JP3527217B2 - エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェニルスルホンアミドならびにその誘導体 - Google Patents
エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェニルスルホンアミドならびにその誘導体Info
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Description
年6月6日に出願されたTHIENYL−,FURYL
−AND PYRROLYL SULFONAMIDE
S AND DERIVATIVES THEREOF
THAT MODULATE THE ACTIVI
TY OF ENDOTHELINと題する米国出願
No.08/477,223の一部継続出願であり、ま
た、1995年4月4日に出願されたTHIENYL
−,FURYL−AND PYRROLYL SULF
ONAMIDES AND DERIVATIVES
THEREOF THAT MODULATE THE
ACTIVITY OFENDOTHELINと題す
る米国出願 No.08/417,075の一部継続出
願でもあり、また、1995年4月4日に出願されたB
ENZENESULFONAMIDES AND TH
E USE THEREOF TO MODULATE
THE ACTIVITY OF ENDOTHEL
INと題する米国出願 No.08/416,199の
一部継続出願でもある。これらの出願には優先権が主張
されている。
は、米国出願 No. 08/417,075の一部継
続出願である。米国出願 Nos.08/477,22
3、417,075および08/416,199の各々
は、チャン(Chan)らの1994年5月20日に出
願された「SULFONAMIDES AND DER
IVATIVES THEREOF THAT MOD
ULATE THE ACTIVITY OF END
OTHELIN」と題する米国出願 No.08/24
7,072;チャンらの1994年4月5日に出願され
た「THIOPHENYL−,FURYL−AND P
YRROLYL SULFONAMIDES AND
DERIVATIVES THEREOF THAT
MODULATE THE ACTIVITY OF
ENDOTHELIN」と題する米国出願 No.08
/222,287;チャンらの1993年10月21日
に出願された「N−(4−HALO−ISOXAZOL
YL)−SULFONAMIDES AND DERI
VATIVES THEREOF THAT MODU
LATE THE ACTIVITY OF ENDO
THELIN」と題する米国出願 No.08/14
2,552、チャンらの1993年10月21日に出願
された「N−(5−ISOXAZOLYL)BIPHE
NYLSULFONAMIDES, N−(3−ISO
XAZOLYL)BIPHENYLSULFONAMI
DES AND DERIVATIVES THERE
OF THAT MODULATE THE ACTI
VITY OF ENDOTHLIN」と題する米国出
願 No.08/142,159(現在米国特許 N
o.5,464,853);チャンらの1993年10
月21日に出願された「N−(5−ISOXAZOLY
L)−BENZENESULFONAMIDES,N−
(3−ISOXAZOLYL)−BENZENESUL
FONAMIDES AND DERIVATIVES
THEREOF THAT MODULATETHE
ACTIVITY OF ENDOTHELIN」と
題する米国出願No.08/142,631(現在放
棄);チャンらの1993年7月30日に出願された
「N−(5−ISOXAZOLYL)−SULFONA
MIDESAND DERIVATIVES THER
EOF THAT MODULATE THE ACT
IVITY OF ENDOTHLIN」と題する米国
出願 No.08/100,565(現在放棄);チャ
ンらの1993年7月30日に出願された「N−(3−
ISOXAZOLYL)−SULFONAMIDES
AND DERIVATIVES THEREOF T
HAT MODULATE THE ACTIVITY
OF ENDOTHELIN」と題する米国出願 N
o.08/100,125(現在放棄);およびチャン
の1993年5月20日に出願された「SULFONA
MIDES AND DERIVATIVES THE
REOF THAT MODULATE THE AC
TIVITY OF ENDOTHLIN」と題する米
国出願 No.08/065,202(現在放棄)の一
部継続出願である。
は、米国出願 No.08/222,287の一部継続
出願である米国出願 No.08/247,072の一
部継続出願である。米国出願 No.08/416,1
99、米国出願 No.08/247,072および米
国出願 No.08/222,287は各々、以下の出
願の一部継続出願である:チャンらの1993年10月
21日に出願された「N−(4−HALO−ISOXA
ZOLYL)−SULFONAMIDES AND D
ERIVATIVES THEREOF THAT M
ODULATETHE ACTIVITY OF EN
DOTHELIN」と題する米国出願No.08/14
2,552、チャンらの 1993年10月21日に出
願された「N−(5−ISOXAZOLYL)BIPH
ENYLSULFONAMIDES,N−(3−ISO
XAZOLYL)BIPHENYLSULFONAMI
DES AND DERIVATIVES THERE
OF THAT MODULATE THE ACTI
VITY OF ENDOTHLIN」と題する米国出
願 No.08/142,159;チャンらの1993
年10月21日に出願された「N−(5−ISOXAZ
OLYL)−BENZENESULFONAMIDE
S,N−(3−ISOXAZOLYL)−BENZEN
ESULFONAMIDES AND DERIVAT
IVES THEREOF THATMODULATE
THE ACTIVITY OF ENDOTHEL
IN」と題する米国出願 No.08/142,63
1;チャンらの1993年7月30日に出願された「N
−(5−ISOXAZOLYL)−SULFONAMI
DES AND DERIVATIVES THERE
OF THAT MODULATE THE ACTI
VITY OF ENDOTHLIN」と題する米国出
願 No.08/100,565;チャンらの1993
年7月30日に出願された「N−(3−ISOXAZO
LYL)−SULFONAMIDES AND DER
IVATIVES THEREOF THAT MOD
ULATETHE ACTIVITY OF ENDO
THLIN」と題する米国出願No.08/100,1
25;およびチャンの1993年5月20日に出願され
た「SULFONAMIDES AND DERIVA
TIVES THEREOF THAT MODULA
TE THE ACTIVITY OF ENDOTH
ELIN」と題する米国出願 No.08/065,2
02。
は、チャンらの1994年5月20日に出願された「S
ULFONAMIDES AND DERIVATIV
ESTHEREOF THAT MODULATE T
HE ACTIVITY OF ENDOTHELI
N」と題する米国出願 No.08/247,072;
チャンらの1994年4月5日に出願された「THIO
PHENYL−,FURYL−AND PYRROLY
L SULFONAMIDES AND DERIVA
TIVES THEREOF THAT MODULA
TE THE ACTIVITY OF ENDOTH
LIN」と題する米国出願 No.08/222,28
7;チャンらの1993年10月21日に出願された
「N−(5−ISOXAZOLYL)BIPHENYL
SULFONAMIDES,N−(3−ISOXAZO
LYL)BIPHENYLSULFONAMIDES
ANDDERIVATIVES THEREOF TH
AT MODULATE THE ACTIVITY
OF ENDOTHELIN」と題する米国出願 N
o.08/142,159;チャンらの1993年10
月21日に出願された「N−(4−HALO−ISOX
AZOLYL)−SULFONAMIDES AND
DERIVATIVES THEREOF THAT
MODULATETHE ACTIVITY OF E
NDOTHELIN」と題する米国出願No.08/1
42,552;チャンらの1993年7月30日に出願
された「N−(5−ISOXAZOLYL)−SULF
ONAMIDES AND DERIVATIVES
THEREOF THAT MODULATE THE
ACTIVITY OF ENDOTHELIN」と題
する米国出願 No.08/100,565(現在放
棄);チャンらの1993年7月30日に出願された
「N−(3−ISOXAZOLYL)−SULFONA
MIDES ANDDERIVATIVES THER
EOF THAT MODULATE THE ACT
IVITY OF ENDOTHELIN」と題する米
国出願 No.08/100,125(現在放棄)”;
およびチャンらの1993年5月20日に出願された
「SULFONAMIDES AND DERIVAT
IVES THEREOF THAT MODULAT
E THE ACTIVITYOF ENDOTHLI
N」と題する米国出願 No.08/065,202
(現在放棄)の一部継続出願である。
9、08/142,559、08/142,631は、
米国出願 No.08/100,565、08/10
0,125および08/065,202の一部継続出願
であり、および米国出願Nos.08/100,565
および08/100,125は米国出願 No.08/
065,202の一部継続出願である。
3、08/416,199、08/247,072、0
8/222,287、08/142,159、08/1
42,559、08/142,631、08/100,
565、08/100,125および08/065,2
02の各々の内容を全てここで参考として組み入れる。
調整する化合物に関する。特に、本発明は、スルホンア
ミドおよびスルホンアミドプロドラッグのエンドセリン
作用薬および拮抗薬としての使用に関する。
セリン(ET)を含む種々の血管作用性物質を放出する
(例えば、バンフッテ(Vanhoutte)らの(1
986)Annual Rev. Physiol.第
48巻:307−320頁;フルフゴット(Furch
gott)およびザバドスキー(Zawadski)の
(1980)Nature第288巻:373−376
頁を参照)。最初にブタ大動脈内皮細胞の培養上澄みに
おいて認識されたエンドセリン(ヤナギサワ(Yana
gisawa)らの(1988)Nature第332
巻:411−415頁を参照)は、効力のある21アミ
ノ酸ペプチド血管収縮剤である。それは知られている最
も効力のある血管収縮薬であり、内皮、気管、腎臓およ
び脳の細胞を含む多くの細胞型により製造される。エン
ドセリンは、内因性プロテアーゼにより切断されて38
(ヒト)または39(ブタ)アミノ酸ペプチドを生成す
るシグナル配列を含む203アミノ酸前駆体プレプロエ
ンドセリンとして合成される。ビッグエンドセリンと称
されるこの中間体は、金属依存中性プロテアーゼと思わ
れる推定上のエンドセリン転換酵素(ECE)により生
体内で変換されて成熟した生物学的に活性な形態にされ
る(例えば、カシワバラ(Kashiwabara)ら
の(1989)FEBS Lttrs.第247巻:3
37−340頁を参照)。開裂は生理学反応の誘発に必
要である(例えば、ゲルデルン(Geldern)らの
(1991)Peptide Res.第4巻:32−
35頁参照)。ブタ大動脈内皮脂肪において、39アミ
ノ酸中間体であるビッグエンドセリンが、Trp21−
Val22結合において加水分解されてエンドセリン−
1およびC−末端フラグメントが生成される。類似の開
裂が、ヒト細胞において38アミノ酸中間体から発生す
る。3つの異なるエンドセリンイソペプチド、すなわち
効力のある血管収縮剤活性を示すエンドセリン−1、エ
ンドセリン−2およびエンドセリン−3が固定されてい
る。
ン−1、エンドセリン−2およびエンドセリン−3のフ
ァミリーは3つの遺伝子のファミリーによりコード化さ
れる(イノウエ(Inoue)らの(1989)Pro
c.Natl.Acad.Sci.USA第86巻:2
863−2867頁を参照;また、サイダ(Said
a)らの(1989)J.Biol.Chem.第26
4巻:14613−14616頁も参照)。3つのヒト
遺伝子のヌクレオチド配列は、成熟21アミノ酸ペプチ
ドをコード化する領域内に高度に保存され、ペプチドの
C−末端部分は同一である。エンドセリン−2は(Tr
p6,Leu7)エンドセリンー1であり、エンドセリ
ン−3は(Thr2,Phe4,Thr5,Tyr6,
Lys7,Tyr14)エンドセリン−1である。すな
わち、これらのペプチドはC−末端に高度に保存され
る。
は、種々の化学的および物理的刺激により調整され、転
写および/または翻訳の水準で制御されるようである。
エンドセリン−1をコード化している遺伝子の発現は、
アドレナリン、トロンビンおよびCa2+イオノファを
含む化学的刺激により増加する。内皮からのエンドセリ
ンの放出および製造は、アンギオテンシンII、バソプ
レシン、エンドトキシン、シクロスポリンおよび他の因
子により刺激され(ブルックス(Brooks)らの
(1991)Eur.J.Pharm.第194巻:1
15−117頁を参照)、酸化窒素により阻害される。
アセチルコリンおよびブラジキニンのような血管活性剤
により刺激されたときに、内皮細胞は、酸化窒素および
関連物質を含む短命内皮誘導弛緩因子(EDRF)を分
泌するようである(パルマー(Palmer)らの(1
987)Nature第327巻:524−526
頁)。エンドセリン誘発血管収縮は心房性ナトリウム利
尿ペプチド(ANP)によっても弱められる。
内において種々の生物学的活性を示す。エンドセリンは
ラット生体内においておよび単離された血管平滑筋調製
物において強力かつ持続的な血管収縮を引き起こし;ま
た、灌流血管床からのエイコサノイドおよびエンドセリ
ン誘導弛緩因子(EDRF)の放出を引き起こす。エン
ドセリン−1の静脈内投与ならびに血管および他の平滑
筋組織への生体外付加により長続きする昇圧効果および
収縮がそれぞれ得られる(例えば、ボルガー(Bolg
er)らの(1991)Can.J.Physiol.
Pharmacol.第69巻:406−413頁を参
照)。例えば、単離された血管ストリップにおいて、エ
ンドセリン−1は効力があり(EC50=4×10
−10M)、作用が遅いが長続きする収縮剤である。生
体内において、一回の投与により血圧が約20〜30分
で上昇する。エンドセリン誘発血管収縮は既知の神経伝
達物質またはホルモン因子への拮抗薬により影響されな
いが、カルシウムチャンネル拮抗薬により廃止される。
しかしながら、エンドセリンへの長続きする収縮反応に
カルシウム流入が要求されるようであるので、カルシウ
ムチャンネル拮抗薬の影響はカルシウム流入の阻害の結
果である可能性が最も高い。
P放出を刺激し、モルモット大動脈において陽性変力作
用を誘発する。肺において、エンドセリン−1は効力の
ある気管支収縮薬として作用する(マギー(Magg
i)らの(1989)Eur.J.Pharmaco
l.第160巻:179−182頁)。エンドセリンは
腎臓血管抵抗を増加させ、腎臓血液流量を低下させ、糸
球体濾過速度を低下させる。それは糸球体メサンギウム
細胞のための効力のあるマイトジエンであり、そのよう
な細胞においてホスホイノシドカスケードを誘発する
(シモンソン(Simonson)らの(1990)
J.Clin.Invest.第85巻:790−79
7頁)。
臓、副腎および脳を含む他の組織において、エンドセリ
ンについて特異的な高度の親和結合部位(2〜6×10
−1 0Mの範囲の解離係数)が存在する。結合は、カテ
コラミン、血管作用性ペプチド、ニューロトキシンまた
はカルシウムチャンネル拮抗薬により阻害されない。エ
ンドセリンは、他の自律神経レセプターおよび電圧依存
性カルシウムチャンネルとは異なるレセプターと結合お
よび相互作用する。競合結合研究は、エンドセリンイソ
ペプチドに対して異なる親和性を有する複数のクラスの
レセプターがあることを示している。サラフォトキシ
ン、すなわちヘビにかまれた動物において激しい冠状血
管痙縮を起こすヘビAtractaspis eing
adensisの毒液からの一群のペプチドトキシン
は、エンドセリン−1に構造的および機能的類似性を有
しており、同じ心臓膜レセプターに競合的に結合する
(クロング(Kloong)らの(1989)Tren
ds Pharmacol.Sci.第10巻:212
−214頁)。
なるエンドセリンレセプターが確認され、各レセプター
をコード化するDNAクローンが単離された(アライ
(Arai)らの(1990)Nature 第348
巻:730−732頁;サクライ(Sakurai)ら
の(1990)Nature 第348巻:732−7
35頁)。クローニングされたDNAによりコード化さ
れるタンパクのアミノ酸配列を基づくと、各レセプター
は7の膜スパンニングドメインを有し、G−タンパク結
合膜タンパクに構造的に類似しているようである。両方
のレセプターをコード化するメッセンジャーRNAが、
心臓、肺、腎臓および脳を含む種々の組織において検出
された。レセプターサブタイプの分布は組織特異的であ
る(マーチン(Martin)らの(1989)Bio
chem.Biophys.Res.Commun.第
162巻:130−137頁)。ETAレセプターは、
エンドセリン−1に選択的であるらしく、心臓血管組織
において優勢であった。ET Bレセプターは、中枢神経
系および腎臓を含む非心臓血管組織において優勢であ
り、3つのエンドセリンイソペプチドと相互反応する
(サクライ(Sakurai)(1990)Natur
e 第348巻:732−734頁)。さらに、血管平
滑筋に現れるETAレセプターは、血管収縮に関係し、
および心臓血管、腎臓および中枢神経系疾患に関係して
いた;また、ETBレセプターは血管内皮の上に位置
し、血管拡張に関係しており(タカヤナギ(Takay
anagi)らの(1991)FEBS Lttrs.
第282巻:103−106頁)、および気管支収縮疾
患に関係していた。
についての各イソペプチドの異なる親和性故に、エンド
セリンイソペプチドの活性は異なる組織において変わ
る。例えば、エンドセリン−1は、125I−標識エン
ドセリン−1がエンドセリン−3より40〜700倍の
効力で心臓血管組織において結合するのを阻害する。腎
臓、副腎および小脳のような非心臓結果組織において結
合している125I−標識エンドセリン−1は、エンド
セリン−1およびエンドセリン−3により同じ程度に阻
害され、そのことはETAレセプターが心臓血管組織に
おいて優勢であり、ETBレセプターが非心臓血管組織
において優勢であることを示している。
おいて上昇する(例えばInternational
PCT Application WO 94/279
79,および米国出願 No.5,382,569を参
照:いずれもここで参照のために組み入れる。)。ラジ
オイムノアッセイにより測定される健康個体におけるエ
ンドセリン−1血漿水準は、約0.26〜5pg/m
l。エンドセリン−1およびその前駆体、すなわちビッ
グエンドセリンの血液水準は、ショック、心筋梗塞、血
管痙縮狭心症、腎不全および種々の結合組織疾患におい
て上昇する。血液透析もしくは腎臓移植を受けている患
者または心臓性ショック、心筋梗塞または肺高血圧を煩
っている患者は35pg/mlの高さの水準が観察され
た(スチュワート(Stewart)らの(1991)
Annals InternalMed.第114巻:
464−469頁を参照)。エンドセリンは全身的とい
うよりも局所的制御因子であるようなので、おそらく、
内皮/平滑筋界面におけるエンドセリンの水準は循環水
準よりもかなり高いようである。
臓病を患っている患者からも測定された(ヤスダ(Ya
suda)らの(1990)Amer.Heart
J.第119巻:801−806頁、レイ(Ray)ら
の(1992)Br.Heart J.第67巻:38
3−386頁)。循環および組織のエンドセリン免疫反
応性は、前進性アテローム硬化症の患者において2倍以
上増加している(レルマン(Lerman)らの(19
91)New Engl.J.Med.第325巻:9
97−1001頁)。増加したエンドセリン免疫反応性
はバーガー病(カンノ(Kanno)らの(1990)
J.Amer.Med.Assoc.第264巻:28
68頁)およびレイノー症候群(ザモラ(Zamor
a)らの(1990)Lancet、第336号:11
44−1147頁)にも関連している。増加した循環系
エンドセリン水準が、経皮経管冠状動脈形成(PTC
A)を施術した患者達(タハラ(Tahara)らの
(1991)Metab.Clin.Exp.第40
巻:1235−1237頁;サンジャイ(Sanja
y)らの(1991)Circulation 第84
巻(補遺4巻):726頁)、および肺高血圧症の個体
(ミヤウチ(Miyauchi)らの(1992)Jp
n.J.Pharmacol.第58巻:279頁;ス
チュアート(Stewart)らの(1991)An
n.Internal Medicine 第114
巻:464−469頁)において観察された。すなわ
ち、増加したエンドセリン水準と多くの病状との間の関
係を支持する臨床によるヒトのデータがある。
生理学的効果に関連しているので、エンドセリン−レセ
プター相互作用および血管収縮活性のようなエンドセリ
ン関連活性を妨害するまたは増加することのできる化合
物に興味が持たれている。エンドセリン拮抗活性を示す
化合物が同定されている。例えば、BE−18257B
と表されるStreptomyces misakie
nsisの発酵生成物がETAレセプター拮抗薬として
認識されている。BE−18257Bは、環式ペンタペ
プチドであるシクロ(D−Glu−L−Ala−all
o−D−Ile−L−Leu−D−Trp)であり、そ
れは125I−標識エンドセリン−1が濃度依存的に心
臓血管組織中に結合(IC50大動脈平滑筋中に1.4
μM、心室膜中に0.8μMおよび培養心室平滑筋細胞
中に0.5μM)するのを阻害するが、ETBが100
μMまでの濃度で優勢に存在する組織中のレセプターへ
の結合は阻害できない。シクロ(D−Asp−Pro−
D−Val−Leu−D−Trp)(BQ−123)の
ようなBE−18257Bと関連する環式ペンタペプチ
ドが合成され、ETAレセプター拮抗薬として活性を発
現することが示された(米国特許 No.5,114,
918(イシカワ(Ishikawa)ら);またEP
A1 0436189(萬有製薬(BANYU PH
ARMACEUTICAL CO.,LTD)(199
1年10月7日)を参照)。エンドセリン−1のエンド
セリン特異的レセプターへの結合のこれらの環式ペプチ
ドによる阻害を測定する研究は、これらの環式ペプチド
が選択的にETAレセプターに結合することを示してい
る。他のペプチドおよび非ペプチドETAレセプター拮
抗薬が確認されている(例えば、5,352,800、
5,334,598、5,352,659、5,24
8,807、5,240,910、5,198,54
8、5,187,195、5,082,838を参
照)。これらは、他の環式ペンタペプチド、アシルトリ
ペプチド、ヘキサペプチド類似体、ある種のアントラキ
ノン誘導体、インダンカルボン酸、ある種のN−ピリミ
ニルベンゼンスルホンアミド、ある種のベンゼンスルホ
ンアミドおよびある種のナフタレンスルホンアミドを含
む(ナカジマ(Nakajima)らの(1991)
J.Antibiot.第44巻:1348−1356
頁;ミヤタ(Miyata)らの(1992)J.An
tibiot.第45巻:74−8頁;イシワカ(Is
hikawa)らの(1992)J.Med.Che
m.第35巻:2139−2142頁;米国特許 N
o.5,114,918(イシカワ(Isikawa)
ら);EP A1 0569193;EP A1 05
58258;EPA1 0436189(萬有製薬(B
ANYU PHARMACEUTICAL CO.,L
TD)(1991年10月7日);カナダ特許出願
2,067,288;カナダ特許出願 2,071,1
93;米国特許 No.5,208,243;米国特許
No.5,270,313;米国特許 No.5,4
64,853(チャン(Chan)ら);コジー(Co
dy)らの(1993)Med.Chem.Res.第
3巻:154−162頁;ミヤタ(Miyata)らの
(1992)J.Antibiot.第45巻:104
1−1046頁;ミヤタ(Miyata)らの(199
2)J.Antibiot.第45巻:1029−10
40頁;フジモト(Fujimoto)らの(199
2)FEBS Lett.第305巻:41−44頁;
オシャシ(Oshashi)らの(1002)J.An
tibiot.第45巻:1684−1685頁;EP
A1 0496 452;クロゼル(Clozel)
らの(1993)Nature第365巻:759−7
61頁;国際特許出願 WO93/08799;ニシキ
ベ(Nishikibe)らの(1993)Life
Sci.第52巻:717−724頁;およびベニグニ
(Benigni)らの(1993)KidneyIn
t.第44巻:440−444頁)。通常、確認された
化合物は、生体外アッセイにおいてETA拮抗薬として
約50〜100μM以下のオーダーの濃度で活性を有す
る。多くのそのような化合物が、生体内動物モデルにお
いても活性を有することが示された。選択的ETB拮抗
薬はほとんど確認されていない。
作用薬 エンドセリン拮抗薬または作用薬活性を検定する標準的
生体外アッセイにおいて約10−4以下のIC50また
はEC50濃度において活性を示す化合物が薬理学的有
用性を有することが確認された(例えば、米国出願 N
os.5,352,800、5,334,598、5,
352,659、5,248,807、5,240、9
10、5,198,548、5,187,195、5,
082,838を参照)。この活性によって、そのよう
な化合物は、高血圧、例えば末梢循環不全、心臓病、例
えば狭心症、心筋症、動脈硬化、心筋梗塞、肺高血圧
症、血管痙縮、血管再狭窄、レイノー病、大脳発作、例
えば大脳動脈痙縮、大脳虚血、クモ膜下出血後の遅延期
大脳痙縮、喘息、気管支収縮、腎不全、特別虚血後腎不
全、シクロスポリン腎毒、例えば急性腎不全、大腸炎、
ならびに他の炎症性病、エンドセリンにより引き起こさ
れるまたは関係する内毒素性ショック、およびエンドセ
リンが関係する他の病気の治療に有用であると考えられ
る。
その特定の病気との関係を考慮すると、エンドセリンは
これらの病態生理学的症状に重要な役割を果たすと考え
られている(例えば、サイトー(Saito)らの(1
990)Hypertension 第15巻:734
−738頁;トミタ(Tomita)らの(1989)
N.Engl.J.Med.第321巻:1127頁;
クリハラ(Kurihara)らの(1989)J.C
ardiovasc.Pharmacol.第13巻
(補遺5巻):S13−S17;Doherty(19
92)J.Med.Chem.第35巻:1493−1
508頁;モーレル(Morel)らの(1989)E
ur.J.Pharmacol.第167巻:427−
428頁)。エンドセリンペプチドファミリーの機能お
よび構造のより詳細な知識により、そのような症状の治
療および進行を洞察することができる。
理解することを補助するため、および上記疾患の治療法
を開発するために、エンドセリン活性を調整または変化
させる化合物を同定する必要がある。特異的拮抗薬また
は作用薬として作用するようなエンドセリン活性を調整
する化合物の同定は、エンドセリンの機能を解明する助
けとなり得るのみならず、治療的に有用な化合物を生成
し得る。特に、エンドセリンペプチドとETAまたはE
TBレセプターとの相互作用を特異的に妨害する化合物
は、エンドセリンペプチドの必須の特性を同定するのに
有用であるはずであり、治療薬の設計の補助となるはず
であり、および病気特異性治療薬として有用となり得
る。
セリンイソペプチドの生物学的活性を調整する性能を有
する化合物を提供することにある。本発明のもう一つの
目的は、特異的エンドセリン拮抗薬としての用途を有す
る化合物を提供することにある。エンドセリンペプチド
とETAまたはETBレセプターとの相互作用に特異的
に相互作用するまたは阻害する化合物を使用することも
本発明の目的である。そのような化合物は、エンドセリ
ン媒介病気および疾患の治療ための、およびまた、エン
ドセリンレセプターサブタイプの同定のための治療薬と
して有用であるはずである。
セプターとの相互作用を調整するためのスルホンアミド
および方法が提供される。特に、エンドセリンペプチド
のETAまたはETBレセプターへの結合を阻害するス
ルホンアミドおよび方法が提供される。これらの方法
は、レセプターをエンドセリンペプチドに接触させる
前、同時またはそれに続いてレセプターを1以上のスル
ホンアミドと接触させることにより行われる。スルホン
アミドは、ベンゼンスルホンアミド、ナフタレンスルホ
ンアミドおよびチオフェンスルホンアミドのような置換
されたまたは置換されていない単環式または多環式芳香
族またはヘテロ芳香族スルホンアミドである。特に好ま
しいスルホンアミドはN−イソオキサゾリルスルホンア
ミドである。そのようなスルホンアミドの内でさらに特
に好ましいものは、Ar 2が、単一の環、複数の環また
は縮合環、典型的には2または3の環および環中に1ま
たは2のヘテロ原子を含むヘテロ環であるものである。
ール基、ニトロ基、アミノ基またはハライドを含む1以
上の置換基を有する置換されたまたは置換されていない
アリール基、あるいはアルキル基である。)で示され
る。特に、Ar1は、アルキルまたは5もしくは6員の
置換されているまたは置換されていない芳香族あるいは
ヘテロ芳香族環、特に3−または5−イソオキサゾリル
およびピリダジニルであり、また2−チアゾリルを含む
チアゾリル、2−ピリミジニルを含むピリミジニルまた
はアリールオキシ置換ベンゼン基を含む置換ベンゼン基
も含まれ、あるいは2環式または3環式炭素環またはヘ
テロ環である。
ド、プソイドハライド、アルキル、アルキルカルボニ
ル、ホルミル、芳香族またはヘテロ芳香族基、アルコキ
シアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリール
カルボニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリー
ルチオ、ハロアルキル、ハロアリール、カルボニルから
選択され、前記アリールおよびアルキル部分は非置換で
あるかまたは任意の前記基で置換されており、および約
1〜約10〜12、好ましくは1〜約5もしくは6個の
炭素の直鎖または分岐鎖である。Rは、好ましくは、
H、NH2、ハライド、CH3、CH3Oまたは他の芳
香族基である。Ar2は、得られるスルホンアミドが、
エンドセリンペプチドがエンドセリンレセプターに結合
するのを、約100μMより低い濃度で、スルホンアミ
ドの不存在下での結合と比較して50%阻害するような
任意の基であり、但し、イソオキサゾールが4−ハロ−
イソオキサゾール、4−高級アルキル(C8〜C15)
イソオキサゾールでなければAr1がN−(5−イソオ
キサゾリル)またはN−(3−イソオキサゾリル)であ
る場合にAr2がフェニルまたはナフチルでなく、また
は化合物が、スルホンアミド結合フェニル基上の2もし
くは6位において置換されていない4−ビフェニルであ
る。
はイソオキサゾールであり、化合物は式下記II:
i)または(iii)である: (i)R1およびR2は、各々独立して、H、NH2、
NO2、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル
チオ、アルキルオキシ、ハロアルキル、アルキルスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリー
ルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリ
ールスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコ
キシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニ
ル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換
アミド、置換または非置換ウレイドから選択され、前記
アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は1〜約1
4の炭素原子を含み、直鎖または分岐鎖あるいは環式で
あり、前記アリール部分は約4〜約16の炭素を含む
が、但しR2はハライドまたはプソイドハライドでな
い;または(ii)R1およびR2は、一緒になって−
(CH2)n(ここで、nは3〜6)を形成;または
(iii)R1およびR2は、一緒になって1,3−ブ
タジエニルを形成し、但し、前述のように、イソオキサ
ゾールが4−ハロ−イソオキサゾール、4−高級アルキ
ル(C8〜C15)イソオキサゾールでなければAr1
がN−(5−イソオキサゾリル)またはN−(3−イソ
オキサゾリル)である場合にAr2はフェニルまたはナ
フチルでなく、または化合物が、スルホンアミド結合フ
ェニル基上の2もしくは6位において置換されていない
4−ビフェニルスルホンアミドである。)で表される。
びR2は、各々独立して、アルキル、低級アルケニル、
低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライド、プソイ
ドハライドまたはHから選択され、但し、R2はハライ
ドでない:Ar2は、前記条件下に、得られるスルホン
アミドが、エンドセリンペプチドがエンドセリンレセプ
ターに結合するのを、約100μMより低い濃度で、ス
ルホンアミドの不存在下での結合と比較して50%阻害
するような任意の基である。特に、Ar2は、ナフチ
ル、フェニル、ビフェニル、キノリル、スチリル、チエ
ニル、フリル、イソキノリル、ピロリル、ベンゾフラニ
ル、ピリジニル、チオナフチル、インドリル、アルキル
およびアルケニルを含む群から選択される置換されたま
たは置換されていない基であるが、これらに限定されな
い。スルホンアミド基を含む置換基のために示される位
置は変化し得ることがわかる。すなわち、例えば、ここ
での化合物は、チオフェン−3−スルホンアミドおよび
チオフェン−2−スルホンアミドを含む群を包含する。
r2は4−ビフェニル、または単環式ヘテロ環、特に5
−員環、または環内に、S、OおよびNR42から選択
されるヘテロ原子を1以上、特に1個含む縮合2環式ま
たは3環式ヘテロ環であり、ここでR42は、約30ま
で、好ましくは1〜10、より好ましくは1〜6の炭素
原子を含み、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアル
キル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、シクロアルキニル、C(O)R15およびS
(O)nR15(ここで、nは0〜2)から選択され;
R15は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、
アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、
シクロアルキニルであり;R42およびR15は非置換
であるか又はZから各々独立に選択される1つ以上の置
換基により置換されており(ここで、Zは、水素、ハラ
イド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アル
ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環、アルアルキ
ル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、シクロアルキニル、OH、CN、C(O)R16、
CO2R16、SH、S(O)nR16(ここで、nは
0〜2)、NHOH、NR12R16、NO2、N3、
OR16、R12NCOR16およびCONR12R
16である);R16は水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、
アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シク
ロアルケニルまたはシクロアルキニルであり;独立して
R42およびZから選択されるR12は、水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリ
ール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シク
ロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、C
(O)R17およびS(O)nR17(ここで、nは0
〜2)から選択され;R1 7は、水素、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘ
テロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキ
ル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり;
R42、R12、R15およびR16の各々はZについ
て記述された任意の基でさらに置換されてよい。
フェニルまたはアルキルフェニルのようなアリール、水
素あるいは低級アルキルである。
て、Ar2は、チエニル、フリルおよびピロリル、ベン
ゾフリル、ベンゾピロリル、ベンゾチエニル、ベンゾ
[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、およびインドリ
ル(ベンゾ[b]ピロリル)および4−ビフェニルを包
含し、Ar1は、好ましくはN−(5−イソオキサゾリ
ル)またはN−(3−イソオキサゾリル)である。スル
ホンアミドはN−イソオキサゾリルスルホンアミドであ
り、それら化合物は下記式III:
11は、約30まで、好ましくは1〜10、より好まし
くは1〜6の炭素原子を含み、水素、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテ
ロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、C(O)R
15およびS(O)nR15(ここで、nは0〜2)か
ら選択され;R 15は水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、ア
ルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、またはシクロアルキニルであり;R11お
よびR15は非置換であるか又はZから各々選択される
1つ以上の置換基で置換されており(ここで、Zは、水
素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキ
シ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環、ア
ルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、シクロアルキニル、OH、CN、C(O)
R16、CO2R1 6、SH、S(O)nR16(ここ
で、nは0〜2)、NHOH、NR12R1 6、N
O2、N3、OR16、R12NCOR16およびCO
NR12R16である);R16は水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、
ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアル
キル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであ
り;独立してR11およびZから選択されるR12は、
水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアル
コキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロア
ルキニル、C(O)R17およびS(O)nR17(こ
こで、nは0〜2)から選択され;R17は、水素、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル
アリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキ
ニルであり;R1 1、R12、R15およびR16の各
々は、Zについて記述された任意の基でさらに置換され
てよく、R11は、好ましくは水素、フェニルおよびア
ルキルフェニルのようなアリール、低級アルキルであ
る)のいずれかで示され;あるいはそれらの化合物は4
−ビフェニルスルホニド(式中、Ar1は好ましくはN
−(5−イソオキサゾリル)またはN−(3−イソオキ
サゾリル)である。
2はチエニル、フリル、ピロリル、またはベンゾ[b]
チエニルのようなベンゾ[b]誘導体を含むチエニル、
フリルまたはピロリル基の下記のような誘導体または類
似体である基であり、Ar1はN−(5−イソオキサゾ
リル)またはN−(3−イソオキサゾリル)である。A
r2は、下記式IVで示される:
11は前述のように定義され;任意の位置または全ての
位置において置換されることができる、または式(I
V)(置換基が縮合した芳香族、脂肪族またはヘテロ環
式環を形成する)の基の類似体または誘導体であり、R
8、R9およびR10は各々独立して下記(i)または
(ii)から選択される: (i)R8、R9およびR10はそれぞれ水素または約
50まで、一般的には約30まで、より一般的には20
以下の炭素原子を含み、各々独立して以下の物質から選
択される:水素、ハライド、プソイドハライド、アルキ
ル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、
アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコ
キシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル
キニル、OH、CN、C(O)R18、(OAC)CH
=CHR18、CO2R18、SH、(CH2)rC
(O)(CH2)nR18、(CH2)r(CH=C
H)s(CH2)nR18、(CH2)rC(O)(C
H=CH)s(CH2)nR1 8、(CH2)r(CH
=CH)sC(O)(CH2)nR18、(CH2)r
NH(CH=CH)s(CH2)nR18、C=N(O
H)(CH2)rR18、(CH2)r(CH=CH)
sNH(CH2)nR18、(CH2)rC(O)NH
(CH2)nR18、C(O)(CH2)rNH(CH
2)nR18、(CH2)rNH(CH2)nR18、
(CH2)rR18、S(O)mR18(ここでmは0
〜2、s、nおよびrは各々独立して0〜6、好ましく
は0〜3)、NHOH、NR18R19、NO2、
N3、OR18、R19NCOR18およびCONR
19R18;ここでR19は水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アルコ
キシ、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アル
アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シク
ロアルキニル、C(O)R20およびS(O)nR16
(ここで、nは0〜2)から選択され;R18およびR
20は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロ環、
アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキル、アルアル
コキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシク
ロアルキニルから独立して選択され;R8、R9および
R10について記載された基はいずれも非置換であるか
又はZについて記載された任意の置換基で置換されてお
り(ここで、Zは、水素、ハライド、プソイドハライ
ド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、
アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、
アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、
シクロアルキニル、OH、CN、C(O)R21、CO
2R21、SH、S(O)nR21(ここで、nは0〜
2)、NHOH、NR22R21、NO2、N3、OR
21、R22NCOR21およびCONR22R21で
ある);R22は水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルア
ルキル、アルコキシ、アルアルコキシ、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、C(O)R
23およびS(O)nR23(ここで、nは0〜2)か
ら選択され;R21およびR23は、水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー
ル、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロ
アルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルか
ら独立して選択されるが、但し、R8がNR
18R19、OR18、R19NCOR1 8およびCO
NR19R18CO2R18、(CH2)rNH(CH
=CH)s(CH2)nR18、(CH2)r(CH=
CH)sNH(CH2)nR18、(CH2)rC
(O)NH(CH2)nR18、C(O)(CH2)r
NH(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH2)
nR18または(CH2)rR1 8でありR18が5〜
6員のアリール基である場合、アリール基は少なくとも
2の置換基を有し、好ましくは1つの置換基をチエニ
ル、フリルまたはピロリルへの結合に対して2位の位置
に有し; (ii)R8、R9およびR10の任意の2つと各々が
結合している炭素が、各々独立してZから選択される1
以上の置換基により置換されている約3〜約16員、好
ましくは3〜約10員、より好ましくは5〜7員を含む
飽和または不飽和のアリール、芳香族環、ヘテロ芳香族
環、炭素環またはヘテロ環を形成し;他のR8、R9お
よびR10が(i)におけるように選択され;ヘテロ原
子がNR 11、OまたはSであるが、但し、Ar2は5
−ハロ−3−低級アルキルベンゾ[b]チエニル、5−
ハロ−3−低級アルキルベンゾ[b]フリル、5−ハロ
−3−低級アルキルベンゾ[b]ピロリルではない。
れた置換基のアルキル、アルキニルおよびアルケニル部
分は直鎖または分岐鎖の非環式または環式であり、好ま
しくは約1〜約10の炭素;より好ましい態様において
1〜6の炭素を有する。アリール、脂環式環、芳香族環
およびヘテロ環式基は3〜16、通常3〜7、より多く
の場合5〜7の員を環内に有することができ、単環また
は縮合環であり得る。環の寸法および炭素鎖長は、得ら
れる化合物が、エンドセリンペプチドがエンドセリンレ
セプターに結合するのを、約100μMより低い濃度
で、スルホンアミドの不存在下での結合と比較して50
%阻害するように、得られる分子が結合しエンドセリン
拮抗薬または作用薬としての活性を保持するまでの量で
選択される。
9およびR10は水素、ハライドまたはメチルであり、
より好ましくは水素またはハライドであり、R8はCO
2R 18、(CH2)rC(O)(CH2)nR18、
(CH2)r(CH=CH) s(CH2)nR18、C
=N(OH)(CH2)rR18、(CH2)rC
(O)(CH=CH)s(CH2)nR18、(C
H2)r(CH=CH)sC(O)(CH2)
nR18、(CH2)rNH(CH=CH)s(C
H2)nR1 8、(CH2)r(CH=CH)sNH
(CH2)nR18、(CH2)rC(O)NH(CH
2)nR18、C(O)(CH2)rNH(CH2)n
R18、(CH2)rNH(CH2)nR18、(CH
2)rR18から選択されるが、但し、R8がCO2R
18、(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18、
C(O)(CH2)rNH(CH2)nR18、(CH
2)rC(O)NH(CH 2)nR18または(C
H2)rR18でありおよびR18がフェニルである場
合、フェニル基は少なくとも2つの位置で置換され、好
ましくはこれらの位置のうち少なくとも一方はオルトで
ある。
またはヘテロアリール、好ましくは環内に5または6員
を含むもの、より好ましくはフェニルまたはピリミジニ
ル、最も好ましくはフェニルである。
18はフェニルで1以上の位置において置換されてお
り、最も好ましくは少なくとも1つの位置がオルト位で
あり、R 9およびR10は各々、水素、ハライドまたは
低級アルキルであって、好ましくは水素であり、R8は
C(O)NHR18、C(O)CH2R18、(C
H2)R18であるが、但し、R8がC(O)NHR
18である場合、フェニル基は少なくとも2つの置換基
を有さなくてはならず、好ましくは置換基の1つがオル
ト位置にある。
ンゾ[b]チエニル、ベンゾ[b]フリルまたはインド
リル(ベンゾ[b]ピロリル)であるが、但し、ベンゼ
ン環は置換されていて、置換基は5ハロ、3−低級アル
キル以外のものである。ベンゼン環上の好ましい置換基
は、限定されないが、アルキレンジオキシ、特にメチレ
ンジオキシ、好ましくは3,4−メチレンジオキシ、エ
チレンジオキシ、アリール、特にフェニル、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ベンジル、アルコキシ、特に低
級アルコキシ、例えばメトキシおよびエトキシ、ハライ
ド、およびアルキル、好ましくは低級アルキルから選択
される1以上のものである。
好ましくは、アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、低級ハロアルキルまたはHから選択され;R1はハ
ライドまたは低級アルキルであり、より好ましくはR1
はブロミドもしくはクロライド、メチルまたはエチルで
ある。ここに提供される、生体外結合アッセイにより検
証される最も活性な化合物において、R1はブロミドも
しくはクロライドである。生体内での使用のためには、
R1は好ましくはクロライドである。
り低い濃度においてエンドセリン媒介活性を約50%阻
害または増加させるものが好ましい。より好ましいもの
は、約1μMより低い濃度、より好ましくは約0.1μ
Mより低い濃度、さらに好ましくは約0.01μMより
低い濃度、最も好ましくは約0.001μMより低い濃
度においてエンドセリン媒介活性を約50%阻害または
増加させるものである。後述するように、生体外アッセ
イにおいて決められるIC50濃度はインキュベーショ
ン温度の非線形関数である。ここで記載される好ましい
値は、4℃で行われるアッセイに適用される。アッセイ
を24℃で行った場合、やや高い(表1参照)IC50
濃度が観察される。従って、好ましいIC50濃度は約
10倍高い。
最も好ましい化合物は、ETA選択的である、すなわち
ETBレセプターと相互作用するよりも実質的に低い
(IC 50において少なくとも約10倍低い、好ましく
は100倍低い)濃度でETAレセプターと相互作用す
る化合物である。特に、約10μMより低い、好ましく
は1μMより低い、より好ましくは0.1μMより低い
IC50でETAと相互作用するが、約10μMより高
いIC50でETBと相互作用する化合物、または約1
0μMより低い、好ましくは1μMより低い、より好ま
しくは0.1μMより低いIC50でETBと相互作用
するが、約10μMより高いIC50でETAと相互作
用する化合物が好ましい。
的である化合物または約1μMより低いIC50でET
Bに結合する化合物も含む。ETB選択的化合物は、E
TAレセプターと相互作用する濃度より少なくとも約1
0倍低いIC50濃度でET Bと相互作用する。これら
の化合物において、R2はアルキル、低級アルケニル、
低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライドまたはH
から選択され;R1はハライドまたは低級アルキルであ
り、好ましい態様において、R1はブロミドまたはクロ
ライド、好ましくはクロライドであり;R9およびR
10は独立して水素、低級アルキル、好ましくはメチル
またはエチル、あるいはハライドから選択され、5位に
おける置換基(例えば式IIIおよびIVを参照)であ
るR8はアリールまたはヘテロ環、特にフェニルおよび
イソオキサゾリルであり、それは、好ましくは低級アル
キルまたはハライドであるZで置換されているかまたは
置換されていない。
れる塩またはその酸の1種以上を有効濃度で含む適当な
経路および手段により投与するために調製された薬剤組
成物であって、高血圧、発作、喘息、ショック、眼性高
血圧、緑内障、腎不全、不適当な網膜灌流および、エン
ドセリンペプチドによりある程度媒介された状態又は血
管収縮が関与する状態または症状がエンドセリン拮抗薬
もしくは作用薬の投与により改良され得る他の症状の治
療のために有効量を放出する組成物も提供される。特に
好ましい組成物は、高血圧または腎不全の治療のために
有効量を放出するものである。有効量および濃度は、任
意の病気の任意の症状を回復するのに有効なものであ
る。
プターへの結合を阻害する方法が提供される。これらの
方法は、レセプターをエンドセリンペプチドに接触させ
ると同時、その前またはその後に、レセプターをここに
提供される化合物の1種以上に接触させることにより実
施される。
眼性高血圧、緑内障、不適当な網膜灌流および、エンド
セリンペプチドによりある方法で媒介される他の症状を
含むエンドセリン媒介疾患の治療のため、または、血管
収縮に関与する疾患もしくはエンドセリン拮抗薬または
作用薬の投与により回復される疾患の治療のための方法
が提供される。
はスルホンアミドの他の適当な誘導体の有効量を投与す
ることによりエンドセリン媒介疾患を治療する方法が提
供される。特に、薬学的に許容されるキャリア中のここ
に提供された化合物の1種以上の有効量を投与すること
により、高血圧、心臓血管疾患、心筋梗塞を含む心臓
病、肺高血圧、エリスロポイエチン介在高血圧、喘息、
気管支収縮を含む呼吸疾患および炎症性疾患、眼疾患、
胃腸疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経異常、産科
疾患、傷、アナフィラキシーショック、出血性ショック
を含むエンドセリン媒介疾患、およびエンドセリン媒介
生理学的反応が示される他の病気を治療するための方法
が提供される。好ましい治療方法は、高血圧及び腎不全
の治療方法である。
0μMより低い、好ましくは約5μMより低い、より好
ましくは約1μMより低い、さらにより好ましくは約
0.1μMより低い、最も好ましくは約0.05μMよ
り低いIC50でエンドセリン−1とETAレセプター
の相互作用を阻害する少なくとも1種の化合物を含むも
のである。他の好ましい方法は、組成物がETA選択性
の1種以上の化合物またはETB選択性の1種以上の化
合物を含むものである。化合物がETA選択性である方
法は、高血圧のような疾患の治療のためであり、化合物
がETB選択性である方法は、気管支拡張を必要とする
喘息のような疾患の治療のためである。
患、心筋梗塞を含む心臓病、喘息を含む呼吸疾患、炎症
性疾患、眼疾患、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤媒介腎
血管収縮、エリスロポイエチン媒介血管収縮、内毒素性
ショック、アナフィラキシーショック、出血性ショッ
ク、肺高血圧、およびエンドセリン媒介生理学的反応が
示される他の病気のために経口、静脈内、局所投与する
ために調製された化合物の治療的有効濃度を含む組成物
の有効量を、1以上のこれらの疾患の症状を示す個体に
投与する。その量は、1種以上の疾患の症状を回復また
は除去するのに有効である。
および単離の方法も提供される。特に、開示された化合
物を用いてエンドセリンレセプターを検出、区別および
単離する方法が提供される。特に、ここに提供された化
合物を用いてエンドセリンレセプターを検出、区別およ
び単離する方法が提供される。
ブタイプへの選択的親和性に基づいて特定の病気を治療
するのに使用するのに適当な化合物を同定する方法も提
供される。
ン媒介疾患の症状を回復するため、エンドセリンの効果
を拮抗するため、または約10μMより低いIC50で
のエンドセリンペプチドのETレセプターへの結合を阻
害するために有効なここに提供された化合物、およびそ
の化合物または塩が、エンドセリンの効果を拮抗するた
め、エンドセリン媒介疾患を治療するため、またはエン
ドセリンペプチドのETレセプターへの結合を阻害する
ために使用されることを示すラベルを含んでなる製造製
品が提供される。
スルホンアミドもここに提供される。
および科学的用語は本発明の属する分野の当業者により
一般的に利用されるものと同じ意味を有する。ここで言
及する全ての特許および刊行物を参考として組み入れ
る。
プチドは、実質的にエンドセリン−1、エンドセリン−
2またはエンドセリン−3のアミノ酸配列を有し、効力
のある内因性血管収縮ペプチドとして作用するペプチド
を含む。
は、異常エンドセリン活性により引き起こされる症状ま
たはエンドセリン活性を示す化合物が治療的用途を有す
る症状である。そのような病気は、限定されないが、高
血圧、心臓血管疾患、喘息、炎症性疾患、眼疾患、月経
異常、産科疾患、胃腸疾患、腎不全、肺高血圧、内毒素
性ショック、アナフィラキシーショックまたは出血性シ
ョックを含む。エンドセリン媒介症状は、エンドセリン
水準を高める免疫抑制剤およびエリスロポイエチンのよ
うな薬剤を用いる治療から生じる症状も含む。
の化合物の有効量は、病気にかかわる症状を回復させ
る、またはある程度低減するのに充分な量である。その
ような量は、単一投与用量として投与してよい、または
効果的にする方式に従って投与してよい。その量は、病
気を治療し得るが、典型的には病気の症状を回復するた
めに投与される。典型的には、所望の症状の回復を達成
するために繰り返し投与が必要とされる。
エンドセリンペプチドに関連するまたは保持される生物
学的活性を強化または示す化合物である。
エンドセリン刺激血管収縮および痙縮ならびに他のエン
ドセリン媒介生理学的反応を阻害する薬剤または抗体の
ような化合物である。拮抗薬は、エンドセリンとエンド
セリン特異性レセプターとの相互反応を干渉することに
より、または血管収縮のようなエンドセリンイソペプチ
ドの対生物活性または生理学的反応を干渉することによ
り作用し得る。すなわち、ここで用いられるエンドセリ
ン拮抗薬は、当業者に知られているアッセイにより検定
されるように、エンドセリン刺激血管収縮または他の反
応を干渉する、またはETAレセプターのようなエンド
セリン特異的レセプターとエンドセリンの相互反応を干
渉する。
は、当業者に知られている方法を用いて検定することが
できる。例えば、エンドセリン作用薬活性を、単離され
たラット胸大動脈または門脈環セグメントの血管収縮を
刺激する性能により同定し得る(ボルゲス(Borge
s)らの(1989)「Tissue selecti
vity of endothelin」、Eur.
