NO315607B1 - Tienyl-, furyl-, pyrrolyl- og bifenylsulfonamider, farmasöytiske preparaterog fremstilte gjenstander omfattende slike forbindelser, oganvendelser av slike forbindelser - Google Patents

Tienyl-, furyl-, pyrrolyl- og bifenylsulfonamider, farmasöytiske preparaterog fremstilte gjenstander omfattende slike forbindelser, oganvendelser av slike forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO315607B1
NO315607B1 NO19974577A NO974577A NO315607B1 NO 315607 B1 NO315607 B1 NO 315607B1 NO 19974577 A NO19974577 A NO 19974577A NO 974577 A NO974577 A NO 974577A NO 315607 B1 NO315607 B1 NO 315607B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
isoxazolyl
methyl
thiophene
sulfonamide
chloro
Prior art date
Application number
NO19974577A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974577L (no
NO974577D0 (no
Inventor
Ming Fai Chan
Bore Gowda Raju
Adam Kois
Erik Joel Verner
Chengde Wu
Rosario Silvestre Castillo
Venkatachalapathi Yalamoori
Vitukudi Narayanaiyenga Balaji
Timothy Kogan
Original Assignee
Encysive Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/477,223 external-priority patent/US5594021A/en
Application filed by Encysive Pharmaceuticals Inc filed Critical Encysive Pharmaceuticals Inc
Publication of NO974577D0 publication Critical patent/NO974577D0/no
Publication of NO974577L publication Critical patent/NO974577L/no
Publication of NO315607B1 publication Critical patent/NO315607B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører tienyl-, furyl-, pyrrolyl- og bifenylforbindelser. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske preparater, eventuelt formulert for enkeltdoseringsadministrasjon, som omfatter slike forbindelser. Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre fremstilte gjenstander som omfatter emballasjemateriale og slike forbindelser. Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelser av slike forbindelser for formulering av medikamenter.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som modulerer aktiviteten av endotelinfamilien av peptider. Sulfonamidene kan anvendes som entodelinagonister og -antagonister.
Det vaskulære endotel frigir en rekke vasoaktive substanser inkluderende det endotel-avledede vasokonstriktorpeptid endotelin (ET) (se f.eks. Vanhoutte et al. (1986) Annual Rev. Physiol. 4j3:307-320, Furchgott and Zawadski (1980) Nature
288: 373-376). Endotelin, som opprinnelig ble identifisert i kultursupernatanten til aorta-endotelceller fra porcin (se Yanagisawa et al. (1988) Nature 332 411-415), er en potent 21-aminosyre-peptid vasokonstriktor. Den er den mest potente kjente vasopressor og produseres av en rekke celletyper, inkluderende celler fra endotel, trakea, nyre og hjerne. Endotelin syntetiseres som et tohundre og trehundre amino-syreforløper-preproendotelin som inneholder en signalsekvens som spaltes ved hjelp av en endogen protease til å gi et 3 8 (humant) eller 3 9 (porcin) aminosyre-peptid. Dette mellomprodukt som omtales som stort endotelin, bearbeides in vivo til den modne biologisk aktive form ved hjelp av et putativt endotelin-omdannende enzym (ECE) som viser seg å være en metallavhengig nøytral protease (se f.eks. Kashiwabara et al.
(1989) FEBS Lttrs. 247: 337-340). Spalting kreves for induk-sjon av fysiologiske responser (se f. eks. von Geldern et al.,.
(1991) Peptide Res. 4: 32-35). I aorta-endotelceller fra porcin, er 39-aminosyre-mellomproduktet, stort endotelin, hydrolysert i Trp21-Val<22> bindingen til å gi endotelin-1 og et C-terminal fragment. En lignende spalting skjer i humane celler fra et 3 8-aminosyre-mellomprodukt. Tre adskilte endotelinisopeptider, endotelin-1, endotelin-2 og endotelin-3 som utviser potent vasokonstriktoraktivitet er blitt identifisert .
Familien av tre isopeptider endotelin-1, endotelin-2 og endotelin-3 er kodet av en familie av tre gener (se Inoue et al. (1989) Proe. Nati. Acad. Sei. USA 86.: 2863-2867, se også Saida et aJU (1989) J. Biol. Chem. 264: 14613-14616). Nukleotidsekvensene til de tre humane gener er i stor grad bevart innen regionen som koder for de modne 21-aminosyre-peptider og C-terminal-delene av peptidene er identiske. Endotelin-2 er(Trp<6>,Leu<7>) endotelin-1 og endotelin-3 er (Thr<2>, Phe<4>, Thr<5>, Tyr<6>, Lys<7>, Tyr<14>) endotelin-l. Disse peptider er således i høy grad bevart i de C-terminale ender.
Frigivelse av endoteliner fra dyrkede endotelceller moduleres ved hjelp av en rekke kjemiske og fysiske stimuli og viser seg å reguleres på nivået av transkripsjon og/eller transla-sjon. Ekspresjon av genet som koder for endotelin-1 økes ved hjelp av kjemiske stimuli, inkluderende adrenalin, trombin og Ca<2+> ionofor. Fremstilling og frigivelse av endotelin fra endotelet stimuleres ved angiotensin II, vasopressin, endotoksin, cyklosporin og andre faktorer (se Brooks et al.
(1991) Eur. J. Pharm. 194:115-117), og inhiberes ved nitrogenoksyd. Endotelceller viser seg å utskille kortlivede endotel-avledede relaksasjonsfaktorer (EDRF), inkluderende nitrogenoksyd eller en relatert substans (Palmer et al.
(1987) Nature 3_2_7_: 524-526) , når de stimuleres med vasoaktive midler, som acetylcholin og bradykinin. Endotelin-indusert vasokonstriksjon svekkes også ved atrial natriuretisk peptid
(ANP).
Endotelinpeptidene utviser en rekke biologiske aktiviteter in vitro og in vivo. Endotelin fremkaller en sterk og vedvarende vasokonstriksjon in vivo i rotter og i preparater av isolert vaskulær glatt muskulatur, og det fremkaller også frigivelsen av eikosanoider og endotel-avledet relaksasjonsfaktor (EDRF) fra perfunderte vaskulære kar. Intravenøs administrering av endotelin-1 og in vitro tilsetning til vaskulært vev og annet glatt muskelvev gir henholdsvis lengevirkende pressoreffekter og kontraksjon, {se f.eks. Bolger et al. (1991) Can. J. Physiol. Pharmacol. 69: 406-413) . I isolerte vaskulære strenger er f.eks. endotelin-1 et potent (EC50 = 4 x 10"<10> M) , sakte-virkende, men vedvarende kontraksjonsmiddel. In vivo øker en enkel dose blodtrykket innen omtrent 2 0 til 3 0 min. Endotelinindusert vasokonstriksjon påvirkes ikke av antagonister overfor kjente neuro-transmittere eller hormonelle faktorer, men oppheves ved kalsiumkanalantagonister. Effekten av kalsiumkanalantagonister er imidlertid mest sannsynlig resultatet av inhibering av kalsiuminnstrømning, da kalsiuminnstrømning synes å være nødvendig for den lengevirkende kontraksjonsrespons på endotelin.
Endotelin medierer også reninfrigivelse, stimulerer ANP frigivelse og induserer en positiv inotropisk virkning i marsvin atrium. I lungen, virker endotelin-1 som en potent bronko-konstriktor (Maggi et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 160: 179-182) . Endotelin øker renal vaskulær resistens, nedsetter renal blodstrøm og nedsetter glomerulær filtrasjonshastighet. Den er et potent mitogen for glomerulære mesangialceller og bevirker invokasjon av fosfoinosid-kaskaden i slike celler (Simonson et al. (1990) J. Clin. Invest. 85: 790-797) .
Der er spesifikke høyaffinitets-bindingsseter (dissosiasjons-konstant i området fra 2-6 x 10"<10> M) for endoteliner i det vaskulære system og i andre vev, som inkluderer tarm, hjerte, lunger, nyrer, milt, binyrer og hjerne. Binding inhiberes ikke ved katecholaminer, vasoaktive peptider, neurotoksiner eller kalsiumkanalantagonister. Endotelin binder og interagerer med reseptorseter som er distinkte fra andre auto-nomiske reseptorer og spenningsavhengige kalsiumkanaler. Konkurrerende bindingsstudier indikerer at der er flere klasser av reseptorer med forskjellige affiniteter for endotelinisopeptidene. Sarafotoksiner, en gruppe av peptidtoksiner fra gift fra slangen Atractaspis eingadensis som gir alvorlig koronar vasospasme i offere for slangebitt, har strukturell og funksjonell homologi med endotelin-1 og binder konkurrerende til de samme hjertemembranreseptorer (Kloog et al. (1989} Trends Pharmacol. Sei. 10: 212-214).
To distinkte endotelinreseptorer, betegnet ETA og ETB, er blitt identifisert og DNA kloner som koder for hver reseptor er blitt isolert (Arai et al. (1990) Nature 348: 730-732, Sakurai et al. (1990) Nature 348: 732-735). Basert på aminosyresekvensene til proteinene kodet av det klonede DNA, fremgår det at hver reseptor inneholder 7 membran "spanning" domener og utviser strukturell likhet med G-protein-koblede membranproteiner.
Budbringer RNA som koder for begge reseptorer er blitt detektert i en rekke vev, inkluderende hjerte, lunge, nyre og hjerne. Fordelingen av reseptor-subtype er vevsspesifikk (Martin et al. (1989) Biochem. Bjophys. Res. Commun. 162: 130-137). ETA reseptorer synes å være selektive for endotelin-1 og er dominerende i kardiovaskulære vev. ETB reseptorer er dominerende i ikke-kardiovaskulære vev, som inkluderer sentralnervesystemet og nyrer, og interagerer med de tre endotelinisopeptider (Sakurai et al. (1990) Nature 348: 732-734) . I tillegg forekommer ETA reseptorer på vaskulær glatt muskulatur, er forbundet med vasokonstriksjon og er blitt assosiert med kardiovaskulære, renale og sentral-nervesystem- sykdommer, mens ETB reseptorer er lokalisert på det vaskulære endotel, er forbundet med vasodilasjon (Takayanagi et al. (1991) FEBS Lttrs. 282: 103-106) og er blitt assosiert med bronkokonstriktive lidelser.
I kraft av fordelingen av reseptortyper og den forskjellige affinitet til hvert isopeptid for hver reseptortype, varierer aktiviteten av endotelinisopeptidene i forskjellige vev. Endotelin-1 inhiberer f.eks. <125>I-merket endotelin-1 binding i kardiovaskulære vev fra 40 til 700 ganger sterkere enn endotelin-3. <125>I-merket endotelin-1 binding i ikke-kardiovaskulære vev, som nyre, binyre og cerebellum, inhiberes i samme grad ved endotelin-1 og endotelin-3, som indikerer at ETA reseptorer dominerer i kardiovaskulære vev og ETB reseptorer dominerer i ikke-kardiovaskulære vev.
Endotelin-plasmanivåer er økt ved bestemte sykdomstilstander (se f.eks. internasjonal PCT-søknad WO 94/27979, and US patent Nr. 5.382.569, som det her vises til.) Endotelin-1 plasmanivåer i friske individer, som målt ved radioimmuno-assay (RIA), er omtrent 0,26-5 pg/ml. Blodnivåer av endotelin-1 og dens forløper, stort endotelin, er økt i forbindelse med sjokk, ved hjerteinfarkt, vasospastisk angina, nyresvikt og en rekke bindevevslidelser. I pasienter som gjennomgår hemodialyse eller nyretransplantasjon eller lider av kardiogent sjokk, hjerteinfarkt eller pulmonal hypertensjon er nivåer helt opp til 35 pg/ml blitt observert (se Stewart et al. (1991) Annals Internal Med. 114: 464-469) . Fordi endotelin mest sannsynlig er en lokal snarere enn en systemisk regulerende faktor, er det sannsynlig at nivåene av endotelin i grenseflaten endotel/glatt muskulatur er mye høyere enn de sirkulerende nivåer.
Økte nivåer av endotelin er også blitt målt hos pasienter som lider av ischemisk hjertelidelse (Yasuda et al. (1990) Amer. Heart J. 119:801-806, Ray et aL (1992) Br. Heart J. 67: 383-386). Sirkulerende og vevsendotelin-immunreaktivitet økes mer enn to ganger i pasienter med fremskreden atero-sklerose (Lerman et al. (1991) New En<g>l. J. Med. 325: 997-1001). Økt endotelin-immunreaktivitet er også blitt forbundet med Buergers sykdom (Kanno e_t al. (199 0) J. Amer. Med. Assoc. 264:2868) og Raynauds fenomen (Zamora et al. (1990) Lancet 336 1144-1147). Økte sirkulerende endotelinnivåer ble observert i pasienter som undergikk perkutan transluminal koronar angioplasti (PTCA) (Tahara et al. (1991) Metab. Clin. Exp. 4_0:1235-1237, Sanjay et al. (1991) Circulation 84 ( Suppl. 4J_:726), og i individer (Miyauchi et. al. (1992) J<p>n. J. Pharmacol.58:279P, Stewart et al. (1991) Ann. Internal Medi-eine 114:464-469) med pulmonar hypertensjon. Der er således kliniske humane data som understøtter korrelasjonen mellom økte endotelinnivåer og en rekke sykdomstilstander.
Endotelina<g>onister og - antagonister
Fordi endotelin er assosiert med visse sykdomstilstander og er implisert i en rekke fysiologiske effekter, er forbind-eiser som kan interferere med eller potensiere endotelin-assosierte aktiviteter, som endotelin-reseptor interaksjon og vasokonstriktoraktivitet, av interesse. Forbindelser som utviser endotelinantagonistaktivitet er blitt identifisert. Et fermenteringsprodukt av Streptomyces misakiensis, betegnet BE-18257B er f.eks. blitt identifisert som en ETA reseptor-antagonist. BE-18257B er et cyklisk pentapeptid, cyklo(D-Glu-L-Ala-allo-D-Ile-L-Leu-D-Trp), som inhiberer <12>SI-merket endotelin-1 binding i kardiovaskulære vev på en konsentra-sjonsavhengig måte (IC50 1,4 /aM i glatt muskulatur fra aorta, 0,8 fiM i vent r ikke Ime mbr ane r og 0,5 /xM i dyrkede glatte muskelceller fra aorta), men er ikke istand til å inhibere binding til reseptorer i vev hvori ETB reseptorer dominerer i konsentrasjoner opp til 100 aiM. Cykliske pentapeptider relatert til BE-18257B, som cyklo (D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)
(BQ-123), er blitt syntetisert og viser seg å utvise aktivitet som ETA reseptorantagonister (se US patent nr. 5.114.918, Ishikawa et al.. se også EP Al 0 436 189, BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7. oktober 1991)). Studier som måler inhiberingen ved disse cykliske peptider av endotelin-l binding til endotelin-spesifikke reseptorer indikerer at disse cykliske peptider foretrukket binder til ETA reseptorer. Andre peptid og ikke-peptid ETA antagonister er blitt identifisert (se f.eks. 5.352.800, 5.334.598, 5.352.659, 5.248.807, 5.240.910, 5.198.548, 5.187.195, 5.082.838). Disse inkluderer andre cykliske pentapeptider, acyltripeptider, heksapeptidanaloger, visse antrakinonderi-vater, indankarboksylsyrer, visse N-pyriminylbenzensulfon-amider, visse benzensulfonamider og visse naftalensulfon-amider (Nakajima et al. (1991) J. Antibiot. 44:1348-1356. Miyata et al. (1992) J, Antibiot. 45:74-8, Ishikawa et al.
(1992) J- Med. Chem. 35:2139-2142. US patent nr. 5.114.918, Ishikawa et al.. EP Al 0 569 193, EP Al 0 558 258, EP Al 0 436 189, BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7. oktober 1991), kanadisk patentsøknad 2.067.288, kanadisk patentsøknad 2.071.193, US patent nr. 5.208.243, US patent nr. 5.270.313, US patent nr. 5.464.853, Chan et aJL, Cody £t al. (1993) Med. Chem. Res. 3:154-162, Miyata et al. (1992) J. Antibiot 45:1041-1046, Miyata e£ al. (1992) J. Antibiot 45 .-1029-1040,
Fujimoto et al. (1992) FEBS Lett. 305:41-44 . Oshashi et al.
(1002) J. Antibiot 4.5:1684-1685, EP Al 0 496 452, Clozel et al. (1993) Nature 26S:759-761, internasjonal patentsøknad WO 93/08799, Nishikibe et al. (1993) Life Sei. 52.:717-724, og Benigni et al. (1993) Kidney Int. £4:440-444). Generelt har de identifiserte forbindelser aktiviteter i in vitro analyser som ETA antagonister ved konsentrasjoner i størrelsesorden fra omtrent 50-100 liM eller mindre. En rekke slike forbindelser er også blitt vist å ha aktivitet i in vivo dyremodeller. Svært få selektive ETB antagonister er blitt identifisert.
Endotelinantagonister og - agonister som terapeutiske midler Det er blitt kjent at forbindelser som utviser aktivitet i I<C>50 eller E<C>50 konsentrasjoner i størrelsesorden IO"<4> eller lavere i standard in vitro analyser som fastslår endotelinantagonist- eller -agonistaktivitet har farmasøytisk anvend-barhet (se f.eks. US patent nr. 5.352.800, 5.334.598, 5.352.659, 5.248.807, 5.240.910, 5.198.548, 5.187.195, 5.082.838). I kraft av denne aktivitet, betraktes slike forbindelser til å være anvendbare for behandling av hypertensjon som periferisk sirkulasjonssvikt, hjertesykdom som angina pectoris, kardiomyopati, arteriosklerose, hjerteinfarkt, pulmonal hypertensjon, vasospasme, vaskulær restenose, Raynauds sykdom, cerebralt slag som cerebral arteriespasme, cerebral ischemi, sen-fase cerebral spasme etter subarachnoidalblødning, astma, bronkokonstriksjon, nyresvikt, særlig post-ischemisk nyresvikt, cyklosporin-nefrotoksisitet som akutt nyresvikt, kolitt, såvel som andre inflammasjonssykdommer, endotoksisk sjokk som skyldes eller er forbundet med endotelin, og andre sykdommer hvori endotelin har vært involvert.
På bakgrunn av de mange fysiologiske effekter av endotelin og dens forbindelse med bestemte sykdommer, mener man at endotelin spiller en kritisk rolle i disse patofysiologiske tilstander (se f.eks. Saito et al. (1990) Hypertension 15: 734-738, Tomita et aJU (1989) N. Engl. J. Med. 321: 1127, Kurihara et al. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13 ( Suppl. 5): S13-S17, Doherty (1992) J. Med. Chem. 35: 1493-1508, Morel et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 161: 427-428) . Mere detaljert kunnskap om funksjon og struktur til endotelin-peptidfamilien bør gi innsikt i progresjon og behandling av slike tilstander.
Til hjelp for å oppnå en ytterligere forståelse av og for å utvikle behandlinger for endotelin-medierte eller relaterte lidelser, er der et behov for å identifisere forbindelser som modulerer eller endrer endotelinaktivitet. Identifikasjon av forbindelser som modulerer endotelinaktivitet, som dem som virker som spesifikke antagonister eller agonister, vil ikke bare være til hjelp ved tydeliggjøring av funksjonen av endotelin, men kan også føre til terapeutisk anvendbare forbindelser. Forbindelser som spesifikt interfererer med interaksjonen av endotelinpeptider med ETA eller ETB reseptorene bør særlig være anvendbare i identifikasjon av essensielle egenskaper av endotelinpeptider, de bør være til hjelp for utforming av terapeutiske midler og de kan anvendes som sykdomsspesifikke terapeutiske midler.
Det er derfor et formål å tilveiebringe forbindelser som har evnen til å modulere den biologiske aktivitet til ett eller flere av endotelinisopeptidene. Det er et annet formål å tilveiebringe forbindelser som kan anvendes som spesifikke endotelinantagonister. Det er også et formål å tilveiebringe forbindelser som spesifikt interagerer med eller inhiberer interaksjonen av endotelinpeptider med ETA eller ETB reseptorer. Slike forbindelser bør kunne anvendes som terapeutiske midler for behandling av endotelin-medierte sykdommer og lidelser og også for identifikasjon av endotelin-reseptor subtyper.
Sulfonamider for å modulere interaksjonen av et endotelinpeptid med ETA og/eller ETB reseptorer er tilveiebragt. Spesielt er sulfonamider for å inhibere bindingen av et endotelinpeptid til ETA eller ETB reseptorer tilveiebragt. Reseptorene bringes i kontakt med ett eller flere sulfonamider før eller samtidig med eller etter at reseptorene bringes i kontakt med et endotelinpeptid. Sulfonamidene er substituerte sulfonamider, og særlig foretrukne sulfonamider er N-isoksazolylsulfonamider. Mere spesielt er det blant slike sulfonamider foretrukket dem hvori Ar<2> er en heterosyklus som inneholder en ring med ett heteroatom i ringen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel I:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
Ar<1> er isoksazolyl substituert med to substituenter valgt fra halogen og C1-C6-alkyl,
Ar<2> er enten (i) eller (ii) :
(i) Ar<2> har formel (I):
hvori: R<13> er valgt fra <C>^-Cg-alkyl, C1-C6-alkoksy, C^-Cg-haloalkyl, eller to R<13> bundet til nabokarbonatomer danner en C1-C6-alkylendioksygruppe, eller
(ii) Ar<2> har formel IV:
hvori X er S, O eller NR<11> hvori R<11> er C1-C6-alkyl; og
R<8>, R<9> og R<10> er hver uavhengig valgt som følger fra (i) eller (ii) : (i) R<8>, R9 og R<10> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, C1-C4-alkyl, C2-C7-alkynyl, fenyl, fenoksy, naftyl, fenyl-C1-C4-alkyl, C(0)R<18>, C02R18 , (CH2) r (CH=CH) s (CH2) nR18 ,
C (0) (CH2)rNH(CH2)nR<18>,
NH-C0-NH2, (CH2)r<N>H(CH2)n<R18>, (CH2)rR<18>, S(0)mR<18> hvori m er 0-2, og s, n og r er hver uavhengig 0 til 6, foretrukket 0-3, NR<1>8R1<9>, OR<18>, R<19>NCOR<18> og CONR19R<18>, hvori R<19> er valgt fra hydrogen, Cx-C6-alkyl, fenyl eller S(0)mR<20> hvori m er 0-2; og R<18> og R<20> er uavhengig valgt fra hydrogen, C^-Cg-alkyl, naftyl, fenyl, tiadiazolyl, pyridy1, fenoksy, fenyl-C1-C4-alkyl, fenyl-C1-C4-alkoksy eller C3-C7-cykloalkyl, og hvilken eller hvilke som helst av gruppene angitt for R<8>, R<9> og R<10> er usubstituert eller substituert med hvilken eller hvilke som helst av substituentene angitt for Z, som er hydrogen, halogen, CF3, C-L-Cg-alkyl, C^-Cg-alkok<sy,> Cx-C4-alkylendioksy, fenyl som er eventuelt substituert med C1-C6-alkoksy, Cx- C6-alkyl, CF3, C^^-Cg-alkoksykarbonyl eller C1-C4-alkylendioksy, tienyl, benzotienyl, (CH2)r0H, CN, C(0)R<21>, (CH2)r<C>02R<21>, NHOH, NR22R<21>, N02, OR<21>, (CH2)rNHS02R<22> og (CH2) r<C>ONR<2>2R21;R22 er valgt fra hydrogen og C^^-Cg-alkyl, og R<21> er valgt fra hydrogen og C-L-Cg-alkyl, C-L-Cg-alkanoyloksy-Cj^-Cg-alkyl eller hydroksy-C-L-Cg-alkyl, med den betingelse at hvis R<8> er NR18R19, OR<18>, R<19>NCOR<18>, C (0) (C<H>2)rNH(CH2)nR<18>, (CH2) rNH (CH2) nR18 eller (CH2)rR<ie> og R<i8> er en fenylgruppe, da har fenylgruppen minst to substituenter, og foretrukket en substituent ved 2-stillingen i forhold til bindingen til tienyl, furyl eller pyrrolyl, eller
(ii) hvilke som helst to av R<8>, R9 og R<10> med det karbonatom hvortil hver er bundet danner en fenylring som er eventuelt substituert med en eller flere substituenter, idet hver substituent er uavhengig valgt fra Z; den andre av R<8>, R<9> og
R<10> er valgt som i (i); og heteroatomene er NR<11>, O eller S, med den betingelse at Ar<2> ikke er S-halo-B-C^-Cg-alkyl-benzo [b] tienyl, 5-halo-3-Cj^-Cg-alkylbenzo [b] f uryl, 5-halo-3-C1 - C6 - alkylbenzo [b] pyrrolyl.
Sulfonamidene har formel I:
hvor Ar<1> er isoksazolyl substituert med to substituenter valgt fra halogen og C1-C6-alkyl.
Ar<2> er en hvilken som helst gruppe, innenfor oppfinnelsens ramme, slik at det oppnådde sulfonamid inhiberer binding med 50%, sammenlignet med binding i fravær av sulfonamidet, av et endotelinpeptid til en endotelinreseptor i en konsentrasjon som er mindre enn omtrent 10 0 iiM.
I de utførelsesformer som er beskrevet detaljert heri, er Ar<1 >et isoksazol og forbindelsene er representert ved formel II:
hvori R<1> og R<2> er halogen eller C-^Cg-alkyl.
I foretrukne utførelsesformer heri, er R<1> and R<2> hver uavhengig valgt fra halogen og C-L-Cg-alkyl, med unntak at R<2 >er ikke halogen,
Ar<2> er en hvilken som helst gruppe, innenfor oppfinnelsens ramme, slik at det resulterende sulfonamid inhiberer binding med 5 0%, sammenlignet med binding i fravær av sulfonamidet, av et endotelinpeptid til en endotelinreseptor i en konsentrasjon som er mindre enn omtrent 100 fiM. Ar2 er spesielt en substituert eller usubstituert gruppe valgt blant de følgende grupper: bifenyl, tienyl, furyl og pyrrolyl. Det skal forstås at posisjonene indikert for substituentene, inkluderende sulfonamidgruppene, kan varieres. Forbindelser heri omfatter således f.eks. grupper som inkluderer tiofen-3-sulfonamider og tiofen-2-sulfonamider.
I bestemte utførelsesformer som er beskrevet detaljert heri, er Ar<2> et 4-bifenyl eller er en heterosyklus med en enkel 5-leddet ring som inneholder ett heteroatom valgt fra S, O og NR<11> i ringen, hvor R<11> er Cx-<C>6-alkyl.
Således, i forbindelsene som er tilveiebragt heri inkluderer Ar<2> tienyl, furyl og pyrrolyl, benzofuryl, benzopyrrolyl, benzotienyl, benzo[b]furyl, benzo[b]tienyl, og indolyl (benzo[b]pyrrolyl) og 4-bifenyl, og Ar<1> er foretrukket N-(5-isoksazolyl) eller N-(3-isoksazolyl) . Sulfonamidene er N-isoksazolylsulfonamider og forbindelsene har formel III:
hvori X er S, 0 eller NR<11> hvori R1<1> er C1-<C>6-alkyl, eller forbindelsene er 4-bifenylsulfonider hvori Ar<1> foretrukket er N-(5-isoksazolyl) eller N-(3-isoksazolyl) .
Blant de utførelsesformer som er beskrevet detaljert heri, er Ar<2> tienyl, furyl, pyrrolyl eller en gruppe som er et derivat, som beskrevet i det etterfølgende, av en tienyl, furyl eller pyrrolylgruppe, inkluderende benzo[b]- derivater som benzo[b]tienyl, Ar<1> er N-(5-isoksazolyl) eller N-(3-isoksazolyl). Ar2 har formelen IV:
hvori X er 0, S eller NR<11>, hvor R<11> er C^-Cg-alkyl, og R<8>, R<9> og R<10> er hver uavhengig valgt som følger fra (i) eller (ii) : (i) R8, R<9> og R<10> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Cx-C4-alkyl, C2-C7-alkynyl, fenyl, fenoksy, naftyl, fenyl-C1-C4-alkyl, C(0)R<ia>, C02R<18>, (CH2) r (CH=CH) s (CH2) nR18 ,
C(0) (CH2)rNH(CH2)n<R18>,
NH-C0-NH2, (C<H>2)r<N>H(CH2)nR<18>, (CH2)rR<18>, S (0) mR18. hvori mer 0-2, og s, n og r er hver uavhengig 0 til 6, foretrukket 0-3, NR<18>R<19>, OR18, R<19>NCOR<18> og CONR<19>R<18>, hvori R<19> er valgt fra hydrogen, C^^-Cg-alkyl, fenyl eller S(0)mR<20> hvori m er 0-2; og R<18> og R<20> er uavhengig valgt fra hydrogen, Cj^-Cg-alkyl, naftyl, fenyl, tiadiazolyl, pyridyl, fenoksy, fenyl-C1-C4-ålkyl, fenyl-C1-C4-alkoksy eller C3-C7-cykloalkyl, og hvilken eller hvilke som helst av gruppene angitt for R<8>, R9 og R<10> er usubstituert eller substituert med hvilken eller hvilke som helst av substituentene angitt for Z, som er hydrogen, halogen, CF3, C1-C6-alkyl, C^-Cg-alkoksy, C1-C4-alkylendioksy, fenyl som er eventuelt substituert med C-^-Cg-alkoksy, C^-Cg-alkyl, CF3, C1-C6-alkoksykarbonyl eller C^-C^-alkylendioksy, tienyl, benzotienyl, (CH2)r0H, CN, C(0)R<21>, (CH2) rC02R21, NHOH, NR22R<21>, N02, OR<21>, (CH2) rNHS02R22 og (CH2) rCONR22R21; R<2>2 er valgt fra hydrogen og C^-Cg-alkyl, og R<21> er valgt fra hydrogen og <C>1-C6-alkyl, <C>1-C6-alkanoylok<sy->C1-C6-alkyl eller hydroksy-C^-Cg-alkyl, med den betingelse at hvis R<8> er NR18R<19>, OR<18>, R<19>NCOR<18>, C(0) (C<H>2)rNH(CH2)nR<18>, (CH2) rNH (CH2 ) nR18 eller (CH2)rR<18> og R<18> er en fenylgruppe, da har fenylgruppen minst to substituenter, og foretrukket en substituent ved 2-stillingen i forhold til bindingen til tienyl, furyl eller pyrrolyl, eller (ii) hvilke som helst to av R<8>, R<9> og R<10> med det karbonatom hvortil hver er bundet danner en fenylring som er eventuelt substituert med en eller flere substituenter, idet hver substituent er uavhengig valgt fra Z; den andre av R<8>, R<9> og R<10> er valgt som i (i) ; og heteroatomene er NR<11>, 0 eller S, med den betingelse at Ar<2> ikke er 5-halo-3-C-L-Cg-alkyl-benzo [b] tienyl, 5-halo-3-C^-Cg-alkylbenzo [b] furyl, 5-halo-3-C-L-Cg-alkylbenzo [b] pyrrolyl.
I de utførelsesformer som er tilveiebragt heri, er alkyl-, alkynyl- og alkenyldelene av hver angitte substituent rette eller forgrenede kjeder. Størrelsen av ringer og lengden av karbonkjeder er valgt opp til en mengde slik at det oppnådde molekyl binder og bibeholder aktivitet som en endotelinantagonist eller -agonist, slik at den oppnådde forbindelse inhiberer binding med 50%, sammenlignet med binding i fravær av sulfonamid, av et endotelinpeptid til en endotelinreseptor i en konsentrasjon som er mindre enn omtrent 10 0 tiM.
I foretrukne utførelsesf ormer som er av interesse heri er R<9 >og R<10> hydrogen eller metyl, mere foretrukket hydrogen, og R<8 >er valgt fra C02R18 , (CH2) r (CH=CH) g (CH2) nR18 , C (0) (CH2) rNH-(CH2)nR<18>, (CH2)rNH(CH2)nR<18>, (CH2)rR<18>, med den betingelse at dersom R<8> er C02R<18>, C(0) (CH2)rNH(CH2)nR<18>, (CH2) rC (0) NH-(CH2)nR18 eller (CH2)rR<18> og R<18> er fenyl, er fenylgruppen substituert i minst to stillinger, og minst en av disse stillinger er foretrukket orto.
I de foretrukne forbindelser er R<18> aryl eller heteroaryl valgt fra dem angitt i det foregående i definisjonen av R<18>, foretrukket med fra 5 til 6 ringatomer, og mest foretrukket fenyl.
I de mest foretrukne forbindelser heri, er R<18> fenyl, som er substituert i mer enn en stilling, og mest foretrukket er minst en substituent i ortostillingen, R<9> og R<10> er hver hydrogen eller C1-C4-alkyl, foretrukket hydrogen, og R<8> er C(0)NHR<18>, C(0)CH2R<18>, {CH2)R<18>, med den betingelse at dersom R<8> er C(0)NHR<18> da må fenylgruppen ha minst to substituenter, idet en av substituentene foretrukket er i ortostillingen.
I andre foretrukne utførelsesformer er Ar2 benzo[b]tienyl, benzo[b]furyl eller indolyl (benzo[b]pyrrolyl) , med den betingelse at benzenringen er substituert og substituentene er annet enn 5-halo, 3-lavere alkyl. Foretrukne substituenter på benzenringen inkluderer en eller flere valgt fra Cx-C4-alkylendioksy, særlig metylendioksy, foretrukket 3,4-metylendioksy, etylendioksy, aryl valgt fra dem angitt i det foregående i definisjonen av Z, særlig fenyl, dimetylamino, dietylamino, C-L-Cg-alkoksy, særlig metoksy og etoksy, halogen og C-L-Cg-alkyl.
I de foretrukne forbindelser heri er R<2> foretrukket Cx-C6-alkyl, og R<1> er halogen eller C^-Cg-alkyl, og mere foretrukket er R<1> brom eller klor, metyl eller etyl. I de mest aktive forbindelser som er tilveiebragt heri, som vist ved in vitro bindingsforsøk, er R<1> brom eller klor. For anvendelse in vivo er R<1> foretrukket klor.
Av forbindelsene som er beskrevet heri er dem som inhiberer eller øker en endotelin-mediert aktivitet med omtrent 50% i konsentrasjoner som er mindre enn omtrent 10 /xM foretrukne. Mere foretrukne er dem som inhiberer eller øker en endotelin-mediert aktivitet med omtrent 50% i konsentrasjoner som er mindre enn omtrent 1 xxM, mere foretrukket mindre enn omtrent 0,1 /xM, og enda mere foretrukket mindre enn omtrent 0,01 /xM og mest foretrukket mindre enn omtrent 0,001 /xM. Det skal bemerkes, som beskrevet senere, at IC50 konsentrasjonen bestemt i in vitro analysene er en ikke-lineær funksjon av inkubasjonstemperaturen. De foretrukne verdier som er angitt heri refererer til analysene som er utført ved 4°C. Når analysene gjennomføres ved 24°C, observeres noe høyere IC50 konsentrasjoner (se tabell 1) . Følgelig er de foretrukne IC50 konsentrasjoner omtrent 10 ganger høyere.
Blant de mest foretrukne forbindelser er dem som er ETA selektive, dvs. de interagerer med ETA reseptorer ved vesentlig lavere konsentrasjoner (ved en IC50 som er minst omtrent 10 ganger lavere, foretrukket 100 ganger lavere) enn deres interaksjon med ETB reseptorer. Spesielt forbindelser som interagerer med ETA med en IC50 på mindre enn omtrent 10 /aM, foretrukket mindre enn omtrent 1 tiM, mere foretrukket mindre enn omtrent 0,1 /aM, men med ETB med en IC50 som er større enn omtrent 10 aaM, eller forbindelser som interagerer med ETB med en IC50 som er mindre enn omtrent 10 /aM, foretrukket mindre enn 1 tiM, mere foretrukket mindre enn 0,1 /aM, men med ETA med en IC50 som er større enn omtrent 10 aaM, er foretrukne.
Foretrukne forbindelser inkluderer også forbindelser som er ETB reseptorselektive eller som binder til ETB reseptorer med en IC50 som er mindre enn omtrent 1 itM. ETB selektive forbindelser interagerer med ETB reseptorer ved IC50 konsentrasjoner som er minst omtrent 10 ganger lavere enn konsentrasjonene hvorved de interagerer med ETA reseptorer. I disse forbindelser er R<1> og R<2> C^-Cg-alkyl eller halogen, og i foretrukne utførelsesf ormer er R<1> brom eller klor, foretrukket klor, R9 og R<10> er uavhengig valgt fra hydrogen, Cx-C4-alkyl, foretrukket metyl eller etyl, og R<8>, som er substituenten i 5-stillingen (se f.eks. formel III og IV) er aryl eller en heterosyklus valgt blant dem angitt i det foregående i definisjonen av R<8>, særlig fenyl, som er usubstituert eller substituert med Z, som foretrukket er C1-C6-alkyl eller halogen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således også et farma-søytisk preparat som er kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i en farmasøytisk akseptabel bærer.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det omfatter forbindelsen N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[2-metyl-4,5-(metylendioksy)fenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [2-metyl-4,5-(metylendioksy)fenylacetyl]-tiofen-3-sulfonamid i en farmasøytisk akseptabel bærer.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et farmasøytisk preparat formulert for enkeltdoseringsadministrering, som er kjennetegnet ved at det omfatter en effektiv mengde av en eller flere forbindelser eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, hvori mengden er effektiv for å bedre symptomene av en endotelin-mediert sykdom.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et farmasøytisk preparat formulert for enkeltdoseringsadministrasjon, som er kjennetegnet ved at det omfatter en effektiv mengde av forbindelsen N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[2-metyl-4,5-(metylendioksy)fenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[2-metyl-4,5-(metylendioksy)fenylacetyl] tiof en-3 -sulfonamid, hvori mengden er effektiv for å bedre symptomene av en endotelin-mediert sykdom.
Farmasøytiske preparater som er utformet for administrering ved hjelp av en passende rute og midler inneholdende effektive konsentrasjoner av en eller flere av forbindelsene som er tilveiebragt heri eller farmasøytisk akseptable salter eller syrer derav som avleverer mengder som er effektive for behandlingen av hypertensjon, slag, astma, sjokk, okular hypertensjon, glaukotn, nyresvikt, inadekvat retinal perfusjon og tilstander som på en eller annen måte er mediert ved et endotelinpeptid eller som involverer vasokonstriksjon eller hvis symptomer kan endres ved administrering av en endotelinantagonist eller -agonist, er også tilveiebragt. Særlig foretrukne preparater er dem som avleverer mengder som er effektive for behandlingen av hypertensjon eller nyresvikt. De effektive mengder og konsentrasjoner er effektive for å forbedre hvilket som helst av symptomene på hvilken som helst av lidelsene.
Binding av et endotelinpeptid til en endotelinreseptor inhiberes ved å bringe reseptorene i kontakt med en eller flere av forbindelsene som er tilveiebragt heri enten samtidig, før eller etter at reseptoren er bragt i kontakt med et endotelinpeptid.
Endotelin-medierte lidelser som inkluderer, men som ikke er begrenset til hypertensjon, astma, sjokk, okular hypertensjon, glaukom, inadekvat retinal perfusjon og andre lidelser som på en eller annen måte er mediert ved et endotelinpeptid, eller lidelser som involverer vasokonstriksjon eller som bedres ved administrering av en endotelinantagonist eller -agonist kan behandles.
Endotelin-medierte lidelser kan behandles ved å administrere effektive mengder av forbindelsene tilveiebragt heri. Spesielt kan endotelin-medierte lidelser, inkluderende hypertensjon, kardiovaskulære sykdommer, hjertesykdommer som inkluderer hjerteinfarkt, pulmonal hypertensjon, erytropoietin-mediert hypertensjon, respirasjonssykdommer og inflammatoriske sykdommer, inkluderende astma, bronkokonstriksjon, oftalmologiske sykdommer, gastroenteriske sykdommer, nyresvikt, endotoksinsjokk, menstruasjonsforstyrrelser, obstetrikklidelser, sår, anafylaktisk sjokk, blødningssjokk og andre sykdommer hvor endotelin-medierte fysiologiske responser er innblandet, behandles ved administrering av effektive mengder av en eller flere av forbindelsene tilveiebragt heri i farmasøytisk tålbare bærere. Foretrukne behandlinger er behandling av hypertensjon og nyresvikt.
Mere foretrukne behandlingsmetoder er dem hvori preparatene inneholder minst en forbindelse som inhiberer interaksjonen av endotelin-l med ETA reseptorer ved en IC50 på mindre enn omtrent 10 fiVl, og foretrukket mindre enn omtrent 5 ptM, mere foretrukket mindre enn omtrent 1 tiM, og enda mere foretrukket mindre enn 0,1 ttM og mest foretrukket mindre enn 0,05 ttM. Andre foretrukne metoder er dem hvori preparatene inneholder en eller flere forbindelser som er ETA selektive eller en eller flere forbindelser som er ETB selektive. Metoder hvori forbindelsene er ETA selektive er for behandling av lidelser, som hypertensjon, og metoder hvori forbindelsene er ETB selektive er for behandling av lidelser som astma, som krever bronkodilatasjon.
Ved gjennomføring av metodene blir effektive mengder av preparatet som inneholder terapeutisk effektive konsentrasjoner av forbindelser utformet for oral, intravenøs, lokal og topisk tilførsel for behandlingen av hypertensjon, kardiovaskulære sykdommer, hjertesykdommer inkluderende hjerteinfarkt, respirasjonssykdommer inkluderende astma, inflammatoriske sykdommer, oftalmologiske sykdommer, gastroenteriske sykdommer, nyresvikt, immunsuppressiv-mediert renal vasokonstriksjon, erytropoietin-mediert vasokonstriksjon, endotoksinsjokk, anafylaktisk sjokk, blødningssjokk, pulmonal hypertensjon og andre sykdommer hvor endotelin-medierte fysiologiske responser er innblandet, administrert til et individ som utviser symptomene på en eller flere av disse lidelser. Mengdene er effektive til å bedre eller eliminere ett eller flere av symptomene på lidelsene.
Endotelinreseptor-subtyper kan identifiseres og isoleres. Spesielt kan endotelinreseptorer detekteres, skjelnes og isoleres ved anvendelse av de angitte forbindelser.
Forbindelser som er egnet for behandling av særlige sykdommer kan identifiseres basert på deres foretrukne affinitet for en spesiell endotelinreseptor-subtype.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremstilt gjenstand som er kjennetegnet ved at den omfatter emballasjemateriale og en eller flere forbindelser eller et farma-søytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen inneholdt i emballasjematerialet, hvori forbindelsen er effektiv for å antagonisere effektene av endotelin, å bedre symptomene på en endotelin-mediert lidelse, eller å inhibere bindingen av et endotelinpeptid til en ET reseptor med en IC50 på mindre enn omtrent 10 aiM, og emballasjematerialet inkluderer en merking som indikerer at sulfonamidet eller et salt derav anvendes for å antagonisere effektene av endotelin, å inhibere bindingen av endotelin til en endotelinreseptor eller å behandle en endotelin-mediert lidelse.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremstilt gjenstand som er kjennetegnet ved at den omfatter emballasjemateriale og forbindelsen N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [2-metyl-4,5-(metylendioksy)fenylacetyl] tiofen-3-sulfonamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[2-metyl-4,5-(metylendioksy) fenylacetyl] tiof en-3-sulfonamid inneholdt i emballasjematerialet, hvori forbindelsen er effektiv for å antagonisere effektene av endotelin, å bedre symptomene på en endotelin-mediert lidelse, eller å inhibere bindingen av et endotelinpeptid til en ET reseptor med en IC50 på mindre enn omtrent 10 tiM, og emballasj ematerialet inkluderer en merking som indikerer at sulfonamidet eller et salt derav anvendes for å antagonisere effektene av endotelin, å inhibere bindingen av endotelin til en endotelinreseptor eller å behandle en endotelin-mediert lidelse.
Det er også tilveiebragt substituerte bifenylsulfonamider med ETB aktivitet heri.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av hvilken som helst forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for formulering av et medikament for behandling av en endotelin-mediert lidelse.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av forbindelsen N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[2-metyl-4,5-(metylendioksy) fenylacetyl] tiof en-3-sulf onamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [2-metyl-4 , 5- (metylendioksy) fenylacetyl] tiof en-3-sulf onamid for formulering av et medikament for behandling av en endotelin-mediert lidelse.
Definisjoner
Dersom ikke definert på annen måte, har alle tekniske og vitenskapelige betegnelser som anvendes heri den samme mening som vanligvis forstås av fagkyndige på området.
Som anvendt heri inkluderer endotelin (ET) peptider peptider som har hovedsakelig aminosyresekvensen til endotelin-1, endotelin-2 eller endotelin-3 og som virker som potente endogene vasokonstriktorpeptider.
Som anvendt heri er en endotelin-mediert lidelse en lidelse som skyldes unormal endotelinaktivitet eller er en hvor forbindelser som inhiberer endotelinaktivitet har terapeutisk anvendelse. Slike lidelser inkluderer, men er ikke begrenset til, hypertensjon, kardiovaskulær lidelse, astma, inflammatoriske lidelser, oftalmologisk sykdom, menstruasjonsforstyrrelser, obstetrikklidelser, gastroenteriske lidelser, nyresvikt, pulmonal hypertensjon, endotoksinsjokk, anafylaktisk sjokk eller blødningssjokk. Endotelin-medierte lidelser inkluderer også lidelser som er et resultat av terapi med midler som erytropoietin og immunsuppresjons-midler, som øker endotelinnivåer.
Som anvendt heri er en effektiv mengde av en forbindelse for behandling av en spesiell sykdom en mengde som er tilstrekkelig til å forbedre eller på en eller annen måte redusere symptomene forbundet med sykdommen. En slik mengde kan administreres som en enkeldosering eller kan administreres i overensstemmelse med en kur, hvorved den er effektiv. Mengden kan helbrede sykdommen men typisk administreres den for å forbedre symptomene på sykdommen. Gjentatt administrering kreves typisk for å oppnå den ønskede forbedring av symptomer.
Som anvendt heri er en endotelinagonist en forbindelse som potensierer eller utviser en biologisk aktivitet som er forbundet med eller som innehas av et endotelinpeptid.
Som anvendt heri er en endotelinantagonist en forbindelse, slik som et medikament eller et antistoff, som inhiberer endotelinstimulert vasokonstriksjon og kontraksjon og andre endotelinmedierte fysiologiske responser. Antagonisten kan virke ved å interferere med interaksjonen av endotelinet med en endotelinspesifikk reseptor eller ved å interferere med den fysiologiske respons på eller bioaktivitet av et endo-telinisopeptid, slik som vasokonstriksjon. Som anvendt heri interfererer således en endotelinantagonist med endotelinstimulert vasokonstriksjon eller med annen respons eller interfererer med interaksjonen av et endotelin med en endo-telinspesif ikk reseptor, slik som ETA reseptorer, som bestemt ved analyser som er kjent for fagkyndige på området.
Effektiviteten av potensielle agonister og antagonister kan bestemmes ved anvendelse av metoder som er kjent for fagkyndige på området. Endotelin-agonistaktivitet kan f.eks. identifiseres ved dets evne til å stimulere vasokonstriksjon av isolerte ringsegmenter av toraks aorta eller portal-vene fra rotte (Borges et al. (1989) "Tissue selectivity of endotelin" Eur. J. Pharmacol. 165: 223-230) . Endotelinantagonistaktivitet kan bestemmes ved evnen til å interferere med endotelinindusert vasokonstriksjon. Analyseeksempler er angitt i eksemplene. Som angitt i det foregående har den foretrukne IC50 konsentrasjon en utstrekning som angitt under henvisning til analyser hvori testforbindelsen er inkubert med de ET reseptor-bærende celler ved 4°C. Data angitt for analyser hvori inkubasjonstrinnet gjennomføres ved mindre foretrukket temperatur 24°C er identifisert. Det skal forstås at ved sammenligning er disse konsentrasjoner noe høyere enn konsentrasjonene bestemt ved 4°C.
Som anvendt heri inkluderer den biologiske aktivitet eller bioaktivitet til endotelin enhver aktivitet som er indusert, potensiert eller influert av endotelin in vivo. Den inkluderer også evnen til å binde til spesielle reseptorer og å indusere en funksjonell respons, slik som vasokonstriksjon. Den kan bestemmes ved in vivo analyser eller ved in vitro analyser, som dem som er eksemplifisert heri. De relevante aktiviteter inkluderer, men er ikke begrenset til, vasokonstriksjon, vasorelaksasjon og bronkodilatasjon. ETB reseptorer synes f.eks. å uttrykkes i vaskulære endotelceller og kan mediere vasodilatasjon og andre slike responser, mens ETA reseptorer, som er endotelin-l-spesifikke, forekommer på glatt muskulatur og er forbundet med vasokonstriksjon. Enhver analyse som er kjent for fagkyndige på området for å måle eller detektere slik aktivitet kan anvendes for å bestemme slik aktivitet, (se f .eks. Spokes et al. (1989) J._ Kardiovasc. Pharmacol. 13( Suppl. 5):S191-S192. Spinella et al. (1991) Proe. Nati. Acad. Sei. USA 88: 7443-7446, Kardell et al. (1991) Neurochem. Int. 18.: 571-574) , og eksemplene heri).
Som anvendt heri refererer IC50 til en mengde, konsentrasjon eller dosering av en spesiell testforbindelse som gir en 50% inhibering av en maksimal respons, slik som binding av endotelin til vevsreseptorer, i en analyse som måler en slik respons.
Som anvendt heri refererer EC50 til en dosering, konsentrasjon eller mengde av en spesiell testforbindelse som utløser en doseavhengig respons med 50% av maksimal ekspresjon av en spesiell respons som er indusert, fremkalt eller potensiert ved den spesielle testforbindelse.
Som anvendt heri refererer et sulfonamid som er ETA selektivt til sulfonamider som utviser en IC50 som er minst omtrent 10 ganger mindre med hensyn til ETA reseptorer enn ETB reseptorer.
Som anvendt heri refererer et sulfonamid som er ETB selektivt til sulfonamider som utviser en IC50 som er minst 10 ganger mindre med hensyn til ETB reseptorer enn ETA reseptorer.
Som anvendt heri inkluderer farmasøytisk tålbare salter av forbindelsene hvilke som helst salter som lett kan fremstilles av fagkyndige på området som kjenner fremgangsmåter for slik derivatisering og som frembringer forbindelser som kan administreres til dyr eller mennesker uten vesentlige toksiske effekter.
Som anvendt heri betyr behandling enhver måte hvori symptomene på en tilstand, forstyrrelse eller lidelse forbedres eller på annen måte endres fordelaktig. Behandling omfatter også enhver farmasøytisk anvendelse av preparatene heri, slik som anvendelse som prevensjonsmidler.
Som anvendt heri refererer forbedringen av symptomene på en spesiell lidelse ved administrering av et spesielt farmasøy-tisk preparat til enhver reduksjon, enten permanent eller temporær, vedvarende eller forbigående som kan tilskrives eller som er forbundet med administrering av preparatet.
Som anvendt heri betyr hovedsakelig ren hovedsakelig homogen til å fremtre uten lett påvisbare forurensninger som bestemt ved standardanalysemetoder, som tynnsjiktskromatografi (TLC), gelelektroforese og høyytelsesvæskekromatografi (HPLC) som anvendes av fagkyndige for å bestemme slik renhet, eller er tilstrekkelig ren slik at ytterligere rensing ikke i på-viselig grad vil endre de fysiske og kjemiske egenskaper, som enzymatiske og biologiske aktiviteter til substansen. Metoder for å rense forbindelsene for å fremstille hovedsakelig kjemisk rene forbindelser er kjent for fagkyndige på området. En hovedsakelig kjemisk ren forbindelse kan imidlertid være en blanding av stereoisomerer. I slike tilfeller vil ytterligere rensing kunne øke den spesifikke aktivitet til forbindelsen.
Som anvendt heri refererer biologisk aktivitet til in vivo aktivitetene av en forbindelse eller fysiologiske responser som oppnås ved in vivo administrering av en forbindelse, et preparat eller annen blanding. Biologisk aktivitet omfatter således terapeutiske effekter og farmasøytisk aktivitet av slike forbindelser, preparater og blandinger.
Som anvendt heri betyr syre-isosterer en gruppe som er betydelig ionisert ved fysiologisk pH. Eksempler på passende syre-isosterer inkluderer sulfo, fosfono, alkylsulfonyl-karbamoyl, tetrazolyl, arylsulfonylkarbamoyl eller heteroarylsulfonylkarbamoyl.
Som anvendt heri refererer halo eller halogen til halogen-atomene F, Cl, Br og I.
