fonyl ch l oři du se 40 % výtěžkem.
Čištění byl provedeno rekrysta 1 izací z ethylacetátu čímž vznikl krystalický pevný produkt, t. t. 186 - 188 °C.
PŘÍKLAD 4
N-(4-brom-3-methy1- 5-i soxazo1 yI)-4,5-d i brom th i ofen-2-su1fonam i d
N-(4 - brom-3-me thy1 - 5 - i soxazo1y1)-4,5 -d i bromth i ofen-290
9« *· ♦· ·* ·· *· ···« · · · · · · · · «·· ·♦ · · · · · * · ·*· » * · · ··* ♦ · • · ···« · · ·
Μ · ·· · · * · ·· · · sulfonamíd byl připraven stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 2 z 5- amino-4-broni-3-rnethy 1 isoxazolu a 4,
5-d i bromth i ofen-2-su 1.f ony Ichlor i du se 45% výtěžkem.Čištěni bylo provedeno rekrystalizací z ethy1acetátu/hexanu, čímž vznikl krystalický pevný produkt, t. t. 153 - 155 °C.
PŘÍKLAD 5
N-(4-brom-3-me thy1- 5-i soxazolyi)-5-chlor-3-methy lbenzo [b] thiofen-2- sulfonamíd
N- (4- brom- 3 - me thy 1 - 5- i soxazolyl) - 5-ch1or- 3-methy I. benzo (b) thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 z 5-amino-4-brom-3- methy1 isoxazolu a 5-chlor-3-methyIbenzo-(b)-thiofen-2-sulfony 1ch1oridu s 18% výtěžkem. Čištění bylo provedeno rekrysta 1 izací z ethylacetátu/hexanu čímž vznikl krystalický pevný produkt, t. t. 153 - 155 °C.
PŘÍKLAD 6
N - (4 - brom - 3 - me thy 1 - 5 - i soxazol y I.) - 5 - 4 - ch l orbenzam i dome t hy 1 )thiofen-2-sulfonam i d
N-(4-brom-3-methyl-5-i soxazo1y1)- 5 -(4-ch1orbenzam i dome thyI)- th i of en-2-su I f onam i d byl. připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 z 5-amino-4-brom-3-methy1 isoxazoIu a 5(4-chl or-benzam i domethy 1 ) thiofen-2-su.l f ony leh 1 or i du s 27 % výtěžkem. Surový produkt čištěn na silikagclovc koloně s použitím hexanu/ethy1acetátu jako eluentu. Čištění bylo provedeno rekrysta 1 izaci z ethylacetátu/hexanu čímž vznikl krystalický pevný produkt 1.. t. 210°C,
PŘÍKLAD 7 ·· ·· ·· ·· • * · · Β · * ♦ ♦ · · • « « ·· · · · · · • > ··* · · · · · ··· · * • ♦ ···· · · · • · ti ·· 9 ·« * ·♦ Μ
Ν- (4-broni-3-methy 1 -5- i soxazoly l) -4- (benzensulfonyI) thiofen-2-sulfonam i d
N-(4-brom-3-methyl - 5-i soxazolyl)-4-(benzensu lfony 1) thiofen-2- sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 z 5-amino-4-brom-3-mcthy1 isoxazolu a 4-benzcnsu1 tony 1thiofen-2-suifony Ich1oridu v 26 % výtěžku. Čištění bylo provedeno rekrysta 1 i žací z cthylacetátu/hexanu čímž vznikl krystalický pevný produkt t. t. 181 - 184 °C.
PŘÍKLAD 8
N-(4-brom-3-methy1-5-i soxazoly1)-4-brom-5-chlor-th iofen-2sulfonam i d
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-4-brom-5-chlor-thi ofen-2sulfonarnid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 z 5-amino-4-brom-3-methy l isoxazo 1 u ti 4-brom-5ch1orthiofen-2-su1fony1 chloridu v 25 % výtěžku. Čištění bylo provedeno rekrysta1 i žací z ethylacetátu/hexanu čímž vznikl krystalický pevný produkt t. t. 143 -145 °C.
PŘÍKLAD 9
N- (4-brom-3-methy1 - 5-i soxazolyl)- 2,5-d i chlor thiofen-3sulfonam i d
N-(4-brom-3-mc thy1 -5- i soxazol y1)- 2,5 -d i ch1or-thi ofen-
- sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 z 5- ami no-4-brom-3-nicthy 1 i soxazolu a 2, 5-dichlor1thiofen-3-suIfonyIchlorid s 47 % výtěžkem. Čištěni bylo provedeno rek rystalizací z ethy lacetátu/hexanu čímž vznikl krystalický pevný produkt, t. t. 135 - 138 °C.
PŘÍKLAD 10
Β·
V • ·Β ♦ · ·· · • · * B · ♦ B ♦ • · · • · B t ♦· • ·Bl • · · * •· · ·
BB · ·· * *·
B···
N-(4-brom 3-methy1 - 5 - i soxazolyl)- 2,5-d i methylthiofen-3 -su lfonami d
N- (4 -brom -3- me thy I - 5 - i soxazolyl )-2,5-d:imethylthiofen-3sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 z 5-ani i no-4-brom-3-me t hy 1 i soxazo I u a 2,5dimethylthiofen-3-sulfonyIchloridu v 55% výtěžku. Čištění bylo provedeno rekrystaJizací z ethylacetátu/hexanu čímž vznikl krystalický pevný produkt t.t. 77 - 80 °C.
PŘÍKLAD 11
N-(4-brom-3-methyl - 5- i soxazoly1)-4,5-dichl or thi ofen- 2-su1fonam i d
N-(4-brom-3-me thy1-5-i soxazo1yl)-4,5-dichlorthiofcn-2-sulfenami d byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 z 5-amino-4-brom-3-methy1ísoxazo1u a 4, 5-dich1orthiofen-2-sulfony 1chloridu v 42 % výtěžku. Čištění bylo provedeno rekrysta1 i žací z ethylacetátu/hexanu čímž vznik! krystalický pevný produkt t.t. 135 -138 °C.
PŘÍKLAD 12
Ν'- (4 - brom - 3- me thy 1 - 5 - i soxazo LyI)- 2,5-d i ch1or-4-brom th i ofcn3-sulfonam i d
N-(4-brom-3-me thy1 -5- i soxazo1yl)-2,5-di chlor-4-bromth tofen3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 z. 5 - am i no-4-brom-3-me thy I i soxazo 1 u a 4-brom-2, 5-dichl orthiofen-3-su1fony 1chloridu v 58 % výtěžku. Čištění bylo provedeno rek rys ta1 izací z ethylacetátu/hexanu čímž vznikl krystalický pevný produkt t. L. 146 - 149 °C.
• ··«·«· · « 4 • · « · · · • · ·« « · ··*·
PŘÍKLAD 13
N-(4-brom 3-methy1 - 5 - isoxazolyl)-2-{3-[l-methyl - 5 -(tr i f1uormethyl ) pyrazoly1 ] }thiofen-5-sul f onami d
N-(4-brom-3-methy1 - 5 -isoxazolyl)-2-{3-[1 -methy1 -5-(tri fIuor methyi)pyrazolyl]}-thiofen-5-su1fonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 z 5-amino-4-l)rom-3-methy I isoxazol u a 2-{3[ 1-methyl -5 - (tri f l uormethyl) pyrazolyl ] }thi ofen-5sulfony 1ch1oridu v 30 % výtěžku. Čištění bylo provedeno rckrysta1 i žací z ethy1acetátu/hexanu čímž vznikl krystalický pevný produkt t. t. 121 -123 °C.
PŘÍKLAD 14
N- (4 - brom-5-me thy J - 3 - isoxazolyl) th i ofen- 2-sul f onam i d
Thiofen-2-sulfony 1ch1orid (183 mg, 1 mmol) byl přidán do roztoku 3-ami no-4-brom - 5-methy1 isoxazoIu (177 mg, 1 mmol) v suchém pyridinu (0,5 ml). Reakčni směs byla míchána při pokojové teplotě po 3 h. Pyridin byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi vodu a cthyláce Lát. Organická vrstva byla promyta s 1 N HC1 (3 x 10 ml), solankou (10 ml) a sušen nad bezvodým síranem horečnatým. Vypařování rozpouštědla zanechalo olejnatý zbytek, který ztuhl při -20 °C a pak byl čištěn rekrystali žací z ethylacetátu/hexanu, čímž vznikl čistý produkt s 51 % výtěžku) jako pevný produkt t. t. 156 -158 °C
PŘÍKLAD 15
N-(4-brom-3-methy1 -5- isoxazolyl)-5-(benzensu1fony1)th i ofen- 2-su1fonam i d v a
N-(4- brom-3-methyl - 5 - i soxazolyl)- 5 -(benzcnsu1fenyl)th i ofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak jc popsáno v příkladu z 5-amino-4-brom-3-mcthylisoxazoluand
5-benzensu J f ony 1 th i ofen-2-su 1 fony.1 chlorid v 59 % výtěžku. Čištění bylo provedeno rek rys ta 1ízaci z ethyIacetátu/hexanu čímž vznikl krystalický pevný produkt t. t. 139 - 142 °C.
PŘÍKLAD 16
N-(4 - brom-3-methy1 - 5 - i soxazo1yl)-2-(karbome thoxy)th i ofen-3 sulf onam i d
N-(4-brom-3-methy1-5-i soxazolyl )-2-(karbomethoxy)thiofcn-3sulfontunid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 z 5-amino-4 - brom-3-methyl isoxazo1u a 2(karbomethoxy)thiofen-3-su1fonylchlor idu v 73 % výtěžku.
Čištění bylo provedeno rekrystalizací z ethy1acetátu/hexanu čímž vznikl krystalický pevný produkt t. t. 198 - 200 °C
PŘÍKLAD 17
N-(4-brom-3-methy1 -5-i soxazolyl)-2-(karboxy1)th i ofen-3su1fonam i d
N-(4-brom-3-me thy1 - 5-isoxazolyl)- 2-(karbome thoxy)thiofcn-3sulfonamid (PŘÍKLAD 16) (1,5 g, 3,95 mmol) byl rozpuštěn v methanol (10 ml). Pak byl přidán hydroxid sodný v tuhém stavu (1 g, 25 mmol) a několik kapek vody. Výsledný roztok byl míchán po 16 h při teplotě okolí. Methanol byl odstraněn za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn vodou a vzniklý roztok byl extrahován ethy1acetátem (2 x 10 ml). Vodná vrstva byla okyselena (pH=2) koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a byla extrahována ethylacctátem (2 x 60 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad bezvodým síranem horečnatým a filtrovány. Po oddesti 1 ování rozpouštědla vznikl
4* ·* ·· ·· ···· ·*·· ««·* · · * · *·· 9 9 9 9 999
9 999 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 · 99 9 9
99 99 9999 99··
N-(4-brom-3-methy1 - 5- i soxazoly 1)- 2-(karbomethoxy)thiofen- 3 sulfonamid (1,2 g, 82 % výtěžku), který byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografi i s použitím ethyJacetátu jako elucntu, t. t. 188 - 194 °C.
PŘÍKLAD 18
N-(4-brom-3-methyl - 5 - i soxazo1y1)-2-(N-fenylamínokarbony 1 ) th i o fen-3-su1fonamid
Anilín (0,093 g, 1 mmol) a l-ethyl-3’(3-dimethyIaminopropy 1)-karbodi i ni i d (EDC1) (0,191 g, 1 mmol) byly přidány do N-(4-brom-3-mcthyl-5-isoxazolyl)-2-(karboxy)thiofen-3-sulfonamidu (0,368 g, 1 mmol), který byl suspendován v methyJenchl oridu (5 ml), až vznikl čirý roztok. V míchání sc pokračovalo 1 h při teplotě okolí. Reakční směs byla poté zředěna methylenchloridem (50 ml) ti promyta 3 N roztokem chlorovodíkové kyseliny (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad bezvodým síranem horečnatým a fiLtrovány. Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán N-(4-brom-3-methy1-5-isoxazoly1)-2(N-feny1am i nokarbony 1)th i o fen-3-sulf onam i d. Takto z í skaný surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatography za použití ethylacetát jako eluentu (0,32 g, 72 % výtěžku, t.t. 168 -170 °C).
PŘÍKLAD 19
N-(4-brom-3-methyl - 5 - i soxazoly1)- 1-(4’- i sopropy1 feny1) pyrrol-2-sulfonamid a N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazoly1) 1(4’- i sopropy1 feny 1)py rrol - 3 -su1f onam i d
A . 1 - (4 ’ - i sopropy I feny.1 ) pyrrol
DO ledové octové kyseliny (100 ml) byly přidány za míchání
- 96 « • • « « • · · · · «··· * · · · · ♦ * * · ···· « * · · · · ··· • · * · ♦ »· · »· · ·
4-i sopropy lan i 1 i n (10 ml , 72,4 mmol) a 2,
5-dimethoxytetrahydrofuran (9,6 ml , 72 g 4 mmol) a vzniklá
směs byla refluxována po 1 ,5 h. Reakční směs byla ochlazena
a octová kyselina byla odstraněna za sníženého tlaku. Vzniklý hnědý sirup byl rozpuštěn v ethylacetátu (200 ml) a promyt s vodou (2 x 200 ml). Organická vrstva byla sušeny síranem horečnatým a roztok byl zfiltrován. Oddcstí 1 ováním rozpouštědla byl získán 1- (4 ’ - i sop ropy 1. f eny 1 ) pyrrol (13,28 g, 99 % výtěžku) jako hnědý sirup.
B. 1-(4’-isopropy1 feny1)pyrrol - 2-su1fonová kyselina
Chlorsulfonová kyselina (1,82 ml, 27,08 mmol) byla pozvolna přidána do roztoku 1 - (4 ’ - i sopropy If eny 1 ) pyrrol ti 15,01 g, 27,08 mmol) v chloroformu (100 ml) při 0°C. Vzniklý roztok byla míchán při 0°C po dobu lha poté 1 h při teplotě místnosti. Chloroform byl odstraněn za sníženého tlaku. Výsledná hnědá kapalina bylti zředěna ethylacetátem (200 ml) a promyta roztokem 1 N hydroxidu sodného. Vodná vrstva byla pak okyselena koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou (pil 1) a pak extrahována chloroformem (2 x 150 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny u konce síranem horečnatým a roztok byl zfiltrován. Oddesti 1 ováním rozpouštědla byl získán 1 -(4isopropy1 feny 1)pyrrol-2-su1fonové kyseliny jako hnědý sirup (3 g, 42 % výtěžku).
C. 1-(4isopropy1 feny 1)pyrrol-2-su1fony 1chlorid a 1- (4 ’ - iso-propy 1 feny 1) pyrrol - 3 - sul f ony 1 cli Lor i d
Chlorid fosforečný (4,7 g, 22,64 mmol) byl pozvolna přidáván do roztoku 1 - (4’-isopropy 1feny1) pyrro1 - 2-su1fonové kyseliny (3 g, 11,32 mmol) v fosforoxych1oridu (8,4 ml, 90,57 mmol). Získaná směs byla zahřívána na 70°C po 10 h. Reakční směs se pak nechala zchladnout na pokojovou teplotu, pak byla opatrné nalita na drcený led (500 g) a extrahována * · · · ·· ·· ···« chloroformem (200 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad bezvodým síranem horečnatým, ten byl pak odfiltrován a odstraněním rozpouštědla vznikla směs 4:1
- (4 ’ - i sopropy l.feny 1 ) - pyrro 1 - 2-sul fony 1 chl oridu a 1(4’-isopropyIfenyl)pyrrol-3-su1fony1 chlor idu (2,5 g, 78 %) jako hnědý olej.
D. N-(4-brom-3-methy1 -5 - isoxazoly 1 )1 -(4’- isopropy1feny1) pyrrol-2-su1fonamid a N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)- 1 (4’- i sop ropylfenyI)-pyr rol 3 - sulfonam i d
N-(4-brom-3-methy1 - 5 - i soxazolyl)-1-(4’- isopropy 1fenyl) pyrrol-2-sulfonamid a N-(4-brom-3-methy1-5- isoxazoly1) 1(4’-sulfonamid) a N-(4-broni-3-niethyl-5-ísoxazolyl)-l-(4’ísopropy1fenyl)pyrrol-3-sulfonamid byly připraveny stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 z 5-amino-4-brom3-methylisoxazolu. Směs 1-(4’-isopropy1 feny 1)pyrrol- 2sulfony.1 chlorid a 1 - (4 ’ - i sopropy 1 f eny 1 ) py r ro 1 - 3 - su 1 f ony.1chlorid vznikla v 65 % souhrnném výtěžku. Směs byla podrobena preparát í vn í
HPLC, čímž vznikl N-(4-brom-3-methyl5-isoxazoly1)
1-(4’- i sopropy1 feny1)pyrrol-2-su1fonamid (doba zdržení 22,85 min, 5 % do 95 % acetonitril ve vodě s 0,1 % TFA do dobu 30 min, analytická kolona C18) a N-(4 - brom-3-methy1-5 -isoxazolyl)-l(4isopropy]fenyl)pyrrol-3-sulfonamidu (doba zdržení 24,56 min, 5 % až 95 % acetonitril ve vodě s 0,1 % TI’A po dobu min, analytická kolona Cjg) ve formě oleje.
PŘÍKLAD 20
N- (4-brom-3-rnethy 1 -5- i soxazo 1 y l ) - 5-bromthiofe,n-2-su 1 fonami d
N-(4-brom-3-methy1 -5-i soxazoly1)-5-bromthi ofcn-2sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v · 4· · * ····4 • · · 4 4 » · · < ’ 4· 44 4 444 «444 v příkladu 2 z 5-amino-4-brom-3-methy1isoxazolu a 5-bromthiofen-2-sulfony 1ch1oridu v 30% výtěžku. Čištění bylo provedeno rek rys ta 1 i žací z ethylacetátu/hexanu čímž vznikl krystalický pevný produkt t.t, 240°C.
PŘÍKLAD 21
N-(4-brom-3-methy1 - 5- isoxazoly1) -2- (N-(4-methoxyfeny 1) aminokarbony1) - thiofen-3 - sulfonam id
4-Methoxyari i 1 i nu (0,246 g, 2 mmol), brom-tris-pyrrol idinofosfoniuin hexafIuorfosfátu (PyBrop) (0,466 g, 1 mmol) a N, N’diisopropylethy1amin (0,15 ml) byly přidány do N(4-brom-3-niethy 1 - 5 - i soxazol y .l) -2- (karboxyl) thiofen-3-sulfonamídu (0,368 g, 1 mmol), který byl před tím rozmíchán v methy1enchIoridu (3 ml), čímž vznikl čirý roztok. V míchání se pokračovalo po 24 h při teplotě okolí. Reakční směs byla zředěna methyIenchloridem (50 ml) a promyta 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x 50 ml) a 5 % roztokem uhličitanu sodného (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad bezvodým síranem horečnatým ti filtrovány. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a vznikl N- (4 -brom - 3- me thy 1 - 5 - i soxazo 1 y .1 ) - 2 - [N - (4methoxyfeny1)am i nokarbony.I )th i ofen-3-su1fonam i d. Surový produkt takto získaný byl čištěný sloupcovou chromatografií s použitím ethylacetátu jako eluentu. Ten byl rekrystalizován z ethylacetátu/hexanu čímž vznikl krystalický pevný produkt t.t. 202 - 205°C (0,08 g, 17 % výtěžku).
PŘÍKLAD 22
N-(4-brom-3-methy1 - 5 - i soxazo1y1)- 2-[N-(3-methoxyfeny 1)am i nokarbony 1]th iof en-3 -su1fonam i d
N- (4 - brom - 3-methy1 - 5 - i soxazo1y1)- 2-[N «· · · ♦ 4 • 4 ·· (3-methoxyfeny1)am i nokarbony])-thi ofen-3-sulfonam i d byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 21 z N(4-brom-3-me thyl- 5 - i soxazo1yl)-2 -(karboxy 1 )-thiofen-3-sulf onam i du a 3-methoxyani1 i nu v 23 % výtěžku.
Surový produkt byl čištěn sloupcovou chroniatog raf i i s použitím ethylacetátu jako eluentu. len byl rekrysta1izován z ethylacetátu/hexanu čímž vznikl krystalický pevný produkt t.t. 200 - 202°C.
PŘÍKLAD 23
N-(4-brom-3-me thy1 - 5 - i soxazo1yl)- 2-lN-(2-metboxyfeny 1) ami nokarbony1) th i ofen-3 - sulf onam i d
N- (4-broin-3-me thy 1-5-i soxazo! y 1 ) -2-[N- (2-me thoxyfeny I ) aminokarbonyI)thiofen-3 - sulfonam id byl připraven stejným způsobem jak jc popsáno v příkladu 21 z N(4-brom-3-methy l-5-i soxazolyl)-2-(karboxyI) thiofen-3-sulfonam idu a 2-methoxyani1 inu v 26 % výtěžku.
Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografi i s použitím ethylacetátu jako eluentu. Ten byl rekrystalizován z ethy1acetátu/hexanu čímž vznikl krystalický pevný produkt t. t. 74 - 80°C.
PŘÍKLAD 24
N-(4 - brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2(N-benzylaini nokarbony 1) thiofen-3- sulfonamid
Benzylamin (0,214 g, 2 mmol), benzotr i azol - 1-y 1-oxy-tr i _s (dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (Bop) (0,442 g, 1 mmol) a N,N’-di isopropy1elhylamín (0,15 ml) byly přidány do N- (4 -brom -3- nicthy 1 -5- isoxazolyl ) -2(karboxy1/thiofen-3-su1fonamidu (0,368 g, 1 mmol), který byl před tím rozmíchán v methy1ench1 oridu (3 ml). Výsledný roztok
100 byla míchán po dobu 14 h při teplotě okolí a pak byl zředěn methy1ench1oridem (50 ml) a promyt s 3 N kyseliny chlorovodíkové (3 x 50 ml) a potom 5 % roztokem sody (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a filtrován. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo N-(4-brom-3-methy1 -5- isoxazo1y1) -2-(N-benzy1am i nokarbony1)thi ofen- 3 -su1fonam i d. Su rovy produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií s potíži tím ethylacetátu jako eluentu. Přck rys ta I ován í m z ethylacetát/hexanu poskytlo krystalický pevný produkt t. t. 186 - 190°C (0,14 g, 30 % výtěžku).
PŘÍKLAD 25
N- (4-brom-3-methy 1.-5- i soxazolyl) -2 - [N - (4-ethyl feny 1) am i nokarbony J ] - th i ofen-3-sulfonam i d
N-(4-brom-3-methyl- 5-i soxazolyl) aminokarbonyl) thi ofen-3-sulfonam i d způsobem jak je popsáno v (4 -brom-3-methyl - 5 - i soxazo1y1)- 2
-2- (N-(4-ethy1 feny 1) byl připraven stejným příkladu 24 z N(karboxy1) thiofen-3 - sulfonamidu a 4-ethylani 1 i nu v 31 % výtěžku. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií s použitím ethylacetátu jako eluentu. Produkt byl rek rys ta 1. i zován z ethylacetátu/hexanu čímž vznikl krystalický pevný produkt, t. t. 187 - 190°C.
PŘÍKLAD 26
N-(4 - brom-3-methy1 - 5 - i soxazoly1)- 2-IN-(4-bi fenyI) aminokarbonyl) - thiofen-3-su1fonam id
N-(4-brom-3-methy i - 5 - i soxazolyl)-2-[N-(4-bi feny 1) aminokarbonylJ-5-thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 24 « « *····· * · · ««·« · • *·· * » « • · ·· ···· «· ·· z N- (4- brom - 3-methyl - 5- i soxazol y 1) - 2- (karboxy1 ) th i. of en - 3
-sulfonamidu a 4-feny1 ani 1 in v 26 % výtěžku. Surový produkt byl vyčištěn sloupcovou chromatografií s použitím ethy1acetátu jako cluentu. Produkt byl rekrystalizován z ethylacctátu/hexanu čímž vznikl krystalický pevný produkt t. t. 205 - 212 °C.
PŘÍKLAD 27
N-(3,4-dimethy1 - 5-isoxazo1yl)- 2-(karbome thoxy) th i ofen-3-sulfonami d
2-Methoxykarbony1thiofene-3 - sul fonyl chlorid (2,50 g, 10,05 mmol) byl přidán do roztoku 5-amino-3, 4-dimethylisoxazolu (0,98 g, 8,75 inmo.l) v suchém pyridinu (5,0 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 16 h. Pyridin byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi voda a dichlormethan. Organická vrstva byl promyta 1 N HC1 (2 x 50 ml) a sušena nad bezvodým síranem horečnatým. Vypařování rozpouštědla zanechalo olejnatý zbytek, který, po čištění sloupcovou chromatograf i í a nakonec s i 1. i kage 1 em (1:1 hexanu/ethyIacetátu jako eluentu), poskytl 2,20 mg (65 %) hnědého pevného produktu Další čištění bylo provedeno rekrystalizací z ethyIacetátu/hexanu, čímž vznikl čistý bílý pevný produkt t.t. 113-116°C.
PŘÍKLAD 28
N - (3,4-d i methy1 - 5 - i soxazolyI)- 2-(karboxyI) thiofen-3-sulfonam i d
N- (3,4-d i me thy1 - 5 - i soxazoly1)- 2-(karboxy1)thi ofen-3 sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1.7 z N-(3, 4-d i methy 1 - 5 - i soxazo 1 y 1 ) -2(karbomethoxy)thiofen-3-su1fonam id bazickou hydrolýzou v 94 * ·
102 * ··«·· * · * · « » · · • · ♦ · * · · 9 · · % výtěžku. Čištění z ethy1acetátu/hexanu t. t. 202 - 203°C.
bylo provedeno překrysta1 ován im čímž vznikl krystalický pevný produkt
PŘÍKLAD 29
N- (3,4-d ime thy1 - 5 - i soxazolyl)-2-(N-feny lamí nokarbony1) th i ofen-3 -su1fonam i d
N-(3,4-di me thyI - 5 - i soxazolyl)- 2-(N-fenylaminokarbony I) thiofen- 3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v přikladu 18 z N-(3, 4-dimethy1-5 - isoxazo1y1) -2(karboxyl) thiofen-3- sulfonamidu v 40 % výtěžku. Čištění bylo provedeno rekrystalizací z ethy1methanolu/vody čímž vznikl krystalický pevný produkt t. t. 176 -178 °C.
PŘÍKLAD 30
N- (4 - brom-3-incthy.l - 5 - i soxazo 1 y 1 ) -5- (2-thienyl) t h i ofen- 2 -su1f onam i d
A. 5-brom-2, 2’-bithiofen
N-bromsukci niinid (NBS, 1,12 g, 6,3 mmol) byl přidán do malých dávkách do míchaného roztoku 1,0 g (6,01 mmol) 2, 2’-bithiofen v 10 ml Ledové kyseliny octové a 10 ml chloroformu. Po mícháni po dobu 1 h při pokojové teplotě, byla směs nalita do směsi vody s ledem a extrahována do chloroformu (75 ml). Organická vrstva byla promyta vodným roztokem hydrogcnuh1 iči tanu sodného, vodou, a pak sušena síranem horečnatým a zahuštěna odpařením. Zbytek byl podroben mžikové chromatografii na silikagelu s použitím hexanu čímž vznikl 1,3 g (88 %) světlezelcný pevný produkt t. t. 55 - 56°C.
« *
103
• < » · · • · · · · · * · « · ·· · ·
B. 5-Chlorsulfony 1-2,2’-dithiofen
Promíchávaný roztok 5 - brom-2,2’-dithiofen (1,5 g, 6,1 mmol) v 10 ml suchého étheru byl udržován pod argonem, ochlazen na -78°C a 4,3 ml 1,7 M roztoku t-butyl1 ithia by 1 o přidáno v průběhu 20 min. V míchání se pokračovalo při této teplotě po dobu dalších 20 min. Oxid siřičitý byl pak vháněn při -78°C dokud nevznikla žlutá sraženina. Ve vhánění oxidu siřičitého se pokračovalo po dobu dalších 3 min a byl po kapkách přidáván Nchlorsuccinimid (NCS, 902 mg, 6,76 mmol) rozpuštěný v THE. Směs byla zahřáta na pokojovou teplotu a v mícháni se pokračovalo po dobu dalších 1,5 h. Směs byla pak zahuštěna a zbytek rozpuštěn v éteru, Organická vrstva byla promyta s vodou, solankou a sušena síranem horečnatým. Vypařování rozpouštědla poskytlo světle žlutý pevný produkt, který byl rekrystalizován z hexanu čímž vzniklo 700 mg (44 %) žlutého pevného produktu t. t. 63-64°C.
C . N-4- brom- 3 - methyl.- 5- i soxazol y 1 ) - 5 - (2- thieny i ) thi ofen-2-sulf onami d
N-(4-brom-3-methy1 - 5 - i soxazolyl)-5-(2-thieny1) thiofen-2-su1fonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2. Reakce 2-ch1orsu1fony1-5, 2'-bithiofen (300 mg, 1,14 mmol) s 5-am i no-4-brom-3-me thy 1 i soxazo i in (183 mg, 1,03 mmol) poskytla po mžikové chromátografi i s použitím 10% MeOH/CHCl·^, 430 mg (94 %) světle hnědého pevného produktu t. t. 210°C.
PŘÍKLAD 31
N- (4-brom - 3 - me t hy .1 - 5 - isoxazolyl.) th i ofen- 3-sul fonam i d
A. thi o fen-3-su lfony1ch1orid
104
• ·« ·
Míchaný roztok 3-bromthiofen (1,5 g, 9,2 mmol) v 10 ml suchého etheru byl umístěn pod argonem a ochlazen na -78°C. V průběhu 20 min. byJ přidán roztok tbutyllithium (5,6 ml
1,7 M) a v míchání se pokračovalo při této teplotě po dalších 20 min. Plynný oxid siřičitý byl. pak vháněn při -78 °C a roztok byl zahřát do 0°C, načež by po kapkách přidáván NCS (1,47 g, 12 mmol) v 8 ml THF. Po ohřátí na pokojovou teplotu, v míchání se pokračovalo po dobu další 1 hodina. Po vypaření rozpouštědla zbyl 1,55 g hnědého oleje. Mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím hexanu bylo získáno 1,24 g (74 %) žlutého oleje, z něhož po ztuhnutí vznikl žlutý krystalický pevný produkt t. t. 38-39°C.
B. N-(4-brom-3-methy.l.-5-i soxazoly l ) thiofen-3-suIfonamíd
N- (4- brom - 3 - methy 1 - 5 - i soxazolyl ) tbiofen-3-sul fonam i <J byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 z thiofen-3-sulfony1 chlorid s 5-amino-4-brom-3methyI isoxazo1 v 22 % výtěžku. Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 10 % MeOH/CHCl^ jako cluentu poskytlo světle hnědý olej.
PŘÍKLAD 32
N-(3,4 -dime thy1 - 5- i soxazo1y1)- 5-feny1th i ofen-2-su1fonamíd
A.N-(3,4-d ime thy1 - 5 - isoxazolyl)- 5-bromth i ofen-2-su1fonam i d Roztok 5 -b romthi ofen- 2 -su1f ony1ch1or i du
4-d i me thyli soxazo1 obsahuj í c i in a 5-amino-3, v pyridinu
4-d i me thylam inopyri dinu (DMAP, teplotě d a 1 š í c h (2,75 (1.07 g, katalyt i cké mg) byl míchán g, 10 mmo1)
9,57 mmoI ) množstvi při pokojové po dobu do ukončení reakce, což bylo potvrzeno TLC.
byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek, po po období 3 h. Roztok
1,5 h byl zahříván na 50°C
Py r i d i n • ·
105 »
«4 ·* « » extrakci do ethylacetátu, byl promyt s 1 N HC1 (2 x 25 ml), vodou (1 x 25), solankou (1 x 25 ml) a sušen síranem horečnatým. Po vypařovení rozpouštědla zbyla v iskózni hnědá pryskyřice, která byla podrobena mžikové chromatografi i. hluče s 3 % methano1 hexanu poskytlo 246 mg (10 %) čistého sulfonamidu.
B. N- (methoxyc t hoxyme thy 1 ) - N- (3,4-dí nit: t hy 1 - 5 - i soxazo l y 1 ) - 5 brom th i of cn- 2-su1fonami d
N- (3,4-dimethy I - 5- i soxazo I yl ) - 5-bromth i ofen - 2-su 1.f onam i d (680 mg, 2 mmol) v suchém THF (2 ml) byl přidán do hydridu sodného (121 mg 60 % olej disperze, 3 mmol) v suchém THF (1 ml). Vzniklá suspenze byla ochlazena na 0°C a injekční stříkačkou byl po kapkách přidán methoxyethoxymethylehl oř id (334 mg, 2,68 mmol). Roztok byl zahřát na pokojovou teplotu, a dále míchán přes noc. Po vypařovení rozpouštědla zbyl olej, který byl extrahován ethy1acetátem, promyt solankou, sušen síranem horečnatým a zahuštěn odpařením. Mžikovou chromatografií na sílikagelu s použitím 10-15 % ethylacctatu/hexanu bylo získáno 480 mg (56 %) bezbarvého oleje.
C. N-(methoxyc thoxyme thy1)-N-(3,4-d i methy1 - 5 - i soxazo1y1)- 5 - fenylthiofcn-2-sulf onami d
Uhličitan sodný (2 ml 2 M vodný roztok) a fenylboronová kyselina (86 mg, 0,71 mmol) v 2 ml 95 % ethanolu byly přidány do roztoku N-(methoxyethoxymethy1) -N-(3, 4-dimethy1 - 5- isoxazolyl) - 5-bromthiofen-2-su1fonamid (200 mg, 0,47 mmol) a tetrak is(tri feny 1phosphin)pa 11adia (23 mg, 0,02 mmol) v suchém benzenu (4 ml) pod argonem. Směs byla refluxována 12 h, zředěna 5 ml vody a extrahována do ethylacetátu (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solankou (1 x 25 ni I ) , sušeny a zahuštěny odpařením. Zbytek byl mžikově chromátografován na silikagclu s použitím « 8
106 % ethy1acetát/hexanu a vzniklo 123 mg (62 %) suifonamídu jako bezbarvá pryž. N- (3, 4-dimethyl-5- isoxazoly1) - 5-fenyIthiofcn-2-sulfonam id HC1 (3 ml 3 N vodný roztok) byl přidán do roztoku N- (methoxyethoxymcthy1) -N-(3, 4-dimuthyl-5-isoxazoly1) -5-feny 1 thiofen- 2-su 1 f onamidu (1.00 mg, 0,24 mmol) v 3 ml 95 % ethanolu a vzniklá směs byla refluxována 6 h. Směs byla pak zahuštěna, zředěna 5 ml vody, neutralizována nasyceným vodným roztokem jedlé sody a okyselena do pil 4 s použitím ledové kyseliny octové. Směs byla extrahováns ethylacetátem (2 x 25 ml) a spojený organický extrakt byl promyt solankou (1 x 5 ml), sušen a zřthuštěn odpařením. Mžiková chromatografie zbytku na silikagelu s použitím 2 % MeOH/CHCl^ a pozdější čištění HPI.C s reversí fází vynesla 33,4 mg (42 %) čistého sulfonamidu jako bílého prášku, t. t. 176-178°C.
PŘÍKLAD 33
N-(4-brom-3-methy1-5-i soxazo1yl)-5-(4-ethyl feny I)th i ofen-2sulf onam i d
A.N-(5 - brom th i ofen-2-su1f ony 1)-pyrro1
Hydrid sodný (60 % olejová disperze, 191 mg, 4,78 mmol) byl suspendován suchém tetrahydrofurcnu a výsledná zakalená suspenze byla ochlazena na 0°C v ledové lázni. Pyrrol (385 mg, 5,75 mmol) v suchem tetrahydrofuranu (2 ml) byl přidtin po kapkách v průběhu 10 min. Ledová Lázeň byla odstraněna a roztok byl míchán při pokojové teplotě až do vzniku plynu (15 minuty), zatímco byl 5- bromthiofen-2-su1fonylchlorid (1,0 g, 3,82 mmol) předtím rozpuštěný v tetrahydrofuranu (4,0 ml) přidáván po kapkách pomocí ocelové kanyly. Po míchání po dobu 1 h při pokojové teplotě, byla směs filtrován skrze Celíte. Filtr byl promyt tetrahydrofuranem, a filtrát byl zahuštěn odpařením, načež zbyl světic hnědý pevný
- 107
produkt, který byl rekrystalizován z methanolu, čímž vznikl sulfonamid (821 mg, 74 % výtěžku) jako bílý prášek.
B. 4-F.thy 1 fenyl boronová kyselina
Roztok 1 - brom-4-eLby 1 benzenu (2,0 g, 11 mmol) v suchém éteru (5 ml) byl po kapkách přidán do třísek hořčíku (311 mg, 13 mmol), které byly před tím rozmíchány v suchém éteru. Poté byla suspenze refluxována po dobu 15 min, během níž takřka všechen hořčík zreagoval. Roztok byl pak přidán do trimethy1 borátu (1,12 g, II mmol), předběžně rozpuštěného v etheru (5 ml) při -78°C. Poté byl roztok ohřát na teplotu místnosti a míchán po dobu 90 min. Reakčni byl zchlazen přidáváním 10 % vodné HC1 (2 ml) a roztok byl extrahován éterem. Spojené éterové extrakty byly extrahovány 1 M NaOH (2 x 20 ml), vodné extrakty byly okyseleny zředěnou HC1 do pH 2 a extrahovány éterem (2 x.25 ml). Vzniklý spojený éterová fáze byla promyta jednoukrát vodou (10 ml), sušena a zahuštěna odpařením za vzniku bílého pevného produktu (676 mg, 38 % výtěžku), t. t. 138-140°C.
C. N-[5-(4-cthyI feny 1)th i ofen-2-suIfonylJpyrrol
N-I5-(4-ethylfenyl)th i ofen-2 -su1fonyl Jpyrrol byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 32 0, z kyseliny 4-ethylfcny1boronové a N-(5 - bromthiofensulfony1)pyrro1u. Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 10% ethylacetátu/hexanu poskytlo čistý sulfonamid jako světle hnědý pevný produkt v 81 % výtěžku.
D. 5-chIorsu1fony 1-2-(4-ethy1feny l)thi of en
Roztok N-[5-(4-ethy Ifenyl) t.hiofen-2-sul fonyl Jpyrrolu (100 mg, 0,32 mmol) a 6 N hydroxidu sodného (1 ml) v methanolu (1,5 ml) byla refluxována přibližně 6 h. Vypařením rozpouštědla v · ·· ·· ··
- 108 • · ·· ·· • fr · · · ♦ • * 4 ·*· · * • * · · ♦ ** · · · · · · · a vakuovým sušením vznikl olej. Fosforoxychlorid (258 ml, 2,52 mmol) a fosforpentachlorid (131 mg, 0,63 mmol) byly přidány do olej a vzniklá hnědý suspenze byl zahřívána při 50uC po 3 h. Do vzniklého čirého hnědého roztoku bylo opatrně přidáno kolem 20 ml drceného ledu a byla provedena extrakce ethy1acetátem (3x25 ml).Spojené organické vrstvy byly promyty solankou (2x5 ml), sušeny (MgSO^) a zahuštěny odpařením do vzniku olejnatého zbytku. Mžiková chromatografie na silikagelu s použitím 2 % ethy1acetátu/hexanu poskytla (53 mg, 59 %) čistého su1fony lehloridu ve formě světle žlutého oleje.
E. N-(4-brom-3-methy l-5-isoxazolyl)-5-(4-ethylfenyl)th i ofen-
- 2-su1fonam id
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(4-ethylfenyl)thiofen-2sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2, reakce 5-chlorsu1fony1-2- (4-ethylfenyl) thiofen (47 .1 mg, 11,16 mmol) s 5-ami no-4-brom-3-methy1 ísoxazol (29 mg, 0,16 mmol) poskytla, po mžikové chromatografi i s použitím 10% MeOH/CHCl^, světle hnědý pevný produkt (46 mg, 66 % výtěžku), t. t. 172-175°C.
PŘÍKLAD 34
N - (3,4-d i iticthy 1 - 5 - i soxazoly 1 ) - benzo- [ b] thiofen-2-sul f onam í d
A . Benzo [ b ] thi of en- 2- su 1 f ony .1 ch 1 or i d
Benzo-[b]-thiofen (1,50 g, 11,2 mmol) byl ti míchána při O°C v 20 ml THE. t-Buty11 ithi um (1,7 M, 16,8 mmol, 9,9 ml) byl pozvolna přidáván v průběhu 5 minut. PO patnácti minutách byl do reakce probubláván S02 a vznikla pevná bílá sraženina. Reakční směs byla míchána po 15 minut při 0°C a pak byl přidán NOS (1,64 g , 12,3 mmol). Teplota byla zvýšena na v * ··
109
25°C a míchání pokračovalo 30 min. Reakční směs byla pak nalita do ethylacetátu (150 ml) a promyta solankou (3x100 ml). Organická fáze byla sušenay s MgSO^, filtrována a zahuštěna za vzniku 2,29 g hnědého oleje. Hnědý olej byl podroben mžikové chromatografi i (5 % ethylacctát/hexan), za vzniku žlutého jako pevného produktu (1,39 g, 53 % výtěžku).
B. N-(3,4-Dimethy1 -5-i soxazo1y1)benzolb]thiofcn 2-su1fonamid 3, 4-Dimethy1 - 5-amino-isoxazol (0,224 g, 2,0 mmol) a 50 mg DMAP byly smíchány v 5 ml pyridin při 25°C. Byl přidán benzolb]thíofen-2-suIfonylchlorid (0,16 g,
2,6 mmol) a tmavá hnědozlutá reakční směs byla míchána po 18 h při teplota místnosti, nalita do 100 ml ethylacetátu a promyta 2 % HC1 (3x50 ml) . Organická fáze byltt sušena ^gSC>4, filtrována a zahuštěna za vzniku 0,61 g hnědého tuhého oleje. Produkt byl podroben mžikové chromatografi i (30 % ethylacetát/hexan) za vzniku 0,37 g světlehnědé pevné látky. Ta byla míchána v 10 ml methanol a 0, 5 g NaOH. Methanolový roztok byl zahříván po dobu 1 h, pak ochlazen na 25°C a methanol byl odstraněn vakuově. Zbytek byl okyselen na pH 1 pomocí 2 % HC1 (100 ml) a extrahován ethylacctátem (2x50 ml). Organická fáze byla sušena s MgSO^, filtrována a zahuštěna za vzniku 0,225 g ž1uto-oranžové pevné látky. Ta byla rekrystálizován z CHCl^/hexanu za vzniku světležluté pevné látky (0,194 g, 31 % výtěžku), t. t. I57-16O°C.
PŘÍKLAD 35
N-(3,4-Dimethy1 -5 isoxazoly1) benzof b]furan-2-suIfonam i d
A. Bcnzo [ b ] f urtin-2-su 1 f ony 1 chlorid
Benzolb] furan-2-sulfony1 chlorid byl připraven jako v příkladu 34Λ z benzolb]furanu (1,61 g, 13,6 mmol), t-BuLi
10 (1,7 Μ, 17,7 mmol, 10,4 ml) a NCS (2,0 g, 15,0 mmol). Mžiková chromatografie (5 % ethylacetát/hexan) poskytla hnědou pevnou látku (1,84 g, 62 % výtěžku).
R. N-(3,4-D i me thy .1 -5-i soxazo1yl )benzolb] f uran - 2 - su 1 fonam i d
N- (3, 4-Dimethy1 -5- isoxazoly1) benzo [b] furan - 2-suIfonam id byl předběžně upraven stejným způsobem jak je popsáno v přikladu 34B, z 3, 4-di- methyI-5-ami no isoxazol (78 mg, 0,70 mmol) a benzo [ b) furan-2-sul- fonyl chloridu (0,46 g, 2,1 mmol). Mžikovou chromátografií (30 % ethyJacetate/hexan) bylo získáno 0,186 g světle žlutého pevného produktu na který působil 31 mg NaOH v 10 ml methanu! při 25 °C po 30 minuty. Re krys ta 1izace z CHCI^/hexanu poskytla světlý pevný produkt(90 mg, 44 % výtěžku), t. t. 160,5-163°C.
PŘÍKLAD 36
N- (3,4 - dinie thyl - 5 - i soxazo 1 y I ) f uran-2-su1f onam i d
A. Furan-2-sulfonyl chlorid
Fu.ran-2-su I f ony 1 z furanu (0,96 g, chlorid byl připraven jako v příkladu 34Λ
14,2 mmol), t-BuLi (1,7 M, 17 mmol, 10 ml) a NCS (2,27 g, mmol) s použitím éteru (30 ml) jako rozpouš těd1 a.
Mž i ková chromatografie (5 % ethyl acetát/hexanu) poskytla žlutého kapalného produktu (1,22 g, 52 % výtěžku).
B. N-(3, 4-dimethyl-5-isoxazoly1)furan-2-sulfonamid
N-(3,4-dimethyl- b - i soxazoIy1)furan-2-sulfonamid byl při praven jak je popsáno v
4-d i methy1 - 5 -am i no i soxazo1u furan-2-su1fony 1ch1orid (0,50 př í kladu 34B z 3 , (0,122 g, 1,0 mmol1, g, 3,0 mmol1 a NaOH (64 mg).
• 111 »· ·» ·· *· * · • ♦ · · ··<· · · · * · · * · · · · « a · • ···· · v · ·v« « · ·· ·♦·» a · · ·· »· ·· «··< »v aa
Mžiková chromatografie (50 % ethyIacetát/hexan) poskytla 70 mg žlutého pevného produktu. Překrystalováním z CHCl^/hexanu byl vyroben bílý pevný produkt (46 mg, 29 % výtěžku), t. p 107 -11 0°C.
PŘÍKLAD 37
N-(3,4-Di methyI - 5 - isoxazoly.l) - 3-met hoxy-2-th i ofensuIfonam i d
A. 3-methoxy-2-thiofensu1fony1 chlorid
Ch1orsuIfonová kyselina (CISO^H, 2,31 g, 19,62 mmol) byla pozvolna přidávána do roztoku 3-methoxythiofenu (2,29 g, 19,62 mmol) v CHCl-j ( 80 ml) při 0°C. Vzniklá směs byla míchána při 0°C po 30 min. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku při pokojové teplotě, zbytek byl suspendován v POCI^ (15 ml, 156,96 mmol), a pozvolna byl přidán PC12 (8,2 g, 39,24 mmol). Reakční směs byla míchána při 60°C po 18 h, pak ochlazena na pokojovou teplotu a nalita na drcený led (200 g). Vodná fáze byla extrahována CHCl^ (2x150 ml) a spojené organické fáze byly sušeny (MgSO^). Pevný produkt byl odstraněn filtrováním a filtrát byl zahuštěna čímž vznikl 3-methoxy-2-thiofensulfony1ch1orid jako
hnědý ole j (1,81 g, 43 % výtěžku).
B. N-(3, 4-dimethyl-5-isoxazoly1) -3-me thoxy-2-th i ofen
su1f onam i d
Hydří d sodný (1,02 g, 25,56 mmol, 60 % disperze
v minerálním oleji) byl pozvolna přidán do roztoku 3-rnethoxy-2-th i ofensul fonyl chloridu (1,18 g, 8, 52 mmol) a 3, 4-dimethy1 - 5-ami no isoxazo1 (1,05 g, 9,37 mmol) v THF (20 ml) při pokojové teplotě. Vzniklá směs byla refluxována
h. THF byl odstraněn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (10 ml), pH bylo nastaveno na 10 - 11
112
přidáním 5 N roztoku hydroxidu sodného, a poté proběhla extrakce ethy1acetátem (3 x 10 ml) pro odstranění neutrálních nečistot. Vodná vrstva byla okyselena koncentrovanou HC1 (pH 2-3) a extrahována methy l.ench 1 oři dem (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad bezvodým síranem horečnatým za vzniku oleje. Další čištění HPLC s reversí fází poskytlo žlutý olej (doba zdržení 14,94 min, 5 % do 95 % acetonitrii v I^O s 1 % TFA v průběhu 30 min, v analytické koloně C j ) .
PŘÍKLAD 38
N-(4-brom-3-methy ί- 5 - isoxazoly1)- 3-feny1-2-thiofen sulfonam i d a N-(4-brom-3-me thy1 - 5 - i soxazoly1)-4-feny1 - 2-th i ofen su1f onam í d
A.
3-feny 1 -2-th i ofensu1fony 1ch1 or i d
4-ťenyl-2th i ofensu1fony l ehlor i d n-Buty 11 i thium (2,38 M, 17,2 ml, 41,03 mmol.) byl pozvolna přidáván do roztoku 3-feny l.th i ofenu (5,47 g, 34,2 mmol) v EtOH ( 25 ml) při 0°C. Po odstranění ledové lázně byla směs míchána při pokojové teplotě po 2 h, ochlazen na -30°C (CC^/ace ton) a skrze reakční směs byl proháněn plynný SO2 po 20 min. Poté byl přidán roztok NCS (6,06 g, 44,5 mmol) v THF (20 ml). Reakční směs byla ponechána dokud nedosáhla pokojové teploty a byla míchána po 16 h. Surová směs byla filtrována, a pevný produkt byl promyt s EtOH. Spojené organické vrstvy byly zahuštěny a zbytek byl chromatografován (licxan/CHC 1 ^) , přičemž byl získán 3-feny1 -2-thioťensulfony 1ch1orid a 4fenyl-2-thiofensulfonylchlorid jako směs 1:1 (1,46 g, 16,5 %, pevný produkt).
B. N-(4-brom-3-me thyI -5- i soxazolyl)-3 - feny 1 - 2-th i ofen sulfonamid ti N-(4-brom-3-me thy 1 - 5-i soxazo I y 1 ) - 4-feny 1 - 2
-th i ofensu1fonam i d
113 ·’ ·· «« Ht« ·♦·· · · « · « · « * · · · 9 Λ « · «»* * «···»» * a , >«· « · ♦· · » · · ··« ·· · ♦ · · · » · · v« * ·
N-(4-brom-3-me thy1 - 5- i soxazoly1)-3-feny 1 -2-thiofensu1fonam i d a N-(4-brom-3-methyl - 5- isoxazo1y1)-4-feny1 - 2-thiofen sulfonamid byly připraveny jak je popsáno v příkladu 1, směs surových produktů byla čištěna HPLC čímž vznikl N-(4-brom-3-methy1 - 5 - i soxazoly1)- 3- feny 1-2-th i ofensu1f onam i d (světlehnědý pevný produkt, doba zdržení 20,48 min, 5 % do % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % TFA v průběhu 30 min a byla použita Cjg analytická kolona, t.t. 105-107uC) a N-(4 - brom-3-methy1 - 5 -isoxazoly1)-4-feny1-2-thi ofen sulfonamid (slabě žlutý pevný produkt t. t. 108 - 110°C, doba zdržení 21,35 min, tytéž podmínky.
PŘÍKLAD 39
4- tert-Buty 1 -N- (4-brorn-3-methyl-5- isoxazoly 1) benzensuIfonamid
Roztok 5-amino-4-broin-3-methyl i soxazol u (354 mg, 2,0 mmol) v suchém THF (1 ml) byl přidán do suspenze hydrid sodíku (60 % disperze v minerálním olej, 188 mg, 4,4 mmol) v suchém THF (1 ml) při 0-5°C. Po míchání při 0-5°C po 10 min., byla zvýšena teplota na pokojovou teplotu po dobu 10 min. do ukončení reakce. Reakční směs byla ochlazena do 0 °C a pozvolna byl. přidáván 4-ter t-bu tylbenzensu I f ony I ch 1 or i d (512 mg, 2,2 mmol). V míchání sc pokračovalo po 20 min. při 0-5°C. Přebytek hydřídu sodného byl rozložen přidávání methanolu (0,4 ml) a potom se vody (0,5 ml). Směs byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou a extrahována dichlormelhaném. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku čímž vznikl surový produkt, který byl čištěn rekrystalizací z ethylácetátu/hexanu čímž vznikl bílý pevný produkt v 21 % výtěžku, L. t. 170°C.
14 · ·· •· · Β • ·Β • ·· · * • ·♦ ·· «4 ···· • * ♦ »· · • ··· ·♦ ·* • Β · •Β ··
ΒΒ« ♦Β
Β ·· ·· Η
PŘÍKLAD 40
Ν-(3,4-Di me thyl-5- i soxazolyl) -2-methy1benzo[b] thiofen-3-su1fonamid A. 2-Methylbenzofb]thiofen t-Buli (1,7 M, 26 mniolů, 15 ml) byl přidán do míchaného roztoku benzo[ b | th i ofenu (17 mniolů, 2,3 g) a TIIF (30 ml) při -50°C. Vzniklá jasně žlutá reakční směs byla zahráta do -30°C, a byl přidán methanjodid (26 mmolů, 1,6 ml). Po 10 min. při -30°C roztok byl zahříván na teplotu místnosti a míchán dalších 30 min.. Směs byla pak zředěna éterem (100 ml) a promyta solankou (2 x 100 ml). Organická fáze byla sušena (MgS04), filtrována a zahuštěna za vzniku 2,48 g (98 %) 2-mcthylbenzo[b]thiofenu jako světicžluté pevné látky.
B. 2-MethyIbenzo[b]thiofcn-3 su1fony 1 chlorid
Sulfurylchloríd (9,5 mmolů, 0,76 ml) byl přidán do míchaného roztoku dimethyI formám idu (DMF; 11,2 mmolů, 0,87 ml) při 0°C, a vzniklý nažloutlý roztok byl míchán po 20 min při OUC. Pak byl přidán 2-mcthy1benzo[b]thiofen (5,6 mmolů, 0,83 g) , reakční směs byla zředěna s 2 ml DMF, a pak zahřála na 85°C. Po 2,5 hodinách při 85°C byla hnědá reakční směs ochlazena na teplotu okolí a byl přidán led (=100 ml). Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (100 ml) a organická fáze byla sušena (MgS04), filtrována a zahuštěna za vzniku oranžově hnědého pevného produktu. Mžiková chromatografie (4 % ethylacctát/hexanu) prokázala 0,89 g (64 %) 2-methyIbenzo (b ] th i of cn-3-su 1 f ony I ch .1 or i du jako žluté pevné látky.
C. N-(3,4-D i me thy1 -5- i soxazo1y1)-2-methyl benzo(b) th i o fen-3 -su1fonam i d
2-Methy1benzo (bitbiofen-3-su1fony 1 chlorid (1,7 mmolů 0,41 g) byl přidán do roztoku 3,4-dimethy1 - 5-ami no isoxazo1u
115 • · 4 4 4 4 · 4 4 * · • 4 4 4 · · 4 4 · · Μ» I »· · 4 4 4· · • 4 44 4· 4444 Ρ ··♦ (0,75 mmolů, 84 mg), 4-dimethylamínopyridi nu (DMAP; 50 mg) a pyridinu (5 ml) při teplotě okolí. Po 24 h byla rcakční směs zředěna ethy1acetátem (50 ml) a promyta s 2 % HC1 (3 x 50 ml). Organická fáze byla sušena (Mg504), filtrována a zahuštěna až vznikl hnědooranžový pevný produkt který byl rozpuštěn v roztoku methanolu (10 ml)
t. t. 174-I76°C.
PŘÍKLAD 41
N-(4- Brom-3-mu thy1 - 5 - i soxazo1y1)-2-methylbenzolb] th iofen-3-su1fonam i d
NaH (60 % olejová disperze, 2,5 mmolů, 100 mg) byl přidán do roztoku 4-brom-3-methy1 -5-aminoísoxazol (3,0 mmolů, 0,177 g) v THF ( 5 ml) při ΟθΟ a vzniklá reakční směs byla míchána 10 min při 0°C. Poté byl přidán
2-Methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonylchlorid (1,2 mmolů, 0,28 g) a reakční směs byla míchána po 20 min při O°C, pak byla zahřáta na teploLu okolí po 1 hod a potom bylo přidáno 2 ml vody. Směs byla zředěna ethylacetátem (100 ml) a promyta s 2 % HCI (2 x 50 ml, pak solankou (50 ml). Organická fáze byla sušena (MgSO^), filtrována a zahuštěna. Rek rystalizací surové reakční směsi se získá v 0,24 g (63 %)
N-(4- brom-3-methy1-5-i soxazo1y1)- 2-methyl benzo [ b ] tli i of en-3 - sul f onami du jako skoro bílý pevný produkt t. t. 131-133°C.
PŘÍKLAD 42
N-(4-Brom-3-me thyl-5-ίsoxazo ly1)- 2-e thy1benzo[b]th i ofen3-sulfonamid
A. 2-Ethy1benzo[b]thiofen
16 • 4 4 • 4 *4 • 4«44« • · « 4 · > ·4 • 44 4 ·· «I 444« 4444
2-Ethylbenzolb]thiofen byl připraven způsobem podle příkladu 40A s benzolb]thíofenem (7,5 mmolů, 1,0 g), t-BuLi (1,7 M, 8,9 mmolů, 5,3 ml), jodoethanu (8,9 mmolů, 0,72 ml) a THF (20 ml). Bylo získáno 1,2 g (99 %) žlutého kapalného produktu.
B . 2 - E t by l. benzol b ] th i ofen - 3 - su 1 f ony 1 ch 1 or i d
2-Ethylbenzolb]th i ofen-3 -sulfonylehlori d by 1 při praven způsobem podle příkladu 40B s d i methyl, formám i dem (DME; 13,6 mmolů, 1,1 ml) a suIfony leh 1oridem (11,5 mmolů, 0,93 ml). Mžikovou chromatografií (2 % ethyl acetát/hexanu) se získá 1,34 g (76 %) světle žlutého pevného produktu.
C. N-(4-brom-3-methy1 - 5 - i soxazo1y1)- 2 -ethy1benzo[b] th i ofen-
3-su1fonam i d
N- (4-brom-3-methy1 - 5- i soxazo l.y 1) -2-ethy 1 benzo[ b] thi ofen- 3-sulfonamid byl připraven způsobem podle příkladu 41 z 4-brom-3-me t hy 1 - 5 - am i no i soxazo 1 u (1,0 mrno.lů, 0,177 g) , NaH (2,5 mmolů, 100 mg) a 2-ethy1benzo[bJthiofen-3-su1fony 1 chloridu (1,2 mmolů, 0,31 g) a THF (7 ml). Prekrysta 1 ováním z chloroformu a hexanu se získá 0,24 g (60 %) světle hnědý krystalický pevný produkt t.t. 118,5-120°C.
PŘÍKLAD 43
N-(4-B roní-3-me thyI - 5 -í soxazoIy1)- 2-benzy1benzo[b]th i o fen-3su1fonam i d
A. 2-Benzylbenzolb]thiofen
2-Benzy1 benzolb]thiofen byl připraven způsobem podle příkladu 40A z benzolb]thiofenu (7,5 mmolů, 1,0 g), t-BuLi
117 • · • · · · (1,7 Μ, 11,2 inmolů, 6,6 ml), benzylbromidu (10,2 mmolů, 1,3 ml) a THF (20 ml). Mžiková cliromatograf ie (hexan) poskytne 0,66 g (39 %) žlutého pevného produktu.
B. 2-Benzy1benzo [b] thiofen-3-sulfony1 chlorid
2-Bcnzy1benzo[b]thiofen-3-su1fony 1 chlorid byl připraven způsobem podle příkladu 40B z DMF (5,4 mniolů, 0,41 ml), sul fůrylchloridu (4,6 mmolů, 0,37 ml) a 2-benzylbenzo[b]thiofenu. Mžikovou chromatografií (5 % ethylacetát/hexanu) se získá 0,55 g (64 %) žlutého pevného produktu.
C. N-(4-brom-3-meLby1-5- isoxazoIy1)
-2-bcnzy1benzo[b]th í ofen-3 -su1fonami d
N-(4-brom-3-methyl-5 - isoxazoly1)- 2-benzy1benzo[b] thiofen-3-su.l.fonamid byl připraven způsobem podle přikladu 41 z 4-brom-3- methyl -5-aminoisoxazolu (1,0 mmolů, 0,177 g) , NaH (2,5 mmolů, 100 mg), 2-benzy 1 benzol b ] thi of en - 3 - su 1 f ony 1 chloridu (1,2 mmolů, 0,39 g) a THF (7 ml). Mžikovou chromatografi i (5 % methano 1 /ch.loroform) s následným překrysta 1 ováním z chloroformu a hexanu se získá 0,11 g (24 %) světle hnědého krystalického pevného produktu t. t. 120-123°C.
PŘÍKLAD 44
N-(4-Brom-3-methy1-5-isoxazolyI)-2-buty1benzo1[b] th i ofen-3-su1fonami d
A. 2-Buty I benzolb]thiofen
2-n-Bu tyl benzol b] tlii ofen byl připraven způsobem podle příkladu 40A z. benzol b ] th i ofen (7,5 mmolů, 1,0 g) , t-BuL.i (1 • ·
18 • 4 · · » t 4 · ·
4« 4« «· 4 · · 4 44 4 · ,7 Μ, 9,7 mmolů, 5,7 ml), 1-brombutanu (9,7 mmolů, 1,0 ml) a THF (20 ml). Bylo získáno 0,65 g (46 %) žlutého kapalného produk tu.
B. 2-n-Butylbenzo[b]thíofen-3-sulfony1 chlorid
2-nButy 1benzo[b]thiofen-3 - sulfony 1 chlorid byl připraven způsobem podle příkladu 40B z DME (6,6 mmolů, 0,51 ml), su1furylch1oridu (5,6 mmolů, 0,45 ml) a 2-n-buty1benzo [b] thiofenu (3,3 mmolů, 0,63 g). Mžikovou chromatografií (2 % ethylacetát/hexan) se získá 0,68 g (71 %) oranžového pevného produk tu.