J.Pharmacol.、第165巻:223〜23
0頁)。エンドセリン拮抗薬活性は、エンドセリン誘発
血管収縮を干渉する性能により検定することができる。
アッセイの例を実施例に提示する。前述したように、E
Tレセプターを有する細胞を用いて試験化合物を4℃で
インキュベートするアッセイについて好ましいIC50
濃度範囲が示されている。インキュベーション工程をあ
まり好ましくない24℃で行うアッセイについて示され
たデータを同定する。比較のために、これらの濃度は4
℃で決定された濃度よりやや高いことが理解される。
活性または対生物活性は、生体内でエンドセリンにより
誘発、増加または影響される任意の活性を含む。それ
は、特定のレセプターに結合するまたは、血管収縮のよ
うな機能的反応を誘発する性能も含む。それは、ここに
例示されるような生体内アッセイまたは生体外アッセイ
により検定され得る。関連する活性は、限定されない
が、血管収縮、血管弛緩および気管支拡張を含む。例え
ば、ETBレセプターは血管内皮細胞中に発現されるよ
うであり、血管拡張および他のそのような反応を媒介す
ることができ、一方、エンドセリン−1特異的であるE
TAレセプターは平滑筋上に生じ、血管収縮に関連す
る。そのような活性を測定または検出するための当業者
に知られているアッセイを用いて、そのような活性を検
定することができる(例えば、スポークス(Spoke
s)らの(1989)J.Cardiovasc.Ph
armacol.第13巻(補遺5巻):S191−S
192;スピネラ(Spinella)らの(199
1)Proc.Natl.Acad.Sci.USA
第88巻:7443−7446頁;カーデル(Card
ell)らの(1991)Neurochem.In
t.第18巻:571−574頁);およびそこの実施
例を参照)。
ンの組織レセプターへの結合のような最大反応の50%
阻害をそのような反応を測定するアッセイにおいて達成
する特定の試験化合物の量、濃度または用量を意味す
る。
験化合物により誘発、発生または増強される特定の反応
の最大発現の50%で投与量依存反応を引き起こす特定
の試験化合物の投与量、濃度または量を意味する。
ホンアミドは、ETBレセプターよりも少なくとも約1
0倍低いETAレセプターについてのIC50を示すス
ルホンアミドを意味する。
ホンアミドは、ETAレセプターよりも少なくとも約1
0倍低いETBレセプターについてのIC50を示すス
ルホンアミドを意味する。
れる塩、エステルまたは他の誘導体は、当業者によりそ
の様な誘導体化のための既知の方法を用いて容易に調製
されることができる任意の塩、エステルまたは誘導体を
包含し、その様な塩、エステルまたは誘導体は、実質的
毒性効果無しに動物またはヒトに投与することのできる
化合物を生成し、および薬学的に活性もしくはプロドラ
ッグである。例えば、ヒドロキシ基をエステル化または
エーテル化することができる。
の症状が回復される、または有益に変化される任意の方
法を意味する。治療は、避妊薬としての使用のような組
成物の薬学的使用も含む。
与による特定の疾患の症状の回復は、組成物の投与に寄
与または関係し得る、永続的であっても暫時的、継続的
もしくは瞬時的であっても任意の軽減を意味する。
定するために当業者に用いられている薄層クロマトグラ
フィー(TLC)、ゲル電気泳動および高性能液体クロ
マトグラフィー(HPLC)のような標準的分析方法に
より決められる容易に検出できる不純物を含まないよう
に見える充分な均質、または更なる精製が物質の酵素的
および生物学的活性のような物理的および化学的特性を
検出し得る程度に変化させないような充分な純粋を意味
する。実質的に化学的に純粋な化合物を製造するために
化合物を精製する方法は、当業者に知られている。しか
しながら、実質的に化学的に純粋な化合物は立体異性体
の混合物であり得る。そのような例において、更なる精
製は化合物の特異的活性を増加させることがある。
物、組成物または他の混合物の生体内投与において生じ
る化合物の生体内活性または生理学的反応を意味する。
すなわち、生物学的活性は、そのような化合物、組成物
および混合物の治療効果および薬学的活性を包含する。
投与時に代謝または別の方法で転化されて化合物の生物
学的、薬学的または治療的活性状態になる化合物であ
る。プロドラッグを製造するために、活性化合物が代謝
プロセスにより再生されるように薬学的活性化合物が変
性される。プロドラッグは、薬剤の代謝安定性または輸
送特性を変化させ、副作用または毒性を遮断し、薬剤の
風味を向上させ、または薬剤の他の特性または性質を変
化させるように設計することができる。薬力学的プロセ
スおよび生体内薬剤代謝の知識故に、当業者は薬学的活
性化合物をいったん知れば、化合物のプロドラッグを設
計することができる(例えばNogrady(198
5)Medicinal Chemistry A B
iochemical Approach、オックスフ
ォード大学出版、ニューヨーク、388〜392頁を参
照)。例えば、スクシニル−スルファチアゾールは、変
化した輸送特定を示す4−アミノ−N−(2−チアゾリ
ル)ベンゼンスルホンアミド(スルファチアゾール)の
プロドラッグである。
re)は生理学的pHにおいて強度にイオン化されてい
る基を意味する。適当な酸異性体の例はスルホ、ホスホ
ノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、
アリールスルホニルカルバモイルまたはヘテロアリール
スルホニルカルバモイルを含む。
ロゲン原子;F、Cl、BrおよびIを意味する。
質的にハライドに類似して挙動する化合物である。その
ような化合物は、ハライドと同様の方法で用いることが
でき、同様の方法で処理することができる(X−、ここ
でXはClまたはBrのようなハロゲンである。)。プ
ソイドハライドは、限定されないが、シアニド、シアネ
ート、チオシアネート、セレノシアネートおよびアジド
を含む。
子の1以上がハロゲンで置換されている低級アルキル基
を意味し、限定されないがクロロメチル、トリフルオロ
メチル、1−クロロ−2−フルオロエチル等を含む。
鎖に約1〜12の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖で
ある脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基
は、鎖に1〜6の炭素原子を含むアルキルである低級ア
ルキル基である。分岐は、メチル、エチルまたはプロピ
ルのような低級アルキル基の1種以上が線状アルキル鎖
に付加していることを意味する。アルキル基は、非置
換、または限定されないがハロ、カルボキシ、ホルミ
ル、スルホ、スルフィノ、カルバモイル、アミノおよび
イミノのような1種以上の基により独立して置換されて
いてよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピ
ル、メタン酸、エタン酸、プロパン酸、エタンスルフィ
ン酸およびエタンスルホン酸を含む。
以下の炭素原子を含むアルキル、アルケニルおよびアル
キニル基を意味する。環に6以下の原子を含むヘテロア
リール基またはアリール基をも意味する。低級アルキ
ル、低級アルケニル、および低級アルキニルは約6より
少ない炭素を有する炭素鎖を意味する。アルキル、アル
ケニルまたはアルキニル部分を含むここに提供される化
合物の好ましい態様は低級アルキル、低級アルケニル、
および低級アルキニル部分を含む。
素二重結合を含み、鎖中に約2〜約10の炭素原子を有
する直鎖または分岐鎖であってよい脂肪族炭化水素基を
意味する。好ましいアルケニル基は2〜約4の炭素原子
を鎖中に有する。分岐は、線状アルケニル鎖に1以上の
低級アルキルまたは低級アルケニル基が付加しているこ
とを意味する。アルケニル基は、非置換、またはハロ、
カルボキシ、ホルミル、スルホ、スルフィノ、カルバモ
イル、アミノおよびイミノのような1種以上の基により
独立して置換されていてよい。アルケニル基の例は、エ
テニル、プロペニル、カルボキシエテニル、カルボキシ
プロペニル、スルフィノエテニルおよびスルホノエテニ
ルを含む。
素三重結合を含み、鎖中に約2〜約10の炭素原子を有
する直鎖または分岐鎖であってよい脂肪族炭化水素基を
意味する。分岐は、線状アルキニル鎖に1以上の低級ア
ルキル、アルケニルまたはアルキニル基が付加している
ことを意味する。アルキニル基の例はエチニルである。
たは16の炭素原子、好ましくは5〜10の炭素原子を
含む芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味す
る。アリール基は、限定されないが、置換基が低級アル
キル、ハロゲン、または低級アルコキシである置換フェ
ニル、置換ナフチル、フェニル、ナフチルを含む。好ま
しいアリール基は、環構造に7より少ない炭素を含む低
級アリール基である。
シ、カルボニル等は当業者に一般的に理解されるように
用いられる。例えば、ここで用いられるアルキルは1以
上の炭素を含んでなり、直鎖または分岐あるいは環式部
分を含むまたは環状であってよい飽和炭素鎖を意味す
る。ここで用いられる脂環式は環状であるアリール基を
意味する。
環式炭素鎖を意味し;シクロアルケニルおよびシクロア
ルキニルは、それぞれ、少なくとも1の飽和二重または
三重結合を含む環式炭素鎖を意味する。炭素鎖の環式部
分は1の環または2以上の縮合環を含み得る。
素−炭素二重結合を含み約3〜約10の炭素原子を有す
る非芳香族単環式または多環式環系を意味する。単環式
シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニルまたはシ
クロヘキセニルを含み;好ましいのはシクロヘキセニル
である。多環式シクロアルケニル環の例はノルボルニレ
ニルである。シクロアルケニル基は独立して1種以上の
ハロまたはアルキルにより置換されてよい。
以上の水素原子がハロゲンにより置換されている低級ア
ルキル基を意味し、限定されないがクロロメチル、トリ
フルオロメチル、1−クロロ−2−フルオロエチル等を
含む。
RO−(ここで、Rはハロアルキル基である。)を意味
する。
式RpCONH2(式中、Rはアルキルまたはアリー
ル、好ましくは低級アルキルまたは低級アリールから選
択され、pは0または1である。)で示される基を意味
する。
ニル」は、−C(O)NHR(式中、Rは水素、アルキ
ル、好ましくは低級アルキルまたはアリール、好ましく
は低級アリールである。)を意味する。
ボニル」は、−C(O)NR’R(式中、R’およびR
はアルキルまたはアリール、好ましくは低級アルキルま
たは低級アリールから独立して選択される。)を意味
し、「カルボキサミド」は式:NR’CORで示される
基を示す。ここで用いられる「アルコキシカルボニル」
はここで用いられている様に−C(O)OR(Rはアル
キル、好ましくは低級アルキルまたはアリール、好まし
くは低級アリールである。)を意味する。
「チオアルコキシ」は、RO−およびRS−(Rはアル
キル、好ましくは低級アルキルまたはアリール、好まし
くは低級アリールである。)を意味する。
RO−(Rはハロアルキルである。)を意味する。
は、−C(O)NH2を意味する。
ニル」は、−C(O)NHR(Rはアルキル、好ましく
は低級アルキルまたはアリール、好ましくは低級アリー
ルである。)を意味する。
ル」は、−C(O)OR(Rはアルキル、好ましくは低
級アルキルである。)を意味する。
環式炭素鎖を意味し;シクロアルケニルおよびシクロア
ルキニルは少なくとも1の不飽和三重結合を有する環式
炭素鎖を意味する。炭素鎖の環式部分は1の環または2
以上の縮合環を含み得る。
O−アルキル−O−基(ここで、アルキル基は前述のと
おりである。)を意味する。アルキレンジオキシの置換
類似体は、酸素原子の1または両方が同様の挙動のS、
N、NH、Seのような原子または原子の群により置換
されているアルキレンジオキシを意味する。置換アルキ
レンジオキシ基の例は、エチレンビス(スルファンジイ
ル)である。アルキレンチオキシオキシは−S−アルキ
ル−O−、−O−アルキル−S−であり、アルキレンジ
チオキシは−S−アルキル−S−である。
において炭素原子の1以上が炭素以外の元素、例えば窒
素、酸素またはイオウにより置換されている芳香族単環
式または縮合環系を意味する。好ましい環式基は、1ま
たは2の縮合環および各環中に約3〜約7員を含む。
「アリール基」と同様に、ヘテロアリール基は非置換、
または1以上の置換基により置換されていてよい。ヘテ
ロアリール基の例は、ピラジニル、ピラゾリル、テトラ
ゾリル、フラニル、(2−または3−)チエニル、(2
−、3−または4−)ピリジル、イミダゾリル、ピリミ
ジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、キノリニル、インドリル、イソキノリニル、オキサ
ゾリルおよび1,2,4−オキサジアゾリルを含む。好
ましいヘテロアリール基は、ピリミジニルのような5〜
6員窒素含有環を含む。
アルキル−O−CO−基を意味する。アルコキシカルボ
ニル基の例はメトキシおよびエトキシカルボニルを意味
する。
H2−を意味する。ここに記載の全ての基についてそう
であるように、これらの基は、非置換または置換されて
いてよい。置換カルボニルは−CONY2Y3(ここ
で、Y2およびY3は、独立して水素、アルキル、シア
ノ(低級アルキル)、アリールアルキル、ヘテロアルア
ルキル、カルボキシ(低級アルキル)、カルボキシ(ア
リール置換低級アルキル)、カルボキシ(カルボキシ置
換低級アルキル)、カルボキシ(ヒドロキシ置換低級ア
ルキル)、カルボキシ(ヘテロアリール置換低級アルキ
ル)、カルバモイル(低級アルキル)、アルコキシカル
ボニル(低級アルキル)またはアルコキシカルボニル
(アリール置換低級アルキル)であり、ここで、Y2お
よびY3の一方のみが水素であってよく、Y2およびY
3の一方がカルボキシ(低級アルキル)、カルボキシ
(アリール置換低級アルキル)、カルバモイル(低級ア
ルキル)、アルコキシカルボニル(低級アルキル)また
はアルコキシカルボニル(アリール置換低級アルキル)
である場合、Y2およびY3の他方は水素またはアルキ
ルである。)のような基を含む。好ましいY2およびY
3は、独立して、水素、アルキル、シアノ(低級アルキ
ル)、アリールアルキル、ヘテロアルアルキル、カルボ
キシ(低級アルキル)、カルボキシ(アリール置換低級
アルキル)およびカルバモイル(低級アルキル)であ
る。
−3−メチル−5−イソオキサゾリル)、N−(4−ハ
ロ−5−メチル−3−イソオキサゾリル)、N−(3,
4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)、N−(4−ハ
ロ−5−メチル−3−イソオキサゾリル)、N−(4−
ハロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)、N−
(4,5−ジメチル−5−イソオキサゾリル)誘導体
は、Ar2は先に特定した化合物と同じであるが、Ar
1がN−(4−ハロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)、N−(4−ハロ−5−メチル−3−イソオキサゾ
リル)、N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリ
ル)、N−(4−ハロ−5−メチル−3−イソオキサゾ
リル)、N−(4−ハロ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)またはN−(4,5−ジメチル−3−イソオキ
サゾリル)(ここで、ハロは任意のハライド、好ましく
はClまたはBr)である化合物を意味する。
および他の化合物への略号は、特記しない限り、一般的
用法に従って認識されている略号、またはIUPAC−
IUB生化学命名法の規則による((1972)Bio
chem.第11巻:942−944頁を参照)。
化合物の使用 式IおよびIIで示される化合物を用いるエンドセリン
媒介疾患の治療のための方法および化合物が提供され
る。特に、ここに提供される化合物において、Ar2は
チエニル、フリル、ピロリル、または、以下に記載する
チエニル、フリルまたはピロリル基の誘導体または類似
体であるベンゾフリル、チオナフチルまたはインドリル
のような基あるいは4−ビフェニル基であり、Ar1は
好ましくはN−(5−イソオキサゾリル)またはN−
(3−イソオキサゾリル)である。1.Ar2はチオフ
ェン、ピロール、フラン、ベンゾ[b]チオフェン、イ
ンドリル(ベンゾ[b]ピロール)、またはベンゾ
[b]フラン下記式Vで示される化合物がここに提供さ
れる:
は(iii)である: (i)R1およびR2は、各々独立して、H、NH2、
NO2、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル
チオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリー
ルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリ
ールスルホニル、アミノカルボニル、アリールアミノカ
ルボニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカ
ルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
ホルミル、置換または非置換アミド、置換または非置換
ウレイドから選択され、前記アルキル、アルケニルおよ
びアルキニル部分は1〜約10の炭素原子を含む、直鎖
または分岐鎖であり、前記アリール部分は約4〜約14
の炭素を含むが、但しR2がハライド、プソイドハライ
ドまたは高級アルキルでない;または(ii)R1およ
びR2は、一緒になって−(CH2)n(ここで、nは
3〜6)を形成;または(iii)R1およびR2は、
一緒になって1,3−ブタジエニルを形成し、およびX
はS、OまたはNR11であり、ここでR11は、約3
0まで、好ましくは1〜10、より好ましくは1〜6の
炭素原子を含み、水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルア
ルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルキニル、C(O)R15およびS
(O)nR15(ここで、nは0〜2)から選択され;
R15は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、
アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、
またはシクロアルキニルであり;R11およびR15は
非置換であるかまたはZから各々独立に選択される1つ
以上の置換基で置換されており(ここで、Zは、水素、
ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、
アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環、アルア
ルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルキニル、OH、CN、C(O)R
16、CO2R 16、SH、S(O)nR16(ここ
で、nは0〜2)、NHOH、NR12R 16、N
O2、N3、OR16、R12NCOR16およびCO
NR12R16である);R16は水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、
ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアル
キル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであ
り;独立してR11およびZから選択されるR12は、
水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアル
コキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロア
ルキニル、C(O)R17およびS(O)nR17(こ
こで、nは0〜2)から選択され;R17は、水素、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル
アリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキ
ニルであり;R 11、R12、R15およびR16の各
々は、Zについて記述された任意の基でさらに置換され
てよく、R11は、好ましくは水素、フェニルおよびア
ルキルフェニルのようなアリール、低級アルキルであ
り;および、R8、R9およびR10は、それぞれ水素
または約50まで、一般的には約30まで、より一般的
には20以下の炭素原子を含み、各々独立して前述のよ
うに選択される、または好ましくは下記(i)または
(ii)から選択される: (i)R9およびR10は、水素、ハライド、プソイド
ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアル
キル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、シクロアルキニル、OH、CN、C(O)
R18、(OAC)CH=CHR18、CO2R18、
SH、(CH2)rC(O)(CH2)nR18、(C
H2)r(CH=CH)s(CH2)nR18、(CH
2)rC(O)(CH=CH)s(CH 2)nR18、
(CH2)r(CH=CH)sC(O)(CH2)nR
18、(CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)n
R18、C=N(OH)(CH2)rR18、(C
H2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18、
(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18、C
(O)(CH2)rNH(CH2)nR18、(C
H2)rNH(CH2)nR18、(CH2)
rR18、S(O) mR18(ここでmは0〜2、s、
nおよびrは各々独立して0〜6、好ましくは0〜
3)、NHOH、NR18R19、NO2、N3、OR
18、R19NCOR18およびCONR19R18か
ら選択され、ここでR19は水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アルコ
キシ、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アル
アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シク
ロアルキニル、C(O)R20およびS(O)nR20
(ここで、nは0〜2)から選択され;R18およびR
20は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロ環、
アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキル、アルアル
コキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシク
ロアルキニルから独立して選択され;R8は、C(O)
R18、(OAC)CH=CHR18、CO2R18、
(CH2)rC(O)(CH2)nR18、(CH2)
r(CH=CH)s(CH2)nR18、(CH2)r
C(O)(CH=CH)s(CH2)nR18、(CH
2)r(CH=CH)sC(O)(CH2)nR18、
(CH2)rNH(CH=CH)s(CH2)
nR18、C=N(OH)(CH2)rR18、(CH
2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18、(C
H2)rC(O)NH(CH2)nR18、C(O)
(CH2)rNH(CH2)nR18、(CH2) rN
H(CH2)nR18、(CH2)rR18(ここで、
mは0〜2、s、nおよびrは各々独立して0〜6、好
ましくは0〜3)から選択され、ここでR1 8は、アリ
ール、好ましくはフェニルであるが、但し、R8が(C
H2)rC(O)(CH2)nR18、C(O)(CH
2)rNH(CH2)nR18、(CH2)rNH(C
H2)nR18、(CH2)rR18、特にrが0およ
び/またはnが0であり、R18がアリール、特にフェ
ニルである場合、R18は2以上の置換基、好ましくは
少なくとも1のオルト置換基を有さなくてはならなず;
R8、R9およびR10について記載された基はいずれ
も非置換であるかまたはZについて記載された任意の基
により置換されており(ここで、Zは、水素、ハライ
ド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ
環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、
シクロアルケニル、シクロアルキニル、OH、CN、C
(O)R2 1、CO2R21、SH、S(O)nR21
(ここで、nは0〜2)、NHOH、NR22R21、
NO2、N3、OR21、R22NCOR21およびC
ONR22R21である);R22は水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー
ル、ヘテロ環、アルアルキル、アルコキシ、アルアルコ
キシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル
キニル、C(O)R23およびS(O)nR23(ここ
で、nは0〜2)から選択され;R21およびR
23は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、
アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルま
たはシクロアルキニルから独立して選択され;または
(ii)R8、R9およびR10の任意の2つが、各々
独立してZから選択される1以上の置換基により置換さ
れている約3〜約16員、好ましくは3〜約10員、よ
り好ましくは5〜7員を含む飽和または不飽和のアリー
ル、芳香族環、ヘテロ芳香族環、炭素環またはヘテロ環
を形成し;他のR8、R9およびR10が(i)におけ
るR9およびR10について示された基から選択され;
ヘテロ原子がNR11、OまたはSであるが、但し、A
r2は5−ハロ−3−低級アルキルベンゾ[b]チエニ
ル、5−ハロ−3−低級アルキルベンゾ[b]フリル、
5−ハロ−3−低級アルキルベンゾ[b]ピロリルでは
ない。
または全ての位置が置換され得る式(IVAおよびIV
B):
族、脂肪族またはヘテロ環式環を形成する)の化合物の
類似体であり;ここでXはNR11、OまたはSであ
り、R11は水素または約30までの、好ましくは1〜
10の、より好ましくは1〜6の炭素原子を含み、前述
されたものから選択される。R8、R9およびR10は
前述されたように選択される。
ように選択されるここで提供された態様において、R8
は、好ましくは、(CH2)rC(O)(CH2)nR
18、(CH2)rNH(CH2)nR18、(C
H2)rNH(CH2)nR18、(CH2)r(CH
=CH)s(CH2)nR18、(CH2)rC(O)
(CH=CH)s(CH2)nR18、(CH2)
r(CH=CH)sC(O)(CH2)nR18、(C
H2)r(CH=CH)sNH(CH2)nR18、C
=N(OH)(CH2)rR18、(CH2)rC
(O)NH(CH2)nR1 8、C(O)(CH2)r
NH(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH=C
H)s(CH2)nR18、(CH2)rC(O)NH
(CH2)nR18、(CH2)rNH(CH2)nR
18、(CH2)rR18から選択され、但し、R8が
(CH2)rC(O)NH(CH2)nR18、(CH
2)rC(O)NH(CH2)nR18または(C
H2)rR18でありおよびR18がフェニルである場
合、フェニル基は少なくとも2つの位置において置換さ
れ、好ましくはこれらの位置の少なくとも一つがオルト
である。
は、アリールまたはヘテロアリールであり、好ましくは
環中に5または6員を含み、より好ましくはフェニルま
たはピリミジニルであり、最も好ましくはフェニルであ
る。R9およびR10は、好ましくは水素、ハライド、
低級アルキル、またはハロ低級アルキルである。
いては、アルキル、アルキニルおよびアルケニル部分が
直鎖または分岐鎖の、非環式または環式であり、約1〜
約10の炭素を有しており;ある種のより好ましい態様
においては、1〜6の炭素を有し、6より少ない炭素を
有することができる。アリール、同素環およびヘテロ環
式基は3〜16、一般的には3〜7、より多くの場合は
5〜7員を環内に有することができ、単環または縮合環
であってよい。環の寸法および炭素鎖長は、生体外また
は生体内試験、特にここに例示される試験により検証さ
れるエンドセリン拮抗薬または作用薬としての活性を得
られる分子が示すように選択される。
よびR2は、好ましくは独立して、アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライ
ド、プソイドハライド、およびHから選択され、但しR
2はハライドまたはプソイドハライドでない、および好
ましい態様においては高級アルキルでもない。
NR11であり、ここでR11はアリール、水素または
低級アルキル、好ましくは、置換または非置換アリー
ル、特に、好ましくは非置換または低級アルキルもしく
はハロゲンにより置換されたフェニル、または水素また
は低級アルキルであり;R1は水素、ハライド、プロイ
ドハライド、低級アルキルまたは低級ハロアルキル、最
も好ましくはハライドであり;R2は水素、低級アルキ
ルまたは低級ハロアルキルである。
ルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、
アルキレンジオキシ、特にメチレンジオキシ、アミノ、
ニトロのような基および他のそのような基で置換されて
いる。アルキル置換基は、好ましくは低級アルキルであ
り、より好ましくは1〜3の炭素を含むものである。
10の2つは水素、ハライドまたは低級アルキルであ
り、R8はC(O)NHR18またはC(O)CH2R
18であり、ここでR18は少なくとも2つの位置、最
も好ましくは少なくともオルト位において1の置換基お
よび、また3,4もしくは4,5アルキレンジオキシ置
換基により置換されているフェニル基である。より好ま
しいこれらの化合物において、XはSである。
ライド、H、CH3またはC2H5であり、およびR2
はH、CH3、C2H5、C2F5またはCF3であ
る。更により好ましい態様において、R1は好ましくは
Br、ClまたはCH3であり;R2はH、CH3、C
2H5またはCF3である。
10の2つが、Ar2がベンゾ[b]チエニル、ベンゾ
[b]フリルまたはインドリルであるように環を形成
し、但し1以上の置換基があり、それらは5−ハロおよ
び3−低級アルキル以外のものであり、他のR8、R9
およびR10は、アリール、(CH2)rR18、C
(O)R18、CO2R18、NR18R19、SH、
S(O)nR18(ここで、nは0〜2)、HNOH、
NO2、N3、OR18、R19NCOR18およびC
ONR19R18から選択される。Ar2は、更に
R8、R9およびR10について提示した任意の基によ
り、好ましくはアルキル、アルコキシ、アルコキシアル
キル、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、
アリールアミノ、アリール置換アミノおよびNR11か
ら好ましく選択される基により置換されて良い。
8およびR10がHまたは低級アルキルであり、R
9が、環内に好ましくは3〜14、より好ましくは5〜
7員を含むヘテロ環または芳香族環を含むことが好まし
い。特に、XがSである場合、R 8およびR10はHま
たは低級アルキルであり、R9はアリール基、特に2−
低級アルキル置換基のような置換フェニルを含む。アリ
ール部分は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキ
ル、ハロゲン、アルキレンジオキシ、特にメチレンジオ
キシ、アミノ、ニトロのような基および他のそのような
基で置換される。アルキル置換基は好ましくは低級アル
キル、より好ましくは1〜3の炭素を含むものである。
ル、特に非置換フェニルまたはイソプロピルフェニルの
ような置換フェニルである。
Ar2が式IVB(式中、R9はアリールまたはZ置換
アリール、特にフェニル、およびZは低級アルキルまた
は低級アルコキシである。)で示されるものである。
て、R1は好ましくはハライドまたは低級アルキル、最
も好ましくはBrであり、化合物は式IVに関して、2
−または3−スルホンアミド、特にチオフェンスルホン
アミドである。ここに提供されるある種の態様におい
て、Ar2は、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾ[b]フ
リルまたはインドリル(ベンゾ[b]ピロリル)基であ
り、ここに提供される化合物は好ましくは、ベンゾ
[b]チエニル−、ベンゾ[b]フリル−またはインド
リルスルホンアミドである。ベンゾ[b]チオフェン、
ベンゾ[b]フリルまたはインドリル2−または3−ス
ルホンアミドは、ここで好ましい化合物に含まれる。こ
こで提供されるベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[b]
フリルおよびインドリル2−または3−スルホンアミド
は、ベンゼン基が少なくとも1の置換基を有し置換基が
5−ハロおよび3−低級アルキル以外であるという条件
下に選択される。
ル、ベンゾチエニル、ベンゾフリルまたはインドリル
[ベンゾピロリル]基であるか、またはAr2が、置換
フェニルアミノカルボニルチエニル、置換フェニルアミ
ノカルボニルフリル、置換アミノカルボニルピロリル基
(少なくとも2の置換基が存在)であるか、またはAr
2が、フェニルアセチルチオフェン、フェニルアセチル
フランまたはフェニルアセチルピロールであるか、アセ
トキシスチリルチオフェン、アセトキシスチリルフラン
またはアセトキシスチリルピロールである式IIIで示
される化合物を含む。
ここに例示されるアッセイにおいて、実施例に示される
ように4℃で測定した場合、ETAレセプターについて
0.1μMより低い、より好ましくは0.01μMより
低い、最も好ましくは0.001μMより低いIC50
を有する(例えば、代表的実験結果についての表1を参
照)。24℃で測定した場合、IC50濃度はやや高い
(2〜10倍:幾つかの比較値について表1を参照)。
Ar2は式VIで示される:
(CH2)mC(O)NH(CH2)r、(CH2)m
(CH=CH)(CH2)r、(CH2)mC(O)
(CH2)sNH(CH2)r、(CH2)m(CH=
CH)(CH2)r、C=N(OH)(CH2)r、
(CH2)mC(O)(CH=CH)sNH(CH2)
r、CH(OH)(CH2)r、CH(CH3)C
(O)(CH2)r、CH(CH3)C(O)(C
H2)m(CH=CH)(CH2)r、(CH2) r、
(CH2)rO、C(O)Oであり、ここでm、sおよ
びrは各々独立して0〜6,好ましくは0〜3であり、
より好ましくはMは(CH2)mC(O)(C
H2)r、(CH2)mC(O)NH(CH2)r、
(CH2)m(CH=CH)(CH2)r、(CH2)
mC(O)(CH2)sNH(CH2)r、(CH2)
m(CH=CH)(CH2)r、C=N(OH)(CH
2)r、CH(OH)(CH2)r、(CH2)r、
(CH2)rO、C(O)Oであり;R31、R32、
R33、R34およびR35は、各々独立して下記
(i)または(ii)から選択される: (i)R31、R32、R33、R34およびR
35は、各々独立して、H、OH、NHR38、CON
R38R39、NO2、シアノ、ハライド、プソイドハ
ライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、
アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキ
ルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカル
ボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、アルケ
ニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニ
ル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、ア
リールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、
アミノカルボニル、(アルキルアミノカルボニル)アル
キル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシア
ルケニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノ
アルキル、アセチル、アセトキシアルキル、ヒドロキシ
アルキル、アルキルオキシアルコキシ、ヒドキシアルキ
ル、(アセトキシ)アルコキシ、(ヒドロキシ)アルコ
キシおよびホルミルから選択され;または(ii)環上
の隣接炭素で置換するR31、R32、R33、R34
およびR 35の少なくとも2つが一緒になって、非置換
の、または1以上の水素をハライド、低級アルキル、低
級アルコキシまたはハロ低級アルキルにより置き換える
ことにより置換されているアルキレンジオキシ、アルキ
レンチオキシオキシ、またはアルキレンジチオキシ(す
なわち、−O−(CH2)n−O−、−S−(CH 2)
n−O−、−S−(CH2)n−S−、ここでnは1〜
4、好ましくは1または2)を形成し、および他のR
31、R32、R33、R34およびR35が、(i)
のように選択され;およびR38およびR39は、各々
独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロ
環、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキ
シ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニ
ルおよびシクロアルキニルから選択され、好ましくは水
素、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアル
キルであり、但しMが(CH2)mC(O)NH(CH
2)r’である場合、R31、R32、R33、R34
およびR35の少なくとも2つは水素でない。
VIで示され、またはR8がアリール基を含む全てのこ
られの化合物においては、Mの選択に関係なく、アリー
ル置換基が1を越える置換基を有するまたは少なくとも
1の置換基がオルト位に存在することが好ましい。好ま
しいアリールは、オルト位で好ましく置換され、および
より好ましくは少なくとも1つの更なる位置、特に4お
よび6位において置換され、または、置換基が結合して
アルキレンジオキシまたは酸素の一方もしくは両方がS
で置換された類似体を形成する場合、3,4もしくは
4,5のような隣接位置において置換されているフェニ
ルである。
35の少なくとも一方は水素と異なる。
(O)CH2、C(O)NH、−CH=CH−、CH2
CH2C(O)(CH)2、CH2CHC(O)CH2
であり、最も好ましくは式VIIで示される:
キシ、アルコキシアルキル、ハロアルキルであり、より
好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロ
低級アルキルであり、より好ましくは水素または低級ア
ルキル、特にメチルまたはエチル、および最も好ましく
は水素である。)から選択される。
R32、R33、R34およびR35は、(i)または
(ii)から選択される: (i)R31、R32、R33、R34およびR
35は、各々独立して、低級アルキル、ハロ低級アルキ
ル、フェニル、アルコキシ、低級アルキルスルホニルア
ミノ低級アルキル、シアノ低級アルキル、アセチル、低
級アルコキシカルボニル、シアノ、OH、アセトキシ低
級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アセトキシ低級
アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルから選択さ
れ;または(ii)R32およびR33またはR33お
よびR34がアルキレンジオキシ、好ましくはメチレン
ジオキシを形成し、他のR31、R32、R33、R
34およびR35が(i)のように選択される。
よびR35が水素と異なり、好ましくは低級アルキルま
たは低級アルコキシである、あるいはR31またはR
35が水素以外、好ましくは低級アルキルまたは低級ア
ルコキシであり、R32およびR33またはR33およ
びR34がメチレンジオキシを形成する。
例示化合物を示す表1を参照にして決めることもでき
る。好ましい化合物は、最も高い活性を有する表1のも
のであり、好ましい置換基は最も高い活性を有する化合
物上のものである。
み決めた予備結果または結果† 24℃でのインキュベーションにより行ったアッセ
イ。実施例に記載しているように、より高温でのインキュヘ゛
ーションは4℃での活性と比較して2〜10倍活性を低下さ
せる。
Mでの阻害%として測定。
ハロ置換基またはアルキルのようなR1のための他の適
当な置換基により置き換え得ることが理解される。
−イソオキザロリル)でAr2がビフェニル誘導体から
選択される式Iで示される化合物。これらの化合物は、
以下の式(VII)により表され得る:
H、OHNH、NH2、NO2、ハライド、プソイドハ
ライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロ環、アルコキシ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアル
コキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキ
スルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリー
ルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、
ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、
カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、
アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミ
ド、置換または非置換ウレイドから選択され、前記アル
キル、アルケニルおよびアルキニル部分は1〜約14、
好ましくは1〜6の炭素原子を含み、直鎖または分岐鎖
あるいは環式であり、前記アリール部分が約4〜約1
6、好ましくは約4〜約10の炭素を含む。好ましく
は、R13およびR26は、各々、H、低級アルキル、
ハロアルキルおよびハライドから選択される。ここで
も、R26およびR13について提示された選択から各
々独立して選択される1より多い置換基でAr2が置換
されてよく、R2およびR1が前述のように定義される
ことが理解される。
ンアミドは置換4−ビフェニルスルホンアミドであり、
R13が好ましくはパラ位にありR26が水素でない場
合、R26は2−位を除く任意の位置にある。
ドまたはメチルあるいは高級(C9〜C13)アルキル
である。R1はハライド、CH3、C2H5、CF3、
C2F5、n−C3H7およびシクロ−C3H7から選
択され、好ましくはハライドまたはCH3であり、R2
は、H、CH3、C2H5、CF3、C2F5、n−C
3H7およびシクロ−C3H7から選択され、より好ま
しくはR1はハライドまたはCH3であり、R2はH、
CH3、C2H5またはCF3から選択される。
たはBrであり、または、より高いETB活性が好まし
い場合、高級(C9H19〜C13H27)アルキルで
あり、R2は、H、CH3、C2H5、CF3、C2F
5、n−C3H7およびシクロ−C3H7、nC13H
27およびnC9H19から選択される。さらにより好
ましい態様において、R1はBr、ClまたはC9H
19〜C13H27であり、R2はH、CH3、C2H
5またはCF3である。
常、ETB活性またはETB選択的(例えば表2を参
照)であり;すなわちここで提供される化合物は、エン
ドセリンのETAレセプターへの結合を阻害する濃度よ
り約10〜30倍低い濃度でのエンドセリンのETBレ
セプターへの結合を阻害する。特に、4−ビフェニルス
ルホンアミドはETB選択的である。
ハロイソオキサゾリルスルホンアミドは、イソオキサゾ
リルの4−位における置換基がアルキルのようなハロ以
外のものである相当するスルホンアミドと比較してET
Aおよび/またはETBレセプターへの結合を測定す
る、ここに提供されているようなアッセイにより検定さ
れて、ETレセプターの少なくとも1つに関して実質的
に向上した活性(約2〜20倍増加した活性)を示す。
例えば、N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−ビフェニルスルホンアミドのETAレセプタ
ーへのIC50は約0.008μMであるが、N−(4
−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
ビフェニルスルホンアミドのIC50は約0.0016
μMであり(下記表を参照);および(3)N−(3,
4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−3−ビフェニ
ルスルホンアミドのETBレセプターへのIC50は約
3.48μMであるが、N−(4−ブロモ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−3−ビフェニルスルホンア
ミドのETBレセプターへのIC50は約0.76μM
であり、およびN−(4−クロロ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−3−ビフェニルスルホンアミドのE
TBレセプターのIC50は約0.793μMである
(下記表を参照)。
び表2に示され、それは限定されないが、N−(3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−4’−メチルフェニル
−4−ビフェニルスルホンアミド、N−(4−ブロモ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4’−メチルフ
ェニル−4−ビフェニルスルホンアミド、N−(4−ク
ロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4’−メ
チルフェニル−4−ビフェニルスルホンアミド、(3−
メチル−5−イソオキサゾリル)−4’−トリフルオロ
フェニル−4−ビフェニルスルホンアミド、(4−ブロ
モ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4’−トリ
フルオロフェニル−4−ビフェニルスルホンアミド、
(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4’−メチル
オキシフェニル−4−ビフェニルスルホンアミド、(4
−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4’
−メチルオキシフェニル−4−ビフェニルスルホンアミ
ド、(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−3’−メチルオキシフェニル−4−ビフェニルス
ルホンアミド、(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオ
キサゾリル)−2’−メチルオキシフェニル−4−ビフ
ェニルスルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−3’,4’−メチレンジオ
キシフェニル−4−ビフェニルスルホンアミドおよび
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
3’−メチルフェニル−4−ビフェニルスルホンアミド
を含む。対応する4−クロロおよび4−フルオロイソオ
キサゾリル化合物もここに含まれる。
イ(実施例を参照)を用いて試験し、結果を下記表(表
2)に示すが、それは例示のため、またはここに提供さ
れた化合物との比較のために提供されるものであり、こ
れらに限定されない。
から得られた結果** 予備結果
2が4−ビフェニルであり、少なくとも1の置換基R
13がパラ位に存在するものである。好ましい置換基は
低級アルキル、ハロ低級アルキルおよび低級アルコキシ
である。そのような化合物はETB活性である。
の調製を以下の実施例に示す。
物の調製を以下の実施例に示す。その合成が明らかに示
されない化合物を、実施例において詳細に記載する1以
上の方法を適当な容易に入手できる試薬で置き換えるこ
とによる一般的修正方法により、合成することができ
る。
る。そのような化合物または類似化合物の任意のもの
を、以下に一般的に記載しおよび実施例に記載した方法
に従って例示する適当な開始材料を選択して合成するこ
とができる。
またはテトラヒドロフラン(THF)および水素化ナト
リウム中において塩化スルホニルとアミノイソオキサゾ
ールを縮合することを含む。塩化スルホニルおよびアミ
ノイソオキサゾールはいずれも商業的に得ることができ
る、または実施例に記載の方法に従ってあるいは当業者
が利用できる他の方法を用いて合成することができる
(例えば、米国特許Nos.4,659,369、4,
861,366および4,753,672を参照)。
ンアミドは、触媒である4−(ジメチルアミノ)ピリジ
ンを使用または使用せずに、乾燥ピリジン中で、アミノ
イソオキサゾールと塩化スルホニルとを縮合することに
より調製することができる。N−(3,4−ジメチル−
5−イソオキサゾリル)スルホンアミドおよびN−
(4,5−ジメチル−5−イソオキサゾリル)スルホン
アミドは、5−アミノ−3,4−ジメチルイソオキサゾ
ールのような対応するアミノジメチルイソオキサゾール
から調製することができる。例えば、N−(3,4−ジ
メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(カルボメトキ
シ)チオフェン−3−スルホンアミドを、乾燥ピリジン
中において2−メトキシカルボニルチオフェン−3−ス
ルホニルクロライドおよび5−アミノ−3,4−ジメチ
ルイソオキサゾールから調製した。
ンアミドは、塩基としての水素化ナトリウムを用いて、
THF中においてアミノ−4−ハロイソオキサゾールと
塩化スルホニルとの縮合により調製することができる。
例えば、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)チオフェン−2−スルホンアミドを、THF
および水素化ナトリウム中において、5−アミノ−4−
ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよびチオフェン
−2−スルホニルクロライドから調製した。N−(4−
ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−5−
(3−イソオキサゾリル)チオフェン−2−スルホンア
ミドを、5−アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキ
サゾールおよび5−(3−イソオキサゾリル)チオフェ
ン−2−スルホニルクロライドから調製した。
びピロリルであるような化合物を、水素化ナトリウムの
ような塩基を含むテトラヒドロフラン(THF)溶液中
において、5−アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオ
キサゾールのような3および4位において置換された5
−アミノイソオキサゾールと適当な塩化スルホニルとを
反応させることにより調製することができる。反応後、
THFが減圧下に除去され、残さが水に溶解され、酸性
化され、および塩化メチレンで抽出される。有機層を洗
い、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発さ
せ、および残さを、ヘキサン/酢酸エチルを用いる再結
晶により精製して純粋な生成物を得る。
の4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)を用いてま
たは用いないで、ピリジン中において、対応する塩化ス
ルホニルおよびアミノイソオキサゾールから調製するこ
とができる。ある場合には、ビススルホニル化合物が主
要または排他的生成物として得られる。メタノールまた
はテトラヒドロフランのような適当な共溶媒および水酸
化ナトリウム水溶液を用いて、通常室温において、ビス
スルホン化生成物を容易に加水分解してスルホンアミド
にすることができる。例えば: (a)N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−2−(N−フェニルアミノカルボニル)チオ
フェン−3−スルホンアミドを、N−(4−ブロモ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−カルボキシル
チオフェン−3−スルホンアミドおよびアニリンならび
に1−エチル−3’−[3−ジメチルアミノプロピル]カ
ルボジイミド(EDCI)から調製した。N−(4−ブ
ロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[(4−メトキシフェニル)アミノカルボニル]チオフェ
ン−3−スルホンアミドを、4−メトキシアニリン、
N,N’−ジイソプロピルエチルアミンおよびN−(4
−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
カルボキシルチオフェン−3−スルホンアミドから調製
した。N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−2−(ベンジルアミノカルボニル)−チオフ
ェン−3−スルホンアミドを、N−(4−ブロモ−3−
メチル−5−イソオキサゾリル)−2−カルボキシルチ
オフェン−3−スルホンアミドおよびベンジルアミンか
ら前述のようにして調製した。
オキサゾリル)−2−カルボキシルチオフェン−3−ス
ルホンアミドを、5−アミノ−4−ブロモ−3−メチル
イソオキサゾールと2−(カルボメトキシ)チオフェン
−3−スルホニルクロライドとの縮合により調製したN
−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)
−2−(カルボメトキシ)チオフェン−3−スルホンア
ミドから調製した。 (b)N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−1−(4’−イソプロピルフェニル)ピロー
ル−2−スルホンアミドおよびN−(4−ブロモ−3−
メチル−5−イソオキサゾリル)−1−(4’−イソプ
ロピルフェニル)ピロール−3−スルホンアミドを、5
−アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールお
よび、1−(4’−イソプロピルフェニル)ピロール−
2−スルホニルクロライドと1−(4’−イソプロピル
フェニル)ピロール−3−スルホニルクロライドとの混
合物から調製した。これらの塩化スルホニルを、オキシ
塩化リンおよび五塩化リン中において1−(4’−イソ
プロピルフェニル)ピロール−2−スルホン酸から調製
した。1−(4’−イソプロピルフェニル)ピロール−
2−スルホン酸を、1−(4’−イソプロピルフェニ
ル)ピロールおよびクロロスルホン酸から調製した。1
−(4’−イソプロピルフェニル)ピロールを、4−イ
ソプロピルアニリンおよび2,5−ジメトキシ−テトラ
ヒドロフランから調製した。
ラッグおよび他の誘導体を、当業者に知られている方法
により設計し調製することもできる(例えば、Nogr
ady(1985)Medicinal Chemis
try A Biochemical Approac
h、オックスフォード大学出版、ニューヨーク、388
〜392頁を参照)。
セイにおいて、および一部の場合には生体内動物モデル
において活性の試験を行った。核磁気共鳴スペクトル
(NMR)、マススペクトル、赤外線スペクトルおよび
高性能液体クロマトグラフィー分析により、合成された
化合物が、そのような化合物について予想されたものと
一致する構造を有し、通常、少なくとも約98%の純度
であることが示された。例示またはここに記載された化
合物の全てがエンドセリン拮抗薬としての活性を示し
た。
ペプチドを干渉または阻害する性能を有する化合物を同
定するために、標準的生理学的、薬理学的および生化学
的手順が化合物を試験するのに利用される。エンドセリ
ンレセプターに結合する能力、またはエンドセリンレセ
プターへの結合に対するエンドセリンペプチドの一種以
上と競合する性能のような生体外活性を示す化合物は、
エンドセリンレセプターを単離するための方法およびエ
ンドセリンレセプターの特異性を識別するための方法に
おいて使用することができ、エンドセリン媒介疾患を治
療する方法において用いる候補である。
に加えて、エンドセリン拮抗薬または作用薬である式I
およびIIで示される他の好ましい化合物を、そのよう
なスクリーニングアッセイを用いて同定することができ
る。
する化合物の同定 化合物を、エンドセリン−1の活性を調整する性能につ
いて試験する。化合物の、エンドセリンの活性を調整す
る性能を評価するために多くのアッセイが当業者に知ら
れている(例えば、米国特許 No.5,114,91
8(イシカワ(Ishikawa)ら);EP A1
0436189(萬有製薬(BANYUPHARMAC
EUTICAL CO.,LTD.))(1991年1
0月7日);ボルゲス(Borges)らの(198
9)Eur.J.Pharm.第165巻:223−2
30頁;フィレップ(Filep)らの(1991)B
iochem.Biophys.Res.Commu
n.第177巻:171−176頁)。生体外研究は生
体内研究により裏付けることができ(例えば、米国特許
No.5,114,918(イシカワ(Ishika
wa)ら);EP A1 0436189(萬有製薬
(BANYU PHARMACEUTICALCO.,
LTD.))(1991年10月7日))、薬学的活性
がそれにより評価される。そのようなアッセイは、ここ
での実施例に記載されており、細胞表面においてETA
またはETBレセプターのいずれかを発現するように遺
伝子的に加工された細胞系から単離された膜上に存在す
るETAおよびETBレセプターへの結合について競合
する性能を含む。
ット門脈および大動脈、ならびにラット子宮、気管およ
び精管のような特別の組織を用いて生体外においてエン
ドセリン誘発活性を阻害する性能の関数として検定する
ことができる(例えば、ボルゲス(Borges,
R.)、フォングラフェンシュタイン(Von Gra
fenstein,H.)およびナイト(Knigh
t,D.E.)の「Tissue selectivi
ty of endothelin」、Eur.
J.Pharmacol 第165巻:223−230
頁(1989))。生体内でエンドセリン拮抗薬として
作用する性能は、高血圧ラット、ddyマウス、または
他の確認される動物モデルにおいて試験することができ
る(カルテンブロン(Kaltenbronn)らの
(1990)J.Med.Chem.第33巻:838
−845頁、また米国特許 No.5,114,918
(イシカワ(Ishikawa)ら);および EP
A1 0436189(萬有製薬(BANYU PHA
RMACEUTICAL CO.,LTD.))(19
91年10月7日);また、ボルガー(Bolger)
らの(1983)J.Pharmacol.Exp.T
her.第225巻:291−309頁を参照)。その
ような動物試験の結果を用いて、薬学的有効性を評価す
ることができ、薬学的に有効な投与量を決めることがで
きる。作用薬としての可能性のある化合物も、当業者に
知られている生体外および生体内アッセイを用いて評価
することができる。
の収縮を刺激する試験化合物の性能により同定すること
ができる(ボルゲス(Borges)らの(1989)
「Tissue selectivity of en
dothelin」、Eur.J.Pharmacol
第165巻:223−230頁)。アッセイを実施する
ために、内皮をこすり取り、組織浴内に張力を与えたリ
ンセグメントを配置し、試験化合物の存在下にエンドセ
リンで試験する。エンドセリン誘発張力の変化を記録す
る。投与量反応曲線を得、試験化合物の相対的阻害効力
に関する情報の提供に用いることができる。組織収縮へ
の特定の試験化合物の効果を評価するために、心臓、骨
格筋、腎臓、子宮、気管および精管を含む他の組織を用
いることができる。
を発現する異なる組織または細胞へのエンドセリンの結
合を干渉する、またはエンドセリンもしくはエンドセリ
ンアイソタイプの生物学的効果を干渉する試験化合物の
性能により、エンドセリンアイソタイプ特異的拮抗薬を
同定することができる(タカヤナギ(Takayana
gi)らの(1991)Req.Pep.第32巻:2
3−37頁、パネック(Panek)らの(1992)
Biochem.Biophys.Res.Commu
n.第183巻;566−571頁)。例えば、ETB
レセプターは血管内皮細胞中に発現され、おそらくプロ
スタサイクリンおよび内皮誘導弛緩因子の放出を媒介す
る(ドヌッチ(De Nucci)らの(1988)P
roc.Natl.Acad.Sci.USA 第85
巻:9797頁)。ETAレセプターは、ETBレセプ
ターを発現する培養内皮細胞中において検出されない。
レセプターへの結合の阻害を、培養ウシ大動脈内皮細胞
からの主な安定代謝産物である6−ケトPGF1a’に
より測定されるプロスタサイクリンのエンドセリン−1
媒介放出の阻害を測定することにより、エンドセリのE
TBレセプターへの結合の阻害または化合物の結合を検
定することができる(例えば、フィレップ(File
p)らの(1991)Biochem.and Bio
phys.Res.Commun.第177巻:171
−176頁)。すなわち、レセプターサブタイプが異な
る組織を用いて阻害投与量反応曲線を決めることによ
り、異なるエンドセリンレセプターへの化合物の相対的
親和性を評価することができる。
プターおよびETBレセプターへの化合物の相対的親和
性が検定されており、検定することができる。エンドセ
リン−1の結合の特異的阻害のような望ましい性質を有
するものが選択される。望ましい活性を示す選択された
化合物が治療的に有用であり得、生体内効果を評価し得
る前述のアッセイを用いてそのような用途が試験される
(例えば、米国特許No.5,248,807;米国特
許 No.5,240,910;米国特許No.5,1
98,548;米国特許 No.5,187,195;
米国特許No.5,082,838;米国特許 No.
5,230,999;公開カナダ出願 Nos.2,0
67,288および2071193;公開英国出願N
o.2,259,450;公開PCT国際出願 No.