Som anvendt heri refererer haloalkyl til et alkylradikal hvor ett eller flere av hydrogenatomene er erstattet med halogen som inkluderer, men som ikke er begrenset til, klormetyl, trifluormetyl, l-klor-2-fluoretyl og lignende.
Som anvendt heri betyr alkyl en alifatisk hydrokarbongruppe som er en rett eller forgrenet kjede. Eksempler på alkyl-grupper inkluderer metyl, etyl og propyl.
Som anvendt heri betyr alkenyl en alifatisk hydrokarbongruppe som inneholder en karbon-karbon dobbeltbinding og som kan være rettkjedet eller forgrenet. Eksempler på alkenylgrupper inkluderer etenyl og propenyl.
Som anvendt heri betyr alkynyl en alifatisk hydrokarbongruppe som inneholder en karbon-karbon trippelbinding og som kan være rettkjedet eller forgrenet. Et eksempel på en alkynyl-gruppe er etynyl.
Som anvendt heri refererer cykloalkyl til mettede cykliske karbonkjeder.
Som anvendt heri refererer "karboksamid" til grupper med formel RpCONH2 hvor R er alkyl, og p er 0 eller 1.
Som anvendt heri refererer "alkoksykarbonyl" til -C(0)OR hvor R er alkyl.
Som anvendt heri refererer "alkoksy" til RO- hvor R er alkyl.
Som anvendt heri refererer "aminokarbonyl" til -C(0)NH2.
Som anvendt heri refererer "alkoksykarbonyl" til -C(0)OR hvor R er alkyl.
Som anvendt heri betyr alkylendioksy en -O-alkyl-0- gruppe hvor alkylgruppen er som beskrevet i det foregående.
Som anvendt heri refererer ethvert tilsvarende N-(4-halo-3-metyl-5-isoksazolyl), N-(4-halo-5-metyl-3-isoksazolyl) , N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl), N- (4-halo-5-metyl-3-isoksazolyl), N-(4-halo-3-metyl-5-isoksazolyl), N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl) derivat derav til forbindelser hvor Ar<2> er den samme som forbindelsen som spesifikt angitt, men Ar<1> er N-{4-halo-3-metyl-5-isoksazolyl), N- (4-halo-5-metyl-3-isoksazolyl), N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl), N-(4-halo-5-metyl-3-isoksazolyl), N-(4-halo-3-metyl- 5-isoksazolyl) eller N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl) hvori halo er ethvert halogen, foretrukket Cl eller Br.
Som anvendt heri er forkortelsene for en hvilken som helst beskyttende gruppe, aminosyre eller andre forbindelser, dersom annet ikke er indikert, og i henhold til deres vanlige anvendelse, kjente forkortelser eller ifølge IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (se (1972) Biochem. il:942-944).
A. Forbindelser for anvendelse i behandling av endotelin-medierte sykdommer
Forbindelser for å behandle endotelin-medierte sykdommer ved anvendelse av forbindelser med formel I og II er tilveiebragt. Spesielt, i forbindelsene tilveiebragt heri, er Ar<2 >tienyl, furyl, pyrrolyl eller en gruppe, slik som benzofuryl eller indolyl, som er et derivat, som beskrevet under, av en tienyl-, furyl- eller pyrrolylgruppe eller en 4-bifenylgruppe, Ar<1> er foretrukket N-(5-isoksazolyl) eller N-(3-isoksazolyl).
1. Ar<2> er tiofen, pyrrol, furan, benzo[b]tiofen, indolyl (benzo[b]pyrrol), eller benzo[b]furan
Blant forbindelsene som er tilveiebragt heri er dem representert ved formelen V:
hvori R<1> og R<2> er halogen eller C^-Cg-alkyl, og X er S, 0 eller NR<11> hvor R<11> er C1-C6-alkyl, og
R<8>, R<9> og R<10> er hver uavhengig valgt som beskrevet over, og mere foretrukket fra (i) eller (ii) som følger: (i) R<9> og R<10> er valgt fra hydrogen, C1-C4-alkyl, C2-C7-alkynyl, fenyl, fenoksy, naftyl, fenyl-C1-C4-alkyl, C(0)R<18>, C02R<18>, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)n<R18>, C (0) (CH2 ) rNH (CH2) nR18 ,
NH-C0-NH2, (CH2)r<N>H(CH2)n<R18>, (CH2)rR<18>, S(0)mR<18> hvori m er 0-2, og s, n og r er hver uavhengig 0 til 6, foretrukket 0-3, NR<18>R<19>, OR18, R<19>NC0R<18> og CONR<1>9R1<8>, hvori R<19> er valgt fra hydrogen, C^-Cg-alkyl, fenyl eller S(0)mR<20> hvori m er 0-2; og R<18> og R<20> er uavhengig valgt fra hydrogen, C^-Cg-alkyl, naftyl, fenyl, tiadiazolyl, pyridyl, fenoksy, fenyl-C-L-C^-alkyl, fenyl-Cx-C4-alkoksy eller C3-<C>7-c<y>kloalkyl,
R<8> er valgt fra C(0)R<18>( C02R<18>, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18 , C(0) (CH2)rNH(CH2)nR<18>,
NH-CO-NH2, (C<H>2)rNH(CH2)nR<18>, (CH2)rR<18>, hvori s, n og r er hver uavhengig 0 til 6, foretrukket 0-3, hvori R<18> er fenyl, med den betingelse at hvis R<8> er C(O) (CH2) rNH (CH2) nR18, (CH2)rNH(CH2)nR<18>, (CH2)rR<18>, r er 0 og/eller n er 0, og R<18> er fenyl, da må R<18> ha to eller flere substituenter, med minst en orto-substituent; hvor hvilken eller hvilke som helst av gruppene angitt for R<8>, R<9> og R<10> er usubstituert eller substituert med hvilken eller hvilke som helst substituenter angitt for Z, som er hydrogen, halogen, CF3, C^^-Cg-alkyl, C-L-Cg-alkoksy, C1-C4-alkylendioksy, fenyl som er eventuelt substituert med C1-C6-alkoksy, C1-C6-alkyl, CF3, C1-Ce-alkoksykarbonyl eller C1-C4-<a>lkylendioksy, tienyl, benzotienyl, (CH2)rOH, CN, C(0)R<21>, (CH2)r<C>02R<21>, NHOH, NR22R2<1>, N02, OR<21>, (CH2) rNHS02R22 og (CH2) rCONR22R21; R<22 >er valgt fra hydrogen, C-L-Cg-alkyl; og R<21> er valgt fra hydrogen, C1 -C6-alkyl; eller (ii) hvilke to som helst av R<8>, R<9> og R10 danner fenylring som er eventuelt substituert med en eller flere substituenter, idet hver substituent er uavhengig valgt fra Z; den andre av R<8>, R<9> og R<10> er valgt som fra gruppene angitt for R<9> og R<10> i (i) ; og heteroatomene er NR<11>, 0 eller S, med den betingelse at Ar<2> ikke er S-halo-3-C-L-Cg-alkylbenzo [b] tienyl, 5-halo-3-C^-Cg-alkylbenzo[b]furyl, 5-halo-3-C^-Cg-alkylbenzo-[b]pyrrolyl.
I disse utførelsesformer er Ar<2> således representert ved formelen (IVA og IVB):
som kan være substituert i hvilken som helst eller alle posisjoner eller er en analog av forbindelser med formel (IV) hvori substituentene danner kondenserte aromatiske, alifatiske eller heterqcykliske ringer, og hvor X er NR<11>, 0, eller S, og R<11>, som er hydrogen eller inneholder opp til omtrent 3 0 karbonatomer, foretrukket fra 1 til 10 og mere foretrukket fra 1 til 6 karbonatomer, og er valgt som definert i det foregående. R8, R<9>, R<10> er valgt som beskrevet i det foregående.
I utførelsesformene som er tilveiebragt heri, når R<8>, R<9> og R<10> er valgt som i (i) i det foregående, er R<8> foretrukket valgt fra (CH2)rNH(CH2)nR<18>, (CH2) r (CH=CH) s (CH2) nR18 ,
C(0) (CH2)rNH(CH2)nR<18>,
NH-C0-NH2, (C<H>2)rNH(CH2)nR<18>, (CH2)rR<18>, med den' betingelse at hvis R<8> er C(O) (CH2) rNH (CH2) nR18 eller (CH2)rR<18> og R<18> er en fenylgruppe, da har fenylgruppen minst to substituenter, og foretrukket en substituent ved 2-stillingen i forhold til bindingen til tienyl, furyl eller pyrrolyl.
I foretrukne utførelsesformer av disse forbindelser er R<18 >aryl eller heteroaryl valgt fra dem angitt i det foregående i definisjonen av R<18>, foretrukket med fra 5 til 6 atomer i ringen, mest foretrukket fenyl. R<9> og R<10> er foretrukket hydrogen, C1-C4-alkyl eller halo-C1-C4-alkyl.
Størrelsen av ringer og lengden av karbonkjeder er valgt slik at det oppnådde molekyl utviser aktivitet som en endotelinantagonist eller agonist som vist ved in vitro eller in vivo forsøk, særlig i forsøkene som er eksemplifisert heri.
I hvilken eller hvilke som helst av de ovennevnte foretrukne utførelsesformer er R<1> og R<2> valgt, uavhengig av hverandre, fra C1-C6-alkyl og halogen, med unntak av at R<2> ikke er halogen.
I foretrukne utførelsesf ormer er R<1> halogen eller C^^-Cg-alkyl, og R<2> er C-L-Cg-alkyl.
I ytterligere foretrukne utførelsesformer er to av R<9> og R<10 >hydrogen eller Cx-C4-alkyl og R<8> er C(0)NHR<18> hvor R<18> er en fenylgruppe som er substituert i minst to stillinger, mest foretrukket minst en substituent i orto-stillingen og også 3,4- eller 4,5-alkylendioksysubstituenter. I de mere foretrukne utførelsesformer er X lik S.
I alle utførelsesformer er R<1> foretrukket halogen, CH3 eller C2H5, og R<2> er CH3 eller C2H5. I ytterligere utf ørelsesformer er R<1> foretrukket Br, Cl eller CH3, R<2> er CH3 eller C2H5.
I andre ut f ørelsesformer danner to av R<8>, R<9> og R<10> en fenylring slik at Ar<2> er benzo[b]tienyl, benzo[b]furyl eller indolyl, som er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra Z, og at de er annet enn 5-halo og 3-Cj^-Cg-alkyl, og den andre av R<8>, R<9> og R<10> er valgt fra aryl valgt blant dem angitt i det foregående i definisjonen av R<8>, R9 og R<10>, (CH2)rR<18>, C(0)R<18>, C02R<18>, NR18R<19>, SH, S(0)nR<18> hvori n er 0-2, HNOH, N02, N3, OR<18>, R<19>NCOR<18> og CONR19R18. Ar<2> kan videre være substituert med hvilken eller hvilke som helst av gruppene angitt for R<8>, R<9 >og R<10>, og er foretrukket valgt blant C1-C4-alkyl, C1-C6-alkoksy-C1-C4-alkyl, aryl, Cx-C4-alkylaryl, amino-C1-C4-alkyl, arylamino og arylsubstituert amino idet aryl i disse angivelsene er valgt blant dem angitt i det foregående i definisjonen av R<8>, R<9> og R<10.>
I utførelsesformer hvor ETB antagonister er ønskelige, er det foretrukket at R3 og R<10> er H eller C1-C4-alkyl og R<9> inkluderer en heterocyklisk eller aromatisk ring valgt blant dem angitt i det foregående i definisjonen av R<9>, mere foretrukket med 5 til 6 atomer i ringen. Spesielt, dersom X er S, er R<8 >og R<10> H eller C1-C4-alkyl, og R<9> inkluderer en arylgruppe valgt blant dem angitt i det foregående i definisjonen av R<9>, særlig substituert fenyl, som en 2-C1-C6-substituent. Aryl-delen er substituert med grupper som C1-C6-alkyl, C^-Cg-alkoksy, halogen, C^-C^-alkylendioksy, særlig metylendioksy, amino, nitro og andre slike grupper innenfor oppfinnelsens ramme. Alkylsubstituentene er foretrukket Cx-C6-alkyl, mere foretrukket inneholdende 1-3 karbonatomer.
Andre foretrukne forbindelser som er ETB aktive er dem hvori Ar2 har formelen IVB hvori R<9> er aryl eller Z-substituert aryl, særlig fenyl, idet aryl i disse angivelsene er valgt blant dem angitt i det foregående i definisjonen av R<9>, og Z er C1-C6-alkyl eller C1-C6-alkoksy.
I alle utførelsesformer av alle forbindelsene heri er R<1 >halogen eller Ca-C6-alkyl, mest foretrukket Br, og forbindelsene er, under henvisning til formel IV, 2- eller 3-sulfonamider, særlig tiofensulfonamider. I visse utførelsesformer som er tilveiebragt heri er Ar<2> en benzo [b] tienyl-, benzo[b]furyl- eller indolyl- (benzo[b]pyrrolyl-) gruppe og forbindelsene tilveiebragt heri er foretrukket benzo [b]-tienyl-, benzo[b]furyl- eller indolylsulfonamider. Benzo[b]-tiofen-, benzo [b]furyl- og indolyl-2- eller -3-sulfonamider er blant forbindelsene som er foretrukket heri. Benzo [b]-tiofen-, benzo[b]furyl- og indolyl-2- eller -3-sulfonamidene tilveiebragt heri er valgt med den betingelse at benzen-gruppen eventuelt har minst en substituent og at substituenten er annet enn 5-halo og 3-C1-C6-alkyl.
Forbindelser av særlig interesse omfatter dem med formel III hvori Ar<2> er en benzotienyl-, benzofuryl- eller indolyl-[benzopyrrolyl-] gruppe eller hvori Ar2 er en substituert fenylaminokarbonyltienyl, substituert fenylaminokarbonylfuryl, substituert aminokarbonylpyrrolylgruppe hvori det er minst to substituenter eller Ar<2> er fenylacetyltiofen, fenylacetylfuran eller fenylacetylpyrrol.
De mest foretrukne forbindelser tilveiebragt heri har en IC50 for ETA reseptorer i de analyser som er eksemplifisert heri som er mindre enn 0,1 xtM, mere foretrukket mindre enn 0,01 [ iM, og enda mere foretrukket mindre enn 0,001 (se f. eks. tabell 1 for representative forsøksresultater),som målt ved 4°C, som beskrevet i eksemplene. Ved måling ved 24°C, er ICS0 konsentrasjonene noe høyere (2 to 10 ganger, se tabell 1 for enkelte sammenligningsverdier).
Blant de foretrukne forbindelser av interesse heri er dem hvori Ar<2> har formel VI:
hvori:
Mer (CH2)m(CH=CH) (CH2)r, C (0) (CH2) mNH (CH2) r, (CH2)r, (CH2)r<O, >C(0)0, hvori m og r er hver uavhengig 0 til 6, foretrukket 0 til 3;
R<31>, R<32>, R<3>3, R3<4> og R<35> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, (C<H>2)rOH, CONR38R<39>, N02, CN, halogen, CF3, Cx-C6-alkyl, Cx-C6-alkoksy, Cx-C4-alkylendioksy, fenyl som er eventuelt substituert med C1-C5-alkoksy, Cx-Cg-alkyl, CF3, Cx-C6-alkoksykarbonyl eller Cx-C4-alkylendioksy, tienyl, benzotienyl, (CH2)rOH, CN, C(0)R<21>, (C<H>2}rC02R<21>, NHOH, NR<22>R<21>, N02, OR<21>, (CH2) rNHS02R22 og (CH2) rCONR22R21; R<22> er valgt fra hydrogen og Cx-C6-alkyl ; og R<21> er valgt fra hydrogen og Cx-C6-alkyl, Cx-C6-alkanoyloksy-C-L-Cg-alkyl, eller hydroksy-Cx-C6-alkyl med den betingelse at hvis R<8> er NR<18>R<19>, OR<18>, R19NCOR<18>,
C (0) (CH2) rNH(CH2)nR18, (CH2) rNH (CH2) nR<ia> eller (CH2)rR18 og R18 er en fenylgruppe, da har fenylgruppen minst to substituenter, og foretrukket en substituent ved 2-stillingen i forhold til bindingen til tienyl, furyl eller pyrrolyl og Cx-C4-alkylendioksy, og
R<38> og R<39> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkanoyloks<y->C1-C6-alkyl og hydroksy-C^^-Cg-alkyl.
M er mest foretrukket
Generelt, i alle disse forbindelser hvor Ar<2> har formel V eller VI eller hvor R<8> inkluderer en arylgruppe valgt fra dem angitt i det foregående i definisjonen av R<8>, uavhengig av valg av M, er det generelt foretrukket at arylsubstituenten har mer enn en substituent eller minst en substituent i orto-stillingen. Aryl er foretrukket fenyl som foretrukket er substituert i ortostillingen og mere foretrukket i minst en ytterligere stilling, særlig 4 og 6, eller nabostillinger, som 3,4 eller 4,5 når substituentene er bundet til å danne et alkylendioksy.
I alle forbindelser er i en utførelsesform minst en av R<31> og R<35> annet enn hydrogen.
I mere foretrukne forbindelser er M C(0}NH, -CH=CH—, og er mest foretrukket slik at Ar<2> har formel VII:
hvor W er CH2'eller NH.
M er enda mere foretrukket valgt blant:
M er mest foretrukket:
I foretrukne forbindelser er R<31>, R<32>, R33, R34 og R35 valgt fra (i) eller (ii): (i) R31, R32, R33, R3<4> og R<35> er hver uavhengig valgt fra C^-C6-alkyl, fenyl som er eventuelt substituert med C^-Cg-alkoksy, C1-C6-alkyl, CF3, C^-Cg-alkoksykarbonyl eller C-^-C^-alkylendioksy, eller C^-Cg-alkoksy, eller (ii) R<32> og R<33> eller R<33> og R<34> danner C1-C4-alkylendioksy, foretrukket metylendioksy, og de andre av R<31>, R32, R33, R34 og R<35> er valgt som i (i) .
I foretrukne utførelsesformer er R<31>, R<33>, R<35> annet enn hydrogen og er foretrukket C1-C6-alkyl eller C^-Cg-alkoksy, eller R<31> eller R<35> er annet enn hydrogen, foretrukket Cx- C6-alkyl eller C^-Cg-alkoksy, og R32 og R33 eller R<33> og R<34 >danner metylendioksy.
I alle utførelsesformer kan foretrukket substituenter også bestemmes under henvisning til tabell 1, som angir eksempler på forbindelser.
Foretrukne forbindelser er dem i tabell 1 som har de høyeste aktiviteter, og foretrukne substituenter er dem på forbindelsene med de høyeste aktiviteter.
* Resultatene er generelt gjennomsnittet av 2 til 5 forsøk ** Preliminære resultater eller resultater hvor ett eller flere datapunkter ble bestemt omtrentlig.
<1> Analyse gjennomført med inkubasjon ved 24°C. Som beskrevet i eksemplene, vil inkubasjon ved den høyere temperatur redusere aktiviteten med en faktor på 2 til omtrent 10
sammenlignet med aktiviteten ved 4°C.
-- Data ikke tilgjengelig eller målt som % inhibering pr. 100 AiM.
% = % inhibering ved 100 ttM.
Det skal forstås at 4-brom- eller 4-klorgrupper kan erstattes med andre 4-halo-substituenter eller med C^-Cg-alkylsubstitu-enter for R<1>.
2 . Ar2 er en substituert 4- bifenylgruppe
Forbindelser med formel I hvori Ar<1> er N-(5-isoksazolyl) eller N-(3-isoksazolyl) hvori Ar<2> er valgt fra bifenyl-derivater. Disse forbindelser kan representeres ved følgende formler (VII):
hvori R<13> er valgt fra C1-C6-alkyl, C^-Cg-alkoksy, C1-C6-haloalkyl, eller to R<13> bundet til nabokarbonatomer danner en C-L-Cg-alkylendioksygruppe.
I utførelsesformene heri, kan bifenylsulfonamidene være substituerte 4-bifenylsulfonamider, og R<13> er foretrukket i parastillingen.
I ytterligere foretrukne utførelsesformer, er R<1> halogen eller metyl. R<1> er valgt fra halogen, CH3, C2H5 og n-C3H7, foretrukket halogen eller CH3, og R2 er valgt fra H, CH3, C2H5 og n-C3H7, mere foretrukket er R<1> halogen eller CH3, og R<2> er valgt fra H, CH3 og C2H5.
I mere foretrukne utf ørelsesf ormer er R<1> Cl eller Br, R<2> er valgt fra H, CH3, C2H5 og n-C3H7. I ytterligere foretrukne utf ørelsesf ormer er R<1> Br eller Cl, R<2> er CH3 eller C2H5.
Bifenylforbindelsene som er tilveiebragt heri er generelt ETB aktive eller ETB selektive (se f.eks. tabell 2), dvs. at forbindelsene tilveiebragt heri inhiberer binding av endotelin til ETB reseptorer i konsentrasjoner som er omtrent 10 til omtrent 3 0 ganger mindre enn deres konsentrasjoner ved inhibering av binding av endotelin til ETA reseptorer. Spesielt er 4-bifenylsulfonamidene ETB selektive.
Generelt, i alle utførelsesformer heri, utviser 4-haloisoksa-zolylsulfonamider vesentlig økt aktivitet med hensyn til minst en av ET reseptorene (omtrent to til tjue ganger større aktivitet), bestemt ved analyser, som dem tilveiebragt heri, som måler binding til ETA og/eller ETB reseptorer, sammenlignet med de tilsvarende sulfonamider hvor substituenten i 4-stillingen i isoksazolyl er annet enn halo, dvs. C-^Cg-alkyl. For eksempel er IC50 av N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2- bif enylsulf onamid for ETA reseptorer omtrent 0,008 xtM, mens IC50 av N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-bifenylsulfonamid er omtrent 0,0016 /iM (se tabell 2 i det etterfølgende), og (3) IC50 av N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-3-bifenylsulfonamid for ETB reseptorer er omtrent 3,48 ttM, mens IC50 av N-(4-brom-3- metyl-5-isoksazolyl)-3-bifenylsulfonamid for ETB reseptorer er omtrent 0,76 /zM og IC50 av N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-3-bifenylsulfonamid for ETB reseptorer er omtrent 0.793 /xM (se tabell 2 i det etterfølgende).
Eksempler på bifenylsulfonamider er de etterfølgende og dem angitt i tabell 2, og inkluderer: N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-4'-metylfenyl-4-bifenylsulfonamid, N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4'-metylfenyl-4-bifenylsul-fonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-4'-metylfenyl-4-bifenylsulfonamid, (3-metyl-5-isoksazolyl}-4'-trifluorfenyl-4-bifenylsulfonamid, (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4'-trifluorfenyl-4-bifenylsulfonamid, (3-metyl-5-isoksazolyl)-4<1->metoksyfenyl-4-bifenylsulfonamid, (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -4 ' -metoksyf enyl-4-bif enylsulf onamid, (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -3 ' -metoksyf enyl-4-bif enylsulf onamid, (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2'-metoksyfenyl-4-bifenylsulfon-amid, N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-31 , 41-metylendioksyf enyl-4-bif enylsulf onamid og (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-3'-metylfenyl-4-bifenylsulfonamid. Tilsvarende 4-klor- og 4-fluor-isoksazolylforbindelser er også omfattet heri.
Eksempler på bifenylforbindelser ble testet ved anvendelse av de eksemplifiserte analyser (se eksempler) og resultatene, som kun skal være eksemplifiserende eller tilveiebragt for sammenligning med forbindelser tilveiebragt heri, er angitt i den etterfølgende tabell 2:
Foretrukne forbindelser er dem hvori Ar<2> er et 4-bifenyl hvori, under henvisning til formel VII, minst en substituent R<13> er i parastilling. Foretrukne substituenter er Cx-C6-alkyl, Cx-C6-haloalkyl og Cx-C6-alkoksy. Slike forbindelser er ETB aktive.
Fremstillingen av de ovennevnte og andre forbindelser som utviser de nødvendige aktiviteter er angitt i eksemplene.
B. Fremstilling av forbindelsene
Fremstillingen av noen av de ovennevnte og andre forbindelser som utviser de nødvendige aktiviteter er angitt i eksemplene. Forbindelser hvis syntese ikke er nærmere eksemplifisert kan syntetiseres ved en vanlig modifikasjon av en eller flere av metodene som er beskrevet detaljert i eksemplene ved å anvende andre passende lett tilgjengelige reagenser.
Fremstillingen av de ovennevnte forbindelser er beskrevet detaljert i eksemplene. Enhver slik forbindelse eller lignende forbindelse kan syntetiseres i henhold til en metode som er omtalt generelt i det etterfølgende og som er angitt i eksemplene ved å velge passende utgangsmaterialer som eksemplifisert.
Generelt involverer de fleste av syntesene kondenseringen av et sulfonylklorid med et aminoisoksazol i tørr pyridin eller i tetrahydrofuran (THF) og natriumhydrid. Sulfonylkloridene og aminoisoksazolene kan enten oppnås kommersielt eller syntetiseres i henhold til metoder som er beskrevet i eksemplene eller ved anvendelse av andre metoder som er tilgjengelige for fagkyndige på området (se f.eks. US patent Nr. 4.659.369, 4.861.366 og 4.753.672).
N- (C^Cg-alkylisoksazolyl) sulfonamidene kan fremstilles ved å kondensere et aminoisoksazol med et sulfonylklorid i tørr pyridin med eller uten katalysatoren 4-(dimetylamino)pyridin. N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)sulfonamidene og N-(4, 5-dimetyl-5-isoksazolyl)sulfonamidene kan fremstilles fra det tilsvarende amindimetylisoksazol, slik som 5-amino-3,4-dimetylisoksazol. N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(karbometoksy) - tiofen-3-sulfonamid ble f.eks. fremstilt fra 2-metoksykar-bonyltiofen-3-sulfonylklorid og 5-amino-3,4-dimetylisoksazol i tørr pyridin.
N-(4-haloisoksazolyl)sulfonamider kan fremstilles ved å kondensere amino-4-haloisoksazol med et sulfonylklorid i THF med natriumhydrid som en base. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)tiofen-2-sulfonamid ble f.eks. fremstilt fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og tiofen-2-sulfonylklorid i THF og natriumhydrid. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(3-isoksazolyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 5-(3-isoksazolyl)tiofen-2-sulfonylklorid .
Alternativt kan forbindelser som dem hvori Ar<2> er tienyl, furyl og pyrrolyl heri fremstilles ved å reagere et passende sulfonylklorid med et 5-aminoisoksazol substituert i 3- og 4-stillingene, som 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol, i tetrahydrofuran (THF) oppløsning inneholdende en base, slik som natriumhydrid. Etter reaksjonen fjernes THF under redusert trykk, resten oppløses i vann, surgjøres og ekstraheres med metylenklorid. Det organiske laget vaskes og tørkes deretter over vannfri magnesiumsulfat, løsningsmidlene avdampes og resten renses ved rekrystallisering ved anvendelse av heksaner/etylacetat til å gi rent produkt.
Disse sulfonamider kan også fremstilles fra det tilsvarende sulfonylklorid og aminisoksazolet i pyridin med eller uten en katalytisk mengde 4-dimetylaminopyridin (DMAP). I enkelte tilfeller oppnås bis-sulfonylforbindelsen som hovedproduktet eller det eneste produkt. De bis-sulfonerte produkter kan lett hydrolyseres til sulfonamidet ved anvendelse av vandig natriumhydroksyd og et passende ko-løsningsmiddel, som metanol eller tetrahydrofuran, generelt ved romtemperatur. For eksempel: (a) N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-{N-fenylaminokarbonyl)tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt fra N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-karboksyltiofen-3-sulfonamid og anilin og l-etyl-3'-[3-dimetylaminopropyl] karbodiimid (EDCI) . N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(4-metoksyfenyl)aminokarbonyl]-tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt fra 4-metoksyanilin, N,N' - diisopropyletylamin og N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-karboksyltiofen-3-sulfonamid. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(benzylaminokarbonyl)tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt fra N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-karboksyl-tiof en-3 -sulfonamid og benzylamin som beskrevet over.
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-karboksyltiofen-3-sulfonamid ble fremstilt fra N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(karbometoksy)tiofen-3-sulfonamid, som ble fremstilt fra kondenseringen av 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 2-(karbometoksy)tiofen-3-sulfonylklorid.
(b) N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-1- (4'-isopropylfenyl)-pyrrol-2-sulfonamid og N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-1-(4'-isopropylfenyl)pyrrol-3-sulfonamid ble fremstilt fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og en blanding av l-(4'-iso-
propylfenyl)pyrrol-2-sulfonylklorid og 1-(4'-isopropylfenyl)-pyrrol-3-sulfonylklorid. Disse sulfonylklorider ble fremstilt fra 1-(4'-isopropylfenyl)pyrrol-2-sulfonsyre i fosforoksyklorid og fosforpentaklorid. 1-(4'-isopropylfenyl)pyrrol-2-sulfonsyre ble fremstilt fra 1-(4'-isopropylfenyl)pyrrol og klorsulfonsyre. 1-(4'-isopropylfenyl)pyrrol ble fremstilt fra 4-isopropylanilin og 2,5-dimetoksytetrahydrofuran.
Prodrugs og andre derivater av forbindelsene som er egnet for administrering til mennesker kan også utformes og fremstilles ved metoder som er kjent for fagkyndige på området (se f.eks. Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach.
Oxford University Press, New York, s. 388-392).
Forbindelser beskrevet heri er blitt syntetisert og testet for aktivitet i in vitro analyser og i noen tilfeller i in vivo dyremodeller. Kjernemagnetisk resonans (NMR), masse-spektrometri, IR-spektrometri og høyytelses-væskekromatografi indikerte at de syntetiserte forbindelser har strukturer som er overensstemmende med det som forventes for slike forbindelser og at de er generelt minst omtrent 98% rene. Alle ,de forbindelser som er eksemplifisert eller beskrevet heri utviser aktivitet som endotelinantagonister. C. Evaluering av den biologiske aktivitet til forbindelsen Standard fysiologiske, farmakologiske og biokjemiske prosedyrer er tilgjengelige for å teste forbindelsene for å identifisere dem som har biologiske aktiviteter av et endotelinpeptid eller evnen til å interferere med eller inhibere endotelinpeptidet. Forbindelser som utviser in vitro aktiviteter, slik som evnen til å binde til endotelinreseptorer eller til å konkurrere med en eller flere av endotelinpeptidene for binding til endotelinreseptorer kan anvendes i metodene for isolering av endotelinreseptorer og metodene for å skjelne spesifisitetene av endotelinreseptorer, og er kandidater for behandling av endotelin-medierte lidelser.
Andre foretrukne forbindelser med formel I og II, i tillegg til de som er spesifikt identifisert heri, som er endotelinantagonister eller agonister, kan således identifiseres ved anvendelse av slike screeninganalyser.
1. Identifisering av forbindelser som modulerer aktiviteten av et endotelinpeptid
Forbindelsene testes for evnen til å modulere aktiviteten av endotelin-1. En rekke analyser er kjent for fagkyndige på området for å evaluere den evnen som forbindelser har til å modulere aktiviteten av endotelin (se f.eks. US patent nr.
5.114.918, Ishikawa et al.. EP Al 0 436 189, BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (7 oktober 1991), Borges et al.
(1989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230, Filep et al. (1991) Biochem. Biophvs. Res. Commun. 177: 171-176). ln vitro studier kan være understøttet med in vivo studier (se f.eks. US patent nr. 5.114.918, Ishikawa et al. EP Al 0 43 6 18 9, BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (7 oktober 1991)) og farmasøytisk aktivitet kan derved evalueres. Slike analyser er beskrevet i eksemplene heri og inkluderer evnen til å konkurrere for binding til ETA og ETB reseptorer tilstede på membraner isolert fra cellelinjer som er blitt genmanipulert til å uttrykke enten ETA eller ETB reseptorer på deres celle-overflater .
Egenskapene til en potensiell antagonist kan bestemmes som en funksjon av dens evne til å inhibere en endotelinindusert aktivitet in vitro ved anvendelse av et spesielt vev, slik som portalvene og aorta fra rotte så vel som uterus, trachea og vas deferens fra rotte (se f.eks. Borges, R., Von Grafenstein, H. og Knight, D.E., "Tissue selectivity of endothelin," Eur. J. Pharmacol 161:223-230, (1989)). Evnen til å virke som en endotelinantagonist in vivo kan testes i hypertensive rotter, ddy mus eller andre anerkjente dyremodeller (se Kaltenbronn et al. (1990) J. Med. Chem. 33:838-845, se også US patent nr. 5.114.918, Ishikawa et al.. og EP Al 0 436 189, BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 oktober 1991), se også Bolger e£ al. (1983) J. Pharmacol. Ex<p>. Ther. 225291-309). Ved anvendelse av resultatene fra slike dyrestudier, kan farmasøytisk effektivitet evalueres og farmasøytisk effektive doser kan bestemmes. En potensiell agonist kan også evalueres ved anvendelse av in vitro og in vivo analyser som er kjent for fagkyndige på området.
Endotelinaktivitet kan identifiseres ved den evnen som en testforbindelse har til å stimulere konstriksjon i isolert torakalaorta fra rotte (Borges e_t al. (1989) "Tissue selectivity of endothelin" Eur. J. Pharmacol. 165: 223-230) . For å gjennomføre analysen, blir endotel abradert og ringsegmenter blir anbragt under spenning i et vevsbad og behandlet med endotelin i nærvær av testforbindelsen. Forandringer i endotelinindusert spenning måles. Dose-respons-kurver kan dannes og anvendes til å tilveiebringe informasjon med hensyn til den relative inhiberende potens av testforbindelsen. Andre vev, som inkluderer hjerte, skjelettmuskel, nyre, uterus, trachea og vas deferens kan anvendes for å evaluere effektene av en spesiell testforbindelse på vevskontraksjon.
Endotelin-isotype spesifikke antagonister kan identifiseres ved en testforbindelses evne til å interferere med endotelin-binding til forskjellige vev eller celler som uttrykker forskjellige endotelinreseptor-substyper eller til å interferere med de biologiske effekter av endotelin eller en endotelin-isotype (Takayanagi et al. (1991) Reg. Pep. 32: 23-37, Panek et al. (1992) Biochem. Biophys. Res. Commun. 183: 566-571). ETB reseptorer uttrykkes f.eks. i vaskulære endotelceller, og medierer muliggens frigivelsen av prostacyklin og endotel-avledet relaksasjonsfaktor (De Nucci et al. (1988) Proe. Nati. Acad. Sei. USA 85_:9797) . ETA reseptorer er ikke detektert i dyrkede endotelceller, som uttrykker ETB reseptorer.
Bindingen av forbindelser eller inhibering av binding av endotelin til ETB reseptorer kan bestemmes ved å måle inhiberingen av endotelin-l-mediert frigivelse av prostacyklin, som målt ved dens stabile hovedmetabolitt, 6-keto PGFla, fra dyrkede bovine aorta-endotelceller (se f.eks. Filep et al. (1991) Biochem. og Biophys Res. Commun. 177: 171-176). Forbindelsenes relative affinitet for forskjellige endotelinreseptorer kan således evalueres ved å bestemme dose-respons-inhiberingskurver ved anvendelse av vev med avvikende reseptor-subtype.
De relative affiniteter av forbindelsene for ETA reseptorer og ETB reseptorer er blitt og kan bli bestemt ved anvendelse av slike analyser. De som innehar de ønskede egenskaper, som spesifikk inhibering av binding av endotelin-1, velges. De valgte forbindelser som utviser ønskelige aktiviteter kan være terapeutisk anvendbare og testes for slike anvendelser ved anvendelse av de ovennevnte analyser hvorfra in vivo effektivitet kan evalueres (se f .eks. US patent nr. 5.248.807, US patent nr. 5.240.910, US patent nr. 5.198.548, US patent nr. 5.187.195, US patent nr. 5.082.838, US patent nr. 5.23 0.999, publisert kanadisk patentsøknad nr. 2.067.288 og 2.071.193, publisert GB patentsøknad nr. 2.259.450, publisert internasjonal PCT-søknad nr. WO 93/08799, Benigi et al. (1993) Kidney International 44:440-444, og Nirei et al.
(1993) Life Sciences £2:1869-1874)■ Forbindelser som utviser in vitro aktiviteter som korrelerer med in vivo effektivitet vil deretter formuleres i passende farmasøytiske preparater og anvendes som terapeutika.
Forbindelsene kan også anvendes for å identifisere og isolere endotelin-spesifikke reseptorer og være til hjelp i utformingen av forbindelser som er mere potente endotelinantagonister eller -agonister eller som er mere spesifikke for en spesiell endotelinreseptor.
2 . Isolering av endotelinreseptorer
Identifisering av endotelinreseptorer kan utføres ved at en eller flere av forbindelsene bindes til en bærer og anvendes ved affinitetsrensing av reseptorer. Ved å velge forbindelser med særlige spesifisiteter, kan klart avgrensede under-grupper av ET reseptorer identifiseres.
En eller flere av forbindelsene kan bindes til en passende harpiks, som Affi-gel, ved kovalent eller ved annen binding, ved hjelp av metoder som er kjent for fagkyndige på området for binding av endotelin til slike harpikser (se Schvartz et al. (1990) Endocrinology 126: 3218-3222). De bundne forbindelser kan være dem som er spesifikke for ETA eller ETB reseptorer eller annen undergruppe av reseptorer.
Harpiksen pre-ekvilibreres med en passende buffer, generelt ved en fysiologisk pH (7 til 8). En blanding som inneholder solubiliserte reseptorer fra et valgt vev blandes med harpiksen hvortil forbindelsen er bundet og reseptorene elueres selektivt. Reseptorene kan identifiseres ved å teste dem for binding til et endotelin-isopeptid eller analog eller ved andre metoder hvorved proteiner identifiseres og karakteriseres. Fremstilling av reseptorene, harpiksen og elueringsmetoden kan gjennomføres ved modifikasjon av standardprosedyrer som er kjent for fagkyndige på området (se f.eks. Schvartz et al. (1990) Endocrinology 126: 3218-3222) .
Reseptortype kan skjelnes basert på forskjellig affinitet overfor hvilken som helst av forbindelsene heri. Hvilken som helst av analysene som er beskrevet heri for å måle affiniteten av utvalgte forbindelser for endotelinreseptorer kan også anvendes for å skjelne reseptor-subtyper basert på affinitet for spesielle forbindelser tilveiebragt heri. Spesielt kan en ukjent reseptor identifiseres som en ETA eller ETB reseptor ved å måle bindingsaffiniteten av den ukjente reseptor overfor en forbindelse som er tilveiebragt heri som har en kjent affinitet for en reseptor i forhold til den andre. Slik preferanse-interaksjon er anvendbar for å bestemme den spesielle sykdom som kan behandles med en forbindelse fremstilt som beskrevet heri. Forbindelser med høy affinitet for ETA reseptorer og liten eller ingen affinitet for ETB reseptorer er f.eks. kandidater for anvendelse som hypertensive midler, mens forbindelser som foretrukket interagerer med ETB reseptorer er kandidater for anvendelse som anti-astma midler.
D. Utforming og administrering av preparatene
Effektive konsentrasjoner av en eller flere av sulfonamid-forbindelsene med formel I eller II eller farmasøytisk tålbare salter, estere eller andre derivater derav blandes med en passende farmasøytisk bærer eller vehikkel. I de tilfeller hvor forbindelsene utviser utilstrekkelig oppløse-lighet, kan metoder for å solubilisere forbindelser anvendes. Slike metoder er kjent for fagkyndige på området og inkluderer, men er ikke begrenset til, anvendelse av ko-løsnings-midler som dimetylsulfoksyd (DMSO), ved anvendelse av surfaktanter, som tween, eller ved oppløsning i vandig natriumbikarbonat. Derivater av forbindelsene, som salter av forbindelsene eller prodrugs av forbindelsene kan også anvendes for å formulere effektive farmasøytiske preparater.
Konsentrasjonene eller forbindelsene er effektive for å avlevere en mengde, ved administrering, som forbedrer symptomene av den endotelin-medierte sykdom. Preparatene utformes typisk for enhetsdose-administrering.
Ved blanding eller tilsetning av en eller flere av sulfona-midforbindelsene, kan den oppnådde blanding være en oppløs-ning, suspensjon, emulsjon e.l. Formen på den endelige blanding avhenger av en rekke faktorer, som inkluderer den tilsiktede administreringsmåte og oppløseligheten av forbindelsen i den valgte bærer eller vehikkel. Den effektive konsentrasjon er tilstrekkelig for å forbedre symptomene på sykdommen, lidelsen eller tilstanden som behandles og kan bestemmes empirisk.
Farmasøytiske bærere eller vehikler som er egnet for administrering av forbindelsene tilveiebragt heri inkluderer hvilken eller hvilke som helst av slike bærere som er kjent
for fagkyndige på området til å være passende for den spesielle administreringsmåte. Forbindelsene kan i tillegg formuleres som den eneste farmasøytisk aktive bestanddel i preparatet eller de kan kombineres med andre aktive bestanddeler.
De aktive forbindelser kan administreres ved enhver passende rute, f.eks. oralt, parenteralt, intravenøst, intradermalt, subkutant eller topisk, i væskeform, halvt flytende form eller fast form og de er formulert på en måte som er egnet for hver administreringsrute. Foretrukne administrerings-måter inkluderer oral og parenteral tilførsel.
Den aktive forbindelse er inkludert i den farmasøytisk tålbare bærer i en mengde som er tilstrekkelig til å utvise en terapeutisk nyttig effekt i fravær av uønskede bivirkninger på pasienten som behandles. Den terapeutisk effektive konsentrasjon kan bestemmes empirisk ved å teste forbindelsene i kjente in vitro og ia vivo systemer {se f.eks. US patent nr. 5.114.918, Ishikawa et al.. EP Al 0 436 189, BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 oktober 1991), Borges et al.
(1989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230, Filep et al. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171-176) og deretter ekstrapolere derfra doser beregnet på mennesker.
Konsentrasjonen av aktiv forbindelse i medikamentpreparatet vil avhenge av absorpsjons-, inaktiverings- og utskillelses-hastigheter av den aktive forbindelse, doseringsplan og den mengde som administreres såvel som andre faktorer som er kjent for fagkyndige på området. Mengden som tilføres er f.eks. tilstrekkelig til å behandle symptomene på hypertensjon. De effektive mengder for å behandle endotelin-medierte lidelser forventes å være større enn mengden av sulfonamidforbindelsen som vil administreres for å behandle bakterieinfeksjoner.
En terapeutisk effektiv dose bør typisk gi en serum-konsentrasjon av aktiv bestanddel fra omtrent 0,1 ng/ml til omtrent 50-100 fiq/ ml. De farmasøytiske preparater bør typisk tilveiebringe en dose fra omtrent 0,01 mg til omtrent 2000 mg av forbindelsen pr. kg kroppsvekt pr. døgn. Den aktive bestanddel kan administreres på én gang, eller kan oppdeles i en rekke mindre doser som administreres ved tidsintervaller. Det skal forstås at den nøyaktige dosering og varighet av behandling er en funksjon av sykdommen som behandles og kan bestemmes empirisk ved anvendelse av kjente testprosedyrer eller ved å ekstrapolere fra in vivo eller in vitro testdata. Det skal bemerkes at konsentrasjoner og doseverdier også kan variere med alvorligheten av den tilstand som skal lindres. Det skal videre forstås at for ethvert enkelt individ, bør spesifikke dosekurer justeres over tid i henhold til indi-videts behov og i overensstemmelse med en profesjonell bedømmelse av den person som administrerer eller som har overoppsyn med administreringen av preparatene, og at konsentrasjonsområdene som er angitt heri kun er gitt i eksemplifiserende hensikt.
Dersom oral administrering er ønskelig, bør forbindelsen være tilveiebragt i et preparat som beskytter den fra det sure miljøet i magen. Preparatet kan f.eks. være formulert i et enterisk belegg som beholder dets integritet .i magen og frigjør den aktive forbindelsen i tarmen. Preparatet kan også være formulert i kombinasjon med et antacid eller annen slik bestanddel.
Orale preparater vil generelt inkludere et inert fortynnings - middel eller en spiselig bærer og kan presses til tabletter eller innelukkes i gelatinkapsler. For formålet med oral terapeutisk administrering, kan den aktive forbindelse eller forbindelser være innlemmet sammen med eksipienser og anvendes i form av tabletter, kapsler eller drageer. Farma-søytisk forenelige bindingsmidler og adjuvansmaterialer kan være inkludert som en del av preparatet.
Tabletter, piller, kapsler, drageer o.l. kan inneholde hvilken eller hvilke som helst av følgende bestanddeler eller forbindelser med en lignende natur: et bindemiddel slik som mikrokrystallinsk cellulose, tragantgummi og gelatin, en eksipiens slik som stivelse og laktose, et disintegrerende middel slik som, men som ikke er begrenset til, alginsyre og maisstivelse, et smøremiddel slik som, men som ikke er begrenset til, magnesiumstearat, et glidemiddel slik som, men som ikke er begrenset til, kolloidalt silisiumdioksyd, et søtningsmiddel slik som sukrose eller sakkarin, og et smaks-stoff slik som peppermynte, metylsalisylat og fruktsmak.
Når dose-enhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til material av ovennevnte type inneholde en flytende bærer som f.eks. en fettolje. I tillegg kan dose-enhetsformen inneholde forskjellige andre materialer som modifiserer den fysiske formen til doseenheten, f.eks. belegg av sukker eller andre enteriske belegg. Forbindelsene kan også administreres som en komponent i en eliksir, suspensjon, sirup, en kjeks, tyggegummi e.l. En sirup kan i tillegg til de aktive forbindelser inneholde sukrose som et søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, fargestoffer og smaksstoffer.
De aktive materialer kan også blandes med andre aktive materialer som ikke svekker den ønskede virkning, eller med materialer som supplerer den ønskede virkning, slik som antacider, H2 blokkere og diuretika. Dersom forbindelsen anvendes for å behandle astma eller hypertensjon, kan den f.eks. henholdsvis anvendes sammen med andre bronkodilatorer og antihypertensive midler.
Oppløsninger eller suspensjoner anvendt for parenteral, intradermal, subkutan eller topisk tilførsel kan inkludere hvilken eller hvilke som helst av de følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel slik som vann for injeksjon, saltoppløsning, fet olje, polyetylenglykol, glyserin, propylenglykol eller annet syntetisk løsningsmiddel, antimikrobielle midler slik som benzylalkohol og metyl-parabener, antioksydanter slik som askorbinsyre og natriumbisulfitt, chelaterende midler slik som etylen-diamintetraeddiksyre (EDTA), buffere slik som acetater, citrater og fosfater, og midler for å justere tonisitet slik som natriumklorid eller dekstrose. Parenterale preparater kan være innelukket i ampuller, i engangssprøyter eller multiple doseampuller som er dannet av glass, plast eller annet passende materiale.
Ved intravenøs administrering, inkluderer passende bærere fysiologisk saltvann eller fosfatbufret saltvann (PBS), og oppløsninger som inneholder fortykningsmidler og solubili-seringsmidler, slik som glukose, polyetylenglykol og polypropylenglykol og blandinger derav. Liposom-suspensjoner, som inkluderer vevs-targetrettede liposomer, kan også være egnet som farmasøytisk tålbare bærere. Disse kan fremstilles i henhold til metoder som er kjent for fagkyndige på området. Liposompreparater kan f.eks. fremstilles som beskrevet i US patent nr. 4.522.811.
De aktive forbindelser kan fremstilles med bærere som beskytter forbindelsen mot en rask eliminering fra kroppen, slik som formuleringer eller belegg med tidsavhengig frigivelse. Slike bærere inkluderer formuleringer med styrt frigivelse slik som, men som ikke er begrenset til, implantater og mikro-innkapslede avleveringssysterner, og biologisk nedbrytbare, biologisk forenlige polymerer, slik som kollagen, etylenvinylacetat, polyanhydrider, polyglykolsyre, polyortoestere, polymelkesyre og andre. Fremgangsmåter for fremstilling av slike formuleringer er kjent for fagkyndige på området.
Forbindelsene kan utformes for lokal eller topisk tilførsel, slik som topisk tilførsel til hud eller slimhinner, slik som i øyet, i form av geler, kremer og lotioner og for tilførsel til øyet eller for intracistern eller intraspinal applika-sjon. Slike oppløsninger, særlig dem for oftalmisk anvendelse, kan formuleres som 0,01% til 10% isotonisk oppløsning, pH omtrent 5-7, med passende salter. Forbindelsene kan formuleres som aerosoler for topisk tilførsel, som ved inhalering (se f.eks. US patent nr. 4.044.126, 4.414.209, og 4.364.923, som beskriver aerosoler for avlevering av et steroid som kan anvendes for behandling av inflammatoriske . sykdommer, særlig astma.
Referanseeksempler
Referanseeksempel 1
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) tiofen-2-sulf onamid
En oppløsning av 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (177 mg, 1,0 mmol) i tørr tetrahydrofuran (THF, 2 ml) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje,
90 mg, 2,2 mmol) i tørr THF {1 ml) ved 0 - 5° C. Etter omrøring ved 0 - 5° C i 5 min. ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 10 min. for å komplettere reaksjonen. Reaks jonsblandingen ble avkjølt på nytt til 0°C og tiofen-2-sulfonylklorid (200 mg, 1,1 mmol) oppløst i tørr THF (2 ml) ble tilsatt dråpevis. Omrøringen ble fortsatt i 1 time, og under denne periode vendte reaksjonsblandingen sakte tilbake til omgivelsestemperatur. THF ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i vann (10 ml), pH ble justert til 10-11 ved tilsetning av 5 N natriumhydroksydoppløsning og den ble ekstrahert med etylacetat (3 x 10 ml) for å fjerne de nøytrale forurensninger. Det vandige lag ble surgjort med konsentrert HCl (pH 2 - 3) og ekstrahert med metylenklorid
(3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)tiofen-2-sulfonamid. Det rene material ble oppnådd ved rekrystallisering ved anvendelse av heksaner/etylacetat (110 mg, 34% utbytte),
smp. 12 5 - 12 7°C.
Referanseeksempel 2
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(3-isoksazolyl)tiofen-2~ sulfonamid
En oppløsning av 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (177 mg,
1,0 mmol) i tørr THF (2 ml) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 90 mg, 2,2 mmol) i tørr THF (1 ml) ved 0 - 5°C. Etter omrøring ved 0 - 5°C i 5 min. ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur i
10 min. for å komplettere reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på nytt til 0°C og 5-(3-isoksazolyl)tiofen-2-sulfonylklorid (273 mg, 1,1 mmol), som var oppløst i tørr THF (2 ml), ble sakte tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 1 time, og under denne periode oppnådde reaksjonsblandingen sakte omgivelsestemperatur. THF ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i vann (10 ml), pH ble justert til 2-3 ved tilsetning av konsentrert HCl, og ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(3-isoksazolyl)tiofen-2-sulfonamid. Det rene material ble oppnådd ved rekrystallisering ved anvendelse av heksaner/ etylacetat (160 mg, 41% utbytte), smp. 120 - 123°C.
Referanseeksempel 3
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(2-pyridyl) tiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(2-pyridyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i ref eranseeksempel 2 fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 5-(2-pyridyl)tiofen-2-sulfonylklorid i 40% utbytte. Rensing ble oppnådd ved rekrystallisering fra etylacetat til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 186 - 188°C.
Referanseeksempel 4
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -4 , 5-dibromtiof en-2-sulf onamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -4, 5-dibromtiof en-2-sulf onamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2 fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 4,5-dibromtiofen-2-sulfonylklorid i 45% utbytte. Rensing ble oppnådd ved rekrystallisering fra etylacetat/heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 153 - 155°C.
Referanseeksempel 5
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-klor-3-metylbenzo-[b]tiofen-2-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5-klor-3-metylbenzo [b] tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i ref eranseeksempel 2 fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 5-klor-3-metylbenzo[b]tiofen-2-sulfonylklorid i 18% utbytte. Rensing ble oppnådd ved rekrystallisering fra etylacetat/ heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 153 - 155°C.
Referanseeksempel 6
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (4-klorbenzamidometyl) - tiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(4-klorbenzamidometyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2 fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 5-(4-klorbenzamidometyl)tiofen-2-sulfonylklorid i 27% utbytte. Det urene produkt ble ført gjennom en silikagelkolonne ved anvendelse av heksaner/etylacetat som elueringsmiddel. Rensing ble gjennomført ved rekrystallisering fra etylacetat/heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 210°C (spalting).
Referanseeksempel 7
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -4- (benzensulf onyl) tiofen-2-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -4- (benzensulfonyl) tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i
referanseeksempel 2 fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 4-benzensulfonyltiofen-2-sulfonylklorid i 26% utbytte. Rensing ble oppnådd ved rekrystallisering fra etylacetat/heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 181 - 184°C.