C. N-(4-brom-3-methy1-5-isoxazolyl)- 2-n-bu ty 1benzo[b] thí ofen-3-sulfonam i d
N-(4-brom-3-me thy1-5-isoxazolyl)-2-n-butylbenzolb] thiofen-3-su1fonamid byl připraven způsobem podle příkladu 41 z 4-brom-3- methyl- 5-aminoisoxazolu (1,0 mmolů, 0,177 g), NaH (2,5 mmolů, 100 mg), 2-n-butylbenzo[b]-thiofen-3-sulfonylehl ořidu (1,2 mmolů, 0,35 g) a THF (6 ml). Překrystalováním z ethylacetátu a hexanu se získá 0,24 g (56 %) žlutého pevného produktu t.t. 124,5-126 °C
PŘÍKLAD 45
N-(4-Brom-3-methy l- 5 - i soxazoly1)- 2-n-propy1 benzolb]thiofen
3-su1f onami d
A. 2-n-propylbenzolb]thiofen
2-n-Propylbenzolb]thiofen byl připraven způsobem podle přikladu 40A s benzolb]thiofenem (7,5 mmolů, 1,0 g) , t-BuLi (1,7 M, 9,7 mmolů, 5,7 ml), n-brompropanem (9,7 mmolů, 0,88 ml) a THE (20 ml). Bylo získáno 1,11 g (85 %) světle žlutého • ·
119 kapalného produktu.
B. 2-propy1 benzolb|th i ofen-3-su1fony1 ch1or i d
2-Propy1benzo[b]th í ofen-3 - su lfonyI způsobem podle příkladu 40B suI fůry 1ch1orídu (3,1 mmolů, thiofenu (1,8 mmolů, 0,32 g) .
ethylacetát/hexan) se získá 0,28 produk tu.
chlořid při praven
0,28 mi), byl z DMF (3,6 mino I ů , 0,25 ml) a 2-propylbenzolb] Mžikovou chromatografií (3 % g (56 %) žlutého pevného
C. N-(4-brom-3-methy1 - 5- i soxazolyl)-2-n-propy1benzolb J th i of en-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-n-propylbenzolb] thiofen-3-sulfonamid byl připraven způsobem podle příkladu 41 z 4-brom-3- methyl 5-aminoisoxazo1 (0,68 mmolů, 0,12 g) NaH (1,7 mmolů, 6,8 mg), 2-n-propy1benzo[b| thiofen-3-súl fonylchlorídu (0,82 mmolů, 0,23 g) a THF (3 ml). Překrystalováním z chloroformu a hexanu se získá 0,19 g (67 %) žlutého krystalického pevného produkLu t. t. 136-138°C.
PŘÍKLAD 46
N-(4-Brom-3-methyI - 5-i soxazo1yl)- 2-i -propy !benzo[b]thi ofen-3-suIfonam i d
A. 2-i-propy1 benzolb]thi ofen
2-i-propy1 benzolb]thiofen byl připraven způsobem podle příkladu 40A z benzo[b]thiofenu (7,5 mmolů, 1,0 g) , t-BuLi (1,7 M, 11,2 mmolů, 6,6 ml), 2-iodopropanu (11,2 mmolů, 1,12 ml) a THF (20 ml) mícháním při teplotě okolí po 24 hod. Produkt byl isolován jako žlutý olej (1,11 g; 85 % výtěžku).
« ·
120 byl
0,40 • · · « · • * ·· · Μ·«
Β. 2-i-propy1benzo[b]thiofen-3-su1fony1 chlorid
2-i -propy1benzo[bJthiofen-3-sulfony1chlorid připraven způsobem podle příkladu 40B z DMF (5,2 mmolů, ml), s použitím sulfury1ch1oridu (4 ,2 mmolů, 0,34 ml) a 2-i-propyl- benzo[b]thiofen (2,1 mmolů, 0,37 g) . Mžikovou chromatografií (1 % ethy1acetát/hexan) se získá 0,17 g (29 % žlutého pevného produktu.
C. N-(4-brom-3-methy1-5-i soxazoly1)-2-i-propy]benzo-[b]thio fen-3 -su1fonam i d
N-(4-brom-3-me thy1 -5-i soxazo1y1)-2-i-propy1benzo[b] th.iofen-3- sulfonamid byl připraven způsobem podle přikladu 41 s použitím 4-brom-3-methyl-5-amínoisoxazol (0,55 mmolů, 9,7 mg), Nall (1,4 mmolů, 5,5 mg), 2-i-propy 1benzo[b] thiofen-3-su1fony 1 chloridu (0,60 mmolů, 0,17 g) a THF (2 ml). Překrystalováním z chloroformu a hexanu se získá 89 mg (39 %) světle hnědého krystalického pevného produktu t. t. 157,5-159°C.
Příklad 47
N-(4-Brom-3-methy1-5-i soxazolyl)-2-(4-ethyJbenzy1)benzolb]
-th i ofen- 3 -su1fonam i d
A. a-(2-benzo [b] thíofen) -4-ethy1benzylalkohol a-(2-benzolb]thiofen)-4-ethylbenzyl alkohol byl připraven způsobem podle příkladu 40A z benzolb1thiofenu (7,5 mmolů, 1,0 g) t-BuLi (9,7 mmolů, 1,7 M, 5,7 ml),
4-ethy1bcnzaldehydu (8,9 mmolů, 1,22 ml) a THF (20 ml). Mžikovou chromatografií (10 % ethyl actate/hcxanu) se získá 1,79 g (89 %) žlutého pevného produktu.
·
121
B. 2-(4-ethylbenzy])bvnzofb]th i ofen
Do roztoku a-(2-benzo[ b ] th iofen) -4-cthy 1 benzy 1 al koholu (4,0 mmolů, 1,1 g), triethy1si 1anu (4,4 mmolů, 0,11 ml) a CH2CI2 (20 ml) při 0t5C byl přidán TFA (8,1 mmolů, 0,62 ml). Roztok byl míchán 30 min při O°C', pak zředěn éterem (100 ml) a promyt s přísadou NaIIC03 (100 ml). Organická fáze byla sušena (MgSO^), filtrována a zahuštěna. Mžikovou chromatografi i (2 % ethy1acetát/hexan) se získá 0,69 g (68
%) bílého pevného produktu.
C. 2-(4-Ethy1benzyI) benzo[b]thiofen-3-sulfony1ch1orid
2- (4-Ethy.l benzy 1 )benzo[ b ] th i of en - 3 - sulf ony 1 ch 1 or id byl připraven způsobem podle příkladu 40B z DMF (5,4 mmolů, 0,42 ml), sul fůryIchloridu (4,6 mmolů, 0,37 ml) a 2-(4ethylbenzyl)benzo[b]thiofenu (2,7 mmolů, 0,69 g). Mžikovou chromatografií (2 % ethylacctát/hcxan) se získá 0,43 g (45
%) oranžového pevného produktu.
T. N-(4-brom-3-methyl - 5 - isoxazo1yl)- 2-(4-ethy1benzy1)benzo (b]-Lh i ofen-3-sulfonam i d
N- (4-brom -3 -methy l -5- i soxazo 1 y 1.) -2 - (4-ethy 1 benzy.].) benzolb]-thiofcn-3-sulfonamid byl připraven způsobem podle příkladu 41 s použitím 4-brom-3-methy1 - 5-amino isoxazo1u (1,0 mmolů, 0,177 g), NaH (2,5 mmolů, 100 mg), 2-(4-cthy1benzy1) benzo [ b ] thi ofen-3-su 1 f ony 1 ch 1 or i du (1,2 mmolů, 0,42 g) a T11F (6 ml). Mžikovou chromátografií (50 % ethylacctát/hcxan) a potom překrystalováním z chloroformu a hexanu se získá 0,21 g (43 %) světle hnědý pevný produkt t. t. 128-130°C
PŘÍKLAD 48
N-(4-B rom-3-met hy1 - 5-i soxazo! y .1)- 2-[3,4 -(methylenedioxy) « ·
122 a* · · · · ···· ·a ·a benzy1 J - benzof b ] th i o fen - 3-sulfonam i d
A . a- (2-bcnzo[b]th i eny1) - 3,4 - (methy1enedioxy)benzyI a.I kohol a-(2-Bcnzo[b]th i eny1)-3,4-(methylened i oxy)benzy1 alkohol byl připraven způsobem podle příkladu 4QA s použitím benzo[b]thiofenu (7,5 mmolů, 1,0 g), t-BuLi (1,7 M, 9,7 mmolů, 5,7 ml), piperonalu (8,9 mmolů, 1,0 g) a THF (20 ml). Mžikovou chromatografií (20 % ethy1acetát/hexan) se získá
1,6 g (74 %) žlutého pevného produktu.
B . 2-[3,4 - (methylened i oxy)benzy1)benzo[b]thiofen2-(3,
4-(ethylenedioxy)benzy1)benzo[b]thiofen byl připraven způsobem podle příkladu 47B s použitím a-(2-benzo[b]thienyl) - 3,4-(methy1enc-dioxy)benzy1 a 1kohol u (6,2 mmolů, 1,8 g) triethylsilanu (6,8 mmolů, 1,1 ml) CHCI? (50 ml) a TFA (12,4 mmolů, 0,95 ml). Rckrystalizac í z. hexanu se získá 1,2 g (73 %) světle oranžového pevného produktu.
C. 2-[3,4-(methy1ened i oxy)benzy1)benzo[b]th i ofen-3-su1f ony 1 ch 1ori d
2- (3,4-(methylened i oxy)benzy1)benzo[ b ]th i ofen-3 - sulfony 1 chlorid byl připraven způobem podle příkladu 40B s použitím DMF (9,1 mmolů,0,70 ml), su1furylehloridu (7,7 mmolů, 0,62 ml) a 2-[3,4-(methylenedioxy)benzy1)benzofb]thiofen (4,6 mmolů, 1,2 g) . Mžikovou chromatografi i (5 % ethy1acetát/hexan) se získá 0,71 g (42 %) světle žlutého pevného produktu.
D. N-(4-brom-3-methy1 - 5-isoxazolyl)- 2-[3,4 -(methy1ened i oxy) benzy1]-benzof b]thiofen-3-suIfonamid
N-(4-brom-3-mcLby 1 - 5-i soxazoly J)- 2-[3,4-(methylenedioxy) • 9
23
9 9 9 9 9 9 · « « 99 · ·9
9 9 9 9 9 9 99
9 · 9 ««« 9 999 benzy1 -benzo[b]thiofen-3-sulfonamid byl připraven způobem podle příkladu 41 s použitím 4-brom-3-methyl-5-amín oísoxazolu (1,0 mmolů, 0,177 g) , Nati (2,5 mmolů, 100 mg), 2[3,4 -(me thylenedi oxy)bcnzy1)benzo[b]th i ofen-3 - sulfonyl chloridu (1,1 mmolů, 0,40 g) a THF (7 ml). Mžikovou chromatografií (50 % etby1acetát/hexan) a potom rek rys ta I i žací z chloroformu a hexanu se získá 0,23 g (45 %) světle hnědého krystalického pevného produktu t. t. 164-165 °C.
PŘÍKLAD 49
N-(4-Brom-3-methyl - 5 - isoxazolyl)benzo-2,1,
-thi adi azol-4-suIfonam í d
N-(4-brom-3-methyl -5-i soxazoly1) benzo-2,1,3 -thi adiazol-4-sulfonami d z 5-ami no-4-brom-3-me thy1 isoxazolu le-4-sulfonylch1 ořidu, podle způobu byl připraven a 2,1,3 -th i ad i azo popsaného v příkladu 39.
Surový produkt byl čištěn rekrysta Iizací z ethylacetátu /hexanu, čímž vznikl krystalický °C, ve výtěžku 34 %.
pevný produkt, t. t. 177-179
PŘÍKLAD 50
N- (4-Brom-3-me thy1 -5- i soxazol y l)- 1-me thy1 i ndo L- 2-su1fonamí d
A. 2-Methy 1 i ndo.1 -2-sul fonyl chlor id
2-Methyl indol-2-su.l fonyl chlorid byl připraven způsobem podle příkladu 34 s 1-methyI indolem (7,8 mmolů, 1,0 ml), t-BuLi (1,7 m, 9,4 mmolů,5,5 ml), oxidu siřičitého, NCS (8,6 mmolů, 1,2 g) a THF (15 ml). Mžikovou chromatografií (2 % ethylacetát/hexan) se získá 0,66 g (36 %) žlutého pevného produkt u.
124
4· *<·»
B. N-(4-brom-3-mcthyl-5-ísoxazolyl)-l-meLhylindol-2- su1fonam i d
N- (4-brom-3-methy i 5 - isoxazoly1)- 1-me thy1indol-2su Ifonamid byl připraven způsobem podle příkladu 41 z 4 - brom-3 - me Lby 1 - 5 - am i no i soxazo 1 u (1,0 mmolů, 0,18 g) , Nall (2,5 mmolů, 60 mg), 1- methy 1. indol - 2-sul fony leh 1 or i du (1,2 mmolů, 0,26 g) a THF (7 ml). Prekrystal ování rn z chloroformu a hexanu se získá 0,28 g (77%) hnědého pevného produktu t. t. 132-134°C.
PŘÍKLAD 51
N-(3,4-Dímethyl-5-isoxazoly.l)-2-di benzof uransu I f onam i d
A. 2-Dibenzofuransu1fony1 chlorid
2-Dibenzofuransulfonová kyselina (12,8 mmol) byla zahřívána při 70 °C s fosforoxych1oridem (1,30 ml, 14,0 mol) po 2 h. Přebytek fosforoxychLoridu byl odstraněn za sníženého tlaku. Zbytek byl ochlazen směsí vody s ledem a extrahován ethylacetátem. Extrakt byl promyt s 5 % hydrogenuh1 iči taném sodným a vysušen nad bezvodým síranem horečnatým a zahuštěn do výtěžku 2,9 g surového 2-di-benzofuransuIfonyIch1oridu.
B. N-(3,4-Dime t hy1-5-isoxazoly i)- 2-d i benzofuransuIfonam i d
2-benzof uransul fony lch.1 or i d byl přidán po kapkách do roztoku 5-amino-3,4-dimethy 1 isoxazolu (250 mg, 2,2 mmol) a 4- (dimethyl)aminopyridinu (5 mg) v suchém pyridinu (2,0 ml). Rcakční směs byla míchána při pokojové teplotě po 4 h. Pyridine byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva byla prornyta s 1 N HC1 (2 x 25 ml), solankou (25 ml) a sušena nad bezvodým síranem horečnatým, Vypařováním rozpouštědla vznikl * ·
125 • ····»· « * · »|1 « • · · · v · · « *· · · «V · · · · ·· <J olejnatý zbytek, po čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu (1 % methanol v chloroformu jako eluent), byl získán bílý pevný produkt (32 % výtěžku). Čištění bylo dosaženo rekrystali žací z chloroform/hexanu, čímž vznikl bílý pevný produkt vzhledu bavlny, t. t. 173-175θΟ.
PŘÍKLAD 52
N-(4-ch1or-3-me thy1 -5-í soxazoly1)-2-(2-(3,4-me thylendi oxy) feny 1)-ethoxykarbony 1-3-su1fonam i d
N-(4-ch1or-3-methyI-5-isoxazolyl)-2-(2-(3,4-methy1endi oxy) feny 1)-ethoxykarbonyl-3-sulfonamid byl připraven stejným působem jako v příkladu 97 s tím roždílerm, že místo sesamolu byl použit 2-(3,4-methyledioxid)fenylthano1, HPLC čištěním byl získán nažloutlý olej (500 mg, 25%).
PŘÍKLAD 53
N-(4-Brom-3-me thy1 - 5 - isoxazoly l)- 2-feny1thiofen- 3 -su1fonam i d
A. 3 - brom-2-feny 1 -thiofen
Tetrakis(tri feny Ifosfin)palladi um (400 mg), NajCO^ (4 M, 80 ml, 320 mmol) a kyselina fenylbor itá (3,81 g, 30,3 mmol) jako roztok v ethanolu (80 ml) byly postupně přidány do roztoku 2,3-dibromthiofenu (7,33 g, 30,3 mmol) v benzenu (100 ml). Směs byla zahřívána pod refluxem po 12 hodin. Vodná vrstva surové směsi byla odstraněna a organická vrstva byla zředěna EtOII (200 ml), promyta s 1 N NaOH (2 x 150 ml) a byla sušena (MgSO^), filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Zbytek byl chromatografován s použitím hexanu jako eluentu, čímž vznikl 3 - brom-2-fenyIthiofen jako čirý olej (3,31 g, 47 % výtěžku).
• 4 · «
I 26 ·*
R . 2- Feny I th i ofen - 3 - su l.f ony 1 chlorid n-BuLi (2,38 M, 11,5 ml, 27,28 mmol) byl pozvolna přidán do roztoku 3-brom-2-fenyl-thiofenu (22,73 mmol) v éteru (50 ml) při O stupňů Celsia. Reakčni směs byla míchánti při 0 °C po 1 h. S0? byl proháněn směsí po dobu 15 minut při 0 °C a potom byl přidán NCS (3,95 g, 29,55 mmol) jako suspenze v THF (20 ml). Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (hexan), čímž vznikl 2fenylthiofen-3-su1fony lehlorid jako bílá pevná látka (1,23 g, 34 % o výtěžku).
C . N - (4 - brom-3-methyl -5- i soxazolyl)-2-feny 1 th.i ofen- 3 su lfonam i d
N-(4-brom-3-methy1 -5-isoxazolyl)-2-feny 1 -th i ofen3-sulfonamid byl připraven z 2-feny 1-3-thiofen sulfonylchloridu podle způsobu v příkladu 1. Produkt byl čištěný HPLC, 77 % výtěžku, načervenalý pevný produkt t.t. 86-89 °C.
PŘÍKLAD 54
3-Phenoxy-N-(4-brom-3-me thyl- 5- i soxazoly1) th i ofen-2-sulfonam i d-3 -fenoxyth i ofen.
Chlorid měďnatý (3,08 g, 31,1 mmol) a fenol (8,78 g, 93,3 mmol) byly postupně přidány do roztoku 3-bromth.i ofenu (5,06 g,31,l mmol) v pyridinu (150 ml). Pozvolna byl přidáván hydrid sodný (3,73 g, 93,3 mmol, 60 % disperze v minerálním oleji). Reakčni směs byl zahřívána pod refluxem po 20 hodin pod argonem. Pyridin byl odstraněn za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn EtOH (200 ml) a promyt 1 N NaOH (3 x 100 ml), 1 N HCI (2 x 150 ml) a 1 N NaOH (150 ml). Organická vrstva
127 byla sušena (MgSO^), filtrována a rozpouštědlo bylo zahuštěno odpařením. Zbytek byl chromatografován s použitím hexanu, čímž vznikl 3-fenoxy-thiofen jako čirý olej (4,0 g, 74 % o výtěžku).
B. 3-Phenoxythiofen-2-su1fony1 chlorid
BuLi (2,38 M, 11,5 ml, 27,28 mmol) byl pozvolna přidaný do roztoku 3-fenoxythiofcnu (4,0 g, 22,73 mmol) v éteru (50 ml) při 0 stupňů Celsia. Reakční směs byla míchána při 0 stupňů Cel.siéi po 1 h. Směsí byl proháněn S02 po 15 minut při OqC a potom byl přidán NCS (3,95 g, 29,55 mmol) jako suspenze v THF (20 ml). Směs byla zahřáta do 250 °C a míchána po 2 hodiny, sraženina byla zfiltrována, a filtrát byl zahuštěn a chromatografován (hexan), čímž, vznikl 3-fenoxythiofen-2-su1fonyleh 1orid jako žlutavý pevný prášek (1,03 g, 17 % výtěžku).
C. N-(4-brom-3-me thyl-5- i soxazolyl )-3-fenoxy-th i ofen-2su1fonami d
N-(4 - brom-3 -me thy1 - 5 - i soxazolyl)-3-fenoxythi o fen
-2-su1fonamid byl připraven z 3-fenoxythiofen-2-sulfony 1 chloridu s použitím 5-amino-4-brom-3-methy1 isoxazol způsobem popsaným v příkladu 1. Produkt byl rekrysta 1. i zován z acetonitrilu čímž vznikla pevná látka, t. t. 121-123θΟ, 61 % výtěžku.
PŘÍKLAD 55
N-(4-Brom-3-methyl-5-i soxazol yl)-2-[N-(4-isopropy1f enyl) am i nokarbony 1)-thi ofen- 3 -su1fonam i d
N- (4-brom-3-me t hy1 - 5-i soxazoly1)- 2-[N-(4- i sopro pyl feny1)-am i nokarbony1 ]thi ofen-3-su1fonam i d byl p ři praven ·· ·· *· *· • · · · ·» * • » v · ·« · · ·· ♦ η 7 l> · · ··· · · · ♦♦· ·· izo - · * · · · · * ·· • * · · ·· Μ * · · ♦♦ stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 24 z N(4-brom-3-methyl-S-i soxazolyl) - 2-(karboxyl) thiofen-3-su1fonam idu a 4-isopropylani 1 i nu v 19 % výtěžku.
Surový produkt byl přečištěn na silikagelové koloně s použitím ethylacetátu jako eluentu. Později byl přečištěn HPLC (5 % CH3CN do 100 % CH3CN v průběhu 30 min.), čímž vznikl pevný produkt
PŘÍKLAD 56
N-(4-Brom-3-methy1-5-isoxazolyl)- 2-(N-(4 - sec-bu ty 1 feny 1) ami no-karbony1)thiofen-3-su1fonamid
N-(4-brom-3-methyl-5-i soxazolyl) 2-[N-(4-secbutylfenyl)ami no-karbony I ] th i ofen-3-sul fonam i d byl př i praven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 24 z N(4-brom-3-methy1 - 5-i soxazol yl)-2-(karboxyl) thiofen-3-sul fonam.i du a 4-sec-butylani1 inu v 25 % výtěžku.
Surový produkt byl přečištěn na silikagelové koloně s použitím ethylacetátu jako eluentu. Tento byl později čištěn HPLC (5 % CHjCN do 100 % CH3CN v průběhu 30 min.). Vznikl pevný produkt t. t. 205 až 208 °C.
PŘÍKLAD 57
N-(4-Brom-3-methyI-5-i soxazoly l)-2-[N-(4-tertbuty.1 fenyl )am i no-karbony 1 ] thí ofen-3-sul fonam i d
N-(4-brom 3-methy1 - 5-i soxazoly1)- 2- [N-(4-tert-butyI fenyl)-aminokarbonyI ] thiofen-3-sulfonam id byl připraven v .stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 24 z N(4-brom-3-methyl-5-isoxazoly l)-2-(karboxyl)th i ofen -3-su1fonam id a 4-terc-buty1 ani 1 in v 28 % o výtěžku. Surový produkt byl přečištěn na silikagelové koloně s použitím ethylacetátu jako eluentu. Tento byl později čištěn HPLC (5 • ·
129 * · »·· · « · v · «·« · · • · · · · · v a · ·· ·· * aa·· ·♦ at % CH-jCN do 100 % CH^CN v průběhu 30 min.) za vzniku pevného produktu t. t. 76 - 86θΰ.
PŘÍKLAD 58
N-(4-Brom-3-methy1 - 5 - i soxazo1y1)- 2-[N-(4-bu ty 1feny1) aminokarbonyI]-thiofen-3 - sulfonamid
N-(4-b rom-3-methy1 - 5-i soxazoly1)- 2 -[N-(4-buty1feny1) aminocar-bony!) thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 24 z N(4-brom-3-methyl-5-isoxazoly!)-2-(karboxyl)thiofen3-sulfonam idu a 4-buty1 ani 1 inu v 18 % o výtěžku. Surový produkt byl přečištěn na silikagelové koloně s použitím ethylacetátu jako eluentu. Tento byl později čištěn HPLC (5 % CH^CN do 100 % CH^CN v průběhu 30 min.). Pevný produkt.
PŘÍKLAD 59
N- (4-brom-3-methyl - 5 - i soxazolyl)thi azo1 - 2-su1fonamid
Λ. Thiazol-2-sulfony 1 chlorid
Thiazol (0,51 g, 6 mmol) byl rozpuštěn v THF (5 ml) a ochlazen na -78θΟ pod argonem, n-buty1 lithium (2,5 M roztok v hexanu, 2,4 m1, míchání. Výsledná min. Oxid siřičitý při -78θΟ. Reakční míchána po 30 min.
po 30 min. Reakční extrahován ethylacetát mmol) bylo reakční směs byl proháněn směs dosáhla
NCS byl směs (2 x přidán po kapkách za stálého byla míchána při -78^C po 40 skrze reakční směs po 15 min teploty okolí a pozvolna byla přidán a v míchání se pokračovalo byla zředěna vedou (50 ml), 50 ml) a spojené organické vrstvy byly sušeny bezvodým MgSO^, odstranění rozpouštědlo za sníženého tlaku poskytlo surový produkt, který byl čištěn no • 4 · · · · · · ·4 4 • 4 ··· 4 · · 4 » 44Φ 4 * · 4 4 4 4 4 44
4« 44 ·· 4 4 4 · 4 4«· sloupcovou chromatografíi, s použitím hexanu jako elucntu, čímž vznikl thiazol-2-su1fony 1ch1 ořid jako kapalný produkt (0,6 g, 54 % výtěžku).
B. N-(4 - brom-3-me thy1 - 5-i soxazo1y i) th i azoI - 2-su1f onam i d
N-(4-brom-3-methyl-5-i soxazoly1)th i azol-2-sulfonami d by l při praven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 z 5-amino-4-brom-3-methylisoxazolu a thiazol-2-sulfony lehl ořid v 57 % o výtěžku. Tento byl čištěn UPEC (5 % CH^CN do 100 % CH^CN v průběhu 30 min.) čímž vznikla pevná lritka, t. t. 175 -177GC
PŘÍKLAD 60
N- (4-chloro-3-me thy1-5-i soxazoly 1)thiazoI - 2-su lfonami d
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazoly1)thiazol-2-sulfonam i d byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 z 5-amino-4-chloro-3-methy1isoxazolu a thiazol-2-sulfony 1 chloridu v 33 % o výtěžku. Byl čištěn HPLC (5 % CH^CN do 100 % CH^CN v průběhu 30 min.) čímž vznikl pevný produkt t. t. 171-173°C. PŘÍKLAD 61
N- (3, 4-di methyl - 5 - isoxazo1y1) thiazol-2-sulfonamid
N- (3,4-methy1-5-isoxazolyl) thioazol-2-su1fonam id byl připraven stejným způsobem jak
5-am i no-3,4-d i methy1 i soxazol a
370 % výtěžku. Byl čištěn HPLC je popsáno v příkladu 14 th i azol-2-su1fony1 ch1orid (5 % CH3CN do 100 % CH3CN průběhu 30 min.), vznikl pevný produkt t. t. 118 -120 °C.
PŘÍKLAD 62
- 131
4*4 4 · · 4 « · ·4 «44« *4 444·· « 4 ·»4 · 4 4 4 4 44· 4«
4444«44
4· ·4 44 4«·· ·44«
5-benzy1-Ν-(4-Brom-3-methyl-5-i soxazolyl) thiofen-2-su1fonamid 1- (2~Thieny1)benzy!alkohol
Borohydrid sodný (0,37 g, 10 mmol) byl přidán do 2benzoylthiofenu (1,88 g, 10 mmol) rozpuštěného v methano1u/THF za míchání (1:10 poměr, 11 ml). Směs byla míchána při pokojové teplotě po 10 h. Reakční směs byla rozložena přidáváním nasyceného roztoku ammoniumehloridu (50 ml) a extrahována cthy1acetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad bezvodým MgSO^. Odstraněni rozpouštědla poskytlo 1 -(2-thieny1)benzylalkohol jako pevný produkt (1,75 g, 92 % výtěžku).
B. 2-Benzy1thiofen
Acetanhydrid (5 ml) byl přidán do roztoku l-(2- thieny]) benzylalkoholu v pyridinu. Výsledný roztok byl míchán při 70θΟ po 3h. Byla přidána voda (50 ml) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po 2 hod. Tato byla extrahována ethy1acetátem (2 x 50 ml) a spojené organické vrstvy sušeny nad bezvodým MgSO^. Odstraněním rozpouštědla vznikl surový produkt, který byl čištěn na si 1 ikagcIu s použitím směsi 3:1 hexanu/cthy1acetátu jako eluentu, čímž vznikl 1 -(2-thi enyI)benzy1ace tát.
Roztok 1 -(2-thieny1)benzy1acetátu v THF (5 ml) byl opatrně přidán do suchého kapalného čpavku (100 ml). Kovové lithium bylo přidáno po malých částech dokud nebyla modrá barva stabilní. Výsledný roztok byla míchán pří 70θΟ po 3h. Byla přidána voda (50 ml) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po 2 hod. Byla provedena extrakce ethylácetátem (2 x 50 ml) a spojené organické vrstvy byly sušeny nad bezvodým MgSO^. Odstraněním rozpouštědla vznikl surový produkt, který byl. přečištěn na silikagelové koloně s použitím 3:1 hexanu/ethy1acetátu jako eluentu, čímž vznikl 1- (2-thienyl)
- 132 ·· · · · Μ · · • 4 · · · · · 4 ♦ ♦ 4· • « 4 · · · 4 · ·· 4 • ···«· 4 t ♦ ··«>« • · a···a a · *♦ a» · * «44« II··
Roztok 1 - (2-th i enyl)bcnzy1acctátu opatrně do suchého kapalného čpavku bylo přidáno po malých částech barva. Vzniklá reakční směs byla přidáním pevného kapalného čpavku byl methy1enchloridem (2 sušeny nad MgSO^ poskytlo surový produkt chromatografií s použitím ml) byl
Kovové 1 př i dán i th i um v THF (5 (100 ml).
dokud se neustálila modrá byl ukončena odpaření a extrahován vrstvy byly rozpouštědla sloupcovou čímž vznikl 2-benzy.lthi ofen (1,2 g, 68 % míchána po 30 min, a reakce amrnoniumchloridu. Zbytek po rozpuštěn ve vodě (50 ml) x 50 ml). Spojené organické a filtrovány. Odstranění který byl čištěn hexanu jako eluentu, výtěžku).
C.
Do roztoku ml při
2-benzylthiofenu (0,875 g, O^C) byla přidána směs byla míchána.
nalitím na po při 0°C d rcený sušena (2 kyše lina a byla rozložena extrahována ethylacctátem, ;
Rozpouštědlo bylo odstraněno :
-benzy1th i ofen- 2 - su lfonová (2,08 g, 40 mino 1 )
5-benzylthiofen-2-suIfonové (6,0 g, 40 mmol) při O^C. 1
50θ0 po 1 h , zchlazena na nahoru na drcený led (50 g) a extrahována x 30 ml). Odstranění rozpouštědla za sníženého surový produkt, který byl čištěn sloupcovou s použitím 3 % cthylacetátu v hexanu
2-benzy1thiofen-5-su1fony Ich1orid (0,6 g, 39 % mmol) v chloroformu kapkách chlorsulfonová po 30 min. led nad za sníženého
Reakčn i směs g). Směs by 1 a a filtrována.
čímž vznikla kyse l i na.
byl přidán seliny ve fosforoxych1oridu akční směs byla udržována při pokojovou teplotu, pak nalita ethy1acetátcm (2 tlaku poskytlo chromatograf i í čímž vznikl (20
MgS04 t1aku,
FosforpcntachJor i d do roztoku výtěžku).
D.
N-(4-brom-3-mcthyl-5-i soxazoly1)-5-benzy1th i ofen
- 2-suIfonam i d
133 ·· ·♦ ·* ·· v* ·· ♦ · ♦ · · · · é » ·« • · * * · · * * *· * • ··«·· ♦ · » · · ♦ · V • * ♦ · ♦ · ·· V «· ·· · · * *· · * « « t
N-(4-Brom-3-methy1 - 5 -isoxazoly1)- 5 -benzylthiofen
- 2-sulfonam id byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 z 5-ami no-4-brom-3-methy1 isoxazolu a 5-benzyi-2-thiofensulfonylch1oridu v 22 % výtěžku. Produkt byl čištěn HPLC (5 % o CH-jCN do 100 % o CH3CN v průběhu 30 min.) čímž vznikl pevný produkt t. t. 49 - 50^C.
PŘÍKLAD 63
N-(4-Brom-3-methyl -5-i soxazo1yI)-3-fenthylthiofen-2su1fonam i d
A. 1- (3-Th i eny 1 ) fenthy J al kohol.
Benzy lbrom id (25,65 g, 150 mmol) byl přidán po kapkách v průběhu 8 h do suspenze magnézia (3,6 g, 150 mmol) v éter (75 ml) a směs byla rozpuštěna v éteru (30 ml). Vzniklá směs byla ochlazena na -ΙϋθΟ. Poté byl přidán
3-thiofenkarboxa1dehyd v éteru (45 ml) v průběhu 30 min a výsledná reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po 6 - 10 h. Poté byla ochlazena na Οθϋ a reakční směs byla rozložena přidáváním 0,1 N HCI. Éterická vrstva byla oddělena a vodní fáze byl extrahována ethy1acetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO^ a filtrovány. Odstranění rozpouštědla poskytlo 1- (3-thieny1)fenthy1 alkohol (16 g, 78 % o výtěžku).
B. 1- (3-Th i eny 1 ) fenthy 1 ace t.át
- (3-Th i eny .1 ) f en thy 1 a 1 kohol (10 g, 49 mmol) byl rozpuštěn vsměsi (2:1) pyridinu a acetanhydridu (50 ml). Směs byla míchána při 80θϋ po 4 h. Přebytek směsi pyridinu a acetanhydridu byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek
- 134 -
«· 1« ·« ·«
• •
• • f · • • • • · * ·
• ··· · • • • • ·* ♦ • ♦
• » · • • • « • •
• · * · · · ··
byl rozpuštěn ve vodě (100 ml). Poté byl extrahován methy1cnch1oridem (3 x 75 mi) a spojené organické vrstvy byly sušeny v průběhu MgSO^ a filtrovány. Odstraněni rozpouštědla poskytlo 1 -(3-thienyl)fenthyiacetát (10,2 g, 84 % o výtěžku).
C. 3-FenethyIthiofen
1-(3-thienyl)fenylethylacetát rozpuštěný v THF (20 ml) byl opatrně přidán do suchého kapalného čpavku (300 ml). Po částech bylo přidáno kovové lithium dokud nevznikla modrá barva. Vzniklá reakční směs byla míchána po 30 min a reakce byla ochlazena přidáním pevného ammoniumchloridu. Zbytek, po dokončení odpařováním kapalného amoniaku, byl rozpuštěn ve vodě (100 ml) a byl extrahován methy1enchloridem (4 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly pak sušeny nad MgSO^ a filtrovány. Odstraněním rozpouštědla vznikl surový produkt, který byl čištěn kolonovou chromatogarfií s použitím hexanu a následně směsi ethylacetátu v hexanu jako eluentu, čímž vznikl fenylethy1thiofcn (3,2 g, 34% výtěžek) a 1-(3-thi.eny 1 ) - fenethy 1 acetát (výchozí materiál, 7 g) .
D. Fenethy] thiofen-2-sulfonyl.chlorid a 4-fenethy I th i ofen-2-su Lfony 1ch1ori d (12 ml) s tál.ého
3-Fcnethylthiofen a ochlazen m i chán í i thium (2,5 na (0,94 g, 5 mmol) byl rozpuštěn v THF - 78 °C pod pod argonem M roztok v h n - bu ty.ll
Výsledná reakční směs byla míchána dobu 3 hodin, ochlazena na - 78 GC a oxid siřičitý po dobu 15 ponechána aby pomalu m i nut. Poté by I dosáhla přidán m i nu t .
okolní pokračovalo ještě 1 hod i nu.
argonem. Poté bylo za
při dáno po kapkách
anu, 4,4 ml, 5 . , 5 mmo1).
při - 10 °C až 0 °C po
poté byl d o n í p ř í váděn
Rcakčn i směs pak byla
m íchána teploty a byla (1 g) a v míchání se
Reakční směs pak byla zředěna
NCS ·· ·« ··
- 135 ·· • · · * • · · · • · ·Ο· · • · B ♦ · t«
B • B ·
B ♦ •
B • B ·
• • B
·· ·♦··
• · t · « · ♦ · «· ♦ · · B * • B · ·» ·♦ vodou (50 ml), extrahována methy1enchloridem (2 x 50 mJ ) a spojené organické vrstvy byly sušeny nad bezvodým MgSO^ Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku vznikl surový produkt, který byl přečištěn kolonovou chromatografi i s použitím 0,2% ethylacetátu v hexanu jako eluentu, čímž vznikl fenethyIthiofen-2-su1fony 1ch1orid (0,06 g, 4% výtěžek) a 4-fenethy1thiofen-2-su1fonyleh 1orid (0,72 g, 45% výtěžek).
E. N-(4-brom-3-me thy L- 5 - i soxazolyl)-3-fenethy1th i orfcn-2- su1fonam i d
N-(4 - brom-3-methy1 - 5 - i soxazolyl)-3-fenethylthiorfcn-2sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 z 5- ani i no-4-brom-3-methyl.isoxazol a
- fenthyI - 2-thiofensu1fonylchlor idu v 48% výtěžku. Produkt byl čištěn HPLC (5 % CH3CN do 100 % C1I3CN v průběhu 30 min.), čímž vznikl pevný produkt.
PŘÍKLAD 64
N-(4-Brom-3-methy1-5- i soxazoly1)-4-fenthylthiofen-2su1fonam i d
N- (4 - b rotu - 3 - me thy 1 - 5 - i soxazo 1 y 1 ) - 4 - fenthy 1 thíofen-2-su1fonam id byl připraven stejným způsobem jak jc popsáno v příkladu 2 z 5-ami no-4-brorn-3-tne thy 1 i soxazo l u a 4-f enthy 1-2-th i of ensu 1 f ony 1 ch 1 or.i du v 32 % výtěžku. Látka byla čištěna HPLC (5 % CH3CN do 100 % CH3CN v průběhu 30 min.) čímž vznikl gumovitý produkt.
PŘÍKLAD 65
N - (4 - Brom -3- nic thy 1 - 5 - i soxazo 1 y l) - 5 - (3-mc tboxy feny 1 ) th i ofen-2-suIf onam i d
A . 5 - brom th i ofen-2-sulfony 1ch1ori d
Chlorsu1fonová kyselina byla přidána po kapkách v průběhu 20 min. do studeného roztoku (-78θΟ) 2-bromthiofeuu (16,3 g, 100 mmol) v methylen chloridu (50 ml). Po přidání ch1orsu1fonové kyseliny byla studená lázeň odstraněna. Reakční směs byla ponechána, aby pomalu dosáhla teploty místnosti (2 h). pak byla přidána po kapkách nahoru na drcený led (1000 g) a byla extrahována methylenchlorideni (4 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny MgSO^, filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, čímž vznikl surový produkt. Ten byl čištěn sloupcovou chromatografií s použitím hexanu jako eluentu čímž vznikl 5-bromthiofen-2-su1fony 1chlorid (22 g, 75 % výtěžku).
B. N- (5-bromthiofen-2-sulfony 1)pyrro1
N- (5-bromthiofen-2-sulfonyl)pyrrol byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 33A z 5 - bromLhiofen-2-suIfony 1chloridu a pyrrolu v 88 % výtěžku. Surový produkt byl čištěn rek rys ta 1 izaci s použitím hexanu/ethy1acetátu jako rozpouštědla.
C. 3-Methoxyfeny1boronová kyselina
3-McthoxyfenyIboronová kyselina byla připravena stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 33B z 3-bromaniso1u a tri isopropy1 borátu v 82 % výtěžku. Produkt byl využit v dalších krocích bez jakéhokoliv čištěni.
D. N-[5 -(3-mulhoxyfeny1)thi ofen-2-su1fony1]pyrro1
N-[5-(3-mcthoxyfcnyl)thiofen-2-suIfony 1)pyrro1 by 1 připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 32C
«I
37 : i • ♦ ·« ·<··
Β z 3-methoxyfenylboronové kyseliny a N-(5-brom thiofen-2-sulfonyl)pyrrolu v 93 % výtěžku. Tento byl čištěný rek rys ta i i žací s použitím hexanu/ethy1acetátu jako rozpouštět! 1 a.
F.. 5- (3-MethoxyfenyI) th i ofen-2-su 1 f ony 1 ch 1 or i d
Do suspenze N-[5-(3-methoxyfeny1)thiofen-2-su1fony1J pyrrolu (1,4 g, 4,5 mmol) byl přidán ethanol (15 ml). Po přidání roztoku hydroxidu sodného (15 ml) byla výsledná reakční směs refluxována po 14 h. Reakční směs byla zchlazena na pokojovou teplotu. F.thanol byl odstraněn za sníženého tlaku a výsledný produkt byl filtrován a sušen pod vakuem (1,1 g, 91 % výtěžku). FosforpentachIorid (2,08 g, 10 mmol) byl přidán do suspenze sodné soli kyseliny sulfonové (0,62 g,
2,5 mmol) rozpuštěné v fosforoxychloridu (0,93 ml, 10 mmol) a výsledná reakční směs míchána při pokojové teplotě po 3 h. Směs byla rozdělena přidáním na drcený led a produkt byl extrahován methylenchloridem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sušeny MgSO^ a filtrovány. Odstranění rozpouštědla poskytlo surový produkt, který byl čištěn sloupcovou chromatografi i s použitím 2 % cthylacctátu v hexanu čímž vznikl 5-(3-methoxyfeny1) thiofen-2-suIfonyleh 1orid (0,51 g, 75 %) .
F. N-(4 - brom-3-methy1 - 5 - i soxazo1yl)- 5 -(3-me thoxyfeny1) thiofen- 2-su1fonamid
N-(4-brom-3-methy1 -5- i soxazo1y l)- 5 -(3-methoxyfeny I ) thiofen-2-suIfonam id byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 z 5-amino-4-brom-3-methy1 isoxazo1u a 5-(3-methoxyfenyl)thiofen-2-su1fonylchloridu v 4tí % výtěžku. Produkt byl čištěn HPLC (5 % CH-^CN do 100 % CH-^CN v průběhu 30 min.) a byl získán pevný produkt.
* ·
3«
PŘÍKLAD 66
N- (4-Brom-3-methyl. - 5 - i soxazolyl 1 - 5(2-methyl tu raný1lthiofen-2-sulfonamid
A. N-(pyrro 1)-5-(2-me thy1f u raný 1)th i ofen-2-su1fonam i d
I-Bul.i (1,7 m roztok v hexanu, 7,9 ml·, 14,6 mmol) byl přidán po kapkách za stálého míchání pod dusíkatým ovzduším do roztoku 2-methylfuranu (1,0 g, 12 mmol) v THF (20 ml) při -78θΟ stupňů Celsia. Roztok byl pak zahříván na -ÍO^C stupňů
Celsia a v míchání se pokračovalo po 45 min. Roztok byl pak přidán do roztoku chloridu zinečnatého (27 ml 0,5 M roztok v THF) při -30°C a pak zahříván na teploty místnosti a míchání pokračovalo 1 hod, čímž vznikl bledý žlutý čirý roztok. Roztok byl pak přemístěn přes ocelovou kanylu pod dusíkem do roztoku N-(pyrrol) -5-bromthiofen-2-sulfonamidu (příklad 33A, 3,5 g, 12 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin) palladia (693 mg, 0,6 mmol) v THF (15 ml) při -78 °C. Roztok byl pak zahříván na pokojovou teplotu a míchán po dobu 2 hodin. Čištění sloupcovou chromatografií s cthylacetátu poskytlo 680 mg
- 5 -(2-me thy1fu raný 1)th i ofen-2-su1fonam i d j ako prach (19 % výtěžku).
použitím 2 %
N-(pyrrol) světle žlutý
B. 2-(2-methy1furany 1)thi ofen-5-suIfony leh 1or id
2-(2-methylfurany 1)th i ofen-5 - sulfonych1or i d by 1 připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 33D z N(pyrrol)-5-(2-methy1furany 1)thiofen-2-sul fonamidu (300 mg,
1,02 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethy1acetátu/hexanu poskytlo 145 mg (53 %) sulfonyl chlorid jako světlu žlutou pevnou látku.
C.
N-(4-brom-3-methy1 -5- i soxazoly1)-5-(2-methy1 -furany 1)
• 8« 8
- 139 thiofen-2- sulfonamid
N-(4- brom-3 mcthv1 - 5-i soxazo1y1) 5 -(2-methyl -furany 1) thiofcn-2-su1fonam id byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2. Reakce 2-(2-me thy 1 fu.rany 1 ) thiofen-5-su1fony 1ch1oridu (55 mg, 0,21 mmol) s 5-amino-4brom-3-methyl isoxazolem (41 mg, 0,21 mmol), po čištění sloupcovou chromatografií s použitím 10 % MeOH/CHCI^ poskytla 45 mg čistého sulfonamidu ve formě hnědé téměř pevné látky, 54 % výtěžku, t. L. 123-124 °C.
PŘÍKLAD 67
N-(4-Brom-3-methyl - 5-isoxazoly1)- 5-(4-methoxyfeny1) thi ofen-2 -su1fonam i d
A. N-[5-(4-methoxyfenyl)th i ofen-2-su1fony 1]pyr ro1
N- [5 - (4-methoxyfeny 1)thiofen-2-sul fonyl]pyrrol byl připraven, stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 32C, z 4-methoxyfenyI-boronové kyseliny a N-(5-bromthíofen - 2-su 1 fony 1) pyrrol.u . Přckrystal ování s použitím hexanu/ethy1acetátu poskytlo pevný produkt v kvantitativním výtěžku.
B. 5-chlorosulfony1-2-(4-methoxyfeny 1)th i of en
Roztok N-[5-(4-me thoxyfeny 1)thi of en-2-su1fonyI]pyr ro1 (1,4 g, 4, 5 mmol) by I suspendován v ethanolu (15 ml). Byl přidán 6N roztok hydroxidu sodného a vzniklá suspenze byla refluxována 14 hod., čímž vznikl čirý roztok. Ten byl zchlazen na pokojovou teplotu. Ethanol byl odstraněn za sníženého tlaku. Ochlazením na pokojovou teplotu vzniklí* sraženina, která byl filtrována a promyta methy1ench1oridem a sušena pod vakuem za vzniku pevného produktu (1,2 g, 91
- 140 - • · · # · • » ·«· · · * · · · ·· < · • · · ·♦ • « · · · · · · « « · * · «· * · 9·
%) . Pevný produkt (0,67 g, 2:5 mmol) byl suspendován
v fosforoxychlorid (0,92 ml , 10 mmol) a byl přidán
fosforpenLach 1orid (2,08 g 10 mmol) . Vzniklí á směs by 1 a
míchána při pokojové teplotě po 3 hod. Reakční směs byla ochlazena nalitím na drcený led (50 g) . Směs byla extrahována methylcnchloridem (2 x 50 ml) a spojené organické vrstvy byly sušeny MgSO^. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo surový chromatograf i i s rozpouš tědla, produkt použ i t i m čí mž který %
vzn i kI byl čištěn sloupcovou
EtOAc v hexanu jako
5-ch1orosulf ony 1-2(4-methoxyfeny 1)-thiofen (530 mg, 86 %).
C.N-(4-brom-3-methy1 - 5- i soxazolyl)- 5-(4-methoxyfeny1)th i o fen
- 2-sulf onam i d
N-(4-brom-3-me thy1 - 5 - i soxazoly l)- 5 -(4-methoxyfeny1) thiofen-2-sulfonam id byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1. Reakce 5-chlorosulfony 1
-2-(4-methoxyfenyl)thiofenu s 5-amino-4-brom - 3-methy1 isoxazolu poskytla N-(4-brom-3-methy1 -5- isoxazoIy1)-5(4-methoxyfeny 1)thiofen-2-suIfonamíd v 50 % výtěžku, t. t.
128-130 °C.
PŘÍKLAD 68
N-(4-Brom-3-me thyI - 5 - i soxazolyl)- 5 -(3-th i enyI)th i ofen- 2su1fonamíd
A. 3-Thi ofenboritá kyselina n-ButylI ithium (2,5 M roztok v hexanu, 20 ml, 50 mmol) bylo přidáno po kapkách do roztoku 3-bromthiofenu (8,15 g, 50 mmol) v THF (20 ml) při -78°C pod argonem. Vzniklý roztok byl míchán při -789C po 45 min, a pak byl přidán do roztoku tri isopropyI borát (9,4 g, 50 mmol) v THF při -789C v průběhu
- 141 min ocelovou kanylou. Vzniklá reakční směs byla míchána pří pokojové teplotě po 12 h a byl rozložena přidáváním 100 ml 1 N HC1. Vodná vrstva byla extrahována éterem (2 x 100 ml) a spojené organické vrstvy byly extrahovány 1 M NaOH (3 x 30 ml), vodný extrakt byl okyselen koncentrovanou HCI do pil 2 a extrahován éterem (3 x 50 ml). Spojený éterový extrakt byl promyt jednou vodou, sušen v průběhu MgSO^ a filtrován. Odstraněni rozpouštědla poskytlo 3-thenylboronovou kyselinu jako pevnou látku (5,2 g, 80 % výtěžku).
B. N-(5 -(3-th ienyl)th i ofen-2-su1fony 1)pyrro1
N-(5-(3-thieny1)thiofen-2-su1fony 1)pyrrol byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 32C z 3-thienylboronové kyseliny a N-(5-bromthiofen - 2-sul f ony.1) py rro lu . Ten byl čištěn rek rystal i zac i s použitím hcxanu/ethylacetátu jako rozpouštědla.
C. 5 -(3-Th i enyl)thiofen-2-sulfony1chIor i d
5-(3-thieny1)thiofen-2-sulfonylch1orid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 64F. z N-(5(4-methoxyfenyl)thiofen-2-sulfony1)pyrrole v 74 % výtěžku.
D. N-(4 - brom - 3-methy1 - 5 - i soxazo1y1)- 5 -(3-th i enyl) thiofen-2-sulfonami d
N-(4-brom-3-methy1-5-i soxazolyl)- 5-(3-thienyl)
t.h i of en-2-su 1 f onam i d byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v přikladu 2 z 5- amino-4-brom - 3-methy1 isoxazo1u a 5- (3-thicnyl) thiofen-2-su1fony 1ch1oridu v 40 % výtěžku. Ten byl čištěn HPLC (5 % CtyCN do 100 % CH^CN v průběhu 30 min.) a byl získán pevný produkt.
PŘÍKLAD 69 • ·
142
N-(4-brom-3-methy1 - 5 - i soxazoly1)furan-2-su1fonam i d
N- (4-brom- 3-me tliy 1 - 5 - isoxazolyl) f uran - 2 - su 1 f onam i d byl připraven stejným způsobem jako v příkladu 1 z 5-am í no-4-brom-3-mcthy l - isoxazolu (0,266 g, 1,5 mmol), Nall (60 % olejová disperze) (0,15 g, 3,8 mmol) a furan-2-sulfony 1chloridu (příklad 36A) (0,30 mg, 1,8 mmol).
Mžiková chromatografie (50 % EtOAc/hexanu) a překrystalizováni z CHCI3 a hexanu poskytly 90 mg (20 % výtěžku) světle žlutých krystalů (t. t. 117-119θ0).
PŘÍKLAD 70
N-(4-brom-3-me thy1 - 5 -isoxazolyl)-5 -(feny1th i o) furan-2-sulf onam i d
A. 2-(feny1thi o)furan t-Buli (1,7 m, 10 ml, 1,7 mmol) byl přidán do roztoku furanu (1,24 ml, 17 mmol) v 20 ml THF při -60 °C, 0 třicet minut později byl přidán přes kanylu di feny IdisuIfid (3,7 g, 17 mmol) v 8 ml THF a teplota byla zvýšena na teplotu okolí. Po 30 minutách byla směs zředěna 150 ml éteru a promyta s 3 % NaOH (3 x 100 ml). Organické vrstvy byly sušeny (MgSO^), filtrovány a zahuštěny, až vzniklo 2,92 g (97 % výtěžku) světle ž1u t c kapaliny.
B. 5-feny1thiofuran-2-su1fony 1ch1ori d
5-feny 1thiofuran-2-su1fonylchlorid byl připraven způsobem podle příkladu 34A z 5-feny 1thiofuranu (1,5 g, 8,5 mmol), t-BuLi (1,2 m, 8,9 mmol, 5,3 ml) a NCS (1,14 g, 8,5 mmol). Mžikovou chromatografií (5 % EtOAc/hexan) bylo získáno 1,61
143 ·
• * · · • « g (69 % výtěžku) ž!uto-oranžové kapalné látky.
C. N-(4-brom-3-methy1 - 5 - i soxazoLy1)- 5-(feny 1tli i o) furan-2-sulfonamíd
N-(4 - brom-3-me thyI-5-i soxazo1yI)- 5 -(f eny1th i o) furan-2-su1fonam id byl připraven způsobem podle příkladu z 4 - brom-3-me thy 1 - 2-am i noisoxazo 1 u (0,354 g, 2,0 mmol), Nall (60 % olejové disperze) (0,20 g, 5,0 mmol) a 5-feny1thiofuran-2-su lfonylchl oridu (0,66 g, 2,4 mmol). Mžikovou chromatografi 1 (50 % EtOAc/hexanu) a překrystalováním z CHCl-j/hexanu poskytlo 82 mg (10 % výtěžku) pevné látky (t.t. 90 - 91 °C).
PŘÍKLAD 71
N-(4 - Brom-3-methyl - 5- isoxazo!y1)
-5-feny 1furan-2-sulfonamíd
A. 2-Feny 1furan
2-feny 1furan byl připraven způsobem podle příkladu 32C z 2-bromfuranu (0,93 g, 6,3 mmol), uhličitanu sodného (18 ml
M vodný roztok), fenylborité kyseliny (0,93 g, 7,6 mmol) a tet rak is(trifenylphosphin)pa 1ladia/0) (0,36 g, 0,32 mmol). Mžikovou chromatografií hexanem bylo získáno 0,79 g (87 % výtěžku) bezbarvé kapalné látky.
B. 5-feny 1furan-2-su1 feny 1ch1or id
5-fenyIfuran-2-sulfony1 chlorid byl připraven způsobem podle příkladu 34A s 2-fenyIfuranu (0,79 g, 5,5 mmol 1 , t-BuLi (1,7 m, 6,0 mmol, 3,6 ml) a NCS (0,73 g, 5,5 mniol). Mžikovou chromatografií (5 % EtOAc/hexanu) bylo získáno 0,84 g (63 % výtěžku) světic červené pevné látky.
- 144 * 4 · · 4 4 · ··· • · ·«· · · < * ·4 · 44 • · 4 · < 4««4
44 ·· 44*4 4*4·
C. Ν-(4-brom-3-methy1 - 5 - isoxazolyl)-5-fenylfuran-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-methy1-5-1soxazol yl)- 5 -fenyl furan-2-sulfonam i d byl př i praven způsobem podle příkladu 1 s 4-brom-3-methyI -2-am i no i soxazo1em (0,354 g.
2,0 mmo 1 ) , Nall (60 % olejová d i sperze) (0,20 g, 5,0 mmol) a 5-feny1furan-2-su1fony leh 1oridem (0,58
Mž i kovou chromatografi i (50 % EtOAc/hexanu) a překrysta1 ováním z CHCl^/hexanu bylo výtěžku) světle žluté krystalické látky získáno 0,23 g (29 % (t. t. 124-126°C).
PŘÍKLAD 72
N-(4-brom-3-methy1- 5 -1soxazolyl)-5-(4-ísopropy1 feny 1) th i ofen-2-sulfonam i d
A. 4-1sopropy1fenylboronová kyselina
4-Isopropy1fenylboronová kyselina byla připravena stejným způsobem jak je popsáno v přikladu 33B z 1-brom-4-ethyI benzenu. Boronová kyseliny byla isolována jako bílý prach v 63 % výtěžku, t. t. 133-135 stupňů Celsia.
B. N-(5-(4-i sopropy1 feny 1)thiofen-2-sulf ony 1)py rro1
N-[5-(4-isopropy!fenyl)thiofen-2-sulfonyl)pyrrol by I připraven stejným způsobem jak je popsáno v příklttdu 33C, z 4-isopropy1 feny 1boronová kyselina a N-(5-bromthiofen su1fony 1)-pyrrol. Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 10 % ethylacetát/hexunu poskytlo. Čistý sulfonamid jako bílý mírně zbarvený pevný produkt v 84 % výtěžku, t. t. 112-114°C.
C. 5 -ch1 o rosu Ifonyl- 2-(4-cthy1fenyl)th i ofen
145
5-ch1orosulfony 1 - 2-(4-ethy1 feny 1)thiofen byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 33D. Hydrolysa 526 mg (1,59 mmol) N-[5-(4-isopropylthi o fen)-2-su1fony 1 ] pyrrolu 6N roztokem hydroxidu sodného a následná ch1oracc s použitím fosforoxích1oridu a fosforpentachIoridu poskytla surový světle hnědý olej.
D. N-(4-brom - 3-melhy1 - 5 - isoxazolyl)-5-(4-i sopropy1 feny 1) th i ofen-2-su lfonam i d
N-(4-brom-3-me thy1-5-ísoxazo1y1)-5-(4-isopropy1 feny 1) thiofen- 2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak jc popsáno v příkladu
2. Reakce 5-chlorosu1fony1-2(4-isopropy1)thi ofcnu mg,
0,87 mmol) s 5-ami no-4-brom-3-methy1 isoxazo1u (161 mg, 0,91 mmoI) poskytla po mžikové chromatografi i s použitím 10 %
McOH/CHCl^ světle hnědou dále čištěna s použitím jako světlý pevný produkt pevnou látku (265 mg) která byla
HPLC čímž vznikl čistý sulfonamíd t, t. 114-116UC.
PŘÍKLAD 73
N-(4-Brom-3-methyl - 5- i soxazoIyl)- 5 -(4-propy1 feny I) tli i ofen- 2- su 1 fonam i d
A. I - brom-4-propy1 benzen
Roztok 1 -brompropan (1,32 g, kapkách při pokojové teplotě tak,
0,6 mmol) byl přidán po aby byl udržen reflux do suspenze hořčíku (258 mg, mmoI) v suchém tetrahydrofuránu.
S suspenze byl držena při pokojové teplotě po dobu dalších 30 minuty do vzniku šedivého roztok, který byl po kapkách v průběhu 15 minuty přidán do.í 1 - j od-4-brombenzenu (3,0 g, 10,6 mmoi) a tetrakis(tri feny Ifosfin)pal 1 ad i a (0) v 50 ml
146 • · 4 « · · » * · * · · · · » · · · · · · · · t* * * ·· · ··· · · · · suchého benzen při pokojové teplotě. Směs byla míchána po 2 hodiny, zředěna 50 ml vody, organická vrstva byl oddělena a vodná vrstva byla extrahována éterem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny a zahuštěny odpařením do výtěžku 1,69 g (80 %) světle hnědého oleje, který byl využit v příštím kroku bez pozdějšího čištění.
B. 4-propy1 fenylboronová kyselina
Do suspenze hořčíkových hoblin (217 mg, 8.9 mmol) v 3 ml suchého tetrahydrofuranu pod argonem, byly přidány krystaly jódu spolu s roztokem 4-brompropylbenzenu (1,69 g, 8,5 mmol) rozpuštěného v 6 ml tetrahydrofuranu, v takovém poměru aby byl zachován jemný reflux. Roztok byl refluxován další 0,5 h, ochlazen na pokojovou teplotu a přidán po částech v průběhu min do roztoku trimethylborátu (924 mg, 8,9 mmol) rozpuštěného v 4 ml suchého etheru při -78θΟ. Ro 30 minutách byl roztok ohřát na pokojovou teplotu; a v míchání se pokračovalo po 90 min. Reakční směs byla ochlazena přidáním 2 ml 10 % roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tetrahydrofuran byl odstraněn za sníženého tlaku a zbývající zbytek byl extrahován do diethyléteru (3 x 25 ml). Spojené éterové extrakty byl extrahovány 1 M NaOH (3 x 25 ml.) a vzniklá vodná vrstva byla okyselena na pil 2,0 s použitím 6N HC1 , pak reextrabována do diethyléteru (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy byl promyty vodou (1 x 25 ml), solankou (1 x 25 ml) a sušeny nad síranem horečnatým. Vypařením rozpouštědla vznikl hnědý pevný produkt, který byl filtrován skrze malou kolonu silikagelu s použitím 10 % MeOH/CHCl^. PO odpaření vzniklo 448 mg (32 %) hnědého pevného produktu t. t. 90-93θ0.
C. N-[5 -(4-propy1fenyl)thi ofen-2-su1fony1)pyrro1
N-[5 -(4-propy1 feny 1)th iofen- 2-sulfony I)pyrrole by I připraven stejným způsobem jak jc popsáno v příkladu 330,
147
7. 4-propy 1 feny 1 boronové kyseliny a N(5-bromthiofensulfonyl)pyrrolu . Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 10 % ethy1acetátu/hcxanu poskytlo čistý sulfonamid jako bílý pevný produkt v 55 % výtěžku, t. t. 106-10«°C.
D.
5-ch1orosulfony 1-2-(4-propy1feny1)th i ofen
5-ch1 orosu Ifony 1-2-(4-propylfeny1)thi ofen byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v přikladu 33D. Hydrolysou 240 mg (0,73 mmol) N-[5-(4-propylfeny 1 thi ofen)-2-su1fonyl) pyrrolu s 6N NaOH a potom sc chlorací s použitím fosforoxychloridu a fosforpentachloridu poskytlo surový sulfonylch1orid jako zelenohnědý olej. Mžiková chromatografic na siLikagelu s použitím 2 % ethy1acetátu/hexanu poskytla 83 mg (81. %) čistého su Lf ony lehl oři du jako bledý žlutý olej.