WO 93/08799;ベニギ(Benigi)らの
(1993)Kidney Internationa
l 第44巻:440−444頁;およびニレイ(Ni
rei)らの(1993)Life Sciences
第52巻:1869−1874頁を参照)。生体内効
果と関係する生体外活性を示す化合物を、適当な薬学的
組成物として調製し、治療薬として用いる。
ターを同定および単離する方法においても使用すること
ができ、より効果的エンドセリン拮抗薬または作用薬で
あるあるいは特定のエンドセリンレセプターにより特異
的である化合物の設計を補助する方法においても使用す
ることができる。
この方法の実施において、1種以上の化合物を支持体に
結合し、レセプターの親和性精製の方法において用い
る。特別の特異性を有する化合物を選択することによ
り、異なるサブクラスのETレセプターを同定すること
ができる。
適当な樹脂に、エンドセリンをそのような樹脂に結合す
るために当業者に知られている方法により、共有結合的
にまたは他の結合により結合することができる(シュバ
ルツ(Schvartz)らの(1990)Endoc
rinology 第126巻:3218〜3222頁
を参照)。結合化合物は、ETAまたはETBレセプタ
ーあるいは他のレセプターのサブクラスに特異的なもの
であり得る。
おいて適当な緩衝液により予備平衡される。選択された
組織からの可溶化レセプターを含む組成物が、化合物が
結合される樹脂と混合され、レセプターが選択的に溶離
される。レセプターは、エンドセリンイソペプチドまた
は類似体への結合を試験することにより、またはタンパ
クが同定され特性付けられる他の方法により同定するこ
とができる。レセプターの調製、樹脂および溶離方法
は、当業者に知られている標準的方法を修正することに
より行うことができる(例えば、シュバルツ(Schv
artz)らの(1990)Endocrinolog
y 第126巻:3218〜3222頁を参照)。
基づいてレセプタータイプを区別する他の方法が提供さ
れる。エンドセリンレセプターへの選択された化合物の
親和性を測定するためにここに記載された任意のアッセ
イを使用して、ここに提供された特別の化合物への親和
性に基づいてレセプターサブタイプを識別することがで
きる。特に、他のものよりも1つのレセプターに既知の
親和性を有するここに提供された化合物についての未知
のレセプターの結合親和性を測定することにより、未知
のレセプターがETAまたはETBレセプターとして同
定され得る。そのような選択的相互作用は、ここに記載
のように調製された化合物を用いて治療することのでき
る特別の病気を決めるのに有用である。例えば、ETA
レセプターについて高い親和性を有し、ETBレセプタ
ーについて殆どまたは全く親和性を有しない化合物は、
高血圧薬として使用する候補であって;ETBレセプタ
ーと選択的に相互作用する化合物は抗喘息薬として使用
する候補である。
以上または薬学的に許容される塩、エステルまたは他の
その誘導体の有効濃度を、適当な薬剤キャリアまたはビ
ヒクルと混合する。化合物が不十分な溶解性を示す例に
おいて、化合物を可溶化する方法を用いることができ
る。そのような方法は当業者に知られており、限定され
ないが、ジメチルスルホキシド(DMSO)のような共
溶媒の使用、ツイーンのような界面活性剤の使用、また
は重炭酸ナトリウム水溶液への溶解を含む。化合物の塩
または化合物のプロドラッグのような化合物の誘導体
を、効果的薬剤組成物の調製に用いることもできる。
介疾患の症状を回復する量をデリバリーするのに有効な
量である。典型的には、組成物を、単一投与のために調
製する。
に、得られる混合物は溶液、懸濁液、エマルジョンなど
であり得る。得られる混合物の状態は、意図する投与モ
ードおよび選択されたキャリアまたはビヒクル中への化
合物の溶解性を含む数多くの因子に依存する。有効濃度
は、病気、疾患または治療される状態の症状を回復する
のに充分なものであり、経験的に決めることができる。
当な薬剤キャリアまたはビヒクルは、特定の投与モード
に好適であると当業者に知られているようなキャリアを
含む。さらに、化合物は、組成物中の単一の薬学的活性
成分として調製、または他の活性成分と組み合わせるこ
とができる。
ば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所的
に、液状、半液状または固形状で投与することができ、
各経路の投与に好適である方法で調製される。好ましい
モードの投与は、経口および非経口モードの投与を含
む。
くない副作用の不存在下に治療的に有用な効果を奏する
のに充分な量で薬学的に許容されるキャリア中に含まれ
る。治療的有効濃度は、既知の生体外および生体内シス
テムにおいて化合物を試験することにより経験的に決め
ることができ(例えば、米国特許No.5,114,9
18(イシカワ(Ishikawa)ら);EP A1
0436189(萬有製薬(BANYU PHARM
ACEUTICAL CO.,LTD))(1991年
10月7日);ボルゲス(Borges)らの(198
9)Eur.J.Pharm.第165巻:223〜2
30頁;フィレップ(Filep)らの(1991)B
iochem.Biophys.Res.Commmu
n.第177巻:171〜176頁を参照)、ヒトに投
与するためにそこから外挿される。
化合物の吸収、失活および排出速度、投与計画、および
投与量、ならびに当業者に知られている他の因子に依存
する。例えば、投与される量は高血圧の症状を治療する
のに充分な量である。エンドセリン媒介疾患の治療に有
効な量は、微生物感染の治療のために投与されるスルホ
ンアミド化合物の量よりも多いと予想される。
ng/mlから約50〜100μg/mlの活性成分の
血清濃度を提供すべきである。薬剤組成物は、典型的に
は、1日当たり体重1kgに対して約0.01mg〜約
2000mgの化合物の投与量を提供すべきである。活
性成分は、一度に投与、または時間間隔を投与される多
数の小さい投与量に分割することができる。正確な投与
量および治療時間は治療すべき病気の関数であり、生体
内または生体外試験データからの外挿によりまたは既知
の試験プロトコールを用いて経験的に決めることができ
ることが理解される。濃度および投与量値は、軽減すべ
き状態の重さによっても変化し得ることに注目すべきで
ある。任意の特定の患者について、特定の投与方式は個
体の要求、および組成物の投与または投与の監督につい
てのプロの判断に応じて経時的に調整すべきであり、こ
こに記載の濃度範囲は単なる例示であり、請求の範囲の
組成物の範囲または実施を限定する意図は無いことが更
に理解される。
ら守るために組成物中に化合物を提供すべきである。例
えば、組成物は、胃の中では一体性を維持し腸において
活性化合物を放出する腸溶性被覆中に調製することがで
きる。組成物は、制酸性または他のそのような成分と組
み合わせて調製することもできる。
食用キャリアを含み、錠剤に圧縮する、またはゼラチン
カプセル内に封入することができる。経口的治療投与の
ためには、活性化合物を賦形剤と組み合わせることがで
き、錠剤、カプセルまたはトローチとして使用する。薬
学的に相溶性の結合剤およびアジュバント材料を、組成
物の一部として含むことができる。
の成分または類似の性質の化合物を含むことができる:
微結晶セルロース、トラガカントガムおよびゼラチンの
ような結合剤;デンプンおよびラクトースのような賦形
剤;限定されないがアルギン酸およびコーンデンプンの
ような崩壊剤;限定されないがステアリン酸マグネシウ
ムのような潤滑剤(glidant);限定されないがコロイ
ド二酸化珪素のような滑剤;スクロースまたはサッカリ
ンのような甘味料;およびペッパーミント、サリチル酸
メチルおよび果実風味剤のような風味剤。
は、前記種類の材料に加えて、脂肪油のような液状キャ
リアを含むことができる。さらに、投与ユニット形状
は、投与ユニットの物理的形状を変化させる種々の他の
材料、例えば糖の皮膜および他の腸溶性剤を含むことが
できる。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウ
エハ、チューイングガム等の成分として投与することも
できる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味料とし
てのスクロースおよびある種の防腐剤、染料および着色
剤ならびに風味料を含んでよい。
性物質、または制酸剤、H2遮断剤、および利尿剤のよ
うな所望の作用を捕捉する物質と混合することもでき
る。例えば、喘息または高血圧のために化合物を用いる
場合、それは、それぞれ他の気管支拡張薬および抗高血
圧薬と共に用いることができる。
に用いられる溶液または懸濁液は以下の任意の成分を含
み得る:滅菌希釈剤、例えば注入のための水、塩水溶
液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プ
ロピレングリコールまたは他の合成溶媒;抗菌剤、例え
ばベンジルアルコールおよびメチルパラベン;酸化防止
剤、例えばアスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウ
ム;キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸(E
DTA);緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩およびリ
ン酸塩;および張度を調節するための試薬、例えば塩化
ナトリウムまたはデキストロース。非経口製剤は、ガラ
ス、プラスチックまたは他の適当な材料からなるアンプ
ル、使い捨ての注射器または複投与バイアルに封入する
ことができる。
は、生理学的塩水またはリン酸塩緩衝塩水(PBS)、
およびグルコース、ポレチレングリコールおよびポリプ
ロピレングリコースならびにそれらの混合物のような増
粘および可溶化剤を含む溶液を含む。組織標的化リポソ
ームを含むリポソーム懸濁液も、薬学的に許容できるキ
ャリアとして適当であり得る。これらは、当業者に知ら
れている方法により調製する事ができる。例えば、米国
特許No.4,522,811に記載されているように
してリポソーム製剤を調製することができる。
のような、体からの迅速な除去から化合物を保護するキ
ャリアを用いて活性化合物を調製することができる。そ
のようなキャリアは、制御放出製剤、例えば限定されな
いが、インプラントおよびマイクロカプセル化デリバリ
ー系、および生物分解性の生物学的適合性ポリマー、例
えばコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポ
リグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸および
他の化合物を含む。そのような製剤を調製する方法は当
業者に知られている。
膚への局所的適用のような局所的適用のために、ゲル、
クリームおよびローションとして、および目に適用する
ために、または槽内もしくは髄腔内への適用のために、
調製することができる。特に眼科用途のためのそのよう
な溶液は、適当な塩を用いてpHが約5〜7の0.01
%〜10%等張溶液として調製することができる。吸引
のような局所的適用のために化合物をエアロゾルとして
調製することができる(例えば、炎症性疾患、特に喘息
の治療のために有用なステロイドの配達のためのエアロ
ゾルを記載している米国特許Nos.4,044,12
6、4,414,209および4,364,923を参
照)。
の、エンドセリンの効果を拮抗し、エンドセリン媒介疾
患の症状を回復し、またはIC50が約10μMより低
いETセレプターへのエンドセリンレセプターの結合を
阻害するのに有効なここに記載の化合物、並びに、該化
合物およびその塩が、エンドセリンの効果を拮抗するた
め、エンドセリン媒介疾患を治療するため、またはエン
ドセリンペプチドのETレセプターへの結合を阻害する
ために用いられることを指示するラベルを含んでなる製
造製品として化合物を包装することができる。
まれ、発明の範囲を制限することを意図していない。
ル)チオフェン−2−スルホンアミド 乾燥テトラヒドロフラン(THF,2ml)中に5−ア
ミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾール(17
7mg,1.0mmol)を含む溶液を、乾燥THF
(1ml)中に水素化ナトリウム(鉱油中60%分散
液,90mg,2.2mmol)を含む懸濁液に0〜5
℃で添加した。0〜5℃で5分間攪拌した後、反応液を
室温で10分間攪拌して反応を完了させた。反応混合物
を0℃に冷却し、乾燥THF(2ml)中に溶解したチ
オフェン−2−スルホニルクロライド(200mg,
1.1mmol)を滴加した。攪拌を1時間続け;この
期間中に反応混合物はゆっくりと周囲温度に達した。T
HFを減圧下に除去した。残留物を、水(10ml)に
溶解し、5N水酸化ナトリウム溶液を添加することによ
りpHを10〜11に調節し、酢酸エチルで抽出(3×
10ml)して中性不純物を除去した。水層を、濃HC
lで酸性化(pH2−3)し、酢酸エチルで抽出(3×
10ml)した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に濃縮してN−(4−ブロモ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)チオフェン−2−スルホ
ンアミドを得た。ヘキサン/酢酸エチルを用いた再結晶
により融点125−127°Cの純物質を得た(110
mg,収率34%)。
ル)−5−(3−イソオキサゾリル)チオフェン−2−
スルホンアミド 乾燥THF(2ml)中に5−アミノ−4−ブロモ−3
−メチルイソオキサゾール(177mg,1.0mmo
l)を含む溶液を、乾燥THF(1ml)中に水素化ナ
トリウム(鉱油中60%分散液,90mg,2.2mm
ol)を含む懸濁液に0〜5℃で添加した。0〜5℃で
5分間攪拌した後、反応液を室温で10分間暖めて反応
を完了させた。反応混合物を0℃に冷却し、乾燥THF
(2ml)中に溶解しておいた5−(3−イソオキサゾ
リル)チオフェン−2−スルホニルクロライド(273
mg,1.1mmol)をゆっくり添加した。攪拌を1
時間続け;この期間中に反応混合物はゆっくりと周囲温
度に達した。THFを減圧下に除去した。残留物を、水
(10ml)に溶解し、濃HClの添加によりpHを2
−3に調節し、塩化メチレンで抽出(3×10ml)し
た。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮してN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−5−(3−イソオキサゾリル)チオ
フェン−2−スルホンアミドを得た。ヘキサン/酢酸エ
チルを用いた再結晶により融点120−123°Cの純
物質を得た(160mg,収率41%)。
ル)−5−(2−ピリジル)チオフェン−2−スルホン
アミド 実施例2に記載したのと同様の方法により、5−アミノ
−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよび5−
(2−ピリジル)チオフェン−2−スルホンニルクロラ
イドからN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−5−(2−ピリジル)チオフェン−2−ス
ルホンアミドを収率40%で調製した。酢酸エチルから
の再結晶により精製を達成して融点186−188°C
の結晶性固体を得た。
ル)−4,5−ジブロモチオフェン−2−スルホンアミ
ド 実施例2に記載したのと同様の方法により、5−アミノ
−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよび4,
5−ジブロモチオフェン−2−スルホニルクロライドか
らN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−4,5−ジブロモチオフェン−2−スルホンアミ
ドを収率45%で調製した。酢酸エチル/ヘキサンから
の再結晶により精製を達成して融点153−155°C
の結晶性固体を得た。
ル)−5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン
−2−スルホンアミド 実施例2に記載したのと同様の方法により、5−アミノ
−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよび5−
クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スル
ホニルクロライドからN−(4−ブロモ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−5−クロロ−3−メチルベン
ゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミドを収率18%
で調製した。酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶により
精製を達成して融点153−155°Cの結晶性固体を
得た。
ル)−5−(4−クロロベンズアミドメチル)チオフェ
ン−2−スルホンアミド 実施例2に記載したのと同様の方法により、5−アミノ
−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよび5−
(4−クロロベンズアミドメチル)チオフェン−2−ス
ルホニルクロライドからN−(4−ブロモ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−5−(4−クロロベンズア
ミドメチル)チオフェン−2−スルホンアミドを収率2
7%で調製した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン/
酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムを通過させた。酢
酸エチル/ヘキサンからの再結晶により精製を達成して
融点210°C(dec)の結晶性固体を得た。
ル)−4−(ベンゼンスホニル)チオフェン−2−スル
ホンアミド 実施例2に記載したのと同様の方法により、5−アミノ
−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよび4−
ベンゼンスルホニルチオフェン−2−スルホニルクロラ
イドからN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−4−(ベンゼンスホニル)チオフェン−2
−スルホンアミドを収率26%で得た。酢酸エチル/ヘ
キサンからの再結晶により精製を達成して融点181〜
184°Cの結晶性固体を得た。
ル)−4−ブロモ−5−クロロ−チオフェン−2−スル
ホンアミド 実施例2に記載したのと同様の方法により、5−アミノ
−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよび4−
ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホニルクロラ
イドからN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−
スルホンアミドを収率25%で得た。酢酸エチル/ヘキ
サンからの再結晶により精製を達成して融点143〜1
45°Cの結晶性固体を得た。
ル)−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミ
ド 実施例2に記載したのと同様の方法により、5−アミノ
−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよび2,
5−ジクロロチオフェン−3−スルホニルクロライドか
らN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミ
ドを収率47%で得た。酢酸エチル/ヘキサンからの再
結晶により精製を達成して融点135〜138°Cの結
晶性固体を得た。
ル)−2,5−ジメチルチオフェン−3−スルホンアミ
ド 実施例1に記載したのと同様の方法により、5−アミノ
−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよび2,
5−ジメチルチオフェン−3−スルホニルクロライドか
らN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2,5−ジメチルチオフェン−3−スルホンアミ
ドを収率55%で得た。酢酸エチル/ヘキサンからの再
結晶により精製を達成して融点77〜80°Cの結晶性
固体を得た。
ル)−4,5−ジクロロチオフェン−2−スルホンアミ
ド 実施例1に記載したのと同様の方法により、5−アミノ
−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよび4、
5−ジクロロチオフェン−2−スルホニルクロライドか
らN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−4、5−ジクロロチオフェン−2−スルホンアミ
ドを収率42%で得た。酢酸エチル/ヘキサンからの再
結晶により精製を達成して融点135〜138°Cの結
晶性固体を得た。
ル)−2,5−ジクロロ−4−ブロモチオフェン−3−
スルホンアミド 実施例1に記載したのと同様の方法により、5−アミノ
−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよび4−
ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホニル
クロライドからN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−2,5−ジクロロ−4−ブロモチオ
フェン−3−スルホンアミドを収率58%で得た。酢酸
エチル/ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融
点146〜149°Cの結晶性固体を得た。
ル)−2−{3−[1−メチル−5−(トリフルオロメ
チル)ピラゾリル]}チオフェン−5−スルホンアミド 実施例1に記載したのと同様の方法により、5−アミノ
−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよび2−
{3−[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラ
ゾリル]}チオフェン−5−スルホニルクロライドから
N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−{3−[1−メチル−5−(トリフルオロメ
チル)ピラゾリル]}チオフェン−5−スルホンアミド
を収率30%で得た。酢酸エチル/ヘキサンからの再結
晶により精製を達成して融点121〜123°Cの結晶
性固体を得た。
ル)チオフェン−2−スルホンアミド チオフェン−2−スルホニルクロライド(183mg,
1mmol)を乾燥ピリジン(0.5ml)中に3−ア
ミノ−4−ブロモ−3−メチルイソサゾール(177m
g,1mmol)を含む溶液に添加した。反応混合物を
室温で3時間攪拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残
さを水と酢酸エチルとに分けた。有機層を1N HCl
(3×10ml)およびブライン(10ml)で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると
油状残留物が残り、それを−20℃で固化し、次に酢酸
エチル/ヘキサンからの再結晶により精製して、融点1
56−158°Cの純生成物を黄褐色固体として得た
(収率51%)。
ル)−5−(ベンゼンスホニル)チオフェン−2−スル
ホンアミド 実施例2に記載したのと同様の方法により、5−アミノ
−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよび5−
ベンゼンスルホニルチオフェン−2−スルホニルクロラ
イドからN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−5−(ベンゼンスホニル)チオフェン−2
−スルホンアミドを収率59%で得た。酢酸エチル/ヘ
キサンからの再結晶により精製を達成して融点139〜
142°Cの結晶性固体を得た。
ル)−2−(カルボメトキシ)チオフェン−3−スルホ
ンアミド 実施例2に記載したのと同様の方法により、5−アミノ
−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよび2−
(カルボメトキシ)チオフェン−3−スルホニルクロラ
イドからN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−2−(カルボメトキシ)チオフェン−3−
スルホンアミドを収率73%で得た。酢酸エチル/ヘキ
サンからの再結晶により精製を達成して融点198〜2
00°Cの結晶性固体を得た。
ル)−2−(カルボキシル)チオフェン−3−スルホン
アミド N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−(カルボメトキシ)チオフェン−3−スルホ
ンアミド(実施例16)(1.5g,3.95mmo
l)をメタノール(10ml)に溶解した。次に、水酸
化ナトリウムペレット(1g,25mmol)および数
滴の水を添加した。得られた溶液を周囲温度で16時間
攪拌した。メタノールを減圧下に除去した。残留物を水
で希釈し、酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。水
層を濃塩酸で酸性化(pH=2)し、酢酸エチル(2×
60ml)で抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過した。溶媒の除去によりN−(4
−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
(カルボメトキシ)チオフェン−3−スルホンアミド
(1.2g,収率82%)が得られ、それを溶離剤とし
て酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。融点188−194°C。
ル)−2−(N−フェニルアミノカルボニル)チオフェ
ン−3−スルホンアミド アニリン(0.093g,1mmol)および1−エチ
ル−3’[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミ
ド(EDCl)(0.191g,1mmol)を、塩化
メチレン(5ml)中に懸濁させておいたN−(4−ブ
ロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(カ
ルボキシル)チオフェン−3−スルホンアミド(0.3
68g,1mmol)に添加して、透明溶液を製造し
た。周囲温度で1時間攪拌を続けた。反応混合物を塩化
メチレン(50ml)で希釈し、3N塩酸溶液(3×5
0ml)で洗った。併せた有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過した。減圧下の溶媒の除去によりN−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−(N−フェニルアミノカルボニル)チオフェン−3
−スルホンアミドを得た。このように得られた粗生成物
を、溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して生成物を得た(0.32g,収
率72%,融点168−170°C)。
ル)1−(4’−イソプロピルフェニル)ピロール−2
−スルホンアミドおよびN−(4−ブロモ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)1−(4’−イソプロピルフ
ェニル)ピロール−3−スルホンアミド A. 1−(4’−イソプロピルフェニル)ピロール 氷酢酸(100ml)を、4−イソプロピルアニリン
(10ml,72.4mmol)と2,5−ジメトキシ
テトラヒドロフラン(9.6ml,72.4mmol)
との混合物に添加し、得られる混合物を1.5時間還流
させた。反応混合物を冷却し、減圧下に酢酸を除去し
た。得られた褐色シロップを酢酸エチル(200ml)
に溶解し、水(2×200ml)で洗った。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒の除去により
1−(4’−イソプロピルフェニル)ピロール(13.
28g,収率99%)を褐色シロップとして得た。
ル)ピロール−2−スルホン酸 クロロスルホン酸(1.82ml,27.08mmo
l)を、クロロホルム(100ml)中に1−(4’−
イソプロピルフェニル)ピロール(5.01g,27.
08mmol)を含む溶液に0°Cでゆっくり添加し
た。得られた溶液を0℃で1時間攪拌し、室温でさらに
1時間攪拌した。減圧下にクロロホルムを除去した。得
られた褐色液体を酢酸エチル(200ml)で希釈し、
1N水酸化ナトリウムで洗った。次に、水層を濃塩酸で
酸性化(pH<1)し、次にクロロホルム(2×150
ml)で抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過した。減圧下の溶媒の除去により1−
(4’−イソプロピルフェニル)ピロール−2−スルホ
ン酸(3g,収率42%)を褐色シロップとして得た。
ル)ピロール−2−スルホニルクロライドおよび1−
(4’−イソプロピルフェニル)ピロール−3−スルホ
ニルクロライド 五塩化リン(4.7g,22.64mmol)を、オキ
シ塩化リン(8.4ml,90.57mmol)中に1
−(4’−イソプロピルフェニル)ピロール−2−スル
ホン酸(3g,11.32mmol)を含む溶液にゆっ
くり添加した。得られた混合物を70℃で10時間加熱
した。反応混合物を室温まで冷却し、次に破砕氷(50
0g)に注意深く注ぎ、クロロホルム(200ml)で
抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過した。これを濾過し、溶媒の除去により1−
(4’−イソプロピルフェニル)ピロール−2−スルホ
ニルクロライドと1−(4’−イソプロピルフェニル)
ピロール−3−スルホニルクロライドとの4:1混合物
(2.5g,78%)を褐色油状物として得た。
−イソオキサゾリル)1−(4’−イソプロピルフェニ
ル)ピロール−2−スルホンアミドおよびN−(4−ブ
ロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)1−(4’
−イソプロピルフェニル)ピロール−3−スルホンアミ
ド 実施例2に記載したのと同様の方法により、5−アミノ
−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよび1−
(4’−イソプロピルフェニル)ピロール−2−スルホ
ニルクロライドと1−(4’−イソプロピルフェニル)
ピロール−3−スルホニルクロライドとの混合物からN
−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)
1−(4’−イソプロピルフェニル)ピロール−2−ス
ルホンアミドおよびN−(4−ブロモ−3−メチル−5
−イソオキサゾリル)−1−(4’−イソプロピルフェ
ニル)ピロール−3−スルホンアミドを収率65%で調
製した。混合物を分取HPLCにかけてN−(4−ブロ
モ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)1−(4’−
イソプロピルフェニル)ピロール−2−スルホンアミド
(保持時間22.85分,水中5%〜95%アセトニト
リルと0.1%TFA,30分間、C18分析カラム)
およびN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)1−(4’−イソプロピルフェニル)ピロール
−3−スルホンアミド(保持時間24.56分,水中5
%〜95%アセトニトリルと0.1%TFA,30分
間、C18分析カラム)を油状物として得た。
ル)−5−ブロモチオフェン−2−スルホンアミド 実施例2に記載したのと同様の方法により、5−アミノ
−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよび5−
ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライドからN−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
5−ブロモチオフェン−2−スルホンアミドを収率30
%で調製した。酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶によ
り精製を達成して結晶性固体を得た。融点240°C
(dec)。
ル)−2−[N−(4−メトキシフェニル)アミノカル
ボニル]チオフェン−3−スルホンアミド 4−メトキシアニリン(0.246g,2mmol)、
ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート(PyBrop)(0.466g,1mmo
l)およびN,N’−ジイソプロピルエチルアミン
(0.15ml)を、塩化メチレン(3ml)中に懸濁
させておいたN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−(カルボキシル)チオフェン−3
−スルホンアミド(0.368g,1mmol)に添加
して透明溶液を得た。室温で24時間攪拌を続けた。反
応混合物を塩化メチレン(50ml)で希釈し、3N塩
酸溶液(3×50ml)溶液で洗い続いて5%炭酸ナト
リウム溶液(2×50ml)で洗った。併せた有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。減圧下に溶
媒を除去してN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−[N−(4−メトキシフェニル)
アミノカルボニル]チオフェン−3−スルホンアミドを
得た。このように得られた粗生成物を溶離剤として酢酸
エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。これを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して結晶性
固体(0.08g,収率17%)を得た。融点202〜
205℃。
ル)−2−[N−(3−メトキシフェニル)アミノカル
ボニル]チオフェン−3−スルホンアミド 実施例21に記載したのと同様の方法により、N−(4
−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
(カルボキシル)チオフェン−3−スルホンアミドおよ
び3−メトキシアニリンからN−(4−ブロモ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−2−[N−(3−メト
キシフェニル)アミノカルボニル]チオフェン−3−ス
ルホンアミドを収率23%で得た。粗生成物を溶離剤と
して酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。これを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し
て結晶性固体を得た。融点200−202°C。
ル)−2−[N−(2−メトキシフェニル)アミノカル
ボニル]チオフェン−3−スルホンアミド 実施例21に記載したのと同様の方法により、N−(4
−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
(カルボキシル)チオフェン−3−スルホンアミドおよ
び2−メトキシアニリンからN−(4−ブロモ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−2−[N−(2−メト
キシフェニル)アミノカルボニル]チオフェン−3−ス
ルホンアミドを収率26%で得た。粗生成物を溶離剤と
して酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。これを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し
て結晶性固体を得た。融点74−80°C。
ル)−2−(N−ベンジルアミノカルボニル)チオフェ
ン−3−スルホンアミド ベンジルアミン(0.214g,2mmol)、ベンゾ
トリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルア
ミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(Bo
p)(0.442g,1mmol)およびN,N’−ジ
イソプロピルエチルアミン(0.15ml)を、塩化メ
チレン(3ml)に懸濁させておいたN−(4−ブロモ
−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(カルボ
キシル)チオフェン−3−スルホンアミド(0.368
g,1mmol)に添加した。得られた溶液を周囲温度
で14時間攪拌した。これを塩化メチレン(50ml)
で希釈し、3N塩酸(3×50ml)で洗い、続いて5
%炭酸ナトリウム溶液(2×50ml)で洗った。併せ
た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。
減圧下に溶媒を除去してN−(4−ブロモ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−2−(N−ベンジルアミノ
カルボニル)チオフェン−3−スルホンアミドを得た。
粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。これを酢酸エチル/ヘ
キサンから再結晶して結晶性固体(0.14g,収率3
0%)を得た。融点186−190°C。
ル)−2−[N−(4−エチルフェニル)アミノカルボ
ニル]チオフェン−3−スルホンアミド 実施例24に記載したのと同様の方法により、N−(4
−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
(カルボキシル)チオフェン−3−スルホンアミドおよ
び4−エチルアニリンからN−(4−ブロモ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)−2−[N−(4−エチル
フェニル)アミノカルボニル]チオフェン−3−スルホ
ンアミドを収率31%で調製した。粗生成物を溶離剤と
して酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。これを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し
て結晶性固体を得た。融点187−190°C。
ル)−2−[N−(4−ビフェニル)アミノカルボニ
ル]チオフェン−3−スルホンアミド 実施例24に記載したのと同様の方法により、N−(4
−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
(カルボキシル)チオフェン−3−スルホンアミドおよ
び4−フェニルアニリンからN−(4−ブロモ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−2−[N−(4−ビフ
ェニル)アミノカルボニル]チオフェン−3−スルホン
アミドを収率26%で得た。粗生成物を溶離剤として酢
酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製
した。これを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して結晶
性固体を得た。融点205−212°C(dec)。
−(カルボメトキシ)チオフェン−3−スルホンアミド 2−メトキシカルボニルチオフェン−3−スルホニルク
ロライド(2.50g,10.05mmol)を、乾燥
ピリジン(5.0ml)中に5−アミノ−3,4−ジメ
チルイソオキサゾール(0.98g,8.75mmo
l)を含む溶液に添加した。反応混合物を室温で16時
間攪拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を水と
ジクロロメタンとに分けた。有機層を1N HCl(2
×50ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を蒸発させると油状残留物が残り、それは、シ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離剤として
1:1ヘキサン/酢酸エチル)による精製後に褐色固体
2.20mg(65%)を生成した。酢酸エチル/ヘキ
サンからの再結晶により更なる精製を達成して、純生成
物を白色固体として得た。融点113−116°C。
−(カルボキシル)チオフェン−3−スルホンアミド 実施例17で記載したのと同様の方法により、N−
(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−2−
(カルボメトキシ)チオフェン−3−スルホンアミドか
らN−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−
2−(カルボキシル)チオフェン−3−スルホンアミド
を収率94%で得た。酢酸エチル/ヘキサンからの再結
晶により精製を達成して、結晶性固体を得た。融点20
2−203°C。
−(N−フェニルアミノカルボニル)チオフェン−3−
スルホンアミド 実施例18に記載したのと同様の方法により、N−
(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−2−
(カルボキシル)チオフェン−3−スルホンアミドから
N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−2
−(N−フェニルアミノカルボニル)チオフェン−3−
スルホンアミドを収率40%で調製した。エチルメタノ
ール/水からの再結晶により精製を達成して結晶性固体
を得た。融点176−178°C。
ル)−5−(2−チエニル)チオフェン−2−スルホン
アミド A. 5−ブロモ−2,2’−ビチオフェン N−ブロモスクシンイミド(NBS,1.12g,6.
3mmol)を少量ずつ、氷酢酸(10ml)およびク
ロロホルム(10ml)中に2,2’−ビチオフェン
1.0g(6.01mmol)を含む攪拌下の溶液に添
加した。室温で一時間攪拌した後、混合物を氷水中に注
ぎ、クロロホルム(75ml)中に抽出した。有機層を
重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗い、次に硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上での
フラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサンを用い
ることにより淡緑固体1.3g(88%)を得た。融点
55−56°C。
チオフェン 乾燥エーテル10ml中に5−ブロモ−2,2’−ビチ
オフェン(1.5g,6.1mmol)を含む攪拌下の
溶液をアルゴン雰囲気下に置き、−78℃に冷却し、
1.7M t−ブチルリチウム溶液4.3mlを20分
かかって添加した。この温度で更に20分間攪拌を続け
た。次に、黄色沈殿物が形成されるまで、−78℃で二
酸化イオウガスを吹き込んだ。二酸化イオウガスを吹き
込みを更に3分間続け、直ちに、THF中に溶解してお
いたN−クロロスクシンイミド(NCS,902mg,
6.76mmol)を滴加した。混合物を室温に暖め、
さらに1.5時間攪拌を続けた。次に、混合物を濃縮
し、残留物をエーテル中に溶解した。有機層を水、ブラ
イン溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の
除去により淡黄色固体が残り、それをヘキサンから再結
晶して黄色固体700mg(44%)を得た。融点63
−64°C。
−イソオキサゾリル)−5−(2−チエニル)チオフェ
ン−2−スルホンアミド 実施例2に記載したのと同様の方法により、N−(4−
ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−5−
(2−チエニル)チオフェン−2−スルホンアミドを調
製した。2−クロロスルホニル−5,2’−ビチオフェ
ン(300mg,1.14mmol)を5−アミノ−4
−ブロモ−3−メチルイソオキサゾール(183mg,
1.03mmol)と反応させることにより、10%M
eOH/CHCl3を用いるフラッシュクロマトグラフ
ィー後に、淡褐色固体430mg(94%)を得た。融
点210°C。
ル)チオフェン−3−スルホンアミド A. チオフェン−3−スルホニルクロライド 乾燥エーテル10ml中に3−ブロモチオフェン(1.
5g,9.2mmol)を含む攪拌下の溶液をアルゴン
雰囲気下に置き、−78℃に冷却した。20分かかっ
て、t−ブチルリチウム(5.6ml、1.7Mのも
の)の溶液を添加し、この温度で攪拌を更に20分間続
けた。次に、二酸化イオウガスを−78℃で吹き込み、
溶液を0℃に暖め、そこでTHF8ml中のNCS
(1.47g,12mmol)を滴加した。室温まで暖
めた後、攪拌を更に1時間続け、その後、溶媒の除去に
より褐色油状物1.55gを得た。シリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィーにおいてヘキサンを用いるこ
とにより黄色油状物1.24g(74%)を得、それを
放置固化して黄色結晶性固体を得た。融点38−39°
C。
−イソオキサゾリル)チオフェン−3−スルホンアミド 実施例2で記載したのと同様の方法により、チオフェン
−3−スルホニルクロライドおよび5−アミノ−4−ブ
ロモ−3−メチルイソオキサゾールからN−(4−ブロ
モ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)チオフェン−
3−スルホンアミドを収率22%で調製した。溶離剤と
して10% MeOH/CHCl3を用いるカラムクロ
マトグラフィーにより精製を行って淡褐色油状物を得
た。
−フェニルチオフェン−2−スルホンアミド A. N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリ
ル)−5−ブロモチオフェン−2−スルホンアミド ピリジン中に5−ブロモチオフェン−2−スルホニルク
ロライド(2.75g,10mmol)および5−アミ
ノ−3,4−ジメチルイソオキサゾール(1.07g,
9.57mmol)を含んでなり触媒量の4−ジメチル
アミノピリジン(DMAP,10mg)を含む溶液を室
温で3時間攪拌した。溶液を50℃で更に1.5時間加
熱して反応を完了させ、それをTLCで判断した。ピリ
ジンを減圧下に除去し、酢酸エチル中への抽出後に残留
物を1N HCl(2×25ml)、水(1×25m
l)、ブライン溶液(1×25ml)で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させることにより粘性
褐色ガムが残り、それをフラッシュクロマトグラフィー
に付した。3%メタノールヘキサンでの溶離により純ス
ルホンアミド246mg(10%)を得た。
N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−5
−ブロモチオフェン−2−スルホンアミド THF(2ml)中のN−(3,4−ジメチル−5−イ
ソオキサゾリル)−5−ブロモチオフェン−2−スルホ
ンアミド(680mg,2mmol)を、乾燥THF
(1ml)中の水素化ナトリウム(60%油分散液12
1mg,3mmol)に添加した。得られた懸濁液を℃
に冷却し、メトキシエトキシメチルクロライド(334
mg,2.68mmol)を注射器により滴加した。溶
液を室温まで暖め、一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ
ることにより油状物が残り、それを酢酸エチル中に抽出
し、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させた。10−15%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残留物を
付することにより無色油状物480mg(56%)を得
た。
N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−5
−フェニルチオフェン−2−スルホンアミド 乾燥ベンゼン(4ml)中にN−(メトキシエトキシメ
チル)−N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリ
ル)−5−ブロモチオフェン−2−スルホンアミド(2
00mg,0.47mmol)およびテトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジム(0)(23mg,0.
02mmol)を含む溶液に、アルゴン雰囲気下に、炭
酸ナトリウム(2M水溶液2ml)および続いて95%
エタノール2ml中のフェニルボロン酸(86mg,
0.71mmol)を添加した。混合物を12時間還流
し、水5mlで希釈し、酢酸エチル(3×25ml)中
に抽出した。併せた有機抽出液をブライン(1×25m
l)で洗い、乾燥させ蒸発させた。残留物を25%酢酸
エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィーに付してスルホンアミド123mg
(62%)を無色ガムとして得た。
オキサゾリル)−5−フェニルチオフェン−2−スルホ
ンアミド 95%エタノール3ml中にN−(メトキシエトキシメ
チル)−N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリ
ル)−5−フェニルチオフェン−2−スルホンアミド
(100mg,0.24mmol)を含む溶液にHCl
(3N水溶液3ml)を添加し、得られる混合物を6時
間還流した。次に混合物を濃縮し、水5mlで希釈し、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、氷酢酸を用いて
pH4に酸性化した。混合物を酢酸エチル(2×25m
l)で抽出し、併せた有機抽出物をブライン(1×5m
l)で洗い、乾燥し蒸発させた。2% MeOH/CH
Cl 3を用いて残留物をシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、さらに逆相HPLCで精製する
ことにより純スルホンアミド33.4mg(42%)を
白色粉末として得た。融点176−178℃。
ル)−5−(4−エチルフェニル)チオフェン−2−ス
ルホンアミド A. N−(5−ブロモチオフェン−2−スルホニル)
ピロール 水素化ナトリウム(60%油分散液,191m.g.,
4.78mmol)を乾燥テトラヒドロフ
ラン(2ml)中に懸濁させ、得られる濁った懸濁液を
氷浴中で0℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン(2
ml)中のピロール(385mg,5.75mmol)
を、10分間で滴加した。氷浴を除去し、ガス発生が停
止するまで(15分間)溶液を室温で攪拌し、そこで予
めテトラヒドロフラン(4.0ml)中に溶解しておい
た5−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライド
(1.0g,3.82mmol)を、スチールカニュー
レを通して滴加した。室温で1時間攪拌した後、混合物
をセライト(Celite)を通して濾過した。フィル
ターパッドをテトラヒドロフランで濯ぎ、濾液を蒸発さ
せると、淡褐色固体が得られ、それをメタノールから再
結晶させてスルホンアミド(821mg,収率74%)
を白色粉末として得た。
ンゼン(2.0g,11mmol)を含む溶液を、乾燥
エーテル中に懸濁させておいたマグネシウム屑(311
mg,13mmol)に滴加した。添加完了後、懸濁液
を15分間還流させたところ、その時間までに殆ど全て
のマグネシウムが反応した。次に、溶液を、−78℃で
予めエーテル(5ml)に溶解しておいたボロン酸トリ
メチル(1.12g,11mmol)に添加し、室温ま
で暖め、90分間攪拌した。10%HCl水溶液(2m
l)を添加することにより反応液を冷却し、溶液をエー
テルで抽出した。併せたエーテル抽出液を1M NaO
H(2×20ml)で抽出し、水性抽出液を希HClで
pH2に酸性化し、エーテル(2×25ml)で抽出し
た。得られた併せたエーテル抽出液を水(10ml)で
一回洗い、乾燥および蒸発させて白色固体(676m
g,収率38%)を得た。融点138−140℃。
チオフェン−2−スルホニル]ピロール 実施例32Cで記載したのと同様の方法により、4−エ
チルフェニルボロン酸およびN−(5−ブロモチオフェ
ンスルホニル)ピロールからN−[5−(4−エチルフ
ェニル)チオフェン−2−スルホニル]ピロールを調製
した。10%酢酸エチル/ヘキサンを用いるカラムクロ
マトグラフィーで精製することにより純スルホンアミド
を褐色固体として収率81%で得た。
エチルフェニル)チオフェン メタノール(1.5ml)中にN−[5−(4−エチル
フェニル)チオフェン−2−スルホニル]ピロール(1
00mg,0.32mmol)および6N水酸化ナトリ
ウム(1ml)を含む溶液を約6時間還流した。溶媒を
蒸発させ、減圧下に乾燥することにより油状物を得た。
この油状物に、オキシ塩化リン(258ml,2.52
mmol)および五塩化リン(131mg,0.63m
mol)を添加し、得られる褐色懸濁液を50℃で3時
間加熱した。得られる透明褐色溶液を、破砕氷約20m
lに注意深く添加し、次に、酢酸エチル(3×25m
l)で抽出した。併せた有機層をブライン(2×5m
l)で洗い、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて油状残
留物を残した。2%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付すること
により純塩化スルホニル(53mg,59%)を淡黄色
油状物として得た。
−イソオキサゾリル)−5−(4−エチルフェニル)チ
オフェン−2−スルホンアミド 実施例2で記載したのと同様の方法により、N−(4−
ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−5−
(4−エチルフェニル)チオフェン−2−スルホンアミ
ドを調製した。5−クロロスルホニル−2−(4−エチ
ルフェニル)チオフェン(47.1mg,11.16m
mol)を5−アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオ
キサゾール(29mg,0.16mmol)と反応さ
せ、10%MeOH/CHCl3を用いるフラッシュク
ロマトグラフィー後に、淡褐色固体(46mg,収率6
6%)を得た。融点172−175℃。
ゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド A. ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロラ
イド ベンゾ[b]チオフェン(1.50g,11.2mmo
l)をTHF20ml中において0℃で攪拌した。t−
ブチルリチウム(1.7M 16.8mmol,9.9
ml)を5分間でゆっくり添加した。50分後、反応フ
ラスコにSO2を流入し、粘性白色沈殿物を形成した。
反応混合物を0℃で15分間攪拌し、次にNCS(1.
64g,12.3mmol)を添加した。反応混合物を
25℃に暖め、30分間攪拌した。それを酢酸エチル
(150ml)に注ぎ、ブライン(3×100ml)で
洗った。有機相をMgSO4’で乾燥し、濾過し、濃縮
して褐色油状物2.29gを収集した。褐色油状物をフ
ラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサ
ン)に付し、それにより黄褐色固体(1.39g,収率
53%)を提供した。
オキサゾリル)ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン
アミド 3,4−ジメチル−5−アミノ−イソオキサゾール
(0.224g,2.0mmol)とDMAP50mg
をピリジン5ml中で25℃で攪拌した。ベンゾ[b]
チオフェン−2−スルホニルクロライド(0.16g,
2.6mmol)を添加し、暗褐色−黄色反応混合物を
周囲温度で18時間攪拌し、酢酸エチル100ml中に
注ぎ、2%HCl(3×50ml)で洗った。有機相を
MgSO4’で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物/
固体0.61gを得た。褐色油状物/固体をフラッシュ
クロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)に
付して薄褐色固体0.37gを得た。これをメタノール
10mlおよびNaOH0.5g中で攪拌した。メタノ
ール性溶液を1時間加熱還流し、次に25℃に冷却し、
メタノールを減圧下に除去した。得られる残留物を2%
HCl(100ml)でpH1に酸性化し、酢酸エチル
(2×50ml)で抽出した。有機抽出液をMgSO4
で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色−オレンジ色固体0.
225gを得た。CHCl3/ヘキサンからの再結晶に
より薄褐色−黄色固体(0.194g,収率31%)を
得た。融点157−160℃。
ゾ[b]フラン−2−スルホンアミド A. ベンゾ[b]フラン−2−スルホニルクロライド 実施例34Aと同様にして、ベンゾ[b]フラン(1.
61g,13.6mmol)、t−BuLi(1.7
M,17.7mmol,10.4ml)およびNCS
(2.0g,15.0mmol)からベンゾ[b]フラ
ン−2−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュ
クロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によ
り褐色固体(1.84g,収率62%)を得た。
オキサゾリル)ベンゾ[b]フラン−2−スルホンアミ
ド 実施例34Bで記載したのと同様の方法より、3,4−
ジメチル−5−アミノイソオキサゾール(78mg,
0.70mmol)およびベンゾ[b]フラン−2−ス
ルホニルクロライド(0.46g,2.1mmol)か
らN−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)ベ
ンゾ[b]フラン−2−スルホンアミドを調製した。フ
ラッシュクロマトグラフィー(30% 酢酸エチル/ヘ
キサン)により薄黄色固体0.186gを得、それをメ
タノール10ml中のNaOH 31mgで処理した。
CHCl3/ヘキサンから再結晶することにより薄褐色
固体(90mg,収率44%)を得た。融点160.5
−163℃。
ン−2−スルホンアミド A. フラン−2−スルホニルクロライド 実施例34Aと同様にして、溶媒としてエーテル(30
ml)を用いてフラン(0.96g,14.2mmo
l)、t−BuLi(1.7M,17mmol,10m
l)およびNCS(2.27g,17mmol)からフ
ラン−2−スルホニルクロライドを調製した。フラッシ
ュクロマトグラフィー(5% 酢酸エチル/ヘキサン)
により黄色液体(1.22g,収率52%)を得た。
オキサゾリル)フラン−2−スルホンアミド 実施例34Bで記載したのと同様にして、3,4−ジメ
チル−5−アミノイソオキサゾール(0.122g,
1.0mmol)、フラン−2−スルホニルクロライド
(0.50g,3.0mmol)およびNaOH(64
mg)からN−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾ
リル)フラン−2−スルホンアミドを調製した。フラッ
シュクロマトグラフィー(50% 酢酸エチル/ヘキサ
ン)により黄色固体70mgを得た。CHCl3/ヘキ
サンから再結晶することにより淡白色固体(46mg,
収率29%)を得た。融点107−110℃。
−メトキシ−2−チオフェンスルホンアミド A. 3−メトキシ−2−チオフェンスルホニルクロラ
イド クロロスルホン酸(ClSO3H,2.31g,19.
62mmol)を、CHCl3(80ml)中に3−メ
トキシチオフェン(2.29g,19.62mmol)
を含む溶液に0℃でゆっくりと添加した。得られた混合
物を0℃で30分間攪拌した。溶媒を室温で減圧下に蒸
発させ、残留物をPOCl3(15ml,156.96
mmol)中に懸濁させ、PCl5(8.2g,39.
24mol)をゆっくり添加した。反応液を60℃で1
8時間攪拌し、室温に冷却し、破砕氷(200g)上に
注いだ。反応混合物をCHCl3(2×150ml)で
抽出し、併せた有機層を乾燥(MgSO4)した。固体
を濾去し、濾液を濃縮して3−メトキシ−2−チオフェ
ンスルホニルクロライドを褐色油状物(1.81g,収
率43%)として得た。
オキサゾリル)−3−メトキシ−2−チオフェンスルホ
ンアミド 水素化ナトリウム(1.02g,25.56mmol,
鉱油中60%懸濁液)を、THF(20ml)中に3−
メトキシ−2−チオフェンスルホニルクロライド(1.
18g,8.52mmol)および3,4−ジメチル−
5−アミノイソオキサゾール(1.05g,9.37m
mol)を含む溶液に室温で添加した。得られる混合物
を4時間還流した。THFを減圧下に除去した。残留物
を水(10ml)に溶解し、5N水酸化ナトリウム溶液
を添加することによりpHを10〜11に調節し、酢酸
エチル(3×10ml)で抽出して中性不純物を除去し
た。水層を濃HCl(pH2−3)で酸性化し、塩化メ
チレン(3×10ml)で抽出した。併せた有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥して粗油状物を得た。逆相H
PLCでさらに精製することにより黄色油状物(保持時
間14.94分,H 2O中5%〜95%アセトニトリル
と0.1%TFAで30分間,C18分析カラム)を得
た。
ル)−3−フェニル−2−チオフェンスルホンアミドお
よびN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−4−フェニル−2−チオフェンスルホンアミド A. 3−フェニル−2−チオフェンスルホニルクロラ
イドおよび4−フェニル−2−チオフェンスルホニルク
ロライド n−ブチルリチウム(2.38M,17.2ml,4
1.03mmol)を、Et2O(25ml)中に3−
フェニルチオフェン(5.47g,34.2mmol)
を含む溶液に0℃でゆっくりと添加した。氷浴を除去
し、混合物を室温で2時間攪拌し、−30℃に冷却(C
O2/アセトン)し、反応混合物にSO2ガスを20分
間吹き込んだ。THF(20ml)中のNCS(6.0
6g,44.5mmol)を含む溶液を添加した。反応
液を室温まで暖め、16時間攪拌した。粗混合物を濾過
し、固体をEt2Oで洗った。併せた有機層を濃縮し、
残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン/CHCl3)
に付して3−フェニル−2−チオフェンスルホニルクロ
ライドおよび4−フェニル−2−チオフェンスルホニル
クロライドを1:1混合物として得た(1.46g,1
6.5%,白色固体)。
−イソオキサゾリル)−3−フェニル−2−チオフェン
スルホンアミドおよびN−(4−ブロモ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−4−フェニル−2−チオフェ
ンスルホンアミド 実施例1で記載したように、N−(4−ブロモ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−3−フェニル−2−チ
オフェンスルホンアミドおよびN−(4−ブロモ−3−
メチル−5−イソオキサゾリル)−4−フェニル−2−
チオフェンスルホンアミドを調製した。生成物粗混合物
のフラクションをHPLCで精製してN−(4−ブロモ
−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−3−フェニル
−2−チオフェンスルホンアミド(薄褐色固体、保持時
間20.48分,水中5%〜95%アセトニトリルと
0.1%TFAで30分間,C18分析カラム、融点1
05〜107℃)およびN−(4−ブロモ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−4−フェニル−2−チオフ
ェンスルホンアミド(淡黄色固体、融点108−110
℃、保持時間21.35分、同一条件)を得た。
−5−イソオキサゾリル)ベンゼンスルホンアミド 乾燥THF(1ml)中に5−アミノ−4−ブロモ−3
−メチルイソオキサゾール(354mg,2.0mmo
l)を含む溶液を、0〜5℃で、乾燥THF(1ml)
中に水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,188m
g,4.4mmol)を含む懸濁液に添加した。0〜5
℃で10分間攪拌した後、反応液を10分間室温に暖め
て反応を完了した。反応混合物を0℃に再冷却し、4−
tert−ブチルベンゼンスルホニルクロライド(51
2mg,2.2mmol)をゆっくりと添加した。0〜
5℃で、20分間攪拌を続けた。メタノール(0.4m
l)を添加し、続いて水(0.5ml)を添加すること
により過剰の水素化ナトリウムを分解した。混合物を塩
酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して
粗生成物を得、それを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶
して白色固体を収率21%で得た。融点170℃(de
c)。
−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−スルホンアミド A. 2−メチルベンゾ[b]チオフェン t−BuLi(1.7M,26mmoles,15m
l)を、THF(30ml)中にベンゾ[b]チオフェ
ン(17mmoles,2.3g)を含む攪拌下の溶液
に50℃で添加した。得られる明黄色反応混合物を−3
0℃に暖め、ヨードメタン(26mmoles,1.6
ml)を添加した。−30で10分後、溶液を周囲温度
に暖め、さらに30分間攪拌し、次にエーテル(100
ml)で希釈し、ブライン(2×100ml)で洗っ
た。有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して
2−メチルベンゾ[b]チオフェン2.48g(98
%)を薄黄色固体として収集した。
−3−スルホニルクロライド 塩化スルフリル(9.5mmoles,0.76ml)
を、攪拌下のジメチルホムアミドの溶液(DMF;1
1.2mmoles,0.87ml)に0℃で添加し、
得られる淡黄色溶液を0℃で20分間攪拌した。次に2
−メチルベンゾ[b]チオフェン(5.6mmole
s,0.83g)を添加し、反応混合物をDMF2ml
で希釈し、85℃に加熱した。85℃で2.5時間後、
褐色反応混合物を周囲温度に冷却し、氷(〜100m
l)に添加した。水相を酢酸エチル(100ml)で抽
出し、有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮し
てオレンジ−褐色固体を収集した。フラッシュクロマト
グラフィー(4%酢酸エチル/ヘキサン)により2−メ
チルベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロライ
ド0.89g(64%)を黄色固体として提供した。
オキサゾリル)−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−
3−スルホンアミド 2−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルク
ロライド(1.7mmoles,0.41g)を、3,
4−ジメチル−5−アミノイソオキサゾール(0.75
mmoles,84mg)、4−ジメチルアミノピリジ
ン(DMAP;50mg)およびピリジン(50ml)
からなる溶液に周囲温度で添加した。24時間後、反応
混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、2%HCl
(3×50ml)で洗った。有機相を乾燥(MgS
O4)し、濾過し、濃縮して褐色−オレンジ固体を収集
し、それをメタノール(10ml)とNaOH(60m
g)とからなる溶液に溶解した。溶液を周囲温度で1時
間攪拌し、メタノールを蒸発させ、得られ残留物を2%
HCl(3×50mg)で希釈し、酢酸エチル(75m
l)で抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過
し、濃縮して褐色固体を収集した。クロロホルムおよび
ヘキサンから再結晶してN−(3,4−ジメチル−5−
イソオキサゾリル)−2−メチルベンゾ[b]チオフェ
ン−3−スルホンアミド93mg(38%)を薄黄色結
晶として得た。融点174−176℃。
ル)−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−スルホ
ンアミド NaH(60%油分散液,2.5mmoles,100
mg)を、4−ブロモ−3−メチル−5−アミノイソオ
キサゾール(1.0mmoles,0.177g)の溶
液に添加した。THF(5ml)を0℃で添加し、得ら
れる反応混合物を0℃で10分間攪拌した。2−メチル
ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロライド
(1.2mmoles,0.28g)を添加し、反応混
合物を0℃で20分間攪拌し、次に周囲温度で1時間暖
め、続いて水2mlを添加した。混合物を酢酸エチル
(100ml)で希釈し、2%HCl(2×50ml)
で洗い、次にブライン(50ml)で洗った。有機相を
乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。粗反応混合
物を再結晶してN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−2−メチルベンゾ[b]チオフェン
−3−スルホンアミド0.24g(63%)を淡白色固
体として得た。融点131−133℃。
ル)−2−エチルベンゾ[b]チオフェン−3−スルホ
ンアミド A. 2−エチルベンゾ[b]チオフェン 実施例40Aの方法により、ベンゾ[b]チオフェン
(7.5mmoles,1.0g),t−BuLi
(1.7M,8.9mmoles,5.3ml),ヨー
ドエタン(8.9mmoles,0.72ml)および
THF(20ml)を用いて2−エチルベンゾ[b]チ
オフェンを調製した。黄色液体1.2g(99%)を単
離した。
−3−スルホニルクロライド 実施例40Bの方法により、ジメチルホルムアミド(D
MF;13.6mmoles,1.1ml)、塩化スル
ホニル(11.5mmoles,0.93ml)を用い
て、2−エチルベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニ
ルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィ
ー(2%酢酸エチル/ヘキサン)により薄黄色固体1.
34g(76%)を提供した。
−イソオキサゾリル)−2−エチルベンゾ[b]チオフ
ェン−3−スルホンアミド 実施例41の方法により、4−ブロモ−3−メチル−5
−アミノイソオキサゾール(1.0mmoles,0.
177g)、NaH(2.5mmoles,100m
g)、2−エチルベンゾ[b]チオフェン−3−スルホ
ニルクロライド(1.2mmoles,0.31g)お
よびTHF(7ml)を用いて、N−(4−ブロモ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−エチルベンゾ
[b]チオフェン−3−スルホンアミドを調製した。ク
ロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより褐
色結晶性固体0.24g(60%)を得た。融点11
8.5−120℃。
ル)−2−ベンジルベンゾ[b]チオフェン−3−スル
ホンアミド A. 2−ベンジルベンゾ[b]チオフェン 実施例40Aの方法により、ベンゾ[b]チオフェン
(7.5mmoles,1.0g)、t−BuLi
(1.7M,11.2mmoles,6.6ml)、臭
化ベンジル(10.2mmoles,1.3ml)およ
びTHF(20ml)を用いて2−ベンジルベンゾ
[b]チオフェンを調製した。フラッシュクロマトグラ
フィー(ヘキサン)により黄色液体0.66g(39
%)を得た。
ン−3−スルホニルクロライド 実施例40Bの方法により、DMF(5.4mmole
s,0.41ml)、塩化スルフリル(4.6mmol
es,0.37ml)および2−ベンジルベンゾ[b]
チオフェンを用いて2−ベンジルベンゾ[b]チオフェ
ン−3−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュ
クロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によ
り黄色固体0.55g(64%)を提供した。
−イソオキサゾリル)−2−ベンジルベンゾ[b]チオ
フェン−3−スルホンアミド 実施例41の方法により、4−ブロモ−3−メチル−5
−アミノイソオキサゾール(1.0mmoles,0.
177g)、NaH(2.5mmoles,100m
g)、2−ベンジルベンゾ[b]チオフェン−3−スル
ホニルクロライド(1.2mmoles,0.39g)
およびTHF(7ml)を用いてN−(4−ブロモ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−ベンジルベン
ゾ[b]チオフェン−3−スルホンアミドを調製した。
フラッシュクロマトグラフィー(5%メタノール/クロ
ロホルム)に付し、続いてクロロホルムおよびヘキサン
から再結晶することにより褐色結晶性固体0.11g
(24%)を得た。融点120−123℃。
ル)−2−ブチルベンゾ[b]チオフェン−3−スルホ
ンアミド A.2−ブチルベンゾ[b]チオフェン 実施例40Aの方法により、ベンゾ[b]チオフェン
(7.5mmoles,1.0g)、t−BuLi
(1.7M,9.7mmoles,5.7ml)、1−
ブロモブタン(9.7mmoles,1.0ml)およ
びTHF(20ml)を用いて、2−n−ブチルベンゾ
[b]チオフェンを調製した。黄色液体0.65g(4
6%)を単離した。
ェン−3−スルホニルクロライド 実施例40Bの方法により、DMF(6.6mmole
s,0.51ml)、塩化スルフリル(5.6mmol
es,0.45ml)および2−n−ブチルベンゾ
[b]チオフェン(3.3mmoles,0.63g)
を用いて2−n−ブチルベンゾ[b]チオフェン−3−
スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマト
グラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によりオレン
ジ固体0.68g(71%)を提供した。
−イソオキサゾリル)−2−n−ブチルベンゾ[b]チ
オフェン−3−スルホンアミド 実施例41の方法により、4−ブロモ−3−メチル−5
−アミノイソオキサゾール(1.0mmoles,0.
177g)、NaH(2.5mmoles,100m
g)、2−n−ブチルベンゾ[b]チオフェン−3−ス
ルホニルクロライド(1.2mmoles,0.35
g)およびTHF(6ml)を用いてN−(4−ブロモ
−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−n−ブチ
ルベンゾ[b]チオフェン−3−スルホンアミドを調製
した。酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶することに
より黄色固体0.24g(56%)を提供した。融点1
24.5−126℃。
ル)−2−n−プロピルベンゾ[b]チオフェン−3−
スルホンアミド A. 2−n−プロピルベンゾ[b]チオフェン 実施例40Aの方法により、ベンゾ[b]チオフェン
(7.5mmoles,1.0g)、t−BuLi
(1.7M,9.7mmoles,5.7ml)、n−
ブロモプロパン(9.7mmoles,0.88ml)
およびTHF(20ml)を用いて2−n−プロピルベ
ンゾ[b]チオフェンを調製した。薄黄色液体1.11
g(85%)を単離した。
ン−3−スルホニルクロライド 実施例40Bの方法により、DMF(3.6mmole
s,0.28ml)、塩化スルフリル(3.1mmol
es,0.25ml)および2−プロピルベンゾ[b]
チオフェン(1.8mmoles,0.32g)を用い
て2−プロピルベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニ
ルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィ
ー(3%酢酸エチル/ヘキサン)により黄色固体0.2
8g(56%)を提供した。
−イソオキサゾリル)−2−n−プロピルベンゾ[b]
チオフェン−3−スルホンアミド 実施例41の方法により、4−ブロモ−3−メチル−5
−アミノイソオキサゾール(0.68mmoles,
0.12g)、NaH(1.7mmoles,6.8m
g)、2−n−プロピルベンゾ[b]チオフェン−3−
スルホニルクロライド(0.82mmoles,0.2
3g)およびTHF(3ml)を用いて、N−(4−ブ
ロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−n−
プロピルベンゾ[b]チオフェン−3−スルホンアミド
を調製した。クロロホルムおよびヘキサンから再結晶す
ることにより黄色結晶性固体0.19g(67%)を得
た。融点136−138℃。
ル)−2−i−プロピルベンゾ[b]チオフェン−3−
スルホンアミド A. 2−i−プロピルベンゾ[b]チオフェン 実施例40Aの方法により、ベンゾ[b]チオフェン
(7.5mmoles,1.0g)、t−BuLi
(1.7M,11.2mmoles,6.6ml)、2
−ヨードプロパン(11.2mmoles,1.12m
l)およびTHF(20ml)を用いて、室温で24時
間攪拌して2−i−プロピルベンゾ[b]チオフェンを
調製した。これを黄色固体として単離した(1.11
g、収率85%)。
フェン−3−スルホニルクロライド 実施例40Bの方法により、DMF(5.2mmole
s,0.40ml)を使用して、塩化スルフリル(4.
2mmoles,0.34ml)および2−i−プロピ
ルベンゾ[b]チオフェン(2.1mmoles,0.
37g)を用いて2−i−プロピルベンゾ[b]チオフ
ェン−3−スルホニルクロライド化合物を調製した。フ
ラッシュクロマトグラフィー(1%酢酸エチル/ヘキサ
ン)により黄色固体0.17g(29%)を提供した。
−イソオキサゾリル)−2−i−プロピルベンゾ[b]
チオフェン−3−スルホンアミド 実施例41の方法により、4−ブロモ−3−メチル−5
−アミノイソオキサゾール(0.55mmoles,
9.7mg)、NaH(1.4mmoles,5.5m
g)、2−i−プロピルベンゾ[b]チオフェン−3−
スルホニルクロライド(0.60mmoles,0.1
7g)およびTHF(2ml)を用いて、N−(4−ブ
ロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−i−
プロピルベンゾ[b]チオフェン−3−スルホンアミド
を調製した。クロロホルムおよびヘキサンから再結晶す
ることにより褐色結晶性固体89mg(39%)を得
た。融点157.5−159℃。
ル)−2−(4−エチルベンジル)ベンゾ[b]−チオ
フェン−3−スルホンアミド A. α−(2−ベンゾ[b]チオフェン)−4−エチ
ルベンジルアルコール実施例40Aの方法により、ベン
ゾ[b]チオフェン(7.5mmoles,1.0
g)、t−BuLi(9.7mmoles,1.7M,
5.7ml)、4−エチルベンズアルデヒド(8.9m
moles,1.22ml)およびTHF(20ml)
を用いてα−(2−ベンゾ[b]チオフェン)−4−エ
チルベンジルアルコールを調製した。フラッシュクロマ
トグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)により黄
色固体0.79g(89%)を提供した。
[b]チオフェン α−(2−ベンゾ[b]チオフェン)−4−エチルベン
ジルアルコール(4.0mmoles,1.1g)、ト
リエチルシラン(4.4mmoles,0.11ml)
およびCH2Cl2(20ml)からなる溶液に、0℃
でTFA(8.1mmoles,0.62ml)を添加
した。溶液を0℃で30分間攪拌し、次にエーテル(1
00ml)で希釈し、飽和NaHCO3(100ml)
で洗った。有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチ
ル/ヘキサン)により白色固体0.69g(68%)を
提供した。
[b]チオフェン−3−スルホニルクロライド 実施例40Bの方法により、DMF(5.4mmole
s,0.42ml)、塩化スルフリル(4.6mmol
es,0.37ml)および2−(4−エチルベンジ
ル)ベンゾ[b]チオフェン(2.7mmoles,
0.69g)を用いて2−(4−エチルベンジル)ベン
ゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロライドを調製
した。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル
/ヘキサン)によりオレンジ固体0.43g(45%)
を提供した。
−イソオキサゾリル)−2−(4−エチルベンジル)ベ
ンゾ[b]−チオフェン−3−スルホンアミド 実施例41の方法により、4−ブロモ−3−メチル−5
−アミノイソオキサゾール(1.0mmoles,0.