Referanseeksempel 8
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -4-brom-5-klortiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-brom-5-klortiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2 fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 4-brom-5-klortiofen-2-sulfonylklorid i 25% utbytte. Rensing ble oppnådd ved rekrystallisering fra etylacetat/heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 143 - 145°C.
Referanseeksempel 9
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2 ,5-diklortiofen-3-sulf onamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2,5-diklortiofen-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2 fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 2,5-diklortiofen-3-sulfonylklorid i 47% utbytte. Rensing ble oppnådd ved rekrystallisering fra etylacetat/heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 135 - 138°C.
Referanseeksempel 10
N- (4-brom-3-metyl-5~isoksazolyl) -2 , 5-dime tyl tiof en-3-sulf onamid
N-{4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2,5-dimetyltiofen-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 1 fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 2,5-dimetyltiofen-3-sulfonylklorid i 55% utbytte. Rensing ble oppnådd ved rekrystallisering fra etylacetat/heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 77 - 80°C.
Referanseeksempel 11
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4,5-diklortiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4,5-diklortiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 1 fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 4,5-diklortiofen-2-sulfonylklorid i 42% utbytte. Rensing ble oppnådd ved rekrystallisering fra etylacetat/heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 135 - 138°C.
Referanseeksempel 12
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2 , 5-diklor-4-bromtiof en-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2,5-diklor-4-bromtiofen-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 1 fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 4-brom-2,5-diklortiofen-3-sulfonylklorid i 58% utbytte. Rensing ble oppnådd ved rekrystallisering fra etylacetat/ heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 146 - 149°C.
Referanseeksempel 13
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-{3- [l-metyl-5- (trifluormetyl)pyrazolyl]}tiofen-5-sulfonamid
N- {4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-{3-[l-metyl-5-(trifluormetyl)pyrazolyl] }tiofen-5-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 1 fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 2-{3-[l-metyl-5-(trifluormetyl)pyrazo-lyl] }tiofen-5-sulfonylklorid i 30% utbytte. Rensing ble oppnådd ved rekrystallisering fra etylacetat/heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 121 - 123°C.
Referanseeksempel 14
N- (4-brom-5-metyl-3-isoksazolyl) tiof en-2-sulf onamid Tiofen-2-sulfonylklorid (183 mg, 1 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 3-amino-4-brom-5-metylisoksazol (177 mg, 1 mmol) i tørr pyridin (0,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Pyridin ble fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske lag ble vasket med 1 N HCl (3 x 10 ml), saltvann (10 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Avdamping av løsningsmidlene ga en oljeaktig rest som ble bragt i fast form ved -2 0°C og deretter renset ved rekrystallisering fra etylacetat/heksaner til å gi det rene produkt (51% utbytte) som et gulbrunt faststoff,
smp. 156 - 158°C.
Referanseeksempel 15
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (benzensulfonyl) tiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(benzensulfonyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2 fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 5-benzensulfonyltiofen-2-sulfonylklorid i 59% utbytte. Rensing ble oppnådd ved rekrystallisering fra etylacetat/heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 139 - 142°C.
Referanseeksempel 16
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- (karbometoksy) tiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(karbometoksy)tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2 fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 2-(karbometoksy) tiofen-3-sulfonylklorid i 73% utbytte. Rensing ble oppnådd ved rekrystallisering fra etylacetat/heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 198 - 200°C.
Referanseeksempel 17
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(karboksyl)tiofen-3-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(karbometoksy)tiofen-3-sulfonamid (eksempel 16) (1,5 g, 3,95 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml). Natriumhydroksydpelleter (l g, 25 mmol) og noen få dråper vann ble deretter tilsatt. Den oppnådde oppløsning ble omrørt i 16 timer ved omgivelsestemperatur. Metanol ble fjernet under redusert trykk. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (2 x 10 ml). Det vandige laget ble surgjort (pH = 2) med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat (2 x 60 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulf at og filtrert. Fjerning av løsningsmiddelet ga N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(karbometoksy) tiofen-3-sulfonamid (1,2 g, 82% utbytte), som ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, smp. 188 - 194°C.
Referanseeksempel 18
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(N-fenylaminokarbonyl)-tiofen-3-sulfonamid
Anilin (0,093 g, 1 mmol) og l-etyl-3'-[3-dimetylaminopropyl]-karbodiimid (EDCI) (0,191 g, 1 mmol) ble tilsatt til N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(karboksyl)tiofen-3-sulfonamid (0,368 g, 1 mmol) som var blitt suspendert med metylenklorid (5 ml) til å gi en klar oppløsning. Omrøring ble fortsatt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid (50 ml) vasket med 3 N saltsyre-oppløsning (3 x 50 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(N-fenylaminokarbonyl)tiofen-3-sulfonamid. Det således oppnådde urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel til å gi produktet (0,32 g, 72% utbytte,
smp. 168 - 170°C.
Referanseeksempel 19
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -1- (4' -isopropylfenyl)pyrrol-2-sulfonamid og N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-1-(4'-i sopropy lf enyl) pyrrol- 3 - sulfonamid
A. 1-(4'-isopropylfenyl)pyrrol
Iseddik (100 ml) ble tilsatt til en blanding av 4-isopropylanilin (10 ml, 72,4 mmol) og 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (9,6 ml, 72,4 mmol) og den oppnådde blanding ble behandlet med tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og eddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Den oppnådde brune sirup ble oppløst i etylacetat (200 ml) og vasket med vann (2 x 200 ml). Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Fjerning av løsningsmiddelet ga 1- (4 '-isopropylf enyl) pyrrol (13,28 g, 99% utbytte) som en brun sirup.
B. 1- (4' -isopropylf enyl) pyrrol-2-sulf onsyre
Klorsulfonsyre (1,82 ml, 27,08 mmol) ble sakte tilsatt til en oppløsning av 1-(4'-isopropylfenyl)pyrrol (5,01 g, 27,08 mmol) i kloroform (100 ml) ved 0°C. Den oppnådde oppløsning ble omrørt ved 0°C i 1 time og i ytterligere 1 time ved romtemperatur. Kloroform ble fjernet under redusert trykk. Den oppnådde brune væske ble fortynnet med etylacetat (2 00 ml) og vasket med 1 N natriumhydroksyd. Det vandige laget ble deretter surgjort med konsentrert saltsyre (pH <1) og deretter ekstrahert med kloroform (2 x 150 ml) . De kombinerte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Fjerning av løsningsmiddelet ga 1-(4'-isopropylfenyl)pyrrol-2- sulfonsyre som en brun sirup (3 g, 42 % utbytte) .
C. 1-(4'-isopropylfenyl)pyrrol-2-sulfonylklorid og l-(4'-isopropylf enyl) pyrrol-3-sulf onylklorid
Fosforpentaklorid (4,7 g, 22,64 mmol) ble sakte tilsatt til en oppløsning av 1-(4'-isopropylfenyl)pyrrol-2-sulfonsyre
(3 g, 11,32 mmol) i fosforoksyklorid (8,4 ml, 90,57 mmol). Den oppnådde blanding ble oppvarmet ved 70°C i 10 timer. Reaks jonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, deretter helt forsiktig over knust is (500 g) og ekstrahert med
kloroform (200 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Dette ble filtrert og fjerning av løsningsmiddelet ga en 4:1 blanding av l-(4'-isopropylfenyl)pyrrol-2-sulfonylklorid og 1-[4'-isopropylfenyl)pyrrol-3-sulfonylklorid (2,5 g, 78%) som en brun olje.
D . N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-1-(4'-isopropylfenyl) pyrrol-2-sulfonamid og N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-1-(4'-isopropylfenyl)pyrrol-3-sulfonamid N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl-l-(4'-isopropylfenyl)-pyrrol-2-sulfonamid og N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-1-(4'-isopropylfenyl)pyrrol-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2 fra 5-amino-4-brom-3- metylisoksazol og en blanding av 1-(4'-isopropylfenyl)-pyrrol-2-sulfonylklorid og 1-(4'-isopropylfenyl)pyrrol-3-sulfonylklorid i et 65% kombinert utbytte. Blandingen ble underkastet preparativ HPLC til å gi N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-1-(4'-isopropylfenyl)pyrrol-2-sulfonamid (retensjonstid 22,85 min., 5% til 95% acetonitril i vann med 0,1% TFA i løpet av en 3 0 min. periode, C18 analytisk kolonne) og N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-1-(4'-isopropylfenyl) - pyrrol-3-sulfonamid (retensjonstid 24,56 min., 5% til 95% acetonitril i vann med 0,1% TFA over en 30 min. periode, C18 analytisk kolonne) i form av oljer.
Referanseeksempel 20
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-bromtiofen-2-sulfonamid N-(4-Brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-bromtiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2 fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 5-bromtiofen-2-sulfonylklorid i 30% utbytte. Rensing ble oppnådd ved rekrystallisering fra etylacetat/heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 240°C (spalting).
Referanseeksempel 21
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[N-(4-metoksyfenyl)-aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid
4- metoksyanilin (0,246 g, 2 mmol), brom-tris-pyrrolidin-fosfoniumheksafluorfosfat (PyBrop) (0,466 g, 1 mmol) og N, N' - diisopropyletylamin (0,15 ml) ble tilsatt til N-(4-brom-3-
metyl-5-isoksazolyl)-2-(karboksyl)tiofen-3-sulfonamid
(0,368 g, 1 mmol), som var blitt suspendert i metylenklorid (3 ml), noe som ga en klar oppløsning. Omrøring ble fortsatt i 2 4 timer ved omgivelsestemperatur. Den oppnådde blanding ble fortynnet med metylenklorid (50 ml) og vasket med 3 N saltsyreløsning (3 x 50 ml) etterfulgt av 5% natriumkarbonat-løsning (2 x 50 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[N-(4-metoksyfenyl)aminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid. Det således oppnådde urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Dette ble rekrystallisert fra etylacetat/ heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 202 - 205°C (0, 08 g, 17% utbytte) .
Referanseeksempel 22
N- (4-Brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [N- {3-me tok sy f enyl) aminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid
N-(4-Brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[N-(3-metoksyfenyl) aminokarbonyl] tiof en-3-sulf onamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 21 fra N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(karboksyl)tiofen-3-sulfonamid og 3-metoksyanilin i 23% utbytte. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Det ble rekrystallisert fra etylacetat/ heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 200 - 202°C.
Referanseeksempel 23
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [N- (2-metoksyf enyl) aminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[N-(2-metoksyfenyl) aminokarbonyl] tiof en-3-sulf onamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 21 fra N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(karboksyl)tiofen-3-sulfonamid og 2-metoksyanilin i 2 6% utbytte. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Det ble rekrystallisert fra etylacetat/ heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 74 - 80°C.
Referanseeksempel 24
N-(4-Brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- (N-benzylaminokarbonyl)-tiofen-3-sulfonamid
Benzylamin (0,214 g, 2 mmol), benzotriazol-l-yl-oksy-tris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat (Bop) (0,442 g, 1 mmol) og N,N'-diisopropyletylamin (0,15 ml) ble tilsatt til N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(karboksyl)tiofen-3-sulfonamid (0,368 g, 1 mmol), som var blitt suspendert i metylenklorid (3 ml). Den oppnådde oppløsning ble omrørt i 14 timer ved omgivelsestemperatur. Denne ble fortynnet med metylenklorid (50 ml) og vasket med 3 N saltsyre (3 x 50 ml) etterfulgt av 5% natriumkarbonatløsning (2 x 50 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og filtrert. Fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(N-benzylamino-karbonyl) tiofen-3-sulfonamid. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Rekrystallisering fra etylacetat/heksaner ga et krystallinsk faststoff, smp. 186 - 190°C (0,14 g, 30% utbytte).
Referanseeksempel 25
N-(4-Brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [N- (4-etylfenyl)-aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [N- (4-etylfenyl)aminokarbonyl] tiof en-3-sulf onamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 24 fra N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(karboksyl)tiofen-3-sulfonamid og 4-etylanilin i 31% utbytte. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Det ble rekrystallisert fra etylacetat/heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 187 - 190°C.
Referanseeksempel 26
N-(4-Brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[N-(4-bifenyl)aminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[N-(4-bifenyl)aminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamidforbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 24 fra N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(karboksyl)tiofen-3-sulfonamid og 4-fenylanilin i 2 6% utbytte. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Det ble rekrystallisert fra etylacetat/ heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 205 - 212°C (spalting).
Referanseeksempel 27
N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2- (karbometoksy)tiofen-3-sulfonamid
2-metoksykarbonyltiofen-3-sulfonylklorid (2,50 g, 10.05 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 5-amino-3,4-dimetylisoksazol (0,98 g, 8,75 mmol) i tørr pyridin (5,0 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Pyridin ble fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom vann og diklormetan. Det organiske lag ble vasket med 1 N HCl (2 x 50 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Avdamping av løsningsmidlene ga en oljeaktig rest som etter rensing ved kolonnekromatografi over silikagel (1:1 heksaner/etylacetat som elueringsmiddel), ga 2,20 mg (65%) av et brunt faststoff. Ytterligere rensing ble oppnådd ved rekrystallisering fra etylacetat/heksaner, til å gi det rene produkt som et hvitt faststoff, smp. 113 - 116°C.
Referanseeksempel 28
N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(karboksyl)tiofen-3-sulfonamid
N- (3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(karboksyl)tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 17 fra N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2 -(karbometoksy) tiof en-3-sulf onamid ved basisk hydrolyse i 94% utbytte. Rensing ble oppnådd ved rekrystallisering fra etylacetat/heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 202 - 203°C.
Referanseeksempel 29
N- (3, 4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(N-fenylaminokarbonyl)tiofen-3-sulfonamid
N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(N-fenylaminokarbonyl)tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 18 fra N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(karboksyl)tiofen-3-sulfonamid i 40% utbytte. Rensing ble oppnådd ved rekrystallisering fra etylmetanol/vann til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 176 - 178°C.
Referanseeksempel 30
N-(4-Brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(2-tienyl)tiofen-2-sulfonamid
A. 5-brom-2,2'-bitiofen
N-bromsuccinimid (NBS, 1,12 g, 6,3 mmol) ble tilsatt i små porsjoner til en omrørt oppløsning av 1,0 g (6,01 mmol) av 2,2 '-bitiofen i 10 ml iseddik og 10 ml kloroform. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble blandingen helt inn i isvann og ekstrahert inn i kloroform (75 ml). Det organiske lag ble vasket med en vandig natriumbikarbonatløsning, vann og deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble underkastet flash-kromatografi på silikagel ved anvendelse av heksan til å gi 1,3 g (88%) av et lyst grønt faststoff, smp. 55 - 56°C.
B. 5-klorsulfonyl-2,2'-bitiofen
En omrørt oppløsning av 5-brom-2,2<1->bitiofen (1.5 g, 6,1 m-mol) i 10 ml tørr eter ble plassert under en argonatmosfære, avkjølt til -78°C og 4,3 ml av en 1,7 M oppløsning av t-butyllitium ble tilsatt i løpet av 2 0 min. Omrøring ble fortsatt ved denne temperatur i ytterligere 2 0 min. Svovel-dioksydgass ble deretter boblet inn ved -78°C inntil dannelse av et gult presipitat. Bobling av svoveldioksydgassen ble fortsatt i ytterligere 3 min. og ble umiddelbart etterfulgt av en dråpevis tilsetning av N-klorsuccinimid (NCS, 902 mg, 6,76 mmol) som var blitt oppløst i THF. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrøring ble fortsatt i ytterligere 1,5 timer. Blandingen ble deretter konsentrert og resten ble oppløst i eter. Det organiske lag ble vasket med vann, en saltløsning og tørket over magnesiumsulfat. Avdamping av løsningsmiddelet ga et blekgult faststoff som ble rekrystallisert fra heksan til å gi 700 mg (44%) av et gult faststoff, smp. 63-64°C.
C . N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(2-tienyl)tiofen-2-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(2-tienyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2. Reaksjon av 2-klorsulfonyl-5,2'-bitiofen (300 mg, 1,14 mmol) med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (183 mg, 1,03 mmol) ga, etter flash-kromatografi ved anvendelse av 10% MeOH/CHCl3, 430 mg (94%) av et lysebrunt faststoff, smp. 210°C.
Referanseeksempel 31
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)tiofen-3-sulfonamid
A. Tiofen-3-sulfonylklorid
En omrørt oppløsning av 3-bromtiofen (1,5 g, 9,2 mmol) i
10 ml tørr eter ble plassert under en argonatmosfære og avkjølt til -78°C. I løpet av 2 0 min. ble en oppløsning av t-butyllitium (5,6 ml av 1,7 M) tilsatt og omrøring ble fortsatt ved denne temperatur i ytterligere 20 min. Soveldioksydgass ble deretter boblet inn ved -78°C og oppløsningen ble oppvarmet til 0°C, hvoretter NCS (1,47 g, 12 mmol) i 8 ml THF, ble tilsatt dråpevis. Etter oppvarming til romtemperatur ble omrøring fortsatt ytterligere 1 time hvoretter avdamping av løsningsmidler ga 1,55 g av en brun olje. Flash-kromatografi over silikagel ved anvendelse av heksaner ga 1.24 g (74%) av en gul olje som gikk over i fast form ved henstand til å gi et gult krystallinsk faststoff, smp. 3 8-3 9°C.
B. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)tiofen-3-sulfonamid N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2 fra tiofen-3-sulfonylklorid med 5-amino-4-brom-3-metylisoksa-zol i 22% utbytte. Rensing ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 10% MeOH/CHCl3 som elueringsmiddel ga en lysebrun olje.
Referanseeksempel 32
N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-5-fenyltiofen-2-sulfonamid
A. N- (3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-5-bromtiofen-2-sulfonamid En oppløsning av 5-bromtiofen-2-sulfonylklorid (2,75 g, 10 mmol) og 5-amino-3,4-dimetylisoksazol (1,07 g, 9,57 mmol) i pyridin inneholdende en katalytisk mengde 4-dimetylaminopyridin (DMAP, 10 mg) ble omrørt ved romtemperatur i en periode på 3 timer. Oppløsningen ble oppvarmet ved 50°C i ytterligere 1,5 timer for å drive reaksjonen til den var ferdig som bedømt ved TLC. Pyridin ble fjernet under redusert trykk og resten, etter ekstraksjon inn i etylacetat, ble vasket med 1 N HCl (2 x 2 5 ml), vann (1 x 2 5 ml), saltløsning (1 x 25 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Avdamping av løsningsmiddelet ga en viskøs brun gummi som ble underkastet flash-kromatografi. Eluering med 3% metanol/heksaner ga 246 mg (10%) ren sulfonamid.
B . N-(metoksyetoksymetyl)-N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-5-bromtiofen-2-sulfonamid
N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-5-bromtiofen-2-sulfonamid
(680 mg, 2 mmol) i tørr THF (2 ml) ble tilsatt til natriumhydrid (121 mg av en 60% oljedispersjon, 3 mmol) i tørr THF (1 ml). Den oppnådde suspensjon ble avkjølt til 0°C og metoksyetoksymetylklorid (334 mg, 2,68 mmol) ble tilsatt dråpevis via en sprøyte. Oppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur og omrøring ble fortsatt over natten. Avdamping av løsningsmiddelet ga en olje som ble ekstrahert inn i etylacetat, vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Flash-kromatografi av resten på silikagel ved
anvendelse av 10-15% etylacetat/heksaner ga 480 mg (56%) av en fargeløs olje.
C . N-(metoksyetoksymetyl)-N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-5-fenyltiofen-2-sulfonamid
Matriumkarbonat (2 ml av en 2 M vandig oppløsning) etterfulgt av fenylborsyre (86 mg, 0,71 mmol) i 2 ml 95% etanol ble tilsatt til en oppløsning av N-(metoksyetoksymetyl)-N-(3,4 - dimetyl-5-isoksazolyl)-5-bromtiofen-2-sulfonamid (200 mg, 0,47 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (23 mg, 0,02 mmol) i tørr benzen (4 ml) under argon. Blandingen ble behandlet med tilbakeløp i 12 timer, fortynnet med 5 ml vann og ekstrahert inn i etylacetat (3 x 25 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (1 x 25 ml), tørket og avdampet. Resten ble flash-kromatografert på silikagel ved anvendelse av 25% etylacetat/heksaner til å gi 12 3 mg (62%) av sulfonamidet som en fargeløs gummi.
D. N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-5-fenyltiofen-2-sulfonamid HCl (3 ml av en 3 N vandig oppløsning) ble tilsatt til en oppløsning av N-(metoksyetoksymetyl)-N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-5-fenyltiofen-2-sulfonamid (100 mg, 0,24 mmol) i 3 ml 95% etanol og den oppnådde blanding ble behandlet med
tilbakeløp i 6 timer. Blandingen ble deretter konsentrert, fortynnet med 5 ml vann, nøytralisert med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og surgjort til pH 4 ved anvendelse av iseddik. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (1 x 5 ml), tørket og avdampet. Flash-kromatografi av resten på silikagel ved anvendelse av 2% MeOH/CHCl3 og videre rensing ved revers-fase HPLC ga 33,4 mg (42%) av det rene sulfonamid som et hvitt pulver, smp. 176-178°C.
Referanseeksempel 33
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(4-etylfenyl)tiofen-2-sulfonamid
A. N-(5-bromtiofen-2-sulfonyl)-pyrrol
Natriumhydrid (60% oljedispersjon, 191 mg, 4,78 mmol) ble suspendert i tørr tetrahydrofuran (2 ml) og den oppnådde blakkede suspensjon ble avkjølt til 0°C i et isbad. Pyrrol (385 mg, 5,75 mmol) i tørr tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt dråpevis over en periode på 10 min. Isbadet ble fjernet og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur inntil gass-utviklingen opphørte (15 min.), hvoretter 5-bromtiofen-2-sulfonylklorid (1,0 g, 3,82 mmol), som først var oppløst i tetrahydrofuran (4 ml), ble tilsatt dråpevis gjennom en stålkanyle. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur, ble blandingen filtrert gjennom Celite. Filterputen ble renset med tetrahydrofuran, og filtratet ble inndampet, og det ble oppnådd et lysebrunt faststoff som ble rekrystallisert fra metanol til å gi sulfonamidet (821 mg, 74% utbytte) som et hvitt pulver.
B. 4-etylfenylborsyre
En oppløsning av l-brom-4-etylbenzen (2,0 g, 11 mmol) i tørr eter (5 ml) ble tilsatt til magnesiumspon (311 mg, 13 mmol), som var blitt suspendert i tørr eter, ved dråpevis tilsetning. Etter at tilsetningen var ferdig ble suspensjonen behandlet med tilbakeløp i en periode på 15 min. og etter denne tidsperiode hadde nærmest alt magnesium reagert. Oppløsningen ble deretter tilsatt til trimetylborat (1,12 g, 11 mmol), som på forhånd var oppløst i eter (5 ml) ved -78°C, oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 9 0 min. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 10% vandig HCl (2 ml) og oppløsningen ble ekstrahert med eter. De kombinerte ekstrakter ble ekstrahert med 1 M NaOH (2 x 20 ml), de vandige ekstrakter ble surgjort med fortynnet HCl til pH 2 og ekstrahert med eter (2 x 2 5 ml). Det oppnådde kombinerte eterekstrakt ble vasket en gang med vann (10 ml), tørket og inndampet til å gi et hvitt faststoff (676 mg, 38% utbytte), smp. 138-140°C.
C . N-[5-(4-etylfenyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol N-[5-(4-etylfenyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32C, fra 4-etylfenylborsyre og N-(5-bromtiofensulfonyl)pyrrol. Rensing ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 10% etylacetat/ heksaner ga det rene sulfonamid som et gulbrunt faststoff i 81% utbytte.
D . 5-klorsulfonyl-2- (4-etylfenyl) tiofen
En oppløsning av N- [5-(4-etylfenyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol (10 0 mg, 0,32 mmol) og 6 N natriumhydroksyd (1 ml) i metanol (1,5 ml) ble behandlet med tilbakeløp i omtrent 6 timer. Avdamping av løsningsmidler og tørking i vakuum ga en olje. Fosforoksyklorid (258 ml, 2,52 mmol) og fosforpentaklorid (131 mg, 0,63 mmol) ble tilsatt til oljen og den oppnådde brune suspensjon ble oppvarmet ved 50°C i 3 timer. Den oppnådde klare brune oppløsning ble forsiktig tilsatt til omtrent 2 0 ml knust is og deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann (2x5 ml), tørket (MgS04) og inndampet til å gi en oljeaktig rest. Flash-kromatografi over silikagel ved anvendelse av 2% etylacetat/heksaner ga 53 mg (59%) av det rene sulfonylklorid som en blekgul olje.
E . N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(4-etylfenyl)tiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5- (4-etylfenyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2. Reaksjon av 5-klorsulfonyl-2-(4-etylfenyl) tofen (47,1 mg, 11,16 mmol) med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (29 mg, 0,16 mmol) ga, etter flash-kromatografi ved anvendelse av 10%' MeOH/CHCl3, et blekbrunt faststoff (46 mg, 66% utbytte), smp. 172-175°C.
Referanseeksempel 34
N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)benzo[b]tiofen-2-sulfonamid
A . Benzo[b]tiofen-2-sulfonylklorid
Benzo[b]tiofen (1,50 g, 11,2 mmol) ble omrørt ved 0°C i 20 ml THF. T-butyllitium (1,7 M, 16,8 mmol, 9,9 ml) ble sakte tilsatt over en periode på 5 min. 15 min. senere ble S02 spylt inn i reaksjonskolben og et tykt hvitt presipitat dannes. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min. ved 0°C og deretter ble NCS (1,64 g, 12,3 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 2 5°C og omrørt i 30 min. Den ble deretter helt inn i etylacetat (150 ml) og vasket med saltvann (3 x 100 ml) . Den organiske fase ble tørket med MgS04, filtrert og konsentrert for å samle 2,29 g av en brun olje. Den brune olje ble underkastet flash-kromatografi (5% etylacetat/heksaner), som ga et gulbrunt faststoff (1,39 g, 53% utbytte).
B . N- (3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl)benzo [b] tiof en-2-sulf onamid 3,4-dimetyl-5-aminoisoksazol (0,224 g, 2,0 mmol) og 50 mg DMAP ble omrørt i 5 ml pyridin ved 25°C. Benzo [b] tiof en-2 - sulf onylklorid (0,16 g, 2,6 mmol) ble tilsatt og den mørke brungule reaksjonsblanding ble omrørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur, helt inn i 100 ml etylacetat og vasket med 2% HCl (3 x 50 ml) . Den organiske fase ble tørket med MgS04, filtrert og konsentrert for å samle 0,61 g av en brun olje/faststoff. Den brune olje/faststoff ble underkastet flash-kromatografi (30% etylacetat/heksaner) til å gi 0,37 g av et lyst brunt faststoff. Dette ble omrørt i 10 ml metanol og 0,5 g NaOH. Metanoloppløsningen ble oppvarmet med tilbakeløp i 1 time og deretter avkjølt til 25°C, og metanol ble fjernet i vakuum. Den oppnådde rest ble surgjort til pH 1 med 2% HCl (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). Den organiske fase ble tørket med MgS04, filtrert og konsentrert til å gi 0,225 g av et gul-orange faststoff. Dette ble rekrystallisert fra CHCl3/heksaner til å gi et lyst brungult faststoff (0,194 g, 31% utbytte), smp. 157-160°C.
Referanseeksempel 35
N- (3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl) benzo [b] f ur an-2-sulfonamid
A. Benzo [b] furan-2-sulf onylklorid
Benzo[b]furan-2-sulfonylklorid ble fremstilt som i referanseeksempel 34A fra benzo[b]furan (1,61 g, 13,6 mmol), t-BuLi (1,7 M, 17,7 mmol, 10,4 ml) og NCS (2,0 g, 15,0 mmol). Flash- kromatografi (5% etylacetat/heksaner) ga et brunt faststoff (1,84 g, 62% utbytte).
B. N- (3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)benzo[b]furan-2-sulfonamid N- (3 , 4 -dimetyl-5-isoksazolyl)benzo[b]furan-2-sulfonamid ble fremstilt, på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 34B, fra 3,4-dimetyl-5-aminoisoksazol (78 mg, 0,70 mmol) og benzo [b]furan-2-sulfonylklorid (0,46 g, 2,1 mmol). Flash-kromatografi (30% etylacetat/heksaner) ga 0,186 g av et lyst gult faststoff, som ble behandlet med 31 mg NaOH i 10 ml metanol ved 2 5°C i 30 min. Rekrystallisering fra CHCl3/heksaner ga et lyst brunt faststoff (90 mg, 44% utbytte), smp. 160,5-163°C.
Referanseeksempel 36
N- (3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl) furan-2-sulfonamid
A. Puran-2-sulfonylklorid
Furan-2-sulfonylklorid ble fremstilt som i referanseeksempel 34A fra furan (0,96 g, 14,2 mmol), t-BuLi (1,7 M, 17 mmol, 10 ml) og NCS (2,27 g, 17 mmol) ved anvendelse av eter (30 ml) som løsningsmiddel. Flash-kromatografi (5% etylacetat/heksaner) ga en gul væske (1,22 g, 52% utbytte).
B. N- (3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)furan-2-sulfonamid N- (3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl)furan-2-sulfonamid ble fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 34B fra 3 , 4-dimetyl-5-aminoisoksazol (0,122 g, 1,0 mmol),furan-2-sulfonylklorid (0,50 g, 3,0 mmol) og NaOH (64 mg). Flash-kromatografi (50% etylacetat/heksaner) ga 70 mg av et gult faststoff. Rekrystallisering fra CHCl3/heksaner ga et gulhvitt faststoff (46 mg, 29% utbytte), smp. 107 - 110°C.
Referanseeksempel 37
N- (3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl)-3-metoksy-2-tiofensulfonamid
A. 3-metoksy-2-tiofensulfonylklorid
Klorsulfonsyre (C1S03H, 2,31 g, 19,62 mmol) ble sakte tilsatt til en oppløsning av 3-metoksytiofen (2,29 g, 19,62 mmol) i CHC13 (80 ml) ved 0°C. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 0°C i 3 0 min. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk ved romtemperatur, resten ble suspendert i POCl3
(15 ml, 156,96 mmol), og PC15 (8,2 g, 39,24 mmol) ble sakte tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i 18 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og helt på knust is (200 g). Den vandige blanding ble ekstrahert med CHC13 (2 x 150 ml) og de kombinerte organiske lag ble tørket (MgS04) . Faststoffet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til å gi 3-metoksy-2-tiofensulfonylklorid som en brun olje (1,81 g, 43% utbytte).
B. N- (3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl) -3-metoksy-2-tiof ensulf onamid
Natriumhydrid (1,02 g, 2 5,56 mmol, 60% dispersjon i mineralolje) ble sakte tilsatt til en oppløsning av 3-metoksy-2-tiofensulfonylklorid (1,18 g, 8,52 mmol) og 3,4-dimetyl-5-aminoisoksazol (1,05 g, 9,37 mmol) i THF (20 ml) ved romtemperatur. Den oppnådde blanding ble behandlet med tilbakeløp i 4 timer THF ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i vann (10 ml), pH ble justert to 10 - 11 ved tilsetning av 5 N natriumhydroksydløsning og ekstrahert med etylacetat (3 X 10 ml) for å fjerne nøytrale forurensninger. Det vandige lag ble surgjort med konsentrert HCl
(pH 2 - 3) og ekstrahert med metylenklorid (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulf at til å gi en uren olje. Ytterligere rensing ved revers-fase HPLC ga en gul olje (retensjonstid 14,94 min., 5% til 95% acetonitril i H20 med 0,1% TFA over en 30 min. periode, C18 analytisk kolonne).
Referanseeksempel 38
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -3-fenyl-2-tiof ensulf onamid og N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-fenyl-2-tiofensulfonamid
A. 3-fenyl-2-tiofensulfonylklorid og 4-fenyl-2-tiofen-sulf onylklorid
n-butyllitium (2,38 M, 17,2 ml, 41,03 mmol) ble sakte tilsatt til en oppløsning av 3-fenyltiofen (5,47 g, 34,2 mmol) i Et20 (25 ml) ved 0°C. Isbadet ble fjernet, blandingen ble omrørt
ved romtemperatur i 2 timer, avkjølt til -30°C (C02/aceton) og S02 gass ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 2 0 min. En
oppløsning av NCS (6,06 g, 44,5 mmol) i THF (2 0 ml) ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 16 timer. Den urene blanding ble filtrert, og faststoffet ble vasket med Et20. De kombinerte organiske lag ble konsentrert og resten ble kromatografert (heksaner/CHCl3) til å gi 3-fenyl-2-tiofensulfonylklorid og 4-fenyl-2-tiofensulfonylklorid som en 1:1 blanding (1,46 g, 16,5%, hvitt faststoff).
B . N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -3-f enyl-2-tiof ensulf onamid og N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -4-f enyl-2-tiof ensulf onamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -3-f enyl-2-tiof ensulf onamid
og N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -4-fenyl-2-tiofensulfonamid ble fremstilt som beskrevet i ref eranseeksempel 1. En fraksjon av den urene blanding av produkter ble renset ved HPLC til å gi N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-3 - f enyl-2 - tiofensulfonamid (lyst brunt faststoff, retensjonstid 20,48 min., 5% til 95% acetonitril i vann med 0,1% TFA i løpet av 30 min., C18 analytisk kolonne, smp. 105 - 107°C) og N-(4-bro-m-3-metyl-5-isoksazolyl) -4-f enyl-2-tiof ensulf onamid (mørkt gult faststoff, smp. 108 - 110°C, retensjonstid 21,35 min., samme betingelser).
Referanseeksempel 39
4-tert-butyl-N- (4-brom-3-me tyl-5-isoksazolyl) benzensulf onamid En oppløsning av 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (354 mg, 2,0 mmol) i tørr THF (1 ml) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 188 mg, 4,4
mmol) i tørr THF (1 ml) ved 0 -5 °C. Etter omrøring ved 0-5°C i 10 min. , ble reaks jonsblandingen oppvarmet til romtemperatur i 10 min. for å komplettere reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på nytt til 0°C og 4-tert-butylbenzensulfonylklorid (512 mg, 2,2 mmol) ble sakte tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 20 min. ved 0 - 5°C. Overskudd av natriumhydrid ble nedbrutt ved tilsetning av metanol (0,4 ml) etterfulgt av vann (0,5 ml) . Blandingen ble surgjort med saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk til å gi et
urent produkt som ble renset ved rekrystallisering fra etylacetat/heksaner til å gi et hvitt faststoff i 21% utbytte, smp. 170°C (spalting).
Referanseeksempel 40
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)benzo-2,1,3-tiadiazol-4-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)benzo-2,1,3-tiadiazol-4-sulfonamid ble fremstilt fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 2 ,1, 3-tiadiazol-4-sulfonylklorid i henhold til prosedyrene beskrevet i referanseeksempel 39. Det urene produkt ble renset ved rekrystallisering fra etylacetat/heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 177 - 179°C, utbytte 34%.
Referanseeksempel 41
N- (3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl) -2-dibenzofuransulf onamid
A. 2-dibenzofuransulf onylklorid
2-dibenzofuransulfonsyre (12,8 mmol) ble oppvarmet ved 70°C med fosforoksyklorid (1,30 ml, 14,0 mol) i 2 timer. Overskudd av fosforoksyklorid ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst med isvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med 5% natriumbikarbonat-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til å gi 2,9 g urent 2-dibenzofuransulfonylklorid.
B . N- (3, 4-dimetyl-5-isoksazolyl) -2-dibenzofuransulf onamid 2-benzofuransulfonylklorid fra trinn (a) ble tilsatt til en oppløsning av 5-amino-3,4-dimetylisoksazol (250 mg, 2,2 mmol) og 4-(dimetyl)aminopyridin (5 mg) i tørr pyridin (2,0 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Pyridin ble fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske lag ble vasket med 1 N HCl (2 x 25 ml), saltvann (25 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Avdamping av løsningsmidlene ga en oljeaktig rest som, etter rensing med kolonnekromatografi over silikagel (1% metanol i kloroform som elueringsmiddel) , ga et hvitt faststoff (32% utbytte). Rensing ble oppnådd ved rekrystallisering fra kloroform/heksaner til å gi et hvitt "bomullslignende" faststoff, smp. 173 - 175°C (spalting).
Referanseeksempel 42
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-fenyltiofen-3-sulfonamid
A. 3-brom-2-fenyltiofen
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (400 mg), Na2C03 (4 M,
8 0 ml, 32 0 mmol) og fenylborsyre (3,81 g, 30,3 mmol) som en løsning i etanol (80 ml) ble trinnvis tilsatt til en opp-løsning av 2,3-dibromtiofen (7,33 g, 30,3 mmol) i benzen
(100 ml) . Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 12 timer. Det vandige lag av den urene blanding ble fjernet og det organiske lag ble fortynnet med Et20 (2 00 ml), vasket med 1 N NaOH (2 x 150 ml) og tørket (MgS02), filtrert og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble kromatografert ved anvendelse av heksan som elueringsmiddel til å gi 3-brom-2-fenyltiofen som en klar olje (3,31 g, 47% utbytte).
B . 2-fenyltiofen-3-sulfonylklorid
n-BuLi (2,38 M, 11,5 ml, 27,28 mmol) ble sakte tilsatt til en oppløsning av 3-brom-2-fenyltiofen (22,73 mmol) i eter (50 ml) ved 0°C. Reaks jonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. S02 ble boblet gjennom blandingen i 15 min. ved 0°C etterfulgt av tilsetning av NCS (3,95 g, 29,55 mmol) som en suspensjon i THF (20 ml). De urene produkter ble renset ved kolonnekromatografi (heksaner) til å gi 2-fenyltiofen-3-sulfonylklorid som et hvitt faststoff (1,23 g, 34% utbytte).
C . N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-fenyltiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-fenyltiofen-3-sulfonamid ble fremstilt fra 2-fenyl-3-tiofensulfonylklorid ved anvendelse av metoden beskrevet i referanseeksempel 1. Produktet ble renset ved HPLC, 77% utbytte, i form av et rød-aktig faststoff, smp. 86 - 89°C.
Referanseeksempel 43
3-fenoksy-N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) tiof en-2-sulfonamid
A. 3-fenoksytiofen.
Kobberklorid (3,08 g, 31,1 mmol) og fenol (8,78 g, 93,3 mmol) ble trinnvis tilsatt til en oppløsning av 3-bromtiofen (5,06 g, 31,1 mmol) i pyridin (150 ml). Natriumhydrid (3,73 g, 93,3 mmol, 60% dispersjon i mineralolje) ble deretter sakte tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 2 0 timer under argon. Pyridinet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble fortynnet med Et20 (200 ml) og vasket med 1 N NaOH (3 x 100 ml), 1 N HCl (2 x 150 ml) og 1 N NaOH (150 ml). Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble kromatografert ved anvendelse av heksaner til å gi 3-fenoksytiofen som en klar olje (4,0 g, 74% utbytte).
B . 3-f enoksytiof en-2-sulf onylklorid
BuLi (2,38 M, 11,5 ml, 27,28 mmol) ble sakte tilsatt til en oppløsning av 3-f enoksytiof en (4,0 g, 22,73 mmol) i eter
(50 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. S02 ble boblet gjennom blandingen i 15 min. ved 0°C etterfulgt av tilsetning av NCS (3,95 g, 2 9,55 mmol) som en suspensjon i THF (20 ml) . Blandingen ble oppvarmet til 2 5°C og omrørt i 2 ytterligere timer. Presipitatet ble filtrert og filtratet ble konsentrert og kromatografert (heksaner) til å gi 3-fenoksytiofen-2-sulfonylklorid som et gulaktig faststoff (1,03 g, 17% utbytte).
C . N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -3-f enoksytiof en-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-3-fenoksytiofen-2-sulfonamid ble fremstilt fra 3-fenoksytiofen-2-sulfonylklorid og 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol ved anvendelse av metoden som beskrevet i referanseeksempel 1. Produktet ble rekrystallisert fra acetonitril/H20 til å gi et faststoff, smp. 121 - 123°C, 61% utbytte.
Referanseeksempel 44
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [N- (4-isopropylfenyl) - aminokarbonyl] tiof en-3-sulf onamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [N- (4-isopropylfenyl) -
aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 24 fra N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2 - (karboksyl)tiofen-3-sulfonamid og 4-isopropylanilin i 19% utbytte. Det urene produkt ble ført gjennom en silikagelkolonne ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Det ble videre renset med HPLC (5% CH3CN til 100% CH3CN i løpet av 30 min.) til å gi et faststoff.
Referanseeksempel 45
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [N- (4-sek-butylfenyl) - aminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [N- (4-sek-butylfenyl) -
aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 24 fra N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2 - (karboksyl) tiof en-3-sulf onamid og 4-sek-butyl-anilin i 25% utbytte. Det urene produkt ble ført gjennom en silikagelkolonne ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Det ble videre renset ved HPLC (5% CH3CN til 100% CH3CN i løpet av 30 min.) til å gi et faststoff, smp. 205 - 208°C.
Referanseeksempel 46
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [N- (4-tert-butylfenyl) - aminokarbonyl] tiof en-3-sulf onamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [N- (4-tert-butylfenyl) - aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 24 fra N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2 - (karboksyl) tiof en-3-sulfonamid og 4-tert-butylanilin i 2 8% utbytte. Det urene produkt ble ført gjennom en silikagelkolonne ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Det ble ytterligere renset ved HPLC (5% CH3CM til 100% CH3CN i løpet av 30 min.) til å gi et faststoff, smp. 7 6 - 86°C.
Referanseeksempel 47
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[N-(4-butylfenyl)-aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[N-(4-butylfenyl)aminokarbonyl] tiof en-3 -sulf onamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 24 fra N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(karboksyl)tiofen-3-sulfonamid og 4-butyl-anilin i 18% utbytte. Det urene produkt ble ført gjennom en silikagelkolonne ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Det ble ytterligere renset ved HPLC (5% CH3CN til 100% CH3CN i løpet av 30 min.) til å gi et faststoff.
Referanseeksempel 48
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)tiazol-2-sulfonamid
A. Tiazol-2-sulfonylklorid
Tiazol (0,51 g, 6 mmol) ble oppløst i THF (5 ml) og avkjølt til -78°C under en argon atmosfære, n-butyllitium (2,5 M oppløsning i heksan, 2,4 ml, 6 mmol) ble tilsatt dråpevis under konstant omrøring. Den oppnådde reaksjonsblanding ble omrørt ved -7 8°C i 40 min. Svoveldioksyd ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 15 min. ved -7 8°C. Reaksjonsblandingen fikk stå for oppnåelse av omgivelsestemperatur og ble omrørt i 30 min. NCS ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 30 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (50 ml), ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml) og de kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt MgS04. Fjerning av løsnings-middelet under redusert trykk ga et urent produkt som ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan som elueringsmiddel til å gi tiazol-2-sulfonylklorid som en væske (0,6 g, 54% utbytte).
B. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)tiazol-2-sulfonamid N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)tiazol-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 2 fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og tiazol-2-sulfonylklorid i 57% utbytte. Det ble renset ved HPLC (5% CH3CN til 100% CH3CN i løpet av 30 min.) til å gi et faststoff, smp. 175 - 177°C.
Referanseeksempel 49
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)tiazol-2-sulfonamid N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)tiazol-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2 fra 5-amino-4-klor-3-metylisoksazol og tiazol-2-sulfonylklorid i 33% utbytte. Det ble renset ved HPLC (5% CH3CN til 100% CH3CN i løpet av 30 min.) til å gi et faststoff, smp. 171 - 173°C.
Referanseeksempel 50
N-(3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl)tiazol-2-sulfonamid N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)tiazol-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i ref eranseeksempel 14 fra 5-amino-3 , 4-dimetylisoksazol og tiazol-2-sulf onylklorid i 37% utbytte. Det ble renset ved HPLC (5% CH3CN til 100% CH3CN i løpet av 30 min.) til å gi et faststoff, smp. 118 - 120°C.
Referanseeksempel 51
5-benzyl-N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) tiof en-2-sulf onamid
A. 1-(2-tienyl)benzylalkohol
Natriumborhydrid (0,37 g, 10 mmol) ble tilsatt til 2-benzoyl-tiofen (1,88 g, 10 mmol) oppløst i en metanol/THF blanding (forhold 1:10, 11 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Blandingen ble spaltet ved tilsetning av en mettet ammoniumkloridoppløsning (50 ml) og ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml) . De kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt MgS04. Fjerning av løsningsmiddelet ga 1-(2-tienyl)benzylalkohol som et faststoff (1,75 g, 92% utbytte).
B. 2-benzyltiofen
Eddiksyreanhydrid (5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 1-(2-tienyl)benzylalkohol i pyridin. Den oppnådde oppløsning ble omrørt ved 70°C i 3 timer. Vann (50 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml) og de kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt MgS04. Fjerning av løsningsmiddelet ga det urene produkt som ble renset ved at det ble ført gjennom silikagel ved anvendelse av en 3:1 heksan/etylacetat blanding til å gi 1-(2-tienyl)-benzylacetat.
En oppløsning av 1-(2-tienyl)benzylacetat i THF (5 ml) ble forsiktig tilsatt til tørr flytende ammoniakk (100 ml) . Litiummetall ble tilsatt i små porsjoner inntil det ble oppnådd en vedvarende blå farge. Den oppnådde reaksjonsblanding ble omrørt i 30 min. og reaksjonen ble stanset ved tilsetning av fast ammoniumklorid. Resten, etter fullstendig avdamping av flytende ammoniakk, ble oppløst i vann (50 ml) og ekstrahert med metylenklorid (2 x 50 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket over MgS04 og filtrert. Fjerning av løsningsmiddelet ga det urene produkt som ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan som elueringsmiddel til å gi 2-benzyltiofen (1,2 g, 68% utbytte).
C . 5-benzyltiofen-2-sulfonylklorid
Til en oppløsning av 2-benzyltiofen (0,875 g, 5 mmol) i kloroform (2 ml) og ved 0°C ble det dråpevis tilsatt klorsulfonsyre og reaks jonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 3 0 min. Reaksjonsblandingen ble spaltet ved at den ble helt på knust is (2 0 g). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, tørket over MgS04 og filtrert. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk til å gi 5-benzyltiofen-2-sulfonsyre.
Fosforpentaklorid (2,08 g, 40 mmol) ble tilsatt til en opp-løsning av 5-benzyltiofen-2-sulfonsyre i fosforoksyklorid (6,0 g, 4 0 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 50°C i 1 time, avkjølt til romtemperatur, deretter helt over på knust is (50 g) og ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml) . Fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga et urent produkt som ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 3% etylacetat i heksan til å gi 2-benzyltiofen-5-sulfonylklorid (0,6 g, 39% utbytte).
D . N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-benzyltiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-benzyltiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2 fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 5-benzyl-2-tiofen-sulf onylklorid i 22% utbytte. Produktet ble renset ved HPLC (5% CH3CN til 100% CH3CN i løpet av 30 min.) til å gi et faststoff, smp. 49 - 50°C.
Referanseeksempel 52
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-3-fenetyltiofen-2-sulfonamid A. 1-(3-tienyl)fenetylalkohol
Benzylbromid (25,65 g, 150 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 8 timer til en suspensjon av magnesium (3,6 g, 150 mmol) i eter (75 ml) oppløst i eter (30 ml). Den oppnådde blanding ble avkjølt til -10°C. 3-tiofenkarboksyaldehyd i eter
(45 ml) ble deretter tilsatt i løpet av 30 min. og den oppnådde reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Den ble avkjølt til 0°C og reaksjonsblandingen ble spaltet ved tilsetning av 0,1 N HCl. Eterlaget ble separert og vannfasen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket over MgS04 og filtrert. Fjerning av løsningsmiddelet ga 1-(3-tienyl)fenetylalkohol (16 g, 78% utbytte).
B. 1-(3-tienyl)fenetylacetat
1-(3-tienyl)fenetylalkohol (10 g, .49 mmol) ble oppløst i en 2:1 pyridin- og eddiksyreanhydrid-blanding (50 ml). Denne ble omrørt ved 8 0°C i 4 timer. Overskudd av pyridin- og eddiksyreanhydrid-blanding ble fjernet under redusert trykk og resten ble oppløst i vann (100 ml). Denne ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 7 5 ml) og de kombinerte organiske lag ble tørket over MgS04 og filtrert. Fjerning av løsnings-middelet ga 1-(3-tienyl)fenetylacetat (10,2 g, 84% utbytte).
C. 3-fenetyltiofen
1-(3-tienyl)fenyletylacetat oppløst i THF (20 ml) ble forsiktig tilsatt til tørr flytende ammoniakk (300 ml). Litiummetall ble tilsatt i små porsjoner inntil blåfargen vedvarte. Den oppnådde reaksjonsblanding ble omrørt i 30
min. og reaksjonen ble stanset ved tilsetning av fast ammoniumklorid. Resten, etter at avdamping av flytende ammoniakk var ferdig, ble oppløst i vann (10 0 ml) og ble ekstrahert med metylenklorid (4 x 50 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket over MgS04 og filtrert. Fjerning av løsningsmiddelet ga et urent produkt som ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan etterfulgt av en blanding av etylacetat i heksan som elueringsmiddel til å gi 3-fenetyltiofen (3,2 g, 34% utbytte) og 1-(3-tienyl)fenetyl-acetat (utgangsmaterial, 7 g).
D. 3-fenetyltiofen-2-sulfonylklorid og 4-fenetyltiofen-2-sulfonylklorid
3-fenetyltiofen (0,94 g, 5 mmol) ble oppløst i THF (12 ml) og avkjølt til -78°C under en argon atmosfære, n-butyllitium (2,5 M oppløsning i heksan, 4,4 ml, 5,5 mmol) ble tilsatt dråpevis med konstant omrøring under en argon atmosfære. Den oppnådde reaksjonsblanding ble omrørt ved -10°C til 0°C i 3 timer, avkjølt til -78°C og svoveldioksyd ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 15 min. Reaksjonsblandingen fikk stå for å oppnå omgivelsestemperatur og omrøring ble fortsatt i 3 0 min. NCS (1 g) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (50 ml), ekstrahert med metylenklorid (2 x 50 ml) og de kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt MgS04. Fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga et urent produkt som ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 0,2% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, til å gi 3-fenetyl-2-tiofensulfonylklorid (0,06 g, 4% utbytte) og 4-fenetyl-2-tiofensulfonylklorid (0,72 g, 45% utbytte).
E. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-3-fenetyltiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-3-fenetyltiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2 fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 3-fenetyl-2-tiofen-sulf onylklorid i 48% utbytte. Dette ble renset ved HPLC (5% CH3CN til 100% CH3CN i løpet av 30 min.) til å gi et faststoff .
Referanseeksempel 53
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-fenetyltiofen-2-sulfonamid N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-fenetyltiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2 fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 4-fenetyl-2-tiofen-sulf onylklorid i 32% utbytte. Produktet ble renset ved HPLC (5% CH3CN til 100% CH3CN i løpet av 30 min.) til å gi en gummi.
Referanseeksempel 54
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (3-metoksyf enyl) tiof en--sulf onamid
A. 5-bromtiofen-2-sulfonylklorid
Klorsulfonsyre ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 min. til en kald oppløsning (-78°C) av 2-bromtiofen (16,3 g, 100 mmol) i metylenklorid (50 ml). Etter at tilsetningen av klorsulf onsyren var ferdig ble det kalde bad fjernet. Reaksjonsblandingen fikk stå for å oppnå romtemperatur (2 timer), den ble dråpevis tilsatt til knust is (1.000 g) og ekstrahert med metylenklorid (4 x 100 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk til å gi et urent produkt. Dette ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan som elueringsmiddel til å gi 5-bromtiofen-2-sulfonylklorid (22 g, 75% utbytte).
B . N-(5-bromtiofen-2-sulfonyl)pyrrol
N-(5-bromtiofen-2-sulfonyl)pyrrol ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 33A fra 5-bromtiofen--sulf onylklorid og pyrrol i 88% utbytte. Forbindelsen ble renset ved rekrystallisering ved anvendelse av heksan/ etylacetat som et løsningsmiddel.
C. 3-metoksyfenylborsyre
3-metoksyfenylborsyre ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 33B fra 3-bromanisol og
triisopropylborat i 82% utbytte. Den ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
D . N-[5-(3-metoksyfenyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol N-[5-(3-metoksyfenyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32C fra 3-metoksyfenylborsyre og N-(5-bromtiofen-2-sulfonyl)pyrrol i 93% utbytte. Forbindelsen ble renset ved rekrystallisering ved anvendelse av heksan/etylacetat som et løsningsmiddel.