E. N-(4-brom-3-methy1-5 - isoxazoly1)- 5 -(4-propy1 feny 1) thiofen-2-suIfonamid
N- (4-brom - 3 -me thy1 - 5 - i soxazoly1)- 5 -(4 -propy1 feny 1) thiofen-2- sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v přikladu 2. Reakce 5-chlo.rosulfonyl-2(4-isopropy1)thiofenu (260 mg, 0,87 mmol) s 5-amino-4-brom-3-methy1 isoxazolem (161 mg, 0,91 mmol) poskytla po mžikové chromatografi i s použitím 10% Me0H/CHCl3 hnědého pevného produktu (76,1 mg) který byl později čištěn s použitím HPLC čímž vznikl čistý sulfonamid jako zabarvený olej.
PŘÍKLAD 74
N - (4 - Hrom - 3 - me thy 1 - 5 - i soxazo l y I ) - 2- ( 3,4,5 - t. r i me thoxybenzy 1 ) -benzo(b)- th i ofen- 3 -suIfonam i d
- 148 « * · · · · »··* * · · · * * ««·· • v···** · · · *·· ·» • a · · · · · ·« «· · · · · · ·»· ·· ♦ ·
A. a-(2-benzolb]thieny1)- 3,4,5 - tr imethoxybenzy1 alkohol a-(2-benzolb1thi enyl)-3,4,5-tri methoxybenzy1 a 1kohol byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 40A. Reakce benzolb]thiofenu (7,5 mmolů, 1,0 g), t-BuLi (1,7m,
9.7 mmolů, 5,7 ml) a 3,4,5-trimcthoxybcnzaldehydu (8,9 mmolů,
1.8 g) v THF (20 ml) poskytla po mžikové chromatograf.i i s použitím 50 % ethylácetátu/hcxanu, 2,4 g (97 %) žlutobílého pevného produktu.
R. 2-(3,4,5 -tr ime t. hoxybenzy 1) - benzo (b) th i ofen
2-(3,4,5-trimethoxybcnzy1)-benzo(b)thiofen byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 47B. Reakce a(2-benzo[b]-thieny1)-3,4,5-tr imethoxybenzylalkoholu (4,5 mmolů, 1,5 g), tri ethylsi1anu (5,0 mmolů,0,80 mls), CH2CI2 (50 ml) a TFA (9,1 mmolů, 0,70 mls) poskytla, po žikové chromatografi i s použitím 20 % ethyIacetátu/hexanu vzniklo 0,77 g (54 %) bílého pevného produktu.
C. 2-(3,4,5 -1 r i methoxybenzy1)- benzolb1th iofen-3 - sulf ony 1chIori d
2-(3,4,5-tri methoxybenzyI)-benzo[b] thiofen-3-su1fonylchlorid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 40B. Reakce dimethyl formani i du (DMF;
4,8 mmolů, 0,40 ml), su1furylchloridu (4,1 mmolů, 0,33 ml) a 2-(3,4,5 - t r i me t hoxybenzy 1) - benzo(b) th.iof enu (2,4 mmolů, 0,75 g) poskytla po mžikové chromatografi i s použitím 20 % ethy1acetátu/hexanu, 0,29 g (30 %) ž1utooranžového oleje.
I). N- (4 - b rom- 3-nic t hy 1 -5 - i soxazo lyl)-2-(3,4,5tr i 111c thoxy benzy 1 ) - benzol b ] th i ofen - 3 - sul f onam! d
- 149 ·· ·· ··
44 4 V · ·4 • * 4 4 4 ·· • 4 · · 4 ♦ · 4 *4 4 4 ·4
44 444444
N-(4-brom-3-me thyl-5-i soxazoly l)- 2-(3,4,5-trimethoxybenzyl) -benzo[h]thiofen-3-su1fonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 41, reakce
- brom-3-methy1 - 5-amino-isoxazolu (0,55 mmolů, 97 mg), NaH (1,4 mmolů, 55 mg), a 2(3, 4, 5-trimethoxy1benzy1)-benzo (b) thiofen-3-su1fony 1ch1oridu (0, 66 mmolů, 0,27 g) v THF (2 ml) poskytla po mžikové chromatografi i s použitím 50 % ethyLacetátu/hexanu a překrys ta 1 ovánim z chloroformu a hexanu, 94 mg pevného produktu t. t. 154-156^C.
PŘÍKLAD 75
N- (4 - brom-3-methy1 - 5 - isoxazolyl)2-ethyl-5-methy1benzof b] thiofen-3- sulfonamid
A. 2-ethy1 - 5-methy1 benzol b]thi ofen
2-ethyl-5-methylbenzofb]thiofen byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 40A. Reakce 5-methy1benzo [bjthiofen (3,4 mmolů, 0,50 g), t-BuLi (1,7 m, 5,1 mmolů, 3,0 ml) a ethyljodidu (6,8 mmolů, 0,54 ml) v THF (10 ml) poskytla 0,58g (97 %) světle žluté kapalné látky.
B. 2-ethyl- 5-methy1benzo[b]thi ofen-3 -su1f ony1ch1ori d
2-ethyl - 5 - me Lhy 1 benzo [ b ] th i ofen - 3 - sul f ony 1 ch.l or i d byl připraven stejným způsobem jak jc popsáno v přikladu 40B. Reakce DMF (6,5 mmolů, 0,50 ml), sulfurylch1oridu (5,5 mmolů, 0,44 ml) a 2-ethyl-5-methy1 benzolb]thiofenu (3,2 mmolů,0,57 g) poskytla, po mžikové chromatografi i s použitím 2 % ethylacetáLu/hexanu, 0,58 g (66 %) oranžového pevného produktu,
C. N- (4-brom - 3-methy 1 - 5- i soxazo l y 1 ) - 2-e Lby 1. - 5 - methy 1 benzo l b 1 thiofen-3-sulfonamid
150
It ** ·· · · ♦·· · • » » · · » · · « ·· · • * · · · » · ·· · * • »*··»· · * · ···« · ·« · · · · · · · · ·· ·· *··« «· *·
N-(4-brom-3-inethyl-5-isoxazolyl)-2-ethyl-5-methylbenzolb] thiofen-3-su.l fonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 41. Reakce 4-brom-3-methyl-5aminoisoxazo1u (1,0 mmol, 0,18 g), NaH (2,5 mmolů, 0,10 g) . a 2-cthy1-5-mcthy1 benzolb]thiofen-3-su1fony1ch1orid (1,3 mmolů, 0,36 g) v THF (6 ml) poskytla, po překrysta1 ováním z chloroformu a hexanu, 0,25g (60 %) světle hnědého krystalického produktu t. t. 176-178 °C.
PŘÍKLAD 76
N-(4-chloro-3-me thy1 - 5 - i soxazo1y1)- 2-[3,4-(methylend i oxy) benzyl)-benzolb]thíofen-3-su1fonami d
N-(4-ch1or-3-methy1-5-i soxazo lyl)-2-[3,4-(methylendioxy) benzyl)-benzol b] th i ofen-3-su.lfonami d byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 41. Reakce 4-chl oro-3-met hy 1 - 5-am:i no i soxazol u (0,61 mmol , 81 mg), NaH (1,5 mmol), 61 mg), a 2-[ 3,4 (methy1enedioxy)benzy1 ] benzo [h]thiofen-3-su1fonylch1orid (0,74 mmolů, (4ml) poskyt la po mžikové chromatografi i ethyl acetátu/hexanu a následným
0,27 g) v THF s použitím 50 % prekrys ta 1 ován i in z ethylacetátu a hexanu. 0,23 g (81 %) světle hnědý pevný produkt, t. t. 178-181 °C.
PŘÍKLAD 77
N-(4- Brom-3-methy1 - 5 - i soxazo1y1)- 2 -(3,4-dimethoxybenzyl)
- benzo [ b] thiofen-3-suI fonamid
A. a- (2 -benzo[b]th i eny1)- 3,4 -d i mc thy1benzy1 a 1 koho 1 a- (2-berrzo [ b ] t h i eny 1)-3,4 - d i nic t hy 1 benzy 1 a 1 kohol byl ·· *· • · · · * · · · • · · »· • · · *· ·· ♦ ♦ ·· ·« ·· • v · · · ·« * · ·· · · • ♦ · ·· · · « • « * · · · • 4 ···· · ··« přípraven stejným způsobeni jak je popsáno v příkladu 40A. Reakce benzo[b]-ihiofenu (7,5 mmolů, 1,0 g) , t-BuLi (1,7 m, mmolů, 5,7 ml) a 3,4-dimcthoxybenzaIdehydu (8,9 mmolů,
1,5 g) v THF (20 ml) poskytla po mžikové chromatografi i s použitím 30 % ethylacetátu/hexanu 2,25 g (- 100 %) bílý gumovitého pevného produktu.
R. 2-(3,4-d imcthoxybenzy1)benzo[h]thiofen
2-(3,4-dimethoxybcnzy1)benzofb]thiofen byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 47B. Reakce a-(2-benzofb] th.i eny 1 ) - 3 - 4 - d i me thoxybcnzy 1 a 1 koho 1 (7,5 mmolů, 2,25 g) , Lríethy1si 1anu (8,2 mmolů, 1,3 ml) a CHCI 2 (20 ml) v TFA (15 mmolů, 1,2 ml) poskytla po mžikové chromatografíi s použitím 10 % ethylacetátu/hexanu, 1 , 77g (84 %) bezbarvého olej.
C. 2-(3,4-d i methoxybenzy1)-benzo[b]th i o fen-3- suIfony1chlor i d
2-(3,4-d irae thoxybcnzy1)-benzo[b]thiofen- 3 -su1fony1ch1or i d byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 40B. Reakce DMF (90 mmolů, 7 ml) a 2- (3, 4-dimeihoxybenzy 1) -benzofb]thiofenu (6,0 mmolů, 1,7 g) poskytla po mžikové chromatografi i s použitím 15 % ethy1acetátu/hexanu, 1 ,24g (54 %) zeleného oleje.
D. N-(4 - brom-3-methyI - 5-i soxazoly1)-2-(3,4-dimeihoxybenzyl)
-benzof b J thi ofen-3-su lfonam i d
N-(4-brom-3-methy1 -5- i soxazoly1)-2-(3,
-d i me thoxy-benzyl)-benzof b]th iofen- 3 -su1fonam i d byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 41. Reakce 4-brom-3-methy1 -5-ami no isoxazo1u (1,0 mmolů, 0,18 g) , NaH (2,5 mmolů, 60 mg), a 2-(3,4-diniethoxybcnzyl ) benzof b j thiofen-3-sulfony 1chIoridu (1,2 mmolů 0,44g) v THF (6ml), po ·· ·· ·· ···» · • · * · · · ·· · · • · · · · · · · · · τ s? - · · ··· ♦ · · · ···· · ·· ·· «« ····φ· ·· překrysta1 ovánί z chloroform a hexanu, poskytla 0,42 g (80 %) hnědého pevného produktu t. t. 151-153 °C.
PŘÍKLAD 78
N - (3,4 -d i me thy1 - 5 - i soxazo i y 1 ) -2- (3,4- itic thylenedioxy)benzo[b] thi ofen-3-sul f onam í d
N-(3,4-d i me thy1-5 - i soxazoly l)-2-(3, 4-me thy1encd i oxy)benzo fb]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 41. Reakce 3, 4-d i methy 1 - 5 - tun i noí soxazo 1 (1,0 mmolů, 0,11 g) , Nall (2,5 mmolů, 60 mg) a 2-[3,4 - (methylenedi oxy)benzy1]-benzo[b] thiofen-3-su1fony1chloridu (1,1 mmolů, 0,40 g) v THF (6 ml) poskyt la, po mžikové chromatografií s použi tím 50 % ethylacetát/hexanu a potom s překrystalováním z chloroform a hexanu, 0,35 g (79 % ) pevného produktu t.t. 135- 137 °C.
PŘÍKLAD 79
N- (4-Brom - 3-methy 1 - 5- i soxazo 1 y 1 ) -2- (4-methoxybenzy 1.) benzo[ b)
- thiofcn-3-sulfonamid
A. a - (2 - benzo [ b ] thieny I.) - 4-methyoxybenzol al koho.1 a-(2-benzo[b]thi eny1)-4-methyoxybenzyI a1koho 1 přípraven způsobem podle příkladu 40A z (7,5 mmolů, 1,0 g), t-BuLi (1,7 m, 10,4
4-methoxy-benza1dehydu (8,9 mmolů, 1,1 ml)
Mžiková chromatografie (20 % ethy1acetát/hexan) byl benzo[b]th i ofenu mmo1ů, 6,1 ml), v THF (20 ml).
1,75 g (87 % ) žlutého pevného produktu.
B. 2-(4-methyoxybenzy1)- benzolb ]th i ofen
153 »4 4« ·4 4 4 4 · 44 »44« · · » · 4 · 4· »44« · · 4 4 44 4 • 4 ··♦ 4 · · · · »·· »4
4« 4 4 4 4 · 44
4« «I 44 444»«4 4·
2-(4-methyoxybenzyl)-benzo(b)thiofen byl připraven způsobem podle příkladu 47B s a-(2-benzo[b]thieny1)-4-methoxybcnzy1 alkoholem (1,9 mmolů) 0,50 g) , tr i ethys i 1 aneni (2,0 mmolů, 0,32 ml), CH2CJ2 (20ml.) a TFA (3,7 mmolů, 0,30 ml). Břek rys ta 1 ováním z hexanu a chloroformu poskytla 0,40 (85 %) růžového pevného produktu.
C. 2-(4-me thoxybenzy1)-benzo[bJthiofen-3-sulfony 1ch1or i d
2-(4-me thoxybenzy1)- benzolb]thiofen-3-sul fony1 chlorid byl připraven způsobem podle příkladu 40B s DMF (3,2 mmolů, 0,24 ml), použit byl su1 fůry 1 chlorid (2,7 mmolů, 0,22 ml) a 2-(4-methoyxybenzyl)benzo[b]thiofen (1,6 mmolů, 0,4 g). Mžiková chromatografie s použitím 2 % ethy1acetát/hexan poskytla 0,19 g (33 % ) světle žlutého pevného produktu.
D. N-(4 - brom-3-methy1 - 5 - isoxazoly1)- 2-(4-me thoxybenzyI)benzo[ b ] Lhi ofcn- 3-su I fonaniid
N-(4 - brom-3-me thy1 - 5 - i soxazoly l)- 2-(4-me thoxybenzyI)benzolb]thiofen-3-su1fonam! d byl připraven způsobem podle příkladu 41 s 4-brom-3-methy1-5-ami no isoxazo1u (0,48 mmolů, 85 mg), NaH (1,2 mmolů, 48 mg),
2-(4-methoxybenzy1)-benzolb]thiofen-3-sulfony 1ch1or idu (0,53 mmolů, 0,19 g) a THF (3 ml). Mžiková chromatografie (50 % ethy 1 acctát/hexan) a pot om překrystalování z methanolu či vody poskytla 46 mg (20 %) bílého krystalického pevného produktu t.t.120-122 ° C.
PŘÍKLAD 80
N-(4-Brom-3-me thy1 - 5-i soxozolyI)- 2-(2-me t hoxybcnzyI)bcnzolb]th iofen-3-su1 Γonam i d
A.a -(2-benzo[b]th i ofen)-2-methoxybenzy1 a 1 koho 1 * · • ·
154 « « ·· * * «· ·· • ·» ·99 • · 8 • · · « · ·
a-(2-Benzo[b]thi ofen)-2-methoxybenzylalkohol by 1 př i praven způsobem podle příkladu 47A z benzofb]thiofenu (7,5 mmolů, 1,C g) t-Buhi (1,7 m, 9,7 mmolů, 5,7 ml), 2-methoxybenzaldehydu (8,9 mmolů,1,1 ml) a THF (20 ml). Mžiková chromatografie (20 % ethy1acetát/hexan) poskytla 1,9 g (96 % ) žlutého oleje.
B. 2-(2-Mc thoxybenzy1)-benzo(b)th i ofen
2-(2-Methoxybenzyl)-benzolbJthiofen byl připraven způsobem podle příkladu 47B z a-(2-benzo[b]thiofen)-2-methoxybenzylalkoholu (7,1 mmolů,
1,9 g), triethy1si lanu (7,9 mmolů, 1,3 ml) a CH2CI2 (30 ml). Při 0 0 C byl přidán TFA (14,3 mmolů, 1,1 ml). Mžiková chromatografie (2 % ethylacetát/hcxan) poskytla 1,31 g (72 % ) žlutého pevného produktu.
C. 2-(2-me thoxybenzy1)- benzolb]th i ofen-3 -su1fony1chlor i d
2-(2-methoxybcnzy1)-benzofb]thiofen-3-sulfony lch1orid by I připraven způsobem podle přikladu 40B s su1furylch1oridem (8,4 mmolů, 0,7 ml), DMF (9,8 mmolů, 0,8 ml) a 2-(2-methoxybenzy1)- benzolb]thiofenem (4,9 mmolů, 1,25 g) . Mžiková chromatografie (2 % ethyIacetát/hexan) poskytla 0,94 g (54 % ) žlutého pevného produktu.
D. N-(4-brom-3 -methy1 - 5-isoxozoly1)-2(2-methoxybenzyl)- benzolb]th i ofen-3-sulf onam i d
N-(4-b rom-3-methy1 - 5 - i soxozoly1)- 2-(2-me Lhoxybenzy1)-benzo[b]thiofcn-3-su1fonam id byl připraven způsobem podle přikladu 41 z 5-am i no-4-brom-3-me thy .1 i soxazo 1 u (1,0 mmolů, 0,18 g) , NaH (2,5 mmolů, 100 mg),
2-(2-melhoxybenzy1)-benzolb]th i ofen-3 -su1fony 1ch1or i du (1,4
- 155 • <«· · ··
V · ·· • · ··4 • 4· ··w4 ·· ··
• 444 « * * · • * ·· • · 44 * í»· ··
44 ·4 4 mmolů, 0,49 g) a THF (7m.l). Mžiková chromatografic (50 % ethyl aceLát/hexan) a potom překrystalován i z chloroform a hexan poskytla 0,30 g (61 %) hnědého pevného produktu t.t, 80-84 °C,
PŘÍKLAD 81
N- (3,4-d i methy1 - 5 - i soxazoly1)-2- (4-chl orbenzy.1) - benzol b ] thiofen- 3 - sulf onami d
A . a-(2-benzo[b]th j eny 1)-4-chlorbenzylaikoho l a - (2 benzo [ b ] thienyl.) - 4 - chl orbenzy 1 alkoho 1 by 1 př i praven způsobem podle příkladu 40A z benzofb]thiofenu (7,5 mmolů, 1,0 g) , t-BuI.i 11,7 m, 9,7 mmolů, 5,7 ml), 4-ch 1 orberiza Ldehyd (9,7 mmolů, 1,4 g) ti THF (20 ml). Surový produkt (2,45 g) byl použit bez pozdějšího čištění.
B. 2-(4-ch1orbenzy1)benzo[b]thiofen
2-(4-ch1orbenzy1)benzoíb]thiofen byl připraven způsobem podle příkladu 47B s a-(2-benzo[b]thiofen)-4-chIorbenzy1 a 1 koho 1u (8,9 mmolů, 2,45 g), triethy1sí1anu (9,8 mmolů, 1,6 ml), CH2CI2 (40 ml) a TFA (13,4 mmolů, 1,0 ml). Mžiková chromatografie (1 % ethylacetát/hexan) poskytla 1,3 g (67 % - 2 stupně) skoro bílého pevného produktu.
C. 2-(4-ch1orbenzy1)benzo[b]thi ofen-3-sulf onyleh 1or i d
2-(4-chlorbenzy1I benzolb]th iofen-3-su1 feny 1ch1or i d by l připraven způsobem podle příkladu 40B s DMI·' (70 mmolů, 5,4 ml), sul fůry lehloridu (2,3 mmolů, 1,9 ml) a 2-(4-chlorbenzyl)-benzolb]thiofenu (4,6 mmolů, 1,2 g) . Mžiková chromatografie (2 % ethyláce tát/hexan) poskytla 0,51 g (31 % ) oranžověž1utého oleje.
156 · 9« · · * 9·9 9 • « 9 · 9 9 · ♦ · · * * *·< · *4 · 999« • ······ · 9 9 9 * · 99
4« 9999«99 • 9 99 Μ 9999 «·9«
D. N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl )-2-(4-chlorbenzy1)-benzo[b]th i ofen-3-suIfonami d
N-(3,4-d imethy1 -5-i soxazolyl)- 2-(4-ch1orbenzy1)-benzo[b]th iofen-3-su1fonam id byl připraven způsobem podle příkladu 41 z 3,4-dimethyl-5-aminoisoxazolu (1,2 mmolů, 1,4 g) , NaH (3,0 mmo1ů, 73 mg),
2-(4-ch1orbenzy])-benzo[b]thiofen-3-sulfony leh 1orIdu (1,4 mmolů, 0,50 g) a THF (8 m). Mžiková chromatografie (50 % ethyl acetát/hexany) a překrystalování z methanolu a vody poskytléi 1,04 g (27 % výtěžek) žlutého pevného produktu t.t. 100-102 °C).
PŘÍKLAD 82
N-(4-chlor-3-methy1-5-í soxazol y1)2-(4-d imethylam i nobenzy1)benzo[b]thio- fen - 3 -su1fonamí d
A.a-(2-benzofb]th i eny1)-4-d i me thylam i nobenzy1alkoho 1 a - (2 - benzo [ b ] th i eny 1 ) - 4-d ime thy 1 tun i nobenzy 1 alkohol byl připraven způsobem podle příkladu 40A z benzo[b]thiofenu (7,5 mmolů, 1,0 g), t-RuLi (1,7 M, 8,9 mmolů, 5,3 ml), 4-dimethy1aminobenzaIdehydu (8,9 mmolů, 1,3 g) a THF (20 ml). Surový produkt (2,4 g) byl použit bez. pozdějšího čištění.
Fi. 2- (4-d ime tbyam i nobenzy 1) benzo [ b ] th i ofen
2-(4-d íinethyamí nobenzyl )benzo[bl thi ofen byl připraven způsobem podle příkladu 47B s a -(2-benzo[b]thi eny1)-4-d.i methyIami nobenzy1 a 1kobolu (7,5 mmolů, 2,1 g), triethy1si 1anu (2,8 mmolů, 1,3 ml), CH2CI2 (50 ml), TFA ( 11,2 mmolů, 0.9 ml). Mžiková chromatografie ( 1 0 % ethy.1 ace tát/hexan) poskytla 1,5 g (73 % ) bílého • 4 44 lit* ·· · 4 • · * · »4·» « 4 ·· . · * · · ·· 4 44 ai * · 4 · · · 4 44 ·· · 44 444 4 4 4 pevného produktu.
C. 2 - (4-d.i methyl am i nohenzyl) - benzol b ] thiofen-3-sul f ony leh 1 or i d
Chlorsulfonová kyselina (9,4 mmolů, 0,6m1) byla přidána k 2-(4-dimethy1aminobenzy1)-benzolb]thiofenu (3,7 mmolů, 1,0 g) v CH2CI2 (100 ml) při -78°C. Roztok byla míchán 20 min. při -78 °C, do reakční směsi byly přidány fosforoxych1orid ( 11,2 mmolů, 1,0 ml) a fosforpcntach1orid (11,2 mmolů, 2,3 g). Reakční směs byla zahřáta na teplotu okolí a v míchání se pokračovalo další 1,5 hodiny, potom byla směs nalita na led (200 ml) a extrahována ethylacetátem (200 ml). Organická vrstva byla promyta opatrně s NaHCO^ (3 x 100 ml), pak sušena (MgSO^), filtrována a zahuštěna. Mžiková chromatografic (5 % ethy1acctát/hexan) poskytla 0,61 g (45 %) žlutého pevného produktu.
D. N-(4-ch1or-3-methy1 -5-i soxazolyl)-
2-(4-dimethy1aminobenzyl)- benzoΓ b]thi ofen-3-sulfonami d
N-(4-ch1or-3-me thy i-5-isoxazolyl)- 2-(4-d i me thy1am i nobenzy 1)benzolb]thiofen-3-sulfonamíd byl připraven způsobem podle přikladu 41 z 4-ch1or-3-methy1 -5-aminoisoxazolu (0,52 mmolů, 69 mg), NaH (1,3 mmolů, 31 mg), 2-(4-dimethylaminobcnzyl)bcnzolb]thiofen-3-suIfony 1 chloridu (0,58 mmol, 0,21g) a THF (4 ml). Mžiková chromatograf ie (5 % me thano 1 /ch 1 orof orui) poskytla 0,16 g (66 % ) žlutého gumovitého pevného produktu t. t. 105-110 °C.
PŘÍKLAD 83
N-(4-brom- 3 -me thyI - 5 - i soxazo1y1)- 2,5 -di me thyIfu ran -3-sulfonami d
A. 2,5-d imethy1 -furan-3-sulfony 1ch1or id
«· ·· ·* ·· »» ··
» • • · · • • * t · • •
• • • · · w • ♦ · »·
158 - • • · · * • · «4· •
• • · • • · • •
»· ♦ · ·· ··
2,5-dimethy1 -furan-3-su1fonylchlorid byl připraven způsobem podle příkladu 40B s DMF (28 mmolů, 2,2 ml), sulfuryleh 1oridu (24 mmolů, 1,9 ml) 2, 5-dimethylfuranu (14 mmolů, 1,5 ml). Mžiková chromatografie (5 % ethylacetát/hexan) poskytla 0,61 g (22 % ) žlutého kapalného meziproduktu.
B. N-(4brom-3-methy1-5-isoxazolyl)-2,5-d imethylf u ran-3 - sulfonamid
N-(4-brom-3-methy1 - 5 -isoxazolyl)-2,5-dimethyl-furan-3 sulfonamid byl připraven způsobem podle příkladu 41 z 4-brom-3-methyl- 5-ami no-isoxazolu (2,0 mmolů, 0,35 g), NaH (5,0 mmolů, 200 mg), 2,5-di methyl-furan-3-sulfony1 chlor idu (2,4 mmolů, 0,47 g) a THF (9 ml). Mžiková chromatografie (5 % methanol/ch1oroform) a potom překrystalováním z chloroformu a hexanu poskytla 0,21 g (31 % ) světle hnědého pevného produktu t.t.85,5-87 °C,
PŘÍKLAD 84
N - (4 - Brom - 3 - me thy I - 5 - i soxazo 1 y 1 ) - 2,5 - d i methyl - 4 -pheny J.thiofen-3-su1fonamid
A. 2,5- dinie thy 1 - 3,4-d i bromthiofen
NBS (13,2 mmolů, 2,4 g) byl přidán do
2,5-dimethylthiofenu (5,3 mmolů, 0,59 g) v CHCI 3 (30 ml).
Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 1,5 hod., pak zředěna éterem (50 ml) a promyta vodou (3 x 50 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO^), filtrována a zahuštěna. Mžiková chromatografic (hexan) poskytla 1,2 g (84 % ) bílého pevného produk tu,
• ♦ * · · · • · «· •· · · •· · · • ·« · ·« • *· * · · *
Β. 2,5-d i methyl - 3-brom-4-fenylthiofen
Fenylboronová kyselina (5,0 mmolů,
0,61 g) byla přidána do
2,5-d i methy 1. - 3,4-bromthiofenu (4,5 mmolů,
1,2 g).
tetrak i s(t ri feny1fosfi n)pal 1 ad i a (0) (0,23 mmolů,
0.26 g)
Na2C03 (2 M, 26 mmolů, 13 ml) v benzenu (20 ml). Dvoufázová reakční směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 24 hodin pak och Lazcna na teplotu okol i s vodou ( 100 a zředěna éterem ( 100 ml) a promyta (MgS04), (hexan) poskytla 0,60 g filtrována a ml). Organická vrstva byla sušena zahuštěna. Mžiková chromatografie (49 % ) žlutého pevného produktu,
C. 2,5 -d i me thyl- 4-feny1-3-sulfony 1chlori dthi ofen t-BuLi (1,7 M, 2,7 mmolů, 1,6 ml) byl přidán do
2,5-dimethy1-3-brom-4-fenylthiofenu (2,2 mmolů, 0,59 g) v THF (8 ml) při -30 °C. Roztok byl míchán 20 min. při -30 °C, pak byla baňka evakuována s oxidem siřičitým a zahřívána na -20 °C, načež byl přidán NOS (2,2 mmolů, 0,30 g). Reakční směs byla zahřála na teplota okolí po 30 min., pak zředěna ethylacetátem (50 ml) a promyta s vodou (2 x 50 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO^), filtrována a zahuštěna. Mžiková chromatografic (2 % ethy1acetát/hexan) poskytla 0,26 g (41 % ) světle žlutého pevného produktu.
D. N- (4 - brom - 3 -methyl- 5 - isoxazol ) -2,5 - dimethy 1 -4 - fenyl. th iofen-3-su1fonami d
N-(4 - brom-3-methy1 - 5 - i soxazol)-2,5-d imethy1 - 4 - feny1thiofen- 3-sulfonamid byl připraven způsobem podle příkladu 41 z 4-brom- 3-methy1 - 5-aminoisoxazolu (0,79 mmolů, 0,14 g) , Nali (2,0 mmolů, 80 mg), 2,5-dimethyl-4-fenylthiofen-3- sulfony leh 1orid (0,9 mmol, 0,26 g) a THF 13 ml). Překrysta1 ováním dvakrát z chloroformu a hexanu byl získán 0,15 g (45 %) bílý krystalický pevný produkt t.t. 6 - 168 °C, • · ·· • · · ·t * V· r ·· ·
PŘÍKLAD 85
N- (4 - Brom - 3-methy1-5-i soxazoly1)- 2- (hydroxymethyl) thiofen-3su 1fonamid
8H3 THl·’ (3,62 ml, l M v THF) byl přidán do roztoku N-(4brom-3-methyl - 5 - i soxazoIyl)- 2-karboxy 1 thiofen-3-sulfonami du (1,0 g, 2,72 mmol) v suchém THF (15 ml) při pokojové teplotě. Po 10 minutovém míchání při pokojové teplotě byla směs refluxována 1 hodinu, ochlazena na ledové lázni a byla přidánti 1 N HC1 ( 10 ml). Vzniklá směs byla zahuštěna. Vodný zbytek byl pak rozdělen mezi 1 N HCI a EtOAc. Organická vrstva byla sušena (MgSO^). Pevný produkt byl filtrován a filtrát zahuštěn. Zbytek byl zředěn McOH a opět zahuštěn. Tento proces byl opakován 3x čímž vznikl
N-(4-brom-3-methy1 - 5- i soxazol.y 1 )-2-(hydroxymethy1)thiofen-3-sulfonamid (680 mg, 71 % výtěžek) jako žlutý olej .
PŘÍKLAD 86
N-(4-Brom-3-methy1-5-i soxazoly1)-
2-[(3-methoxyfenyl)am i uomethy1)- th i ofen-3 -su1fonam i d
BH3 THF (15 ml, 1 M v THF) byl přidán do roztoku N-(4brom-3-methy1 -5- isoxazolyl.) -2- [N- (3-methoxyfenyl) aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamidu (příklad 22) (1,0 g,
2,12 mmol) v suchém THF (15 ml). Za míchání byla směs ref.luxována 8 hodiny a ochlazena. THF byl zahuštěn odpařením na v rotační odparce a do zbytku byl přidán MeOH, vzniklý roztok byl zahuštěn. Konečný zbytek byl čištěn HPLC čímž vznikl N-(4-brom-3-methyl- 5 - i soxazol yl)-2-[(3-methoxyfcny1)aminomethyl)thiofen-3-sulfonamid (113 mg,, 12 % výtěžek) jako šedý prach , t.t.70-73 °C, • · € · · «
PŘÍKLAD 87
N-(4 - brom-3-me thy.1 - 5-i soxazo l yl)-
2-[N-(3 - karboxyf enyLami nokarbony 1)- th i ofen-3-sulfonam i d
Et3N (2,27 ml.16.mmol), ethy1 -3-aminobenzoát (836 ml, 5,44 mmol) a chlorid f osf oni t r i 1 u (triincr) (1,89 g, 5,44 mmol) byly postupně přidány do roztoku
N-(4 - brom-3-methyl-5-i soxazolyl)-2-(karbony!)th iofen-3sulfonamid (příklad 17) ( 1 g, 2,27 mmol) v suchém THF (20 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po 1 hodinu ochlazena. Pro ochlazení reakce byla přidána voda (5 ml), vzniklý roztok byl zahuštěn na rotační odparce. Zbytek byl zředěn EtOAc a promyt 2N HCI (2 x 150 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO^J . Pevný produkt byl odfiltrován a filtrát byl zahuštěn. Zbytek byl ošetřen 1 N NaOH (200 ml) a míchán při O°C po 15 minuty. Směs byla pak okyselena s koncentrovanou HCI na pH 1. Vzniklá žlutá sraženina byla odfiltrována a rekrystal. i zována z CH2CN/H2O čímž vznikl N-(4-brom-3-methyl-5-i soxazoly l)-
2-[N-(3- karboxy feny 1)am i nokarbony 1]th i ofen-3-su1f onami d (153 mg,, 11,6 % ) jako žlutavý prášek, t.t.183-185 °C,
PŘÍKLAD 88
N-(4-Brom-3-methyl - 5 - isoxazo1y1)-2-[N-(2karboxy 1 f eny] ) ani i nokarbony 1 ] th i ofen - 3 - su 1 fonam i d
N- (4-brom - 3 - methy 1 - 5 - i. soxazo lyl)-2-[N-(2- kar boxy 1 f eny1)am i nokarbony 1 ] th i ofen - 3-su 1 fonam i d byl. připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 87, byl však použit ethyI-2aininobenzoát místo ethyl-3-aminobenzoátu.
PŘÍKLAD 89
β· ·· « * «··* ·· · ♦
Ν-(4-brom-3-methyl 5-isoxazoly!)-2-(aminokarbonyl)thiofen-
3-sulfonam id
Karbonydiimidazol (485 mg, 2,99 mmol) byl přidán do roztoku N-(4-b rom- 3 -me thy l- 5 -isoxazolyl)-2-karboxythiofen-3 - sulfonam idu (1 g, 2,72 mmol) v THF ( 10 ml) při pokojové teplotě. Směs byla míchána po 15 minut. Pak byl přidán vodný amoniak (5 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě po 30 minuty. Rozpouštědlo byl zahuštěno odpařením a zbytek byl rozdělen mezi EtOAc a 1 N HC1. Organická vrstva byla sušena (MgSO^). Pevný produkt byl filtrován a filtrát zahuštěn. Olejnatý zbytek byl rekrystalizován z EtOAc čímž vznikl N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl.)2-(aminokarbonyl)thiofen-3- sulfonamid (946 mg, 95 % výtěžek) jako bílý pevný produkt t.t.168-170 °C,
PŘÍKLAD 90
N-(4-Brom-3-methy1-5-isoxazoly!)-2-[(5-d imetliyl ami no-1 naf ty1)su1fonylami nokarbonyl]th iofen-3 - sulfonami d
Dansylehlorid (90,2 mg, 0,328 mmol byl přidán do roztoku N-(4-brom-3-methy1 - 5- i soxazoly1)- 2-(ami nokarbony l) thiofen-3-sul fonamidu (příklad 89) (100 mg, 0,273 mmol) a Nall (43,7 mg,60 % disperze v minerálním olej, 1,10 mmol). Reakční byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny K ochlazení reakce byla přidána voda a THF byl odstři pován na rotační odparce. Vodný zbytek byl rozdělen mezi 1 N HCI a EtOAc. Organická vrstva byla sušena (MgS04). Pevný produkt byl filtrován a filtrát zahuštěn. Zbytek byl rekrystalizován z EtOAc čímž vznikl N-(4-brom-3-methy1 - 5-isoxazo1yl)- 2-[ (5d i methylamino-1-naphthy1)sulfonylaminokarbonyl] thi ofen-3sulfonamid (55 mg,, 34 % výtěžek) jako bílý prášek (t.t.184-186 °C).
'••44 · * · ·· ·
- 1^3· ··· · ......;:;
· 4 444<44
4* «4 44 · ««« · ♦· ·
PŘÍKLAD 91
N - (4-Brum-3-methy1 - 5 - isoxazolyl)-2 - [(3,4-methylend ioxyfenyl)am i nokarbony i)thi ofen- 3-sulf onam i d
N-(4-brom-3-itiethyl-5-isoxazolyl)-2-((3,4-methyl end ioxyfeny 1) aminokarbony 1) th i ofen-3-sulf onanií d byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 89 s tím rozdíleni, že 3,4methylendioxyaniLin byl využil místo hydroxidu amonného. N-(4brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-((3,4-methylend ioxyfenyl)aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid byl čištěn HPLC čímž vznikl v 15% výtěžku požadovaný produkt jako tmavě šedý prášek, t.t. 138-140 °C.
PŘÍKLAD 92
N-(4 - Brom-3 methvI 5- i soxazoIy1)- 2-((3,4-me thy1end i oxy )phenoxy karbony! ] thi ofen - 3- su 1. fonamid
Karbony 1diimidazol (530 mg,, 3,26 mmol,) byl přidán do roztoku N- (4 - brom- 3- me thy 1. - 5- i soxazo 1 y 1) -2-karboxy - th i ofen-3 sulfonamidu (příklad 17) (l,0g, 2,72 mmol) v suchém THF (10 ml). Směs byla míchána při pokojové teplotě 15 minut. Sesamol (767 mg,, 5,44 mmol) a imidazol (185 mg, 2,72 mmol) byly přidány současně. Vzniklá směs byla refluxována 1 hodinu a ponechána zchladnout na pokojovou teplotu. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Zbytek byl rozdělen mezi 1 N HCI a EtOAc. Organická vrstva byla sušena (MgSO^). Pevný produkt byl filtrován a filtrát zahuštěn, čímž vznikl a žlutý olej který byl rekrystalizován z Et0Ac/Et20/hexanu. N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2 [(3,4-methylend i oxy)phenoxykarbony!)th i ofen-3-sulfonamid byl získán jako bílý prášek (494 mg, 37 % výtěžek), t.t. 174-176 °C.
PŘÍKLAD 93 • «
- ir>4:
• ·
N-(4-Brom-3-methyl-5 - isoxazoly1)- 2-[(3,4-methylendioxy)benzoy1]- thiofen-3-sulf onam i d
A. N- (4 -brom - 3- methyl -5-i soxazolyl 1 - 2- ((N-methoxy-N-methy 1 ) am i nokarbony1J th i ufen-3 - sul fonamid
N-(4 - brom-3-methy1 - 5 - i soxazol yl)-2-((N-mcthoxy-Nme thyl) karboxam.i d) th i of en-3 - sulf onamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 89 s tím rozdílem, že N,0dimethy1hydroxy1amin byl využit místo hydroxydu amonného. Výtěžek byl 90 %.
B. N-(4-Brom-3-methyl - 5 - isoxazolyl)-2-[(3, 4-methylendioxy)benzoyl]thiofen-3-sulfonamid
Čerstvě připravený (3,4-methylend i oxy)fenyImagnéziumbromi d (1,28 g) v (3, 4-methylendioxy)brombenzenu a 172 mg Mg) byl přidán do roztoku N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazo.lyl)-2-((Nmethoxy-N-methy1)aminokarbony1]thiofen-3-su1fonam id (A) (652 mg
1,59 mmol) v THF (10 ml) při pokojové teplotě. Vzniklá směs byla refluxována 30 minut. Směs byla ponechána do vychlazení na pokojovou teplotu a byl zchlazena s 1 N HCl ( 10 ml). THF bvl pak zahuštěn odpařením. Vodný zbytek byl rozdělen mezi 1 N HCl a EtOAc. Organická vrstva byl zahuštěna a zbytek byl čištěn HPLC čímž vznikl N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazoly 1.) - 2-((3, 4methy1endioxy)benzoy1)thiofen-3-sulfonamid (90 mg, 12 % výtěžek) jako tmavý žlutý prášek,t.t.47-49 °C.
PŘÍKLAD 94
N-(4 - Brom-3-me thy1 - 5-i soxazoly1)-2-((2-hydroxyfenyI)am i nokarbony1]th i ofen- 3 -su1f onam i d
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyI)- 2-[(2-hyd roxyfeny1)aminokarbony1]thiofen-3 - sulfonamid byl připraven stejným t* · · · · ·· >5· ... . « . ..
' - · · * *
4· · * 4» ·»*««* • · ·
způsobem jak je popsáno v příkladu 89 s tím rozdílem, že
3-aminofenol byl použit místo hydroxidu amonného. Produkt byl čištěn HPLC čímž vznikl N~14-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)2- [ (2 - hydroxyfeny 1) ttmi nokarbonyl ] th i ofen - 3- sul f onam i d (50 ing , 18 % výtěžek) jako světle žlutý pevný produkt t.t. 42-44 °C.
PŘÍKLAD 95
N-(3,4-d i methyl - 5-i soxazolyl)- 2-[(3,4-me thylendioxy)phenoxykarbonyl)thiofen- 3-sulfonam i d
N-(3,4-dímethy L-5-isoxazoly1)-2-(3,4-(methylend i oxy)phenoxykarbonyl]thiofen-3-su1fonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 92 s tím rozdílem, že N-(3,
4-d i methyl - 5 - isoxazolyl)-2-karboxyIthiofen-3 - sulfonam id by 1 použít místo
N-(3-brom-4-methyl-5 - i soxazolyl) - 2- kar boxy .1 th i ofen-
3-sulfonam i d. N-(3,4-dimethyl-5-i soxazolyl)- 2-[(3,4-methylendioxy ) phenoxykarbonyl. ] th i of en-3 - sul f onami d by l čištěn HPLC a byl získán jako oranžový olej (200 mg, 15% výtěžek).
PŘÍKLAD 96
N-(4-Brom-3-methyl-5-i soxazolyl)-2-[(3,4-methylendioxy)benzoy 1 ] -am i nokarbony l }thí ofen-3-su.l fonamid
Karbonyldiimidazol (213 mg. 1,31 mmol) byl přidán do roztoku kyseliny pi peronylové (181,5 mg, 1,09 mmol) v suchém THF (10 ml). Vzniklá směs byla míchána 15 minut. N-(4-brom-3-methyl-5i soxazolyl ) - 2-amí nokarbonyl thiof en - 3 - su 1. fonamid (příklad 89) (400 25 mg, 1,09 mmol) a NaH ( 175 mg, 60 % v minerálním olej, 4,37 mmol) byly sem i kvant itati vně smíseny a směs byla míchána při pokojové teplotě 8 hodin. Poté byla přidána voda, aby se rozložil přebytek NaH. Rozpouštědlo bylo pak zahuštěno odpařením a zbytek byl rozdělen mezi 1 N HCI a EtOAc. Organická vrstva byla sušena (MgSO^), pevný produkt filtrován a filtrát • » · I · · · * · *
4
• · · · f · a« »* · · · * zahuštěn. Zbytek byl rckrystalizován z EtOAc čímž vznikl N- (4-brom - 3-methyl -5 - i soxazoly l.) -2 - { [ (3,4-methy 1 end i oxy) benzoy l) ani i nokarbony 1 } th i ofen-3-sul fonamid (20 mg, 3,6 % výtěžek) jako žlutavý prášek (t.t. 90-93 °C) .
PŘÍKLAD 97
N- (4-ch1or-3-me thy1 - 5 - i soxazo1 y 1) -2-((3,4-methylcndioxy)phenoxykarbony1)th i ofen-3-sulfonamid
N-(4-chlor-3-methyl-5-i soxazolyl) -2 - [ (3,4-inethylend i oxy)phenoxykarbony!)thiofen-3-sulfonami d byl při praven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 93 s tím rozdílem, že N - (4-ch.lor-3-methyl - 5 - isoxazol y 1) -2-karboxy lth i ofen- 3sulfonamid byl použit místo N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-karboxy.l th i of en - 3 - sul fonamid . N- (4 -chlor - 3 - methy l -5-isoxazolyí)-2-[ (3,4-methylendi oxy) phenoxykarbony 1 ) - thi ofen -3-sulfonamid byl rckrystalizován z EtOAc (49 % mg, 20 % výtěžek) jako bílý pevný produkt t.t.189-191 °C.
PŘÍKLAD 98
N-(4-Brom-3-methy1 - 5 - i soxazo1y1)- 2-[(3,4-me thylend í oxy)feny 1ace ty 1)th í ofen-3-sulfonamid
N - (4-brom -3- me thy 1.-5- i soxazoly 1) -2 - { (3,4-methylendi oxy) fenyl.acety.l.)thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 93 s tím rozdílem, že pi perony 1 magnesiumch.l or í d byl použit místo (3,
4-methy1cndíoxy)fenylmagnesiumbromidu a reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě místo refluxování po 30 minutách. Surová směs byla čištěna HPLC, čímž vznikl N-(4-brom-3-methy1 -5 - isoxazolyl)-2-[3,4-(methylendíoxy)fenylacetyl) thiofen-3-sul.fonami.d (20 mg, 40 % výtěžek) jako žlutý olej , «9 * ·· · • 9 9 9 « 9 · · * « 9 · ··
9 19*9 «*9*
PŘÍKLAD 99
N- (4-Brom-3-methy1 -5- isoxazolyl) -2- [ (3,4-methy1endioxy) phenoxykarbony 1amino)thi ofen-3 - sulfonam i d
Triethylamin (2,28 ml, 16,35 mmol) a di feny 1fosforylazid (773 mg,, 2,72 mmol) byli postupně přidány do roztoku N-(4-brom-3-methy1 5-i soxazoly l)- 2-karboxy 1thiofen-3sulfonamidu (příklad 17) (1,0 g, 2,72 mmol) v suchém THF (40 ml). Směs byla míchána po 8 hodin. Sesamol (1,54 g, 10,9 mmol) byl přidán a směs byla refluxována 2 hod. Směs byla ponechána zchladnout na pokojovou teplotu. Rozpouštědlo bylo odstři pováno na rotační odparce a zbytek byl rozdělen mezi EtOAc a 1 N HCI. Organická vrstva byla sušena (MgSO^). Pevný produkt byl filtrován a filtrát zahuštěn, zbytek byl čištěn HPLC a vzniklo N-(4-brom-3-methyI-5-isoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)phcnoxykarbonylanii no) thiofen-3-su 1 fonamid (400 mg, 29 % výtěžek) jako béžový prášek, t.t. 39-43 UC.
PŘÍKLAD 100
N- (4-Brom-3-methy 1 - 5- i.soxazol y l) - 2 - [ (3,4-methy l end i oxy) feny l urcido)thiofen-3 - sulfonamid
N-(4-brom-3-methy1 - 5-i soxazolyl)- 2-[(3,4-methylendioxy) feny l ure i do) thiofen-3-sul.fonamid byl připraven stejným způsob jak je popsáno v příkladu 99 s tím rozdílem, že 3,4-metby1endioxyani1 in byl použit místo sesamolu.
N-(4-brom-3-methy1-5-i soxazo lyl)-2-(3,4-(methylend i oxy)fenylureido)thiofen-3 - sulfonamid (157 mg, 12 % výtěžek) byl získán pomocí HPLC čištění jako nahnědlý šedý prášek, t.t. 62-65 °C.
PŘÍKLAD 101
N- (4-ch 1 or-3-metliyl -5- isoxazolyl ) -2- [ (3,4-mcthy 1 end i oxy ) • «
·9 » V to * « »·**« » V » « * • · «V « « ♦ »«· ·« benzyloxykarbonyl)thi ofen-3-sulfonam i d
N- (4-ch.l or-3-methy I -5- isoxazolyl )-2-((3,4-methy tendi oxy) benzyloxy- karbony1)thiofen-3 - sulfonamid byl připraven stejným způsob jak je popsáno v příkladu 97 s tím rozdílem, že pi peronylalkohol byl použit místo sesamolu. N-(4-chlor-3-nie thy i - 5 - i soxazol yl) - 2- ( (3,4- (methy 1.end i oxy) benzy l.oxykarbony 1 ) th i ofen-3-su If onami d (210 mg 15 % výtěžek) by l.a získána pomocí HPLC čištění jako žlutavý prášek, t.t. 35-38 °C.
PŘÍKLAD 102
N- (4 -ch'1 or - 3 - methy 1- 5 - i soxazolyi )-2-((3,4-methy 1 endi oxy) fenyláce tyl)- thiofen-3-sulfonamid
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(314-methy]endioxy)fenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 98 s tím rozdílem, že N-(4-ch1or-3-methy l- 5-i soxazoly11- 2-karboxylthiofen-3 sulfonamid byl použit místo N-(4- brom-3-methyI-5- isoxazoly1)2-karboxy 1thiofen-3-sulfonamIdu. N-(4-chlor-3-mcthy1 -5-i soxazol y1)- 2-[(3,4-methylend.i oxy)feny 1acety 1 )th i ofen-3 sulfonamid (3 g, 50 % výtěžek) byl získán HPLC čištěním jako žlutý pevný produkt t.t.35-38 °C.
PŘÍKLAD 103
N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazo1y1)-2-[(3,4-methy1endi oxy)fenyle thyloxykarbony1)th i ofen- 3 - sulfonam i d
N-(4-chlor-3-me thy1 - 5-isoxazolyI)- 2-((3,4-methylend ioxy)fenylethyloxykarbony!)thiofen-3-sulfonamid byl př i praven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 97 s tím rozdílem, že (3,4-methylendioxy)fenylethylalkohol byl použit místo sesamo.1 u . N-(4-chlor-3-methyl -5-i soxazoly! )-2-(3,4- (methylendioxy) feny lethy 1 oxykarbonyl) Lhi ofen-3 - sul fonam i d (500 mg, 34
a ·
% výtěžek) byla získán HPLC čištěním jako žlutavý olej.
PŘÍKLAD 104
N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazolyl)-2-{[4-(3,4-methyIend i oxybenzy1)p i peraz i η-1-y1)karbony!}th i ofen-3-suIfonam i d
N-(4-chlor-3-methyl-5-i.soxazo.lyl)-2-{[4-(3,4-methy l.end i oxybenzy!)pí peraz i η-1-y1)karbonyl}thiofen-3 -sulfonamid by I připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 89 s tím rozdílem, že N-(4-ch1or-3-methyl -5-isoxazoIy1)- 2-karboxythiofen-3-sulfonamid byl použit místo N-(4-brom-3-methyl-5isoxazolyl)-2-karboxylthiofen-3-sulfonamid a 1-píperony!piperazin byl použit místo hydroxydu amonného.
N-(4-chlor-3-methyl - 5-í soxazolyl)- 2-{[4- (3, 4-nicthy 1 end i oxybenzy1)piperazi η-1-y1)karbony1}thi ofen-3 - sulfonam id (872 mg , % výtěžek) byl získán HPLC čištěním jako bílý prášek, t.t. 221-223 °C.
PŘÍKLAD 105
N-(4-chlor-3-methy1 - 5-isoxazoly1)- 2-ami nothí ofen-3-su1f onam i d
N-(4-chlor-3-methyl- 5-isoxazoly1)- 2-aminothiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 99 s tím rozdílem, že směs byla refluxována bez přidáváni sesamolu.
N-(4-chlor-3-me thy1 - 5 -isoxazoly 1)-2-amino-thiofen-3-sulfonamid (298 mg, 31 % výtěžek) byl získán pomocí HPLC .jako žlutý pevný produkt t.t.39-42 °C.
PŘÍKLAD 106
N-(4-ch1or-3-methy1 - 5-isoxazolyl )- 2-{ 1-kyano-1-[(3,
4-methylend i oxy)- feny 1)ace ty1}thiofen-3-su1fonam i d
Carbony 1 d i i m i dazo 1. (603 mg, 3,72 mmol) byl přidán do roztoku N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)2-karboxy1thiofen-3-sulfonamidu (příklad 17) (l,Og, 3,1 mmol) v suchém THF (40 ml). Směs (I) byla míchána při pokojové teplotě po 15 minut, Nall (868 mg, 60 % v minerálním olej, 21,7 mmol) byl přidán do roztoku (3, 4-methylendioxy)feny1 aceton itri1 v THF (100 ml). Směs (II) byla refluxována 30 minut teplotu,
Směs (I) pak ponecháns ohřát na byl pak nastříknut do směsi současném chlazení v ohřát na a přebytek pokoj ovou
NaH. THF rozdělen pokoj ovou (II) při ledové lázni a vzniklá směs byla ponechán K ochlazení byla přidána voda odstři pován na rotační odparce. NaOH a Et2O. Vodná vrstva byla koncentrovanou HCI s chlazením do pH tep 1otu.
byl pak mezi 1 N okyselena a extrahováním EtOAc. Organická vrstva byla sušena (MgSO^), pevný produkt filtrován a filtrát zahuštěn. Zbytek byl čištěn
HPLC čímž vznikl N-(4-ch1or-3-methyl - 5-isoxazoLyl)- 2-{
1-kyano-1-[3,
4-(methylendioxy)feny 1)acety 1 }thiofen-3-sulfonamid (277 mg, 19 % výtěžek) jako žlutavý prášek, t.L.142-142 °C.
PŘÍKLAD 107
N-(4-chlor-3-methy1 -5- i soxazoly1)2 - [ 3 - (d i methy 1 ami no) phenoxy- karbony 1.) th i of en - 3 - su 1 fonam i d
N-(4-chlor-3-me thy1 - 5- isoxazoly1)2-[3-(dime thy1amino)phenoxy- karbony1]th i ofen-3-sulfonami d by l připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 97 s tím rozdílem, žc 3-dimethylaminophenol byl použit místo sesamol.N-(4-chlor-3-methy1 -5- isoxazoly l)-2-[3(dimethylam i no)phenoxykarbony1]thiofen-3-sulfonam id (50 mg, 7,3 % výtěžek) byl získán pomocí HPLC čištění jako tmavý hnědý olej ,
PŘÍKLAD 108
• · ·« ·· * · * »· · · · · * * · * · · ·· • · A » V · « · • · · · « « ·· · ··· « ♦ ·
N- (4-ch.l or 3-me thy] - 5 - i soxazol yl) 2-(cyklohcxyIoxykarbony 1)thiofen-3- sulfonamid
N-(4-ch1or-3-methy1 -5- i soxazolyl)- 2-(cyk1ohexy1oxykarbony!)thiofen-3-su 1 fonamid byl připraven stejným způsob jak je popsáno v příkladu 97 s tím rozdílem, že cyklohexano! byl použit místo scsamolu. N-(4-chlor-3-methyl-5-.isoxazoJyl)2-(cyk1ohexy1oxykarbony1)- thiofen-3-sul.fonamid (29 mg, 5 % výtěžek) byl získán pomoci HPLC čištění jako skoro bílý pevný produkt t.t.134-137 °C.
PŘÍKLAD 109
N-(4-chlor-3-methyI - 5 - i soxazo1yl)- 2-(-hydroxy(3,4-methylend i oxy)feny 1 ethyl]th i ofen-3 - sulfonam i d
LiBH^ (36,6 mg, 1,68 mmol) byl přidán pozvolna do roztoku I- (4-chlor-3-methyl- 5 - isoxazolyl1 - 2-f3, 4methylendioxy)feny 1acetyl)thiofen-3-sulfonam i d (příklad 102) mg, 0,168 mmol) v THF (10 ml). Vzniklá směs byla míchána po 8 hodin. Nasycený NH^CI (aq) byl přidán k ochlazení s přebytkem LiBH^. Vzniklá směs byl zahuštěna na rotační odparce. Zbytek byl rozdělen mezi EtOAc a 1 N HC1 . Organická vrstva byla sušentt (MgSO^), a pevný produkt byl zfiltrován.
PŘÍKLAD 110
N,N’-bis{3-[(3,4-dimethyl - 5 - i soxazolyl)ami nosu 1fony 1] th i cn-2-yl}močovina
Triethylamin (1,4 ml, 9,93 mmol) a difeny 1 fosfory 1azid (9,39 mg,, 3,31 mmol) byly postupně přidány do roztoku N-(3, 4d i methyl - 5-i soxazolyl)-2-(karboxy 1)th i ofen-3-su1fonami du (příklad 17) (1,0 g, 3,31 mmol) v THF (50 ml). Vzniklá směs byla míchána po 30 minut při pokojové teplotě a pak refluxována po dobu 1 hodiny. Směs byl ponechána do vychlazení na pokojovou
172.............
teplotu. THF byl odstripován v rotační odparce. Zbytek byl rozdělen mezi EtOAc a 1 N HCI. Organická vrstva byla sušena (MgSO), pevný produkt filtrován a filtrát zahuštěn. N, N’-bis{3-[(3,4-dimethyl-5-i soxazoly1)amí.nosul fony 1) thi en-2-yl }močovi.na (140 mg, 14 % výtěžek) byla získána pomocí HPLC čištění jako bledý prášek, t.t.112-114
PŘÍKLAD 111
N,N’-bis 3-[(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)aminosulfony 1] thien-2-yljmočovina
N,N’-bis{3-[(4-brom-3-me thyl-5-isoxazoly1)aminosulfonyl]thien-2-yljmočovina byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 110 s tím rozdílem že N-(4-brom-3-methyl.-5-isoxazolyl)-2-karboxythiofen-3- sulf onamid byl použít mí sto N-(3,
karboxylthiofen-3-sulfonamidů. N,N’-bis{3-[(4-brom-3-methyl-5isoxazolyl )aminosulfonyl)thien-2-yl}močovi na (80 mg, 15,5 % výtěžek) byla získána pomocí HPLC čištění jako skoro bílý pevný produkt t.t.127-129 °C.
PŘÍKLAD 112
N- (4-Brom-3-methyl -5- i soxazolyl) -
- (benzy 1 oxyme thy 1) thi ofen-2-su.lf onamid
A.2-(benzy1 oxymethy l)th i ofen
Hydríd sodný (0,41 mg, 20 mmol) byl přidán do roztoku 2Lhiofen methanol (2,0g, 0,18mmo.l) v THF (20 ml) při -40 °C.
Reakční byl míchaný při -40°C po 25 min., pak byl stříkačnou přidán benzylbromíd (3,6 g, 20 mmol). stříkačka. Roztok byl míchán při -40 °C po 0,5 hod, pak při pokojové teplotě po 1 hod. THF byl odstraněn odpařením a zbývající zbytek byl ·· ·· ♦· «· ·♦·· • ·· · · · * · · * « ♦ ♦ ··· ·» · · · · · n*7 · · · * · ♦ ♦ · · ··«·· ·· ·· ·· ««·· «*«· rozpuštěn v éteru (asi 50 ml). Organický roztok byl promyt. vodou (1 x 10 ml), solankou (1 x 10 ml) a sušen v nad MgSO^. Vypařování rozpouštědla vznikl olej který byl čištěn sloupcovou chromatografi i s použitím 1 % ether/hexanu čímž vzniklo 2,6 g thiofenu jako bledý žlutý olej (78 % výtěžek).
B. 2-ch 1orsu1fony1 - 5-(benzy1oxyme thy1)th i ofen
2-chl.orsu 1 fooyl -5- (benzy 1 oxymethyl) thiofen by l př i praven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 132Λ z 2-benzyloxymethyl)-thiofenu (1,0 g, 5,25 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2,5 % ethyl ethylacetát/hexanu poskytlo 520 mg čistého thiofenu jako hnědý olej (32 % výtěžek).
C. N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(benzy1oxymethyl)thiofen-2-sulfonam id
N- (4 - brom - 3 - me thyl.- 5 - i soxazol y 1) - 5 - (benzy loxyme thy 1 ) thiofen-2-sulfonamid byl připraven, jak je popsáno v příkladu 2 z 2-chlorsuIfony1-5-(benzyloxymethyl)thiofenu (520 mg, 1,72 mmolů) a 5- ami no-4-brom-3-methy1 isoxazolu (319 mg, 1,8 mmolů). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 10 % MeOH/CHClj poskytlo 238 mg čistého
N- (4-brom-3-metbyl - 5-isoxazo 1 y 1.) -
5-(benzyloxymethyl)thiofen-2-sulfonamídu jako hnědý téměř pevný produkt (31 % výtěžku, t.t.92 °C).
PŘÍKLAD 113
N-(4-Ch1or-3-methyl-5-i soxazolyl)2-e thy1 benzo [ b ] f uran - 3 - sul. fonam id
Λ.2-E thy1benzo[b]furan
2-Ethy.Ibenzojb]furan byl připraven způsobem podle příkladu »» ·* • · · · • · · ·
- ιτ:4 :- ··: · • » * · ·* ·· ·· * * * · * w φ · · * * · · «v *· * ♦ · ··· · · · ♦· v · * · ·« * * « · ·«
40A z benzo[b]furánu (7,3 mmolů), 0,86 g) t-BuLi (1,7 m, 9,4 mmolů), jodocthanu (4 mmolů, 0,9 ml) a THF (15 ml). 1,0 g (95 % ). Byl isolován žlutý kapalný produkt.
B.2-Ethy1benzo[b]furan-3-sulfonylchlor i d
2-Ethy lbenzolb]furan-3-suIfony]chLor id byl připraven způsobeni podle příkladu 82C s 2-ethy lbenzol b ] furan (6,9 mmolů, 1,0 g), chlorsulfonová kyselina (8,9 mmolů, 0,6 ml), oxychlorid fosfority (21 mmolů,1,9 ml), pentachlorid fosfority (6,9 mmolů, 1,4 g) a CH2CI2 ( 10 ml). Mžiková chromatografie (2 % ethyl acctát/hexan) poskytla 0,71 g (42 % ) oranžový pevný produkt.