177g)、NaH(2.5mmoles,100m
g)、2−(4−エチルベンジル)ベンゾ[b]−チオ
フェン−3−スルホニルクロライド(1.2mmole
s,0.42g)およびTHF(6ml)を用いて、N
−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)
−2−(4−エチルベンジル)ベンゾ[b]−チオフェ
ン−3−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマ
トグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、
続いてクロロホルムおよびヘキサンから再結晶すること
により褐色固体0.21g(43%)を提供した。融点
128−130℃。
ル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベ
ンゾ[b]−チオフェン−3−スルホンアミド A. α−(2−ベンゾ[b]チエニル)−3,4−(メ
チレンジオキシ)ベンジルアルコール 実施例40Aの方法により、ベンゾ[b]チオフェン
(7.5mmoles,1.0g)、t−BuLi
(1.7M,9.7mmoles,5.7ml)、ピペ
ロナール(8.9mmoles,1.0g)およびTH
F(20ml)を用いてα−(2−ベンゾ[b]チエニ
ル)−3,4−(メチレンジオキシ)ベンジルアルコー
ルを調製した。フラッシュクロマトグラフィー(20%
酢酸エチル/ヘキサン)により黄色固体1.6g(74
%)を提供した。
シ)ベンジル]ベンゾ[b]チオフェン 実施例47Bの方法により、α−(2−ベンゾ[b]チエ
ニル)−3,4−(メチレンジオキシ)ベンジルアルコ
ール(6.2mmoles,1.8g)、トリエチルシ
ラン(6.8mmoles,1.1ml)、CH2Cl
2(50ml)およびTFA(12.4mmoles,
0.95ml)を用いて−[3,4−(メチレンジオキ
シ)ベンジル]ベンゾ[b]チオフェンを調製した。ヘキ
サンから再結晶することにより薄オレンジ固体1.2g
(73%)を得た。
シ)ベンジル]ベンゾ[b] チオフェン−3−スルホニル
クロライド 実施例40Bの方法により、DMF(9.1mmole
s,0.70ml)、塩化スルフリル(7.7mmol
es,0.62ml)および2−[3,4−(メチレン
ジオキシ)ベンジル]ベンゾ[b] チオフェン(4.6m
moles,1.2g)を用いて2−[3,4−(メチ
レンジオキシ)ベンジル]ベンゾ[b]チオフェン−3−
スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマト
グラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)により薄黄色
固体0.71g(42%)を提供した。
−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオ
キシ)ベンジル]ベンゾ[b] チオフェン−3−スルホン
アミド 実施例41の方法により、4−ブロモ−3−メチル−5
−アミノイソオキサゾール(1.0mmoles,0.
177g)、NaH(2.5mmoles,100m
g)、2−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベ
ンゾ[b] チオフェン−3−スルホニルクロライド
(1.1mmoles,0.40g)およびTHF(7
ml)を用いてN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキ
シ)ベンジル]ベンゾ[b] チオフェン−3−スルホンア
ミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー(50
%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、続いてクロロホルム
およびヘキサンから再結晶することにより褐色結晶性固
体0.23g(45%)を得た。融点164−165
℃。
ル)ベンゾ−2,1,3−チアジアゾール−4−スルホ
ンアミド 実施例39に記載の手順に従って、5−アミノ−4−ブ
ロモ−3−メチルイソオキサゾールおよび2,1,3−
チアジアゾール−4−スルホニルクロライドからN−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)ベ
ンゾ−2,1,3−チアジアゾール−4−スルホンアミ
ドを調製した。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサンから
再結晶することにより精製して結晶性固体を収率34%
で得た。融点177−179℃。
ル)−1−メチルインドール−2−スルホンアミド A. 2−メチルインドール−2−スルホニルクロライ
ド 実施例34の方法により、1−メチルインドール(7.
8mmoles,1.0g)、t−BuLi(1.7
m,9.4mmoles,5.5ml)、二酸化イオ
ウ、NCS(8.6mmoles,1.2g)およびT
HF(15ml)を用いて2−メチルインドール−2−
スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマト
グラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)により黄色固
体0.66g(36%)を提供した。
−イソオキサゾリル)−1−メチルインドール−2−ス
ルホンアミド 実施例41の方法により、4−ブロモ−3−メチル−5
−アミノイソオキサゾール(1.0mmoles,0.
18g)、NaH(2.5mmoles,60mg)、
1−メチルインドール−2−スルホニルクロライド
(1.2mmoles,0.26g)およびTHF(7
ml)を用いてN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−1−メチルインドール−2−スルホ
ンアミドを調製した。クロロホルムおよびヘキサンから
再結晶することにより褐色固体0.28g(77%)を
提供した。融点132−134℃。
−ジベンゾフランスルホンアミド A. 2−ジベンゾフランスルホニルクロライド 2−ジベンゾフランスルホン酸(12.8mmol)
を、70℃でオキシ塩化リン(1.30ml,14.0
mol)と一緒に2時間加熱した。過剰のオキシ塩化リ
ンを減圧下に除去した。残留物を、氷水でかき混ぜ、酢
酸エチルで抽出した。抽出物を5%重炭酸ナトリウムで
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗の2
−ジベンゾフランスルホニルクロライド2.9gを得
た。
オキサゾリル)−2−ジベンゾフランスルホンアミド 工程(a)からの2−ジベンゾフランスルホニルクロラ
イドを、ピリジン(2.0ml)中に5−アミノ−3,
4−ジメチルイソオキサゾール(250mg,2.2m
mol)および4−(ジメチル)アミノピリジン(5m
g)を含む溶液に添加した。反応混合物を室温で4時間
攪拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を水と酢
酸エチルとに分けた。有機層を、1N HCl(2×2
5ml)、ブライン(25ml)で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、油
状残留物が残り、それは、シリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィー(溶離剤としてクロロホルム中1%メタ
ノール)により白色固体を産生した(収率32%)。ク
ロロホルム/ヘキサンからの再結晶により精製を達成し
て白色「綿状」固体を得た。融点173−175℃(d
ec)。
ル)−2−[2−(3,4−メチレンジオキシ)フェニ
ル]−エトキシカルボニル−3−スルホンアミド セサモールの代わりに2−(3,4−メチレンジオキ
シ)フェニルエタノールを使用した以外は実施例97に
記載されたのと同様の方法によりN−(4−クロロ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[2−(3,
4−メチレンジオキシ)フェニル]−エトキシカルボニ
ル−3−スルホンアミドを調製した。HPLCにより最
終生成物を黄色油状物(500mg,収率25%)とし
て得た。
ル)−2−フェニルチオフェン−3−スルホンアミド A. 3−ブロモ−2−フェニルチオフェン テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(4
00mg)、Na2CO3(4M,80ml,320m
mol)およびエタノール(80ml)中の溶液として
のフェニルボロン酸(3.81g,30.3mmol)
を、順次、ベンゼン(100ml)中に2,3−ジブロ
モチオフェン(7.33g,30.3mmol)を含む
溶液に添加した。混合物を12時間加熱還流した。粗混
合物の水層を除去し、有機層をEt2O(200ml)
で希釈し、1N NaCH(2×150ml)で洗い、
乾燥(MgSO2)し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残
留物を、溶離剤としてヘキサンを用いてクロマトグラフ
ィーに付して3−ブロモ−2−フェニルチオフェン
(3.31g,収率47%)を透明油状物として得た。
ホニルクロライド n−BuLi(2.38M,11.5ml,27.28
mmol)を、エーテル(50ml)中に3−ブロモ−
2−フェニルチオフェン(22.73mmol)を含む
溶液にゆっくりと添加した。反応液を0℃で1時間攪拌
した。SO2を0℃で混合物に15分間吹き込み、続い
てTHF(20ml)中の懸濁液としてのNCS(3.
95g,29.55mmol)を添加した。粗生成物を
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製して
2−フェニルチオフェン−3−スルホニルクロライド
(1.23g,収率34%)を白色固体として得た。
−イソオキサゾリル)−2−フェニルチオフェン−3−
スルホンアミド 実施例1に記載の方法を用いて、N−(4−ブロモ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−フェニルチオ
フェン−3−スルホンアミドを2−フェニル−3−チオ
フェンスルホニルクロライドから調製した。生成物をH
PLCにより精製して赤色固体を得た(収率77%)。
融点86−89℃。
イソオキサゾリル)チオフェン−2−スルホンアミド A. 3−フェノキシチオフェン 塩化第一銅(3.08g,31.1mmol)およびフ
ェノール(8.78g,93.3mmol)を、順次、
ピリジン(150ml)中に3−ブロモチオフェン
(5.06g,31.1mmol)を含む溶液を添加し
た。次に、水素化ナトリウム(3.73g,93.3m
mol,鉱油中60%分散液)をゆっくりと添加した。
反応液をアルゴン雰囲気下に20時間加熱還流した。ピ
リジンを減圧下に除去した。残留物をEt2O(200
ml)で希釈し、1N NaOH(3×100ml)、
1N HCl(2×150ml)および1N NaOH
(150ml)で洗った。有機層を乾燥(MgSO4)
し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラ
フィーに付してヘキサンを用いて3−フェノキシチオフ
ェン(4.0g,収率74%)を透明油状物として得
た。
ルホニルクロライド BuLi(2.38M,11.5ml,27.28mm
ol)を、エーテル(50ml)中に3−フェノキシチ
オフェン(4.0g,22.73mmol)を含む溶液
に0℃で添加した。反応液を0℃で1時間攪拌した。S
O2を0℃で混合物に15分間吹き込み、続いてTHF
(20ml)中の懸濁液としてのNCS(3.95g,
29.55mmol)を添加した。混合物を25℃まで
暖め、2時間以上攪拌した。沈殿物を濾過し、濾液を濃
縮し、クロマトグラフィー(ヘキサン)に付して3−フ
ェノキシチオフェン−2−スルホニルクロライドを黄色
固体(1.03g,収率17%)として得た。
−イソオキサゾリル)−3−フェノキシチオフェン−2
−スルホンアミド 実施例1に記載の方法を用いて、N−(4−ブロモ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−3−フェノキシチ
オフェン−2−スルホンアミドを、3−フェノキシチオ
フェン−2−スルホニルクロライドおよび5−アミノ−
4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールから調製し
た。生成物をアセトニトリル/H2Oから再結晶して固
体を収率61%で得た。融点121−123℃。
ル)−2−[N−(4−イソプロピルフェニル)アミノ
カルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド 実施例24に記載されたのと同様の方法において、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−[N−(4−イソプロピルフェニル)アミノカルボ
ニル]チオフェン−3−スルホンアミドを、N−(4−
ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
(カルボキシル)チオフェン−3−スルホンアミドおよ
び4−イソプロピルアニリンから収率19%で調製し
た。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリ
カゲルカラムを通過させた。これをさらにHPLC(5
%CH3CN〜100%CH3CNで30分間)により
精製して固体を得た。
ル)−2−[N−(4−sec−ブチルフェニル)アミ
ノカルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド 実施例24に記載のものと同様の方法において、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−(カルボキシル)チオフェン−3−スルホンアミド
および4−sec−ブチルアニリンから、N−(4−ブ
ロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[N
−(4−sec−ブチルフェニル)アミノカルボニル]
チオフェン−3−スルホンアミドを収率25%で調製し
た。粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカ
ゲルカラムを通した。これをさらに、HPLC(5%C
H3CN〜100%CH3CNで30分間)により精製
して固体を得た。融点205−208℃。
ル)−2−[N−(4−tert−ブチルフェニル)ア
ミノカルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド 実施例24に記載のものと同様の方法において、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−(カルボキシル)チオフェン−3−スルホンアミド
および4−tert−ブチルアニリンから、N−(4−
ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[N−(4−tert−ブチルフェニル)アミノカルボ
ニル]チオフェン−3−スルホンアミドを収率28%で
得た。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシ
リカゲルカラムを通した。これをHPLC(5%CH3
CN〜100%CH3CNで30分間)によりさらに精
製して固体を得た。融点76−86℃。
ル)−2−[N−(4−ブチルフェニル)アミノカルボ
ニル]チオフェン−3−スルホンアミド 実施例24に記載のものと同様の方法において、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−(カルボキシル)チオフェン−3−スルホンアミド
および4−ブチルアニリンから、N−(4−ブロモ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[N−(4−
ブチルフェニル)アミノカルボニル]チオフェン−3−
スルホンアミドを収率18%で調製した。粗生成物を、
溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカルカラムを通し
た。これを、HPLC(5%CH3CN〜100%CH
3CNで30分間)によりさらに精製して固体を得た。
ル)チアゾール−2−スルホンアミド A. チアゾール−2−スルホニルクロライド チアゾール(0.51g,6mmol)をTHF(5m
l)に溶解し、アルゴン雰囲気下に−78℃に冷却し
た。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M液,2.
4ml,6mmol)を連続的攪拌下に、滴加した。得
られた反応混合物を−78℃で40分間攪拌した。二酸
化イオウを、−78℃で反応混合物に15分間吹き込ん
だ。反応混合物をゆっくりと周囲温度に暖め、30分間
攪拌した。NCSを添加し、攪拌を30分間続けた。反
応混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(2×
50ml)で抽出し、併せた有機層を無水MgSO4で
乾燥した。減圧下に溶媒を除去することにより粗生成物
を得、それを溶離剤としてヘキサンを用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製してチアゾール−2−スルホ
ニルクロライドを液状物(0.6g,収率54%)とし
て得た。
−イソオキサゾリル)チアゾール−2−スルホンアミド 実施例2に記載されたのと同様の方法において、5−ア
ミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよび
チアゾール−2−スルホニルクロライドからN−(4−
ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)チアゾー
ル−2−スルホンアミドを収率57%で調製した。これ
を、HPLC(5%CH3CN〜100%CH3CNで
30分間)により精製して固体を得た。融点175−1
77℃。
ル)チアゾール−2−スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、5−
アミノ−4−クロロ−3−メチルイソオキサゾールおよ
びチアゾール−2−スルホニルクロライドから、N−
(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)チ
アゾール−2−スルホンアミドを収率33%で調製し
た。これを、HPLC(5%CH3CN〜100%CH
3CNで30分間)により精製して固体を得た。融点1
71−173℃。
ゾール−2−スルホンアミド 実施例14に記載されたものと同様の方法において、5
−アミノ−3,4−ジメチルイソオキサゾールおよびチ
アゾール−2−スルホニルクロライドから、N−(3,
4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)チアゾール−2
−スルホンアミドを収率37%で調製した。これを、H
PLC(5%CH3CN〜100%CH 3CNで30分
間)により精製して固体を得た。融点118−120
℃。
ソオキサゾリル)チオフェン−2−スルホンアミド A. 1−(2−チエニル)ベンジルアルコール ホウ水素化ナトリウム(0.37g,10mmol)
を、メタノール/THF混合物(1:10比、11m
l)中に溶解された2−ベンゾイルチオフェン(1.8
8g,10mmol)に添加した。これを室温で10時
間攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液
(50ml)を添加することにより分解し、酢酸エチル
(2×50ml)で抽出した。併せた有機層を無水Mg
SO4で乾燥した。溶媒を除去して1−(2−チエニ
ル)ベンジルアルコールを固体(1.75g,収率92
%)として得た。
ル)ベンジルアルコールを含む溶液に添加した。得られ
る溶液を、70℃で3時間攪拌した。水(50ml)を
添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。これを酢
酸エチル(2×50ml)で抽出し、併せた有機層を無
水MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を
得、これを3:1ヘキサン/酢酸エチル混合物を用いて
シリカゲルを通過させることにより精製して酢酸1−
(2−チエニル)ベンジルを得た。
ニル)ベンジルを含む溶液を、乾燥液体アンモニア(1
00ml)に注意深く添加した。リチウム金属を、青色
が続くようになるまで少しずつ添加した。得られる反応
混合物を30分間攪拌し、反応液を固体塩化アンモニウ
ムの添加により急冷した。液体アンモニアの完全な蒸発
後の残留物を水(50ml)に溶解し、塩化メチレン
(2×50ml)で抽出した。併せた有機層をMgSO
4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して粗生成物を得、
それを溶離剤としてヘキサンを用いてカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して2−ベンジルチオフェン(1.
2g,収率68%)を得た。
ホニルクロライド クロロホルム(2ml)中に2−ベンジルチオフェン
(0.875g,5mmlo)を含む溶液に、0℃でク
ロロスルホン酸を滴加し、反応液を0℃で30分間攪拌
した。反応混合物を、破砕氷(20g)上に注ぐことに
より分解した。混合物を酢酸エチルで抽出し、MgSO
4で乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去して5−ベ
ンジルチオフェン−2−スルホン酸を得た。
を、オキシ塩化リン(6.0g,40mmol)中に5
−ベンジルチオフェン−2−スルホン酸を含む溶液に0
℃で添加した。反応混合物を50℃に1時間維持し、室
温まで冷却し、次に破砕氷(50g)上に注ぎ、酢酸エ
チル(2×30ml)で抽出した。溶媒を減圧下に除去
して粗生成物を得、それをヘキサン中3%酢酸エチルを
用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して2−ベ
ンジルチオフェン−5−スルホニルクロライド(0.6
g,収率39%)を得た。
−イソオキサゾリル)−5−ベンジルチオフェン−2−
スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、5−
アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよ
び5−ベンジル−2−チオフェンスルホニルクロライド
から、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−5−ベンジルチオフェン−2−スルホンアミ
ドを収率22%で調製した。粗生成物を、HPLC(5
%CH3CN〜100%CH3CNで30分間)により
精製して固体を得た。融点49−50℃。
ル)−3−フェネチルチオフェン−2−スルホンアミド A. 1−(3−チエニル)フェネチルアルコール 臭化ベンジル(25.65g,150mmol)を、エ
ーテル(30ml)中に溶解されたエーテル(75m
l)中のマグネシウム(3.6g,150mmol)の
懸濁液に8時間かかって滴加した。得られる混合物を−
10℃に冷却した。次に、エーテル(45ml)中の3
−チオフェンカルボキサルデヒドを30分かかって添加
し、得られる反応混合物を室温で6時間攪拌した。これ
を0℃に冷却し、反応混合物を0.1N HClの添加
により分解した。エーテル層を分離し、水相を酢酸エチ
ル(2×50ml)で抽出した。併せた有機層をMgS
O4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して1−(3−チ
エニル)フェネチルアルコール(16g,収率78%)
を得た。
セテート 1−(3−チエニル)フェネチルアルコール(10g,
49mmol)を、2:1ピリジン−無水酢酸混合物
(50ml)に溶解した。これを80℃で4時間攪拌し
た。過剰のピリジンと無水酢酸との混合物を減圧下に除
去し、残留物を水(100ml)に溶解した。これを塩
化メチレン(3×75ml)で抽出し、併せた有機層を
MgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して1−
(3−チエニル)フェネチルアセテート(10.2g,
収率84%)を得た。
フェニルエチルアセテートを、乾燥液体アンモニア(3
00ml)に注意深く添加した。リチウム金属を、青色
が維持されるようになるまで少しずつ添加した。得られ
る反応混合物を30分間攪拌し、反応液を固体塩化アン
モニウムの添加により急冷した。液体アンモニアの完全
な蒸発後の残留物を水(100ml)に溶解し、塩化メ
チレン(4×50ml)で抽出した。併せた有機層をM
gSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して粗生成物
を得、それを、溶離剤としてヘキサンおよび続いてヘキ
サン中酢酸エチル混合物を用いてカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して3−フェネチルチオフェン(3.2
g,収率34%)および1−(3−チエニル)フェネチ
ルアセテート(出発材料、7g)を得た。
ルホニルクロライドおよび4−フェネチルチオフェン−
2−スルホニルクロライド 3−フェネチルチオフェン(0.94g,5mmol)
をTHF(12ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下に−
78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中
2.5M溶液、4.4ml,5.5mmol)をアルゴ
ン雰囲気下に連続的に攪拌しながら滴加した。得られる
反応混合物を−10℃〜0℃で3時間攪拌し、−78℃
に冷却し、二酸化イオウを反応混合物に15分間吹き込
んだ。反応混合物を、ゆっくりと周囲温度まで昇温さ
せ、攪拌を30分間続けた。NCS(1g)を添加し、
攪拌を1時間続けた。反応混合物を水(50ml)で希
釈し、塩化メチレン(2×50ml)で抽出し、併せた
有機層を無水MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除
去して粗生成物を得、それを、溶離剤としてヘキサン中
0.2%酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー
により精製して3−フェネチル−2−チオフェンスルホ
ニルクロライド(0.06g,収率4%)および4−フ
ェネチル−2−チオフェンスルホニルクロライド(0.
72g,収率45%)を得た。 E. N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−3−フェネチルチオフェン−2−スルホンア
ミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、5−
アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよ
び3−フェネチル−2−チオフェンスルホニルクロライ
ドから、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−3−フェネチルチオフェン−2−スルホン
アミドを収率48%で調製した。これを、HPLC(5
%CH3CN〜100%CH3CNで30分間)により
精製して固体を得た。
ル)−4−フェネチルチオフェン−2−スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、5−
アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよ
び4−フェネチル−2−チオフェンスルホニルクロライ
ドから、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−4−フェネチルチオフェン−2−スルホン
アミドを収率32%で調製した。これを、HPLC(5
%CH3CN〜100%CH3CNで30分間)いより
精製してガムを得た。
ル)−5−(3−メトキシフェニル)チオフェン−2−
スルホンアミド A. 5−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライ
ド クロロスルホン酸を、塩化メチレン(50ml)中に2
−ブロモチオフェン(16.3g,100mmol)を
含む冷たい溶液(−78℃)に20分かかって滴加し
た。クロロスルホン酸の添加が完了した後、冷浴を除去
した。反応混合物をゆっくりと(2時間)室温まで昇温
させ、破砕氷(1000g)上に滴加し、塩化メチレン
(4×100ml)で抽出した。併せた有機層をMgS
O4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して粗生成
物を得た。これを、溶離剤としてヘキサンを用いてカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して5−ブロモチオフ
ェン−2−スルホニルクロライド(22g,収率75
%)を得た。
スルホニル)ピロール 実施例33Aに記載されたものと同様の方法において、
5−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライドおよ
びピロールからN−(5−ブロモチオフェン−2−スル
ホニル)ピロールを収率88%で調製した。これを、溶
媒としてヘキサン/酢酸エチルを用いて再結晶により精
製した。
3−ブロモアニソールおよびボロン酸トリイソプロピル
から3−メトキシフェニルボロン酸を収率82%で調製
した。これを、さらに精製することなく次の工程に用い
た。
ル)チオフェン−2−スルホニル]ピロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
3−メトキシフェニルボロン酸およびN−(5−ブロモ
チオフェン−2−スルホニル)ピロールからN−[5−
(3−メトキシフェニル)チオフェン−2−スルホニ
ル]ピロールを収率93%で調製した。これを、溶媒と
してヘキサン/酢酸エチルを用いて再結晶により精製し
た。
フェン−2−スルホニルクロライドエタノール(15m
l)中にN−[5−(3−メトキシフェニル)チオフェ
ン−2−スルホニル]ピロール(1.4g,4.5mm
ol)を含む懸濁液に、6N水酸化ナトリウム溶液(1
5ml)を添加し、得られる反応混合物を14時間還流
した。反応混合物を室温に冷却した。エタノールを減圧
下に除去し、得られる沈殿物を濾過し、減圧下に乾燥し
た(1.1g,収率91%)。
を、オキシ塩化リン(0.93ml,10mmol)中
にスルホン酸(0.62g,2.5mmol)のナトリ
ウム塩(前述のように得られる)を含む懸濁液に添加
し、得られる反応混合物を室温で三時間攪拌した。これ
を、破砕氷上に添加することにより分解し、生成物を塩
化メチレン(2×50ml)で抽出した。併せた有機層
をMgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して粗生
成物を得、ヘキサン中2%酢酸エチルを用いてカラムク
ロマトグラフィーにより精製して5−(3−メトキシフ
ェニル)チオフェン−2−スルホニルクロライド(0.
51g,75%)を得た。
−イソオキサゾリル)−5−(3−メトキシフェニル)
チオフェン−2−スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、5−
アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよ
び5−(3−メトキシフェニル)チオフェン−2−スル
ホニルクロライドから、N−(4−ブロモ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−5−(3−メトキシフェニ
ル)チオフェン−2−スルホンアミドを収率48%で調
製した。これを、HPLC(5%CH3 CN〜
100%CH3CNで30分間)により精製して固体を
得た。
ル)−5−(2−メチルフラニル)チオフェン−2−ス
ルホンアミド A. N−(ピロール)−5−(2−メチルフラニル)
チオフェン−2−スルホンアミド t−BuLi(ヘキサン中1.7M溶液,7.9ml,
14.6mmol)を、THF(20ml)中に2−メ
チルフラン(1.0g,12mmol)を含む溶液に、
窒素雰囲気下、連続的に攪拌しながら−78℃で添加し
た。溶液を−10℃まで暖め、攪拌を45分間続けた。
次に溶液を、塩化亜鉛の溶液(THF中0.5M溶液2
7ml)に−30℃で添加し、次に室温で暖め、そこで
攪拌を1時間続けて、淡黄色透明溶液を得た。次に、溶
液を窒素雰囲気下に、スチールカニューレにより、TH
F(15ml)中にN−(ピロール)−5−ブロモチオ
フェン−2−スルホンアミド(実施例33A,3.5
g,12mmol)およびテトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジム(0)(693mg,0.6mmo
l)を含む溶液に−78℃で輸送した。溶液を次に室温
まで暖め、2時間攪拌した。2%酢酸エチルを用いてカ
ラムクロマトグラフィーにより精製してN−(ピロー
ル)−5−(2−メチルフラニル)チオフェン−2−ス
ルホンアミド680mgを淡黄色粉末として得た(収率
19%)。
ェン−5−スルホニルクロライド 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
N−(ピロール)−5−(2−メチルフラニル)チオフ
ェン−2−スルホンアミド(300mg,1.02mm
ol)から、2−(2−メチルフラニル)チオフェン−
5−スルホニルクロライドを調製した。2%酢酸エチル
/ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精
製して塩化スルホニル145mg(53%)を淡黄色固
体として得た。
−イソオキサゾリル)−5−(2−メチル−フラニル)
チオフェン−2−スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
5−(2−メチル−フラニル)チオフェン−2−スルホ
ンアミドを調製した。2−(2−メチルフラニル)チオ
フェン−5−スルホニルクロライド(55mg,0.2
1mmol)を5−アミノ−4−ブロモ−3−メチルイ
ソオキサゾール(41mg,0.21mmol)と反応
させ、10%MeOH/CHCl3を用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製した後に、純スルホンアミド
45mgを褐色半固体として収率54%で得た。融点1
23−124℃。
ル)−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−2−
スルホンアミド A. N−[5−(4−メトキシフェニル)チオフェン
−2−スルホニル]ピロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
4−メトキシフェニルボロン酸およびN−(5−ブロモ
チオフェン−2−スルホニル)ピロールからN−[5−
(4−メトキシフェニル)チオフェン−2−スルホニ
ル]ピロールを調製した。ヘキサン/酢酸エチルを用い
て再結晶することにより定量的収率で固体を得た。
メトキシフェニル)チオフェン N−[5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−2−
スルホニル]ピロールの溶液(1.4g,4.5mmo
l)をエタノール(15ml)に懸濁させた。6N水酸
化ナトリウム溶液を添加し、得られる懸濁液を14時間
還流して透明溶液を得た。これを、室温に冷却した。エ
タノールを減圧下に除去した。室温で放置して沈殿物を
形成し、それを濾過し、塩化メチレンで洗い、減圧下に
乾燥して固体(1.2g,91%)を得た。
キシ塩化リン(0.92g,10mmol)中に懸濁さ
せ、五塩化リン(2.08g,10mmol)を添加し
た。得られる混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合
物を、破砕氷(50g)上に注ぐことにより分解した。
混合物を塩化メチレン(2×50ml)で抽出し、併せ
た有機素をMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去
して粗生成物を得、それを溶媒としてヘキサン中2%E
tOAcを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製
して5−クロロスルホニル−2−(4−メトキシフェニ
ル)チオフェン(530mg,86%)を得た。
−イソオキサゾリル)−5−(4−メトキシフェニル)
チオフェン−2−スルホンアミド 実施例1に記載されたのと同様の方法において、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−2−スルホ
ンアミドを調製した。5−クロロスルホニル−2−(4
−メトキシフェニル)チオフェンと5−アミノ−4−ブ
ロモ−3−メチルイソオキサゾールとを反応させてN−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−2−スルホ
ンアミドを収率50%で調製した。融点128−130
℃。
ル)−5−(3−チエニル)チオフェン−2−スルホン
アミド A. 3−チオフェンボロン酸 n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液,20m
l,50mmol)を、THF(20ml)中に3−ブ
ロモチオフェン(8.15g,50mmol)を含む溶
液に−78℃で滴加した。得られる溶液を−78℃で4
5分間攪拌し、次に、−78℃でスチールカニューレを
通してTHF中にボロン酸トリイソプロピル(9.4
g,50mmol)を含む溶液に30分で添加した。得
られる反応混合物を室温で12時間攪拌し、1N 10
0mlを添加することにより分解した。水層をエーテル
(2×100ml)で抽出し、併せた有機層を1M N
aOH(3×30ml)で抽出し、水性抽出液を濃HC
lでpH2に酸性化し、エーテル(3×50ml)で抽
出した。併せたエーテル抽出液を水で1回洗い、MgS
O4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して3−チエニル
ボロン酸を固体(5.2g,収率80%)として得た。
ェン−2−スルホニル]ピロール 実施例32Cで記載されたのと同様の方法において、3
−チエニルボロン酸及びN−(5−ブロモチオファン−
2−スルホニル)ピロールから、N−[5−(3−チエ
ニル)チオフェン−2−スルホニル]ピロールを定量的
収率で調製した。これを、溶媒としてヘキサン/酢酸エ
チルを用いて再結晶することにより精製した。
2−スルホニルクロライド 実施例64Eで記載されたのと同様の方法において、N
−[5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−2−ス
ルホニル]ピロールから5−(3−チエニル)チオフェ
ン−2−スルホニルクロライドを収率74%で調製し
た。
−イソオキサゾリル)−5−(3−チエニル)チオフェ
ン−2−スルホンアミド 実施例2で記載されたものと同様の方法において、5−
アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよ
び5−(3−チエニル)チオフェン−2−スルホニルク
ロライドから、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−5−(3−チエニル)チオフェン−
2−スルホンアミドを収率40%で調製した。これを、
HPLC(5%CH3CN〜100%CH3CNで30
分間)により精製して固体を得た。
ル)フラン−2−スルホンアミド 実施例1で記載されたものと同様の方法において、5−
アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾール
(0.266g,1.5mmol)、NaH(60%油
分散液)(0.15g,3.8mmol)およびフラン
−2−スルホニルクロライド(実施例36A)(0.3
0mg,1.8mmol)を用いて、N−(4−ブロモ
−3−メチル−5−イソオキサゾリル)フラン−2−ス
ルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィ
ー(50% EtOAc/ヘキサン)およびCHCl3
およびヘキサンからの再結晶により薄黄色結晶(融点1
17−119℃)90mg(収率20%)を提供した。
ル)−5−(フェニルチオ)フラン−2−スルホンアミ
ド A. 2−(フェニルチオ)フラン t−BuLi(1.7m,10ml,1.7mmol)
を、THF20ml中にフラン(1.24ml,17m
mol)を含む溶液に−60℃で添加した。30分後、
ジフェニルジスルフィド(3.7g,17mmol)を
カニューレを通してTHF8mlに添加した。反応液を
周囲温度に30分間暖め、次にエーテル150mlで希
釈し、3% NaOH(3×100ml)で洗った。有
機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して薄黄色
液体2.92g(収率97%)を収集した。
ホニルクロライド 実施例34Aの方法により、5−フェニルチオフラン
(1.5g,8.5mmol)、t−BuLi(1.2
m,8.9mmol,5.3ml)およびNCS(1.
14g,8.5mmol)を用いて、5−フェニルチオ
フラン−2−スルホニルクロライドを調製した。フラッ
シュクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)
により黄色−オレンジ液体1.61g(収率69%)を
提供した。
−イソオキサゾリル)−5−(フェニルチオ)フラン−
2−スルホンアミド 実施例1の方法により、4−ブロモ−3−メチル−2−
アミノイソオキサゾール(0.354g,2.0mmo
l)、NaH(60%油分散液)(0.20g,5.0
mmol)および5−フェニルチオフラン−2−スルホ
ニルクロライド(0.66g,2.4mmol)を用い
て、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−5−(フェニルチオ)フラン−2−スルホンア
ミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー(50
% EtOAc/ヘキサン)およびCHCl3/ヘキサ
ンからの再結晶により褐色固体(融点90−91.5
℃)82mg(収率10%)を得た。
ル)−5−フェニルフラン−2−スルホンアミド A. 2−フェニルフラン 実施例32Cの方法により、2−ブロモフラン(0.9
3g,6.3mmol)、炭酸ナトリウム(2M水溶液
18ml)、フェニルボロン酸(0.93g,7.6m
mol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(O)(0.36g,0.32mmol)か
ら2−フェニルフランを調製した。ヘキサンを用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより無色液体0.79g
(収率87%)を提供した。
ルクロライド 実施例34Aの方法により、2−フェニルフラン(0.
79g,5.5mmol)、t−BuLi(1.7m,
6.0mmol,3.6ml)およびNCS(0.73
g,5.5mmol)を用いて、5−フェニルフラン−
2−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロ
マトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)により薄
赤色固体0.84g(収率63%)を提供した。
−イソオキサゾリル)−5−フェニルフラン−2−スル
ホンアミド 実施例1の方法により、4−ブロモ−3−メチル−2−
アミノイソオキサゾール(0.354g,2.0mmo
l)、NaH(60%油分散液)(0.20g,5.0
mmol)および5−フェニルフラン−2−スルホニル
クロライド(0.58g,2.4mmol)を用いて、
N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−5−フェニルフラン−2−スルホンアミドを調製
した。フラッシュクロマトグラフィー(50%EtOA
c/ヘキサン)およびCHCl3/ヘキサンからの再結
晶により薄黄色結晶(融点124−126℃)0.23
g(収率29%)を提供した。
ル)−5−(4−イソプロピルフェニル)チオフェン−
2−スルホンアミド A. 4−イソプロピルフェニルボロン酸 実施例33Bで記載されたものと同様の方法において、
1−ブロモ−4−エチルベンゼンから4−イソプロピル
フェニルボロン酸を調製した。ボロン酸を白色粉末(融
点133−135℃)として単離(収率63%)した。
ニル)チオフェン−2−スルホニル]ピロール 実施例33Cに記載されたものと同様の方法において、
4−イソプロピルフェニルボロン酸およびN−(5−ブ
ロモチオフェンスルホニル)ピロールから、N−[5−
(4−イソプロピルフェニル)チオフェン−2−スルホ
ニル]ピロールを調製した。10%酢酸エチル/ヘキサ
ンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製するこ
とによりスルホンアミドを淡白色固体として収率84%
で得た。融点112−114℃。
エチルフェニル)チオフェン 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
5−クロロスルホニル−2−(4−エチルフェニル)チ
オフェンを調製した。N−[5−(4−イソプロピルチ
オフェン)−2−スルホニル]ピロール526mg
(1.59mmol)を6N水酸化ナトリウムで加水分
解し、続いてオキシ塩化リンおよび五塩化リンを用いて
塩素化することにより粗塩素化スルホニルを暗色油状物
として得た。2%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカ
ゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより純
塩化スルホニル262mg(55%)を薄褐色油状物と
して得た。
−イソオキサゾリル)−5−(4−イソプロピルフェニ
ル)チオフェン−2−スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
5−(4−イソプロピルフェニル)チオフェン−2−ス
ルホンアミドを調製した。5−クロロスルホニル−2−
(4−イソプロピル)チオフェン(260mg,0.8
7mmol)と5−アミノ−4−ブロモ−3−メチルイ
ソオキサゾール(161mg,0.91mmol)とを
反応させ、10%MeOH/CHCl3を用いるフラッ
シュクロマトグラフィー後に淡褐色固体(265mg)
を得、それをHPLCを用いて更に精製することにより
純スルホンアミドを薄褐色固体(融点114−116
℃)として得た。
ル)−5−(4−プロピルフェニル)チオフェン−2−
スルホンアミド A. 1−ブロモ−4−プロピルベンジン 1−ブロモプロパン(1.32g,0.6mmol)の溶
液を、室温で、乾燥テトラヒドロフラン中にマグネシウ
ム(258mg,12mmol)を含む懸濁液に穏やか
な還流が維持される割合で滴加した。濁った懸濁液を室
温に更に30分間貯蔵して灰色溶液を得、続いてそれ
を、1−ヨード−4−ブロモベンゼン(3.0g,1
0.6mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(O)との乾燥ベンゼン50mL中混合
物に室温で添加した。混合物を二時間攪拌し、水50m
Lで希釈し、有機層を分離し、水層をエーテル(2×5
0mL)で抽出した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させて
薄褐色油状物1.69g(80%)を得、それを更に精
製することなく次に工程に用いた。
17mg,8.9mmol)を含む懸濁液に、テトラヒ
ドロフラン6mL中に溶解した4−ブロモプロピルベン
ゼン(1.69g,8.5mmol)とヨー素の結晶
を、穏やかな還流が維持される割合で添加した。溶液を
更に0.5時間還流し、室温に冷却し、乾燥エーテル4
mL中に予め溶解したボロン酸トリメチル(924m
g,8.9mmol)の溶液に−78℃で少しずつ添加
した。30分後、溶液を室温に暖め、攪拌を90分間続
けた。反応液を10%塩酸溶液2mLの添加により急冷
した。テトラヒドロフランを減圧下に除去し、残ってい
る残留物をジエチルエーテル(3×25mL)中に抽出
した。併せたエーテル抽出液を1M NaOH(3×2
5mL)で抽出し、得られる水層を6N HClを用い
てpH2.0に酸性化し、次にジエチルエーテル(3×
25mL)に再度抽出して戻した。併せた有機層を水
(1×25mL)、ブライン(1×25mL)で洗い、
および乾燥硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発に
より褐色固体が残り、それを10% MeOH/CHC
l3を用いてシリカゲルの小さなプラグを通して濾過し
た。蒸発により褐色固体(融点90−93℃)448m
g(32%)を残した。 C. N−[5−(4−プロピルフェニル)チオフェン
−2−スルホニル]ピロール 実施例33Cに記載されたものと同様の方法において、
4−プロピルフェニルボロン酸およびN−(5−ブロモ
チオフェンスルホニル)ピロールから、N−[5−(4
−プロピルフェニル)チオフェン−2−スルホニル]ピ
ロールを調製した。10%酢酸エチル/ヘキサンを用い
てカラムクロマトグラフィーにより精製することにより
純スルホンアミドを白色固体として収率55%で得た。
融点106−108℃。
プロピルフェニル)チオフェン 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
5−クロロスルホニル−2−(4−プロピルフェニル)
チオフェンを調製した。N−[5−(4−プロピルフェ
ニルチオフェン)−2−スルホニル]ピロール240m
g(0.73mmol)を6N NaOHで加水分解
し、続いてオキシ塩化リンおよび五塩化リンを用いて塩
素化することにより粗塩化スルホニルを緑褐色油状物と
して得た。2%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーにより純塩化スル
ホニル83mg(81%)を淡黄色油状物として得た。
−イソオキサゾリル)−5−(4−プロピルフェニル)
チオフェン−2−スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
5−(4−プロピルフェニル)チオフェン−2−スルホ
ンアミドを調製した。5−クロロスルホニル−2−(4
−イソプロピル)チオフェン(260mg,0.87m
mol)と5−アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオ
キサゾール(161mg,0.91mmol)とを反応
させ、10% MeOH/CHCl3 を用いるフラッ
シュクロマトグラフィー後に褐色固体(76.1mg)
を得、それをHPLCを用いて更に精製して純スルホン
アミドを褐色油状物として得た。
ル)−2−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−ベ
ンゾ[b]チオフェン−3−スルホンアミド A. α−(2−ベンゾ[b]チエニル)−3,4,5−
トリメトキシベンジルアルコール 実施例40Aに記載されたものと同様の方法において、
α−(2−ベンゾ[b]チエニル)−3,4,5−トリメ
トキシベンジルアルコールを調製した。ベンゾ[b]チオ
フェン(7.5mmoles,1.0g)、t−BuL
i(1.7m,9.7mmoles,5.7mls)お
よび3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド(8.
9mmoles,1.8g)をTHF(20ml)中で
反応させ、50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッ
シュクロマトグラフィー後に黄−白色固体2.4g(9
7%)を得た。
ンジル)−ベンゾ[b]チオフェン 実施例47Bに記載されたものと同様の方法において、
2−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−ベンゾ
[b]チオフェンを調製した。α−(2−ベンゾ[b]チエ
ニル)−3,4,5−トリメトキシベンジルアルコール
(4.5mmoles,1.5g)、トリエチルシラン
(5.0mmoles,0.80mls)、CH2Cl
2(50ml)およびTFA(9.1mmoles,
0.70mls)を反応させ、20%酢酸エチル/ヘキ
サンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後に白色固
体0.77g(54%)を得た。
ンジル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロ
ライド 実施例40Bに記載されたものと同様の方法において、
2−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−ベンゾ
[b]チオフェン−3−スルホニルクロライドを調製し
た。ジメチルホルムアミド(DMF;4.8mmole
s,0.40mls)、塩化スルフリル(4.1mmo
les,0.33mls)および2−(3,4,5−ト
リメトキシベンジル)−ベンゾ[b]チオフェン(2.4
mmoles,0.75g)を反応させ、20%酢酸エ
チル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー
後に黄−オレンジ油状物0.29g(30%)を得た。
−イソオキサゾリル)−2−(3,4,5−トリメトキ
シベンジル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホンア
ミド 実施例41に記載されたものと同様の方法で、N−(4
−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
(3,4,5−トリメトキシベンジル)−ベンゾ[b]チ
オフェン−3−スルホンアミドを調製した。4−ブロモ
−3−メチル−5−アミノイソオキサゾール(0.55
mmoles,97mg)、NaH(1.4mmole
s,55mg)および2−(3,4,5−トリメトキシ
ベンジル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルク
ロライド(0.66mmoles,0.27g)をTH
F(2ml)中で反応させ、50%酢酸エチル/ヘキサ
ンを用いたフラッシュクロマトグラフィーおよびクロロ
ホルムおよびヘキサンからの再結晶後に褐色固体94m
gを得た。融点154−156℃。
ル)2−エチル−5−メチルベンゾ[b]チオフェン−3
−スルホンアミド A. 2−エチル−5−メチルベンゾ[b]チオフェン 実施例40Aに記載されたものと同様の方法において、
2−エチル−5−メチルベンゾ[b]チオフェンを調製し
た。5−メチルベンゾ[b]チオフェン(3.4mmol
es,0.50g)、t−BuLi(1.7m,5.1
mmoles,3.0ml)およびヨー化エチル(6.
8mmoles,0.54ml)をTHF(10ml)
で反応させることにより薄黄色液体0.58g(97
%)を得た。
チオフェン−3−スルホニルクロライド 実施例40Bに記載されたものと同様の方法において、
2−エチル−5−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−ス
ルホニルクロライドを調製した。DMF(6.5mmo
les,0.50mls)、スルフリルクロライド
(5.5mmoles,0.44mls)および2−エ
チル−5−メチルベンゾ[b]チオフェン(3.2mmo
les,0.57g)を反応させ、2%酢酸エチル/ヘ
キサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後にオレ
ンジ固体0.58g(66%)を得た。
−イソオキサゾリル)−2−エチル−5−メチルベンゾ
[b]チオフェン−3−スルホンアミド 実施例41に記載されたものと同様の方法において、N
−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)
−2−エチル−5−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−
スルホンアミドを調製した。4−ブロモ−3−メチル−
5−アミノイソオキサゾール(1.0mmoles,
0.18g)、NaH(2.5mmoles,0.10
g)および2−エチル−5−メチルベンゾ[b]チオフェ
ン−3−スルホニルクロライド(1.3mmoles,
0.36g)をTHF(6ml)中で反応させ、クロロ
ホルムおよびヘキサンから再結晶させた後、薄褐色結晶
性固体0.25g(60%)を得た。融点176−17
8℃。
ル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]
ベンゾ[b]−チオフェン−3−スルホンアミド 実施例41に記載されたものと同様の方法において、N
−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)
−2−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル] ベン
ゾ[b]−チオフェン−3−スルホンアミドを調製した。
4−クロロ−3−メチル−5−アミノイソオキサゾール
(0.61mmoles,81mg)、NaH(1.5
mmoles,61mg)および2−[3,4−(メチ
レンジオキシ)ベンジル] ベンゾ[b]−チオフェン−3
−スルホニルクロライド(0.74mmoles,0.
27g)をTHF(4ml)中で反応させ、50%酢酸
エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーおよびその後の酢酸エチルおよびヘキサンからの再結
晶により薄褐色固体0.23g(81%)を得た。融点
178−181℃。
ル)−2−(3,4−ジメトキシベンジル)ベンゾ[b]
−チオフェン−3−スルホンアミド A. α−(2−ベンゾ[b]チエニル)−3,4−ジメ
チルベンジルアルコール 実施例40Aに記載されたものと同様の方法において、
α−(2−ベンゾ[b]チエニル)−3,4−ジメチルベ
ンジルアルコールを調製した。ベンゾ[b]−チオフェン
(7.5mmoles,1.0g)、t−BuLi
(1.7m,97mmoles,5.7ml)および
3,4−ジメトキシベンズアルデヒド(8.9mmol
es,1.5g)をTHF(20ml)中で反応させ、
30%酢酸エチル/ヘキサンを用いたフラッシュクロマ
トグラフィー後に白色ガム状固体2.25g(=100
%)を得た。
ル)ベンゾ[b]チオフェン 実施例47Bに記載されたものと同様の方法において、
2−(3,4−ジメトキシベンジル)ベンゾ[b]チオフ
ェンを調製した。α−(2−ベンゾ[b]チエニル)−
3,4−ジメトキシベンジルアルコール(7.5mmo
les,2.25g)、トリエチルシラン(8.2mm
oles,1.3ml)およびCH2Cl 2(20m
l)をTFA(15mmoles,1.2mls)中で
反応させ、10%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッ
シュクロマトグラフィー後に無色油状物1.77g(8
4%)を得た。
ル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロライ
ド 実施例40Bに記載されたものと同様の方法において、
2−(3,4−ジメトキシベンジル)−ベンゾ[b]チオ
フェン−3−スルホニルクロライドを調製した。DMF
(90mmoles,7ml)および2−(3,4−ジ
メトキシベンジル)−ベンゾ[b]チオフェン(6.0m
moles,107g)を反応させ、15%酢酸エチル
/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後に
緑色油状物1.24g(54%)を得た。
−イソオキサゾリル)−2−(3,4−ジメトキシベン
ジル)ベンゾ[b]−チオフェン−3−スルホンアミド 実施例41に記載されたものと同様の方法において、N
−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)
−2−(3,4−ジメトキシベンジル)ベンゾ[b]−チ
オフェン−3−スルホンアミドを調製した。4−ブロモ
−3−メチル−5−アミノイソオキサゾール(1.0m
moles,0.18g)、NaH(2.5mmole
s,60mg)および2−(3,4−ジメトキシベンジ
ル)ベンゾ[b]−チオフェン−3−スルホニルクロライ
ド(1.2mmoles,0.44g)をTHF(6m
l)中で反応させ、クロロホルムおよびヘキサンからの
再結晶後に褐色油状物42g(80%)を得た。融点1
51−153℃。
−(3,4−メチレンジオキシ)ベンゾ[b]−チオフェ
ン−3−スルホンアミド 実施例41に記載されたものと同様の方法において、N
−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−2−
(3,4−メチレンジオキシ)ベンゾ[b]−チオフェン
−3−スルホンアミドを調製した。3,4−ジメチル−
5−アミノイソオキサゾール(1.0mmoles,
0.11g)、NaH(2.5mmoles,60m
g)および2−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジ
ル] ベンゾ[b]−チオフェン−3−スルホニルクロライ
ド(1.1mmoles,0.40g)をTHF(6m
l)中で反応させ、50%酢酸エチル/ヘキサンを用い
るフラッシュクロマトグラフィーおよびその後のクロロ
ホルムおよびヘキサンからの再結晶により褐色油状物
0.35g(79%)を得た。融点135−137℃。
ル)−2−(4−メトキシベンジル)ベンゾ[b]−チオ
フェン−3−スルホンアミド A. α−(2−ベンゾ[b]チエニル)−4−メトキシ
ベンゾールアルコール 実施例40Aの方法により、ベンゾ[b]チオフェン
(7.5mmoles,1.0g)、t−BuLi
(1.7m,10.4mmoles,6.1ml)、4
−メトキシ−ベンズアルデヒド(8.9mmoles,
1.1ml)およびTHF(20ml)を用いて、α−
(2−ベンゾ[b]チエニル)−4−メトシベンゾールア
ルコールを調製した。フラッシュクロマトグラフィー
(20%酢酸エチル/ヘキサン)により黄色固体1.7
5g(87%)を提供した。
ベンゾ[b]チオフェン 実施例47Bの方法により、α−(2−ベンゾ[b]チエ
ニル)−4−メトキシベンジルアルコール(1.9mm
oles,0.50g)、トリエチルシラン(2.0m
moles,0.32mls)、CH2Cl2(20m
l)およびTFA(3.7mmoles,0.30ml
s)を用いて、2−(4−メチロキシベンジル)−ベン
ゾ[b]チオフェンを調製した。ヘキサンおよびクロロホ
ルムを用いて再結晶することにより桃色固体0.40g
(85%)を提供した。
ンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロライド 実施例40Bの方法により、DMF(3.2mmole
s,0.24ml)、塩化スルフリル(2.7mmol
es,0.22ml)および2−(4−メチロキシベン
ジル)−ベンゾ[b]チオフェン(1.6mmoles,
0.4g)を用いて、2−(4−メトキシベンジル)−
ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロライドを調
製した。2%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュ
クロマトグラフィーにより、薄黄色固体0.19g(3
3%)を提供した。
イソオキサゾリル)−2−(4−(メトキシベンジル)
−ベンゾ[b]−チオフェン−3−スルホンアミド. 実施例41の方法により、4−ブロモ−3−メチル−5
−アミノイソオキサゾール(0.48mmoles,8
5mg)、NaH(1.2mmoles,48mg)、
2−(4−メトキシベンジル)−ベンゾ[b]−チオフェ
ン−3−スルホニルクロライド(0.53mmole
s,0.19g)およびTHF(3ml)を用いて、N
−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)
−2−(4−メトキシベンジル)−ベンゾ[b]−チオフ
ェン−3−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロ
マトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)および
その後のメタノールおよび水からの再結晶により白色固
体46mg(20%)を提供した。融点120−122
℃。
ル)−2−(2−メトキシベンジル)−ベンゾ[b]−チ
オフェン−3−スルホンアミド A. α−(2−ベンゾ[b]チオフェン)−2−メトキ
シベンジルアルコール 実施例47Aの方法により、ベンゾ[b]チオフェン
(7.5mmoles,1.0g)、t−BuLi
(1.7m,9.7mmoles,5.7mls)、2
−メトキシベンズアルデヒド(8.9mmoles,
1.1mg)およびTHF(20ml)を用いて、α−
(2−ベンゾ[b]チオフェン)−2−メトキシベンジル
アルコールを調製した。フラッシュクロマトグラフィー
(20%酢酸エチル/ヘキサン)により黄色油状物1.
9g(96%)を提供した。
ンゾ[b]チオフェン 実施例47Bの方法により、α−(2−ベンゾ[b]チオ
フェン)−2−メトキシベンジルアルコール(7.1m
moles,1.9g)、トリエチルシラン(7.9m
moles,1.3ml)およびCH2Cl2(30m
l)を0℃でTFA(14.3mmoles,1.1m
l)に添加することにより、2−(2−メトキシベンジ
ル)−ベンゾ[b]チオフェンを調製した。フラッシュク
ロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)により
黄色固体1.31g(72%)を提供した。
ンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロライド 実施例40Bの方法により、塩化スルフリル(8.4m
moles,0.7ml)、DMF(9.8mmole
s,0.8ml)および2−(2−メトキシベンジル)
−ベンゾ[b]チオフェン(4.9mmoles,1.2
5g)を用いて、2−(2−メトキシベンジル)−ベン
ゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロライドを調製し
た。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/
ヘキサン)により黄色固体0.94g(54%)を提供
した。
−イソオキサゾリル)−2−(2−メトキシベンジル)
−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホンアミド. 実施例41の方法により、5−アミノ−4−ブロモ−3
−メチルイソオキサゾール(1.0mmoles,0.
18g)、NaH(2.5mmoles,100m
g)、2−(2−メトキシベンジル)−ベンゾ[b]−チ
オフェン−3−スルホニルクロライド(1.4mmol
es,0.49g)およびTHF(7ml)を用いて、
N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−(2−メトキシベンジル)−ベンゾ[b]チオ
フェン−3−スルホンアミドを調製した。フラッシュク
ロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)およ
びその後のクロロホルムおよびヘキサンからの再結晶に
より褐色固体0.30g(61%)を提供した。融点8
0−84℃。
−(4−クロロベンジル)−ベンゾ[b]−チオフェン−
3−スルホンアミド A. α−(2−ベンゾ[b]チエニル)−4−クロロベ
ンジルアルコール 実施例40Aの方法により、ベンゾ[b]チオフェン
(7.5mmoles,1.0g)、t−BuLi
(1.7m,9.7mmoles,5.7mls)、4
−クロロベンズアルデヒド(9.7mmoles,1.
4g)およびTHF(20ml)を用いて、α−(2−
ベンゾ[b]チエニル)−4−クロロベンジルアルコール
を調製した。粗物質(2.45g)を更に精製すること
なくさらに使用した。
[b]チオフェン 実施例47Bの方法において、α−(2−ベンゾ[b]チ
オフェン)−4−クロロベンジルアルコール(8.9m
moles,2.45g)、トリエチルシラン(9.8
mmoles,1.6ml)、CH2Cl2(40m
l)およびTFA(13.4mmoles,1.0ml
s)を用いて、2−(4−クロロベンジル)ベンゾ[b]
チオフェンを調製した。フラッシュクロマトグフィー
(1%酢酸エチル/ヘキサン)により淡白色固体1.3
g(67%−2ステップ)を提供することができる。
[b]チオフェン−3−スルホニルクロライド 実施例40Bの方法により、DMF(70mmole
s,5.4ml)、塩化スルフリル(2.3mmole
s,1.9ml)および2−(4−クロロベンジル)ベ
ンゾ[b]チオフェン(4.6mmoles,1.2g)
を用いて、2−(4−クロロベンジル)ベンゾ[b]チオ
フェン−3−スルホニルクロライドを調製した。フラッ
シュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)
によりオレンジ−黄色油状物0.51g(31%)を得
た。
オキサゾリル)−2−(4−クロロベンジル)−ベンゾ
[b]チオフェン−3−スルホンアミド.実施例41の方
法により、3,4−ジメチル−5−アミノイソオキサゾ
ール(1.2mmoles,1.4g)、NaH(3.