E . 5-(3-metoksyfenyl)tiofen-2-sulfonylklorid
Til en suspensjon av N-[5-(3-metoksyfenyl)tiofen-2-sul-fonyl]pyrrol (1,4 g, 4,5 mmol) i etanol (15 ml) ble det tilsatt 6 N natriumhydroksydoppløsning (15 ml) og den oppnådde reaksjonsblanding ble behandlet med tilbakeløp i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Etanol ble fjernet under redusert trykk og det oppnådde presipitat ble filtrert og tørket under vakuum (1,1 g, 91% utbytte).
Fosforpentaklorid (2,08 g, 10 mmol) ble tilsatt til suspensjonen av en natriumstrimmel av sulfonsyre (0,62 g, 2,5 mmol) (oppnådd fra det ovennevnte trinn) i fosforoksyklorid (0,93 ml, 10 mmol) og den oppnådde reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble spaltet ved at den ble tilsatt til knust is og produktet ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 5 0 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket over MgS04 og filtrert. Fjerning av løsningsmiddelet ga det urene produkt som ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 2% etylacetat i heksan til å gi 5-(3-metoksyfenyl)tiofen-2-sulfonylklorid (0,51 g, 75%) .
F. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(3-metoksyfenyl)-tiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(3-metoksyfenyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2 fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 5-(3-metoksyfenyl)tiofen-2-sulfonylklorid i 48% utbytte. Ved rensing med HPLC (5% CH3CN til 100% CH3CN i løpet av 30 min.) ble det oppnådd et faststoff.
Referanseeksempel 55
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(4-metoksyfenyl)tiofen-2-siilf onamid
A. N-[5-(4-metoksyfenyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol
N-[5-(4-metoksyfenyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32C, fra 4-metoksyfenylborsyre og N-(5-bromtiofen-2-sulfonyl)pyrrol. Rekrystallisering ved anvendelse av heksan/etylacetat ga et faststoff i kvantitativt utbytte.
B . 5-klorsulfonyl-2-(4-metoksyfenyl)tiofen
En oppløsning av N-[5-(4-metoksyfenyl)tiofen-2-sulfonyl]-pyrrol (1,4 g, 4,5 mmol) ble suspendert i etanol (15 ml). En 6 N natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt og den oppnådde suspensjon ble behandlet med tilbakeløp i 14 timer til å gi en klar oppløsning. Denne ble avkjølt til romtemperatur. Etanol ble fjernet under redusert trykk. Et presipitat dannes ved henstand ved romtemperatur som ble filtrert og vasket med metylenklorid og tørket under vakuum til å gi et faststoff (1,2 g, 91%).
Faststoffet (0,67 g, 2,5 mmol) ble suspendert i fosforoksyklorid (0,92 ml, 10 mmol) og fosforpentaklorid (2,08 g, 10 mmol) ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble spaltet ved at den ble helt på kunst is (50 g). Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 50 ml) og de kombinerte organiske lag ble tørket over MgS04. Fjerning av løsnings-middelet under redusert trykk ga et urent produkt som ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 2% EtOAc i heksan som løsningsmiddel til å gi 5-klorsulfonyl-2-(4-metoksyfenyl)tiofen (530 mg, 86%).
C . N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(4-metoksyfenyl)-tiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(4-metoksyfenyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 1. Reaksjon av 5-klorsulfonyl-2-(4-metoksyfenyl)tiofen med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol ga N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(4-metoksyfenyl)tiofen-2-sulfonamid i 50% utbytte, smp. 128-130°C.
Referanseeksempel 56
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5-(3-tienyl)tiofen-2-sulfonamid
A. 3-Tiofenborsyre
n-butyllitium (2,5 M oppløsning i heksan, 20 ml, 50 mmol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3-bromtiofen (8,15 g, 50 mmol) i THF (20 ml) ved -78°C under en argonatmosfære.
Den oppnådde oppløsning ble omrørt ved -7 8°C i 45 min. og deretter tilsatt til en oppløsning av triisopropylborat
(9,4 g, 50 mmol) i THF ved -7 8°C i løpet av 30 min. gjennom en stålkanyle. Den oppnådde reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og ble deretter spaltet ved tilsetning av 100 ml 1 N HCl. Det vandige lag ble ekstrahert med eter (2 x 100 ml) og de kombinerte organiske lag ble ekstrahert med l M NaOH (3 x 30 ml) , det vandige ekstrakt ble surgjort med konsentrert HCl til pH 2 og ekstrahert med eter (3 x 5 0 ml). Det kombinerte eterekstrakt ble vasket en gang med vann, tørket over MgS04 og filtrert. Fjerning av løsnings-middelet ga 3-tienylborsyre som et faststoff (5,2 g, 80% utbytte) .
B. N- [5- (3-tienyl) tiofen-2-sulfonyl]pyrrol
N-[5-(3-tienyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32C fra 3-tienylborsyre og N-(5-bromtiofen-2-sulfonyl)pyrrol i kvantitativt utbytte. Dette ble renset ved rekrystallisering ved anvendelse av heksan/etylacetat som løsningsmiddel.
C . 5-(3-tienyl)tiofen-2-sulfonylklorid
5-(3-tienyl)tiofen-2-sulfonylklorid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 53E fra N-[5-(4-metoksyfenyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol i 74% utbytte.
D . N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(3-tienyl)tiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5-(3-tienyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanse-
eksempel 2 fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 5-(3-tienyl)tiofen-2-sulfonylklorid i 40% utbytte. Rensing med HPLC (5% CH3CN til 100% CH3CN i løpet av 30 min.) ga et faststoff .
Referanseeksempel 57
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)furan-2-sulfonamid N-{4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)furan-2-sulfonamid ble fremstilt ved metoden i referanseeksempel 1 med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (0,266 g, 1,5 mmol), NaH (60% oljedispersjon) (0,15 g, 3,8 mmol) og furan-2-sulfonylklorid (referanseeksempel 36A) (0,30 mg, 1,8 mmol). Flash-kromatografi (50% EtOAc/heksan) og rekrystallisering fra CHC13 og heksan ga 90 mg (20% utbytte^ av lysegule krystaller (smp. 117-119°C).
Referanseeksempel 58
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(fenyltio)furan-2-sulfonamid
A. 2-(fenyltio)furan
t-BuLi (1,7 M, 10 ml, 1,7 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av furan (1,24 ml, 17 mmol) i 20 ml THF ved -60°C. 3 0 min. senere ble difenyldisulfid (3,7 g, 17 mmol) tilsatt via en kanyle i 8 ml THF. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur i 3 0 min., deretter fortynnet med 150 ml eter og vasket med 3% NaOH (3 x 100 ml). Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert til å gi 2,92 g (97% utbytte) av en lys gul væske.
B . 5-fenyltiofuran-2-sulfonylklorid
5-fenyltiofuran-2-sulfonylklorid ble fremstilt ved metoden i referanseeksempel 34A med 5-fenyltiofuran (1,5 g, 8,5 mmol), t-BuLi (1,2 M, 8,9 mmol, 5,3 ml) og NCS (1,14 g, 8,5 mmol). Flash- kromatografi (5% EtOAc/heksan) ga 1,61 g (69% utbytte) av en gul-orange væske.
C . N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(fenyltio)furan-2-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(fenyltio)furan-2-sulfonamid ble fremstilt ved metoden i referanseeksempel 1 med 4-brom-3-metyl-2-aminoisoksazol (0,354 g, 2,0 mmol), NaH (60% oljedispersjon) (0,20 g, 5,0 mmol) og 5-fenyltiofuran-2-sulf onylklorid (0,66 g, 2,4 mmol). Flash-kromatograf i (50% EtOAc/heksan) og rekrystallisering fra CHC13/heksan ga 82 mg (10% utbytte) av et gulbrunt faststoff (smp. 90-91,5°C).
Referanseeksempel 59
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5-fenylfuran-2-sulfonamid
A. 2-fenylfuran
2-fenylfuran ble fremstilt ved metoden i referanseeksempel 32C fra 2-bromfuran (0,93 g, 6,3 mmol), natriumkarbonat (18 ml av en 2 M vandig oppløsning), fenylborsyre (0,93 g, 7,6 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,36 g, 0,32 mmol) . Flash-kromatografi med heksan ga 0,79 g (87% utbytte) av en fargeløs væske.
B. 5-f enylf uran-2-sulf onylklorid
5-fenylfuran-2-sulfonylklorid ble fremstilt ved metoden i ref eranseeksempel 34A med 2-fenylfuran (0,79 g, 5,5 mmol), t-BuLi (1,7 M, 6,0 mmol, 3,6 ml) og NCS (0,73 g, 5,5 mmol). Flash- kromatograf i (5% EtOAc/heksan) ga 0,84 g (63% utbytte) of et svakt rødt faststoff.
C. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-fenylfuran-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-fenylfuran-2-sulfonamid ble fremstilt ved metoden i referanseeksempel l med 4-brom-3-metyl-2-aminoisoksazol (0,354 g, 2,0 mmol), NaH (60% oljedispersjon) (0,20 g, 5,0 mmol) og 5 - fenylfuran-2-sulfonylklorid (0,58 g, 2,4 mmol). Flash-kromatografi (50% EtOAc/ heksan) og rekrystallisering fra CHCl3/heksan ga 0,23 g (29% utbytte) av svakt gule krystaller (smp. 124-126°C).
Referanseeksempel 60
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (4-isopropylfenyl) tiofen-2-sulfonamid
A. 4-isopropylfenylborsyre
4- isopropylfenylborsyre ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 33B fra l-brom-4-etylbenzen. Borsyren ble isolert som et hvitt pulver i 63% utbytte, smp. 133-135°C.
B. N-[5-(4-isopropylfenyl)tiofen-2-sulfonyljpyrrol N-[5-(4-isopropylfenyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 3 3C, fra 4-isopropylfenylborsyre og N-(5-bromtiofensulfonyl)pyrrol. Rensing ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 10% etylacetat/heksaner ga det rene sulfonamid som et gulhvitt faststoff i 84% utbytte, smp. 112-114°C.
C. 5-klorsulfonyl-2-(4-etylfenyl)tiofen
5- klorsulfonyl-2-(4-etylfenyl)tiofen ble fremstilt på samme
måte som beskrevet i referanseeksempel 33D. Hydrolyse av 526 mg (1, 59 mmol) av N- [5-(4-isopropyltiofen)-2-sulfonyl]pyrrol med 6 N natriumhydroksyd etterfulgt av klorering ved anvendelse av fosforoksyklorid og fosforpentaklorid ga det urene sulf onylklorid som en mørk olje. Flash-kolonnekromatografi over silikagel ved anvendelse av 2% etylacetat/heksaner ga 2 62 mg (55%) utbytte av det rene sulfonylklorid som en lys brun olje.
D. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(4-isopropylfenyl)-tiofen-2-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(4-isopropylfenyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2. Reaksjon av 5-klorsulfonyl-2-(4-isopropyl)tiofen (260 mg, 0,87 mmol) med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (161 mg, 0,91 mmol) ga, etter flash-kromatografi ved anvendelse av 10% MeOH/CHCl3 et blekbrunt faststoff (265 mg) som ble renset videre ved anvendelse av preparativ HPLC til å gi det rene sulfonamid som et svakt gulbrunfarget faststoff, smp. 114-116°C.
Referanseeksempel 61
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (4-propylfenyl) tiofen-2-sulfonamid
A. l-brom-4-propylbenzen
En oppløsning av 1-brompropan (1,32 g, 0,6 mmol) ble tilsatt dråpevis og ved romtemperatur i en takt slik at et forsiktig tilbakeløp ble opprettholdt, til en suspensjon av magnesium (2 58 mg, 12 mmol) i tørr tetrahydrofuran. Den blakkede suspensjon ble lagret ved romtemperatur i ytterligere 3 0 min. til å gi en grå oppløsning som deretter ble tilsatt dråpevis, 1 løpet av 15 min., til en blanding av 1-jod-4-brombenzen (3,0 g, 10,6 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) i 5 0 ml tørr benzen ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 2 timer, fortynnet med 50 ml vann, det organiske lag ble separert og det vandige lag ble ekstrahert med eter (2 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og inndampet til å gi 1,69 g (80%) av en lys brun olje som ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
B. 4-propylfenylborsyre
Til en suspensjon av magnesiumspon (217 mg, 8,9 mmol) i 3 ml tørr tetrahydrofuran og under argon, ble en krystall av jod sammen med en oppløsning av 4-brompropylbenzen (1,69 g, 8,5 mmol) oppløst i 6 ml tetrahydrofuran tilsatt i en slik takt at et forsiktig tilbakeløp ble opprettholdt. Oppløsningen ble behandlet med tilbakeløp i ytterligere 0,5 timer, avkjølt til romtemperatur og tilsatt i porsjoner i løpet av 10 min. til en oppløsning av trimetylborat (924 mg, 8,9 mmol) som på forhånd var blitt oppløst i 4 ml tørr eter ved -78°C. Etter 3 0 min. ble oppløsningen oppvarmet til romtemperatur og omrøring ble fortsatt i 90 min. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 2 ml av en 10% saltsyreoppløsning. Tetrahydro-furanet ble fjernet under redusert trykk og den gjenværende rest ble ekstrahert inn i dietyleter (3 x 25 ml). De kombinerte eterekstrakter ble ekstrahert med 1 M NaOH (3 x 25 ml) og det oppnådde vandige lag ble surgjort til pH 2,0 ved anvendelse av 6 N HCl, deretter ekstrahert på nytt tilbake inn i dietyleter (3 x 25 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (1 x 2 5 ml), saltvann (1 x 25 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Avdamping av løsningsmiddelet ga et brunt faststoff som ble filtrert gjennom en liten plugg av silikagel ved anvendelse av 10% MeOH/CHCl3. Inndamping ga 448 mg (32%) av et brunt faststoff, smp. 90-93°C.
C . N-[5-(4-propylfenyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol N-[5-(4-propylfenyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 33C, fr 4-pro-pylf enylborsyre og N-(5-bromtiofensulfonyl)pyrrol. Rensing ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 10% etylacetat/heksaner ga det rene sulfonamid som et hvitt faststoff i 55% utbytte, smp. 106-108°C.
D. 5-klorsulfonyl-2-(4-propylfenyl)tiofen
5-klorsulfonyl-2-(4-propylfenyl)tiofen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 33D. Hydrolyse av 240 mg (0,73 mmol) N-[5-(4-propylfenyltiofen)-2-sulfonyl]pyrrol med 6 N NaOH etterfulgt av klorering ved anvendelse av fosforoksyklorid og fosforpentaklorid ga det urene sulfonylklorid som en grønnaktig brun olje.. Flash-kromatografi over silikagel ved anvendelse av 2% etylacetat/heksaner ga 83 mg (81%) av det rene sulfonylklorid som en blekgul olje.
E . N-{4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(4-propylfenyl)tiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(4-propylfenyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2. Reaksjon av 5-klorsulfonyl-2-(4-isopropyl)tiofen (260 mg, 0,87 mmol) med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (161 mg, 0,91 mmol) ga, etter flash-kromatograf i ved anvendelse av 10% MeOH/CHCl3, et brunt faststoff (76,1 mg) som ble videre renset ved anvendelse av preparativ HPLC til å gi det rene sulfonamid som en gulbrunfarget olje.
Referanseeksempel 62
N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-4-bifenylsulfonamid
(a) 4-bifenylsulfonylklorid
4-bifenylsulfonsyre (3,0 g, 12,8 mmol) ble varmet ved 70°C med fosforoksyklorid (1,30 ml, 14,0 mol) i 2 timer. Over-
skudd av fosforoksyklorid ble fjernet under redusert trykk. Resten ble spaltet med isvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med 5% natriumbikarbonatoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til å gi 2,9 g av urent 4-bifenylsulfonylklorid. (b) N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-4-bifenylsulfonamid 4- bifenylsulfonylkloridet fra trinn (a) ble tilsatt til en oppløsning av 5-amino-3,4-dimetylisoksazol (250 mg, 2,2 mmol) og 4-(dimetyl)aminopyridin (5 mg) i tørr pyridin (2,0 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Pyridin ble fjernet under redusert trykk og resten ble delt mellom vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 1 N HCl (2 x 25 ml), saltoppløsning (25 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Avdampning av løsnings-midlene etterlot en oljeaktig rest som, etter rensing ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel (1% metanol i kloroform som elueringsmiddel), ga 33 7 mg (45%) av et hvitt faststoff. Rekrystallisasjon fra etylacetat/heksaner ga hvite krystaller, smp. 154 - 155°C.
Referanseeksempel 63
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-bifenylsulfonamid
(a) 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol
5- amino-3-metylisoksazol (0,98 g, 10 mmol) ble oppløst i kloroform (15 ml) og avkjølt til 0°C. N-bromsuccinimid
(1,78 g, 10 mmol) ble tilsatt i små porsjoner over en periode på 10 min. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 10 min. ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform
(50 ml), vasket med vann (2 x 50 ml) og det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsnings-middelet under redusert trykk ga det urene produktet, som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 9:1 heksaner/etylacetat som elueringsmiddel, til å gi 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (1,55 g, 87% utbytte).
(b) N-(4-bifenylsulfonyl)-N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-bifenylsulfonamid
5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (0,179 g, 1,0 mmol) ble oppløst i tørr pyridin (2 ml) . 4-bifenylsulfonylklorid (0,509 g, 2,2 mmol) ble tilsatt med omrøring ved omgivelsestemperatur. N,N-dimetylaminopyridin (5 mg) ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt at 50°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (75 ml), vasket med 1 N HCl (2 x 50 ml) og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk til å gi et urent produkt, som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 8:2 heksaner/etylacetat til å gi 0,390 g (60% utbytte) av N-(4-bifenylsulf onyl) -N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-bifenylsulfon-amid. (c) N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -4-bif enylsulf onamid N-(4-bifenylsulfonyl)-N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-bifenylsulfonamid (0,150 g, 0,233 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (THF). Natriumhydroksyd (0,120 g, 3,0 mmol) ble tilsatt og oppløsningen ble oppvarmet til 45°C for å oppløse natriumhydroksydet. Omrøring ble fortsatt i 20 min. Tetrahydrofuran ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i vann, avkjølt til 0°C og surgjort til pH 3 - 4 med konsentrert HCl. Det faste presipitatet ble filtrert fra og tørket i vakuum til å gi N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-bifenylsulfonamid (94% utbytte), som ble ytterligere renset ved rekrystallisasjon fra kloroform/heksaner, smp. 133 - 135°C.
Referanseeksempel 64
N- (3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl) -2-dibenzofuransulf onamid N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl) -2-dibenzofuransulfonamid ble fremstilt, under anvendelse av metoden beskrevet i referanseeksempel 62b, fra 5-amino-3, 4-dimetylisoksazol og 2-benzo-furansulfonylklorid i 32% utbytte. Rensing ble oppnådd ved rekrystallisasjon fra kloroform/heksaner til å gi et hvitt "bomullslignende" faststoff, smp. 173 - 175°C (spalt.).
Referanseeksempel 65
N- (4-metyl-3-trif luormetyl-5-isoksazolyl) -4-bif enylsulf onamid N-(4-metyl-3-trifluormetyl-5-isoksazolyl)-4-bifenylsulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 63b fra 5-amino-4-metyl-3-trifluormetylisoksazol og 4-bifenylsulfonylklorid i 78% utbytte. Rensing ble oppnådd ved rekrystallisasjon fra metanol/vann til å gi et hvitt faststoff, smp. 139 - 140°C.
Referanseeksempel 66
N- (4-tridekyl-3-trifluormetyl-5-isoksazolyl) -4-bifenyl-sulfonamid
N-(4-tridekyl-3-trifluormetyl-5-isoksazolyl)-4-bifenyl-sulfonamid ble fremstilt, på samme måte som beskrevet i ref eranseeksempel 63b, fra 5-amino-4-tridekyl-3-trif luormetyl-isoksazol og 4-bifenylsulfonylklorid i 81% utbytte. Rensing ble oppnådd ved rekrystallisasjon fra metanol/vann til å gi et gulhvitt faststoff, smp. 115 - 116°C.
Referanseeksempel 67
N- (4-metyl-3-trif luormetyl-5-isoksazolyl) -4-bif enylsulf onamid N- (4-metyl-3-trif luormetyl-5-isoksazolyl) -4-bif enylsulf onamid ble fremstilt, som beskrevet i referanseeksempel 63, fra 5-amino-4-metyl-3-trifluormetylisoksazol og 4-bif enylsulf onylklorid i 78% utbytte. Rensing ble oppnådd ved rekrystallisasjon fra etylacetat/heksaner til å gi et hvitt faststoff, smp. 13 9 - 14 0°C.
Referanseeksempel 68
N- (4-brom-5-metyl-3-isoksazolyl) -4-bif enylsulf onamid
(a) 3-amino-4-brom-5-metylisoksazol
3-amino-5-metylisoksazol (1,96 g, 20 mmol) ble oppløst i kloroform (10 ml) og avkjølt til 0°C. N-bromsuccinimid (3,56 g, 20 mmol) ble tilsatt i små porsjoner over en periode på 10 min. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 15 min. ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform (100 ml),' vasket med vann (2 x 50 ml) og det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsnings-
middelet under redusert trykk ga det urene produktet, som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi, under anvendelse av 9:1 heksaner/etylacetat som elueringsmiddel, til å gi 3-amino-4-brom-5-metylisoksazol (1,40 g, 40% utbytte). (b) N- (4-brom-5-metyl-3-isoksazolyl)-4-bif enylsulf onamid N- (4-brom-5-metyl-3-isoksazolyl) -4-bif enylsulf onamid ble fremstilt, under anvendelse av metoden i referanseeksempel 62b, fra 3-amino-4-brom-5-metylisoksazol og 4-bif enylsulf onylklorid i 5% utbytte. Det urene produktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi. Etter rekrystallisering fra etylacetat/heksaner, ble N-(4-brom-5-metyl-3-isoksazolyl)-4-bif enylsulf onamid (smp. 154 - 156°C) oppnådd i 51% utbytte.
Referanseeksempel 69
N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -4-bifenylsulfonamid
(a) 5-amino-4-klor-3-metylisoksazol
Ved anvendelse av metoden i referanseeksempel 63a, ble 5-amino-4-klor-3-metylisoksazol fremstilt fra 5-amino-3-metylisoksazol og N-klorsuccinimid i 90% utbytte.
(b) N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -4-bif enylsulf onamid Natriumhydrid (188 mg, 4,4 mmol) ble suspendert i tørr THF
(1 ml) og avkjølt til 0°C. En oppløsning av 5-amino-4-klor-3-metylisoksazol (mg, mmol) i tørr THF (1 ml) ble tilsatt under omrøring. Så snart tilsetningen var fullført ble reaks jonsblandingen varmet til romtemperatur i 10 min. Opp-løsningen ble på nytt avkjølt til 0°C, og 4-bifenylsulfonylklorid (0,283 ml, 2,2 mmol) ble tilsatt. Omrøring ble fortsatt ved 2 5°C i 2 timer. Overskudd av natriumhydrid ble spaltet ved tilsetning av metanol (0,4 ml) etterfulgt av vann (0,5 ml) . THF ble fjernet under redusert trykk og resten ble oppløst i vann (20 ml) og gjort basisk ved tilsetning av natriumhydroksyd (pH 9 - 10) . Nøytrale urenheter ble fjernet ved hjelp av ekstraksjon med etylacetat (2 x 10 ml) . Det vandige laget ble surgjort til pH 2 - 3 ved anvendelse av konsentrert HCl og ekstrahert med etylacetat (3 x 10 ml) . Det kombinerte organiske laget ble tørket over magnesium-
sulfat. Fjerning av løsningsmiddelet ga N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-bifenylsulfonamid i 83% utbytte. Dette produktet ble renset ved hjelp av rekrystallisasjon fra etylacetat/heksaner som et hvitt faststoff, smp. 129 - 132°C.
Referanseeksempel 70 2 ,5-dimetoksy-N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)benzensul-fonamid 2 , 5-dimetoksy-N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) benzensulf onamid ble fremstilt fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 2,5-dimetoksybenzensulfonylklorid i samsvar med prosedyrene beskrevet i referanseeksempel 69. Det urene produktet ble renset ved hjelp av rekrystallisasjon fra etylacetat/heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 118 - 120°C, utbytte 58%.
Referanseeksempel 71
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-bifenylsulfonamid
A. 2-bifenylsulfonylklorid
2-brombifenyl (2,33 g, 10 mmol) ble oppløst i eter (10 ml) og avkjølt til -78°C. n-butyllitium (2,5 M oppløsning i heksan, 4,8 ml, 12 mmol) ble tilsatt dråpevis under konstant omrøring og under en argonatmosfære. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved -70°C til -60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C og sulfurylklorid (0,88 ml, 11 mmol) ble tilsatt dråpevis. Etter tilsetning fikk reaksjonsblandingen oppnå omgivelsestemperatur sakte og ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med vann og det organiske laget tørket over vannfritt MgS04. Fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga et urent produkt, som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi, under anvendelse av heksan etterfulgt av 5% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, til å gi 2-bifenylsulfonylklorid som et faststoff (1,3 g, 51% utbytte).
B . N- (4 -brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-bif enylsulf onamid N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-bifenylsulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 69b fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 2-bifenylsulfonylklorid i 71% utbytte. Rensing ble oppnådd ved rekrystallisasjon fra etylacetat/heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 145 - 147°C.
Referanseeksempel 72
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-bifenylsulfonamid N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-bifenylsulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 71 fra 5-amino-4-klor-3-metylisoksazol og 2-bifenylsulf onylklorid i 74% utbytte. Rensing ble oppnådd ved hjelp av rekrystallisasjon fra etylacetat/heksaner til å gi et krystallinsk faststoff, smp. 132 - 134°C.
Referanseeksempel 73
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-3-bifenylsulfonamid
A. 3-bifenylsulfonylklorid
3-brombifenyl (1,5 g, 6,4 mmol) ble oppløst i eter (15 ml) og avkjølt til -78°C. t-butyllitium (1,7 M oppløsning i heksan, 3,8 ml, 6,4 mmol) ble tilsatt dråpevis under konstant om- - røring og under en argonatmosfære. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved -10°C til -5°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C og sulfurylklorid (0,64 ml, 6,4 mmol) ble tilsatt dråpevis. Etter fullførelse av
tilsetningen, fikk reaksjonsblandingen oppnå omgivelsestemperatur sakte og ble omrørt i 1 time. Reaks jonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med vann og det organiske laget tørket over vannfritt MgS04. Fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga et urent produkt, som ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av heksan etterfulgt av 5% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, til å gi 3-bifenylsulfonylklorid som en olje (0,8 g, 49% utbytte).
B . N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-3-bifenylsulfonamid N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-3-bifenylsulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 69b fra 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 3-bifenylsulfonylklorid i 22% utbytte. Dette ble renset ved hjelp av HPLC (5% CH3CN til 100% CH3CM i løpet av 30 min.) til å gi et faststoff, smp. 78 - 82°C.
Referanseeksempel 74
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-3-bifenylsulfonamid N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-3-bifenylsulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 73 fra 5-amino-4-klor-3-metylisoksazol og 3-bifenylsulfonylklorid i 63% utbytte. Dette ble renset ved hjelp av HPLC (5% CH3CN til 100% CH3CN i løpet av 30 min.) til å gi et faststoff, smp. 84 - 86°C.
Eksempel 1
N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-metylbenzo[b]tiofen-3-sulfonamid
A. 2-metylbenzo[b]tiofen
t-BuLi (1,7 M, 26 mmol, 15 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av benzo[b]tiofen (17 mmol, 2,3 g) og THF (30 ml) ved -50°C. Den oppnådde klare gule reaksjonsblandingen ble oppvarmet til -30°C og jodmetan (26 mmol, 1,6 ml) ble tilsatt. Etter 10 min. ved -30°C, ble oppløsningen oppvarmet til omgivelsestemperatur og omrørt i ytterligere 3 0 min., deretter fortynnet med eter (10 0 ml) og vasket med saltvann (2 x 100 ml). Den organiske fase ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert til å gi 2,48 g (98%) 2-metylbenzo-[b]tiofen som et lyst gult faststoff.
B. 2-metylbenzo[b]tiofen-3-sulfonylklorid
Sulfurylklorid (9,5 mmol, 0,76 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av dimetylformamid (DMF, 11,2 mmol, 0,87 ml) ved 0°C, og den oppnådde svakt gule oppløsning ble omrørt i 20 min. ved 0°C. 2-metylbenzo[b]tiofen (5,6 mmol, 0,83 g) ble deretter tilsatt, reaksjonsblandingen ble fortynnet med 2 ml DMF og deretter oppvarmet til 85°C. Etter 2,5 timer ved 85°C ble den brune reaksjonsblandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og tilsatt til is (-100 ml). Vannfasen ble ekstrahert med etylacetat (100 ml) og den organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert til å gi et orange-brunt faststoff. Flash-kromatografi (4% etylacetat/heksaner) ga 0,89 g (64%) 2-metylbenzo[b]tiofen-3-sulfonylklorid som en gult faststoff.
C . N- (3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl) -2-metylbenzo [b] tiofen-3-sulfonamid
2-metylbenzo lb]tiofen-3-sulfonylklorid (1,7 mmol, 0,41 g) ble tilsatt til en oppløsning av 3,4-dimetyl-5-aminoisoksazol (0,75 mmol, 84 mg), 4-dimetylaminopyridin (DMAP, 50 mg) og pyridin (5 ml) ved omgivelsestemperatur. Etter 24 timer, ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat (50 ml) og vasket med 2% HCl (3 x 50 ml) . Den organiske fase ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert til å gi et brun-orange faststoff som ble oppløst i en oppløsning av metanol (10 ml) og NaOH (60 mg) . Oppløsningen ble omrørt 1 time ved omgivelsestemperatur, deretter ble metanol avdampet og den oppnådde rest ble fortynnet med 2% HCl (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (75 ml) . Den organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert til å gi et gulbrunt faststoff. Rekrystallisering fra kloroform og heksaner ga 93 mg (38%) N- (3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl) -2-metylbenzo [b] tiofen-3-sulfonamid som lyse gule krystaller, smp. 174 - 176°C.
Eksempel 2
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-metylbenzo [b] tiofen-3-sul-f onamid
NaH (60% oljedispersjon, 2,5 mmol, 100 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 4-brom-3-metyl-5-aminoisoksazol (1,0 mmol, 0,177 g). THF (5 ml) ved 0°C ble tilsatt, og den oppnådde reaksjonsblanding ble omrørt 10 min. ved 0°C. 2-metylbenzo [b] tiof en-3 -sulf onylklorid (1,2 mmol, 0,28 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 min. ved 0°C, deretter oppvarmet til omgivelsestemperatur i 1 time etterfulgt av tilsetning av 2 ml vann. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og vasket med 2% HCl (2 x 50 ml), deretter saltvann (50 ml) . Den organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Rekrystallisering av den urene reaks jonsblandingen ga 0,24 g (63%) N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-metylbenzo [b] tiof en-3 - sulf onamid som et gulhvitt faststoff, smp. 131 - 133°C.
Eksempel 3
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-etylbenzo [b] tiofen-3-sul-f onamid
A. 2-etylbenzo [b] tiofen
2-etylbenzo[b] tiofen ble fremstilt ved metoden i eksempel IA med benzo[b]tiofen (7,5 mmol, 1,0 g) , t-BuLi (1,7 M, 8,9 mmol, 5,3 ml), jodet an (8,9 mmol, 0,72 ml) og THF (20 ml). 1,2 g (99%) av en gul væske ble isolert.
B. 2-etylbenzo [b] tiofen-3-sulfonylklorid
2-etylbenzo [b] tiof en-3-sulf onylkloridf orbindelsen ble fremstilt ved metoden i eksempel IB med dimetylformamid (DMF, 13,6 mmol, 1,1 ml), sulf onylklorid (11,5 mmol, 0,93 ml). Flash-kromatografi (2% etylacetat/heksaner) ga 1,34 g (76%) av et lyst gult faststoff.
C. N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-etylbenzo [b] tiofen-3-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-etylbenzo [b] tiof en-3-sulfonamid ble fremstilt ved metoden i eksempel 2 med 4-brom-3-metyl-5-aminoisoksazol (1,0 mmol, 0,177 g), NaH (2,5 mmol, 100 mg), 2-etylbenzo [b] tiof en-3-sulf onylklorid (1,2 mmol, 0,31 g) og THF (7 ml). Rekrystallisering fra kloroform og heksaner ga 0,24 g (60%) av et lysebrunt krystallinsk faststoff, smp. 118,5 - 120°C.
Eksempel 4
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-benzylbenzo [b] tiofen-3-sulfonamid
A. 2-benzylbenzo [b]tiofen
2-benzylbenzo[b] tiofen ble fremstilt ved metoden i eksempel IA med benzo[b]tiofen (7,5 mmol, 1,0 g) , t-BuLi (1,7 M, 11,2
mmol, 6,6 ml), benzylbromid (10,2 mmol, 1,3 ml) og THF
(20 ml). Flash-kromatografi (heksaner) ga 0,66 g (39%) av et gult faststoff.
B . 2-benzylbenzo [b]tiofen-3-sulfonylklorid
2- benzylbenzo[b]tiofen-3-sulfonylklorid ble fremstilt ved metoden i eksempel IB med DMF (5,4 mmol, 0,41 ml), sulfonylklorid (4,6 mmol, 0,37 ml) og 2-benzylbenzo[b]tiofen. Flash-kromatograf i (5% etylacetat/heksaner) ga 0,55 g (64%) av et gult faststoff.
C . N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-benzylbenzo [b] tiof en-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-benzylbenzo[b]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved metoden i eksempel 2 med 4-brom-3- metyl-5-aminoisoksazol (1,0 mmol, 0,177 g), NaH (2,5 mmol, 100 mg), 2-benzylbenzo [b]tiofen-3-sulfonylklorid (1,2 mmol, 0,39 g) og THF (7 ml). Flash-kromatografi (5% metanol/kloroform) etterfulgt av rekrystallisering fra kloroform og heksaner ga 0,11 g (24%) av et gulbrunt krystallinsk faststoff, smp. 120 - 123°C.
Eksempel 5
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-butylbenzo[b]tiofen-3-sulfonamid
A. 2-butylbenzo[b]tiofen
2-n-butylbenzo[b]tiofen ble fremstilt ved metoden i eksempel IA med benzo[b]tiofen (7,5 mmol, 1,0 g), t-BuLi (1,7 M, 9,7 mmol, 5,7 ml), l-brombutan (9,7 mmol, 1,0 ml) og THF (20 ml). 0,65 g (46%) av en gul væske ble isolert.
B . 2-n-butylbenzo [b] tiof en-3-sulf onylklorid
2-n-butylbenzo[b]tiofen-3-sulfonylklorid ble fremstilt ved metoden i eksempel IB med DMF (6,6 mmol, 0,51 ml), sulfurylklorid (5,6 mmol, 0,45 ml) og 2-n-butylbenzo[b] tiofen (3,3 mmol, 0,63 g). Flash-kromatografi (2% etylacetat/heksaner) ga 0,68 g (71%) av et orange faststoff.
C. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-n-butylbenzo[b]tiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-n-butylbenzo[b]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved metoden i eksempel 2 med 4-brom-3-metyl-5-aminoisoksazol (1,0 mmol, 0,177 g), NaH (2,5 mmol, 100 mg), 2-n-butylbenzo[b]tiofen-3-sulfonylklorid (1,2 mmol, 0,35 g) og THF (6 ml). Rekrystallisering fra etylacetat og heksaner ga 0,24 g (56%) av et gult faststoff, smp. 124,5 - 126°C.
Eksempel 6
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-n-propylbenzo[b]tiofen-3-s-ulf onamid
A. 2-n-propylbenzo[b]tiofen
2-n-propylbenzo[b]tiofen ble fremstilt ved metoden i eksempel IA med benzo[b]tiofen (7,5 mmol, 1,0 g), t-BuLi (1,7 M, 9,7 mmol, 5,7 ml), n-brompropan (9,7 mmol, 0,88 ml) og THF
(20 ml). 1,11 g (85%) av en lys gul væske ble isolert.
B . 2-propylbenzo[b]tiofen-3-sulfonylklorid
2- propylbenzo[b]tiofen-3-sulfonylklorid ble fremstilt ved metoden i eksempel IB med DMF (3,6 mmol, 0,28 ml), sulfurylklorid (3,1 mmol, 0,2 5 ml) og 2-propylbenzo[b]tiofen (1,8 mmol, 0,32 g). Flash-kromatografi (3% etylacetat/heksaner) ga 0,28 g (56%) av et gult faststoff.
C. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-n-propylbenzo-[b]tiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-n-propylbenzo[b]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved metoden i eksempel 2 med 4-brom-3- metyl-5-aminoisoksazol (0,68 mmol, 0,12 g), NaH (1,7 mmol, 6,8 mg), 2-n-propylbenzo [b]tiofen-3-sulfonylklorid (0,82 mmol, 0,23 g) og THF (3 ml). Rekrystallisering fra kloroform og heksaner ga 0,19 g (67%) av et gult krystallinsk faststoff, smp. 136 - 138°C.
Eksempel 7
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-i-propylbenzo[b]tiofen-3-sulfonamid
A. 2-i-propylbenzo[b]tiofen
2-i-propylbenzo[b]tiofen ble fremstilt ved metoden i eksempel IA med benzo[b]tiofen (7,5 mmol, 1,0 g), t-BuLi (1,7 M, 11,2 mmol, 6,6 ml), 2-jodpropan (11,2 mmol, 1,12 ml) og THF
(20 ml) med omrøring ved omgivelsestemperatur i 24 timer.
Det ble isolert som en gul olje (1,11 g, 85% utbytte) .
B. 2-i-propylbenzo[b]tiofen-3-sulfonylklorid 2-i-propylbenzo [b]tiofen-3-sulfonylkloridforbindelsen ble fremstilt ved metoden i eksempel IB med DMF (5,2 mmol,
0,4 0 ml) ved anvendelse av sulfurylklorid (4,2 mmol, 0,34 ml) og 2-i-propylbenzo[b]tiofen (2,1 mmol, 0,37 g). Flash-kromatograf i (1% etylacetat/heksaner) ga 0,17 g (29%) av et gult faststoff.
C. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-i-propylbenzo-[b]tiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-i-propylbenzo[b] tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved metoden i eksempel 2 ved anvendelse av 4-brom-3-metyl-5-aminoisoksazol (0,55 mmol,
9,7 mg), NaH (1,4 mmol, 5,5 mg), 2-i-propylbenzo[b] tiofen-3-sulfonylklorid (0,60 mmol, 0,17 g) og THF (2 ml). Rekrystallisering fra kloroform og heksaner ga 89 mg (39%) av et lysebrunt krystallinsk faststoff, smp. 157,5 - 159°C.
Eksempel 8
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(4-etylbenzyl)benzo [b] - tiofen-3-sulfonamid
A. a-(2-benzo[b]tiofen)-4-etylbenzylalkohol
a-(2-benzo[b]tiofen)-4-etylbenzylalkohol ble fremstilt ved metoden i eksempel IA med benzo[b]tiofen (7,5 mmol, 1,0 g) , t-BuLi (9,7 mmol, 1,7 M, 5,7 ml), 4-etylbenzaldehyd (8,9 mmol, 1,22 ml) og THF (20 ml). Flash-kromatografi (10% etylacetat/heksaner) ga 1,79 g (89%) av et gult faststoff.
B. 2-(4-etylbenzyl)benzo[b]tiofen
Til en oppløsning av a-(2-benzo[b]tiofen)-4-etylbenzylalkohol (4,0 mmol, 1,1 g), trietylsilan (4,4 mmol, 0,11 ml) og CH2C12 (20 ml) og ved 0°C ble det tilsatt TFA (8,1 mmol, 0,62 ml). Oppløsningen ble omrørt i 30 min ved 0°C, deretter fortynnet med eter (100 ml) og vasket med mettet NaHC03 (100 ml) . Den organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Plash-kromatografi (2% etylacetat/heksaner) ga 0,69 g (68%) av et hvitt faststoff.
C . 2-(4-etylbenzyl)benzo [b]tiofen-3-sulfonylklorid 2-(4-etylbenzyl)benzo[b] tiofen-3-sulfonylklorid ble fremstilt ved metoden i eksempel IB med DMF (5,4 mmol, 0,42 ml), sulfurylklorid (4,6 mmol, 0,37 ml) og 2-(4-etylbenzyl)benzo-[b]tiofen (2,7 mmol, 0,69 g) . Flash-kromatografi (2% etylacetat/heksaner) ga 0,43 g (45%) av et orange faststoff.
D . N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- (4-etylbenzyl)-benzo[b]-tiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- (4-etylbenzyl)benzo[b]-tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved metoden i eksempel 2 ved anvendelse av 4-brom-3-metyl-5-aminoisoksazol (1,0 mmol, 0,177 g), NaH (2,5 mmol, 100 mg), 2-(4-etylbenzyl)benzo[b]-tiofen-3-sulfonylklorid (1,2 mmol, 0,42 g) og THF (6 ml). Flash-kromatografi (50% etylacetat/heksaner) etterfulgt av rekrystallisering fra kloroform og heksaner ga 0,21 g (43%) av et gulbrunt faststoff, smp. 12 8 - 13 0°C.
Eksempel 9
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy) benzyl]benzo [b] tiofen-3-sulf onamid
A. a-(2-benzo[b]tienyl)-3,4-(metylendioksy)benzylalkohol a-(2-benzo[b]tienyl)-3,4-(metylendioksy)benzylalkohol ble fremstilt ved metoden i eksempel IA ved anvendelse av benzo[b]tiofen (7,5 mmol, 1,0 g), t-BuLi (1,7 M, 9,7 mmol, 5,7 ml), piperonal (8,9 mmol, 1,0 g) og THF (20 ml). Flash-kromatograf i (20% etylacetat/heksaner) ga 1,6 g (74%) av et gult faststoff.
B . 2 - [3 , 4 - (metylendioksy) benzyl]benzo [b] tiofen
2 -[3,4 -(metylendioksy)benzyl]benzo [b]tiofen ble fremstilt ved metoden i eksempel 8B ved anvendelse av a-(2-benzo[b]tienyl)-3,4-(metylendioksy)benzylalkohol (6,2 mmol, 1,8 g) , trietyl-
silan (6,8 mmol, 1,1 ml), CH2C12 (50 ml) og TFA (12,4 mmol, 0,95 ml). Rekrystallisering fra heksaner ga 1,2 g (73%) av et lyst orange faststoff. C . 2-[3,4- (metylendioksy)benzyl]benzo[b]tiofen-3- sulfonylklorid 2-[3,4-(metylendioksy)benzyl]benzo [b]tiofen-3-sulfonylklorid ble fremstilt ved metoden i eksempel IB ved anvendelse av DMF (9,1 mmol, 0,7 0 ml), sulfurylklorid (7,7 mmol, 0,62 ml) og 2-[3,4-(metylendioksy)benzyl] benzo[b]tiofen (4,6 mmol, 1,2 g) . Flash-kromatografi (5% etylacetat/heksaner) ga 0,71 g (42%) av et lyst gult faststoff. D. N-{4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylen dioksy) benzyl]benzo[b]tiofen-3-sulfonamid N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [3,4-(metylendioksy)-benzyl]benzo[b]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved metoden i eksempel 2 ved anvendelse av 4-brom-3-metyl-5-aminoisoksazol (1,0 mmol, 0,177 g), NaH (2,5 mmol, 100 mg), 2-[3,4-(metylendioksy)benzyl] benzo[b]tiofen-3-sulfonylklorid (1,1 mmol, 0,40 g) og THF (7 ml). Flash-kromatografi (50% etylacetat/heksaner) etterfulgt av rekrystallisering fra kloroform og heksaner ga 0,2 3 g (45%) av et gulbrunt krystallinsk faststoff, smp. 164 - 165°C.
Eksempel 10
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-l-metylindol-2-sulfonamid
A. 2-metylindol-2-sulfonylklorid
2-metylindol-2-sulfonylklorid ble fremstilt ved metoden i referanseeksempel 34 med l-metylindol (7,8 mmol, 1,0 ml), t-BuLi (1,7 M, 9,4 mmol, 5,5 ml), svoveldioksyd, NCS (8,6 mmol, 1,2 g) og THF (15 ml). Flash-kromatografi (2% etylacetat/ heksaner) ga 0,66 g (36%) av et gult faststoff.
B. N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -l-metylindol-2-sulf onamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-l-metylindol-2-sulfonamid ble fremstilt ved metoden i eksempel 2 med 4-brom-3-metyl-5-aminoisoksazol (1,0 mmol, 0,18 g), NaH (2,5 mmol, 60 mg), 1-metylindol-2-sulfonylklorid (1,2 mmol, 0,26 g) og THF (7 ml). Rekrystallisering fra kloroform og heksan ga 0,28 g (77%) av et brunt faststoff, smp. 132 - 134°C.
Eksempel 11
N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [2- (3,4-metylendioksy) - fenyl] etoksykarbonyltiofen-3-sulf onamid
N- {4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [2-(3,4-metylendioksy)-fenyl] etoksykarbonyltiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved den samme metode som beskrevet i eksempel 36 med det unntak at 2-(3 , 4-metylendioksy)fenyletanol ble i stedet for sesamol. Sluttproduktet ble oppnådd ved HPLC rensing i form av en gulaktig olje (500 mg, 25% utbytte) .
Eksempel 12
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (2-metylfuranyl) tiofen-2-sulfonamid
A. N-(pyrrol)-5-(2-metylfuranyl)tiofen-2-sulfonamid
t-BuLi (1,7 M oppløsning i heksan, 7,9 ml, 14,6 mmol) ble tilsatt dråpevis og under konstant omrøring og under en nitrogenatmosfære til en oppløsning av 2-metylfuran (1,0 g, 12 mmol) i THF (20 ml) ved -78°C. Oppløsningen ble deretter oppvarmet til -10°C og omrøring ble fortsatt i 4 5 min. Oppløsningen ble deretter tilsatt til en oppløsning av sinkklorid (2 7 ml av en 0,5 M oppløsning i THF) ved -30°C og deretter oppvarmet til romtemperatur idet omrøring ble fortsatt i 1 time, noe som ga en blekgul klar oppløsning. Oppløsningen ble deretter overført via en stålkanyle og under nitrogen til en oppløsning av N-(pyrrol)-5-bromtiofen-2-sulfonamid (referanseeksempel 33A, 3,5 g, 12 mmol) og tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) (693 mg, 0,6 mmol) i THF (15 ml) ved -7 8°C. Oppløsningen ble deretter oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Rensing ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 2% etylacetat ga 680 mg N-(pyrrol)-5-(2-metylfuranyl)tiofen-2-sulfonamid som et blekgult pulver (19% utbytte) .
B. 2- (2-metylfuranyl)tiofen-5-sulfonylklorid 2-(2-metylfuranyl)tiofen-5-sulfonylklorid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 33D fra N-(pyrrol)-5-(2-metylf uranyl) tiof en-2-sulf onamid (300 mg, 1,02 mmol) . Rensing ved kolonnekromatograf i ved anvendelse av 2% etylacetat/heksaner ga 145 mg (53%) av sulfonylkloridet som et blekgult faststoff.
C . N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (2-metylfuranyl) -
tiofen-2-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (2-metylfuranyl) tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2. Reaksjon av 2-(2-metylfuranyl)tiofen-5-sulfonylklorid (55 mg, 0,21 mmol) med 5-amino-4-brom-3-metyl-isoksazol (41 mg, 0,21 mmol), etter rensing ved kolonnekromatograf i ved anvendelse av 10% MeOH/CHCl3, ga 45 mg av det rene sulfonamid som et brunt halvfast stoff, 54% utbytte, smp. 123-124°C.
Eksempel 13
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- (3,4,5-trimetoksybenzyl) - benzo[b]tiofen-3-sulfonamid
A. a- (2-benzo [b] tienyl) -3,4, 5-trimetoksybenzylalkohol a- (2-benzo[b] tienyl) -3,4,5-trimetoksybenzylalkohol ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel IA. Reaksjon av benzo[b]tiofen (7,5 mmol, 1,0 g) , t-BuLi (1,7 M, 9.7 mmol, 5,7 ml) og 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd (8,9 mmol, 1.8 g) i THF (20 ml) ga, etter flash-kromatografi ved anvendelse av 50% etylacetat/heksaner, 2,4 g (97%) av et gulhvitt faststoff.
B . 2 - (3 , 4 , 5-trimetoksybenzyl) -benzo [b] tiofen
2-(3 , 4,5-trimetoksybenzyl)-benzo [b]tiofen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 8B. Reaksjon av a-(2-benzo [b] tienyl)-3 , 4 , 5-trimetoksybenzylalkohol (4,5 mmol,
1,5 g) , trietylsilan (5,0 mmol, 0,80 ml), CH2C12 (50 ml) og TFA (9,1 mmol, 0,70 ml) ga, etter flash-kromatograf i ved anvendelse av 20% etylacetat/heksaner, 0,77 g (54%) av et hvitt faststoff.
C . 2-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-benzo[b]tiofen-3-sulfonylklorid
2-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-benzo[b] tiofen-3-sulfonylklorid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel IB. Reaksjon av dimetylformamid (DMF, 4,8 mmol, 0,40 ml), sulfurylklorid (4,1 mmol, 0,33 ml) og 2-(3,4,5-trimetoksybenzyl) -benzo[b]tiofen (2,4 mmol, 0,75 g) ga, etter flash-kromatografi ved anvendelse av 20% etylacetat/heksaner,
0.29 g (30%) av en gul-orange olje.
D . N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(3,4,5-trimetoksybenzyl) -benzo[b]tiofen-3-sulfonamid N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-benzo[b]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 2. Reaksjon av 4-brom-3-metyl-5-aminoisoksazol (0,55 mmol, 97 mg), NaH (1,4 mmol, 55 mg) og 2-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-benzo[b] tiofen-3-sulfonylklorid (0,66 mmol, 0,27 g) i THF (2 ml) ga, etter flash-kromatografi ved anvendelse av 50% etylacetat/heksaner og rekrystallisering fra kloroform og heksaner, 94 mg av et gulbrunt faststoff, smp. 154-156°C.
Eksempel 14
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) 2-etyl-5-metylbenzo-[b]tiofen-3-sulfonamid
A. 2-etyl-5-metylbenzo[b]tiofen
2-etyl-5-metylbenzo[b]tiofen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel IA. Reaksjon av 5-metylbenzo[b]tiofen (3,4 mmol, 0,50 g), t-BuLi (1,7 M, 5,1 mmol, 3,0 ml) og etyl-jodid (6,8 mmol, 0,54 ml) i THF (10 ml) ga 0,58 g (97%) av en lys gul væske.
B . 2-etyl-5-metylbenzo[b]tiofen-3-sulfonylklorid 2-etyl-5-metylbenzo[b]tiofen-3-sulfonylklorid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel IB. Reaksjon av DMF (6,5 mmol, 0,50 ml), sulfurylklorid (5,5 mmol, 0,44 ml) og 2-etyl-5-metylbenzo [b]tiofen (3,2 mmol, 0,57 g) ga, etter flash-kromatografi ved anvendelse av 2% etylacetat/heksaner, 0,58 g (66%) av et orange faststoff.
C. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-etyl-5-metylbenzo[b] -
tiofen-3-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-etyl-5-metylbenzo[b]-tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 2. Reaksjon av 4-brom-3-metyl-5-aminoisoksazol (1,0 mmol, 0,18 g), NaH (2,5 mmol, 0,10 g), og 2-etyl-5-metylbenzo [b]tiofen-3-sulfonylklorid (1,3 mmol, 0,36 g) i THF (6 ml) ga, etter rekrystallisering fra kloroform og heksaner, 0,25 g (60%) av et lyst grunt krystallinsk faststoff, smp. 176-178°C.
Eksempel 15
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy) benzyl] -benzo[b]tiofen-3-sulfonamid
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-benzyl]benzo[b]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 2. Reaksjon av 4-klor-3-metyl-5-aminoisoksazol (0,61 mmol, 81 mg), NaH (1,5 mmol, 61 mg), og 2-[3,4-(metylendioksy)benzyl]benzo[b]tiofen-3-sulfonylklorid (0,74 mmol, 0,27 g) i THF (4 ml) ga, etter flash-kromatografi ved anvendelse av 50% etylacetat/heksaner etterfulgt av rekrystallisering fra etylacetat og heksaner, 0,23 g (81%) av et lyst brunt faststoff, smp. 178-181°C.
Eksempel 16
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(3,4-dimetoksybenzyl)-benzo [b] tiof en-3-sulf onamid
A. o-(2-benzo[b]tienyl)-3,4-dimetylbenzylalkohol a-(2-benzo [b]tienyl)-3,4-dimetylbenzylalkohol ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel IA. Reaksjon av benzo [b] tiof en (7,5 mmol, 1,0 g) , t-BuLi (1,7 NI, 97 mmol, 5,7 ml) og 3,4-dimetoksybenzaldehyd (8,9 mmol, 1,5 g) i THF (2 0 ml) ga, etter flash-kromatografi ved anvendelse av 30% etylacetat/heksaner, 2,25 g (-100%) av et hvitt gummiaktig faststoff.