C.N-(4-ch1or-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-ethylbenzolb]furan-3-sulfonamíd
N- (4-chlor-3-methyl-5 - isoxazolyl) -2-ethy 1 benzol b] fu.ran-3-sulfonamid sloučenina byl připraven způsobem podle příkladu 41 s 4- ch1or-3-methyl - 5-ami no-isoxazo1 (1,0 mmolů, 0,13 g), NaH (2,5 mmolů , 60 mg), 2-ethylbenzolb]furan-3-sulfony 1 chlorid (1.2 mmolů, 0,28 g) a THF (7 ml.). Mžiková chromatografie (20 % ethy1acetát/hexan) a potom se překrystalováním z chloroformu a hexanu poskytla 97 mg (28 % ) jako bílý pevný produkt t.t.132-133,5 °C.
PŘÍKLAD 114
N - (4 - Brom - 3-me thy.l - 5 - i soxazol y l ) - 2 - [ (3,4-me thyl end i oxy) benzyl)]th i ofen-3-sulfonamid
A. N-(2-karbome thoxy thíofen-3 - sulfonyl)py rrol
N-(2-karbomcthoxyth iofen-3-sul fony I.)pyrrol byl připraven týmž způsobem jak je popsáno v příkladu 33A reakci 2-karbomethoxythiofen-3-su1fonyleh 1oridu s pyrrolem v 50 % výtěžku.
»· ·· • · · · ♦ · · v
- 175 i ··: · • · * · ·· ··
B. N-[(2-hydroxymethyl)thiofen-3-sulfonyl]pyrrol
Do míchaného roztok N-(2-karbomethoxythiofen-3sulfonyl)pyrrol (3,0 g, 11,02 mmolů) v THF a methanolu (3:1 směs, 40 ml) byl přidán borohydrid sodný (1,2 g) v šesti částech v průběhu 30 min. za stálého míchání (exothermícká reakce). Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v nasyceném roztoku chloridu amonného (50 ml). Surový produkt byl extrahován ethylacetátem, a spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO^, a zahuštěny odpařením, čímž vznikl surový produkt (2,4 g, 90 % ), který byl použít přímo v příštím kroku.
C. N- [ 2 - (brommethy 1.) th i of en - 3 - sul fonyl) pyrrol
Bróm byl. přidán do míchané mmolů) v methylenchloridu atmosférou za míchání, dokud přidáno několik krystalů směsi Lrifenylfosfi nu (3,1 g, 12 (50 ml.) pří 0 °C pod dusíkovou přetrvávala žlutá barva. Pak bylo trifenylfosfinu pro odstranění přebytku brómu a potom byl přidán pyridin (1,21 ml), a N-[ (2-hydroxyrnethy 1) - 3-sulfony 1) pyrrol rozpuštěný v methy1enchloridu (10 ml). Reakční směs byla míchána pří 0 °C 1 hod a zahuštěna, čímž vznikl surový produkt. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromtitograf í í na silikagelu s použitím 10:1 hexanu v ethylacetátu, čímž vznikl N- [2-(bromethy1)thiofen-3-sulfonyl]pyrrol (2,7 g, 80 % výtěžek) .
D. N-{2-[(3,4-me thylend i oxy)benzy l]th i ofen-3- sulfonyl]}pyrro1
N-{2-[(3,4-mcthylendioxy)benzyl)th i ofen-3 -su1fonyl]}pyrrol
byl přípraven s použitím stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 32C N-(2-(brommethy1)th í ofen-3-sulfony1]pyrrolu
a 3,4-meLhylendíoxyfenylboronové kyseliny, 53 % výtěžku
E. 3-chl.orsul fony 1 -2-[ (3 , 4-methylendioxy)benzyl)thiofen
- *···
3-chlorsulfonyl-2-(3, připraven z N-{2zásadi tou
4-methylendioxybenzyl)thiofen byl způsobem jak je popsáno v příkladu 65E 4-methylendioxy)benzyl ]-3-suifonyl}pyrrol sulfonamidu na sodnou sůl kyselina sulfonové stej ným í(3, hydrolýzou a převedením této solí na odpovídající chlorid, 54 % výtěžku.
F.N-(4-brom-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-[(3,
4-methylendi oxybenzyl]- thiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-me thy1 - 5 - i soxazoly1)-2-[(3,
4- methylendioxy) benzyl ] - thiofen-3-su.lfonami d byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 reakcí
5- amino-4-brom-3-methyl i soxazol a 3-chlorsulfonyl- 2 - [(3, 4-methylendioxy)benzyj)thiofen. Surový produkt byl čištěn HPLC. 37 % výtěžku,
PŘÍKLAD 115
N-(4-Brom-3-methy1-5-isoxazoly1)-
-(2-metboxyfcny1)th i o fen-2-sulfonam i d
A. N-Γ 5-(2-metboxyfeny 1)thiofen-2-su1fony1]pyrro1
N - [ 5 - (2-me thoxy fenyl ) th iofen -2-su 1.fonyl ] pyrro 1 byl. připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 32C s použitím 2-metboxyfenylboronová kysel i na a N-(5-bromthiofensulfonyl)pyrrol, 74 % výtěžku.
B . 5 - ch I orsu 1 fonyl. - 2 - (2-me thoxy feny 1 ) th i of en
5-chlorsulfony 1 - 2-(2-methoxyfenyl)thiofen byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 65E z N-[5-(2-methoxyfcnyI)-thiofen-2-sulfony 1)pyrrol hydrolýzou sulfonamid na sodnou sůl sulfonové kyseliny (83 % ) a potom
- 17Ϊ7 «« převedením solí do odpovídající, sulfonyl chlorid. 24 % výtěžku,
C. N-(4-brom-3-methy]-5-isoxazolyl)-5-(2-methoxyfeny1)thi ofen-2-sulfonam id
N-(4-brom-3-me thy1 - 5 - i soxazoly1)- 5 -(2-methoxyfeny1)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1, Reakce 2-chlorsulfonyl-5-(2-methoxyfenyl)thiofen s 5-amino-4-broin-3-methyl i soxazolem poskytla N-(4-brom-3-methyl-5-i soxazolyl)-5-(2-methyoxyfenyl)thiofen- 2-sulfonamid v 32 % výtěžku, t.t. 114-117 °C.
PŘÍKLAD 116
N- (4-Brom-3-methyl - 5 - isoxazol y 1) -5 - (2-to l.y 1 ) thi ofen - 2-sulfonamid
A. 2-(2-tolyl)thiofen
Uhličitan sodný (5 ml,, 2M vodný roztok) a poté 2methylfenylboronová kyselina (0,294 g, 2,4 mmolů) byly přidány do roztoku 2-bromthiofenu (0,542 g, 2 mmolů) a tetrakis(trifeny1fosfin)pal 1adia (0) (100 mg) v toluenu (5 ml) a ethanolu (5 ml) pod dusíkem. Směs byla refluxována 2 hodiny, ochlazena na pokojovou teplotu a extrahována ethylaeetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4 a zahuštěny odpařením. Zbytek byl mžikově chromatografován na silikagelu s použitím hexanu jako eluentu a vzniklo 1,2 g 2-(2-to.lyl) thiofen jako bezbarvá pryž.
B. 2-chlorsu1 f ony 1 - 5- (2 - to 1 y .1 ) th i of en
Do studeného (-5 do 0 °C) roztoku 2-(2-toly1)thiofenu (0,87 g, 5 mmolů) byla přidána chlorsu]fonová kyselina (0,33 ml, 5 mmolů) v průběhu 15 min. období za stálého míchání. Po 10 min. byl přidán oxychlorid fosfority (2 ml) a pentachlorid • 4 »· 44 • · 4 · • · · * ΐ7δ : -: · • · *4 fosfority. Reakční směs byla pozvolna ponechána do dosáhnout teplota okolí a míchaný po 3 hodiny. Směs byl pak nalita na drcený led (50 g) a byl extrahován ethylacetát (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO^ a zahuštěn odpařením. Zbytek byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografie na silikagelu s použitím 2 % ethylacetát v hexanu čímž vznikl 2- chlorsu1fony 1 - 5-(2-tolyl)thiofen (1,1 g, 72 % výtěžek).
C. N-(4 - brom-3-methy1-5-i soxazolyl)-
5-(2-tolyl)thiofen-2-sulfonamíd
N-(4-brom-3-me thy1 - 5 -isoxazolyl)5-(2-toly1)thiofen-2-sulfonamid byl jak je popsáno v
5-chlorsu1fonyl-2-(2-tolyl)thiof enu přípraven stejným způsobem příkladu 2, reakce s 5-ami no-4 - brom-3methylísoxazolem poskytla surový produkt který byl čištěn sloupcovou chromatografií dávající čistý produkt (pryž). Tato pryž byla rozpuštěna v 5 ml NH^OH, zahuštěna a sušena pod vakuem do získání amonné soli
N-(4-brom-3 -methy1- 5 - i soxazo1yl)-5-(2-tolyl)th i ofen2-sulfonam idu v 67 % výtěžku, t.t.180-184 °C (NH^+sůl).
PŘÍKLAD 117
N-(4-Brom-3-methy1 -5- isoxazoIy1)5- (3- to 1 y 1) tli i ofen - 2 - su 1 fonamid
A.2-(3-toly1)th i ofen
2-(3-tolyl)thiofen byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 117A s použitím 2-bromthiofen a 3-methy1 feny 1boronové kyseliny. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím hexanu jako eluentu (86 % výtěžek).
B . 2-chl.orsu 1 fony 1 -5-(3- tol yl) th i ofen
• · 8
- i7V
2-chlorsulfonyl-5 -(3-tolyl)thiofen byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 117B z 2-(3-tolyl1thiofen, 22 % výtěžek.
C.
N - (4 - brom - 3-nie thy 1 - 5 - i soxazo I y 1 ) - 5 - (3 - to 1 y .1) th i of en - 2 su1fonami d
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(3-tolyl)th i ofen-2sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 117C s použitím 2-chlorsulfony1 - 5-(3-1oly1)thiofenu a 5-amíno-4-brom-3-methy1 isoxazo1. K získání konečného produktu byl použit vodný NH^OH (31 % výtěžku; hygroskopi cký).
PŘÍKLAD 118
N-(4-Brom-3-me thyl- 5 - isoxazolyl)- 3-benzylthiofen-2-sulfonam i d
A. 3 -benzy1thiofen
-benzy1thiofen byl. připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 32C s použitím 3-th i cny.1 boronové kyseliny a benzy]bromidu, 74 % výtěžek.
B. 2-chl or sul. fonyl -3-benzyl thiofen
2-chlorsulfony1-3-benzylthiofen byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v přikladu 117B s použitím 3-benzylthiofen, 78 % výtěžku,
C. N-(4-brom-3-methy1 - 5 - i soxazolyl)-3-benzylthiofen-2-
- sulfonami d N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-bcnzy1thiofen -2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 reakcí 2-cli lorsu l f onyl - 3 - benzy Lthi ofen s 5-amino4-brom-3-methyl i soxazol , čímž vznikl a 24 % výtěžku, t. t..
180-183 °C.
·« ♦· < ·· • · ·· • * ···· ··
PŘÍKLAD 119
N-(4-Brom-3-me thyl- 5 - i soxazolyl)- 5 -(2-methy1furany1)th i ofen2-su lf onam id
A. N-(5-(2-methyI - 5 - fůry.I)th i ofen-2-su1fony1)pyr rol t-BuLi (1,7 stálého míchání přidán po roztoku 2-methy1furanu (1,0 pak zahříván byl
M °C. roztok byl min. roztok m roztok v hexanu, 7,9 ml, 14,6 mmolů) byl za kapkách v dusíkové atmopsfére do g,12 mmolů) v THF (20 ml) při -78 do -10 °C a míchání pokračovalo po přidaný do roztoku chloridu °C a pak po 1 hod, pak přenesen ocelovou do (př í klad tet rak i s(tr i fenylf osf ín)palladium THF (15 ml) při -78 teplotu a míchán s použitím 2 pak roztok v THF) při -30 kde míchání pokračoval čirý roztok. Roztok byl pod dusíkem (27 ml a 0,5 pokojovou teplotu bledý žlutý kanylou
N-(5-bromthi ofen-2-sulfonyl)pyrrolu mmolů) mmolů) v pokoj ovou chromatograf i í
N-(5-(2žlutý prášek (19 % výtěžek).
zinečnatého zahříván na čímž vznikl roztoku
33A °C.
(0) pak Ci š tění (3>5 g, (693 mg, 0,6 zahříván na
Roztok byl hod i ny.
ethylacetátu poskytlo sloupcovou 680 mg methy1 - 5-fury1)thiofen-2-sulfony1]pyrro1u jako bledý
B . 2-(2-methyl-5-furyl)thiofen-5-su lfony1 chlorid 2-(2-methy1-5-furyl)thíofen-5-sulfonyl chlorid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 33D z N-(5-(2-methy1 -5-furyl)thiofen-2-sulfony1)pyrro1u (300 mg, 1,02 mmolů). Čištění sloupcovou chromatografi i s použitím 2 % ethy.lace tát/hexanu poskytlo 145 mg (53 % ) sulfonylchl orid jako bledý žlutý pevný produkt,
C. N-(4 - brom-3-methy1 -5-i soxazolyl)-5-(2-mc thyl - 5 -furyl)th i ofen-2-su1fonam i d N-(4-brom-3-methy1 - 5 -i soxazolyl)5-(2-methy1 - 5-Tury I)thiofen-2-su1fonam id byl připraven stejným • · · * '
způsobem jak je popsáno v příkladu 2, reakce 2-(2-methyl- 5-furyl)thiofen-5 - sulfonyl chlorid (55 mg, 0,21 mmolů) s 5-amino-4-brom-3-methylisoxazol (41 mg, 0, 21 mmolů), po čištění sloupcovou chromatografi i s použitím 10 % MeOH/CHCl^ poskytlo 45 mg čistý sulfonamíd jako hnědý sem i solid ( 54 % výtěžku,t.t.123-124 °C.
PŘÍKLAD 120
N-(4-Brom-3-methy1- 5 - i soxazolyl)- 4-(fenylethyl )thiofen-2sulfonami d
N-(4-brom-3-me thyl- 5- i soxazo1yl)-4-(fenylethyl)th í ofen-2sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 s použitím 5-amino-4-brom-3-methyl-isoxazo1 (132,75 mg, 0,75 mmolů) a 4- (fenylethyl)thiofen-2-suLfonyI chlorid (příklad 119D; 225,62 mg 0,75 mmolů). Produkt byl čištěn HPLC (5-95 % acetonitril s 0,1 % TFA v průběhu 30 min.) čímž vznikl N-(4-brom-3-methy)-5 - isoxazolyl)- 4(f enylethyl) thi ofen-2-sul fonamíd jako hnědavý dej 72,3mg, 32 % výtěžku.
PŘÍKLAD 121
N-(3,4-d i methyl - 5-isoxazofyl)-2-[(4-methylfeny1)ami nokarbony 1 )thiofen-3-sulfonamíd
FosfonitriIchlorid (trimer) rozpuštěný v THF (5 ml) byl přidán do suspenze N-(3,
4-di methy l - 5 - i soxazo1yI)-
2-(karboxy!)thiofen-3-su1fonaniid (2,0 g, 6,6 mmolů) ve směsí 2% THF (5 ml) a Et^N při 0 °C. Studená lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po 2 hodiny. Směs byla zředěna vodou (150 ml) a okyselena do pH 2 s použitím konc. kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs byla pak extrahována methylcnch1 ořidem (2 x 100 ml), a spojený organický vrstvy byl promyt s 2N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml), sušen v průběhu MgSO^, ti zahuštěny za vzniku surového produktu.
r v
Surový produkt byl rozpuštěn v etheru a ponechán při pokojové teplotě čímž vznikla sraženina, která byla odfiltrována a promyta studeným éterem, čímž se získal N-(3, 4-dimethyl-5-i soxazolyl)-2 ((4-methylfenylJam i nokarbonyl)thiofen-3-sul fonarn i d (1,6 g, 61 % výtěžek).
PŘÍKLAD 122
N-(4-Brom-3-methy1-5-isoxazolyl)-5-[(4-tolyl)aminokarbonyl)thiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-methy1 - 5 -isoxazolyl)- 5 -[(4-tolyl)am inokarbonyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 24 z N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)5-(4-karboxybenzen)thiofen-2-sulfonamid (příklad 148), 110 mg,
0,25 mmolů) a 4-methy]ani 1 in (53 mg,0,49 mmolů). Čištění rekrystalízací z methanolu/vody poskytlo 91 mg čistého sulfonamidu jako světlý prášek (61 % výtěžku, t.t. 188 °C).
PŘÍKLAD 123
N-(4-chlor-3-methy1 - 5-i soxazolyl)-
2-((4-tolyl)aminokarbonyl)thiofen-3- sulfonamid
A. N-(4-ch1or-3-methy1 - 5 - i soxazoly l)- 2-(karboxy1)thiof en - 3su1fonamid
N-(4-ch1 or 3-methy1 -5 - i soxazolyl)-2-(karboxyl)thi ofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 17 s použitím N-(4-chlor-3-methyl-5-ísoxazolyl)2-(karbomethoxy)thiofen-3-sulfomanídu (příklad 123), 78 % vý těžku.
B . N-(4-ch1or-3-methyl - 5 - i soxazo1y1)- 2-[(4- to 1y1)ami nokarbony1]-th iofen- 3 -su1fonam i d
183.
• ·
N-(4-chlor-3-methy1 - 5 - i soxazolyl)-2-[(4-tolyl )aminokarbony 1]thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 122 s použitím
N-(4-chlor-3-methyl-5-i soxazoly1)-2-(karboxyl)thi ofen-3sulfonamidu. Surový produkt byl rozpuštěný v malém množství EtOAc (2 ml) a byl přidán éter (15 ml), vzniklá sraženina byla filtrována a promyta studeným éterem (50 ml), což poskytlo N-(4-ch1or-3-me thyI - 5 - i soxazolyl)-2-[(4-tolyl)ami nokarbony1)thiofen-3-sulfonamid v 53 % výtěžku (t.t. 177-179 °C) .
PŘÍKLAD 124
N-(4-B.rom-3-methy 1-5-isoxazolyl)2-((N-methyl)-N-fenylami nokarbony!]th i ofen-3-sulf onamid
N-(4-brom-3-methyl-5-i soxazolyl)-2-(karboxyl)ml ) 0,6 byl
Roztok thiofen-3 - sulfonamidu (183,6 mg, 0,5 mmolů) v suchém THF (I byl přidán do roztoku N-methyl-4-methy1ani Line mmolů) v THF (0,5 ml). Triethylamín (0,63 ml, přidán do směsi a po 10 min. byl přidán fosfoni trilochloridu (210,7 mg, 0,6 mmolů). Směs byla po 1 hod při 50 °C, ochlazena, neutralizována 10 ml 1 N 3) a extrahována ethylacetátem.
(0,066 ml,
4,2 mmolů) roztok
11’ i me r u mí chána
HCl (pil
Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, čímž vznikl a surový produkt který byl čištěn HPLC (5-95 % acetonitril s 0,1 % TFA v průběhu 30 min.) čímž vznikl N-(4-brom-3-methy1 -5-i soxazolyl)-2-((N-methyl)-N-fenylaminokarbony 1) thi ofen-3-sul fonamid jako bílý pevný produkt (92,1 mg, 39,4 % výtěžku, t.t. 51-55 °C).
PŘÍKLAD 125
N-(4-Brom-3-methyf-5-isoxazolyl)-3-(3,4-(methylend i oxy)fenyl)thiofen-2-sulf onami d
A. 3-bromthiofen-2-sulfony1 chlorid
• ·
Chlorsulfonová kyselina (20 ml, 300 mmolů) byla přidána do roztoku 3 - bromthíofenu (8,15 g, 50 mmolů) v methy1enchloridu (50 ml) při -78 GC v průběhu a 20 min.období.Po dokončování přidávání, studená koupel byla odstraněna a míchání pokračovalo při teplotě okolí po 1 hod kapkách převedena na drcený led methy1enchloridem (2 x 100 ml) sušeny nad MgSO^ a zahuštěny čištěn mžikovou chromatografi i n:
Reakční směs byla opatrně po (100 g). Směs byla extrahována Spojené organické vrstvy byly odpařením. Surový produkt byl silikagelu s použitím hexanu jako eluentu, čímž vznikl 3-bromthiofen-2-sulfony1chlorid (4 g, 30 % výtěžek) a 4-bromthiofen-2-sulfony 1chlorid (200 mg, 1 % ).
B. N-(3-bromthi ofen-2-sulfonyl)pyrrol
N-(3 - bromthiofen-2-su1fonyl)pyrrol byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 33A reakcí 3-bromthiofen-2sulfony1chlorid s pyrrolem (16 hod). N-(3-bromthiofen-2sulfonyl)pyrrol byl získána v 54 % výtěžku,
C. N-{[3-(3,4-methyfenecfioxy)fenyl)thiofen-2-sulfony1}pyrrol
N-{[3-(3,4-met hyIend i oxy)feny1)thi ofen-2-sulfony1}pyrrol byl přípraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 32C s použitím 3,4-methy1endioxyfeny]boronová kyselina a N-(3-bromthiofon-2-sulfony 1)pyrrol.Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím 2 % KtOAc v hexanu jako eluentu čímž vznikl N-{(3-(3 4-methylendioxy)feny 1)thiofen-2-sulfony1}- pyrrol v a 90 % výtěžku,
D. 2-chlorsulfonyl- 3-[3,4-(methy1end ioxy)feny1]thi ofen
2-ch1orsu1fony1 - 3 -(3,4-(me thy1end i oxy)fenylíh i ofen by 1 připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 112B s použitím N-{[3-(3,4-mcthy1endioxy)feny1)thiofen-2• 4 4· «· 4 « 4 · 4 • 4 44
-sulfony1(pyrrol zásaditou hydrolýzou sulfonamídu na sulfonát sodný (100 % výtěžek) a následným převedením soli na odpovídající sulfonylchlorid, čímž vznikl v 34 % výtěžku konečný produkt,
E . N-(4-brom-3-methy1 -5-i soxazoIy1)-3-(3, 4- (methyl end i oxy)fenyl)thiofen-2-su1fonam i d N-(4-brom-3-me thy1-5 - i soxazolyl)3 -[3,4 -(methylend i oxy)fenyl]thi ofen-2-sulfonam i d byl při praven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 reakci 2-ch Lorsu lfonyl- 3 -[3,4-(me thy1end ioxy)fenyl)th i ofenu s
5-amino-4-brom-3-methy1 isoxazolem, čímž vznikl produkt v 60 % výtěžku, t.t. 183-186 °C.
PŘÍKLAD 126
N- (4-B rom-3-methyl - 5 - i soxazoly1)-2-[(2-chlor-3,
4-methy1end i oxy)- phenoxymethyl]th i ofen-3-sulfonam i d
A. N-{2-[(3,4-me thylendioxy)phenoxymethyl)thiofen-3-sulfony1}pyrrol,
Hydrid sodný (100 mg, 5 mmolů) byl přidán do míchaného roztku 3,4-methylendioxyfeno1 (0,607 g, 4,5 mmolů) v MF (dry,5 ml) při 0 °C pod dusíkovou atmosférou za míchání. Reakční směs byla ponechána aby dosáhla pokojové teploty a míchání pokračovalo po 1 hod. Reakční směs byla ochlazen na 0 °C a byl přidán N-[ (2-brommethyl) thiofen-3-sul.fonyl) pyrrol . V míchání se pokračovalo při teplotě okolí po 16 hod. Reakční směs byla zředěna vodou (100 ml), extrahována ethylácetátem (2 x 50 ml) a promyta s IN NaOH (2 x 25 ml) pro odstranění fenol derivátů. Směs byla sušena nad MgSO^ a zahuštěna, čímž vznikl N-{2-[(3, 4-methylendioxy)phenoxymethyl]thiofen-3 - sulfony1}pyrrol, který byl rek rystali zován s použitím hexan/EtOAc (1,0 g, 92 % výtěžek).
B.
3-chlorsu1fony1-2-[(2-ch1or- 3,4-me thyIend i oxy)phenoxy4
- jgG - 187 - :
• 4 44 · · ·4 ·
4*444 4 · * 4*4* *
4*4«44 * « « 4*444* 44
Hydrid sodný (200 mg, 60 % disperse) byl přidán ve dvou částech do míchaného roztoku díethyl2-{3-[(N-pyrroly])su1fony 1)thienylmethyl}fosfonátu (900 mg, 2,48 mmolů) v suchém THF (10 ml) při 0 °C. Směs byla míchána při pokojové teplotě po 1 hod a pak byl přidán piperonal (600 mg). V míchání se pokračovalo po 12 hodin. Směs byla zředěna vodou (100 ml.) a extrahována methy1enchloridem (2:1, 50 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO^, zahuštěny odpařením, a zbytek byl mžikově chromatografován na silíkagelu s použitím 0,5 % ethyl acetátu v hexanu čímž vznikl N-{2-[trans-(3,
4-methylendioxy)cinnamy1)- thiofen-3-sulfonyl}pyrrol (750 mg, 84 % výtěžek).
C. 3-ch1orsu 1fonyl- 2-(trans-3,4-(me thy1end i oxy)ci nnamy1)thi ofen
3-chlorsu1fonyl-2-[trans-3,4-(methy1endioxy)ci nnamy1)thiofen byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 64E z N-{2-[trans-3,4-(methy1endioxy)- ci nnamy1)th i ofen-3 -su1fonyl}pyr rolu zásadi tou hyd ro1ýzou (pomocí isopropanolu a hydroxidu draselného) na odpovídající sulfonát draselný (100 %) a potom se převede sůl na odpovídající su1fony1 chlorid v a 31 % výtěžku.
D. N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazo]yL)- 2-[trans 3, 4-(methylen- d i oxy)ci nnamyJ)thi ofen-3-su lfonamid
N-(4-brom-3-me thy1 - 5-i soxazolyl)- 2-[t rans- 3,4-(methylendioxy)- cínnainy 1 ] thiofen-3-su.lf onam i d byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 reakce 3-chlorsu1fony 1-2-[trans-3, 4- (methy1endioxy)ci nnamy1)thiofen s 5-am i no-4-brom-3-methy .1 - i soxazo 1 . Surový produkt byl čištěn HPLC čímž vzniklo 33 % výtěžku, t.t.147-149 GC.
PŘÍKLAD 128 • ·
188
N-(4-Brom-3-methy1-5-i soxazol)- 2-[3,4-(methylend ioxy)fenylethyl]- thi ofen-3-sulfonamid
A.
N- 2-[3,4-(methylendioxy)feny 1 ethyl)thiofen-3-sulfonyl} pyrrol
EthyIacetátový (15 ml) roztok N-{2-[trans-3,
4-(methylend i oxy)ci nnamy1)th i ofen-3 -sulf ony]}pyrrol ( př í k1 ad
127B, 0,6 g, 1,67 mmolů) byl podroben katalytické hydrogenaci s použitím 10 % Pd-C ( 100 mg) při 55 psi po 14 hod. Poté byl katalyzátor odfiltrován a filtrát zahuštěn, čímž vznikl N-{2-(3,4-(methylendi oxy)fenylethyl)thiofen-3-su Lfonyl}pyr rol (0,55 g, 91 % výtěžek).
B. 3-chlorsulf onyl-2-[3,4-(methylend i oxy)feny lethyl)thiofen
3-chlorsulfonyl-2-[3,4-(methylend i oxy)fenylethy1)thi ofen by 1 připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 64E s použitím N-{2-(3,4-(methylendioxy)feny 1ethy1)thiofen-3-sulfonyljpyrrol zásaditou hydrolýzou (iso-propanol a hydroxid draselný) sulfonamidu na draselnou sůl sulfonové kyseliny (93 %) , a potom se převede sůl na odpovídající sulfonyl chlorid v 42 % výtěžku.
C. N-(4-brom-3-methyl - 5- isoxazol yl )-2-(3,4-(methylendioxy) fenyl ct.hy.l.)thi ofen-3-sul fonami d
N-(4-brom-3-methy1 - 5-i soxazo1y1)- 2-[3,4-(me thy1end ioxy)fenyl ethy I) thiofen-3-sulf onanii d byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 reakcí 3-ch 1 orsu.1 f onyl - 2-[ 3 , 4(ine thyl endi oxy) feny 1 ethyl) thiofenu s 5-amino-4-brom-3methylisoxazolem a čištěním surového produktu HPLC. N-(4-b rom-3-methy1-5-i soxazolyl)-2-(3,4-(methylendioxy)fenylethyl]thiofen-3-su1fonam id byl získán v 30 % výtěžku,
t.t. 180 °C).
• ·
189 • · ·
PŘÍKLAD 129
N- (4-Bromo-3-methy 1 -5- i soxazoly 1 ) -3- (fenyl thio)thi ofen-2sul f onam íd
A. 3-fenylthiothiofen-2-sulfonyl chlorid
Míchaný roztok 3-(feny1thio) thiofen (1,0 g, 5,2 mmol) 5 ml suchém THF byl umístěn pod argonem a ochlazen na -78 ° C. n-Butyl lithium (2,78 ml 2,3M roztok) bylo přidáno v průběhu 20 min a v míchání se pokračovalo při této teplotě po dobu dalších 20 min. Oxid siřičitý byl pak jako plyn vháněn při -78 °C po dobu 30 min., čímž vznikla žlutá sraženina. K té byl ihned po kapkách přidáván N-chlorsukcinimid (764 mg, 5,72 mmol) rozpuštěný v THF. Směs byla zahřáta na pokojovou teplotu a míchání pokračovalo po dobu dalších 1,5 hod. Směs byla pak zahuštěna a zbytek rozpuštěn v etheru. Organická vrstva byla promyta vodou, solankou a sušena nad síranem horečnatým. Odpařením rozpouštědla vznikl světle hnědý olej, který byl podroben mžikové chromatografi i s elucntem s 2 % cthylacetát-hexany poskytla 840 mg (56 % ) jako bledý žlutý pevný produkt,
B . N- (4 -brom -3- methy 1 -6 - isoxazol yl.) -3 - (fenylthiol thi ofen) 2-sulfonamid.
N-(4-brom-3-methyl -6- i soxazolyl)-3-(feny lLhio)thíofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 s použitím 5-am.ino-4-brom-3-methy 1 isoxazolu (192 mg, 1.1 mmol) a 3-fenylthiothiofen-2-sulfonylchloridu (300 mg, 1,0 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 10 %
McOH/CHCl? poskytlo 358 mg (83 % ) čistého sulfonamidů jako hnědý olej.
• *
190 * · · « 4 4 4 · * «··#· • · · 4 · 4· · • · «4 · · · · 4 · · ·· ·
PŘÍKLAD 130
N- (3,4 - d i mcthy 1 - 5 - i soxazolyl)-3-(fenylam i nokarbony1)-thiofcn-2-sulf onainí d
A. N-(3,4-d ímethy1 -5-isoxazoly l)thiofen-2-sulfonamid
N- (3,4-dimethyl - 5 - isoxazolyl) th i ofen - 2- su l. f onam i d byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 14 s použi t i m thiofen-2-sulfonylehloridu a 3,4-dímethylaminoi soxazolu.
Čištění sloupcovou chromatografi i s použitím 3 %
MeOH/CHCl3 vyneslo % N-(3,4-dimethy1-5 - isoxazoly1) thiofen-2-sulfonam i du.
B. N-(methyoxye thoxymethy1)-N-(3,4-d i methyl - 5-isoxazolyl) th i o fen-2-sulf onamid
N-(methyoxyethoxymethy1)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyi)thiofen-2-sulfonam id byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 32B s použitím N-(3,4-dimethyl-5- isoxazolyl)thiofen-2-sulfonam idu a methoxyethoxymethylchloridu přičemž bylo dosaženo 34% výtěžku. HPLC rozbor oleje, získaného postupem ukázal, že olej měl přibližně 96% čistotu a tak byl použit v dalším stupni bez dalšího čištění.
C. N-(methyoxye thoxymethy1)-N-(3,4-dimethy1 - 5 - i so-xazolyl)-5-trimethyIsi1yl)thi ofen-2-sulfonam i d
Míchaný roztok N-(methyoxyethoxymethyl)-N-(3,4-dimethyl - 5-isoxazo1yl)thiofen-2-sulfonam idu (300 mg, 0,87 mmol) v 5,0 ml suchém THF byl umístěn pod argonem a ochlazen na -78 °C. V průběhu 20 min, byl roztok t-BuLi v hexanu (461 ml a 2,25 M roztok) přidán po kapkách a v míchání se pokračovalo přj této teplotě asi 25 min. Pak byl po kapkách přidán trimethyIsi 1ychI ořid (135 ml, 1 mmol) a směs byla * ·
- 191 míchána při -78 °C 15 min. a dále při pokojové teplotě 1,5 hod. TLC (1 % CHCl^ v MeOH) ukázalo ukončení reakce, která pak byla ochlazena přidáním 2,0 ml vody. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek extrahován do ethy1acetátu, promyt solankou a sušen nad síranem horečnatým. Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 20 % ethy1acetátu/hexanu poskytlo čistý sulfonamid jako čirý olej (52 % výtěžek).
D. N- (niethyoxyethoxymethyl) -N- (3,4-d i methyl i i soxazol yl) -3(fenylamínokarbony!)5 -(trime thylsily1)thi ofen-2-sulfonamid
Míchaný roztok N-(rnethyoxye thoxyme thy 1)-N-(3,4dimethy1-5-isoxazolyl)-5-trimethylsilyl)th iofen-2-su1fonamidu (180 mg, 0,43 mmolů) v 4 ml suchém THF byl umístěn pod argonem a ochlazen na -78 °C. Při této teplotě byl přidán roztok t-BuLí v hexanu (215 NI při a 2,55 M roztok) po kapkách a v míchání se pokračovalo při -78 C po 0,5 hod, čímž vznikl čirý žlutý roztok. Feny1 isokyanát (77 μΐ, 0,65 mmol) byl přidán po kapkách při - 7 8 °C, roztok ponechán do dosažení teploty místností. Roztok uvedeno v části C. Čištění byl pak zpracován jak bylo výše konečného produktu bylo dosaženo sloupcovou chromatografií s použitím 30% ethy1acetát/hexanu, čímž vznikl 108 mg sulfonamid v 54 % výtěžku.
E. N-(3,4-d i methy1 - 5-i soxazolyl)- 3 -(fenylami nokarbony1)- th i o fen-2 -sulfonami d
N-(3,4-d imethyl-5-i soxazoly l)-3-(fenylami nokarbony1) thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsánu v příkladu 32D s použitím N-(methyoxyethoxymethyl)N- (3,4-d imethy1 i isoxazolyl)-3-(N-fenylkarboxami d-5-t r imethylsi 1yl)thiofen-2-su1fonam idu (108 mg 0,23 mmol). Čištění bylo dosaženo rek rys tal i žací z ace ton i t r i .1 u/voda , čímž vzniklo 62 mg (71 % výtěžek) N-(3,4-dimethy1 -5- isoxazo1y1)-3(feny 1am i no-karbony1)th i ofen-2-su1fonamid j ako prášek , t . t.. 152 °C.
hnědý
192 • * *IM
PŘÍKLAD 131
N-(3,4-dimethy1 - 5 isoxazoly1)-2-(a-hydroxybenzy1)th i ofen-3su l f onam i d
A. Thi ofen-3 - su lfony 1 chlor i d n-BuLi (2.38M, 17ml) byl pozvolna přidáván do roztoku
3-bromthiofenu (6.5 g, 40 mmol) v éteru (30 ml) pří -78 °C. Reakční směs byla míchána při -78 °C 45 min. SO2 byl proháněn skrze směs po 15 minut při -78 °C a potom přidán NCS (6,4 g, 48 mmol) jako suspenze v THF (40 ml). Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografi i s použitím 5 % ethyl ethylacetát/hexanu čímž vzniklo 3,92 g thiofen-3-sulfony1 chloridu jako bledý žlutý pevný produkt (54 % výtěžek).
B. N-(3,4-d i methyl - 5 - i soxazolyl)thi ofen-3 - su lf onam i d
N- (3,4-di methyl-5- i soxazoly] ) th i o.fen-3-su.l fonam i d by I připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 14 s použitím thiofen-3-sulfonylchloridu a 3,4-dimethyIaminoisoxazol. Vznikl v 66% výtěžku jako světle hnědý pevný produkt.
C. 2-[2-(t r i methyls i 1y1)ethoxymethyl 1-N-(3,4-dimethyl- 5 i soxazoly1)th i ofen- 3 - sulfonami d
N,N-di isoprop1yethy1amin (222 μΐ, 128 mmolů) byl přidán do roztoku N-(3,4-d írae thy1 -5- i soxazoly])thi ofen-3-su1fonam i du (300 mg, 1.16 mmol) v methylenchloridu (5 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě 15 min. Směs byla pak ochlazena na O °C a 2-(trimethysilyl)ethoxymethy1chIorid (SEM chlorid) (226 NI, 1.28 mmol) byl přidán po kapkách přes stříkačku.
* ·
- 193
Výsledný žlutý roztok byl míchán při pokojové teplotě 5 hodin. Odpařením rozpouštědla vznikl. olej, který byl extrahován do ethylacetátu, promyt vodou a solankou a sušen nad síranem horečnatým. Mžiková chromatografie zbytku s použitím 10 % ethyLacetátu/hcxanu vynesla 321 mg 2-[2-(trimethylsilyl)ethoxyme thyl)-N-(3,4-di methyl - 5 - i soxazoly1)th i ofen-3sulfonamíd jako čirý bezbarvý olej, který ponechán po krátkou dobu ztuhl na bílý pevný produkt (71 % výtěžek).
D. 2-[2-(trimethylsi1y1)ethoxymethy1]-N-(3,4-dimethyl-5- i soxazo I y 1) - 2 - (a - hy droxy benzy 1) tli i of en - 3 - sul fonam i d n-BuLi (2.39 M, 177 μ!) byl pozvolna přidáván do roztoku (2-trimethy1sily1ethoxymethy1)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)thiofen-3-sulfonamidu (156 mg, 0.38 mmol) v THF při -78 °C pod
-78 °C 45 min., pak byl 0.42 mmol) při -78 °C na pokojovou teplotu. Čištěni bylo dosaženo % ethylácetátu/hexanu 179
2-[2-(trimethylsily1)ethoxymethy1]-N-(3,4-d i methyl 5- i soxazoly l)-2-(a-hydroxybenzyl) thi ofen-3 -sulfonamíd žlutý vískózní olej (90 % výtěžek).
dusíkem.
naj ednou a roztok
Reakční směs byla míchána při (45 μΐ, ohřátí
V míchání přidán benzaldehyd byl ponechána k se pokračovalo sloupcovou chromatografií s čímž vznikl hod.
pouzí t ím mg jako
E. N-(3,4-dimethyl- 5-i soxazolyl)-2-(a-hydroxybenzyl) t hí ofen-
- 3 - su lfonam i d
Do roztoku 2-l2-(trimethylsilyl)cthoxymethyl]-N-(3,4- dí methy I - 5 - i soxazolyl) - 2 - (a-hyd r oxy benzy .1 ) th i ofen- 3 - sul fonamid (70 mg, 0-14 mmol) v DMF (2 ml) byl přidán cesiumf1uorid (26 mg, 0.17 mmolů) v jednom podílu. Vzniklá směs byla zahřála na 100 °C 10 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením pod vakuem a zbývající podíl byl extrahována do ethylacetátu, promyt vodnou solankou, a sušen nad MgSO^. Produkt byl pak
- 194 -
čištěn chromatografi i s použi tím 50-70 % ethylacetátu/hexanu, čímž vzniklo 26,2 mg N-(3, 4dimet.hyl-5 - ísoxazoly 1) - 2- (a - hyd r oxy benzy 1.) th i ofen-3-sul fonam i d jako bílý semisolid (51 % výtěžek).
PŘÍKLAD 132
N-(4-Bromo-5-methyl-3-i soxazoly1)- 5-(4-methy1 feny I)th i ofcn-2-sulfonamid
A. N-[5-(4-methyIfenyl)tbi ofen-2-sulfonyl]pyrrol
N-[5-(4-methylfeny 1)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 32C s použitím 4-me thy 1 feny l.boronové kyseliny a N-(5-bromth.iofensu.lf ony 1) pyrrol u . Čištění sloupcovou chromatografi i s použitím 2 % ethylacetát/hexanu poskytlo N-[5-(4-methylfeny 1) thiofen-2-sulfony1)pyrrol jako bledý žlutý pevný produkt v 77 % výtěžku.
B. 2-chlorsulfonyl-5-(4-methylfeny I)thiofen
2-chlorsulfonyl-5-(4-mcthylfcnyl)thiofen byl přípraven týmž způsobem jak je popsáno v příkladu 33D s použitím N - (5- (4-me thy 1 feny l) thi ofen - 2 - sul.fonyl ) pyrrol u . Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetát/hexanu poskytlo 2-chl.orsulfonyl-5-(4-methylfenyl) thiofen jako béžové žlutý prášek (61 % výtěžek).
C. N-(4-brom-3-methy1-5-i soxazoly1)-5-(4-methy1 feny 1)th i ofen- 2-sulfonam i d
N-(4-brom-3-methy1 -5- isoxazolyl)-5-(4-methylfeny l ) thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2. Reakce 2-chlorsulfonyI-5-(4« · *
195 • ·
-methylfenyl)thiofen (100 mg, 0.37 mmol) s 5 -amino-4-brom-
-3-mcthy1isoxazol (65 mg, 0.37 mmol) vynesla. po sloupcové.
chromatografií s použitím 10 % MeOH/CHCl3, 96 mg konečného
produktu jako bledý žlutý pevný produkt (63 % výtěžek, t. t.
175 °C).
PŘÍKLAD 133
N-(4-Bromo-3-methy1 - 5 - isoxazoly1)-5-(4-feny L)thiofen-2sulfonamid
A. N-(pyrrol)- 5-(4-feny1)thiofen-2-sulfonamid
N-(pyrrol)-5-(4-feny1)thiofen-2-sulfonam id byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 32C s použitím feny1boronovc kyseliny a N-(5-bromthiofensulfonyl)pyrrolu. Čištění sloupcovou chromatografíi s použitím 2 % ethylacetátu/hexanu poskytlo čistý sulfonamid jako žlutý prášek v 67 % výtěžek.
B. 2-chlorsulfony I - 5 -(4-feny 1)th i ofen
2-ch.l orsulfony 1-5-(4-fenyl) thiofen byl připraven stejným způsobem jako v příkladu 33D z N-(pyrrol)-5-(4-fenyl)thiofen-2-sulfonamid. Čištění sloupcovou chromatografi i s použitím 2 % ethylacetát/hexanu poskytlo čistý thiofen v 77% výtěžek jako žlutý prášek.
C. N-(4-brom-3-methyJ-5-isoxazolyl)-5-(4-fenyl)- thiofcn-2-su1fonamid
N-(4-brom-3-me thy l-5 -isoxazol y1)- 5 -(4-fenyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2, reakcí 2-ch1orsu1fony1 -5-(4-fenyI)thiofenu (94 mg, 0.36 mmol) s 5 - amí no-4 - brom-3-me thy 1 i soxazo 1 eni (64 mg.
196 • · · · 4 * · · · 4 4 * *4 4 4 44 4 4· · * · · 4 44 4 4444 * * 444 · 4 4 44·♦ 4 •4 444* *4
4« 44 4« 4444 44«4
0.36 mmol) vyneslo po sloupcové chromatografii s použitím 10 % MeOH/CHCl^, 85 mg N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)- 5~(4-feny1)thi o fen-2-sulfonami d jako světle hnědý pevný produkt (59 % výtěžek, t.t. světle hnědý pevný produkt (59 % výtěžek, t.t. 132 °C).
PŘÍKLAD 134
N- (4-brom-3-methy1 - 5 - i soxazolyl)- 5 -[4-(tr i fluormethyl)fenyl) thiofen- 2-su1fonamid
A. N-{5-[4-(tri f1uoromethy1)fenyl)thi ofen-2-sulf ony1}pyrrol
N-{5-[4-(trífluoromethy!)feny 1)th iofen-2-su1fony 1}byl připraven stejným způsobem jak je popsáno
32C s použitím 4-trifluormethylbenzenboronové
N-(5-bromthiofensulfonyl)pyrrolu. Čištění chromatografi i s použitím 2 % ethylácetát/hexanu pyrrol v příkladu kyseliny sloupcovou poskytlo čistý sulfonamid jako bílý prášek v 75 % výtěžek.
B.
2-chlorsuliony1-5 -[4-(t r i f1uoromethy1)feny l]thi ofen připraven stejným způsobem jako v příkladu 33D [4 - (trif 1 uorinethy 1.) feny 1 ] thi ofen - 2 - sul f ony 1 } pyr rolu .
sloupcovou chromatografi i s použitím 2 % ethylacetát/hexanu poskytlo čistý thiofen jako bílý prášek v 41% výtěžku.
2-ch1orsu1fony 1 - 5 -[4-( t ri f 1uoromethy!)feny 1 ]th i ofen by 1 z Nečištění
C. N-(4-brom-3-methy1 - 5 -isoxazolyl)-5-[4-(trifluoromethy1) feny 1)thi ofen-2-sutfonamid
N-(4-brom-3-methyl-5- i soxazo1yl )-5-[4-(trifluormethy.1) fenyl ] th i ofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2. Reakcí 2-chlorsu1fony1 - 5 -[4-(tri f1uoromethy!)feny 1]thi of on (100 mg,
197
0.31 mmol) s 5-amino-4-brom-3-methyl. isoxazolu (54 mg, 0.31 mmol.) vyneslo, po sloupcové N-(4-brom-3-methyl - 5 - i soxazoIyl)-5fenyl)- thiofen-2-sulfonam idu jako % výtěžek, t.t. 132 °C).
chromatografi i , 3 9 mg [ 4-(trif1uoromethyl) béžové žlutý prášek, (27
PŘÍKLAD 135
N- (4-Brom-3-methyl-5- i soxazoiyl) - 5- (2-formyl fenyl) thiofen2-sulf onamid
A. N-(3-methyl- 5 - i soxazoly1)- 5 - brom thi ofen-2-sulfonamíd N-(3-methyl-5-isoxazoly1)- 5-bromthiofen-2-sulfonamíd byl připraven stejným způsobem jak je brom thiofen - 2 - sul fony.1.chlor i du extrakcí
Čištění bylo dosaženo NaOH, protřepáním vodné s použ i tím HCI, do pH následována promytím a sušením nad síranem popsáno v příkladu 14 z 55-amino-3-methyl isoxazolu.
surového sulfonamidu do 2N vrstvy s
2. Re-extrakce do organ i cké horečnatým. zbyl hnědavý pevný produkt, který použití v dalším stupni.
ethylacetálem a okyselením, ethylacetátu byla složky vodnou solankou Po odpaření rozpouš tčd.1 ti byl dostatečně čistý pro
B.
N-(3-methyl- 5 -í soxazolyl)-5-(2 - formy 1fenyl)thiof en-2 sulfonami d
N-(3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(2-formylfenyl) thiofen-2-suIfonam id byl připraven stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 32C z 2-formy1bunzenboronovc kyseliny (281 mg, 1.87 mmol) a N-(3-mcthyl- 5-isoxazolyl)-5-bromthiofen-2-sul f onam i d (550 mg, 1.7 mmol). Čištění sloupcovou chromatograf i í s použitím 15 % MeOH/CHCI.^ poskytlo 163 mg (28 %) čistého sulfonamidu jako hnědý olej.
C.
N-(4-brom-3-methy1 - 5-i soxazoly! )- 5 -(2-f ormylfenyI)
- 198 th i ofen 2-su lfonam i d
N-bromsukci námid (81 mg, 0.45 mmol) byl přidán do roztoku N-(3-methyl-5-i soxazolyl)-5-(2-formy]feny!) thi ofenmmol) v CHCI2 (5 ml). Vzniklý pokojové teplotě po 3 hodiny, a látka extrahována do ethyl -2-sulfonamidu solankou. výtěžek). čištěna preparát ivní (155 mg, 0,45 byl míchán při odstri pováno
Odpaření rozpouštědla poskytlo 85 Část tohoto surového produktu byla HPLC. N-(4-brom-3-methyI - 5-i soby! isolován hnědavý roztok rozpouštědlo byl acetátu a promyta mg produktu (45 % pak xazolyl)-5-(2-formy!feny 1)thi ofen-2-sulfonamid jako světle hnědý olej.
PŘÍKLAD 136
N-(4-Brom-3-mcthyl-5-isoxazolyl)-5-(3-aminofenyl)thiofen-2- sulfonam!d
A. N-(3-inethyl-5-isoxazolyl )-5-(3 -aminofenyl) thi o fcn-2-sulfonam i d
N-(3-mcthyl-5-isoxazoIy1)-5-(3-aminofenyl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 32C z 3-amínobcnzenboronové kyseliny (256 mg, 1,87 mmol) a N-(3-mcthyl-5-isoxazo1yl)-5 - bromthiofen-2-sulfonamidu (55 mg, 1.7 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 15 % MeOH/CHClposkytlo 318 mg (56 %) produktu.
B. N-(4-brom-3-methy1- 5 - i soxazolyI)-5 -(3-aminofenyl)thi ofen- 2-sulfonam i d
N-(4 - brom-3-methy1 - 5 - i soxazo1y1)- 5 -(3-aminofenyl)thiofen-2-su1fonam!d byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 30A (bez kyselina octová) s použitím
199 ·· ·· ·· ·· ·· ·· • · ♦ · · · · · · · v • · · » ·· · · ♦ «· * · ·«· · · · · · ··· · t • · · · · · · « « ·· *· »·»»»♦ ·« tft
N~(3-methyI -5-isoxazolyl)-5-(3-ami nofenyI )thiofen-2-sulfonamid, čímž vznikl produkt v 33 % výtěžku. Čištění bylo dosaženo použitím preparativní HPLC a poskytlo čistý N-(4 - brom-3-methy1 - 5 - isoxazolyl)-5-(3-am i nofeny1)thiofen-2sulfonamid jako čirý bezbarvý olej.
PŘÍKLAD 137
N- (4-Bromo- 3-methy l.-5-isoxazoIyll-5-(3,3-d.imethylbutin- 1-yl)-th i ofen-2-suIfonam i d
A. N-[5-(3,3-dimethylbutyn-l-yl)th.i ofen - 2- sulf ony 1 ] pyrrol a směs N-(5-bromthiofen-2-sulfonyl)pyrrolu (600 mg 2.05 mmol), 3,3-dimethy1-1-butinu (338 mg, 4,1 mmol), jodidu měďného (39 mg, 0,21 mmol), tet rak i střifenylfosphinpalladí a [Pd(PPh3)4] (118 mg, 0,1 mmol) a piperidinu (5 ml) byla míchána při pokojové teplotě 24 hodiny pod dusíkovou atmosférou. Směs byla pak zředěna vodou (10 ml) a extrahována 3 x 25 ml podíly éteru. Spojené éterové extrakty byly promyty solankou a sušeny nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a surový produkt čištěn sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexanu čímž vznikl 423 mg N[ 5- (3,3-d imethy 1 butin - 1 -y I.) thiofen-2-sulf ony 1 ] pyr rol jako žlutý prášek (70 % výtěžek).
B. 2-chlorsulfony 1-5-(3,3-dí methy1butyn- 1-yl)thiofen-2-chlor- sulfony]-5-(t-buty1ethinyl)thiofen byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 33D z N-[5-(3,
3-dimthylbuti π-1-y1)thi ofen-2-su1f onamid. Či štění s1oupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexanu poskytlo čistý sulfonamid v 33 % výtěžek.
C. N-(4-brom-3-methy1 - 5 - isoxazolyl)-5-(3,3-dimethy1huti η-1 -y1)thiofen- 2-sulf onam i d
200 ·· *· 88 4* ··8¼
...... · . Φ · ♦ •••V 8 8 8 88·« * ·»88·8 · « · «·« I » ♦ · 8888 88« ** · · 88 *»Μ 888 8
Ν-(4-brom-3-methyl 5-i soxazolyl)-5-(3,3-di methyl butin-1-y1)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2, reakce 2-chlorsulfony 1 -5-(3 , 3dimethy1butyn-1-yI) thiofenu (120 mg. 0.46 mmol) s 5-amino-4brom-3-methy1isoxazonu (85 mg, 0.48 mmol) vynesla po sloupcové chromatografi i s použitím 10 % MeOH/CHCl^, 116 mg
N-(4-brom-3-methyl - 5 - i soxazolyl)-5-(3,3-dimethylbutyn-l-yl) thiofen-2-suJfonamidu jako viskózní čirý olej (63 %) .
PŘÍKLAD 138
N-(4-Brom-3-methyl-5-isoxazoly1)-5-[3,5-bis(tr i fluoromethyl)feny1)th i ofen-2-sulfonamid
A. N-{5-[3,5-b.is(tri f 1 uorome thyl) f eny 1 ] thiof en-2- su 1 fonyl } pyrrol
N-(5-[3,5-bis(trífluorome thy1)feny]]th i ofen-2- sulfonyl }pyrrol byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 32C z 3,5-bis(trifluoromethy1)benzenboronové kyseliny (619 mg, 2.26 mmol) a N- [ 5-bromthi of cn-2-sul f ony .1 ) pyrrol (60 mg, 2.05 mmol). Čištění sloupcovou chromatografi i s použitím 2 % ethylacetát/hexanu poskytlo čistý sulfonamid jako bílý pevný produkt v 93 % výtěžku.
B. 2-chlorsu1fonyl-5-[3,5-bi s(trif1uorome thy1)feny 1]thiofen
2-chl.orsu l.fony 1-5- [3,5-bi s (trif luoromethy 1) feny 1 ] thiofen by 1 připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 33D z N-{5-[3,5-bis( t. rif luorme thyl )fenyl ] thi ofen - 2 - sul fony 1 } pyrrolu. Čištění sloupcovou chromatografi i s použitím 2 % ethyIacetátu/hexanu poskytlo čistý thiofen v 73 % výtěžek jako hnědavý čirý olej.
C. N-(4-brom-3-methyl-5-i soxazol yl)-5-[3,5-bi s(tri f1uormethyl)feny 1]thi ofen-2-sulfonamid
201 ·· ·»4 • · *4 *44«4 • »»· · · 4 • * · · ♦· ·« *1 • 4 4 4«* • · * * « · • · ·4* ♦ » »· · ·4 • · 4· *4·· ····
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-[3,5-bis(trifl.uormethy1)fenyl]thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jako v příkladu 2. Reakce 2-chl orsulfonyl-5-f3,5-bis (t r i fIuoromethyl)fenyl]th i o fenu (250 s 5-ami no-4-brom-3-methy1 isoxazolem (118 vynesla, po sloupcové chromatografi i
MeOH/CHCl^, 115.2 mg N-(4-brom-3-methy1 -5-isoxazolyl)-5- f 3, 5 bis (1rif1uoromethyl)feny 1)thiofen-2-sulfonam idu jako bílý prášek (34 % výtěžek). Část byla dále čištěna preperativní HPLC, t.t. 140 °C.
mg,
0.63 mmol 1 mg, 0.67 s použitím
PŘÍKLAD 139
N- (4-Bromo- 3-methyl - 5 - i soxazol yl) - 5- (5-methyl- 2-th ienyl) thiofen-2-sulfonam i d
A. 2-methylthiofen-5-boronová kyselina n-BuLi. (2.38 M, 16 ml) byl pozvolna přidán do mmol) v THF (20 ml)při -78 °C po 10 min., pak ohřát na Roztok byl pak přenesen ocelovou obsahu j ící °C.
2-methylthiofenu roztok byl držen dobu dalších 0.5 (3.0 g. pří hod .
pod dusíkem do nádoby mmol) v éteru (15 ml) při -78 byl míchán při -78 °C po 20 min. další 2 hodiny. Reakčni směs vodné HC1 (5.0 ml) a roztok byl extrahován éterové extrakty byly extrahovány 10 M NaOH extrakty byly do éteru (3 jednou vodou a zahuštěny odpařením, boronová kyseliny použit v dalším stupni rozLoku -78 °C.
°C po kaný 1ou tri isopropy1borát (6.3 g, 33 Vzniklý mléčný bílý roztok a pak pří pokojové teplotě byla ochlazena přidáním 10 % do éteru. Spojené (2 x 30 ml), vodné a extrahovalo se okyseleny zředěnou HCl do pH x 25 ml). Spojené éter extrakty byly promyty (10 ml), jednou solankou čímž vzniklo 3.91 g jako světle hnědý pevný bez dalšího čištění.
(10 mJ), sušeny 2-methy11hi ofen-5 produkt. Tento byl
202
Η 4« ·· *4 ··4* • *· 4 4 4« 4 444 V • 4*· 44 4444» • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 • 4 4444444 ·· «4 4 4 444« 44«4
Β. Ν-[5-(5-methyl-2-thienyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol
N-[5-(5-methy1 - 2-thieny1)thiofen-2-sulfonyl]py r rol byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 32C z 2-methy1thiofen-5-boronové kyse l iny a N-(5-bromt.hiofen-2sulfonyl) pyrrolu. Čištění sloupcovou chromatografi i s použitím 2 % éter/hexanu poskytlo čistý sulfonamid v 72 % výtěžku jako bílý pevný produkt.
C . 2-chlor sulf ony .1 - 5 - (5 -methyl - 2 - th i enyl ) thiofen
2-chlorsulfonyl-5-(5-methyl-2-thienyl)thiofen byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 33D z N[ 5-(5-me thy1 - 2-th ieny1)th iofen-2-sulfony 1)pyr rolu (570 mg, 1.84 mmol). Čištění chromatografi i s použitím 2 % ethylacetátu/hexanu poskytlo 258 mg (50 %) su1fonylchlorid jako světíezelený pevný produkt.
D. N- (4- b rom-3- methy 1 - 5- i soxazolyl.) - 5 - (5 - methy 1 - 2 - thieny 1) th i of en-2-su1f onam i d
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(5-methyl-2-thienyl) thiofen-2-su1fonam id byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2. Reakce 2-chlorsulfonyl-5- (5-methyl.-2-thieny l ) th i ofenu (200 mg , 0.72 mmol) s 5-amino-
4-brom-3-meLhy.l.ísoxazolu (127 mg, 0.72 mmol) vynesla 273 mg (90 %) surového sulfonamidu. Produkt byl přečištěn na silikagelu, a část produktu byla dále čištěna preparativní HPLC, čímž vznikl čistý sulfonamid jako bílý prášek, t.t. 161-162 °C.
PŘÍKLAD 140
N-(4-Brom-3-me thy1 -5-i soxazoly1)-5-(5-e thy1 - 2-th i eny1 th i ofen-2-sulf onami d • 4
- 203 ·· ·« «« • · · ♦ 4 4 • · 4 · 4 4 • « 4444« 4 • · 4 4 4 *· 44 ·4
• 4 • 4 4«
4
4 4 4 4
4 4 « « 4 4 4
• • • 4
• 4 4« 4 4 • *
A. 2-ethylthiofen-5-boronová kyselina
2-ethy1thiofen-5-boronová kyselina byla připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 140A z 2-ethylLhiofenu (2.0 g, 18 mmol). Odpaření rozpouštědla poskytlo 2,16 g (78 %) 2-cthyl tli i ofen-5-boronové kyseliny jako bily produkt., který byl použit v dalším stupni bez dalšího čištění.
B. N-[5-(5-ethy1-2-thieny1)thiofen-2-sulfony 1]pyrro1
N-[5-(5-ethyl-2-thienyl)thiofen-2-suliony1]pyrrol příkladu 32C
2.64 byl připraven stejným způsobem jak je z 2-ethy1thiofen-5-boronové kyseliny a N-(5 -bromthi ofen-2-sulfony1)pyrrolu Čištění sloupcovou chromatografií s popsáno v (411 mg, (700 mg, použitím
2.39 mmol) mmol).
ethy 1 acetát/hexanu poskytlo 6.30 mg čistý produkt jako tmavý hnědý pevný produkt (90 % výtěžek).
C. 2-chlorsu1fony1-5-(5-methyl-2-thíenyl)th iofen
2-chl orsulfonyl-5-(5-ethyl-2-th ieny.1 ) thiofen byl připraven stejným způsobem jak jc popsáno v příkladu 330 z N- (pyrrol)-5-(5-ethyl-2-thienyl) thiofen-2-sulfonamid (630 mg, 2.16 mmol). Čištění sloupcovou chromatografi i s použitím 1 % ethylacetátu/hexanu poskytlo 400.3 mg čistý sulfonylchlorid jako jasný žlutý pevný produkt (57 % výtěžek).
0. N-(4-brom-3-methy l -5-isoxazolyl)-5-(5-ethy l-2-th ienyl) thiofen-2- sulfonamid
N-(4-brom-3-mcthy1-5-isoxazolyl)-5-(5-ethyl-2-thieny1) thiofen-2- sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2. Reakce 2-chlorsulfonyl- 5 -(5-ethy1-2-thieny1)thiofenu (200 mg, 0.68 mmol)
44 44 44 44 • 4 44
• • 4 4 · · 4 • 4 4 •
• * • 4 4 4 4 4 4 44
204 - • • 4 44 · 4 4 4 4 • 4 4 • •
4 ♦ • • · 4 4 • 4
• ♦ 44 44 4444 44 »4
s 5-ami no-4-brom-3-methy1 isoxazolu (121 mg, 0.68 mmol) vyneslo 174 mg N-(4-brom-3-methyl-5-ísoxazolyl)-5-(5-ethyl-2th i enyl) thiof en-2-sul fonani íd (59 % výtěžek), sloupcovou chromatografíi na silikagelu, elucí % MeOH/CHCI?, přičemž vzorek produktu byl
Po přečištění s použitím 10 ještě čištěn s použitím preparatívní HPLC, vznikl sulfonamid jako světle hnědý prášek, t.t. 126 °C.