0mmoles,73mg)、2−(4−クロロベンジ
ル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロライ
ド(1.4mmoles,0.50g)およびTHF
(8ml)を用いて、N−(3,4−ジメチル−5−イ
ソオキサゾリル)−2−(4−クロロベンジル)−ベン
ゾ[b]チオフェン−3−スルホンアミドを調製した。フ
ラッシュクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキ
サン)およびその後のメタノールおよび水からの再結晶
により黄色固体1.04g(27%)を得た。融点10
0−102℃。
ル)−2−(4−ジメチルアミノベンジル)ベンゾ[b]
−チオフェン−3−スルホンアミド A. α−(2−ベンゾ[b]チエニル)−4−ジメチル
アミノベンジルアルコール 実施例40Aの方法により、ベンゾ[b]−チオフェン
(7.5mmoles,1.0g)、t−BuLi
(1.7M,8.9mmoles,5.3mls)、4
−ジメチルアミノベンズアルデヒド(8.9mmole
s,1.3g)およびTHF(20ml)を用いて、α
−(2−ベンゾ[b]チエニル)−4−ジメチルアミノベ
ンジルアルコールを調製した。粗生成物(2.4g)を
更に精製することなくさらに用いた。
ル)ベンゾ[b]チオフェン 実施例47Bの方法により、α−(2−ベンゾ[b]チエ
ニル)−4−ジメチルアミノベンジルアルコール(7.
5mmoles,2.1g)、トリエチルシラン(2.
8mmoles,1.3ml)、CH2Cl2(50m
l)およびTFA(11.2mmoles,0.9ml
s)を用いて、2−(4−ジメチルアミノベンジル)ベ
ンゾ[b]チオフェンを調製した。フラッシュクロマトグ
ラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)により白色固
体1.5g(73%−2工程)を提供した。
ル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホニルクロライ
ド クロロスルホン酸(9.4mmoles,0.6ml)
を、CH2Cl2(100ml)中の2−(4−ジメチ
ルアミノベンジル)−ベンゾ[b]チオフェン(3.7m
moles,1.0g)に−78℃で添加した。溶液を
−78℃で20分間攪拌した。反応混合物に、オキシ塩
化リン(11.2mmoles,1.0ml)および五
塩化リン(11.2mmoles,2.3g)を添加し
た。反応混合物を周囲温度に暖め、更に1.5時間攪拌
を続け、続いて氷(200ml)で希釈し、酢酸エチル
(200ml)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3
(3×100ml)で注意深く洗い、次に乾燥(MgS
O4)し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)により黄色固体
0.61g(45%)を提供した。
−イソオキサゾリル)−2−(4−ジメチルアミノベン
ジル)ベンゾ[b]−チオフェン−3−スルホンアミド 実施例41の方法により、4−クロロ−3−メチル−5
−アミノイソオキサゾール(0.52mmoles,5
9mg)、NaH(1.3mmoles,31mg)、
2−(4−ジメチルアミノベンジル)−ベンゾ[b]チオ
フェン−3−スルホニルクロライド(0.58mmol
es,0.21g)およびTHF(4ml)を用いて、
N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−(4−ジメチルアミノベンジル)ベンゾ[b]
−チオフェン−3−スルホンアミドを調製した。フラッ
シュクロマトグラフィー(5%メタノール/クロロホル
ム)により黄色ガム状固体0.16g(66%)を得
た。融点105−110℃。
ル)−2,5−ジメチルフラン−3−スルホンアミド A. 2,5−ジメチルフラン−3−スルホニルクロラ
イド 実施例40Bの方法により、DMF(28mmole
s,2.2ml)、塩化スルフリル(24mmole
s,1.9ml)および2,5−ジメチルフラン(14
mmoles,1.5ml)を用いて、2,5−ジメチ
ルフラン−3−スルホニルクロライドを調製した。フラ
ッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサ
ン)により黄色固体0.61g(22%)を提供した。
−イソオキサゾリル)−2,5−ジメチル−フラン−3
−スルホンアミド 実施例41の方法により、4−ブロモ−3−メチル−5
−アミノ−イソオキサゾール(2.0mmoles,
0.35g)、NaH(5.0mmoles,200m
g)、2,5−ジメチル−フラン−3−スルホニルクロ
ライド(2.4mmoles,0.47g)およびTH
F(9ml)を用いて、N−(4−ブロモ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−2,5−ジメチル−フラン
−3−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマト
グラフィー(5%メタノール/クロロホルム)および続
いてクロロホルムおよびヘキサンから再結晶することに
より薄褐色固体0.21g(31%)を得た。融点8
5.5−87℃。
ル)−2,5−ジメチル−4−フェニルチオフェン−3
−スルホンアミド A. 2,5−ジメチル−3,4−ジブロモチオフェン NBS(13.2mmoles,2.4g)を、CHC
l3(30ml)中の2,5−ジメチルチオフェン
(5.3mmoles,0.59g)に添加した。混合
物を周囲温度で1.5時間攪拌し、次にエーテル(50
ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗った。有機層
を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー(ヘキサン)により白色固体1.
2g(84%)を得た。
−フェニルチオフェン フェニルボロン酸(5.0mmoles,0.61g)
を、ベンゼン(20ml)中の2,5−ジメチル−3,
4−ブロモチオフェン(4.5mmoles,1.2
g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(0)(0.23mmoles,0.26g)および
Na2CO3(2M,26mmoles,13ml)に
添加した。二層反応混合物を24時間加熱還流し、次に
周囲温度に冷却し、エーテル(100ml)で希釈し、
水(100ml)で洗った。有機層を乾燥(MgS
O4)し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー(ヘキサン)により黄色固体0.60g(49
%)を得た。
3−スルホニルクロライドチオフェン t−BuLi(1.7M,2.7mmoles,1.6
ml)を、THF(8ml)中の2,5−ジメチル−3
−ブロモ−4−フェニルチオフェン(2.2mmole
s,0.59g)に−30℃で添加した。溶液を−30
℃で20分間攪拌し、次にフラスコを二酸化硫黄で脱気
し、−20℃に暖め、そこでNCS(2.2mmole
s,0.30g)を添加した。反応混合物を周囲温度に
30分間暖め、酢酸エチル(50ml)で希釈し、水
(2×50ml)で洗った。有機層を乾燥(MgS
O4)し、濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)により薄黄色固
体0.26g(41%)を得た。
−イソオキサゾリル)−2,5−ジメチル−4−フェニ
ルチオフェン−3−スルホンアミド 実施例41の方法により、4−ブロモ−3−メチル−5
−アミノイソオキサゾール(0.79mmoles,
0.14g)、NaH(2.0mmoles,80m
g)、2,5−ジメチル−4−フェニルチオフェン−3
−スルホニルクロライド(0.91mmoles,0.
26g)およびTHF(3ml)を用いて、N−(4−
ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2,5
−ジメチル−4−フェニルチオフェン−3−スルホンア
ミドを調製した。クロロホルムおよびヘキサンから2回
再結晶することにより白色結晶性固体0.15g(45
%)を得た。融点166−168℃。
ル)−2−(ヒドロキシメチル)チオフェン−3−スル
ホンアミド BH3・THF(3.62ml,THF中1M)を、乾
燥THF(15ml)中にN−(4−ブロモ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)−2−カルボキシルチオフ
ェン−3−スルホンアミド(1.0g,2.72mmo
l)を含む溶液に室温で添加した。室温で10分間攪拌
した後、混合物を1時間還流した。反応液を氷浴で冷却
し、1N HCl(10ml)を添加した。得られた混
合物を濃縮した。水性残留物を次に、1N HClとE
tOAcとに分配した。有機層を乾燥(MgSO4)し
た。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をMeOH
で処理し、再度濃縮した。このプロセスを3回以上繰り
返してN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−2−(ヒドロキシメチル)チオフェン−3−
スルホンアミド(680mg,収率71%)を黄色油状
物として得た。
ル)−2−[(3−メトキシフェニル)アミノメチル]チ
オフェン−3−スルホンアミド BH3・THF(15ml,THF中1M)を、乾燥T
HF(15ml)中にN−(4−ブロモ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−2−[N−(3−メトキシフ
ェニル)アミノカルボニル]チオフェン−3−スルホン
アミド(実施例22)(1.0g,2.12mmol)
を含む溶液に添加した。混合物を8時間還流し、冷却し
た。THFを回転式エバポレーターにより蒸発させ、M
eOHを残留物に添加した。得られる溶液を濃縮した。
最終残留物をHPLCにより精製してN−(4−ブロモ
−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[(3−
メトキシフェニル)アミノメチル]チオフェン−3−ス
ルホンアミド(113mg,収率12%)を灰色粉末と
して得た。融点70−73℃。
ル)−2−[N−(3−カルボキシフェニル)アミノカ
ルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド Et3N(2.27ml,16mmol)、エチル3−
アミノベンゾエート(836ml,5.44mmol)
およびホスホニトリルクロライド三量体(1.89g,
5.44mmol)を順次、乾燥THF(20ml)中
のN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−(カルボニル)チオフェン−3−スルホンア
ミド(実施例17)(1g,2.27mmol)に添加
した。反応液を室温で1時間攪拌し、冷却した。水(5
ml)を添加して反応を停止した。得られる溶液を回転
してエバポレーターで濃縮した。残留物をEtOAcで
希釈し、2N HCl(2×150ml)で洗った。有
機層を乾燥(MgSO4)した。固体を濾去し、濾液を
濃縮した。残留物を1N NaOH(200ml)で処
理し、0℃で15分間攪拌した。混合物を濃HClでp
H1までに酸性化した。得られる黄色沈殿物を濾去し、
CH3CN/H2Oから再結晶してN−(4−ブロモ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[N−(3
−カルボキシフェニル)アミノカルボニル]チオフェン
−3−スルホンアミド(153mg,11.6%)を黄
色粉末として得た。融点183−185℃。
ル)−2−[N−(2−カルボキシルフェニル)アミノ
カルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド エチル−3−アミノベンゾエートの代わりにエチル−2
−アミノベンゾエートを用いた以外は実施例87に記載
にされたものと同様の方法により、N−(4−ブロモ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[N−(2
−カルボキシルフェニル)アミノカルボニル]チオフェ
ン−3−スルホンアミドを調製した。
ル)−2−(アミノカルボニル)チオフェン−3−スル
ホンアミド カルボニルジイミダゾール(485mg,2.99mm
ol)を、THF(10ml)中のN−(4−ブロモ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−カルボキシ
ルチオフェン−3−スルホンアミド(1g,2.72m
mol)に室温で添加した。混合物を15分間攪拌し
た。NH3水溶液(5ml)を添加し、混合物を室温で
30分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOA
cと1NHClとに分配した。有機層を乾燥(MgSO
4)した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。油状残留物
を、EtOAcから再結晶してN−(4−ブロモ−3−
メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(アミノカルボ
ニル)チオフェン−3−スルホンアミド(946mg,
収率95%)を白色固体として得た。融点168−17
0℃。
ル)−2−[(5−ジメチルアミノ−1−ナフチル)−
スルホニルアミノカルボニル]チオフェン−3−スルホ
ンアミド 塩化ダンシル(90.2mg,0.328mmol)
を、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−2−(アミノカルボニル)チオフェン−3−ス
ルホンアミド(実施例89)(100mg,0.273
mmol)およびNaH(43.7mg,鉱油中60%
分散液,1.10mmol)からなる溶液に添加した。
反応液を室温で1時間攪拌した。水を添加して反応液を
冷却し、THFを回転式エバポレーターで除去した。水
性残留物を1N HClとEtOAcとに分配した。有
機層を乾燥(MgSO4)した。固体を濾過し、濾液を
濃縮した。残留物をEtOAcから再結晶してN−(4
−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[(5−ジメチルアミノ−1−ナフチル)−スルホニル
アミノカルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド
(55mg,収率34%)を白色粉末として得た。融点
184−186℃。
ル)−2−[(3,4−メチレンジオキシフェニル)ア
ミノ−カルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド 水酸化アンモニウムの代わりに3,4−メチレンジオキ
シアニリンを使用した以外は実施例89に記載されたも
のと同様の方法により、N−(4−ブロモ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−2−[(3,4−メチレン
ジオキシフェニル)アミノ−カルボニル]チオフェン−
3−スルホンアミドを調製した。N−(4−ブロモ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[(3,4−
メチレンジオキシフェニル)アミノ−カルボニル]チオ
フェン−3−スルホンアミドをHPLCにより精製して
所望の生成物を収率15%で暗灰色粉末として得た。融
点138−140℃。
ル)−2−[(3,4−メチレンジオキシ)フェノキシ
−カルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド カルボニルジイミダゾール(530mg,3.26mm
ol)を、乾燥THF(10ml)中にN−(4−ブロ
モ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−カルボ
キシルチオフェン−3−スルホンアミド(実施例17)
(1.0mg,2.72mmol)を含む溶液に添加し
た。混合物を室温で15分間攪拌した。セサモール(7
67mg,5.44mmol)およびイミダゾール(1
85mg,2.72mmol)を同時に添加した。得ら
れた混合物を1時間還流し、室温まで冷却した。溶媒を
蒸発させた。残留物を1N HClとEtOAcとに分
配した。有機層を乾燥(MgSO4)した。固体を濾過
し、濾液を濃縮して黄色油状物を得、それをEtOAc
/Et2O/ヘキサンから再結晶した。N−(4−ブロ
モ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[(3,4−メチレンジオキシ)フェノキシ−カルボニ
ル]チオフェン−3−スルホンアミドを白色粉末(49
4mg,収率37%)として得た。融点174−176
℃。
ル)−2−[(3,4−メチレンジオキシ)ベンゾイル]
チオフェン−3−スルホンアミド A. N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−2−[(N−メトキシ−N−メチル)アミノ
カルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド 水酸化アンモニウムの代わりにN,O−ジメチルヒドロ
キシルアミンを用いた以外は実施例89に記載したのと
同様の方法により、N−(4−ブロモ−3−メチル−5
−イソオキサゾリル)−2−[(N−メトキシ−N−メ
チル)カルボキサアミド]チオフェン−3−スルホンア
ミドを調製した。収率90%。
−イソオキサゾリル)−2−[(3,4−メチレンジオ
キシ)ベンゾイル]チオフェン−3−スルホンアミド 新しく調製した(3,4−メチレンジオキシ)フェニル
マグネシウムブロミド(1.28gの(3,4−メチレ
ンジオキキシ)ブロモベンゼンおよび172mgのMg
屑)を、THF(10ml)中にN−(4−ブロモ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[(N−メト
キシ−N−メチル)アミノカルボニル]チオフェン−3
−スルホンアミド(A)(652mg,1.59mmo
l)を含む溶液に室温で添加した。得られた混合物を3
0分間還流した。仕上げるために、混合物を室温に冷却
し、1N HCl(10ml)で停止させた。次にTH
Fを蒸発させた。水性残留物を1N HClとEtOA
cとに分配した。有機層を濃縮し、残留物をHPLCに
より精製してN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−[(3,4−メチレンジオキシ)
ベンゾイル]チオフェン−3−スルホンアミド(90m
g,収率12%)を暗黄色粉末として得た。融点47−
49℃。
ル)−2−[(2−ヒドロキシフェニル)アミノカルボ
ニル]チオフェン−3−スルホンアミド 水酸化アンモニウムの代わりに3−アミノフェノールを
用いた以外は実施例89に記載されたのと同様の方法に
より、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−2−[(2−ヒドロキシフェニル)アミノカ
ルボニル]チオフェン−3−スルホンアミドを調製し
た。生成物をHPLCにより精製してN−(4−ブロモ
−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[(2−
ヒドロキシフェニル)アミノカルボニル]チオフェン−
3−スルホンアミド(50mg,収率18%)を濁った
黄色固体として得た。融点42−44℃。
−[(3,4−メチレンジオキシ)フェノキシカルボニ
ル]チオフェン−3−スルホンアミド N−(3−ブロモ−4−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−カルボキシルチオフェン−3−スルホンアミ
ドの代わりにN−(3,4−ジメチル−5−イソオキサ
ゾリル)−2−カルボキシルチオフェン−3−スルホン
アミドを用いる以外は、実施例92に記載されたものと
同様の方法によりN−(3,4−ジメチル−5−イソオ
キサゾリル)−2−[(3,4−メチレンジオキシ)フ
ェノキシカルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド
を調製した。N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサ
ゾリル)−2−[(3,4−メチレンジオキシ)フェノ
キシカルボニル]チオフェン−3−スルホンアミドをH
PLCにより精製し、オレンジ油状物として得た(20
0mg,収率15%)。
ル)−2−{[(3,4−メチレンジオキシ)ベンゾイ
ル] アミノカルボニル}チオフェン−3−スルホンアミ
ド カルボニルジイミダゾール(213mg,1.31mm
ol)を、乾燥THF(10ml)中にピペロニル酸
(181.5mg,1.09mmol)を含む溶液に添
加した。得られた混合物を15分間攪拌した。N−(4
−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
アミノカルボニルチオフェン−3−スルホンアミド(実
施例89)(400mg,1.09mmol)およびN
aH(175mg,鉱油中60%,4.37mmol)
を順次添加した。混合物を室温で8時間攪拌した。水を
添加して過剰のNaHを分解した。次に溶媒を蒸発さ
せ、残留物を1N HClとEtOAcとに分配した。
有機層を乾燥(MgSO4)し、固体を濾過し、濾液を
濃縮した。残留物をEtOAcから再結晶してN−(4
−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
{[(3,4−メチレンジオキシ)ベンゾイル] アミノカ
ルボニル}チオフェン−3−スルホンアミド(20m
g,収率3.6%)を黄色粉末として得た。融点90−
93℃。
ル)−2−[(3,4−メチレンジオキシ)フェノキシ
カルボニル] チオフェン−3−スルホンアミド N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−カルボキシルチオフェン−3−スルホンアミ
ドの代わりにN−(4−クロロ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−カルボキシルチオフェン−3−ス
ルホンアミドを用いる以外は実施例93に記載されたも
のと同様の方法により、N−(4−クロロ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−2−[(3,4−メチレン
ジオキシ)フェノキシカルボニル] チオフェン−3−ス
ルホンアミドを調製した。N−(4−クロロ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)−2−[(3,4−メチレ
ンジオキシ)フェノキシカルボニル] チオフェン−3−
スルホンアミドをEtOAcから再結晶して白色固体
(49%mg,収率20%)として得た。融点189−
191℃。
ル)−2−[(3,4−メチレンジオキシ)フェニルア
セチル] チオフェン−3−スルホンアミド (3,4−メチレンジオキシ)フェニルマグネシウムブ
ロミドの代わりにピペロニルマグネシウムクロライドを
使用し反応混合物を30分間還流する代わりに室温で一
晩攪拌する以外は実施例93に記載されたものと同様の
方法により、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−[(3,4−メチレンジオキシ)
フェニルアセチル] チオフェン−3−スルホンアミドを
調製した。粗混合物をHPLCにより精製してN−(4
−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[(3,4−メチレンジオキシ)フェニルアセチル]チオ
フェン−3−スルホンアミド(20mg,収率40%)
を黄色油状物として得た。
ル)−2−[(3,4−メチレンジオキシ)フェノキシ
カルボニルアミノ]チオフェン−3−スルホンアミド トリエチルアミン(2.28ml,16.35mmo
l)およびジフェニルホスホリルアジド(773mg,
2.72mmol)を、順次、乾燥THF(40ml)
中にN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−2−カルボキシルチオフェン−3−スルホンア
ミド(実施例17)(1.0g,2.72mmol)を
含む溶液に添加した。混合物を8時間攪拌した。セサモ
ール(1.54g,10.9mmol)を添加し、混合
物を2時間還流した。混合物を室温に冷却した。溶媒を
回転式エバポレーターにより除去し、残留物をEtOA
cと1N HClとに分配した。有機層を乾燥(MgS
O4)した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を
HPLCにより精製してN−(4−ブロモ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−2−[(3,4−メチレン
ジオキシ)フェノキシカルボニルアミノ] チオフェン−
3−スルホンアミド(400mg,収率29%)をベー
ジュ粉末として得た。融点39−43℃。
ル)−2−[(3,4−メチレンジオキシ)フェニルウ
レイド] チオフェン−3−スルホンアミド セサモールの代わりに3,4−メチレンジオキシアニリ
ンを用いる以外は実施例89に記載されたものと同様の
方法により、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−[(3,4−メチレンジオキシ)
フェニルウレイド] チオフェン−3−スルホンアミドを
調製した。N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオ
キサゾリル)−2−[(3,4−メチレンジオキシ)フ
ェニルウレイド]チオフェン−3−スルホンアミド(1
57mg,収率12%)を、HPLCで精製することに
より茶色−灰色粉末として得た。融点62−65℃。
ル)−2−[(3,4−メチレンジオキシ)ベンジルオ
キシカルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド セサモールの代わりにピペロニルアルコールを用いた以
外は実施例97に記載されたものと同様の方法により、
N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−[(3,4−メチレンジオキシ)ベンジロキ
シカルボニル]チオフェン−3−スルホンアミドを調製
した。N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−2−[(3,4−メチレンジオキシ)ベンジ
ルオキシカルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド
(210mg,収率15%)を、HPLC精製により黄
色粉末として得た。融点35−38℃。
ル)−2−[(3,4−メチレンジオキシ)フェニルア
セチル]チオフェン−3−スルホンアミド N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−カルボキシルチオフェン−3−スルホンアミ
ドの代わりにN−(4−クロロ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−カルボキシルチオフェン−3−ス
ルホンアミドを用いる以外は実施例98に記載されたも
のと同様の方法により、N−(4−クロロ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−2−[(3,4−メチレン
ジオキシ)フェニルアセチル]チオフェン−3−スルホ
ンアミドを調製した。N−(4−クロロ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−2−[(3,4−メチレンジ
オキシ)フェニルアセチル]チオフェン−3−スルホン
アミド(3mg,収率50%)を、HPLC精製により
黄色固体として得た。融点35−38℃。
ル)−2−[(3,4−メチレンジオキシ)フェネチル
オキシカルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド セサモールの代わりに(3,4−メチレンジオキシ)フ
ェネチルアルコールを用いる以外は実施例97に記載さ
れたものと同様の方法により、N−(4−クロロ−3−
メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[(3,4−メ
チレンジオキシ)フェネチルオキシカルボニル]チオフ
ェン−3−スルホンアミドを調製した。N−(4−クロ
ロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[(3,4−メチレンジオキシ)フェネチルオキシカル
ボニル]チオフェン−3−スルホンアミド(500m
g,収率34%)を、HPLC精製により黄色油状物と
して得た。
ル)−2−{[4−(3,4−メチレンジオキシベンジ
ル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}チオフェン−
3−スルホンアミド N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−カルボキシルチオフェン−3−スルホンアミ
ドの代わりにN−(4−クロロ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−カルボキシルチオフェン−3−ス
ルホンアミドを用い、水酸化アンモニウムの代わりに1
−ピペロニルピペラジンを用いる以外は実施例89に記
載されたものと同様の方法により、N−(4−クロロ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−{[4−
(3,4−メチレンジオキシベンジル)ピペラジン−1
−イル]カルボニル}チオフェン−3−スルホンアミド
を調製した。N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−{[4−(3,4−メチレンジオ
キシベンジル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}チ
オフェン−3−スルホンアミド(872mg,収率54
%)を、HPLC精製により白色粉末として得た。融点
221−223℃。
ル)−2−アミノチオフェン−3−スルホンアミド セサモールを添加せずに混合物を還流した以外は実施例
89に記載されたものと同様の方法により、N−(4−
クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−ア
ミノチオフェン−3−スルホンアミドを調製した。N−
(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−アミノチオフェン−3−スルホンアミド(298m
g,収率31%)を、HPLCにより黄色固体として得
た。融点39−42℃。
ル)−2−{1−シアノ−1−[(3,4−メチレンジ
オキシ)フェニル]アセチル}チオフェン−3−スルホ
ンアミド カルボニルジイミダゾール(603mg,3.72mm
ol)を、乾燥THF(40ml)中にN−(4−クロ
ロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−カルボ
キシルチオフェン−3−スルホンアミド(実施例17)
(1.0g,3.1mmol)を含む溶液に添加した。
混合物(I)を室温で15分間攪拌した。
1.7mmol)を、THF(100ml)中に(3,
4−メチレンジオキシ)フェニルアセトニトリルを含む
溶液に添加した。混合物(II)を30分間還流し、次
に室温まで暖めた。
ニューレにより混合物(II)に入れ、得られた混合物
を室温まで暖めた。過剰のNaHをクエンチするために
水を添加した。次に、回転式エバポレーターによりTH
Fを除去した。残留物を1NNaOHとEt2Oとに分
配した。水層を冷却しつつ濃HClでpH1までに酸性
化し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥(MgSO
4)し、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をHP
LCにより精製してN−(4−クロロ−3−メチル−5
−イソオキサゾリル)−2−{1−シアノ−1−
[(3,4−メチレンジオキシ)フェニル]アセチル}
チオフェン−3−スルホンアミド(277mg,収率1
9%)を黄色粉末として得た。融点142−142℃。
ル)−2−[3−(ジメチルアミノ)フェノキシカルボ
ニル]チオフェン−3−スルホンアミド セサモールの代わりに3−ジメチルアミノフェノールを
用いた以外は実施例97に記載されたものと同様の方法
により、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−2−[3−(ジメチルアミノ)フェノキシ
カルボニル]チオフェン−3−スルホンアミドを調製し
た。N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−2−[3−(ジメチルアミノ)フェノキシカル
ボニル]チオフェン−3−スルホンアミド(50mg,
収率7.3%)を、HPLC精製により暗褐色油状物と
して得た。
ル)−2−(シクロヘキシルオキシカルボニル)チオフ
ェン−3−スルホンアミド セサモールの代わりにシクロヘキサノールを用いる以外
は実施例97に記載されたものと同様の方法により、N
−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)
−2−(シクロヘキシルオキシカルボニル)チオフェン
−3−スルホンアミドを調製した。N−(4−クロロ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(シクロヘ
キシルオキシカルボニル)チオフェン−3−スルホンア
ミド(29mg,収率5%)を、HPLC精製により淡
白色固体として得た。融点134−137℃。
ル)−2−[β−ヒドロキシ(3,4−メチレンジオキ
シ)フェニルエチル]チオフェン−3−スルホンアミド LiBH4(36.6mg,1.68mmol)を、T
HF(10ml)中にN−(4−クロロ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−メチレンジオ
キシ)フェニルアセチル]チオフェン−3−スルホンア
ミド(実施例102)(74mg,0.168mmo
l)を含む溶液にゆっくりと添加した。得られた混合物
を8時間攪拌した。飽和NH4Cl(水溶液)を、過剰
のLiBH 4をクエンチするために添加した。得られた
混合物を回転式エバポレーターで濃縮した。残留物をE
tOAcと1N HClとに分配した。有機層を乾燥
(MgSO4)し、固体を濾過した。
オキサゾリル)アミノスフォニル]チエン−2−イル}
ウレア トリエチルアミン(1.4ml,9.93mmol)お
よびジフェニルホスホリルアジド(9.39mg,3.
31mmol)を、順次、THF(50ml)中にN−
(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−2−
(カルボキシル)チオフェン−3−スルホンアミド(実
施例17)(1.0g,3.31mmol)を含む溶液
に添加した。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、
次に1時間還流した。混合物を室温に冷却した。THF
を回転式エバポレーターを用いることにより除去した。
残留物をEtOAcと1N HClとに分配した。有機
層を乾燥(MgSO4)し、固体を濾過し、濾液を濃縮
した。N,N’−ビス{3−[(3,4−ジメチル−5
−イソオキサゾリル)アミノスフォニル]チエン−2−
イル}ウレア(140mg,収率14%)を、HPLC
精製により淡色粉末として得た。融点112−114
℃。
−イソオキサゾリル)アミノスフォニル]チエン−2−
イル}ウレア N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−2
−カルボキシルチオフェン−3−スルホンアミドの代わ
りにN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−2−カルボキシチオフェン−3−スルホンアミ
ドを用いる以外は実施例110に記載されたものと同様
の方法により、N,N’−ビス{3−[(4−ブロモ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)アミノスフォニ
ル]チエン−2−イル}ウレアを調製した。N,N’−
ビス{3−[(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)アミノスルホニル]チエン−2−イル}ウレ
ア(80mg,収率15.5%)を、HPLC精製によ
り淡白色固体として得た。融点127−129℃。
ル)−5−(ベンジルオキシメチル)チオフェン−2−
スルホンアミド A. 2−(ベンジルオキシメチル)チオフェン 水素化ナトリウム(0.41mg,20mmol)を、
THF(20ml)中に2−チオフェンメタノール
(2.0mg,0.18mmol)を含む溶液に−40
℃で添加した。反応液を−40℃で25分間攪拌し、次
にニートな臭化ベンジル(3.6g,20mmol)を
注射器により添加した。溶液を−40℃で0.5時間、
次に室温で1時間攪拌した。THFを蒸発して除去し、
残っている残留物をエーテル(50mlまでの)に取っ
た。有機溶液を水(1×10ml)、ブライン(1×1
0ml)で洗い、乾燥(MgSO4)した。溶媒を蒸発
させると油状物が残り、それを1%エーテル−ヘキサン
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、チ
オフェン2.6gを淡黄色油状物(収率78%)として
得た。
ジルオキシメチル)チオフェン 実施例132Aに記載されたものと同様の方法におい
て、2−(ベンジルオキシメチル)チオフェン(1.0
g,5.25mmol)から2−クロロスルホニル−5
−(ベンジルオキシメチル)チオフェンを調製した。
2.5%酢酸エチル/ヘキサンを用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製して、純チオフェン520mgを
褐色油状物として得た(収率32%)。
−イソオキサゾリル)−5−(ベンジルオキシメチル)
チオフェン−2−スルホンアミド 実施例2に記載されたようにして、2−クロロスルホニ
ル−5−(ベンジルオキシメチル)チオフェン(520
mg,1.72mmol)および5−アミノ−4−ブロ
モ−3−メチルイソオキサゾール(319mg,1.8
mmol)からN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−5−(ベンジルオキシメチル)チオ
フェン−2−スルホンアミドを調製した。10% Me
OH/CHCl3を用いてカラムクロマトグラフィーに
より精製することにより純N−(4−ブロモ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)−5−(ベンジルオキシメ
チル)チオフェン−2−スルホンアミド238mg(収
率31%,m.p.92℃)を褐色半固体として得た。
ル)−2−エチルベンゾ[b]フラン−3−スルホンア
ミド A. 2−エチルベンゾ[b]フラン 実施例40Aの方法により、ベンゾ[b]フラン(7.
3mmols,0.86g)、t−BuLi(1.7
m,9.4mmols)、ヨードメタン(4mmol
s,0.9mls)およびTHF(15ml)を用い
て、2−エチルベンゾ[b]フランを調製した。黄色液
体1.0g(95%)を単離した。
−スルホニルクロライド 実施例82Cの方法により、2−エチルベンゾ[b]フ
ラン(6.9mmols,1.0g)、クロロスルホン
酸(8.9m,0.6ml)、オキシ塩化リン(21m
mols,1.9ml)、五塩化リン(6.9mmol
s,1.4g)およびCH2Cl2(10ml)を用い
て、2−エチルベンゾ[b]フラン−3−スルホニルク
ロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー
(2%酢酸エチル/ヘキサン)によりオレンジ色固体
0.71g(42%)を提供した。
−イソオキサゾリル)−2−エチルベンゾ[b]フラン
−3−スルホンアミド 実施例41に記載の方法により、4−クロロ−3−メチ
ル−5−アミノイソオキサゾール(1.0mmols,
0.13g)、NaH(2.5mmols,60m
g)、2−エチルベンゾ[b]フラン−3−スルホニル
クロライド(1.2mmols,0.28g)およびT
HF(7ml)を用いて、N−(4−クロロ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)−2−エチルベンゾ[b]
フラン−3−スルホンアミドを調製した。フラッシュク
ロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)およ
びその後のクロロホルムおよびヘキサンからの再結晶に
より白色固体97mg(28%)を得た。融点132−
133.5℃。
ル)−2−[(3,4−メチレンジオキシ)ベンジ
ル])チオフェン−3−スルホンアミド A. N−(2−カルボメトキシチオフェン−3−スル
ホニル)ピロール 実施例33Aに記載されたものと同様の方法において、
2−カルボメトキシチオフェン−3−スルホニルクロラ
イドとピロールとを反応することにより、N−(2−カ
ルボメトキシチオフェン−3−スルホニル)ピロールを
調製(収率50%)した。
オフェン−3−スルホニル)ピロール THFとメタノールとの混合物(3:1混合物、40m
l)中にN−(2−カルボメトキシチオフェン−3−ス
ルホニル)ピロール(3.0g,11.02mmol
e)を含む溶液に、攪拌下に、ホウ水素化ナトリウム
(1.2g)を6ロットで連続的に攪拌しつつ30分か
かって添加(発熱反応)した。溶媒を減圧下に除去し、
残留物を飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)中に溶
解した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層
を乾燥(MgSO4)し、蒸発させて粗生成物(2.4
g,90%)を得、それを次の工程に直接使用した。
ェン−3−スルホニル]ピロール 臭素を、攪拌下に、塩化メチレン(50ml)中にトリ
フェニルホスフィン(3.1g,12mmole)を含
む混合物に窒素雰囲気下に0℃で添加し、黄色が維持さ
れるようになるまで攪拌を続けた。過剰の臭素を消費す
るためにトリフェニルホスフィンの少量の結晶を添加
し、続いてピリジン(1.21ml)を加え、塩化メチ
レン(10ml)中に溶解したN−[(2−ヒドロキシ
メチル)−3−スルホニル]ピロールを添加した。反応
液を0℃で1時間攪拌し、濃縮して粗生成物を提供し
た。粗生成物を10:1ヘキサン−酢酸エチルを用いて
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精
製してN−[2−(ブロモメチル)チオフェン−3−ス
ルホニル]ピロール(2.7g,収率80%)を得た。
オキシ)ベンジル])チオフェン−3−スルホニル}ピ
ロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法により、N
−[2−(ブロモメチル)チオフェン−3−スルホニ
ル]ピロールおよび3,4−メチレンジオキシ−フェニ
ルボロン酸を用いて、N−{2−[(3,4−メチレン
ジオキシ)ベンジル])チオフェン−3−スルホニル}
ピロールを収率53%で調製した。
[(3,4−メチレンジオキシ)ベンジル])チオフェ
ン 実施例65Eに記載されたものと同様の方法において、
N−{2−[(3,4−メチレンジオキシ)ベンジ
ル])−3−スルホニル}ピロールから、スルホンアミ
ドを塩基性加水分解によりスルホン酸のナトリウム塩に
し、この塩を相当する塩化スルホニルに変換することに
より、3−クロロスルホニル−2−[(3,4−メチレ
ンジオキシ)ベンジル])チオフェンを調製した(収率
54%)。
−イソオキサゾリル)−2−[(3,4−メチレンジオ
キシ)ベンジル])チオフェン−3−スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、5−
アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよ
び3−クロロスルホニル−2−[(3,4−メチレンジ
オキシ)ベンジル])チオフェンを用いて、N−(4−
ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[(3,4−メチレンジオキシ)ベンジル])チオフェ
ン−3−スルホンアミドを調製した。粗生成物をHPL
Cにより精製(収率37%)した。
ル)−5−(2−メトキシフェニル)チオフェン−2−
スルホンアミド A. N−[5−(2−メトキシフェニル)チオフェン
−2−スルホニル]ピロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
2−メトキシフェニルボロン酸およびN−(5−ブロモ
チオフェンスルホニル)ピロールを用いて、N−[5−
(2−メトキシフェニル)チオフェン−2−スルホンニ
ル]ピロールを調製(収率74%)した。
トキシフェニル)チオフェン 実施例65Eに記載されたものと同様の方法によって、
N−[5−(2−メトキシフェニル)チオフェン−2−
スルホニル]ピロールから、スルホンアミドを加水分解
によりスルホン酸のナトリウム塩にし(83%)、続い
てこの塩を相当する塩化スルホニルに変換することによ
り、5−クロロスホニル−2−(2−メトキシフェニ
ル)チオフェンを調製した(収率24%)。
−イソオキサゾリル)−5−(2−メトキシフェニル)
チオフェン−2−スルホンアミド 実施例1に記載されたものと同様の方法によって、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
5−(2−メトキシフェニル)チオフェン−2−スルホ
ンアミドを調製した。2−クロロスホニル−5−(2−
メトキシフェニル)チオフェンと5−アミノ−4−ブロ
モ−3−メチルイソオキサゾールとを反応させることに
よりN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−5−(2−メトキシフェニル)チオフェン−2
−スルホンアミドを調製(収率32%)した。融点11
4−117℃。
ル)−5−(2−トリル)チオフェン−2−スルホンア
ミド A. 2−(2−トリル)チオフェン トルエン(5ml)及びエタノール(5ml)中に2−
ブロモチオフェン(0.542g,2mmol)および
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0)(100mg)を含む溶液に、炭酸ナトリウム
(5ml,2M水溶液)および続いて2−メチルフェニ
ルボロン酸(0.294g,2.4mmol)を添加し
た。混合物を2時間還流し、室温に冷却し、酢酸エチル
(2×50ml)で抽出した。併せた有機層をMgSO
4で乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキ
サンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにより2−(2−トリル)チオフェン1.2gを無
色ガムとして得た。
−トリル)チオフェン 2−(2−トリル)チオフェン(0.87g,5mmo
le)の冷たい(−5〜0℃)溶液に、クロロスルホン
酸(0.33ml,5mmole)を連続的に攪拌しつ
つ15分かかって添加した。10分後、オキシ塩化リン
(2ml)および五塩化リンを添加した。反応混合物を
ゆっくりと室温に昇温させ、3時間攪拌した。次に混合
物を破砕氷(50g)上に注ぎ、酢酸エチル(2×50
ml)で抽出した。併せた有機層をMgSO4で乾燥
し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中2%酢酸エチル
を用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製して2−クロロスホニル−5−(2−
トリル)チオフェン(1.1g,収率72%)を得た。
−イソオキサゾリル)−5−(2−トリル)チオフェン
−2−スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
5−(2−トリル)チオフェン−2−スルホンアミドを
調製した。5−クロロスホニル−2−(2−トリル)チ
オフェンと5−アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオ
キサゾールとを反応させることにより粗生成物を得、そ
れをカラムクロマトグラフィーにより精製して粗生成物
(ガム)を得た。このガムをNH4OH5ml中に溶解
し、濃縮し、高減圧下に乾燥させてN−(4−ブロモ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−5−(2−トリ
ル)チオフェン−2−スルホンアミドのアンモニウム塩
(NH3 +塩)を収率67%で得た。融点180−18
4℃。
ル)−5−(3−トリル)チオフェン−2−スルホンア
ミド A. 2−(3−トリル)チオフェン 実施例117Aに記載されたものと同様の方法におい
て、2−ブロモチオフェンおよび3−メチルフェニルボ
ロン酸を用いて、2−(3−トリル)チオフェンを調製
した。粗生成物を溶離剤としてヘキサンを用いてシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製(収
率86%)した。 B. 2−クロロスルホニル−5−(3−トリル)チオ
フェン 実施例117Bに記載されたものと同様の方法におい
て、2−(3−トリル)チオフェンから2−クロロスル
ホニル−5−(3−トリル)チオフェンを調製(収率2
2%)した。
−イソオキサゾリル)−5−(3−トリル)チオフェン
−2−スルホンアミド 実施例117Cに記載されたものと同様の方法におい
て、2−クロロスホニル−5−(3−トリル)チオフェ
ンおよび5−アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキ
サゾールを用いて、N−(4−ブロモ−3−メチル−5
−イソオキサゾリル)−5−(3−トリル)チオフェン
−2−スルホンアミドを調製した。最終生成物のアンモ
ニウム塩を得るために、NH4OH水溶液を得た(収率
31%;吸湿性)。
ル)−3−ベンジルチオフェン−2−スルホンアミド A. 3−ベンジルチオフェン 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
3−チエニルボロン酸および臭化ベンジルを用いて、3
−ベンジルチオフェンを調製(収率74%)した。
ルチオフェン 実施例117Bに記載されたものと同様の方法におい
て、3−ベンジルチオフェンを用いて、2−クロロスル
ホニル−3−ベンジルチオフェンを調製(収率78%)
した。
−イソオキサゾリル)−3−ベンジルチオフェン−2−
スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、2−
クロロスホニル−3−ベンジルチオフェンと5−アミノ
−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールとを反応さ
せることによりN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−3−ベンジルチオフェン−2−スル
ホンアミドを調製(収率24%)した。融点180−1
83℃。
ル)−5−(2−メチルフラニル)チオフェンチオフェ
ン−2−スルホンアミド A. N−[5−(2−メチル−5−フラニル)チオフ
ェン−2−スルホニル]ピロール THF(20ml)中に2−メチルフラン(1.0g,
12mmol)を含む溶液に、窒素雰囲気下、−78℃
で連続的に攪拌しつつt−BuLi(ヘキサン中1.7
M溶液,7.9ml,14.6mmol)を滴加した。
次に溶液を−10℃まで暖め、攪拌を45分間続けた。
次に、この溶液を、塩化亜鉛溶液(THF中0.5M溶
液27ml)に−30℃で添加し、次に室温に暖め攪拌
を1時間続けて淡黄色透明溶液を得た。溶液を窒素雰囲
気下にスチールカニューレを通して、THF(15m
l)中にN−(5−ブロモチオフェン−2−スルホニ
ル)ピロール(実施例33A,3.5g,12mmo
l)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(0)(693mg,0.6mmol)を含む溶
液に−78℃で添加した。次に、溶液を室温まで暖め、
2時間攪拌した。2%酢酸エチルを用いてカラムクロマ
トグラフィーにより精製することによりN−[5−(2
−メチル−5−フリル)チオフェン−2−スルホニル]
ピロール680mgを淡黄色粉末(収率19%)として
得た。
オフェン−5−スルホニルクロライド 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
N−[5−(2−メチル−5−フリル)チオフェン−2
−スルホニル]ピロール(300mg,1.02mmo
l)から2−(2−メチル−5−フリル)チオフェン−
5−スルホニルクロライドを調製した。2%酢酸エチル
/ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精
製することにより塩化スルホニル145mg(53%)
を淡黄色固体として得た。
−イソオキサゾリル)−5−(2−メチル−5−フリ
ル)チオフェン−2−スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
5−(2−メチル−5−フリル)チオフェン−2−スル
ホンアミドを調製した。2−(2−メチル−5−フリ
ル)チオフェン−5−スルホニルクロライド(55m
g,0.21mmol)と5−アミノ−4−ブロモ−3
−メチルイソオキサゾール(41mg,0.21mmo
l)とを反応させ、10% MeOH/CHCl3を用
いてカラムクロマトグラフィーで精製することにより純
スルホンアミド45mgを褐色半固体(収率54%,融
点123−124℃)として得た。
ル)−4−(フェネチル)チオフェン−2−スルホンア
ミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、5−
アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾール(1
32.75mg,0.75mmol)および4−(フェ
ネチル)チオフェン−2−スルホニルクロライド(実施
例119D;225.62mg,0.75mmol)を
用いて、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−4−(フェネチル)チオフェン−2−スル
ホンアミドを調製した。生成物をHPLC(5〜95%
アセトニトリル+0.1%TFAを用いて30分間)で
精製することによりN−(4−ブロモ−3−メチル−5
−イソオキサゾリル)−4−(フェネチル)チオフェン
−2−スルホンアミド72.3mgを褐色油状物として
得た(収率32%)。
−[(4−メチルフェニル)アミノカルボニル]チオフ
ェン−3−スルホンアミド THF(5ml)中に溶解されたホスホニトリルクロラ
イドを、THF(5ml)及びEt3N中にN−(3,
4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−2−(カルボ
ニル)チオフェン−3−スルホンアミド(2.0g,
6.6mmol)(実施例28)を含む懸濁液に0℃に
おいて添加した。冷浴を除去し、反応混合物を室温で2
時間攪拌した。混合物を水(150ml)で希釈し、濃
塩酸を用いてpH2に酸性化した。次に混合物を塩化メ
チレン(2×100ml)で抽出し、併せた有機層を2
N塩酸(3×100ml)で洗い、乾燥(MgSO4)
し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をエーテルに溶
解し、室温で放置して沈殿を得、それを濾過し、冷たい
エーテルで洗ってN−(3,4−ジメチル−5−イソオ
キサゾリル)−2−[(4−メチルフェニル)アミノカ
ルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド(1.6
g,収率61%)を得た。
ル)−5−[(4−トリル)アミノカルボニル]チオフ
ェン−2−スルホンアミド 実施例24に記載されたものと同様の方法において、N
−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)
−5−(4−カルボキシベンゼン)チオフェン−2−ス
ルホンアミド(実施例148)(110mg,0.25
mmol)および4−メチルアニリン(53mg,0.
49mmol)から、N−(4−ブロモ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−5−[(4−トリル)アミノ
カルボニル]チオフェン−2−スルホンアミドを調製し
た。メタノール/水からの再結晶により精製して純スル
ホンアミド91mgを薄褐色粉末(収率61%,融点1
88℃)として得た。
ル)−2−[(4−トリル)アミノカルボニル]チオフ
ェン−3−スルホンアミド A. N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−2−(カルボキシル)チオフェン−3−スル
ホンアミド 実施例17に記載されたものと同様の方法において、N
−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)
−2−(カルボメトキシ)チオフェン−3−スルホンア
ミド(実施例123)を用いてN−(4−クロロ−3−
メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(カルボキシ
ル)チオフェン−3−スルホンアミドを調製(収率78
%)した。
−イソオキサゾリル)−2−[(4−トリル)アミノカ
ルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド 実施例122に記載されたものと同様の方法において、
N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−(カルボキシル)チオフェン−3−スルホン
アミドを用いて、N−(4−クロロ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−2−[(4−トリル)アミノカル
ボニル]チオフェン−3−スルホンアミドを調製した。
粗生成物を少量のEtOAc(2ml)に溶解し、エー
テル(15ml)を添加した。得られた沈殿物を濾過
し、冷たいエーテル(50ml)で洗ってN−(4−ク
ロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[(4−トリル)アミノカルボニル]チオフェン−3−
スルホンアミドを得た(収率53%)。融点177−1
79℃。
ル)−2−[(N−メチル)−N−フェニルアミノカル
ボニル]チオフェン−3−スルホンアミド 乾燥THF(1ml)中にN−(4−ブロモ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)−2−(カルボキシル)チ
オフェン−3−スルホンアミド(183.6mg,0.
5mmol)を含む溶液を、THF(0.5ml)中に
N−メチル−4−メチルアニリン(0.066ml,
0.6mmol)を含む溶液に添加した。トリエチルア
ミン(0.63ml,4.2mmol)を混合物に添加
し、ホスホニトリルクロライド三量体(210.7m
g,0.6mmol)の溶液を添加した。混合物を50
℃で1時間攪拌し、冷却し、10ml 1N HCl
(pH3)で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去し
て粗生成物を得、それをHPLC(5〜95%アセトニ
トリル+0.1%TFAで30分間)により精製してN
−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)
−2−[(N−メチル)−N−フェニルアミノカルボニ
ル]チオフェン−3−スルホンアミドを白色固体(9
2.1mg,収率39.4%,融点51−55℃)とし
て得た。
ル)−3−[3,4−(メチレンジオキシ)フェニル]
チオフェン−2−スルホンアミド A.3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライド クロロスルホン酸(20ml,300mmol)を、塩
化メチレン(50ml)中に3−ブロモチオフェン
(8.15g,50mmol)を含む溶液に−78℃で
20分かかって添加した。添加終了後、冷浴を除去し、
室温で攪拌を1時間続けた。反応混合物を、破砕氷(1
00g)に注意深く滴加した。混合物を塩化メチレン
(2×100ml)で抽出した。併せた有機層をMgS
O4で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤として
ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して3−ブロモチオフェン−2−ス
ルホニルクロライド(4g,収率30%)および4−ブ
ロモチオフェン−2−スルホニルクロライド(200m
g,≦1%)を得た。
スルホニル)ピロール 実施例33Aに記載されたものと同様の方法において、
3−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライドとピ
ロールとを反応させることにより、N−(3−ブロモチ
オフェン−2−スルホニル)ピロールを調製した。N−
(3−ブロモチオフェン−2−スルホニル)ピロールを
収率54%で得た。
ジオキシ)フェニル]チオフェン−2−スルホニル}ピ
ロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸およびN−
(3−ブロモチオフェン−2−スルホニル}ピロールを
用いて、N−{[3−(3,4−(メチレンジオキシ)
フェニル]チオフェン−2−スルホニル}ピロールを調
製した。粗生成物を、ヘキサン中2%EtOAcを用い
てシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
により精製して、N−{[3−(3,4−(メチレンジ
オキシ)フェニル]チオフェン−2−スルホニル}ピロ
ールを収率90%で得た。
4−(メチレンジオキシ)フェニル]チオフェン 実施例112Bに記載されたものと同様の方法におい
て、N−{[3−(3,4−(メチレンジオキシ)フェ
ニル]チオフェン−2−スルホニル}ピロールを用い
て、スルホンアミドを塩基性加水分解してスルホン酸ナ
トリウム(収率100%)にし、続いてその塩を相当す
る塩化スルホニルに変換することにより、最終生成物の
収率34%で2−クロロスルホニル−3−[3,4−
(メチレンジオキシ)フェニル]チオフェンを調製し
た。
−イソオキサゾリル)−3−[3,4−(メチレンジオ
キシ)フェニル]チオフェン−2−スルホンアミド 実施例1に記載されたものと同様の方法において、2−
クロロスルホニル−3−[3,4−(メチレンジオキ
シ)フェニル]チオフェンと5−アミノ−4−ブロモ−
3−メチルイソオキサゾールとを反応させることによ
り、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−3−[3,4−(メチレンジオキシ)フェニ
ル]チオフェン−2−スルホンアミドを収率60%で得
た。融点183−186℃。
ル)−2−[(2−クロロ−3,4−メチレンジオキ
シ)フェノキシメチル]チオフェン−3−スルホンアミ
ド A. N−{2−[(3,4−メチレンジオキシ)フェ
ノキシメチル]チオフェン−3−スルホニル}ピロール 水素化ナトリウム(100mg,5mmol)を、DM
F(乾燥物,5ml)中に3,4−メチレンジオキシフ
ェノール(0.607g,4.5mmol)を含む溶液
に窒素雰囲気下、0℃で攪拌しつつ添加した。反応混合
物を室温に昇温させ、1時間攪拌した。反応混合物を0
℃に冷却し、N−[(2−ブロモメチル)チオフェン−
3−スルホニル]ピロールを添加した。室温で攪拌を1
6時間続けた。反応混合物を水(100ml)で希釈
し、酢酸エチル(2×50ml)で抽出し、1N Na
OH(2×25ml)で洗ってフェノール誘導体を除去
した。混合物をMgSO4で乾燥し、濃縮してN−{2
−[(3,4−メチレンジオキシ)フェノキシメチル]
チオフェン−3−スルホニル}ピロールを得、それをヘ
キサン/EtOAcを用いて再結晶した(1.0g,収
率92%)。
−クロロ−3,4−メチレンジオキシ)フェノキシメチ
ル]チオフェン 実施例64Eに記載されたものと同様の方法において、
N−{2−[(3,4−メチレンジオキシ)フェノキシ
メチル]チオフェン−3−スルホニル}ピロールを用い
て、塩基性加水分解(イソプロパノール中の水酸化カリ
ウムを用いて)を行ってスルホン酸カリウムを得、続い
てその塩を相当する塩化スルホニルに変換することによ
り、3−クロロスルホニル−2−[(2−クロロ−3,
4−メチレンジオキシ)フェニルメチル]チオフェンを
調製した(全収率50%)。
−イソオキサゾリル)−2−[(2−クロロ−3,4−
メチレンジオキシ)フェノキシメチル]チオフェン−3
−スルホンアミド 実施例1に記載されたものと同様の方法において、3−
クロロスルホニル−2−[(2−クロロ−3,4−メチ
レンジオキシフェノキシ)メチル]チオフェンと5−ア
ミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールとを反
応させることにより、N−(4−ブロモ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−2−[(2−クロロ−3,4
−メチレンジオキシ)フェノキシメチル]チオフェン−
3−スルホンアミドを収率47%で得た。融点152−
154℃。
ル)−2−[trans−3,4−(メチレンジオキ
シ)シンナミル]チオフェン−3−スルホンアミド A. ジエチル2−{3−[(N−ピロリル)スルホニ
ル]チエニルメチル}ホスホネート N−[2−ブロモメチル)チオフェン−3−スルホニ
ル]ピロール(0.915g,3mmol)をトリエチ
ルホスフィン(5ml)中に懸濁させ、窒素雰囲気下に
140℃で攪拌しつつ1時間加熱した。過剰のリン酸ト
リエチルを減圧下に除去し、残留物を減圧下に乾燥させ
てジエチル2−{3−[(N−ピロリル)スルホニル]
チエニルメチル}ホスホネート0.9g(収率83%)
を得た。
(メチレンジオキシ)シンナミル]チオフェン−3−ス
ルホニル}−ピロール 水素化ナトリウム(200mg,60%分散液)を、2
ロットで、乾燥THF(10ml)中にジエチル2−
{3−[(N−ピロリル)スルホニル]チエニルメチ
ル}ホスホネート(900mg,2.48mmol)を
含む溶液に0℃で攪拌下に添加した。混合物を室温で1
時間攪拌し、次にピペロナール(600mg)を添加し
た。攪拌を12時間続けた。混合物を水(100ml)
で希釈し、塩化メチレン(2×50ml)で抽出した。
併せた有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させ、残留物
をヘキサン中0.5%酢酸エチルを用いてシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーに付してN−{2−
[trans−3,4−(メチレンジオキシ)シンナミ
ル]チオフェン−3−スルホニル}−ピロール(750
mg,収率84%)を得た。
ans−3,4−(メチレンジオキシ)シンナミル]チ
オフェン 実施例64Eに記載されたものと同様の方法において、
N−{2−[trans−3,4−(メチレンジオキ
シ)シンナミル]チオフェン−3−スルホニル}−ピロ
ールから、塩基性加水分解(イソプロパノールおよび水
酸化カリウムを使用)により相当するスルホン酸カリウ
ム(100%)を得、続いてその得を相当する塩化スル
ホニルに変換することにより、3−クロロスルホニル−
2−[trans−3,4−(メチレンジオキシ)シン
ナミル]チオフェンを調製した(全収率31%)。
−イソオキサゾリル)−2−[trans−3,4−
(メチレンジオキシ)シンナミル]チオフェン−3−ス
ルホンアミド 実施例1に記載されたものと同様の方法において、3−
クロロスルホニル−2−[trans−3,4−(メチ
レンジオキシ)シンナミル]チオフェンと5−アミノ−
4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールとを反応させ
ることにより、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−2−[trans−3,4−(メチ
レンジオキシ)シンナミル]チオフェン−3−スルホン
アミドを調製した。粗生成物をHPLCにより精製した
(収率33%)。融点147−149℃。
ル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)フェネチ
ル]チオフェン−3−スルホンアミド A. N−{2−[3,4−(メチレンジオキシ)フェ
ネチル]チオフェン−3−スルホニル}ピロール N−{2−[trans−3,4−(メチレンジオキ
シ)シンナミル]チオフェン−3−スルホニル}ピロー
ル(実施例127B,0.6g,1.67mmol)の
酢酸エチル(15ml)溶液を、10% Pd−C(1
00mg)を用いて55psiでの接触水素化に14時
間付した。触媒を濾過し、濾液を濃縮してN−{2−
[3,4−(メチレンジオキシ)フェネチル]チオフェ
ン−3−スルホニル}ピロール(0.55g,収率91
%)を得た。
4−(メチレンジオキシ)フェネチル]チオフェン 実施例64Eに記載されたものと同様の方法において、
N−{2−[3,4−(メチレンジオキシ)フェネチ
ル]チオフェン−3−スルホニル}ピロールを用いて、
スルホンアミドを塩基性加水分解(イソプロパノールお
よび水酸化カリウム)してスルホン酸のカリウム塩(9
3%)を得、続いてその塩を相当する塩化スルホニルに
変換することにより、3−クロロスルホニル−2−
[3,4−(メチレンジオキシ)フェネチル]チオフェ
ンを調製(収率42%)した。
−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオ
キシ)フェネチル]チオフェン−3−スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−[3,4−(メチレンジオキシ)フェネチル]チオ
フェン−3−スルホンアミドを調製した。3−クロロス
ルホニル−2−[3,4−(メチレンジオキシ)フェネ
チル]チオフェンと5−アミノ−4−ブロモ−3−メチ
ルイソオキサゾールとを反応させ、粗生成物をHPLC
で精製することにより、N−(4−ブロモ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレン
ジオキシ)フェネチル]チオフェン−3−スルホンアミ
ドを得た(収率30%)。融点180℃(分解)。
ル)−3−(フェニルチオ)チオフェン−2−スルホン
アミド A. 3−フェニルチオチオフェン−2−スルホニルク
ロライド 乾燥THF5ml中に3−(フェニルチオ)チオフェン
(1.0g,5.2mmol)を含む攪拌下の溶液をア
ルゴン雰囲気下に置き、−78℃に冷却した。n−ブチ
ルリチウム(2.3M溶液2.78ml)を20分かか
って添加し、この温度で攪拌を更に20分間続けた。次
に二酸化イオウを−78℃で30分間吹き込み、黄色沈
殿を形成した。この後、直ちにTHFに溶解しているN
−クロロスクシンイミド(764mg,5.72mmo
l)を滴加した。混合物を室温に暖め、攪拌を更に1.