B . 2-(3,4-dimetoksybenzyl)benzo[b]tiofen
2 - (3 , 4-dimetoksybenzyl)benzo[b]tiofen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 8B. Reaksjon av a-(2-benzo-
[b]tienyl)-3,4-dimetoksybenzylalkohol (7,5 mmol, 2,25 g), trietylsilan (8,2 mmol, 1,3 ml) og CH2C12 (20 ml) i TFA
(15 mmol, 1,2 ml) ga, etter flash-kromatografi ved anvendelse av 10% etylacetat/heksaner, 1,77 g (84%) av en fargeløs olje. C. 2-(3,4-dimetoksybenzyl)-benzo [bjtiofen-3-sulfonylklorid 2-(3,4-dimetoksybenzyl)-benzo[b] tiofen-3-sulfonylklorid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel IB. Reaksjon av DMF (90 mmol, 7 ml) og 2-(3,4-dimetoksybenzyl)-benzo[b]tiofen (6,0 mmol, 1,7 g) ga, etter flash-kromatografi ved anvendelse av 15% etylacetat/heksaner, 1,24 g (54%) av en grønn olje.
D . N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(3,4-dimetoksybenzyl)-benzo[b]tiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(3 , 4-dimetoksybenzyl)-benzo[b]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 2. Reaksjon av 4-brom-3-metyl-5-aminoisoksazol (1,0 mmol, 0,18 g) , NaH (2,5 mmol, 60 mg), og 2 -(3,4-dimetoksybenzyl)benzo[b] tiofen-3-sulfonylklorid
(1,2 mmol, 0,44 g) i THF (6 ml) ga, etter rekrystallisering fra kloroform og heksaner, 0,42 g (80%) av et brunt faststoff, smp. 151-153°C.
Eksempel 17
N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(3,4-metylendioksy)benzo-[b]tiofen-3-sulfonamid
N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(3 , 4-metylendioksy)benzo[b]-tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 2. Reaksjon av 3,4-dimetyl-5-aminoisoksazol
(1,0 mmol, 0,11 g), NaH (2,5 mmol, 60 mg) og 2- [3,4-(metylendioksy) benzyl]-benzo [b] tiofen-3-sulfonylklorid (1,1 mmol, 0,40 g) i THF (6 ml) ga, etter flash-kromatografi ved anvendelse av 50% etylacetat/heksaner etterfulgt av rekrystallisering fra kloroform og heksaner, 0,35 g (79%) av et gulbrunt faststoff, smp. 135-137°C.
Eksempel 18
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(4-metoksybenzyl)benzo[b]-tiofen-3-sulfonamid
A. a-(2-benzo[b]tienyl)-4-metoksybenzylalkohol a-(2-benzo[b]tienyl)-4-metoksybenzylalkohol ble fremstilt ved metoden i eksempel IA med benzo [b]tiofen (7,5 mmol, 1,0 g), t-BuLi (1,7 M, 10,4 mmol, 6,1 ml), 4-metoksybenzaldehyd
(8,9 mmol, 1,1 ml) og THF (20 ml). Flash-kromatografi (20% etylacetat/heksaner) ga 1,75 g (87%) av et gult faststoff.
B . 2- (4-metoksybenzyl) -benzo [b] tiofen
2-(4-metoksybenzyl)-benzo[b] tiofen ble fremstilt ved metoden i eksempel 8B med a-(2-benzo[b]tienyl)-4-metoksybenzylalkohol (1,9 mmol 0,50 g), trietylsilan (2,0 mmol, 0,32 ml), CH2C12 (20 ml) og TFA (3,7 mmol, 0,30 ml). Rekrystallisering med heksaner og kloroform ga 0,40 g (85%) av et lyserødt faststoff .
C . 2-(4-metoksybenzyl)-benzo[b]tiofen-3-sulfonylklorid 2-(4-metoksybenzyl)-benzo[b] tiofen-3-sulfonylklorid ble fremstilt ved metoden i eksempel IB med DMF (3,2 mmol,
0,24 ml), sulfurylklorid (2,7 mmol, 0,22 ml) og 2-(4-metoksybenzyl) -benzo [b] tiof en (1,6 mmol, 0,4 g). Flash-kromatografi ved anvendelse av 2% etylacetat/heksaner ga 0,19 g (33%) av et lyst gult faststoff.
D. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(4-metoksybenzyl)-benzo[b]tiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- (4-metoksybenzyl)-benzo[b]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved metoden i eksempel 2 med 4-brom-3-metyl-5-aminoisoksazol (0,48 mmol, 85 mg), NaH (1,2 mmol, 4 8 mg), 2 -(4-metoksybenzyl)-benzo[b]-tiofen-3-sulfonylklorid (0,53 mmol, 0,19 g) og THF (3 ml). Flash-kromatografi (50% etylacetat/heksaner) etterfulgt av rekrystallisering fra metanol og vann ga 46 mg (20%) av et hvitt krystallinsk faststoff, smp. 120-122°C.
Eksempel 19
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- (2-metoksybenzyl) - benzo[b]tiofen-3-sulfonamid
A. a- (2-benzo [b] tiofen) -2-metoksybenzylalkohol a-(2-benzo[b]tiofen)-2-metoksybenzylalkohol ble fremstilt ved metoden i eksempel 8A med benzo [b] tiof en (7,5 mmol, 1,0 g) t-BuLi (1,7 M, 9,7 mmol, 5,7 ml), 2-metoksybenzaldehyd (8,9 mmol, 1,1 ml) og THF (20 ml). Flash-kromatografi (20% etylacetat/heksaner) ga 1,9 g (96%) av en gul olje.
B . 2- (2-metoksybenzyl) -benzo [b] tiofen
2-(2-metoksybenzyl)-benzo [b] tiofen ble fremstilt ved metoden i eksempel 8B. Til a-(2-benzo[b] tiofen)-2-metoksybenzyl-alkohol (7,1 mmol, 1,9 g), trietylsilan (7,9 mmol, 1,3 ml) og CH2C12 (30 ml) og ved 0°C ble det tilsatt TFA (14,3 mmol,
1,1 ml). Flash-kromatografi (2% etylacetat/heksaner) ga 1,31 g (72%) av et gult faststoff.
C . 2- (2-metoksybenzyl) -benzo [b] tiofen-3-sulf onylklorid 2- (2-metoksybenzyl) -benzo [b] tiofen-3-sulfonylklorid ble fremstilt ved metoden i eksempel IB med sulfurylklorid (8,4 mmol, 0,7 ml), DMF (9,8 mmol, 0,8 ml) og 2-(2-metoksybenzyl)-benzo [b] tiof en (4,9 mmol, 1,25 g) . Flash-kromatograf i (2% etylacetat/heksaner) ga 0,94 g (54%) av et gult faststoff.
D. N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- (2-metoksybenzyl) -
benzo[b]tiofen-3-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2-metoksybenzyl)-benzo-[b] tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved metoden i eksempel 2 med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (1,0 mmol, 0,18 g) , NaH (2,5 mmol, 10 0 mg), 2- (2-metoksybenzyl)-benzo[b] tiofen-3-sulfonylklorid (1,4 mmol, 0,49 g) og THF (7 ml). Flash-kromatografi (50% etylacetat/heksaner) etterfulgt av rekrystallisering fra kloroform og heksaner ga 0,30 g (61%) av et brunt faststoff, smp. 80-84°C.
Eksempel 20
N- (3, 4-dimetyl-5-isoksazolyl) -2- (4-klorbenzyl) -benzo-[b]tiofen-3-sulfonamid
A. a- (2-benzo [b] tienyl) -4-klorbenzylalkohol
a-(2-benzo [b] tienyl)-4-klorbenzylalkohol ble fremstilt ved metoden i eksempel IA med benzo [b] tiof en (7,5 mmol, 1,0 g) , t-BuLi (1,7 M, 9,7 mmol, 5,7 ml), 4-klorbenzaldehyd (9,7 mmol, 1,4 g) og THF (20 ml). Det urene material (2,45 g) ble anvendt i det etterfølgende uten ytterligere rensing.
B. 2- (4-klorbenzyl) benzo [b] tiofen
2-(4-klorbenzyl) benzo [b] tiofen ble fremstilt ved metoden i eksempel 8B med a - (2-benzo[b]tiofen)-4-klorbenzylalkohol (8,9 mmol, 2,45 g) , trietylsilan (9,8 mmol, 1,6 ml), CH2C12 (40 ml) og TFA (13,4 mmol, 1,0 ml). Flash-kromatografi (1% etylacetat/heksaner) ga 1,3 g (67% - 2 trinn) av et gulhvitt faststoff.
C . 2- (4-klorbenzyl)benzo [b] tiofen-3-sulfonylklorid 2-(4-klorbenzyl) benzo [b] tiof en-3-sulf onylklorid ble fremstilt ved metoden i eksempel IB med DMF (70 mmol, 5,4 ml) , sulfurylklorid (2,3 mmol, 1,9 ml) og 2-(4-klorbenzyl)-benzo [b] tiof en (4,6 mmol, 1,2 g) . Flash-kromatograf i (2% etylacetat/heksaner) ga 0,51 g (31%) av en orange-gul olje.
D . N- (3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl) - 2- (4-klorbenzyl) -
benzo [b] tiof en-3-sulf onamid
N- (3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl) -2- (4-klorbenzyl) -benzo [b] - tiof en-3-sulf onamid ble fremstilt ved metoden i eksempel 2 med 3,4-dimetyl-5-aminoisoksazol (1,2 mmol, 1,4 g) , NaH
(3,0 mmol, 73 mg), 2-(4-klorbenzyl)-benzo [b]tiofen-3-sulfonylklorid (1,4 mmol, 0,50 g) og THF (8 ml). Flash-kromatografi (50% etylacetat/heksaner) etterfulgt av rekrystallisering fra metanol og vann ga 1,04 g (27%) av et gult faststoff, smp. 100-102°C.
Eksempel 21
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(4-dimetylaminobenzyl)-benzo[b]tiofen-3-sulfonamid
A. a-(2-benzo[b]tienyl)-4-dimetylaminobenzylalkohol a-(2-benzo[b]tienyl)-4-dimetylaminobenzylalkohol ble fremstilt ved metoden i eksempel IA med benzo[b]tiofen
(7,5 mmol, 1,0 g), t-BuLi (1,7 M, 8,9 mmol, 5,3 ml), 4-dimetylaminobenzaldehyd (8,9 mmol, 1,3 g) og THF (20 ml). Det urene produkt (2,4 g) ble anvendt i det etterfølgende uten ytterligere rensing.
B. 2-(4-dimetylaminobenzyl)benzo[b]tiofen
2-(4-dimetylaminobenzyl)benzo[b]tiofen ble fremstilt ved metoden i eksempel 8B med <x-(2-benzo [b] tienyl)-4-dimetylaminobenzylalkohol (7,5 mmol, 2,1 g), trietylsilan (2,8 mmol, 1,3 ml), CH2C12 (50 ml) og TFA (11,2 mmol, 0,9 ml). Flash-kromatografi (10% etylacetat/heksaner) ga 1,5 g (73% - for to trinn) av et hvitt faststoff.
C . 2- (4-dimetylaminobenzyl)benzo [b] tiof en-3-sulf onylklorid Klorsulfonsyre (9,4 mmol, 0,6 ml) ble tilsatt til 2-(4-dimetylaminobenzyl)benzo[b]tiofen (3,7 mmol, 1,0 g) i CH2C12 (100 ml) ved -78°C. Oppløsningen ble omrørt i 20 min. ved -7 8°C. Fosforoksyklorid (11,2 mmol, 1,0 ml) og fosforpentaklorid (11,2 mmol, 2,3 g) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og omrøring ble fortsatt i ytterligere 1,5 timer etterfulgt av fortynning med is (-200 ml) og ekstraksjon med etylacetat (200 ml). Det organiske lag ble vasket forsiktig med mettet NaHC03 (3 x 100 ml), deretter tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Flash-kromatografi (5% etylacetat/ heksaner) ga 0,61 g (45%) av et gult faststoff.
D. N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(4-dimetylaminobenzyl) benzo [b]tiofen-3-sulfonamid
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(4-dimetylaminobenzyl)-benzo[b]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved metoden i eksempel 2 med 4-klor-3-metyl-5-aminoisoksazol (0,52 mmol, 69 mg), NaH (1,3 mmol, 31 mg), 2-(4-dimetylaminobenzyl)-benzo-
[b] tiofen-3-sulfonylklorid (0,58 mmol, 0,21 g) og THP (4 ml). Flash-kromatografi (5% metanol/kloroform) ga 0,16 g (66%) av et gult gummiaktig faststoff, smp. 105 - 110°C.
Eksempel 22
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2,5-dimetylfuran-3-sulfonamid
A. 2,5-dimetylfuran-3-sulfonylklorid 2 , 5-dimetylfuran-3-sulfonylklorid ble fremstilt ved metoden i eksempel 2B med DMF (28 mmol, 2,2 ml), sulfurylklorid (24 mmol, 1,9 ml) og 2,5-dimetylfuran (14 mmol, 1,5 ml). Flash-kromatograf i (5% etylacetat/heksaner) ga 0,61 g (22%) av en gul væske.
B. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2,5-dimetylfuran-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2,5-dimetylfuran-3-sulfonamid ble fremstilt ved metoden i eksempel 2 med 4-brom-3-metyl-5-aminoisoksazol (2,0 mmol, 0,3 5 g), NaH (5,0 mmol, 2 00 mg), 2,5-dimetylfuran-3-sulfonylklorid (2,4 mmol, 0,47 g) og THF (9 ml) . Flash-kromatografi (5% metanol/kloroform) etterfulgt av rekrystallisering fra kloroform og heksaner ga 0,21 g (31%) av et lyst brunt faststoff, smp. 85,5-87°C.
Eksempel 23
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2,5-dimetyl-4-fenyltiofen-3-sulfonamid
A. 2,5-dimetyl-3,4-dibromtiofen
NBS (13,2 mmol, 2,4 g) ble tilsatt til 2,5-dimetyltiofen (5,3 mmol, 0,59 g) i CHCl3 (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer, deretter fortynnet med eter (50 ml) og vasket med vann (3 x 50 ml). Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Flash-kromatografi (heksaner) ga 1,2 g (84%) av et hvitt faststoff.
B. 2,5-dimetyl-3-brom-4-fenyltiofen
Fenylborsyre (5,0 mmol, 0,61 g) ble tilsatt til 2,5-dimetyl-3 , 4-bromtiofen (4,5 mmol, 1,2 g) , tetrakis(trifenylfosfin)-
palladium(O) (0,23 mmol, 0,26 g) og Na2C03 (2 M, 26 mmol,
13 ml) i benzen (20 ml). Tofase-reaksjonsblandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 24 timer, deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og fortynnet med eter (100 ml) og vasket med vann (100 ml) . Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Flash-kromatografi (heksaner) ga 0,60 g (49%) av et gult faststoff.
C . 2,5-dimetyl-4-fenyl-3-sulfonylkloridtiofen
t-BuLi (1,7 M, 2,7 mmol, 1,6 ml) ble tilsatt til 2,5-dimetyl-3-brom-4-fenyltiofen (2,2 mmol, 0,59 g) i THF (8 ml) ved -30°C. Oppløsningen ble omrørt i 20 min. ved -30°C, deretter ble kolben evakuert med svoveldioksyd og oppvarmet til -20°C hvorved NCS (2,2 mmol, 0,30 g) ble tilsatt. Reaks jonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur i 30 min. , deretter fortynnet med etylacetat (50 ml) og vasket med vann (2 x 50 ml). Det organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Flash-kromatografi (2% etylacetat/heksaner) ga 0,26 g (41%) av et lyst gult faststoff.
D . N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazol) -2 ,5-dimetyl-4-f enyltiofen-3-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazol) -2 , 5-dimetyl-4-f enyltiof en-3-sulfonamid ble fremstilt ved metoden i eksempel 2 med 4-brom-3-metyl-5-aminoisoksazol (0,79 mmol, 0,14 g) , NaH (2,0 mmol, 80 mg), 2,5-dimetyl-4-fenyltiofen-3-sulfonylklorid (0,91 mmol, 0,26 g) og THF (3 ml). Rekrystallisering to ganger fra kloroform og heksaner ga 0,15 g (45%) av et hvitt krystallinsk faststoff, smp. 166 - 168°C.
Eksempel 24
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- (hydroksymetyl) tiofen-3-sulfonamid
BH3THF (3,62 ml, 1 M i THF) ble tilsatt til en oppløsning av N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-karboksyltiofen-3-sulfonamid (1,0 g, 2,72 mmol) i tørr THF (15 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i 10 min. ble blandingen behandlet med tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og l N HCl (10 ml) ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble konsentrert. Den vandige rest ble deretter fordelt mellom 1 N HCl og EtOAc. Det organiske lag ble tørket (MgS04) . Faststoffet ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble behandlet med MeOH og konsentrert igjen. Denne prosess ble gjentatt ytterligere 3 ganger til å gi N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-(hydroksymetyl)tiofen-3-sulfonamid (680 mg, 71% utbytte) som en gul olj e.
Eksempel 25
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [ (3-metoksyfenyl) - aminometyl]tiofen-3-sulfonamid
BH3 • THF (15 ml, l M i THF) ble tilsatt til en oppløsning av N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [N- (3-metoksyfenyl) aminokarbonyl] tiof en-3-sulf onamid (referanseeksempel 22) (1,0 g, 2,12 mmol) i tørr THF (15 ml) . Blandingen ble behandlet med til-bakeløp i 8 timer og avkjølt. THF ble avdampet på en roterende avdamper og MeOH ble tilsatt til resten. Den oppnådde oppløsning ble konsentrert. Den endelige rest ble renset ved HPLC til å gi N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[ (3-metoksyfenyl) aminometyl] tiof en-3-sulf onamid (113 mg, 12% utbytte) som et grått pulver, smp. 70-73°C.
Eksempel 26
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[N-(3-karboksyf enylaminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid
Et3N (2,27 ml, 16 mmol), etyl-3-aminobenzoat (836 ml,
5,44 mmol) og fosfonitrilklorid-trimer (1,89 g, 5,44 mmol) ble trinnvis tilsatt til en oppløsning av N-.(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(karbonyl)tiofen-3-sulfonamid (referanseeksempel 17) (lg, 2,2 7 mmol) i tørr THF (2 0 ml) . Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og avkjølt. Vann (5 ml) ble tilsatt for å stanse reaksjonen. Den oppnådde oppløsning ble konsentrert på en roterende avdamper. Resten ble fortynnet med EtOAc og vasket med 2 N HCl (2 x 150 ml) . Det organiske lag ble tørket (MgS04) . Faststoffet ble avfiltrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble behandlet med 1 N NaOH (200 ml) og omrørt ved 0°C i 15 min. Blandingen ble deretter surgjort med konsentrert
HCl til pH ~1. Det oppnådde gule presipitat ble avfiltrert og rekrystallisert fra CH3CN/H20 til å gi N-{4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [N- (3-karboksyf enyl) aminokarbonyl] tiof en-3 - sulfonamid (153 mg, 11,6%) som et gulaktig pulver, smp. 183 - 185°C.
Eksempel 27
N- (4-Brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [N- (2-karboksylfenyl) aminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [N- (2-karboksylfenyl) -
aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved den samme metoden som beskrevet i eksempel 26, med unntak av at det ble anvendt etyl-2-aminobenzoat i stedet for etyl-3-aminobenzoat.
Eksempel 28
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- (aminokarbonyl) tiofen-3-sulfonamid
Karbonyldiimidazol (485 mg, 2,99 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-karboksyl-tiofen-3-sulfonamid (1 g, 2,72 mmol) i THF (10 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 15 min. Vandig NH3
(5 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 min. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble fordelt mellom EtOAc og 1 N HCl. Det organiske lag ble tørket (MgS04). Faststoffet ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Den oljeaktige rest ble rekrystallisert fra EtOAc til å gi N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(aminokarbonyl) tiof en- 3 -sulf onamid (946 mg, 95% utbytte) som et hvitt faststoff, smp. 168 - 170°C.
Eksempel 29
N- (4-Brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [ (5-dimetylamino-l-naf tyl) sulfonylaminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid Dansylklorid (90,2 mg, 0,328 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(aminokarbonyl )tiofen-3-sulfonamid (eksempel 28) (100 mg, 0,273 mmol) og NaH (43,7 mg, 60% dispersjon i mineralolje, 1,10 mmol) . Reaks jonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble tilsatt for å stanse reaksjonen og THF ble fjernet på en roterende avdamper. Den vandige rest ble fordelt mellom 1 N HCl og EtOAc. Det organiske lag ble tørket (MgS04). Faststoffet ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra EtOAc til å gi N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(5-dimetylamino-l-naftyl)sulfonylaminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid (55 mg, 34% utbytte) som et hvitt pulver (smp. 184 - 186°C).
Eksempel 30
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(3,4-metylendioksyfenyl)-aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(3,4-metylendioksyfenyl)-aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved den samme metode som beskrevet i eksempel 2 8 med det unntak at 3,4-metylendioksyanilin ble anvendt i stedet for ammoniumhydroksyd. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(3,4-metylendioksyf enyl) aminokarbonyl] tiof en-3-sulf onamid ble renset ved hjelp av HPLC til å gi 15% utbytte av det ønskede produkt som et mørkegrått pulver, smp. 138 - 14 0°C.
Eksempel 31
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [ (3, 4-metylendioksy) - fenoksykarbonyl]tiofen-3-sulfonamid
Karbonyldiimidazol (530 mg, 3,26 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-karboksyl-tiofen-3-sulfonamid (referanseeksempel 17) (1,0 g, 2,72 mmol) i tørr THF (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Sesamol (767 mg, 5,44 mmol) og imidazol (185 mg, 2,72 mmol) ble tilsatt samtidig. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 1 time og fikk avkjøles til romtemperatur. Løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble delt mellom 1 N HCl og EtOAc. Det organiske laget ble tørket (MgS04). Faststoffet ble filtrert og filtratet konsentrert til å gi en gul olje som ble rekrystallisert fra EtOAc/Et20/ heksan. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2 -[(3,4-metylendioksy) fenoksykarbonyl]tiofen-3-sulfonamid ble oppnådd som et hvitt pulver (494 mg, 37% utbytte), smp. 174 - 176°C.
Eksempel 32
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(3,4-metylendioksy)-benzoyl]tiofen-3-sulfonamid
A. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(N-metoksy-N-metyl)aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(N-metoksy-N-metyl)-karboksamid]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved den samme metode som beskrevet i eksempel 28 med det unntak at N,0-dimetylhydroksylamin ble anvendt i stedet for ammoniumhydroksyd. Utbyttet var 90%.
B. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(3,4-metylendioksy) -
benzoyl]tiofen-3-sulfonamid
Nylig fremstilt (3,4-metylendioksy)fenylmagnesiumbromid
(1,28 g (3,4-metylendioksy)brombenzen og 172 mg Mg-dreiespon) ble tilsatt til en oppløsning av N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(N-metoksy-N-metyl)aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid (A) (652 mg, 1,59 mmol) i THF (10 ml) ved romtemperatur. Den resulterende blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 0
min. For opparbeiding fikk blandingen avkjøles til romtemperatur og reaksjonen ble stanset med 1 N HCl (10 ml) . THF ble deretter avdampet. Den vandige resten ble delt mellom 1 N HCl og EtOAc. Det organiske laget ble konsentrert og resten ble renset ved hjelp av HPLC til å gi N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(3,4-metylendioksy)benzoyl]tiofen-3-sulf onamid (90 mg, 12% utbytte) som et mørkegult pulver, smp. 47 - 4 9°C.
Eksempel 33
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)- 2-[(2-hydroksy-fenyl) aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(2-hydroksyfenyl)aminokarbonyl] tiof en-3-sulf onamid ble fremstilt ved den samme metode som beskrevet i eksempel 28 med det unntak at 3-aminofenol ble anvendt i stedet for ammoniumhydroksyd. Produktet ble renset ved hjelp av HPLC til å gi N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(2-hydroksyfenyl)aminokarbonyl]-tiofen-3-sulfonamid (50 mg, 18% utbytte) som et matt gult faststoff, smp. 42 - 44°C.
Eksempel 34
N- (3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-[(3,4-metylendioksy)fenoksy-karbonyl] tiofen-3-sulfonamid
N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy) fenoksy-karbonyl] tiof en-3-sulf onamid ble fremstilt ved den samme metode som beskrevet i eksempel 31 med det unntak at N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-karboksyltiofen-3-sulfonamid ble anvendt i stedet for N-(3-brom-4-metyl-5-isoksazolyl)-2-karboksyltiofen-3-sulfonamid. N- (3,4-dimetyl-5-isoksazolyl) - 2-[(3 , 4-metylendioksy)fenoksykarbonyl]tiofen-3-sulfonamid ble renset ved hjelp av HPLC og ble oppnådd som en orange olje (200 mg, 15% utbytte).
Eksempel 35
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-{[(3,4-metylendioksy) - benzoyl]aminokarbonyl}tiofen-3-sulfonamid
Karbonyldiimidazol (213 mg, 1,31 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av piperonylsyre (181,5 mg, 1,09 mmol) i tørr THF (10 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt i 15 min. N-(4-brom-3-metyl- 5 -isoksazolyl)-2 -aminokarbonyltiofen-3 - sulfonamid (eksempel 28) (400 mg, 1,09 mmol) og NaH (175 mg, 60% i mineralolje, 4,37 mmol) ble tilsatt trinnvis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Vann ble tilsatt for å tilintetgjøre overskuddet av NaH. Løsnings-middelet ble deretter avdampet og resten ble delt mellom 1 N HCl og EtOAc. Det organiske laget ble tørket (MgS04), faststoffet filtrert og filtratet konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra EtOAc til å gi N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-{ [ (3,4-metylendioksy)benzoyl]aminokarbonyl} - tiofen-3-sulfonamid (20 mg, 3,6% utbytte) som et gulaktig pulver (smp. 90 - 93°C).
Eksempel 36
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(3,4-metylendioksy) - fenoksykarbonyl]tiofen-3-sulfonamid
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(3,4-metylendioksy)-fenoksykarbonyl]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved den samme metode som beskrevet i eksempel 32 med det unntak at N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-karboksyltiofen-3-sulfonamid ble anvendt i stedet for N-(4-brom~3-metyl-5-isoksazolyl)-2-karboksyltiofen-3-sulfonamid. N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-[(3,4-metylendioksy) fenoksykarbonyl]tiofen-3-sulfonamid ble rekrystallisert fra EtOAc (49% mg, 20% utbytte) som et hvitt faststoff, smp. 189 - 191°C.
Eksempel 37
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(3,4-metylendioksy)fenylacetyl] tiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(3,4-metylendioksy)-fenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved den samme metode som beskrevet i eksempel 32 med det unntak at piperonylmagnesiumklorid ble anvendt i stedet for (3,4-metylendioksy)fenylmagnesiumbromid og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur i stedet for koking under tilbakeløp i 3 0 min. Den rå blandingen ble renset ved hjelp av HPLC til å gi N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)fenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid (20 mg, 40% utbytte) som en gul olje.
Eksempel 38
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(3,4-metylendioksy)-fenoksykarbonylamino]tiofen-3-sulfonamid
Trietylamin (2,28 ml, 16,35 mmol) og difenylfosforylazid (773 mg, 2,72 mmol) ble trinnvis tilsatt til en oppløsning av N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-karboksyltiofen-3-sulfonamid (referanseeksempel 17) (1,0 g, 2,72 mmol) i tørr THF
(4 0 ml). Blandingen ble omrørt i 8 timer. Sesamol (1,54 g, 10,9 mmol) ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbake-løp i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur. Løsningsmiddelet ble strippet av på en rotasjonsfordamper og resten ble delt mellom EtOAc og 1 N HCl. Det organiske laget ble tørket (MgS04) . Faststoffet ble filtrert og filtratet konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av HPLC til å gi N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)fenoksy-karbonylamino] tiof en-3 -sulf onamid (400 mg, 29% utbytte) som et beige pulver, smp. 3 9 - 4 3°C.
Eksempel 39
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [ (3 , 4-metylendioksy) fenyl-ureido]tiofen-3-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [ (3 , 4-metylendioksy) fenyl-ureido]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved den samme metode som beskrevet i eksempel 38 med det unntak at 3,4-metylen-dioksyanilin ble anvendt i stedet for sesamol. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [3,4- (metylendioksy) fenylureido] - tiofen-3-sulfonamid (157 mg, 12% utbytte) ble oppnådd via HPLC-rensing som et brungrått pulver, smp. 62 - 65°C.
Eksempel 40
N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [ (3, 4-metylendioksy) - benzyloksykarbonyl] tiof en-3-sulf onamid
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(3 ,4-metylendioksy) - benzyloksykarbonyl] tiof en-3-sulf onamid ble ved den samme metode som beskrevet i eksempel 3 6 med det unntak at piper-onylalkohol ble anvendt i stedet for sesamol. N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [ (3 , 4- (metylendioksy) benzyloksy-karbonyl] tiof en-3-sulf onamid (210 mg, 15% utbytte) ble oppnådd via HPLC-rensing som et gulaktig pulver, smp. 3 5 - 3 8°C.
Eksempel 41
N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-[ (3, 4-metylendioksy) fenylacetyl] tiofen-3-sulfonamid
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(3 , 4-metylendioksy)fenylacetyl] tiof en-3-sulf onamid ble fremstilt ved den samme metode som beskrevet i eksempel 3 7 med det unntak at N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-karboksyltiofen-3-sulfonamid ble anvendt i stedet for N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-karboksyltiofen-3-sulfonamid. N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [ (3,4-metylendioksy)fenylacetyl] tiofen-3-sulfonamid (3 g, 50% utbytte) ble oppnådd via HPLC-rensing som et gult faststoff, smp. 35 - 38°C.
Eksempel 42
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [ (3,4-metylendioksy)-fenetyloksykarbonyl]tiofen-3-sulfonamid
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [ (3,4-metylendioksy)-fenetyloksykarbonyl] tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved den samme metode som beskrevet i eksempel 36 med det unntak at (3,4-metylendioksy) fenetylalkohol ble anvendt i stedet for sesamol. N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy) f enetyloksykarbonyl] tiof en-3-sulfonamid (500 mg, 34% utbytte) ble oppnådd via HPLC-rensing som en gulaktig olje.
Eksempel 43
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-{ [4-(3,4-metylendioksy-benzyl)piperazin-l-yl] karbonyl} tiof en-3-sulf onamid
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-{ [4- (3,4-metylendioksyben-zyl) piperazin-l-yl] karbonyl} tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved den samme metode som beskrevet i eksempel 2 8 med det unntak at N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-karboksyltiofen-3-sulfonamid ble anvendt i stedet for N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-karboksyltiofen-3-sulfonamid, og 1-piperonyl-piperazin ble anvendt i stedet for ammoniumhydroksyd. N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-{ [4- (3,4-metylendioksybenzyl)-piperazin-l-yl]karbonyl}tiofen-3-sulfonamid (872 mg,
54% utbytte) ble oppnådd via HPLC-rensing som et hvitt pulver, smp. 221 - 223°C.
Eksempel 44
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-aminotiofen-3-sulfonamid N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-aminotiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved den samme metode som beskrevet i eksempel 3 8 med unntak av at blandingen ble kokt under tilbakeløp uten tilsetning av sesamol. N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-aminotiofen-3-sulfonamid (2 98 mg, 31% utbytte) ble oppnådd via HPLC som et gult faststoff, smp. 39 - 42°C.
Eksempel 45
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-{1-cyano-l-[ (3,4-metylendioksy)fenyl]acetyl}tiofen-3-sulfonamid Karbonyldiimidazol (603 mg, 3,72 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-karboksyl-tiofen-3-sulfonamid (referanseeksempel 17) (1,0 g, 3,1 mmol) i tørr THF (40 ml). Blandingen (I) ble omrørt ved romtemperatur i 15 min.
NaH (868 mg, 60% i mineralolje, 21,7 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (3,4-metylendioksy) fenylacetonitril. in THF
(100 ml). Blandingen (II) ble kokt i 30 min. og fikk deretter varmes til romtemperatur.
Blandingen (I) ble deretter tilført via kanyle i blanding (II) under avkjøling med isbad og den resulterende blandingen fikk varmes til romtemperatur. Vann ble tilsatt for å undertrykke overskudd NaH. THF ble deretter strippet av på en rotasjonsfordamper. Resten ble delt mellom 1 N NaOH og Et20. Det vandige laget ble surgjort med konsentrert HCl med avkjøling til pH -l og ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble tørket (MgS04), faststoffet filtrert og filtratet konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av HPLC til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-{1-cyano-l-[3,4-(metylendioksy) f enyl] acetyl } tiof en-3 -sulfonamid (277 mg, 19% utbytte) som et gulaktig pulver, smp. 142 - 142°C.
Eksempel 46
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3-(dimetylamino)fenoksy-karbonyl] tiofen-3-sulfonamid
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3-(dimetylamino)fenoksy-karbonyl] tiofen- 3 -sulfonamid ble fremstilt ved den samme metode som beskrevet i eksempel 3 6 med det unntak at 3-dimetylaminofenol ble anvendt i stedet for sesamol. N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [3- (dimetylamino)fenoksy-karbonyl] tiofen-3-sulfonamid (50 mg, 7,3% utbytte) ble oppnådd via HPLC-rensing som en mørkebrun olje.
Eksempel 47
N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(cykloheksyloksy-karbonyl) tiofen-3-sulfonamid
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(cykloheksyloksykarbonyl)-tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved den samme metode som beskrevet i eksempel 3 6 med det unntak at cykloheksanol ble anvendt i stedet for sesamol. N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-(cykloheksyloksykarbonyl)tiofen-3-sulfonamid (29 mg, 5% utbytte) ble oppnådd via HPLC-rensing som et gulhvitt faststoff, smp. 134-137°C.
Eksempel 48
N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[p-hydroksy(3,4-metylendioksy) fenyletyl]tiofen-3-sulfonamid
LiBH4 (36,6 mg, 1,68 mmol) ble tilsatt sakte til en opp-løsning av N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-metylendioksy) fenylacetyl] tiof en-3-sulf onamid (eksempel 41) (74 mg, 0,168 mmol) i THF (10 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 8 timer. Mettet NH4C1 (vandig) ble tilsatt for å eliminere overskuddet av LiBH4. Den resulterende blanding ble konsentrert på en rotasjonsfordamper. Resten ble delt mellom EtOAc og 1 N HCl. Det organiske laget ble tørket (MgS04), og faststoffet ble filtrert.
Eksempel 49
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(benzyloksymetyl)tiofen-2-sulfonamid
A. 2-(benzyloksymetyl)tiofen
Natriumhydrid (0,41 mg, 20 mmol) ble tilsatt til en oppløs-ning av 2-tiofenmetanol (2,0 g, 0,18 mmol) i THF (20 ml) ved
-40°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -40°C i 25 min., og deretter ble ren benzylbromid (3,6 g, 20 mmol) tilsatt ved hjelp av sprøyte. Oppløsningen ble omrørt ved -4 0°C i
0,5 timer, deretter ved romtemperatur i 1 time. THF ble avdampet og den gjenværende rest ble tatt opp i eter (-50 ml). Den organiske oppløsningen ble vasket med vann (1 x 10 ml), saltoppløsning (1 x 10 ml) og tørket over MgS04. Avdampning av løsningsmidler etterlot en olje som ble renset
ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 1% eter-heksaner til å gi 2,6 g av tiofenet som en blekgul olje (78* utbytte).
B . 2-klorsulfonyl-5-(benzyloksymetyl)tiofen
2-klorsulfonyl-5-(benzyloksymetyl)tiofen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 6 9A fra 2-(benzyloksy-metyDtiofen (1,0 g, 5,25 mmol). Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 2,5% etylacetat/- heksaner ga 520 mg det rene tiofenet som en brun olje (32% utbytte).
C . N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(benzyloksymetyl)-tiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(benzyloksymetyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 2 fra 2-klorsulfonyl-5-(benzyloksymetyl)tiofen (520 mg, 1,72 mmol) og 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (319 mg, 1,8 mmol). Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi ved anvendelse av 10% MeOH/CHClj) ga 238 mg rent N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(benzyloksymetyl)tiofen-2-sulfonamid som et brunt halvfast produkt (31% utbytte, smp. 92°C).
Eksempel 50
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-etylbenzo[b]furan-3-sulfonamid
A. 2-etylbenzo[b]furan
2-etylbenzo [b]furan ble fremstilt ved metoden ifølge eksempel IA med benzo[b]furan (7,3 mmol), 0,86 g) t-BuLi (1,7 M,
9,4 mmol) jodetan (4 mmol, 0,9 ml) og THF (15 ml). 1,0 g (95%) av en gul væske ble isolert.
B . 2-etylbenzo[b]furan-3-sulfonylklorid
2-etylbenzo[b]furan-3-sulfonylklorid ble fremstilt ved metoden ifølge eksempel 21C med 2-etylbenzo[b]furan (6,9 mmol, 1,0 g), klorsulfonsyre (8,9 mmol, 0,6 ml), fosforoksyklorid (21 mmol, 1,9 ml), fosforpentaklorid (6,9 mmol,
1,4 g) og CH2C12 (10 ml). Flash-kromatograf i (2% etylacetat/- heksaner) ga 0,71 g (42%) av et orange faststoff.
C. N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-etylbenzo [b] furan-3-sulfonamid
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-etylbenzo [b]furan-3-sulfonamid-forbindelse ble fremstilt ved metoden ifølge eksempel 2 med 4-klor-3-metyl-5-aminoisoksazol (1,0 mmol, 0,13 g), NaH (2,5 mmol, 60 mg), 2-etylbenzo [b] furan-3-sulfonylklorid (1,2 mmol, 0,28 g) og THF (7 ml). Flash-kromatografi (20% etylacetat/heksaner) etterfulgt av rekrystallisasjon fra kloroform og heksan ga 97 mg (28%) av et hvitt faststoff, smp. 132-133,5°C.
Eksempel 51
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [ (3 , 4-metylendioksy) benzyl] )tiofen-3-sulfonamid
A. N- (2-karbometoksytiofen-3-sulfonyl)pyrrol N- (2-karbometoksytiofen-3-sulfonyl)pyrrol ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 33A ved å reagere 2-karbometoksytiofen-3-sulfonylklorid med pyrrol, 50% utbytte.
B. N- [ (2-hydroksymetyl) tiofen-3-sulfonyl] pyrrol
Til en omrørt oppløsning av N-(2-karbometoksytiof en-3 - sulfonyl)pyrrol (3,0 g, 11,02 mmol) i en blanding av THF og metanol (3:1 blanding, 40 ml) ble det tilsatt natrium-borhydrid (1,2 g) in 6 porsjoner i løpet av en periode på 3 0 min. (eksoterm reaksjon) under konstant omrøring. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og resten ble oppløst i mettet ammoniumkloridoppløsning (50 ml). Det rå produktet ble ekstrahert med etylacetat, og de kombinerte organiske lagene ble tørket over MgS04, og inndampet til å gi et urent produkt (2,4 g, 90%), som ble anvendt direkte i det etterfølgende trinn.
C. N- [2- (br omme tyl) tiof en-3-sulf onyl] pyrrol
Brom ble tilsatt til en omrørt blanding av trifenylfosfin (3,1 g, 12 mmol) i metylenklorid (50 ml) ved 0°C under
nitrogenatmosfære med omrøring inntil den gule fargen holder seg. Noen få krystaller av trifenylfosfin ble tilsatt for å konsumere overskudd av brom etterfulgt av pyridin (1,21 ml), og N-[(2-hydroksymetyl)-3-sulfonyl]pyrrol oppløst i metylenklorid (10 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og konsentrert til å gi et urent produkt. Det urene produktet ble renset ved hjelp av flash-kromatograf i på silikagel under anvendelse av 10:1 heksan i etylacetat til å gi N-[2-(brommetyl)tiofen-3-sulfonyl]pyrrol (2,7 g, 80% utbytte). D. N-{2-[ (3, 4-metylendioksy)benzyl] tiofen-3-sulfonyl] }pyrrol N-{2-[(3,4-metylendioksy)benzyl] tiofen-3-sulfonyl] }pyrrol ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32C under anvendelse av N-[2-(brommetyl)tiofen-3-sulfonyl]pyrrol og 3,4-metylendioksyfenylborsyre, 53% utbytte.
E. 3-klorsulfonyl-2-[(3,4-metylendioksy)benzyl]tiofen 3-klorsulfonyl-2-(3,4-metylendioksybenzyl)tiofen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 54E fra N-{2-[(3,4-metylendioksy)benzyl]-3-sulfonyl}pyrrol ved basisk hydrolyse av sulfonamidet til natriumsaltet av sulfonsyre og ved omdanning av dette saltet til det tilsvarende sulfonylklorid, 54% utbytte.
F. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(3,4-metylendioksy-benzyl] tiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(3,4-metylendioksy)-benzyl]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2 ved å reagere 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og 3-klorsulfonyl-2-[ (3,4-metylendioksy)-benzyl]tiofen. Det urene produktet ble renset ved hjelp av HPLC, 37% utbytte.
Eksempel 52
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(2-metoksyfenyl)tiofen-2-sulfonamid
A. N-[5-(2-metoksyfenyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol
N- [5-(2-metoksyf enyl) tiof en-2-sulf onyl] pyrrol ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32C under anvendelse av 2-metoksyfenylborsyre og N-(5-bromtiofen-sulf onyl)pyrrol, 74% utbytte.
B . 5-klorsulf onyl-2- (2-metoksyf enyl) tiofen
5-klorsulf onyl-2-(2-metoksyf enyl) tiofen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 54E fra N-[5-(2-metoksyf enyl) tiof en-2-sulfonyl] pyrrol ved hydrolyse av sulfonamidet til natriumsaltet av sulfonsyre (83%) etterfulgt av omdanning av saltet til det tilsvarende sulfonylklorid, hvilket resulterer i et 24% utbytte.
C. N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (2-metoksyf enyl) -
tiofen-2-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (2-metoksyf enyl) tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 1. Reaksjon av 2-klorsulfonyl-5-(2-metoksyfenyl)tiofen med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol ga N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (2-metoksyf enyl) tiof en-2-sulfonamid i 32% utbytte, smp. 114 - 117°C.
Eksempel 53
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (2-tolyl) tiofen-2-sulf onamid
A. 2-(2-tolyl)tiofen
Natriumkarbonat (5 ml, 2 M vandig oppløsning) etterfulgt av 2-metylfenylborsyre (0,294 g, 2,4 mmol) ble tilsatt til en
oppløsning av 2-bromtiofen (0,542 g, 2 mmol) og tetrakis(tri-f enylfosf in) palladium(O) (100 mg) in toluen (5 ml) og etanol (5 ml) under nitrogen. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte organiske lagene ble tørket over MgS04 og inndampet. Resten ble flash-kromatografert på silikagel ved anvendelse av heksan som elueringsmiddel til å gi 1,2 g 2-(2-tolyl)tiofen som en fargeløs gummi.
B. 2-klorsulf onyl-5- (2-tolyl) tiofen
Til den kalde (-5 til 0°C) oppløsning av 2-(2-tolyl)tiofen (0,87 g, 5 mmol) ble det tilsatt klorsulfonsyre (0,33 ml, 5 mmol) i løpet av en periode på 15 min. under konstant omrøring. Etter 10 min. ble fosforoksyklorid (2 ml) og fosforpentaklorid tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk sakte nå omgivelsestemperatur og ble omrørt i 3 timer. Blandingen ble deretter helt på knust is (50 g) og ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte organiske lagene ble tørket over MgS04 og inndampet. Resten ble renset ved hjelp av flash-kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av 2% etylacetat i heksan til å gi 2-klorsulfonyl-5-(2-tolyl)-tiofen, (1,1 g, 72% utbytte).
C . N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (2-tolyl) tiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(2-tolyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2. Reaksjon av 5-klorsulfonyl-2-(2-tolyl)tiofen med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol ga det urene produktet som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi og gir det rene produkt (gummi) . Denne gummien ble oppløst i 5 ml NH4OH, konsentrert og tørket under høyvakuum for å oppnå ammoniumsaltet av N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(2-tolyl) tiofen-2-sulfonamid i 67% utbytte, smp. 180 - 184°C (NH3<+> salt).
Eksempel 54
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(3-tolyl)tiofen-2-sulfonamid
A. 2-(3-tolyl)tiofen
2-(3-tolyl)tiofen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 55A ved anvendelse av 2-bromtiofen og 3-metylfenylborsyre. Det rå produktet ble renset ved hjelp av flash-kromatografi på silikagel under anvendelse av heksan som elueringsmiddel (86% utbytte).
B . 2-klorsulfonyl-5-(3-tolyl)tiofen
2-klorsulfonyl-5-(3-tolyl)tiofen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 55B fra 2-(3-tolyl)tiofen, 22% utbytte.
C. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(3-tolyl)tiofen-2-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(3-tolyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 55C ved anvendelse av 2-klorsulfonyl-5-(3-tolyl)tiofen og 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol. Por å oppnå ammoniumsaltet av sluttproduktet ble vandig NH40H anvendt (31% utbytte, hygroskopisk).
Eksempel 55
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -3-benzyltiofen-2-sulfonamid
A. 3-benzyltiofen
3-benzyltiofen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referamseeksempel 32C ved anvendelse av 3-tienylborsyre og benzylbromid, 74% utbytte.
B. 2-klorsulfonyl-3-benzyltiofen
2-klorsulfonyl-3-benzyltiofen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 53B ved anvendelse av 3-benzyltiofen, 78% utbytte.
C. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-3-benzyltiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-3-benzyltiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2 ved å reagere 2-klorsulfonyl-3-benzyltiofen med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol hvilket resulterer i et 24% utbytte, smp. 180 -183°C.
Eksempel 56
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (2-metylfuranyl) tiofen-2-sulfonamid
A. N-[5- (2-metyl-5-furyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol
t-BuLi (1,7 M oppløsning i heksan, 7,9 ml, 14,6 mmol) ble tilsatt dråpevis under konstant omrøring under en nitrogenatmosfære til en oppløsning av 2-metylfuran (1,0 g, 12 mmol) i THF (20 ml) ved -78°C. Oppløsningen ble deretter varmet til -10°C med omrøring i ytterligere 45 min. Oppløsningen
ble deretter tilsatt til en oppløsning av sinkklorid (27 ml av en 0.5 M oppløsning i THF) ved -3 0°C og deretter varmet til romtemperatur hvor omrøring ble fortsatt i 1 time og resulterer i en blekgul klar oppløsning. Oppløsningen ble deretter overført via en stålkanyle under nitrogen til en oppløsning av N-(5-bromtiofen-2-sulfonyl)pyrrol (referanseeksempel 33A, 3,5 g, 12 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (693 mg, 0,6 mmol) i THF (15 ml) ved -78°C. Oppløsningen ble deretter varmet til romtemperatur og omrørt 1 en periode på 2 timer. Rensing ved hjelp av kolonnekromatograf i under anvendelse av 2% etylacetat ga 680 mg N-[5-(2-metyl-5-furyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol som et blekgult pulver (19% utbytte) .
B. 2- (2-metyl-5-furyl)tiofen-5-sulfonylklorid
2 - (2-metyl-5-furyl)tiofen-5-sulfonylklorid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 33D fra N-[5-(2-metyl-5-furyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol (300 mg, 1,02 mmol). Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 2% etylacetat/heksaner ga 145 mg (53%) av sulfonylkloridet som et blekgult faststoff.
C. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(2-metyl-5-furyl)-tiof en-2-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(2-metyl-5-furyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2. Reaksjon av 2-(2-metyl-5-furyl)tiofen-5-sulfonylklorid (55 mg, 0,21 mmol) med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (41 mg, 0,21 mmol), etter rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 10% MeOH/CHCl3, ga 45 mg av det rene sulfonamid som et brunt halvfast produkt ( 54% utbytte, smp. 123 - 124°C) .
Eksempel 57
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(fenetyl)tiofen-2-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(fenetyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2 ved anvendelse av 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol
(132,75 mg, 0,75 mmol) og 4-(fenetyl)tiofen-2-sulfonylklorid (eksempel 55D; 225,62 mg, 0,75 mmol). Produktet ble renset ved hjelp av HPLC (5 - 95% acetonitril med 0,1% TFA i løpet av 30 min.) til å gi N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(fenetyl )tiofen-2-sulfonamid som en brunaktig olje, 72,3 mg,
32% utbytte.
Eksempel 58
N- (3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl) -2- [ (4-metylf enyl) aminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid
Fosfonitrilklorid-trimer oppløst i THF (5 ml) ble tilsatt til en suspensjon av N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(karboksyl)-tiofen-3-sulfonamid (2,0 g, 6,6 mmol) (referanseeksempel 28) 1 THF (5 ml) og Et3N ved 0°C. Det kalde badet ble fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (150 ml) og surgjort til pH 2 ved anvendelse av konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med metylenklorid (2 x 100 ml), og de kombinerte organiske lagene ble vasket med 2 N saltsyre (3 x 100 ml) , tørket over MgS04, og konsentrert til å oppnå et urent produkt. Det urene produktet ble oppløst i eter og fikk stå ved romtemperatur til å gi et presipitat som ble filtrert og vasket med kald eter og gir N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-[(4-metylfenyl)aminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid (1,6 g, 61% utbytte).
Eksempel 59
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- [ (4-tolyl) aminokarbonyl] - tiofen-2-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- [ (4-tolyl) aminokarbonyl] - tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 24 fra N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(4-karboksybenzen)tiofen-2-sulfonamid (eksempel 85); 110 mg, 0,25 mmol) og 4-metylanilin (53 mg, 0,49 mmol). Rensing ved hjelp av rekrystallisasjon fra metanol/vann ga 91 mg av det rene sulfonamid som et lyst gulbrunt pulver (61% utbytte, smp. 18 8°C).
Eksempel 60
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(4-tolyl)aminokarbonyl]-tiofen-3-sulfonamid
A. N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-(karboksyl)tiofen-3-sulfonamid
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(karboksyl)tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 17 ved anvendelse av N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(karbometoksy)tiofen-3-sulfonamid (eksempel 58), 78% utbytte.
B . N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-[(4-tolyl)aminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(4-tolyl)aminokarbonyl]-tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 59 under anvendelse av N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(karboksyl)tiofen-3-sulfonamid. Det urene produktet ble oppløst i en liten mengde EtOAc (2 ml) og eter (15 ml) ble tilsatt. Det resulterende presipitat ble filtrert og vasket med kald eter (50 ml) og gir N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [ (4-tolyl)aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid i 53% utbytte (smp. 177 - 179°C).
Eksempel 61
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(N-metyl)-N-fenylaminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid
En oppløsning av N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(karboksyl)tiofen-3-sulfonamid (183,6 mg, 0,5 mmol) i tørr THF (1 ml) ble tilsatt til en oppløsning av N-metyl-4-metylanilin (0,0 66 ml, 0,6 mmol) i THF (0,5 ml). Trietylamin (0,63 ml, 4,2 mmol) ble tilsatt til blandingen og, etter 10 min., ble en oppløsning av fosfonitrilklorid-trimer (210,7 mg, 0,6 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i l time ved 50°C, avkjølt, nøytralisert med 10 ml 1 N HCl (pH 3) og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk til å gi et urent produkt som ble renset ved hjelp av HPLC (5 - 95% acetonitril med 0,1% TFA i løpet av 30 min.) hvilket resulterer i N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-
2-[ (N-metyl) -N-fenylaminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid som et hvitt faststoff (92,1 mg, 39,4% utbytte,
smp. 51 - 55°C).
Eksempel 62
N- (4-brom-3-metyl-5~isoksazolyl) -3- [3,4- (metylendioksy) - fenyl]tiofen-2-sulfonamid
A. 3-bromtiofen-2-sulfonylklorid
Klorsulfonsyre (20 ml, 300 mmol) ble tilsatt til en opp-løsning av 3-bromtiofen (8,15 g, 50 mmol) i metylenklorid
(50 ml) ved -78°C i løpet av en periode på 20 min. Etter fullførelse av tilsetningen ble det kalde badet fjernet og omrøring ble fortsatt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble forsiktig tilsatt, dråpevis, til knust is (10 0 g). Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 100 ml). De kombinerte organiske lagene ble tørket over MgS04 og inndampet. Det urene produktet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel under anvendelse av heksan som elueringsmiddel hvilket resulterer i 3-bromtiofen-2-sulfonylklorid (4 g, 30% utbytte) og 4-bromtiofen-2-sulfonylklorid (200 mg, s 1%) .