PŘÍKLAD 141
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(5-ethyl-2-thienyl) thiofen-2-sulf onamid
N- (4-chlor-3-methyl -5-i.soxazolyl)-5-(5-ethyl-2-thienyl) thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jako v příkladu 2. Reakce 2-ehlorsulfonyl-5-(5-ethyl-2-thienyl) thiofen (příklad 141 C, 200 mg, 0.68 mmol)
5-amino-4-ch.lor-3-methyl isoxazol (91 mg, 0.68 mmol) vyneslo 188 mg konečného produktu (71 % výtěžek). Malý díl produktu byl dále přečištěn preparatívní HPLC, čímž vznikl čistý sulfonamid jako nahnčdlý pevný produkt.
PŘÍKLAD 142
N-(4-Brom-3-me Lhyl-5 - i soxazo]yl)- 5-(bcnzo[b]th i cn-2-y1)thi ofen-2-sulfonamid
A. Benzo[b]thiofen-2-boronová kyselina
Benzolb]thiofen-2-boronová kyselina byla připravena
stej ným způsobem, j ak je popsáno v p ř í k ladu 140A
z bcnzo [b]thi ofenu s t i m rozdílem, že j. ako báze byl použit
t-BuLi : místo n-BuLi, čímž vznikl nahnčdlý pevný pr odukt v 78%
výtěžku.
205 ·9 9
I · I i * f 9 9 *« • ·«9*99 • · 99 • ·«9
9 9
B. N- [ 5-(benzo[b]thi en-2-yl )thiofen-2-sul f ony 1]pyrrol
N-[5 -(benzolb]thien-2-yl)thi ofen-2-sulfony1]pyrrol byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 32C z benzolb]-thiofen-2-boronové kyseliny (426 mg, 2,39 mmol) a N-(5-bromthiofen- 2-sulfonyllpyrrol (700 mg, 2,39 mmol). Čištěni sloupcovou chromatografií s použitím elučního činidla 2% ethylacetátu/hexanu poskytlo čistý sulfonamid v 68 % výtěžku jako hnědočervený pevný produkt.
C. 2-chlorsulfony1-5-(benzolb]thien-2-yl)thiofen
2-chlorsulfonyl-5-(benzo[b]thien-2-y1)thiofen byl připraven stejným způsobem jako v příkladu 33D z N- [ 5-(benzo[b] thien-2-yl) thiofen-2-sulfonyl) pyrrol (520 mg, 1.5 mmol). Čištění sloupcovou chromatografi í s použitím 2 % ethyl ethy1acetát/hexanu poskytlo 153 mg (32% výtěžek) čistého sulfonylehloridu jako bílý pevný produkt.
D. N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(benzolb]thicn-2-yl) thiofen-2-su1fonamí d
N-(4-brom-3-methy1- 5-isoxazo1y1) - 5 - (benzolb]tb i en
-2-yl)thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jako v příkladu 2. Reakcí thiofenu (150 mg, -methylisoxazolem (84
2-chlorsulfony]-5-(benzo[b]tbien-2-yl)
0.48 mmol) s 5-amino-4-brom-3mg, 0.48 mmol) bylo získáno 97 mg čistého N-(4-brom-3-methy1 -5-isoxazolyl)-5-(benzolb]thien
-2-yl)-thiofen-2-sulfonamidu jako světlý nahnědlý prášek, (45 % výtěžek, t.t. 164 GC) .
PŘÍKLAD 143
N-(Brom-3-methy1 - 5-isoxazolyl)- 5 -(1 -pentinyl)thiofen-2- 206
- sulfonamid
A . N- [5-(1 -pentinyl)thi ofen-2-sulfonyl]pyrrol
N-[ 5-(1 -pentinyI)thiofen-2-sulfony l)pyrrol byl připraven jako v příkladu 138 A z N-(5-bromthiofen-2-sulfony 1)pyrrol (600 mg, 2.05 mmol) a 1-pentinu (280 mg, 4.1 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetátu/hexanu poskytlo 424 mg čistý sulfonamid jako hnědý olej (74 % výtěžek).
B. 2-chlorsulfonyl-5-(1-pentinyl1thiofen
2-chlorsul fony.1 -5- (1 -pentinyl) thiofen byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 33D z N(5-(1-pentinyl)thiofen-2-su1fonyl]pyrrolu (420 mg, 1.5 mmol). Čištění sloupcovou chromatografi i s použitím 1 % ethylacctátu/hexanu poskytlo 55 mg čistý thiofen jako hnědý olej (15 % výtěžek).
C. N-(brom-3-methyl - 5-i soxazoLy1)- 5 -(1-pen t i nyl)thi ofen-2- suIfonami d
N-(brom-3-mcthyl-5-isoxazolyl)-5-(l-pent i nyl)th i ofen2-sulfonamid byl. připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2. Reakce 2-chlorsulfonyl-5-(1 -pentinyl)thiofen (55 mg. 0.22 mmol) s 5-amino-4-brom-3-methylisoxazolem (43 mg, 0.22 mmol) vyneslo 75 mg N-(brom-3-methyl - 5 - isoxazo lyl )-5-( 1 - pent i nyl) thi ofen - 2-sul fonami d (87 % výtěžek).
Část produktu byla pak čištěna preparát ivní HPLC, čímž vznikl čistý sulfonamid jako světle hnědý olej.
PŘÍKLAD 144
N- (4-Brom-3-methyl - 5-isoxazoIy1)- 5-(1 -naftyl)th i ofen-2« ·
- 207
-sulfonam i d
A. N-[5-(1-nafty1)thiofen-2-suJfonyl]pyrro1
N-[5-(1-naftyl)thiofen-2-sulfonyl]pyrrol byl připraven týmž způsobem, jak je popsáno v příkladu 32C z 1-naf thalenboronové kyseliny (353 mg, 2.05 mmol.) a N-(5-bromthiofen-2-sulfonyl)pyrrolu (600 mg, 2.05 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethyl acetát/hexanu poskytlo čistý sulfonamid v 87 % výtěžku jako světle žlutý čirý olej.
B. 2-chlorsulfonyl-5-(1-nafty1)thiofen
2-chlorsulfonyl-5-(1-naftyl) thiofen byl připraven jak je popsáno v příkladu 33D z N-(5 -(1 -napthyl) thiofen-2-sulfonyljpyrrol (604 mg, 1.28 mmol). Čištění sloupcovou chromatografi i s použitím 2 % ethyláce tát/hexanu poskytlo 376 mg čistý thiofen v 68 % výtěžku.
C. N-(4-brom-3-methyJ-5- i soxazoly1)- 5 -(-1-naf ty1)thi ofensulfonam i d
N- (4-brom - 3 - methy 1.-5 - i soxazol yl)-5-(-l - naf ty 1) thiofen-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2. Reakce 2-chlorsulfonyl-5-(1-napthyl) tbiofenu (200 mg, 0.65 mmol ) s 5-amino-4-brom-3 methylisoxazolem (0.65 mmol), po čištění sloupcovou chromatografií s použitím 1 % MeOH/CHCl^, poskytla 65.3 mg č i stého N-(4-brom-3-methy1 - 5 - i soxazo1y1)-5-(1-naftyl)thiofen-su1fonamidu jako hnědý pevný produkt (22 % výtěžek, t.t. 118 °C).
PŘÍKLAD 145 • ·
208
N-(4-Brom-3-methyl-5-i soxazolyl)-5-(3-nitrofenyl) thi ofen-2-sulfonamid
A . N- (3-methyl- 5 - isoxazol y 1 ) - 5- ( 3- ni trofenyl.) thi ofen - 2sul f onam i d
N- (3-methy1-5- i soxazolyl)- 5-(3-nitrofeny1)th iofen-2sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 32C z 3-nitrobenzenboronové kyselina (362 mg, 2.17 mmol) a N-(3-methy1-5 - isoxazolyl)-5-bromthío fen - 2-sulfonam id (700 mg,2.17 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 1 0 % MeOH/CHClj poskytlo 166 mg čistý sulfonamid (21 % výtěžek).
B. N-(4-brom-3-methy1-5-isoxazo1yl)-5-(3-nitrofenyl) thiofen-2- sulfonamid
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazoly1)-5-(3-nitrofenyl) thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak jc popsáno v příkladu 136C. Reakce N-(3-methy1-5-isoxazoly1)-5(3-nítrofenyl)thiofen-2-sulfonamidu (328 g, 0.90 mmol) s N-bromsukcinamidem (160 mg, 0.90 mmol) poskytla konečný produkt. Zlomek byl přečištěn preparativní HPLC, čímž vznikl čistý sulfonamid jako hnědý pevný produkt t.t. 132 °C.
PŘÍKLAD 146
N-(4-Brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(4-methy1oxykarbony1 fenyl)th i ofen-2-suIfonam id
A. 2-(4-methoxykarbony1fenyl)th i ofen
2-(4-methoxykarbonylfeny 1) thiofen byl připraven v stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 32C • ·
- 209 z thiofen-2-boronové kyseliny (1.0 g, 7.81 mmol) a methyl-4-brombcnzoátu (1.68 g, 7.81 mmol). Čištění sloupcovou chromatografií s použitím 2 % ethylacetát/hexanu poskytlo 1.1 g 2-(4-methoxykarbony1fenyl)thiofen jako bílý pevný produkt (65% výtěžek).
B. 2-ch1orsu1fony15 -(4-methoxykarbony!feny1)thiofen
Chlorsu1fonová kyselina (1,06 g, 9,16 mmolů) byla pomalu přidávána v průběhu 1 hod. do roztoku 2-(4-methoxykarbony!feny!)thiofenu (500 mg, 2,29 mmol) v CtyC.ty (10 ml) při -78 °C. Výsledná směs byla míchána při -78 °C po dobu 1 hod, což byla doba, za kterou se sulfonová kyselina stačila úplně vytvořit, což bylo stanoveno TLC s použitím 10 % ethyl acetát/huxanu. Oxychlorid fosforítý (2 ml) byl pak přidán při -78 °C a potom ihned následovalo přidávání pentachloridu fosforitého (954 mg, 4.58 mmol). Vzniklý roztok byl míchán při -78 °C 0.5 hod. a pak při pokojové teplotě po 25 min. Roztok byl pak starostlivě nalit na drcený led (100 g) a extrahován do diethyléteru (100 ml). Spojené organické vrstvy byl promyty solankou (1 x 25 ml) a sušeny v průběhu MgSO^. Po filtrování, odstraněni rozpouštědla vznikl a světle nazelenalý pevný produkt, který byl pozdější čištěn sloupcovou chromatografi i s použitím 2 % ethylacetátu/hexanu čímž vznikl 620 mg čistý
2-chlorsu1fony1-5-(4-methoxykarbony 1fenyl)-thi ofen jako bledý žlutý pevný produkt (85% výtěžek).
C. N-(4-brom-3-me thy1- 5 -isoxazoly])- 5-(4-methoxykarbonylfeny])- thiofen-2-sulfonamid
N- (4-brom-3-methy.1 -5-isoxazolyl ) -5- (4-methoxykarbony 1 feny 1)-thiofen-2-sulfonamid byl připraven stejným způsobeni jak je popsáno v příkladu 2 z 2-chlorsulfony1 -5-(4-methoxykarbony1fenyl)thiofen (646 mg, 2.04 mmol) a 5-amino-4-brom-3-methy1isoxazol (361 mg,2.04
210 mmol). Čištění sloupcovou chromatografíí s použitím 10 % McOH/CHCl·^ poskytlo 384 mg N-(4-brom-3methy1 -5 - i soxazol yl ) -5 - (4- me tli oxykarbonyl fenyl) thiofen- 2sulfonamidu jako hnědý olej (41 % výtěžek).
PŘÍKLAD 147
N-(4-Bromo-3-methyl-5-i soxazolyl)-5-(4-carboxyfenyl) thiofen-2-sulfonami d
Hydroxid lithia (13.3 mg, 0.32 mmol) v methanolu (2 ml) byl přidán do roztoku N-(4-brom-3-methyl~5-isoxazolyl)-5-(4methoxykarbonylfeny 1)thiofen-2-sulfonamidu (PŘÍKLAD 147C, 121 mg, 0.27 mmol) dříve rozpuštěného v methanolu (5 m1) . Roztok byla míchán při pokojové byl odstraněn in vacuo a HCI byl přidáván, dokud vodný roztok extrahován organické vrstvy byly promyty vodou (1 x teplotě po dobu zbytek rozpuštěn nebylo dosaženo ethylacctátem ve vodě. Roztok 4N pH (3 x 1 Oml) a sušeny nad MgSO^. Odpařením vznikl 50 mg (43 % výtěžek) světle žlutého produktu, který byl pozdější čištěný preparativní HPLC, čímž vznikl N-(4-brom-3-methy1 - 5 - isoxazoly1)-5-(4-karboxyfcnyl)thiofen-2-sulfonamid jako bílý pevný produkt t.t. 219-228 °C.
PŘÍKLAD 148
N-(4-chlor-3-me thy1 - 5 - isoxazo1y 1 )-2-{[2-acety1-4,5-(methy1end i oxy)fenyl]ami nokarbonyl}thi ofcn-3-su1fonamid
Karbony 1 d i i ni i dazo 1 (553 mg, 3.41 mmol) byl přidán do roztoku N-(4-chlor-3-methy1 -5- i soxazo1y11 - 2-karboxy th i ofen-
3-sulfonamid (1.0 g, 3.1 mmol) v suchém DMF (10 ml). Směs byla míchána při pokojové teplotě 15 minut, čímž vznikla směs (I). NaH (60 % disperze v minerálním olej, 521 mg, 13.02 mmol) byl * ·
211 ·* · * · · · · · ·· *· ·· ·*»« ·4 přidaný do roztoku 2’-amino-4’,5’-(methylendioxy)acetofenonu (1.13 g, 6.2 mmol) v suchém DMF (10 ml) při 0 °C. Směs byla míchána při O °C 15 minut, čímž vznikla směs (ΙΪ). Směs (I) byl pozvolna nastříknuta do směsi (II) při 0 °C. Vzniklá směs byla míchána při 0 °C 4 hodiny. Reakční směs byla nalita na 2 N HCI (aq., 200 ml) a vzniklá sraženina byla zfiltrována. Pevný produkt byl promyt vodou (2x10 ml) a ethyléterem (2x10 ml.) čímž vznikl N-(4-chlor-3-me thyl-5-i soxazoly I ) - 2-{ [ 2acetyl-4,5-(methy1end i oxy)feny1]am i nokarbony]}thiofen-3-sulfonamid (730 mg, 49 % výtěžek) jako žlutý prášek, t.t. 191-193 °C.
PŘÍKLAD 149
N-(4-chlor-3-methy]-5-i soxazolyl)-2-[(4,5-dimethoxy-2-methoxykarbony 1 feny] )ami nokarbony! ] tliiofen-3-sulf onam i d a N-(4-chlor-3-methy1-5 - isoxazolyl)-2-[4,5-dimethoxy-2-(4,5-dimethoxy-2-methoxykarbonyl)feny!] fenylam i nokarbony! thi ofen-3-sulfonamid
Titulní sloučeniny byly připraveny způsobem, uvedeným pro N-(4-ch1or-3-methyl - 5-isoxazol yl)- 2-{[2-acety1-4,5-(methylend ioxy)fenyl]aminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamid (viz PŘÍKLAD 148) s tím rozdílem, že methy1-2-amino-4, 5-dimethoxybenzoat byl použit náhradou za 2’-amino- 4’, 5’-(methylendioxy)acetofenonu, Surový produkt byl čištěn HPLC, čímž vznikl N-(4-chlor-3-methyl-5- isoxazolyl)-2-[(4,
5-d imcthoxy-2-methoxykarbony1fenyl)ami nokarbony1)th i ofen-3sulfonamid jako žlutý prášek (13 % výtěžek, t.t. 167-168 °C) a N-(4-chlor-3-methy1-5-.i soxazolyl )-2-( [4,5-dimethoxy-2,4,5-dimethoxy-2-methoxykarbonyl) feny.1. ] fenzlaminokarbony I } thiofcn-3-sulfonamid jako nažloutlá pevná látka (1% výtěžek, t.t. 228 až 230°C).
PŘÍKLAD 150 • ·
212
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-f(2-methyl-1,3,4-thiaďiazoI -5-yI)am inokarbony1 ]thiofen-3-sulf onam i d
K roztoku N-(4-chlor-3-mcthyl-5-isoxazolyl)-2-karboxyth.iofen-3-sul fonamidu (10 g, 3,1 mmol) v bezvodém DMF (10 ml) byl přidán karbony I d iimi dazol (553 mg, 3,4 mmol). Směs byla míchána pří pokojové teplotě 15 minut před postupným přidáním 2-amino-5-methy1 -1,3,4-thiadiazolu (736 mg, 6,2 mmol) a pyridinu (10 ml). Výsledná směs byla míchána při pokojové teploLě přes noc. Pro ukončení reakce byla směs nalita do 1 N HC1 (150 ml) a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla sušena (MgSO^), pevný podíl byl odstraněn filtrací a filtrát byl zahuštěn. Zbytek byl čištěn HPLC, což poskytlo N-(4-ch.lor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(2-niethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl) am i nokarbony 1 ] thi o.fen-3-sul f onam i d jako bílý prášek (15% výtěžek, t.t. 192 až 194 °C)
PŘÍKLAD 151
N-(4-ch.lor-3-melhyl-5-isoxazolyl)-2-{[2-karboxyl-4,5methylend i oxy)feny 1]aminokarbony1}thi ofen-3-sulf onam i d
K N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(4,5-di-me thoxy - 2-me thoxy kar bony .1 fenyl) amí nokarbony 1 ]thiofcn-3-sulfonamidu (příklad 149, 410 g) byl přidán NaOH (1,5 N,
250 ml). Získaná suspenze byla přes noc míchána při pokojové teplotě, až vznikl čirý roztok. Směs byla okyselena pomocí koncentrované HC1 pří chlazeni. Výsledná sraženina byla přefiltrována, promyta vodou (3 x 50 ml) a sušena na lyofylizačním zařízení, čímž zbyl N-(4-chlor-3-methy1-5i soxazo 1 y 1.) - 2- { [ 2- karboxy 1 -4,5-methyl endioxy)fenyl]aminokarbony1}thiofen-3 - sulfonamid jako žlutý prášek (87% výtěžek, t.t. 192 až 195 °C).
- 213
PŘÍKLAD 152
N-(3, 4-dimethy1 - 5-isoxazolyl)-2-{ [ 2-acetyl-4, 5-(methylendíoxy) fenyl) aminokarbony1}thiofen-3-sulfonamíd
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazoly])-2-{ (2-acetyl-4. 5-(methy1endioxy) fenyl) aminokarbonyl}thiofen-3 - su lfonamid byl připraven způsobem uvedeným pro N-(4-chl or-3-methyl- 5- isoxazoly 1.) 2-{ [ 2-acetyl-4,5 - (methyiend i.oxy) fenyl )aminokarbonyl } thi ofen - 3-sulfonamid (PŘÍKLAD 148), jenom byl N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-karboxyIthiofen-3-sulfonamid použit náhradou za N-(4-chlor-3-methyl-5- isoxazolyl)-2-carboxylthiofen-3sulfonam i d. N-(3, 4-diinethyl- 5-isoxazoIy1)- 2-{[2-acetyl- 4,
5-(methylendioxy)f enyl]am i nokarbony]}thiofen-3 - sulfonam i d byl získán jako žlutý prášek (8 % výtěžek, t.t. 228-231 °C) .
PŘÍKLAD 153
N-(4-chlor-3-methyl-5-i soxazolyl)-2-[(4-methoxy-2-methy l fenyl)amí nokarbonyI)th i ofen-3-sulf onam i d
N - (4-chlor-3-me thy.1 - 5 - isoxazoly I) -2 - ( (4- me thoxy - 2-methylfeny1)amínoarbonyl)thiofen-3-sulfonamid byl připraven způsobem uvedeným pro N-(4-chlor-3-me thyl-5- isoxazolyl)- 2-[(2-methyl1,3,4-th i adiazol-5-y1)am inokarbony1]thiofen-3-sulfonam i d (PŘÍKLAD 150), s tím rozdílem, že 4-methoxy-2-mcthylani 1in byl použit místo 2-amíno-5-methy1-1, 3, 4-thíadíazol a že pyridin nebyl použít. Titulní sloučenina byla získána HPLC čištěním jako nažloutlý prášek (66 % výtěžek, t.t. 58-62 °C).
PŘÍKLAD 154
N-(4-ch1 or-3-methy1 - 5-i soxazol y I )- 2 - [(2-kyano-4,5-dimethoxyfenyl)aminokarbonyl)thiofen-3 - sulfonam i d • 9
214 »1 99 9· 99 * ·· * 9 · 9 « · 9«9
9999 99 9 99*9
9 999 «99 99 ·♦· 99 • 9 9 9 9 99«·
99 9« 9999 9990
N- (4-chlor-3-methyl -5-i.soxazolyl) -2- [ (2-kyano-4,5-dimethoxyfenyl)aminokarbony!)thiofen-3-sulfonamid byl připraven způsobem uvedeným pro N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)2{[2-ace tyl - 4,5-(methy1end i oxy)fenyl]ami nokarbony!}thiofen-3sulfonamid (PŘÍKLAD 148) kromě že
2-amino-4,5-d i rnethoxybenzouit r i 1 byl použit v místo 2'-amino-4’ ,5’-(methy1end i oxy)acetofenonu.
N- (4-chlor-3-methyl -5-isoxazolyl ) - 2- [ {2-kyan-4,5di methoxyfenyl)aminokarbony1)thi ofen-3-sulfonam i d byl a z i skána HPLC čištěním jako světle hnědý prášek (36 % výtěžek, t.t.
53-56 ° C).
PŘÍKLAD 155
N- (4-chlor-3-methy 1.-5 - i soxazolyl )-2-[(2,4-di methoxyfenyl) aminokarbony!Jthi ofen-3-sulfonamid
N-(4-chIor-3-methyl -5 - isoxazolyl)- 2-[(2,4-dime thoxy feny 1) ami nokarbony 1) thi ofen-3-sul f onanii d byl připraven způsobem uvedené po N-(4-ch1or-3-methy 1 -5 - i soxazol yl)- 2-(4-methoxy-2methy1fenyl)ami nokarbony1)thiofen-3-sul fonamid (PŘÍKLAD 153), kromě že 2, 4-dimethoxyanilin byl použít v místo
4-methoxy-2-me thylan i 1 i ne. N-(4-chlor-3-methy1 - 5 - i soxazoly l)2-[(2,4-d imethoxyfenyl) am i nokarbonyl)- thi ofen- 3-sulfonamid byla získána přes rckrystalizací (CH3CN/H20) jako žluté krystaly (16% výtěžek, t.t. 162-164 ° C).
PŘÍKLAD 156
N-(4-ch i or-3 - methyl - 5 - i soxazoly1)- 2-[(3-me thy1-6 -pyr i dy1)aminokarbony1)th iofen-3-sulfonam i d
N-(4-chlor-3-methyl - 5 -isoxazolyl)- 2-[(3 - me thy 1 - 6 - py r i dy^am i nokarbony 1 ] th i of en - 3 - su l.f onamid byl připraven způsobem
215 uvedeným pro N-(4-chlor- 3-methy l - 5-isoxazolyl)-2-{[2-acetyl-4,5-(me thylend i oxy)fenyl)ami nokarbonyl}thi ofen-3-sulfonam i d (PŘÍKLAD 148), s tím rozdílem, že 2-amino-5-pikolín byl použit místo 2’-amino-4’,5’-(methy1endioxy)acetofenonu, N-(4-chlor-3- methyI -5- i soxazo l y 1) - 2 - f (3 - me thy 1 - 6- py r i dy 1 ) ani i nokarbony 1]thiofen-3-su1fonamid byl získán HPLC čištěním jako surový reakční produkt, jako jasně žlutý prášek (17 % výtěžek, t.t. 158-160 °C).
PŘÍKLAD 157
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(4-methylfenyl)acety 1) thiofen-3-sulfonamíd
N-(4- brom-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-[(4-methy l feny 1)-acety1) thiofen-3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v přikladu 93B reakcí 4-methylbenzylmagnesium chlorid s N- (4- brom -3- methy 1 -5- i soxazo l.y 1) - 2- [N-methoxy (methy 1 ami nokarbony I))thiofen-3-sulfonamid v THF (viz PŘÍKLAD 93A) při -78°C na pokojovou teplotu , čímž vznikl produkt (78 % výtěžek, t.t. 146-150 °C.)
PŘÍKLAD 158
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(4-methyl)(cinnamyl)]thi ofen-3-su1fonami d
A. N - [ 2 - (4-nic thy 1 - trans-styry 1) - 3- sulfonyl}pyrrol
N - [ 2-(4-methyl-trans-styry1)-3 -su1fonyl}pyrrol byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v PŘÍKLADU 127B s použitím di ethyl{3-[(N-pyrrolylsulfony1)thien-2-yI | methy1fosfonát a 4-methylbenzaldehyd v 30 % výtěžku.
B. 2-(4-methyl- trans-styry l)thiofen-3-sulfonylehl oři d
216 • ·· «· «a·· ··*· · · a ♦· • a·· aa· a a ··«»·· · a a aa aaaa ta* ·» »a aa ··«· a» aa
2-(4-methyl-trans-styryl)thiofen-3-sulfonyl chlorid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 64E z N[2-(4-methyl-trans-styryl)-3-sulfonyl (pyrrolu zásad i tou hydrolýzou s použitím ethanol a hydroxidu sodného) na odpovídající sulfonát sodný a potom se převedlo odpovídající sulfonylehl ořid v 13% výtěžku.
C . N- (4 - brom- 3-tne thy .1 - 5 - isoxazolyl) - 2- (4-methyl - trans - styry 1 ) thiofen-3-su1fonam i d
N-(4-brom-3-me thyI-5-i soxazolyl)-2-(4-methy11ransstyry1)th i ofen -3 - sulfonam id byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 reakcí 2-(4-methyl-trans-styryl) thiofen-3-sulfonyl chloridu s 5-amino-4-brom-3-methylisoxazolem. Surový produkt byl čištěn HPLC a potom krystalizoval, čímž vznikl produkt v 34% výtěžku, t.t. 101-105 °C.
PŘÍKLAD 159
N-(4-brom-3-me thy1-5-i soxazoly1)- 2-[(4-methyl)fenyle thy1] thiofen-3-sulfonamid
A. N-{2-Γ(4-me thy1)fenylethyl)th i ofen-3 - sul f onyl}py r rol
N-{2-[(4-methy l)fenyle thy1)thiofen-3-suIf ony 1}pyrrol byl připraven jak je popsáno v příkladu 128A katalytickou hydrogenac í N-l2-(4-methyl-trans-styryl)-3-sulf ony 1jpyrrol v 80% výtěžku.
B. 2 -[(4-me thy1)feny 1e thy1]thi ofen- 3 - sulfonylchlorid
2-[(4-methyl)feny 1ethy1]thi ofen-3-sulfonylehl oři d byl připraven, jak jc popsáno v příkladu 64E, s použitím N-{2[(4-methyJ)fenylethy1)thi ofen-3-su1fonyl]pyrrolu zásad i tou hydrolýzou (KOH/ethanol) sulfonamidu na odpovídající draselnou
217 • · · · · · · · · « · · · *·«· • ··*·· · · « *·· · * • · · · * · ·«· ·· ·· ·· **·* ·· ♦* sůl a potom se převedl na odpovídající sulfonyleh 1orid v 51% výtěžku.
C. N-(4-brom-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-[(4-methyl)feny 1ethy1]thi ofen- 3 -su1fonam i d
N-(4-brom-3-methyl - 5 - isoxazolyI)-2 - [(4-mcthy1)feny 1 ethy1Jthiofen-3 - sulfonam id byl připraven, jak je popsáno v příkladu 2, s použitím 2-[(4-methyl)fenylethy1jthiofen-3-su1fonylchloridu a 5-amino-4-brom-3-methy1isoxazolu v 52% výtěžku.
PŘÍKLAD 160
N-(4-brom-3-methy1 - 5-isoxazolyl)-2- [ (4-methylfenoxy) methyl) th i ofen 3-sulfonamid
A. N-{2-[ (4-methylfenoxy) methyl] thiofen-3- su1fony 1}pyrro1
N-{2-[ (4-mcthyl fenoxy) methyl] thi of'en-3-su 1 fonyl jpyrrol byl připraven, jak je popsáno v příkladu 126A, reakcí [2-brommethy1)thiofen-3-su1fonyl)pyrrolu s 4-methylfenolem v 81 % výtěžku
B. 2-( (4-methylfenoxy) methyl.) th i ofen-3-sul fony leh 1 or i d
2-l(4-methylfenoxy)methyl]th i ofen-3-sulfonylchl or i d by 1 připraven, jak je popsáno v příkladu 64E, s použitím N-{2[(4-methy lfenoxy)methyl]thiofen-3-su1fonyl }pyrrolu, který se zásaditou hydrolýzou (NaOH/EtOH) převedl na odpovídající sulfonylchlorid, v 46% výtěžku.
C. N-(4-brom-3-methyi -5-isoxazoly1)-2-[(4-methylfenoxy) met hy1)th i ofen-3-sulfonami d
- 218
N- (4-brom-3-methyl-5- isoxazolyl) -2- [ (4-methylfenoxy)me thy.1 ] / thiofen-3-sulfonamid byl připraven, jak je popsáno v příkladu
2, reakcí 3-ch1orsulfony1-2-[(4-methylfenoxy)methy1)
thiofen s 5- amino-4-brom-3-mcthylisoxazol, čímž vznikl a 64
% výtěžek, t.t. 128- 130 ° C. PŘÍKLAD 161
N-(3, 4-di me thyl-5- i soxazolyl)-2-(4-tolylacety1fenyl) thiofen-3- sulfonamid
A. N-(3, 4-dí methy 1 - 5 - i soxazol y 1)-2- (N-me thoxy (methylaminokarbony1)- th iofen-3-sulfonamid
N-(3, 4-dimethyl-5-isoxazoly1)-2- [ N-methoxy
(methyIaminokarbonyl)- thiofen-3-sulfonamid byl připraven,
jak je popsáno v příkladu 93A, reakcí N-(3,
4-dimethyl-5 - i soxazolyl.) - 2- (carboxy 1) thiofen-3- sul fonamid s N-O-d i methy l.hydroxyl aminhydrochlor i du s použitím triethylaminu jako zásady a karbonyldiimidazol, čímž vznikl 23 % výtěžek. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií s použitím 1:1 hexanu/EtOAc jako eluentu.
B. N-(3, 4-dimethyl-5-isoxazoIyl)-2-(4-toly1acetyl)
thiofen-3- su1fonami d
N-(3 , thiofen-3- 4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(4-tolylacetyl) sulfonamid byl připraven, jak je popsáno v příkladu
93B, reakcí N-(3,4-dimethy1 - 5-isoxazoly1)-2-[N-methoxy (methy1aminokarbonyl)]thi o fen-3 - sul fonamid s 4-tolyl-
magnesi um chlorid, čímž vznikl produkt v 65% výtěžku, t.t.
95-100 °C.
PŘÍKLAD 162
219 ·* *4 «· «4 4444 « 44 4 4 ** · 4 44·
4 · 4 44 φ«444
4 ·· «44 φ « 44-4 44 • 4 4444444 • 4 · · 44 «44« ·«« ·
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxylfenylace tyl)thiofen- 3 - sulfonami d
N-(3,4-d imethyl-5-i soxazolyl)- 2-[3,4-(methylend i oxy)fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid byl připraven, jak je popsáno v příkladu 93B, reakcí N-(3, 4-dimethy1-5-isoxazoly1)-2-[N-methoxy(methylami nokarbonyl)]thiofen-3 - sulfonamidu s 3,4-mcthylendioxy)fenylmagnézíum chloridem, čímž vznikl produkt (65 % výtěžek,t.t. 95-100 °C),
PŘÍKLAD 163
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{[2-kyan-4,5-(methylendioxy)- feny1)ami nokarbonyl}thi ofen- 3 -sulfonam i d
N-(4-chIor-3-methy1 - 5-i soxazolyl)- 2-{[2-kyan-4,5 -(methylendioxy)fenyl)aminokarbonyl}th iofen- 3 -su1fonami d připraven jak je popsáno v PŘÍKLADU 148 2’-amino-4’ ,5’-(methylenů i oxy)benzon i t ri 1 by l za 2’-ami no-4’ ,5’-(methylend ioxy)acetofcnon.
HPLC čištěním jako žlutavý pevný produkt 40% 167-168 °C.
by I kromě toho, že použit náhradou Ten byl získán > vý těžku, t.t.
PŘÍKLAD 164
N-(4-chlor-3-me thy1-5-i soxazolyl)-2-(3-methoxykarbony! 2,4,6-trimethyl)fenylam i nokarbony 1-3-thiofensulfonami d
A. Methyl 3-amíno-2,4,6-1rimethy1bcnzoate
Methyl 3-ami no-2,4,6-1rimethy1bcnzoát byl připraven týmž způsobem jako (3,4-methylendioxy)-6-methylaní 1in (viz PŘÍKLAD 177, dále).
B. N-(4-ch1or-3-me thyI - 5-isoxazolyl)-2-(3-me t boxykarbony 1 • ·
220
-2,4,6-trimethyl)feny lam i nokarbonyl- 3 -th i ofensu lfonamid
N-(4-chlor-3-methy l-5- isoxazol yl)- 2-(3-methoxykarbony1 -2,4,6-1rimet hy1)fenylaminokarbonyl-3-thi ofensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako (3,4-methylendioxy)-6-methylani1 in (viz příklad 177 dále), s tím rozdílem, že místo THF byl použit DMF a reakční směs byla zahřívána při 80 °C 5 hodin. Surový produkt byl čištěn preparatívní HPLC, čímž vznikl N-(4-chlor-3-methyl-5isoxazo l.y 1) - 2 - (3-methoxykarbony1 -2,4,6-trimethyl)fenylarninokarbony1 - 3-thiofensu1fonamid jako skoro bílý prášek (48 mg, 1 % výtěžek, t.t. 66-70 °C)
PŘÍKLAD 165
N-(4-chlor-3-methy1 - 5 - isoxazoly1)-2 (2, 4, 6-trimethyl) fenylacetyl-3- thi ofensu1fonamid
N- (4-chl or - 3-me thy 1 - 5- i soxazo 1 yl.) - 2 - (2 ,
6-trimethyl) fenylacetyl- 3-th i ofensul.f onam i d stejným způsobem jako PŘÍKLAD 102 2,4,6-trimethyjbenzy I ch1oridu a N-(4-chfor-3
4, byl připraven s použ i t í m methy l -5-isoxazo.1 y 1 ) - 2 - (N-methy 1 - N ’ - me thoxy) am i nokarbonyl - 3-thiofen sulfonamidů. Surový produkt byl čištěn mžikovou kolonovou chromatografií (eluent 1 % methanol v CT^Cl?) čímž vznikl N-(4-chlor-3-methy1 - 5 - i soxazolyl)-2-(2,4,6-trimethyl) feny 1 acetyl - 3- th i ofensu 1.fonami d jako pevný produkt (31 % výtěžek, t.t. 42-46 °C).
PŘÍKLAD 166
N-(4-chlor-3-methy1 - 5 - isoxazo1y1)-2-(2, 4, 6-trimethyl) fenylam i no- karbony 1 - 3 -thiofensu1fonam i d
B B • 4 4 · 4 4 i *4··· *44« 4« 4 *444 • * 4*4 4*4 44 r«4 · B
-771- »· ♦·»··**
Z-cl 4 b 44 4**444 *4· *
N-(4-chlor-3-methyl-5 isoxazolyl)-2-(2,4,
6-trimethy1) fenylamino- karbony!-3-thiofensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako v PŘÍKLADU 94. Surový produkt byl čištěn přes preparativní HPLC, čímž vznikl N-(4-ch1or-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethyl)fenylam inokarbony1 - 3 -thiofensulfonam id jako žlulo-hnědý prášek (410 mg, 30 % výtěžek, t.t. 45-48 ° C).
PŘÍKLAD 167
N-(3, 4-dimethy1 - 5 - isoxazoly1)-2-(2, 4-dimethyl) fenylacetyl.-3-thiofen- sulfonamid
N-(3, 4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(2, 4-dimethyl) fenylacetyl-3 - thiofensulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v PŘÍKLADU 102 s použitím 2, 4-dimethylbenzylchloridu a N-(3,4-dimethyl· 5-isoxazoly1)-2(N-methyl-N ’ -methoxy) aminokarbony 1 - 3-th i ofensu.lf onam i d . Surový produkt byl čištěný mžikovou chromtografi i (eluent 1 % methanol v CH2CI2) a dále preparativní HPLC, čímž vznikl N- (3,4-dimethy 1 -5- isoxazol.y.L) -2 - (2,4-di methyl) f eny láce ty 1 -3-thiofensulfonamid jako polotuhý produkt (34 % výtěžek).
PŘÍKLAD 168
N-(4-chlor-3-methy1 - 5 - i soxazolyl)-2-(2, 4-dímethyI) fenylace tyl- 3- th i of ensu1fonam i d
N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazol y 1)-2-(2, 4-d i methyl) fenyl accty.1 - 3- thiofensu1fonamid byl syntizován stejným způsobem lako v příkladu 102 s použitím 2, 4 - d i.mc thy lbenzy 1 chlorid a N-(4-chlor-3-methy1 - 5-isoxazolyl)-2N-methyl-N’-methoxy) aminokarbony1-3-thiofen- sulfonamid. Surový produkt byl čištěný mžikovou chromatografií (eluent 1 % methanol v CH2CI2) čímž vznikl N-(4-chlor-3- methy1 - 5-iso222 ·· ·» ·♦ VI »8 ·» ··«» ««»· ·«·· ···· · · · ♦ · ·· • · ♦·» · * · · · « · • · «·«« · 8 ·♦ ·· ·« ··«· 4« ·· xazolyl)-2-(2,4-dimethyl) fenylácety1 - 3-thiofensulfonamid jako pevný produkt (52 % výtěžek, t.t. 48-54 °C) .
PŘÍKLAD 169
N- (4-brom-3-methy 1 - 5 - i soxazolyl )-2-(2,4-d i me thy 1) f eny I acety.1 3 -th i ofensu1f onamid
N- (4-brom-3-methyl - 5- isoxazolyl) -2 - (2,4-dimethy.L) feny1acety1-3-thiofensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako je v PŘÍKLADU 102 s použitím 2, 4-dimethylbcnzy1 chloridu a N-(4-brom-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(N-methyl-N’-methoxy) aminokarbonyl - 3- thiofensulfonamidu. Surový produkt byl. čištěn mžikovou chromatograf i i (el.uent 1 % methanol v Cl^Clj) a pozdější preparativní HPLC čímž vznikl N-(4-brom-3methyl- 5 -isoxazolyl)-2-(2,4-dimethyl)feny1acety1 - 3 -thiofensulfonamid jako pevný produkt (28 % výtěžek, t.t. 58-63 °C) .
PŘÍKLAD 170
N-(4-chlor-3-methyl-5-i soxazolyl)-2-(3,5-dimethyl) feny láce ty 1. - 3- thi ofensulfonamid
N-(4-chlor-3-methyl-5-i soxazolyl)-2-(3,5-dimethy1) feny ! acety.1-3-thiofensul fonamid byl připraven stejným způsobem jako PŘÍKLAD 102 s použitím 3,5-dimethylbcnzy1 brom idu a N-(4-chlor-3-methyl- 5 - i soxazolyl)-2-(N-methyl-N’-methoxy)aminokarbonyl-3-thiofensulfonamidu. Surový produkt byl čištěn záblesk kolona chromatografii (eluent 2 % methanol v čímž vznikl N-(4-chlor-3 - methy1 - 5-isoxazo1y1)-2-(3,
5-dimethy.1 ) fenyl acety 1 -3-th iofensu 1 fonam i d jako pevný produkt (57 % výtěžek, t.t.. 45-50 °C) .
PŘÍKLAD 171
223 « · 4 * · · « · · 4 4 · * · * · ι · « · 4 * · • 4··«·· · · · 4*4* *
4* *··· ♦ ·· • · * 4« *··* «·· 4
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,5-dimethyl)fenylacety]- 3 -thiofensulfonamid
N-(4-chlor-3-me thy1- 5 - i soxazolyl)-2-(2,5-dimethyl) feny 1acety1-3-thiofensulfonamid byl připraven stejným způsobem pokud jako popisuje PŘÍKLAD 102 s použitím 2, 5-dimethy 1 benzyl chloridu a N-(4-ch 1 or-3-mclliyl5-isoxazolyl)-2-(N-methyl-N’-methoxy)aminokarbonyI-3thiofensulfonamidu. Surový produkt byl čištěný mžikovou chromatografií (eluent 2 % methanol v CH^Cl?) čímž vznikl
N-(4-chl or-3-methy1 - 5-i soxazolyl)-2-(2,5-d i me thy1)feny1 acety1-3-thiofensulfonamid jako pevný produkt (33 % výtěžek,
t. t. 72-76 °C)
PŘÍKLAD 172
N- (4-ch.lor-3-methy 1 -5-ísoxazolyl) -2- [3,4- (methylendíoxy) -6 -(2-acetoxye thy1)]feny1aminokarbony l- 3-thiofensulfonam i d
A. 2-(3,4-methylendíoxy)fenyl-l-ethanol
Do roztoku 2-(3,4-methy.l end i oxy) fenyloctové kyseliny (5 g, 25.75 mmol) v bezvodém THF (20 ml) pří 0 °C byl přidán
BI13 THF (40 ml , 1.0 M v THF ). směs byla míchána pří pokojové teplotě po 1 li. Do vypracovat, THF byl zahuštěn odpařením na rotační odparce.
a extrahován éterem
Zby Lek i (2 x ošetřen sníženého tlaku feny 1 - 1-etlianol jako olej
100 ml). poskyt1 o (4.7g, 98 vodou (100 ml), okyselen Odstranění rozpouštědla za
2-(3,4-methy1endioxy)% výtěžek).
B. 1-acetoxy-2-[(3,4-methy1endioxy)fenyl ]ethan
Do a míchaného roztoku 2-(3,4-methy1endioxy)fenyl-1-ethanolu (1.68 g, 10 mmol) v suchém pyridinu byl přidán acetanhydríd a výsledná reakčni směs byla míchána při
- 224 °C lh. Reakční směs byla nalita na směs vody s ledem a byla extrahována éterem (2 x 75 mi). Spojený éterový extrakt byl promyt vodou (2 x 50 ml), 5 % HC1 (2 x 50 ml) a pak s 5 % NallCO^ (2 x 50 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem horečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku čímž vznikl 1-acetoxy-2-( (3,4-methy1endioxy)feny 1]ethan jako pevný produkt (1.7 g, 81 % výtěžek).
C. 1 -acc toxy-2-[(3,4-methy1end i oxy)-6-nitrofeny1]ethan
Do míchaného roztoku l-acetoxy-2-[(3,4-methylendioxy)fenyl)ethanu (1.7 g, 8.09 mmol) v kyselině octové (10 ml) byla přidána, po kapkách, koncentrovaná HNO^ (4.5 ml). Tato směs byla míchána při pokojové teplotě 30 min. Reakční směs by La pak nalita na vodu (100 ml). Sražený pevný produkt byl filtrován, promyt vodou a sušen pod vysoký vakuem do vzniku l-acetoxy-2-( (3,4-methy l.endioxy)-6-ni trefeny 1) ethanu (1.8 g, 88 % výtěžek).
D. 1 -acc toxy-2-[(3,4-methy1endioxy)- 6-ami nofenyl]ethan roztok 1-acetoxy-2-[(3,4-methylendioxy(-6-n i trofeny1)ethanu (0.8 g, 3.13 mmol) v ethylacetátu (25 ml) byl podrobena katalytické hydrogenaci s použitím 10% palladia na uhlíku (100 mg) při 50 psi po 30 min. Katalyzátor byl filtrován a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku čímž vznikl l-acetoxy-2- [ (3, 4-methy1endioxy)-6- aminofenyl) ethan jako pevný produkt (0.69 g,98 % výtěžek).
E. N - (4-ch1or-3-methy1-5- i soxazoly1)-2 - [ 3,4-(mcihylendioxy)-6-(2-ace toxyethy1)]feny 1am i nokarbonyl- 3 - th i ofensu1fonami d
N- (4-chlor-3-methy1 -5- isoxazolyl)-2 - [3,4-(me thylend ioxy)-6(2-acetoxyethyl)]fenylaminokarbonyl-3-thiofensulfonami d byl
225 • · připraven stejným způsobem jako PŘÍKLAD 87. Surový produkt byl čištěný prcparativní IIPLC čímž vznikl N-(4-chlor-3-methyl-5i soxazol y 1.) -2- (3,4 - (methylenů i oxy) - 6- (2-acetoxyethyl) ) fenylaniinokarbonyl-3-thiofensulfonamid jako žlutý prášek (12 % výtěžek, t.t. 78-82 ° C).
PŘÍKLAD 173
N- (4 - chlor - 3 - methyl - 5 - i soxazolyl ) - 2 - [3,4- (methylenů :ioxy)-6(2-hydroxyethy1))feny]aminokarbonyl- 3-thiofensulfonam id
Do míchaného roztoku N-(4-ch1or-3-methyl-5- isoxazolyl1-
2-[3,4-(methylend i oxy)-6-(2-acetoxyethyl )]fenylaminokarbonyl-
- 3 - th i of ensu l.f onam i d (35 mg, 0.066 mmol) v methanolu byl přidán pevný NaOH teplotě 30 min. konverze výchozí k (40 mg) a roztok byl míchán při pokojové IIPLC rozbor ukázal ukončení reakce podle látky. Reakční směs byla zředěna vodou a okyselena na pH 2-3. Pak byla extrahována ethylacctátem (2 x 25 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad síranem horečnatým a rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku, čímž vzn i k 1 N- (4-chlor -3-rncthyl - 5-isoxazolyl) -2 - [ 3,4 - (me thylendioxy)- 6 -(2-hydroxyethyl)]fenylam i nokarbony1-3-thíofensulfonamid jako pevný produkt (84 % výtěžek, t.t. 47-52 °C).
PŘÍKLAD 174
N-(4-chlor-3-methyl-5-i soxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-
6-(2-ace toxyethoxy)]fenylam i nokarbony 1 - 3- thiofensuIfonamid
A. Methyl 2-[ 3,4-(nic thy 1 endí oxy) f enoxy ]ace tát a 2-(3,4(methylendioxy)fenoxy] kyselina octová ve směsi s sesamolem (13.8 g, 100 mmol], methy1bromacetátcm (15.3 g, 100 mmol) a uhličitanem draselným v acetonu (200 ml) byl refluxován 24h za míchání. Aceton byl pak odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn ve vodě (200ml) a extrahován éterem (2 « · • *
- 226 x 100 ml). Spojené organické vrstvy horečnatým a rozpouštědlo odstraněno byly sušeny nad síranem za sníženého tlaku, čímž vznikl methyl 2-[3,4-(methylendioxy)fenoxy]acctát jako olej (12 g, 57 % výtěžek). Vodná fáze byla neutralizována do pH 2 až 3 koncentrovanou HCI a vysrážený pevný produkt byl odfiltrován jako 2-[3,4-(methy1endioxy)fenoxy]kyse 1ina octová jako pevný produkt (6 g, 31 % výtěžek).
B. 2-(3,4-(methylendioxy)fenoxy-1-ethanol
2-(3,4-methylendioxy)fenoxy-1-ethanol byl syntetizován stejným způsobem pokud jde o příklad 172 (A) s použitím 2-[3,4-(methy1endioxy)-fenoxy]kysel i na octová a směs BH^/TIIF. Reakce proběhla po 12 hodinách při pokojové teplotě (98 % výtěžek).
C. l-acetoxy-2-[3,4-(methylendioxy)fenoxy)ethan
-Acetoxy-2-(3,4-(methylendioxy)fenoxy)ethan byl připraven stejným způsobem pokud jde o PŘÍKLAD 172 (B) acctylation 2(3, 4-methyLendioxy) fenoxy-l-ethanol s použitím acctic anhydride a pyridine (92 % výtěžek).
D. 1-ace toxy-2-[3,4-(methylendi oxy)-6-ni trofenoxy)ethan
1-acetoxy-2-[3,4 (me thylend i oxy)-6-nitrofenoxy)ethan by l připraven stejným způsobem pokud jde o PŘÍKLAD 172 (C) nitrací 1- aceíoxy-2-[3,4-(mcthylendioxy)fenoxy)ethanu. Reakce proběhla v rozmezí 0 °C a 5 °C po 30 min (78 % výtěžek).
E. l-acetoxy-2- [ 3, 4-(methylend i oxy)-6-am.i nofenoxy) ethan l-acetoxy-2- [ 3, 4-(methylendioxy)-6-aminofenoxy) ethan byl připraven stejným způsobem jako v příkaldu 172 (D) redukcí 1acetoxy-2-[3,4-(methylendioxy)-6-nitrofenoxy)ethanu (100 % výtěžek).
227
F.
N- (4-chlor-3-methyl-5- i soxazolyl ) - 2- [ 3,4- (methy 1.end.ioxy) -6 (2-acctoxyethoxy)) fenylaminokarbonyl.-3- thiofensul fonanii d
N- (4-chl.or- 3 - methy 1 - 5 - i soxazolyl ) - 2 - [ 3,4-(methy1end i oxy)
-6 - (2-acetoxyethoxy) f enyl am i nokarbony! -3-thiofensul fonam i d byl připraven stejným způsobem jako PŘÍKLAD 87 s použitím 1-acetoxy-2-[3,4-(methy1end ioxy)-6-ami nofenoxy)ethanu a N-(4-chlor-3-methy1-5isoxazolyl)-2-carboxylthiofen-3-sulfonamidu. Surový produkt byl čištěný preparativní HPLC čímž vznikl
N-(4-chlor-3-methyl - 5- isoxazolyl)-2-(3,
4-(methylendioxy)-6-(2-acetoxyethoxy)) fenylaminokarbonyl-3thiofensulfonamid jako žlutý prášek (21 % výtěžek, t.t.
.117-119 °C) .
PŘÍKLAD 175
N- (4-chl or -3-methy 1 - 5 - isoxazolyl ) -2 - [ 3,4 - Imethy lend ioxy) -
- (2-hydroxycthoxy)]feny1ami nokarbonyl- 3-thi of ensulfonamid
N-(4-ch1or-3-methyl - 5- isoxazolyl )- 2-[3,4 -(methy1endi oxy)-6-(2-hyd roxye thoxy)]fenylam i nokarbonyl- 3-Lh í ofensulfonam i d byl připraven stejným způsobem jako v PŘÍKLADU 173 zásaditou hydrolýzou N-(4-chIor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3,4-(methylendioxy)-6-(2-acetoxyethoxy)]fenylaminokarbony1 -
3-th.i ofensul fonami du (86% výtěžek, t.t. 158-161 °C) . 158-161 °C).
PŘÍKLAD 176
N-(4-chlor-3-methyl-5-i soxazolyl)-2-(4- methoxykarbony1-2, 6dimethyl) fenylaminokarbonyl-3-thi ofensu1fonamid • * · 4 · * 4 · 4
228
A. N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-N-(methoxyethoxymcthyl)- 2-carboxy1thiofen 3-sulfonamid a směs N-(4-chlor-3-methyl-5-i soxazoly l)-2-carboxy1thiofen-3-sulfonamid (3.23 g, 100 mmol) a di isopropylethyl aminu (3 ml) v ethylacetátu (20 ml) byl přidán methoxyethoxymethyIchlorid a výsledný reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po 12 hodiny. Pak byla zředěna ethylacetátem (100 ml) a promyta s 1 N HCI (2 x 50 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem horečnatým a rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku čímž vznikl
N-(4-chlor-3- me thy1- 5 - i soxazolyl)-N-(methoxyethoxymethy!)-2(karbomethoxy)- thiofen-3-sulfonamid jako světle hnědý olej, surový N-(4-chlor- 3-me thyl- 5 - i soxazol yl)-N-(methoxyethoxymethy 1.) - 2-(carbome thoxy) thiof en-3-sul f onami d byl rozpuštěný v methanol (50 ml) a byly a voda (5 ml). Reakční směs po 12 hodin a extrahována fáze byl neutralizována na přidány hydroxid byla míchána při ethy1acetátem (2 pil 2 - 3 a draselný (5 g) pokojové teplotě x 50 mJ). Vodná byl extrahován ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly sušena nad síranem horečnatým a odstraněním rozpouštědla vznikI N-(4-chLor - 3-methy1-5-isoxazolyl)-N(methoxyetboxymethyl)-2-carboxy1thiofen-3-sulfonamid jako světle hnědý pevný produkt (3.5 g, 85 % výtěžek).
B. 4-Karbomethoxy-2, 6-dimethy1 ani 1 in
Do roztoku kyseliny 3,5-dimethy1 benzoové (5 g, 33.33 mmol) v kyselině octové (30 ml) byla přidána dýmavá kyseliníi dusičná (30 ml), po kapkách. Po dokončení přidávání byla reakční směs zahřáta s a žár střelná zbraň. Tento byla míchána po dobu dalších 2 hodiny během nichž se vysrážel pevný produkt. Reakční směs byla zředěna vodou (200 ml) a filtrována. Pevný produkt byl sušen za sníženého tlaku. Do pevného produktu bylo přidáno 20 ml oxalylehloridu a a katalytické množství DMF (2
229 kapky). Směs byla míchána při pokojové teplotě po 3 hodiny, během nich vznikl čirý roztok. Přebytek oxaly1chlorid byl odstraněn za sníženého tlaku, čímž vznikl žlutý pevný produkt. Do žlutého pevného produktu byl přidán suchý methanol (100 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodinu. Methoxy-2, 6-dimetby.lani 1 in vznikl jako pevný produkt (1, 7 g, 1.00 % výtěžku) .
C. N-(4-chlor-3-me thyl-5- isoxazo1yl)- 2-(4-methoxykarbony1 2,6-d i methyl)fenylaminokarbonyl-3-thi ofensulfonamid
N-(4-chlor-3-methy1 -5-isoxazolyl)-N-(methoxyethoxymethy l ) -2-karboxylthi ofen-3-sulfonam i d (3, A) byl rozpuštěn v oxaly1 chloridu DMF. Tanto směs byla míchána při Přebytek oxalylehloridu byl a směs sušena pod vysokým vakuem. 4-karbomethoxy-2,6-dimethylani1 inu (0, a trie thylaniin (2 m l ) v methylenchlori du přidán kyselý chlorid v 10 ml methy1enchloridu (2,4 mmol) připravený ponechána ohřát methy lenchlor i dem nasyceným síranem horečnatým
Ten to g, 8, (5 ml) pokoj ové odstraněn za mmol) (ze a poté byl teplotě 6 sní ženého stupně p ř i d án h od i n.
tlaku v předešlém do pokojové a byla
Organická vrstva stupni.
teploty, promyta 1 (50 ml) roztokem NaCO^.
rozpouštědlo odstraněno, byl acetátu surový produkt, použitím 4:6 vznikl Nethyl (methoxyethoxymethyl) fcnylaminokarbonyl-3% výtěžku).
(methoxyethoxymethyl) fenylaminokarbony1-3-thiofcn-sulfonamid (0, 6g) byl
g) (ze stupně R) ( 20 ml) při OGC byl g, 4,98
Reakční směs byla byla zředěna N HC1 a potom byla sušena nad což poskytlo čištěn sloupcovou chromatografi i a hexanu jako eluentu, čímž (4-chlor-3-me thy1 - 5- i soxazoly l) -N2- (4- methoxykarbonyl-2, 6-dinicthyl) thiofensu1fonamid jako olej (0,6 g, 20 N-(4-ch1or-3-methy1 - 5 - isoxazoly1)-N2- (4- 0 methoxykarbonyl-2, 6-dímethyl) rozpuštěný v směsi methanol (8 ml) a konc. HCI (1, 5 ml) a výsledná reakční směs byla refluxována za mícháni 8 hodin. Přebytek
- 230 mcthanolu byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek rozpuštěn v ethylacetátu (50 ml). Tento byl promyt nasyceným roztokem chlorid sodného. Organická vrstva byla sušena nad síranem horečnatým, po odstranění rozpouštědla byl získán N(4-chlor-3-me thyl- 5- i soxazoly 1)-2-(4-methoxykarbony 1-2,6dimethyl) fenylamino- karbonyl-3-thiofensulfonamid který byl krystalizován s použitím methylenchloridu a hexanu (0, 23 g, 47 % výtěžku, t. t. 152-154°C).
PŘÍKLAD 177
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[3,4-(methylend i oxy)
-6-methyl)feny 1am í nokarbonyl- 3-thiofensulfonami d
A. (3,4-methyl end i oxy)- 6-methyl ani 1in (3,4-methylendioxy)toluen (5 ml) byl přidán do kyseliny octové ( 20 ml), roztok byl ochlazen na studené vodní lázni a byla přidána, po kapkách, kyselina dusičná (70 %, 5 ml). Směs byla míchána po 45 min. Poté byla přidána vodtt (100 ml) a vzniklá žlutá sraženina byla filtrována a promyta vodou dokud nebyl. filtrát bezbarvý. Žlutý pevný produkt byl rozpuštěn v EtOAc (250 ml) a sušen (MgSO^), a pevný produkt odfiltrován. Filtrát byl. podrobena katalytické hydrogenaci (10 % Pd/C, 1 atrn) po 12hod. Reakční směs byla pak filtrována, oby se odstranil katalyzátor a filtrát byl zahuštěn na rotační odparce, čímž vznikl ( 3,4-methylendioxy)-6-methylan i 1 in jako hnědošedý pevný produkt (5,49 g, 87 % výtěžku).
B. N- (4-ch.l or - 3-methy I - 5 - i soxazo l.y 1) -2 - (3,4- (methylend ioxy)-6-me thyl)fenylam i nokarbonyl-3thiofensu1fonamid
N- (4-chlor-3-me thyl- 5 - isoxazolyl)-2-[3,4-(methylendíoxy)
- 6-methy I ) fenyl. ami nokarbony 1-3 - thiof ensul f onam i d byl při praven
231 stejným způsobem jako PŘÍKLAD 94 s použitím (3,4-methylendioxy)-6-methylaní1 inu. Surový produkt byl čištěný preparativní HPLC, což poskytlo N- (4-chlor-3- methyl5 - isoxazolyl)-2-(3,4-(methylendioxy)- 6-methyl)fenylami nokarbony 1 - 3-thi ofensu 1 fonamid jako žlutý pevný produkt (45 % výtěžku, t.t. 60-62°C).
PŘÍKLAD 178
N- (4-ch.Lo.r-3-methyl -5-isoxazoly 1) -2- (3,4-dimethoxy-6-am.inokarbony1) fenylam i nokarbony 1-3-thi ofensulfonamid
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3,4-dimethoxy
- 6-am i no-karbony1) feny1ami nokarbony 1 - 3-thiofensu1fonamid by 1 připraven stejným způsobem jako PŘÍKLAD 94 s použitím N( 4-chlor-3-methyl-5- isoxazolyl) 2-{ [ 2-carboxy1-4, 5(methylendioxy) fenyl ] aminokarbonyl}thiofen-3-sulfonamid (PŘÍKLAD 151) a hydroxidu amonného. Surový produkt byl čištěn preparativní HPLC čímž vznikl N- (4-chlor3-methyl-5-isoxazolyl) -2- (3, 4-dimethoxy-6-aminokarbony1) fenyl- aminokarbony]- 3-thiofensulfonamid jako žlutý prášek (66 % výtěžku, t. t. 189-192 ° C).
PŘÍKLAD 179
N-(4-chlor-3-methyI- 5 -isoxazolyl)- 2-(3,4-(methy1endi oxy)
-6-methy1)- fenylacetyl - 3-thi ofensulfonamid
A. (3, 4-methylendioxy) -6-methylbenzy1 chlorid
Do 1:1 směsi ethyléteru (100 ml) a konc. HC1 (100 ml) při 0°C byl přidán (3, 4-methy1endioxy)toluene (10 ml). Po kapkách
232 pak byl. přidán formaldehyd (20 ml, 37 % ve vodě). Reakční směs byla míchána pří 0°C po 2 hodiny a při pokojové teplotě po dobu dalších .10 hodin. Reakční směs byl pak zředěna ethyléterem (100 ml) a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla sušena (MgSO^), pevný produkt byl filtrován a filtrát byl zahuštěn. Zbytek byl pak zahříván v hexanu (200 ml) a z horkého roztoku byly odfiltrována nerozpuštěné Látky. Filtrát byl zahuštěn čímž vznikl a směs (3, 4-methylendioxy)- 6-methylbenzyl chlorid (9, 4 g, 63 % výtěžku) a bis( (3,4-methy l.endioxy)-6-methyl) fenylmethan (3, 6 g) jako bílý pevný produkt. Tato směs byla použita v dalším stupni bez další ho čištění.
B. N- (4-chl or-3-methyl-5 - i soxazol yl.) -2 - (3,4- (methylendioxy) -6- methyl.) feny 1acetyl- 3-thiofensulfonamid
N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1) -2- (3,4 - (methylend i oxy)-6methy1)feny1acetyl-3-thiofensulfonamid byl přípraven v stejným způsobem pokud jde o PŘÍKLAD 102 s použitím (3,
4-methy1endioxy)- 6-methy1benzy1 chlorídu náhradou za (3,
4-methylendíoxy)benzy1 chlorid. Surový produkt byl čištěn preparativní HPLC čímž vznikl N- (4-chlor-3-methyl-5isoxazolyl) -2- [ 3, 4- (methylendioxy) -6-methyl) fenyláce tyl-3-thiofensulfonamid jako žlutý prášek (71 % výtěžku, t. t. 42-45°C)
PŘIKLAD 180
N-f4-chlor-3-me thy1 - 5 - isoxazoly1)- 2-[3,4-(methy1en-di oxy)-6methansulfonyl ami noinethy 1) f eny lam i nokarbony 1- 3 thiofensulfonam i d
A.
N-(3,4-methylendi oxy)benzy1 methansu!fonam i d
- 233
Do pi perony!ami nu (6, 07 g, 38, 95 mmol) a triethylaminu (5, 37 g, 53, 12 mmol) v dichlormethan (100 mi) při O°C byl přidán methansulfonylchlorid (4, 14 g, 35, 41 mmol). Reakční směs byla míchána při 0°C po dobu 1 hodiny. Směs byl pak zředěna dich1ormethanem (100 ml) a promyta s 1 N HCI (2 x l()0 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO^), pevný produkt byl filtrován a filtrát byl zahuštěn čimž vznikl N- (3, 4-methylcndioxy) benzy .1-me than- sulfonamid jako šedý pevný produkt (8, 4 g, 92 % výtěžku).
B . N-[3,4- (methy .1 end i oxy ) - 6 - am i no] benzyl - methansu I fonam i d
N-[3,4-(methylend i oxy)-6-ami no]benzyl-methansu1fonami d byl připraven stejným způsobem jako (3, 4-mcthylendioxy) - 6-methy1-ani 1 in (PŘÍKLAD 177).
C. N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazoly l)-2-[3,4-(methyIendioxy)
-6-methansulf onylami nomethyl)fenylaminokarbony1-3thiofensulfonamid
N-(4-chlor-3-methy1 - 5-isoxazolyl)- 2-[3,4-(methy1end ioxy-6 methansulf onylami nomethyI)feny1am í nokarbony!- 3-thi ofensulfonamid byl připraven stejným způsobem jako PŘÍKLAD 94. Surový produkt byl rekrystalizován z acetonitrilu a vody, čímž vzn ikl N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3,4(methylendioxy)-6-methansulfonyl-aminomethyl) fenylam inokarbony1 - 3-thiofensulfonamid jako téměř bilý pevný produkt (13 % výtěžku, t. t. 147-150°C).
PŘÍKLAD 181
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) -2- [ 3, 4- (methylendioxy) -6-kyano- methyl ] fenylaminokarbony!- -3-thiofensulfonamid
A, (3, 4- (methylendioxy) -6-amino ] fenylacetonitri 1
234 '1 · · · · ** »· ν φ v · · · · · · · · · ·»«· · » · · · ·· « · ··· * » · · · ··♦ · · • * «··· *·· • · ** · · * ·· · ·· ·· [3, 4- (methylendioxy) -6-amino) připraven stejným způsobem jako - 6-mcthy 1 ani 1 i rie ( PŘÍKLAD 177).
fenylacetonitri 1 byl (3, 4-methylendioxy)
B. N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3,4-(methy1endi oxy)-
- 6-kyanome thyl]fenylaminokarbony1 - 3-thiofensu1fonam!d
N-(4-chlor-3-methyl - 5-isoxazoly1)-2-(3,4(methylendioxy) -6-kyanomethy1 ] fenylaminokarbony.l -3thí ofensul.f onamid byl připraven stejným způsobem jako v příkladu 94. Surový produkt byl rekrystalizován z aceton i tri 1u/vody čímž vznikl N- (4-chlor-3-methyl-5isoxazoly1)-2-(3,4-(methylendioxy)- 6-kyanomethy1] fenylaminokarbony1-3-thiofensulfonam id jako červcnohnědý prášek (15 % výtěžku, t. t. 190- 193°C).
PŘÍKLAD 182
N-(4-chlor-3-methyl- 5 - i soxazoLyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6(3- hydroxypropy1) ( feny 1aminokarbony! -3-thiofensulfonamid
A. 3 - (3,4-niethylcndioxy)fenyl-l -propanol
Do roztoku 3-(3,4-methylendioxy)fenylpropanové kyseliny (5 g, 25, 75 mmol) v bezvodý THF (20 ml) při 0°C byl přidán BH^/THF (51, 5 ml, 1, 0 M v THF, 51, 5 mmol). Směs byla refluxována 1 hodinu. Pak THF byl zahuštěn odpařením na rotační odparce. Zbytek ošetřen s methanol (20 ml) a roztok byl zahuštěn. Tento proces byl opakován 6 krát, čímž vznikl 3- (3, 4-methylendioxy) fenyl-1-propanol jako olej (4,7g, 100 výtěžku).
B. 3-[3,4-(methy1endioxy)-6-amino) fenyl- 1-propanol
235 • · · * · ·
3-[3,4-(methylendioxy)-6-amino]fenyl-l -propanol byl připraven stejným způsobem jako (3, 4-methylendioxy) -όπιο thy 1 ani 1 í n (PŘÍKLAD 177).
C. N-(4-ch lor-3-methy1-5-i soxazolyl)-2-[3,4- (methy1end ioxy) -6 - (3-hydroxyp.ropy 1 ) ) f eny 1 am i nokarbonyl - 3 - thi ofen - su 1 f onam i d
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazoly1)-2-(3,4-(methylenů i oxy)-6(3 -hydroxypropyl)]fenylami nokarbonyl-3-thi ofensu1fonam i d byl připraven stejným způsobem jako PŘÍKLAD 94. Surový produkt byl čištěný preparativní HPLC čímž vznikl
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[3,4-(methylenů ioxy)-6(3-hydroxypropyl)]fenylam inokarbonyl-3- thiofensulfonamid jako žlutý prášek (18 % výtěžku, t. t. 66- 69°C).
PŘÍKLAD 183
N-(4-chlor-3-methyl -5-i soxazolyl)-2-(3,4-(methylend i oxy)-6kyano) fenylacetyl-3-thi ofensu1fonam i d
A. Methyl (3, 4-methyIendioxy)fenylacetát
Methyl (3, 4-methylendioxy)fenylacetát byl připraven jak je popsáno v literatuře (viz, Rachele (1963), Jour. Organic Chemistry 28:2898).
B. Methyl 6-brom-(3,4-methyIendioxy)feny1acetát
Do roztoku methyl (3, 4-methy 1 endioxy)fenylacetátu (5 g, 25, 8 mmol) v kyselině octové (15 ml) byl přidán, po kapkách, bróm dokud nevznikla přetrvávající rudohnčdá barva. Po míchání
v RT po 30 minut, reakční směs byla rozdělena mezi vodu (200
ml) a éter ( 200 ml). Organická vrstva byla proniyta vodou (3
x 200 ml), sušena (MgSO^), pevný produkt byl odfiltrován
a f i 1trát byl zahuštěna za vzniku methyl 6 brom- (3,
236
4-nie thy 1 end i oxy) fenylacetátu jako oleje (5, 9 výtěžku).
g, 84 %
C. Methyl (3,4-methy1endioxy)- 6-kyanofeny1acetát
Methyl (3,4-methy.lendi oxy)-6-kyanofenylacetát byl připraven jak je popsáno I.... Friedman a H. Shechter in Journ. Organic Chemistry 26:2522 (1961).
D. t-Butyl (3, 4-methylendioxy) -6-kyanofenylacetát
Do roztoku
-6-kyanofenylacetátu byl přidán 1 N NaOH pokojově teplotě po 1, 5 na rotační odparce. Vodný (5 (50 (3, 4-methylend.ioxy) mmol) v methanol (100 ml) směs byla míchána při methyl g, 18, 32 ml). Reakční hodiny. Methanol byl pak odstripován zbytek byl okyselen konc. HC1 na pH a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena (MgSO^), pevný produkt byl filtrován a filtrát byl zahuštěna čímž vznikl pevný produkt. Pevný produkt upraven thionylchLor idem (50 ml) a směs byla rcfluxována 10 min načež byly těkavé látky odstři povány na rotační odparce. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormetbanu (15 ml) a roztok byl přidán po kapkách do roztoku 2-methy]-2- propanolu (6, 8 g. 91,6 mmol) a tr iethylami nu (9, 3 g, 91, 6 mmol) v dichlormethanu (100 ml) při 0 ° C. Směs byla míchána při O°C po dobu 1 hodiny a při pokojové teplotě po 2 hodiny. Směs byl pak promyta vodou (3x150 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO^), pevný produkt byl filtrován a filtrát byl zahuštěn čímž vznikl t-butyl(3, 4- methy1endioxy) -6-kyanofenylacetát jako pevný produkt (335 mg, 7 % výtěžku).
F. N-(4-ch1or-3-me thy1-5-i soxazol yl )-2-(3,4-(methylend ioxy)
-6- kyano) fenylacety1-3-thiofensulfonamid
Do roztoku N-(4-chlor-3-methy1 - 5 - isoxazoly1) -2-carboxy1 - 3
237 thiofensulfonamid (2, 78 g, 8, 63 mmol) v bezvodý DMF (30 ml) byl přidán karbonyldiimidazol (1, 40 g, 8, 63 mmol). Směs byla míchána při pokojové teplotě po 20 min čímž vznikla směs I. Do roztoku t-butyl (3, 4-methylendioxy) -6-kyanofeny1acetát (1, 5 g, 5, 75 mmol) v bczvodém DMF (15 ml) byl přidán NaH (1, 2 g, 60 % disperze v minerálním oleji, 29, 9 mmol) při 0°C. Smčs byla míchána při pokojové teplotě po 30 min čímž vznikla směs II. Směs byla přidána do směsi II při 0 °C a vzniklá směs byla míchána při 0°C po dobu 1 hodiny a při RT po 10 hodiny. Surová směs byla nalita do 2:2:1 směsi acetonitri1/voda/konc. HCI a vzniklá směs byl zahřívána při 40 °C 12 hodiny. Acetonitri1 byl pak odstraněn na rotační odparce a vodný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (200 ml) a 1 N HCI (150 ml). Organická vrstva byla promyta s 1 N HCI (3 x 150 ml) a sušena (MgSO4), pevný produkt odfiltrován a filtrát byl zahuštěna. Zbytek byl čištěný preparativní HPLC čímž vznikl N(4-ch l or-3-methy 1,-5 - i soxazol y 1) -2- [ 3, 4- (me thy lend i oxy )
-6- kyano) feny1acetyl- 3 -th i ofensulfonam i d jako světle žlutý
prášek (450 mg, 17 % výtěžku, t. t. 105-108 ° C) .
PŘÍKLAD 184
N- (4-chlor-3-methyI- 5 - i soxazolyl) -2- [3, 4-
(methy1endioxy) -6- dimethy1aminokarbonylmethy1) fenylaminokarbonyl-3-thiofen- sulfonamid
A. N,N-dimethy1(3,4-methylend ioxy)feny1acetami d
N,N-dimethy!(3,4-methylendioxy)fenyl acetamid byl připraven
stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 94.
B. N, N-dimcthyl N, N-dimethyl. (3, (3, 4-methylendioxy) - 6-aminofeny1acetamid 4-mcthy1endioxy) -6-aminofcnylacctamid byl
připraven stejným způsobem jako (3,
4-methylendioxy)-6-methylani 1 i ne (viz PŘÍKLAD 177).
238
C. N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-[ 3, 4- (methylendioxy) -6-d imethylami nokarbonylmethyl)feny1amínokarbonyl-3- thio f ensuIfonamid
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazol yl) -2- [ 3, 4- (methylendioxy) -6-dimethylam i nokarbony1me LhyI)f enyIam i nokarbonyl- 3 thiofensulfonamid byl připraven stejným v přikaldu 94. Surový produkt byl z acetonitrilu/vody za
N-(4-chlor-3-mcthyl-5- isoxazoly1)-2-[ 3, 4 způspbem jako rek rys tali zován vzn i ku (me thylendi oxy)
-6-dimethyLam i nokarbonylmethyl)fenylami nokarbonyl- 3 thiofensulfonamid jako našedlý prášek (400 mg, 19 % výtěžku, t. t. 190-193°C).
PŘÍKLAD 185
N- (4-chLor-3-methy1 - 5-isoxazoly1) -2- (3, 4(methylendioxy) -6- methyl) f eny lliyd roxy i mi no-3 - th iofensul fonami d
Do N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) -2- [ 3, 4(methylendioxy) -6- methyl) feny]acetyl-3-thiofensulfonam idu (100 mg) byl přidán NH^OH.HCl (300 mg) a voda (15 mi). Po míchání po 5 min, byly přidána kuličky NaOH (300 mg) a methanol (2 ml). Směs byla zahřívána při 80 °C po 20 min a byla ochlazena na 0°C. Pak byla nalita do a zředěného HCI roztoku ( 30 ml). Vzniklá bílá sraženina byla filtrována, čímž vznikl N- (4-chlor-3-methy1 - 5-isoxazolyl) -2- [ 3, 4(methylendioxy) -6-methyl) fenylhydroxy i rnino-3-thi ofcnsulf onamid jako bílý pevný produkt (72 ing,70 % výtěžku, t. t. 154-156°C).
PŘÍKLAD 186
239 «4 «Β ·· ···« • « « « · a · v a «« a < a · « ta · · *· • « a<« a · · · a · * a a a »· a * a «tat • 4 ·· «a · ·* · ···
N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl) -2-{ l-acetoxy-2- cis- (3, 4-(methylcndioxy)-6-methyl ] feny1}v inyl-3 - -thiofensulfonamid
Do roztoku N-(4-chlor-3-methyl - -5-isoxazolyl) -2- (3,4(methy1end.1 oxy)-6-methyl) feny i acetyl- 3-thiofensulfonam i du (50 mg 0, 11 mmol) v bezvodém DMF (1 ml) byl přidán NaH (11 mg,60 % disperze v minerálním oleji, 0,275 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po 5 min byl přidán acetanhydrid (16, 8 mg, 0,165 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu dalších 10 min. byla směs nalita na zředěný HCI roztok a vzniklá srženina byla filtrována, čímž vznikl N(4-chloř-3-methy1 - 5 - isoxazolyl) -2-{ l-acetoxy-2- cis- [ 3, 4- (methy lend ioxy) -6-methyl ] fenyl}viny.l.-3-th i ofensulfonam id jako žlutavý prášek (40 mg, 73 %, t.t. 55-58°C).
PŘÍKLAD 187
N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) -2- (1, 2, 3-trimethoxy-6kyano) feny lam i nokarbony1-3 -thiofensulfonam i d
A. 2-am i no-3,4,5-ΐri methoxybenzoni trii
2-amino-3,4,5-trimethoxybenzonitri 1 byl připraven stejným způsobem jako (3,4-methylendioxy)- - 6-methy1ani 1in (víz PŘÍKLAD 177), a surový produkt byl rekrystalizován z mcthanolu/vody, čímž vznikl žlutý prášek (13 % výtěžku).
B. N-(4-chlor-3-methyl - 5 - i soxazol y 1 )-2-(1,2,3 - tri methoxy-6-kyan)feny lam i nokarbony1 - 3-thiofensu!fonam i d
N- (4-chl or -3-methyl - 5 - i soxazol y 1 ) - 2 - (1,2,3 -t r i me t boxy-6-kyan)fenylaminokarbonyl-3-th i ofensulfonam i d byl při praven stejným způsobem jako PŘÍKLAD 148. Surový produkt byl čištěn přes preparativní HPLC čímž vznikl. N-(4-chlor-3-methyl • 4
- 240 «4 4* 44 44 »4 * 4 4 4 44444444 • 444 4 · *4444 « 4····· · 4 « 4«<44 ·β44·44 «4 44 44 4444 4*44
-5- isoxazolyl )-2-(1,2,3- trimethoxy-6-kyan) fenylaminokarbony1 -3-thiofensu1fonamíd jako žlutý prášek (180 mg, 10 % výtěžku, t. t. 88-90°C).
PŘÍKLAD 188
N- (3, 4-d imethy.1 - 5 - i soxazo 1 yl) -2- [ 3, 4- (methy1endioxy)
-6-methyl ] - fenylacety 1 -3-thiofensulfonamíd
N- (3, 4-d.imethyl - 5-i soxazolyl) -2- [ 3, 4- (methyl endioxy)
-6-methy1]fenylacetyl- 3-thiofensulfonamíd byl připraven stejným způsobem jako PŘÍKLAD 179. Surový produkt byl čištěn preparativní HPLC, čímž vznikl N-(3, 4-dimethy1-5-isoxazolyl) -2-f 3,4-(methy Lendioxy)-6-methyl]fenylacetyl-3thiofensulfonamid jako žlutý prášek (417 mg, 14 % výtěžku, t. t. 45-50°C.
PŘÍKLAD 189
N-(4-ch1or-5-methy1-3-isoxazolyl )-2 - (3,4-(methylendioxy)
- 6-methyl)- feny Iacetyl- 3 -th i ofensulf onami d
N-(4-chlor-5-methy l-3-i soxazolyl)-2-[3,4-(methy.lendioxy)-6-methyl) fenylacetyl-3-thiofensulfonamíd byl připraven stejným způsobem jako PŘÍKLAD 179. Surový produkt byl čištěn preparativní HPLC čímž vznikl N- (4-chlor-5-methy1-3 -isoxazolyl)- 2-[3,4 -(methylend ioxy)- 6-me thy1)fenylacetyl- 3 thiofensulfonam id jako žlutavý prášek (330 mg, 16 % výtěžku, t.t. 46-50 °C).
» ·
241 • « ♦ • · · • · *1 » * · · · ·
PŘÍKLAD 190
Dále uvedeno sloučeniny byly připraveny výše uvedenými způsoby nebo modifikacemi, tento omezuj í c i :
N- (4-chlor-3-methyl-5-i soxazol y 1 ) karbonyl) thio- fen-3-sulfonamid,
N- (4-bramo - 3-methy 1.- 5 - i soxazolyl) karbony]) thiofen-3 - sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl- 5-isoxazolyl) methyl) thiofen-2-sulfonamid,
N-(4- brom-3-me thyl- 5 - i soxazolyl) methyl ] thiofen-3- sulfonamid,
N- (4 - brom - 3 - methy 1. - 5 - isoxazoly 1)
- thiofen- 2-sulfonamid,
N- (4-brom-3-methyl - 5 - i soxazolyl) thiofen-2-sulfonam i d,
N- (4-brom-3-methy1-5-isoxazolyl) [ (4-methy1fenyl)acety1] thiofenN- (4-brom-3-methyl-5- isoxazolyl acetyl) thiofen-3-sulfonamid,
N- (4- brom-3-rnethyI-5-isoxazolyl (4-tolyl) thiofen- 2-sulfonamid,
N- (4-brom-3- ethyl -5- isoxazolyl) (4-tolyl) th i ofen-2-sulfonam i d,
N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl) methyl-1rans-styryl) -5- (4-tolyl
N-(4-chIor-3- methy1 - 5 - i soxazo1y1 benzyl) thiofen-3-su1fonamid, výčet však není míněn jako
-2- ((4-methoxyphcnoxy)
-2- [ (4- methy1phenoxy)
-3- [ (4-methylphenoxy)
-2- [ (4-methylphenoxy)
3- (4-methyl-trans-styryl)
-3- (4-methyl- fenthyl)
-2- sulfonamid,
-2- ((3-methoxyfeny1)
-3- (4-methy1fenthyl) -5-3- (4-methylbenzyl) -5-3- (4thiofen-2-sulfonamid,
-2- [3,4- (methylendioxy)
N- (4-ch1or-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-((5-methy1-3-i soxazoly1) amino- karbonyl) thiofen-3-sulfonamid,
N-(4 -b rom-3-methyl- i soxazoly1)- 2-[(3-hydroxyl-6-pyri daz i ny1) aminokarbony1] thiofen-3-su1fonamid,
N-(4-brom-3-methyl- 5 - isoxazo1yI)- 3-{[3,4-(methyIendi oxy) fenoxy)- methy1}thi o fen-2-sulfonamid, * 4
242
N- (4-brom-3-methyl-5- isoxazo-lyl) -2- [ (4-methyl) (cinnamy 1 ) ] thiofen-3-sulfonami d,
N-(4 brom- 3-methyl- 5-i soxazoly1)-3-[3,4-(methylend i oxy) fenthyl]- thiofen-2-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methy1- 5-i soxazolyl)-3- [3,4-(methy1end i oxy) transstyryl)thi ofen-2-sulfonamid,
N- (4- brom-3-methy1-5- isoxazoIy1)- 2-[(4-methyl) fenthy1)thiofen-3- sulfonamid,
N-(3, 4 - dime thyl- 5-i soxazolyl)-2-(4-tolyláce tyl fenyl)thiofen-3-sulfonami d,
N-(3,4-dímethy.l-5-isoxazolyl)- 2-(3,4 - (methy lend ioxy) fenylacetyl)thi ofen-3-sulfonam id
N-(4-chlor-3-methyl-5-i soxazol yl)-2-(2-hydroxy-4-methylfeny1)aminokarbonyl)thiofen-3- sulfonamidy a další, včetně těch, které jsou v tabulce 1 a nejsou zde konkrétně uváděny. Například:
N-(4-brom-3-methyl-5-ísoxazolyl)- 3-[ 2-nicthyl-4,5- (methylendioxy)cinnamy1)th i ofen-2-sulfonamid,
N-(4-brom-3- methy1 -5-isoxazolyl)- 3-[2-(hydroxymcthyl) -4, 5 -(methyl- endioxy)- cinnamy1)thiofen-2-sulfonam id, N-(4-brom-3-methyl-5-i soxazolyl)- 3(2-[(tetrahydro-4H-pyran-2-y1xoy)methyl - ]-4,5-(methyl endioxy)cinnamy!}- thiofen-2-sulfonamid a
N-(4 - brom-3-methyl- 5 - isoxazoly1)- 3-(2,4- dimethylc i nnamyl)thi ofen-2-su1fonamid byly připraveny stejným způsobem jako
N-(4 - brom-3-methy1 - 5-isoxazoly1)- 3-(3,4- (methylenů ioxy) - trans-sty.ryl)thi ofen-2-su lfonamid.
N-(4-brom-3- me thyl - 5 - i soxazo 1 y 1) - 3-[2-methy 1.-4 , 5-(methyl- endioxy)- fenthy1)thiofen-2-sulfonam id a N-(4-brom-3-methyl - 5-i soxazolyl) - 2-(2,4, 6- trimetliylfenthyl)thiofen-3-sulfonamid byly připraveny stejně jako N-(4-brom-3-methy1 - 5 - isoxazoly1)- 2-((4-methyl- )fenthyl)thiofen-3-sulfonamid (viz, příklad 159).
243
N-(4-brom-3- methyl-5-ϊsoxazo1yl) - 3-{[2-propyi - 4,
5-(methyl- endioxy)- fenoxy)methy1 - }thiofen-2-su1fonamid byly připraveny týmž způsobem jako N-(4-brom-3-methyl- 5 - isoxazo1y1)- 3-[(4-methyl- fenoxy)methy1)th i ofen-2- su 1fonam i d a N-(4-brom-3-methy I -5- í soxazo l.y 1.) - 3-{(3,4-(methy1 end i oxy)fenoxy Jmethyl}thiofen-2-su1fonamid.
N-(4- brom-3-methy1 -5- isoxazoly1)- 2-[2-methy1-4,5(methyl- endioxy)fenthyl]thiofen-3-su1fonam id byly připraveny stejným způsobem, jako N-(4 - brom-3-methy1 - 5 - isoxazo1y1)-
2- [(3,4- methyl- endioxy)fenthyl)thiofen-3-sulfonamid.
Sloučeniny, jako je N-(4-brom-3-methyi - 5-isoxazoly1)-
3- (2-tolyl)thiofen-2-sulfonamid,
N-(4-brom-3-mc thy1 - 5 - i soxazolyl)3-(3-tolyl)thi ofen-2-sulfonamid,
N- (4-brom-3-methy1-5 -isoxazoly1)3 -(2-tolyl)thiofen-2-sulfonamid,
N-(4- brom-3~methyl-5-isoxazolyl)3 -(3-mc thoxyfeny])thi ofen-2- sulfonam id,
N-(4-brom-3-methy1 - 5- isoxazoly].) - 3-(3methoxyfenyl)th i of cn-2-su1fonam i d,
N-(4-brom-3-methy1-5- i soxazolyl)3- (2-methoxyfenyl) th.iofen-2-sul fonamid ,
N-(4-brom-3- methyl-5-isoxazolyl)3 -(4-ethylfeny1)th i ofen-2-sulfonam i d,
N-(4- brom-3-methy1-5-i soxazolyl)3 -(4-propy]feny 1)th i ofen-2-sulfonam i d,
N-(4-brom-3-methy1 - 5-i soxazoly1)3- (4-isopropyl feny 1) thiofen-2- sul.fonam id ,
N-(4-brom-3-methyl-5-i soxazolyl)- 3-(4-butyl feny I)th i ofen-2-su lfonami d,
N-(4-brom-3-methy1 - 5 - isoxazolyl)- 3-(2,4- dimethylfeny1)thi ofen-2-su1fonam i d,
N-(4-brom-3-me thy1 - 5 - i soxa- 244 zolyl)-3-(4-iso-butylfenyl)thiofen-2-su1fonamid,
N-(4-brom-3-methyl- 5-isoxazolyl)3-(4-iso-pentylfenyl)thiofen- 2-sulfonamid,
N-(4-brom- 3-methy1-5-isoxazolyl)- 3-(2-methyl-4-propylfenyl)th iofen-2-sulfonamid,
N-(4-brom-3-methyl -5- isoxazolyl)- 3-(4-iso-butyl-2-methy1 fenyl)- thiofen-2-sulfonamid a N-(4-brom-3-methyl -5-isoxazolyl)- 3-(4-isopentyl-2-methyl- fenyl)thiofen-2-sulfonamid byly připraveny stejným způsobem, jako N-(4-brom-3-methy1-5-isoxazoly1)3-((3,4-methylen- dioxy)fenyl)thiofen-2-sulfonamid (viz, příklad 125).
N-(4 - brom-3-methyl - 5-i soxazolyl)- 2-(2-methy1 -4,5-(methylen- dioxy)fenthyI)thiofen-3-sulfonamidy byly připraveny stejným způsobem jako
N-(4-Brom-3-methy1 - 5 - isoxazolyl)- 2-[3,4-(methylendioxy)fenthy1)thiofen-3-sulfonamid (přiklad 128).
N-(4-brom-3- methyl-5-isoxazolyl)- 2-[2-mcthyl-4, 5-/methylendioxy)cinnamy1)thiofen- 3-sulfonamid byl připraven stejným způsobem jako
N-(4-brom-3- methy1 -5- isoxazolyl)- 2-[(4-methy1 - ) (cinnamyl)) thiofen-3-su1fonamid (přiklad 158).
N-(4-brom-3-methyl-5-i soxazolyl)- 2-{|3,4-(methyl- endioxy)fenoxy Jmethy1 - }thi ofen-3-sulf onamid,
N-(4-brom-3-methy 1 -5- isoxazolyl)- 2-[(2,4,6-t.rimethylf enoxy) methyl - ) tli i ofen - 3 - sul fonami d N-(4-brom-3-methyl- 5-isoxazoIyl)- 2-{[4, 5-(methylendioxy)-2-propy1 f enoxy) methy 1 }th i ofen-3-su 1 fonttmid byly připraveny stejným způsobem jako
N-(4-brom-3-methy1 - 5-isoxazo1y1)- 2-[(4-methyl- fenoxy)methyl- )thiofen-3-sulfonamid (příklad 160).
Veškeré odpovídající N-(4-halo-3-mcthy]-5-isoxazolyl),
N-(4-ha.lo-5- methyl-3-isoxazolyl ) ,
N- (3,4-di methyl-5-isoxazolyl),
N-(4-halo-5-methyI-3- isoxazolyl),
245 • · · 4
N-(4-haΙο-3-methyl-5-isoxazolyl),
N-(4,5-dimethy1 -3- isoxazoly1) deriváty a kterékoliv zde uváděné sloučeniny mohou být připraveny a použity, jak je zde popsáno.
PŘÍKLAD 191
Mezi další sloučeniny, které mohou být připraveny shora uvedenými způsoby, metodami nebo jejich modifikacemi, patří, ne však výlučné:
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)2-(2,3,4-trimcthoxy-6-methyl- fenyl- amínokarbony1)thi ofen-3-sulfonamid
N-(4-chlor-3-methy1 - 5-i soxazolyl)- 2-(2,3,4 - tri methoxy-6 acetylfeny1am i no- karbonyl)thi ofen-3-sulfonamid
N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)2-/2,3,4-1rimethoxy-6-mcthoxy- karbony1feny1ami nokarbonyl )th i ofen-3-sulfonamid
N- (4 - chlor - 3 - mc thy 1 - 5 -isoxazolyl)- 2- (2,3,4-t.rimethoxy-6karboxy1 fenylam i no- karbonyl)thi ofen-3-sulf onami d
N- (4 - ch .1 or - 3 - me thy 1 - 5 - i soxazo Ly 1) - 2-(2,3,4-tri mc thoxy - 6 methansu 1fonylfenylamino- karbony I)thiofen-3-sulfonami d, N-(4-chlor-3-methy1 - 5-i soxazolyl)- 2-(2,3,4-trimethoxy-6(kyanmethy1 -)fenylamino- karbonyl]thiofen-3 - sulfonam i d
N-(4-chlor-3-methy1 - 5 - i soxazol y 1)2-[2,3,4-trimethoxy-6-(2- hydroxyeíhyl)fenylam i nokarbonyl ]th i ofen-3 -su1fonam i d
N-(4-ch1or-3-methyl -5-isoxazolyl)- 2-(3,4-(methyl endioxy)-2-methoxy-6- methyl- fenylaminokarbonyl ] th i of en-3 - sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methy1 - 5-i soxazo1y1)- 2-(3,4-(methylenů i oxy) -2-methoxy-6- acetylfenylaminokarbony 1]th i of en-3-sulfonam i d,
N-(4-ch lor-3-methy1 - 5-i soxazolyl)- 2-(3,4-/methy1 endioxy)-2-mcthoxy-6- methoxykarbony1fenylamino- 246 karbony1]thiofen-3 - sulfonamid,
N-(4-chlor-3-me thyl-5- i soxazolyl)- 2-[3,4-(methyl endioxy)-2-methoxy-6- karboxylfeny 1aminokar bony 1) th i ofen-3-sulfonam i d,
N-(4-chlor-3-methy1 - 5 -isoxazolyl)- 2-[3,4-(methylendi oxy)-2-me thoxy-6 - methansu!fony1 feny]am i nokarbony I]thi ofen-3 -sulfonami d,
N-/4-chlor-3-methy1 -5-isoxazolyl)- 2-[3,4-/methylend ioxy)-2-methoxy-6- kyanfenylami nokarbony!)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyI-5-isoxazolyl)- 2-[3,4-/methy1 endioxy)-2-mcthoxy-6- kyanmethyl- fenylaminokarbony1]thiofen-3-suIfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-i soxazolyI)- 2-[3,4-(methylendi oxy)-2-me thoxy-6- (2-hyd roxyethy1)fenylam i nokarbony] ]thiofen-3-sulfonamid
N-(4-ch1or-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-[3,4-(methylendioxy)-2, 6- dimethyl- fenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonami d,
N-(4-chlor-3-methyI -5-isoxazolyl)- 2-[3,4-(methyl endioxy)- 6-acety1-2- methyl- fenylaminokarbony.1) th i ofen-3-sulfonam í d ,
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-[3,4-(methyl endioxy)-6- methoxykarbonyl-2-methy1 - fenylaminokarbonyI)thi ofen-3-sulfonam i d,
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-[3,4-(methyl endioxy)-6-karboxyl-2- methyl- fcnylaminokarbonyl)th i ofen-3 - sulfonam i d
N - (4-chl.or-3-methyl-5 - i soxazolyl) - 2 - f 3,4 - (methy 1 endioxy)-6-mcthoxy-2- methyl- fenylaminokarbony1)thiofen-3-sulfonami d
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-[3,4-(methyl endioxy)-6- methansulfonyl-2-methyI - fenylaminokarbony1)t hiofen-3 -sulfonami d
N-(4-ch1or- 3-me thy1-5-i soxazolyl)- 2-[3,4-(methyl* 9
247
endioxy)-6-kyan-2- methyl- fenylaminokarbony i]thiofen-3-sulfonamid
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-[3,4-(methy l endioxy)-6- (kyanmethyl- )-2-methyl- fcnylaminokarbony1) th i ofen-3-su1fonam i d
N-(4-chLor-3-methy1 -5-isoxazolyl)- 2-[3,4-(methyl cndioxy)-6-(2- hydroxycthyl)-2-methy1 - fenylaminokarbonyl)thiofen-3-su1 fenamid
N- (4-chlor- 3-methy 1-5 - i soxazolyl1 -2 - [ 3,4 - (methy 1 endioxy)-2-kyan-Ď- methyl- fenylaminokarbonyl)th i ofen-3 - sulfonami d N-(4-chlor-3-mcthyl-5-isoxazolyl)- 2 - [ 3,4 - (methylenů i oxy) -6-methoxy-2- kyanfenylaminokarbonyl ]thi ofen-3-su1fonam i d
N-(4-ch1 or-3-methy1-5-isoxazolyl)- 2-[3,4-(methylendioxy) -2-ace Ly I - 6- methyl - feny 1 atn i rio karbonyl)thiofen-3-su1fonamid
N-(4-chlor-3-methyl-5-i soxazolyl)- 2 - [ 3,4 - (me thy 1 end ioxy)-6-methoxy-2- acety.Lfenylaminokar bony1)thiofen-3-sulfonamid N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-(3-kyan-2,4,6-trimethyl- fenylaminokarbony1)thi ofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl !- 2-(3-karboxy 1-2,4,6- t rimethy1 - fenylami nokarbony 1 )th i ofcn-3-su1fonamid, N-(4-chlor-3-methy1 -5-isoxazolyl)- 2-(3-hydroxymethyl-2,4,6- trímethylfenylamino- karbony])thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)2-(3-methansul f ony 1 - 2,4,6 - triincthyl- fenylaminokarbony1)th i ofen- 3 - sulf onam i d, N-(4-chlor-3-me thyl -5-isoxazolyl)- 2-(3-kyanmethy1-2,4,6 - trimethyl- fenylaminokarbonyl]th i ofen- 3 - sulfonam i d,
N- (4-chl.or-3-methy 1 -5- i soxazoly 1) 2-[ 3-(2-hydroxyethy.L)-2,4,6- trimethyl- feny lam i nokarbony].) thi ofen- 3- su 1 fonam i.d , N - (4-chl or -3- me thy 1 -5-isoxazolyl)- 2-f3-(karboxylmethy]- )-2,4, 6- trimethyl · ·
248 fenylam i no- karbony!)thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-ísoxazolyl )- 2-(4-kyan-2, 6- dimethylfenylam i no- karbony1lthiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl- 5 - . i soxazolyl)- 2-14-karboxy1-2,6dimethyl- fenylamino- karbonyl)thiofen 3-sul fonamid,
N- (4-ch l or-3-methy l - 5- isoxazolyi) - 2 - [4 - (hydroxymethy 1.- ) - 2 ,
6- dimethyl- fenylamino- karbonyl]thiofen-3 - sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazoly1)- 2-[4-(2-hydroxyethyl1 -2 ,
6- dimethyl- fenylamino- karbonyl]thiofen-3-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-[4-/kyanmethyl- )-2, 6d imethyl - fenylamino- karbonyl)thiofen-3 - sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl -5-isoxazolyl)- 2-[4-(karboxyImethyl)-2,6- dimethyl- fenylamino- karbony1)thiofen-3 - sulfonamid , N-(4-chlor-3-methyl - 5-i soxazolyl )- 2-(4-methansulfony l-2, 6dimethyl- fenylamino- karbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
N- (4-ch.l or - 3-methyl - 5 - isoxazolyl) - 2-(2,3,4 - t r i me thoxy- 6 - methyl- fenylacetyl)thiofen-3 - sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-(2,3,4-trimethoxy-6 ace tylfeny1ace tyl)thi ofen-3-sulfonami d , N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-(2, 3,4-1rimethoxy-6me thoxy karbonyl feny 1 ace ty J )thiofen-3-su.l fonamid ,
N- (4-ch1or-3-methyl - 5 - i soxazoly!)- 2-(2,3,4-trimethoxy-6karboxy1fenylacetyl)thiofen-3 - sul f onam i d,
N-(4-chlor-3-methyl- 5 - i soxazoly1)- 2-(3,4-(methyl endioxy)-6-karboxy)-2- methyl- fenylacetyl)thiofen3-su lfonamid- N-(4-ch Lor - 3-methy1 - 5 - i soxazoly 1 ) 2-[3,4-(methyl - endioxy)-6-methoxy-2- methylfenylácety 1)thiofen-3-sulfonamid N-(4-chlor-3-methy1 -5-isoxazolyl)- 2-(3,4-/methyl - endioxy)-6methansul fonyl -2-methy.l- fenylacetyl ] thiofen-3 - sulf onamid
N-(4-chlor-3-methy1 - 5 - i soxazolyl)- 2-[3,4-(methy. 1 endioxy)-6-kyan- 2- methyl- f enylace tyl ) thiofen-3-su.l fonami d N- (4-ch.lor -3-methyl- 5- isoxazo l yl) - 2 - [ 3,4 - (me thy 1 endioxy)-6- (kyanmethyJ- )-2-methylfeny 1 acetyl)th i ofen-3-sulfonamid * ·
249 « ·»···» * * · · « φ · · • · · · * · ·· •» »· ·· · · · · ·· * *
Ν' (4-chlor-3-methy 1.-5-isoxazolyl)- 2-(3,4-/methy1- endioxy) -6-(2hydroxyethy1)-2-methy1 - fenylacetyl)thiofen-3-sulfonami d
N-(4-chlor-3-methy1-5- i soxazolyl)- 2-[3,4-(methylendioxy)-2-kyan-6 - methyl- fenylacetyl]thiofen-3-su1fonamid
N-(4-chlor-3-methyl -5-í soxazolyl)- 2-[3,4-/methylendioxy)-6-mcthoxy-2 - kyanfeny Iacety 1)thiofen-3 -suIf onam i d
N-(4-chlor-3-methy1 -5-i soxazolyl)- 2-[3,4-(methyl end ioxy)-2-acetyl-6- methyl - fenylácety1)th i ofen-3-sulfonam i d
N-(4-chlor-3-methyl-5~isoxazolyl)- 2-[3,4-(methylendioxy)- 6-methoxy-2- acetylfenyl acetyl)th iofen-3 - sulfonamid
N- (4-ch Lor-3-methyl - 5 - i soxazol yl)- 2-(3-kyan-2,4,6- t rimethy1 fenylacety1)thiofen-3-sulfonamid
N-(4-chlor-3-methy1 - 5 - i soxazolyl )- 2-(3-karboxyl-2,4,6tri methyl - feny Láce ty 1)thiofen-3-sulfonamíd
N-(4-chlor-3-methy1 - 5 - i soxazolyl)- 2-/3-hyd roxymethy1 -2,4,6- trimethyl- fenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl )- 2-(3-methansulfonyl-2,4,
6- trimethyl- fenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid
N-14-ehlor-3-methyl-5-i soxazolyl)- 2-[3 -(kyanmethy1 - )-2,4,
6- trimethyl- fenyLacetyI]thiofen-3 - sulfonamid
N-(4-chl or-3-methy1 - 5-i soxazolyl)-
2-[3-(2-hydroxyethy1)-2,4,6- trimethyl- fenylacetyl]th iofen-3 - sulf onam i d
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl )- 2-[3-(karboxylmethyl )-2,4, 6- trimethyl- fenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid
N-(4-chlor-3-me thyl - 5-i soxazo 1 yl.) - 2-(4-kyan-2, 6- dimethylfenylácetyl)thiofen-3-sulfonamíd N-(4-chlor-3-methyl -5-isoxazolyl)- 2-(4-karboxyl-2; 6- dimethylfeny1acety1)thiofen-3-sulfonamid N-(4-chlor-3-meLhy1 -5-isoxazolyl)- 2-(4-hydroxymethy1 -2, 6- dímethylfenyláce tyl)thiofen- 3-sulfonamid N-(4-chlor-3-methy1 -5-isoxazolyl)- 2-[4-(2-hydroxyethy1)-2, 6- (dimethyl)fenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid N-(4-chlor-3-methyl - 5 - isoxazoly 1.) - 2-[ 4-kyanmethyl -2 , 6- (dimcthyl ·· »· · · · · · ··· ♦ · « · · * · · ·♦ · · • « t · * * φ· · * _ · · ··· · · · ♦ · ··· · · ' j · · · · · **· • · · * ·« ···* * ·· * ) fenylacety 1 ] thiofen-3-sulfonamid
Ν-(4-chlor-3-me thy!-5-isoxazolyl) - 2-[4-(karboxyImethyl- ) -2 , 6- dimethyl- fenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid, a
N-(4-ch1or-3-methy1-5-i soxazolyl)- 2-(4-methansulf ony 1-2,6dimethyl- fenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid.
PŘÍKLAD 192
Ostatní sloučeniny, které mají aktivitu obecně při koncentraci IC^g 10 pm nebo podstatně menši pro ET^ nebo ΕΤμ receptory, ve kterých Ar obsahuje heterocyklický kruh, jako thienyl.-, furyl- a pyr rol-sul fonam i dy , které jsou předmětem zájmu, mohou být připraveny nebo byly připraveny (viz.4., tabulka 1 ) způsoby analogickými shorauvedeným příkladům. Mezi tyto sloučeniny patří, avšak aniž by to znamenalo omezení: N-(4-brom-3-methy1-5-i soxazolyl)- 2-karboxy1 -1-methyl indole-3-sulfonamid -14-chlor-3-me thyl-5-isoxazo1yl)2-[(4-oxacyclohexy1)oxykarbony!]thio- fen-3-sulfonamid, 2-[3,4-(methyl- endioxy)fenylacetyl)thi ofen-3- sulfonamid, N-(4-ch1or-3-methy1-5-isoxazolyl)- {2-[3,4 - /methyl- end i oxy)fenyl) acetyl } thiof en - 3 - su 1 f onam i do x im , N- (4-chl or - 3-inethy 1 - 5 isoxazolyl)- 2-feny1benzofb)thiofen sulfonamid,
N-/4-chlor-3-methyl- 5-isoxazolyl)- 2-[(4-tolyl)aminokarbonyl ]-1-methy 1 - índo1e-3 - sulfonamid, N(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)2-[(4-methoxyfenoxy)karbony!)thi ofen-3-sulfonamid, N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)- 1-[3,4-(methyl - endioxy)benzyl] indo l e-2-sulf onamid , N-/4-brom-3-incthy 1 -5-isoxazolyl)- 2-[(4-incthylfenoxy)karbony1)thiofen-3-su1fonamid, N-(4-chlor-3- methyl-5-isoxazo]yl)2-[(4-methoxyfenyl)acetyl)thiofen-3-sulfonamid
N-(4-ch1or-3-methy1 - 5-isoxazolyl)- 6-me thoxy-2-[3,4-(methyl endioxy)- benzyl]benzof b)th i ofen-3-sulfonam i d,
N-(4-brom-3-methy1- -5-isoxa- zoly1)-3-[(4-methy1 • 251 • · · * · fenoxy)methyl]thiofen-2-sulfonamid, N-(4-brom3-methyl~5-isoxazolyl)- 2-[(4-methyl- fenoxy)methy1 ]thiofen-3-sulfona- mid, N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazoly 1 ) 3-(4-methyl- - trans-styryl)thi o- fen-2-sulfonam id,
N-(4-brom-3-methy1 - -5-isoxazolyl)- 3-(4- methylfenthy1)th i ofen-2-sulfonamid, N-(4-brom-3-methyl- 5- isoxazolyl) -2- [ (4-methyl- fenyl)acetyl)thiofen-3-sulfonam id, N-(4-chl.or-3- methyl- -5-isoxazolyl)-
2-[(3-methoxyfenyl)acetyl]thiofen-3-sulfonamid
N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazolyl)2-{1-hydroxy-1-(3,4-(methyl- endioxy)benzy1)ethyl}thi ofen-3-sul.fonamid, N-4-(brom-3-methyl-5-isoxazolyl)- 3 - (4-nie thy 1 fenrthy1)(4-tolyl)thiofen-2-su1fonam id, N-(4-brom-3- methyl -5-isoxazolyl)- 3-(4-methylbenzy 1) - 5-(4-tolyl)th.iofen-2-sul fona- mid ,
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)- 3-(4-methyl-trans-styryl)-5-(4- tolyl)thiofen-2-sulfonamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-(3- (ethy1endioxy)
3,4-(methyl - endi oxy)fenthyl)th i ofen-3 -sulfonam i d
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-[ -(dimethyl- amino)-3,4-(methylen di oxy)fenthy)thi ofen-3-sulfonami d,
N-(4-ch1or-3-methyl-5-i soxazol yl) -2- {v-hydroxy-[3,4-(methyI endioxy)fenyl)acetyl}th i ofen-3-sulfonamid;
N-(4-chlor- 5-methy1 -3- i soxazolyl)- 2-[3,4-/methy1 - endioxy)benzy1)benzo(b)th i ofen-3-sulfonami d; N - (4-brom-3-methyl-5isoxazolyl)- 3-styrylthiofen-2-sulfonamid;
N- (4-brom - 3-inethyl -5- i soxazolyl) 2-sty ryl thi ofen-3-sulfonami d; N- (4-brom-3-rncthyl-5isoxazoly1)- 2-(benzoy1ami no- ) th i ofen- 3 - sulfonamid;
N-/4-brom-3- methyl-5-isoxazol yl)- 2-((fenyl)methy1 - aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid; N-(4-brom-3-methyl-5-.isoxazolyl)~ 5 - ( feny 1 thi o) f uran-2-sulf ona mid;
N-(4-brom-3-methyl-5-i soxazolyl)- 5-(hydroxymethy1 252 * « « · · · · 4 · · * «··· ·««·· « · ··· * · · ♦ ♦ ·»· * · • » · « « ·a·· • i ·* ·« ··· a ·«·· )furan-2-sulfon- amid; N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)5 -(karbomethoxy)furan-2-sul- fonamid; N-(4-brom-3-methy1 -5-isoxazoly1)- 2, 5-dimethyl- furan-3-sulfona- mid;
N-(4-brom-3-methyl-5-i soxazolyl)- 2-(di i sopropylaminokarbonyl)- thiofen-3 - sulfonamid; N-(4-brom-3-methyl-
- 5 - isoxazo1y1)- 2-(dicthyl- amino- karbonyl)thiofen-3-suIfonamid; N-(4-brom-3-methyI -5-isoxazol- yl)- 5-styrylfuran-2-sulfonamid;
N-(4-brom-3-methy1 -5-1soxazolyl)- 5styrylthiofen-2-sulfonami d; N-(4-chlor-3-methy1 -5-isoxazolyl)- 2-[3,4- (methyl- endioxy)benzy1]-5-(dimethyI amino- )benzolb]thiofen-3-sulfona- mid; N-(4-chlor-3-methy1 -5-isoxazoly1)- 2-[3,4-(methyl- endioxy)benzyl)-
7-methoxybenzo(b)thi ofen-3-sulfonamid; N-(4-chlor-3-methy1-
-5- isoxazolyl)- 2-[3,4-(methy1endioxy)benzy1)- 7 - fenoxybenzolb)thiofen- 3 -sulfonamid;
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl )- 2-(3,4-(methy1 - endioxy) benzy1]- 5-methoxybenzolb)thiofen- 3 - sulfonami d;
N-(4-chlor-3- methyl -5-isoxazolyl)- 2-(3,4-(methylendioxy)benzy1)-5-isobutyl- aminobenzo[b)th i ofen-3-sulfonam i d; N-(4-chl or-3-methy1 - 5-i soxazol yl) - 2- [ 3 , 4- (methyl- endioxy)benzy1)-5-benzy1aminobenzo(b)thiofen-3- sulfonamid; N-(4-chlor-3-methy1 -
- 5 - isoxazolyl)- 2-[3,4-(methy1 - endioxy)- fenoxy]benzo(b]thi ofen-3-sulfonam id; N-(4-chlor-3-methy1 -5-isoxa- zolyl)-2-(3,4-(methyl- end ioxy)fenoxy)- 5-d i me thy1 amino- benzo[b)thío- fen-3-sulfonamid; N-(4-chlor-3-methy1 -5-isoxazolyl)- 2-((3,4- methylenů i oxy) fenyl)acetyl-5-dimethy1 - aminobenzo(b]thiofen-3-su1fonamid; N-(4-chlor-3-methy1 -5-isoxazolyl)- 2-[3,4-(methyl- endioxy)benzy1 karbony!)-N-me thyl- indole-3 - sulfonam i d;
N-(4-chlor-3-methy1 - 5 - isoxazolyl)- 2-[3,4-(methy1endioxy)fenoxykarbony1j indole 3-sulfonamidÁ
N-(4-chlor-3-me thyl-5- i soxazolyl)- 2-(3,4-(methyl
4
253 endioxy/fenoxycar- bony l.)-N-methy 1- indol e-3-sul fonami d ;
N-(4-chJor-3-methy1 -5-isoxazolyl)- 2 - [3,4-(methylendioxy)fenoxykarbonyl)i ndole-3-sulfonamid; N-(4chlor-3-me thy1-5 - i soxazolyl)- 2-[3,4-(me thylendioxy)benzyl1-N-methyl- indole-3-sulfonamid;
N-(4-chlor-3-mcthyl-5-isoxazolyl)- 2-(3,4- (mcthylendioxy)benzyl)indole-3-su1fonami d; N-(4-chlor-3-methy1 - 5isoxazolyl)- 2-[3,4-(methyl end i oxy/benzyloxykarbony!)-7-(N,N-dimethyl - amino)benzolb)thiofen-3-sulfonam id; N-(4-chlor-3-methyl- 5-isoxazo!yL)-2-[3,4-(methyl - endioxy)benzyl)-7-(N,N-dimethyl- amino)benzolb]thio- fen-3-su1fonamid; N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazoLy.l) - 2-[3,4- (methylenů i oxy) benzoyl)-7-(N,N-dimethyl- )amino)benzofb]thiofen-3-sul - fonamid; N-(4-chlor-3-methyl-
- 5-isoxazolyl)- 7-(N,N-dirnethyI - amino- )benzo[b)thiofen-3-sulfonamid; N-(4-chlor-3-methy1 -5-isoxazolyl)-?- (metboxykarbonyl)benzo(b)thiofen-3-sulfonam i d;
N-(4-chlor- 3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-[3,4-(methy1end i oxy)benzyl1-7-(methoxy)- benzo(b)thiofen-3-sulfonami d;
N-(4-chlor-3-me thy1-5 -isoxazolyl)- 7(methoxy)benzolb)thiofen-3-su Jfonami d; N-(4-brom-3-methy1-5-isoxa- zolyl)-2-(4-methyl- fenthy1)thiofen-3-sulfonamid; N-(4-brom-3- methyl-5- isoxazolyl)- 2-(trans-4-methylcinnamy1)th i ofen-3-sul f onami dÁ N-(4-broni-3-methyl-5-isoxazoly1)- 3-(4-methyl- fenthy1)thiofen-2-sul- fonamid;
N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)- 3-(3-methyl- fenthyl)thiofcn-2-su.l fonamid; N-(4-brom-3-methyl - -5-isoxazolyl)-
3-(2-methyl- fenthy1)thiofen-2-sulfonamid;
N-(4-hrom-3-methyl-5-isoxazoly1)- 3- (trans-4-methylcinnamy1)thiofen-2-sulfonamid; N-(4-brom-3-methyl-
- 5-isoxazolyl)- 3-(trans-3-methyl- ci nnamy 1) thiofcn-2-su.l f onam id ; N-(4- brom-3-methyl-5-isoxazolyl)- 3-(trans-2-methy1- cinnamy1)thiofen-2-su1fonamid; N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)- 3-((4-methyl254
99*9 49 9« 999*
999 9 9*· 99*·
9999 9« 9 9999
9 999 999 «9 999 99
9 ♦ 9 · 9999
99 9999 ···· fenoxy)- methyl- ]thiofen-2-sulfonamid; N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)- 3- (3,4-(methylendi oxy) fen thy 1 ] thi ofen-2-sulfonam i d; N - (4-ch lot - 3 - methy1 - 5 - i soxazoly1)2-{(3,4-(dimethoxy)feny1)acetyl)}thi ofen-3-sulfo- nam i d;
N-(4-chlor-3-methy1 - 5 - i soxazoly l)- 2-((3, 5-d i me thoxyf eny1)acetyl]thi ofen-3 -su1fonam i d;
N-(4-ch l.or-3-methy 1-5 - isoxazolyl ) - 2- fl.3,4,
5-trimethoxyfenyl)acetyl]thiofen-3-sulfonamid; N-(4-chlor-3methyl.- 5 - isoxazoly l) - 2 - [ 3,4 - (methylenů i oxy) benzy 1 sul fony 1 ]th.iofcn-3- sulfonamid;
N-(4-chlor- 3-methy1 -5- isoxazolyl/- 2-[3,4-(methyl- end i oxy)benzylsulfinyl)thi ofen-3-sulfonamid; N-(4-chlor-3-methyl -5-isoxa- zo1yl/-2-[3,4-(methy1 endioxy) benzy l.sulfenyl ] th i ofen - 3- su 1 fonamid ; N(4-chLor-3-methyl 5-isoxazolyl)- 2-{ l-(dimethyl- amino)-2-(3,4 -(methyl- en- di.oxy ) fenyl jethylthi ofen - 3 - sulfonami d ; N-(4-ch.Lor-3-methy 1-5-i soxa- zolyl.)-2-{ 1-methyl- amino)-2-(3,4-(methyl- endioxy) fenyl Jethyl}thiofen- 3-sul.fonamid; N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-{1-(methoxylim íno)- 2(3,4-(me thyl- end ioxy)fenyl)ethyl}th iofen-3-sulfonamid; N-(4-chlor- 3-methy1 -5 - isoxazolyl )- 2-{
-(karboxy1)-2-[3,4-(methyl - endi oxy)fenyl]ethyl}thiofen-3-sulfonamid; N-(4-ch1or-3-methyI -5-isoxazolyl)- 2-{2- (karboxyl)- 1 -[3,4-(methy1endioxy)benzyl]vinyl}thiofen-3-sulfonamid
N-(4-ch1or-3-me thy1 - 5 - i soxazolyl)- 2-{3-[3,4-(methyl endioxy)fenyl]- 1,2,4-oxad iazol-5-ly1}thiofen-3-sulfonamid; a N-(4-ch1or-3-methyI - 5-isoxazolyl-2-{3-(3,4-(methylen d i oxy) benzyl]- 1 ,2,4-oxad i azol- 5-1y1}th i o- fen-3-sulfonam i d.
Mezi další sloučeniny patří, aniž by to znamenalo omezení: N-(4-chlor- 3-methy1 -5-isoxazoly1)- 2-{[2-(methansulfonyl)- 4,5-(methy1 - endioxy)- feny 1)aminokarbony 1}th iofen-3 - sulfonami d; N-(4-chlor-3-methy1 - 5255 ·♦·· isoxazolyl)- 2-{[3,4-(methyl - endioxy)-6-karboxy1fenyl]aminocar- bonyl} thi ofen-3-sulfonami d ; N-(4-chlor-3-niethyl-5-isoxazolyl)- 2- {(4,5-(methyl endioxy) - 2 - (methoxykarbonyl.) fenyl}amino- carbony1}thiofen- 3 -su1fonam i d; N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-{[2- kyan-4, 5-(methylendioxy)feny1 Jam i no- karbony1}thiofen-3 - sulfonamid;
N-(4-chl or - 3-methy 1 - 5 - i soxazo l.yl ) - 2 - { [ 4 , 5~(methylendioxy)- 2-hydroxymethy1 - )fenyl]aminokarbonyLthiofen-3-sulfonamid; N-(4- chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-[(2-acety1-4-mcthyl- fenyllamino- carbonyl]thiofen-3-sulfonamid; N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-{ [2- (methansulfonyl)-4-methylfenyllamino- karbonyl}thiofen-3 - - sulfonamid;
N-(4-chlor-3-methyL-5-isoxazolyl)- 2-[(2-karboxy1-4-methy1 - feny])amino- karbony]]thiofen-3-sulfonamid;
N-(4-chlor-3-methy1 - 5 - i soxazoly!)2-[(2-methoxykarbony1-4-methyl- fenyl)amino- karbony]]thiofen- 3 -sul fonami d; N-(4-chlor-3-metbyl-5-i soxazolyl)2-[ (2-kyan-4- methyl- fenyl)ami.nokarbonyl]thiofen-3-su1fonam id; N-(4-chlor-3 - methyl -5-isoxazolyl)- 2-{[2-(hydroxymethy1 - )-4-methylf eny 1 ] ani i no- car- bonyl}thiofen-3 - sulfonamid;
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2[(3,4-dime thoxy-6-acety 1 feny I)- ami nokarbonyl ]thiofen- 3 - sulfonam i d N-(4-chlor-3-me thy1 -5-isoxazoly])- 2-{[2-(methansu 1 fonyl)-4,5-d imethoxyfenyllamino- karbonyl}thiofen-3-sulfonamid;
N-(4-chlor-3-me thy1-5- isoxazolyl)-
2- [(4I5-dimethoxy-2-karboxylfeny])amino- karbonyl)thiofen-
3- sulfonamid; N-(4-ch1or-3-methy1 - 5- i soxazoly1)-
2-[(4,5-d i methoxy-2- metboxykarboxy 1)feny])aminokarbonyl) th i ofen-3-su 1 f onami d ; N-(4- chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-[2-kyan(4,5-dimethoxyfenyl)amino- carbonyl. )thi ofen-3-sul f onam i d ; N- (4-chlor - 3-methyl 256
-5-isoxazo1y1) - 2-(4, 5- dimethoxy-2-hydroxymethyl)feny1amino- karbony 1thiofen-3- sulfonamíd;
N-(4-ch1or-3-methy L-5-isoxazolyl)- 2-{[2-acety l-4,5(methyl- end i oxy) fenyl ] acetyl} thiofen - 3-sul. fonamíd ;
N-(4-ch1or-3- methy1-5-isoxazolyl)2-{[2-(methansulfony1)-4, 5-(methyl- endioxy)feny1)acetyl}th í of en-3 -su1fonamid; N-(4-ch Lor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2- {[karboxy! 4, 5-(methylendioxy)-2-fenylacetylthi ofen-3-sulf onamid -(4-chlor-3-mcthyl-5-isoxazolyl)- 2-{[4,5-/methylenů ioxy)-2-me thoxy- karbony1fenyl]acetyl th i ofen-3-su1fonamid; N-(4-ch1or-3-methyl-5- isoxazolyl)- 2-{2-kyan(4,5-(methylendioxy) -fenyl)acetyl}thiofen-3-- sulfonamíd;
N-(4-chlor-3-methyl- 5- isoxazolyl)- 2-{2-hydroxymethyl- [4,
5- (methyl- endíoxy)-fenyl)acetyl}thiofen-3-sulfonamíd; N-(4-chlor-3- methyl - 5 - i soxazolyl) 2- [ (2,4-d i methoxy) fenyl) aini no- karbony 1 ) th i ofen- 3su 1 fonami d ; N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)- 2-((4-methoxy-2-methyl - fenyl)ami.no- karbony 1) th i ofen-3-sulf onam i d ;
N-(4-chlor-3-methy1 - 5- isoxazolyl)- 2-( (2,3-dimethylfenyl)amino- karbony!)thiofcn-3-sulfona- mid;
N-14-chlor-3-methy.1 - 5-i soxazolyl)- 2-((2,4-dimethyl fenyl)amino- car- bony!)thiofen-3-sulfonamíd;
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazoly1)- 2- [(2,5-dimethy1 fenyl)amino- karbony 1)thiofen-3-sulfonamid; N-(4chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-((2, 6-dimethylfenyl)amino- car- bonyl)thiofen-3 - sulfonam id;
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2- ((3,4-dimethylfenyl)amino- karbony1)thiofen-3 - sulfonamíd; N-(4chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-((2, 5-dimethylfenyl)amino- car- bony 1 ) tli i of en-3 - sul f onam i d ;
N-(4-chlor-3-methy1 - 5 - isoxazol yl)- 2-(3, 5- dimethyl)fenylami no- karbony Ith i ofen- 3-su1fonam id; N-(4-chlor-3methyl-5-isoxazoly1)- 2-[(2-methoxy-6-mcthyl- feny1)aminocar- bony 1)thiofen-3-sulfonamíd; N-(4-chlor-3-methyl257 • · · * Η * · « ··· • · · · · · · · v * «· «*·· · · · · * v « · ··· · · · · * *·« · * • · · · · ··« • · * · Η ····M ·
- 5-isoxazolyl)- 2- ((2,4,6-trimethyl- fenyl)ami.nokarbonyl)-thiofen-3-suIlonamid; N-(4- chlor-3-methyl-
- 5 - isoxazoly1)- 2-[(4-methoxy-2-methyl- fenyl)amino- carbonyl ]-th i ofen-3-sulfonamid; N- (4-ch1or-3-methy1-
-5-isoxazoly!)- 2-(2- ethyl(4-methoxy-)fenyl)aminokarbony.1) thi ofen-3-sulf onanii d ; N-(4- chlor-3-methy1 -5-i soxazolyl)- 2-[(2-isopropy1-4-mcthoxy-fenyl)ami no- carbony1)thiofen-3-sulf onamid; N-(4-ch1or-3-methyl -5isoxazoIyI)- 2-((2- propy'1-4-methoxy-fenyl) aminokarbonylJ-thiofen-3 - sulfonamid; N-(4- chlor-3-methyl-5 - isoxazoly1)- 2-((4-methoxy-2-bifenylamino- karbony])thiofen-3-sul fonamid ; N-(4-chlor-3-met.hyl-5- isoxazol yi. 1-2-{ [ 3,4- (methyl - endioxy)-6-methylfeny1)acetylJ-thiofen-3-sulfonamid; N-(4- chlor-3-mcthyl5-isoxazoly1)- 2-{[3,4-(methy1 - endioxy)-6-ethylfenyl)acetyl}thiofen-3-sulfonamid; N-(4-chlor-3-methy1 -5-isoxazolyl)- 2- {[3,4-(methy1 end i oxy)- 6-methoxyfeny 1)ace tyl}thiofen-3-sulfonam i d.
PŘÍKLAD 193
N-(3,4-Dimethy1-5 -isoxazoly1)-4-b if eny1sulfonamid (a) 4-Bifenylsulfonylehlorid
4-Bifenylsulfonová kyselina (3.0 g, 12.8 mmol) byla zahřívána při 70 °C s oxychloridem fosforitým ( 1.30 ml, 14.0 mol) po 2 h. Přebytek oxychloridu fosforitého byl odstraněn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozložen směsí vody s ledem a extrahován ethylacctátem. Extrakt byl promyt s 5 % roztokem hydrogenuhličítánu sodného, sušen nad bezvodým síranem horečnatým a zahuštěna do výtěžku 2,9 g surového 4bifenylsulfony1chlor i du.
(b) N-(3, 4-D i methy 1. - -5-i soxazoJ y l)-4-bifenylsu 1 fonamid
·
258 • 4 ·4 · 4
4- bifenylsulfonyl chlorid ze stupně (a) byl přidán do roztoku
5- ami no-3,4-dimethy1 -isoxazolu (250 mg, 2.2 mmol) a 4(dimethyl-) amino- pyridinu (5 mg) v suchém pyridinu (2.0 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po 4 h. Pyridin byl odstraněný za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi vodu a cthylacetát. Organická vrstva byla promyta s 1 N HCI (2 X 25 ml), solankou (25 ml) a sušena nad bezvodým síranem horečnatým. Vypařování rozpouštědla byL získán olejnatý zbytek, po čištění sloupcovou chromatografi i na silikagelu (1 % methanol v chlorformu jako eluentu) bylo získáno 337 mg (45 %) bílého pevného produktu. Překrystalování z ethylacetátu/hexanu poskytlo bílé krystaly, t. t. 154-155θΟ.
PŘIKLAD 194
N-(4-Brom-3-methy1 - 5- i soxazoly1)- 4-bifenylsulfonamid (a) 5-Amino-4-brom-3-methyl-i soxazol
5-Amino-3-methyi - isoxazol (0.98 g, 10 mmol.) byl rozpuštěn v chlorformu (15 ml) ti ochlazen 0 °C. N-Bromsucein i mi d (1.78 g, 10 mmolů) byl přidáván po malých částech po dobu 10 min. Směs byla míchána dalších 10 minut při 0^C. Reakční směs byla zředěna chlorformem (50 ml), promyta vodou (2 X 50 ml) a organická vrstva byla sušena nad síranem horečnatým. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo surový produkt, který byl čištěn sloupcovou chromatografií s použiLím 9:1, hexan/ethyIacetátu jako eluentu, čímž vznikl
5-amino-4-brom-3-mcthyl- isoxazol (1.55 g, 87 % výtěžku).
(b) N-(4-B i feny 1su1fony1)-N-(4-brom-3-methy1 -5- i soxazoly1) -4-fenylsulfonam i d
5-Amino-4-brom-3-methy1 isoxazol (0.179 g, 1.0 mmol) byl
4* *4 ·· <·
259 • t·· * · · · *· · · 4 · · 4 4 4 · · « 4 4 4· »· 4··· · ·· • 4 44 4« 4**4 4 t «4 rozpuštěný v suchém pyridinu (2 ml). 4-Bi fenyIsulfonyl chlorid (0.509 g, 2.2 mmol) byl přidán s míchání při teplotě okolí. Byl přidán N,N-dimethy1- amino- pyridin (5 mg) a v míchání se pokračovalo při 50 °C po 16 h. Reakční směs byla zředěna s dich1 ořmethanem (75 ml), promyta 1 N HCI (2 X 50 ml) a organická fáze byla sušena nad síranem horečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a surový produkt, který byl čištěn sloupcovou chromatografií s použitím 8:2 hexan/ethyl acetátu, poskytl 0.390 g (60 % výtěžku) N(4-bi fenylsul fanyl) -N- (4-brom-3-methy.l 5-i soxazolyl/-4-bifenyIsulfonamid.
(c) N-(4-Brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-4-bifenylsulfonamid
N- (4-bi feny 1 sulfonyl)-N-(4-brom-3-mcthyl~5~isoxazo Lyl)-4-bifenylsulfonamid (0.150 g, 0.233 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (THF). Hydroxid sodný (0.120 g, 3.0 mmol) byl přidán a roztok byl zahřát na 45 °C do rozpuštění hydroxidu sodného. V míchání se pokračovalo po 20 min.
Tetrahydrofuran byl rozpuštěn ve vodě, odstraněn za sníženého tlaku. Zbytek byl ochlazen na 0 UC a okyselen na pH 3-4 koncentrovanou HCI.
Vysrážený produkt.
byl odfiltrován a sušen ve vacuu, čímž vznikl N- (4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)
- 4-bífenylsulfonamid (94 % výtěžku), který byl později čištěn překrystalováním z chlorform/hexanu, t. t. 133-135θΟ.
PŘÍKLAD 195
N-(3,4-Di methyl -5-isoxazoly.l ) - 2 - d i benzof u ransuJ fonam i d
N - (3,4-D imethy 1 - 5 - i soxazol y .1) - 2-d i benzof uran sul f onam i d byl připraven způsobem popsaným v příkladu 193b, z 5-am i no-3,4 dimethyl-i soxazolu a 2-benzofuransulfonylchlor.ídu v 32 % výtěžku. Čištění bylo provedeno rekrystalizací z. chlorform/hexanu čímž vznikl a bílý
260 ·« ·· ·· ·· • «· · » * ·· • 9 » · · *· • * ·»· · · · · » Φ · · ·♦
Η ·Φ ·♦ *··· »· Φ· • · ·· •♦ ΦΦ • ·»♦ ΦΦ • ·· pevný produkt charakteru bavlny, t. t. 173-175 °C.
PŘÍKLAD 196
N - (4-Me thy l- 3 -1 r i f1uormcthyl-5 - i soxazolyl)-4-bi feny1sulfon am i d
N-(4-Methyl-3-1r if1uormethyl- 5 - i soxazol y1)-4-b ifenylsulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 194b z 5-amino-4-methy.l-3-trif luoromethyl-isoxazolu a 4-bifenylsulfony 1 chlor idu v 78 % výtěžku. Čištění bylo dosaženo rekrystalizací z methanolu/voda čímž vznikl bílý pevný produkt t. t. 139-140GC.
PŘÍKLAD 197
N- (4-Tridecy1 - 3 - trif 1 uoronie t.hy 1 · 5 - i soxazoly l)
-4-bi fenylsulfonamid
N- (4-Tridecy!-3- trif luoromethyl - 5- i soxazo l y l)
- 4-bifenylsulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 194b, z 5-amíno-4-tridecy1- 3 - trifluoromethyl-isoxazolu a 4-bi fenyl su 1 f onyl ch.l or i du v 81 % výtěžku. Čištění bylo provedeno rekrystalizací z methanolu/voda čímž vznikl bílý pevný produkt t. t. 115-116 °C.
PŘÍKLAD 198
N- (4-Methy 1.-3- trif luoromethyl-5- i soxazoly l) -4-bifenyl sulfonamid
N-(4-Me thy1 - 3-tr i f1uoromethy1-5-isoxazoly l)-4-bi fenyl sulfonamid byl připraven, jak je popsáno v příkladu 194, z 5-amino- -4-methyl- -3- trifluoromethy1 - isoxazolu • · φ Φ · * Φ Φ Φ ·· • φ φ ♦ * Φ · · φ · φ *
-> £. 1 · * · φ * * · ♦··· — 7 <. > 1 — * Φ φ φ Φ φ Φ Λ φ φ ΦΦΦ* Φ • Φ φ · Φ Φ ΦΦΦ
Φ Φ φ φ* ΦΦΦΦ Φ · Φ · a 4-bifenylsulfonylehloridu v 78 % výtěžku. Čištění bylo provedeno rekrystalizací z ethylacetátu/hexanu čímž vznikl bílý pevný produkt t. t. 139-140^C.
PŘÍKLAD 199
N- (4-Brom-5-methy 1 - 3- isoxazolyl ) - 4-bi fenyl.su 1 fonam id (a) 3-Ami.no-4-brom-5-methyl isoxazol
3-Amino-5-methyl-isoxazole (1.96 g, 20 mmol) byl rozpuštěn v chlorformu (10 ml) a ochlazen na ΟθΟ. N-Bromsukci nimid (3.56 g, 20 mmol) byl přidán po malých částech v období 10 min. V míchání se pokračovalo po dalších 15 minut při 0 °C. Reakční směs byla zředěna chlorformem (100 ml), promyta vodou (2 X 50 ml) a organická vrstva byla sušena nad síranem horečnatým. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo surový produkt, který byl čištěn sloupcovou chromatografií, s použitím 9:1 hexan/ethyláce tátu jako eluentu čímž vznik l 3-amino- -4-brom-5-methyl - isoxazol (1.40 g, 40 % výtěžku).
(b) N-(4-brom-5-methy1 - 3 -isoxazolyl)-4-bifenylsu1fonamid
N-(4-brom- 5-methy1 -3-isoxazolyl) - 4-bifenylsulfonamid byl připraven s použitím způsobu z příkladu 193b, z 3-amino-4-brom-5- methyl- isoxazolu a 4-b i fenyl sulfonylch.l or id v 5 % výtěžku. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatograf i i . Po přek rystal ován í. z ethylacetátu/hexanu byl získán N-(4-brom-5-methyl - 3-isoxazoly l)- 4- bifeny]suIlonamid ( t. t. 154-156°C) v 51 % výtěžku .
PŘÍKLAD 200
N-(4-Chlor~3-methyl-5-i soxazolyl)-4-b i feny1 sulfonamid * ·
262 • *····· · 8 · ♦ · · · · • * ♦ · · » · 8 « • 8 8 8 ·8 Mi * ·4 · · (a) 5 - Arn i no-4 ch 1 or 3 - met hy 1 i soxazo I byl připraven způspbem podle příkladu 194a, 5-ami no-4-chlor-3-methy1isoxazol byl připraven z 5-amino-3-methyl-isoxazolu a N-chlor- succinimidu v 90 % výtěžku.
(b) N- (4-Chlor-3-methyl-5-isoxazo1y1)- 4-bífeny 1 sulfonamid
Hydrid sodný (188 mg, 4,4 mmol) byl suspendéván v suchém THF (1 ml) a ochlazen na O °C. Potom byl přidán za míchání roztok 5-amino-4-chlor-3-methy1 -isoxazolu (mg, mmol) v suchém THF ( 1 ml). Potom byla reakční směs zahřátá na pokojovou teplotu po 10 min. Roztok byl pak vychlazen na 0 °C, a byl přidán
4-bifenylsulfony1 chlorid (0,283 ml, 2,2 mmol). V míchání se pokračovalo při 25 °C po 2 h. Přebytek hydridu sodného byl rozložen přidáním methanolu (0,4 ml) a vody (0,5 ml). THF byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn ve vodě (20 ml) a a pH bylo přidáním hydroxidu sodného upraveno na hodnotu pH 9 - 10. Neutrální nečistoty byli odstraněny extrakcí s ethylacetátem (2 X 10 ml). Vodná vrstva byla okyselena do pH 2-3 s použitím konc. HCl a extrahována ethyl acetátem (3 X 10 ml). Spojené organické vrstvy byla sušena nad síranem hořečnaLým. Odstranění rozpouštědla poskytlo N(4-chlor-3-methyl-5- isoxazolyl)-4-bifenylsulfonamid v 83 % výtěžku. Tento produkt byl čištěn rekrystalizaci z ethyLacetátu/hexan jako bílý pevný produkt t. t. 129-132 °C.
PŘÍKLAD 201
2,5 -Dí me thoxy -N- (4- brom - 3-methy 1. - 5- i soxazol yl ) benzen sul f onam i d
2,5-Dimcthoxy-N-(4-brom-3-methyl-5- i soxazol y11benzensulfonamid byl připraven z 5-amino-4-brom-3 methy1 - isoxazole a 2, 5-di - methoxybenzensulfonyl chlor id podle postupu,
263 t · * ♦ · · · · * · * ♦ · ♦ · · 4 · ♦ · · · • 4 · (4 · 4 4 » 4 · 4* popsaného v příkladu 200. Surový produkt byl čištěn rek rys ta 1 izací z ethylacetátu/hexan, čímž vznikl a krystalický pevný produkt l.t. 118-120θ€ o výtěžku 58 %.
PŘÍKLAD 202
N-(4-brom 3-methyl - 5 - i soxazolyl)- 2-biíenylsulfonamid
A. 2-Bifenylsulfony1 chlorid 2-brombifenyl (2.33 g, 10 mmol) byl rozpuštěn v etheru (10 ml) a ochlazen na -78 °C . n-Butyl lithi um (2.5 M roztok v hexanu, 4.8 ml, 12 mmol) byl přidán po kapkách za stálého míchání pod argonem. Výsledná reakčni směs byla míchána při -70 - 60 °C po lh. Reakčni směs byla ochlazen na -78 °C a sul fůry 1 chlorid ( 0.88 ml, 11 mmol) byl přidán po kapkách. Po přidávání byla reakčni směs ponechána až dosáhla teplota okolí a byla míchána 1 h. Reakčni směs byla zředěna s ethylacetátem (50 ml), promyta vodou a organická vrstva byla sušena nad bezvodým Mg504. Odstranění rozpouštědlo za zmenšeného tlaku poskytlo surový produkt, který byl čištěn sloupcovou chromatografií, s použitím hexanu a potom se 5 % ethylacetát v hexanu jako eluentu, čímž vznikl
2-bi- fenylsulfonyleh 1orid jako pevný produkt (1.3 g, 51 % výtěžku).
B. N- (4-brom-3-methyl -5-isoxazolyl) - 2 - bifenylsu 1 f onam i d
N-(4-brom-3-methyl-5-i soxazo 1 yl) -2-b.ífenylsulfonamid byl
připraven stejným způsobem jak je popsáno v pr í kladu 200 b
z 5-am i no-4 - brom-3-methy1 - i soxazo1
a 2-bifeny1su1fonylchloridu v 71 % výtěžku. Čí š téní by 1 o
dosaženo rekrysta.Li žací z ethylace tátu/hexan čímž vznikl
krystalický pevný produkt L. t. 145 - 147 °C.
264
PŘÍKLAD 203
N-(4-Ch1or-3-methy1 - 5 - i soxazoly1)- 2-bi feny1 sulfonamid
N-(4-Ch1or- 3-methyl - -5-i soxazo1yl)-2-bifeny 1 sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 202 z 5-amino4-chlor-3-methy l - i soxazolu a 2-bifenylsuIfonylchlorid v 74 % výtěžku. Čištění bylo dosaženo rekrysta1izací z ethylacetátu/hexanu čímž vznikl krystalický pevný produkt t. t. 132 -134 °C .
PŘÍKLAD 204
N-(4-Brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-bifenylsulfonam i d
A. 3-Bifenylsulfony1 chlorid
3-Brombifenyl (1.5 g, 6.4 mmol) byl rozpuštěn v etheru (15 ml) a ochlazen na -78 °C. t-Butyl lithium (1-7 M roztok v hexanu, 3.8 ml 6.4 mmol) byl přidán po kapkách pod stálý míchání a argonem. Výsledná reakční směs byla míchána při -10 do -5 °C po 6h. Reakční směs byla ochlazena na -78 °C a sul fůryleh 1orid (0.64 ml , 6.4 mmol) byl přidán po kapkách. Poté byla reakční směs ponechána, až dosáhla teplota okolí a byla míchána po 1 h. Reakční směs byla zředěna ethy1acetátem (50 ml), promyta vodou a organická vrstva byla sušena nad bezvodým Mg504. Odstranění rozpouštědlo za sníženého tlaku poskytlo surový produkt, který byl čištěn sloupcovou chromatografií, s použitím hexanu a potom se 5 % ethylacetátem v hexanu jako eluentu, čímž vznikl 3- bífenylsulfony l chlorid jako olej (0.8 g, 49 % výtěžku).
B. N-(4-brom-3-methyl -5-isoxazoly1) - 3-bifenylsulfonamid
N- (4-brom-3-methy1-5-isoxazolyl) - 3-bifenylsulfonamid byl
265 • · · · 9 připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 200b z 5-am i no-4-brom-3-methy l - i soxazo lu a 3-bi fenyl sul fony 1 cli I or i d v 22 % výtěžku. Tento byl čištěn
HPLC (5 % CHjCN do 100 % CH^CN nad 30 min.) čímž vznikl pevný produkt., t. t. 78 - 82 °C.
PŘÍKLAD 205
N- (4-ch1or-3-methy1 - 5 - isoxazolyl) - 3-bifenylsulfonam id
N- (4-chlor-3-methyl - 5- isoxazolyl) - 3-bifenyl sulfonamid byl připraven stejným způsobem jak jc popsáno v příkladu 204 z 5-amino-4-chlor-3-methyl-isoxazolu a 3-bifeny]sulfony 1 chlorid v 63 % výtěžku. Tento byl čištěný HPLC (5 % CH^CN do
100 % CH^CN nad 30 min.) čímž vznikl pevný produkt, t. t. 84 - 86 °C.
PŘÍKLAD 206
N - (3-methyl-5- isoxazolyl)-4-(4-methy]fenyl)benzensulfonami d (a)
N-(3-me thyl-5-isoxazolyl)-4 - brombenzensulfonami d
4-brombenzensulfonylchlorid (pevný) byl přidán, v pěti podílech, do roztoku 3-methyl-5-ami no- isoxazolu (3.82 g, 40 mmol) v suchém pyridinu (30 ml). Směs byla míchána při pokojové teplotě po 3 h a pyridin byl odstraněn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v NaOH roztok (100 ml). Míchání teplotě. THF byl odstraněn zbytek byl neutralizována chlorovodíkové kyseliny, ethylacetátem (3 x 200 ml) sušeny nad MgSO^ a rekrysíalizován s použitím (3-methyl-5-isoxazolyl) cl
THF (300 ml) a byl přidán 5 % pokračovalo po 1 h při pokojové za sníženého tlaku a výsledný na pH 2 s použitím konc. Poté následovala extrakce spojené organické vrstva byly zahuštěny. Surový produkt byl hexanu/ethylacetátu za vzniku N4-brombenzensulfonamid (9.2 g, 72
266 « 4 % výtěžku), (b) N- (3-methyl- - 5-isoxazoly1) - 4- (4-methyl- fenyl) benzensu1f onam i d
Dusík byl proháněn dvoufázovou směsí ethanolu (15 tni), toluenu (15 ml) a 2M roztok uhličitanu sodného (15 ml). N-(3-methyl-5-i soxazoly1)-4-brombenzensu1f onam i d (0.951 g, mmol), 4-methylbenzenboronová kyselina (0,56 g, 4 mmol) a tetrakistrifenylfosfinpalladíum (0) (300 mg) byly přidány. Reakční směs byla držel při 80 °C v dusíkové atmosféře za míchání po 24 h. Pak byla zředěna vodou (50 ml) a extrahována éterem ( 50 ml) pro odstranění neutrálních nečistot a přebytku 4-methyl-benzenboronové kyseliny. Vodná fáze byla neutralizována do pH 2 s použitím konc. HC1 a výsledný pevný produkt byl filtrován. Poté byl sušen ve vakuu a rekrystalizován s použitím hexanu/ethyl acetátu za vzniku N(3-methyl- -5- isoxazolyl /4- (4-methyl- fenyl) benzensulfonamid (1.0 g, 100 % výtěžku, t. t. 194-198 θϋ)
PŘÍKLAD 207
N-(4-brom-3-me thy1 - 5 - i soxazolyl)- 4-(4-methy1fenyl)benzensulf onam i d
N-bromsukcinimid (NBS) (0,178 g, 1 mmol), v jednom podíl, byl přidán do míchané suspenze N(3-methyl-5-isoxazolyl)-4-(4-methylfeny])benzensu!fonamidu (0.327g, 1 mmol, PŘÍKLAD 206b) v chloroformu (12 ml). Reakční směs byla míchána po 10 min pak zředěna dich1ormethancm (50 ml). Tento byl promyt vodou (2 x 50 ml). Organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a zahuštěna. Surový produkt byl rekrystalizován s použitím hexanu/ethy1acetátu za vzniku N(4-brom-3-methy1-5-i soxazoly1)-4-(4-methy1 - fenyl) benzensul fonamid (350 mg 86 % výtěžku, t. t. 153-156 θθ) .
- 267
PŘÍKLAD 208
N- (4-ch.Lor-3-methy 1 - -5-isoxazolyl) - 4- (4-methy]- fenyl)
benzensu1f onam i d
N-ch.l orsukcin i m i d (0.266 g, 2 mmol) by 1 přidán do míchané
suspenze N- (3-methy1-5-isoxazolyl) - 4- (4-methyl- fenyl)
benzensu1fonamidu (0.327g, 1 mmol, PŘÍKLAD 206b) v chlorformu ( 10 ml) a míchán pří pokojové teplotě po 2 h. Reakční směs byl a zředěna s dichl ormetharim (50 ml ) a promyta vodou (2 x 50ml). Organická vrstva byla sušena nad MgSO^ a zahuštěna. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií s použitím ethylacetátu jako eluentu čímž vznikl N- (4-chIor-3-methy1-5-isoxazolyl) - 4- (4-methyL- fenyl) ben- zensulfonamid (210 mg,58 % výtěžku, t. t. 260 θθ.
PŘÍKLAD 209
N- (3-methyl- -5-isoxazolyl) - 4- ((4-trifluoromethyl- ) fenyl) benzensu1fonam id
N- (3-methyl- -5-isoxazolyl) - 4- (4-trifluoromethyl- fenyl) benzensu.1 f onam i d byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 206b, s použitím N- (3-methyl- -5-isoxazolyl) - 4-brombenzensulfonamid a 4-tri- f1uoromethyl- benzenboronovc kyseliny čímž vznikl
150-153 °C. Produkt konečný produkt v 78 % výtěžku, t. t byl rekrystalizován s použitím směsi acetonirilu a vody.
PŘÍKLAD 210
N-(4-brom-3-me thy1 - 5 - i soxazolyl)- 4-[(4-tri f1uormethy1)fenyl1benzensulfonam i d
268 • ·· · • »**··* » · · « · · · · · · ♦ • · · · ·* · ·· · · · *
N-(4-brom-3-methyl- 5-i soxazolyl) -4-[(4-1r i fluorome thyl) fenyl ] benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 207, s použitím N- (3-methyl-
- 5 - i soxazolyl)-4-(4-trifluoromethylfenyl )benzensulfonam i du (PŘÍKLAD 209) a NBS (čas odezvy 30 min při pokojové teplotě). Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografi i na silikagelu s použitím ethylacetátu jako eluentu čímž vznikl konečný produkt v 56 % výtěžku, t. t. 113-117 °C .
PŘÍKLAD 211
N-(3-methy.l-5-i soxazo ly1)-4- (4-me thoxyf eny 1) benzen su If onami d
N-(3-methyl-5-isoxazolyl)-4-(4-methoxyfenyI)benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 206b, s použitím N- (3-methyl- -5-isoxazolyl)
- 4-brombenzensuIfonamíd (PŘÍKLAD 206a) a 4-methoxybenzenboronové kyseliny čímž vznikl v 82 % výtěžku konečný produkt,t. t. 194-196 °C. Produkt byl rekrystalizován s použitím rozpouštědla hexan/ethylacetát.
PŘÍKLAD 212
N-(4 - brom-3-me thyl-5-isoxazolyl)-4-(4-methoxyfenyl)benzensulf onam i d
N-(4-brom-3-methyl-5-i soxazolyl)-4-(4-methoxyfenyl)benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 207 s použitím N-(3-methyl-
- 5-i soxazolyl)- 4-(4-me thoxyfeny1)benzensu1fonamid (PŘÍKLAD
211) a NBS (čas odpovědi 30 min při teplotě místnosti). Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografi i na silikagelu s použitím ethylacetátu jako eluentu, se vznikem konečného produktu v 78 % výtěžku, t. t. 208 °C. Produkt byl rekrystalizován s použitím hexanu/ethylacetátu.
269 ♦ ·· ·
PŘÍKLAD 213
N- (4 - brom-3-methy1- -5-isoxazolyl) - 4- (3-methoxyfeny1) benzcnsu 1 f onanii cl (a) N- (3-methyl- -5-isoxazolyl) - 4- (3-methoxyfenyI) benzensul- fonamid N-(3-mcthyl- -5-isoxazolyl) - 4(3-methoxyfenyl) benzensulfonam id byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 206b, s použitím N( 3-methy1-5-isoxazoly1) - 4-brombenzensulfonamidu (PŘÍKLAD
206a) a 3-methoxybenzenborové kyseliny čímž vznikl produkt v 77 % výtěžku.
(b) N- (4-brom-3-methyl - -5-isoxazolyl.)- 4- (3-methoxyfeny1) ben- zcnsulfonamid
N- (4-brom-3-methy1 - -5-isoxazolyl) - 4- (3-methoxyfeny1) benzensul fonam id byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v přikladu 207 s použitím N- ( 3-mcthyl-5-isoxazolyl.) - 4(3-methoxyfenyl) benzensulfonamid a NBS (reační doba 30 min při pokojové teplotě). Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografi i na silikagelu s použitím ethylacetátu jako eluentu za vzniku konečného produktu, po přckrystalováním s použitím hexanu/ethyl acetát, v 75 % výtěžku, t. t.
140-144°C.
PŘÍKLAD 214
N-(4-brom-3-methy1 - 5 - i soxazo1yl)- 4-(2-methoxyfenyl) benzensulfon- uprostřed (a) N-(3-methyl-5-i soxazol yI)-4-(2-methoxyfeny1)benzensulf onam i d
270 * 9 • «··«·· 9 · 9 9 · 9 ·· * * *99«·»· «· ·♦ «9 99*··· 99
N-(3-methyl- 5-isoxazolyl)-4-(2-methoxyfenyl)benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 206 s použitím N- (3-methyl- - 5-ísoxazoLyl) - 4-brombenzensulfonamid a 2-methoxybenzenboronové kyseliny vzniká v 81 % výtěžku konečný produkt.
(b) N- (4-brom-3-methy1- - 5-isoxozoly1 ) -4(2-methoxyfenyl) benzensulfonamid N- (4-brom-3-methyl-5-isoxozol yl ) -4- (2-methoxyphe.riyl) benzensul fonamid by l přípraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 207, s použitím N- (3-methyl- -5-isoxazolyl) - 4- (2-methoxyfeny1) benzensulfonamid a NBS (reakční doba 30 min při teplotě místnosti). Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím ethylacetátu jako eluentu čímž vznikl konečný produkt v 68 % výtěžku, t. t.
205-209 °C.
PŘÍKLAD 215
N- (4-brom-3-methy1 - -5- isoxazolyl) - 4- (3, 4-methyletidi oxyfenyl) benzensu l f onam id (a) N-(3-methy1 - 5 - i soxazoly1)-4-(3,4-me thy]end i oxyfeny l)benzensulfonam i d
N- (3-methyl-5-isoxazolyl) - 4- (3, 4-meLhyl- endioxyfenyl) benzensulfonamíd byl připraven stejným způsobem jak jc popsáno v příkladu 206b, s použitím N- (3-methy1 -5- isoxazolyl) - 4-brombenzensu 1 f onam i du a 3, 4-incthyl- endioxyfenylboronové kyseliny čímž vznikl v 67 % výtěžku konečný produkt.
(b) N- (4-brom-3-me thy1 - 5 -isoxazolyl) - 4- (3, 4-me thy1 -
endioxy- feny l)benzensulfonam id
N- (4-brom-3-mcthyl- - 5-isoxazoly1)
4(3, 4-methyl271 »* ·· »· »··· ·· • · ♦ · · ·· · · · Φ v • · · · · · v···· • · «·« · · · · · ·«·· · • · · ♦ * ··«« ·· «· Μ «·««·· ·· endioxyfenyl)benzensu]fonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 207, s použitím N- (3-ethyl-5-isoxazolyl)-4-(3,4-methyl-endioxy- fenyl) benzensulfonamidu a NBS v THF jako rozpouštědle čímž vznikl produkt s 35 % výtěžku. Surový produkt byl čištěn HPLC, t. t. 172-174 °C.
PŘÍKLAD 216
N- (4-brom-3-methyl -5- isoxazolyl) - 4- (3-methyl- feny l) benzcnsulfonamid (a) N-(3-methy1 - 5-isoxazoly1)-4-(3-methyl- fenyl) benzensu1fonamid
N-(3-methyl-5-isoxazolyl) - 4- (3-methyl- fenyl) benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 206b, s použitím N- (3-methyl- -5-isoxazolyl) - 4-broinbenzensu Lf onam i d (PŘÍKLAD 206a) a 3-meLhylbenzenboronová kyselina čímž vzniklo 82 % výtěžku.
(b) N- (4-brom-3-methy1 - 5-isoxazoly!) - 4- (3-methyl- fenyl) benzensulfonam i d
N- (4-brom-3-me thyl - - 5-isoxazol y 1 ) - 4- (3-methy.l- fenyl ) benzensulfonamid byl připraven stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 207, s použitím N- (3-methyl- -5-isoxazoly1) - 4(3-mcthyl-fenyl)benzensulfonamid a NBS v THF jako rozpouštědla (čas odpovědi 30 min při pokojové teplotě). Surový produkt byl čištěn HPLC čímž vzniklo 31 % výtěžku konečného produktu,
t.t. 186-189 °C .
PŘÍKLAD 217
Zkoušky pro identifikaci sloučenin, zda vykazuj i • ·
- 272 cndothelinovou antagonistickou a/nebo agonistickou účinnost
Sloučeniny které jsou potencionálně endothelinoví antagonisté jsou identifikovány testováním jejich schopnosti konkurovat
125 / s I-značenemu ET-1 ve vazbě na lidské ET^ receptory nebo ETg receptory, přítomné na isolovaných buněčných membránách. Účinnost testované sloučeniny jako antagonisty nebo agonisty odezvy biologické tkáně na endothelin může také být hodnocena měřením účinku na endothelinem vyvolaného smrštění isolovaných kroužků krysí hrudní aorty. Schopnost sloučenin působit jako antagonisté nebo agonisté na ETg receptory může být hodnocena testováním schopnosti sloučenin inhibovat endothelinem-1 vyvolané uvolňování prostacykli nu z kul tury buněk endothelu hovězí aorty.
A. Tnhibicc vazby endothelinu - test navázání # 1:
Inhi.bice vazby k ET reccptorům
Buňky TE 671 (ATCC Accession No. HTB 139) exprimují ETA receptory. Tyto buňky byly vykultivovány do shluků v baňkách T-175. Buňky z více baněk byly stíráním shromážděny a odstředěny 10 min při 190 g. Buňky byli resuspendovány ve fosfátem pufrované solance (BBS) obsahující 10 mM EDTA s použitím Tenbrocckova homogenizeru. Suspenze byla odstředěna pří 4 stupňů Celsia při 57800 g po 15 min, usazenina byla resuspendována v 5 ml pufru A (5 mM pufru HEPES, pH 7,4 s obsahem aprotininu (100 KIU/ml)) a pak zmrazená a jednou roztavena. Poté bylo přidáno 5 ml pufru B (5 mM pufru HEPES, pH 7,4 s obsahem 10 mM MnCI2 a 0.001 % deoxyribonukleázy Typu 1), suspenze byla zamíchána obracením a pak inkubována při 37 °C po dobu 30 minut. Poté byla směs odstředěna pří 57000 g, jak je popsáno shora, usazenina byla dvakrát promyta pufrem A a poté resuspendována v pufru C (30 ml pufru HEPES, pH 7,4 (100 KIU/ml)) v takovém množství, aby výsledná koncentrace byla 2 mg/ml a v této podobě byla směs skladována při -70 °C
273 až do doby použití.
Membránová suspenze byla zředěna pufrem (30 mM pufru
HEPES, pH 7,4 s obsahem 150 mM NaCl,5 mM MgCl?, 0,5 % bacítracinu) na 3 231-endothe1 i n-1 koncentraci 8 pg/50 μΐ .
(3000 cpm, 50 ml) k 50 μΐ :
Poté byl přidán (A) endothelin-1 (pro nespecifické vazby) v takovém množství, aby výsledná koncentrace byla 80 nM nebo (B) nosný pufr (pro totální vazbu) nebo (C) testovaná sloučenina (výsledná koncentrace 1 nM na
100 μΜ). Membránová suspense (50 gL) obsahující do 8 pg membránového proteinu byla přidávána ke každé z variant (A), (B), (C). Směsi byly protřepány a ínkubovány při 4°C po dobu 16-18 hodin a pak odstředěny při 4°C po dobu 25 minut při 2500 g. Alternativně se inkubace prováděla při 24°C. Pokud se ínkubovalo při 24°C, byla koncentrace IC^q o 2 až lOkrát vyšší než při inkubaci prováděné při 4°C. Toto je třeba brát v úvahu při srovnávání IC^q koncentrací u jednotlivých sloučenin, které jsou zde popisovány.
Supernatant, obsahující nenavázanou radioaktivitu, byl děkantován a sraženina byla změřena gamma počítačem radioaktivních částic Gensys. Procento inhibice vazby (D) bylo vypočteno podle následující rovnice:
(C) - (A) % D = 100 - _______________________ X 100 (B) - (A)
Každý test byl obecně prováděn ve třech opakováních.
B. Inhibice vazby endothelinu - test navázání # 2:
Inhibice vazby k ET^receptorům
274 *« ·· ·· ·· ·· * ·· * · · · · · ♦ 9· ···· 9 9 ··«·« • · ··· · V 9 9 · ··· 99
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 »· ·4·« ·«·«
Buňky C0S7 byly transfektovány DNA, kódující ΕΤβ receptor, získané buňky, které exprimují lidský ΕΤβ receptor, byly ponechány v bankách T-150 k namnožení. Membrána byla připravena postupem uvedeným shora. Posouzení vazby bylo prováděno stejně jak je popsáno shora pomocí membránového přípravku, zředěného nosným pufrem na koncentraci 1 gg na 50μ1 .
Kultura COS7 buněk, popsaná shora, která byla transfektována DNA kódující ΕΤβ receptor a exprimující lidský ΕΤβ receptor na svých površích byla dále kultivována s použitím baněk T-175. Kultury buněk z více baněk byly spojeny a odstředěny 10 minut při 190 g. Buňky byly pak resuspendovány v fosfátové pufrované solance (PBS) obsahující 10 mM EDTA pomocí Tenbroeckova homogenizátoru. Suspense byla odstředěna při 4°C a 57800 g po dobu 15 minut, sraženina byla resuspendována v 5ti ml pufru (A) (5mM HEPES pufru, pH 7,4 s obsahem aprotíninu (KlU/ml)) a pak zmrazená a jednou roztavena. 5 ml pufru (B) (5mM HEPES pufru, pH 7,4 s obsahem 10 mM MnCl? a 0,001 % deoxyribonukleazy typu 1) bylo přidáno k této suspensi a směs byla převracením promíchávána a poté ínkubována pří 37°C po dobu 30 minut. Směs byla odstředěna při 57800 g, jak je popsáno shora, sraženina byla dvakrát promytti pufrem A a pak resuspendována v pufru C (30 mM HEPES pufru, pH 7,4 s obsahem aprotíninu (100 KIU/ml)) aby výsledná koncetracc proteinu byla 2 mg/ml.
Test na pevnost vazby byl prováděn způsobem popsaným shora s použitím membránového přípravku zředěného tak,aby byl v koncentraci 1 mg/50gl nosného pufru.
C. Test účinnosti proti endothelinem indukovanému smrštění izolovaných kroužků z krysí hrudní aorty.
Aktivita testovaných sloučenin jako antagonistů nebo
275 agonístů prováděl a kont rakcí odezvy biologické tkáně měřením jejich vlivu na izolovaných kroužků
Borges et.al (1989) Eur.J. měřením schopnosti samostatném podání.
na endothelin se způsobí t
Sloučeniny, lOOgM vzorků. Pokud přičemž sloučeniny opět endothelinem indukovanou aorty (víz 165:223-230) tkáně při hrudní krysí
Pharmacol.
kontrakci které se mají testovat je to nutné provádí se se nejprve rozpustí v např.
nebo se připravují do jejich rozmíchání, malém množství DMSO a pak sc zředí získaný roztok 150 mM NaCl. Jelikož DMSO může působit relaxaci kruhu aorty, je nutné v tomto případě používat kontrolní roztoky obsahující proměnlivé koncentrace DMSO.
Připraví se hrudní část aorty dospělé krysy, endothel se oškrábe jemným škrábáním a poté se z ní nařežou 3 mm široké kruhové segmenty. Segmenty se suspendují ve dvou grřimech předem připraveného roztoku, který je tvořen v podstatě nasyceným Krebsovým-HenseIeitovým roztokem s plynnou směsí 95 % 02 a 5% C02 (118 mM NaCl, 4,7 mM KCÍ, 1,2 mM MgSO4, 1,2 mM KH2PO4 25 mM NaH CO^, 2,5 mM CaCl2, a 10 mM D-glukozy).
Mezi. antagonistickou indukované kontrakci kroužků inhibitoru vazby endothelinu aktivitou vůči. endothelinem hrudní aorty a aktivitou jako k endotheli novým receptorúm je korelace. pA2 je lineární funkcí logaritmu IC^q.
D. Test identifikující sloučeniny, které působí jako agonisté a/nebo antagonisté vůči ET^ receptorúm
1. Stimulace uvolňování prostacykli nu
Vzhledem k tomu, že endothelin-1 stimuluje uvolňování prostacyk1 inu z kultivovaných buněk endothelu hovězí aorty,
276 sloučeniny, které maj í ·· «8 ·· ·· ·· 88
88 8 8 8* 8 · · · 8 «888 88 8 88*8
8 88888 8 8 8 8 8 8 « 8 «888 · 8 8 • 8 88 *8 8888 «· 88 aktivitu se dají endothel i není -1 poznat i ndukované agonistickou nebo pod 1 e uvolnění těchto endothelových buněk popsáno v (Filep et 177:171-176. Kultura jak je
Commun.
an tagon i st i ckou jejich schopnosti ínhibovat prostacykli nu z měřením 6-keto PGF|a v podstatě al. (1991) Biochem.Biophys. Res.
buněk hovězí aorty se získá z kolagenázou ošetřené hovězí aorty, přemístěním na kultivační plotny, i nak t i voi váným , pen ící1 i nem, alespoň čtvrtá při bohatém růstu buněk, se pak inkubují ž i vnou půdou kultivací v živné půdě 199 doplněné tepelně 15% fetálním ovčím sércm a elglutam inem (2 mM) streptomycinem a fungísonem, přičemž se používá subkuLtura. 8 hodin před testem, přemístí. Buňky se vnou půdou, b) (10 nM), c) testovanou sloučeninou oučeninou + entohelin-1 (lOnM).
živná půda samotnou ži spolu s: a) s obsahem endothelinu-1 testovanou sl samotnou a d)
Po 15 minutách inkubace se živná půda odstraní ze všech jamek a koncentrace 6-keto PGF|a se měří přímou imunozkouškou. Vypočítá se produkce prostacyklínu, což je rozdíl mezí množstvím 6-keto PGF|y uvolněným kulturou buněk endothelinu-1 - množství uvolněné identickým zpracováním neošetřených buněk. Sloučeniny, které stimulují 6-keto PGF^a uvolňování, projevují agonistickou aktivitu a ty, které inhibují endotheiin-l projevují účinek na uvolňování 6-keto ^číF^a a vykazují antagonistickou aktivitu.
2. Inhibice sarafotoxinem 6c indukované kontrakce.
Sarafotoxin 6c způsobuj e testovaných i ndukovanou je specifickým ETR pásů v žaludku sloučenin ínhibovat tuto kont rakc i antagonistou, který krysy. Schopnost sarafotoxinem 6c kontraci krysích žaludečních pruhů se používá jako izolované pásy roztoku plněného obsahem měřítko ETR antagonistické aktivíLy. z krysího žaludku byly suspendovány v 10
Krebs-Hensc1ei tova roztoku
Dva
ΙΟμΜ • ·
- 277 cyc1 o(D-asp-Pro-D-Va1 -Leu-D-Trp) (BQ-123, viz, U.S. Patentu No, 5,114,918 to Ishikawa et al.), 5μΜ indometaci nu a a nasyceném plynnou směsi 90% 02/5% C02· Změny v tenzi se měřily izometricky a zaznamenávaly se pomocí poiygrafu (GRASS napojeného na čidlo přenášející sílu. Sarafotoxin 6c se přitom přidával spolu s jedním pásem, zatímco druhý pás byl preinkubován po dobu 15 minut spolu s testovanou sloučeninou před přídavkem kumu1at ívních dávek sarafotoxinu 6c. Vliv testovaných sloučenin na křivku sarafotoxinu 6c byl potom měřítkem sloučenin.
E, Deoxykort i kos turonacetátovy koncentrační odezvy účinnosti jednotlivých (DOGA) model hypertense krysy pro testování in vivo aktivity zvolených sloučenin
Vybrané sloučeniny ze sloučenin podle vynálezu byly testovány na aktivitu vůči modelové hypertensi krysy, vyvolané solí deoxykortikosLeronacetátu (DOCA). Pro provedení těchto testů byly připraveny silastické elastomerní implantáty MDX4-4210 obsahující 47 mg (DOCA) podle metody popsané v Ornmsbee et al. ((1973) J.Pharm.Sci. 62:255-257). Stručně (DOCA) je inkorporována do gumových silikonových implantátů pro dlouhodobé dodávání do těla pokusných zvířat. Pro přípravu těchto implantátů (DOCA) se do nezpolymerované silikonové pryže přidává DOCA, načež se přidá katalyzátor a směs se vytvaruje do tvaru překrojených válečků.
Krysy plemen Sprague-Dawley (7-8 týdnů staré) byly unilaterálně nefrotornízovány pod anestezií ketaminem a do levé laterální dorzální zadní částí zvířete byl vpraven DOCA implantát. Krysy byly ponechány k zotavení po dobu 3 týdnů. V této době měly normální přístup kc krysímu žrádlu a pití 0,9% NaCl roztoku jako pitné vody. V krys se vyvinula během 3 týdnů hypertense.
278 ·» φφ »· φ φ · · * · ♦ · * · φ φ · φ- · · ·· • · φ · · · * · ·· * · ·«* · « · til ·« φ · · · φ · * φ « ·· «φ φφ φ φφ V φ · φφ
Všechna zvířata používaná v testu byla v období 21-30 dní po voperování implantátu. Střední arteriální krevní tlak u těchto zví řat se pohyboval v rozmezí 165 200 mmHg.
zavedeny den experimentu byly pod breviLální anestezií katetry do pravé femorální arterie, aby bylo možno do pravé femorální žily pro měřit krevní tlak a p ř í dáván í zvolené sloučeniny.
Zvířata byla umístěna na speciáln í zařízení a ponechánu zaznamenán střední arteriální krevní tlak. Poté byly bud infuzí nebo orálně podány zvolené sloučeniny roztoky. Krevní tlak byl poté kontinuálně v klidu 60 minut nebo tak dlouho, dokud nebyl
60ti nebo minutovou kont ro 1 ní zaznamenáván po dobu dalších 10ti hodin.
F. Vliv intravenozního podávání vybraných sloučenin na ET-1 indukovanou odezvu změny tlaku u konsciozních autonomicky blokovaných krys, představujících model pro posouzení in vivo aktivity.
Samci krys plemen uspáni (Brevítal 50 mg/kg, byly umístěny kanyly pro (MAP) a do int ravenozní
Sprague -Davley
IP) a mě ření (250-450 g) byly femorální. arterie upevňovací methylnitrát atropinu 2 mg/kg, TV. 0 hodinu dávka vehikula (0,5 do jejich střední arteriálního tlaku jejich femorální žíly byly podáván í zařízení a účinných látek, ponechána 30 , 3 mg/kg, pozděj i ml) a intravenozne podána dávka ET-1 opatřeních cestou (0,5 Výsledky tlakové zavedeny kanyly pro Zvířata byla umístěna na minut, načež byl podán a následně propranalol, zvířatům injekčně podána 30 minut později, byla Po těchto
IV, byla poté, (kontrola, 1 pg/kg).
byly podávány testované sloučeniny intravenozní mí nutách.
základ ml) jsou odezvy se bere a pak znovu ošetřeny Et-1 po 30ti vyjádřeny jako % inhibice ET-1 po podání testované sloučeniny tlaková odezva indukovaná kontrolní dávkou i ndukované přičemž za
ET-1. V některých případech byla podána třetí dávka ET-1, 90
279 »· 4« 4* · 4««· • · · 4 · · · · · ♦ ·· • · · 4 44 · · ·· · • 4 *44 4 4 4* ·*· *« * 4 · · · 44 ·· 44 14 4444 4444 minut po podání testované sloučeniny,
G. Výsledky . In vitro každou ze
IC50 pro pro ETa menší než 10 μΜ pro ETA
Mnoho sloučenin sloučen i n etb receptory, i
Téměř podle všechny
Byly měřeny předchozích příkladů sloučeniny mají IC^q nebo alespoň pro jeden z nich, než asi 10 μΜ, některé měly IC^q menší z těchto sloučenin měly IC^q menší sloučenin mělo IC^q Pro ETA receptory
ETB receptory, má IC$q menší 1 μΜ a některé než asi 0,1 μΜ. Mnoho podstatně menší (10 až lOOkrát nebo vícekrát) než pro ETp receptory, a tak se jednalo než asi o selektivní sloučeny pro ETA receptory. Jiné sloučeniny byly ETB selek t i vní.
2. In vívo
a. Vybrané sloučeniny jako N-(4-chlor-3- methy1-5 -í soxazolyl)-2-(N-(4-methylfeny1)aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamíd, N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazoly l )- 2-[3,4-(me thylendioxy)benzy1]benzo[b]thiofen-3-sulfonami d,
N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-[3,4-(me thylendi oxy)benzy1)benzolb]thiofen-3-sulfonamíd,
N-(4-chlor-3-methyl - 5 - i soxazolyl)-2-[p~hydroxy(3,4-methylendioxy)fenylethyl]thi ofen-3-su1fonamid,
N-(4-chlor-3-me thy1 - 5- i soxazoly1)- 2-(3,4methylend i oxybenzy1karbonyl)th i ofen-3-sulfonamíd, by ly testovány na krysím hypertenzivním modelu, a byly účinné tak, že snižovaly krevní tlak.
b. Vybrané sloučeniny jako N-(4-chlor-3methyl-5-isoxazolyl)-2-{[3,4-(methylendioxy)fenyl]- acetyl}thiofen-3 - sulf onami d, N-(4-chlor-3-methy1-5-
• · ♦ · ··
• « · « ♦ · · » * • •
280 - • · • · * · * « · ··· · * · * • · • ··· •
* • • · · · • *
· ·♦ »« ···· J* ··
isoxazolyl ) 2- { [ 2-acetyl-4,5- (methylene!i oxy) fenyl ] -aminokarbony 1 }thiofen-3-sulfonamid, N-(4 chlor-3-methyl-5isoxazolyl)-2-[(4-methoxy-2-methylfeny1)amí nokarbony1)th i ofen-3-sulfonamid a N-(4-chlor-3-methyl-5- isoxazo1yl)-2 - (2-kyan-4,5-dime t boxy fenyl ) aminokarbony] ] th i.of en - 3 sulfonamid a N-(4-ch1or-3-methyl-5- isoxazoly1)-2-(2-methyl-4,5-(methylenů ioxy)fenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid byly testovány na autonomně blokovaných normotenzivních modelových krysách a ukázalo se, že mají výrazný vliv na snížení tlaku asi o 30 % v 30ti minutách po dávce, která může být tak nízká, že se může pohybovat kolem 30ti mg/kg a přes 50 % sloučenin je účinných při dávce 60 mg/kg. Střední dávky kolem 30ti až 60ti mg/kg testovaných sloučenin způsobily 40 až 60 % inhibici tlakové odezvy.
Jelikož modifikace jsou zřejmé odborníkům v oboru, rozsah tohoto vynálezu je vymezen pouze rozsahem připojených nároků.
juur. tvan KUKECEa ; '··· * * ;; * ‘ ίϊ · .Vi-·;.;-Ui ;.:.!ί<-ι.|ιν,·? Z··· · : ' - ?ífl ” ·· ·· ·· i (ιϋ ilij h;,: I, Vt | ,,>·-: 'i
P.O. I’()\ 27:>. I í)(; I ! i Ί·;ι;ι. υ
Cesk:; řep: i biti;,·

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina která má vzorec T:
    Ar2 - S02- N - Ar1 i
    II (I) ve kterém Ar^ je pěti nebo šestičlenný substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický nebo heteroaromatický kruh, výhodně isoxazolyl, pyridazinyl, thiazolyl, pyriinidinyl nebo fenyl nebo je bicykl.ický nebo tricyklícký uhlíkový nebo heterocyklický kruh,
    Ar je bud’ (i) nebo (i i ) :
    (i) Ar má vzorce (I):
    kde: Ar'' jc substituovaný jedním nebo více zbytky, které jsou nezávisle vybrány z významů, které mohou mít Rzo a R1 , přičemž R2^ a R22 jsem nezávisle zvoleny z H, OH, OHNH, NH2, N02, halogen, pseudohalogen, alkyl, alkinyl, ary 1 , arylalkyl, heteroaryl, alkoxy, alkylamino, alkylthio, halogenalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfinyl, aryioxy, arylamino, arylthio, ary1 sulfinyl , halogenalkoxy, alky1sulfony1, uryl sulf onyl, halogenalkyl, halogenaryl, a 1koxykarbonyl, a1kyIkarbony1, aminokarbonyl, ary]karbonyl, formy!, substituovaná nebo nesubsti tuovaná amidoskupina, subst i tuovaná nebo nesubstituovaná ureidoskupina, -ve které alkyl, alkenyl • ··· .m.*• ·· · · • · ·· • · ·· «· ·· * · ·· • · · · · * • · · ·· ·· a alkinyl a alkinylová část obsahuje 1 až asi. 14 uhlíkových atomů, výhodně od 1 do 6 atomů uhlíku a je bud1 rovná nebo větvená s přímým řetězcem nebo cyklická a arylová část obsahuje od asi 4 do asi 16 uhlíků, výhodně s podmínkou, že pokud je jen jedno R ,
    4 až 10 uhlíků, není to halogen a s podmínkou, že pokud sloučenina vzorce (I) je
    4-bifenylsulfonamid, tak není substituován v poloze 2 nebo
    6 na fenylové skupině, připojené k solfonamidu, nebo
    S nebo NR^·* ve kterém X je 0,
    1 -1 kde R obsahuje do uhlíkových atomů, výhodně
    1 až 10, ještě výhodněji asi 30
    1 až 6 a je zvolen ze skupiny obsahující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl·, heterocyk1us, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalki nyl , C(0)R·*^ a S(O)nR·*^ kde n je 0 až 2; R^ je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, heterocykIus. aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cyk1oa1keny1, cyk1oa1kiny1; R and 1< ' jsou ncsubs l i tuované nebo substituované jedním nebo více substituenty, přičemž každý je zvolen nezávisle z Z, které je vodík, halogen, pseudoah1ogen, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyk1us, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cyk1oalkenyl, cykloalkiny1, OH, CN, C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16, kde n je 0 až 2, NIIOH, NR12R16, N02, N'3, OR16, R12NCOR16 a CONR12R16;
    R*·8 je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, heterocyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cycloalkenyl i o ii nebo cykloa1kiny1; R M které je nezávisle zvoleno z R a Z, je vybráno zc skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, heterocyk1us, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cyk 1 oal kenyl , cyk 1 oa I k i ny 1 , C((’))R^a S(O)nR^ kde 1 7 n je 0 až 2; a R je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, he terocyk 1 us , aralkyl,' aralkoxy, cykloalkyl, e«* « t
    - á83·cykloalkenyl nebo cykloalkinyl; každý z R22 R22, R2^ a R2^ může být dále substituován kteroukoliv skupinou, uvedenou ve významu pro Z a R , je výhodné vodík, aryl, jako je fenyl
    nebo alkylfenyl, nižší alkyl; a R8, R9 a RÍ0 j sou každý nezávisle zvolény z následujících skupí n (i) nebo (ii):
    (i) R8, R9 and R10, kde asi 50 uhlíkových nebo méně jsou každý vodík, halogen, pseudohalogen, alkinyl, aryl, aryloxy, cykloalky1, acetoxy-(CH=CH), (CH=CH)s(CH2)nR18 (CH=CH)sC(O)ÍCH2)nR28 (CH=CH)sNH(CH2)nR28, NH(CH2)nR18 0 - 2 , s , n HNOH, NR18R19 je vybraný alkinyl, ary ara1kyl, ara C(0)R20, S(0) zvoleny ze sk aryl, hetero atomů, obecně do asi 30, nezávisle zvoleny ze alkyl, heterocyklus, cycloalk i ny1,
    Sil, každý obsahuje vodík ještě častěji 20 skupiny zahrnující alkoxyl, alkenyl, aralkyl, aralkoxy, OH, CN, C(O)R18, (CH2)rC(0)(CH2)nR28. (CH2)r18 /ru ϊ , nebo do ha 1ogen, aryl , cykloalkenyl, co2r28, (CH2)rC(O)(CH=CH)s(CH2)nR (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR (CH2)rC(0)NH(CH2)nR28, , (CH2) rNH (CJ12) nR18 , (CH2)r.R28, S(O)n|R18 a r jsou nezávisle každé 0 až 6, výhodně , N02, N3, OR28, R29NCOR18 a CONR29R18 zc skupiny zahrnuj ící 1, alkylaryl, alkoxy, lkoxy, cykloalkyl, R20 kde n je 0-2;
    :upiny zahrnující >ary 1 , alkylaryl, 18, (CH2)rC(0)(CH2)rkde m jc 0 až 3, , kde R19 alkenyl, vodík, alkyL, aryloxy, heterocyklus, cykloalkenyl, cycloalkinyl, a R28 a R2^ jsou nezávisle vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heterocyklus, alkoxy, aryloxy.
    aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo o n cykloalkinyl; přičemž zbytky, uvedené ve významech R , R a R2^ jsou nesubsLituované nebo substituované kterýmkoli v ze substituentů, uvedených ve významu Z, což je vodík, halogen, pscudoahlogen, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkinyl, aryl, aryloxy, heterocyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkinyl, OH, CN, C(O)R22, C02R22, SH, S(O)nR21 vc kterém n je 0-2, ΝΗΘΗ. NR22R22 . Νθ'2, N3, OR22 , ί&4„· ·..··..·
    R22NCOR21 a CONR22R21; R22 zvoleno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, ary.l, alkylaryl, heterocyklus, cykloalkenyl, n je 0-2; and aralkyl, alkoxy, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkinyl, C(O)R22 and S(0)nR22 ve kterém 21 23
    R and R jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, heterocyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo cycloalkinyl, s podmínkou, že pokud R8 je NR^8R29, OR18, R19NCOR18 a CONR19R18CO2R18, (CH2)fNH(CH=CH)s~ (CH2)nR18. (CH2) r (CH=CH)sNH(CH2)nR18, (CH2)rC(0)NH(cH2)n R18. C(0)(CH2),NH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2) R18 nebo
    Ί Q IQ (CH2)rRJ’ a R je arylová skupina obsahující 5 nebo 6 členů, pak má arylová skupina alespoň dva substituenty, a výhodně jeden substituent v poloze 2 vůči vazbě k thienylu, furylu nebo pyrrolylu;
    (ii) kterékoliv dva ze substituentů R8, R9 and RlQ spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému je připojena tvoří aryl, aromatický kruh, heteroaromatický kruh, karbocyk1ický nebo heterocyk1 ický kruh, který je nasycený nebo nenasycený obsahující od asi 3 do asi 16 členů, výhodně 3 až asi 10 členů, ještě výhodněji 5 až 7 členů, který je substituovaný jedním nebo více zbytky, nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující Z; a zbývající R8, R9 and je zvolen z významů uvedených pod (i); a heteroatomy jsou , 0 nebo S, s podmínkou, že Ar2 není 5-halogen-3-(nižší)a 1ky1benzo [b] thienyl , 5-ha Iogen-3-nižšíalky1benzo[b)fury1, 5-halogen-3(ni žš í)a1ky1benzo[b]pyrroly1.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, která má vzorec V
    H
    H
    285 • « • 4 4 · « ·
    4 4 M • 4 · * ·· ·
    4 4 4 · 4444· • * 4 4 44 *4 4· · * · · * 4
    NR11 ve kterém do asi 30
    1 až 6 a j e obsahuj e výhodně 1 až 10, výhodněji zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl,
    C(0)r15 a S(O)rJR^'8 ve kterém n je alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, 11 a rI5 jsou nesubstituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle je vodík, halogen, pseudoahaiogenid, aryl, beterocyklus, aralkyl, OH, CN,
    2, NHOH, je vodík, heterocyklus, nebo vod í k, alkinyl, aryl, heterocyklus, cykloalkenyl, cykloalkinyl, ve kterém n je 0 až 16 a CONR12R16; R16 cykloalkyl,
    Sil, S(0)nR16
    OR16, R12NCOR alkinyl, aryl, alkylaryl, aralkoxy, cykloalkyl, cykl oal.keny 1
    12 11 R , který je nezávisle volen z R vod í k, aralkyl, 17 a
    X je S, O nebo uhlíkových atomů, zvoleno ze skupiny aryl, alkylaryl, heterocyklus, cykloalkenyl, cykloalkinyl, 0 až 2; je vodík, alkylaryl, heterocyklus, cykloalkenyl, cykloalkinyl; R nebo substituovány zvolenými ze Z, které alkyl, alkoxy, alkenyl, aralkoxy,
    C(0)R16, CO2R16, nr12r16, no2, n3, al kyl, alkenyl, aralkyl, cykloalkinyl; který vybrán ze skupiny zahrnující aryl, alkylaryl, heterocyklus, cykloaLkenyl, cykloalkinyl, C(O)R 0 až 2; a alkylaryl , cykloalkenyl R12, R15 a R uvedených pro Z, nebo alkylfenyl,
    R17 je vodík, alkyl, heterocyklus, aralkyl, nebo cykloalkinyl; každý ze 16 může být dále substituován a je výhodně nižší alkyl; a a Z je alkyl, alkenyl, alkinyl, aralkoxy, cykloalkyl, 1 7
    S(O)nR- ve kterém n je alkenyl, alkinyl, ary], aralkoxy, cykloalkyl, substituentů některou ze skupin, vodík, aryl, jako je fenyl
    R8, R9 a do asi. 50 uhlíkových atomů, obecně do asi 30, běžněji 20 nebo méně, je každý nezávisle zvolen, jek je popsáno shora a ještě výhodněji z variant (i) nebo (i i), které jsou následující:
    rIO, který každý (i) R9 a R10 jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík,
    286 • «« · · · halogen, pseudoha1ogen, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkínyl, aryl, aryloxy, heteroeyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkinyl, OH, CN , C(0)R18, (OAC) CH=CHR18 , CO2R18, SH, (CH2)rC(0) (CH2)nR18, (CH2) r (CH=CH) s (CH2) nR18 , (CH2)rC(O)(CH=CH)n(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sC(0)(CH2)nR!8, (CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)nR18, C=N(OH)(CH2)rR18, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18, (CII2)rC(O)NII(CHI)nR18, C (0) (CH2) fNH (CH2) nR18 , (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rR18, S(O)mR18 ve kterém m je 0-2, s, na r jsou každý nezávisle 0 až 6, výhodné 0 až 3, HNOH, NR18R19, N02, N3, OR18, R19NCOR18 a CONR19R18, ve kterém R19 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkínyl, aryl, alkylaryl, alkoxy, aryloxy, heteroeyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkinyl, C(0)R^9, S(O)nR^9 ve kterém π je 0-2; a R^8 a R^9 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkínyl, aryl, hcteroaryl, alkoxy, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, nebo cykloalkinyl;
    alkylaryl, heteroeyklus, cykloalkyl, cykloalkenyl
    R8 jc zvoleno z C(O)R18, (OAC)CH=CHR18, CO2R18, (CH2)rC(0)(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)rC(0)(CH =CH)s(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sC(O)(CH2)nR’s, (CH2)rNH(CH= CH)s(CH2)nR18, C=N(0H) (CH2)R18, (CH2) r (CH=CH) SNH (CII2) rR18 , (CH2)rC(0)NH(CH2)nR18, C(0)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rNH(CH2)n 18’ (CH2)rR18, ve kterém m je 0-2, s, n a r jsou každý nezávisle 0 až 6, výhodně 0-3, ve kterém R je aryl, výhodně fenyl, s podmínkou, že, jestliže R8 je (CH2) C(0)NII(CH2)riR18, C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2) rNH- (Cll2)nR18, (CH2),r18, zejména jestliže r je 0 a/nebo n je 0, a R*8 je aryl, zejména fenyl, pak R musí mít dva nebo více substituentů, výhodně s alespoň jedníme ortho substituentem;
    kde kterákoliv ze skupin, uvedených pro R8, R9 a R^9 je nesubstituovaná nebo substituovaná některým ze substituentů, uvedených pro Z, což je je vodík, halogen,
    - 287 * » « » * t ♦ · t · » * · · · • < v * · » • v · • t · · pseudohalogen, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkinyl, aryl , aryloxy, heterocyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkinyl, OH, CN, C(O)R2^, CO?R23, SH, S(0)nR21 ve kterém n je 02, NHOH, NR22R21, NO?, N3 , OR21, R22NC0R23 a CONR22R2^; R22 je vybrán z vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, heterocyklus, aralkyl, alkoxy, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkinyl, C(O)R23 a S(O)nR23 ve kterém n je 0-2; a R23 a R23 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl.
    aryl, alkylaryl, heterocyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo cykloalkinyl; nebo (ii) kterékoliv dva z R8, R9 a R1^ tvoří aryl, aromatický kruh, heteroaromatický kruh, karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který je nasycený nebo nenasycený, obsahující od asi 3 do asi 16 členů, výhodně 3 až asi 10 členů, výhodněji 5 až 7 členů, přičemž je substituovaný jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze Z a další ze substituentů R8, R9 a Κ3θ je zvolen ze skupin, uvedených pro R9 a Ρ3θ ve variantě (i) a heteroatomy jsou NR , O nebo S, s podmínkou, že Ar není 5-halogen-3- nižšíalkylbenzo[b]thienyl, 5-halogen-3-nižšíalkylbenzo[bjfuryl, 5-halogen-3-nižší a 1kylbenzolb]pyrroly 1 ; a
    R a R jsou definovány ve variantách (i), (i i) a (i i i) nás 1edovně:
    1 ?
    (i) R1 a R jsou každý nezávisle zvolen z 11, NH?, NO?, halogen, pseudohalogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, heterol ary .1 , alkoxy, alkylamino, alkylthio, halogenaikoxy, halogenalkyl, aLkylsufinyl, al kylsu1fony1, aryloxy, arylamino, aryllhio, aminokarbonyl, ary 1aminokarbony1 a 1koxykarbony1, a 1kylkarbony 1 arylsufinyl, arylsulfonyl, halogenalkyl, halogcnaryl, arylkarbony 1 , formy 1 , subst i tuovaná nebo nesubsti tuovaná am i doskup i na, substituovaná nebo nesubstituovaná urcidoskupina ve které
    -* :28 8:• · · · · • · ·· · ·· • ♦ alkyl, alkenyl a o
    Ar a thiofen, obsahující od asi alkinylové části jsou přímé nebo větvené, pyrrol, furan, benzofb]thiophen, indolyl 9
    4 to asi 14 uhlíků, s výjimkou že R není halogen pseudoha!ogen nebo vyšší alkyl; nebo
    1 9 (ii) Rr a Rz společně tvoří -(^*2^n’ n Je 3 až 6;
    nebo
    Ί 9 ( i i i ) R1 a Rz společně tvoří. 1,3-butadieny1,
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde isoxazolyl, thiazolyl, pyritu i diny 1 , pyrazidinyl nebo fenyl .ová skupina.
    η
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R je II, mzši alkyl , halogen nebo pseudohalogen a R je nižší alkyl., nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší halogcnalkyl nebo vodík.
    5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 4, kde je Br nebo Cl nebo nižší alkyl a R 2 je 11 i žš í í i.l.kyl , nižší halogcnalkyl nebo vodík. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, ve 9 které Ar jc skupina vzorce IVA nebo IVB;
    X
    B
    289 kde:
    X je (CH2)nR18, (CH2)n R18, (CH2)rR18, NH(CH2)nR18 fenyl , mí stech;
    je substituent, který (CH2) rC(0) (CII2)nR18 (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18 (CH2)r(CH=CH),C(O)(CH2)nR18,
    C=N(OH)(CH2)rR je vybrán ze skupiny (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rC(0)(CH2)r18, (CH2)rC(0)NH(CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)rNH(CH2)nR18,
    R8 je (CH2)rC(0)(CH2)rR18 a R18 je substituovaná alespoň na dvou
    R8 zahrnuj í c í (Cll2) rNH (CH2)nR1 8 , (CH=CH)r(CH2)nR18, (CH=CH)SNH(CH2)nR18,
    C(0)(CH2)rNH(CH=CH)nR (CH2)rC(O)NH(CH2)nR podmínkou, že jestliže (CH2)rC(0)NH(CH2)nR18 nebo fenylová skupina je a R9 a jsou substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, halogen, pseudoha!ogen, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkinyl, aryl, aryloxy, heterocyk1us, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkeny1, cyk1oalkiny1, OH, CN, C(0)R18, (OAC)CH=CHR18, CO^18 , Sil, (CH2)rC(0)(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18, (CH2)rC(O)(CH=CH)n(CH2)nR18, (CH2)r(CH=CH)sC(0)(CH2)nR18, (CH2)rNH(CII=CH)s(CH2)nR18, C=N (OH) (CH2) rR18 , (CH2) r (CH=CH) s c2)nR18’ (CH2)rC(O)NH(CHI)nR18, C(0) (CII2) rNH (CH2) nR18 , (CH2)rNH(CH2)nR18, (CH2)rR18, S(0)mR18 ve kterém ni je 0-2, s, na r jsou každý nezávisle 0 až 6, výhodně 0 až 3, HNOH, NR18R19, N02, N3, OR18, R19NCOR18 a CONR19R18, ve kterém R19 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, alkoxy, aryloxy, heterocyk1us, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cyk1oalkeny1, cyk1oalkiny1, C(0)R29, S(O)nR^^ ve kterém n je 0-2; a R·18 a jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroary.1 , alkylaryl, heterocyk I us ,
    290 alkoxy, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo cykloalkinyl
    7. Sloučenina
    1 R
    R1 je aryl nebo v k rubu.
    8. Sloučenina
    R je fenyl nebo podle kteréhokoliv z heteroary1, výhodně podle kteréhokoliv z.
    pyrim i dinyl.
    nároků 1 až 6, kde s 5 nebo 6 členy nároků 1 až 7, kde
    9. Sloučenina podle kteréhokoliv z R9 a jsou vodík, halogen, nižší alkyl nároků 1 až 8, kde nebo halogen nižší alkyl.
    10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde r19 je vodík nebo nižší alkyl a R^° je aryl. 11
    11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 nebo 9, kde Ar je feny1aminokarbony1thieny1, fenylamínokarbony1furyl, aminokarbony1pyrroly1, fenylacctylthiofen, fenylacetyIfuran, fenylacetylpyrrol, acetoxystyrylthiofen, acetoxystyry1furan nebo acetoxystyrylpyrrol, s podmínkou, že pokud Ar je fenylaminokarbonylthieny1, fenylaminokarbonylfuryl, aminokarbonylpyrroly1, tak fenylová skupina je substituována alespoň dvěma, substituenty vybranými ze skupiny Z, která znamená vodík, halogen, pseudohalogen, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkinyl, aryl, aryloxy, heterocyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkinyl, OH, CN, C(O)R21, C02R21, SH, S(O)nR21 ve kterém n je 0-2, NHOH, NR22R21, N02, N3, OR21, R22NC0R21 a C0NR22R21; R22 je vybrán z vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, heterocyklus, aralkyl, alkoxy, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkinyl, C(O)R22 a S(0)nR22 ve kterém n je 0-2; a R a R jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl,
    - 291 heterocyklus, aralkyl, aralkoxy, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo cykloalkinyl.
    12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 11, kde X je S, 0, NR22 ve kterém R22 je vodík nebo nižší alkyl nebo aryl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný nižším alkylem nebo halogenem, vodík nebo nižší alkyl.
    kde 13 . R21 je Sloučen i na fenyl. podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, kde 14. Ar2 je Sloučenina podle skupina vzorce VI: kteréhokoliv z nároků 1 až 13,
    ve kterém:
    M je (CH2)mC(0)(CH2)r (CH2)mC(0)NH(CH2)r (CH2)m(CH= CH)(CH2)l. (CII2)mC(01 (CH2)sNH(CH2)r, (CH2)m,(CH=CH) (CH2) C=N(0H)(CH2)r (CH2)mC(0)(CH=CH)sNH(CH2)r CH(OH)(CH2)r, CH(CH3)C(0)(CH2)f, CH(CH3)C(0)(CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)r (CII2)r0, C(0)0, ve kterém m, s ar jsou každý nezávisle 0 až
    6, výhodně 0 až (CH2)mC(0)NH(CH2)r (CH2)sNH(CH2)r
    3, výhodněji M je (CH2)mC(0)(CH2)r (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH^W) (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, C=N(0H)(CH2)r,
    CH(OH)(CH2)r,(CH2)r,(CH2)r0, C(0)0;
    r31 r33 r34 a ^35 j sou každý nezávisle vybrány z (i) nebo (i i) následovně: (i) (i) R22 , R22, R22, R24 a R22 jsou každý nezávisle ·
    292 vybrány z H, OH, NHR3^, CONR3^R3^, NO2, kyano, halogen, pseudohalogen, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, alkoxy, alkylamino, alkylthio, halogenalkyl, alky1su1finy1 , a 1kylsulfonyl, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl , alkenylthio, al keny 1 ani i no, alkenyloxy, alkenyl sulfinyl, alkeny1 suIfonyl, alkoxykarbonyl, ary 1aminokarbony1, alkylamínokarbony1, ami nokarbony 1 , (a.lkylam.i nokarbony 1 )alkyl , karboxy.1karboxyaIky1, karboxyal keny 1 , alkylsu1fony 1amino- alkyl, kyanoalkyl, acetyl, acctoxya1ky1, hydroxyalky1, alkyoxyalkoxy, hydroxyalkyl, (acetoxy)alkoxy, (hydroxy)alkoxy a formy1; nebo (i i) alespoň dva z R3 , R32, r33, r34 a r3$ které jsou navázány na sousedních uhlíkových atomech kruhu, spolu tvoří alkylenedioxy, a 1ky1enethioxyoxy nebo alky1enedithioxy který je nesubstítuovaný nebo substituovaný záměnou jednoho nebo více vodíků halogenem, nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogen nižším alkylem, a ostatní zbytky RJ , RJ , R , R a R jsou vybrány z významů, uvedených pod (i) R3^ a R3^ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, halogenalkyl, alkylaryl, hctcrocyk.l us , arylalkyl, arylalkoxy, a je aryloxy, cykloalkyl, a cykloaIkiny1, výhodně nižšíalkoxy a nižšíhalogenal ky1, s podmínkou, (CH2)mC(0)NH(CH2)r, pak alespoň dva R32, R33, R34 a R35 nejsou vodík.
    že když M je ze substituentů R3',
    15. Sloučenina podle nároku 14, kde M je (CH2)mC(O)(CH2)r (CH2)mC(0)NH (CII2) r (CII2)m(CH=CH) (CH2) r , (CH2)mC(O) (CH2)sNH(CH2)r (CH2)m(CH=CH)(CH2)f,
    C=N(OH) (CH2)r, CH(OII) (CH2)r, (CH2)r, (CH2)r0, C(0)0.
    31 32 lfi. Sloučenina podle nároku 14 nebo 15, kde R , R , R33, R34 a R33 jsou každý nezávisle vybrány z (i) nebo (i i)
    293 následovně:
    (i) , R32, R33, R34 a r35 jst)U každý nezávisle voleny ze skupiny, zahrnující nižší alkyl.
    halogen, halogenn i žš í alkyl a nižší alkoxy a (ii) e thy1end i oxy
    R31, R32, R ostatní jsou
    33 r34 zvoleny
    17.
    Sloučenina podle kteréhokoliv z nárok kde M je ve kterém
    R40 je vodík, alkyl , ha 1 ogena.1 ky 1
    3 1 kde alespoň dvtt z R' , navázány na sousedních tvoří společně alkylendíthioxy nesubst ituováná
    R35 tvoří (i)·
    14 až 16, alkoxy, alkoxyalkyl nebo kteréhokoliv z
    R34 a
    18. Sloučenina podle
    R32, R33, uhlíkových alkylendioxy, skupinu, přičemž nebo substituovaná nároků 14 až 17, 3 5
    R , které jsou atomech kruhu, společně alky1enthi oxyoxy každá z nich může nebo nahrazením jednoho více vodíků halogenem, nižším alkylem, nižším alkoxylem halogen nižším alkylem.
    být nebo nebo
    19. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 14 až 18, a i o c kde alspoň jeden zc substituentů R a R je jiný než vodík.
    294
    20. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků
    14 až 18, kde M má vzorec VII:
    ve kterém V je CH2 nebo NH.
    21. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků
    14 až 19, kde M je
    H ve kterém Κ4θ je vodík, alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl nebo halogenalkyl. 22
    22. Sloučeninéi podle nároku 21, kde R
    R40 je methyl ethyl nebo vodík.
    23. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 14 až 17, kde jsou R34 , R32, R33, R34 a R33 vybrány z (i) nebo (ii):
    (i) R31 , R32, R33, R34 a R33 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující: nižšíalkyl, halogennižší
    295 alkoyl, fenyl, alkoxy, nižšíalkylsulfonylaminonižšíalkyl, kyanonižšíalky1, acetyl, nizšíalkoxykarbony1, kyano, OH, acetoxynižšía1ky1, hydroxy nižšíalkyl, acetoxy nižší alkoxy nebo nižšíalkoxykarbony1; nebo (i i) R31 výhodně mcthylend ioxyskupinu R32, (i)
    R33, R34 a R35
    R33 nebo R33 a R34 tvoří alkylendioxy, , , . 31 a ostatní substituenty R jsou vybrány z významů, uvedených pod
    24. Sloučenina
    23, kde R31, R32, uvedených pod (i).
    nebo podle kteréhokoliv
    R33, R34 a R35 jsou z nároků 14 až 17 vybrány z významů,
    25. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde
    R9 a R^9 tvoří kruh tak, že Ar2 je benzo(b)thienyl, benzo(b)furyl nebo indolyl, s podmínkou, že má jeden nebo více substiuentf, které jsou jiné než 5-halogen a 3-nižší alkyl a R8 , R9 a jsou zvoleny ze skupiny zahrnující aryl, (CH2)rR18, C(O)R18, CO2R18, NR18R19, SH, S(O)nR18 ve kterých n je 0 až 2, HNOU, N02, N3, OR18, R19NCOR18 a CONR19R18. 26
    26. Sloučenina podle nároku 25, která je zvolena ze skupiny zahrnující: N-(4-brora-3-methyl-5-
    - isoxazolyI)-2-π-benzy1benzo-[b]thi ofen-3-sulfonamid;
    N-(4-brom-3-methy1-5 - i soxazoly1)- 2-butylbenzo[ b J thiof en - 3 -sulf onami d; N-(4-brom- 3 - nic thy 1 -5-
    - i soxazolyl)- 2-i -propy1benzo[b]thiofen-3-sulfonamid;
    N- (4-brom-3-me thy 1 - 5- i soxazoly l.) - 2-n- propylbenzo(b ] thi ofen-3 - sul fonamid ; N- (4-brom-3-tnethyl-5-
    - isoxazolyl)-2-(4-ethylbenzy!) bonzo- [b]thiofen-3 - sulfonam i d N-(4-brom-3-methy1 -5-
    - i soxazolyl)- 2-(3,4-(methy1ened ioxy)- benzy1]benzo(b]th.iofen-3-sul fonam i d ; N- (4- brom - 3 - methy 1-5isoxazolyl)-2-(3,4,5-trimethoxybenzy1)-benzo296 b· «*·* [b]-thi ofen-3-sulfonamid N-(4-brom-3-methyl-5 isoxazolyl)-2-ethyl -5-methy1benzo[b]thiofen-3-sulfonamid; N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-[(3,4-methylendioxy)benzy1]benzo[b]th i ofen-3-sulfonami d; N-(4-brom-3-methy1- 5 -
    - i soxazo Lyl)-2-(3,4- d ime thoxybenzy .1) benzo- [b]thiofen-3-sulfonamid; N-(4-brom-3-methyl-5
    - isoxazo 1 yl ) - 5 - (benzo [ b J thien- 2-y.l ) thiof en - 2-sul f on - amid; N-(4-brom-3-methy1-5-
    - isoxazolyl)-2-(4-me thoxybenzy1)benzo- [b]thiofen-3-sulfonami d; N-(4-brom-3-methyl-5
    -isoxozoly1)- 2- (2-mcthoxybenzyl)-benzo[b]thi ofen-3-sulfonami d; N-(3,4-dimethyl-5 -
    - isoxazo1y1)- 2-(4-chlorbenzy.1)benzo- [b]thiofen-3-sulfonam i d; N-(4-chlor-3-methyl- 5
    - i soxazoly l)-2-(4-dimethy1aminobenzy1)benzo-[b]thiofen- 3 - sul f onam i d ; N - (4-ch l.or - 3 - methy 1 - 5
    -isoxazolyl)-2-ethy1benzo[b]furan-3 - sulfonami d;
    N-(4-chlor-3-methyl-5-i soxazolyl)- 2-fenylbenzo[b]thiofen sulfonamid; N-(4-chlor-3-methy1-5
    - isoxazolyl) - 6 - rnc thoxy- 2- [3,4-(methylenedioxy) benzy 1) benz.o- [b]thiofen-3-sulfonamid; a N-(4-chlor-5-methyl-3
    - i soxazo1yl)- 2-[3,4-(me thy1ened i oxy)- benzy1]benzo- [b J thiofen-3 -sulfonam i d.
    a 15 27. až 23, S1oučen i na , kde Ar2 je pod 1 c th i eny J k teréhokoli v L. z nároků 1 až 5 28. S1oučenina pod 1 e k teréhoko liv z nároků 1 až 5 a 15 až 23, , kde Ar2 je furyl,
    29 Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a 15 „ 2 az 23, kde Ar je pyrrolyl.
    30. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, v kterém Ar je * • ··
    297 bifenyl .
    31.S1čučeniny podle nároku 30, které mají vzorec VIT:
    ve kterém Ar je substituovaný jedním nebo více než jedním substituentem, uvedených pro z nichž každý je R26 a R13, a R26 nezávisle zvolen a R^3 jsou každý z významů, nezávis!e zvolen zc skupiny zahrnující H, nižší alkyl, halogenu1kyl a halogen s podmínkou, že pokud na druhém fenylovém kruhu je pouze jeden substituent, není to vodík.
    32. Sloučenina
    1 3 jeden sobstituent R podle nároku 30 nebo 31, kde alespoň je v poloze para. 33
    33. Sloučenina kde R3 je halogen nebo pod 1 e methyl
    34. kde R1 je C2H5> C2F5 zahrnu j í c í
    S loučen i na podle skupiny zahrnující n-CjHy a cyklo-C^Hy a R je
    H, CH., Cl·’., C^H^, C2F5 a cyklo-CjHy.
    kteréhoko 1. i v zvoleno ze
    3’ L .3’
    35.
    kde R1 je
    Sl oučen i na halogen, H,
    36.
    S1oučcnina z nároků 2 až 32, halogen, CH3, CFg, zvoleno ze skupiny podle kteréhokoliv z nároků 2 až 32, ch3, cf3, c2h5.
    skupiny zahrnující:
    N- (4-brom-3-mcthyl-5- isoxazolyl) -4’ -methyl fcny.1 -4-bí fenyl• « * • ·
    298 sulfonami d, (4-brom-3-methy1-5-isoxazolyl)-4’-trifluorfeny1 -4-bifenyIsulfonam í d,
    N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)- 4’-methoxyfeny1-4 -b ifeny1sulfonamid, N-(4-brom-3-methy1-5-isoxazolyl)-3’-methoxyfenyl-4-bifeny1sulfonam id a N-(4
    -broni- 3 - methy 1 - 5 - i soxazolyl ) -3 ’ , 4 ’ - me thy 1 endi oxyfenyl -4-b i fenylsu1fonami d.
    37. Sloučenina podle nároku 30 nebo 31, což je N
    -(4-brom-3-methy1-5-i soxazoly l)-4’-methylfenyl-4-bifenylsulfonami d, (4-brom-3-methyl-5 - i soxazolyl)- 4'-tri fluorfenyl-4-bi feny lsulfonamid.
    38. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, která je (fenylacetyl)thiofensulfonamid.
    39. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, která je (fenoxy) tliiofensulf onamid .
    40. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze skupiny, zahrnující: N-(4-bromo-3-methy1-5-isoxazoly1)2-[(3,4-methylendi oxy)fenoxykarbony1]thiofen-3-sulf onamid,
    N-(4-chlor-3-mcthyl- 5-i soxazolyl)- 2(3,4-(methylendi oxy)fenoxykarbony1]th i ofcn-3-sulf onam i d, N-(4- bromo-3-methyl - 5 - isoxazolyl)2-((3,4-metbylendioxy)fenylacetyl)th i ofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy l - 5 - i soxazolyl){2-(3,4- (me thy lend i oxy) f eny 1.) acetyl } th.iofen-3-sulfonamid oxime, N-(4chlor-3-methy1 - 5-isoxazolyl)2-[{2-kyano-4,5-dimethoxyfcnyl)am inocarbony 1) tli i ofen- 3- sul fonami d ,
    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazoly!)- 2-(4tolyl acetyl feny l ) thi ofen-3-su.Lfonam i d ,
    N-(4-ch.l or-3-methyl-5- isoxazoly].)- 2-[ 2-hydroxy-4-methy 1299 « «· ΦΦ Φ Φ ·
    Φ Φ · • · ΦΦ feny1)aminokarbonyl]thiofen-3-sul - fonamid,
    N-(4-chlor-3-methyl5- isoxazolyl)-2-{[2-kyano-4,
  5. 5-(methylendi oxy)feny1] ami nokarbony 1}thiofen-3-sulf onam i d,
    N-(4-chLor-3- methyI - 5 - isoxazolyl)- 2-[2-methy1 - 4,
    5-(methylend ioxy)feny1aminokarbonyl) th i ofen-3-su1fonamid,
    N-(3,4-dimethy1-5-i soxazolyl)- 2-(2,4di me thy1 fenyláce ty 1/thiof en-3-sulfonamid,
    N-(4-chlor-3-methy1-5- isoxazolyl)2-(2,4-dimethy1feny1acetyl)thiofen-3 -sulfonam i d, N-(4bromo-3-methy1 - 5- isoxazolyl)2-(2,4-dimethylfeny 1acetyl)thiofen-3- sulfonamid,
    N-(4-ch1or-3-methy1-5 -isoxazolyl)2-(3,4-(methylendi oxy)]fenylam i nokarbonyl- 3-thiofensulf onam i d,
    N-(4-chlor-3-methyl-5- isoxazolyl)- 2-[2-muthy1-4,
    5- (methylendioxy)- fenylacetyl]thiofen-3- sulfonamid,
    N-(4-chlor-3-methyl-5-i soxazolyl)- 2-[3,4-(methy1end i oxy)-
  6. 6- (2-acetoxyethy1)feny 1aminokarbonyl )thi ofen-3 - sulfonamid, N-(4chlor-3-me thy1-5 -isoxazolyl)-
    2-[3,4-(methylendioxy)-6-(2-hydroxyethyl)feny 1aminokarbony l]th i ofen-3-sulfonam id,
    N-(4-ch1or-3-methy1-5- isoxazolyl)- 2~(2,
    5-d i methyl.feny 1.ace ty 1/thi ofen - 3-sulfonam i d , N- (4chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) 2-[2-methanesulfony 1aminomethyl)-4, 5(mcthy1endi oxy)feny Lami nokarbonyl]thiofen-3-su1fonamid,
    N-(4- ch1or-3-methy1-5- i soxazolyl)-
    2- Γ 2-kyanome thy!-4,5-(me thylend i oxy)- 6kyanomcthy1)fenylaminokarbony1-3-thiofensulfonamid, N-(4-chlor-
    3- methyl- 5-i soxazoly1)- 2-[2-hyroxyproy1-4,
    5-(methylendioxy)fenyl300 v
    ·» · · · · # · · ····· · * · ··· ♦ » · · · · * • 4 <í MU ·♦ ·♦ aminokarbony!)thiofen-3-sulfonami d,
    N-(4-chlor-3-methyl-5- isoxazolyl) 2-{2-[(d i methylam i no)karbony1methy1)-4, 5-/methylendioxy)fenylam i nokarbonyl}th i ofen-3 -sulfonamid,
    N-(4-chlor-3-me Lby I -5- i soxazolyl)-
    2- ( -acetoxy-2-mct.hy I-4 ,
    5 -(methy1end i oxy)styryl)thiofen-3- sulfonam id,
    N-(4-chlor-3-mcthyI-5-i soxazolyl)- 2-((2,3,4-trimethoxy-6kyano) fcnyl.am i nokarbony l ) th i ofen - 3 - su l fonamid ,
    N-(4-bromo-3- me thyl-5- i soxazolyl)-
    3- (4-propy 1fenyl)th i ofen-2-sulfonam i d, N-(3,4- d imethy1 - 5 -isoxazolyl)2-[2-methyl-4,5-(methylendioxy)fenylacetyl)thi ofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-me thy1 - 5 -isoxazolyl)2-(2,4,6tri methyl fenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonam i d,
    N-(4-chlor-3- methyl-5-isoxazolyl)2-(2,4,6-trimethylfenylacetyl)thiofen-3- sulfonam i d,
    N-(4-ch1or-5-methy1 - 3- isoxazoly1)- 2-[2-methyl-4, 5(methylendi oxy)f enylacety 1 ) thi of en-3 - sulfonamid,
    N-(4-bromo-3- methy1 -5-isoxazoly1)- 2-(2-methyl-4,
    5-(methylend i oxy)c i nnamyl)thiofen- 3 -su1fonamid,
    N-(4-bromo-3-me thy1 - 5 - i soxazolyl)- 2-(2,4-d i methylfenthy1)th i ofen-3 -su1f onam i d and
    N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-[(4-methoxykarbonyl- 2,
    6 -dimethy1)fenylam i nokarbony l)thiofen-3-sulf onam i d or any corresponding N-(4-halogen-3-methy1 - 5-isox- azolyl),
    N-(4-ha Logen-5-methy1 - 3-i soxazo LyI),
    N-(3,4-d imethy1 - 5 - i soxazoly1), N(4-halogen-5-methy1 - 3-i soxazolyl),
    N-(4 - halogen-3-methyl - 5-i soxazolyl), N-(4,5dimethy1 -3-isoxazolyl) a deriváty všech těchto sloučenin.
    41. Sloučenintt podle nároku 1, vybraná ze skupiny
    301
    4« »4 ·· · ··* • *<4 4 · 4 *4··· ·«·· 44 · · · ** « t > 4 4 4 · « · ·· · ♦ * · 4444444 • I ·4 44 tlil · · ·· zahrnuj ící: N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl1-2-(2,3,4-trimethoxy-6-methyl fenylamí nokarbonyl) thiofen-3-sulf onanií d , N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6-acety lfenylam i nokarbony])thiofen-3-sulfonamíd
    N-(4-chlor-3-methy]- 5 -isoxazolyl)-2-(2,3,4-trimethoxy-6-methoxykarbony1fenylaminokarbony1)thi ofen-3-sulfonam i d, N-(4-chlor-3-methyl-5-ísoxazoly1)-2-(2,3,4-trimethoxy-6-karboxy!feny 1am inokarbonyl)thiofen-3- sulfonamíd,
    N-(4-chlor-3-me thy1 - 5- i soxazoly1)- 2-(2,3,4-t rimethoxy-6-methansu 1f ony 1 fenylam i nokarbonyl)thíofen-3-sulfonamid,
    N- (4-chlor-3-methy].-5- i soxazol yl) -2- [ 2,3,4- trimethoxy-6-(kyanomethy1)fenylaminokarbonyl)thiofen-3 -su]fonamíd,
    N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2,3,4-trimethoxy-6-(2-hydroxyethyl)feny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonam i d, N-(4-ch Lor-3-methy1- 5-í soxazoly1)-2-(3,4-(methylendioxy)-
    - 2-methoxy-6-methy1 feny1aminokarbony1)thiof en-3-suIfonam i d, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl )- 2-(3,4- (methylendioxy)-2-methoxy-6-acety1fenylaminokarbony1)thi ofen-3-sulfonam i d, N-(4-chlor-3-methyl-5~ísoxazolyl)-2-[3,4-(methy]endioxy)-
    -2-methoxy- 6 - methoxy kar bony I fenyl aminokarbony].) th i ofen- 3 sulfonamíd, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)- 2-metboxy-6-karboxy!feny 1ami no-
    - karbony 1)thi ofen-3-sulfonam i d,
    N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2-methoxy-6-me thansu1fony]fenylam i nokarbonyl)th i ofen-3-sulfonamíd,
    N-(4-chlor-3-methyl-5-i soxazolyl)- 2-[3,4-(methylend i oxy) -2-methoxy-6- kyanofenylamí nokarbony1)thiofen-3-sulfonam i d ,
    N-(4-ch1 or-3-me thyI - 5- i soxazoly 1 )- 2-[3,4-(methylenů ioxy)-2-methoxy-6-kyanmethylfenylamí nokarbonyl)thiofen-3-
    - sulfonamíd,
    N-(4-chlor- 3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-2-methoxy-6-(2-hydroxyethy1)feny iami nokarbony l)thiofen3 -sulfonam i d,
    N - (4-chl or - 3-methy .1 -5 - i soxazolyl) -2 - [ 3,4- (me thyl end i oxy) -
    302 «i «· « ·
    -2,6-dimethylfenylam i nokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
    N- (4 -chlor- 3 - methy 1 - 5 - i soxazolyl) - 2- [ 3,4- (methy 1.endioxy) -6-řicetyl -2-methyl feny lam i nokarbonyl) thi ofen-3 sulfonamid , N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)- 6-methoxykarbonyl-2-me thylfeny1am i nokarbonyl)thiofen-3su I.fonam i d ,
    N-(4-chlor-3-methyl-5-i soxazolyl)- 2-[3,4-(methylenůioxy)-6-karboxy1 -2-methy1 feny1ami nokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N- (4-chlor - 3-methy1 - 5 - i soxazolyl)- 2-[3,4-(methy1endi oxy)-6-me thoxy-2-me thy1fenylaminokarbonyl]thiofen-3 -sulfonamid, N-(4-chlor-3-mcthy1 -5- isoxazofy1)- 2-[3,4 -(methylendioxy)-6-me tbancsulf onyl- 2-metbyl fenylam i nokarbonyl)thiofen-3sulf onami d, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-[3,4-(me thy1end i oxy)- 6-kyan-2-methylfeny1am i nokarbony1]thiofen-3-sulfonamid,
    N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazolyl)-2-[3,4-(methylendioxy)-6-(kyanmethyl)-2-methylfenylaminokarbonyl)th i ofen-3-sulfonami d,
    N-(4-chlor-3-methy1 -5-isoxazolyl)- 2-[3,4- (methy1endioxy)-6-(2-hydroxyethyl)-2-methylfenylami no- karbonyl)th i ofen-3-sulfonam i d, N-(4-ch1or-3-methy1-5-isoxazolyl)2-[3,4-(methylendioxy)-2-kyano-6-methylfenylami nokarbonyl ]thi ofen-3-sulfonam i d,
    N-(4-chlor-3-methy1 - 5-i soxazol yl)- 2-[3,4-(me thy1endioxy)-6- methoxy-2-kyanofenylam i nokarbonyl ]thi ofen-3-sulfonam i d, N-(4chlor-3-methyl- 5 -isoxazolyl)- 2-[3,4-(methylendioxy)-2-acetyl-6- methy1fenylaminokarbonyl ]th i ofen-3-su1fonam id, N-(4-chlor-3methy1 - 5 - isoxazoly1)- 2-[3,4-(methy1endioxy)- - 6-methoxy-2acety1feny1amino- karbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
    N-(4-ch1or-3 - mc thyI - 5 - i soxazolyl)2-(3-kyano-2,4,6-trimethy1fenylamino- karbony 1]thiofen-3-sul f onami d , N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)2-(3-karboxy.1 - 2,4,6-tri methyl feny 1am i no303 • · • ·· « · • Φ ·· * * ·· ·· ·· » · · • · ·· ·» • · · * • · ·· ··· · · • · · r· »· karbony!)thiofen-3-sulfonamid, N - (4ch1or-3-me thy1-5- isoxazolyl)- 2-(3-hydroxymethyl-2,4,6tri methylfeny lamino- karbonyl)thiofen-3-sulfonami d,
    N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)
    2-(3-methanesulfonyl-2,4,6-trimethy1 feny1aminokarbony 1 ]thi ofen-3-sulfonam i d,
    N-(4-ch1or-3-methy1 - 5 - isoxazoly1)- 2-(3- kyanomethyl-2,4,
    6-1rimethy1fenylami no- karbony1)thiofen-3 - sulfona- mide, N-I4-chIor-3-methy1-5-i soxazolyl)2-[3 -(2-hydroxyc thy1)-2,4,6- trimethy1fenylaminokarbonyl ] thiof en - 3 - sul fonamid , N-(4-ch'lor-3me thy1 - 5 - i soxazoly l)-
    2- [3-(karboxyImethyl)-2,4,6-tr imethylfenylamino- car- bonyl]thiofen-3-sulfonami d ,
    N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-(4kyano-2,6-dimethyIfenylaminokarbonyl )thi ofen-3 -su1fonam i d, N-(4chlor-3-methy1- 5-i soxazolyl)- 2-(4-karboxyl-2,
    6-dimethyIfenyfamino- car- bony1)thiofen-3-sulfonam id,
    N-(4-chlor-3-me thy1- 5-isoxazolyl)- 2-[4- (hydroxymethyl)-2, 6-dimethy1fenylami no- karbony l)thi ofen-3-sul fena- mide,
    N- (4 - chlor - 3 - methyl - 5 - i soxazolyl.) - 2 - [ 4 - (2-hydroxyethyl ) - 2 ,
    6- dimethylfenylamino- karbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
    N-(4-chlor-3- methy1 - 5 - isoxazolyl)- 2-[4-- (kyano methyl)-2,6-dime thy1feny1am i no- carbonyl]thiofen-3-su lfonami d,
    N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-[4(karboxyImethyl)- 2,6 -di me thylfenylaminokarbony 1)th i ofen-3-su1fona- mide,
    N-(4-chlor-3-me thy1 - 5 - i soxazol yl.) - 2- (4-me thanesulfony 1 - 2 ,
    6- dimethylfenylamino- karbony 1)thi o fen - 3 - sulfonam id,
    N-(4-chlor-3- methyl-5-isoxazolyl)- 2-(2,
    3,4-t rimethoxy-6-methy lfenylácety 1)thi ofen-
    3- sulfonam i d, N-(4-chlor-3-methyl-5 - i soxazoly l)2-(2,3,4-trimethoxy-6 • ·
    304 • » · · • · ·· ·· acetylfenylacetyl)th i ofen-3 - sulfonam i d,
    N-(4-chlor-3-methyl-5- isoxazolyl)2-(2,3,4-trimethoxy-6-methoxykarbony1fenylácety1)thiofen-3 -sul fonami d, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)2-(2,3,4trimethoxy-6-karboxy1fenylacetyl)thiofen-3-sul fonamid,
    N-(4-chlor- 3-methy1 - 5 - i soxazol yl)2-(2,3,4-tri methoxy-6-methanesulfonylfenylacety1)thiofen-3-sulfonamid,
    N-(4-chlor-3 -methy1-5-i soxazolyl)- 2- (2,3,4-t rimethoxy-6-(kyano methyl) f eny láce t y 1) tli i of en - 3 - su lfonamid ,
    N-(4-ch1or-3-methyl - 5-isoxazolyl)2-(2,3,4-trimethoxy-6-(2-hydroxye thy1)feny 1ace tyl]th i ofen-3 - sulfonami d,
    N-(4-chlor-3-methy1-5- isoxazolyl)2-(3,4-(me thylendioxy)-2-methoxy-6-methy1 fenylácetyl]thio- fen-3-sulfonamid,
    N - (4-chl.or - 3 - methy 1 - 5 - i soxazol y 1 ) - 2-(3,4- (methyl end i oxy) -2-methoxy-6-acetyIfenylacetyl)th i ofen- 3-su1fona- mi dc,
    N-(4-chlor- 3-methyl -5- i soxazol yl)- 2-[3,4-(methylenů ioxy)-2- methoxy-6-methoxykarbonylfenylacety1)thiofen-3 - sulfonam id, N-(4chIor-3-methy1 - 5 - i soxazolyl)- 2-[3,4-(methylendioxy)-2-inethoxy -6- karboxy 1 fenylacetyl) thiofen-3-sul f onam i d ,
    N-/4-chlor-3-methy1-5isoxazolyl)- 2-[3,4-(methy1endioxy-2-methoxy-6methaněsulfony1)fenylácetyl)thiofen-3-sulf onam i d,
    N-(4-chlor-3-me thy1 - 5 - i soxazolyl1 -2-(3,4- (me thy1end i oxy)-2-me thoxy-6-(kyano)fenylace ty 1 ]thi ofen-3-su1f onainid, N- (4- chlor - 3 - methy 1 - 5 - i soxazol y 1 ) 2-(3,4-(me thylend i oxy)- 2-methoxy-6 -(kyanome thylfeny 1acety1]th i ofen-3-sulfonam i d, N-(4chlor-3-methy1 -5 - i soxazoly1)- 2-(3,4-/me thy1end i oxy)- 2-methoxy-6-(2-hydroxyethyl)fenylacety l)th i ofen-3sulfonami d, • ·
    - 305
    N-(4-chlor-3-methyl - 5 - isoxazoly1)-2-(3,4-(methylendioxy)-2,6 - dlmethy1fenylacetyl]thiopNene-3 - sulfonam i d,
    N-(4-chlor-3-methyl- 5 - i soxazolyl)-2-(3,4-(methylcnd.i oxy) - 6-ace ty i - 2-methyl f enyl ace ty 1) thiof en - 3 - sul fonamid , N-(4-chlor-3-methyl- 5-isoxazolyl)- 2-(3,4-(methylendioxy)-6-methoxykarbonyl-2-mcthylfeny1acety1]thiofen-3 - sulfonamid, N- (4-chlor-3-methyl - 5- i soxazol yl)-2-[3,4-(methylendioxy)-
    - 6 karboxy1-2-methy1 feny Lácetyl)thi o- fen-3-sulfonam i d, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazoly l)-2-(3,4-methylendioxy)-6-methoxy-2-methylfeny]acety]]thi ofen-3-sulfona- mide,
    N~(4-chlor-3-methy1- 5 - i soxazolyl)- 2-(3,4-(methylendi oxy)-6- methanesulfonyl-2-metbylfeny1acetyl)thiofen-3sulfonamid,
    N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3,4-(methylendioxy)-6-kyano-2- me thylfeny 1acetyl]th i ofen-3-sulfonam i d,
    N-(4-chlor-3-methyl-5- i soxazoly l)2-[3,4-(methylendioxy)-6- (kyanome thy 1) - 2-methyl fenyl. acetyl 1 thiofen-3-sulfonamid,
    N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3,4-(methy1endi oxy)-6-(2-hydroxyethy1)-2-methylfenylacety1)thiofen-3sul.fonami d , N-(4-chlor-3-methyl-5-i soxazolyl)2-[3,4-(metbylendioxy)-2-kyano-6-methylfenylacetyl)th i ofen-3-su1fonamid, N-(4 - chlor-3 methyl -5-isoxazolyl)-2-(3,4-(methylenůioxy)-6-metboxy-2-kyanofenyl- acetyl)thiofen-3-sulfonamid,
    N-(4-cblor-3-mcthy1 -5- isoxazoly l)- 2-[3,4-
    - (methylend ioxy) -2-acety.L-6-methyI fenyl acetyl) tliiofen-3- su1fonamid, N-(4-chlor-3-methy1 -5- i soxazoly1)-
    - 2-[3,4-(methylendioxy)- 6-methoxy- 2-ace ty1 feny 1acetyl)thi ofen-3 - sulfonam id,
    N-(4-chlor-3-me thy1-5-isoxazolyl)- 2-(3-kyano-2,4,6-trime thy1fenylacetyl)thiofen-3-sulfonam i de,
    N- (4-chlor-3-methyl - 5- i soxazol y 1 ) -2 - (3-karboxy 1.- 2,4 , 6tr imethylfenylacety])thi ofen-3-sulfonam i d,
    N- (4-chlor-3-methy1 -5 - .isoxazoly l) - 306
    2-(3-hydroxymethyl-2,4,6-tr i methylfenylácetyl)thiofen-3sul. fonamid,
    N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)- 2-(3-methansulfony1 2,4,6-trimethylfenylácetyl/thi ofen-3 -sulfonamíd, N-(4-chlor-3-niethyl-5-isoxazolyl)-2-[3- (kyano mu thy I) - 2,4,6 - t r i inc thyl fenylacetyl) thi ofen-3-sulfonam i d, N-(4-ch1or-3-methy1- 5-isoxazoly1)2-[3 -(2-hydroxyethyl)-2,4,6-lr ímethy1 feny1 acetyl)thiofen-3-sulfonamíd, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)2-[3 -(karboxylmethyl)-2,4,6-trimethylfenylacetyl]thiofen-3-sulfonamid,
    N-(4-chlor-3-methyl-5-ísoxazolyl)- 2-(4kyano-2,6-dimethylfenylacetyl)th i ofen-3-sulfonami d,
    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(4-karboxy1-2,6d i methy I. fenyl. acetyl) thi ofen - 3 - sul f onami d ,
    N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(4-hydroxymcthy1-2, 6d imethy1feny1acetyl)thiofen-3 -sulfonami d,
    N- (4-chlor- 3 - methy 1 - 5- isoxazolyl.) 2-f 4-(2-hydroxyethy1)- 2,6-(dlmethy1)feny1 acety I ] thi ofcn-3-sulfonamí.d ,
    N- (4-cli 1 or - 3-me thy 1 - 5- i soxazolyl) -2 - [ 4 - kyanomethy 1-2,6(dimethyl)fenylace tyl]thiofcn-3-sulfonamíd,
    N-(4-ch1or-3-methy1-5-isoxazoly1)2-[4-(karboxylmethyl)-2,6-dimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonam i d, and
    N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(4-methanesulfony1-2,
    6-dímethylfenylacetyl)th iofen-3-sulfonamid nebo kterýkoli v odpovídaj ící N-(4-halogen-3-mcthyl-5-ísoxazolyl1,
    N-(4-halo-5-methy1-3-i soxazoly1), N-(3,4dímethy 1 - 5-isoxazoly l) , N- (4-ha.l o-5-me thy I -3 - i soxazo 1 y 1) ,
    N-(4-halo-3-methy1 -5 - isoxazoly1),
    N-(4,5-dimethyl-3-ísoxazolyl) derivát.
    42. Sloučenina podle nároku 1, vybraná z; N-(4-chlor-3-methyl-5-i soxazolyl)• · · ·
    307 • · 4 · 4 4
    2-(N-(4-methyl -fenyl)aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3,4-(methy1endi oxy-)benzy1)benzo[b)th i ofen-3-sulfonam i d,
    N-(4-chlor-3-methy1 - 5-isoxazolyl)-2-(3,4,-methylendioxy)benzy1)benzo[b]thiofen-3-sulfonam i d,
    N-(4 - chlor-3-methyI - 5-i soxazoly1)2-(3-hydroxy(3,4-methy1endi oxy)feny1ethy1)thi ofen- 3 sulfonamid a N-(4-chlor-3-methyl -5 - isoxazolyl)-2
    -(3,4-methylendi oxybenzy1 karbony1)thiofen-3-sulfonamid nebo kterýkoliv odpovídající N-(4-halogen-3-methy1 -5-isoxazoly1), N-(4-halogen-5-methyl-3-i soxazoly1) ,
    N-(3,4-dimethyl- 5-i soxazolyl), N-(4-halogen-5-methy1 - 3 - i soxazolyl) , N-(4 - halogen-3-methyl - 5 -í soxazoly1),
    N-(4,5-dímethy1-3-i soxazolyl) der i vát.
    43. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazolyl)-2-(2-hydroxy-4methylfenyl)aminokarbonyl]thiofen-3-sulfonamid.
    44. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    N-(4-chlor-3-methyl-5- i soxazolyl)2-{[2-kyan-4,5-(methylendi oxy)fenyl]ami nokarbonyl } tlri ofen-3-sul fonamid .
    45. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    N-(4-chlor-3 -methy1 - 5 - i soxazolyl)2- [ 2-methy.l-4,5- (methy lendioxy) fenylaminokarbonyl ] thiofen-3-sulfonami d.
    46. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(2-karboxamido- 4,5-dimethoxyfenylamínokarbonyl)th i ofen-3 - sulfonamid.
    47. Sloučenina podle nároku 1, kterou je. N-(3,4-dimethyl-5-i soxazolyl)• · • ·
    - 308
    2-(2,4-dimethyl fenylácetyl)thiofen-3-sulfonamid.
    48. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    N-(4-chlor-3-methy1- 5-i soxazoly!)2-(2,4-dimethylfenylacetyl)th i ofen-3 -su1fonamid.
    49. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    N-(4-hrom-3-methy1 - 5 - i soxazoly1)2-(2,4-dimethy1 fenylácety 1Ithiofen-3-su1fonami d.
    50. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    N-(4-ch.l or-3-methy 1 - 5 - isoxazolyl)- 2-(3,4- (methylendi.oxy) ) fenyl am i nokarbonyl - 3- th i ofensulfonamid .
    51. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl )-2-[2-methyl-4,5-(methylend i oxy)feny 1acetyl)thiofen-3-su1fonam i d
    52. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    N-(4-chlor-3-methy1-5- isoxazolyl)- 2-(3,4-(methylendi oxy) -6- (2-acetoxyethyl)fenylamínokarbonyl ]thi ofen-3-sulfonamid.
    53. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-(4-ch1or-3-me thy1 - 5 - isoxazolyl)- 2-[3,4-(me thy1end i oxy)-6-(2-hydroxye thy1)feny 1am i nocar- bony1)th i ofen-3 - sulfonam i d.
    54. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    N-(4-chlor-3-methy1-5- i soxazoly 1) 2- (2,5-dimethy1 fenylacety.l) thiofcn-3-su 1 fonamid .
    55. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    N-(4-ch1or-3-me thy1 - 5 -i soxazolyl) 2-[2-methanesuIfony 1am i nomethy1)-4,5-(me thy1end i oxy- 309 )fenyl- aminokarbony]]thiofen-3-sulfonamid.
    56. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-
    2-[2-kyanomcthy1-4,5-(methy1endioxy)- 6 -kyanomethy1)feny l ani i nokarbony] - 3 - thiofensul fonamid .
    57. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    N-(4-bromo-3-methy1-5- isoxazolyl)- 3-(2-methy1-4,
    5-(methy1endi oxy)c i nnamyl)thi ofen-2-sulfonam i d
    58. Sloučenina podle nároku 1, kterou jc N-(4-chlor-3-methy1-5- i soxazolyl)2-{2-[(d i methylam i no)karbonyImethyl)-4,5 -(methy1endioxy- )feny1am i nokarbony!}thiofen-3-su1fonamid.
    59. Sloučenina podle nároku 1,
    N-(4-chlor -3-methyl-5 2- [a-acetoxy- 2-incthy 1 - 4,5 - (methyl endi oxy-styry1)thiofen-3 -sulfonamid.
    kterou jc isoxazolyl)60. Sloučenina podle nároku 1, kterou
    N-(4-chlor-3-methyl-5-i soxazolyl)-2-[(2,3,4-trimethoxy-6-kyano)fenylami nokarbony1]thi ofen- 3-sulfonami d
    61. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazolyl)- 2-(2,4,
    6-1 rimethy1fenyl am inokarbony!)thiofen- 3- sulfonam i d.
    62. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-
    2-(2,4,6-trimethylfenylacetyl)thi ofen-3-suIfonam i d.
    63. Sloučenina podle nároku 1, kterou jc • Β • ·
    - 310 Ν-(4-chlor-3-me thy1-5 -ísoxazolyl)2-(2,4,6 -trimethylfeny 1acetyl)thi ofen-3-su1f onamid
    64. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-(4-chlor-5-methyl-3-isoxazolyl)-2-f2-methyl-
    - 4,5 -(me thylendi oxy)feny 1acetyl)th i ofen-3-sulfonam i d
    65. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-(4 chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(4-methoxykarbonyl-
    - 2,6 -dimethyl) fenyl ami nokarbony 1 ] thiofen-3-sul.fonamid .
    66. Farmaceutická kompozice, obsahující sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 66 ve farmaceuiticky přijatelném nosiči.
    67. Faramceutická kompozice, obsahující sloučeninu podle nároků 51 ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
    68. Použiti, jakékoli sloučeniny podle nároků 1 až 65 pro léčení endothelínem zprostředkovaného onemocnění. 69. Použití sloučeniny podle nároku 51 pro léčení
    endothe1 inem zprostředkovaného onemocnění.
    70. Způsob léčení endothe1 inem zprostředkované nemocí , zahrnující podávání účinného množství jedné nebo více sloučenin podle kteréhokoli, z nároků 1 až 65, přičemž účinné množství je dostatečné k odstranění jednoho nebo více příznaků nemocí.
    71 .
    Způsob léčení zahrnuj ící s l oučen i n ednothelinem zprostředkované nemoci podávání účinného podle nároku 51, dostatečné k odstranění jednoho množství jedné nebo více přičemž účinné množství je nebo více příznaků nemoci.
    · • «
    - 311
    72. Způsob podle nároku 70 nebo nároku 71 nemoc je vybrána ze skupiny kardiovaskulárního onemocnění, zánětlivé onemocnění, obsterická onemocnění, ledvinové choroby, i.munosupres iv , endotoxi cký a hemorrhagický při kterém hypertenze, hypertense, mens truačn í potíže, onemocnění, způsobená podáváním vasokonsIri kce, anafylaktický šok sestávající z astma, pulmonární ophtalmologická choroba, poranění , gastroen t.e r i cká ledvinová vasokonstrikce, erytropoietinem způsobená pulmonární hypertense,
    73. Způsob nemoc je vybrána kardiovaskulární ery thropoiet i nem pulmonární podle nároku 70 ze skupiny onemocnění, způsobená vasokonstrikce, endotoxický šok, hypertense, anafy1aktický šok a hemorrhagícký šok.
    nebo nároku sestávaj i cí pulmonární při kterém hypertense, hypertense,
    74.
    Způsob podle nároku 70 nebo nároku 71, přičemž vybrána ze skupiny nemoc je zánětlivých onemocnění.
    sestávaj í cí as tmatu
    75. Způsob endothe 1. in^ zahrnuj í cí kteréhokoli inhibíce vazby (ET^) nebo působení z nároků endothe11 nového peptidu endotheliΠβ (ΕΤβ) receptorům jedné nebo více sloučenin
    1 až
    Ί pod le
    65 na rcceptory a endotheli nový peptid, přičemž:
    působení se provádí receptorů do kontaktu s endotheli novým peptidem.
    před, současně, nebo po uvedení
    76. Způsob inhibíce vazby endothe1 i nového peptidu k endothel i (ET^) nebo endothel in^ (ETg) receptorům, zahrnuj ící působení sloučeniny podle nároku 51 na rcceptory endothelinového peptidu, přičemž:
    působení se provádí před, současně, nebo po uvedení receptorů do kontaktu s endotheI i novým peptidem.
    312
    77. Způsob alterace aktivity spojené s endothellnovým receptorem, zahrnující působení jedné nebo více sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 65 na endothe1inové receptory.
    78. Způsob alterace aktivity spojené s endotheli novým receptorem, yahrnujpící působení sloučeniny podle nároku 51 na endothelinové receptory.
    79. Farmaceutická kompozice, formulovaná pro jednu dávku, obsahující podle kteréhokoli dostatečné pru endotheli nem.
    účinné množství jedné z nároků 1 až 65, odstranění příznaků nebo více sloučenin přičemž množství je nemoci spojené s
    80. Farmaceutická kompozice formulovaná pro jednu dávku, obsahující účinné množství sloučeniny podle nároku 51, přičemž množství, je dostatečné pro odstranění příznaků nemoci spojené s endothelinem.
    81. Výrobek, obsahující obalový materiál a uvnitř obalového materiálu jednu kteréhokoli z nároků 1 až 65, jako antagonista endotheli nu, nebo více sloučenin podle přičemž sloučenina je účinná odstraňuje příznaky potíží spoj ených pept i du k mater i ál s endothelinem nebo jeho sůl inbi bujc vazbu endotheli nového menší než asi 10 μΜ a obalový nebo 1C50 který uvádí, že sulfonamid pro antagonistický efekt vazby endothelinu k endothe1inovému potíží vůč i
    ET recepturu s obsahuje štítek se používá endotheli nu, pro inhibicí nebo pro léčení receptorů spojených s endothelínem.
    82.
    obalového
    51, přičemž endothelinu,
    Výrobek, obsahující materiálu jednu sIoučen i na nebo oba1ový mater i á1 více sloučenin p uvn i tř úč i nná odstraňuje příznaky jako potíží antagonistů spoj ených
    « · « • * * • 4 ·♦· « · • * • ♦ • ·*· * • » • · • • * • 4 ♦ · • ·
    s endothelinem nebo inhibuje vazbu k ET receptoru s IC<;n menší než asi obsahuj e používá i nh i b i c i
    50 štítek, který uvádí, pro antagonistický vazby endothelinu pro léčení potíží spojených endothelinového peptidů
  7. 10 gM a obalový materiál že sulfonamid nebo jeho sůl se efekt vůči endothelinu, pro endotheli novému receptoru nebo endotheli nem.
    83. Sloučenina podle nároku 30, ve které isoxazolyl je 4-halogenisoxazoly1 nebo 4-vyšší alkyl(C^ až ty-isoxazolyl.
CZ0311697A 1995-04-04 1996-04-04 Sulfonamid, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho použití pro výrobu léciva CZ299246B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41707595A 1995-04-04 1995-04-04
US41619995A 1995-04-04 1995-04-04
US08/477,223 US5594021A (en) 1993-05-20 1995-06-06 Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ311697A3 true CZ311697A3 (cs) 1998-09-16
CZ299246B6 CZ299246B6 (cs) 2008-05-28

Family

ID=27411089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0311697A CZ299246B6 (cs) 1995-04-04 1996-04-04 Sulfonamid, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho použití pro výrobu léciva

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP0819125B1 (cs)
JP (3) JP3233642B2 (cs)
KR (2) KR100359396B1 (cs)
CN (1) CN1130355C (cs)
AT (1) ATE243203T1 (cs)
AU (1) AU711968B2 (cs)
CA (1) CA2217169C (cs)
CZ (1) CZ299246B6 (cs)
DE (2) DE69628740T2 (cs)
DK (1) DK0819125T3 (cs)
EA (2) EA199900808A1 (cs)
EE (1) EE9700251A (cs)
ES (1) ES2201181T3 (cs)
FI (1) FI973879A0 (cs)
HK (1) HK1001769A1 (cs)
HU (1) HUP9802034A3 (cs)
NL (1) NL300251I2 (cs)
NO (1) NO315607B1 (cs)
NZ (2) NZ306734A (cs)
OA (1) OA10621A (cs)
PL (1) PL186854B1 (cs)
PT (1) PT819125E (cs)
TR (1) TR199701096T1 (cs)
TW (1) TW492966B (cs)
WO (1) WO1996031492A1 (cs)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
UA58494C2 (uk) 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH09124620A (ja) * 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
CN1211183A (zh) 1996-02-20 1999-03-17 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 联苯基异噁唑磺酰胺的制备方法
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
AU6187898A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
ES2241133T3 (es) * 1997-04-28 2005-10-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Sulfamidas para el tratamiento de los trastornos inducidos por la endotelina.
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9803228D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9803226D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
GEP20033114B (en) * 1998-07-06 2003-11-25 Bristol Myers Squibb Co Biphenyl Sulfonamides as Dual Angiotensin Endothelin Receptor Antagonists, Method for Their Production and Pharmaceutical Compositions Containing the Same
KR100720844B1 (ko) * 1998-07-08 2007-05-25 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 황 치환된 설포닐아미노카복실산 ｎ-아릴아미드, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 제제
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902455D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
KR20070095416A (ko) * 1999-08-06 2007-09-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 치환 방향환 화합물, 그의 제조법 및 용도
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
WO2001049289A1 (en) * 1999-12-31 2001-07-12 Texas Biotechnology Corporation Pharmaceutical and veterinary uses of endothelin antagonists
EP1533311B1 (en) * 1999-12-31 2007-04-25 Encysive Pharmaceuticals, Inc Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
EP1244657B1 (en) * 1999-12-31 2004-12-29 Encysive Pharmaceuticals Inc. Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB0000625D0 (en) 2000-01-13 2000-03-01 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE478857T1 (de) * 2000-09-18 2010-09-15 Toa Eiyo Ltd N-substituierte benzothiophensulfonamid-derivate
US7071220B2 (en) 2000-09-18 2006-07-04 Toa Eiyo Ltd. N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US20030152956A1 (en) * 2000-12-26 2003-08-14 Noriko Ohtani Method of examining allergic disease
EP1486494B1 (en) * 2002-03-15 2010-07-14 TOA Eiyo Ltd. N-substituted benzothiophenesulfonamide derivative
JP4332112B2 (ja) 2002-08-09 2009-09-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害薬
EP1534268A4 (en) * 2002-08-09 2006-11-02 Merck & Co Inc TYROSINE KINASE INHIBITORS
SE0301882D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use I
SE0301886D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use V
SE0301883D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use II
SE0301884D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use III
SE0301885D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use IV
SE0301888D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use VII
CN103073460B (zh) * 2004-10-14 2015-09-09 Abbvie德国有限责任两合公司 适用于治疗对于多巴胺d3受体的调节有反应的疾病的芳基磺酰基甲基或芳基磺酰胺取代的芳族化合物
EP2144903A1 (en) 2007-04-10 2010-01-20 Auspex Pharmaceuticals Inc. Substituted deuterium enriched thiophenes for the treatment of hypertension
MX2009013332A (es) 2007-06-08 2010-01-25 Mannkind Corp Inhibidores de ire-1 alfa.
CA2861477C (en) 2012-01-31 2018-01-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sitaxentan derivative
CN107652246B (zh) * 2017-09-25 2020-08-25 江苏乾元生物科技有限公司 一种3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氢化异噁唑的制备方法
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP3986890B1 (en) 2019-06-18 2023-11-15 Pfizer Inc. Benzisoxazole sulfonamide derivatives
EP3831940A1 (en) * 2019-12-05 2021-06-09 Danmarks Tekniske Universitet Small molecule inhibitors of crispr-cas associated activity
CN112663077B (zh) * 2021-01-11 2022-07-01 陕西师范大学 一种苯并磺内酰胺类化合物的电化学制备方法
MX2023014455A (es) 2021-06-22 2023-12-15 Alchemedicine Inc Compuesto, antagonista del receptor de endotelina a y composicion farmaceutica.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660383A (en) * 1968-08-14 1972-05-02 Shionogi & Co Production of iodoisoxazole compounds
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
TW224462B (cs) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
CA2168154A1 (en) * 1995-02-06 1996-08-07 Natesan Murugesan Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
KR19980703679A (ko) 1998-12-05
KR100359396B1 (ko) 2003-03-15
EA199900808A1 (ru) 2000-06-26
EE9700251A (et) 1998-04-15
OA10621A (en) 2001-03-16
HK1001769A1 (en) 1998-07-10
JP2002030075A (ja) 2002-01-29
TW492966B (en) 2002-07-01
FI973879A0 (fi) 1997-10-03
DE69628740D1 (de) 2003-07-24
EP0819125B1 (en) 2003-06-18
EP0819125A1 (en) 1998-01-21
NO974577D0 (no) 1997-10-03
NO315607B1 (no) 2003-09-29
WO1996031492A1 (en) 1996-10-10
ES2201181T3 (es) 2004-03-16
NZ306734A (cs) 2000-01-28
JP3527217B2 (ja) 2004-05-17
DE122006000068I1 (de) 2007-05-10
NO974577L (no) 1997-12-04
JP3233642B2 (ja) 2001-11-26
EA199700208A1 (ru) 1998-08-27
ATE243203T1 (de) 2003-07-15
CA2217169C (en) 2005-03-29
EP1048657A1 (en) 2000-11-02
CA2217169A1 (en) 1996-10-10
CZ299246B6 (cs) 2008-05-28
NL300251I2 (nl) 2007-03-01
HUP9802034A2 (hu) 2000-03-28
HUP9802034A3 (en) 2000-04-28
AU711968B2 (en) 1999-10-28
PT819125E (pt) 2003-11-28
NL300251I1 (nl) 2007-02-01
KR100359397B1 (ko) 2002-11-01
CN1130355C (zh) 2003-12-10
AU5536796A (en) 1996-10-23
JPH11507015A (ja) 1999-06-22
CN1184470A (zh) 1998-06-10
PL186854B1 (pl) 2004-03-31
DK0819125T3 (da) 2003-10-13
JP2004043495A (ja) 2004-02-12
EA007107B1 (ru) 2006-06-30
DE69628740T2 (de) 2004-05-13
TR199701096T1 (xx) 1998-02-21
NZ500282A (en) 2000-01-28
PL322707A1 (en) 1998-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ311697A3 (cs) Thienyl-,furyl-,pyrrolyl-a bifenylsulfonamidy a jejich deriváty, které ovlivňují aktivitu endothelinu
RU2151144C1 (ru) Сульфонамиды, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения эндотелин-зависимых заболеваний, способ ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелин a-(етa) или b-(етb) рецепторами, способ изменения вызываемой эндотелиновыми рецепторами активности.
US6331637B1 (en) N-Alkyl, N-Alkenyl, N-Alkynyl, N-Aryl and N-fused bicyclo or tricyclo thienyl-, furyl-,and Pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
JP4256150B2 (ja) エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類
JP2008208143A (ja) エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類
CZ20022293A3 (cs) Sulfonamidy a jejich deriváty, které upravují aktivitu endothelinu
US6613804B2 (en) Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CA2288439C (en) Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
AU726595B2 (en) Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CA2420614A1 (en) Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120404