5時間続けた。次に混合物を濃縮し、残留物をエーテル
に溶解した。有機層を水、ブライン溶液で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると薄褐色油状
物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーに付
した。2%酢酸エチル−ヘキサンで溶離することにより
薄黄色固体840mg(56%)を得た。
−イソオキサゾリル)−3−(フェニルチオ)チオフェ
ン−2−スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、5−
アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾール(1
92mg,1.1mmol)および3−フェニルチオチ
オフェン−2−スルホニルクロライド(300mg,
1.0mmol)を用いて、N−(4−ブロモ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−3−(フェニルチオ)
チオフェン−2−スルホンアミドを調製した。10%
MeOH/CHCl3を用いてカラムクロマトグラフィ
ーにより精製することにより、純スルホンアミド358
mg(83%)を褐色油状物として得た。
−(フェニルアミノカルボニル)チオフェン−2−スル
ホンアミド A. N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリ
ル)チオフェン−2−スルホンアミド 実施例14に記載されたものと同様の方法において、チ
オフェン−2−スルホニルクロライドおよび3,4−ジ
メチルアミノイソオキサゾールを用いて、N−(3,4
−ジメチル−5−イソオキサゾリル)チオフェン−2−
スルホンアミドを調製した。3% MeOH/CHCl
3を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製するこ
とにより、収率48%でN−(3,4−ジメチル−5−
イソオキサゾリル)チオフェン−2−スルホンアミドを
得た。
N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)チオ
フェン−2−スルホンアミド 実施例32Bに記載されたものと同様の方法において、
N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)チオ
フェン−2−スルホンアミドおよびメトキシエトキシメ
チルクロライドを用いて、N−(メトキシエトキシメチ
ル)−N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリ
ル)チオフェン−2−スルホンアミドを収率34%で調
製した。処理後に得られた粗油状物のHPLC分析によ
り、油状物が約96%の純度であることが示され、よっ
て更に精製することなく次の工程に用いられた。
N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−5
−トリメチルシリル)チオフェン−2−スルホンアミド N−(メトキシエトキシメチル)−N−(3,4−ジメ
チル−5−イソオキサゾリル)チオフェン−2−スルホ
ンアミド(300mg,0.87mmol)を乾燥TH
F5.0ml中に含む攪拌下の溶液をアルゴン雰囲気下
に置き、−78℃に冷却した。20分経過後、ヘキサン
中t−BuLi溶液(2.25M溶液461ml)を滴
加し、この温度で攪拌を約25分間続けた。次に、ニー
トなトリメチルシリルクロライド(135ml,1mm
ol)を滴加し、溶液を−78℃で15分間攪拌し、次
に室温で1.5時間攪拌した。TLC(MeOH中1%
CHCl3)は、この時間において出発物質が完全に反
応していることを示し、よって反応を水2.0mlを添
加することにより停止した。溶媒を蒸発後、残っている
残留物を酢酸エチル中に抽出し、ブライン溶液で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。20%酢酸エチル/ヘキ
サンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製すること
により純スルホンアミドを透明油状物として得た(収率
52%)。
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾリル)−3−(フ
ェニルアミノカルボニル)−5−トリメチルシリル)チ
オフェン−2−スルホンアミド 乾燥THF4ml中にN−(メトキシエトキシメチル)
−N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−
5−トリメチルシリル)チオフェン−2−スルホンアミ
ド(180mg,0.43mmol)を含む溶液をアル
ゴン雰囲気下に置き、−78℃に冷却した。この温度
で、ヘキサン中t−BuLi溶液(2.55M溶液21
5μl)を滴加し、攪拌を−78℃で0.5時間続けて
透明黄色溶液を得た。フェニルイソシアネート(77μ
l,0.65mmol)を−78℃で滴加し、溶液を室
温まで昇温させた。次に溶液を前記Cにおけるように処
理した。最終生成物の精製を、30%酢酸エチル/ヘキ
サンを用いるカラムクロマトグラフィーにより行ってス
ルホンアミド108mgを得た(収率54%)。
オキサゾリル)−3−(フェニルアミノカルボニル)チ
オフェン−2−スルホンアミド 実施例32Dに記載されたものと同様の方法において、
N−(メトキシエトキシメチル)−N−(3,4−ジメ
チルイソオキサゾリル)−3−(N−フェニルカルボキ
シアミド−5−トリメチルシリル)チオフェン−2−ス
ルホンアミド(108mg,0.23mmol)を用い
て、N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)
−3−(フェニルアミノカルボニル)チオフェン−2−
スルホンアミドを調製した。アセトニトリル/水からの
再結晶により精製してN−(3,4−ジメチル−5−イ
ソオキサゾリル)−3−(フェニルアミノカルボニル)
チオフェン−2−スルホンアミド62mg(収率71
%)を褐色粉末として得た。融点152℃。
−(α−ヒドロキシベンジル)チオフェン−3−スルホ
ンアミド A. チオフェン−3−スルホニルクロライド エーテル(30ml)中に3−ブロモチオフェン(6.
5g,40mmol)を含む溶液にn−BuLi(2.
38M,17ml)を−78℃でゆっくりと添加した。
反応液を−78℃で45分間攪拌した。SO2を−78
℃で15分間、その混合物に吹き込み、続いてTHF
(40ml)中の懸濁液としてのNCS(6.4g,4
8mmol)を添加した。粗生成物を5%酢酸エチル/
ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製
してチオフェン−3−スルホニルクロライドを淡黄色固
体として得た(収率54%)。
オキサゾリル)チオフェン−3−スルホンアミド 実施例14に記載されたものと同様の方法において、チ
オフェン−3−スルホニルクロライドおよび3,4−ジ
メチルアミノイソオキサゾールを用いてN−(3,4−
ジメチル−5−イソオキサゾリル)チオフェン−3−ス
ルホンアミドを淡褐色固体として得た(収率66%)。
トキシメチル]−N−(3,4−ジメチル−5−イソオ
キサゾリル)チオフェン−3−スルホンアミド N,N−ジイソプロピルエチルアミン(222μl,1
28mmol)を、塩化メチレン(5ml)中にN−
(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)チオフェ
ン−3−スルホンアミド(300mg,1.16mmo
l)を含む溶液に添加し、混合物を室温で15分間攪拌
した。次に混合物を0℃に冷却し、注射器から2−(ト
リメチルシリル)エトキシメチルクロライド(SEMク
ロライド)(226μ1,1.28mmol)を滴加
し、得られた黄色溶液を室温で5分間攪拌した。溶媒の
蒸発により油状物が残り、それを酢酸エチル中に排出
し、水およびブライン溶液で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。10%酢酸エチル/ヘキサンを用いてフラッ
シュクロマトグラフィーにより2−[2−(トリメチル
シリル)エトキシメチル]−N−(3,4−ジメチル−
5−イソオキサゾリル)チオフェン−3−スルホンアミ
ド321mgを透明無色油状物として得、それを放置す
ると白色固体に固化した(収率71%)。
トキシメチル]−N−(3,4−ジメチル−5−イソオ
キサゾリル)−2−(α−ヒドロキシベンジル)チオフ
ェン−3−スルホンアミド n−BuLi(2.39M,1.77μl)を、THF
中に2−[2−(トリメチルシリルエトキシメチル)−
N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)チオ
フェン−3−スルホンアミド(1.56mg,0.38
mmol)を含む溶液に窒素下、−78℃でゆっくり添
加した。反応液を−78℃で 45分間攪拌し、次
に−78℃でベンズアルデヒド(45μl,0.42m
mol)を1ロットで添加し、溶液を室温まで昇温させ
た。攪拌を1時間続けた。10%酢酸エチル/ヘキサン
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して2−
[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−N−
(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−2−
(α−ヒドロキシベンジル)チオフェン−3−スルホン
アミド179mgを黄色粘性油状物として得た(収率9
0%)。
オキサゾリル)−2−(α−ヒドロキシベンジル)チオ
フェン−3−スルホンアミド DMF(2ml)中に2−[2−(トリメチルシリル)
エトキシメチル]−N−(3,4−ジメチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−(α−ヒドロキシベンジル)チオ
フェン−3−スルホンアミド(70mg,0〜14mm
ol)を含む溶液に、フッ化セシウム(26mg,0.
17mmole)を一回で添加した。得られた混合物を
100℃で10時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、
残っている残留物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブライ
ンで洗い、MgSO4で乾燥した。次に、生成物を50
〜70%酢酸エチル/ヘキサンを用いるクロマトグラフ
ィーにより精製してN−(3,4−ジメチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−(α−ヒドロキシベンジル)チオ
フェン−3−スルホンアミド26.2mgを淡白色半固
体として得た(収率51%)。
ル)−5−(4−メチルフェニル)チオフェン−2−ス
ルホンアミド A. N−[5−(4−メチルフェニル)チオフェン−
2−スルホニル]ピロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
4−メチルフェニルボロン酸およびN−(5−ブロモチ
オフェンスルホニル)ピロールを用いて、N−[5−
(4−メチルフェニル)チオフェン−2−スルホニル]
ピロールを調製した。2%酢酸エチル/ヘキサンを用い
てカラムクロマトグラフィーにより精製することにより
N−[5−(4−メチルフェニル)チオフェン−2−ス
ルホニル]ピロールを淡黄色固体として得た(収率77
%)。
メチルフェニル)チオフェン 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
N−[5−(4−メチルフェニル)チオフェン−2−ス
ルホニル]ピロールを用いて、2−クロロスルホニル−
5−(4−メチルフェニル)チオフェンを調製した。2
%酢酸エチル/ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフ
ィーにより精製することにより2−クロロスルホニル−
5−(4−メチルフェニル)チオフェンを薄黄色粉末と
して得た(収率61%)。
−イソオキサゾリル)−5−(4−メチルフェニル)チ
オフェン−2−スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法においてN−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
5−(4−メチルフェニル)チオフェン−2−スルホン
アミドを調製した。2−クロロスルホニル−5−(4−
メチルフェニル)チオフェン(100mg,0.37m
mol)と5−アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオ
キサゾール(65mg,0.37mmol)とを反応さ
せ、10%MeOH/CHCl3を用いてカラムクロマ
トグラフィーに付することにより、最終生成物96mg
を淡黄色固体として得た(収率63%、融点175
℃)。
ル)−5−(4−フェニル)チオフェン−2−スルホン
アミド A. N−(ピロール)−5−(4−フェニル)チオフ
ェン−2−スルホンアミド 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
フェニルボロン酸およびN−(5−ブロモチオフェンス
ルホニル)ピロールを用いて、N−(ピロール)−5−
(4−フェニル)チオフェン−2−スルホンアミドを調
製した。2%酢酸エチル/ヘキサンを用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製することにより純スルホンア
ミドを黄色粉末として得た(収率67%)。
フェニル)チオフェン 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
N−(ピロール)−5−(4−フェニル)チオフェン−
2−スルホンアミドから、2−クロロスルホニル−5−
(4−フェニル)チオフェンを調製した。2%酢酸エチ
ル/ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより
精製することにより純チオフェンを黄色粉末として得た
(収率77%)。
−イソオキサゾリル)−5−(4−フェニル)チオフェ
ン−2−スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
5−(4−フェニル)チオフェン−2−スルホンアミド
を調製した。2−クロロスルホニル−5−(4−フェニ
ル)チオフェン(94mg,0.36mmol)と5−
アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾール(6
4mg,0.36mmol)とを反応させ、10%Me
OH/CHCl3を用いてカラムクロマトグラフィーに
付することによりN−(4−ブロモ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−5−(4−フェニル)チオフェン
−2−スルホンアミド85mgを淡褐色固体として得た
(収率59%,融点132℃)。
ル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チ
オフェン−2−スルホンアミド A. N−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]チオフェン−2−スルホニル}ピロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
4−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸およびN−
(5−ブロモチオフェンスルホニル)ピロールを用い
て、N−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]チオフェン−2−スルホニル}ピロールを調製し
た。2%酢酸エチル/ヘキサンを用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製することにより純スルホンアミド
を白色粉末として得た(収率75%)。
(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
N−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チ
オフェン−2−スルホニル}ピロールから2−クロロス
ルホニル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]チオフェンを調製した。2%酢酸エチル/ヘキサン
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製すること
により純チオフェンを白色粉末として得た(収率41
%)。
−イソオキサゾリル)−5−[4−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]チオフェン−2−スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェ
ン−2−スルホンアミドを調製した。2−クロロスルホ
ニル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チ
オフェン(100mg,0.31mmol)と5−アミ
ノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾール(54m
g,0.31mmol)とを反応させ、カラムクロマト
グラフィーに付してN−(4−ブロモ−3−メチル−5
−イソオキサゾリル)−5−[4−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]チオフェン−2−スルホンアミド39m
gを淡黄色粉末として得た(収率27%,融点132
℃)。
ル)−5−(2−ホルミルフェニル)チオフェン−2−
スルホンアミド A. N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−5
−ブロモチオフェン−2−スルホンアミド 実施例14に記載されたものと同様の方法において、5
−ブロモチオフェン−2−スルホニルクロライドおよび
5−アミノ−3−メチルイソオキサゾールから、N−
(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−5−ブロモチ
オフェン−2−スルホンアミドを調製した。粗スルホン
アミドを2N NaOH水溶液中に抽出し、酢酸エチル
で水性層を洗い、濃HClを用いてpH2までに酸性化
することにより精製を行った。再び酢酸エチル中に抽出
し、有機物質を水、ブラインで洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、次の工程で用いるの
に充分に純粋な褐色固体が残った。
ゾリル)−5−(2−ホルミルフェニル)チオフェン−
2−スルホンアミド 実施例32Cに記載されたもの同様の方法において、2
−ホルミルベンゼンボロン酸(281mg,1.87m
mol)およびN−(3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−5−ブロモチオフェン−2−スルホンアミド(5
50mg,1.7mmol)から、N−(3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−5−(2−ホルミルフェニ
ル)チオフェン−2−スルホンアミドを調製した。15
%MeOH/CHCl3を用いてカラムクロマトグラフ
ィーにより精製することにより純スルホンアミド163
mg(28%)を褐色油状物として得た。
−イソオキサゾリル)−5−(2−ホルミルフェニル)
チオフェン−2−スルホンアミド N−ブロモスクシンイミド(81mg,0.45mmo
l)を、CHCl3(5ml)中にN−(3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−5−(2−ホルミルフェニ
ル)チオフェン−2−スルホンアミド(155mg,
0.45mmol)を含む溶液に添加した。得られた褐
色溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒を除去し、酢酸エ
チル中に抽出し、ブライン溶液で洗った。溶媒を蒸発す
ることにより生成物85mg(収率45%)を得た。こ
の一部を分取HPLCにより更に精製した。N−(4−
ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−5−
(2−ホルミルフェニル)チオフェン−2−スルホンア
ミドを淡褐色油状物として単離した。
ル)−5−(3−アミノフェニル)チオフェン−2−ス
ルホンアミド A. N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−5
−(3−アミノフェニル)チオフェン−2−スルホンア
ミド 実施例32Cに記載されたものと同様の方法により、3
−アミノベンゼンボロン酸(256mg,1.87mm
ol)およびN−(3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−5−ブロモチオフェン−2−スルホンアミド(5
5mg,1.7mmol)から、N−(3−メチル−5
−イソオキサゾリル)−5−(3−アミノフェニル)チ
オフェン−2−スルホンアミドを調製した。15%Me
OH/CHCl3を用いてカラムクロマトグラフィーに
より精製することにより生成物318mg(56%)を
得た。
−イソオキサゾリル)−5−(3−アミノフェニル)チ
オフェン−2−スルホンアミド 実施例30Aに記載されたものと同様の方法において、
N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−5−(3
−アミノフェニル)チオフェン−2−スルホンアミドを
用いて、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−5−(3−アミノフェニル)チオフェン−
2−スルホンアミドを収率33%で調製した。分取HP
LCを用いて更に精製することにより純N−(4−ブロ
モ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−5−(3−
アミノフェニル)チオフェン−2−スルホンアミドを透
明無色油状物として得た。
ル)−5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)チオ
フェン−2−スルホンアミド A. N−[5−(3,3−ジメチルブチン−1−イ
ル)チオフェン−2−スルホニル]ピロール N−(5−ブロモチオフェン−2−スルホニル)ピロー
ル(600mg,2.05mmol)、3,3−ジメチ
ル−1−ブチン(338mg,4.1mmol)、ヨウ
化銅(39mg,0.21mmol)、テトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム[Pd(PPh3)4]
(118mg,0.1mmol)およびピペリジン(5
ml)の混合物を窒素雰囲気下、室温で24時間攪拌し
た。次に混合物を水(10ml)で希釈し、エーテル
(3×25ml)で抽出した。併せたエーテル抽出液を
ブラインで洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下
に除去し、粗生成物を2%酢酸エチル/ヘキサンを用い
るカラムクロマトグラフィーにより精製してN−[5−
(3,3−ジメチルブチン−1−イル)チオフェン−2
−スルホニル]ピロール423mgを黄色粉末(収率7
0%)として得た。
3−ジメチルブチン−1−イル)チオフェン 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
N−[5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)チオ
フェン−2−スルホンアミドから、2−クロロスルホニ
ル−5−(t−ブチルエチニル)チオフェンを調製し
た。2%酢酸エチル/ヘキサンを用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製することにより純スルホンアミド
を得た(収率33%)。
−イソオキサゾリル)−5−(3,3−ジメチルブチン
−1−イル)チオフェン−2−スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)チオフェン
−2−スルホンアミドを調製した。2−クロロスルホニ
ル−5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)チオフ
ェン(120mg,0.46mmol)と5−アミノ−
4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾール(85mg,
0.48mmol)とを反応させ、10%MeOH/C
HCl3を用いるカラムクロマトグラフィーにより、N
−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)
−5−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)チオフェ
ン−2−スルホンアミド116mgを粘性透明油状物
(63%)として得た。
ル)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェ
ニル]チオフェン−2−スルホンアミド A. N−{5−[3,5−ビス(トリフルオロメチ
ル)フェニル]チオフェン−2−スルホニル}ピロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法により、
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸
(619mg,2.26mmol)およびN−[5−ブ
ロモチオフェン−2−スルホニル]ピロール(60m
g,2.05mmol)から、N−{5−[3,5−ビ
ス(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン−2−
スルホニル}ピロールを調製した。2%酢酸エチル/ヘ
キサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製す
ることにより純スルホンアミドを白色固体として得た
(収率93%)。
5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
N−{5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェ
ニル]チオフェン−2−スルホニル}ピロールから、2
−クロロスルホニル−5−[3,5−ビス(トリフルオ
ロメチル)フェニル]チオフェンを調製した。2%酢酸
エチル/ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーに
より精製することにより純チオフェンを褐色透明油状物
として得た(収率73%)。
−イソオキサゾリル)−5−[3,5−ビス(トリフル
オロメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホンアミ
ド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]
チオフェン−2−スルホンアミドを調製した。2−クロ
ロスルホニル−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチ
ル)フェニル]チオフェン(250mg,0.63mm
ol)と5−アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキ
サゾール(118mg,0.67mmol)とを反応さ
せ、5% MeOH/CHCl3を用いてカラムクロマ
トグラフィーにより、N−(4−ブロモ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−5−[3,5−ビス(トリフ
ルオロメチル)フェニル]チオフェン−2−スルホンア
ミド115.2mgを白色粉末として得た(収率34
%)。このサンプルの一部を分取HPLCにより更に精
製した。融点140℃。
ル)−5−(5−メチル−2−チエニル)チオフェン−
2−スルホンアミド A. 2−メチルチオフェン−5−ボロン酸 n−BuLi(2.38M,16ml)を、THF(2
0ml)中に2−メチルチオフェン(3.0g,31m
mol)を含む溶液に−78℃でゆっくりと添加した。
溶液を−78℃で10分間維持し、次にさらに0.5時
間で0℃に暖めた。次に溶液を窒素雰囲気下に、スチー
ルカニューレにより、エーテル(15ml)中のボロン
酸トリイソプロピル(6.3g,33mmol)を含む
容器に−78℃で移した。得られた乳白色溶液を−78
℃で20分間攪拌し、次に室温で2時間攪拌した。反応
を10%HCl水溶液(5.0ml)を添加することに
より停止し、溶液をエーテル中に抽出した。併せたエー
テル抽出液を10M NaOH(2×30ml)で抽出
し、水性抽出液を希HClでpH2に酸性化し、エーテ
ル(3×25ml)中に抽出した。併せたエーテル抽出
液を水(10ml)で一回洗い、ブライン(10ml)
で一回洗い、乾燥し、蒸発させて2−メチルチオフェン
−5−ボロン酸3.91gを薄褐色固体として得た。こ
れを更に精製することなく次の工程に用いた。
ニル)チオフェン−2−スルホニル]ピロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
2−メチルチオフェン−5−ボロン酸およびN−(5−
ブロモチオフェン−2−スルホニル)ピロールからN−
[5−(5−メチル−2−チエニル)チオフェン−2−
スルホニル]ピロールを調製した。2%エーテル/ヘキ
サンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する
ことにより純スルホンアミドを白色固体として得た(収
率72%)。
メチル−2−チエニル)チオフェン 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
N−[5−(5−メチル−2−チエニル)チオフェン−
2−スルホニル]ピロール(570mg,1.84mm
ol)から、2−クロロスルホニル−5−(5−メチル
−2−チエニル)チオフェンを調製した。2%酢酸エチ
ル/ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより
精製することにより塩化スルホニル258mg(50
%)を薄緑色固体として得た。
−イソオキサゾリル)−5−(5−メチル−2−チエニ
ル)チオフェン−2−スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
5−(5−メチル−2−チエニル)チオフェン−2−ス
ルホンアミドを調製した。2−クロロスルホニル−5−
(5−メチル−2−チエニル)チオフェン(200m
g,0.72mmol)と5−アミノ−4−ブロモ−3
−メチルイソオキサゾール(127mg,0.72mm
ol)とを反応させて粗スルホンアミド273mg(9
0%)を得た。シリカゲルの小さなプラグを通過させた
後、生成物の一部を分取HPLCにより更に精製して純
スルホンアミドを白色粉末として得た。融点161−1
62℃。
ル)−5−(5−エチル−2−チエニル)チオフェン−
2−スルホンアミド A. 2−エチルチオフェン−5−ボロン酸 実施例140Aに記載されたものと同様の方法におい
て、2−エチルチオフェン(2.0g,10mmol)
から2−エチルチオフェン−5−ボロン酸を調製した。
処理後に溶媒を蒸発させて2−エチルチオフェン−5−
ボロン酸2.16g(78%)を白色固体として得、そ
れを更に精製することなく次の工程に用いた。
ニル)チオフェン−2−スルホニル]ピロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
2−エチルチオフェン−5−ボロン酸(411mg,
2.64mmol)およびN−(5−ブロモチオフェン
−2−スルホニル)ピロール(700mg,2.39m
mol)から、N−[5−(5−エチル−2−チエニ
ル)チオフェン−2−スルホニル]ピロールを調製し
た。2%酢酸エチル/ヘキサンを用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製して純生成物6.30mgを暗褐
色固体として得た(収率90%)。
エチル−2−チエニル)チオフェン 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
N−(ピロール)−5−(5−エチル−2−チエニル)
チオフェン−2−スルホンアミド(630mg,2.1
6mmol)から2−クロロスルホニル−5−(5−エ
チル−2−チエニル)チオフェンを調製した。1%酢酸
エチル/ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーに
より精製して純粋な塩化スルホニル400.3mgを明
黄色固体として得た(収率57%)。
−イソオキサゾリル)−5−(5−エチル−2−チエニ
ル)チオフェン−2−スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
5−(5−エチル−2−チエニル)チオフェン−2−ス
ルホンアミドを調製した。2−クロロスルホニル−5−
(5−エチル−2−チエニル)チオフェン(200m
g,0.68mmol)と5−アミノ−4−ブロモ−3
−メイルイソオキサゾール(121mg,0.68mm
ol)とを反応させることによりN−(4−ブロモ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−5−(5−エチル
−2−チエニル)チオフェン−2−スルホンアミド17
4mgを得た(収率59%)。10% MeOH/CH
Cl3を用いて溶離してシリカゲル上の小さいプラグを
通過させた後、分取HPLCを用いて生成物の一部を更
に精製してスルホンアミドを薄褐色粉末として得た。融
点126℃。
ル)−5−(5−エチル−2−チエニル)チオフェン−
2−スルホンアミド 実施例2と同様にして、N−(4−クロロ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−5−(5−エチル−2−チ
エニル)チオフェン−2−スルホンアミドを調製した。
2−クロロスルホニル−5−(5−エチル−2−チエニ
ル)チオフェン(実施例141C,200mg,0.6
8mmol)と5−アミノ−4−ブロモ−3−メチルイ
ソオキサゾール(91mg,0.68mmol)とを反
応させて、最終生成物188mg(収率71%)を得
た。分取HPLCにより生成物の一部を更に精製するこ
とにより純スルホンアミドを褐色固体として得た。
ル)−5−(ベンゾ[b]チエン−2−イル)チオフェ
ン−2−スルホンアミド A. ベンゾ[b]チオフェン−2−ボロン酸 塩基としてn−BuLiの代わりにt−BuLiを用い
る以外は実施例140Aに記載されたものと同様の方法
において、ベンゾ[b]チオフェンからベンゾ[b]チ
オフェン−2−ボロン酸を褐色固体として調製した(収
率78%)。
2−イル)チオフェン−2−スルホニル]ピロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
ベンゾ[b]チオフェン−2−ボロン酸(426mg,
2.39mmol)およびN−(5−ブロモチオフェン
−2−スルホニル)ピロール(700mg,2.39m
mol)から、N−[5−(ベンゾ[b]チエン−2−
イル)チオフェン−2−スルホニル]ピロールを調製し
た。2%酢酸エチル/ヘキサンを用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製することにより純スルホンアミド
を褐色−赤色固体として得た(収率68%)。
ゾ[b]チエン−2−イル)チオフェン 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
N−[5−(ベンゾ[b]チエン−2−イル)チオフェ
ン−2−スルホニル]ピロール(520mg,1.5m
mol)から2−クロロスルホニル−5−(ベンゾ
[b]チエン−2−イル)チオフェンを調製した。2%
酢酸エチル/ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィ
ーにより精製することにより純粋な塩化スルホニル15
3mg(収率32%)を白色固体として得た。
−イソオキサゾリル)−5−(ベンゾ[b]チエン−2
−イル)チオフェン−2−スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
5−(ベンゾ[b]チエン−2−イル)チオフェン−2
−スルホンアミドを調製した。2−クロロスルホニル−
5−(ベンゾ[b]チエン−2−イル)チオフェン(1
50mg,0.48mmol)と5−アミノ−4−ブロ
モ−3−メチルイソオキサゾール(84mg,0.48
mmol)とを反応させることにより純N−(4−ブロ
モ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−5−(ベン
ゾ[b]チエン−2−イル)チオフェン−2−スルホン
アミド97mgを薄褐色粉末として得た(収率45%,
融点164℃)。
5−(1−ペンチニル)チオフェン−2−スルホンアミ
ド A. N−[5−(1−ペンチニル)チオフェン2−ス
ルホニル]ピロール 実施例138Aと同様にして、N−(5−ブロモチオフ
ェン−2−スルホニル)ピロール(600mg,2.0
5mmol)および1−ペンチネル(280mg,4.
1mmol)からN−[5−(1−ペンチニル)チオフ
ェン2−スルホニル]ピロールを調製した。2%酢酸エ
チル/ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによ
り精製して純スルホンアミド424mgを褐色油状物と
して得た(収率74%)。
ペンチニル)チオフェン 実施例33Dに記載されたものと同様の方法において、
N−[5−(1−ペンチニル)チオフェン2−スルホニ
ル]ピロール(420mg,1.5mmol)から2−
クロロスルホニル−5−(1−ペンチニル)チオフェン
を調製した。1%酢酸エチル/ヘキサンを用いたカラム
クロマトグラフィーにより精製して純チオフェン55m
gを褐色油状物として得た(収率15%)。
ソオキサゾリル)−5−(1−ペンチニル)チオフェン
−2−スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、N−
(ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−5−
(1−ペンチニル)チオフェン−2−スルホンアミドを
調製した。2−クロロスルホニル−5−(1−ペンチニ
ル)チオフェン(55mg,0.22mmol)と5−
アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾール(4
3mg,0.22mmol)とを反応させることによ
り、N−(ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−5−(1−ペンチニル)チオフェン−2−スルホ
ンアミド75mgを得た(収率87%)。分取HPLC
により生成物の一部を更に精製して純スルホンアミドを
薄褐色油状物として得た。
ル)−5−(1−ナフチル)チオフェン−2−スルホン
アミド A. N−[5−(1−ナフチル)チオフェン2−スル
ホニル]ピロール 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
1−ナフタレンボロン酸(353mg,2.05mmo
l)およびN−(5−ブロモチオフェン−2−スルホニ
ル)ピロール(600mg,2.05mmol)からN
−[5−(1−ナフチル)チオフェン−2−スルホニ
ル]ピロールを調製した。2%酢酸エチル/ヘキサンを
用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して純スル
ホンアミドを薄黄色透明油状物として得た(収率87
%)。
ナフチル)チオフェン 実施例33Dに記載されたように、N−[5−(1−ナ
フチル)チオフェン−2−スルホニル]ピロール(60
4mg,1.28mmol)から2−クロロスルホニル
−5−(1−ナフチル)チオフェンを調製した。2%酢
酸エチル/ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィー
により精製して純チオフェン376mgを得た(収率6
8%)。
−イソオキサゾリル)−5−(1−ナフチル)チオフェ
ン−スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
5−(1−ナフチル)チオフェン−スルホンアミドを調
製した。2−クロロスルホニル−5−(1−ナフチル)
チオフェン(200mg,0.65mmol)と5−ア
ミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾール(0.
65mmol)とを反応させ、1% MeOH/CHC
l3を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−5−(1−ナフチル)チオフェン−スルホンア
ミド65.3mgを褐色固体として得た(収率22%,
融点118℃)。
ル)−5−(3−ニトロフェニル)チオフェン−2−ス
ルホンアミド A. N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−5
−(3−ニトロフェニル)チオフェン−2−スルホンア
ミド 実施例32Cに記載されたものと同様の方法において、
3−ニトロベンゼンボロン酸(362mg,2.17m
mol)およびN−(3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−5−ブロモチオフェン−2−スルホンアミド(7
00mg,2.17mmol)からN−(3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−5−(3−ニトロフェニル)
チオフェン−2−スルホンアミドを調製した。10%
MeOH/CHCl3を用いてカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して純スルホンアミド166mgを得た
(収率21%)。
−イソオキサゾリル)−5−(3−ニトロフェニル)チ
オフェン−2−スルホンアミド 実施例136Cに記載されたものと同様の方法におい
て、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−5−(3−ニトロフェニル)チオフェン−2−
スルホンアミドを調製した。N−(3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−5−(3−ニトロフェニル)チオフ
ェン−2−スルホンアミド(328mg,0.90mm
ol)とN−ブロモスクシンイミド(160mg,0.
90mmol)とを反応させて最終生成物を得た。この
物質の一部を、分取HPLCにより更に精製して純スル
ホンアミドを褐色固体として得た。融点132℃。
ル)−5−(4−メトキシカルボニルフェニル)チオフ
ェン−2−スルホンアミド A. 2−(4−メトキシカルボニルフェニル)チオフ
ェン 実施例32に記載されたものと同様の方法において、チ
オフェン−2−ボロン酸(1.0g,7.81mmo
l)およびメチル−4−ブロモベンゾエート(1.68
g,7.81mmol)から2−(4−メトキシカルボ
ニルフェニル)チオフェンを調製した。2%酢酸エチル
/ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精
製して2−(4−メトキシカルボニルフェニル)チオフ
ェン1.1gを白色固体(収率65%)として得た。
メトキシカルボニルフェニル)チオフェン クロロスルホン酸(1.06g,9.16mmol)
を、CH2Cl2(10ml)中に2−(4−メトキシ
カルボニルフェニル)チオフェン(500mg,2.2
9mmol)を含む溶液に−78℃でゆっくり添加し
た。得られた溶液を−78℃で1時間攪拌し、その時点
でスルホン酸が完全に形成され、そのことは10%酢酸
エチル/ヘキサンを用いるTLCにより判断された。オ
キシ塩化リン(2ml)を−78℃で添加し、直ちに五
塩化リン(954mg,4.58mmol)を添加し
た。得られた溶液を−78℃で0.5時間攪拌し、次に
室温で25分間攪拌した。次に、溶液を、破砕氷(10
0g)上に注意深く注ぎ、ジエチルエーテル(100m
l)で抽出した。併せた有機層をブライン(1×25m
l)で洗い、MgSO4で乾燥した。濾過後、溶媒を除
去すると薄緑色固体が残り、それを2%酢酸エチル/ヘ
キサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより更に精
製して純2−クロロスルホニル−5−(4−メトキシカ
ルボニルフェニル)チオフェン620mgを淡黄色固体
として得た(収率85%)。
−イソオキサゾリル)−5−(4−メトキシカルボニル
フェニル)チオフェン−2−スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、2−
クロロスルホニル−5−(4−メトキシカルボニルフェ
ニル)チオフェン(646mg,2.04mmol)お
よび5−アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾ
ール(361mg,2.04mmol)から、N−(4
−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−5−
(4−メトキシカルボニルフェニル)チオフェン−2−
スルホンアミドを調製した。10% MeOH/CHC
l3を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する
ことによりN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオ
キサゾリル)−5−(4−メトキシカルボニルフェニ
ル)チオフェン−2−スルホンアミドを褐色油状物とし
て得た(収率41%)。
ル)−5−(4−カルボキシフェニル)チオフェン−2
−スルホンアミド メタノール(2ml)中の水素化リチウム(13.3m
g,0.32mmol)を、予めメタノール(5ml)
に溶解しておいたN−(4−ブロモ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−5−(4−メトキシカルボニルフ
ェニル)チオフェン−2−スルホンアミド(実施例14
7C,121mg,0.27mmol)の溶液に添加し
た。溶液を室温で18時間攪拌した。メタノールを減圧
下に除去し、残っている残留物を水に溶解した。4N
HClをpH2.0になるまで添加し、次に酢酸エチル
(3×25ml)で抽出した。併せた有機層を水(1×
10ml)、ブライン(1×10ml)で洗い、MgS
O4で乾燥した。蒸発により淡黄色残留物50mg(収
率43%)が残り、それを分取HPLCにより更に精製
してN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−5−(4−カルボキシフェニル)チオフェン−
2−スルホンアミドを白色固体として得た。融点219
−228℃。
ル)−2−{[2−アセチル−4,5−(メチレンジオ
キシ)−フェニル]アミノカルボニル}チオフェン−3
−スルホンアミド カルボニルジイミダゾール(553mg,3.41mm
ol)を、乾燥DMF(10ml)中にN−(4−ブロ
モ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−カルボ
キシルチオフェン−3−スルホンアミド(1.0g,
3.1mmol)を含む溶液に添加した。混合物を室温
で15分間攪拌して混合物(I)を得た。
g,13.02mmol)を、乾燥DMF(10ml)
中に2’−アミノ−4’,5’−(メチレンジオキシ)
アセトフェノン(1.13g,6.2mmol)を含む
溶液に0℃で添加した。混合物を0℃で15分間攪拌し
て混合物(II)を得た混合物(I)を0℃で混合物
(II)にカニューレを介して添加した。得られた混合
物を0℃で4時間攪拌した。混合物を2N HCl(水
溶液,200ml)に注ぎ、得られた沈殿を濾過した。
固体を水(2×10ml)およびエチルエーテル(2×
10ml)で洗ってN−(4−クロロ−3−メチル−5
−イソオキサゾリル)−2−{[2−アセチル−4,5
−(メチレンジオキシ)−フェニル]アミノカルボニ
ル}チオフェン−3−スルホンアミド(730mg,収
率49%)を濁った黄色粉末として得た。融点191−
193℃。
ル)−2−[(4,5−ジメトキシ−2−メトキシカル
ボニルフェニル)アミノカルボニル]チオフェン−3−
スルホンアミドおよびN−(4−クロロ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)2−{[4,5−ジメトキシ−
2]4,5−ジメトキシ−2−メトキシカルボニル}フ
ェニル]フェニルアミノカルボニル}チオフェン−3−
スルホンアミド 2’−アミノ−4’,5’−(メチレンジオキシ)アセ
トフェノンの代わりにメチル−2−アミノ−4,5−ジ
メトキシベンゾエートを用いた以外は、N−(4−クロ
ロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)2−{[2−
アセチル−4,5−(メチレンジオキシ)フェニル]ア
ミノカルボニル}チオフェン−3−スルホンアミド(実
施例148)について記載した方法により表記化合物を
調製した。粗生成物をHPLCにより精製してN−(4
−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[(4,5−ジメトキシ−2−メトキシカルボニルフェ
ニル]アミノカルボニル]チオフェン−3−スルホンア
ミドを黄色粉末として(収率13%,融点167−16
8℃)、およびN−(4−クロロ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−2−{[4,5−ジメトキシ−2,
4,5−ジメトキシ−2−メトキシカルボニル}フェニ
ル]フェニルアミノカルボニル}チオフェン−3−スル
ホンアミドを濁った黄色固体として得た(収率1%,融
点228−230℃)。
ル)−2−[(2−メチル−1,3,4−チアジアゾー
ル−5−イル)アミノカルボニル]チオフェン−3−ス
ルホンアミド カルボニルジイミダゾール(553mg,3.41mm
ol)を、乾燥DMF(10ml)中にN−(4−クロ
ロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−カルボ
キシーチオフェン−3−スルホンアミド(10g,3.