B. N-(3-bromtiofen-2-sulfonyl)pyrrol
N-(3-bromtiofen-2-sulfonyl)pyrrol ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 33A ved å reagere 3-brom-tiof en-2 -sulf onylklorid med pyrrol (i 16 timer). N-(3-brom-tiof en-2-sulfonyl)pyrrol ble oppnådd i 54% utbytte.
C. N-{ [3-(3,4-metylendioksy)fenyl]tiofen-2-sulfonyl}pyrrol N-{ [3 -(3 , 4-metylendioksy)fenyl]tiofen-2-sulfonylJpyrrol ble
fremstilt på- samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32C ved anvendelse av 3,4-metylendioksyfenylborsyre og N-(3-bromtiofen-2-sulfonyl)pyrrol. Det urene produktet ble renset ved hjelp av flash-kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av 2% EtOAc i heksan som elueringsmiddel hvilket resulterer i N-{ [3-(3,4-metylendioksy)fenyl]tiofen-2-sulfonyl}-pyrrol i et 90% utbytte.
D . 2-klorsulfonyl-3-[3,4-(metylendioksy)fenyl]tiofen 2-klorsulfonyl-3- [3,4- (metylendioksy)fenyl]tiofen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 49B ved anvendelse av N-{[3-(3,4-metylendioksy)fenyl]tiofen-2-sulfonyl}pyrrol ved basisk hydrolyse av sulfonamidet til natriumsulfonatet (100% utbytte) etterfulgt av omdanning av saltet til det tilsvarende sulfonylklorid hvilket resulterer i et 34% utbytte av det endelige produkt.
E . N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -3- [3,4- (metylendioksy) -
fenyl]tiofen-2-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -3- [3,4- (metylendioksy) - fenyl] tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 1 ved reaksjon av 2-klor-sulfonyl-3-[3,4-(metylendioksy)fenyl]tiofen med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol hvilket resulterer i et 60% utbytte, smp. 183 -186°C.
Eksempel 63
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-[ (2-klor-3 , 4-metylendioksy) f enoksymetyl] tiof en-3-sulf onamid A. N-{2-[ (3 , 4-metylendioksy) f enoksymetyl] tiof en-3-sulf onyl} -
pyrrol
Natriumhydrid (100 mg, 5 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 3,4-metylendioksyfenol (0,6 07 g, 4,5 mmol) i DMF (tørr, 5 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære med omrøring. Reaksjonsblandingen ble tillatt å nå romtemperatur og omrøring ble fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og N- [ (2-brommetyl)tiofen-3-sulfonyl]pyrrol ble tilsatt. Omrøring ble fortsatt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (100 ml), ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml) og vasket med 1 N NaOH (2 x 25 ml) for å fjerne fenolderivat. Blandingen ble tørket over MgS04 og konsentrert hvilket resulterer i N-{2-[ (3 , 4-metylendioksy) f enoksymetyl] tiof en-3- sulf onyl }pyrrol, som ble rekrystallisert under anvendelse av heksan/EtOAc
(1.0 g, 92% utbytte).
B . 3-klorsulfonyl-2- [ (2-klor-3,4-metylendioksy)fenoksy-metyl]tiofen 3-klorsulfonyl-2- [ (2-klor-3,4-metylendioksy)fenoksymetyl]-tiofen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 51E ved anvendelse av N-{2-[(3,4-metylendioksy)-fenoksymetyl]tiofen-3-sulfonyl}pyrrol ved å utføre en basisk hydrolyse (ved anvendelse av kaliumhydroksyd i isopropanol) til kaliumsulfonatet etterfulgt av omdanning av saltet til det tilsvarende sulfonylklorid i et totalt utbytte på 50%.
C . N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(2-klor-3,4-metylendioksy) fenoksymetyl]tiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [ (2-klor-3,4-metylendioksy) f enoksymetyl] tiof en-3-sulf onamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 1 ved reaksjon av 3-klorsulfonyl-2-[(2-klor-3,4-metylendioksyfenoksy)-metyl]tiofen med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol, 47% utbytte, smp. 152 -154°C.
Eksempel 64
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[trans-3,4-(metylendioksy) cinnamyl]tiofen-3-sulfonamid
A. dietyl-2-{3-[(N-pyrrolyl)sulfonyl]tienylmetyl}fosfonat N-[2-brommetyl)tiofen-3-sulfonyl]pyrrol (0,915 g, 3 mmol) ble suspendert i trietylfosfitt (5 ml) og ble varmet til 140°C i 1 time med omrøring under nitrogenatmosfære. Overskudd av trietylfosfat ble fjernet under redusert trykk og resten ble tørket under vakuum hvilket resulterer i 0,9 g, 83% utbytte av dietyl 2-{3-[(N-pyrrolyl)sulfonyl]tienylmetyl}fosfonat.
B. N-{2-[trans-3,4-(metylendioksy)cinnamyl]tiofen-3-sulfony1}pyrrol
Natriumhydrid (200 mg, 60% dispersjon) ble tilsatt i 2 porsjoner til en omrørt oppløsning av dietyl 2-{3-[(N-pyrrolyl)sulfonyl]tienylmetyl}fosfonat (900 mg, 2,48 mmol) i tørr THF (10 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ble piperonal (600 mg)tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 12 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (10 0 ml) og ekstrahert med metylenklorid (2 x 50 ml). De kombinerte organiske lagene ble tørket over MgS04, inndampet, og resten ble flash-kromatografert på silikagel under anvendelse av 0,5% etylacetat i heksan til å gi N- {2-[trans- (3,4-metylendioksy)cinnamyl]tiofen-3-sulfo-nyl}pyrrol (750 mg, 84% utbytte) .
C. 3-klorsulfonyl-2-[trans-3,4-(metylendioksy)-cinnamyl] tiofen 3 -klorsulf onyl-2 - [trans-3 , 4 - (metylendioksy) cinnamyl] tiofen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 53E fra N-{2- [trans-3,4-(metylendioksy)cinnamyl]tiofen-3-sulf onyl} pyrrol ved basisk hydrolyse (ved anvendelse av isopropanol og kaliumhydroksyd) til det tilsvarende kalium-sulfonat (10 0%) etterfulgt av omdanning av saltet til det tilsvarende sulfonylklorid i et 31% totalt utbytte.
D. N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-[trans-3, 4-(metylendioksy) cinnamyl]tiofen-3-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [trans-3 , 4- (metylendioksy) cinnamyl] tiof en-3-sulf onamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 1 ved reaksjon av 3-klorsulf onyl-2- [trans-3, 4- (metylendioksy) cinnamyl] tiof en med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol. Det urene produktet ble renset ved hjelp av HPLC hvilket resulterer i et 33% utbytte, smp. 147 - 149°C.
Eksempel 65
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [3,4- (metylendioksy) - fenetyl] tiofen-3-sulfonamid
A. N- {2 - [3 , 4 - (metylendioksy) fenetyl] tiof en-3-sulf onyl} pyrrol En etylacetat (15 ml) oppløsning av N-{2-[trans-3 , 4-(metylendioksy) cinnamyl] tiof en-3-sulf onyl }pyrrol (eksempel 64B,
0,6 g, 1,6 7 mmol) ble underkastet katalytisk hydrogenering under anvendelse av 10% Pd-C (100 mg) ved 55 psi i 14 timer. Katalysatoren ble filtrert og filtratet konsentrert til å gi N- {2- [3,4-(metylendioksy)fenetyl]tiofen-3-sulfonyl}pyrrol
(0, 55 g, 91% utbytte) .
B . 3-klorsulf onyl-2- [3,4- (metylendioksy) fenetyl] tiofen 3-klorsulfonyl-2-[3,4-(metylendioksy)fenetyl]tiofen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 53E ved anvendelse av N-{2-[3,4-(metylendioksy)fenetyl]tiofen-3-sulfonyl}pyrrol ved utføring av basisk hydrolyse (isopropanol og kaliumhydroksyd) av sulfonamidet til kaliumsaltet av sulfonsyre (93%) etterfulgt av omdanning av saltet til det tilsvarende sulfonylklorid i et 42% utbytte.
C . N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [3, 4- (metylendioksy) -
fenetyl]tiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-fenetyl]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2. Ved å reagere 3-klorsulf onyl-2- [3 , 4- (metylendioksy) fenetyl] tiofen med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol og ved rensing av det rå produktet ved hjelp av HPLC, ble N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [3,4-(metylendioksy)fenetyl]tiofen-3-sulfonamid oppnådd i et 30% utbytte, smp. 180°C (spalt.).
Eksempel 66
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-3-(fenyltio) tiofen-2-sulfonamid
A. 3-fenyltiotiofen-2-sulfonylklorid
En omrørt oppløsning av 3-(fenyltio)tiofen (1,0 g, 5,2 mmol) i 5 ml tørr THF ble anbragt under en argonatmosfære og avkjølt til -78°C. n-butyllitium (2,78 ml av 2,3 M opp-løsning) ble tilsatt i løpet av 20 min. og omrøring ble fortsatt ved denne temperatur i ytterligere 2 0 min. Svovel-dioksydgass ble deretter boblet inn ved -7 8°C i en periode på 30 min., hvilket resulterer i dannelse av et gult presipitat. Dette ble umiddelbart etterfulgt av dråpevis tilsetning av N-klorsuccinimid (764 mg, 5,72 mmol) oppløst i THF. Blandingen ble varmet til romtemperatur og omrøring fortsatt i ytterligere 1,5 time. Blandingen ble deretter konsentrert og resten oppløst i eter. The organiske laget ble vasket med vann, saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Avdampning av løsningsmidler etterlot en lysebrun olje som ble underkastet flash-kromatografi. Eluering med 2% etylacetatheksaner ga 840 mg (56%) av et blekgult faststoff.
B. N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -3- (fenyltio) tiofen-2-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -3- (fenyltio) tiof en-2-sulf onamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2 ved anvendelse av 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (192 mg, 1,1 mmol) og 3-fenyltiotiofen-2-sulfonylklorid (300 mg, 1,0 mmol). Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 10% MeOH/CHCl3 ga 358 mg (83%) av det rene sulfonamid som en brun olje.
Eksempel 67
N- (3, 4-dimetyl-5~isoksazolyl) -3- (fenylaminokarbonyl) tiofen-2-sulfonamid
A. N- (3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl) tiof en-2-sulf onamid N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 14 ved anvendelse av tiofen-2-sulfonylklorid og 3,4-dimetyl-aminoisoksazol. Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 3% MeOH/CHCl3 ga 48% N- (3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)tiofen-2-sulfonamid.
B . N- (metoksyetoksymetyl) -N- (3, 4-dimetyl-5-isoksazolyl) -
tiofen-2-sulfonamid
N- (metoksyetoksymetyl) -N- (3, 4-dimetyl-5-isoksazolyl) tiof en-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32B ved anvendelse av N-(3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl) tiofen-2-sulfonamid og metoksyetoksymetylklorid hvilket resulterer i 34% utbytte. HPLC-analyse av den urene oljen oppnådd etter opparbeiding viste at oljen var omtrent 96% ren og ble således anvendt i det neste trinnet uten ytterligere rensing.
C. N- (metoksyetoksymetyl) -N- (3, 4-dimetyl-5-isoksazolyl) -5-trimetylsilyl)tiofen-2-sulfonamid
En omrørt oppløsning av N-(metoksyetoksymetyl)-N- (3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)tiofen-2-sulfonamid (300 mg, 0,87 mmol) i 5,0 ml tørr THF ble anbragt under en argonatmosfære og avkjølt til -78°C. I løpet av en periode på 20 min. ble en oppløsning av t-BuLi i heksaner (461 ml av en 2,25 M oppløsning) tilsatt dråpevis og omrøring ble fortsatt ved denne temperaturen i omtrent 25 min. Deretter ble ren tri-Tnetylsilylklorid (135 ml, 1 mmol) tilsatt dråpevis og oppløs-ningen ble omrørt ved -78°C i 15 min., deretter ved romtemperatur i 1,5 time. Tynnsjiktskromatografi (TLC) (1% CHC13 i MeOH) viste fullstendig reaksjon av utgangsmaterial ved dette tidspunkt og reaksjonen ble således undertrykket ved tilsetning av 2,0 ml vann. Etter avdampning av løsnings-midler ble den gjenværende rest ekstrahert i etylacetat, vasket med saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 2 0% etylacetat/heksaner ga det rene sulfonamid som en klar olje (52% utbytte).
D . N- (metoksyetoksymetyl) -N- (3 , 4-dimetylisoksazolyl) -3-(fenylaminokarbonyl) -5-(trimetylsilyl)tiofen-2-sulfonamid En omrørt oppløsning av N-(metoksyetoksymetyl)-N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-5-trimetylsilyl)tiofen-2-sulfonamid (18 0 mg, 0,43 mmol) i 4 ml tørr THF ble anbragt under en argonatmosfære og avkjølt til -78°C. Ved denne temperaturen ble en oppløsning av t-BuLi i heksaner (215 \ il av en 2,55 M oppløsning) tilsatt dråpevis og omrøring ble fortsatt ved -78°C i 0,5 timer hvilket resulterer i en klar gul opp-løsning. Fenylisocyanat (77 til, 0,65 mmol) ble tilsatt dråpevis ved -78°C og oppløsningen ble tillatt å oppnå romtemperatur. Oppløsningen ble deretter opparbeidet som i det foregående i del C. Rensing av det endelige produkt ble oppnådd ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 30% etylacetat/heksaner til å gi 108 mg av sulfonamidet, 54% utbytte.
E . N-(3,4 dimetyl-5-isoksazolyl)-3-(fenylaminokarbonyl)-tiofen-2-sulfonamid
N- (3,4 dimetyl-5-isoksazolyl)-3- (fenylaminokarbonyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32D ved anvendelse av N-(metoksyetoksymetyl) -N-(3,4-dimetylisoksazolyl)-3-(N-fenylkarboksamid-5-trimetylsilyl)tiofen-2-sulfonamid (108 mg, 0,23 mmol). Rensing ble oppnådd ved hjelp av rekrystallisasjon fra acetonitril/vann til å gi 62 mg (71% utbytte) N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl) -3- (f enylaminokarbonyl) tiof en-2-sulfonamid som et brunt pulver, smp. 152°C.
Eksempel 68
N- (3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl) -2- (a-hydroksybenzyl) tiofen-3-sulfonamid
A. tiofen-3-sulfonylklorid
n-BuLi (2,38 M, 17 ml) ble sakte tilsatt til en oppløsning av 3-bromtiofen (6,5 g, 40 mmol) i eter (30 ml) ved -78°C. Reaks jonsblandingen ble omrørt ved -7 8°C i 45 min. S02 ble boblet gjennom blandingen i 15 min. ved -7 8°C etterfulgt av tilsetning av NCS (6,4 g, 4 8 mmol) som en suspensjon i THF (4 0 ml) . Det urene produktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 5% etylacetat/ heksaner til å gi 3,92 g tiofen-3-sulfonylklorid som et blekgult faststoff (54% utbytte).
B . N- (3, 4-dimetyl-5-isoksazolyl) tiof en-3-sulf onamid N-(3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl)tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 14 ved anvendelse av tiofen-3-sulfonylklorid og 3,4-dimetyl-aminoisoksazol hvilket resulterer i 66% utbytte som et blekbrunt faststoff.
C . 2- [2- (trimetylsilyl) etoksymetyl] -N- (3, 4-dimetyl-5-isoksazolyl)tiofen-3-sulfonamid
N,N-diisopropyletylamin (222/il, 128 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)tiofen-3-sulfonamid (300 mg, 1,16 mmol) i metylenklorid (5 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C og 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl-klorid (SEM-klorid) (226 //l, 1,28 mmol) ble tilsatt dråpevis via sprøyte, og den resulterende gule oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Avdampning av løsningsmidler etterlot en olje som ble ekstrahert inn i etylacetat, vasket med vann og saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Flash-kromatografi av resten under anvendelse av 10% etylacetat/heksaner ga 321 mg 2-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]-N-(3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl)tiofen-3-sulfonamid som en klar fargeløs olje som størknet til et hvitt faststoff ved henstand (71% utbytte).
D . 2-[2- (trimetylsilyl)etoksymetyl]-N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(a-hydroksybenzyl)tiofen-3-sulfonamid n-BuLi (2,39 M, 177 ( il) ble sakte tilsatt til en oppløsning av (2-trimetylsilyletoksyrnetyl) -N- (3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl)tiofen-3-sulfonamid (156 mg, 0,38 mmol) i THF ved -78°C under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78° C i 45 min., deretter ble benzaldehyd (45 ( il, 0,42 mmol) tilsatt i en porsjon ved -7 8°C og oppløsningen fikk anta romtemperatur. Omrøring ble fortsatt i 1 time. Rensing ble oppnådd ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 10% etylacetat/heksaner til å gi 179 mg 2-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl] -N- (3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(a-hydroksybenzyl)-tiofen-3-sulfonamid som en gul viskøs olje (90% utbytte).
E . N- (3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl) -2- (a-hydroksybenzyl) tiofen-3-sulfonamid
Til en oppløsning av 2-[2-(trimetylsilyl)etoksymetyl]-N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(a-hydroksybenzyl) tiofen-3-sulfonamid (70 mg, 0,14 mmol) i DMF (2 ml) ble det tilsatt cesium-fluorid (2 6 mg, 0,17 mmol) i en porsjon. Den resulterende blandingen ble varmet til 100°C i 10 timer. Løsningsmidlene ble fjernet ved avdampning under vakuum og den gjenværende rest ble ekstrahert inn i etylacetat, vasket med vann, saltoppløsning, og tørket over MgS04. Produktet ble deretter renset ved hjelp av kromatografi under anvendelse av 50-70% etylacetat/heksaner til å gi 26,2 mg N-(3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(a-hydroksybenzyl)tiofen-3-sulfonamid som et blekhvitt halvfast produkt (51% utbytte).
Eksempel 69
N-(4-brom-5-metyl-3-isoksazolyl)-5-(4-metylfenyl)tiofen-2-sulfonamid
A. N-[5- (4-metylfenyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol N-[5-(4-metylfenyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32C ved anvendelse av 4-metylfenylborsyre og N-(5-bromtiofensulfonyl)-pyrrol. Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 2% etylacetat/heksaner ga N-[5-(4-metylfenyl)-tiofen-2-sulfonyl]pyrrol som et blekgult faststoff i 77% utbytte.
B . 2-klorsulfonyl-5-(4-metylfenyl)tiofen
2-klorsulfonyl-5-(4-metylfenyl)tiofen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 33D ved anvendelse av N-[5-(4-metylfenyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol. Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi ved anvendelse av 2% etylacetat/ heksaner ga 2-klorsulfonyl-5-(4-metylfenyl)tiofen som et blekgult pulver. (61% utbytte).
C . N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(4-metylfenyl)tiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(4-metylfenyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2. Reaksjon av 2-klorsulfonyl-5-(4-metylfenyl)tiofen (100 mg, 0,37 mmol) med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (65 mg, 0,37 mmol) ga, etter kolonnekromatograf i under anvendelse av 10% MeOH/CHCl3, 96 mg endelig produkt som et blekgult faststoff, (63% utbytte, smp. 175°C).
Eksempel 70
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(4-fenyl)tiofen-2-sulfonamid
A. N-(pyrrol)-5-(4-fenyl)tiofen-2-sulfonamid N-(pyrrol)-5-(4-fenyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32C ved anvendelse av fenylborsyre og N-(5-bromtiofensulfonyl)pyrrol. Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 2% etylacetat/heksaner ga det rene sulfonamid som et gult pulver i 67% utbytte.
B . 2-klorsulfonyl-5-(4-fenyl)tiofen
2-klorsulfonyl-5-(4-fenyl)tiofen ble fremstilt på samme måte som i referanseeksempel 33D fra N-(pyrrol)-5-(4-fenyl)tiofen-2-sulfonamid. Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi ved anvendelse av 2% etylacetat/heksaner ga det rene tiofen i 77% utbytte som et gult pulver.
C . N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (4-fenyl) tiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5-(4-fenyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2. Reaksjon av 2-klorsulfonyl-5-(4-fenyl)tiofen (94 mg, 0,36 mmol) med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (64 mg, 0,36 mmol) ga, etter kolonnekromatografi under anvendelse av 10% MeOH/CHCl3, 85 mg N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(4-fenyl)tiofen-2-sulfonamid som et lysebrunt faststoff, (59% utbytte, smp. 132 °C) .
Eksempel 71
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- [4- (trifluormetyl) - fenyl]tiofen-2-sulfonamid
A. N- {5- [4- (trif luormetyl) fenyl] tiofen-2-sulf onyl}pyrrol N-{5-[4-(trifluormetyl)fenyl] tiofen-2-sulfonyl}pyrrol ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32C ved anvendelse av 4-trifluormetylbenzenborsyre og N-(5-brom-tiof ensulf onyl) pyrrol. Rensing ved hjelp av kolonnekromatograf i under anvendelse av 2% etylacetat/heksaner ga det rene sulfonamid som et hvitt pulver i 75% utbytte.
B . 2-klorsulf onyl-5- [4 - (trif luormetyl) fenyl] tiofen 2-klorsulfonyl-5-[4-(trifluormetyl) fenyl]tiofen ble fremstilt på samme måte som i referanseeksempel 33D fra M-{5-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiofen-2-sulfonyl}pyrrol. Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 2% etylacetat/- heksaner ga det rene tiofen som et hvitt pulver i 41% utbytte .
C . N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- [4- {trif luormetyl) -
fenyl]tiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) - 5-[4-(trifluormetyl)fenyl] - tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2. Reaksjon av 2-klorsulfonyl-5-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiofen (100 mg, 0,31 mmol) med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (54 mg, 0,31 mmol) ga, etter kolonnekromatograf i, 39 mg N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiofen-2-sulfonamid som et blekgult pulver, (27% utbytte, smp. 132°C).
Eksempel 72
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(2-formylfenyl) tiofen-2-sulfonamid
A. N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-5-bromtiofen-2-sulfonamid N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-5-bromtiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 14 fra 5-bromtiofen-2-sulfonylklorid og 5-amino-3-metylisoksa-zol. Rensing ble oppnådd ved ekstraksjon av det urene sulfonamid inn i vandig 2 N NaOH, vasking av det vandige laget med etylacetat og surgjøring, under anvendelse av konsentrert HCl, til pH -2. Re-ekstraksjon inn i etylacetat ble etterfulgt av vasking av det organiske materiale med vann, saltoppløsning og tørking over magnesiumsulfat. Etter avdampning av løsningsmidler, ble et brunaktig faststoff tilbake som var tilstrekkelig rent til å anvendes i det neste trinn.
B . N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(2-formylfenyl) tiofen-2-sulfonamid
N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(2-formylfenyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32C fra 2-formylbenzenborsyre (281 mg, 1,87 mmol) og N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-5-bromtiofen-2-sulfonamid (550 mg, 1,7 mmol). Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 15% MeOH/CHCl3 ga 163 mg (28%) av det rene sulfonamid som en brun olje.
C . N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (2-f ormylf enyl) tiof en-2-sulfonamid
N-bromsuccinamid (81 mg, 0,45 mmol) ble tilsatt til en opp-løsning av N- (3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (2-f ormylf enyl) tiofen-2-sulfonamid (155 mg, 0,45 mmol) i CHC13 (5 ml). Den resulterende brunaktige oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmiddelet ble strippet fra og materialet ekstrahert inn i etylacetat og vasket med saltoppløsning. Avdampning av løsningsmidler ga 85 mg av produktet (45% utbytte). En del av dette ble ytterligere renset ved hjelp av preparativ HPLC. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(2-formylfenyl)tiofen-2-sulfonamid ble isolert som en blekbrun olje.
Eksempel 73
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(3-aminofenyl)tiofen-2-sulfonamid
A. N- (3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (3-aminofenyl) tiofen-2-sulfonamid
N-(3-metyl-5-isoksazolyl) -5-(3-aminofenyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32C fra 3-aminobenzenborsyre (256 mg, 1,87 mmol) og N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-5-bromtiofen-2-sulfonamid (55 mg, 1,7 mmol). Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 15% MeOH/CHCl3 ga 318 mg (56%) av produktet.
B. N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(3-aminofenyl)tiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(3-aminofenyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 3OA (uten eddiksyre) ved anvendelse av N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(3-aminofenyl)tiofen-2-sulfonamid hvilket resulterer i et 33% utbytte. Ytterligere rensing ble oppnådd ved anvendelse av preparativ HPLC hvilket gir rent N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(3-aminofenyl)tiofen-2-sulfonamid som en klar fargeløs olje.
Eksempel 74
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(3,3-dimetylbutyn-l-yl)tiofen-2-sulfonamid
A. N- [5- (3,3-dimetylbutyn-l-yl) tiof en-2-sulf onyl] pyrrol
En blanding av N-(5-bromtiofen-2-sulfonyl)pyrrol (600 mg, 2,05 mmol), 3,3-dimetyl-l-butyn (338 mg, 4,1 mmol), kobberjodid (39 mg, 0,21 mmol), tetrakistrifenylfosfin-palladium [Pd(PPh3)4] (118 mg, 0,1 mmol) og piperidin (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i en periode på 24 timer under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble deretter fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med 3 x 25 ml porsjoner av eter. De kombinerte eterekstrakter vaskes med saltoppløsning og tørkes over MgS04. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og urent produkt renset ved hjelp av kolonnekromatograf i under anvendelse av 2% etylacetat/heksaner til å gi 423 mg N-[5-(3,3-dimetylbutyn-l-yl)tiofen-2-sulfonyl]-pyrrol som et gult pulver (7 0% utbytte).
B . 2-klorsulfonyl-5-(3,3-dimetylbutyn-l-yl) tiofen 2-klorsulfonyl-5-(t-butyletynyl)tiofen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 33D fra N-[5-(3,3-dimetylbutyn-l-yl)tiofen-2-sulfonamid. Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 2% etylacetat/ heksaner ga det rene sulfonamid i 33% utbytte.
C . N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (3 , 3-dimetylbutyn-l-yl)tiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5 - (3,3-dimetylbutyn-l-yl)-tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2. Reaksjon av 2-klorsulfonyl-5-(3,3-dimetylbutyn-l-yl)tiofen (120 mg 0,46 mmol) med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (85 mg, 0,48 mmol) ga, etter kolonnekromatograf i under anvendelse av 10% MeOH/CHCl3, 116 mg N-{4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(3,3-dimetylbutyn-l-yl)tiofen-2-sulfonamid som en viskøs klar olje (63%).
Eksempel 75
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5- [3,5-bis(trifluormetyl)-fenyl]tiofen-2-sulfonamid
A. N- {5- [3 ,5-bis (trif luormetyl) fenyl] tiofen-2-sulfonyl} -
pyrrol
N-{5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]tiofen-2-sulfonyl}pyrrol ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32C fra 3,5-bis(trifluormetyl)benzenborsyre (619 mg, 2,26 mmol) og N-[5-bromtiofen-2-sulfonyl]pyrrol (60 mg, 2,05 mmol). Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 2% etylacetat/heksaner ga det rene sulfonamid som et hvitt faststoff i 93% utbytte.
B. 2-klorsulf onyl-5- [3 , 5-bis (trif luormetyl) fenyl] tiofen 2-klorsulfonyl-5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]tiofen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 3 3D fra N-(5-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]tiofen-2-sulfonyl}-pyrrol. Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 2% etylacetat/heksaner ga det rene tiofen i 73% utbytte som en brunaktig klar olje.
C . N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-[3,5-bis(trifluormetyl) fenyl]tiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-[3,5-bis(trifluormetyl)-f enyl] tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som i referanseeksempel 2. Reaksjon av 2-klorsulfonyl-5-[3,5-bis (trifluormetyl)fenyl]tiofen (250 mg, 0,63 mmol) med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (118 mg, 0,67 mmol) ga, etter kolonnekromatografi under anvendelse av 5% MeOH/CHCl3, 115,2 mg N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-[3,5-bis(trifluormetyl) fenyl]tiofen-2-sulfonamid som et hvitt pulver (34% utbytte). En del av denne prøven ble ytterligere renset ved hjelp av preparativ HPLC, smp. 140°C.
Eksempel 7 6
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(5-metyl-2-tienyl)tiofen-2-sulfonamid
A. 2-metyltiofen-5-borsyre
n-BuLi (2,38 M, 16 ml) ble sakte tilsatt til en oppløsning av 2-metyltiofen (3,0 g, 31 mmol) i THF (20 ml) ved -78°C. Oppløsningen ble holdt ved -78°C i 10 min., deretter varmet til 0°C i ytterligere 0,5 timer. Oppløsningen ble deretter overført ved hjelp av en stålkanyle under nitrogen til en beholder inneholdende triisopropylborat (6,3 g, 3 3 mmol) i eter (15 ml) ved -78° C. Den resulterende melkeaktige hvite oppløsning ble omrørt ved -78°C i 20 min. , deretter ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble undertrykket ved tilsetning av 10% vandig HCl (5,0 ml) og oppløsningen ble ekstrahert inn i eter. De kombinerte eterekstrakter ble ekstrahert med 10 M NaOH (2 x 30 ml), de vandige ekstraktene ble surgjort med fortynnet HCl til pH 2 og ekstrahert inn i eter (3 x 25 ml). De kombinerte eterekstrakter ble vasket en gang med vann (10 ml), en gang med saltoppløsning (10 ml) og tørket og inndampet til å gi 3,91 g 2-metyltiofen-5-borsyre
som et lysebrunt faststoff. Dette ble anvendt i det neste trinn uten noen ytterligere rensing.
B. N-[5-(5-metyl-2-tienyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol N-[5-(5-metyl-2-tienyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32C fra 2-metyltiofen-5-borsyre og N-(5-bromtiofen-2-sulfonyl)pyrrol. Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 2% eter/heksaner ga det rene sulfonamid i 72% utbytte som et hvitt faststoff.
C . 2-klorsulfonyl-5-(5-metyl-2-tienyl)tiofen 2-klorsulfonyl-5-(5-metyl-2-tienyl)tiofen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 33D fra N-[5-(5-metyl-2-tienyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol (570 mg, 1,84 mmol). Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 2% etylacetat/heksaner ga 258 mg (50%) av sulfonylkloridet som et lysegrønt faststoff.
D . N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(5-metyl-2-tienyl)-tiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(5-metyl-2-tienyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2. Reaksjon av 2-klorsulfonyl-5-(5-metyl-2-tienyl)tiofen (200 mg, 0,72 mmol) med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (127 mg, 0,72 mmol) ga 273 mg (90%) av det urene sulfonamid. Etter passering gjennom en liten plugg av silikagel, ble en del av produktet ytterligere renset ved hjelp av preparativ HPLC til å gi det rene sulfonamid som et hvitt pulver, smp. 161-162°C.
Eksempel 77
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(5-etyl-2-tienyl)tiofen-2-sulfonamid
A. 2-etyltiofen-5-borsyre
2-etyltiofen-5-borsyre ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 76A fra 2-etyltiofen (2,0 g, 18 mmol). Avdampning av løsningsmidler etter opparbeiding ga 2,16 g
(78%) av 2-etyltiofen-5-borsyre som et hvitt faststoff som ble anvendt i det neste trinn uten noen ytterligere rensing.
B . N-[5-(5-etyl-2-tienyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol N-[5-(5-etyl-2-tienyl)tiofen-2-sulfonyl] pyrrol ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32C fra 2-etyltiofen-5-borsyre (411 mg, 2,64 mmol) og N-(5-bromtiofen-2-sulfonyl)pyrrol (700 mg, 2,39 mmol). Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 2% etylacetat/ heksaner ga 6,3 0 mg av det rene produkt som et mørkebrunt faststoff (90% utbytte).
C . 2-klorsulfonyl-5-(5-etyl-2-tienyl) tiofen
2-klorsulfonyl-5-(5-etyl-2-tienyl)tiofen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 33D fra N-(pyrrol)-5-(5-etyl-2-tienyl)tiofen-2-sulfonamid (630 mg, 2,16 mmol). Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 1% etylacetat/heksaner ga 400,3 mg av det rene sulfonylklorid som et lysegult faststoff (57% utbytte).
D . N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5-(5-etyl-2-tienyl)-tiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) - 5-(5-etyl-2-tienyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2. Reaksjon av 2-klorsulfonyl-5-(5-etyl-2-tienyl)tiofen (200 mg, 0,68 mmol) med 5-amino-4-brom-3-metyl-isoksazol (121 mg, 0,68 mmol) ga 174 mg N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-{5-etyl-2-tienyl) tiofen-2-sulfonamid (59% utbytte). Etter passering gjennom en liten plugg av silikagel med eluering under anvendelse av 10% MeOH/CHCl3, ble en liten fraksjon av produktet ytterligere renset under anvendelse av preparativ HPLC til å gi sulfonamidet som et gulbrunfarget pulver, smp. 12 6°C.
Eksempel 78
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -5-(5-etyl-2-tienyl)tiofen-2-sulfonamid
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(5-etyl-2-tienyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som i referanseeksempel 2. Reaksjon av 2-klorsulfonyl-5-(5-etyl-2-tienyl)tiofen
{eksempel 76C, 200 mg, 0,68 mmol) med 5-amino-4-klor-3-metyl-isoksazol (91 mg, 0,68 mmol) ga 188 mg av det endelige produkt (71% utbytte). En liten del av produktet ble ytterligere renset ved hjelp av preparativ HPLC til å gi det rene sulfonamid som et gulbrunfarget faststoff.
Eksempel 79
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (benzo[b]tien-2-yl)tiofen-2-sulfonamid
A. Benzo[b]tiofen-2-borsyre
Benzo[b]tiofen-2-borsyre ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 77A fra benzo[b]tiofen med unntak av at t-BuLi ble anvendt som base i stedet for n-BuLi hvilket resulterer i et gulbrunt faststoff i 78% utbytte.
B . N- [5- (benzo [b] tien-2-yl) tiofen-2-sulf onyljpyrrol N-[5-(benzo[b]tien-2-yl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32C fra benzo[b]tiofen-2-borsyre (426 mg, 2,39 mmol) og N-(5-bromtiofen-2-sulfonyl)pyrrol (700 mg, 2,39 mmol). Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 2% etylacetat/heksaner ga det rene sulfonamid i 68% utbytte som et brunrødt faststoff.
C . 2-klorsulfonyl-5-(benzo[b]tien-2-yl)tiofen 2-klorsulfonyl-5-(benzo[b]tien-2-yl)tiofen ble fremstilt på samme måte som i referanseeksempel 33D fra N-[5-(benzo[b]-tien-2-yl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol (520 mg, 1,5 mmol). Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 2% etylacetat/heksaner ga 153 mg (32% utbytte) av det rene sulfonylklorid som et hvitt faststoff.
D. N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (benzo [b] tien-2-yl) -
tiofen-2-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5-(benzo[b]tien-2-yl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som i referanseeksempel 2. Reaksjon av 2-klorsulfonyl-5-(benzo[b]tien-2-yl)tiofen (150 mg, 0,48 mmol) med 5-amino-4-brom-3-metyl-isoksazol (84 mg, 0,48 mmol) resulterte i 97 mg rent N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- {benzo [b] tien-2-yl) tiofen-2-sulfonamid som et lyst gulbrunt pulver, (45% utbytte, smp. 164°C).
Eksempel 80
N- (brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (1-pentynyl) tiofen-2-sulf onamid
A. N- [5- (1-pentynyl) tiof en-2-sulf onyl) pyrrol N-[5-{1-pentynyl)tiofen-2-sulfonyl)pyrrol ble fremstilt som i eksempel 75A fra N-(5-bromtiof en-2-sulf onyl) pyrrol (600 mg, 2,05 mmol) og 1-pentynyl (280 mg, 4,1 mmol). Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 2% etylacetat/heksaner ga 424 mg av det rene sulfonamid som en brun olje (74% utbytte).
B . 2-klorsulfonyl-5-(1-pentynyl)tiofen
2-klorsulfonyl-5-(1-pentynyl)tiofen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 33D fra N-[5-(l-pentynyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol (420 mg, 1,5 mmol). Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 1% etylacetat/heksaner ga 55 mg av det rene tiofen som en brun olje (15% utbytte).
C. N- (brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (1-pentynyl) tiofen-2-sulfonamid
N-(brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(1-pentynyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2. Reaksjon av 2-klorsulfonyl-5-(1-pentynyl)tiofen (55 mg 0,22 mmol) med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (43 mg, 0,22 mmol) ga 75 mg N-(brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(1-pentynyl)tiofen-2-sulfonamid (87% utbytte). En del av produktet ble ytterligere renset ved hjelp av preparativ HPLC til å gi det rene sulfonamid som en lysebrun olje.
Eksempel 81
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (1-naftyl) tiofen-2-sulfonamid
A. N- [5- (1-naftyl) tiofen-2-sulfonyljpyrrol
N-[5-(1-naftyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32C fra 1-naftalenborsyre (353 mg, 2,05 mmol) og N-(5-bromtiofen-2-sulfonyl)pyrrol (600 mg, 2,05 mmol). Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 2% etylacetat/ heksaner ga det rene sulfonamid i 87% utbytte som en blekgul klar olje.
B . 2-klorsulfonyl-5-(1-naftyl)tiofen
2-klorsulfonyl-5-(1-naftyl)tiofen ble fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 33D fra N-[5-(1-naftyl)tiofen-2-sulfonyl]pyrrol (6 04 mg, 1,2 8 mmol). Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi. under anvendelse av 2% etylacetat/ heksaner ga 3 76 mg av det rene tiofen i 68% utbytte.
C . N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(1-naftyl)tiofensulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(1-naftyl)tiofensulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2. Reaksjon av 2-klorsulfonyl-5-(1-naftyl)tiofen (200 mg, 0,65 mmol) med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (0,65 mmol), etter rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 1% MeOH/CHCl3, ga 65,3 mg rent N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(1-naftyl)tiofensulfonamid som et brunt faststoff, (22% utbytte, smp. 118°C).
Eksempel 82
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(3-nitrofenyl)tiofen-2-sulfonamid
A. N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(3-nitrofenyl)tiofen-2-sulfonamid
N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(3-nitrofenyl)tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32C fra 3-nitrobenzenborsyre (362 mg, 2,17 mmol) og N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-5-bromtiofen-2-sulfonamid (700 mg, 2,17 mmol). Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 10% MeOH/CHCl3 ga 166 mg av det rene sulfonamid (21% utbytte).
B . N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (3-nitrofenyl) tiofen-2-sulfonamid
N- (4-brom-3 -metyl-5-isoksazolyl) - 5- (3 - nitrof enyl) tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 72C. Reaksjon av N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(3-nitrofenyl) tiof en-2-sulfonamid (328 g, 0,90 mmol) med N-bromsuccinamid (160 mg, 0,90 mmol) ga det endelige produkt. En fraksjon av dette material ble ytterligere renset ved hjelp av preparativ HPLC til å gi det rene sulfonamid som et brunt faststoff, smp. 132°C.
Eksempel 83
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (4-metoksykarbonylfenyl) - tiofen-2-sulfonamid
A. 2- (4-metoksykarbonylfenyl) tiof en
2-(4-metoksykarbonylfenyl) tiof en ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32C fra tiof en-2-borsyre (1,0 g, 7,81 mmol) og metyl-4-brombenzoat (1,68 g, 7,81 mmol) . Rensing ved hjelp av kolonnekromatograf i under anvendelse av 2% etylacetat/heksaner ga 1,1 g av 2-(4-metoksykarbonylf enyl) tiof en som et hvitt faststoff (65% utbytte).
B. 2-klorsulf onyl-5- (4-metoksykarbonylfenyl) tiofen Klorsulf onsyre (1,06 g, 9,16 mmol) ble sakte tilsatt til en oppløsning av 2-(4-metoksykarbonylfenyl) tiofen (500 mg,
2,29 mmol) i CH2C12 (10 ml) ved -78°C. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved -78°C i 1 time ved hvilket tidspunkt sulfonsyren var fullstendig dannet som bedømt ved hjelp av tynns j iktskromatograf i (TLC) under anvendelse av 10% etylacetat/heksaner. Fosforoksyklorid (2 ml) ble deretter tilsatt ved -78°C etterfulgt umiddelbart av tilsetning av fosforpentaklorid (954 mg, 4,58 mmol). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved -78°C i 0,5 timer og deretter ved romtemperatur i 25 min. Oppløsningen ble deretter forsiktig helt på knust is (100 g) og ekstrahert inn i dietyleter (100 ml) . De kombinerte organiske lag ble vasket med saltopp-løsning (1 x 25 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering
fjerning av løsningsmidler et lyst grønnaktig faststoff som ble ytterligere renset ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 2% etylacetat/heksaner til å gi 62 0 mg rent 2-klorsulfonyl-5-(4-metoksykarbonylfenyl)tiofen som et blekgult faststoff (85% utbytte).
C . N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (4-metoksykarbonylfenyl) tiofen-2-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(4-metoksykarbonylfenyl)-tiofen-2-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2 fra 2-klorsulfonyl-5-(4-metoksykarbonylfenyl) tiof en (646 mg, 2,04 mmol) og 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol (361 mg, 2,04 mmol). Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 10% MeOH/CHCl3 ga 3 84 mg N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(4-metoksykarbonylfenyl) tiof en-2-sulf onamid som en brun olje (41% utbytte).
Eksempel 84
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (4-karboksyfenyl) tiofen-2-sulfonamid
Litiumhydroksyd (13,3 mg, 0,32 mmol) i metanol (2 ml) ble tilsatt til en oppløsning av N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (4-metoksykarbonylfenyl) tiofen-2-sulfonamid (eksempel 83C, 121 mg, 0,27 mmol) tidligere oppløst i metanol (5 ml) . Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i en periode på 18 timer. Metanol ble fjernet i vakuum og den gjenværende rest ble oppløst i vann. 4 N HCl ble tilsatt inntil pH 2,0 ble nådd, og deretter ble den vandige opp-løsningen ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann (l x 10 ml), salt-oppløsning (1 x 10 ml) og tørket over MgS04. Inndampning etterlot 50 mg (43% utbytte) av en blekgul rest som ble ytterligere renset ved hjelp av preparativ HPLC til å gi N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -5- (4-karboksyf enyl) tiofen-2-sulfonamid som et hvitt faststoff, smp. 219 - 228°C.
Eksempel 85
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-{[2-acetyl-4,5-(metylendioksy) fenyl]aminokarbonyl}tiofen-3-sulfonamid Karbonyldiimidazol (553 mg, 3,41 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-karboksyl-tiof en-3 -sulfonamid (1,0 g, 3,1 mmol) i tørr DMF (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. til å gi blanding (I).
NaH (60% dispersjon i mineralolje, 521 mg, 13,02 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 2'-amino-4',5'-(metylendioksy)-acetofenon (1,13 g, 6,2 mmol) i tørr DMF (10 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 min. til å gi blanding (II). Blanding (I) ble sakte tilført via kanyle i blanding (II) ved 0°C. Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 2 N HCl (vandig, 200 ml) og det resulterende presipitat ble filtrert. Faststoffet ble vasket med vann (2 x 10 ml) og etyleter (2 x 10 ml) til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-{ [2-acetyl-4,5-(metylendioksy)fenyl]aminokarbonyl}tiofen-3-sulfonamid (73 0 mg, 4 9% utbytte) som et matt gult pulver, smp. 191 -193°C.
Eksempel 86
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(4,5-dimetoksy-2-metoksykarbonylfenyl)aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid og N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-{[4,5-dimetoksy-2] 4,5-dimetoksy-2-metoksykarbonyl) fenyl] f enylaminokarbonyl} tiofen-3-sulfonamid
De i overskriften angitte forbindelser ble fremstilt ved metoden angitt for N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-{ [2-acetyl-4,5-(metylendioksy)fenyl]aminokarbonyl}tiofen-3-sulfonamid (eksempel 85) med unntak av at metyl-2-amino-4,5-di-metoksybenzoat ble anvendt i stedet for 2'-amino-4',5 '-(metylendioksy)acetofenon. Det urene produktet ble renset via HPLC til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[ (4,5-dimetoksy-2-metoksykarbonylfenyl)aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid som et gult pulver (13% utbytte, smp. 167 - 16 8°C) og N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-{[4,5-dimetoksy-2,4,5-dimetoksy-2-metoksykarbonyl)fenyl]fenylaminokarbonyl}tiofen-3-sulfonamid som et matt gult faststoff (1% utbytte, smp. 228 - 230°C).
Eksempel 87
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid
Karbonyldiimidazol (553 mg, 3,41 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-karboksyl-tiofen-3-sulfonamid (10 g, 3,1 mmol) i tørr DMF (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. før den trinnvise tilsetning av 2-amino-5-metyl-l, 3,4-tiadiazol (736 mg, 6,2 mmol) og pyridin (10 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. For opparbeiding ble reaksjonsblandingen helt i 1 N HCl (150 ml) og ekstrahert med EtOAc. The organiske laget ble tørket (MgS04), faststoffet ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble renset via HPLC til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(2-metyl-l,3 , 4-tiadiazol-5-yl)aminokarbonyl] tiof en-3-sulfonamid som et hvitt pulver (15% utbytte, smp. 192 - 194°C).
Eksempel 88
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-{[2-karboksyl-4 ,5-(metylendioksy)fenyl]aminokarbonyl}tiofen-3-sulfonamid
NaOH (1,5 N, 250 ml) ble tilsatt til N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(4,5-dimetoksy-2-metoksykarbonylfenyl)aminokarbonyl] tiof en-3 -sulfonamid (eksempel 86); 410 mg). Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur over natten til å gi en klar oppløsning. Blandingen ble surgjort ved anvendelse av konsentrert HCl med avkjøling. Det resulterende presipitat ble filtrert, vasket med vann (3 x 50 ml) og tørket på en frysetørkingsinnretning (lyofilisator) til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) - 2-{[2-karboksyl-4,5-(metylendioksy)fenyl]aminokarbonyl}tiofen-3-sulfonamid som et gult pulver (87% utbytte , smp. 192 - 195°C).
Eksempel 89
N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-{[2-acetyl-4,5-(metylendioksy) fenyl]aminokarbonyl}tiofen-3-sulfonamid N-(3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-{[ 2-acetyl-4,5-(metylendioksy) fenyl] aminokarbonyl} tiof en-3-sulf onamid ble fremstilt ved den samme metode som angitt for N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2 -{[2-acetyl-4,5-(metylendioksy)fenyl]aminokarbonyl} tiof en-3-sulf onamid (eksempel 85) med unntak av at N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-karboksyltiofen-3-sulfonamid ble anvendt i stedet for N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-karboksyltiofen-3-sulfonamid. N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2 -{ [2-acetyl-4 , 5-(metylendioksy)fenyl]aminokarbonyl}tiofen-3-sulfonamid ble oppnådd som et gult pulver (8% utbytte,
smp. 228 - 231°C).
Eksempel 90
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(4-metoksy-2-metylfenyl) aminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(4-metoksy-2-metylfenyl)-aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved metoden angitt for N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(2-metyl-1,3, 4-tiadiazol-5-yl)aminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid (eksempel 87), med unntak av at 4-metoksy-2-metylanilin ble anvendt i stedet for 2-amino-5-metyl-l,3,4-tiadiazol og at pyridin ikke ble anvendt. Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd via HPLC-rensing som et matt gult pulver (66% utbytte, smp. 58 - 62°C).
Eksempel 91
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(2-cyano-4,5-dimetoksyf enyl) aminokarbonyl] tiof en-3-sulf onamid N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(2-cyano-4,5-dimetoksy-fenyl)aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved metoden angitt for N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-{[2-acetyl-4,5-(metylendioksy)fenyl]aminokarbonyl}tiofen-3-sulfonamid (eksempel 85) med unntak av at 2-amino-4,5-dimetoksybenzonitril ble anvendt i stedet for 2'-amino-4',5'-(metylendioksy)acetofenon. N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[{2-cyano-4,5-dimetoksyfenyl)aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid ble oppnådd via HPLC-rensing som et lysebrunt pulver (36% utbytte, smp. 53 - 56°C).
Eksempel 92
N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [ (2 ,4-dimetoksyf enyl) - aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid
N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [ (2 , 4-dimetoksyf enyl) - aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt ved den samme metode som angitt for N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [4-metoksy-2-metylf enyl) aminokarbonyl] tiof en-3-sulf onamid (eksempel 90), med unntak av at 2,4-dimetoksyanilin ble anvendt i stedet for 4-metoksy-2-metylanilin. N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [ (2 , 4-dimetoksyfenyl)aminokarbonyl] - tiofen-3-sulfonamid ble oppnådd via rekrystallisasjon (CH3CN/H20) som gule krystaller (16% utbytte, smp. 162 - 164°C) .
Eksempel 93
N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [ (3-metyl-6-pyridyl) aminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[ (3-metyl-6-pyridyl)aminokarbonyl] tiof en-3-sulfonamid ble fremstilt ved metoden angitt for N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- { [2-acetyl-4 , 5-(metylendioksy) fenyl] aminokarbonyl}tiofen-3-sulfonamid (eksempel 85) , med unntak av at 2-amino-5-picolin ble anvendt i stedet for 2'-amino-4<1>,5'-(metylendioksy)acetofenon. N-(4-klor-3 -metyl-5-isoksazolyl) -2- [ (3-metyl-6-pyridyl) aminokarbonyl] tiof en-3-sulfonamid ble oppnådd, via HPLC-rensing av den urene reaksjonsblanding, som et lysegult pulver (17% utbytte, smp. 158 - 160°C).
Eksempel 94
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [ (4-metylf enyl) - acetyl]tiofen-3-sulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [ (4-metylf enyl) acetyl] - tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 32B ved å reagere 4-metylbenzylmagnesiumklorid med N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) - 2- [N-met oksy (metyl aminokarbonyl) ] tiof en-3-sulf onamid i THF (se eksempel 32A) ved -7 8°C til romtemperatur, hvilket resulterer i 7 8% utbytte, smp. 146 - 150°C.
Eksempel 95
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(4-metyl)(cinnamyl)]-tiofen-3-sulfonamid
A. N-[2-(4-metyl-trans-styryl)-3-sulfonyl}pyrrol N-[2-(4-metyl-trans-styryl)-3-sulfonyl}pyrrol ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 64B ved anvendelse av dietyl-{3-[(N-pyrrolylsulfonyl)tien-2-[yl]metylfosfonat og 4-metylbenzaldehyd i 30% utbytte.
B. 2-(4-metyl-trans-styryl)tiofen-3-sulfonylklorid 2- (4-metyl-trans-styryl)tiofen-3-sulfonylklorid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 51E fra N-[2-(4-metyl-trans-styryl)-3-sulfonyl}pyrroi ved basisk hydrolyse (under anvendelse av etanol og natriumhydroksyd) til det tilsvarende natriumsulfonat etterfulgt av omdanning til det tilsvarende sulfonylklorid i 13% utbytte.
C. N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(4-metyl-trans-styryl) tiofen-3-sulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(4-metyl-trans-styryl)tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 2 ved reaksjon av 2-(4-metyl-trans-styryl)-tiofen-3-sulfonylklorid med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol. Det rå produktet ble renset ved hjelp av HPLC etterfulgt av krystallisasjon hvilket resulterer i et 34% utbytte, smp. 101 - 105°C.
Eksempel 96
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(4-metyl)fenetyl]tiofen-3- sulfonamid
A. N-{2-[(4-metyl)fenetyl]tiofen-3-sulfonyl}pyrrol N-{2-[ (4-metyl)fenetyl]tiofen-3-sulfonyl}pyrrol ble fremstilt som beskrevet i eksempel 65A ved katalytisk hydrogenering av N-[2-(4-metyl-trans-styryl)-3-sulfonyl}pyrrol i 80% utbytte. B . 2- [ (4-metyl) fenetyl] tiof en-3-sulf onylklorid 2- [ (4-metyl) fenetyl] tiof en-3-sulf onylklorid ble fremstilt, som beskrevet i referanseeksempel 53E, ved anvendelse av N-{2-[ (4-metyl) fenetyl] tiof en-3-sulf onyl Jpyrrol ved basisk hydrolyse (KOH/etanol) av sulfonamidet til dette kaliumsaltet etterfulgt av omdanning av saltet til det tilsvarende sulfonylklorid i 51% utbytte.
C . N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [ (4-metyl) fenetyl] tiofen-3-sulf onamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) - 2- [ (4-metyl) fenetyl] tiofen-3- sulfonamid ble fremstilt, som beskrevet i referanseeksempel 2, ved anvendelse av 2-[ (4-metyl) fenetyl] tiofen-3-sulfonylklorid og 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol i 52% utbytte.