1mmol)を含む溶液に添加した。混合物を室温で1
5分間攪拌してから、2−アミノ−5−メチル−1,
3,4−チアジアゾール(736mg,6.2mmo
l)とピリジン(10ml)とを順次添加した。得られ
た混合物を室温で一晩攪拌した。処理するために、反応
混合物を1N HCl(150ml)中に注ぎ込み、E
tOAcで抽出した。有機層を抽出(MgSO4)し、
固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をHPLCによ
り精製してN−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオ
キサゾリル)−2−[(2−メチル−1,3,4−チア
ジアゾール−5−イル)アミノカルボニル]チオフェン
−3−スルホンアミドを白色粉末として得た(収率15
%,融点192−194℃)。
ル)−2−{[2−カルボキシ−4,5−(メチレンジ
オキシ)フェニル]アミノカルボニル}チオフェン−3
−スルホンアミド NaOH(1.5N,250ml)を、N−(4−クロ
ロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[(4,5−ジメトキシ−2−メトキシカルボニルフェ
ニル)アミノカルボニル]チオフェン−3−スルホンア
ミド(実施例149;410mg)に添加した。得られ
た懸濁液を室温で一晩攪拌して透明溶液を得た。混合物
を冷却しつつ濃HClで酸性化した。得られた沈殿物を
濾過し、水(3×50ml)で洗い、親液剤(lyophili
zer)で乾燥してN−(4−クロロ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−2−{[2−カルボキシ−4,5
−(メチレンジオキシ)フェニル]アミノカルボニル}
チオフェン−3−スルホンアミドを黄色粉末として得た
(収率87%,融点192−195℃)。
−{[2−アセチル−4,5−(メチレンジオキシ)フ
ェニル]アミノカルボニル}チオフェン−3−スルホン
アミド N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)-2−カルボキシルチオフェン−3−スルホンアミ
ドの代わりにN−(3,4−ジメチル−5−イソオキサ
ゾリル)−2−カルボキシルチオフェン−3−スルホン
アミドを用いる以外は、N−(4−クロロ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)-2−{[2−アセチル−
4,5−(メチレンジオキシ)フェニル]アミノカルボ
ニル}チオフェン−3−スルホンアミド(実施例14
8)について記載された方法により、N−(3,4−ジ
メチル−5−イソオキサゾリル)−2−{[2−アセチ
ル−4,5−(メチレンジオキシ)フェニル]アミノカ
ルボニル}チオフェン−3−スルホンアミドを調製し
た。N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)
−2−{[2−アセチル−4,5−(メチレンジオキ
シ)フェニル]アミノカルボニル}チオフェン−3−ス
ルホンアミドを黄色粉末として得た(収率8%,融点2
28−231℃)。
ル)−2−[(4−メトキシ−2−メチルフェニル]ア
ミノカルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド 2−アミノ−5−メトキシ−1,3,4−チアジアゾー
ルの代わりに4−メトキシ−2−メチルアニリンを用い
る以外は、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオ
キサゾリル)−2−[(2−メチル−1,3,4−チア
ジアゾール−5−イル)アミノカルボニル]チオフェン
−3−スルホンアミド(実施例150)について記載さ
れた方法により、N−(4−クロロ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−2−[(4−メトキシ−2−メチ
ルフェニル]アミノカルボニル]チオフェン−3−スル
ホンアミドを調製した。HPLC精製により表記化合物
を濁った黄色粉末により得た(収率66%,融点58−
62℃)。
ル)−2−[(2−シアノ−4,5−ジメトキシフェニ
ル)アミノカルボニル]チオフェン−3−スルホンアミ
ド 2’−アミノ−4’,5’−(メチレンジオキシ)アセ
トフェノンの代わりに2−アミノ−4,5−ジメトキシ
ベンゾニトリルを用いる以外は、N−(4−クロロ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−{[2−アセ
チル−4,5−(メチレンジオキシ)フェニル]アミノ
カルボニル}チオフェン−3−スルホンアミド(実施例
148)について記載した方法によりN−(4−クロロ
−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[(2−
シアノ−4,5−ジメトキシフェニル)アミノカルボニ
ル]チオフェン−3−スルホンアミドを調製した。HP
LC精製によりN−(4−クロロ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−2−{[2−シアノ−4,5−ジメ
トキシフェニル]アミノカルボニル}チオフェン−3−
スルホンアミドを薄褐色粉末として得た(収率36%,
融点53−56℃)。
ル)−2−[(2,4−ジメトキシフェニル)アミノカ
ルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド 4−メトキシ−2−メチルアニリンの代わりに2,4−
ジメトキシアニリンを用いる以外は、N−(4−クロロ
−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[4−メ
トキシ−2−メチルフェニル]アミノカルボニル]チオ
フェン−3−スルホンアミド(実施例153)について
記載された方法により、N−(4−クロロ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−2−[(2,4−ジメトキ
シフェニル)アミノカルボニル]チオフェン−3−スル
ホンアミドを調製した。再結晶(CH3CN/H2O)
によりN−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−2−[(2,4−ジメトキシフェニル)アミ
ノカルボニル]チオフェン−3−スルホンアミドを黄色
結晶として得た(収率16%,融点162−164
℃)。
ル)−2−[(3−メチル−6−ピリジル)アミノカル
ボニル]チオフェン−3−スルホンアミド 2’−アミノ−4’,5’−(メチレンジオキシ)アセ
トフェノンの代わりに2−アミノ−5−ピコリンを用い
る以外は、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオ
キサゾリル)−2−{[2−アセチル−4,5−(メチ
レンジオキシ)フェニル]アミノカルボニル}チオフェ
ン−3−スルホンアミド(実施例148)について記載
した方法により、N−(4−クロロ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−2−[(3−メチル−6−ピリジ
ル)アミノカルボニル]チオフェン−3−スルホンアミ
ドを調製した。粗反応混合物のHPLC精製により、N
−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)
−2−[(3−メチル−6−ピリジル)アミノカルボニ
ル]チオフェン−3−スルホンアミドを、明黄色粉末と
して得た(収率17%,融点158−160℃)。
ル)−2−[(4−メチルフェニル)アセチル]チオフ
ェン−3−スルホンアミド 実施例93Bに記載されたものと同様の方法において、
4−メチルベンジルマグネシウムクロライドとN−(4
−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[N−メトキシ(メチルアミノカルボニル)]チオフェ
ン−3−スルホンアミドとをTHF中で−78℃〜室温
で反応させる(実施例93A参照)ことによりN−(4
−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[(4−メチルフェニル)アセチル]チオフェン−3−
スルホンアミドを収率78%で得た。融点146−15
0℃。
ル)−2−[(4−メチル)(シンナミル)]チオフェ
ン−3−スルホンアミド A. N−[2−(4−メチル−trans−スチリ
ル)−3−スルホニル]ピロール 実施例127Bに記載されたものと同様の方法におい
て、ジエチル{3−[(N−ピロリルスルホニル)チエ
ン−2−[イル]メチルホスホネートおよび4−メチル
ベンズアルデヒドを用いて、N−[2−(4−メチル−
trans−スチリル)−3−スルホニル]ピロールを
収率30%で得た。
チリル)チオフェン−3−スルホニルクロライド 実施例64Eに記載されたものと同様の方法において、
N−[2−(4−メチル−trans−スチリル)−3
−スルホニル]ピロールから、塩基性加水分解(エタノ
ールおよび水酸化ナトリウム使用)により相当するスル
ホン酸ナトリウムを得、続いて相当する塩化スルホニル
に変換することにより2−(4−メチル−trans−
スチリル)チオフェン−3−スルホニルクロライドを収
率13%で得た。
−イソオキサゾリル)−2−(4−メチル−trans
−スチリル)チオフェン−3−スルホンアミド 実施例2に記載されたものと同様の方法において、2−
(4−メチル−trans−スチリル)チオフェン−3
−スルホニルクロライドと5−アミノ−4−ブロモ−3
−メチルイソオキサゾールとを反応させることにより、
N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−(4−メチル−trans−スチリル)チオ
フェン−3−スルホンアミドを調製した。粗生成物をH
PLCにより精製し、続いて再結晶することにより収率
34%で生成物を得た。融点101−105℃。
ル)−2−[(4−メチル)フェネチル]チオフェン−
3−スルホンアミド A. N−{2−[(4−メチル)フェネチル]チオフ
ェン−3−スルホニル]ピロール 実施例128Aに記載されたように、N−[2−(4−
メチル−trans−スチリル)−3−スルホニル}ピ
ロールを接触水素化することによりN−{2−[(4−
メチル)フェネチル]チオフェン−3−スルホニル]ピ
ロールを収率80%で調製した。
チオフェン−3−スルホニルクロライド 実施例64Eに記載されているように、N−{2−
[(4−メチル)フェネチル]チオフェン−3−スルホ
ニル]ピロールを用いて、スルホンアミドを塩基性加水
分解(KOH/エタノール)してカリウム塩とし、続い
てその塩を相当する塩化スルホニルに変換することによ
り2−[(4−メチル)フェネチル]チオフェン−3−
スルホニルクロライドを収率51%で得た。
−イソオキサゾリル)−2−[(4−メチル)フェネチ
ル]チオフェン−3−スルホンアミド 実施例2に記載されているように、2−[(4−メチ
ル)フェネチル]チオフェン−3−スルホニルクロライ
ドおよび5−アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキ
サゾールを用いてN−(4−ブロモ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−2−[(4−メチル)フェネチ
ル]チオフェン−3−スルホンアミドを収率52%で調
製した。
ル)−2−[(4−メチルフェノキシ)メチル]チオフ
ェン−3−スルホンアミド A. N−{2−[(4−メチルフェノキシ)メチル]
チオフェン−3−スルホニル}ピロール 実施例126Aに記載されているように、N−(2−ブ
ロモ−メチル)チオフェン−3−スルホニル}ピロール
と4−メチルフェノールとを反応させることによりN−
{2−[(4−メチルフェノキシ)メチル]チオフェン
−3−スルホニル}ピロールを収率81%で得た。
チル]チオフェン−3−スルホニルクロライド 実施例64Eに記載されているように、N−{2−
[(4−メチルフェノキシメチル]チオフェン−3−ス
ルホニル}ピロールを用い、塩基性加水分解(NaOH
/EtOH)し、続いて相当する塩化スルホニルに変換
することにより2−[(4−メチルフェノキシ)メチ
ル]チオフェン−3−スルホニルクロライドを収率46
%で得た。
−イソオキサゾリル)−2−[(4−メチルフェノキ
シ)メチル]チオフェン−3−スルホンアミド 実施例2に記載のように、3−クロロスルホニル−2−
[(4−メチルフェノキシ)メチル]チオフェンと5−
アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールとを
反応させることにより、N−(4−ブロモ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−2−[(4−メチルフェノ
キシ)メチル]チオフェン−3−スルホンアミドを収率
64%で得た。融点128−130℃。
−(4−トリルアセチルフェニル)チオフェン−3−ス
ルホンアミド A. N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−[N−メトキシ(メチルアミノカルボニル)
チオフェン−3−スルホンアミド 実施例93Aに記載されているように、塩基としてのト
リエチルアミンとカルボニルジイミダゾールを用いてN
−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−2−
(カルボキシ)チオフェン−3−スルホンアミドとN−
O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩とを反応させるこ
とによりN−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−[N−メトキシ(メチルアミノカルボニル)
チオフェン−3−スルホンアミドを収率23%で調製し
た。1:1ヘキサン/EtOAcを溶離剤として用いて
粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
オキサゾリル)−2−(4−トリルアセチル)チオフェ
ン−3−スルホンアミド 実施例93Bに記載されているように、N−(3,4−
ジメチル−5−イソオキサゾリル)−2−[N−メトキ
シ(メチルアミノカルボニル)チオフェン−3−スルホ
ンアミドと4−トリルマグネシウムクロライドとを反応
させることによりN−(3,4−ジメチル−5−イソオ
キサゾリル)−2−(4−トリルアセチル)チオフェン
−3−スルホンアミドを収率65%で得た。融点95−
100℃。
−[3,4−(メチレンジオキシ)フェニルアセチル]
チオフェン−3−スルホンアミド 実施例93Bに記載されているように、N−(3,4−
ジメチル−5−イソオキサゾリル)−2−[N−メトキ
シ(メチルアミノカルボニル)チオフェン−3−スルホ
ンアミドと3,4−(メチレンジオキシ)フェニルマグ
ネシウムクロライドとを反応させることにより、N−
(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[3,4−(メチレンジオキシ)フェニルアセチル]チ
オフェン−3−スルホンアミドを収率65%として調製
した。融点95−100℃。
ル)−2−{[2−シアノ−4,5−(メチレンジオキ
シ)−フェニル]アミノカルボニル}チオフェン−3−
スルホンアミド 2’−アミノ−4’,5’−(メチレンジオキシ)アセ
トフェノンの代わりに2’−アミノ−4’,5’−(メ
チレンジオキシ)ベンゾニトリルを用いる以外は実施例
148に記載されているように、N−(4−クロロ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−{[2−シア
ノ−4,5−(メチレンジオキシ)−フェニル]アミノ
カルボニル}チオフェン−3−スルホンアミドを調製し
た。それをHPLC精製により黄色固体として得た(収
率〜40%,融点167−168℃)。
ル)−2−(3−メトキシカルボニル−2,4,6−ト
リメチル)フェニルアミノカルボニル−3−チオフェン
スルホンアミド A. 3−アミノ−2,4,6−トリメチル安息香酸メ
チル (3,4−メチレンジオキシ)−6−メチルアニリンと
同様の方法(下記実施例177参照)により3−アミノ
−2,4,6−トリメチル安息香酸メチルを合成した。 B. N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−2−(3−メトキシカルボニル−2,4,6
−トリメチル)フェニルアミノカルボニル−3−チオフ
ェンスルホンアミド THFの代わりにDMFを使用し、反応液を80℃で5
時間加熱する以外は実施例94と同様の方法において、
N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−(3−メトキシカルボニル−2,4,6−ト
リメチル)フェニルアミノカルボニル−3−チオフェン
スルホンアミドを合成した。粗生成物を分取HPLCに
より精製してN−(4−クロロ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−(3−メトキシカルボニル−2,
4,6−トリメチル)フェニルアミノカルボニル−3−
チオフェンスルホンアミドを淡白色粉末として得た(4
8mg,収率1%,融点66−70℃)。
ル)−2−(2,4,6−トリメチル)フェニルアセチ
ル−3−チオフェンスルホンアミド 実施例102と同様の方法において、2,4,6−トリ
メチルベンジルクロライドおよびN−(4−クロロ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(N−メチル
−N’−メトキシ)アミノカルボニル−3−チオフェン
スルホンアミドを用いて、N−(4−クロロ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)−2−(2,4,6−トリ
メチル)フェニルアセチル−3−チオフェンスルホンア
ミドを合成した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー(溶離剤:CH2Cl2中1%メタノー
ル)により精製してN−(4−クロロ−3−メチル−5
−イソオキサゾリル)−2−(2,4,6−トリメチ
ル)フェニルアセチル−3−チオフェンスルホンアミド
を固体として得た(収率31%,融点42−46℃). 実施例166 N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−(2,4,6−トリメチル)フェニルアミノ
カルボニル−3−チオフェンスルホンアミド 実施例94と同様の方法で、N−(4−クロロ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−2−(2,4,6−ト
リメチル)フェニルアミノカルボニル−3−チオフェン
スルホンアミドを合成した。粗生成物を分取HPLCに
より精製してN−(4−クロロ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−(2,4,6−トリメチル)フェ
ニルアミノカルボニル−3−チオフェンスルホンアミド
を黄色−褐色粉末として得た(410mg,収率30
%,融点45−48℃)。
−(2,4−ジメチル)フェニルアセチル−3−チオフ
ェンスルホンアミド 実施例102について記載されたのと同じ方法により、
2,4−ジメチルベンジルクロライドおよびN−(3,
4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−2−(N−メ
チル−N’−メトキシ)アミノカルボニル−3−チオフ
ェンスルホンアミドを用いて、N−(3,4−ジメチル
−5−イソオキサゾリル)−2−(2,4−ジメチル)
フェニルアセチル−3−チオフェンスルホンアミドを合
成した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー
(溶離剤:CH2Cl2中1%メタノール)および更に
分取HPLCにより精製してN−(3,4−ジメチル−
5−イソオキサゾリル)−2−(2,4−ジメチル)フ
ェニルアセチル−3−チオフェンスルホンアミドを半固
体として得た(収率34%)。
ル)−2−(2,4−ジメチル)フェニルアセチル−3
−チオフェンスルホンアミド 実施例102で記載したのと同様の方法において、2,
4−ジメチルベンジルクロライドおよびN−(4−クロ
ロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(N−
メチル−N’−メトキシ)アミノカルボニル−3−チオ
フェンスルホンアミドを用いて、N−(4−クロロ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(2,4−ジ
メチル)フェニルアセチル−3−チオフェンスルホンア
ミドを合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー(溶離剤:CH2Cl2中1%メタノール)により
精製してN−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−2−(2,4−ジメチル)フェニルアセチ
ル−3−チオフェンスルホンアミドを固体として得た
(収率52%,融点48−54℃)。
ル)−2−(2,4−ジメチル)フェニルアセチル−3
−チオフェンスルホンアミド 実施例102で記載したのと同様の方法において、2,
4−ジメチルベンジルクロライドおよびN−(4−ブロ
モ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(N−
メチル−N’−メトキシ)アミノカルボニル−3−チオ
フェンスルホンアミドを用いて、N−(4−ブロモ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(2,4−ジ
メチル)フェニルアセチル−3−チオフェンスルホンア
ミドを合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー(溶離剤:CH2Cl2中1%メタノール)および
更に分取HPLCにより精製してN−(4−ブロモ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(2,4−ジ
メチル)フェニルアセチル−3−チオフェンスルホンア
ミドを固体として得た(収率28%,融点58−63
℃)。
ル)−2−(3,5−ジメチル)フェニルアセチル−3
−チオフェンスルホンアミド 実施例102で記載したのと同様の方法において、3,
5−ジメチルベンジルブロミドおよびN−(4−クロロ
−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(N−メ
チル−N’−メトキシ)アミノカルボニル−3−チオフ
ェンスルホンアミドを用いて、N−(4−クロロ−3−
メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(3,5−ジメ
チル)フェニルアセチル−3−チオフェンスルホンアミ
ドを合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー(溶離剤:CH2Cl2中2%メタノール)により精
製してN−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−2−(3,5−ジメチル)フェニルアセチル
−3−チオフェンスルホンアミドを固体として得た(収
率57%,融点45−50℃)。
ル)−2−(2,5−ジメチル)フェニルアセチル−3
−チオフェンスルホンアミド 実施例102で記載されたのと同様にして、2,5−ジ
メチルベンジルクロライドおよびN−(4−クロロ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(N−メチル
−N’−メトキシ)アミノカルボニル−3−チオフェン
スルホンアミドを用いてN−(4−クロロ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−2−(2,5−ジメチル)
フェニルアセチル−3−チオフェンスルホンアミドを合
成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶
離剤:CH2Cl2中2%メタノール)により精製して
N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−(2,5−ジメチル)フェニルアセチル−3
−チオフェンスルホンアミドを固体として得た(収率3
3%,融点72−76℃)。
ル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−(2
−アセトキシエチル)]フェニルアミノカルボニル−3
−チオフェンスルホンアミド A. 2−(3,4−メチレンジオキシ)フェニル−1
−エタノール 無水THF(20ml)中に2−(3,4−メチレンジ
オキシ)フェニル酢酸(5g,25.75mmol)を
含む溶液に、0℃でBH3THF(40ml,THF中
1.0M)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し
た。取り上げるために、THFを回転式エバポレーター
で蒸発させた。残留物を水(100ml)で処理した。
酸性化し、エーテル(2×100ml)で抽出した。溶
媒を減圧下に除去して2−(3,4−メチレンジオキ
シ)フェニル−1−エタノールを油状物(4.7g,収
率98%)として得た。
メチレンジオキシ)フェニル]エタン 乾燥ピリジン中に2−(3,4−メチレンジオキシ)フ
ェニル−1−エタノール(1.68g,10mmol)
を含む溶液に攪拌下に無水酢酸を添加し、得られる反応
混合物を80℃で1時間攪拌した。反応混合物を氷水中
に注ぎ、エーテル(2×75ml)で抽出した。併せた
エーテル抽出液を水(2×50ml)、5%HCl(2
×50ml)、次に5% NaHCO3(2×50m
l)で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下に除去して1−アセトキシ−2−[(3,4
−メチレンジオキシ)フェニル]エタンを固体として得
た(1.7g,収率81%)。
メチレンジオキシ)−6−ニトロフェニル]エタン 酢酸(10ml)中に1−アセトキシ−2−[(3,4
−メチレンジオキシ)−フェニル]エタン(1.7g,
8.09mmol)を含む溶液に、攪拌下に、濃HNO
3(4.5ml)を滴加した。これを室温で30分間攪
拌した。反応混合物を水(100ml)に注いだ。沈殿
固体を濾過し、水で洗い、高真空下に乾燥して1−アセ
トキシ−2−[(3,4−メチレンジオキシ)−6−ニ
トロフェニル]エタン(1.8g,収率88%)を得
た。
メチレンジオキシ)−6−アミノフェニル]エタン 酢酸エチル(25ml)中に1−アセトキシ−2−
[(3,4−メチレンジオキシ)−6−ニトロフェニ
ル]エタン(0.8g,3.13mmol)を含む溶液
を10%パラジウム炭(100mg)を用いて50ps
iで30分間接触水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減
圧下に除去して1−アセトキシ−2−[(3,4−メチ
レンジオキシ)−6−アミノフェニル]エタンを固体と
して得た(0.69g,収率98%)。
−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオ
キシ)−6−(2−アセトキシエチル)]フェニルアミ
ノカルボニル−3−チオフェンスルホンアミド 実施例87で記載したのと同様の方法で、N−(4−ク
ロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[3,4−(メチレンジオキシ)−6−(2−アセトキ
シエチル)]フェニルアミノカルボニル−3−チオフェ
ンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取HPLC
により精製してN−(4−クロロ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキ
シ)−6−(2−アセトキシエチル)]フェニルアミノ
カルボニル−3−チオフェンスルホンアミドを濁った黄
色粉末(収率12%,融点78−82℃)として得た。
ル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−(2
−ヒドロキシエチル)]フェニルアミノカルボニル−3
−チオフェンスルホンアミド メタノール中にN−(4−クロロ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキ
シ)−6−(2−アセトキシエチル)]フェニルアミノ
カルボニル−3−チオフェンスルホンアミド(35m
g,0.066mmol)を含む溶液に、攪拌下にNa
OH粉末(40mg)を添加し、室温で30分間攪拌し
た。HPLC分析は、出発材料が完全に消費されている
ことを示した。反応混合物を水で希釈し、pH2−3に
酸性化した。これを酢酸エチル(2×25ml)で抽出
した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧下に除去してN−(4−クロロ−3−メチル−5
−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオ
キシ)−6−(2−ヒドロキシエチル)]フェニルアミ
ノカルボニル−3−チオフェンスルホンアミドを固体と
して得た(収率84%,融点47−52℃)。
ル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−(2
−アセトキシエトキシ)]フェニルアミノカルボニル−
3−チオフェンスルホンアミド A. 2−[3,4−(メチレンジオキシ)フェノキ
シ]酢酸メチルおよび2−[3,4−(メチレンジオキ
シ)フェノキシ]酢酸 セサモール(13.8g,100mmol),ブロモ酢
酸メチル(15.3g,100mmol)と炭酸カリウ
ムのアセトン(200ml)中混合物を、攪拌下に24
時間還流した。アセトンを減圧下に除去した。残留物を
水(200ml)に溶解し、エーテル(2×100m
l)で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下に除去して2−[3,4−(メチレ
ンジオキシ)フェノキシ]酢酸メチルを油状物として得
た(12g,収率57%)。水相を濃HClでpH2−
3に中性化し、沈殿した固体を濾過して2−[3,4−
(メチレンジオキシ)フェノキシ]酢酸を固体(6g,
収率31%)として得た。
フェノキシ−1−エタノール 実施例172(A)で記載されたのと同じ方法で、2−
[3,4−(メチレンジオキシ)フェノキシ]酢酸およ
びBH3・THF錯体を用いて2−(3,4−メチレン
ジオキシ)フェノキシ−1−エタノールを合成した。反
応は室温で12時間行った(収率98%)。
(メチレンジオキシ)フェノキシ]エタン 実施例172(B)と同じ方法で、無水酢酸およびピリ
ジンを用いて2−(3,4−メチレンジオキシ)フェノ
キシ−1−エタノールのアセチル化により1−アセトキ
シ−2−[3,4−(メチレンジオキシ)フェノキシ]
エタンを合成した(収率92%)。
(メチレンジオキシ)−6−ニトロフェノキシ]エタン 実施例172(C)と同様の方法で、1−アセトキシ−
2−[3,4−(メチレンジオキシ)フェノキシ]エタ
ンをニトロ化することにより1−アセトキシ−2−
[3,4−(メチレンジオキシ)−6−ニトロフェノキ
シ]エタンを合成した。この反応は、0〜5℃で30分
間行った(収率78%)。
(メチレンジオキシ)−6−アミノフェノキシ]エタン 実施例172(D)と同じ方法において、1−アセトキ
シ−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−ニトロ
フェノキシ]エタンを還元することにより、1−アセト
キシ−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−アミ
ノフェノキシ]エタンを合成した(収率100%)。
−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオ
キシ)−6−(2−アセトキシエトキシ)]フェニルア
ミノカルボニル−3−チオフェンスルホンアミド 実施例87と同様の方法において、1−アセトキシ−2
−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−アミノフェノ
キシ]エタンおよびN−(4−クロロ−3−メチル−5
−イソオキサゾリル)−2−カルボニルチオフェン−3
−スルホンアミドを用いて、N−(4−クロロ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチ
レンジオキシ)−6−(2−アセトキシエトキシ)]フ
ェニルアミノカルボニル−3−チオフェンスルホンアミ
ドを合成した。粗生成物を分取HPLCで精製してN−
(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−(2−アセ
トキシエトキシ)]フェニルアミノカルボニル−3−チ
オフェンスルホンアミドを濁った黄色粉末として得た
(収率21%,融点117−119℃)。
ル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−(2
−ヒドロキシエトキシ)]フェニルアミノカルボニル−
3−チオフェンスルホンアミド 実施例173と同様の方法において、N−(4−クロロ
−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4
−(メチレンジオキシ)−6−(2−アセトキシエトキ
シ)]フェニルアミノカルボニル−3−チオフェンスル
ホンアミドを塩基性加水分解することにより、N−(4
−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[3,4−(メチレンジオキシ)−6−(2−ヒドロキ
シエトキシ)]フェニルアミノカルボニル−3−チオフ
ェンスルホンアミドを合成した(収率86%,融点15
8−161℃)。
ル)−2−(4−メトキシカルボニル−2,6−ジメチ
ル)フェニルアミノカルボニル−3−チオフェンスルホ
ンアミド A. N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−N−(メトキシエトキシメチル)−2−カル
ボニルチオフェン−3−スルホンアミド N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−カルボニルチオフェン−3−スルホンアミド
(3.23g,100mmol)とジイソプロピルエチ
ルアミン(3ml)との酢酸エチル(20ml)中混合
物に、メトキシエトキシメチルクロライドを添加し、得
られた反応混合物を室温で12時間攪拌した。これを酢
酸エチル(100ml)で希釈し、1N HCl(2×
50ml)で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に除去してN−(4−クロロ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−N−(メトキシエトキ
シメチル)−2−カルボメトキシ)チオフェン−3−ス
ルホンアミドを薄褐色油状物として得た。
ソオキサゾリル)−N−(メトキシエトキシメチル)−
2−(カルボメトキシ)チオフェン−3−スルホンアミ
ドをメタノール(50ml)に溶解し、水酸化カリウム
(5g)および水(5ml)を添加した。反応混合物を
室温で12時間攪拌し、酢酸エチル(2×50ml)で
抽出した。水相をpH2〜3に中性化し、酢酸エチル
(2×50ml)で抽出した。併せた有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を除去してN−(4−クロロ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−N−(メトキシ
エトキシメチル)−2−カルボニルチオフェン−3−ス
ルホンアミドを薄褐色固体として得た(3.5g,収率
85%)。
チルアニリン 酢酸(30ml)中に3,5−ジメチル安息香酸(5
g,33.33mmol)を含む温かい溶液に発煙硝酸
(30ml)を滴加した。添加終了後、反応混合物を加
熱ガンにより暖めた。これを更に2時間攪拌すると、そ
の期間に固体が沈殿した。反応混合物を水(200m
l)で希釈し、濾過した。固体を減圧下に乾燥した。
触媒量のDMF(2滴)を添加した。これを室温で3時
間攪拌すると、その期間に透明溶液が形成された。過剰
の塩化オキサリルを減圧下に除去して黄色固体を得た。
を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。過剰のメタ
ノールを減圧下に除去し、残留物をエーテル(200m
l)中に溶解した。これを水(100ml)、続いてN
aHCO3溶液(100ml)で洗った。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して4−カルボメト
キシ−2,6−ジメチルニトロベンゼンを黄色固体とし
て得た(5.8g,収率83%)。
トロベンゼン(2g,9.5mmol)を酢酸エチル
(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭(300m
g)を用いて55psiで30分間接触水素化した。触
媒を濾過し、溶媒を除去して4−カルボメトキシ−2,
6−ジメチルアニリンを固体として得た(1.7g,収
率100%)。
−イソオキサゾリル)−2−(4−メトキシカルボニル
−2,6−ジメチル)フェニルアミノカルボニル−3−
チオフェンスルホンアミド 塩化オキサリル(5ml)にN−(4−クロロ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−N−(メトキシエトキ
シメチル)−2−カルボキシチオフェン−3−スルホン
アミド(3.5g,8.5mmol)(工程Aから)を
溶解し、DMF1滴を加えた。これを室温で6時間攪拌
した。過剰の塩化オキサリルを減圧下に除去し、混合物
を高真空下に乾燥した。
メトキシ−2,6−ジメチルアニリン(0.9g)(工
程Bから)およびトリエチルアミン(2ml)を含む溶
液に、前記工程で調製した塩化メチレン(2.4g,
4.98mmol)10ml中の酸塩化物を添加した。
反応混合物を室温まで温め、塩化メチレン(50ml)
で希釈し、1N HClで洗い、続いて飽和NaHCO
3溶液で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を除去して粗生成物を得た。これを、4:6酢酸エ
チル−ヘキサンを溶離剤として用いてカラムクロマトグ
ラフィーに付してN−(4−クロロ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−N−(メトキシエトキシメチル)
2−(4−メトキシカルボニル−2,6−ジメチル)フ
ェニルアミノカルボニル−3−チオフェンスルホンアミ
ドを油状物として得た(0.6g,収率20%)。
オキサゾリル)−N−(メトキシエトキシメチル)2−
(4−メトキシカルボニル−2,6−ジメチル)フェニ
ルアミノカルボニル−3−チオフェンスルホンアミド
(0.6g)を、メタノール(8ml)と濃HCl
(1.5ml)との混合物に溶解し、得られる反応混合
物を攪拌下に8時間還流した。過剰のメタノールを減圧
下に除去し、残留物を酢酸エチル(50ml)に溶解し
た。これを飽和塩化ナトリウム溶液で洗った。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去してN−(4−
クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
(4−メトキシカルボニル−2,6−ジメチル)フェニ
ルアミノカルボニル−3−チオフェンスルホンアミドを
得、それを塩化メチレンおよびヘキサンを用いて結晶化
した(0.23g,収率47%,融点152−154
℃)。
ル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−メチ
ル]フェニルアミノカルボニル−3−チオフェンスルホ
ンアミド A. (3,4−メチレンジオキシ)−6−メチルアニ
リン 冷水浴で冷却している酢酸(20ml)中に(3,4−
メチレンジオキシ)トルエン(5ml)を含む溶液に、
硝酸(70%,5ml)を滴加した。混合物を45分間
攪拌した。取り上げるために、水(100ml)を添加
し、得られる黄色沈殿を濾過し、水性濾液が無色になる
まで水で洗った。黄色固体をEtOAc(250ml)
に溶解し、乾燥(MgSO4)し、固体を濾去した。濾
液を、12時間接触水素化(10% Pd/C、1気
圧)した。次に、反応混合物から触媒を濾去し、濾液を
回転式エバポレーターで濃縮して(3,4−メチレンジ
オキシ)−6−メチルアニリンを褐色灰色固体(5.4
9g,収率87%)として得た。
−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオ
キシ)−6−メチル]フェニルアミノカルボニル−3−
チオフェンスルホンアミド 実施例94と同様の方法で、(3,4−メチレンジオキ
シ)−6−メチルアニリンを用いて、N−(4−クロロ
−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4
−(メチレンジオキシ)−6−メチル]フェニルアミノ
カルボニル−3−チオフェンスルホンアミドを合成し
た。粗生成物を分取HPLCにより精製してN−(4−
クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[3,4−(メチレンジオキシ)−6−メチル]フェニ
ルアミノカルボニル−3−チオフェンスルホンアミドを
黄色固体として得た(収率45%,融点60−62
℃)。
ル)−2−(3,4−ジメトキシ−6−アミノカルボニ
ル)フェニルアミノカルボニル−3−チオフェンスルホ
ンアミド 実施例94と同様の方法において、N−(4−クロロ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−{[2−カ
ルボキシル−4,5−(メチレンジオキシ)フェニル]
アミノカルボニル}チオフェン−3−スルホンアミド
(実施例151)およびアンモニア水を用いて、N−
(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−(3,4−ジメトキシ−6−アミノカルボニル)フ
ェニルアミノカルボニル−3−チオフェンスルホンアミ
ドを合成した。粗生成物を分取HPLCにより精製して
N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−(3,4−ジメトキシ−6−アミノカルボニ
ル)フェニルアミノカルボニル−3−チオフェンスルホ
ンアミドを黄色粉末として得た(収率66%,融点18
9−192℃)。
ル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−メチ
ル]フェニルアセチル−3−チオフェンスルホンアミド A. (3,4−メチレンジオキシ)−6−メチルベン
ジルクロライド エチルエーテル(100ml)と濃HCl(100m
l)との1:1混合物に、0℃で(3,4−メチレンジ
オキシ)トルエン(10ml)を添加した。次にホルム
アミド(20ml,水中37%)を滴加した。反応液を
0℃で2時間攪拌し、室温で更に10時間攪拌した。次
に反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、2
つの層を分離した。有機層を乾燥(MgSO4)し、固
体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をヘキサン(20
0ml)と一緒に加熱し、不溶分を熱い溶液から濾去し
た。濾液を濃縮して(3,4−メチレンジオキシ)−6
−メチルベンジルクロライド(9.4g,収率63%)
とビス[(3,4−メチレンジオキシ)−6−メチル]
フェニルメタン(3.6g)との混合物を白色固体とし
て得た。この混合物を更に精製することなく次の工程に
移した。
−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオ
キシ)−6−メチル]フェニルアセチル−3−チオフェ
ンスルホンアミド 実施例102の方法において、(3,4−メチレンジオ
キシ)ベンジルクロライドの代わりに3,4−(メチレ
ンジオキシ)−6−メチルベンジルクロライドを使用し
て、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−メ
チル]フェニルアセチル−3−チオフェンスルホンアミ
ドを合成した。粗生成物を分取HPLCにより精製して
N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−メチ
ル]フェニルアセチル−3−チオフェンスルホンアミド
を黄色粉末として得た(収率71%,融点42−45
℃)。
ル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−メタ
ンスルホニルアミノメチル]フェニルアミノカルボニル
−3−チオフェンスルホンアミド A. N−(3,4−メチレンジオキシ)ベンジル−メ
タンスルホンアミド ジクロロメタン(100ml)中にピペロニルアミン
(6.07g,38.95mmol)およびトリエチル
アミン(5.37g,53.12mmol)を含む溶液
に0℃で塩化メタンスルホニル(4.14g,35.4
1mmol)を添加した。反応液を0℃で1時間攪拌し
た。次に混合物をジクロロメタン(100ml)で希釈
し、1N HCl(2×100ml)で洗った。有機層
を乾燥(MgSO4)し、固体を濾過し、濾液を濃縮し
てN−(3,4−メチレンジオキシ)ベンジル−メタン
−スルホンアミドを灰色固体として得た(8.4g,収
率92%)。
シ)−6−アミノ]ベンジル−メタンスルホンアミド (3,4−メチレンジオキシ)−6−メチルアニリン
(実施例177)の場合と同様の方法においてN−
[3,4−(メチレンジオキシ)−6−アミノ]ベンジ
ル−メタンスルホンアミドを合成した。
−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオ
キシ)−6−メタンスルホニルアミノメチル]フェニル
アミノカルボニル−3−チオフェンスルホンアミド 実施例94と同様の方法において、N−(4−クロロ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−
(メチレンジオキシ)−6−メタンスルホニルアミノメ
チル]フェニルアミノカルボニル−3−チオフェンスル
ホンアミドを合成した。粗生成物をアセトニトリルおよ
び水から再結晶してN−(4−クロロ−3−メチル−5
−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオ
キシ)−6−メタンスルホニルアミノメチル]フェニル
アミノカルボニル−3−チオフェンスルホンアミドを淡
白色固体(収率13%,融点147−150℃)として
得た。
ル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−シア
ノ−メチル]フェニルアミノカルボニル−3−チオフェ
ンスルホンアミド A. [3,4−(メチレンジオキシ)−6−アミノ]
フェニルアセトニトリル (3,4−メチレンジオキシ)−6−メチルアニリン
(実施例177)の場合と同様の方法で[3,4−(メ
チレンジオキシ)−6−アミノ]フェニルアセトニトリ
ルを合成した。
−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオ
キシ)−6−シアノメチル]フェニルアミノカルボニル
−3−チオフェンスルホンアミド 実施例94と同様の方法で、N−(4−クロロ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチ
レンジオキシ)−6−シアノメチル]フェニルアミノカ
ルボニル−3−チオフェンスルホンアミドを合成した。
粗生成物をアセトニトリル/水から再結晶してN−(4
−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[3,4−(メチレンジオキシ)−6−シアノメチル]
フェニルアミノカルボニル−3−チオフェンスルホンア
ミドを赤−褐色粉末として得た(収率15%,融点19
0−193℃)。
ル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−(3
−ヒドロキシプロピル)]フェニルアミノカルボニル−
3−チオフェンスルホンアミド A. 3−(3,4−メチレンジオキシ)フェニル−1
−プロパノール 無水THF(20ml)中に3−(3,4−メチレンジ
オキシ)フェニルプロパン酸(5g,25.75mmo
l)を含む溶液に0℃でBH3・THF(51.5m
l,THF中1.0M,51.5mmol)を添加し
た。混合物を1時間還流した。次に、THFを回転式エ
バポレーターで蒸発させた。残留物をメタノール(20
ml)で処理し、溶液を濃縮した。このプロセスを6回
繰り返して3−(3,4−メチレンジオキシ)フェニル
−1−プロパノールを油状物(4.7g,収率〜100
%)として得た。
シ)−6−アミノ]フェニル−1−プロパノール (3,4−メチレンジオキシ)−6−メチルアニリン
(実施例177)の場合と同様の方法で3−[3,4−
(メチレンジオキシ)−6−アミノ]フェニル−1−プ
ロパノールを合成した。
−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオ
キシ)−6−(3−ヒドロキシプロピル)]フェニルア
ミノカルボニル−3−チオフェンスルホンアミド 実施例94と同様の方法でN−(4−クロロ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレ
ンジオキシ)−6−(3−ヒドロキシプロピル)]フェ
ニルアミノカルボニル−3−チオフェンスルホンアミド
を合成した。粗生成物を分取HPLCにより精製してN
−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)
−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−(3−ヒ
ドロキシプロピル)]フェニルアミノカルボニル−3−
チオフェンスルホンアミドを濁った黄色粉末として得た
(収率18%,融点66−69℃)。
ル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−シア
ノ]フェニルアセチル−3−チオフェンスルホンアミド A. (3,4−メチレンジオキシ)フェニル酢酸メチ
ル 既知の方法(ラキレ(Rachele)のジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー 第28巻:289
8頁参照)により(3,4−メチレンジオキシ)フェニ
ル酢酸メチルを調製した。
オキシ)フェニル酢酸メチル 酢酸(15ml)中に(3,4−メチレンジオキシ)フ
ェニル酢酸メチル(5g,25.8mmol)を含む溶
液に、赤−褐色が維持されるようになるまで臭素を添加
した。室温で30分間攪拌後、反応混合物を水(200
ml)とエーテル(200ml)とに分配した。有機層
を水(3×200ml)で洗い、乾燥(MgSO4)
し、固体を濾去し、濾液を濃縮して6−ブロモ−(3,
4−メチレンジオキシ)フェニル酢酸メチルを油状物と
して得た(5.9g,収率84%)。
−シアノフェニル酢酸メチル フリードマン(L.Friedman)およびシェヒタ
ー(H.Shechter)のジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー 第26巻:2522頁(19
61)に記載されているように(3,4−メチレンジオ
キシ)−6−シアノフェニル酢酸メチルを調製した。
キシ)−6−シアノフェニルアセテート メタノール(100ml)中にメチル(3,4−メチレ
ンジオキシ)−6−シアノフェニルアセテート(5g,
18.32mmol)を含む溶液に、1N NaOH
(50ml)を添加した。室温で1.5時間攪拌しなが
ら反応した。メタノールを回転式エバポレーターで除去
した。水性残留物を濃HClでpH〜1に酸性化し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、
固体を濾過し、濾液を濃縮して固体を得た。この固体を
塩化チオニル(50ml)で処理し、混合物を10分間
還流してから、揮発分を回転式エバポレーターで除去し
た。残留物をジクロロメタン(15ml)中に溶解し、
ジクロロメタン(100ml)中に2−メチル−2−プ
ロパノール(6.8g,91.6mmol)およびトリ
エチルアミン(9.3g,91.6mmol)を含む溶
液に滴加した。混合物を0℃で1時間攪拌し、室温で2
時間攪拌した。次に、混合物を水(3×150ml)で
洗った。有機層を乾燥(MgSO4)し、固体を濾過
し、濾液を濃縮してt−ブチル(3,4−メチレンジオ
キシ)−6−シアノフェニルアセテートを固体として得
た(335mg,収率7%)。
−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオ
キシ)−6−シアノ]フェニルアセチル−3−チオフェ
ンスルホンアミド 無水DMF(30ml)中にN−(4−クロロ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−2−カルボキシ−3−
チオフェンスルホンアミド(2.78g,8.63mm
ol)を含む溶液に、カルボニルジイミダゾール(1.
40g,8.63mmol)を添加した。混合物を室温
で20分間攪拌して混合物Iを得た。
(3,4−メチレンジオキシ)−6−シアノフェニルア
セテート(1.5g,5.75mmol)を含む溶液
に、NaH(1.2g,鉱油中60%,29.9mmo
l)を0℃で添加した。混合物を室温で30分間攪拌し
て混合物IIを得た。混合物Iを、注射器で0℃で混合
物IIに加え、得られる混合物を0℃で1時間攪拌し、
室温で10時間攪拌した。粗混合物を、アセトニトリル
/水/濃HClの2:2:1混合物に注ぎ、得られる混
合物を40℃で12時間加熱した。次に回転式エバポレ
ーターでアセトニトリルを除去し、水性残留物を酢酸エ
チル(200ml)と1N HCl(150ml)とに
分配した。有機層を1N HCl(3×150ml)で
洗って、乾燥(MgSO4)し、固体を濾去し、濾液を
濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製してN−
(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−シアノ]フ
ェニルアセチル−3−チオフェンスルホンアミドを薄い
濁った黄色粉末(450mg,収率17%,融点105
−108℃)として得た。
ル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−ジメ
チルアミノカルボニルメチル]フェニルアミノカルボニ
ル−3−チオフェンスルホンアミド A. N,N−ジメチル(3,4−メチレンジオキシ)
フェニルアセトアミド実施例94と同様の方法で、N,
N−ジメチル(3,4−メチレンジオキシ)フェニルア
セトアミドを合成した。
ンジオキシ)−6−アミノフェニルアセトアミド (3,4−メチレンジオキシ)−6−メチルアニリンと
同様の方法(実施例177参照)によりN,N−ジメチ
ル(3,4−メチレンジオキシ)−6−アミノフェニル
アセトアミドを合成した。
−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオ
キシ)−6−ジメチルアミノカルボニルメチル]フェニ
ルアミノカルボニル−3−チオフェンスルホンアミド 実施例94と同様の方法で、N−(4−クロロ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチ
レンジオキシ)−6−ジメチルアミノカルボニルメチ
ル]フェニルアミノカルボニル−3−チオフェンスルホ
ンアミドを合成した。粗生成物を、アセトニトリル/水
から再結晶してN−(4−クロロ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキ
シ)−6−ジメチルアミノカルボニルメチル]フェニル
アミノカルボニル−3−チオフェンスルホンアミドを灰
色粉末として得た(400mg,収率19%、融点19
0−193℃)。
ル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−メチ
ル]フェニルヒドロキシイミノ−3−チオフェンスルホ
ンアミド N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−メチ
ル]フェニルアセチル−3−チオフェンスルホンアミド
(100mg)の溶液に、NH2OH・HCl(300
mg)および水(15ml)を添加した。5分間攪拌
後、NaOHペレット(300mg)およびメタノール
(2ml)を添加した。温かい混合物を80℃で20分
間加熱し、0℃に冷却した。次に、それを希HCl溶液
(〜30ml)に注いだ。得られる白色沈殿物を濾過し
てN−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−メチ
ル]フェニルヒドロキシイミノ−3−チオフェンスルホ
ンアミドを白色固体として得た(72mg,収率70
%、融点154−156℃)。
ル)−2−{1−アセトキシ−2−シス−[3,4−
(メチレンジオキシ)−6−メチル]フェニル}ビニル
−3−チオフェンスルホンアミド 無水DMF(1ml)中にN−(4−クロロ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレ
ンジオキシ)−6−メチル]フェニルアセチル−3−チ
オフェンスルホンアミド(50mg,0.11mmo
l)を含む溶液に、NaH(11mg,鉱油中60%分
散液,0.275mmol)を添加した。室温で5分間
攪拌後、無水酢酸(16.8mg,0.165mmo
l)を添加した。室温で更に10分間攪拌後、混合物を
希HCl溶液に注ぎ、得られる沈殿物を濾過してN−
(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−{1−アセトキシ−2−シス−[3,4−(メチレ
ンジオキシ)−6−メチル]フェニル}ビニル−3−チ
オフェンスルホンアミドを黄色粉末として得た(40m
g,73%,融点55−58℃)。
ル)−2−(1,2,3−トリメトキシ−6−シアノ)
フェニルアミノカルボニル]−3−チオフェンスルホン
アミド A. 2−アミノ−3,4,5−トリメトキシベンゾニ
トリル (3,4−メチレンジオキシ)−6−メチルアニリン
(実施例177参照)と同様の方法で2−アミノ−3,
4,5−トリメトキシベンゾニトリルを合成し、粗生成
物をメタノール/水から再結晶して黄色粉末を得た(収
率13%)。
−イソオキサゾリル)−2−(1,2,3−トリメトキ
シ−6−シアノ)フェニルアミノカルボニル]−3−チ
オフェンスルホンアミド 実施例148と同様の方法でN−(4−クロロ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−2−(1,2,3−ト
リメトキシ−6−シアノ)フェニルアミノカルボニル]
−3−チオフェンスルホンアミドを合成した。分取HP
LCにより粗生成物を精製してN−(4−クロロ−3−
メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(1,2,3−
トリメトキシ−6−シアノ)フェニルアミノカルボニ
ル]−3−チオフェンスルホンアミドを黄色粉末として
得た(180mg,収率10%,融点88−90℃)。
−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−メチル]フェ
ニルアセチル−3−チオフェンスルホンアミド 実施例179と同様にして、N−(3,4−ジメチル−
5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジ
オキシ)−6−メチル]フェニルアセチル−3−チオフ
ェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を、分取HP
LCにより精製してN−(3,4−ジメチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)
−6−メチル]フェニルアセチル−3−チオフェンスル
ホンアミドを黄色粉末として得た(417mg,収率1
4%,融点45−50℃)。
ル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−メチ
ル]フェニルアセチル−3−チオフェンスルホンアミド 実施例179と同様の方法で、N−(4−クロロ−5−
メチル−3−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メ
チレンジオキシ)−6−メチル]フェニルアセチル−3
−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分
取HPLCにより精製してN−(4−クロロ−5−メチ
ル−3−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレ
ンジオキシ)−6−メチル]フェニルアセチル−3−チ
オフェンスルホンアミドを黄色粉末として得た(330
mg,収率16%,融点46−50℃)。
合物は、限定されないが以下のものを含む:N−(4−
シクロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[(4−メトキシフェニキシ)カルボニル]チオフェン
−3−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−2−[(4−メチルフェノ
キシ)カルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド、
N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−3−[(4−メチルフェノキシ)メチル]チオフ
ェン−2−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−2−[(4−メチルフ
ェノキシ)メチル]チオフェン−3−スルホンアミド、
N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−3−(4−メチル−トランス−スチリル)チオフ
ェン−2−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−3−(4−メチルフェ
ネチル)チオフェン−2−スルホンアミド、N−(4−
ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[(4−メチルフェニル)アセチル]チオフェン−3−
スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−2−[(3−メトキシフェニル)
アセチル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4
−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−3−
(4−メチルフェネチル)−5−(4−トリル)チオフ
ェン−2−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−3−(4−メチルベン
ジル)−5−(4−トリル)チオフェン−2−スルホン
アミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−3−(4−メチル−トランス−スチリル)
−5−(4−トリル)チオフェン−2−スルホンアミ
ド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジ
ル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロ
ロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[(5
−メチル−3−イソオキサゾリル)アミノカルボニル]
チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[(3−ヒ
ドロキシ−6−ピリダジニル)アミノカルボニル]チオ
フェン−3−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−
メチル−5−イソオキサゾリル)−3−{[3,4−
(メチレンジオキシ)フェノキシ]メチル}チオフェン
−2−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−2−[(4−メチル)(シ
ンナミル)チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4
−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−3−
[3,4−(メチレンジオキシ)フェネチル]チオフェ
ン−2−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)−3−[3,4−(メチレ
ンジオキシ)−トランス−スチリル]チオフェン−2−
スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−2−[(4−メチル)−フェネチ
ル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(3,4−
ジメチル−5−イソオキサゾリル)−2−(4−トリル
アセチルフェニル)チオフェン−3−スルホンアミド、
N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−2
−[3,4−(メチレンジオキシ)フェニルアセチル]
チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[2−ヒド
ロキシ−4−メチルフェニル)アミノカルボニル]チオ
フェン−3−スルホンアミド、および他の化合物、なら
びにここで特に例示しない表1中の化合物。
5−イソオキサゾリル)−3−[2−メチル−4,5−
(メチレンジオキシ)シンナミル]チオフェン−2−ス
ルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−3−[2−(ヒドロキシメチル)−
4,5−(メチレンジオキシ)シンナミル]チオフェン
−2−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−3−{2−[(テトラヒド
ロ−4H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]−4,5
−(メチレンジオキシ)シンナミル}チオフェン−2−
スルホンアミドおよびN−(4−ブロモ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−3−(2,4−ジメチルシン
ナミル)チオフェン−2−スルホンアミドを、N−(4
−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−3−
[3,4−(メチレンジオキシ)−トランス−スチリ
ル]チオフェン−2−スルホンアミドと同様の方法で調
製し、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−3−[2−メチル−4,5−(メチレンジオ
キシ)フェネチル]チオフェン−2−スルホンアミドお
よびN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−2−(2,4,6−トリメチルフェネチル)チ
オフェン−3−スルホンアミドを、N−(4−ブロモ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[(4−メ
チル)−フェネチル]チオフェン−3−スルホンアミド
と同様に調製した(実施例159参照)。
オキサゾリル)−3−{[2−プロピル−4,5−(メ
チレンジオキシ)フェノキシ]メチル}チオフェン−2
−スルホンアミドを、N−(4−ブロモ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−3−[(4−メチルフェノキ
シ)メチル}チオフェン−2−スルホンアミドおよびN
−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)
−3−{[3,4−(メチレンジオキシ)フェノキシ]
メチル}チオフェン−2−スルホンアミドと同様に調製
した。
オキサゾリル)−2−[2−メチル−4,5−(メチレ
ンジオキシ)フェネチル]チオフェン−3−スルホンア
ミドを、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)フェ
ネチル]チオフェン−3−スルホンアミドと同様に調製
した。
オキサゾリル)−3−(2−トリル)チオフェン−2−
スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−3−(3−トリル)チオフェン−
2−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−3−(2−トリル)チオフェ
ン−2−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)−3−(3−メトキシフェ
ニル)チオフェン−2−スルホンアミド、N−(4−ブ
ロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−3−(3
−メトキシフェニル)チオフェン−2−スルホンアミ
ド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−3−(2−メトキシフェニル)チオフェン−2
−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5
−イソオキサゾリル)−3−(4−エチルフェニル)チ
オフェン−2−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−3−(4−プロピ
ルフェニル)チオフェン−2−スルホンアミド、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
3−(4−イソ−プロピルフェニル)チオフェン−2−
スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−3−(4−ブチルフェニル)チオ
フェン−2−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−
メチル−5−イソオキサゾリル)−3−(2,4−ジメ
トキシフェニル)チオフェン−2−スルホンアミド、N
−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)
−3−(4−イソ−ブチルフェニル)チオフェン−2−
スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−3−(4−イソ−ペンチルフェニ
ル)チオフェン−2−スルホンアミド、N−(4−ブロ
モ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−3−(2−
メチル−4−プロピルフェニル)チオフェン−2−スル
ホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−3−(4−イソ−ブチル−2−メチル
フェニル)チオフェン−2−スルホンアミドおよびN−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
3−(4−イソ−ペンチル−2−メチルフェニル)チオ
フェン−2−スルホンアミドのような化合物を、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
3−[(3,4−メチレンジオキシ)フェニル]チオフ
ェン−2−スルホンアミドと同様に調製した(実施例1
25参照)。
オキサゾリル)−2−[2−メチル−4,5−(メチレ
ンジオキシ)フェネチル]チオフェン−3−スルホンア
ミドを、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)フェ
ネチル]チオフェン−3−スルホンアミドと同様の方法
により調製した(実施例128)。
オキサゾリル)−2−[2−メチル−4,5−(メチレ
ンジオキシ)シンナミル]チオフェン−3−スルホンア
ミドを、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−2−[(4−メチル)(シンナミル)]チ
オフェン−3−スルホンアミドと同様の方法により調製
した(実施例158)。
オキサゾリル)−2−{[3,4−(メチレンジオキ
シ)フェノキシ]メチル}チオフェン−3−スルホンア
ミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−2−[(2,4,6−トリメチルフェノキ
シ)メチル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−{[4,5−(メチレンジオキシ)−2−プロピル
フェノキシ]メチル}チオフェン−3−スルホンアミド
を、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−2−[(4−メチルフェノキシ)−メチル]チ
オフェン−3−スルホンアミドと同様に調製した(実施
例160)。
任意の化合物の対応するN−(4−ハロ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)、N−(4−ハロ−5−メチル
−3−イソオキサゾリル)、N−(3,4−ジメチル−
5−イソオキサゾリル)、N−(4−ハロ−5−メチル
−3−イソオキサゾリル)、N−(4−ハロ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)、N−(4、5−ジメチル
−3−イソオキサゾリル)誘導体もここに記載のように
調製および使用することができる。
合物は、限定されないが以下のものを含む:N−(4−
クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
(2,3,4−トリメトキシ−6−メチルフェニルアミ
ノカルボニル)チオフェン−3−スルホンアミド、N−
(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−(2,3,4−トリメトキシ−6−アセチルフェニ
ルアミノカルボニル)チオフェン−3−スルホンアミ
ド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−2−(2,3,4−トリメトキシ−6−メトキ
シカルボニルフェニルアミノカルボニル)チオフェン−
3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−2−(2,3,4−トリメト
キシ−6−カルボキシルルフェニルアミノカルボニル)
チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(2,3,
4−トリメトキシ−6−メタンスルホニルフェニルアミ
ノカルボニル)チオフェン−3−スルホンアミド、N−
(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−[2,3,4−トリメトキシ−6−(シアノメチ
ル)フェニルアミノカルボニル]チオフェン−3−スル
ホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−[2,3,4−トリメトキシ−6
−(2−ヒドロキシエチル)フェニルアミノカルボニ
ル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロ
ロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,
4−(メチレンジオキシ)−2−メトキシ−6−メチル
フェニルアミノカルボニル]チオフェン−3−スルホン
アミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−2
−メトキシ−6−アセチルフェニルアミノカルボニル]
チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−
(メチレンジオキシ)−2−メトキシ−6−メトキシカ
ルボニルフェニルアミノカルボニル]チオフェン−3−
スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキ
シ)−2−メトキシ−6−カルボニルフェニルアミノカ
ルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4
−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[3,4−(メチレンジオキシ)−2−メトキシ−6−
メタンスルホニルフェニルアミノカルボニル]チオフェ
ン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレ
ンジオキシ)−2−メトキシ−6−シアノフェニルアミ
ノカルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−
(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−[3,4−(メチレンジオキシ)−2−メトキシ−
6−シアノメチルフェニルアミノカルボニル]チオフェ
ン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレ
ンジオキシ)−2−メトキシ−6−(2−ヒドロキシエ
チル)フェニルアミノカルボニル]チオフェン−3−ス
ルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキ
シ)−2,6−ジメチルフェニルアミノカルボニル]チ
オフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−
(メチレンジオキシ)−6−アセチル−2−メチルフェ
ニルアミノカルボニル]チオフェン−3−スルホンアミ
ド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−メ
トキシカルボニル−2−メチルフェニルアミノカルボニ
ル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロ
ロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,
4−(メチレンジオキシ)−6−カルボニル−2−メチ
ルフェニルアミノカルボニル]チオフェン−3−スルホ
ンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオ
キサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−
6−メトキシ−2−メチルフェニルアミノカルボニル]
チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−
(メチレンジオキシ)−6−メタンスルホニル−2−メ
チルフェニルアミノカルボニル]チオフェン−3−スル
ホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)
−6−シアノ−2−メチルフェニルアミノカルボニル]
チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−
(メチレンジオキシ)−6−(シアノメチル)−2−メ
チルフェニルアミノカルボニル]チオフェン−3−スル
ホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)
−6−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルフェニル
アミノカルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド、
N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−2−シア
ノ−6−メチルフェニルアミノカルボニル]チオフェン
−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレン
ジオキシ)−6−メトキシ−2−シアノフェニルアミノ
カルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−
(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−[3,4−(メチレンジオキシ)−2−アセチル−
6−メチルフェニルアミノカルボニル]チオフェン−3
−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5
−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオ
キシ)−6−メトキシ−2−アセチルフェニルアミノカ
ルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4
−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
(3−シアノ−2,4,6−トリメチルフェニルアミノ
カルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−
(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−(3−カルボキシル−2,4,6−トリメチルフェ
ニルアミノカルボニル]チオフェン−3−スルホンアミ
ド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−2−(3−ヒドロキシメチル−2,4,6−ト
リメチルフェニルアミノカルボニル]チオフェン−3−
スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−2−(3−メタンスルホニル−
2,4,6−トリメチルフェニルアミノカルボニル]チ
オフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(3−シアノ
メチル)−2,4,6−トリメチルフェニルアミノカル
ボニル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−
クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[3−(2−ヒドロキシエチル)−2,4,6−トリメ
チルフェニルアミノカルボニル]チオフェン−3−スル
ホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−[3−(カルボキシルメチル)−
2,4,6−トリメチルフェニルアミノカルボニル]チ
オフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(4−シアノ
−2,6−ジメチルフェニルアミノカルボニル)チオフ
ェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−2−(4−カルボニル
−2,6−ジメチルフェニルアミノカルボニル)チオフ
ェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−2−[4−(ヒドロキ
シメチル)−2,6−ジメチルフェニルアミノカルボニ
ル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロ
ロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[4−
(2−ヒドロキシメチル)−2,6−ジメチルフェニル
アミノカルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド、
N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−[4−(シアノメチル)−2,6−ジメチル
フェニルアミノカルボニル]チオフェン−3−スルホン
アミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−2−[4−(カルボキシルメチル)−2,
6−ジメチルフェニルアミノカルボニル]チオフェン−
3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−2−(4−メタンスルホニル
−2,6−ジメチルフェニルアミノカルボニル)チオフ
ェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−2−(2,3,4−ト
リメトキシ−6−メチルフェニルアセチル)チオフェン
−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−2−(2,3,4−トリメ
トキシ−6−アセチルフェニルアセチル)チオフェン−
3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−2−(2,3,4−トリメト
キシ−6−メトキシカルボニルフェニルアセチル)チオ
フェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−
メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(2,3,4−
トリメトキシ−6−カルボキシルフェニルアセチル)チ
オフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(2,3,4
−トリメトキシ−6−メタンスルホニルフェニルアセチ
ル)チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロ
ロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[2,
3,4−トリメトキシ−6−(シアノメチル)フェニル
アセチル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4
−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[2,3,4−トリメトキシ−6−(2−ヒドロキシエ
チル)フェニルアセチル]チオフェン−3−スルホンア
ミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−2−
メトキシ−6−メチルフェニルアセチル]チオフェン−
3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジ
オキシ)−2−メトキシ−6−アセチルフェニルアセチ
ル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロ
ロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,
4−(メチレンジオキシ)−2−メトキシ−6−メトキ
シカルボニルフェニルアセチル]チオフェン−3−スル
ホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)
−2−メトキシ−6−カルボキシルフェニルアセチル]
チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−
(メチレンジオキシ−2−メトキシ−6−メタンスルホ
ニル)フェニルアセチル]チオフェン−3−スルホンア
ミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−2−
メトキシ−6−(シアノ)フェニルアセチル]チオフェ
ン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレ
ンジオキシ)−2−メトキシ−6−(シアノメチルフェ
ニルアセチル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−
(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−[3,4−(メチレンジオキシ)−2−メトキシ−
6−(2−ヒドロキシエチル)フェニルアセチル]チオ
フェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−
メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メ
チレンジオキシ)−2,6−ジメチルフェニルアセチ
ル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロ
ロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,
4−(メチレンジオキシ)−6−アセチル−2−メチル
フェニルアセチル]チオフェン−3−スルホンアミド、
N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−メト
キシカルボニル−2−メチルフェニルアセチル]チオフ
ェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチ
レンジオキシ)−6−カルボキシル−2−メチルフェニ
ルアセチル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−
(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−メトキシ−
2−メチルフェニルアセチル]チオフェン−3−スルホ
ンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオ
キサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−
6−メタンスルホニル−2−メチルフェニルアセチル]
チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−
(メチレンジオキシ)−6−シアノ−2−メチルフェニ
ルアセチル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−
(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−[3,4−(メチレンジオキシ)−6−(シアノメ
チル)−2−メチルフェニルアセチル]チオフェン−3
−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5
−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオ
キシ)−6−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルフ
ェニルアセチル]チオフェン−3−スルホンアミド、N
−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)
−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−2−シアノ−
6−メチルフェニルアセチル]チオフェン−3−スルホ
ンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオ
キサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)−
6−メトキシ−2−シアノフェニルアセチル]チオフェ
ン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレ
ンジオキシ)−2−アセチル−6−メチルフェニルアセ
チル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−ク
ロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[3,4−(メチレンジオキシ)−6−メトキシ−2−
アセチルフェニルアセチル]チオフェン−3−スルホン
アミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−2−(3−シアノ−2,4,6−トリメチ
ルフェニルアセチル]チオフェン−3−スルホンアミ
ド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−2−(3−カルボキシル−2,4,6−トリメ
チルフェニルアセチル]チオフェン−3−スルホンアミ
ド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−2−(3−ヒドロキシメチル−2,4,6−ト
リメチルフェニルアセチル]チオフェン−3−スルホン
アミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−2−(3−メタンスルホニル−2,4,6
−トリメチルフェニルアセチル]チオフェン−3−スル
ホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−[3−(シアノメチル)−2,
4,6−トリメチルフェニルアセチル]チオフェン−3
−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5
−イソオキサゾリル)−2−[3−(2−ヒドロキシエ
チル)−2,4,6−トリメチルフェニルアセチル]チ
オフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[3−(カル
ボキシルメチル)−2,4,6−トリメチルフェニルア
セチル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−
クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
(4−シアノ−2,6−ジメチルフェニルアセチル]チ
オフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(4−カルボ
キシル−2,6−ジメチルフェニルアセチル]チオフェ
ン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)−2−(4−ヒドロキシメ
チル−2,6−ジメチルフェニルアセチル]チオフェン
−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−2−[4−(2−ヒドロキ
シエチル)−2,6−(ジメチル)フェニルアセチル]
チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[4−シア
ノメチル−2,6−(ジメチル)フェニルアセチル]チ
オフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[4−(カル
ボキシルメチル)−2,6−ジメチルフェニルアセチ
ル]チオフェン−3−スルホンアミド、およびN−(4
−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
(4−メタンスルホニル−2,6−ジメチルフェニルア
セチル)チオフェン−3−スルホンアミド。
実質的にそれ以下のIC50濃度において通常、活性を
有する本明細書中で目的とする他の化合物(Ar2がチ
エニル、フリル−およびピロール−スルホンアミドのよ
うなヘテロ環を含む)を、前記実施例に記載のものと類
似の方法により調製することができるか、またはそれら
を調製した(表1を参照)。そのような化合物は、限定
されないが以下の化合物を含む:N−(4−ブロモ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−カルボキシル
−1−メチルインゾール−3−スルホンアミド、N−
(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−[(4−オキサシクロヘキシル)オキシカルボニ
ル]チオフェン−3−スルホンアミド、2−[3,4−
(メチレンジオキシ)フェニルアセチル]チオフェン−
3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−{2−[3,4−(メチレン
ジオキシ)フェニル]アセチル}チオフェン−3−スル
ホンアミドオキシム、N−(4−クロロ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−2−フェニルベンゾ[b]チ
オフェンスルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)−2−[(4−トリル)ア
ミノカルボニル]−1−メチルインドール−3−スルホ
ンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオ
キサゾリル)−2−[(4−メトキシフェノキシ)カル
ボニル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−
ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−1−
[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]インゾール
−2−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−2−[(4−メチルフェノ
キシ)カルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド、
N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−[(4−メトキシフェニル)アセチル]チオ
フェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−
メチル−5−イソオキサゾリル)−6−メトキシ−2−
[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンゾ
[b]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−ブ
ロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−3−
[(4−メチルフェノキシ)メチル]チオフェン−2−
スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−2−[(4−メチルフェノキシ)
メチル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−
ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−3−
(4−メチル−トランス−スチリル)チオフェン−2−
スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−3−(4−メチルフェネチル)チ
オフェン−2−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[(4−メチ
ルフェニル)アセチル]チオフェン−3−スルホンアミ
ド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−2−[(3−メトキシフェニル)アセチル]チ
オフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−{1−ヒドロ
キシ−1−[3,4−(メチレンジオキシ)−ベンジ
ル]エチル}チオフェン−3−スルホンアミド、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
3−(4−メチルフェネチル)(4−トリル)チオフェ
ン−2−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)−3−(4−メチルベンジ
ル)−5−(4−トリル)チオフェン−2−スルホンア
ミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−3−(4−メチル−トランス−スチリル)−
5−(4−トリル)チオフェン−3−スルホンアミド、
N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−[β,β−(エチレンジオキシ)3,4−
(メチレンジオキシ)フェネチル]チオフェン−3−ス
ルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−2−[β−(ジメチルアミノ)−
3,4−(メチレンジオキシ)フェネチル]チオフェン
−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−2−{α−ヒドロキシ−
[3,4−(メチレンジオキシ)フェニル]アセチル}
チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−
(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンゾ[b]チオフェ
ン−3−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)−3−スチリルチオフェン
−2−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−2−スチリルチオフェン−
3−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−2−(ベンゾイルアミノ)チ
オフェン−3−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[(フェニ
ル)メチルアミノカルボニル]チオフェン−3−スルホ
ンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオ
キサゾリル)−5−(フェニルチオ)フラン−2−スル
ホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−5−(ヒドロキシメチル)フラン−2
−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5
−イソオキサゾリル)−5−(カルボメトキシ)フラン
−2−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−2,5−ジメチルフラン−
3−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−2−(ジイソプロピルアミノ
カルボニル)チオフェン−3−スルホンアミド、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−(ジエチルアミノカルボニル)チオフェン−3−ス
ルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−5−スチリルフラン−2−スルホン
アミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−5−スチリルチオフェン−2−スルホンア
ミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジ
ル]−5−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフェン
−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレン
ジオキシ)ベンジル]−7−メトキシベンゾ[b]チオ
フェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−
メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メ
チレンジオキシ)ベンジル]−7−フェノキシベンゾ
[b]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−ク
ロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−5−メト
キシベンゾ[b]チオフェン−3−スルホンアミド、N
−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)
−2−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−5
−イソブチル−アミノベンゾ[b]チオフェン−3−ス
ルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキ
シ)ベンジル]−5−ベンジルアミノベンゾ[b]チオ
フェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−
メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メ
チレンジオキシ)フェノキシ]ベンゾ[b]チオフェン
−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレン
ジオキシ)フェノキシ]−5−ジメチルアミノベンゾ
[b]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−ク
ロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[3,4−(メチレンジオキシ)フェニル]アセチル−
5−ジメチルアミノベンゾ[b]チオフェン−3−スル
ホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)
−ベンジルカルボニル]−N−メチルインゾール−3−
スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキ
シ)フェノキシカルボニル]インゾール−3−スルホン
アミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)フェ
ノキシカルボニル]−N−メチルインゾール−3−スル
ホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)
フェノキシカルボニル]インゾール−3−スルホンアミ
ド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジ
ル]−N−メチルインゾール−3−スルホンアミド、N
−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)
−2−[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]イン
ゾール−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−
メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メ
チレンジオキシ)ベンジルカルボニル]−7−(N,N
−ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフェン−3−スル
ホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)
ベンジル]−7−(N,N−ジメチルアミノ)ベンゾ
[b]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−ク
ロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−7−
(N,N−ジメチル)アミノ)ベンゾ[b]チオフェン
−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル
−5−イソオキサゾリル)−7−(N,N−ジメチル−
アミノ)ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホンアミ
ド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−7−(メトキシカルボニル)ベンゾ[b]チオ
フェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−
メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[3,4−(メ
チレンジオキシ)ベンジル]−7−(メトキシ)−ベン
ゾ[b]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−
クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−7−
(メトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−3−スルホンア
ミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−2−(4−メチルフェネチル)チオフェン−
3−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−2−(トランス−4−メチル
シンナミル)チオフェン−3−スルホンアミド、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
3−(4−メチルフェネチル)チオフェン−2−スルホ
ンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオ
キサゾリル)−3−(3−メチルフェネチル)チオフェ
ン−2−スルホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)−3−(2−メチルフェネ
チル)チオフェン−2−スルホンアミド、N−(4−ブ
ロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−3−(ト
ランス−4−メチルシンナミル)チオフェン−2−スル
ホンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−3−(トランス−3−メチルシンナミ
ル)チオフェン−2−スルホンアミド、N−(4−ブロ
モ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−3−(トラ
ンス−2−メチルシンナミル)チオフェン−2−スルホ
ンアミド、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオ
キサゾリル)−3−[(4−メチルフェノキシ)メチ
ル]チオフェン−2−スルホンアミド、N−(4−ブロ
モ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−3−[3,
4−(メチレンジオキシ)フェネチル]チオフェン−3
−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5
−イソオキサゾリル)−2−[(3,4−ジメトキシ)
フェニル]アセチル)}チオフェン−3−スルホンアミ
ド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−2−[(3,5−ジメトキシフェニル)アセチ
ル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロ
ロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル]チ
オフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[(3,4−
メチレンジオキシ)ベンジルスルホニル]チオフェン−
3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−2−[(3,4−メチレンジ
オキシ)ベンジルスルフィニル]チオフェン−3−スル
ホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−[3,4−(メチレンジオキシ)
ベンジルスルフェニル]チオフェン−3−スルホンアミ
ド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−2−{1−(ジメチルアミノ)−2−[3,4
−(メチレンジオキシ)フェニル}エチルチオフェン−
3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−2−{1−(メチルアミノ)
−2−[3,4−(メチレンジオキシ)フェニル]エチ
ル}チオフェン−3−スルホンアミド}、N−(4−ク
ロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−{1
−(メトキシルイミノ)−2−[3,4−(メチレンジ
オキシ)フェニル]エチル}チオフェン−3−スルホン
アミド}、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオ
キサゾリル)−2−{1−(カルボキシル)−2−
[3,4−(メチレンジオキシ)フェニル]エチル}チ
オフェン−3−スルホンアミド}、N−(4−クロロ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−{2−(カ
ルボキシル)−1−[3,4−(メチレンジオキシ)ベ
ンジル]ビニル}チオフェン−3−スルホンアミド、N
−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)
−2−{3−[3,4−(メチレンジオキシ)フェニ
ル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}チオ
フェン−3−スルホンアミド、およびN−(4−クロロ
−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−{3−
[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]−1,2,
4−オキサジアゾール−5−イル}チオフェン−3−ス
ルホンアミド}。
のを含む:N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオ
キサゾリル)−2−{[2−(メタンスルホニル)−
4,5−(メチレンジオキシ)フェニル]アミノカルボ
ニル}チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−ク
ロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
{[3,4−(メチレンジオキシ)−6−カルボキシル
フェニル]アミノカルボニル}チオフェン−3−スルホ
ンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオ
キサゾリル)−2−{[4,5−(メチレンジオキシ)
−2−(メトキシカルボニル]フェニル}アミノカルボ
ニル}チオフェン−3−スルホンアミド}、N−(4−
クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
{[2−シアノ−4,5−(メチレンジオキシ)フェニ
ル}アミノカルボニル}チオフェン−3−スルホンアミ
ド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−2−{[4,5−(メチレンジオキシ)−2−
(ヒドロキシメチル)フェニル}アミノカルボニル}チ
オフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[(2−アセ
チル−4−メチルフェニル}アミノカルボニル}チオフ
ェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−2−[(2−メタンス
ルホニル)−4−メチルフェニル]アミノカルボニル}
チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[(2−カ
ルボキシル−4−メチルフェニル)アミノカルボニル]
チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[(2−メ
トキシカルボニル−4−メチルフェニル)アミノカルボ
ニル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−ク
ロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[(2−シアノ−4−メチルフェニル)アミノカルボニ
ル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロ
ロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−{[2
−(ヒドロキシメチル)−4−メチルフェニル]アミノ
カルボニル}チオフェン−3−スルホンアミド、N−
(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−[(3,4−ジメトキシ−6−アセチルフェニル)
アミノカルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド、
N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−{[2−(メタンスルホニル)−4、5−ジ
メトキシフェニル]アミノカルボニル}チオフェン−3
−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5
−イソオキサゾリル)−2−[(4,5−ジメトキシ−
2−カルボキシルフェニル)アミノカルボニル]チオフ
ェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−2−[(4,5−ジメ
トキシ−2−メトキシカルボキシル)フェニル)アミノ
カルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−
(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−[2−シアノ(4,5−ジメトキシフェニル)アミ
ノカルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−
(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−(4,5−ジメトキシ−2−ヒドロキシメチル)フ
ェニルアミノカルボニルチオフェン−3−スルホンアミ
ド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−2−{[2−アセチル−4,5−(メチレンジ
オキシ)フェニル]アセチル}チオフェン−3−スルホ
ンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオ
キサゾリル)−2−{[2−(メタンスルホニル)−
4,5−(メチレンジオキシ)フェニル]アセチル}チ
オフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−{[カルボキ
シル4,5−(メチレンジオキシ)−2−フェニルアセ
チルチオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロ
ロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
{[4,5−(メチレンジオキシ)−2−メトキシカル
ボニルフェニル]アセチルチオフェン−3−スルホンア
ミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−2−{2−シアノ[4,5−(メチレンジオ
キシ)−フェニル]アセチル}チオフェン−3−スルホ
ンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオ
キサゾリル)−2−{2−ヒドロキシメチル[4,5−
(メチレンジオキシ)−フェニル]アセチル}チオフェ
ン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)−2−[(2,4−ジメト
キシ)フェニル]アミノカルボニル}チオフェン−3−
スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−2−[(4−メトキシ−2−メチ
ルフェニル)アミノカルボニル]チオフェン−3−スル
ホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソ
オキサゾリル)−2−[(2,3−ジメチルフェニ
ル)]アミノカルボニル}チオフェン−3−スルホンア
ミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−2−[(2,4−ジメトキシフェニル)アミ
ノカルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−
(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
2−[(2,5−ジメチルフェニル)アミノカルボニ
ル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロ
ロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[(2,6−ジメチルフェニル)アミノカルボニル]チ
オフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[(3,4−
ジメチルフェニル)アミノカルボニル]チオフェン−3
−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5
−イソオキサゾリル)−2−[(2,5−ジメチルフェ
ニル)アミノカルボニル]チオフェン−3−スルホンア
ミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−2−(3,5−ジメチル)フェニルアミノカ
ルボニルチオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−
クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[(2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノカルボ
ニル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−ク
ロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノカルボニ
ル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロ
ロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[(4
−メトキシ−2−メチルフェニル)アミノカルボニル]
チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[2−エチ
ル(4−メトキシ)−フェニル)アミノカルボニル]チ
オフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[(2−イソ
プロピル−4−メトキシ−フェニル)アミノカルボニ
ル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロ
ロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[(2
−プロピル−4−メトキシ−フェニル)アミノカルボニ
ル]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロ
ロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−{[4
−メトキシ−2−ビフェニルアミノカルボニル]チオフ
ェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メ
チル−5−イソオキサゾリル)−2−{[3,4−(メ
チレンジオキシ)−6−メチルフェニル]アセチル]チ
オフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−{[3,4−
(メチレンジオキシ)−6−エチルフェニル]アセチ
ル]チオフェン−3−スルホンアミド、およびN−(4
−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
{[3,4−(メチレンジオキシ)−6−メトキシフェ
ニル]アセチル]チオフェン−3−スルホンアミド。
−ビフェニルスルホンアミド (a) 4−ビフェニルスルホニルクロライド 4−ビフェニルスルホン酸(3.0g,12.8mmo
l)をオキシ塩化リン(1.30ml,14.0mmo
l)と共に70℃で加熱する。過剰のオキシ塩化リンを
減圧下に除去した。残留物を、氷水で分解し、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を5%重炭酸ナトリウム溶液で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗4−ビ
フェニルスルホニルクロライドを生成した。
ソオキサゾリル)−4−ビフェニルスルホンアミド 工程(a)の4−ビフェニルスルホニルクロライドを、
乾燥ピリジン(2.0ml)中に5−アミノ−3,4−
ジメチルイソオキサゾール(250mg,2.2mmo
l)および4−(ジメチル)アミノピリジン(5mg)
を含む溶液に添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌
した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を水と酢酸エ
チルに分配した。有機層を1N HCl(2×25m
l)、ブライン(25ml)で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると油状物が残り、シ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離剤として
クロロホルム中1%メタノール)により精製して白色固
体337mg(45%)を得た。酢酸エチル/ヘキサン
からの再結晶により白色結晶を得た。融点154−15
5℃。
ル)−4−ビフェニルスルホンアミド (a) 5−アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキ
サゾール 5−アミノ−3−メチルイソオキサゾール(0.98
g,10mmol)をクロロホルム(15ml)に溶解
し、0℃に冷却した。N−ブロモスクシンイミド(1.
78g,10mmol)を少しずつ10分間かかって添
加した。攪拌を0℃でさらに10分間続けた。反応混合
物をクロロホルム(50ml)で希釈し、水(2×50
ml)で洗い、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それを溶離剤と
して9:1ヘキサン/酢酸エチルを用いてカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、5−アミノ−4−ブロモ
−3−メチルイソオキサゾール(1.55g,収率87
%)を得た。
ル)−N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)−4−ビフェニルスルホンアミド 5−アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾール
(0.179g,1.0mmol)をピリジン(2m
l)に溶解した。4−ビフェニルスルホニルクロライド
(0.509g,2.2mmol)を周囲温度で攪拌し
つつ添加した。N,N−ジメチルアミノピリジン(5m
g)を添加し、50℃で攪拌を16時間続けた。反応混
合物をジクロロメタン(75ml)で希釈し、1N H
Cl(2×50ml)で洗い、有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、
それを8:2ヘキサン/酢酸エチルを用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、N−(4−ビフェニル
スルホニル)−N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−4−ビフェニルスルホンアミド
(0.390g、収率60%)を得た。
5−イソオキサゾリル)−4−ビフェニルスルホンアミ
ド N−(4−ビフェニルスルホニル)−N−(4−ブロモ
−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−ビフェニ
ルスルホンアミド(0.150g,0.233mmo
l)をテトラヒドロフラン(THF)中に溶解した。水
酸化ナトリウム(0.120g,3.0mmol)を添
加し、溶液を45℃に温めて水酸化ナトリウムを溶解し
た。攪拌を20分間続けた。テトラヒドロフランを減圧
下に除去した。残留物を水に溶解し、0℃に冷却し、濃
HClでpH3〜4に酸性化した。固体沈殿物を濾去
し、減圧下に乾燥してN−(4−ブロモ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−4−ビフェニルスルホンアミ
ド(収率94%)を得、それをクロロホルム/ヘキサン
からの再結晶により更に精製した。融点133−135
℃。
−ジベンゾフランスルホンアミド 実施例193bに記載の方法を用いて、5−アミノ−
3,4−ジメチルイソオキサゾールおよび2−ベンゾフ
ランスルホニルクロライドから、N−(3,4−ジメチ
ル−5−イソオキサゾリル)−2−ジベンゾフランスル
ホンアミドを調製した(収率32%)。クロロホルム/
ヘキサンからの再結晶により精製して白色「綿状」固定
を得た。融点173−175℃(分解)。
オキサゾリル)−4−ビフェニルスルホンアミド 実施例194bに記載のものと同様の方法で、5−アミ
ノ−4−メチル−3−トリフルオロメチル−イソオキサ
ゾールおよび4−ビフェニルスルホニルクロライドか
ら、N−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−5−
イソオキサゾリル)−4−ビフェニルスルホンアミドを
調製した(収率78%)。メタノール/水からの再結晶
により精製して白色固体を得た。融点139−140
℃。
イソオキサゾリル)−4−ビフェニルスルホンアミド 実施例194bに記載されたものと同様の方法で、5−
アミノ−4−トリデシル−3−トリフルオロメチル−イ
ソオキサゾールおよび4−ビフェニルスルホニルクロラ
イドから、N−(4−トリデシル−3−トリフルオロメ
チル−5−イソオキサゾリル)−4−ビフェニルスルホ
ンアミドを調製した(収率81%)。メタノール/水か
らの再結晶により精製して白色固体を得た。融点115
−116℃。
オキサゾリル)−4−ビフェニルスルホンアミド 実施例194に記載されたように、5−アミノ−4−メ
チル−3−トリフルオロメチルイソオキサゾールおよび
4−ビフェニルスルホニルクロライドから、N−(4−
メチル−3−トリフルオロメチル−5−イソオキサゾリ
ル)−4−ビフェニルスルホンアミドを調製した(収率
78%)。酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶により精
製して白色固体を得た。融点139−140℃。
ル)−4−ビフェニルスルホンアミド (a) 3−アミノ−4−ブロモ−5−メチルイソオキ
サゾール 3−アミノ−5−メチルイソオキサゾール(1.96
g,20mmol)をクロロホルム(10ml)に溶解
し、0℃に冷却した。N−ブロモスクシンイミド(3.
56g,20mmol)を10分間で少しずつ添加し
た。0℃で攪拌を更に15分間続けた。反応混合物をク
ロロホルム(100ml)で希釈し、水(2×50m
l)で洗い、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それを溶離剤とし
て9:1ヘキサン/酢酸エチルを用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製して、3−アミノ−4−ブロモ−
5−メチルイソオキサゾールを得た(1.40g,収率
40%)。
3−イソオキサゾリル)−4−ビフェニルスルホンアミ
ド 実施例193bの方法を用いて、3−アミノ−4−ブロ
モ−5−メチルイソオキサゾールおよび4−ビフェニル
スルホニルクロライドから、N−(4−ブロモ−5−メ
チル−3−イソオキサゾリル)−4−ビフェニルスルホ
ンアミドを調製した(収率5%)。粗生成物をカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル/ヘキサ
ンからの再結晶後、N−(4−ブロモ−5−メチル−3
−イソオキサゾリル)−4−ビフェニルスルホンアミド
を得た(収率51%)。融点154−156℃。
ル)−4−ビフェニルスルホンアミド (a) 5−アミノ−4−クロロ−3−メチルイソオキ
サゾール 実施例194aの方法を用いて、5−アミノ−3−メチ
ルイソオキサゾールおよびN−クロロスクシンイミドか
ら、5−アミノ−4−クロロ−3−メチルイソオキサゾ
ールを調製した(収率90%)。
5−イソオキサゾリル)−4−ビフェニルスルホンアミ
ド 水素化ナトリウム(188mg,4.4mmol)を乾
燥THF(1ml)中に懸濁させ、0℃に冷却した。乾
燥THF(1ml)中に5−アミノ−4−クロロ−3−
メチルイソオキサゾール(mg,mmol)を含む溶液
を攪拌しつつ添加した。添加が終了すると、反応混合物
を10分で室温に温めた。溶液を0℃に冷却し、4−ビ
フェニルスルホニルクロライド(0.283ml,2.
2mmol)を添加した。攪拌を25℃で2時間続け
た。メタノール(0.4ml)およびその後の水(0.
5ml)の添加により過剰の水素化ナトリウムを分解し
た。THFを減圧下に除去し、残留物を水(20ml)
に溶解し、水酸化ナトリウム(pH9−10)の添加に
より塩基性化した。中性不純物を、酢酸エチル(2×1
0ml)で抽出することにより除去した。水層を濃HC
lを用いてpH2−3に酸性化し、酢酸エチル(3×1
0ml)で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒の除去によりN−(4−クロロ−3−
メチル−5−イソオキサゾリル)−4−ビフェニルスル
ホンアミドを得た(収率83%)。この生成物を、酢酸
エチル/ヘキサンからの再結晶により白色固体として精
製した。融点129−132℃。
5−イソオキサゾリル)ベンゼンスルホンアミド 実施例200に記載された手順に従って、5−アミノ−
4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよび2,5
−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドから2,5
−ジメトキシ−N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)ベンゼンスルホンアミドを調製した。
粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶することに
より精製して結晶性固体を得た(収率58%)。融点1
18−120℃。
ル)−2−ビフェニルスルホンアミド (a) 2−ビフェニルスルホニルクロライド 2−ブロモビフェニル(2.33g,10mmol)を
エーテル(10ml)に溶解し、−78℃に冷却した。
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液,4.8
ml,12mmol)を一定速度でアルゴン雰囲気下に
攪拌しつつ滴加した。得られた反応混合物を−70℃〜
−60℃で1時間攪拌した。得られた反応混合物を−7
8℃に冷却し、塩化スルフリル(0.88ml,11m
mol)を滴加した。添加後、反応混合物をゆっくり周
囲温度に昇温させ、1時間攪拌した。反応混合物を酢酸
エチル(50ml)で希釈し、水で洗い、有機層を無水
MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成
物を得、それを、カラムクロマトグラフィーに付して、
溶離剤としてヘキサンおよび続いてヘキサン中5%酢酸
エチルを用いて、2−ビフェニルスルホニルクロライド
を固体として得た(1.3g,収率51%)。
−イソオキサゾリル)−2−ビフェニルスルホンアミド 実施例200bに記載のものと同様の方法で、5−アミ
ノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよび2
−ビフェニルスルホニルクロライドから、N−(4−ブ
ロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−ビフ
ェニルスルホンアミドを調製した(収率71%)。酢酸
エチル/ヘキサンから再結晶することにより精製を行っ
た。融点145−147℃。
ル)−2−ビフェニルスルホンアミド 実施例202に記載のものと同様の方法で、5−アミノ
−4−クロロ−3−メチルイソオキサゾールおよび2−
ビフェニルスルホニルクロライドからN−(4−クロロ
−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−ビフェニ
ルスルホンアミドを調製した(収率74%)。酢酸エチ
ル/ヘキサンからの再結晶により精製を行って結晶性固
体を得た。融点132−134℃。
ル)−3−ビフェニルスルホンアミド A. 3−ビフェニルスルホニルクロライド 3−ブロモビフェニル(1.5g,6.4mmol)を
エーテル(15ml)に溶解し−78℃に冷却した。t
−ブチルリチウム(ヘキサン中1.7M溶液,3.8m
l,6.4mmol)をアルゴン雰囲気中、一定速度で
攪拌しながら滴加した。得られる反応混合物を−10℃
〜−5℃で6時間攪拌した。反応混合物を−78℃に冷
却し、塩化スルフリル(0.64ml,6.4mmo
l)を滴加した。添加終了後、反応混合物をゆっくりと
周囲温度に達せさせて1時間攪拌した。反応混合物を酢
酸エチル(50ml)で希釈し、水で洗い、有機層を無
水MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生
成物を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して溶
離剤としてヘキサンおよび続いてヘキサン中5%酢酸エ
チルを用いることにより3−ビフェニルスルホニルクロ
ライド(0.8g,収率49%)を油状物として得た。
−イソオキサゾリル)−3−ビフェニルスルホンアミド 実施例200bに記載されたものと同様の方法で、5−
アミノ−4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾールおよ
び3−ビフェニルスルホニルクロライドからN−(4−
ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−3−ビ
フェニルスルホンアミドを調製した(収率22%)。こ
れを、HPLC(5% CH3CN〜100%CH3C
Nで30分間)により精製して固体を得た。融点78−
82℃。
ル)−3−ビフェニルスルホンアミド 実施例204に記載されたものと同様の方法で、5−ア
ミノ−4−クロロ−3−メチルイソオキサゾールおよび
3−ビフェニルスルホニルクロライドから、N−(4−
クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−3−ビ
フェニルスルホンアミドを調製した(収率63%)。こ
れを、HPLC(5%CH3CN〜100%CH3CN
で30分間)により精製して固体を得た。融点84−8
6℃。
−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド (a) N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
4−ブロモベンゼンスルホンアミド 乾燥ピリジン(30ml)中に3−メチル−5−アミノ
イソオキサゾール(3.82g,40mmol)を含む
溶液に、4−ブロモベンゼンスルホニルクロライド(固
体)を5回に分けて添加した。これを、室温で3時間攪
拌し、ピリジンを減圧下に除去した。残留物をTHF
(300ml)に溶解し、5% NaOH溶液(100
ml)を添加した。攪拌を室温で1時間続けた。THF
を減圧下に除去し、得られる残留物を濃塩酸を用いてp
H2に中性化した。これを酢酸エチル(3×200m
l)で抽出し、併せた有機層を乾燥(MgSO4)し、
濃縮した。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いて
再結晶してN−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)
−4−ブロモベンゼンスルホンアミド(9.2g,収率
72%)を得た。
サゾリル)−4−(4−メチルフェニル)ベンゼンスル
ホンアミド エタノール(15ml)、トルエン(15ml)および
2M炭酸ナトリウム溶液(15ml)の混合物に窒素を
吹き込んだ。N−(3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−4−ブロモベンゼンスルホンアミド(0.951
g,3mmol)、4−メチルベンゼンボロン酸(0.
56g,4mmol)およびテトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム(0)(300mg)を添加した。
反応混合物をN2雰囲気下に攪拌しつつ80℃で24時
間維持し、水(50ml)で希釈し、エーテル(50m
l)で抽出して中性不純物および過剰の4−メチルベン
ゼンボロン酸を除去した。濃塩酸を用いて水相をpH2
に中性化し、得られる固体を濾過した。これを減圧下に
乾燥し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて再結晶してN−
(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(4−メ
チルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(1.0g,収
率100%,融点194−198℃)を得た。
ル)−4−(4−メチルフェニル)ベンゼンスルホンア
ミド N−ブロモスクシンイミド(NBS)(0.178g,
1mmol)を1ロットで、クロロホルム(12ml)
中にN−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−
(4−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(0.
327g,1mmol,実施例206b)を含む懸濁液
に攪拌下に添加した。反応混合物を10分間攪拌し、次
にジクロロメタン(50ml)で希釈した。これを、水
(2×50ml)で洗った。有機層を乾燥(MgS
O4)し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチ
ルを用いて再結晶してN−(4−ブロモ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−4−(4−メチルフェニル)
ベンゼンスルホンアミド(350mg,収率86%,融
点153−156℃)を得た。
ル)−4−(4−メチルフェニル)ベンゼンスルホンア
ミド N−クロロスクシンイミド(0.266g,2mmo
l)を1ロットで、クロロホルム(10ml)中にN−
(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(4−メ
チルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(0.327
g,1mmol,実施例206b)を含む懸濁液に攪拌
下に添加し、室温で2時間攪拌した。反応混合物をジク
ロロメタン(50ml)で希釈し、水(2×50ml)
で洗った。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。
粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてカラムク
ロマトグラフィーにより精製してN−(4−クロロ−3
−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(4−メチル
フェニル)ベンゼンスルホンアミド[210mg,収率
58%,融点260℃(分解)]。
[(4−トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼンスル
ホンアミド 実施例206bに記載されたものと同様の方法で、N−
(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−ブロモベ
ンゼンスルホンアミドおよび4−トリフルオロメチルベ
ンゼンボロン酸から、N−(3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)
ベンゼンスルホンアミドを調製し、最終生成物の収率が
78%となった。融点150−153℃。生成物を、ア
セトニトリルと水の混合物を用いて再結晶した。
ル)−4−[(4−トリフルオロメチル)フェニル]ベ
ンゼンスルホンアミド 実施例207に記載されたものと同様の方法で、N−
(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(4−ト
リフルオロメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド
(実施例209)およびNBSを用いて(室温で反応時
間30分間)、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−4−[(4−トリフルオロメチル)
フェニル]ベンゼンスルホンアミドを調製した。粗生成
物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーにより精製して最終生成物を
収率56%で得た。融点113−117℃。
−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド 実施例206bに記載されたものと同様の方法で、N−
(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−ブロモベ
ンゼンスルホンアミド(実施例206a)および4−メ
トキシベンゼンボロン酸を用いて、N−(3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−4−(4−メトキシフェニ
ル)ベンゼンスルホンアミドを調製し、最終生成物の収
率は収率82%となった。融点194−196℃。生成
物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いて再結晶した。
ル)−4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホン
アミド 実施例207に記載されたものと同様の方法で、N−
(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(4−メ
トキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例21
1)およびNBS(室温での反応時間30分)を用い
て、N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾ
リル)−4−(4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホ
ンアミドを調製した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エ
チルを用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
により精製し、収率78%で最終生成物を得た。融点2
08℃(分解)。生成物を、ヘキサン/酢酸エチルを用
いて再結晶した。
ル)−4−(3−メトキシフェニル)ベンゼンスルホン
アミド (a) N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
4−(3−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド 実施例206bに記載されたものと同様の方法で、N−
(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−ブロモベ
ンゼンスルホンアミド(実施例206a)および3−メ
トキシベンゼンボロン酸を用いて、N−(3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−4−(3−メトキシフェニ
ル)ベンゼンスルホンアミドを調製した(収率77
%)。
5−イソオキサゾリル)−4−(3−メトキシフェニ
ル)ベンゼンスルホンアミド 実施例207に記載されたものと同様の方法で、N−
(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(3−メ
トキシフェニル)ベンゼンスルホンアミドおよびNBS
(室温での反応時間30分)を用いて、N−(4−ブロ
モ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(3−
メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミドを調製し
た。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘ
キサン/酢酸エチルを用いて再結晶後に最終生成物を収
率75%で得た。融点140−144℃。
ル)−4−(2−メトキシフェニル)ベンゼンスルホン
アミド (a) N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
4−(2−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド 実施例206に記載されたものと同様の方法で、N−
(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−ブロモベ
ンゼンスルホンアミドおよび2−メトキシベンゼンボロ
ン酸を用いて、N−(3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−4−(2−メトキシフェニル)ベンゼンスルホン
アミドを調製し、最終生成物の収率が81%となった。
5−イソオキサゾリル)−4−(2−メトキシフェニ
ル)ベンゼンスルホンアミド 実施例207に記載されたものと同様の方法で、N−
(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(2−メ
トキシフェニル)ベンゼンスルホンアミドおよびNBS
(室温で反応時間30分)を用いて、N−(4−ブロモ
−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(2−メ
トキシフェニル)ベンゼンスルホンアミドを調製した。
粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終生
成物を収率68%で得た。融点205−209℃。
ル)−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ベン
ゼンスルホンアミド (a) N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ベンゼンス
ルホンアミド 実施例206bに記載されたものと同様の方法で、N−
(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−ブロモベ
ンゼンスルホンアミドおよび3,4−メチレンジオキシ
フェニルボロン酸を用いて、N−(3−メチル−5−イ
ソオキサゾリル)−4−(3,4−メチレンジオキシフ
ェニル)ベンゼンスルホンアミドを調製し、最終生成物
の収率は67%となった。
5−イソオキサゾリル)−4−(3,4−メチレンジオ
キシフェニル)ベンゼンスルホンアミド 実施例207に記載されたものと同様の方法で、N−
(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(3,4
−メチレンジオキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド
およびNBSを溶媒としてのTHF中で用いて、N−
(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ベンゼンス
ルホンアミドを調製した(収率35%)。粗生成物をH
PLCにより精製した。融点172−174℃。
ル)−4−(3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンア
ミド (a) N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−
4−(3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド 実施例206bに記載されたものと同様の方法で、N−
(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−ブロモベ
ンゼンスルホンアミド(実施例206a)および3−メ
チルベンゼンボロン酸を用いて、N−(3−メチル−5
−イソオキサゾリル)−4−(3−メチルフェニル)ベ
ンゼンスルホンアミドを調製した(収率82%)。
5−イソオキサゾリル)−4−(3−メチルフェニル)
ベンゼンスルホンアミド 実施例207に記載されたものと同様の方法で、N−
(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−4−(3−メ
チルフェニル)ベンゼンスルホンアミドおよびNBSを
溶媒としてのTHF中で(室温での反応時間30分)、
N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−4−(3−メチルフェニル)ベンゼンスルホンア
ミドを調製した。粗生成物を、HPLCにより精製し、
最終生成物の収率が31%となった。融点186−18
9℃。
物を同定するためのアッセイ 効力のあるエンドセリン拮抗薬である化合物を、単離さ
れた細胞膜上に存在するヒトETAレセプターまたはE
TBレセプターに結合するために125I−標識ET−
1と競合する能力を試験することにより同定した。エン
ドセリンの生物学的組織反応の拮抗薬または作用薬とし
ての試験化合物の有効性も、単離されたラット胸部大動
脈環のエンドセリン誘発収縮への作用を測定することに
より検定することができる。化合物がETBレセプター
の拮抗薬または作用薬として作用する能力を、培養ウシ
大動脈上皮細胞からのエンドセリン−1誘発プロスタサ
イクリン放出を阻害する化合物の能力を試験することに
より検定することができる。
1:ETAレセプターへの結合の阻害 TE671細胞(ATCC 受託番号HTB139)は
ETAレセプターを発現する。これらの細胞を成長さ
せ、T−175フラスコ内で集密化した。複数のフラス
コからの細胞をかき取って収集し、プールし、190×
gで10分間遠心分離した。テンブレック(Tenbr
oeck)ホモジナイザーを用いて10mM EDTA
を含むリン酸緩衝塩水(PBS)中に細胞を再懸濁させ
た。懸濁液を、4℃にて57800×gで15分間遠心
分離し、ペレットを、緩衝液A(アプロチニン(100
KIU/ml)を含む、5mM HEPES緩衝液、
pH7.4)5ml中に再懸濁させ、凍結させ、一度解
凍した。緩衝液B(10mMMnCl2および0.00
1%デオキシリボヌクレアーゼタイプ1を含む、5mM
HEPES緩衝液、pH7.4)5mlを添加し、懸
濁液を反転して混合し、37℃で30分間培養した。混
合物を、前述のようにして57800×gで遠心分離
し、ペレットを緩衝液Aで2回洗い、緩衝液C(アプロ
チニン(100KIU/ml)を含む、30mM HE
PES緩衝液、pH7.4)中に再懸濁させ、最終タン
パク濃度を2mg/mlにし、使用するまで−70℃で
貯蔵した。
M MgCl2、0.5%バシトラシンを含む、30m
M HEPES緩衝液、pH7.4)で希釈し、濃度を
8μg/50μlとした。125I−エンドセリン−1
(3000cpm,50mL)を、(A)最終濃度が8
0nMとなるようにエンドセリン−1;(B)結合緩衝
液(全結合のため)または(C)試験化合物(最終濃度
1nM〜100μM)のいずれかに添加した。8μg以
下の膜タンパクを含む膜懸濁液(50μL)を、
(A),(B)または(C)の各々に添加した。混合物
を振り混ぜ、4℃で16〜18時間培養し、次に4℃に
て2500×gで25分間遠心分離した。または、培養
を24℃で行った。24℃で培養した場合、4℃で培養
した場合よりもIC50濃度が2〜10倍高い。このこ
とは、ここに提供される化合物中のIC 50濃度を比較
する場合に留意すべきである。
ネシス(Genesys)マルチウエルガンマカウンタ
ーでペレットを数えた。結合(D)の阻害程度を以下の
式により計算した。
2:ETBレセプターへの結合の阻害 COS7細胞を、ETBレセプターをコードするDNA
でトランスフェクションした。ヒトETBレセプターを
発現する得られる細胞を成長させて、T−150フラス
コ内で集密化した。前述のように膜を調製した。1μg
/50μlの濃度に結合緩衝液で希釈した膜調製物を用
いて、前述のように結合アッセイを行った。
DNAでトランスフェクションし、その表面にヒトET
Bレセプターを発現した前述のCOS7細胞を成長させ
て、T−150フラスコ内で集密化した。複数のフラス
コからの細胞をかき取って収集し、プールし、190×
gで10分間遠心分離した。テンブレックホモジナイザ
ーを用いて10mM EDTAを含むリン酸緩衝塩水
(PBS)中に細胞を再懸濁させた。懸濁液を、4℃に
て57800×gで15分間遠心分離し、ペレットを、
緩衝液A(アプロチニン(100 KIU/ml)を含
む5mM HEPES緩衝液、pH7.4)5ml中に
再懸濁させ、凍結させ、一度解凍した。緩衝液B(10
mM MnCl2および0.001%デオキシリボヌク
レアーゼタイプ1を含む5mM HEPES緩衝液、p
H7.4)5mlを添加し、懸濁液を反転して混合し、
37℃で30分間培養した。混合物を、前述のようにし
て57800×gで遠心分離し、ペレットを緩衝液Aで
2回洗い、緩衝液C(アプロチニン(100 KIU/
ml)を含む30mM HEPES緩衝液、pH7.
4)中に再懸濁させ、最終タンパク濃度を2mg/ml
にした。
希釈された膜調製物を用いて、前述のように結合アッセ
イを行った。
ドセリン誘発収縮に対する活性の試験 単離されたラット胸部大動脈環のエンドセリン誘発収縮
への作用を測定する(例えば、ボルゲス(Borge
s)らの、(1989)Eur.J.Pharmaco
l.第165巻:223〜230頁を参照)、または単
独で添加された場合の組織を痙縮させる能力を測定する
ことによりによっても、エンドセリンの生物学的組織反
応の拮抗薬または作用薬としての試験化合物の有効性を
検定する。
して調製する。溶解する必要がある場合、化合物をま
ず、最少量のDMSOに溶解し、150mM NaCl
で希釈した。DMSOは大動脈環の弛緩を引き起こすの
で、種々の濃度のDMSOを含む対照溶液を試験した。
り、丁寧にこすることにより上皮をこすり取り、次に3
mmの環状セグメントに切断した。セグメントを、95
%O 2と5%CO2のガス混合物で飽和したKreb
s’−Henseleit溶液で満たした10ml器官
浴中のプレ負荷2g下に懸濁させる(118mM Na
Cl、4.7mM KCl、1.2mM MgSO4、
1.2mM KH2PO 4、25mM NaHCO3、
2.5mM CaCl2、10mM D−グルコー
ス)。
薬としての活性と、エンドセリンのエンドセリンレセプ
ターへの結合の阻害剤としての活性との間に相関関係が
ある。pA2は、IC50のログ(log)の線形関数
である。
び/または拮抗薬活性を有する化合物を同定するアッセ
イ 1.プロスタサイクリン放出の刺激 エンドセリン−1は培養ウシ大動脈上皮細胞からのプロ
スタサイクリンの放出を刺激するので、作用薬または拮
抗薬活性を有する化合物は、(フィレップ(File
p)らの(1991)Biochen.Biophy
s.Res.Commun.第177巻:171−17
6頁)に実質的に記載されているように6−ケトPGF
1αを測定することにより上皮細胞からのエンドセリン
−1誘発プロスタサイクリン放出を阻害する能力により
同定される。ウシ大動脈細胞はコラゲナーゼ処理したウ
シ大動脈から得られ、培養プレートに接種され、熱不活
性化15%ウシ胎児血清およびL−グルタミン(2m
M)、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびファンギ
ゾン(fungizone)が加えられた培地199中
で成長され、および少なくとも4回継代培養された。次
に細胞を同じ培地中の6ウエルプレートに接種した。細
胞が集密化した後、アッセイの8時間前に、培地を取り
替えた。細胞に、a)培地のみ、b)エンドセリン−1
(10nM)を含む培地、c)試験化合物のみ、d)試
験化合物+エンドセリン−1(10nM)を接種した。
し、6−ケトPGF1αの濃度を直接イムノアッセイに
より測定する。プロスタサイクリン産生は、エンドセリ
ン−1でチャレンジした細胞により放出される6−ケト
PGF1αの量及び同様に処理された非チャレンジ細胞
の量の差として計算する。6−ケトPGF1α放出を刺
激する化合物は作用薬活性を有し、エンドセリン−1
6−ケトPGF1α放出を阻害する化合物は拮抗薬活性
を有する。
害 サラフォトキシンは、ラット胃の細片(fundal
stomach strips)を収縮させる特異的E
TB拮抗薬である。ラット胃の細片のこのサラフォトキ
シン6c誘発収縮を阻害するこれらの化合物の有効性
を、ETB拮抗薬活性の尺度として用いる。2つの単離
したラット胃の細片を、シクロ(D−Asp−Pro−
D−Val−Leu−D−Trp)10μM(BQ−1
23;米国特許第5114918号(イシカワ(Ish
ikawa))ら、を参照)、5μMインドメタシンを
含むKrebs’−Henseleit溶液で満たし、
95%O2/5%CO2のガス混合物で飽和した10m
l器官浴中の負荷1g下に懸濁させる。張力の変化を等
張的に測定し、フォーストランスジューサーに結合した
ガラスポリグラフを用いて記録する。サラフォトキシン
6cを一つの細片に累積的に添加し、第2の細片を、サ
ラフォトキシン6cの累積的投与の前に試験化合物で1
5分間プレインキュベートする。サラフォトキシンにつ
いての濃度−反応曲線上で試験化合物の効果を調べる。
価のためのデオキシコルチコステロンアセテート(DO
CA)塩高血圧ラットモデル ここに開示された選択された化合物を、デオキシコルチ
コステロンアセテート(DOCA)塩高血圧ラットモデ
ルにおける活性について試験した。これらの試験を行う
ために、オルムスビー(Ornmsbee)らの((1
973)theJ.Pharm.Sci.第62巻:2
55−257頁)の方法に従って(DOCA)47mg
を含むsilastic MDX4−4210エラスト
マー移植片を調製した。簡単に言えば、DOCAを維持
放出のために珪素ゴム移植片に取り込む。移植片を調製
するために、DOCAを非重合珪素ゴム中に取り込み、
触媒を添加し、混合物を半円筒形に成型する。
〜8週齢)をケタミン麻酔下に腎臓を片側摘出し、動物
の腹左側にDOCA移植片をのせた。ラットを3週間で
回復させた。回復中に、それらを通常ラットチャウおよ
び、水ではなく0.9%NaCl飲料溶液に自由に接触
させた。ラットは3週間以内に高血圧を発生する。
験に用いた。これらの動物の平均動脈血圧は165〜2
00mgHgである。
al)麻酔下にカテーテルを血圧の測定のために右大腿
動脈に挿入し、選択された化合物の投与のために右大腿
静脈に挿入した。動物を拘束器内に置き、最低60分間
で回復させる、または安定した平均動脈血圧が記録され
るまで回復させる。その時点で、選択された化合物また
は対照ビヒクルを、静脈内に60分間注入、または口か
ら栄養摂取として投与した。血圧を更に10分間連続的
に記録した。
ットにおけるET−1誘発圧力反応に対する静脈内投与
の影響:選択された化合物の生体内活性の検定のための
モデル 雄Sprague Dawleyラット(250〜45
0g)を麻酔(プレビタール、50mg/kg、IP)
し、カニューレを、平均動脈圧(MAP)の測定のため
に大腿動脈に入れ、静脈内薬剤投与のために大腿静脈に
入れた。動物を拘束器に入れ、意識を回復させた。30
分後、自律神経遮断剤を投与(アトロピンメチルニトレ
ート、3mg/kg、IV、続いてプロパナロール、2
mg/kg、IV)した。1時間後、動物にビヒクル
(0.5ml)を瞬時注入し、続いて30分後、ET−
1(対照、1μg/kg)を静脈内に順次投与した。こ
の実験から回復後、試験化合物を静脈内に瞬時投与
(0.5ml)し、次に30分後にET−1で再チャレ
ンジした。結果は、対照ET−1チャレンジにより誘発
された血圧反応に対する、試験化合物の投与後のET−
1誘発血圧反応の阻害の%として表す。ある場合には、
試験化合物の投与から90分後に、第3のET−1チャ
レンジを投与した。
化合物の各々についてのIC50を測定した。大部分の
化合物のIC50がETAおよびETBレセプターの一
方または両方について10μMより低かった。多くの化
合物が、約10μMより低いIC50を有し、他のもの
は約1μMより低いIC50を有し、あるものは約0.
1μMより低いIC50を有していた。多くの化合物
が、ETBレセプターについてよりも実質的に低い(1
0〜100倍またはそれ以上)、ETAレセプターにつ
いてのIC50を有しており、すなわちETAレセプタ
ーに対し選択的である。他の化合物はETBレセプター
選択的である。
ゾリル)−2−(N−(4−メチルフェニル)アミノカ
ルボニル)チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4
−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
[3,4−(メチレンジオキシ)ベンジル]ベンゾ
[b]チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−ク
ロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−
(3,4−メチレンジオキシ)ベンジル]ベンゾ[b]
チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−[β−ヒド
ロキシ(3,4−メチレンジオキシ)フェニルエチル]
チオフェン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−
3−メチル−5−イソオキサゾリル)−2−(3,4−
メチレンジオキシベンジルカルボニル)]チオフェン−
3−スルホンアミド、のような選択された化合物を、高
血圧ラットモデルで試験したところ、血圧低下において
有効であった。
−イソオキサゾリル)−2−{[3,4−(メチレンジ
オキシ)フェニル]アセチル}チオフェン−3−スルホ
ンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオ
キサゾリル)−2−{[2−アセチル−4,5−(メチ
レンジオキシ)フェニル]アミノカルボニル}チオフェ
ン−3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチ
ル−5−イソオキサゾリル)−2−[(4−メトキシ−
2−メチルフェニル)アミノカルボニル}チオフェン−
3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−2−[2−シアノ−4,5−
ジメトキシフェニル]アミノカルボニル]チオフェン−
3−スルホンアミド、N−(4−クロロ−3−メチル−
5−イソオキサゾリル)−2−[2−メチル−4,5−
(メチレンジオキシ)フェニルアセチル]チオフェン−
3−スルホンアミド、のような選択された化合物を、自
律神経が遮断された、正常血圧のラットモデルにおいて
試験したところ、実質的な活性を有し、30mg/kg
の少ない投与量で30分間に約30%血圧が下がり、6
0mg/kgの投与量で50%を越える血圧低下が見ら
れた。試験化合物の平均投与量30〜60mg/kgで
血圧反応が40〜60%抑制された。
は添付の請求の範囲によってのみ制限されるものとす
る。
Claims (55)
- 【請求項1】 下記式Iで示される化合物、又は薬学的
に許容されるその塩: 【化1】 式中、Ar1は 【化2】 であり; R1は低級アルキルまたはハライドであり: R2は低級アルキルであり: Ar2は下記式で示され: 【化3】 式中、XはS、O又はNR11であり、ここでR
11は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、または低級アリールであり: Mは、(CH2)rC(O)(CH2)s、CH(O
H)(CH2)r、(CH2)r(CH=CH)n(C
H2)s、(OAc)C=CH、(CH2)r又はC
(O)Oから選択され、ここでs、n及びrは各々独立
して0〜6であり; R31、R32、R33、R34及びR35は、各々独
立して下記(i)又は(ii)から選択され: (i)R31、R32、R33、R34及びR35は、
各々独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル、低級アルコキシおよび低級アリールから
選択され;又は (ii)環上の隣接炭素で置換するR31、R32、R
33、R34及びR35の少なくとも2つが一緒になっ
て、非置換の、又は1以上の水素をハライド、低級アル
キル、低級アルコキシ又はハロ低級アルキルにより置き
換えることにより置換されているアルキレンジオキシ、
アルキレンチオキシオキシ又はアルキレンジチオキシを
形成し、及び他のR31、R32、R33、R34及び
R35が、(i)のように選択される。 - 【請求項2】 Ar2が、フェニルアセチルチオフェ
ン、フェニルアセチルフラン、フェニルアセチルピロー
ル、アセトキシスチリルチオフェン、アセトキシスチリ
ルフラン又はアセトキシスチリルピロールである、請求
項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 XがS、O、NR11であり、ここでR
11は水素、低級アルキルであり;R1はハライドまた
は低級アルキルであり;及びR2は低級アルキルであ
る、請求項1または2に記載の化合物。 - 【請求項4】 R31、R32、R33、R34及びR
35が下記(i)又は(ii)から選択される、請求項
1に記載の化合物: (i)R31、R32、R33、R34及びR35が、
各々、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであ
り;及び (ii)R31、R32、R33、R34及びR35の
少なくとも2つがメチレンジオキシを形成し、他のもの
が(i)のように選択される。 - 【請求項5】 R31及びR35の少なくとも一つが水
素以外である、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項6】 Ar2が下記式VII: 【化4】 (式中、WはCH2を表す。)で示される、請求項1〜
5のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項7】 Mが下記式: 【化5】 から選択される、請求項1〜5のいずれかに記載の化合
物。 - 【請求項8】 R31、R32、R33、R34及びR
35が下記(i)又は(ii)から選択される、請求項
1〜6のいずれかに記載の化合物: (i)R33、R35が水素以外で、且つ低級アルキル
又は低級アルコキシから選択され、又は、 (ii)R31又はR35の少なくとも一つが水素以外
であり、R32及びR33又はR33及びR34がメチ
レンジオキシを形成する。 - 【請求項9】 Ar2がチエニルである、請求項1及び
3〜8のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項10】 Ar2がフリルである、請求項1及び
3〜8のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項11】 Ar2がピロリルである、請求項1及
び3〜8のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項12】 R1がハライド及びCH3から選択さ
れ、及びR2がCH3である、請求項1〜11のいずれ
かに記載の化合物。 - 【請求項13】 N−イソオキサゾリル−(フェニルア
セチル)チオフェンスルホンアミドである、請求項1に
記載の化合物。 - 【請求項14】 N−イソオキサゾリル−(フェノキ
シ)チオフェンスルホンアミドである、請求項1に記載
の化合物。 - 【請求項15】 下記から選択される化合物: N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−[(3,4−メチレンジオキシ)フェノキシ
カルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド、 N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−[(3,4−メチレンジオキシ)フェノキシ
カルボニル]チオフェン−3−スルホンアミド、 N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−[(3,4−メチレンジオキシ)フェニルア
セチル]チオフェン−3−スルホンアミド、 N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−{2−[(3,4−メチレンジオキシ)フェニ
ル]アセチル}チオフェン−3−スルホンアミド、 N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−2
−(4−トリルアセチルフェニル)チオフェン−3−ス
ルホンアミド、 N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−2
−(2,4−ジメチルフェニルアセチル)チオフェン−
3−スルホンアミド、 N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−(2,4−ジメチルフェニルアセチル)チオ
フェン−3−スルホンアミド、 N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−(2,4−ジメチルフェニルアセチル)チオ
フェン−3−スルホンアミド、 N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−[2−メチル−4,5−(メチレンジオキ
シ)フェニルアセチル]チオフェン−3−スルホンアミ
ド、 N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−(2,5−ジメチルフェニルアセチル)チオ
フェン−3−スルホンアミド、 N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−[β−アセトキシ−2−メチル−4,5−
(メチレンジオキシ)スチリル]チオフェン−3−スル
ホンアミド、 N−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−3−(4−プロピルフェニル)チオフェン−2−
スルホンアミド、 N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリル)−2
−[2−メチル−4,5−(メチレンジオキシ)フェニ
ルアセチル]チオフェン−3−スルホンアミド、 N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソオキサゾリ
ル)−2−(2,4,6−トリメチルフェニルアセチ
ル)チオフェン−3−スルホンアミド、 N−(4−クロロ−5−メチル−3−イソオキサゾリ
ル)−2−[2−メチル−4,5−(メチレンジオキ
シ)フェニルアセチル]チオフェン−3−スルホンアミ
ド、及びN−(4−ブロモ−3−メチル−5−イソオキ
サゾリル)−2−(2,4−ジメチルフェネチル)チオ
フェン−3−スルホンアミド、 又は、これらの化合物のいずれかに対応する任意の、N
−(4−ハロ−3−メチル−5−イソオキサゾリル)、
N−(4−ハロ−5−メチル−3−イソオキサゾリ
ル)、N−(3,4−ジメチル−5−イソオキサゾリ
ル)、N−(4−ハロ−5−メチル−3−イソオキサゾ
リル)、N−(4−ハロ−3−メチル−5−イソオキサ
ゾリル)、N−(4,5−ジメチル−3−イソオキサゾ
リル)誘導体。 - 【請求項16】 N−(3,4−ジメチル−5−イソオ
キサゾリル)−2−(2,4−ジメチルフェニルアセチ
ル)チオフェン−3−スルホンアミドである、請求項1
に記載の化合物。 - 【請求項17】 N−(4−クロロ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−2−(2,4−ジメチルフェニル
アセチル)チオフェン−3−スルホンアミドである、請
求項1に記載の化合物。 - 【請求項18】 N−(4−ブロモ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−2−(2,4−ジメチルフェニル
アセチル)チオフェン−3−スルホンアミドである、請
求項1に記載の化合物。 - 【請求項19】 N−(4−クロロ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−2−[2−メチル−4,5−(メ
チレンジオキシ)フェニルアセチル]チオフェン−3−
スルホンアミドである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項20】 N−(4−クロロ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−2−(2,5−ジメチルフェニル
アセチル)チオフェン−3−スルホンアミドである、請
求項1に記載の化合物。 - 【請求項21】 N−(4−クロロ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−2−[β−アセトキシ−2−メチ
ル−4,5−(メチレンジオキシ)スチリル]チオフェ
ン−3−スルホンアミドである、請求項1に記載の化合
物。 - 【請求項22】 N−(4−クロロ−3−メチル−5−
イソオキサゾリル)−2−(2,4,6−トリメチルフ
ェニルアセチル)チオフェン−3−スルホンアミドであ
る、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項23】 N−(4−クロロ−5−メチル−3−
イソオキサゾリル)−2−[2−メチル−4,5−(メ
チレンジオキシ)フェニルアセチル]チオフェン−3−
スルホンアミドである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項24】 請求項1〜23のいずれかに記載の化
合物を薬学的に許容されるキャリア中に含んでなる薬剤
組成物。 - 【請求項25】 請求項19に記載の化合物を薬学的に
許容されるキャリア中に含んでなる薬剤組成物。 - 【請求項26】 エンドセリン媒介疾患の治療用薬剤を
製造するための、請求項1〜23のいずれかの化合物の
使用。 - 【請求項27】 エンドセリン媒介疾患の治療用薬剤を
製造するための、請求項19の化合物の使用。 - 【請求項28】 請求項1〜23のいずれかの化合物の
1以上を、疾患の症状の1つ以上を回復させるのに充分
な有効量で投与することを含んでなる、非ヒト哺乳動物
におけるエンドセリン媒介疾患の治療方法。 - 【請求項29】 請求項19の化合物を、疾患の症状の
1つ以上を回復させるのに充分な有効量で投与すること
を含んでなる、非ヒト哺乳動物におけるエンドセリン媒
介疾患の治療方法。 - 【請求項30】 疾患が、高血圧、心臓血管疾患、喘
息、肺高血圧、炎症性疾患、眼病、月経異常、産科症
状、傷、胃腸病、腎不全、免疫抑制剤媒介腎臓血管収
縮、エリスロポイエチン媒介血管収縮、内毒素ショッ
ク、肺高血圧、アナフィラキシーショック及び出血ショ
ックからなる群より選択される、請求項26又は27に
記載の使用。 - 【請求項31】 疾患が、高血圧、心臓血管疾患、肺高
血圧、エリスロポイエチン媒介血管収縮、内毒素ショッ
ク、肺高血圧、アナフィラキシーショック及び出血ショ
ックからなる群より選択される、請求項26又は27に
記載の使用。 - 【請求項32】 疾患が、喘息及び炎症性疾患からなる
群より選択される、請求項26又は27に記載の使用。 - 【請求項33】 エンドセリンペプチドのエンドセリン
A(ETA)又はエンドセリンB(ETB)レセプター
への結合を阻害するために使用する際の請求項1〜23
のいずれかの1以上の化合物。 - 【請求項34】 エンドセリンペプチドのエンドセリン
A(ETA)又はエンドセリンB(ETB)レセプター
への結合を阻害するために使用する際の請求項19の化
合物。 - 【請求項35】 エンドセリンレセプター媒介活性を変
化させるために使用する際の請求項1〜23のいずれか
の1以上の化合物。 - 【請求項36】 エンドセリンレセプター媒介活性を変
化させるために使用する際の請求項19の化合物。 - 【請求項37】 請求項1〜23のいずれかの1以上の
化合物を、エンドセリン媒介疾患の症状の回復に有効な
量で含んでなる、一回投薬のために調製された薬剤組成
物。 - 【請求項38】 請求項19の化合物を、エンドセリン
媒介疾患の症状の回復に有効な量で含んでなる、一回投
薬のために調製された薬剤組成物。 - 【請求項39】 包装材料及び該包装材料に含まれた請
求項1〜23のいずれかの1以上の化合物を含んでなる
製造製品であって、その化合物は、エンドセリンの効果
を拮抗し、エンドセリン媒介疾患の症状を回復させ、又
は10μMより低いIC50でETレセプターへのエン
ドセリンペプチドの結合を阻害するのに有効であり、前
記包装材料が、当該スルホンアミド又はその塩が、エン
ドセリンの効果を拮抗し、エンドセリンレセプターへの
エンドセリンの結合を阻害し、又はエンドセリン媒介疾
患を治療するのに用いられることを示すラベルを含むこ
とを特徴とする製品。 - 【請求項40】 包装材料及び該包装材料に含まれた請
求項19の化合物を含んでなる製造製品であって、その
化合物は、エンドセリンの効果を拮抗し、エンドセリン
媒介疾患の症状を回復させ、又は10μMより低いIC
50でETレセプターへのエンドセリンペプチドの結合
を阻害するのに有効であり、前記包装材料が、当該スル
ホンアミド又はその塩が、エンドセリンの効果を拮抗
し、エンドセリンレセプターへのエンドセリンの結合を
阻害し、又はエンドセリン媒介疾患を治療するのに用い
られることを示すラベルを含むことを特徴とする製品。 - 【請求項41】 疾患が緑内障である、請求項26又は
27に記載の使用。 - 【請求項42】 エンドセリン媒介疾患を治療するため
に使用する際の請求項1〜23のいずれかの化合物。 - 【請求項43】 エンドセリン媒介疾患を治療するため
に使用する際の請求項19の化合物。 - 【請求項44】 疾患が、高血圧、心臓血管疾患、喘
息、肺高血圧、炎症性疾患、眼病、月経異常、産科症
状、傷、胃腸病、腎不全、免疫抑制剤媒介腎臓血管収
縮、エリスロポイエチン媒介血管収縮、内毒素ショッ
ク、肺高血圧、アナフィラキシーショック及び出血ショ
ックからなる群より選択される、請求項42又は43に
記載の化合物。 - 【請求項45】 疾患が、高血圧、心臓血管疾患、肺高
血圧、エリスロポイエチン媒介血管収縮、内毒素ショッ
ク、肺高血圧、アナフィラキシーショック及び出血ショ
ックからなる群より選択される、請求項42又は43に
記載の化合物。 - 【請求項46】 疾患が、喘息及び炎症性疾患からなる
群より選択される、請求項42又は43に記載の化合
物。 - 【請求項47】 疾患が、緑内障である、請求項42又
は43に記載の化合物。 - 【請求項48】 エンドセリンペプチドのエンドセリン
A(ETA)又はエンドセリンB(ETB)レセプター
への結合を阻害するためのインビトロの方法であって、
当該レセプターを請求項1〜23のいずれかの1以上の
化合物に接触させることを含んでなり、当該接触が、レ
セプターとエンドセリンペプチドの接触の前、接触と同
時又は接触の後である、当該方法。 - 【請求項49】 エンドセリンペプチドのエンドセリン
A(ETA)又はエンドセリンB(ETB)レセプター
への結合を阻害するためのインビトロの方法であって、
当該レセプターを請求項19の化合物に接触させること
を含んでなり、当該接触が、レセプターとエンドセリン
ペプチドの接触の前、接触と同時又は接触の後である、
当該方法。 - 【請求項50】 エンドセリンレセプター媒介活性を変
化させるためのインビトロの方法であって、エンドセリ
ンレセプターを請求項1〜23のいずれかの1以上の化
合物に接触させることを含んでなる、当該方法。 - 【請求項51】 エンドセリンレセプター媒介活性を変
化させるためのインビトロの方法であって、エンドセリ
ンレセプターを請求項19の化合物に接触させることを
含んでなる、当該方法。 - 【請求項52】 エンドセリンペプチドのエンドセリン
A(ETA)又はエンドセリンB(ETB)レセプター
への結合を阻害するための薬剤を製造するための、請求
項1〜23のいずれかの1以上の化合物の使用。 - 【請求項53】 エンドセリンペプチドのエンドセリン
A(ETA)又はエンドセリンB(ETB)レセプター
への結合を阻害するための薬剤を製造するための、請求
項19の化合物の使用。 - 【請求項54】 エンドセリンレセプター媒介活性を変
化させるための薬剤を製造するための、請求項1〜43
のいずれかの1以上の化合物の使用。 - 【請求項55】 エンドセリンレセプター媒介活性を変
化させるための薬剤を製造するための、請求項19の化
合物の使用。
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