Eksempel 97
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [ (4-metylfenoksy) - metyl]tiofen-3-sulfonamid
A. N-{2-[ (4-me tyl fenoksy) metyl] tiof en-3-sulf onyl }pyrrol N- {2 - [ (4-metylfenoksy) metyl] tiofen-3-sulfonyl}pyrrol ble fremstilt, som beskrevet i eksempel 63A, ved å reagere N-[2-brommetyl) tiof en-3-sulf onyl] pyrrol med 4-metylf enol, i 81% utbytte.
B. 2-[ (4-metylf enoksy) metyl] tiof en-3-sulfonylklorid 2- [ (4-metylf enoksy) metyl] tiof en-3-sulf onylklorid ble fremstilt, som beskrevet i referanseeksempel 53E, ved anvendelse av N-{2-t(4-metylfenoksymetyl] tiofen-3-sulfonyl}-pyrrol ved basisk hydrolyse (NaOH/EtOH) etterfulgt av omdanning til det tilsvarende sulfonylklorid, i 46% utbytte.
C. N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [ (4-me tyl-fenoksy) metyl] tiof en-3-sulf onamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [ (4-metylfenoksy) metyl] - tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt, som beskrevet i referanseeksempel 2, ved å reagere 3-klorsulfonyl-2-[(4-metylfenoksy)-metyl]tiofen med 5-amino-4-brom-3-metylisoksazol, hvilket resulterer i et 64% utbytte, smp. 128 - 130°C.
Eksempel 98
N- (3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl) -2- (4-tolylacetylfenyl) tiofen-3-sulfonamid
A. N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-[N-metoksy(metyl-aminokarbonyl)tiofen-3-sulfonamid
N-(3, 4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-[N-metoksy(metylamino-karbonyl)tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt, som beskrevet i eksempel 32A, ved å reagere N-(3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(karboksyl)tiofen-3-sulfonamid med N-O-dimetylhydroksylamin-hydroklorid ved anvendelse av trietylamin som en base og karbonyldiimidazol, hvilket resulterer i et 23% utbytte. Det urene produktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatograf i under anvendelse av 1:1 heksaner/EtOAc som elueringsmiddel.
B. N- (3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl) -2- (4-tolylacetyl) tiofen-3-sulfonamid
N-(3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(4-tolylacetyl)tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt, som beskrevet i eksempel 32B, ved å reagere N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-[N-metoksy(metyl - aminokarbonyl)]tiofen-3-sulfonamid med 4-tolylmagnesium-klorid, hvilket resulterer i et 65% utbytte, smp. 95 - 100°C.
Eksempel 99
N- (3, 4-dimetyl-5-isoksazolyl) -2- [3,4- (metylendioksy) fenylacetyl] tiofen-3-sulfonamid
N-(3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2- [3,4-(metylendioksy)fenylacetyl] tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt, som beskrevet i eksempel 32B, ved å reagere N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl) - 2-[N-metoksy(metylaminokarbonyl)]tiofen-3-sulfonamid med 3,4-metylendioksy)fenylmagnesiumklorid hvilket resulterer i et 65% utbytte, smp. 95 - 100°C.
Eksempel 100
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-{[2-cyano-4,5- (metylendioksy) fenyl]aminokarbonyl}tiofen-3-sulfonamid N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-{[2-cyano-4, 5- (metylendioksy) fenyl]aminokarbonyl}tiofen-3-sulfonamid ble fremstilt som beskrevet i eksempel 85, med unntak av at 2'-amino-4 ' ,5 '-(metylendioksy)benzonitril ble anvendt i stedet for 2'-amino-4', 5'-(metylendioksy)acetofenon. Det ble oppnådd via HPLC-rensing som et gulaktig faststoff i -40% utbytte, smp. 167 - 168°C .
Eksempel 101
N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- (3-metoksykarbonyl-2 ,4,6-tr imetyl)fenylaminokarbony1-3-tiofensulfonamid A. Metyl-3-amino-2,4,6-trimetylbenzoat Metyl-3-amino-2,4,6-trimetylbenzoat ble syntetisert på samme måte som (3,4-metylendioksy)-6-metylanilin (se eksempel 112,
i det etterfølgende).
B. N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(3-metoksykarbonyl-2,4, 6-trimetyl) f enylaminokarbonyl-3-tiof ensulf onamid N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(3-metoksykarbonyl-2 ,4,6-trimetyl)fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid ble syntetisert på samme måte for eksempel 33 med unntak av at DMF ble anvendt i stedet for THF og at reaksjonsblandingen ble varmet ved 80°C i 5 timer. Det urene produktet ble renset via preparativ HPLC til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(3-metoksykarbonyl-2,4,6-trimetyl)fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid som et gråhvitt pulver (48 mg, 1% utbytte, smp. 66 - 70°C).
Eksempel 102
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,4,6-trimetyl)-fenylacety1-3-tiofensulfonamid
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2 -(2,4,6-trimetyl)fenylacetyl-3-tiofensulfonamid ble syntetisert på samme måte som for eksempel 41 ved anvendelse av 2,4,6-trimetylbenzylklorid og N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(N-metyl-N'-metoksy) - aminokarbonyl-3-tiofensulfonamid. Det urene produktet ble renset ved flash-kolonnekromatografi (elueringsmiddel 1% metanol i CH2C12) til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,4,6-trimetyl)fenylacetyl-3-tiofensulfonamid som et faststoff (31% utbytte, smp. 42 - 46°C).
Eksempel 103
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- (2,4, 6-trimetyl)fenylaminokarbonyl-3-tiof ensulf onamid
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,4,6-trimetyl)fenylaminokarbonyl-3-tiof ensulf onamid ble syntetisert på samme måte som for eksempel 33. Det urene produktet ble renset via preparativ HPLC til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,4,6-trimetyl)fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid som et gulbrunt pulver (410 mg, 30% utbytte, smp. 45 - 48°C).
Eksempel 104
N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(2,4-dimetyl)fenylacetyl-3-tiofensulfonamid
N-(3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(2,4-dimetyl)fenylacetyl-3 - tiofensulfonamid ble syntetisert på samme måte som beskrevet for eksempel 41 ved anvendelse av 2,4-dimetylbenzylklorid og N-(3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl) -2-(N-metyl-N'-metoksy)aminokarbonyl-3-tiofensulfonamid. Det urene produktet ble renset ved hjelp av flash-kolonnekromatografi (elueringsmiddel 1% metanol i CH2C12) og ytterligere ved hjelp av preparativ HPLC til å gi N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(2,4-dimetyl)-fenylacetyl-3-tiofensulfonamid som et halvfast produkt (34% utbytte).
Eksempel 105
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,4-dimetyl)fenylacetyl-3-tiofensulfonamid
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- (2 , 4-dimetyl)fenylacetyl-3-tiofensulfonamid ble syntetisert på samme måte for eksempel 41 ved anvendelse av 2,4-dimetylbenzylklorid og N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- (N-metyl-N' -metoksy) aminokarbonyl - 3-tiofensulfonamid. Det urene produktet ble renset ved hjelp av flash-kolonnekromatografi (elueringsmiddel 1% metanol i CH2C12) til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,4-dimetyl)fenylacetyl-3-tiofensulfonamid som et faststoff (52% utbytte, smp. 48 - 54°C).
Eksempel 106
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- (2 , 4-dimetyl) fenylacetyl-3-tiofensulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,4-dimetyl)fenylacetyl-3-tiofensulfonamid ble syntetisert på samme måte som for eksempel 41 ved anvendelse av 2,4-dimetylbenzylklorid og N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- (N-metyl-N' -metoksy)aminokarbonyl-3-tiof ensulf onamid. Det urene produktet ble renset ved hjelp av flash-kolonnekromatografi (elueringsmiddel 1% metanol i CH2C12) og ytterligere ved hjelp av preparativ HPLC til å gi N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2 , 4-dimetyl)-fenylacetyl-3-tiofensulfonamid som et faststoff (28% utbytte, smp. 58 - 63°C).
Eksempel 107
N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- (3 , 5-dimetyl) fenylacetyl-3-tiofensulfonamid
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(3,5-dimetyl)fenylacetyl-3-tiofensulfonamid ble syntetisert på samme måte som for eksempel 41 ved anvendelse av 3,5-dimetylbenzylbromid og N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(N-metyl-N'-metoksy)aminokarbonyl- 3 -tiof ensulf onamid . Det urene produktet ble renset ved hjelp av flash-kolonnekromatografi (elueringsmiddel 2% metanol i CH2C12) til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(3,5-dimetyl)fenylacetyl-3-tiofensulfonamid som et faststoff (57% utbytte, smp. 45 - 50°C).
Eksempel 108
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- (2,5-dimetyl)fenylacetyl-3-tiofensulfonamid
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,5-dimetyl) fenylacetyl-3-tiofensulfonamid ble syntetisert på samme måte som for eksempel 41 ved anvendelse av 2,5-dimetylbenzylklorid og N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- (N-metyl-N'-metoksy)aminokarbonyl-3-tiofensulfonamid. Det urene produktet ble renset ved flash-kolonnekromatografi (elueringsmiddel 2% metanol i CH2C12) til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2 -(2,5 - dimetyl)fenylacetyl-3-tiofensulfonamid som et faststoff (33% utbytte, smp. 72 - 76°C).
Eksempel 109
N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-(2-acetoksyetyl)]fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid A. 2-(3,4-metylendioksy)fenyl-1-etanol
Til en oppløsning av 2-(3,4-metylendioksy)fenyleddiksyre
(5 g, 25,75 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved 0°C ble det tilsatt BH3'THF (40 ml, 1,0 M i THF). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. For opparbeiding ble THF avdampet på en rotasjonsfordamper. Resten ble behandlet med vann (100 ml), surgjort og ekstrahert med eter (2 x 100 ml). Fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga 2-(3,4-metylendioksy)fenyl-l-etanol som en olje (4,7 g, 98% utbytte).
B. l-acetoksy-2-[(3,4-metylendioksy)fenyl]etan
Til en omrørt oppløsning av 2-(3,4-metylendioksy)fenyl-l-etanol (1,68 g, 10 mmol) i tørr pyridin ble det tilsatt
eddiksyreanhydrid og den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og ble ekstrahert med eter (2 x 75 ml). Det kombinerte eterekstrakt ble vasket med vann (2 x 50 ml), 5% HCl (2 x 50 ml) og deretter med 5% NaHC03 (2 x 50 ml) . The organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk til å gi l-acetoksy-2-[(3,4-metylendioksy) f enyl] etan som et faststoff (1,7 g, 81% utbytte).
C. l-acetoksy-2-[(3,4-metylendioksy)-6-nitrofenyl]etan
Til en omrørt oppløsning av l-acetoksy-2-[(3,4-metylendioksy) f enyl] etan (1,7 g, 8,09 mmol) i eddiksyre (10 ml) ble det tilsatt dråpevis konsentrert HN03 (4,5 ml). Dette ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (100 ml). Det presipiterte faststoff ble filtrert, vasket med vann og tørket under høyvakuum til å gi l-acetoksy-2-[(3,4-metylendioksy)-6-nitrofenyl] etan (1,8 g, 88% utbytte).
D . l-acetoksy-2-[(3,4-metylendioksy)-6-aminofenyl]etan Oppløsningen av l-acetoksy-2-[(3,4-metylendioksy)-6-nitrofenyl]etan (0,8 g, 3,13 mmol) i etylacetat (25 ml) ble underkastet katalytisk hydrogenering under anvendelse av 10% palladium på karbon (100 mg) ved 50 psi i 30 min. Katalysatoren ble filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk til å gi l-acetoksy-2-[(3,4-metylendioksy)-6-aminofenyl]etan som et faststoff (0,69 g, 98% utbytte).
E . N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-(2-acetoksyetyl)]fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6- (2-acetoksyetyl)]fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid ble syntetisert på samme måte som eksempel 26. Det urene produktet ble renset ved hjelp av preparativ HPLC til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-(2-acetoksyetyl)]fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid et matt gult pulver (12% utbytte, smp. 78 - 82°C).
Eksempel 110
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6- (2-hydroksyetyl)]fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid Til en omrørt oppløsning av N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [3,4-(metylendioksy)-6-(2-acetoksyetyl)]fenylaminokarbonyl-3- tiofensulfonamid (35 mg, 0,066 mmol) i metanol ble det tilsatt NaOH-pulver (4 0 mg) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. HPLC-analyse viste fullstendig forbruk av utgangsmaterial. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og surgjort til pH 2 - 3. Dette ble ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). Det kombinerte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-(2-hydroksyetyl)]fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid som et faststoff (84% utbytte, smp. 47 - 52°C).
Eksempel 111
N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [3,4- (metylendioksy) -6- (2-acetoksyetoksy) ] f enylaminokarbonyl-3-tiof ensulf onamid
A. Metyl 2-[3 , 4-(metylendioksy) f enoksy] acetat og 2-[3,4-(metylendioksy)fenoksy]eddiksyre
En blanding av sesamol (13,8 g, 100 mmol, metylbromacetat (15,3 g, 100 mmol) og kaliumkarbonat i aceton (200 ml) ble kokt under tilbakeløp i 24 timer med omrøring. Aceton ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i vann (200 ml) og ble ekstrahert med eter (2 x 100 ml) . Det kombinerte organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og løsnings-middelet fjernet under redusert trykk til å gi metyl-2-[3,4-(metylendioksy) f enoksy] acetat som en olje (12 g, 57% utbytte). Den vandige fasen ble nøytralisert til pH 2 - 3 med konsentrert HCl og det presipiterte faststoff ble filtrert til å gi 2-[3 , 4-(metylendioksy) f enoksy] eddiksyre som et faststoff (6 g, 31% utbytte) .
B . 2-3,4-(metylendioksy)fenoksy-1-etanol
2-(3,4-metylendioksy)fenoksy-1-etanol ble syntetisert på samme måte som i eksempel 109(A) ved anvendelse av 2-[3,4-(metylendioksy)fenoksy]eddiksyre og BH3•THF kompleks. Reaksjonen ble utført i 12 timer ved romtemperatur (98% utbytte).
C . l-acetoksy-2 - [3,4 - (metylendioksy) fenoksy] etan l-acetoksy-2-[3,4-(metylendioksy) f enoksy] etan ble syntetisert på samme måte som i eksempel 109(B) by acetylering av 2-(3,4-metylendioksy)fenoksy-1-etanol ved anvendelse av eddiksyreanhydrid og pyridin (92% utbytte).
D . l-acetoksy-2- [3,4- (metylendioksy) -6-nitrofenoksy] etan l-acetoksy-2- [3,4- (metylendioksy) -6-nitrof enoksy] etan ble syntetisert på samme måte som i eksempel 109(C) ved nitrering av l-acetoksy-2-[3 , 4-(metylendioksy) f enoksy] etan. Reaksjonen ble utført mellom 0°C og 5°C i 30 min. (78% utbytte) .
E . l-acetoksy-2 - [3,4 - (metylendioksy) -6-aminofenoksy] etan l-acetoksy-2- [3,4- (metylendioksy) -6-aminof enoksy] etan ble syntetisert på samme måte som i eksempel 109(D) ved reduksjon av l-acetoksy-2-[3,4-(metylendioksy)-6-nitrofenoksy] etan (100% utbytte).
F . N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy) -
6-(2-acetoksyetoksy)]fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2 -[3,4-(metylendioksy)-6- (2 - acetoksyetoksy)]fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid ble syntetisert på samme måte som i eksempel 26 ved anvendelse av l-acetoksy-2-[3,4-(metylendioksy)-6-aminofenoksy]etan og N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-karboksyltiofen-3-sulfonamid. Det urene produktet ble renset ved hjelp av preparativ HPLC til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-(2-acetoksyetoksy)]fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid som et matt gult pulver (21% utbytte,
smp. 117 - 119°C).
Eksempel 112
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6- (2-hydroksyetoksy)]fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6- (2-hydroksyetoksy)]fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid ble syntetisert på samme måte som i eksempel 110 ved basisk hydrolyse av N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3 , 4-(metylendioksy)-6-(2-acetoksyetoksy)]fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid (86% utbytte, smp. 158 - 161°C).
Eksempel 113
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(4-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl)fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid
A. N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-N-(metoksyetoksymetyl) -
2-karboksyltiofen-3-sulfonamid
Til en blanding av N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-karboksyltiofen-3-sulfonamid (3,23 g, 100 mmol) og diiso-propyletylamin (3 ml) i etylacetat (20 ml) ble det tilsatt metoksyetoksymetylklorid og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Dette ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og vasket med 1 N HCl (2 x 5 0 ml). Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulf at og løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk til å gi N-
(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -N-(metoksyetoksymetyl)-2-(karbometoksy)tiofen-3-sulfonamid som en lysebrun olje.
Det urene N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-N-(metoksyetoksymetyl)-2-(karbometoksy) tiofen-3-sulf onamid ble oppløst i metanol (50 ml) og kaliumhydroksyd (5 g) og vann (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). Den vandige fasen ble nøytralisert til pH 2 - 3 og ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). Det kombinerte organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet fjernet til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-N-(metoksyetoksymetyl) -2 -karboksyltiof en- 3 -sulf onamid som et lysebrunt faststoff (3,5 g, 85% utbytte).
B. 4-karbometoksy-2,6-dimetylanilin
Til en varm oppløsning av 3,5-dimetylbenzosyre (5 g, 33,33 mmol) i eddiksyre (30 ml) ble det tilsatt rykende salpetersyre (30 ml), dråpevis. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen varmet med en varmepistol. Dette ble omrørt i ytterligere 2 timer under hvilken tidsperiode et faststoff ble presipitert. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (200 ml) og filtrert. Faststoffet ble tørket under redusert t rykk.
Til det ovennevnte faststoff ble det tilsatt 20 ml oksalylklorid og en katalytisk mengde av DMF (2 dråper). Dette ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer under hvilken tidsperiode en klar oppløsning ble dannet. Overskudd av oksalylklorid ble fjernet under redusert trykk til å gi et gult faststoff.
Til det gule faststoffet ble det tilsatt tørr metanol (100 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Overskudd av metanol ble fjernet under redusert trykk og resten oppløst i eter (200 ml) . Dette ble vasket med vann (100 ml) etterfulgt av mettet NaHC03 oppløsning (100 ml). Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet fjernet hvilket gir 4-karbometoksy-2,6-diraetylnitrobenzen som et gult faststoff (5,8 g, 83% utbytte).
4-karbometoksy-2,6-dimetylnitrobenzen (2 g, 9,5 mmol) ble oppløst i etylacetat (20 ml) og underkastet katalytisk hydrogenering ved anvendelse av 10% palladium på karbon
(300 mg) ved 55 psi i 30 min. Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmiddel fjernet til å gi 4-karbometoksy-2,6-dimetylanilin som et faststoff (1,7 g, 100% utbytte).
C . N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(4-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl)fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-N-(metoksyetoksymetyl)-2-karboksyltiofen-3-sulfonamid (3,5 g, 8,5 mmol) (fra trinn A) ble oppløst i oksalylklorid (5 ml) og en dråpe DMF ble tilsatt. Dette ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Overskudd av oksalylklorid ble fjernet under redusert trykk og blandingen tørket under høyvakuum.
Til en oppløsning av 4-karbometoksy-2,6-dimetylanilin (0,9 g)
(fra trinn B) og trietylamin (2 ml) i metylenklorid (20 ml) ved 0°C ble det tilsatt syrekloridet i 10 ml metylenklorid (2,4 g, 4,98 mmol) fremstilt i det ovennevnte trinn. Reaksjonsblandingen fikk lov til å varmes til romtemperatur, ble fortynnet med metylenklorid (50 ml) og ble vasket med 1 N HCl etterfulgt av mettet NaHC03 oppløsning. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet fjernet til å gi det urene produktet. Dette ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 4:6 etylacetat og heksan som et elueringsmiddel til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-N-(metoksyetoksymetyl)2-(4-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl)fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid som en olje (0,6 g, 20% utbytte).
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-N-(metoksyetoksymetyl)-2-(4-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl)fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid (0,6 g) ble oppløst i en blanding av metanol (8 ml) og konsentrert HCl (1,5 ml) og den resulterende reaksjonsblanding ble kokt under tilbakeløp med omrøring i 8 timer. Overskudd av metanol ble fjernet under redusert trykk og resten oppløst i etylacetat (50 ml). Dette ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet fjernet hvilket gir N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(4-metoksykarbonyl-2 , 6-dimetyl) fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid som ble krystallisert ved anvendelse av metylenklorid og heksan (0,23 g, 47% utbytte, smp. 152 - 154°C).
Eksempel 114
N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [3,4- (metylendioksy) -6-metyl] f enylaminokarbonyl-3-tiof ensulf onamid
A. (3, 4-metylendioksy) -6-metylanilin
Til en oppløsning av (3,4-metylendioksy) toluen (5 ml) i eddiksyre (20 ml) avkjølt med et. kaldt vannbad ble det dråpevis tilsatt salpetersyre (70%, 5 ml). Blandingen ble omrørt i 45 min. For opparbeiding ble vann (100 ml) tilsatt og det resulterende gule presipitat ble filtrert og vasket med vann inntil det vandige filtratet var fargeløst. Det gule faststoffet ble oppløst i EtOAc (250 ml) og tørket (MgS04), og faststoffet ble filtrert fra. Filtratet ble underkastet katalytisk hydrogenering (10% Pd/C, 1 atmosfære) i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert fra katalysatoren og filtratet ble konsentrert på en rotasjonsfordamper til å gi (3,4-metylendioksy)-6-metylanilin som et brungrått faststoff (5,49 g, 87% utbytte).
B . N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [3, 4- (metylendioksy) -
6-metyl] f enylaminokarbonyl-3-tiof ensulf onamid N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-metyl] f enylaminokarbonyl-3-tiof ensulf onamid ble syntetisert på samme måte som i eksempel 3 3 ved anvendelse av (3,4-metylendioksy)-6-metylanilin. Det urene produktet ble renset ved hjelp av preparativ HPLC til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [3,4- (metylendioksy)-6-metyl]fenylaminokarbonyl-3-tiof ensulf onamid som et gult faststoff (45% utbytte, smp. 60 - 62°C) .
Eksempel 115
N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(3,4-dimetoksy-6-aminokarbonyl) f enylaminokarbonyl-3-tiof ensulf onamid N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(3,4-dimetoksy-6-aminokarbonyl ) fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid ble syntetisert på samme måte som i eksempel 33 ved anvendelse av N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-{[2-karboksyl-4,5-(metylendioksy) f enyl] aminokarbonyl } tiofen- 3 -sulfonamid (eksempel 88) og ammoniumhydroksyd. Det urene produktet ble renset ved hjelp av preparativ HPLC til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(3,4-dimetoksy-6-aminokarbonyl)fenylaminokarbonyl-3 -tiof ensulf onamid som et gult pulver (66% utbytte, smp. 189 -192°C) .
Eksempel 116
N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-metyl] f enylacetyl-3-tiofen sulfonamid
A. (3 , 4-metylendioksy)-6-metylbenzylklorid
Til en 1:1 blanding av etyleter (100 ml) og konsentrert HCl (100 ml) ved 0°C ble det tilsatt (3,4-metylendioksy)toluen (10 ml) . Formaldehyd (20 ml, 37% i vann) ble deretter tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og ved romtemperatur i ytterligere 10 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etyleter (100 ml) og de to lagene ble separert. Det organiske laget ble tørket (MgS04), faststoffet ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble deretter varmet med heksan (200 ml) og uoppløselig substans ble filtrert fra den varme oppløsningen. Filtratet ble konsentrert til å gi en blanding av (3,4-metylendioksy)-6-metylbenzylklorid (9,4 g, 63% utbytte) og bis[(3,4-metylendioksy)-6-metyl]fenylmetan (3,6 g) som et hvitt faststoff. Denne blandingen ble ført videre til det neste trinnet uten ytterligere rensing.
B . N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-metyl]fenylacetyl-3-tiofensulfonamid
N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-metyl] fenylacetyl-3-tiofensulfonamid ble syntetisert på samme måte som i eksempel 41 ved anvendelse av (3,4-metylendioksy)-6-metylbenzylklorid i stedet for (3,4-metylendioksy) - benzylklorid. Det urene produktet ble renset ved hjelp av preparativ HPLC til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-metyl] fenylacetyl-3-tiofensulfonamid som et gult pulver (71% utbytte, smp. 42 - 45°C).
Eksempel 117
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-[3,4- (metylendioksy)-6-metansulf onylaminometyl] f enylaminokarbonyl-3-tiof ensulf onamid A. N-(3,4-metylendioksy)benzylmetansulfonamid
Til en oppløsning av piperonylamin (6,07 g, 38,95 mmol) og trietylamin (5,37 g, 53,12 mmol) i diklormetan (100 ml) ved 0°C ble det tilsatt metansulfonylklorid (4,14 g, 35,41 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Blandingen ble deretter fortynnet med diklormetan (10 0 ml) og vasket med 1 N HCl (2 x 100 ml). The organiske laget ble tørket (MgS04), faststoffet ble filtrert og filtratet ble konsentrert til å gi N-(3,4-metylendioksy)benzylmetan-sulfonamid som et grått faststoff (8,4 g, 92% utbytte).
B . N- [3 , 4 - (metylendioksy) -6-amino] benzylmetansulf onamid N- [3,4- (metylendioksy) -6-amino] benzylmetansulf onamid ble syntetisert på samme måte som for (3,4-metylendioksy)-6-metylanilin (eksempel 114).
C . N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [3,4- (metylendioksy) -
6-metansulf onylaminometyl] f enylaminokarbony 1-3-tiof ensulf onamid
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3 , 4- (metylendioksy)-6-metansulf onylaminometyl] f enylaminokarbonyl-3 -tiof ensulf onamid ble syntetisert på samme måte som i eksempel 33. Det urene produktet ble rekrystallisert fra acetonitril og vann til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-metansulfonylaminometyl]fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid som et gråhvitt faststoff (13% utbytte, smp. 147 - 150°C).
Eksempel 118
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4- (metylendioksy)-6-cyanometyl]fenylaminokarbony1-3-tiofensulfonamid A. [3,4-(metylendioksy)-6-amino]fenylacetonitril [3,4-(metylendioksy)-6-amino] fenylacetonitril ble syntetisert på samme måte som for (3,4-metylendioksy) -6-metylanilin (eksempel 114).
B . N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [3 , 4- (metylendioksy) -
6-cyanometyl] f enylaminokarbonyl-3-tiof ensulf onamid N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4- (metylendioksy)-6-cyanometyl]fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid ble syntetisert på samme måte som i eksempel 33. Det urene produktet ble rekrystallisert fra acetonitril/vann til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-cyanometyl]-fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid som et rødbrunt pulver (15% utbytte, smp. 190 - 193°C).
Eksempel 119
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4- (metylendioksy)-6-(3-hydroksypropyl) ] f enylaminokarbonyl-3-tiof ensulf onamid A. 3-(3,4-metylendioksy)fenyl-l-propanol
Til en oppløsning av 3-(3,4-metylendioksy) fenylpropansyre
(5 g, 2 5,75 mmol) i vannfri THF (2 0 ml) ved 0°C ble det tilsatt BH3•THF (51,5 ml, 1,0 M i THF, 51,5 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Deretter ble THF avdampet på en rotasjonsfordamper. Resten ble behandlet med metanol (20 ml) og oppløsningen ble konsentrert. Denne prosessen ble gjentatt 6 ganger til å gi 3-(3,4-metylendioksy) f enyl-l-propanol som en olje (4,7 g, -100% utbytte).
B. 3-[3,4-(metylendioksy)-6-amino]fenyl-l-propanol 3-[3,4-(metylendioksy)-6-amino]fenyl-l-propanol ble syntetisert på samme måte som for (3,4-metylendioksy)-6-metylanilin (eksempel 114) .
C . N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-(3-hydroksypropyl)]fenylaminokarbonyl-3-tiofen-sulf onamid
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-(3-hydroksypropyl) ] f enylaminokarbonyl-3-tiof ensulf onamid ble syntetisert på samme måte som i eksempel 33. Det urene produktet ble renset ved hjelp av preparativ HPLC til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [3,4-(metylendioksy)-6-(3 - hydroksypropyl) ] f enylaminokarbonyl-3-tiof ensulf onamid som et matt gult pulver (18% utbytte, smp. 66 - 69°C).
Eksempel 120
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-cyan o]feny1acety1-3-tiofensulfonamid
A. metyl- (3, 4-metylendioksy) f enylacetat
Metyl-(3,4-metylendioksy)fenylacetat ble fremstilt som beskrevet ved hjelp av kjente metoder (se.Rachele (1963) Journal av Organic Chemistry 2.8:2898) .
B . metyl-6-brom- (3 , 4-metylendioksy) f enylacetat
Til en oppløsning av metyl-(3,4-metylendioksy)fenylacetat
(5 g, 2 5,8 mmol) i eddiksyre (15 ml) ble det dråpevis tilsatt brom inntil en rødbrun farge vedvarte. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 min., ble reaksjonsblandingen delt mellom vann (200 ml) og eter (200 ml). Det organiske laget ble vasket med vann (3 x 200 ml), tørket (MgS04), faststoffet ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert til å gi metyl-6-brom-(3,4-metylendioksy)fenylacetat som en olje (5,9 g, 84% utbytte). C. metyl-(3,4-metylendioksy)-6-cyanofenylacetat Metyl-(3,4-metylendioksy)-6-cyanofenylacetat ble fremstilt som beskrevet av L. Friedman og H. Shechter i the Journal of Organic Chemistry 26:2522 (1961).
D . t-butyl- (3 , 4-metylendioksy) -6-cyanofenylacetat
Til en oppløsning av metyl-(3,4-metylendioksy)-6-cyanofenyl-acetat (5 g, 18,32 mmol) i metanol (100 ml) ble det tilsatt 1 N NaOH (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Metanol ble deretter strippet fra på en rotasjonsfordamper. Den vandige resten ble surgjort med konsentrert HCl til pH -1 og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket (MgS04), faststoffet ble filtrert og filtratet ble konsentrert til å gi et faststoff. Faststoffet ble behandlet med tionylklorid (50 ml) og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 10 min. før de flyktige bestanddeler ble strippet fra på en rotasjonsfordamper. Resten ble oppløst i diklormetan (15 ml) og oppløsningen ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2-metyl-2-propanol (6,8 g, 91,6 mmol) og trietylamin (9,3 g, 91,6 mmol) i diklormetan (10 0 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble deretter vasket med vann (3 x 150 ml) . Det organiske laget ble tørket (MgS04) , faststoffet ble filtrert og filtratet ble konsentrert til å gi t-butyl-(3,4-metylendioksy)-6-cyanofenylacetat som et faststoff (335 mg, 7% utbytte) .
E . N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-[3,4- (metylendioksy)-6-cyano] f enylace tyl-3-tiof ensulf onamid
Til en oppløsning av N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) ^-kar-boksyla-tiof ensulf onamid (2,78 g, 8,63 mmol) i vannfri DMF (30 ml) ble det tilsatt karbonyldiimidazol (1,40 g, 8,63 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 min. til å gi blanding I.
Til en oppløsning av t-butyl-(3,4-metylendioksy)-6-cyano-fenylacetat (1,5 g, 5,75 mmol) i vannfri DMF (15 ml) ble det tilsatt NaH (1,2 g, 60% dispersjon i mineralolje, 29,9 mmol) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. til å gi blanding II. Blanding I ble tilsatt ved hjelp av sprøyte til blanding II ved 0°C og den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og ved romtemperatur i 10 timer. Den urene blandingen ble helt i en 2:2:1 blanding av acetonitril/vann/konsentrert HCl og den resulterende blandingen ble varmet ved 40°C i 12 timer. Acetonitril ble deretter fjernet på en rotasjonsfordamper og den vandige resten ble delt mellom etylacetat (200 ml) og 1 N HCl (150 ml). The organiske laget ble vasket med 1 N HCl (3 x 150 ml) og tørket (MgS04), faststoffet ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC til å gi N-(4-klor-3-metyl-5 -isoksazolyl)-2 -[3,4-(metylendioksy)-6-eyano]fenylacetyl-3-tiofensulfonamid som et matt lysegult pulver (450 mg, 17% utbytte, smp. 105 - 108°C).
Eksempel 121
N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4- (metylendioksy)-6-dimetylaminokarbonylmetyl] f enylaminokarbonyl-3-tiof ensulf onamid
A. N,N-dimetyl- (3, 4-metylendioksy)fenylacetamid N,N-dimetyl-(3 , 4-metylendioksy) f enylacetamid ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 33.
B . N,N-dimetyl- (3, 4-metylendioksy) -6-aminof enylacetamid N,N-dimetyl- (3 , 4-metylendioksy)-6-aminof enylacetamid ble syntetisert på samme måte som (3,4-metylendioksy)-6-metylanilin (se eksempel 114).
C . N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4- (metylendioksy)-6-dimetylaminokarbonylmetyl] f enylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid
N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-dimetylaminokarbonylmetyl] f enylaminokarbonyl-3 -tiof en-sulfonamid ble syntetisert på samme måte som eksempel 33. Det urene produktet ble rekrystallisert fra acetonitril/vann til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3 ,4-(metylendioksy)-6 - dime tylaminokarbonylmetyl] f enylaminokarbonyl - 3 -1 iof en-sulfonamid som et gråaktig pulver (400 mg, 19% utbytte,
smp. 190 - 193°C).
Eksempel 122
N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [3 ,4- (metylendioksy) -6-metyl] f enylhydroksyimino-3-tiof ensulf onamid
Til N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-metyl]fenylacetyl-3-tiofensulfonamid (100 mg) ble det tilsatt NH20H-HC1 (3 0 0 mg) og vann (15 ml). Etter omrøring i 5 min. ble NaOH-pelleter (300 mg) og metanol (2 ml) tilsatt. Den varme blandingen ble varmet ved 8 0°C i 2 0 min. og ble deretter avkjølt til 0°C. Den ble helt i en fortynnet HC1-oppløsning (-30 ml). Det resulterende hvite presipitat ble filtrert til å gi N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2 -[3,4-(metylendioksy) - 6-metyl] f enylhydroksyimino-3 -tiof ensulf onamid som et hvitt faststoff (72 mg, 70% utbytte, smp. 154 -
156°C) .
Eksempel 123
N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-{l-acetoksy-2-cis- [3 , 4-(metylendioksy) -6-metyl] fenyl} vinyl-3-tiof ensulf onamid
Til en oppløsning av N- (4~klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [3,4-(metylendioksy) -6-metyl] f enylacetyl-3-tiof ensulf onamid (50 mg, 0,11 mmol) i vannfri DMF (1 ml) ble det tilsatt NaH (11 mg, 60% dispersjon i mineralolje, 0,275 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 5 min. ble eddiksyreanhydrid (16,8 mg, 0,165 mmol) tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i ytterligere 10 min. ble blandingen helt i fortynnet HCl-oppløsning og det resulterende presipitat ble filtrert til å gi N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-{l-acetoksy-2-cis- [3,4- (metylendioksy) -6-metyl] f enyl }vinyl-3-tiof ensulf onamid som et gulaktig pulver (40 mg, 73%, smp. 55 - 58°C) .
Eksempel 124
N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- (1,2,3-trimetoksy-6-cyano) f enylaminokarbonyl-3-tiof ensulf onamid
A. 2-amino-3 , 4 , 5-trimetoksybenzonitril
2- amino-3 , 4 , 5- trimetoksybenzonitril ble syntetisert på samme måte som (3 , 4-metylendioksy)-6-metylanilin (se eksempel 114), og det urene produktet ble rekrystallisert fra metanol/vann til å gi et gult pulver (13% utbytte) .
B . N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- (1,2, 3-trimetoksy-6-cyano) f enylaminokarbony 1-3-tiof ensulf onamid N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- (1,2, 3-trimetoksy-6-cyano) f enylaminokarbonyl-3-tiof ensulf onamid ble syntetisert på samme måte som i eksempel 85. Det urene produktet ble renset via preparativ HPLC til å gi N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- (1,2, 3-trimetoksy-6-cyano) f enylaminokarbonyl-3- tiof ensulf onamid som et gult pulver (180 mg, 10% utbytte, smp. 88 - 9 0°C).
Eksempel 125
N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-metyl]fenylacetyl-3-tiofensulfonamid
N-(3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-metyl] fenylacetyl-3-tiofensulfonamid ble syntetisert på samme måte som i eksempel 116. Det urene produktet ble renset via preparativ HPLC til å gi N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-metyl]fenylacetyl-3-tiofensulfonamid som et gult pulver (417 mg, 14% utbytte, smp. 45 - 50°C).
Eksempel 126
N-(4-klor-5-metyl-3-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy) -6-metyl]fenylacetyl-3-tiofensulfonamid
N-(4-klor-5-metyl-3-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy) -6-metyl]fenylacetyl-3-tiofensulfonamid ble syntetisert på samme måte som eksempel 116. Det urene produktet ble renset via preparativ HPLC til å gi N-(4-klor-5-metyl-3-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-metyl]fenylacetyl-3-tiofensulf onamid som et gult pulver (330 mg, 16% utbytte, smp. 46 - 50°C).
Eksempel 127
N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(4-metylfenyl)benzensulfonamid
(a) N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-4-brombenzensulfonamid 4-brombenzensulfonylklorid (faststoff) ble tilsatt, i 5 porsjoner, til en oppløsning av 3-metyl-5-aminoisoksazol (3,82 g, 40 mmol) i tørr pyridin (30 ml). Dette ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og pyridinet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i THF (3 0 0 ml) og en 5% NaOH-oppløsning (100 ml) ble tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 1 time ved romtemperatur. THF ble fjernet under redusert trykk og den resulterende resten ble nøytralisert til pH 2
ved anvendelse av konsentrert saltsyre. Dette ble ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml) og det kombinerte organiske laget ble tørket over MgS04 og konsentrert. Det urene produktet ble rekrystallisert ved anvendelse av heksan/etylacetat hvilket
gir N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-4-brombenzensulfonamid (9,2 g, 72% utbytte).
(b) N- (3-metyl-5-isoksazolyl) -4- (4-metylf enyl) benzensulf onamid
Nitrogen ble boblet gjennom en tofase-blanding av etanol
(15 ml), toluen (15 ml) og 2 M natriumkarbonatoppløsning (15 ml). N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-4-brombenzensulfonamid (0,951 g, 3 mmol), 4-metylbenzenborsyre (0,56 g, 4 mmol) og tetrakistrifenylfosfin-palladium(O) (300 mg) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 80°C under en N2-atmosfære i 2 4 timer, med omrøring, og ble deretter fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med eter (50 ml) for å fjerne nøytrale urenheter og overskudd av 4-metylbenzenborsyre. Den vandige fasen ble nøytralisert til pH 2 ved anvendelse av konsentrert saltsyre og det resulterende faststoff ble filtrert. Dette ble tørket under vakuum og rekrystallisert under anvendelse av heksan/etylacetat hvilket gir N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(4-metylfenyl)benzensulfonamid (1,0 g, 100% utbytte,
smp. 194 -198°C).
Eksempel 128
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(4-metylfenyl)-benzensulfonamid
N-bromsuccinimid (NBS) (0,178 g, 1 mmol), i en porsjon, ble tilsatt til en omrørt suspensjon av N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(4-metylfenyl)benzensulfonamid (0,327 g, 1 mmol, eksempel 12 7b) i kloroform (12 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 min. og deretter fortynnet med diklormetan
(50 ml). Dette ble vasket med vann (2 x 50 ml). Det organiske laget ble tørket over MgS04 og konsentrert. Det urene produktet ble rekrystallisert under anvendelse av heksan/etylacetat hvilket gir N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(4-metylfenyl)benzensulfonamid (350 mg, 86% utbytte, smp. 153-156°C).
Eksempel 129
N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -4- (4-metylfenyl)benzensul-fonamid
N-klorsuccinimid (0,266 g, 2 mmol) ble tilsatt, i en porsjon, til en omrørt suspensjon av N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(4-metylfenyl)benzensulfonamid (0,327g, 1 mmol, eksempel 127b) i kloroform (10 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (50 ml) og vasket med vann (2 x 50 ml). Det organiske laget ble tørket over MgS04 og konsentrert. Det urene produktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel til å gi N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(4-metylf enyl) benzensulf onamid [210 mg, 58% utbytte, smp. 260°C (spalt.].
Eksempel 130
N- (3-metyl-5-isoksazolyl) -4- [ (4-trif luormetyl) fenyl] - benzensulfonamid
N- (3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(4-trifluormetylfenyl)benzensul-fonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 127b, ved anvendelse av N- (3-metyl-5-isoksazolyl)-4-bromben-zensulfonamid og 4-trifluormetylbenzenborsyre hvilket resulterer i det endelige produkt i et 78% utbytte, smp. 150 - 153°C. Produktet ble rekrystallisert under anvendelse av en acetonitril- og vannblanding.
Eksempel 131
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -4- [ (4-trif luormetyl) - fenyl]benzensulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4- [ (4-trifluormetyl)fenyl]-benzensulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 128, ved anvendelse av N- (3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(4-trif luormetylf enyl) benzensulf onamid (eksempel 129) og NBS (reaksjonstid 3 0 min. ved romtemperatur). Det urene produktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel hvilket resulterer i det endelige produkt i 56% utbytte, smp. 113 - 117°C.
Eksempel 132
N- (3-metyl-5-isoksazolyl) -4- (4-metoksyf enyl) benzensulf onamid N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-4- (4-metoksyfenyl)benzensulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 12 7b, ved anvendelse av N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-4-brombenzen-sulf onamid (eksempel 127a) og 4-metoksybenzenborsyre hvilket
resulterer i et 82% utbytte av det endelige produkt, smp.
194 - 196°C. Produktet ble rekrystallisert under anvendelse av heksan/etylacetat.
Eksempel 133
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4- (4-metoksyfenyl)benzensulf onamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(4-metoksyfenyl)benzen-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 128 ved anvendelse av N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(4-metoksyfenyl)benzensulfonamid (eksempel 132) og NBS (reaksjonstid 3 0 min. ved romtemperatur) . Det urene produktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatograf i på silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel hvilket gir det endelige produkt i 78% utbytte, smp. 208°C (spalt.). Produktet ble rekrystallisert under anvendelse av heksan/ etylacetat.
Eksempel 134
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -4- (3-metoksyfenyl)benzensulf onamid
(a) N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-4- (3-metoksyfenyl)benzensulf onamid
N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-4- (3-metoksyfenyl)benzensulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 127b, ved anvendelse av N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-4-brombenzensul-fonamid (eksempel 127a) og 3-metoksybenzenborsyre hvilket resulterer i et 77% utbytte.
(b) N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -4- (3-metoksyfenyl) -
benzensulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(3-metoksyfenyl)benzen-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 128 ved anvendelse av N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-4 -
(3-metoksyfenyl)benzensulfonamid og NBS (reaksjonstid 30 min. ved romtemperatur). Det urene produktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel hvilket gir det endelige produkt, etter rekrystallisasjon under anvendelse av heksan/etylacetat, i 75% utbytte, smp. 14 0 - 144°C.
Eksempel 135
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -4- (2-metoksyf enyl)benzensulf onamid
(a) N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(2-metoksyfenyl)benzen-sulfonamid
N- (3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(2-metoksyfenyl)benzensulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 127 ved anvendelse av N- (3-metyl-5-isoksazolyl)-4-brombenzensulfon-amid og 2-metoksybenzenborsyre hvilket resulterer i et 81% utbytte av det endelige produkt.
(b) N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(2-metoksyfenyl)-benzensulfonamid
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(2-metoksyfenyl)benzensul-fonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 128, ved anvendelse av N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(2-metoksyf enyl) benzensulf onamid og NBS (reaksjonstid 3 0 min. ved romtemperatur) . Det urene produktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel til å gi det endelige produkt i 68% utbytte, smp. 2 05 - 2 09°C.
Eksempel 136
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -4- (3, 4-metylendioksyf enyl) benzensulf onamid
(a) N- (3-metyl-5-isoksazolyl) -4- (3, 4-metylendioksyf enyl) -
benzensulfonamid
N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(3,4-metylendioksyfenyl)benzen-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 127b, ved anvendelse av N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-4-brombenzensulfonamid og 3,4-metylendioksyfenylborsyre hvilket resulterer i et 67% utbytte av endelig produkt.
(b) N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(3,4-metylendioksy-fenyl)benzensulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(3, 4-metylendioksyfenyl)-benzensulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 128, ved anvendelse av N-(3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(3 , 4-metylendioksyf enyl) benzensulf onamid og NBS i THF som løsningsmiddel hvilket resulterer i et 35% utbytte. Det urene produktet ble renset ved hjelp av HPLC, smp. 172 - 174°C.
Eksempel 137
N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -4- (3-metylfenyl)benzen-sulfonamid
(a) N- (3-metyl-5-isoksazolyl) -4- (3-metylf enyl) benzensulf onamid
N- (3-metyl-5-isoksazolyl)-4- (3-metylfenyl)benzensulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 127b, ved anvendelse av N- (3-metyl-5-isoksazolyl)-4-brombenzensul-fonamid (eksempel 127a) og 3-metylbenzenborsyre hvilket resulterer i et 82% utbytte.
(b) N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -4- (3-metylf enyl) -
benzensulfonamid
N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(3-metylfenyl)benzen-sulfonamid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 128, ved anvendelse av M-(3-metyl-5-isoksazolyl)-4-(3-metylfenyl)benzensulf onamid og NBS i THF som løsnings-middel (reaksjonstid 3 0 min. ved romtemperatur). Det urene produktet ble renset ved hjelp av HPLC hvilket resulterer i et 31% utbytte av det endelige produkt, smp. 186 - 189°C.
Eksempel 138
Analyser for identifisering av forbindelser som utviser endotelinantagonist- og/eller -agonistaktivitet Forbindelser som er potensielle endotelinantagonister identifiseres ved testing av deres evne til å konkurrere med 125i-merket ET-l for binding til humane ETA reseptorer eller ETB reseptorer som er tilstede på isolerte cellemembraner. Effektiviteten av testforbindelsen som en antagonist eller agonist av den biologiske vevsrespons av endotelin kan også analyseres ved måling av effekten på endotelin-indusert kontraksjon av isolerte thorakal-aortaringer fra rotte. Forbindelsenes evne til å virke som antagonister eller agonister for ETB reseptorer kan vurderes ved testing av forbindelsenes evne til å inhibere endotelin-1 indusert prostacyklin-frigivelse fra dyrkede bovine aorta-endotelceller.
A. Endotelinbindingsinhibering - bindingstest nr. 1:
Inhibering av binding til ETA reseptorer
TE 671 celler (ATCC aksjesjonsnr. HTB 139) uttrykker ETA reseptorer. Disse cellene ble dyrket til konfluens i T-175 beholdere. Celler fra flere beholdere ble oppsamlet ved skraping, samlet og sentrifugert i 10 min. ved 190 X g. Cellene ble resuspendert i fosfatbufret saltoppløsning (PBS) inneholdende 10 mM EDTA under anvendelse av en Tenbroeck homogenisator. Suspensjonen ble sentrifugert ved 4°C ved 57.800 X g i 15 min., pelleten ble resuspendert i 5 ml buffer A (5 mM HEPES buffer, pH 7,4 inneholdende aprotinin (10 0
KIU/ml)) og deretter frosset og tint en gang. 5 ml buffer B (5 mM HEPES buffer, pH 7,4 inneholdende 10 mM MnCl2 og 0,0 01% deoksyribonuklease Type 1) ble tilsatt, suspensjonen blandet ved inversjon og deretter inkubert ved 3 7°C i 3 0 min. Blandingen ble sentrifugert ved 57.800 X g som beskrevet ovenfor, pelleten ble vasket to ganger med buffer A og deretter resuspendert i buffer C (3 0 mM HEPES buffer, pH 7,4 inneholdende aprotinin (10 0 KIU/ml) til å gi en endelig proteinkonsentrasjon på 2 mg/ml og lagret ved -70°C inntil bruk.
Membransuspensjonen ble fortynnet med bindingsbuffer (3 0 mM HEPES buffer, pH 7,4 inneholdende 150 mM NaCl, 5mM MgCl2, 0,5% Bacitracin) til en konsentrasjon på 8 Jig/50 /il. <1>25i-endotelin-1 (3.000 cpm, 50 ml) ble tilsatt til 50 /il av enten: (A) endotelin-1 (for ikke-spesifikk binding) til å gi en endelig konsentrasjon på 80 nM), (B) bindingsbuffer (for total binding), eller (C) en testforbindelse (endelig konsentrasjon 1 nM til 100 /iM) . Membransuspensjonen (50 /il) , inneholdende opp til 8 /tg membranprotein, ble tilsatt til hver av (A), (B) eller (C). Blandingene ble rystet, og inkubert ved 4°C i 16 - 18 timer, og deretter sentrifugert ved 4°C i 25 min. ved 2.500 X g. Alternativt ble inkubasjonen utført ved 24°C. Når inkubert ved 24°C, er IC50 konsentrasjonene 2 til 10 ganger høyere enn når inkubasjonen utføres ved 4°C. Man må ha dette i tankene ved sammenligning av IC50 konsentrasjoner blant forbindelser tilveiebragt heri.
Supernatanten, inneholdende ubundet radioaktivitet, ble dekantert og pelleten talt på en Genesys multibrønns-gamma-teller. Inhiberingsgraden av binding (D) ble beregnet i samsvar med den følgende ligning:
Hver test ble generelt utført in triplo.
B. Endotelinbindingsinhibering - bindingstest nr. 2:
Inhibering av binding til ETB reseptorer
C0S7 celler transfektert med DNA som koder for ETB reseptoren. De resulterende celler, som uttrykker den humane ETB reseptor, ble dyrket til konfluens i T-150 beholdere. Membran ble fremstilt som beskrevet i det foregående. Bindingsanalysen ble utført som beskrevet i det foregående under anvendelse av membranfremstillingen fortynnet med bindingsbuf f er til en konsentrasjon på 1 /tg/50 fil.
I korte trekk, ble C0S7 cellene beskrevet ovenfor som var blitt transfektert med DNA som koder for ETB reseptoren og uttrykker den humane ETB reseptor på sine overflater, dyrket til konfluens i T-175 beholdere. Celler fra flere beholdere ble oppsamlet ved skraping, samlet og sentrifugert i 10 min. ved 190 X g. Cellene ble resuspendert i fosfatbufret salt-oppløsning (PBS) inneholdende 10 mM EDTA under anvendelse av en Tenbroeck homogenisator. Suspensjonen ble sentrifugert ved 4°C ved 57.800 X g i 15 min., pelleten ble resuspendert i 5 ml buffer A (5 mM HEPES buffer, pH 7,4 inneholdende aprotinin (100 KIU/ml)) og deretter frosset og tint en gang.
5 ml buffer B (5 mM HEPES buffer, pH 7,4 inneholdende 10 mM MnCl2 og 0,001% deoksyribonuklease Type 1) ble tilsatt, suspensjonen blandet ved inversjon og deretter inkubert ved 37°C i 30 min. Blandingen ble sentrifugert ved 57.800 X g som beskrevet ovenfor, pelleten ble vasket to ganger med buffer A og deretter resuspendert i buffer C (30 mM HEPES buffer, pH 7,4 inneholdende aprotinin (100 KIU/ml)) til å gi en endelig proteinkonsentrasjon på 2 mg/ml.
Bindingsanalysen ble utført som beskrevet i det foregående under anvendelse av membranfremstillingen fortynnet til å gi 1/ig/50 ml av bindingsbuf fer.
C. Test for aktivitet mot endotelin-indusert kontraksjon av
isolerte thorakal-aortaringer fra rotte
Effektiviteten av testforbindelsen som en antagonist eller agonist av den biologiske vevsrespons av endotelin analyseres også ved å måle effekten på endotelin-indusert kontraksjon av isolerte thorakal-aortaringer fra rotte (se f.eks. Borges et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 165:223-230) eller ved å måle evnen til å sammentrekke vevet når tilsatt alene.
Forbindelser som skal testes fremstilles som 100 fiM stam-løsninger. Hvis nødvendig for å bevirke oppløsning, oppløses forbindelsene først i en minimumsmengde av DMSO og fortynnes med 150 mM NaCl. Fordi DMSO kan forårsake relaksasjon av aortaringen, ble kontrolloppløsninger inneholdende varierende konsentrasjoner av DMSO testet.
Thorakaldelen av aorta fra voksen rotte skjæres ut, endotelet abraderes ved forsiktig gnidning og skjæres deretter i 3 mm ringsegmenter. Segmenter suspenderes under en 2 g forhånds-belastning i et 10 ml organbad fylt med Krebs-Henseleit oppløsning mettet med en gassblanding av 95% 02 og 5% C02 (118 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,2 mM MgS04, 1,2 mM KH2P04, 2 5 mM NaHC03, 2,5 mM CaCl2, 10 mM D-glukose) .
Der er en korrelasjon mellom aktivitet som en antagonist av endotelin-indusert kontraksjon av thorakal-aortaring og aktivitet som en inhibitor av binding av endotelin til endotelinreseptorer. pA2 er en lineær funksjon av log av IC50.
D. Analyse for identifisering av forbindelser som har
agonist- og/eller antagonistaktivitet mot ETB reseptorer
1. Stimulering av prostacyklin-frigivelse
Siden endotelin-1 stimulerer frigivelsen av prostacyklin fra dyrkede bovine aorta-endotelceller, identifiseres forbindelsene som har agonist- eller antagonistaktivitet ved deres evne til å inhibere endotelin-1 indusert prostacyklin-frigivelse fra slike endotelceller ved måling av 6-keto PGFla hovedsakelig som beskrevet av (Filep et al. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177 171-176. Bovine aortaceller oppnås fra kollagenase-behandlet bovin aorta, såes i kulturplater, dyrkes i Medium 199 supplert med varmeinaktivert 15% fatalt kalveserum, og L-glutamin (2 mM), penicillin, streptomycin og fungizon, og subdyrkes minst 4 ganger. Cellene såes deretter i seks-brønns plater i det samme medium. 8 timer før analysen, etter at cellene når konfluens, erstattes mediet. Cellene inkuberes deretter med a) medium alene, b) medium inneholdende endotelin-1 (10 nM), c) testforbindelse alene, og d) testforbindelse + endotelin-1 (10 nM).
Etter 15 min. inkubasjon fjernes mediet fra hver brønn og konsentrasjonene av 6-keto PGFla måles ved hjelp av en direkte immunoassay. Produksjon av prostacyklin beregnes som forskjellen mellom mengden 6-keto PGFla frigitt av cellene utfordret med endotelin-1 minus mengden frigjort av identisk behandlede ikke-utfordrede celler. Forbindelser som stimulerer 6-keto PGFla frigivelse utviser agonistaktivitet og dem som inhiberer endotelin-1 6-keto PGFla frigivelse besitter antagonistaktivitet.
2. Inhibering av sarafotoksin 6c-indusert kontraksjon Sarafotoksin 6c er en spesifikk ETB antagonist som trekker sammen fundale magestrimler fra rotte. Effektiviteten av testforbindelser til å inhibere denne sarafotoksin 6c-induserte kontraksjon av fundale magestrimer fra rotte anvendes som et mål på ETB antagonistaktivitet. To isolerte fundale magestrimler fra rotte suspenderes under en 1 g belastning i et 10 ml organbad fylt med Krebs-Henseleit oppløsning inneholdende 10 jiM cyklo (D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123; se US patent nr. 5.114.918 til Ishikawa et al. ) , 5 /iM indometacin, og mettes med en gassblanding av 95% 02/5% C02. Endringer i spenning måles isometrisk og registre-res ved anvendelse av en Grass Polygraph koblet til en kraft-transduktor. Sarafotoksin 6c tilsettes kumulativt til en strimmel mens den andre strimmelen preinkuberes i 15 min. med en testforbindelse forut for tilsetning av kumulative doser av sarafotoksin 6c. Effektene av testf orbindelsene på konsentrasjon-respons-kurven for sarafotoksin 6c undersøkes.
E. Deoksykortikosteronacetat (DOCA)-salt hypertensiv rottemodell for vurdering av in vivo aktivitet av utvalgte forbindelser
Utvalgte forbindelser omhandlet heri er blitt testet for aktivitet i deoksykortikosteronacetat (DOCA)-salt hypertensiv rottemodellen. For å utføre disse testene ble Silastic MDX4-4210 elastomer-implantater inneholdende 47 mg (DOCA) fremstilt i samsvar med metoden til Ornmsbee gt al. ((1973), J. Pharm. Sei. 62:255-257) . I korte trekk, innlemmes DOCA i silikongummi-implantater for forlenget frigivelse. For å fremstille implantatene innlemmes DOCA i upolymerisert silikongummi, katalysator tilsettes og blandingen støpes i en halvsylindrisk form.
Sprague Dawley rotter (7-8 uker gamle) ble unilateralt nefrektomisert under ketaminbedøvelse og et DOCA-implantat ble anbragt på den venstre laterale dorsale abdomen av dyret. Rottene ble gitt anledning til å komme seg i 3 uker. Under denne bedringen ble de gitt fri adgang til normalt rottefor og 0,9% NaCl-drikkeoppløsning i stedet for drikkevann. Rottene utviklet hypertensjon i løpet av 3 uker.
Alle dyrene ble anvendt i testene mellom 21 og 3 0 dager etter kirurgi. Det gjennomsnittlige arterieblodtrykk i disse dyrene var i området fra 165 - 20 0 mm Hg.
På dagen for forsøket, ble kateteret stukket inn under brevitalbedøvelse i den høyre femoralarterien for måling av blodtrykk, og inn i den høyre femoralvenen for administrasjon av en utvalgt forbindelse. Dyrene ble anbragt i et avgrenset område og ble gitt anledning til å komme seg i minimum 60 min. eller inntil det ble registrert et stabilt gjennomsnittlig arterieblodtrykk. På det tidspunktet ble den utvalgte forbindelsen eller kontrollbæreren administrert enten intravenøst, som en 60 min. infusjon, eller oralt ved oral gaage. Blodtrykk ble registrert kontinuerlig i ytterligere 10 timer.
F. Effekt av intravenøs administrasjon på ET-l-induserte pressorresponser i bevisste, autonomt blokkerte rotter;
en modell for vurdering av in vivo aktivitet av utvalgte forbindelser
Sprague Dawley hannrotter (2 50 - 450 g) ble bedøvet (Brevital 5 0 mg/kg, IP) og kanyler ble anbragt i femoralarterien for å måle gjennomsnittlig arterietrykk (MAP) og i femoralvenen for intravenøs medikamentadministrasjon. Dyrene ble anbragt i et avgrenset område og ble gitt anledning til å gjenvinne bevisstheten. 3 0 min. senere ble autonom blokkering administrert (atropinmetylnitrat, 3 mg/kg, IV, etterfulgt av propranalol, 2 mg/kg, IV). 1 time senere mottok dyrene en bolusinjeksjon av bærer (0,5 ml) etterfulgt 30 min. senere av intravenøs bolus administrasjon av ET-1 (kontroll, 1 /*g/kg) . Etter bedring etter denne utfordringen ble testforbindelser administrert ved intravenøs bolus administrasjon (0,5 ml) og deretter på ny utfordret med ET-1 30 min. senere. Resultater uttrykkes som prosent inhibering av den ET-l-induserte pressorrespons etter administrasjon av testforbindelsen sammenlignet med pressorresponsen indusert av kontroll ET-1 utfordringen. I noen tilfeller ble en tredje ET-1 utfordring administrert 90 min. etter administrasjon av testforbindelsen .
G. Resultater
1. In vitro
IC50 for hver av forbindelsene ifølge de forutgående eksempler for ETA og ETB reseptorer er blitt målt. Nesten alle forbindelsene har en IC50 på mindre enn 10 piM for den ene eller den andre eller begge av ETA og ETB reseptorene. Mange av forbindelsene har en IC50 mindre enn omtrent 10 jiM, andre har en IC50 mindre enn omtrent 1 /xM og noen av forbindelsene har en IC50 mindre enn omtrent 0,1 /^M. Et antall av forbindelsene har en IC50 for ETA reseptorer som er vesentlig mindre (10 til 100 ganger eller mer) enn for ETB reseptorer, og er således selektive for ETA reseptorer. Andre av forbindelsene er ETB selektive.
2. In vivo
a. Utvalgte forbindelser slik som N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(N-(4-metylfenyl)aminokarbonyl) tiofen-3-sulfonamid, N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [3,4- (metylendioksy) benzyl]benzo[b]tiofen-3-sulfonamid, N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- (3, 4-metylendioksy) benzyl) benzo [b] tiofen-3-sulfonamid, N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [p-hydroksy-(3 , 4-metylendioksy)fenyletyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- (3, 4-metylendioksybenzylkarbonyl) - tiof en-3-sulf onamid, er blitt testet i den hypertensive rottemodell, og var effektive i redusering av blodtrykk.
b. Utvalgte forbindelser slik som N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2 - { [3,4- (metylendioksy) fenyl] acetyl} tiof en-3-sulfonamid, N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- { [2-acetyl-4,5- (metylendioksy) fenyl] aminokarbonyl} tiof en-3 -sulf onamid, N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [ (4-metoksy-2-metyl-fenyl)aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid og N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [2-cyano-4 , 5-dimetoksyf enyl) aminokarbonyl] - tiofen-3-sulfonamid, og -(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[2-metyl-4 , 5- (metylendioksy) fenylacetyl] tiofen-3-sulfonamid er blitt testet i den autonomisk blokkerte, normotensive rottemodell og er vist å ha betydelig aktivitet, hvilket reduserer trykk omtrent 3 0% i løpet av 3 0 min. ved doseringer så lave som 30 mg/kg, og mer enn 50% ved doseringer på 60 mg/kg. I gjennomsnitt resulterte doseringer på 3 0 - 60 mg/kg av testf orbindelsen i en 40 - 60% inhibering av pressorrespons.

Claims (70)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: Ar<1> er isoksazolyl substituert med to substituenter valgt fra halogen og C1-C6-alkyl, Ar<2> er enten (i) eller (ii) : (i) Ar<2> har formel (I): hvori: R<13> er valgt fra C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoksy, C^-Cg-haloalkyl, eller to R<13> bundet til nabokarbonatomer danner en C-^-Cg-alkylendioksygruppe, eller (ii) Ar<2> har formel IV: hvori X er S, 0 eller NR<11> hvori R<11> er C^-Cg - alkyl; og R<8>, R<9> og R<10> er hver uavhengig valgt som følger fra (i) eller (ii) : (i) R8, R<9> og R<10> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Cx-C4-alkyl, C2-C7-alkynyl, fenyl, fenoksy, naftyl, fenyl-C-L-C^-alkyl, C(0)R18, C02R18 , (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR18 , C(0) (CH2)rNH(CH2) R<18>, NH-CO-NH2, (CH2)rNH (CH2)nR18, (CH2)rR<18>, S(0)mR<18> hvori m er 0-2, og s, n og r er hver uavhengig 0 til 6, foretrukket 0-3, NR<18>R<19>, OR18, R<19>NCOR<18> og CONR<1>9R18, hvori R<19> er valgt fra hydrogen, C-^Cg-alkyl, fenyl eller S(0)mR<20> hvori m er 0-2; og R<18> og R<20> er uavhengig valgt fra hydrogen, C^-Cg-alkyl, naftyl, fenyl, tiadiazolyl, pyridyl, fenoksy, fenyl-C1-C4-alkyl, fenyl-C1-C4-alkoksy eller C3-C7-cykloalkyl, og hvilken eller hvilke som helst av gruppene angitt for R<8>, R<9> og R<10> er usubstituert eller substituert med hvilken eller hvilke som helst av substituentene angitt for Z, som er hydrogen, halogen, CF3, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, C1-C4-alkylendioksy, fenyl som er eventuelt substituert med C1-C6-alkoksy, C^ C^-alkyl, CF3, C^-Cg-alkoksykarbonyl eller C1-C4-alkylendioksy, tienyl, benzotienyl, (CH2)rOH, CN, C(0)R<21>, (CH2) rC02R21, NHOH, NR22R<21>, N02, OR<21>, (CH2) j-NHS02R22 og (CH2) rCONR22R21; R<2>2 er valgt fra hydrogen og C^Cg-alkyl, og R<21> er valgt fra hydrogen og C^Cg-alkyl, C-L-Cg-alkanoyloksy-C-^Cg-alkyl eller hydroksy-C1-C6-alkyl, med den betingelse at hvis R<8> er NR18R19, OR<18>, R<19>NCOR<18>, C(0) (CH2) rNH(CH2)nR18, (CH2) rNH (CH2) nR18 eller (CH2)rR<18> og R<1B> er en fenylgruppe, da har fenylgruppen minst to substituenter, og foretrukket en substituent ved 2-stillingen i forhold til bindingen til tienyl, furyl eller pyrrolyl, eller (ii) hvilke som helst to av R<8>, R<9> og R<10> med det karbonatom hvortil hver er bundet danner en fenylring som er eventuelt substituert med en eller flere substituenter, idet hver substituent er uavhengig valgt fra Z; den andre av R<8>, R<9> og R<10> er valgt som i (i); og heteroatomene er NR<11>, 0 eller S, med den betingelse at Ar<2> ikke er S-halo-3-C^Cg-alkyl-benzo [b] tienyl, 5-halo-3-C1-C6-alkylbenzo [b] furyl, 5-halo-3-C^-Cg-alkylbenzo [b] pyrrolyl.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den har en hvilken som helst av formlene V: .... hvorx: X er S, 0 eller NR<11> hvori R<11> er C1-C6 - alkyl; og R<8>, R<9> og R<10> er hver uavhengig valgt fra (i) eller (ii) som følger: (i) R<9> og R<10> er valgt fra hydrogen, C1-C4-alkyl, C2-C7-alkynyl, fenyl, fenoksy, naftyl, fenyl-Cx-C4-alkyl, C(0)R<18>, C02R<18>, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)nR<18>, C (0) (CH2 ) rNH (CH2) nR18 , NH-CO-NH2, (C<H>2)rNH(CH2)nR<18>, (CH2)rR<18>, S(0)mR<18> hvori m er 0-2, og s, n og r er hver uavhengig 0 til 6, foretrukket 0-3, NR<18>R<19>, OR18, R1<9>NCOR1<8> og CONR19R1<8>, hvori R<19> er valgt fra hydrogen, C^-Cg-alkyl, fenyl eller S(0)mR<20> hvori m er 0-2; og R<18> og R<20> er uavhengig valgt fra hydrogen, C-L-Cg-alkyl, naftyl, fenyl, tiadiazolyl, pyridyl, fenoksy, fenyl-C1-C4-alkyl, fenyl-C1-C4-alkoksy eller C3-C7-c<y>kloalkyl, R8 er valgt fra C(0)R<18>, C02R<18>, (CH2) r (CH=CH) s (CH2) nR18 , C (0) (CH2)rNH{CH2)nR<18>, NH-C0-NH2, (CH2) rNH (CH2)nR18, (CH2)rR<18>, hvori s, n og r er hver uavhengig 0 til 6, foretrukket 0-3, hvori R<18> er fenyl, med den betingelse at hvis R<8> er C(0) (CH2) rNH (CH2 ) nR18, (CH2)rNH(CH2)nR1<8>, (CH2)rR<18>, r er 0 og/eller n er 0, og R<18> er fenyl, da må R<18> ha to eller flere substituenter, med minst en orto-substituent; hvor hvilken eller hvilke som helst av gruppene angitt for R<8>, R9 og R<10> er usubstituert eller substituert med hvilken eller hvilke som helst substituenter angitt for Z, som er hydrogen, halogen, CF3, Cj^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, C^-Qj-alkylendioksy, fenyl som er eventuelt substituert med C1-C6-alkoksy, C-L-Cg-alkyl, CF3, C-L-Cg-alkoksykarbonyl eller C^-C^-alkylendioksy, tienyl, benzotienyl, (CH2)r0H, CN, C(0)R<21>, (CH2) rC02R21, NHOH, NR<22>R<21>, N02, OR<21>, (CH2) rNHS02R22 og (CH2) r<C>ONR<2>2R21;R<22 >er valgt fra hydrogen, C^Cg-alkyl; og R<21> er valgt fra hydrogen, C^^-Cg-alkyl; eller (ii) hvilke to som helst av R<8>, R9 og R<10> danner fenylring som er eventuelt substituert med en eller flere substituenter, idet hver substituent er uavhengig valgt fra Z; den andre av R<8>, R<9> og R<10> er valgt som fra gruppene angitt for R<9> og R<10> i (i) ; og heteroatomene er NR<11>, O eller S, med den betingelse at Ar2 ikke er 5-halo-3-Cj^-Cg-alkylbenzo [b] tienyl, 5-halo-3-C^Cg-alkylbenzo [b] furyl, 5-halo-3-C1-C6-alkylbenzo-[b]pyrrolyl; ogR<1> og R<2> er hver uavhengig valgt fra halogen og C1-C6-alkyl.
3. Forbindelse som angitt i krav 2, karakterisert ved at R<1> er C1-C6-alkyl eller halogen; og R<2> er C-L-Cg-alkyl.
4. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 2 eller 3, karakterisert ved at R<1> er Br, Cl eller C^-Cg-alkyl; og R2 er C-^Cg-alkyl.
5. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene l til 4, karakterisert ved at Ar<2> har formel IVA eller IVB: hvori: X er NR<11>, 0 eller S; R<8> er valgt fra <CH2) rNH (CH2) nR18 , (CH2 ) r (CH=CH) s (CH2) nR18,
C(0) (CH2)rNH(CH2)nR<18>, NH-CO-NH2, (CH2) rNH(CH2)nR18, (CH2)rR<18>, med den betingelse at hvis R<8> er C(0) (CH2) rNH (CH2) nR18 eller (CH2)rR<18> og R<18> er en fenylgruppe, da har fenylgruppen minst to substituenter, og foretrukket en substituent ved 2-stillingen i forhold til bindingen til tienyl, furyl eller pyrrolyl; og R<9> og R<10> er uavhengig valgt fra hydrogen, C1-C4-alkyl, C2-<C>7-alkynyl, fenyl, fenoksy, naftyl, f enyl-Cx-C4-alkyl, C(0)R<18>, C02R<18>, (CH2)r(CH=CH)s(CH2)n<R18>, C (0) (CH2) rNH (CH2 ) nR18 , NHC0NH2, (CH2)r<N>H(CH2)nR<18>, (CH2)rR<18>, S(0)mR<18> hvori m er 0-2, s, n og r er hver uavhengig 0-6, foretrukket 0-3, NR<18>R19, OR<18>, R<19>NCOR<18> og CONR19R<18>, hvori R<19> er valgt fra hydrogen, Ci-Cg-alkyl, fenyl, S(0)mR<2>° hvori m er 0-2; og R<18> og R<20> er uavhengig valgt fra hydrogen, Cj^-Cg-alkyl, naftyl, fenyl, tiadiazolyl, pyridyl, fenoksy, fenyl-C1-C4-alkyl, fenyl-C1-C4-alkoksy eller C3-C7-cykloalkyl.
6. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R<18> er fenyl, tiadiazolyl eller pyridyl.
7. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 6, karakterisert ved at R<18> er fenyl.
8. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 7, karakterisert ved at R<9> og R<10> er hydrogen eller C1-C4-alkyl.
9. Forbindelse som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<19> er hydrogen eller <C>1-C6-alkyl; og R<18> er fenyl.
10. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4 og 8, karakterisert ved at Ar<2> er fenylaminokarbonyltienyl, f enylaminokarbonyl furyl, f enylaminokarbonyl-pyrrolyl, fenylacetyltiofen, fenylacetylfuran, fenylacetylpyrrol, med den betingelse at når Ar<2> er en fenylaminokarbonyltienyl, fenylaminokarbonylfuryl eller fenylamino-karbonylpyrrolyl, er fenylgruppen substituert med minst to substituenter valgt fra Z, som er hydrogen, halogen, CF3, Cx-C6-alkyl, C^-Cg-alkoksy, C1-C4-alkylendioksy, fenyl som er eventuelt substituert med C1-C6-alkoksy, Cx-Cg-alkyl, CF3, C^-Cg-alkoksykarbonyl eller C1-C4-alkylendioksy, tienyl, benzotienyl, (CH2)rOH, CN, C(0)R<21>, (CH2) rC02R21, NHOH, NR22R21, N02, OR<21>, (CH2) rNHS02R22 og (CH2) rCONR22R21; R22 er valgt fra hydrogen og <C>1-C6-alkyl; og R<21> er valgt fra hydrogen og C1-C6-alkyl.
11. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 2 til 10, karakterisert ved at X er S, 0, NR11 hvori R<11> er C^Cg-alkyl; R<1> er halogen eller C^Cg-alkyl; og R2 er C^Cg-alkyl.
12. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 11, k a r a k t e. r-, isert ved at Ar<2> har formel VI: hvori: Mer (CH2)m(CH=CH) (CH2)r, C(0) (CH2)m<N>H(CH2)r, (C<H>2)r, (CH2)r<0, >C(0)0, hvori m og r er hver uavhengig 0 til 6, foretrukket 0 til 3; R31, R32, R3<3>, R<34> og R<35> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, (C<H>2)r0H, CONR38R<39>, N02, CN, halogen, CF3, <C>i-<C>g-alkylC^-Cg-alkoksy, Cx-C4-alkylendioksy, fenyl som er eventuelt substituert med Cx-Cg-alkoksy, C1-C6-alkyl, CF3, Cj^-Cg-alkoksykarbonyl eller C^ C^-alkylendioksy, tienyl, benzotienyl, (CH2)rOH, CN, C(0)R<21>, (CH2)rC02R<21>, NHOH, NR<22>R<21>, N02, OR<21>, (CH2) rNHS02R22 og (CH2) rC0NR22R21; R<22> er valgt fra hydrogen og C-L-Cg-alkyl; og R<21> er valgt fra hydrogen og C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkanoyloksy-C1-C6-alkyl, eller hydroks<y->C1-C6-alkyl med den betingelse at hvis R<8> er NR18R1<9>, OR18, R1<9>NCOR<18>, C (0) (CH2)rNH(CH2)nR<18>, (CH2) rNH (CH2) nR18 eller (CH2)rR<18> og R18 er en fenylgruppe, da har fenylgruppen minst to substituenter, og foretrukket en substituent ved 2-stillingen i forhold til bindingen til tienyl, furyl eller pyrrolyl og C1-C4-alkylendioksy, og R<3B> og R<39> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, C1-C6-alkyl, C-L-Cg-alkanoyloksy-C-L-Cg-alkyl og hydroksy-C^-Cg-alkyl.
13. Forbindelse som angitt i krav 12, karakterisert ved at R31, R<32>, R33, R34 og R<35> er valgt fra (i) eller (ii) (i) R31, R3<2>, R33, R34 og R<35> er hver uavhengig valgt fra C1-Cg-alkyl, halogen og C^-Cg-alkoksy; eller (ii) minst to av R<31>, R32, R33, R34 og R<35> danner etylendioksy eller metylendioksy og de andre er valgt som i (i).
14. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 12 og 13, karakterisert ved at H er
15. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 12 til 14, karakterisert ved at minst to av R<31>, R<32>, R<3>3, R3<4> og R<35>, som substituerer nærliggende karbonatomer på ringen, sammen danner Cx-C4-alkylendioksy.
16. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 12" til 15, karakterisert ved at minst en av R<31> og R<35 >er forskjellig fra hydrogen.
17. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 12 - til 15, karakterisert ved at Ar<2> har formel VII: hvori W er CH2 eller NH.
18. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 12 til 16, karakterisert ved at M er
19. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 12 til 14, karakterisert ved at R31, R32, R<3>3, R3<4> og R<35> er valgt fra (i) eller (ii): (i) R<31>, R<3>2, R33, R<34> og R<35> er hver uavhengig valgt fra Cg-alkyl, fenyl som er eventuelt substituert med Cx- C6-alkoksy, c1-C6-alkyl, CF3, C^-Cg-alkoksykarbonyl eller Cx-C4-alkylendioksy, eller C^-Cg-alkoksy, eller (ii) R<32> og R<33> eller R33 og R<34> danner C1-<C>4-alkylendioksy, foretrukket metylendioksy, og de andre av R<31>, R<3>2, R33, R34 og R<35> er valgt som i (i).
20. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 12 til 14 og 19, karakterisert ved at R<31>, R33, R35 R31 er valgt fra (i) eller (ii): (i) R33, R<35> er forskjellig fra hydrogen og er valgt fra C1-C6-alkyl eller C-L-Cg-alkoksy, eller (ii) minst en av R<31> eller R<35> er forskjellig fra hydrogen, foretrukket C^-Cg-alkyl eller C^-Cg-alkoksy, og R<32> og R<33 >eller R<33> og R<34> danner metylendioksy eller etylendioksy.
21. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4, karakterisert ved at R<9> og R<10> danner en ring slik at Ar<2> er benzo[b]tienyl, benzo[b]furyl eller indolyl, med den betingelse at der er en eller flere substituenter og de er forskjellig fra 5-halo og 3-Cj^-Cg-alkyl, og den andre av R<8>, R<9> og R<10> er valgt fra fenyl, (CH2)rR<ls>, C(0)R<18>, C02R<18>, NR<18>R<19>, S(0)mR<18> hvori m er 0-2, OR18, R<19>NCOR<18> og CONR19R18.
22. Forbindelse som angitt i krav 21, karakterisert ved at den er valgt fra N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-n-benzylbenzo[b]tiofen-3-sulfonamid; N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-butylbenzo[b]-tiofen-3-sulfonamid; N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-i-propylbenzo [b] tiofen-3-sulfonamid; N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-n-propylbenzo [b]tiofen-3-sulfonamid; N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(4-etylbenzyl)benzo[b]tiofen-3-sulfonamid; N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-[3,4-(metylendioksy) benzyl]benzo[b]tiofen-3-sulfonamid; N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-benzo[b]-tiofen-3-sulfonamid; N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-etyl-5-metylbenzo [b] tiofen-3-sulfonamid; N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(3,4-metylendioksy)benzyl]benzo[b] tiofen-3-sulfonamid; N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2 -(3,4 -dimetoksy-benzyl)benzo[b]tiofen-3-sulfonamid; N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-5-(benzo[b]tien-2-yl)tiofen-2-sulfonamid; N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- (4-metoksybenzyl) benzo [b] tiofen- 3-sulfonamid; N-(4-brom-3-metyl-5-isoksozolyl)-2-(2-metoksybenzyl) -benzo [b] tiofen-3-sulfonamid; N- (3 , 4-dimetyl-5-isoksazolyl) - 2- (4-klorbenzyl) benzo [b] tiof en-3-sul f onamid; N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- (4-dimetylaminobenzyl) - benzo[b]tiofen-3-sulfonamid; N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-etylbenzo[b]furan-3-sulfonamid; N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-f enylbenzo [b] tiof en-sulfonamid; N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -6-metoksy-2- [3,4- (metylendioksy) benzyl] - benzo [b] tiof en-3-sulfonamid og N- (4-klor-5-metyl-3-isoksazolyl) -2 - [3,4- (metylendioksy) benzyl] benzo [b] tiof en-3 - sulf onamid .
23 . Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4 og 13 til 19, karakterisert ved .at Ar<2> er tienyl.
24. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4 og 13 til 19, karakterisert ved at Ar<2> er furyl.
25. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4 og 13 til 19, karakterisert ved at Ar<2> er pyrrolyl.
26. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at Ar<2> er 4-bifenyl.
27. Forbindelse som angitt i krav 26, karakterisert ved at den har formel VII: hvori R<13> er valgt fra C^-Cg-alkyl og C^-Cg-haloalkyl med den betingelse at hvis der er kun en substituent på den andre fenylringen så er den ikke hydrogen.
28. Forbindelse som angitt i krav 26 eller 27, karakterisert ved at minst en substituent R<13> er i para-stilling.
29. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 26 til 28, karakterisert ved at R<1> er halogen, metyl eller C1-C6-alkyl.
30. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 2 til 28, karakterisert ved at R<1> er valgt fra halogen, CH3, C2H5, n-C3H7 og cyklo-C3H7; og R<2> er valgt fra CH3, C2H5, n-C3H7 og cyklo-C3H7.
31. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 2 til 28, karakterisert ved at R<1> er halogen eller CH3, og R<2> er CH3 eller C2H5.
32. Forbindelse som angitt i krav 26, karakterisert ved at den er valgt fra N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4'-metylfenyl-4-bifenylsulfon-amid, (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4'-trifluormetylfenyl-4-bifenylsulfonamid, N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4'-metoksyfenyl-4-bifenylsulfonamid, N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-3'-metoksyfenyl-4-bifenylsulfonamid, N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2'-metoksyfenyl-4-bifenylsulfonamid og N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -3',4'-metylendioksyfenyl-4-bifenylsulfonamid.
33. Forbindelse som angitt i krav 26, karakterisert ved at den er N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4'-metylfenyl-4-bifenylsulfonamid eller N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-4'-trifluormetylfenyl-4-bifenylsulfonamid.
34. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4, karakterisert ved at den er (fenylacetyl)-tiofensulfonamid.
35. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene l til 4, karakterisert ved at den er (fenoksy)-tiofensulfonamid.
36. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(3,4-metylendioksy) - fenoksykarbonyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)fenoksykarbonyl]tiofen-3 - sulfonamid, N- (4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [ (3,4-metylendioksy) fenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-{2-[3,4-(metylendioksy)fenyl]acetyl}tiofen-3-sulfonamid-oksim, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [ (2-cyano-4, 5-dimetoksyf enyl) aminokarbonyl] tiof en-3-sulf onamid, N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(4-tolylacetylfenyl)tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-[2-hydroksy-4-metylfenyl)aminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- { [2-cyano-4 , 5- (metylendioksy) fenyl] - aminokarbonyl}tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[2-metyl-4,5-(metylendioksy)fenylaminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl) - 2-(2,4-dimetylfenylacetyl)tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,4-dimetylfenylacetyl) tiofen-3-sulfonamid, N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,4-dimetyl-fenylacetyl)tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)]fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [ 2-metyl-4,5-(metylendioksy)fenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6- (2-acetoksyetyl)fenylaminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid, N- (4- klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-(2-hydroksyetyl)fenylaminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,5-dimetylfenylacetyl) tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[2-metan-sulfonylaminometyl)-4,5-(metylendioksy)fenylaminokarbonyl] - tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[2-cyanometyl-4,5-(metylendioksy)-6-cyanometyl]fenylaminokarbonyl-3 -tiof ensulf onamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[2-hydroksyproyl-4,5-(metylendioksy)fenylaminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) - 2-{2-[(dimetylamino)karbonylmetyl]-4,5- (metylendioksy)fenylaminokarbonyl }tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[p-acetoksy-2-metyl-4,5-(metylendioksy) - styryl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(2,3,4-trimetoksy-6-cyano)fenylaminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid, N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-3-(4-propylfenyl)tiofen-2-sulfonamid, N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-[2-metyl-4,5-(metylendioksy)fenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,4,6-trimetylfenylamino-karbonyl) tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,4,6-trimetylfenylacetyl)tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-5-metyl-3-isoksazolyl)-2- [2-metyl-4,5-(metylendioksy)-fenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[2-metyl-4,5-(metylendioksy)cinnamyl] tiofen-3-sulfonamid, N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,4-dimetyl-fenetyl)tiofen-3-sulfonamid og N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(4-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl)fenylaminokarbonyl] - tiofen-3-sulfonamid eller et hvilket som helst tilsvarende N-(4-halo-3-metyl-5-isoksazolyl), N-(4-halo-5-metyl-3-isoksazolyl) , N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl), N-(4-halo-5-metyl-3-isoksazolyl), N-(4-halo-3-metyl-5-isoksazolyl), N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl) derivat av en hvilken som helst av disse forbindelsene.
37. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2 -(2,3,4-trimetoksy-6-metylfenylaminokarbonyl) tiofen-3-sulfonamid, N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,3,4-trimetoksy-6-acetylfenylaminokarbonyl) - tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,3,4-trimetoksy-6-metoksykarbonylfenylaminokarbonyl)tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,3,4-tr imetoksy- 6 - karboksyl f enylaminokarbonyl) tiof en- 3 - sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- (2,3,4-trimetoksy-6-metansulfonylfenylaminokarbonyl)tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [2,3,4-trimetoksy-6-(cyanometyl)fenylaminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [2,3,4-trimetoksy-6-(2-hydroksyetyl) f enylaminokarbonyl] tiof en-3-sul f onamid, N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [3,4- (metylendioksy)-2-metoksy-6-metylfenylaminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2 -[3,4-(metylendioksy)-2-metoksy-6-acetylfenylaminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-2-metoksy-6-metoksykarbonylfenylaminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [3,4- (metylendioksy)-2-metoksy-6-karboksylfenylaminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4- (metylendioksy)-2-metoksy-6-metansulfonylfenylaminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [3,4-(metylendioksy)-2-metoksy-6-cyanofenylaminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-[3 , 4-(metylendioksy)-2-metoksy-6-cyanometylfenylaminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2 -[3,4 - (metylendioksy)-2-metoksy-6-(2-hydroksyetyl)fenylaminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [3,4- (metylendioksy)-2,6-dimetylfenylaminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-acetyl-2-metylfenylaminokarbonyl] tiofen-3 -sulfonamid, W-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-metoksykarbonyl-2-metylfenylaminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4- (metylendioksy)-6-karboksyl-2-metylfenylaminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)- 6-metoksy-2-metylfenylaminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-metansulfonyl-2-metylfenylaminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-cyano-2-metyl f enylaminokarbonyl] tiof en-3-sulf onamid, N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2 - [3,4- (metylendioksy)-6-(cyanometyl)-2-metylf enylaminokarbonyl] tiof en-3-sulfonamid, N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) - 2- [3,4- (metylendioksy) - 6- (2-hydroksyetyl) -2-metylf enylaminokarbonyl] tiof en-3-sulfonamid, N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [3,4-(metylendioksy)-2-cyano-6-metylf enylaminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid, N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [3,4- (metylendioksy) -6-metoksy-2-cyanof enylaminokarbonyl] tiof en-3-sulf onamid, N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-2-acetyl-6-metylf enylaminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid, N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [3 , 4- (metylendioksy) -6-metoksy-2-acetylfenylaminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid, N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(3-cyano-2,4,6-trimetylfenylaminokar-bonyl] tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- (3-karboksyl-2,4,6-trimetylfenylaminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(3-hydroksymetyl-2,4, 6-trimetylfenylaminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- (3-metansulf onyl-2 , 4 , 6-tri-metylf enylaminokarbonyl] tiof en-3-sulf onamid, N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2 -(3-cyanometyl-2,4,6-trimetylfenyl-aminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [3- (2-hydroksyetyl) -2,4, 6-trimetylfenylamino-karbonyl] tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [3- (karboksylmetyl) -2,4, 6-trimetylfenylaminokar-bonyl] tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- (4-cyano-2 , 6-dimetylf enylaminokarbonyl) tiof en-3-sulf onamid, N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(4-karboksyl-2,6-dimetylf enylaminokarbonyl) tiof en-3-sulf onamid, N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [4- (hydroksymetyl) -2 , 6-dimetylfenylaminokar-bonyl] tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [4- (2-hydroksyetyl)-2,6-dimetylfenylaminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[4-(cyano-metyl) -2 , 6-dimetylfenylaminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[4-(karboksylmetyl)-2,6-dimetylf enylaminokarbonyl] tiof en-3-sulf onamid, N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(4-metansulfonyl-2,6-dimetylfenyl-aminokarbonyl)tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- (2,3,4-trimetoksy-6-metylfenylacetyl)tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,3,4-trimetoksy-6-acetylfenylacetyl)tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- (2,3,4-trimetoksy-6-metoksy-karbonylfenylacetyl)tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,3,4-trimetoksy-6-karboksylfenylacetyl)tiofen- 3 - sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,3,4-trimetoksy-6-metansulfonyl fenylacetyl)tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[2,3,4-trimetoksy-6-(cyano-metyl) fenylacetyl] tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[2,3,4-trimetoksy-6-(2-hydroksyetyl)fenylacetyl] tiofen-3-sulfonamid, N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [3,4-(metylendioksy)-2-metoksy-6-metylfenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy) -2-metoksy-6-acetylfenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2 -[3,4-(metylendioksy)-2 - metoksy-6-metoksykarbonylfenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-2-metoksy-6-karboksylfenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [3,4-(metylendioksy-2-metoksy-6-metansulfonyl)fenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [3,4-(metylendioksy)-2-metoksy-6-(cyano)fenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-2-metoksy-6-(cyanometyl-fenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-2-metoksy-6-(2-hydroksyetyl)-fenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2-[3,4-(metylendioksy)-2,6-dimetylfenylacetyl]tiofen-3- sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-acetyl-2-metylfenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-metoksykarbonyl-2-metylfenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [3,4-(metylendioksy)-6-karboksyl-2-metylfenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [3,4- (metylendioksy)-6-metoksy-2-metylfenylacetyl] tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-metansulfonyl-2-metylfenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)- 6-cyano-2-metylfenylacetyl] tiofen-3-sulfonamid, N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [3,4-(metylendioksy)-6-(cyanometyl)-2-metylfenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-(2-hydroksyetyl)-2-metylfenylacetyl]tiofen-3- sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-2-cyano-6-metylfenylacetyl] tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-metoksy-2-cyanofenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-2-acetyl-6-metylfenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6-metoksy-2-acetylfenyl-acetyl] tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- (3-cyano-2,4,6-trimetylfenylacetyl)tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(3-karboksyl-2,4,6-trimetyl-fenylacetyl)tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(3-hydroksymetyl-2,4,6-trimetylfenylacetyl)-tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(3-metansulfonyl-2,4,6-trimetylfenylacetyl)tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3-(cyanometyl)-2,4,6-trimetylfenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3-(2-hydroksyetyl)-2,4,6-trimetylfenylacetyl]-tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3-(karboksylmetyl)-2,4,6-trimetylfenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(4-cyano-2,6-dimetylfenylacetyl)tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(4-karboksyl-2,6-dimetylfenylacetyl)tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(4-hydroksymetyl-2,6-dimetylfenylacetyl)tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3- metyl-5-isoksazolyl)-2-[4-(2-hydroksyetyl)-2,6-(dimetyl)-fenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [4-cyanometyl-2,6-(dimetyl)fenylacetyl]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[4-(karboksylmetyl)-2,6-dimetylfenylacetyl] tiofen-3-sulfonamid og N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(4-metansulfonyl-2,6-dimetylfenylacetyl)tiofen-3-sulfonamid eller et hvilket som helst tilsvarende N-(4-halo-3-metyl-5-isoksazolyl), N-(4-halo-5-metyl-3-isoksazolyl), N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl), N-(4-halo-5-metyl-3-isoksazolyl), N-(4-halo-3-metyl-5-isoksazolyl), N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl) derivat av hvilken eller hvilke som helst av disse forbindelsene.
38. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra N- (4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(N-(4-metylfenyl)aminokarbonyl) tiofen-3-sulfonamid, N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)benzyl]benzo[b]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(3,4-metylendioksy)benzyl)-benzo[b]tiofen-3-sulfonamid, N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[p-hydroksy(3,4-metylendioksy)fenyletyl]tiofen-3-sulfonamid og N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- (3,4-metylendioksybenzylkarbonyl)tiofen-3-sulfonamid eller et hvilket som helst tilsvarende N-(4-halo-3-metyl-5-isoksazolyl), N-(4-halo-5-metyl-3-isoksazolyl), N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl), N-(4-halo-5-metyl-3-isoksazolyl), N-(4-halo-3-metyl-5-isoksazolyl), N-(4,5-dimetyl-3-isoksazolyl) derivat derav.
39. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[2-hydroksy-4-metylfenyl)aminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid.
40. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-{[2-cyano-4,5-(metylendioksy)fenyl]-aminokarbonyl}tiofen-3 -sulfonamid.
41. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2- [2-metyl-4,5-(metylendioksy)fenylaminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid.
42. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2-karboksamido-4,5-dimetoksyfenyl-aminokarbonyl )tiofen-3-sulfonamid.
43. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-(3,4-dimetyl-5 -isoksazolyl)-2 -(2,4-dimetylfenylacetyl)tiofen-3-sulfonamid.
44. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,4-dimetylfenylacetyl)tiofen-3-sulfonamid.
45. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,4-dimetylfenylacetyl)tiofen-3-sulfonamid.
46. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)]fenylaminokarbonyl -3-tiofensulfonamid.
47. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[2-metyl-4 , 5-(metylendioksy)fenylacetyl] tiofen-3-sulfonamid.
48. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[3,4-(metylendioksy)-6- (2-acetoksy-etyl) fenylaminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid.
49. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [3,4- (metylendioksy) -6- (2-hydroksyetyl) fenylaminokarbonyl]tiofen-3-sulfonamid.
50. Forbindelse som angitt i krav l, karakterisert ved at den er N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,5-dimetylfenylacetyl)tiofen-3-sulfonamid.
51. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[2-metansulfonylaminometyl)-4,5-(metylendioksy) fenylaminokarbonyl] tiofen-3 -sulfonamid.
52. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[2-cyanometyl-4,5-(metylendioksy)-6-cyanometyl]fenylaminokarbonyl-3-tiofensulfonamid.
53. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-brom-3-metyl-5-isoksazolyl)-3-[2-metyl-4,5-(metylendioksy)-cinnamyl]tiofen-2-sulfonamid.
54. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-{2-[(dimetylamino)karbonylmetyl] -4,5-(metylendioksy)fenylaminokarbonyl}tiofen-3-sulfonamid.
55. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[p-acetoksy-2-metyl-4,5-(metylendioksy) styryl]tiofen-3-sulfonamid.
56. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-[(2 , 3 , 4-trimetoksy-6- cyano)fenylaminokarbonyl] tiofen-3-sulfonamid.
57. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,4, 6-trimetylfenylaminokarbonyl)-tiofen-3-sulfonamid.
58. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(3-metoksykarbonyl-2,4,6-trimetyl-fenylaminokarbonyl)tiofen-3 - sulfonamid.
59. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl)-2-(2,4, 6-trimetylfenylacetyl)tiofen-3-sulfonamid.
60. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-klor-5-metyl-3-isoksazolyl) -2- [2-metyl-4 , 5- (metylendioksy) fenylacetyl] tiofen-3-sulfonamid.
61. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-klor-3-metyl-5-isoksazolyl) -2- [ (4-metoksykarbonyl-2 , 6-dimetyl) - f enylaminokarbonyl] tiof en-3 -sulfonamid.
62. Forbindelse som angitt i krav 26, karakterisert ved at isoksazolyl er en 4-halo-isoksazolyl eller en 4-C1-C6-alkyl-isoksazolyl.
63. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 62 i en farmasøytisk akseptabel bærer.
64. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen ifølge krav 47 i en farmasøytisk akseptabel bærer.
65. Farmasøytisk preparat formulert for enkeltdoseringsadministrasjon, karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av en eller flere forbindelser eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge ett eller flere av kravene 1 til 62, hvori mengden er effektiv for å bedre symptomene av en endotelin-mediert sykdom.
66. Farmasøytisk preparat formulert for enkeltdoseringsadministrasjon, karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen ifølge krav 47, hvori mengden er effektiv for å bedre symptomene av en endotelin-mediert sykdom.
67. Fremstilt gjenstand, karakterisert ved at den omfatter emballasjematerial og en eller flere forbindelser eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge ett eller flere av kravene l til 62 inneholdt i emballasjematerialet, hvori forbindelsen er effektiv for å antagonisere effektene av endotelin, å bedre symptomene på en endotelin-mediert lidelse, eller å inhibere bindingen av et endotelinpeptid til en ET reseptor med en IC50 på mindre enn omtrent 10 /xM, og emballasjematerialet inkluderer en merking som indikerer at sulfonamidet eller et salt derav anvendes for å antagonisere effektene av endotelin, å inhibere bindingen av endotelin til en endotelinreseptor eller å behandle en endotelin-mediert lidelse.
68. Fremstilt gjenstand, karakterisert ved at den omfatter emballasjematerial og forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen ifølge krav 47 inneholdt i emballasjematerialet, hvori forbindelsen er effektiv for å antagonisere effektene av endotelin, å bedre symptomene på en endotelin-mediert lidelse, eller å inhibere bindingen av et endotelinpeptid til en ET reseptor med en IC50 på mindre enn omtrent 10 /zM, og emballasjematerialet inkluderer en merking som indikerer at sulfonamidet eller et salt derav anvendes for å antagonisere effektene av endotelin, å inhibere bindingen av endotelin til en endotelinreseptor eller å behandle en endotelin-mediert lidelse.
69. Anvendelse av hvilken som helst forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge ett eller flere av kravene 1 til 62 for formulering av et medikament for behandling av en endotelin-mediert lidelse.
70. Anvendelse av forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen ifølge krav 4 7 for formulering av et medikament for behandling av en endotelin-mediert lidelse.
NO19974577A 1995-04-04 1997-10-03 Tienyl-, furyl-, pyrrolyl- og bifenylsulfonamider, farmasöytiske preparaterog fremstilte gjenstander omfattende slike forbindelser, oganvendelser av slike forbindelser NO315607B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41707595A 1995-04-04 1995-04-04
US41619995A 1995-04-04 1995-04-04
US08/477,223 US5594021A (en) 1993-05-20 1995-06-06 Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
PCT/US1996/004759 WO1996031492A1 (en) 1995-04-04 1996-04-04 Thienyl-, furyl-, pyrrolyl- and biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974577D0 NO974577D0 (no) 1997-10-03
NO974577L NO974577L (no) 1997-12-04
NO315607B1 true NO315607B1 (no) 2003-09-29

Family

ID=27411089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19974577A NO315607B1 (no) 1995-04-04 1997-10-03 Tienyl-, furyl-, pyrrolyl- og bifenylsulfonamider, farmasöytiske preparaterog fremstilte gjenstander omfattende slike forbindelser, oganvendelser av slike forbindelser

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP0819125B1 (no)
JP (3) JP3233642B2 (no)
KR (2) KR100359396B1 (no)
CN (1) CN1130355C (no)
AT (1) ATE243203T1 (no)
AU (1) AU711968B2 (no)
CA (1) CA2217169C (no)
CZ (1) CZ299246B6 (no)
DE (2) DE122006000068I1 (no)
DK (1) DK0819125T3 (no)
EA (2) EA199900808A1 (no)
EE (1) EE9700251A (no)
ES (1) ES2201181T3 (no)
FI (1) FI973879A0 (no)
HK (1) HK1001769A1 (no)
HU (1) HUP9802034A3 (no)
NL (1) NL300251I2 (no)
NO (1) NO315607B1 (no)
NZ (2) NZ500282A (no)
OA (1) OA10621A (no)
PL (1) PL186854B1 (no)
PT (1) PT819125E (no)
TR (1) TR199701096T1 (no)
TW (1) TW492966B (no)
WO (1) WO1996031492A1 (no)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
UA58494C2 (uk) * 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
JP2001523218A (ja) 1996-02-20 2001-11-20 ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー ビフェニルイソキサゾール・スルホンアミドの製造法
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
AU6187898A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
HU227183B1 (en) * 1997-04-28 2010-09-28 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of endothelin-mediated disorders
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9803228D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9803226D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE69940063D1 (de) * 1998-07-06 2009-01-22 Bristol Myers Squibb Co Biphenylsulfonamide als zweifach aktive rezeptor antagonisten von angiotensin und endothelin
CZ302691B6 (cs) 1998-07-08 2011-09-07 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH N-Arylamidová sloucenina, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek tuto slouceninu obsahující, tato sloucenina pro použití jako aktivátor a pro použití k terapii nebo profylaxi
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902455D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
HUP0202736A3 (en) * 1999-08-06 2005-05-30 Takeda Pharmaceutical Substituted aromatic-ring compounds, process for producing the same, and pharmaceutical compositions containing them and use thereof
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
EP1533311B1 (en) * 1999-12-31 2007-04-25 Encysive Pharmaceuticals, Inc Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CA2395684C (en) 1999-12-31 2012-01-03 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
WO2001049289A1 (en) * 1999-12-31 2001-07-12 Texas Biotechnology Corporation Pharmaceutical and veterinary uses of endothelin antagonists
GB0000625D0 (en) 2000-01-13 2000-03-01 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7071220B2 (en) 2000-09-18 2006-07-04 Toa Eiyo Ltd. N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives
ATE478857T1 (de) * 2000-09-18 2010-09-15 Toa Eiyo Ltd N-substituierte benzothiophensulfonamid-derivate
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
WO2002052006A1 (en) * 2000-12-26 2002-07-04 Genox Research, Inc. Method of examining allergic disease
ATE473970T1 (de) * 2002-03-15 2010-07-15 Toa Eiyo Ltd N-substituiertes benzothiophensulfonamidderivat
US20060128783A1 (en) 2002-08-09 2006-06-15 Dinsmore Christopher J Tyrosine kinase inhibitors
EP1534695B1 (en) 2002-08-09 2010-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
SE0301888D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use VII
SE0301884D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use III
SE0301886D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use V
SE0301883D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use II
SE0301885D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use IV
SE0301882D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use I
ES2436178T3 (es) * 2004-10-14 2013-12-27 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg Compuestos aromáticos sustituidos con arilsulfonilmetilo o arilsulfonamida adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3
BRPI0809740A2 (pt) 2007-04-10 2014-11-04 Auspex Pharmaceuticals Inc "composto, composição farmacêutica, método para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de uma desordem mediada pela endotelina, método de inibição da ligação de uma endotelina para um receptor et ou et e, método para modular atividade mediada pelo recptor de endotelina"
WO2008154484A1 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Mannkind Corporation Ire-1a inhibitors
KR101933251B1 (ko) * 2012-01-31 2018-12-27 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 시탁센탄 유도체
CN107652246B (zh) * 2017-09-25 2020-08-25 江苏乾元生物科技有限公司 一种3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氢化异噁唑的制备方法
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
ES2969616T3 (es) 2019-06-18 2024-05-21 Pfizer Derivados de benzisoxazol sulfonamida
EP3831940A1 (en) * 2019-12-05 2021-06-09 Danmarks Tekniske Universitet Small molecule inhibitors of crispr-cas associated activity
CN112663077B (zh) * 2021-01-11 2022-07-01 陕西师范大学 一种苯并磺内酰胺类化合物的电化学制备方法
TW202317555A (zh) 2021-06-22 2023-05-01 日商亞克醫藥股份有限公司 化合物、內皮素a受體拮抗劑及醫藥組合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660383A (en) * 1968-08-14 1972-05-02 Shionogi & Co Production of iodoisoxazole compounds
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
TW224462B (no) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
CA2168154A1 (en) * 1995-02-06 1996-08-07 Natesan Murugesan Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EA007107B1 (ru) 2006-06-30
CA2217169A1 (en) 1996-10-10
EP0819125A1 (en) 1998-01-21
TR199701096T1 (xx) 1998-02-21
DE122006000068I1 (de) 2007-05-10
PT819125E (pt) 2003-11-28
NZ500282A (en) 2000-01-28
KR100359397B1 (ko) 2002-11-01
EA199700208A1 (ru) 1998-08-27
EA199900808A1 (ru) 2000-06-26
NZ306734A (no) 2000-01-28
CZ299246B6 (cs) 2008-05-28
CN1184470A (zh) 1998-06-10
JP2002030075A (ja) 2002-01-29
NO974577L (no) 1997-12-04
KR19980703679A (ko) 1998-12-05
JP2004043495A (ja) 2004-02-12
PL186854B1 (pl) 2004-03-31
HK1001769A1 (en) 1998-07-10
NO974577D0 (no) 1997-10-03
EP1048657A1 (en) 2000-11-02
TW492966B (en) 2002-07-01
FI973879A0 (fi) 1997-10-03
EE9700251A (et) 1998-04-15
CA2217169C (en) 2005-03-29
EP0819125B1 (en) 2003-06-18
HUP9802034A2 (hu) 2000-03-28
ATE243203T1 (de) 2003-07-15
DE69628740D1 (de) 2003-07-24
KR100359396B1 (ko) 2003-03-15
JP3527217B2 (ja) 2004-05-17
AU5536796A (en) 1996-10-23
JP3233642B2 (ja) 2001-11-26
HUP9802034A3 (en) 2000-04-28
JPH11507015A (ja) 1999-06-22
WO1996031492A1 (en) 1996-10-10
CZ311697A3 (cs) 1998-09-16
PL322707A1 (en) 1998-02-16
NL300251I2 (nl) 2007-03-01
NL300251I1 (nl) 2007-02-01
CN1130355C (zh) 2003-12-10
DK0819125T3 (da) 2003-10-13
ES2201181T3 (es) 2004-03-16
OA10621A (en) 2001-03-16
AU711968B2 (en) 1999-10-28
DE69628740T2 (de) 2004-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO315607B1 (no) Tienyl-, furyl-, pyrrolyl- og bifenylsulfonamider, farmasöytiske preparaterog fremstilte gjenstander omfattende slike forbindelser, oganvendelser av slike forbindelser
US6331637B1 (en) N-Alkyl, N-Alkenyl, N-Alkynyl, N-Aryl and N-fused bicyclo or tricyclo thienyl-, furyl-,and Pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
RU2151144C1 (ru) Сульфонамиды, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения эндотелин-зависимых заболеваний, способ ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелин a-(етa) или b-(етb) рецепторами, способ изменения вызываемой эндотелиновыми рецепторами активности.
US5594021A (en) Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6683103B2 (en) Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
KR100527620B1 (ko) 소수성 유리 설폰아미드의 알칼리 금속 염의 제조방법
US6613804B2 (en) Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CA2288439C (en) Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CA2420614A1 (en) Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
AU726595B2 (en) Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees