ES2201181T3 - Tienil-, furil-, pirrolil- y bifenilsulfonamidas y derivados de los mismos que modulan la actividad de endotelina. - Google Patents

Tienil-, furil-, pirrolil- y bifenilsulfonamidas y derivados de los mismos que modulan la actividad de endotelina.

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Abstract

SE DESCRIBEN TIENIL -, FURIL ROCEDIMIENTOS PARA MODULAR O ALTERAR LA ACTIVIDAD DE LA FAMILIA DE PEPTIDOS DE LA ENDOTELINA. EN CONCRETO, SE DESCRIBEN N (ISOXAZOLIL)TIENILSULFONAMIDAS, N Y N TILIZAN ESTAS SULFONAMIDAS PARA INHIBIR LA UNION DE UN PEPTIDO DE ENDOTELINA A UN RECEPTOR DE ENDOTELINA, PONIENDO EN CONTACTO EL RECEPTOR CON LA SULFONAMIDA. TAMBIEN SE DESCRIBEN PROCEDIMIENTOS PARA TRATAR TRASTORNOS MEDIADOS POR LA ENDOTELINA MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE CANTIDADES EFICACES DE UNA O MAS DE ESTAS SULFONAMIDAS, O DE PROFARMACOS DE LAS MISMAS, QUE INHIBEN O AUMENTAN LA ACTIVIDAD DE LA ENDOTELINA.

Description

Tienil-, furil-, pirrolil-, y bifenilsulfonamidas y derivados de los mismos que modulan la actividad de endotelina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a los compuestos que modulan la actividad de la familia de péptidos de la endotelina. En particular, la invención se refiere al uso de sulfonamidas y profármacos de sulfonamida como agonistas y antagonistas de endotelina.
Antecedentes de la invención
El endotelio vascular libera una variedad de sustancias vasoactivas, incluyendo el péptido vasoconstrictor derivado del endotelio, endotelina (ET) (ver, v.g., Vanhoutte y col. (1.986) Annual Rev. Physiol. 48: 307-320; Furchgott y Zawadski (1.980) Nature 288: 373-376). La endotelina, que fue identificada originalmente en el sobrenadante de cultivo de células endoteliales aórticas porcinas (ver, Yanagisawa y col. (1.988) Nature 322: 411-415), es un potente vasoconstrictor peptídico de veintiún aminoácidos. Es el vasopresor más potente conocido y es producido por numerosos tipos de células, incluyendo las células del endotelio, la traquea, el riñón y el cerebro. La endotelina es sintetizada en forma de un precursor de doscientos tres aminoácidos que contiene una secuencia señal que es escindida por una proteasa endógena para producir un péptido de treinta y ocho (humano) o treinta y nueve (porcino) aminoácidos. Este intermedio, referido como endotelina grande, es procesado in vivo a la forma madura biológicamente activa mediante una supuesta enzima conversora de endotelina (ECE) que parece ser una proteasa neutra dependiente de metal (ver, v.g., Kashiwabara y col. (1.989) FEBS Lttrs. 247: 337-340). La escisión es necesaria para la inducción de respuestas fisiológicas (ver, v.g., von Geldern y col. (1.991) Peptide Res. 4: 32-35). En células endoteliales aórticas porcinas, el intermedio de treinta y nueve aminoácidos, la endotelina grande, es hidrolizada en el enlace Trp^{21}-Val^{22} para generar la endotelina-1 y un fragmento C-terminal. Una escisión similar se produce en células humanas a partir del intermedio de treinta y ocho aminoácidos. Se han identificado tres isopéptidos de endotelina distintos, la endotelina 1, la endotelina 2 y la endotelina 3, que manifiestan una potente actividad vasoconstrictora.
La familia de los tres isopéptidos endotelina 1, endotelina 2 y endotelina 3 está codificada por una familia de tres genes (ver, Inoue y col. (1.989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 2863-2867; ver, también Saida y col. (1.989) J. Biol. Chem. 264: 14613-14616). Las secuencias de nucleótidos de los tres genes humanos están altamente conservadas dentro de la región codificadora de los péptidos de 21 aminoácidos maduros y las porciones C terminales de los péptidos son idénticas. La endotelina 2 es (Trp^{6}, Leu^{7}) endotelina 1 y la endotelina 3 es (Thr^{2}, Phe^{4}, Thr^{5}, Tyr^{6}, Lys^{7}, Tyr_{14}) endotelina 1. Estos péptidos están, por tanto altamente conservados en los extremos C terminales.
La liberación de endotelinas desde las células endoteliales cultivadas está modulada por una variedad de estímulos químicos y físicos y parece estar regulada a nivel de la transcripción y/o la traducción. La expresión del gen que codifica la endotelina 1 es incrementada por estímulos químicos, incluyendo la adrenalina, la trombina y los ionóforos del Ca^{2+}. La producción y liberación de endotelina desde el endotelio está estimulada por la angiotensina II, la vasopresina, la endotoxina, la ciclosporina y otros factores (ver, Brooks y col. (1.991) Eur. J. Pharm. 194: 115-117), y es inhibida por el óxido nítrico. Las células endoteliales parecen secretar factores relajantes derivados del endotelio de vida corta (EDRF), incluyendo óxido nítrico o una sustancia relacionada (Palmer y col. (1.987) Nature 327: 524-526), cuando son estimuladas por agentes vasoactivos, tales como la acetilcolina y la bradiquinina. La vasoconstricción inducida por endotelina también es atenuada por el péptido natrurético atrial (ANP).
Los péptidos de endotelina manifiestan numerosas actividades biológicas in vitro e in vivo. La endotelina provoca una vasoconstricción fuerte y sostenida in vivo en ratas y en preparaciones de músculo liso vascular aislado; asimismo provoca la liberación de eicosanoides y del factor relajante derivado de endotelio (EDRF) de los lechos vasculares perfundidos. La administración intravenosa de endotelina 1 y la adición in vitro a tejidos vasculares y otros tejidos de músculo liso producen efectos presores y contracción de larga duración, respectivamente (ver, v.g., Bolger y col. (1.991) Can J. Physiol. Pharmacol. 69: 406-413). En tiras vasculares aisladas, por ejemplo, la endotelina 1 es un agente contráctil potente (CE_{50}= 4 x 10^{-10}M), de acción lenta, pero persistente. In vivo, una sola dosis eleva la presión sanguínea en aproximadamente veinte a treinta minutos. La vasoconstricción inducida por endotelina no resulta afectada por los antagonistas de neurotransmisores o factores hormonales conocidos, pero es abolida por los antagonistas del canal del calcio. El efecto de los antagonistas del canal del calcio, no obstante, es muy probablemente el resultado de la inhibición del influjo de calcio, puesto que el influjo de calcio parece ser necesario para la respuesta contráctil de larga duración a la endotelina.
La endotelina también media la liberación de renina, estimula la liberación de ANP e induce una acción inotrópica positiva en atrio de cobaya. En el pulmón, la endotelina 1 actúa como un potente broncoconstrictor (Maggi y col. (1.989) Eur. J. Pharmacol. 160: 179-182). La endotelina aumenta la resistencia vascular renal, disminuye el flujo sanguíneo renal, y disminuye la velocidad del producto filtrado glomerular. Es un potente mitógeno para las células mesangiales glomerulares e invoca la cascada de los fosfoinósidos en semejantes células (Simonson y col. (1.990) J. Clin. Invest. 85: 790-797).
Existen sitios de unión de afinidad específica elevada (constantes de disociación en el intervalo de 2-6 x 10^{-10} M) para las endotelinas en el sistema vascular y en otros tejidos, incluyendo el intestino, el corazón, los pulmones, los riñones, el bazo, las glándulas suprarrenales y el cerebro. La unión no está inhibida por las catecolaminas, los péptidos vasoactivos, las neurotoxinas o los antagonistas del canal del calcio. La endotelina se une e interacciona con los sitios receptores que son distintos de otros receptores autónomos y canales del calcio dependientes del voltaje. Los estudios de unión competitiva indican que existen múltiples clases de receptores con diferentes afinidades para los isopéptidos de endotelina. Las sarafotoxinas, un grupo de toxinas peptídicas del veneno de la serpiente Atractaspis eingadensis que causa un vasoespasmo coronario grave en las víctimas de la mordedura de la serpiente, tienen homología estructural y funcional con la endotelina 1 y se unen competitivamente a los mismos receptores de membrana cardíacos (Kloog y col. (1.989) Trends Pharmacol. Sci. 10: 212-214).
Se han identificado dos receptores de endotelina distintos, denominados ET_{A} y ET_{B}, y se han aislado clones de ADN que codifican cada receptor (Arai y col (1.990) Nature 348: 730-732; Sakurai y col. (1.990) Nature 348: 732-735). Basándose en las secuencias de aminoácidos de las proteínas codificadas por el ADN clonado, parece que cada receptor contiene siete dominios que abarcan la membrana y manifiesta una similitud estructural con las proteínas de la membrana acopladas a la proteína G. El ARN mensajero que codifica ambos receptores ha sido detectado en una variedad de tejidos, incluyendo el corazón, el pulmón, el riñón y el cerebro. La distribución de los subtipos de receptores es específica de los tejidos (Martin y col. (1.989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 162: 130-137). Los receptores ET_{A} parecen ser selectivos para la endotelina 1 y son predominantes en los tejidos cardiovasculares. Los receptores ET_{B} son predominantes en los tejidos no cardiovasculares, incluyendo el sistema nervioso central y el riñón, e interaccionan con los tres isopéptidos de endotelina (Sakurai y col. (1.990) Nature 348: 732-734). Además, los receptores ET_{A} existen en el músculo liso vascular, están conectados con la vasoconstricción y han sido asociados con las enfermedades cardiovasculares, renales y del sistema nervioso central; mientras los receptores ET_{B} están localizados en el endotelio vascular, están conectados con la vasodilatación (Takayanagi y col. (1.991) FEBS Lttrs. 282: 103-106) y han sido asociados con las alteraciones vasoconstrictoras.
En virtud de la distribución de los tipos de receptores y la afinidad diferencial de cada isopéptido para cada tipo de receptor, la actividad de los isopéptidos de endotelina varía en los diferentes tejidos. Por ejemplo, la endotelina 1 inhibe la unión de endotelina 1 marcada con I^{125} en tejidos cardiovasculares de cuarenta a setecientas veces más potentemente que la endotelina 3. La unión de endotelina 1 marcada con I^{125} en tejidos no cardiovasculares, tales como el riñón, la glándula suprarrenal, y el cerebelo, es inhibida en el mismo grado por la endotelina 1 y la endotelina 3, lo que indica que los receptores ET_{A} predominan en los tejidos cardiovasculares y los receptores ET_{B} predominan en los tejidos no cardiovasculares.
Los niveles en plasma de endotelina son elevados en ciertas enfermedades (ver, v.g. la Solicitud Internacional PCT WO 94/27979, y la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.382.569). Los niveles de endotelina 1 en plasma en individuos sanos, medidos mediante radioinmunoanálisis (RIA), son de aproximadamente 0,26-5 pg/ml. Los niveles en sangre de endotelina 1 y su precursor, la endotelina grande, son elevados en el choque, el infarto de miocardio, la angina vasoespástica, la insuficiencia renal y una variedad de alteraciones del tejido conectivo. En pacientes que experimentan hemodiálisis o transplante de riñón o que padecen choque cardiogénico, infarto de miocardio o hipertensión pulmonar, se han observado niveles tan altos como 35 pg/ml (ver, Stewart y col. (1.991) Annals Internal Med. 114: 464-469). Debido a que la endotelina es probablemente un factor regulador local, en lugar de sistémico, es probable que los niveles de endotelina en la interfase endotelio/músculo liso sean mucho mayores que los niveles circulantes.
También se han medido niveles elevados de endotelina en pacientes que padecen enfermedades cardíacas isquémicas (Yasuda y col. (1.990) Amer. Heart J. 119: 801-806, Ray y col. (1.992) Br. Heart J. 67: 383-386). La inmunorreactividad de la endotelina circulante y de los tejidos aumenta más de dos veces en pacientes con aterosclerosis avanzada (Lerman y col. (1.991) New Engl. J. Med. 325: 997-1001). El aumento de la inmunorreactividad de la endotelina también ha sido asociado con la enfermedad de Buerger's (Kanno y col. (1.990) J. Amer. Med. Assoc. 264:2868) y el fenómeno de Raynaud (Zamora y col. (1.990) Lancet 336 1144-1147). Se observaron aumentos de los niveles de endotelina circulante en pacientes que habían sufrido angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) (Tahara y col. (1.991) Metab. Clin. Exp. 40: 1235-1237; Sanjay y col. (1.991) Circulation 84(Suppl. 4):726), y en individuos (Miyauchi y col. (1.992) Jpn. J. Pharmacol. 58: 279P; Stewart y col (1.991) Ann. Internal. Medicine 114:464-469) con hipertensión pulmonar. Por tanto, existen datos humanos clínicos que apoyan la correlación entre el aumento de los niveles de endotelina y numerosas enfermedades.
Agonistas y antagonistas de endotelina
Debido a que la endotelina está asociada con ciertas enfermedades y está implicada en numerosos efectos fisiológicos, los compuestos que interfieren o potencian las actividades asociadas con la endotelina, tales como la interacción endotelina-receptor y la actividad vasoconstrictora, son de interés. Se han identificado compuestos que manifiestan actividad antagónica de endotelina. Por ejemplo, se ha identificado un producto de fermentación de Streptomyces misakiensis, denominado BE-18257B, como antagonista del receptor ET_{A}. BE-18257B es un pentapéptido cíclico, ciclo(D-Glu-L-Ala-allo-D-Ile-L-Leu-D-Trp), que inhibe la unión de endotelina 1 marcada con I^{125} en tejidos cardiovasculares de una manera dependiente de la concentración (CI_{50} 1,4 \muM en músculo liso aórtico, 0,8 \muM en membranas de ventrículo y 0,5 \muM en células de músculo liso aórtico cultivadas), pero falla al inhibir la unión a los receptores en tejidos en los que predominan los receptores ET_{B} a concentraciones de hasta 100 \muM. Se han sintetizado pentapéptidos cíclicos relacionados con BE-18257B, tales como ciclo(D-Asp-Pro-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123), y se ha demostrado que manifiestan actividad como antagonistas del receptor ET_{A} (ver, la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.114.918 de Ishikawa y col. ver, también, EP A1 0 436 189 de BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 de Octubre de 1.991)). Los estudios que miden la inhibición por estos péptidos cíclicos de la unión de la endotelina 1 a los receptores de endotelina específicos indican que estos péptidos cíclicos se unen preferentemente a los receptores ET_{A}. Se han identificado otros antagonistas de ET_{A} peptídicos y no peptídicos (ver, v.g. 5.352.800, 5.334.598, 5.352.659, 5.248.807, 5.240.910, 5.198.548, 5.187.195, 5.082.838). Entre estos se incluyen otros pentapéptidos cíclicos, aciltripéptidos, análogos hexapeptídicos, ciertos derivados de antraquinona, ácidos indanocarboxílicos, ciertas N-piriminilbencenosulfonamidas, ciertas bencenosulfonamidas, y ciertas naftalenosulfonamidas (Nakajima y col. (1.991) J. Antibiot. 44:1348-1356; Miyata y col. (1.992) J. Antibiot. 45:74-8; Ishikawa y col. (1.992) J. Med. Chem. 35:2139-2142; Patente de los Estados Unidos Núm. 5.114.918 de Ishikawa y col. EP A1 0 569 193; EP A1 0 558 258; EP A1 0 436 189 de BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 de Octubre de 1.991)); Solicitud de Patente Canadiense 2.067.288; Solicitud de Patente Canadiense 2.071.193; Patente de los Estados Unidos Núm. 5.208.243; Patente de los Estados Unidos Núm. 5.270.313; Patente de los Estados Unidos Núm. 5.464.853 de Chan y col.; Cody y col. (1.993) Med. Chem. Res. 3:154-162; Miyata y col. (1.992) J. Antibiot. 45:1041-1046; Miyata y col. (1.992) J. Antibiot. 45:1029-1040, Fujimoto y col. (1.992) FEBS Lett. 305:41-44; Oshashi y col. (1.002) J. Antibiot. 45:1684-1685; EP A1 0 496 452; Clozel y col. (1.993) Nature 365:759-761; Solicitud de Patente Internacional WO93/08799; Nishikibe y col. (1.993) Life Sci. 52:717-724; y Benigni y col. (1.993) Kidney Int. 44:440-444). En general, los compuestos identificados tienen actividades en análisis in vitro como antagonistas de ET_{A} a concentraciones del orden de aproximadamente 50-100 \muM o menos. También se ha demostrado que algunos de tales compuestos poseen actividad en modelos animales in vivo. Se han identificado muy pocos antagonistas selectivos de ET_{B}.
Antagonistas y agonistas de endotelina como agentes terapéuticos
Se ha reconocido que los compuestos que manifiestan actividad a concentraciones CI_{50} o CE_{50} en el orden de 10^{4} o inferior en análisis in vitro normalizados que evalúan la actividad antagónica o agonística de endotelina tienen utilizad farmacológica ver, v.g. las Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.352.800, 5.334.598, 5.352.659, 5.248.807, 5.240.910, 5.198.548, 5.187.195, 5.082.838). En virtud de esta actividad, tales compuestos son considerados útiles para el tratamiento de la hipertensión tal como la insuficiencia circulatoria periférica, las enfermedades cardíacas tales como la angina de pecho, las cardiomiopatías, la arterioesclerosis, el infarto de miocardio, la hipertensión pulmonar, el vasoespasmo, la restenosis vascular, la enfermedad de Raynaud, la apoplejía cerebral tal como el espasmo arterial cerebral, la isquemia cerebral, el espasmo cerebral en fase tardía tras la hemorragia subaracnoidea, el asma, la broncoconstricción, la insuficiencia renal, concretamente la insuficiencia renal post-isquémica, la nefrotoxicidad por ciclosporina tal como la insuficiencia renal aguda, la colitis, así como otras enfermedades inflamatorias, choque endotóxico causado por o asociado con endotelina, y otras enfermedades en las que ha sido implicada la endotelina.
En vista de los numerosos efectos fisiológicos de la endotelina y de su asociación con ciertas enfermedades, se cree que la endotelina juega un papel crítico en estos estados patofisiológicos (ver, v.g. Saito y col. (1.990) Hypertension 15:734-738; Tomita y col. (1.989) N. Engl. J. Med. 321: 1127; Kurihara y col. (1.989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13(Suppl.5):S13-S17; Doherty (1.992) J. Med. Chem. 35:1493-1508; Morel y col. (1.989) Eur. J. Pharmacol. 167:427-428). Un conocimiento más detallado de la función y la estructura de la familia peptídica de la endotelina proporcionará una visión del progreso y el tratamiento de semejantes estados.
Para ayudar a lograr una comprensión adicional y desarrollar tratamientos para las alteraciones mediadas por o relacionadas con la endotelina, existe la necesidad de identificar compuestos que modulen o alteren la actividad de la endotelina. La identificación de compuestos que modulan la actividad de la endotelina, tales como aquellos que actúan como antagonistas o agonistas específicos, puede ayudar no sólo a la elucidación de la función de la endotelina, sino que puede rendir compuestos terapéuticamente útiles. En particular, los compuestos que interfieren específicamente en la interacción de los péptidos de endotelina con los receptores ET_{A} o ET_{B} deberán ser útiles en la identificación de las características esenciales de los péptidos de endotelina, deberán ayudar a diseñar agentes terapéuticos, y pueden ser útiles como agentes terapéuticos específicos de las enfermedades.
Por lo tanto, un objeto es proporcionar compuestos que tengan la capacidad de modular la actividad biológica de uno o más isopéptidos de endotelina. Otro objeto es proporcionar compuestos que tengan uso como antagonistas de endotelina específicos. Asimismo es un objeto utilizar compuestos que interaccionen específicamente con o inhiban la interacción de los péptidos de endotelina con los receptores ET_{A} o ET_{B}. Tales compuestos deben ser útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de las enfermedades y alteraciones mediadas por endotelina y también para la identificación de subtipos de receptores de endotelina.
Compendio de la invencion
Se proporcionan sulfonamidas y métodos para modular la interacción de un péptido de endotelina con los receptores ET_{A} y/o ET_{B}. En particular, se proporcionan sulfonamidas y métodos para inhibir la unión del péptido de endotelina a los receptores ET_{A} y/o ET_{B}. Los métodos se llevan a cabo poniendo en contacto los receptores con una o más sulfonamidas antes de, simultáneamente, o después de poner en contacto los receptores con un péptido de endotelina.
\newpage
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
Ar^{2}---SO_{2}---
\delm{N}{\delm{\para}{H}}
---Ar^{1}
o una sal, ácido o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
Ar^{1} es:
1
donde R^{1} se selecciona entre haluro, CH_{3}, C_{2}H_{5}, CF_{3}, C_{2}F_{5}, n-C_{3}H_{7} y ciclo-C_{3}H_{7} y R^{2} se selecciona entre H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, CF_{3}, C_{2}F_{5}, n-C_{3}H_{7} y ciclo-C_{3}H_{7}; y
Ar^{2} tiene la fórmula VI:
2
donde:
M se selecciona entre:
3
donde R^{40} es metilo, etilo o hidrógeno.
R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} se seleccionan cada uno independientemente entre (i) o (ii) como sigue:
(i) R^{31}, R^{32} y R^{34} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, cianoalquilo C_{1}-C_{6}, acetilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, OH, acetoxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, acetoxialcoxi C_{1}-C_{6} o alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo; R^{33} y R^{35} son distintos de hidrógeno y se seleccionan entre alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6}; o
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(ii) R^{35} es alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}, y R_{32} y R_{33} o R^{33} y R^{34} forman metilendioxi o etilendioxi, y los otros R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34} se seleccionan como en (i), con la condición de que cuando M es (CH_{2})_{m}C(O)NH(CH_{2})_{r}, al menos dos de R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} no sean hidrógeno.
En las realizaciones proporcionadas aquí, las porciones alquilo, alquinilo y alquenilo de cada sustituyente enumerado son cadenas lineales o ramificadas, acíclicas o cíclicas, y tienen preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 carbonos; en realizaciones más preferidas tienen 1-6 carbonos. Los anillos arilo, alicíclicos, aromáticos y los grupos heterocíclicos pueden tener de 3 a 16, generalmente, 3-7, más a menudo 5-7 miembros en los anillos, y pueden ser anillos sencillos o fusionados. El tamaño del anillo y la longitud de la cadena carbonada se seleccionan hasta una cantidad a la cual la molécula resultante se una y conserve la actividad como antagonista o agonista de endotelina, de manera que el compuesto resultante inhiba la unión en un 50%, en comparación con la unión en ausencia de la sulfonamida, de un péptido de endotelina a un receptor de endotelina a una concentración de menos de aproximadamente 100 \muM.
De los compuestos descritos aquí, se prefieren aquellos que inhiben o incrementan la actividad mediada por endotelina aproximadamente en un 50% a concentraciones de menos de aproximadamente 10 \muM. Son más preferidos aquellos que inhiben o incrementan la actividad mediada por endotelina aproximadamente en un 50% a concentraciones de menos de aproximadamente 1 \muM, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,1 \muM, incluso más preferiblemente menos de aproximadamente 0,01 \muM, y muy preferiblemente menos de aproximadamente 0,001 \muM. Se observa que, como se describe más abajo, la concentración CI_{50} determinada en los análisis in vitro es una función no lineal de la temperatura de incubación. Los valores preferidos citados aquí hacen referencia a los análisis que se realizan a 4ºC. Cuando los análisis se realizan a 24ºC, se observan concentraciones CI_{50} algo superiores (ver la Tabla 1). Por consiguiente, las concentraciones CI_{50} preferidas son aproximadamente 10 veces superiores.
Asimismo entre los compuestos más preferidos para su uso en los métodos proporcionados aquí, están aquellos que son selectivos para ET_{A}, es decir, interaccionan con el receptor ET_{A} a concentraciones sustancialmente inferiores (a una CI_{50} al menos 10 veces inferior, preferiblemente 100 veces inferior) de lo que interaccionan con los receptores ET_{B}. En particular, se prefieren los compuestos que interaccionan con ET_{A} con una CI_{50} de menos de aproximadamente 10 \muM, preferiblemente menos de 1 \muM, más preferiblemente menos de 0,1 \muM, pero con ET_{B} con una CI_{50} de más de aproximadamente 10 \muM o compuestos que interaccionan con ET_{B} con una CI_{50} de menos de aproximadamente 10 \muM, preferiblemente menos de 1 \muM, más preferiblemente menos de 0,1 \muM, pero con ET_{A} con una CI_{50} de más de aproximadamente 10 \muM.
Entre los compuestos preferidos también se incluyen los compuestos que son selectivos para el receptor ET_{B} o que se unen a los receptores ET_{B} con una CI_{50} de menos de aproximadamente 1 \muM. Los compuestos selectivos para ET_{B} interaccionan con los receptores ET_{B} a concentraciones CI_{50} que son al menos aproximadamente 10 veces más bajas que las concentraciones a las cuales interaccionan con los receptores ET_{A}. En estos compuestos, R^{2} se selecciona entre alquilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, haloalquilo inferior, haluro o H; y R^{1} es haluro o alquilo inferior, y en las realizaciones preferidas, R^{1} es bromuro o cloruro, preferiblemente cloruro; R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, preferiblemente metilo o etilo, o haluro, y R^{8}, que es el sustituyente de la posición 5 (ver, v.g., las fórmulas III y IV), es arilo o un heterociclo, concretamente fenilo e isoxazolilo, que no están sustituidos o están sustituidos con Z, que es preferiblemente alquilo inferior o haluro.
También se proporcionan las composiciones farmacéuticas formuladas para la administración mediante una ruta y los medios apropiados que contienen concentraciones eficaces de uno o más de los compuestos proporcionados aquí o las sales o ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos, referidos más abajo como los compuestos, que liberan cantidades eficaces para el tratamiento de la hipertensión, la apoplejía, el asma, el choque, la hipertensión ocular, el glaucoma, la insuficiencia renal, la perfusión retinal inadecuada y otros estados que están en cierto modo mediados por un péptido de endotelina o que implican vaso constricción o cuyos síntomas pueden ser aliviados mediante la administración de un antagonista o agonista de endotelina. Las composiciones particularmente preferidas son aquellas que liberan cantidades eficaces para el tratamiento de la hipertensión o la insuficiencia renal. Las cantidades y concentraciones eficaces son eficaces para aliviar cualquiera de los síntomas de cualquiera de las alteraciones.
Se proporciona el uso de los compuestos en la preparación de un medicamento para inhibir la unión de un péptido de endotelina a un receptor de endotelina. La inhibición se pone en práctica poniendo en contacto el receptor con uno o más de los compuestos proporcionados aquí simultáneamente, antes, o después de poner en contacto el receptor con un péptido de endotelina.
Se proporciona el uso de compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las alteraciones mediadas por endotelina, incluyendo, pero no limitadas a, hipertensión, asma, choque, hipertensión ocular, glaucoma, perfusión retinal inadecuada y otros estados que están en cierto modo mediados por un péptido de endotelina, o para el tratamiento de alteraciones que implican vasoconstricción o que son aliviadas mediante la administración de un antagonista o agonista de endotelina.
En particular, se prevé el tratamiento de alteraciones mediadas por endotelina mediante la administración de cantidades eficaces de las sulfonamidas, profármacos u otros derivados adecuados de las sulfonamidas. En particular, se prevé el tratamiento de alteraciones mediadas por endotelina, incluyendo la hipertensión, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades cardíacas incluyendo el infarto de miocardio, la hipertensión pulmonar, la hipertensión mediada por eritropoyetina, las enfermedades respiratorias y las enfermedades inflamatorias, incluyendo el asma, la broncoconstricción, las enfermedades oftalmológicas, las enfermedades gastroentéricas, la insuficiencia renal, el choque por endotoxinas, las alteraciones menstruales, los estados obstétricos, las heridas, el choque anafiláctico, el choque hemorrágico, y otras enfermedades en las están implicadas respuestas fisiológicas mediadas por endotelina, mediante la administración de cantidades eficaces de uno o más de los compuestos proporcionados aquí en portadores farmacéuticamente aceptables. Se prefieren los tratamientos de la hipertensión y la insuficiencia renal.
Más tratamientos son aquellos en los que las composiciones contienen al menos un compuesto que inhibe la interacción de la endotelina 1 con los receptores ET_{A} a una CI_{50} de menos de aproximadamente 10 \muM, y preferiblemente menos de aproximadamente 5 \muM, más preferiblemente menos de aproximadamente 1 \muM, incluso más preferiblemente menos de 0,1 \muM, y muy preferiblemente menos de 0,05 \muM. Otros tratamientos preferidos son aquellos en los que las composiciones contienen uno o más compuestos que es o son selectivos para ET_{A} o uno o más compuestos que es o son selectivos para ET_{B}. Los usos en los que los compuestos son selectivos para ET_{A} son para el tratamiento de alteraciones, tales como la hipertensión; y los usos en los que los compuestos son selectivos para ET_{B} son para el tratamiento de alteraciones, tales como el asma, que requieren broncodilatación.
Al poner en práctica la invención, están implicadas cantidades eficaces de composiciones que contienen concentraciones terapéuticamente eficaces de los compuestos formulados para la aplicación oral, intravenosa, local y tópica para el tratamiento de la hipertensión, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades cardíacas incluyendo el infarto de miocardio, las enfermedades respiratorias, incluyendo el asma, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades oftalmológicas, las enfermedades gastroentéricas, la insuficiencia renal, la vasoconstricción renal mediada por inmunosupresores, la vasoconstricción mediada por eritropoyetina, el choque por endotoxinas, el choque anafiláctico, el choque hemorrágico, la hipertensión pulmonar, y otras enfermedades en las cuales están implicadas respuestas fisiológicas mediadas por endotelina, se administran a un individuo que manifieste los síntomas de una o más de estas alteraciones. Las cantidades son eficaces para aliviar o eliminar uno o más síntomas de las alteraciones.
Los compuestos de la invención también pueden ser utilizados en la identificación y aislamiento de los subtipos de receptores de endotelina. En particular, se consideran los métodos para detectar, distinguir y aislar receptores de endotelina utilizando los compuestos descritos. En particular, los métodos para detectar, distinguir y aislar receptores de endotelina utilizando los compuestos proporcionados aquí.
Además, los compuestos pueden ser utilizados para identificar compuestos que son adecuados para su uso en el tratamiento de enfermedades concretas basándose en su afinidad preferencial por un subtipo de receptor de endotelina concreto.
Se proporcionan los artículos de fabricación que contienen material de envasado, un compuesto proporcionado aquí, que es eficaz para aliviar los síntomas de una alteración mediada por endotelina, ejercer antagonismo sobre los efectos de la endotelina o inhibir la unión de un péptido de endotelina a un receptor ET con una CI_{50} menor de aproximadamente 10 \muM, dentro del material de envasado, y una etiqueta que indica que el compuesto o la sal del mismo se utiliza para ejercer antagonismo sobre los efectos de la endotelina, tratar una alteración mediada por endotelina, o inhibir la unión de un péptido de endotelina a un receptor ET.
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas Definiciones
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado comúnmente comprendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Todas las patentes y publicaciones referidas aquí se incorporan como referencia.
Utilizado aquí, entre los péptidos de endotelina (ET) se incluyen los péptidos que tienen sustancialmente la misma secuencia de aminoácidos de la endotelina 1, la endotelina 2 o la endotelina 3 y que actúan como péptidos vasoconstrictores endógenos potentes.
Utilizado aquí, un estado mediado por endotelina es un estado que está causado por una actividad de endotelina anómala o uno en el que los compuestos que inhiben la actividad de la endotelina tienen uso terapéutico. Entre tales enfermedades se incluyen, pero no están limitadas a hipertensión, enfermedades cardiovasculares, asma, enfermedades inflamatorias, enfermedades oftalmológicas, alteraciones menstruales, estados obstétricos, enfermedades gastroentéricas, insuficiencia renal, hipertensión pulmonar, choque por endotoxinas, choque anafiláctico, o choque hemorrágico. Entre los estados mediados por endotelina también se incluyen los estados que resultan de la terapia con agentes, tales como eritropoyetina e inmunosupresores, que elevan los niveles de endotelina.
Utilizado aquí, una cantidad eficaz de un compuesto para tratar una enfermedad concreta es una cantidad que es suficiente para aliviar, o de algún modo reducir los síntomas asociados con la enfermedad. Semejante cantidad puede ser administrada en forma de una única dosis o puede ser administrada según un régimen, por medio del cual resulte eficaz. La cantidad puede curar la enfermedad pero, típicamente, se administra con el fin de aliviar los síntomas de la enfermedad. Típicamente, se requieren administraciones repetidas para lograr el alivio deseado de los síntomas.
Utilizado aquí, un agonista de endotelina es un compuesto que potencia o manifiesta una actividad biológica asociada con o poseída por un péptido de endotelina.
Utilizado aquí, un antagonista de endotelina es un compuesto, tal como un fármaco o un anticuerpo, que inhibe la vasoconstricción y la contracción estimulada por la endotelina y otras respuestas fisiológicas mediadas por endotelina. El antagonista puede actuar interfiriendo en la interacción de la endotelina con un receptor específico de endotelina o interfiriendo en la respuesta fisiológica o en la bioactividad de un isopéptido de endotelina, tal como la vasoconstricción. De este modo, utilizado aquí, un antagonista de endotelina interfiere en la vasoconstricción u otra respuesta estimulada por endotelina o interfiere en la interacción de una endotelina con un receptor específico de endotelina, tal como ET_{A}, como se evalúa mediante análisis conocidos por los expertos en la técnica.
La eficacia de los agonistas y antagonistas potenciales puede ser evaluada mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, una actividad antagonista de endotelina puede ser identificada por su capacidad para estimular la vasoconstricción de segmentos anulares de aorta torácica o vena porta de rata aislados (Borges y col. (1.989) "Tissue selectivity of endothelin" Eur. J. Pharmacol. 165: 223-230). La actividad antagonista de endotelina puede ser evaluada por la capacidad para interferir en la vasoconstricción inducida por endotelina. Los análisis ejemplares se exponen en los EJEMPLOS. Como se ha observado antes, los intervalos de concentración CI_{50} preferidos se exponen con referencia a los análisis en los que el compuesto de ensayo se incuba con células que portan receptores ET a 4ºC. Se identifican los datos presentados para los análisis en los que la etapa de incubación se realiza a los menos preferidos 24ºC. Se entiende que con fines comparativos, estas concentraciones son algo superiores que las concentraciones determinadas a 4ºC.
Según se utiliza aquí, en la actividad biológica o bioactividad de la endotelina se incluye cualquier actividad inducida, potenciada o influenciada por la endotelina in vivo. También se incluye la capacidad para unirse a receptores concretos y para inducir una respuesta funcional, tal como la vasoconstricción. Esta puede ser evaluada mediante análisis in vivo o mediante análisis in vitro, tales como los ejemplificados aquí. Entre las actividades relevantes se incluyen, pero no están limitadas a, la vasoconstricción, la vasorrelajación y la broncodilatación. Por ejemplo, los receptores ET_{B} parecen ser expresados en las células endoteliales vasculares y pueden mediar la vasodilatación y otras respuestas semejantes; mientras los receptores ET_{A}, que son específicos de la endotelina 1, existen en el músculo liso y están ligados a la vasoconstricción. Para evaluar semejante actividad se puede utilizar cualquier análisis conocido por los expertos en la técnica para medir o detectar semejante actividad (ver, v.g. Spokes y col. (1.989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13(Suppl.5):S191-S192; Spinella y col. (1.991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7443-7446; Cardell y col. (1.991) Neurochem. Int. 18:571-574); y los Ejemplos de la presente).
Según se utiliza aquí, la CI_{50} hace referencia a una cantidad, una concentración o dosificación de un compuesto de ensayo concreto que logra una inhibición del 50% de una respuesta máxima, tal como la unión de endotelina a los receptores tisulares, en un análisis que mide semejante respuesta.
Según se utiliza aquí, la CE_{50} hace referencia a una dosificación, concentración o cantidad de un compuesto de ensayo concreto que logra una respuesta dependiente de la dosis al 50% de la expresión máxima de una respuesta concreta que es inducida, provocada o potenciada por el compuesto de ensayo concreto.
Según se utiliza aquí, una sulfonamida que es selectiva para ET_{A} hace referencia a sulfonamidas que manifiestan una CI_{50} que es al menos aproximadamente 10 veces menor con respecto a los receptores ET_{A} que con respecto a los receptores ET_{B}.
Según se utiliza aquí, una sulfonamida que es selectiva para ET_{B} hace referencia a sulfonamidas que manifiestan una CI_{50} que es al menos aproximadamente 10 veces menor con respecto a los receptores ET_{B} que con respecto a los receptores ET_{A}.
Según se utiliza aquí, entre las sales, ésteres u otros derivados de los compuestos farmacéuticamente aceptables se incluye cualquier sal, éster o derivado que pueda ser preparado fácilmente por los expertos en esta técnica utilizando métodos conocidos para tal transformación y que produzca compuestos que puedan ser administrados a animales o humanos sin efectos tóxicos sustanciales y que sean farmacéuticamente activos o sean profármacos. Por ejemplo, los grupos hidroxi pueden estar esterificados o eterificados.
Según se utiliza aquí, tratamiento representa cualquier manera en la que los síntomas de un estado, alteración o enfermedad sean aliviados o alterados beneficiosamente de otro modo. El tratamiento también abarca cualquier uso farmacéutico de las presentes composiciones, tales como el uso en forma de agentes contraceptivos.
Según se utiliza aquí, el alivio de los síntomas de una alteración concreta mediante la administración de una composición farmacéutica concreta hace referencia a cualquier disminución, ya sea permanente o temporal, duradera o transitoria que se pueda atribuir o asociar a la administración de la composición.
Según se utiliza aquí, sustancialmente puro significa suficientemente homogéneo para parecer libre de impurezas fácilmente detectables como se determina mediante métodos de análisis normalizados, tales como la cromatografía en capa fina (TLC), la electroforesis en gel y la cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC), utilizados por los expertos en la técnica para evaluar semejante pureza, o suficientemente puro de manera que una purificación adicional no altere detectablemente las propiedades físicas y químicas, tales como las actividades enzimáticas y biológicas, de las sustancias. Los métodos para la purificación de los compuestos para producir compuestos sustancialmente químicamente puros son conocidos por los expertos en la técnica. Sin embargo, un compuesto sustancialmente químicamente puro puede ser una mezcla de estereoisómeros. En tales casos, la purificación adicional podría incrementar la actividad específica del compuesto.
Según se utiliza aquí, actividad biológica hace referencia a las actividades in vivo de un compuesto o a las respuestas fisiológicas que resultan de la administración in vivo de un compuesto, composición u otra mezcla. La actividad biológica, abarca por tanto los efectos terapéuticos y la actividad farmacéutica de semejantes compuestos, composiciones y mezclas.
Según se utiliza aquí, un profármaco es un compuesto que, tras la administración in vivo, es metabolizado o convertido de otro modo en la forma biológicamente, farmacéuticamente o terapéuticamente activa del compuesto. Para producir un profármaco, el compuesto farmacéuticamente activo es modificado de manera que el compuesto activo sea regenerado mediante procedimientos metabólicos. El profármaco puede ser diseñado para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de un fármaco, para enmascarar los efectos secundarios o la toxicidad, para mejorar el aroma de un fármaco o para alterar otras características o propiedades de un fármaco. En virtud del conocimiento de los procedimientos farmaco-dinámicos y del metabolismo del fármaco in vivo, los expertos en esta técnica, una vez conocido el compuesto farmacéuticamente activo, pueden diseñar profármacos del compuesto (ver, v.g., Nogrady (1.985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nueva York, páginas 388-392). Por ejemplo, el succinil-sulfatiazol es un profármaco de la 4-amino-N-(2-tiazolil)bencenosulfonamida (sulfatiazol) que manifiesta características de transporte alteradas.
Según se utiliza aquí, isoésteres ácidos significa un grupo que está significativamente ionizado a pH fisiológico. Entre los ejemplos de los isoésteres ácidos se incluyen sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoílo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoílo o heteroarilsulfonil-carbamoílo.
Según se utiliza aquí, halo o haluro hace referencia a los átomos de halógeno; F, Cl, Br y I.
Según se utiliza aquí, pseudohaluros son compuestos que se comportan de manera sustancialmente similar a los haluros. Tales compuestos pueden ser utilizados de la misma manera y tratados de la misma manera que los haluros (X^{-}, donde X es un halógeno, tal como Cl o Br). Entre los pesudohaluros se incluyen, pero no están limitados a, cianuro, cianato, tiocianato, selenocianato y azida.
Según se utiliza aquí, haloalquilo hace referencia a un radical alquilo inferior en el que uno o más de los átomos de hidrógeno son remplazados por halógeno, incluyendo, pero no limitados a, clorometilo, trifluorometilo, 1-cloro-2-fluoroetilo y similares.
Según se utiliza aquí, alquilo representa un grupo hidrocarbonado alifático que tiene una cadena lineal o ramificada que tiene preferiblemente aproximadamente de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos son los grupos alquilo inferiores que son alquilos que contienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más de los grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo están anclados a una cadena alquílica lineal. El grupo alquilo puede no estar sustituido o puede estar independientemente sustituido con uno o más grupos, tales como, pero no limitados a: halo, carboxi, formilo, sulfo, sulfino, carbamoílo, amino e imino. Entre los grupos alquilo ejemplares se incluyen metilo, etilo, propilo, ácido metanóico, ácido etanóico, ácido propanóico, ácido etanosulfínico y ácido etanosulfónico.
Según se utiliza aquí el término inferior describe grupos alquilo, alquenilo y alquinilo que contienen aproximadamente 6 átomos de carbono o menos. También se utiliza para describir grupos arilo o grupos heteroarilo que contienen 6 o menos átomos de carbono en el anillo. Alquilo inferior, alquenilo inferior, y alquinilo inferior hacen referencia a cadenas carbonadas que tienen menos de aproximadamente 6 carbonos. En las realizaciones preferidas de los compuestos proporcionados aquí que incluyen porciones alquilo, alquenilo, o alquinilo se incluyen porciones alquilo inferior, alquenilo inferior, y alquinilo inferior.
Según se utiliza aquí, alquenilo representa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser de cadena lineal o ramificada que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más de los grupos alquilo inferiores o alquenilo inferiores están anclados a una cadena alquenílica lineal. El grupo alquenilo puede no estar sustituido o estar sustituido independientemente con uno o más grupos, tales como halo, carboxi, formilo, sulfo, sulfino, carbamoílo, amino e imino. Entre los grupos alquenilo ejemplares se incluyen etenilo, propenilo, carboxietenilo, carboxipropenilo, sulfinoetenilo y sulfonoetenilo.
Según se utiliza aquí, alquinilo representa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado que tiene aproximadamente 2 a 10 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, alquenilo o alquinilo están anclados a la cadena alquinílica lineal. Un grupo alquinilo ejemplar es etinilo.
\newpage
Según se utiliza aquí, arilo representa un sistema anular hidrocarbonado monocíclico o multicíclico aromático que contiene de 3 a 15 ó 16 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 10. Entre los grupos arilo se incluyen, pero no están limitados a grupos, tales como fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, en los que el sustituyente es alquilo inferior, halógeno, o alcoxi inferior. Los grupos arilo preferidos son los grupos arilo inferiores que contienen menos de 7 carbonos en la estructura anular.
Según se utiliza aquí, la nomenclatura alquilo, alcoxi, carbonilo, etc. se utiliza como entienden generalmente los expertos en esta técnica. Por ejemplo, según se utiliza aquí alquilo hace referencia a cadenas carbonadas saturadas que contienen uno o más carbonos; las cadenas pueden ser lineales o ramificadas o incluir porciones cíclicas o ser cíclicas. Utilizado aquí, alicíclico hace referencia a grupos arilo que son cíclicos.
Según se utiliza aquí, cicloalquilo hace referencia a cadenas carbonadas cíclicas saturadas, cicloalquenilo y cicloalquinilo hacen referencia a cadenas carbonadas cíclicas que incluyen al menos un doble o un triple enlace insaturado, respectivamente. Entre las porciones cíclicas de las cadenas carbonadas se puede incluir un anillo o dos o más anillos fusionados.
Según se utiliza aquí, cicloalquenilo representa un sistema anular monocíclico o multicíclico no aromático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Entre los anillos de cicloalquenilo monocíclicos ejemplares se incluyen ciclopentenilo o ciclohexenilo; se prefiere el ciclohexenilo. Un anillo de cicloalquenilo multicíclico ejemplar es norbornilenilo. El grupo cicloalquenilo puede estar sustituido independientemente con uno o más grupos halo o alquilo.
Según se utiliza aquí, "haloalquilo" hace referencia a un radical alquilo inferior en el que uno o más de los átomos de hidrógeno son remplazados por halógeno incluyendo, pero no limitados a, clorometilo, trifluorometilo, 1-cloro-2-fluoroetilo y similares.
Según se utiliza aquí, "haloalcoxi" hace referencia a RO- en el que R es un grupo haloalquilo.
Según se utiliza aquí, "carboxamido" hace referencia a grupos de fórmula R_{P}CONH_{2} en el que R se selecciona entre alquilo o arilo, preferiblemente alquilo inferior o arilo inferior y p es 0 ó 1.
Según se utiliza aquí, "alquilaminocarbonilo" hace referencia a -C(O)NHR en el que R es hidrógeno, alquilo preferiblemente alquilo inferior o arilo, preferiblemente arilo inferior.
Según se utiliza aquí, "dialquilaminocarbonilo" hace referencia a -C(O)NR'R en el que R' y R se seleccionan independientemente entre alquilo o arilo, preferiblemente alquilo inferior o arilo inferior; "carboxamida" hace referencia a grupos de fórmula NR'COR.
Según se utiliza aquí, "alcoxicarbonilo" hace referencia a -C(O)OR en el que R es alquilo, preferiblemente alquilo inferior o arilo, preferiblemente arilo inferior.
Según se utiliza aquí, "alcoxi" y "tioalcoxi" hacen referencia a RO- y RS-, en los que R es alquilo, preferiblemente alquilo inferior o arilo, preferiblemente arilo inferior.
Según se utiliza aquí, "haloalcoxi" hace referencia a RO- en el que R es un grupo haloalquilo.
Según se utiliza aquí, "aminocarbonilo" hace referencia a -C(O)NH_{2}.
Según se utiliza aquí, "alquilaminocarbonilo" hace referencia a -C(O)NHR en el que R es alquilo, preferiblemente alquilo inferior o arilo, preferiblemente arilo inferior.
Según se utiliza aquí, "alcoxicarbonilo" hace referencia a -C(O)OR en el que R es alquilo, preferiblemente alquilo inferior.
Según se utiliza aquí, cicloalquilo hace referencia a cadenas carbonadas cíclicas saturadas; cicloalquenilo y cicloalquinilo hacen referencia a cadenas carbonadas cíclicas que incluyen al menos un triple enlace insaturado. Las porciones cíclicas de las cadenas carbonadas pueden incluir un anillo o dos o más anillos fusionados.
Según se utiliza aquí, alquilendioxi representa un grupo -O-alquil-O- en el que el grupo alquilo se describe como antes. Un análogo de reposición de alquilendioxi representa un grupo alquilendioxi en el que uno o ambos átomos de oxígeno son remplazados por un átomo o grupo de átomos de comportamiento similar tales como, S, N, NH, Se. Un grupo alquilendioxi de reposición ejemplar es etilenbis(sulfandiilo). Alquilentioxioxi es -S-alquil-O-, -O-alquil-S- y alquilenditioxi es -S-alquil-S-.
Según se utiliza aquí, heteroarilo representa un sistema anular monocíclico o fusionado aromático en el que uno o más átomos de carbono del sistema anular es o son remplazados por uno o varios elementos distintos de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos cíclicos preferidos contienen uno o dos anillos fusionados e incluyen de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 miembros en cada anillo. De uno modo similar a los "grupos arilo", los grupos heteroarilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes. Entre los grupos heteroarilo ejemplares se incluyen pirazinilo, pirazolilo, tetrazolilo, furanilo, (2- o 3-)tienilo, (2-, 3- o 4-)piridilo, imidazolilo, pirimidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, quinolinilo, indolilo, isoquinolinilo, oxazolilo y 1,2,4-oxadiazolilo. Entre los grupos heteroarilo preferidos se incluyen los anillo que contienen nitrógeno de 5 a 6 miembros, tales como pirimidinilo.
Según se utiliza aquí, alcoxicarbonilo representa un grupo alquil -O-CO-. Entre los grupos alcoxicarbonilo ejemplares se incluyen metoxi- y etoxicarbonilo.
Según se utiliza aquí, carbamoílo representa -CONH_{2}. Como con todos los grupos descritos aquí, estos grupos pueden no estar sustituidos o estar sustituidos. Entre los grupos carbamoílo sustituidos se incluyen grupos tales como -CONY^{2}Y^{3} en los que Y^{2} e Y^{3} son independientemente hidrógeno, alquilo, ciano(alquilo inferior), arilalquilo, heteroaralquilo, carboxi(alquilo inferior), carboxi(alquilo inferior sustituido con arilo), carboxi(alquilo inferior sustituido con carboxi), carboxi(alquilo inferior sustituido con hidroxi), carboxi(alquilo inferior sustituido con heteroarilo), carbamoil(alquilo inferior), alcoxicarbonil(alquilo inferior) o alcoxicarbonil(alquilo inferior sustituido con arilo), con la condición de que sólo uno de Y^{2} e Y^{3} pueda ser hidrógeno y cuando uno de Y^{2} e Y^{3} es carboxi(alquilo inferior), carboxi(alquilo inferior sustituido con arilo), carbamoil(alquilo inferior), alcoxicarbonil(alquilo inferior) o alcoxicarbonil(alquilo inferior sustituido con arilo) el otro de Y^{2} e Y^{3} es hidrógeno o alquilo. Para Y^{2} e Y^{3} se prefieren independientemente hidrógeno, alquilo, ciano(alquilo inferior), arilalquilo, heteroaralquilo, carboxi(alquilo inferior), carboxi(alquilo inferior sustituido con arilo) y carbamoil(alquilo inferior).
Según se utiliza aquí, cualquier derivado N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolilo), N-(4-halo-5-metil-3-isoxazolilo), N-(3,4-dimetil-5-isoxazolilo), N-(4-halo-5-metil-3-isoxazolilo), N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolilo), N-(4,5-dimetil-3-isoxazolilo) correspondiente del mismo hace referencia a compuestos en los que Ar^{2} es el mismo compuesto mostrado específicamente, pero Ar^{1} es N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolilo), N-(4-halo-5-metil-3-isoxazolilo), N-(3,4-dimetil-5-isoxazolilo), N-(4-halo-5-metil-3-isoxazolilo), N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolilo), o N-(4,5-dimetil-3-isoxazolilo) en el que halo es cualquier haluro, preferiblemente Cl o Br.
Según se utiliza aquí, las abreviaturas para cualquiera de los grupos protectores, aminoácidos y otros compuestos, están, a menos que se indique de otro modo, de acuerdo con su uso común, abreviaturas reconocidas, o con la IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (ver, (1.972) Biochem. 11:942-944).
A. Compuestos para su uso en el tratamiento de las enfermedades mediadas por endotelina
Se proporcionan los compuestos y su uso en la preparación de un medicamento para tratar las enfermedades mediadas por endotelina. En los compuestos proporcionados aquí, Ar^{1} es N-(5-isoxazolilo) o N-(3-isoxazolilo).
Los compuestos más preferidos proporcionados aquí tienen una CI_{50} para los receptores ET_{A} en los análisis ejemplificados aquí menores de 0,1 \muM, más preferiblemente menores de 0,01 \muM, y más preferiblemente menores de 0,001 \muM (ver, v.g. la Tabla 1 para los resultados experimentales representativos), cuando se mide a 4ºC, como se describe en los Ejemplos. Cuando se mide a 24ºC, las concentraciones CI_{50} son algo superiores (2 a 10 veces; ver, la Tabla 1 para algunos valores comparativos).
M se elige muy preferiblemente entre
4
En los compuestos más preferidos, M es C(O)CH_{2}, C(O)NH, -CH=CH-, CH_{2}CH_{2}C(O)(CH)_{2}, CH_{2}CHC(O)CH_{2}, y muy preferiblemente tiene la fórmula VII:
5
en la que W es CH_{2} o NH.
En las realizaciones preferidas, R^{31}, R^{32}, R^{35} son distintos de hidrógeno y son preferiblemente alquilo inferior o alcoxi inferior, o R^{31} o R^{35} es distinto de hidrógeno, preferiblemente alquilo inferior o alcoxi inferior, y R^{32} y R^{33} o R^{33} y R^{34} forman metilendioxi.
En todas las realizaciones, los sustituyentes preferidos pueden ser determinados mediante la referencia a la Tabla 1, que expone los compuestos ejemplares. Los compuestos preferidos son aquellos de la Tabla 1 que tienen las actividades más altas, y los sustituyentes preferidos son los de los compuestos que tienen las actividades más altas. Los compuestos de la invención se marcan como "Inv." en la Tabla 1.
TABLA 1
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* los resultados son generalmente la media de 2 a 5 experimentos ** resultados preliminares o resultados en los que uno o más puntos de los datos se determinaron solo aproximadamente \dagger análisis realizado con una incubación a 24ºC. Como se describe en los Ejemplos, la incubación a una temperatura superior reduce la actividad en un factor de 2 a aproximadamente 10 en comparación con la actividad a 4ºC -- datos no disponibles o medidos a un % de inhibición @ 100 \muM % = %inhibición @ 100 \muM
Se entiende que los grupos 4-bromo o 4-cloro pueden ser remplazados entre sí por otros sustituyentes 4-halo u otros sustituyentes adecuados para R^{1}, tal como alquilo.
B. Preparación de los compuestos
La preparación de algunos de los compuestos anteriores y otros que poseen las actividades requisito se exponen en los Ejemplos. Los compuestos cuya síntesis no se ejemplifica explícitamente pueden ser sintetizados mediante la modificación rutinaria de uno o más métodos descritos con detalle en los Ejemplos sustituyendo los reactivos fácilmente asequibles apropiados.
La preparación de los compuestos anteriores se describe con detalle en los ejemplos. Cualquiera de tales compuestos o compuestos similares puede ser sintetizado según el método tratado en general más abajo y mostrado en los Ejemplos seleccionando sustancias de partida apropiadas como se ejemplifica.
En general, la mayoría de las síntesis implican la condensación de un cloruro de sulfonilo con un aminoisoxazol en piridina seca o en tetrahidrofurano (THF) e hidruro de sodio. Los cloruros de sulfonilo y los aminoisoxazoles pueden ser obtenidos comercialmente o sintetizados según los métodos descritos en los Ejemplos o utilizando otros métodos asequibles para los expertos en esta técnica (ver, v.g., las Patentes de los Estados Unidos Núms. 4.659.369, 4.861.366 y 4.753.672).
Las N-(alquilisoxazol)sulfonamidas pueden ser preparadas condensando un aminoisoxazol con un cloruro de sulfonilo en piridina seca con o sin el catalizador 4-(dimetilamino)piridina. Las N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-sulfonamidas y N-(4,5-dimetil-5-isoxazolil)sulfonamidas pueden ser preparadas a partir del correspondiente aminodimetilisoxazol, tal como 5-amino-3,4-dimetilisoxazol. Por ejemplo, la N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(carbometoxi)tiofeno-3-sulfonamida se preparó a partir de cloruro de 2-metoxicarboniltiofeno-3-sulfonilo y 5-amino-3,4-dimetilisoxazol en piridina seca.
Las N-(4-haloisoxazolil)sulfonamidas pueden ser preparadas mediante condensación de amino-4-haloisoxazol con cloruro de sulfonilo en THF con hidruro de sodio como base. Por ejemplo, la N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)tiofeno-2-sulfonamida se preparó a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de tiofeno-2-sulfonilo en THF e hidruro de sodio. La N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-isoxazolil)tiofeno-2-sulfonamida se preparó a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de 5-(3-isoxazolil)tiofeno-2-sulfonilo.
Por otra parte, los compuestos en los que Ar^{2} es tienilo, pueden ser preparados haciendo reaccionar un cloruro de sulfonilo apropiado con un 5-aminoisoxazol sustituido en las posiciones 3 y 4, tal como 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol, en una solución de tetrahidrofurano (THF) conteniendo una base, tal como hidruro de sodio. Tras la reacción, el THF se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en agua, se aciduló y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante recristalización utilizando hexanos/acetato de etilo para rendir el producto puro.
Estas sulfonamidas también pueden ser preparadas a partir del correspondiente cloruro de sulfonilo y el aminoisoxazol en piridina con o sin una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP). En algunos casos, el compuesto bis-sulfonilado es obtenido como producto principal o exclusivo. Los productos bis-sulfonilados pueden ser fácilmente hidrolizados a la sulfonamida utilizando hidróxido de sodio acuoso y un co-disolvente adecuado, tal como metanol o tetrahidrofurano, generalmente a la temperatura ambiente. Por ejemplo:
(a) Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(N-fenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida a partir de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida y anilina y 1-etil-3'-[3-dimetilamino-propil]carbodiimida (EDCI). Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metoxifenil)aminocarbonil]-tiofeno-3-sulfonamida a partir de 4-metoxianilina, N,N'-diisopropiletilamina y N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida. Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(bencilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida a partir de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida y bencilamina como se ha descrito antes.
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida a partir de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carbometoxi)tiofeno-3-sulfonamida, que se había preparado a partir de la condensación de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de 2-(carbometoxi)tiofeno-3-sulfonilo.
(b) Se prepararon N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-2-sulfonamida y N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-3-sulfonamida a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y una mezcla de cloruro de 1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-2-sulfonilo y cloruro de 1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-3-sulfonilo. Estos cloruros de sulfonilo se prepararon a partir de ácido 1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-2-sulfónico en oxicloruro de fósforo y pentacloruro de fósforo. El ácido 1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-2-sulfónico se preparó a partir de 1-(4'-isopropilfenil)pirrol y ácido clorosulfónico. Se preparó 1-(4'-isopropilfenil)pirrol a partir de 4-isopropilanilina y 2,5-dimetoxitetrahidro-furano.
Los profármacos y otros derivados de los compuestos adecuados para la administración a humanos también pueden ser diseñados y preparados mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica (ver, v.g., Nogrady (1.985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nueva York, páginas 388-392).
Los compuestos descritos aquí han sido sintetizados y sometidos a ensayo en cuanto a su actividad en análisis in vitro y, en algunos casos, en modelos animales in vivo. Los análisis de espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN), espectroscopia de masas, espectroscopia de infrarrojos y de cromatografía de líquidos de alta resolución indicaban que los compuestos sintetizados tienen estructuras acordes con las esperadas para tales compuestos y que son puros generalmente al menos aproximadamente en un 98%. Todos los compuestos ejemplificados o descritos aquí manifestaban actividad como antagonistas de la endotelina.
C. Evaluación de la bioactividad de los compuestos
Se encuentran disponibles procedimientos fisiológicos, farmacológicos y bioquímicos normalizados para someter a ensayo los compuestos para identificar aquellos que poseen cualquier actividad biológica de un péptido de endotelina o la capacidad de interferir en o inhibir los péptidos de endotelina. Los compuestos que manifiestan actividades in vitro, tales como la capacidad de unirse a los receptores de endotelina o de competir con uno o más péptidos de endotelina para unirse a los receptores de endotelina pueden ser utilizados en los métodos para el aislamiento de los receptores de endotelina y los métodos para distinguir las especificidades de los receptores de endotelina, y son candidatos para el uso en los métodos de tratamiento de las alteraciones mediadas por endotelina.
De este modo, se pueden identificar otros compuestos preferidos de fórmula I, además de aquellos identificados específicamente aquí, que son antagonistas o agonistas de endotelina utilizando semejantes análisis de rastreo.
1. Identificación de compuestos que modulan la actividad de un péptido de endotelina
Se somete a ensayo la capacidad de los compuestos para modular la actividad de la endotelina 1. Numerosos análisis son conocidos por los expertos en la técnica para evaluar la capacidad de los compuestos para modular la actividad de la endotelina (ver, v.g., la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.114.918 de Ishikawa y col.; EP A1 0 436 189 de BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (7 de Octubre de 1.991); Borges y col. (1.989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230; Filep y col. (1.991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177:171-176). Los estudios in vitro pueden ser corroborados con estudios in vivo (ver, v.g. la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.114.918 de Ishikawa y col; EP A1 0 436 189 de BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (7 de Octubre de 1.991)) y la actividad farmacéutica evaluada de ese modo. Tales análisis se describen en los presentes Ejemplos e incluyen la capacidad para competir por la unión a los receptores ET_{A} y ET_{B} de membranas aisladas de líneas celulares que han sido diseñadas por ingeniería genética para expresar los receptores ET_{A} y ET_{B} en sus superficies celulares.
Las propiedades de un antagonista potencial pueden ser evaluadas como una función de su capacidad para inhibir una actividad inducida por endotelina in vitro utilizando un tejido concreto, tal como vena porta y aorta de rata así como útero de rata, tráquea y vaso deferente (ver, v.g., Borges, R., Von Grafenstein, H. y Knight, D.E., "Tissue selectivity of endothelin", Eur. J. Pharmacol. 165:223-230, (1.989)). La capacidad para actuar como antagonista de endotelina in vivo puede ser sometida a ensayo en ratas hipertensas, ratones ddy u otros modelos animales reconocidos (ver, Kaltenbronn y col. (1.990) J. Med. Chem. 33: 838-845, ver, también, la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.114.918 de Ishikawa y col.; y EP A1 0 436 189 de BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (7 de Octubre de 1.991); ver, también, Bolger y col. (1.983) J. Pharmacol. Exp. Ther. 225: 291-309). Utilizando los resultados de semejantes estudios animales, se puede evaluar la eficacia farmacéutica y determinar las dosis farmacéuticamente eficaces. Un agonista potencial también puede ser evaluado utilizando análisis in vitro e in vivo conocidos por los expertos en la técnica.
La actividad de la endotelina puede ser identificada por la capacidad de un compuesto de ensayo para estimular la constricción de aorta torácica de rata aislada (Borges y col. (1.989) "Tissue selectivity of endothelin" Eur. J. Pharmacol. 165: 223-230). Para realizar el análisis, la endotelina es raspada y los segmentos anulares son montados en tensión en un baño de tejidos y tratados con endotelina en presencia del compuesto de ensayo. Se registran los cambios de tensión inducidos por la endotelina. Se pueden generar curvas dosis respuesta y utilizarlas para proporcionar información referente a la potencia inhibidora relativa del compuesto de ensayo. Se pueden utilizar otros tejidos, incluyendo corazón, músculo esquelético, riñón, útero, tráquea y vaso deferente para evaluar los efectos de un compuesto de ensayo concreto sobre la contracción de los tejidos.
Los antagonistas específicos de los isotipos de endotelina pueden ser identificados mediante la capacidad de un compuesto de ensayo para interferir en la unión de la endotelina a diferentes tejidos o células que expresan diferentes subtipos de receptores de ensotelina, o para interferir en los efectos biológicos de la endotelina o un isotipo de endotelina (Takayanagi y col. (1.991) Req. Pep. 32:23-37, Panek y col. (1.992) Biochem. Biophys. Res. Commun. 183: 566-571). Por ejemplo, los receptores ET_{B} son expresados en células endoteliales vasculares, posiblemente mediando la liberación de prostaciclina y el factor relajante derivado de endotelio (De Nucci y col. (1.988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:9797). Los receptores ET_{A} no son detectados en células endoteliales cultivadas, que expresan los receptores ET_{B}.
La unión de los compuestos o la inhibición de la unión de la endotelina a los receptores ET_{B} puede ser evaluada midiendo la inhibición de la liberación de prostaciclina mediada por endotelina 1, medida por su metabolito estable principal, la 6-ceto PGF_{1\alpha}, a partir de células endoteliales aórticas bovinas cultivadas (ver, v.g., Filep y col. (1.991) Biochem. and Biophys Res. Commun. 177:171-176). De este modo, la afinidad relativa de los compuestos por los diferentes receptores de endotelina puede ser evaluada determinando las curvas dosis-respuesta inhibidoras utilizando tejidos que difieran en el subtipo de receptor.
Utilizando semejantes análisis, se han evaluado y se pueden evaluar las afinidades relativas de los compuestos por los receptores ET_{A} y ET_{B}. Aquellos que poseen las propiedades deseadas, tales como la inhibición específica de la unión de la endotelina 1, son seleccionados. Los compuestos seleccionados que manifiestan actividades deseables pueden ser terapéuticamente útiles y se someten a ensayo para semejantes usos utilizando los análisis descritos antes a partir de los cuales se puede evaluar la eficacia in vivo (ver, v.g., la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.248.807; Patente de los Estados Unidos Núm. 5.240.910; Patente de los Estados Unidos Núm. 5.198.548; Patente de los Estados Unidos Núm. 5.187.195; Patente de los Estados Unidos Núm. 5.082.838; Patente de los Estados Unidos Núm. 5.230.999; Solicitudes Canadienses publicadas Núms. 2.067.288 y 2071193; Solicitud Británica publicada Núm. 2.259.450; Solicitud PCT Internacional Publicada Núm. WO 93/08799; Benigi y col. (1.993) Kidney International 44:440-444; Y Nirei y col. (1.993) Life Sciences 52:1869-1874). Los compuestos que manifiestan actividades in vitro que se corresponden con la eficacia in vivo serán formulados después en composiciones farmacéuticas adecuadas y utilizadas como agentes terapéuticos.
Los compuestos también pueden ser utilizados en métodos para identificar y aislar receptores específicos de endotelina y ayudar a diseñar compuestos que sean antagonistas o agonistas de endotelina más potentes o que sean más específicos para un receptor de endotelina concreto.
2. Aislamiento de receptores de endotelina
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en un método para identificar receptores de endotelina. Al poner en práctica este método, uno o más de los compuestos es conectado a un soporte y utilizado en métodos de purificación de los receptores por afinidad. Seleccionando los compuestos con especificidades concretas, se pueden identificar distintas subclases de receptores ET.
Uno o más de los compuestos puede estar conectado a una resina apropiada, tal como Affi-gel, covalentemente o mediante otro enlace, mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica para conectar la endotelina a semejantes resinas (ver, Schvartz y col. (1.990) Endocrinology 126:3218-3222). Los compuestos conectados pueden ser aquellos que son específicos para los receptores ET_{A} o ET_{B} u otra subclase de receptores.
La resina es pre-equilibrada con un tampón adecuado generalmente a pH fisiológico (7 a 8). Se mezcla una composición que contiene receptores solubilizados de un tejido seleccionado con la resina a la cual se conecta el compuesto y los receptores se hacen eluir selectivamente. Los receptores pueden ser identificados sometiéndolos a ensayo en cuanto a la unión a un isopéptido de endotelina o un análogo o mediante otros métodos por los cuales se identifican y se caracterizan las proteínas. La preparación de los receptores, la resina y el método de elución se pueden realizar mediante una modificación de los protocolos normalizados conocidos por los expertos en la técnica (ver, v.g., Schvartz y col. (1.990) Endocrinology 126: 3218-3222).
Se proporcionan otros métodos para distinguir el tipo de receptor basándose en la afinidad diferencial de cualquiera de los presentes compuestos. Cualquiera de los análisis descritos aquí para medir la afinidad de los compuestos seleccionados para los receptores de endotelina también puede ser utilizado para distinguir los subtipos de receptores basándose en la afinidad por los compuestos concretos proporcionados aquí. En particular, se puede identificar un receptor desconocido como un receptor ET_{A} o ET_{B} midiendo la afinidad de unión del receptor desconocido para un compuesto proporcionado aquí que tenga una afinidad conocida por un receptor sobre el otro. Semejante interacción preferente es útil para determinar la enfermedad concreta que puede ser tratada con un compuesto preparado como se ha descrito aquí. Por ejemplo, los compuestos con una elevada afinidad por los receptores ET_{A} y poca o ninguna afinidad por los receptores ET_{B} son candidatos para su uso como agentes hipertensores; mientras, los compuestos que interaccionan preferentemente con los receptores ET_{B} son candidatos para el uso como agentes anti-asmáticos.
D. Formulación y administración de las composiciones
Se mezclan concentraciones eficaces de uno o más de los compuestos de sulfonamida de fórmula I o sales, ésteres u otros derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos con un portador o vehículo farmacéutico adecuado. En casos en los que los compuestos manifiestan una solubilidad insuficiente, se pueden utilizar métodos para solubilizar los compuestos. Tales métodos son conocidos por los expertos en la técnica, y se incluyen, pero no están limitados a, la utilización de co-disolventes, tales como dimetilsulfóxido (DMSO), la utilización de tensioactivos, tales tween, o la disolución en bicarbonato de sodio acuoso. Los derivados de tales compuestos, tales como las sales de los compuestos o profármacos de los compuestos también pueden ser utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticas eficaces.
Las concentraciones de los compuestos son eficaces para el reparto de una cantidad, tras la administración, que alivia los síntomas de la enfermedad mediada por endotelina. Típicamente, las composiciones se formulan para la administración de dosis únicas.
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Tras la mezcla o adición del compuesto o los compuestos de sulfonamida, la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similar. La forma de la mezcla resultante depende de numerosos factores, incluyendo el modo de administración pretendido y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración eficaz es suficiente para aliviar los síntomas de la enfermedad, la alteración o el estado tratado y puede ser determinada empíricamente.
Entre los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para la administración de los compuestos proporcionados aquí se incluyen cualquiera de los portadores conocidos por los expertos en la técnica que son adecuados para el modo de administración concreto. Además, los compuestos pueden ser formulados como único ingrediente activo de la composición o pueden ser combinados con otros ingredientes activos.
Los compuestos activos pueden ser administrados mediante cualquier ruta apropiada, por ejemplo, oralmente, parenteralmente, intravenosamente, intradérmicamente, subcutáneamente, o tópicamente, en forma líquida, semi-líquida o sólida y se formulan de una manera adecuada para cada ruta de administración. Entre los modos de administración preferidos se incluyen los modos de administración oral y parenteral.
El compuesto activo está incluido en el portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en ausencia de efectos secundarios no deseables sobre el paciente tratado. La concentración terapéuticamente eficaz puede ser determinada empíricamente sometiendo a ensayo los compuestos en sistemas in vitro o in vivo conocidos (ver, v.g., Patente de los Estados Unidos Núm. 5.114.918 de Ishikawa y col.; EP A1 0 436 189 de BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (7 de Octubre de 1.991); Borges y col. (1.989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230; Filep y col. (1.991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177:171-176) y después extrapolada de allí para la dosificación en humanos.
La concentración de compuesto activo en la composición del fármaco dependerá de la absorción, la inactivación y las tasas de excreción del compuesto activo, el programa de dosificación, y la cantidad administrada así como otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la cantidad que es liberada es suficiente para tratar los síntomas de la hipertensión. Se espera que las cantidades eficaces para tratar las alteraciones mediadas por endotelina sean superiores a la cantidad del compuesto de sulfonamida que se administraría para tratar infecciones bacterianas.
Típicamente una dosis terapéuticamente eficaz produciría una concentración de ingrediente en suero de aproximadamente 0,1 ng/ml a aproximadamente 50-100 \mug/ml. Las composiciones farmacéuticas deberán proporcionar típicamente una dosis de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2.000 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal por día. El ingrediente activo puede ser administrado de una vez, o puede ser dividido en numerosas dosis más pequeñas que se vayan a administrar a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación precisa y la duración del tratamiento están un función de la enfermedad que esté siendo tratada y puede ser determinada empíricamente utilizando protocolos de ensayo conocidos o mediante extrapolación de los datos de ensayo in vivo o in vitro. Se debe observar que las concentraciones y los valores de dosificación también pueden variar con la gravedad de la afección que se vaya a aliviar. Se debe entender adicionalmente que para cualquier sujeto concreto, los regímenes de dosificación específicos deberán ser ajustados a lo largo del tiempo según la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de dosificación mostrados aquí son solo ejemplares y no se pretende que limiten el alcance o la práctica de las composiciones reivindicadas.
Si se desea la administración oral, el compuesto deberá ser proporcionado en una composición que lo proteja del entorno ácido del estómago. Por ejemplo, la composición puede ser formulada en un revestimiento entérico que mantenga su integridad en el estómago y libere el compuesto activo en el intestino. La composición también puede ser formulada combinada con un antiácido u otro ingrediente semejante.
En las composiciones orales se incluirán generalmente un diluyente inerte o un portador comestible y pueden ser comprimidas en tabletas o englobadas en cápsulas de gelatina. Para la administración terapéutica oral, el compuesto o los compuestos activos pueden ser incorporados a excipientes y utilizados en forma de tabletas, cápsulas o trociscos. Se pueden incluir agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles y materiales coadyuvantes como parte de la composición.
Las tabletas, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante, tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto y gelatina; un excipiente tal como almidón y lactosa, un disgregante tal como, pero no limitado a, ácido algínico y almidón de maíz; un lubricante tal como, pero no limitado a, estearato de magnesio; un agente antiapelmazante tal como, pero no limitado a, dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; y un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo, y aroma de fruta.
Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, ésta puede contener, además del material del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso. Además, las formas de dosificación unitarias pueden contener otros diversos materiales que modifiquen la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, revestimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos también pueden ser administrados como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, chicle o similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes y colorantes y aromas.
Las sustancias activas también pueden ser mezclads con otras sustancias activas que no deterioren la acción deseada, o con sustancias que suplementen la acción deseada, tales como antiácidos, bloqueadores H2, y diuréticos. Por ejemplo, si el compuesto se utiliza para tratar el asma o la hipertensión, puede ser utilizado con otros broncodilatadores y agentes antihipertensores, respectivamente.
Entre las soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea, o tópica se pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para inyectables, solución salina, aceite fijado, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol u otro disolvente sintético; agentes antimicrobianos, tales como alcohol bencílico y metilparabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico y bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA); tampones, tales como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. Las preparaciones parenterales pueden ser englobadas en ampollas, jeringas desechables o viales de múltiples dosis elaborados con vidrio, plástico u otro material adecuado.
Si se administran intravenosamente, entre los portadores adecuados se incluyen solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS), y soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes, tales como glucosa, polietilenglicol, y polipropilenglicol y mezclas de los mismos. Las suspensiones liposomales, incluyendo los liposomas dirigidos a tejidos, también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estas pueden ser preparadas según los métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar formulaciones de liposomas como se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.552.811.
Los compuestos activos pueden ser preparados con portadores que protejan el compuesto de la rápida eliminación del organismo, tal como las formulaciones de liberación con el tiempo o los revestimientos. Entre tales portadores se incluyen las formulaciones de liberación controlada, tales como, pero no limitadas a, implantes y sistemas de liberación microencapsulados, y polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como colágeno, vinilacetato de etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, poli(ácido láctico) y otros. Los métodos para la preparación de semejantes formulaciones son conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos pueden ser formulados para la aplicación local o tópica, tal como para la aplicación tópica a la piel y las membranas mucosas, tal como en el ojo, en forma de geles, cremas, y lociones y para la aplicación al ojo o para la aplicación intracisternal o intraespinal. Semejantes soluciones, concretamente aquellas destinadas al uso oftálmico, pueden ser formuladas en forma de soluciones isotónicas en un 0,01% - 10%, pH aproximadamente 5-7, con sales apropiadas. Los compuestos pueden ser formulados en forma de aerosoles para la aplicación tópica, por ejemplo mediante inhalación (ver, v.g. las Patentes de los Estados Unidos Núms. 4.044.126, 4.414.209, y 4.364.923, que describen aerosoles para la liberación de un esteroide útil el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, concretamente el asma).
Finalmente, los compuestos pueden ser envasados como artículos de fábrica que contienen material de envasado, un compuesto proporcionado aquí, que es eficaz manifestando antagonismo sobre los efectos de la endotelina, aliviando los síntomas de una alteración mediada por endotelina, o inhibiendo la unión de un péptido de endotelina a un receptor ET con una CI_{50} de menos de aproximadamente 10 \muM, dentro del material de envasado, y una etiqueta que indique que el compuesto o la sal del mismo se utiliza para ejercer antagonismo sobre los efectos de la endotelina, tratar las alteraciones mediadas por endotelina o inhibir la unión de un péptido de endotelina a un receptor ET.
Los siguientes ejemplos se incluyen con fines meramente ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la invención.
Ejemplo de referencia 1
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)tiofeno-2-sulfonamida
Una solución de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol (177 mg, 1,0 mmoles) en tetrahidrofurano seco (THF, 2 ml) se añadió a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 90 mg, 2,2 mmoles) en THF seco (1 ml) a 0-5ºC. Después de agitar a 0-5ºC durante 5 minutos, la reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 10 minutos para completar la reacción. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a 0ºC y se añadió gota a gota cloruro de tiofen-2-sulfonilo (200 mg, 1,1 mmoles) disuelto en THF seco (2 ml). La agitación continuó durante 1 hora; durante este período la mezcla de reacción alcanzó lentamente la temperatura ambiente. El THF se separó a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (10 ml), el pH se ajustó a 10-11 añadiendo una solución de hidróxido de sodio 5 N, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) para eliminar las impurezas neutras. La capa acuosa se aciduló con HCl concentrado (pH 2 - 3) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-tiofeno-2-sulfonamida. La sustancia pura se obtuvo mediante recristalización utilizando hexanos/acetato de etilo (110 mg, rendimiento del 34%), p.f. 125-127ºC.
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Ejemplo de referencia 2
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-isoxazolil)tiofeno-2-sulfonamida
Una solución de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol (177 mg, 1,0 mmoles) en tetrahidrofurano seco (THF, 2 ml) se añadió a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 90 mg, 2,2 mmoles) en THF seco (1 ml) a 0-5ºC. Después de agitar a 0-5ºC durante 5 minutos, la reacción se templó a la temperatura ambiente durante 10 minutos para completar la reacción. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a 0ºC y se añadió lentamente cloruro de 5-(3-isoxazolil)tiofen-2-sulfonilo (273 mg, 1,1 mmoles) que había sido disuelto en THF seco (2 ml). La agitación continuó durante 1 hora; durante este período la mezcla de reacción alcanzó lentamente la temperatura ambiente. El THF se separó a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (10 ml), el pH se ajustó a 2-3 añadiendo HCl concentrado, y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-isoxazolil)tiofeno-2-sulfonamida. La sustancia pura se obtuvo mediante recristalización utilizando hexanos/acetato de etilo (160 mg, rendimiento del 41%), p.f. 120-123ºC.
Ejemplo de referencia 3
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-piridil)tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-piridil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2 a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de 5-(2-piridil)tiofeno-2-sulfonilo con un rendimiento del 40%. La purificación se logró mediante recristalización en acetato de etilo para dar un sólido cristalino, p.f. 186-188ºC.
Ejemplo de referencia 4
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-4,5-dibromotiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-4,5-dibromotiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2 a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de 4,5-dibromotiofeno-2-sulfonilo con un rendimiento del 45%. La purificación se logró mediante recristalización en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido cristalino, p.f. 153-155ºC.
Ejemplo de referencia 5
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2 a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonilo con un rendimiento del 18%. La purificación se logró mediante recristalización en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido cristalino, p.f. 153-155ºC.
Ejemplo de referencia 6
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-clorobenzamidometil)tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-clorobenzamidometil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2 a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de 5-(4-clorobenzamidometil)tiofeno-2-sulfonilo con un rendimiento del 27%. El producto bruto se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo como eluyente. La purificación se efectuó mediante recristalización en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido cristalino, p.f. 210ºC (desc.).
Ejemplo de referencia 7
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-4-(bencenosulfonil)tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-4-(bencenosulfonil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2 a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de 4-bencenosulfoniltiofeno-2-sulfonilo con un rendimiento del 26%. La purificación se logró mediante recristalización en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido cristalino, p.f. 181-184ºC.
Ejemplo de referencia 8
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-4-bromo-5-cloro-tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-4-bromo-5-cloro-tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2 a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de 4-bromo-5-clorotiofeno-2-sulfonilo con un rendimiento del 25%. La purificación se logró mediante recristalización en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido cristalino, p.f. 143-145ºC.
Ejemplo de referencia 9
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2,5-diclorotiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2,5-diclorotiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2 a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de 2,5-diclorotiofeno-3-sulfonilo con un rendimiento del 47%. La purificación se logró mediante recristalización en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido cristalino, p.f. 135-138ºC.
Ejemplo de referencia 10
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2,5-dimetiltiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2,5-dimetiltiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 1 a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de 2,5-dimetiltiofeno-3-sulfonilo con un rendimiento del 55%. La purificación se logró mediante recristalización en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido cristalino, p.f. 77-80ºC.
Ejemplo de referencia 11
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-4,5-diclorotiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-4,5-diclorotiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 1 a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de 4,5-diclorotiofeno-2-sulfonilo con un rendimiento del 25%. La purificación se logró mediante recristalización en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido cristalino, p.f. 143-145ºC.
Ejemplo de referencia 12
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2,5-dicloro-4-bromotiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2,5-dicloro-4-bromotiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 1 a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de 4-bromo-2,5-diclorotiofeno-3-sulfonilo con un rendimiento del 58%. La purificación se logró mediante recristalización en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido cristalino, p.f. 146-149ºC.
Ejemplo de referencia 13
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-{3-[1-metil-5-trifluorometil)pirazolil]}tiofeno-5-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-{3-[1-metil-5-trifluorometil)pirazolil}tiofeno-5-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 1 a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de 2-{3-[1-metil-5-trifluorometil)pirazolil}-tiofeno-5-sulfonilo con un rendimiento del 30%. La purificación se logró mediante recristalización en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido cristalino, p.f. 121-123ºC.
Ejemplo de referencia 14
N-(4-Bromo-5-metil-3-isoxazolil)tiofeno-2-sulfonamida
Se añadió cloruro de tiofeno-2-sulfonilo (183 mg, 1 mmol) a una solución de 3-amino-4-bromo-5-metilisoxazol (177 mg, 1 mmol) en piridina seca (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La piridina se separó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl 1N (3 x 10 ml), salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación de los disolventes dejó un residuo oleoso que se solidificó a -20ºC y después se purificó mediante recristalización en acetato de etilo/hexanos, para dar el producto puro (rendimiento del 51%) en forma de un sólido de color tostado, p.f. 156-158ºC.
Ejemplo de referencia 15
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(bencenosulfonil)tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-bencenosulfoniltiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2 a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de 5-bencenosulfoniltiofeno-2-sulfonilo con un rendimiento del 59%. La purificación se logró mediante recristalización en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido cristalino, p.f. 139-142ºC.
Ejemplo de referencia 16
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carbometoxi)tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carbometoxi)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2 a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de 2-(carbometoxi)tiofeno-3-sulfonilo con un rendimiento del 73%. La purificación se logró mediante recristalización en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido cristalino, p.f. 198-200ºC.
Ejemplo de referencia 17
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carboxil)tiofeno-3-sulfonamida
Se disolvió N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carbometoxi)tiofeno-3-sulfonamida (Ejemplo de Referencia 16) (1,5 g, 3,95 mmoles) en metanol (10 ml). Después se añadieron lentejas de hidróxido de sodio (1 g, 25 mmoles) y unas pocas gotas de agua. La solución resultante se agitó durante 16 horas a la temperatura ambiente. El metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). La capa acuosa se aciduló (pH = 2) con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. La eliminación del disolvente produjo N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carbometoxi)tiofeno-3-sulfonamida (1,2 g, rendimiento del 82%), que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente, p.f. 188-194ºC.
Ejemplo de referencia 18
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(N-fenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida
Se añadieron anilina (0,093 g, 1 mmol) y 1-etil-3'[3-dimetilaminopropil]carbodiimida (EDCI) (0,191 g, 1 mmol) a N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carboxil)-tiofeno-3-sulfonamida (0,368 g, 1 mmol) que había sido suspendido en cloruro de metileno (5 ml) para producir una solución clara. La agitación continuó durante 1 hora a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se lavó con una solución de ácido clorhídrico 3 N (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. La eliminación del disolvente a presión reducida produjo N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(N-fenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida. El producto bruto obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo como eluyente para rendir el producto (0,32 g, rendimiento del 72%), p.f. 168-170ºC.
Ejemplo de referencia 19
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-2-sulfonamida y N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-3-sulfonamida A. 1-(4'-isopropilfenil)pirrol
Se añadió ácido acético glacial (100 ml) a una mezcla de 4-isopropilanilina (10 ml, 72,4 mmoles) y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (9,6 ml, 72,4 mmoles) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y el ácido acético se eliminó a presión reducida. El jarabe de color pardo resultante se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (2 x 200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. La eliminación del disolvente produjo 1-(4'-isopropilfenil)pirrol (13,28 g, rendimiento del 99%) en forma de un jarabe de color pardo.
B. Acido 1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-2-sulfónico
Se añadió lentamente ácido clorosulfónico (1,82 ml, 27,08 mmoles) a una solución de 1-(4'-isopropilfenil)pirrol (5,01 g, 27,08 mmoles) en cloroformo (100 ml) a 0ºC. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora y durante 1 hora adicional a la temperatura ambiente. El cloroformo se eliminó a presión reducida. El líquido de color pardo resultante se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio 1 N. La capa acuosa se aciduló después con ácido clorhídrico concentrado (pH < 1) y después se extrajo con cloroformo (2 x 150). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. La eliminación del disolvente produjo ácido 1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-2-sulfónico en forma de un jarabe de color pardo (3 g, rendimiento del 42%).
C. Cloruro de 1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-2-sulfonilo y cloruro de 1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-2-sulfonilo
Se añadió lentamente pentacloruro de fósforo (4,7 g, 22,64 mmoles) a una solución de ácido 1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-2-sulfónico (3 g, 11,32 mmoles) en oxicloruro de fósforo (8,4 ml, 90,57 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 10 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente, después se vertió cuidadosamente sobre hielo triturado (500 g) y se extrajo con cloroformo (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Este se enfrió y la eliminación del disolvente rindió una mezcla 4:1 de cloruro de 1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-2-sulfonilo y cloruro de 1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-2-sulfonilo (2,5 g, 78%) en forma de un aceite de color pardo.
D. N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-2-sulfonamida y N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-3-sulfonamida
La N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-2-sulfonamida y la N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-3-sulfonamida se prepararon de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2 a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y una mezcla de cloruro de 1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-2-sulfonilo y cloruro de 1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-3-sulfonilo con un rendimiento combinado del 65%. La mezcla se sometió a HPLC preparativa para dar N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-2-sulfonamida (tiempo de retención 22,85 min., acetonitrilo en agua del 5% al 95% con TFA al 0,1% a lo largo de un período de 30 minutos, columna analítica C_{18}) y N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-3-sulfonamida (tiempo de retención 24,56 min, acetonitrilo en agua del 5% al 95% con TFA al 0,1% a lo largo de un período de 30 minutos, columna analítica C_{18}) en forma de aceites.
Ejemplo de referencia 20
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-bromotiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-bromotiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2 a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de 5-bromotiofeno-3-sulfonilo con un rendimiento del 30%. La purificación se logró mediante recristalización en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido cristalino, p.f. 240ºC (desc.).
Ejemplo de referencia 21
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(4-metoxifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se añadieron 4-metoxianilina (0,246 g, 2 mmoles), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBrop) (0,466, 1 mmol) y N,N'-diisopropiletilamina (0,15 ml) a N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carboxil) tiofeno-3-sulfonamida (0,368 g, 1 mmol), que había sido suspendido en cloruro de metileno (3 ml), produciendo una solución clara. La agitación continuó durante 24 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se lavó con una solución de ácido clorhídrico 3 N (3 x 50 ml) seguido de una solución de carbonato de sodio al 5% (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. La eliminación del disolvente a presión reducida produjo N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(4-metoxifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida. El producto bruto obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo como eluyente. Este se recristalizó en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido cristalino, p.f. 202-205ºC (0,08 g, rendimiento del 17%).
Ejemplo de referencia 22
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(3-metoxifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(3-metoxifenil)aminocarbonil]tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 21 a partir de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carboxil)tiofeno-3-sulfonamida y 3-metoxianilina con un rendimiento del 23%. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo como eluyente. Este se recristalizó en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido cristalino, p.f. 200-202ºC.
Ejemplo de referencia 23
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(2-metoxifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(2-metoxifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 21 a partir de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carboxil)tiofeno-3-sulfonamida y 2-metoxianilina con un rendimiento del 26%. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo como eluyente. Este se recristalizó en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido cristalino, p.f. 74-80ºC.
Ejemplo de referencia 24
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(N-bencilamino-carbonil)tiofeno-3-sulfonamida
Se añadieron bencilamina (0,214 g, 2 mmoles), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-tris(dimetil-amino)fosfonio (Bop) (0,442 g, 1 mmol) y N,N'-diisopropiletilamina (0,15 ml) a N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carboxil)tiofeno-3-sulfonamida (0,368 g, 1 mmol), que había sido suspendida en cloruro de metileno (3 ml). La solución resultante se agitó durante 14 horas a la temperatura ambiente. Esta se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 3 N (3 x 50 ml) seguido de una solución de carbonato de sodio al 5% (2 x 50). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. La eliminación del disolvente a presión reducida produjo N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(N-bencilaminocarbonil)-tiofeno-3-sulfonamida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo como eluyente. La recristalización en acetato de etilo/hexanos produjo un sólido cristalino, p.f. 186-190ºC, p.f. 186-190ºC (0,14 g, rendimiento del 30%).
Ejemplo de referencia 25
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(4-etilfenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(4-etilfenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 24 a partir de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carboxil)tiofeno-3-sulfonamida y 4-etilanilina con un rendimiento del 31%. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo como eluyente. Este se recristalizó en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido cristalino, p.f. 187-190ºC.
Ejemplo de referencia 26
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(4-bifenil)amino-carbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(4-bifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 24 a partir de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carboxil)tiofeno-3-sulfonamida y 4-fenilanilina con un rendimiento del 26%. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo como eluyente. Este se recristalizó en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido cristalino, p.f. 205-212ºC.
Ejemplo de referencia 27
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2-(carbometoxi)tiofeno-3-sulfonamida
Se añadió cloruro de 2-metoxicarboniltiofeno-3-sulfonilo (2,50 g, 10,05 mmoles) a una solución de 5-amino-3,4-dimetilisoxazol (0,98 g, 8,75 mmoles) en piridina seca (5,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La piridina se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 50 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación de los disolventes dejó un residuo oleoso, que, tras la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo 1:1 como eluyente), rindió 2,20 mg (65%) de un sólido de color pardo. Se logró la purificación adicional mediante recristalización en acetato de etilo/hexanos, dando el producto puro en forma de un sólido de color blanco, p.f. 113-116ºC.
Ejemplo de referencia 28
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2-(carboxil)tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(carboxil)tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 17 a partir de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(carbometoxi)tiofeno-3-sulfonamida mediante hidrólisis alcalina con un rendimiento del 94%. La purificación se logró mediante recristalización en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido cristalino, p.f. 202-203ºC.
Ejemplo de referencia 29
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2-(N-fenilaminocarbonil)-tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(N-fenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 18 a partir de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(carboxil)-tiofeno-3-sulfonamida con un rendimiento del 40%. La purificación se logró mediante recristalización en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido cristalino, p.f. 176-178ºC.
Ejemplo de referencia 30
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-tienil)tiofeno-2-sulfonamida A. 5-bromo-2,2'-bitiofeno
Se añadió N-bromosuccinimida (NBS, 1,12 g, 6,3 mmoles) en pequeñas porciones a una solución agitada de 1,0 g (6,01 mmoles) de 2,2'-bromotiofeno en 10 ml de ácido acético glacial y 10 ml de cloroformo. Después de agitar durante 1 hora a la temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con cloroformo (75 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, agua, y después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando hexano para dar 1,3 g (88%) de un sólido de color verde claro, p.f. 55-56ºC.
B. 5-Clorosulfonil-2,2'-bitiofeno
Una solución agitada de 5-bromo-2m2'-bitiofeno (1,5 g, 6,1 mmoles) en 10 ml de éter seco se colocó en atmósfera de argón, se enfrió a -78ºC y se añadieron 4,3 ml de una solución 1,7 M de t-butil litio a lo largo de 20 minutos. La agitación continuó a esta temperatura durante 20 minutos adicionales. Después se hizo burbujear gas dióxido de azufre a -78ºC hasta que se formó un producto precipitado de color amarillo. El burbujeo con gas dióxido de azufre continuó durante 3 minutos adicionales y estuvo seguido inmediatamente por una adición gota a gota de N-clorosuccinimida (NCS, 902 mg, 6,76 mmoles) que había sido disuelta en THF. La mezcla se templó a la temperatura ambiente y la agitación continuó durante 1,5 horas adicionales. La mezcla se concentró después y el residuo se disolvió en éter. La capa orgánica se lavó con agua, una solución de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente dejó un sólido de color amarillo claro, que se recristalizó en hexano para dar 700 mg (44%) de un sólido de color amarillo, p.f. 63-64ºC.
C. N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-tienil)-tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-tienil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2. La reacción de 2-clorosulfonil-5,2'-bitiofeno (300 mg, 1,14 mmoles) con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol (183 mg, 1,03 mmoles) rindió, tras la cromatografía instantánea utilizando MeOH/CHCl_{3} al 10%, 430 mg (94%) de un sólido de color pardo, p.f. 210ºC.
Ejemplo de referencia 31
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)tiofeno-3-sulfonamida A. Cloruro de tiofeno-3-sulfonilo
Una solución agitada de 3-bromotiofeno (1,5 g, 9,2 mmoles) en 10 ml de éter seco se colocó en atmósfera de argón y se enfrió a -78ºC. En el curso de 20 minutos, se añadió una solución de t-butil litio (5,6 ml de una 1,7 M) y la agitación continuó a esta temperatura durante 20 minutos adicionales. Después se hizo burbujear gas dióxido de azufre a -78ºC y la solución se templó a 0ºC, después de lo cual se añadió gota a gota NCS (1,47 g, 12 mmoles) en 8 ml de THF. Después de templar a la temperatura ambiente, la agitación continuó durante 1 hora adicional, después de lo cual, la evaporación de los disolventes dejó 1,55 g de un aceite de color pardo. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando hexanos produjo 1,24 g (74%) de un aceite de color amarillo que se solidificó al dejarlo estar para dar un sólido cristalino de color amarillo, p.f. 38-39ºC.
B. N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 2 a partir de cloruro de tiofeno-3-sulfonilo con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol con un rendimiento del 22%. La purificación mediante cromatografía en columna utilizandocomo eluyente MeIH/CHCl_{3} produjo un aceite de color pardo claro.
Ejemplo de referencia 32
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-5-feniltiofeno-2-sulfonamida A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-5-bromotiofeno-2-sulfonamida
Una solución de cloruro de 5-bromotiofeno-2-sulfonilo (2,75 g, 10 mmoles) y 5-amino-3,4-dimetilisoxazol (1,07 g, 9,57 mmoles) en piridina conteniendo una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 10 mg) se agitó a la temperatura ambiente durante un período de 3 horas. La solución se calentó a 50ºC y durante 1,5 horas adicionales para conducir a la finalización de la reacción según se juzgó mediante TLC. La piridina se eliminó a presión reducida y el residuo, tras la extracción en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N (2 x 25 ml), agua (1 x 25), una solución de salmuera (1 x 25 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente dejó una goma viscosa de color pardo, que se sometió a cromatografía instantánea. La elución con metanol-hexanos al 3% produjo 246 mg (10%) de sulfonamida pura.
B. N-(metoxietoximetil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-5-bromotiofeno-2-sulfonamida
Se añadió N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (680 mg, 2 mmoles) en THF seco (2 ml) a hidruro de sodio (121 mg de una dispersión en aceite mineral al 60%, 3 mmoles) en THF seco (1 ml). La suspensión resultante se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de metoxietoximetilo (334 mg, 2,68 mmoles) gota a gota a través de una jeringa. La solución se templó a la temperatura ambiente, y la agitación continuó durante la noche. La evaporación del disolvente dejó un aceite que se extrajo en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos al 10-15% rindió 480 mg (56%) de un aceite incoloro.
C. N-(metoxietoximetil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-5-feniltiofeno-2-sulfonamida
Se añadió carbonato de sodio (2 ml de una solución acuosa 2 M) seguido de ácido fenilborónico (86 mg, 0,71 mmoles) en 2 ml de etanol al 95% a una solución de N-(metoxietoximetil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-5-bromotiofeno-2-sulfonamida (200 mg, 0,47 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23 mg, 0,02 mmoles) en benceno seco (4 ml) en argón. La mezcla se sometió a reflujo durante 12 horas, se diluyó con 5 ml de agua y se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 25 ml), se secaron y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos al 25% para proporcionar 123 mg (62%) de la sulfonamida en forma de una goma incolora.
D. N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-5-feniltiofeno-2-sulfonamida
Se añadió HCl (3 ml de una solución acuosa 3 N) a una solución de N-(metoxietoximetil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-5-feniltiofeno-2-sulfonamida (100 mg, 0,24 mmoles) en 3 ml de etanol al 95% y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 6 horas. La mezcla se concentró después, se diluyó con 5 ml de agua, se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se aciduló a pH 4 utilizando ácido acético glacial. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 5 ml), se secaron y se evaporaron. La cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice utilizando MeOH/CHCl_{3} al 2% y la purificación adicional mediante HPLC en fase reversa rindió 33,4 mg (42%) de la sulfonamida pura en forma de un polvo de color blanco, p.f. 176-178ºC.
Ejemplo de referencia 33
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-etilfenil)tiofeno-2-sulfonamida A. N-(5-Bromotiofeno-2-sulfonil)pirrol
Se suspendió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 191 mg, 4,78 mmoles) en tetrahidrofurano seco (2 ml) y la suspensión turbia resultante se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió gota a gota pirrol (385 mg, 5,75 mmoles) en tetrahidrofurano seco (2 ml) a lo largo de un período de 10 minutos. Se retiró el baño de hielo y la solución se agitó a la temperatura ambiente hasta que cesó la evolución de gas (15 minutos), después de lo cual se añadió gota a gota cloruro de 5-bromotiofeno-2-sulfonilo (1,0 g, 3,82 mmoles) previamente disuelto en tetrahidrofurano (4,0 ml) a través de una cánula de acero. Después de agitar durante 1 hora a la temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite. El lecho del filtro se enjuagó con tetrahidrofurano, y el producto filtrado se evaporó, lo que dejó un sólido de color pardo claro que se recristalizó en metanol para producir la sulfonamida (821 mg, rendimiento del 74%) en forma de polvo de color blanco.
B. Acido 4-etilfenilborónico
Una solución de 1-bromo-4-etilbenceno (2,0 g, 11 mmoles) en éter seco (5 ml) se añadió a virutas de magnesio (311 mg, 13 mmoles), que se habían suspendido en éter seco, mediante adición gota a gota. Una vez completada la adición, la suspensión se sometió a reflujo durante un período de 15 minutos, tiempo durante el cual casi todo el magnesio había reaccionado. La solución se añadió después a borato de trimetilo (1,12 g, 11 mmoles), previamente disuelto en éter (5 ml) a -78ºC, se templó a la temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos. La reacción se sofocó mediante la adición de HCl acuoso al 10% (2 ml) y la solución se extrajo con éter. El extracto de éter combinado se extrajo con NaOH 1 M (2 x 20 ml), los extractos acuosos se acidularon con HCl diluido a pH 2 y se extrajo con éter (2 x 25 ml). Los extractos combinados resultantes se lavaron una vez con agua (10 ml), se secaron y se evaporaron para producir un sólido de color blanco (676 mg, rendimiento del 38%), p.f. 138-140ºC.
C. N-[5-(4-etilfenil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol
Se preparó N-[5-(4-etilfenil)tiofeno-2-sulfonil]-pirrol, de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 32C, a partir de ácido 4-etilfenilborónico y N-(5-bromotiofenosulfonil)pirrol. La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo hexanos al 10% produjo la sulfonamida pura en forma de un sólido de color tostado con un rendimiento del 81%.
D. 5-Clorosulfonil-2-(4-etilfenil)tiofeno
Una solución de N-[5-(4-etilfenil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol (100 mg, 0,32 mmoles) e hidróxido de sodio 6 N
(1 ml) en metanol (1,5 ml) se sometió a reflujo durante aproximadamente 6 h. La evaporación de los disolventes y el secado a vacío produjeron un aceite. Se añadieron oxicloruro de fósforo (258 ml, 2,52 mmoles) y pentacloruro de fósforo (131 mg, 0,63 mmoles) al aceite y la suspensión de color pardo resultante se calentó a 50ºC durante 3 horas. La solución de color pardo claro resultante se añadió cuidadosamente a aproximadamente 20 ml de hielo triturado y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 5 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dejar un residuo oleoso. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% rindió (53 mg, 59%) del cloruro de sulfonilo puro en forma de un aceite de color amarillo pálido.
E. N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-etilfenil)-tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-etilfenil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2. La reacción de 5-clorosulfonil-2-(4-etilfenil)tiofeno (47,1 mg, 11,16 mmoles) con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol (29 mg, 0,16 mmoles) rindió, tras la cromatografía instantánea utilizando MeOH/CHCl_{3} al 10%, un sólido de color pardo pálido (46 mg, rendimiento del 66%), p.f. 172-175ºC.
Ejemplo de referencia 34
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida A. Cloruro de benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo
Se agitó benzo[b]tiofeno (1,50 g, 11,2 mmoles) a 0ºC en 20 ml de THF. Se añadió lentamente t-butil litio (1,7 M, 16,8 mmoles, 9,9 ml) a lo largo de un período de 5 minutos. Al cabo de 15 minutos, se inyectó SO_{2} en el matraz de reacción y se formó un producto precipitado espeso de color blanco. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 0ºC y después se añadió NCS (1,64 g, 12,3 mmoles). La reacción se templó a 25ºC y se agitó durante 30 minutos. Después se vertió en acetato de etilo (150 ml) y se lavó con salmuera (3 x 100 ml). La fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró para recoger 2,29 g de un aceite de color pardo. El aceite de color pardo se sometió a cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 5%), lo que proporcionó un sólido de color amarillo tostado (1,39 g, rendimiento del 53%).
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
Se agitaron 3,4-dimetil-5-amino-isoxazol (0,224 g, 2,0 mmoles) y 50 mg de DMAP en 5 ml de piridina a 25ºC. Se añadió cloruro de benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo (0,16 g, 2,6 mmoles) y la mezcla de reacción de color pardo-amarillo oscuro se agitó durante 18 horas a la temperatura ambiente, se vertió en 100 ml de acetato de etilo y se lavó con HCl al 2% (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró para recoger 0,61 g de un aceite/sólido de color pardo. El aceite/sólido de color pardo se sometió a cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 30%) para proporcionar 0,37 g de un sólido de color pardo claro. Este se agitó en 10 ml de metanol y 0,5 g de NaOH. La solución metanólica se calentó a reflujo durante 1 hora, después se enfrió a 25ºC y el metanol se eliminó a vacío. El residuo resultante se aciduló a pH 1 con HCl al 2% (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró para recoger 0,225 g de un sólido de color amarillo-naranja. Este se recristalizó en CHCl_{3}/hexanos para producir un sólido de color tostado-amarillo claro (0,194 g, rendimiento del 31%), p.f. 157-160ºC.
Ejemplo de referencia 35
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)benzo[b]furano-2-sulfonamida A. Cloruro de benzo[b]furano-2-sulfonilo
Se preparó cloruro de benzo[b]furano-2-sulfonilo como en el Ejemplo de Referencia 34A a partir de benzo[b]furano (1,61 g, 13,6 mmoles), t-BuLi (1,7 M, 17,7 mmoles, 10,4 ml) y NCS (2,0 g, 15,0 mmoles). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 5%) rindió un sólido de color pardo (1,84 g, rendimiento del 62%).
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)benzo[b]furano-2-sulfonamida
Se preparó N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)benzo[b]-furano-2-sulfonamida, de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 34B, a partir de 3,4-dimetil-5-aminoisoxazol (78 mg, 0,70 mmoles) y cloruro de benzo[b]furano-2-sulfonilo (0,46 g, 2,1 mmoles). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 30%) proporcionó 0,186 g de un sólido de color amarillo claro, que se trató con 31 mg de NaOH en 10 ml de metanol a 25ºC durante 30 minutos. La recristalización en CHCl_{3}/hexanos rindió un sólido de color tostado claro (90 mg, rendimiento del 44%), p.f. 160,5-163ºC.
Ejemplo de referencia 36
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)furano-2-sulfonamida A. Cloruro de furano-2-sulfonilo
Se preparó cloruro de furano-2-sulfonilo como en el Ejemplo de Referencia 34A a partir de furano (0,96 g, 14,2 mmoles), t-BuLi (1,7 M, 17,7 mmoles, 10 ml) y NCS (2,27 g, 17 mmoles) utilizando éter (30 ml) como disolvente. La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 5%) produjo un líquido de color amarillo (1,22 g, rendimiento del 52%).
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)furano-2-sulfonamida
Se preparó N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)furano-2-sulfonamida como se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 34B a partir de 3,4-dimetil-5-aminoisoxazol (0,122 g, 1,0 mmoles), cloruro de furano-2-sulfonilo (0,50 g, 3,0 mmoles) y NaOH (64 mg). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 50%) rindió 70 mg de un sólido de color amarillo. La recristalización en CHCl_{3}/hexanos produjo un sólido blanquecino (46 mg, rendimiento del 29%), p.f. 107-110ºC.
Ejemplo de referencia 37
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-3-metoxi-2-tiofenosulfonamida A. Cloruro de 3-metoxi-2-tiofenosulfonilo
Se añadió lentamente ácido clorosulfónico (ClSO_{3}H, 2,31 g, 19,62 mmoles) a una solución de 3-metoxitiofeno (2,29 g, 19,62 mmoles) en CHCl_{3} (80 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida a la temperatura ambiente, el residuo se suspendió en POCl_{3} (15 ml, 156,96 mmoles), y se añadió lentamente PCl_{5} (8,2 g, 39,24 mmoles). La reacción se agitó a 60ºC durante 18 horas, después se enfrió a la temperatura ambiente y se vertió en hielo triturado (200 g). La mezcla acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 x 150 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}). El sólido se eliminó mediante filtración y el producto filtrado se concentró para dar cloruro de 3-metoxi-2-tiofenosulfonilo en forma de un aceite de color pardo (1,81 g, rendimiento del 43%).
B. N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-3-metoxi-2-tiofenosulfonamida
Se añadió lentamente hidruro de sodio (1,02 g, 25,56 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral) a una solución de cloruro de 3-metoxi-2-tiofenosulfonilo (1,18 g, 8,52 mmoles) y 3,4-dimetil-5-aminoisoxazol (1,05 g, 9,37 mmoles) en THF (20 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 4 horas. El THF se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (10 ml), el pH se ajustó a 10 - 11 añadiendo una solución de hidróxido de sodio 5 N, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) para eliminar las impurezas neutras. La capa acuosa se aciduló con HCl concentrado (pH 2 - 3) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro para producir un aceite bruto. La purificación adicional mediante HPLC en fase reversa rindió un aceite de color amarillo (tiempo de retención de 14,94 minutos, acetonitrilo en H_{2}O del 5% al 95% con TFA al 0,1% a lo largo de un período de 30 minutos, columna analítica C_{18}).
Ejemplo de referencia 38
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-fenil-2-tiofenosulfonamida y N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-4-fenil-2-tiofenosulfonamida A. Cloruro de 3-fenil-2-tiofenosulfonilo y cloruro de 4-fenil-2-tiofenosulfonilo
Se añadió lentamente n-butil litio (2,38 M, 17,2 ml, 41,03 mmoles) a una solución de 3-feniltiofeno (5,47 g, 34,2 mmoles) en Et_{2}O (25 ml) a 0ºC. Se retiró el baño de hielo, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, se enfrió a -30ºC (CO_{2}/acetona) y se hizo burbujear gas SO_{2} a través de la mezcla de reacción durante 20 minutos. Después se añadió una solución de NCS (6,06 g, 44,5 mmoles) en THF (20 ml). La reacción se dejó templar a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla bruta se filtró, y el sólido se lavó con Et_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se sometió a cromatografía (hexanos/CHCl_{3}) para dar cloruro de 3-fenil-2-tiofenosulfonilo y cloruro de 4-fenil-2-tiofenosulfonilo en forma de una mezcla 1:1 (1,46 g, 16,5%, sólido de color blanco).
B. N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-fenil-2-tiofenosulfonamida y N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-4-fenil-2-tiofenosulfonamida
Se prepararon N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-fenil-2-tiofenosulfonamida y N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-4-fenil-2-tiofenosulfonamida como se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 1. Una fracción de la mezcla bruta de productos se purificó mediante HPLC para dar N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-fenil-2-tiofenosulfonamida (sólido de color pardo claro, tiempo de retención 20,48 minutos, acetonitrilo del 5% al 95% en agua con TFA al 0,1% a lo largo de 30 minutos, columna analítica C_{18}, p.f. 105-107ºC) y N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-4-fenil-2-tiofenosulfonamida (sólido de color amarillo mate, p.f. 108-110ºC, tiempo de retención 21,35, mismas condiciones).
Ejemplo de referencia 39
4-t-Butil-N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)benceno-sulfonamida
Una solución de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol (354 mg, 2,0 mmoles) en THF seco (1 ml) se añadió a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 188 mg, 4,4 mmoles) en THF seco (1 ml) a 0-5ºC. Después de agitar a 0-5ºC durante 10 minutos, la reacción se templó a la temperatura ambiente durante 10 minutos para completar la reacción. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a 0ºC y se añadió lentamente cloruro de 4-t-butilbencenosulfonilo (512 mg, 2,2 mmoles). La agitación continuó durante 20 minutos a 0-5ºC. El hidruro de sodio en exceso se descompuso mediante la adición de metanol (0,4 ml) seguido de agua (0,5 ml). La mezcla se aciduló con ácido clorhídrico y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar un producto bruto, que se purificó mediante recristalización en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido de color blanco con un rendimiento del 21%, p.f. 170ºC (desc.).
Ejemplo de referencia 40
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonamida A. 2-Metilbenzo[b]tiofeno
Se añadió t-BuLi (1,7 M, 26 mmoles, 15 ml) a una solución agitada de benzo[b]tiofeno (17 mmoles, 2,3 g) y THF (30 ml) a -50ºC. La mezcla de reacción de color amarillo brillante resultante se templó a -30ºC, y se añadió yodometano (26 mmoles, 1,6 ml). Al cabo de 10 minutos a -30ºC, la solución se templó a la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos adicionales, después se diluyó con éter (100 ml) y se lavó con salmuera (2 x 100 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para recoger 2,48 g (98%) de 2-metilbenzo[b]tiofeno en forma de un sólido de color amarillo claro.
B. Cloruro de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonilo
Se añadió cloruro de sulfurilo (9,5 mmoles, 0,76 ml) a una solución agitada de dimetilformamida (DMF; 11,2 mmoles, 0,87 ml) a 0ºC, y la solución de color amarillo tenue resultante se agitó durante 20 minutos a 0ºC. Después se añadió metilbenzo[b]tiofeno (5,6 mmoles, 0,83 g), la mezcla de reacción se diluyó con 2 ml de DMF, y después se calentó a 85ºC. Al cabo de 2,5 horas a 85ºC, la mezcla de reacción de color pardo se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió a hielo (\approx100 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml), y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para recoger un sólido de color naranja-pardo. La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 4%) proporcionó 0,89 g (64%) de cloruro de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonilo en forma de un sólido de color amarillo.
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonamida
Se añadió cloruro de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonilo (1,7 mmoles, 0,41 g) a una solución de 3,4-dimetil-5-aminoisoxazol (0,75 mmoles, 84 mg), 4-dimetilaminopiridina (DMAP; 50 mg) y piridina (5 ml) a la temperatura ambiente. Al cabo de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con HCl al 2% (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para recoger un sólido de color pardo-naranja, que se disolvió en una solución de metanol (10 ml) y NaOH (60 mg). La solución se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente, después el metanol se evaporó y el residuo resultante se diluyó con HCl al 2% (50 ml), y se extrajo con acetato de etilo (75 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró u se concentró para recoger un sólido de color tostado. La recristalización en cloroformo y hexanos produjo 93 mg (38%) de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-metilbenzo[b]-tiofeno-3-sulfonamida en forma de cristales de color amarillo claro, p.f. 174-176ºC.
Ejemplo de referencia 41
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonamida
Se añadió NaOH (dispersión en aceite al 60%, 2,5 mmoles, 100 mg) a una solución de 4-bromo-3-metil-5-aminoisoxazol (1,0 mmoles, 0,177 g). Se añadió THF (5 ml) a 0ºC, y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 10 minutos a 0ºC. Se añadió cloruro de 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonilo (1,2 mmoles, 0,28 g), y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 0ºC, después se templó a la temperatura ambiente durante 1 hora seguido de la adición de 2 ml de agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con HCl al 2% (2 x 50 ml), después salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La recristalización de la mezcla de reacción bruta produjo 0,24 g (63%) de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonamida en forma de un sólido blanquecino, p.f. 131-133ºC.
Ejemplo de referencia 42
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-etilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonamida A. 2-Etilbenzo[b]tiofeno
Se preparó 2-etilbenzo[b]tiofeno mediante el método del Ejemplo de Referencia 40A con benzo[b]tiofeno (7,5 mmoles, 1,0 g), t-BuLi (1,7 M, 8,9 mmoles, 5,3 ml), yodoetano (8,9 mmoles, 1,0 g) y THF (20 ml). Se aislaron 1,2 g (99%) de un líquido de color amarillo.
B. Cloruro de 2-etilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonilo
El compuesto cloruro de 2-etilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonilo se preparó mediante el método del Ejemplo de Referencia 40B con dimetilformamida (DMF; 13,6 mmoles, 1,1 ml), cloruro de sulfonilo (11,5 mmoles, 0,93 ml). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 2%) proporcionó 1,34 g (76%) de un sólido de color amarillo claro.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-etilbenzo[b]-tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-etilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonamida mediante el método del Ejemplo de Referencia 41 con 4-bromo-3-metil-5-aminoisoxazol (1,0 mmoles, 0,177 g), NaH (2,5 mmoles, 100 mg), cloruro de 2-etilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonilo (1,2 mmoles, 0,31 g) y THF (7 ml). La recristalización en cloroformo y hexanos proporcionó 0,24 g (60%) de un sólido cristalino de color tostado, p.f. 118,5-120ºC.
Ejemplo de referencia 43
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-bencilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonamida A. 2-Bencilbenzo[b]tiofeno
Se preparó 2-bencilbenzo[b]tiofeno mediante el método del Ejemplo de Referencia 40A con benzo[b]tiofeno (7,5 mmoles, 1,0 g), t-BuLi (1,7 M, 11,2 mmoles, 6,6 ml), bromuro de bencilo (10,2 mmoles, 1,3 ml) y THF (20 ml). La cromatografía instantánea (hexanos) proporcionó 0,66 g (39%) de un sólido de color amarillo.
B. Cloruro de 2-bencilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonilo
Se preparó cloruro de 2-bencilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonilo mediante el método del Ejemplo de Referencia 40B con DMF (5,4 mmoles, 0,41 ml), cloruro de sulfurilo (4,6 mmoles, 0,37 ml) y 2-bencilbenzo[b]tiofeno. La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 5%) proporcionó 0,55 g (64%) de un sólido de color amarillo.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-bencilbenzo[b]-tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-bencilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonamida mediante el método del Ejemplo de Referencia 41 con 4-bromo-3-metil-5-aminoisoxazol (1,0 mmoles, 0,177 g), NaH (2,5 mmoles, 100 mg), cloruro de 2-bencilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonilo (1,2 mmoles, 0,39 g) y THF (7 ml). La cromatografía instantánea seguido de recristalización en cloroformo y hexanos proporcionó 0,11 g (24%) de un sólido cristalino de color tostado, p.f. 120-123ºC.
Ejemplo de referencia 44
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-butilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonamida A. 2-Butilbenzo[b]tiofeno
Se preparó 2-n-butilbenzo[b]tiofeno mediante el método del Ejemplo de Referencia 40A con benzo[b]tiofeno (7,5 mmoles, 1,0 g), t-BuLi (1,7 M, 9,7 mmoles, 5,7 ml), 1-bromobutano (9,7 mmoles, 1,0 ml) y THF (20 ml). Se aislaron 0,65 g (46%) de un sólido de color amarillo.
B. Cloruro de 2-n-butilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonilo
Se preparó cloruro de 2-n-butilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonilo mediante el método del Ejemplo de Referencia 40B con DMF (6,6 mmoles, 0,51 ml), cloruro de sulfurilo (5,6 mmoles, 0,45 ml) y 2-n-butilbenzo[b]tiofeno (3,3 mmoles, 0,63 g). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 2%) proporcionó 0,68 g (71%) de un sólido de color naranja.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-n-butilbenzo[b]-tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-n-butilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonamida mediante el método del Ejemplo de Referencia 41 con 4-bromo-3-metil-5-aminoisoxazol (1,0 mmoles, 0,177 g), NaH (2,5 mmoles, 100 mg), cloruro de 2-n-butilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonilo (1,2 mmoles, 0,35 g) y THF (6 ml). La recristalización en acetato de etilo y hexanos proporcionó 0,24 g (56%) de un sólido de color amarillo, p.f. 124,5-126ºC.
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Ejemplo de referencia 45
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-n-propilbenzo-[b]tiofeno-3-sulfonamida A. 2-n-propilbenzo[b]tiofeno
Se preparó 2-n-propilbenzo[b]tiofeno mediante el método del Ejemplo de Referencia 40A con benzo[b]tiofeno (7,5 mmoles, 1,0 g), t-BuLi (1,7 M, 9,7 mmoles, 5,7 ml), n-bromopropano (9,7 mmoles, 0,88 ml) y THF (20 ml). Se aislaron 1,11 g (85%) de un líquido de color amarillo.
B. Cloruro de 2-propilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonilo
Se preparó cloruro de 2-propilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonilo mediante el método del Ejemplo de Referencia 40B con DMF (3,6 mmoles, 0,28 ml), cloruro de sulfurilo (3,1 mmoles, 0,25 ml) y 2-propilbenzo[b]tiofeno (1,8 mmoles, 0,32 g). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 3%) proporcionó 0,28 g (56%) de un sólido de color amarillo.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-n-propilbenzo[b]-tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-n-propilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonamida mediante el método del Ejemplo de Referencia 41 con 4-bromo-3-metil-5-aminoisoxazol (0,68 mmoles, 0,12 g), NaH (1,7 mmoles, 6,8 mg), cloruro de 2-n-propilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonilo (0,82 mmoles, 0,23 g) y THF (3 ml). La recristalización en cloroformo y hexanos proporcionó 0,19 g (67%) de un sólido cristalino de color amarillo, p.f. 136-138ºC.
Ejemplo de referencia 46
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-i-propilbenzo-[b]tiofeno-3-sulfonamida A. 2-i-propilbenzo[b]tiofeno
Se preparó 2-i-propilbenzo[b]tiofeno mediante el método del Ejemplo de Referencia 40A con benzo[b]tiofeno (7,5 mmoles, 1,0 g), t-BuLi (1,7 M, 11,2 mmoles, 6,6 ml), 2-yodopropano (11,2 mmoles, 1,12 ml) y THF (20 ml) con agitación a la temperatura ambiente durante 24 horas. Este se aisló en forma de un aceite de color amarillo (1,11 g; rendimiento del 85%).
B. Cloruro de 2-i-propilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonilo
Se preparó cloruro de 2-i-propilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonilo mediante el método del Ejemplo de Referencia 40B con DMF (5,2 mmoles, 0,40 ml), utilizando cloruro de sulfurilo (4,2 mmoles, 0,34 ml) y 2-i-propilbenzo[b]tiofeno (2,1 mmoles, 0,37 g). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 1%) proporcionó 0,17 g (29%) de un sólido de color amarillo.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-i-propilbenzo[b]-tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-i-propilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonamida mediante el método del Ejemplo de Referencia 41 utilizando 4-bromo-3-metil-5-aminoisoxazol (0,55 mmoles, 9,7 mg), NaH (1,4 mmoles, 5,5 mg), cloruro de 2-i-propilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonilo (0,60 mmoles, 0,17 g) y THF (2 ml). La recristalización en cloroformo y hexanos proporcionó 89 mg (39%) de un sólido cristalino de color amarillo, p.f. 157,5-159ºC.
Ejemplo de referencia 47
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-etilbencil)benzo-[b]tiofeno-3-sulfonamida A. Alcohol \alpha-(2-benzo[b]tiofeno)-4-etilbencílico
Se preparó alcohol \alpha-(2-benzo[b]tiofeno)-4-etilbencílico mediante el método del Ejemplo de Referencia 40A con benzo[b]tiofeno (7,5 mmoles, 1,0 g), t-BuLi (9,7 mmoles, 1,7 M, 5,7 ml), 4-etilbenzaldehído (8,9 mmoles, 1,22 ml) y THF (20 ml). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 10%) proporcionó 1,79 g (89%) de un sólido de color amarillo.
B. 2-(4-etilbencil)benzo[b]tiofeno
A una solución de alcohol \alpha-(2-benzo[b]tiofeno)-4-etilbencílico (4,0 mmoles, 1,1 g), trietilsilano (4,4 mmoles, 0,11 ml) y CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC se añadió TFA (8,1 mmoles, 0,62 ml). La solución se agitó durante 30 minutos a 0ºC, después se diluyó con éter (100 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (100 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 2%) proporcionó 0,69 g (68%) de un sólido de color blanco.
C. Cloruro de 2-(4-etilbencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo
Se preparó cloruro de 2-(4-etilbencil)benzo-[b]tiofeno-3-sulfonilo mediante el método del Ejemplo de Referencia 40B con DMF (5,4 mmoles, 0,42 ml), cloruro de sulfurilo (4,6 mmoles, 0,37 ml) y 2-(4-etilbencil)benzo[b]tiofeno (2,7 mmoles, 0,69 g). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 2%) proporcionó 0,43 g (45%) de un sólido de color naranja.
D. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-etilbencil)-benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-etilbencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida mediante el método del Ejemplo de Referencia 41 utilizando 4-bromo-3-metil-5-aminoisoxazol (1,0 mmoles, 0,177 g), NaH (2,5 mmoles, 100 mg), cloruro de 2-(4-etilbencil)benzo[b]-tiofeno-3-sulfonilo (1,2 mmoles, 0,42 g) y THF (6 ml). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 50%) seguido de recristalización en cloroformo y hexanos proporcionaron 0,21 g (43%) de un sólido de color tostado, p.f. 128-130ºC.
Ejemplo de la invencion 48
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)bencil]benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida A. Alcohol \alpha-(2-benzo[b]tienil)-3,4-(metilendioxi)-bencílico
Se preparó alcohol \alpha-(2-benzo[b]tienil)-3,4-(metilendioxi)bencílico mediante el método del Ejemplo de Referencia 40A utilizando benzo[b]tiofeno (7,5 mmoles, 1,0 g), t-BuLi (1,7 M, 9,7 mmoles, 5,7 ml), piperonal (8,9 mmoles, 1,0 g) y THF (20 ml). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 20%) proporcionó 1,6 g (74%) de un sólido de color amarillo.
B. 2-[3,4-(metilendioxi)bencil]benzo[b]tiofeno
Se preparó 2-[3,4-(metilendioxi)bencil]benzo[b]-tiofeno mediante el método del Ejemplo de Referencia 47B utilizando alcohol \alpha-(2-benzo[b]tienil)-3,4-(metilen-dioxi)bencílico (6,2 mmoles, 1,8 g), trietilsilano (6,8 mmoles, 1,1 ml), CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y TFA (12,4 mmoles, 0,95 ml). La recristalización en hexanos proporcionó 1,2 g (73%) de un sólido de color naranja claro.
C. Cloruro de 2-[3,4-(metilendioxi)bencil]benzo[b]-tiofeno-3-sulfonilo
Se preparó cloruro de 2-[3,4-(metilendioxi)bencil]-benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo mediante el método del Ejemplo de Referencia 40B utilizando DMF (9,1 mmoles, 0,70 ml), cloruro de sulfurilo (7,7 mmoles, 0,62 ml) y 2-[3,4-(metilendioxi)bencil]benzo[b]tiofeno (4,6 mmoles, 1,2 g). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 5%) proporcionó 0,71 g (42%) de un sólido de color amarillo claro.
D. N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4- (metilendioxi)bencil]benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)bencil]benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida mediante el método del Ejemplo de Referencia 41 utilizando 4-bromo-3-metil-5-aminoisoxazol (1,0 mmoles, 0,177 g), NaH (2,5 mmoles, 100 mg), cloruro de 2-[3,4-(metilendioxi)bencil]benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo (1,1 mmoles, 0,40 g) y THF (7 ml). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 50%) seguido de recristalización en cloroformo y hexanos proporcionaron 0,23 g (45%) de un sólido cristalino de color tostado, p.f. 164-165ºC.
Ejemplo de referencia 49
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)benzo-2,1,3-tiadiazol-4-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)benzo-2,1,3-tiadiazol-4-sulfonamida a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de 2,1,3-tiadiazol-4-sulfonilo conforme a los procedimientos descritos en el Ejemplo de Referencia 39. El producto bruto se purificó mediante recristalización en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido cristalino, p.f. 177-179ºC, rendimiento del 34%.
Ejemplo de referencia 50
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-1-metilindol-2-sulfonamida A. Cloruro de 2-metilindol-2-sulfonilo
Se preparó cloruro de 2-metilindol-2-sulfonilo mediante el método del Ejemplo de Referencia 34 con 1-metilindol (7,8 mmoles, 1,0 ml), t-BuLi (1,7 M, 9,4 mmoles, 5,5 ml), dióxido de azufre, NCS (8,6 mmoles, 1,2 g) y THF (15 ml). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 2%) proporcionó 0,66 g (36%) de un sólido de color amarillo.
B. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-1-metilindol-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-1-metilindol-2-sulfonamida mediante el método del Ejemplo de Referencia 41 con 4-bromo-3-metil-5-aminoisoxazol (1,0 mmoles, 0,18 mg), NaH (2,5 mmoles, 60 mg), cloruro de 1-metilindol-2-sulfonilo (1,2 mmoles, 0,26 g) y THF (7 ml). La recristalización en cloroformo y hexano proporcionó 0,28 g (77%) de un sólido de color pardo, p.f. 132-134ºC.
Ejemplo de referencia 51
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2-dibenzofuranosulfonamida A. Cloruro de 2-dibenzofuranosulfonilo
Se calentó ácido 2-dibenzofuranosulfónico (12,8 mmoles) a 70ºC con oxicloruro de fósforo (1,30 ml, 14,0 mmoles) durante 2 horas. El oxicloruro de fósforo en exceso se eliminó a presión reducida. El residuo fue descompuesto con agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución de bicarbonato de sodio al 5%, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para rendir 2,9 g de cloruro de 2-dibenzofuranosulfonilo.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2-dibenzofurano-sulfonamida
El cloruro de 2-dibenzofuranosulfonilo de la etapa (a) se añadió a una solución de 5-amino-3,4-dimetilisoxazol (250 mg, 2,2 mmoles) y 4-(dimetil)aminopiridina (5 mg) en piridina seca (2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La piridina se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 25 ml), salmuera (25 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación de los disolventes dejó un residuo oleoso, que, tras la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol en cloroformo al 1% como eluyente), rindió un sólido de color blanco (rendimiento del 32%). La purificación se logró mediante recristalización en cloroformo/hexanos para dar un sólido "parecido al algodón", p.f. 173-175ºC (desc.).
Ejemplo de referencia 52
N-(4-Cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-(3,4-metilendioxi)fenil]etoxicarbonil-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-(3,4-metilendioxi)fenil]etoxicarbonil-3-sulfonamida mediante el mismo método que se describe en el Ejemplo de Referencia 97 con la excepción de que se utilizó 2-(3,4-metilendioxi)feniletanol en lugar de sesamol. El producto final se obtuvo mediante purificación HPLC en forma de un aceite de color amarillento, (500 mg, rendimiento del 25%).
Ejemplo de referencia 53
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-feniltiofeno-3-sulfonamida A. 3-bromo-2-fenil-tiofeno
Se añadieron sucesivamente tetrakis(trifenil-fosfina)-paladio (400 mg), Na_{2}CO_{3} (4 M, 80 ml, 320 mmoles) y ácido fenilbórico (3,81 g, 30,3 mmoles) en forma de una solución en etanol (80 ml) a una solución de 2,3-bromotiofeno (7,33 g, 30,3 mmoles) en benceno (100 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. La capa acuosa de la mezcla bruta se eliminó y la capa orgánica se diluyó con Et_{2}O (200 ml), se lavó con NaOH 1N (2 x 150 ml) y se secó (MgSO_{2}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía utilizando hexano como eluyente para dar 3-bromo-2-feniltiofeno en forma de un aceite claro (3,31 g, rendimiento del 47%).
B. Cloruro de 2-feniltiofeno-3-sulfonilo
Se añadió lentamente n-BuLi (2,38 M, 11,5 ml, 27,28 mmoles) a una solución de 3-bromo-2-fenil-tiofeno (22,73 mmoles) en éter (50 ml) a 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se hizo burbujear SO_{2} a través de la mezcla durante 15 minutos a 0ºC seguido de la adición de NCS (3,95 g, 29,55 mmoles) en forma de una suspensión en THF (20 ml). Los productos brutos se purificaron mediante cromatografía en columna (hexanos) para dar cloruro de 2-feniltiofeno-3-sulfonilo en forma de un sólido de color blanco (1,23 g, rendimiento del 34%).
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-feniltiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-fenil-tiofeno-3-sulfonamida a partir de cloruro de 2-fenil-3-tiofenosulfonilo utilizando el método descrito en el Ejemplo de Referencia 1. El producto se purificó mediante HPLC, rendimiento del 77%, sólido de color rojizo, p.f. 86-89ºC.
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Ejemplo de referencia 54
3-Fenoxi-N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)tiofeno-2-sulfonamida A. 3-Fenoxitiofeno
Se añadieron sucesivamente cloruro cuproso (3,08 g, 31,1 mmoles) y fenol (8,78 g, 93,3 mmoles) a una solución de 3-bromotiofeno (5,06 g, 31,1 mmoles) en piridina (150 ml). Después se añadió lentamente hidruro de sodio (3,73 g, 93,3 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral). La reacción se calentó a reflujo durante 20 horas en Argón. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con Et_{2}O (200 ml) y se lavó con NaOH 1 N (3 x 100 ml), HCl 1 N (2 x 150 ml) y NaOH 1 N (150 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía utilizando hexanos para dar 3-fenoxitiofeno en forma de un aceite claro (4,0 g, rendimiento del 74%).
B. Cloruro de 3-fenoxitiofeno-2-sulfonilo
Se añadió lentamente n-BuLi (2,38 M, 11,5 ml, 27,28 mmoles) a una solución de 3-fenoxitiofeno (4,0 g, 22,73 mmoles) en éter (50 ml) a 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se hizo burbujear SO_{2} a través de la mezcla durante 15 minutos a 0ºC seguido de la adición de NCS (3,95 g, 29,55 mmoles) en forma de una suspensión en THF (20 ml). La mezcla se dejó templar hasta 25ºC y se agitó durante 2 horas más. El precipitado se filtró, y el producto filtrado se concentró y se sometió a cromatografía (hexanos) para dar cloruro de 3-fenoxitiofeno-2-sulfonilo en forma de un sólido de color amarillento (1,03 g, rendimiento del 17%).
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-fenoxitiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-fenoxitiofeno-2-sulfonamida a partir de cloruro de 3-fenoxitiofeno-2-sulfonilo y 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol utilizando el método descrito en el Ejemplo de Referencia 1. El producto se recristalizó en acetonitrilo/H_{2}O para dar un sólido, p.f. 121-123ºC, rendimiento del 61%.
Ejemplo de referencia 55
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(4-isopropilfenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(4-isopropilfenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 24 a partir de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carboxil)tiofeno-3-sulfonamida y 4-isopropilanilina con un rendimiento del 19%. El producto bruto se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente. Este se purificó adicionalmente mediante HPLC (CH_{3}CN al 5% a CH_{3}CN al 100% a lo largo de 30 minutos) para dar un sólido.
Ejemplo de referencia 56
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(4-sec-butilfenil)-aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(4-sec-butilfenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 24 a partir de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carboxil)tiofeno-3-sulfonamida y 4-sec-butilanilina con un rendimiento del 25%. El producto bruto se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente. Este se purificó adicionalmente mediante HPLC (CH_{3}CN al 5% a CH_{3}CN al 100% a lo largo de 30 minutos) para dar un sólido, p.f. 205-208ºC.
Ejemplo de referencia 57
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(4-t-butilfenil)-aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(4-t-butilfenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 24 a partir de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carboxil)tiofeno-3-sulfonamida y 4-t-butilanilina con un rendimiento del 28%. El producto bruto se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente. Este se purificó adicionalmente mediante HPLC (CH_{3}CN al 5% a CH_{3}CN al 100% a lo largo de 30 minutos) para dar un sólido, p.f. 76-86ºC.
Ejemplo de referencia 58
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(4-butilfenil)-aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(4-butilfenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 24 a partir de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carboxil)tiofeno-3-sulfonamida y 4-butilanilina con un rendimiento del 18%. El producto bruto se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente. Este se purificó adicionalmente mediante HPLC (CH_{3}CN al 5% a CH_{3}CN al 100% a lo largo de 30 minutos) para dar un sólido.
Ejemplo de referencia 59
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)tiazol-2-sulfonamida A. Cloruro de tiazol-2-sulfonilo
Se disolvió tiazol (0,51 g, 6 mmoles) en THF (5 ml) y se enfrió a -78ºC en atmósfera de argón. Se añadió gota a gota con agitación constante n-butil litio (solución 2,5 M en hexano, 2,4 ml, 6 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 40 minutos. Se hizo burbujear dióxido de azufre a través de la mezcla de reacción durante 15 minutos a -78ºC. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente lentamente y se agitó durante 30 minutos. Se añadió NCS y la agitación continuó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. La eliminación del disolvente a presión reducida dio el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando hexano como eluyente, para dar cloruro de tiazol-2-sulfonilo en forma de un líquido (0,6 g, rendimiento del 54%).
B. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)tiazol-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)tiazol-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2 a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de tiazol-2-sulfonilo con un rendimiento del 57%. Este se purificó mediante HPLC (CH_{3}CN al 5% a CH_{3}CN al 100% a lo largo de 30 minutos) para dar un sólido, p.f. 175-177ºC.
Ejemplo de referencia 60
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)tiazol-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)tiazol-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2 a partir de 5-amino-4-cloro-3-metilisoxazol y cloruro de tiazol-2-sulfonilo con un rendimiento del 33%. Este se purificó mediante HPLC (CH_{3}CN al 5% a CH_{3}CN al 100% a lo largo de 30 minutos) para dar un sólido, p.f. 171-173ºC.
Ejemplo de referencia 61
N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)tiazol-2-sulfonamida
Se preparó N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)tiazol-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 14 a partir de 5-amino-3,4-dimetilisoxazol y cloruro de tiazol-2-sulfonilo con un rendimiento del 37%. Este se purificó mediante HPLC (CH_{3}CN al 5% a CH_{3}CN al 100% a lo largo de 30 minutos) para dar un sólido, p.f. 118-120ºC.
Ejemplo de referencia 62
5-Bencil-N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)tiofeno-2-sulfonamida A. Alcohol 1-(2-tienil)bencílico
Se añadió borohidruro de sodio (0,37 g, 10 mmoles) a 2-benzoiltiofeno (1,88 g, 10 mmoles) disuelto en una mezcla de metanol/THF (razón 1:10, 11 ml). Esto se agitó a la temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se descompuso mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. La eliminación del disolvente produjo alcohol 1-(2-tienil)bencílico en forma de un sólido (1,75 g, rendimiento del 92%).
B. 2-Benciltiofeno
Se añadió anhídrido acético (5 ml) a una solución de alcohol 1-(2-tienil)bencílico en piridina. La solución resultante se agitó a 70ºC durante 3 horas. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Esta se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. La eliminación del disolvente dio un producto bruto, haciéndolo pasar a través de gel de sílice utilizando una mezcla 3:1 de hexano/acetato de etilo para dar acetato de 1-(2-tienil)bencilo.
Una solución de acetato de 1-(2-tienil)bencilo en THF (5 ml) se añadió cuidadosamente a amoníaco líquido seco (100 ml). Se añadió metal de litio en pequeñas porciones hasta que persistía el color azul. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 30 minutos, y la reacción se sofocó mediante la adición de cloruro de amonio sólido. El residuo, una vez completada la evaporación del amoníaco líquido, se disolvió en agua (50 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. La eliminación del disolvente dio un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna utilizando hexano como eluyente para dar 2-benciltiofeno (1,2 g, rendimiento del 68%).
C. Cloruro de 5-benciltiofeno-2-sulfonilo
A una solución de 2-benciltiofeno (0,875 g, 5 mmoles) en cloroformo (2 ml) a 0ºC se añadió ácido clorosulfónico gota a gota y la reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue descompuesta vertiéndola sobre hielo triturado (20 g). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar ácido 5-benciltiofeno-2-sulfónico.
Se añadió pentacloruro de fósforo (2,08 gm 40 mmoles) a una solución de ácido 5-benciltiofeno-2-sulfónico en oxicloruro de fósforo (6,0 g, 40 mmoles) a 0ºC. La mezcla de reacción se mantuvo a 50ºC durante 1 hora, se enfrió a la temperatura ambiente, después se vertió sobre hielo triturado (50 g) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La eliminación del disolvente a presión reducida dio un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo en hexano al 3% para dar cloruro de 2-benciltiofeno-5-sulfonilo (0,6 g, rendimiento del 39%).
D. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-benciltiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-benciltiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2 a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de 5-bencil-2-tiofenosulfonilo con un rendimiento del 22%. El producto se purificó mediante HPLC (CH_{3}CN al 5% a CH_{3}CN al 100% a lo largo de 30 minutos) para dar un sólido, p.f. 49-50ºC.
Ejemplo de referencia 63
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-fenetiltiofeno-2-sulfonamida A. Alcohol 1-(3-tienil)fenetílico
Se añadió gota a gota bromuro de bencilo (25,65 g, 150 mmoles) a lo largo de 8 horas a una suspensión de magnesio (3,6 g, 150 mmoles) en éter (75 ml) disuelto en éter (30 ml). La mezcla resultante se enfrió a -10ºC. Después se añadió 3-tiofenocarboxaldehído en éter (45 ml) a lo largo de 30 minutos y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas. Esto se enfrió a 0ºC y la mezcla de reacción fue descompuesta mediante la adición de HCl 0,1 N. La capa de éter se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. La eliminación del disolvente produjo alcohol 1-(3-tienil)fenetílico (16 g, rendimiento del 78%).
B. Acetato de 1-(3-tienil)fenetilo
Se disolvió alcohol 1-(3-tienil)fenetílico (10 g, 49 mmoles) en una mezcla 2:1 de piridina y anhídrido acético (50 ml). Esto se agitó a 80ºC durante 4 horas. El exceso de mezcla de piridina y anhídrido acético se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (100 ml). Esta se extrajo con cloruro de metileno (3 x 75 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. La eliminación del disolvente produjo acetato de 1-(3-tienil)fenetilo (10,2 g, rendimiento del 84%).
C. 3-Fenetiltiofeno
Se añadió cuidadosamente acetato de 1-(3-tienil)feniletilo disuelto en THF (20 ml) a amoníaco líquido seco (300 ml). Se añadió metal de litio en pequeñas porciones hasta que persistía el color azul. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 30 minutos, y la reacción se sofocó mediante la adición de cloruro de amonio sólido. El residuo, una vez completada la evaporación del amoníaco líquido, se disolvió en agua (100 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (4 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. La eliminación del disolvente dio un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna utilizando hexano seguido de una mezcla de acetato de etilo en hexano como eluyente para dar 3-fenetiltiofeno (3,2 g, rendimiento del 34%) y acetato de 1-(3-tienil)fenetilo (sustancia de partida, 7 g).
D. Cloruro de 3-fenetiltiofeno-2-sulfonilo y cloruro de 4-fenetiltiofeno-2-sulfonilo
Se disolvió 3-fenetiltiofeno (0,94 g, 5 mmoles) en THF (12 ml) y se enfrió a -78ºC en atmósfera de argón. Se añadió gota a gota n-butil litio (solución 2,5 M en hexano, 4,4 ml, 5,5 mmoles) con agitación constante en atmósfera de argón. La mezcla de reacción resultante se agitó de -10ºC a 0ºC durante 3 horas, se enfrió a -78ºC y se hizo burbujear dióxido de azufre a través de la mezcla de reacción durante 15 minutos. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente lentamente y la agitación continuó durante 30 minutos. Se añadió NCS (1 g) y la agitación continuó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. La eliminación del disolvente a presión reducida dio un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo en hexano al 0,2% como eluyente, para dar cloruro de 3-fenetiltiofeno-2-sulfonilo (0,06 g, rendimiento del 4%) y cloruro de 4-fenetiltiofeno-2-sulfonilo (0,72 g, rendimiento del 45%).
E. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-fenetiltiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-fenetiltiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2 a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de 3-fenetil-2-tiofenosulfonilo con un rendimiento del 48%. Este se purificó mediante HPLC (CH_{3}CN al 5% a CH_{3}CN al 100% a lo largo de 30 minutos) para dar un sólido.
Ejemplo de referencia 64
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-4-fenetiltiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-4-fenetiltiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2 a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de 4-fenetil-2-tiofenosulfonilo con un rendimiento del 32%. Este se purificó mediante HPLC (CH_{3}CN al 5% a CH_{3}CN al 100% a lo largo de 30 minutos) para dar una goma.
Ejemplo de referencia 65
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-metoxifenil)-tiofeno-2-sulfonamida A. Cloruro de 5-bromotiofeno-2-sulfonilo
Se añadió gota a gota ácido clorosulfónico a lo largo de 20 minutos a una solución fría (-78ºC) de 2-bromotiofeno (16,3 g, 100 mmoles) en cloruro de metileno. Una vez completada la adición de ácido clorosulfónico, se retiró el baño refrigerante. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente lentamente (2 horas), se añadió gota a gota sobre el hielo triturado (1.000 g) y se extrajo con cloruro de metileno (4 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar un producto bruto. Este se purificó mediante cromatografía en columna utilizando hexano como eluyente para dar cloruro de 5-bromotiofeno-2-sulfonilo (22 g, rendimiento del 75%).
B. N-(5-bromotiofeno-2-sulfonil)pirrol
Se preparó N-(5-bromotiofeno-2-sulfonil)pirrol de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de referencia 33A a partir de cloruro de 5-bromotiofeno-2-sulfonilo y pirrol con un rendimiento del 88%. Este se purificó mediante recristalización utilizando hexano/acetato de etilo como disolvente.
C. Acido 3-metoxifenilborónico
Se preparó ácido 3-metoxifenilborónico de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 33B a partir de 3-bromoanisol y borato de triisopropilo con un rendimiento del 82%. Este se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
D. N-[5-(3-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol
Se preparó N-[5-(3-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonil]-pirrol de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 32C a partir de ácido 3-metoxifenilborónico y N-(5-bromotiofeno-2-sulfonil)pirrol con un rendimiento del 93%. Este se purificó mediante recristalización utilizando hexano/acetato de etilo como disolvente.
E. Cloruro de 5-(3-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonilo
A una suspensión de N-[5-(3-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol (1,4 g, 4,5 mmoles) en etanol (15 ml) se añadió una solución 6 N de hidróxido de sodio (15 ml) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente. El etanol se eliminó a presión reducida y el precipitado resultante se filtró y se secó a vacío (1,1 g, rendimiento del 91%).
Se añadió pentacloruro de fósforo (2,08 g, 10 mmoles) a la suspensión de la sal de sodio de ácido sulfónico (0,62 g, 2,5 mmoles) (obtenida de la etapa anterior) en oxicloruro de fósforo (0,93 ml, 10 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Esta fue descompuesta añadiéndola a hielo triturado y el producto se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. La eliminación del disolvente dio el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo en hexano al 2% para dar cloruro de 5-(3-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonilo (0,51 g, 75%).
F. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-metoxifenil)-tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2 a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de 5-(3-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonilo con un rendimiento del 48%. Este se purificó mediante HPLC (CH_{3}CN al 5% a CH_{3}CN al 100% a lo largo de 30 minutos) para dar un sólido.
Ejemplo de referencia 66
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-metilfuranil)-tiofeno-2-sulfonamida A. N-(pirrolo)-5-(2-metilfuranil)tiofeno-2-sulfonamida
Se añadió t-BuLi (solución 1,7 M en hexano, 7,9 ml, 14,6 mmoles) gota a gota bajo agitación constante en atmósfera de nitrógeno a una solución de 2-metilfurano (1,0 g, 12 mmoles) a -78ºC. La solución se templó después a -10ºC y la agitación continuó durante 45 minutos. La solución se añadió después a una solución de cloruro de cinc (27 ml de una solución 0,5 M en THF) a -30ºC y después se templó a la temperatura ambiente a la cual continuó la agitación durante 1 hora produciendo una solución clara de color amarillo pálido. La solución se transfirió después a través de una cánula de acero en nitrógeno a una solución de N-(pirrol)-5-bromotiofeno-2-sulfonamida (Ejemplo de Referencia 33A, 3,5 g, 12 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (693 mg, 0,6 mmoles) en THF (15 ml) a -78ºC. La solución se templó después a la temperatura ambiente y se agitó durante un período de 2 horas. La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 2% produjo 680 mg de N-(pirrolo)-5-(2-metilfuranil)tiofeno-2-sulfonamida en forma de polvo de color amarillo pálido (rendimiento del 19%).
B. cloruro de 2-(2-metilfuranil)tiofeno-5-sulfonilo
Se preparó cloruro de 2-(2-metilfuranil)tiofeno-5-sulfonilo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 33D a partir de N-(pirrol)-5-(2-metilfuranil)tiofeno-2-sulfonamida (300 mg, 1,02 mmoles). La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% produjo 145 mg (53%) del cloruro de sulfonilo en forma de un sólido de color amarillo pálido.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-metilfuranil)-tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-metilfuranil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2. La reacción de cloruro de 2-(2-metilfuranil)tiofeno-5-sulfonilo (55 mg, 0,21 mmoles) con 5-amino-4-bromo-3-metil-isoxazol (41 mg, 0,21 mmoles), tras la purificación mediante cromatografía en columna utilizando MeOH/CHCl_{3} al 10%, produjo 45 mg de la sulfonamida pura en forma de un semisólido de color pardo, rendimiento del 54%, p.f. 123-124ºC.
Ejemplo de referencia 67
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-metoxifenil)-tiofeno-2-sulfonamida A. N-[5-(4-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol
Se preparó N-[5-(4-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonil]-pirrol de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 32C, a partir de ácido 4-metoxifenilborónico y N-(bromotiofeno-2-sulfonil)pirrol. La recristalización utilizando hexano/acetato de etilo produjo un sólido con un rendimiento cuantitativo.
B. 5-clorosulfonil-2-(4-metoxifenil)tiofeno
Una solución de N-[5-(4-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol (1,4 g, 4,5 mmoles) se suspendió en etanol (15 ml). Se añadió una solución de hidróxido de sodio 6 N, y la suspensión resultante se sometió a reflujo durante 14 horas para dar una solución clara. Esta se enfrió a la temperatura ambiente. El etanol se eliminó a presión reducida. Se formó un precipitado al reposar a la temperatura ambiente que se filtró y se lavó con cloruro de metileno y se secó a vacío dando un sólido (1,2 g, 91%).
El sólido (0,67 g, 2,5 mmoles) se suspendió en oxicloruro de fósforo (0,92 ml, 10 mmoles) y se añadió pentacloruro de fósforo (2,08 g, 10 mmoles). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción fue descompuesta vertiéndola sobre hielo triturado (50 g). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente a presión reducida dio un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna utilizando EtOAc en hexano al 2% como disolvente para dar 5-clorosulfonil-2-(4-metoxifenil)tiofeno (530 mg, 86%).
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-metoxifenil)-tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 1. La reacción de 5-clorosulfonil-2-(4-metoxifenil)tiofeno con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol produjo N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonamida con un rendimiento del 50%, p.f. 128-130ºC.
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Ejemplo de referencia 68
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-tienil)tiofeno-2-sulfonamida A. Acido 3-tiofenoborónico
Se añadió gota a gota n-butil litio (solución 2,5 M en hexano, 20 ml, 50 mmoles) a una solución de 3-bromotiofeno (8,15 g, 50 mmoles) en THF (20 ml) a -78ºC en atmósfera de argón. La solución resultante se agitó a-78ºC durante 45 minutos, y después se añadió a una solución de borato de triisopropilo (9,4 g, 50 mmoles) en THF a -78ºC a lo largo de 30 minutos a través de una cánula de acero. La mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas y se descompuso mediante la adición de 100 ml de HCl 1 N. la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se extrajeron con NaOH 1 M (3 x 30 ml), el extracto acuoso se aciduló con HCl concentrado a pH 2 y se extrajo con éter (3 x 50 ml). El extracto de éter combinado se lavó una vez con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. La eliminación del disolvente produjo ácido 3-tienilborónico en forma de un sólido (5,2 g, rendimiento del 80%).
B. N-[5-(3-tienil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol
Se preparó N-[5-(3-tienil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 32C a partir de ácido 3-tienilborónico y N-(5-bromotiofeno-2-sulfonil)pirrol con un rendimiento cuantitativo. Este se purificó mediante recristalización utilizando hexano/acetato de etilo como disolvente.
C. Cloruro de 5-(3-tienil)tiofeno-2-sulfonilo
Se preparó cloruro de 5-(3-tienil)tiofeno-2-sulfonilo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 64E a partir de N-[5-(4-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol con un rendimiento del 74%.
D. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-tienil)-tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-tienil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2 a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y cloruro de 5-(3-tienil)tiofeno-2-sulfonilo con un rendimiento del 40%. Este se purificó mediante HPLC (CH_{3}CN al 5% a CH_{3}CN al 100% a lo largo de 30 minutos) para dar un sólido.
Ejemplo de referencia 69
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)furano-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)furano-2-sulfonamida mediante el método del Ejemplo de Referencia 1 con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol (0,266 g, 1,5 mmoles), NaH (dispersión en aceite al 60%) (0,15 g, 3,8 mmoles) y cloruro de furano-2-sulfonilo (Ejemplo 36A) (0,30 mg, 1,8 mmoles). La cromatografía instantánea (EtOAc/hexano al 50%) y la recristalización en CHCl_{3} y hexano proporcionó 90 mg (rendimiento del 20%) de cristales de color amarillo claro (p.f. 117-119ºC).
Ejemplo de referencia 70
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(feniltio)furano-2-sulfonamida A. 2-(feniltio)furano
Se añadió t-BuLi (1,7 M, 10 ml, 1,7 mmoles) a una solución de furano (1,24 ml, 17 mmoles) en 20 ml de THF a -60ºC. Al cabo de 30 minutos, se añadió sulfuro de difenilo (3,7 g, 17 mmoles) a través de una cánula en 8 ml de THF. La reacción se templó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, después se diluyó con 150 ml de éter y se lavó con NaOH al 3% (3 x 100 ml). la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para recoger 2,92 g (rendimiento del 97%) de un líquido de color amarillo.
B. cloruro de 5-feniltiofurano-2-sulfonilo
Se preparó cloruro de 5-feniltiofurano-2-sulfonilo mediante el método del Ejemplo 34A con 5-feniltiofurano (1,5 g, 8,5 mmoles), t-BuLi (1,2 M, 8,9 mmoles, 5,3 ml) y NCS (1,14 g, 8,5 mmoles). La cromatografía instantánea (EtOAc/hexano al 5%) proporcionó 1,61 g (rendimiento del 69%) de un líquido de color amarillo-naranja.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(feniltio)furano-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(feniltio)furano-2-sulfonamida mediante el método del Ejemplo de Referencia 1 con 4-bromo-3-metil-2-aminoisoxazol (0,354 g, 2,0 mmoles), NaH (dispersión en aceite al 60%) (0,20 g, 5,0 mmoles) y cloruro de 5-feniltiofurano-2-sulfonilo (0,66 g, 2,4 mmoles). La cromatografía instantánea (EtOAc/hexano al 50%) y la recristalización en CHCl_{3}/hexano proporcionaron 82 mg (rendimiento del 10%) de un sólido de color tostado (p.f. 90-91,5ºC).
Ejemplo de referencia 71
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-fenilfurano-2-sulfonamida A. 2-Fenilfurano
Se preparó 2-fenilfurano mediante el método del Ejemplo 32C a partir de 2-bromofurano (0,93 g, 6,3 mmoles), carbonato de sodio (18 ml de una solución acuosa 2 M), ácido fenilbórico (0,93 g, 7,6 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,36 g, 0,32 mmoles). La cromatografía instantánea con hexano proporcionó 0,79 g (rendimiento del 87%) de un líquido incoloro.
B. cloruro de 5-fenilfurano-2-sulfonilo
Se preparó cloruro de 5-fenilfurano-2-sulfonilo mediante el método del Ejemplo de Referencia 34A con 2-fenilfurano (0,79 g, 5,5 mmoles), t-BuLi (1,7 M, 6,0 mmoles, 3,6 ml) y NCS (0,73 g, 5,5 mmoles). La cromatografía instantánea (EtOAc/hexano al 5%) proporcionó 0,84 g (rendimiento del 63%) de un sólido de color rojo claro.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-fenilfurano-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-fenilfurano-2-sulfonamida mediante el método del Ejemplo 1 con 4-bromo-3-metil-2-aminoisoxazol (0,354 g, 2,0 mmoles), NaH (dispersión en aceite al 60%) (0,20 g, 5,0 mmoles) y cloruro de 5-fenilfurano-2-sulfonilo (0,58 g, 2,4 mmoles). La cromatografía instantánea (EtOAc/hexano al 50%) y la recristalización en CHCl_{3}/hexano proporcionaron 0,23 g (rendimiento del 29%) de un cristales de color amarillo claro (p.f. 124-126ºC).
Ejemplo de referencia 72
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-isopropilfenil)-tiofeno-2-sulfonamida A. Acido 4-isopropenilfenilborónico
Se preparó ácido 4-isopropenilfenilborónico de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 33B a partir de 1-bromo-4-etilbenceno. El ácido borónico se aisló en forma de un polvo de color blanco con un rendimiento del 63%, p.f. 133-135.
B. N-[5-(4-isopropilfenil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol
Se preparó N-[5-(4-isopropilfenil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 33C, a partir de ácido 4-isopropilfenilborónico y N-(5-bromotiofenosulfonil)-pirrol. La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 10% produjo la sulfonamida pura en forma de un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 84%, p.f. 112-114ºC.
C. 5-clorosulfonil-2-(4-etilfenil)tiofeno
Se preparó 5-clorosulfonil-2-(4-etilfenil)tiofeno de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 33D. La hidrólisis de 526 mg (1,59 mmoles) de N-[5-(4-isopropiltiofeno)-2-sulfonil]pirrol con hidróxido de sodio 6 N seguido de cloración utilizando oxicloruro de fósforo y pentacloruro de fósforo produjo el cloruro de sulfonilo bruto en forma de un aceite oscuro. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% rindió 262 mg (55%) del cloruro de sulfonilo puro en forma de un aceite de color pardo claro.
D. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-isopropil-fenil)tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-isopropilfenil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2. La reacción de 5-clorosulfonil-2-(4-isopropil)tiofeno (260 mg, 0,87 mmoles) con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol (161 mg, 0,91 mmoles) produjo tras la cromatografía instantánea utilizando MeOH/CHCl_{3} al 10% un sólido de color pardo pálido (265 mg) que se purificó adicionalmente utilizando HPLC preparativa para dar la sulfonamida pura en forma de un sólido de color tostado claro, p.f. 114-116ºC.
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Ejemplo de referencia 73
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-propilfenil)-tiofeno-2-sulfonamida A. 1-bromo-4-propilbenceno
Una solución de 1-bromopropano (1,32 g, 0,6 mmoles) se añadió gota a gota a la temperatura ambiente a una velocidad tal que se mantuvo un reflujo suave a una suspensión de magnesio (158 mg, 12 mmoles) en tetrahidrofurano seco. La suspensión turbia se almacenó a la temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales para producir una solución de color gris que después se añadió gota a gota a lo largo de 15 minutos a una mezcla de 1-yodo-4-bromobenceno (3,0 g, 10,6 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) en 50 ml de benceno seco a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas, se diluyó con 50 ml de agua, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron para rendir 1,69 g (80%) de un aceite de color pardo claro, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
B. ácido 4-propilfenilborónico
A una suspensión de virutas de magnesio (217 mg, 8,9 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano seco en argón, se añadió un cristal de yodo junto con una solución de 4-bromopropilbenceno (1,69 g, 8,5 mmoles) disueltos en 6 ml de tetrahidrofurano a una velocidad tal que se mantuvo un reflujo suave. La solución se sometió a reflujo durante 0,5 horas adicionales, se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió en porciones a lo largo de 10 minutos a una solución de borato de trimetilo (924 mg, 8,9 mmoles) disuelta previamente en 4 ml de éter seco a -78ºC. Al cabo de 30 minutos, la solución se templó a la temperatura ambiente; y la agitación continuó durante 90 minutos. La reacción se sofocó después mediante la adición de 2 ml de una solución de ácido clorhídrico al 10%. El tetrahidrofurano se eliminó a presión reducida y el residuo restante se extrajo con éter dietílico (3 x 25 ml). Los extractos de éter combinados se extrajeron con NaOH 0,1 M (3 x 25 ml) y la capa acuosa resultante se aciduló a pH 2,0 utilizando HCl 6 N, después se volvió a extraer con éter dietílico (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 25 ml), salmuera (1 x 25 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente dejó un sólido de color pardo que se filtró a través de un pequeño tapón de gel de sílice utilizando MeOH/CHCl_{3} al 10%. La evaporación dejó 448 mg (32%) de un sólido de color pardo, p.f. 90-93ºC.
C. N-[5-(4-propilfenil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol
Se preparó N-[5-(4-propilfenil)tiofeno-2-sulfonil]-pirrol de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 33C, a partir de ácido 4-propilfenilborónico y N-(5-bromotiofenosulfonil)pirrol. La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 10% produjo la sulfonamida pura en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 55%, p.f. 106-108ºC.
D. 5-clorosulfonil-2-(4-propilfenil)tiofeno
Se preparó 5-clorosulfonil-2-(4-propilfenil)tiofeno de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 33D. La hidrólisis de 240 mg (0,73 mmoles) de N-[5-(4-propilfenil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol con NaOH 6 N seguido de cloración utilizando oxicloruro de fósforo y pentacloruro de fósforo produjo el cloruro de sulfonilo bruto en forma de un aceite de color pardo verdoso. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% rindió 83 mg (81%) del cloruro de sulfonilo puro en forma de un aceite de color amarillo pálido.
E. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-propilfenil)-tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-propilfenil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 2. La reacción de 5-clorosulfonil-2-(4-isopropil)tiofeno (260 mg, 0,87 mmoles) con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol (161 mg, 0,91 mmoles) rindió tras la cromatografía instantánea utilizando MeOH/CHCl_{3} un sólido de color pardo (76,1 mg) que se purificó adicionalmente utilizando HPLC preparativa para dar la sulfonamida pura en forma de un aceite de color tostado.
Ejemplo de la invención 74
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3,4,5-trimetoxibencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida A. alcohol \alpha-(2-benzo[b]tienil)-3,4,5-trimetoxi-bencílico
Se preparó alcohol \alpha-(2-benzo[b]tienil)-3,4,5-trimetoxibencílico de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 40A. La reacción de benzo[b]tiofeno (7,5 mmoles, 1,0 g), t-BuLi (1,7 M, 9,7 mmoles, 5,7 ml) y 3,4,5-trimetoxibenzaldehído (8,9 mmoles, 1,8 g) en THF (20 ml) rindió, tras la cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo/hexanos al 50%, 2,4 g (97%) de un sólido de color amarillo-blanco.
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B. 2-(3,4,5-trimetoxibencil)benzo[b]tiofeno
Se preparó 2-(3,4,5-trimetoxibencil)benzo[b]tiofeno de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 47B. La reacción de alcohol \alpha-(2-benzo[b]tienil)-3,4,5-trimetoxibencílico (4,5 mmoles, 1,5 g), trietilsilano (5,0 mmoles, 0,80 ml), CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y TFA (9,1 mmoles, 0,70 ml) rindió, tras la cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo/hexanos al 20%, 0,77 g (54%) de un sólido de color blanco.
C. cloruro de 2-(3,4,5-trimetoxibencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo
Se preparó cloruro de 2-(3,4,5-trimetoxibencil)-benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 40B. La reacción de dimetilformamida (DMF; 4,8 mmoles, 0,40 ml), cloruro de sulfurilo (4,1 mmoles, 0,33 ml) y 2-(3,4,5-trimetoxibencil)benzo[b]tiofeno (2,4 mmoles, 0,33 ml) rindió, tras la cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo/hexanos al 20%, 0,29 g (30%) de un aceite de color amarillo-naranja.
D. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3,4,5-trimetoxibencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3,4,5-trimetoxibencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 41. La reacción de 4-bromo-3-metil-5-aminoisoxazol (0,55 mmoles, 97 mg), NaH (1,4 mmoles, 55 mg), y cloruro de 2-(3,4,5-trimetoxibencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo (0,66 mmoles, 0,27 g) en THF (2 ml) rindió, tras la cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo/hexanos al 50% y la recristalización en cloroformo y hexanos, 94 mg de un sólido de color tostado, p.f. 154-156ºC.
Ejemplo de referencia 75
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-etil-5-metilbenzo-[b]tiofeno-3-sulfonamida A. 2-etil-5-metilbenzo[b]tiofeno
Se preparó 2-etil-5-metilbenzo[b]tiofeno de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 40A. La reacción de 5-metilbenzo[b]tiofeno (3,4 mmoles, 0,50 g), t-BuLi (1,7 M, 5,1 mmoles, 3,0 ml) y yoduro de etilo (6,8 mmoles, 0,54 ml) en THF (10 ml) rindió 0,58 g (97%) de un líquido de color amarillo claro.
B. cloruro de 2-etil-5-metilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonilo
Se preparó cloruro de 2-etil-5-metilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonilo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 40B. La reacción de DMF (6,5 mmoles, 0,50 ml), cloruro de sulfurilo (5,5 mmoles, 0,44 ml) y 2-etil-5-metilbenzo[b]tiofeno (3,2 mmoles, 0,57 g) produjo, tras la cromatografía instantánea, utilizando acetato de etilo/hexanos al 2%, 0,58 g (66%) de un sólido de color naranja.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-etil-5-metilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-etil-5-metilbenzo-[b]tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 41. La reacción de 4-bromo-3-metil-5-aminoisoxazol (1,0 mmoles, 0,18 g), NaH (2,5 mmoles, 0,10 g), y cloruro de 2-etil-5-metilbenzo[b]tiofeno-3-sulfonilo (1,3 mmoles, 0,36 g) en THF (6 ml) rindió, tras la recristalización en cloroformo y hexanos, 0,25 g de un sólido cristalino de color pardo claro, p.f. 176-178ºC.
Ejemplo de la invención 76
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)bencil]benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)bencil]benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 41. La reacción de 4-cloro-3-metil-5-aminoisoxazol (0,61 mmoles, 81 mg), NaH (1,5 mmoles, 61 mg), y cloruro de 2-[3,4-(metilendioxi)bencil]-benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo (0,74 mmoles, 0,27 g) en THF (4 ml) rindió, tras la cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo/hexanos al 50% seguido de recristalización en acetato de etilo y hexanos, 0,23 g (81%) de un sólido de color pardo claro, p.f. 178-181ºC.
Ejemplo de la invención 77
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3,4-dimetoxibencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida A. alcohol \alpha-(2-benzo[b]tienil)-3,4-dimetilbencílico
Se preparó alcohol \alpha-(2-benzo[b]tienil)-3,4-dimetilbencílico de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 40A. La reacción de benzo[b]tiofeno (7,5 mmoles, 1,0 g), t-BuLi (1,7 M, 9,7 mmoles, 5,7 ml) y 3,4-dimetoxibenzaldehído (8,9 mmoles, 1,5 g) en THF (20 ml) rindió, tras la cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo/hexanos al 30%, 2,25 g (\sim100%) de un sólido gomoso de color blanco.
B. 2-(3,4-dimetoxibencil)benzo[b]tiofeno
Se preparó 2-(3,4-dimetoxibencil)benzo[b]tiofeno de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 47B. La reacción de alcohol \alpha-(2-benzo[b]tienil)-3,4-dimetoxibencílico (7,5 mmoles, 2,25 g), trietilsilano (8,2 mmoles, 1,3 ml), CH_{2}Cl_{2} (20 ml) en TFA (15 mmoles, 1,2 ml) rindió, tras la cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo/hexanos al 10%, 1,77 g (84%) de un aceite incoloro.
C. cloruro de 2-(3,4-dimetoxibencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo
Se preparó cloruro de 2-(3,4-dimetoxibencil)-benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 40B. La reacción de DMF (90 mmoles, 7 ml), y 2-(3,4-dimetoxibencil)benzo[b]tiofeno (6,0 mmoles, 1,7 g) rindió, tras la cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo/hexanos al 15%, 1,24 g (54%) de un aceite de color verde.
D. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3,4-dimetoxibencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3,4-dimetoxibencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 41. La reacción de 4-bromo-3-metil-5-aminoisoxazol (1,0 mmoles, 0,18 g), NaH (2,5 mmoles, 60 mg), y cloruro de 2-(3,4-dimetoxibencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo (1,2 mmoles, 0,44 g) en THF (6 ml), tras la recristalización en cloroformo y hexanos, rindió 0,42 g (80%) de un sólido de color pardo, p.f. 151-153ºC.
Ejemplo de referencia 78
N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(3,4-metilendioxi)benzo-[b]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(3,4-metilendioxi)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 41. La reacción de 3,4-dimetil-5-aminoisoxazol (1,0 mmoles, 0,11 g), NaH (2,5 mmoles, 60 mg), y cloruro de 2-[3,4-(metilendioxi)bencil]benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo (1,1 mmoles, 0,40 g) en THF (6 ml) rindió, tras la cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo/hexanos al 50% seguido de recristalización en cloroformo y hexanos, 0,35 g (79%) de un sólido de color tostado, p.f. 135-137ºC.
Ejemplo de referencia 79
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-metoxibencil)benzo-[b]tiofeno-3-sulfonamida A. alcohol \alpha-(2-benzo[b]tienil)-4-metoxibenzólico
Se preparó alcohol \alpha-(2-benzo[b]tienil)-4-metoxibenzólico de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 40A con benzo[b]tiofeno (7,5 mmoles, 1,0 g), t-BuLi (1,7 M, 10,4 mmoles, 6,1 ml), 4-metoxibenzaldehído (8,9 mmoles, 1,1 ml) y THF (20 ml). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 20%), proporcionó 1,75 g (87%) de un sólido de color amarillo.
B. 2-(4-metoxibencil)benzo[b]tiofeno
Se preparó 2-(4-metoxibencil)benzo[b]tiofeno mediante el método del Ejemplo de Referencia 47B con alcohol \alpha-(2-benzo[b]tienil)-4-metoxibencílico (1,9 mmoles, 0,50 g), trietilsilano (2,0 mmoles, 0,32 ml), CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y TFA (3,7 mmoles, 0,30 ml). La recristalización con hexanos y cloroformo proporcionó 0,40 (85%) de un sólido de color rosa.
C. cloruro de 2-(4-metoxibencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo
Se preparó cloruro de 2-(4-metoxibencil)-benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo mediante el método del Ejemplo de Referencia 40B con DMF (3,2 mmoles, 0,24 ml), cloruro de sulfurilo (2,7 mmoles, 0,22 ml) y 2-(4-metoxibencil)benzo[b]tiofeno (1,6 mmoles, 0,4 g). La cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% proporcionó 0,19 g (33%) de un aceite de color amarillo claro.
D. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-metoxibencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-metoxibencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida mediante el método del Ejemplo de Referencia 41 con 4-bromo-3-metil-5-aminoisoxazol (0,48 mmoles, 85 mg), NaH (1,2 mmoles, 48 mg), y cloruro de 2-(4-metoxibencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo (0,53 mmoles, 0,19 g) y THF (3 ml). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 50%) seguido de recristalización en metanol y agua proporcionó 46 mg (20%) de un sólido cristalino de color blanco, p.f. 120-122ºC.
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Ejemplo de referencia 80
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2-metoxibencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida A. alcohol \alpha-(2-benzo[b]tiofeno)-2-metoxibencílico
Se preparó alcohol \alpha-(2-benzo[b]tiofeno)-2-metoxibencílico mediante el método del Ejemplo de Referencia 47A con benzo[b]tiofeno (7,5 mmoles, 1,0 g), t-BuLi (1,7 M, 9,7 mmoles, 5,7 ml), 2-metoxibenzaldehído (8,9 mmoles, 1,1 g) y THF (20 ml). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 20%) proporcionó 1,9 g (96%) de un aceite de color amarillo.
B. 2-(2-Metoxibencil)benzo[b]tiofeno
Se preparó 2-(2-metoxibencil)benzo[b]tiofeno mediante el método del Ejemplo 47B, a alcohol \alpha-(2-benzo[b]tiofeno)-2-metoxibencílico (7,1 mmoles, 1,9 g), trietilsilano (7,9 mmoles, 1,3 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC se añadió TFA (14,3 mmoles, 1,1 ml). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 2%) proporcionó 1,31 g (72%) de un sólido de color amarillo.
C. cloruro de 2-(2-metoxibencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo
Se preparó cloruro de 2-(2-metoxibencil)-benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo mediante el método del Ejemplo de Referencia 40B con cloruro de sulfurilo (8,4 mmoles, 0,7 ml), DMF (9,8 mmoles, 0,8 ml) y 2-(2-metoxibencil)benzo[b]tiofeno (4,9 mmoles, 1,25 g). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 2%) proporcionó 0,94 g (54%) de un sólido de color amarillo.
D. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2-metoxibencil)-benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2-metoxibencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida mediante el método del Ejemplo de Referencia 41 con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol (1,0 mmoles, 0,18 g), NaH (2,5 mmoles, 100 mg), cloruro de 2-(2-metoxibencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo (1,4 mmoles, 0,49 g) y THF (7 ml). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 50%) seguida de recristalización proporcionó 0,30 g (61%) de un sólido de pardo, p.f. 80-84ºC.
Ejemplo de referencia 81
N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(4-clorobencil)-benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida A. alcohol \alpha-(2-benzo[b]tienil)-4-clorobencílico
Se preparó alcohol \alpha-(2-benzo[b]tienil)-4-clorobencílico mediante el método del Ejemplo de Referencia 40A con benzo[b]tiofeno (7,5 mmoles, 1,0 g), t-BuLi (1,7 M, 9,7 mmoles, 5,7 ml), 4-clorobenzaldehído 9,7 mmoles, 1,4 g) y THF (20 ml). El material bruto (2,45 g) se recogió después sin purificación adicional.
B. 2-(4-clorobencil)benzo[b]tiofeno
Se preparó 2-(4-clorobencil)benzo[b]tiofeno mediante el método del Ejemplo 47B con alcohol \alpha-(2-benzo[b]tiofeno)-4-clorobencílico (8,9 mmoles, 2,45 g), trietilsilano (9,8 mmoles, 1,6 mmoles), CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y TFA (13,4 mmoles, 1,0 ml). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 1%) proporcionó 1,3 g (67% - 2 etapas) de un sólido de color blanquecino.
C. cloruro de 2-(4-clorobencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo
Se preparó cloruro de 2-(4-clorobencil)-benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo mediante el método del Ejemplo de Referencia 40B con DMF (70 mmoles, 5,4 ml), cloruro de sulfurilo (2,3 mmoles, 1,9 ml) y 2-(4-clorobencil)benzo[b]tiofeno (4,6 mmoles, 1,2 g). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 2%) proporcionó 0,51 g (31%) de un aceite de color naranja-amarillo.
D. N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(4-clorobencil)-benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(4-clorobencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida mediante el método del Ejemplo de Referencia 41 con 3,4-dimetil-5-aminoisoxazol (1,2 mmoles, 1,4 g), NaH (3,0 mmoles, 73 mg), cloruro de 2-(4-clorobencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo (1,4 mmoles, 0,50 g) y THF (8 ml). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 50%) seguida de recristalización en metanol y agua proporcionó 1,04 g (27%) de un sólido de color amarillo, p.f. 100-102ºC.
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Ejemplo de referencia 82
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-dimetilamino-bencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida A. alcohol \alpha-(2-benzo[b]tienil)-4-dimetilamino-bencílico
Se preparó alcohol \alpha-(2-benzo[b]tienil)-4-dimetilaminobencílico mediante el método del Ejemplo de Referencia 40A con benzo[b]tiofeno (7,5 mmoles, 1,0 g), t-BuLi (1,7 M, 8,9 mmoles, 5,3 ml), 4-dimetilamino-benzaldehído (8,9 mmoles, 1,3 g) y THF (20 ml). El producto bruto (2,4 g) se recogió directamente sin purificación adicional.
B. 2-(4-dimetilaminobencil)benzo[b]tiofeno
Se preparó 2-(4-dimetilaminobencil)benzo[b]tiofeno mediante el método del Ejemplo 47B con alcohol \alpha-(2-benzo[b]tienil)-4-dimetilaminobencílico (7,5 mmoles, 2,1 g), trietilsilano (2,8 mmoles, 1,3 mmoles), CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y TFA (11,2 mmoles, 0,9 ml). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 10%) proporcionó 1,5 g (73% - 2 etapas) de un sólido de color blanco.
C. cloruro de 2-(4-dimetilaminobencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo
Se añadió ácido clorosulfónico (9,4 mmoles, 0,6 ml) a 2-(4-dimetilaminobencil)benzo[b]tiofeno (3,7 mmoles, 1,0 g) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a -78ºC. La solución se agitó 20 minutos a -78ºC. Se añadieron oxicloruro de fósforo (11,2 mmoles, 1,0 ml) y pentacloruro de fósforo (11,2 mmoles, 2,3 g) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente y se continuó agitando 1,5 horas más seguido de dilución con hielo (\approx200 ml) y extracción con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó cuidadosamente con NaHCO_{3} saturado (3 x 100 ml), después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 5%) proporcionó 0,61 g (45%) de un aceite de color amarillo.
D. N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-dimetilamino-bencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-dimetilaminobencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida mediante el método del Ejemplo de Referencia 41 con 4-cloro-3-metil-5-aminoisoxazol (0,52 mmoles, 69 mg), NaH (1,3 mmoles, 31 mg), cloruro de 2-(4-dimetil-aminobencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo (0,58 mmoles, 0,21 g) y THF (4 ml). La cromatografía instantánea (metanol/cloroformo al 5%) proporcionó 0,16 g (66%) de un sólido gomoso de color amarillo, p.f. 105-110ºC.
Ejemplo de referencia 83
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2,5-dimetilfurano-3-sulfonamida A. cloruro de 2,5-dimetil-furano-3-sulfonilo
Se preparó cloruro de 2,5-dimetil-furano-3-sulfonilo mediante el método del Ejemplo de Referencia 40B con DMF (28 mmoles, 2,2 ml), cloruro de sulfurilo (24 mmoles, 1,9 ml) y 2,5-dimetilfurano (14 mmoles, 1,5 ml). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 5%) proporcionó 0,61 g (22%) de un líquido de color amarillo.
B. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2,5-dimetil-furano-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2,5-dimetil-furano-3-sulfonamida mediante el método del Ejemplo de Referencia 41 con 4-bromo-3-metil-5-amino-isoxazol (2,0 mmoles, 0,35 g), NaH (5,0 mmoles, 200 mg), cloruro de 2,5-dimetil-furano-3-sulfonilo (2,4 mmoles, 0,47 g) y THF (9 ml). La cromatografía instantánea (metanol/cloroformo al 5%) seguida de recristalización en cloroformo y hexanos proporcionó 0,21 g (31%) de un sólido de color pardo claro, p.f. 85,5-87ºC.
Ejemplo de referencia 84
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2,5-dimetil-4-feniltiofeno-3-sulfonamida A. 2,5-dimetil-3,4-dibromotiofeno
Se añadió NBS (13,2 mmoles, 2,4 g) a 2,5-dimetiltiofeno (5,3 mmoles, 0,59 g) en CHCl_{3} (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas, después se diluyó con éter (50 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml). La capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea (hexanos) proporcionó 1,2 g (84%) de un sólido de color blanco.
B. 2,5-dimetil-3-bromo-4-feniltiofeno
Se añadió ácido fenilborónico (5,0 mmoles, 0,61 g) a 2,5-dimetil-3,4-bromotiofeno (4,5 mmoles, 1,2 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,23 mmoles, 0,26 g) y Na_{2}CO_{3} (2M, 26 mmoles, 13 ml) en benceno (20 ml). La mezcla de reacción bifásica se calentó a reflujo durante 24 horas después se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con éter (100 ml) y se lavó con agua (100 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea (hexanos) proporcionó 0,60 g (49%) de un sólido de color amarillo.
C. cloruro de 2,5-dimetil-4-feniltiofeno-3-sulfonilo
Se añadió t-BuLi (1,7 M, 2,7 mmoles, 1,6 ml) a 2,5-dimetil-3-bromo-4-feniltiofeno (2,2 mmoles, 0,59 g) en THF (8 ml) a -30ºC. La solución se agitó durante 20 minutos a -30ºC, después el matraz se evacuó con dióxido de azufre, y se calentó a -20ºC tras lo cual se añadió NCS (2,2 mmoles, 0,30 g). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, después se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 2%) proporcionó 0,26 g (41%) de un sólido de color amarillo claro.
D. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazol)-2,5-dimetil-4-feniltiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazol)-2,5-dimetil-4-feniltiofeno-3-sulfonamida mediante el método del Ejemplo de Referencia 41 con 4-bromo-3-metil-5-amino-isoxazol (0,79 mmoles, 0,14 g), NaH (2,0 mmoles, 80 mg), cloruro de 2,5-dimetil-4-feniltiofeno-3-sulfonilo (0,91 mmoles, 0,26 g) y THF (3 ml). La recristalización dos veces en cloroformo y hexanos proporcionó 0,15 g (45%) de un sólido cristalino de color blanco, p.f. 166-168ºC.
Ejemplo de referencia 85
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(hidroximetil)tiofeno-3-sulfonamida
Se añadió BH_{3}\cdotTHF (3,62 ml, 1M en THF) a una solución de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida (1,0 g, 2,72 mmoles) en THF seco (15 ml) a la temperatura ambiente. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 10 minutos, la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió con un baño de hielo y se añadió HCl 1N (10 ml). La mezcla resultante se concentró. El residuo acuoso se repartió después entre HCl 1N y EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}). El sólido se filtró y se concentró. El residuo se trató con MeOH y se concentró de nuevo. Este procedimiento se repitió 3 veces más para dar N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(hidroximetil)tiofeno-3-sulfonamida (680 mg, rendimiento 71%) en forma de un aceite de color amarillo.
Ejemplo de referencia 86
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3-metoxifenil)-aminometil]tiofeno-3-sulfonamida
Se añadió BH_{3}\cdotTHF (15 ml, 1M en THF) a una solución de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(3-metoxifenil)-aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida (Ejemplo de Referencia 22) (1,0 g, 2,12 mmoles) en THF seco (15 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 8 horas y se enfrió. El THF se evaporó en un rotavapor y se añadió MeOH al residuo. La solución resultante se concentró. El residuo final se purificó mediante HPLC para dar N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3-metoxifenil)amino-metil]tiofeno-3-sulfonamida (113 mg, rendimiento 12%) en forma de un polvo de color gris, p.f. 70-73ºC.
Ejemplo de referencia 87
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(3-carboxifenil-aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se añadieron sucesivamente Et_{3}N (2,27 ml, 16, mmoles), 3-aminobenzoato de etilo (836 ml, 5,44 mmoles) y trímero de cloruro fosfonitrílico (1,89 g, 5,44 mmoles) a una solución de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carbonil)tiofeno-3-sulfonamida (Ejemplo de Referencia 17) (1 g, 2,27 mmoles) en THF seco (20 ml). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y se enfrió. Se añadió agua (5 ml) para sofocar la reacción. La solución resultante se concentró en un rotavapor. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 2N (2 x 150 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}). El sólido se separó por filtración y el producto filtrado se concentró. El residuo se trató con NaOH 1N (200 ml) y se agitó a 0ºC durante 15 minutos. La mezcla se aciduló después con HCl concentrado a pH \sim1. El producto precipitado de color amarillo resultante se separó por filtración y se recristalizó en CH_{3}CN/H_{2}O para dar N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(3-carboxifenil)amino-carbonil]tiofeno-3-sulfonamida (153 mg, 11,6%) en forma de un polvo de color amarillento, p.f. 183-185ºC.
Ejemplo de referencia 88
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(2-carboxilfenil)-aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(2-carboxilfenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida mediante el mismo método que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 87, con la excepción de que se utilizó 2-aminobenzoato de etilo en lugar de 3-aminobenzoato de etilo.
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Ejemplo de referencia 89
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(aminocarbonil)-tiofeno-3-sulfonamida
Se añadió carbonildiimidazol (485 mg, 2,99 mmoles) a una solución de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida (1 g, 2,72 mmoles) en THF (10 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 15 minutos. Después se añadió NH_{3} acuoso (5 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 1N. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}). El sólido se filtró y el producto filtrado se concentró. El residuo oleoso se recristalizó en EtOAc para dar N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(amino-carbonil)tiofeno-3-sulfonamida (946 mg, rendimiento 95%) en forma de un sólido de color blanco, p.f. 168-170ºC.
Ejemplo de referencia 90
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(5-dimetilamino-1-naftil)sulfonilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se añadió cloruro de dansilo (90,2 mg, 0,328 mmoles) a una solución de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(aminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida (Ejemplo de Referencia 89) (100 mg, 0,273 mmoles) y NaH (43,7 mg, dispersión en aceite mineral al 60%, 1,10 mmoles). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua para sofocar la reacción y el THF se separó por evaporación en un rotavapor. El residuo acuoso se repartió entre HCl 1N y EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}). El sólido se filtró y el producto filtrado se concentró. El residuo se recristalizó en EtOAc para dar N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(5-dimetilamino-1-naftil)sulfonilaminocarbonil]tiofeno-1-sulfonamida (55 mg, rendimiento 34%) en forma de un polvo de color blanco (p.f. 184-186ºC).
Ejemplo de referencia 91
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi-fenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida mediante el mismo método descrito en el Ejemplo de Referencia 89 con la excepción de que se utilizó 3,4-metilendioxianilina en lugar de hidróxido de amonio. Se purificó la N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida mediante HPLC para dar un rendimiento del 15% del producto deseado en forma de un polvo de color gris oscuro, p.f. 138-140ºC.
Ejemplo de referencia 92
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)-fenoxicarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se añadió carbonildiimidazol (530 mg, 3,26 mmoles) a una solución de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida (Ejemplo de Referencia 17) (1,0 g, 2,72 mmoles) en THF seco (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron simultáneamente sesamol (767 mg, 5,44 mmoles) e imidazol (185 mg, 2,72 mmoles). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 1 hora y se dejó enfriar a la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre HCl 1N y EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}). El sólido se filtró y el producto filtrado se concentró para dar un aceite de color amarillo que se recristalizó en EtOAc/Et_{2}O/hexano. Se obtuvo N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)fenoxicarbonil]tiofeno-3-sulfonamida en forma de un polvo de color blanco (494 mg, rendimiento 37%), p.f. 174-176ºC.
Ejemplo de referencia 93
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)-benzoil]tiofeno-3-sulfonamida A.N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(N-metoxi-N-metil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(N-metoxi-N-metil)carboxamido]tiofeno-3-sulfonamida mediante el mismo método descrito en el Ejemplo de Referencia 89 con la excepción de que se utilizó N,O-dimetilhidroxilamina en lugar de hidróxido de amonio. El rendimiento fue del 90%.
B.N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)benzoil]tiofeno-3-sulfonamida
Se añadió bromuro de (3,4-metilendioxi)fenilmagnesio (1,28 g de (3,4-metilendioxi)bromobenceno y 172 mg de virutas de Mg) a una solución de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(N-metoxi-N-metil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida (A) (652 mg, 1,59 mmoles) en THF (10 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 30 minutos. Para la elaboración, la mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se sofocó con HCl 1N (10 ml). Después se evaporó el THF. El residuo acuoso se repartió entre HCl 1N y EtOAc. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC para dar N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)benzoil]tiofeno-3-sulfonamida (90 mg), rendimiento 12%) en forma de un polvo de color amarillo oscuro, p.f. 47-49ºC.
Ejemplo de referencia 94
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2-hidroxifenil)-aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2-hidroxifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida mediante el mismo método descrito en el Ejemplo de Referencia 89 con la excepción de que se utilizó 3-aminofenol en lugar de hidróxido de amonio. El producto se purificó mediante HPLC para dar N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2-hidroxifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida (50 mg, rendimiento 18%) en forma de un sólido de color amarillo apagado, p.f. 42-44ºC.
Ejemplo de referencia 95
N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)-fenoxicarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)fenoxicarbonil]tiofeno-3-sulfonamida mediante el mismo método descrito en el Ejemplo de Referencia 92 con la excepción de que se utilizó N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida en lugar de N-(3-bromo-4-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida. La N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)fenoxicarbonil]tiofeno-3-sulfonamida se purificó mediante HPLC y se obtuvo en forma de un aceite de color naranja (200 mg, rendimiento 15%).
Ejemplo de referencia 96
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[(3,4-metilendioxi)-benzoil]aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida
Se añadió carbonildiimidazol (213 mg, 1,31 mmoles) a una solución de ácido piperonílico (181,5 mg, 1,09 mmoles) en THF seco (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. Se añadieron sucesivamente N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-aminocarboniltiofeno-3-sulfonamida (Ejemplo de Referencia 89) (400 mg, 1,09 mmoles) y NaH (175 mg, 60% en aceite mineral, 4,37 mmoles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 8 horas. Se añadió agua para destruir el exceso de NaH. Después el disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre HCl 1N y EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), el sólido se filtró y el producto filtrado se concentró. El residuo se recristalizó en EtOAc para dar N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[(3,4-metilendioxi)-benzoil]aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida (20 mg, rendimiento 3,6%) en forma de un polvo de color amarillento (p.f. 90-93ºC).
Ejemplo de referencia 97
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)-fenoxicarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)fenoxicarbonil]tiofeno-3-sulfonamida mediante el mismo método descrito en el Ejemplo de Referencia 93 con la excepción de que se utilizó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida en lugar de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida. La N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)fenoxicarbonil]tiofeno-3-sulfonamida se recristalizó en EtOAc (49% mg, rendimiento 20%) en forma de un sólido de color blanco, p.f. 189-191ºC.
Ejemplo de referencia 98
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)-fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida mediante el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 93 con la excepción de que se utilizó cloruro de piperonilmagnesio en lugar de bromuro de (3,4-metilendioxi)fenilmagnesio y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente en lugar de someterla a reflujo durante 30 minutos. La mezcla bruta se purificó mediante HPLC para dar N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)-fenil-acetil]tiofeno-3-sulfonamida (20 mg, rendimiento 40%) en forma de un aceite de color amarillo.
Ejemplo de referencia 99
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)-fenoxicarbonilamino]tiofeno-3-sulfonamida
Se añadieron sucesivamente trietilamina (2,28 ml, 16,35 mmoles) y difenilfosforilazida (773 mg, 2,72 mmoles) a una solución de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida (Ejemplo 17) (1,0 g, 2,72 mmoles) en THF seco (40 ml). La mezcla se agitó durante 8 horas. Se añadió sesamol (1,54 g, 10,9 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente. El disolvente se separó mediante destilación en un rotavapor y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 1N. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}). El sólido se filtró y el producto filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)-fenoxicarbonilamino]-tiofeno-3-sulfonamida (400 mg, rendimiento 29%) en forma de un polvo de color beige, p.f. 39-43ºC.
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Ejemplo de referencia 100
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)-fenilureido]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)fenilureido]tiofeno-3-sulfonamida mediante el mismo método descrito en el Ejemplo de Referencia 99 con la excepción de que se utilizó 3,4-metilendioxianilina en lugar de sesamol. Se obtuvo N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)-fenilureido]tiofeno-3-sulfonamida (157 mg, rendimiento 12%) por medio de purificación mediante HPLC en forma de un polvo de color pardusco-grisáceo, p.f. 62-65ºC.
Ejemplo de referencia 101
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)-benciloxicarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)benciloxicarbonil]tiofeno-3-sulfonamida mediante el mismo método descrito en el Ejemplo de Referencia 97 con la excepción de que se utilizó alcohol piperonílico en lugar de sesamol. Se obtuvo N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)benciloxi-carbonil]tiofeno-3-sulfonamida (210 mg, rendimiento 15%) por medio de purificación mediante HPLC en forma de un polvo de color amarillento, p.f. 35-38ºC.
Ejemplo de referencia 102
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)-fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida mediante el mismo método descrito en el Ejemplo de Referencia 98 con la excepción de que se utilizó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida en lugar de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida. Se obtuvo N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida (3 g, rendimiento 50%) por medio de purificación mediante HPLC en forma de un polvo de color amarillo, p.f. 35-38ºC.
Ejemplo de referencia 103
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)-fenetiloxicarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)fenetiloxicarbonil]tiofeno-3-sulfonamida mediante el mismo método descrito en el Ejemplo de Referencia 97 con la excepción de que se utilizó alcohol (3,4-metilendioxi)fenetílico en lugar de sesamol. Se obtuvo N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)fenetilloxicarbonil]tiofeno-3-sulfonamida (500 mg, rendimiento 34%) por medio de purificación mediante HPLC en forma de un aceite de color amarillento.
Ejemplo de referencia 104
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[4-(3,4-metilendioxi-bencil)piperazin-1-il]carbonil}tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[4-(3,4-metilendioxibencil)piperazin-1-il]carbonil}tiofeno-3-sulfonamida mediante el mismo método descrito en el Ejemplo de Referencia 89 con la excepción de que se utilizó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxil-tiofeno-3-sulfonamida en lugar de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida, y se utilizó 1-piperonilpiperazina en lugar de hidróxido de amonio. Se obtuvo N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[4-(3,4-metilendioxibencil)piperazin-1-il]tiofeno-3-sulfonamida (872 mg, rendimiento 54%) por medio de purificación mediante HPLC en forma de un polvo de color blanco, p.f. 221-223ºC.
Ejemplo de referencia 105
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-aminotiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-aminotiofeno-3-sulfonamida mediante el mismo método descrito en el Ejemplo de Referencia 99 excepto que la mezcla se sometió a reflujo sin adición de sesamol. Se obtuvo N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-aminotiofeno-3-sulfonamida (298 mg, rendimiento 31%) por medio de purificación mediante HPLC en forma de un polvo de color amarillo, p.f. 39-42ºC.
Ejemplo de referencia 106
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{1-ciano-1-[(3,4-metilendioxi)fenil]acetil}tiofeno-3-sulfonamida
Se añadió carbonildiimidazol (603 mg, 3,72 mmoles) a una solución de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida (Ejemplo de Referencia 17) (1,0 g, 3,1 mmoles) en THF seco (40 ml). La mezcla (I) se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se añadió NaH (868 mg, 60% en aceite mineral, 21,7 mmoles) a una solución de (3,4-metilendioxi)fenil-acetonitrilo en THF (100 ml). La mezcla (II) se sometió a reflujo durante 30 minutos y después se dejó que se templara a la temperatura ambiente.
La mezcla (I) fue canulada después en la mezcla (II) mientras se enfriaba mediante un baño de hielo y se dejó que la mezcla resultante se templara a la temperatura ambiente. Se añadió agua para sofocar el exceso de NaH. Después se separó por evaporación el THF en un rotavapor. El residuo se repartió entre NaOH 1N y Et_{2}O. La capa acuosa se aciduló con HCl concentrado enfriando a pH \sim 1 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), el sólido se filtró y el producto filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{1-ciano-1-[(3,4-metilendioxi)-fenil]acetil}tiofeno-3-sulfonamida (277 mg, rendimiento 19%) en forma de un polvo de color amarillento, p.f. 142-142ºC.
Ejemplo de referencia 107
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3-(dimetilamino)-fenoxicarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3-(dimetilamino)fenoxicarbonil]tiofeno-3-sulfonamida mediante el mismo método descrito en el Ejemplo de Referencia 97 con la excepción de que se utilizó 3-dimetilaminofenol en lugar de sesamol. Se obtuvo la N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3-(dimetilamino)-fenoxicarbonil]tiofeno-3-sulfonamida (50 mg, rendimiento 7,3%) por medio de purificación mediante HPLC en forma de un aceite de color pardo oscuro.
Ejemplo de referencia 108
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(ciclohexiloxi-carbonil)tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(ciclohexiloxicarbonil)tiofeno-3-sulfonamida mediante el mismo método descrito en el Ejemplo de Referencia 97 con la excepción de que se utilizó ciclohexanol en lugar de sesamol. Se obtuvo la N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(ciclohexiloxicarbonil)tiofeno-3-sulfonamida (29 mg, rendimiento 5%) por medio de purificación mediante HPLC en forma de un sólido de color blanquecino, p.f. 134-137ºC.
Ejemplo de referencia 109
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[\beta-hidroxi-(3,4-metilendioxi)feniletil]tiofeno-3-sulfonamida
Se añadió LiBH_{4} (36,6 mg, 1,68 mmoles) lentamente a una solución de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-metilendioxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida (Ejemplo de Referencia 102) (74 mg, 0,168 mmoles) en el THF (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 8 horas. Se añadió NH_{4}Cl (ac.) para sofocar el exceso de LiBH_{4}. La mezcla resultante se concentró en un rotavapor. El residuo se repartió entre EtOAc y HCl 1N. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y el sólido se filtró.
Ejemplo de referencia 110
N,N'-bis{3-[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)aminosulfonil]-tien-2-il}urea
Se añadieron sucesivamente trietilamina (1,4 ml, 9,93 mmoles) y difenilfosforilazida (9,39 mg, 3,31 mmoles) a una solución de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(carboxil)tiofeno-3-sulfonamida (Ejemplo de Referencia 17) (1,0 g, 3,31 mmoles) en THF (50 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente y después se sometió a reflujo durante 1 hora. Se dejó que la mezcla se enfriara a la temperatura ambiente. El THF se separó por destilación utilizando un rotavapor. El residuo se repartió entre EtOAc y HCl 1N. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), el sólido se filtró, y el producto filtrado se concentró. Se obtuvo N,N'-bis{3-[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)aminosulfonil]-tien-2-il}urea (140 mg, rendimiento 14%) por medio de purificación mediante HPLC en forma de un polvo de color pálido, p.f. 112-114ºC.
Ejemplo de referencia 111
N,N'-bis{3-[(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)aminosulfonil]-tien-2-il}urea
Se preparó N,N'-bis{3-[(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)aminosulfonil]-tien-2-il}urea mediante el mismo método descrito en el Ejemplo de Referencia 110 con la excepción de que se utilizó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carboxil)tiofeno-3-sulfonamida en lugar de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(carboxil)tiofeno-3-sulfonamida. Se obtuvo N,N'-bis{3-[(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)aminosulfonil]-tien-2-il}urea (80 mg, rendimiento 15,5%) por medio de purificación mediante HPLC en forma de un sólido de color blanquecino, p.f. 127-129ºC.
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Ejemplo de referencia 112
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-benciloximetil)-tiofeno-2-sulfonamida A. 2-(benciloximetil)tiofeno
Se añadió hidruro de sodio (0,41 mg, 20 mmoles) a una solución de 2-tiofenometanol (2,0 g, 0,18 mmoles) en THF (20 ml) a -40ºC. La reacción se agitó a -40ºC durante 25 minutos, después se añadió por medio de una jeringa bromuro de bencilo neto (3,6 g, 20 mmoles). La solución se agitó a -40ºC durante 0,5 horas, después a la temperatura ambiente durante 1 hora. El THF se separó por evaporación y el residuo restante se recogió en éter (\sim50 ml). La solución orgánica se lavó con agua (1 x 10 ml), salmuera (1 x 10 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación de los disolventes dejó un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna utilizando éter-hexanos al 1% para dar 2,6 g del tiofeno en forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento 78%).
B. 2-clorosulfonil-5-(benciloximetil)tiofeno
Se preparó 2-clorosulfonil-5-(benciloximetil)tiofeno de la misma manera que descrita en el Ejemplo de Referencia 132A a partir de 2-(benciloximetil)tiofeno (1,0 g, 5,25 mmoles). La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 2,5% dio 520 mg del tiofeno puro en forma de un aceite de color pardo (rendimiento 32%).
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(benciloximetil)-tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(benciloximetil)tiofeno-2-sulfonamida como se describe en el Ejemplo de Referencia 2 a partir de 2-clorosulfonil-5-(benciloximetil)tiofeno (520 mg, 1,72 mmoles) y 5 amino-4-bromo-3-metilisoxazol (319 mg, 1,8 mmoles). La purificación mediante cromatografía en columna utilizando MeOH/CHCl_{3} al 10% dio 238 mg de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(benciloximetil)tiofeno-2-sulfonamida en forma de un semisólido de color pardo (rendimiento 31%, p.f. 92ºC).
Ejemplo de referencia 113
N-(4-Cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-etilbenzo[b]furano-3-sulfonamida A. 2-Etilbenzo[b]furano
Se preparó 2-etilbenzofurano mediante el método del Ejemplo de Referencia 40A con benzo[b]furano (7,3 mmoles, 0,86 g), t-BuLi (1,7 ml, 9,4 mmoles) yodoetano (4 mmoles, 0,9 ml) y THF (15 ml). Se aisló 1,0 g (95%) de un líquido de color amarillo.
B. Cloruro de 2-etilbenzo[b]furano-3-sulfonilo
Se preparó cloruro de 2-etilbenzo[b]furano-3-sulfonilo mediante el método del Ejemplo de Referencia 82C con 2-etilbenzo[b]furano (6,9 mmoles, 1,0 g), ácido clorosulfónico (8,9 mmoles, 0,6 ml), oxicloruro de fósforo (21 mmoles, 1,9 ml), pentacloruro de fósforo (6,9 mmoles, 1,4 g) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 2%) proporcionó 0,71 g (42%) de un sólido de color naranja.
C. N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-etilbenzo[b]-furano-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-etilbenzo-[b]furano-3-sulfonamida mediante el método del Ejemplo de Referencia 41 con 4-cloro-3-metil-5-amino-isoxazol (1,0 mmoles, 0,13 g), NaH (2,5 mmoles, 60 mg), cloruro de 2-etilbenzo[b]furano-3-sulfonilo (1,2 mmoles, 0,28 g) y THF (7 ml). La cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 20%) seguida de recristalización en cloroformo y hexano proporcionó 97 mg (28%) de un sólido de color blanco, p.f. 132-133,5ºC.
Ejemplo de referencia 114
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)-bencil]tiofeno-3-sulfonamida A. N-(2-carbometoxitiofeno-3-sulfonil)pirrol
Se preparó N-(2-carbometoxitiofeno-3-sulfonil)pirrol de la misma manera descrita en el Ejemplo de Referencia 33A haciendo reaccionar cloruro de 2-carbometoxi-tiofeno-3-sulfonilo con pirrol, rendimiento 50%.
B. N-[(2-hidroximetil)tiofeno-3-sulfonil]pirrol
A una solución agitada de N-(2-carbometoxitiofeno-3-sulfonil)pirrol (3,0 g, 11,02 mmoles) en una mezcla de THF y metanol (mezcla 3:1, 40 ml) se añadió borohidruro de sodio (1,2 g) en seis lotes a lo largo de un período de 30 minutos (reacción exotérmica) con agitación constante. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml). El producto bruto se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, y se evaporaron para dar un producto bruto (2,4 g, 90%), que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
C. N-[2-(bromometil)tiofeno-3-sulfonil]pirrol
Se añadió bromo a una mezcla agitada de trifenilfosfina (3,1 g, 12 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno con agitación hasta que el color amarillo persistía. Se añadieron unos pocos cristales de trifenilfosfina para consumir el exceso de bromo seguido de piridina (1,21 ml), y se añadió N-[(2-hidroximetil)-3-sulfonil]pirrol disuelto en cloruro de metileno (10 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y se concentró para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando hexano en acetato de etilo 10:1 para dar N-[2-(bromometil)tiofeno-3-sulfonil]pirrol (2,7 g, rendimiento 80%).
D. N-{2-[(3,4-metilendioxi)bencil]tiofeno-3-sulfonil]}-pirrol
Se preparó N-{2-[(3,4-metilendioxi)bencil]tiofeno-3-sulfonil]}pirrol de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 32C utilizando N-[2-(bromometil)-tiofeno-3-sulfonil]pirrol y ácido 3,4-metilendioxifenil-borónico, rendimiento 53%.
E. 3-clorosulfonil-2-[(3,4-metilendioxi)bencil]-tiofeno
Se preparó 3-clorosulfonil-2-[(3,4-metilendioxi)-bencil]tiofeno de la misma manera descrita en el Ejemplo de Referencia 65E a partir de N-{2-[(3,4-metilendioxi)-bencil]-3-sulfonil}pirrol mediante hidrólisis alcalina de la sulfonamida a la sal de sodio de ácido sulfónico mediante conversión de esta sal en el correspondiente cloruro de sulfonilo, rendimiento 54%.
F. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)bencil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)bencil]tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 2 haciendo reaccionar 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y 3-clorosulfonil-2-[(3,4-metilendioxi)bencil]tiofeno. El producto bruto se purificó mediante HPLC, rendimiento 37%.
Ejemplo de referencia 115
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-metoxifenil)-tiofeno-2-sulfonamida A. N-5-[(2-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol
Se preparó N-[5-(2-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonil]-pirrol de la misma manera descrita en el Ejemplo de Referencia 32C utilizando ácido 2-metoxifenilborónico y N-(5-bromotiofenosulfonil)pirrol, rendimiento 74%.
B. 5-clorosulfonil-2-(2-metoxifenil)tiofeno
Se preparó 5-clorosulfonil-2-(2-metoxifenil)tiofeno de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 65E a partir de N-{5-(2-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol mediante hidrólisis de la sulfonamida a la sal de sodio de ácido sulfónico (83%) seguido de conversión de la sal en el correspondiente cloruro de sulfonilo, dando como resultado un rendimiento del 24%.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-metoxifenil)-tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 1. La reacción de 2-clorosulfonil-5-(2-metoxifenil)tiofeno con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol dio N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonamida con un rendimiento del 32%, p.f. 114-117ºC.
Ejemplo de referencia 116
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-tolil)tiofeno-2-sulfonamida A. 2-(2-tolil)tiofeno
Se añadieron carbonato de sodio (5 ml, solución acuosa 2M) seguido de ácido 2-metilfenilborónico (0,294 g, 2,4 mmoles) a una solución de 2-bromotiofeno (0,542 g, 2 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (100 mg) en tolueno (5 ml) y etanol (5 ml) en nitrógeno. La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando hexano como eluyente para proporcionar 1,2 g de 2-(2-tolil)tiofeno en forma de una goma incolora.
B. 2-clorosulfonil-5-(2-tolil)tiofeno
A la solución fría (-5 a 0ºC) de 2-(2-tolil)tiofeno (0,87 g, 5 mmoles) se añadió ácido clorosulfónico (0,33 ml, 5 mmoles) a lo largo de un período de 15 minutos con agitación constante. Al cabo de 10 minutos, se añadieron oxicloruro de fósforo (2 ml) y pentacloruro de fósforo. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara lentamente la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después la mezcla se vertió en hielo triturado (50 g) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo en hexano al 2% para dar 2-clorosulfonil-5-(2-tolil)tiofeno, (1,1 g, rendimiento 72%).
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-tolil)tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-tolil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 2. La reacción de 5-clorosulfonil-2-(2-tolil)tiofeno con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol dio el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna dando el producto bruto (goma). Esta goma se disolvió en 5 ml de NH_{4}OH, se concentró y se secó a alto vacío para obtener la sal de amonio de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-tolil)tiofeno-2-sulfonamida con un rendimiento del 67%, p.f. 180-184ºC (sal NH_{3}^{+}).
Ejemplo de referencia 117
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-tolil)tiofeno-2-sulfonamida A. 2-(3-tolil)tiofeno
Se preparó 2-(3-tolil)tiofeno de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 116A utilizando 2-bromotiofeno y ácido 3-metilfenilborónico. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando hexano como eluyente (rendimiento 86%).
B. 2-clorosulfonil-5-(3-tolil)tiofeno
Se preparó 2-clorosulfonil-5-(3-tolil)tiofeno de la misma manera que se describe en el Ejemplo 117B a partir de 2-(3-tolil)tiofeno, rendimiento 22%.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-tolil)tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-tolil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 116C utilizando 2-clorosulfonil-5-(3-tolil)tiofeno y 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol. Para obtener la sal de amonio del producto final, se utilizó NH_{4}OH acuoso (rendimiento 31%; higroscópico).
Ejemplo de referencia 118
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-benciltiofeno-2-sulfonamida A. 3-benciltiofeno
Se preparó 3-benciltiofeno de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 32C utilizando ácido 3-tienilborónico y bromuro de bencilo, rendimiento 74%.
B. 2-clorosulfonil-3-benciltiofeno
Se preparó 2-clorosulfonil-3-benciltiofeno de la misma manera que se describe en el Ejemplo 117B utilizando 3-benciltiofeno, rendimiento 78%.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-benciltiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-benciltiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 2 haciendo reaccionar 2-clorosulfonil-3-benciltiofeno con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol dando como resultado un rendimiento del 24%, p.f. 180-183ºC.
Ejemplo de referencia 119
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-metilfuranil)-tiofeno-2-sulfonamida A. N-[5-(2-metil-5-furil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol
Se añadió gota a gota t-BuLi (solución hexano 1,7 M, 7,9 ml, 14,6 mmoles) con agitación constante en atmósfera de nitrógeno a una solución de 2-metilfurano (1,0 g, 12 mmoles) en THF (20 ml) a -78ºC. La solución se calentó después a-10ºC y se continuó agitando durante 45 minutos. Después se añadió la solución a una solución de cloruro de cinc (27 ml de una solución en THF 0,5M) a-30ºC y después se calentó a la temperatura ambiente a la cual continuó la agitación durante 1 hora, dando como resultado una solución clara de color amarillo pálido. Después la solución se transfirió por medio de una cánula de acero en nitrógeno a una solución de N-(5-bromotiofeno-2-sulfonil)pirrol (Ejemplo de Referencia 33A, 3,5 g, 12 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (693 mg, 0,6 mmoles) en THF (15 ml) a -78ºC. La solución se calentó después a la temperatura ambiente y se agitó durante un período de 2 horas. La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 2% dio 680 mg de N-[5-(2-metil-5-furil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol en forma de un polvo de color amarillo pálido (rendimiento 19%).
B. cloruro de 2-(2-metil-5-furil)tiofeno-5-sulfonilo
Se preparó cloruro de 2-(2-metil-5-furil)tiofeno-5-sulfonilo de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 33D a partir de N-[5-(2-metil-5-furil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol (330 mg, 1,02 mmoles). La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% dio 145 mg (53%) del cloruro de sulfonilo en forma de un sólido de color amarillo pálido.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-metil-5-furil)tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-metil-5-furil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 2. La reacción de cloruro de 2-(2-metil-5-furil)tiofeno-5-sulfonilo (55 mg, 0,21 mmoles) con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol (41 mg, 0,21 mmoles), tras la purificación mediante cromatografía en columna utilizando MeOH/CHCl_{3} al 10%, dio 45 mg de la sulfonamida pura con forma de un semisólido de color pardo (rendimiento 54%, p.f. 123-124ºC).
Ejemplo de referencia 120
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-4-(fenetil)tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-4-(fenetil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 2 utilizando 5-amino-4-bromo-3-metil-isoxazol (132,75 mg, 0,75 mmoles) y cloruro de 4-(fenetil)tiofeno-2-sulfonilo (Ejemplo 119D; 225,62 mg, 0,75 mmoles). El producto se purificó mediante HPLC (acetonitrilo al 5-95% con TFA al 0,1% a lo largo de 30 minutos) para dar N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-4-(fenetil)tiofeno-2-sulfonamida en forma de un aceite de color pardusco 72,3 mg, rendimiento 32%.
Ejemplo de referencia 121
N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-[(4-metilfenil)amino-carbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se añadió trímero de cloruro fosfonitrílico en THF (5 ml) a una suspensión de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-carboxil)tiofeno-3-sulfonamida (2,0 g, 6,6 mmoles) (Ejemplo de Referencia 28) en THF (5 ml) y Et_{3}N a 0ºC. El baño frío se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua (150 ml) y se aciduló a pH 2 utilizando ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se extrajo después con cloruro de metileno (2 x 100 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 2N (3 x 100 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron para obtener un producto bruto. El producto bruto se disolvió en éter y se dejó estar a la temperatura ambiente para dar un producto precipitado que se filtró y se lavó con éter frío dando N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-[(4-metilfenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida (1,6 g, rendimiento 61%).
Ejemplo de referencia 122
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-[(4-tolil)amino-carbonil]tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-[(4-tolil)aminocarbonil]tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 24 a partir de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-carboxi-benceno)tiofeno-2-sulfonamida (Ejemplo de Referencia 148), 110 mg, 0,25 mmoles) y 4-metilanilina (53 mg, 0,49 mmoles). La purificación mediante recristalización en metanol/agua dio 91 mg de la sulfonamida pura en forma de un polvo de color tostado claro (rendimiento 61%, 188ºC).
Ejemplo de referencia 123
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-tolil)amino-carbonil]tiofeno-3-sulfonamida A. N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carboxil)-tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-tolil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 17 utilizando N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carbometoxi)tiofeno-3-sulfonamida (Ejemplo 123), rendimiento 78%.
B. N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-tolil)amino-carbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-tolil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 122 utilizando N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carboxil)tiofeno-3-sulfonamida. El producto bruto se disolvió en un pequeña cantidad de EtOAc (2 ml) y se añadió éter (15 ml). El producto precipitado resultante se filtró y se lavó con éter frío (50 ml) dando N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-tolil)aminocarbonil]-tiofeno-3-sulfonamida con un rendimiento del 53% (p.f. 177-179ºC).
Ejemplo de referencia 124
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(N-metil)-N-fenil-aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Una solución de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carboxil)tiofeno-3-sulfonamida (183,6 mg, 0,5 mmoles) en THF seco (1 ml) se añadió a una solución de N-metil-4-metilanilina (0,066 ml, 0,6 mmoles) en THF (0,5 ml). Se añadió trietilamina (0,63 ml, 4,2 mmoles) a la mezcla y, después de 10 minutos, se añadió una solución de trímero de cloruro fosfonitrílico (210,7 mg, 0,6 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a 50ºC, se enfrió, se neutralizó con 10 ml de HCl 1N (pH 3) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar un producto bruto que se purificó mediante HPLC (acetonitrilo al 5-95% con TFA al 0,1% a lo largo de 30 minutos) dando como resultado N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(N-metil)-N-fenilaminocarbonil]-tiofeno-3-sulfonamida en forma de un sólido de color blanco (92,1 mg, rendimiento 39,4%, p.f. 51-55ºC).
Ejemplo de referencia 125
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-[3,4-(metilendioxi)-fenil]tiofeno-2-sulfonamida A. cloruro de 3-bromotiofeno-2-sulfonilo
Se añadió ácido clorosulfónico (20 ml, 300 mmoles) a una solución de 3-bromotiofeno (8,15 g, 50 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) a -78ºC a lo largo de un período de 20 minutos. Una vez completada la adición, el baño frío se eliminó y se continuó agitando a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió cuidadosamente, gota a gota, a hielo triturado (100 g). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando hexano como eluyente dando como resultado cloruro de 3-bromotiofeno-2-sulfonilo (4 g, rendimiento 30%) y cloruro de 4-bromotiofeno-2-sulfonilo (200 mg, \leq 1%).
B. N-(3-bromotiofeno-2-sulfonil)pirrol
Se preparó N-(3-bromotiofeno-2-sulfonil)pirrol de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 33A haciendo reaccionar cloruro de 3-bromotiofeno-2-sulfonilo con pirrol (durante 16 horas). Se obtuvo N-(3-bromotiofeno-2-sulfonil)pirrol con un rendimiento del 54%.
C. N-{[3-(3,4-metilendioxi)fenil]tiofeno-2-sulfonil}-pirrol
Se preparó N-{[3-(3,4-metilendioxi)fenil]tiofeno-2-sulfonil}pirrol de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 32C utilizando ácido 3,4-metilendioxifenilborónico y N-(3-bromotiofeno-2-sulfonil)pirrol. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc en hexano al 2% como eluyente dando como resultado N-{[3-(3,4-metilendioxi)fenil]tiofeno-2-sulfonil}pirrol con un rendimiento del 90%.
D. 2-clorosulfonil-3-[3,4-(metilendioxi)fenil]tiofeno
Se preparó 2-clorosulfonil-3-[3,4-(metilendioxi)-fenil]tiofeno de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 112B utilizando N-{[3-(3,4-metilendioxi)fenil]tiofeno-2-sulfonil}pirrol mediante hidrólisis alcalina de la sulfonamida al sulfonato de sodio (rendimiento 100%) seguido de la conversión de la sal en el correspondiente sulfonilo dando como resultado un rendimiento del 34% de producto final.
E. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-[3,4-(metilendioxi)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-[3,4-(metilendioxi)fenil]tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 1 por reacción de 2-clorosulfonil-3-[3,4-(metilendioxi)fenil]-tiofeno con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol dando como resultado un rendimiento del 60%, p.f. 183-186ºC.
\newpage
Ejemplo de referencia 126
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-cloro-3,4-metilendioxi)fenoximetil]tiofeno-3-sulfonamida A. N-{2-[(3,4-metilendioxi)fenoximetil]tiofeno-3-sulfonil}pirrol
Se añadió hidruro de sodio (100 mg, 5 mmoles) a una solución agitada de 3,4-metilendioxifenol (0,607 g, 4,5 mmoles) en DMF (seca, 5 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno con agitación. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se continuó agitando durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió N-[(2-bromometil)tiofeno-3-sulfonil]-pirrol. La agitación continuó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se lavó con NaOH 1N (2 x 25 ml) para eliminar el derivado fenólico. La mezcla se secó sobre MgSO_{4} y se concentró dando como resultado N-{2-[(3,4-metilendioxi)fenoximetil]tiofeno-3-sulfonil}pirrol, que se recristalizó utilizando hexano/EtOAc (1,0 g, rendimiento 92%).
B. 3-clorosulfonil-2-[(2-cloro-3,4-metilendioxi)fenoxi-metil]tiofeno
Se preparó 3-clorosulfonil-2-[(2-cloro-3,4-metilendioxi)fenoximetil]tiofeno de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 64E utilizando N-{2-[(3,4-metilendioxi)fenoximetil]tiofeno-3-sulfonil}-pirrol llevando a cabo una hidrólisis alcalina (utilizando hidróxido de potasio en iso-propanol) al correspondiente sulfonato seguido de la conversión de la sal en el correspondiente cloruro de sulfonilo con un rendimiento global del 50%.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2-cloro-3,4-metilendioxi)fenoximetil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2-cloro-3,4-metilendioxi)fenoximetil]tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera descrita en el Ejemplo de Referencia 1 mediante reacción de 3-clorosulfonil-2-[(2-cloro-3,4-metilendioxifenoxi)metil]tiofeno con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol, rendimiento 47%, p.f. 152-154ºC.
Ejemplo de referencia 127
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[trans-3,4-(metilendioxi)cinamil)tiofeno-3-sulfonamida A. 2-{3-[(N-pirrolil)sulfonil]tienilmetil}fosfonato de dietilo
Se suspendió N-[2-bromometil)tiofeno-3-sulfonil]-pirrol (0,915 g, 3 mmoles) en trietilfosfito (5 ml) y se calentó a 140ºC durante 1 hora con agitación en atmósfera de nitrógeno. El fosfato de trietilo en exceso se eliminó a presión reducida y el residuo se secó a vacío dando como resultado 0,9 g, rendimiento 83% de 2-{3-[(N-pirrolil)sulfonil]tienilmetil}fosfonato de dietilo.
B. N-{2-(trans-3,4-(metilendioxi)cinamil]tiofeno-3-sulfonil}pirrol
Se añadió hidruro de sodio (200 mg, dispersión al 60%) en dos lotes a la solución agitada de 2-{3-[(N-pirrolil)sulfonil]tienilmetil}fosfonato de dietilo (900 mg, 2,48 mmoles) en THF seco (10 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora después se añadió piperonal (500 mg). La agitación continuó durante 12 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se evaporaron, y el residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo en hexano al 0,5% para dar N-{2-(trans-3,4-(metilendioxi)cinamil]tiofeno-3-sulfonil}pirrol (750 mg, rendimiento 84%).
C. 3-clorosulfonil-2-[trans-3,4-(metilendioxi)cinamil]-tiofeno
Se preparó 3-clorosulfonil-2-[trans-3,4-(metilendioxi)cinamil]tiofeno de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 64E a partir de N-{2-[trans-3,4-(metilendioxi)cinamil]tiofeno-3-sulfonil}-pirrol mediante hidrólisis alcalina (utilizando isopropanol e hidróxido de potasio) al correspondiente sulfonato de potasio (100%) seguido de conversión de la sal en el correspondiente cloruro de sulfonilo con un rendimiento global del 31%.
D. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[trans-3,4- (metilendioxi)cinamil)tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[trans-3,4-(metilendioxi)cinamil)tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 1 mediante reacción de 3-clorosulfonil-2-[trans-3,4-(metilendioxi)cinamil]tiofeno con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol. El producto bruto se purificó mediante HPLC dando como resultado un rendimiento del 33%, p.f. 147-149ºC.
\newpage
Ejemplo de referencia 128
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-fenetil]tiofeno-3-sulfonamida A. N-{2-[3,4-(metilendioxi)fenetil]tiofeno-3-sulfonil}-pirrol
Una solución en acetato de etilo (15 ml) de N-{2-[trans-3,4-(metilendioxi)cinamil]tiofeno-3-sulfonil}-pirrol (Ejemplo de referencia 127B, 0,6 g, 1,67 mmoles) se sometió a hidrogenación catalítica utilizando Pd-C al 10% (100 mg) a 55 psi durante 14 horas. El catalizador se filtró y el producto filtrado se concentró dando como resultado N-{2-[3,4- (metilendioxi)fenetil]tiofeno-3-sulfonil}pirrol (0,55 g, rendimiento 91%).
B. 3-clorosulfonil-2-[3,4-(metilendioxi)fenetil]tiofeno
Se preparó 3-clorosulfonil-2-[3,4-(metilendioxi)-fenetil]tiofeno de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 64E utilizando N-{2-[3,4-(metilendioxi)fenetil]tiofeno-3-sulfonil}pirrol llevando a cabo la hidrólisis alcalina (iso-propanol e hidróxido de potasio) de la sulfonamida a la sal de potasio de ácido sulfónico (93%) seguido de la conversión de la sal en el correspondiente cloruro de sulfonilo con un rendimiento del 42%.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)fenetil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4- (metilendioxi)fenetil]tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 2. Haciendo reaccionar 3-clorosulfonil-2-[3,4-(metilendioxi)fenetil]tiofeno con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol y purificando el producto bruto mediante HPLC, se obtuvo N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)fenetil]tiofeno-3-sulfonamida con un rendimiento del 30%, p.f. 180ºC (desc.)
Ejemplo de referencia 129
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(feniltio)tiofeno-2-sulfonamida A. cloruro de 3-feniltiotiofeno-2-sulfonilo
Una solución agitada de 3-(feniltio)tiofeno (1,0 g, 5,2 mmoles) en 5 ml de THF seco se colocó en atmósfera de argon y se enfrió a -78ºC. Se añadió n-butil litio (2,78 ml de solución 2,3 M) a lo largo de 20 minutos y se continuó agitando a esta temperatura durante 20 minutos más. Después se hizo burbujear gas dióxido de azufre a -78ºC durante un período de 30 minutos, dando como resultado la formación de un producto precipitado de color amarillo. Esto estuvo inmediatamente seguido de la adición gota a gota de N-clorosuccinimida (764 mg, 5,72 mmoles) disuelta en THF. La mezcla se calentó a la temperatura ambiente y la agitación continuó durante 1,5 horas más. La mezcla se concentró después y el residuo se disolvió en éter. La capa orgánica se lavó con agua, solución de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación de los disolventes dejó un aceite de color pardo claro que se sometió a cromatografía instantánea. La elución con acetato de etilo-hexanos al 2% dio 840 mg (56%) de un sólido de color amarillo pálido.
B. N-(4-bromo-3-metil-6-isoxazolil)-3-(feniltio)-tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-6-isoxazolil)-3-(feniltio)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 2 utilizando 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol (192 mg, 1,1 mmoles) y cloruro de 3-feniltiotiofeno-2-sulfonilo (300 mg, 1,0 mmoles). La purificación mediante cromatografía en columna utilizando MeOH/CHCl_{3} al 10% rindió 358 mg (83%) de la sulfonamida pura en forma de un aceite de color pardo.
Ejemplo de referencia 130
N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-3-(fenilaminocarbonil)-tiofeno-2-sulfonamida A. N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 14 utilizando cloruro de tiofeno-2-sulfonilo y 3,4-dimetilaminoisoxazol. La purificación mediante cromatografía en columna utilizando MeOH/CHCl_{3} al 3% rindió un 48% de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-tiofeno-2-sulfonamida.
B. N-(metoxietoximetil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(metoxietoximetil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 32B utilizando N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-tiofeno-2-sulfonamida y cloruro de metoxietoximetilo dando como resultado un rendimiento del 34%. El análisis mediante HPLC del aceite bruto obtenido tras la elaboración demostró que el aceite tenía una pureza de aproximadamente el 96% y por lo tanto fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
C. N-(metoxietoximetil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-5-trimetilsilil)tiofeno-2-sulfonamida
Una solución agitada de N-(metoxietoximetil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)tiofeno-2-sulfonamida (300 mg, 0,87 mmoles) en 5,0 ml de THF seco se colocó en atmósfera de argon y se enfrió a -78ºC. En el transcurso de 20 minutos, se añadió gota a gota una solución de t-BuLi en hexanos (461 ml de una solución 2,25 M) y la agitación continuó a esta temperatura durante aproximadamente 25 minutos. Después se añadió gota a gota cloruro de trimetilsililo puro (135 ml, 1 mmol) y la solución se agitó a -78ºC durante 15 minutos después a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. La TLC (CHCl_{3} en MeOH al 1%) mostró una reacción completa de la sustancia de partida en este tiempo, por tanto la reacción se sofocó mediante la adición de 2,0 ml de agua. Tras la evaporación de los disolventes el residuo restante se extrajo en acetato de etilo, se lavó con una solución de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 20% dio la sulfonamida pura en forma de un aceite claro (rendimiento 52%).
D. N-(metoxietoximetil)-N-(3,4-dimetilisoxazolil)-3-(fenilaminocarbonil)-5-(trimetilsilil)tiofeno-2-sulfonamida
Una solución agitada de N-(metoxietoximetil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)tiofeno-2-sulfonamida (180 mg, 0,43 mmoles) en 4 ml de THF seco se colocó en atmósfera de argon y se enfrió a -78ºC. A esta temperatura se añadió gota a gota una solución de t-BuLi en hexanos (215 \mul a una solución 2,55 M) y se continuó agitando a -78ºC durante 0,5 horas, dando como resultado una solución de color amarillo claro. Se añadió gota a gota isocianato de fenilo (77 \mul, 0,65 mmoles) a -78ºC y se dejó que la solución alcanzara la temperatura ambiente. La solución se elaboró después como antes en la parte C. La purificación del producto final se logró mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 30% para dar 108 mg de la sulfonamida con un rendimiento del 54%.
E. N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-3-(fenilaminocarbonil)-tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-3-(fenil-aminocarbonil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 32D utilizando N-(metoxietoximetil)-N-(3,4-dimetil-isoxazolil)-3-(fenilaminocarbonil)-5-trimetilsilil)-tiofeno-2-sulfonamida (108 mg, 0,23 mmoles). La purificación se logró mediante recristalización en acetonitrilo/agua para dar 62 mg (rendimiento 71%) de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-3-(fenilaminocarbonil)-tiofeno-2-sulfonamida en forma de un polvo de color pardo, p.f. 152ºC.
Ejemplo de referencia 131
N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(\alpha-hidroxibencil)tiofeno-3-sulfonamida A. cloruro de tiofeno-3-sulfonilo
Se añadió lentamente n-BuLi (2,38 M, 17 ml) a una solución de 3-bromotiofeno (6,5 g, 40 mmoles) en éter (30 ml) a -78ºC. La reacción se agitó a -78ºC durante 45 minutos. Se hizo burbujear SO_{2} a través de la mezcla durante 15 minutos a -78ºC seguido de la adición de NCS (6,4 g, 48 mmoles) en forma de una suspensión en THF (40 ml). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 5% para dar 3,92 g de cloruro de tiofeno-3-sulfonilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento 54%).
B. N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 14 utilizando cloruro de tiofeno-3-sulfonilo y 3,4-dimetilaminoisoxazol dando como resultado un rendimiento del 66% en forma de un sólido de color pardo pálido.
C. 2-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)tiofeno-3-sulfonamida
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (222 \mul, 128 mmoles) a una solución de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-tiofeno-3-sulfonamida (300 mg, 1,16 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se enfrió después a 0ºC y se añadió gota a gota por medio de una jeringa cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (cloruro de SEM) (226 \mul, 1,28 mmoles), y la solución de color amarillo resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. La evaporación de los disolventes dejó un aceite que se extrajo en acetato de etilo, se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La cromatografía instantánea del residuo utilizando acetato de etilo/hexanos al 10% rindió 321 mg de 2-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-tiofeno-3-sulfonamida en forma de un aceite incoloro claro que se solidificó en un sólido de color blanco al dejarlo estar (rendimiento 71%).
D. 2-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(\alpha-hidroxibencil)tiofeno-3-sulfonamida
Se añadió lentamente n-BuLi (2,39 M, 177 \mul) a una solución de (2-trimetilsililetoximetil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)tiofeno-3-sulfonamida (156 mg, 0,38 mmoles) en THF a -78ºC durante 45 minutos, después se añadió benzaldehído (45 \mul, 0,42 mmoles) en un lote a -78ºC y se dejó que la solución volviera a la temperatura ambiente. Se continuó agitando durante 1 hora. La purificación se logró mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 10% para dar 179 mg de 2-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(\alpha-hidroxibencil)tiofeno-3-sulfonamida en forma de un aceite viscoso de color amarillo (rendimiento 90%).
E. N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(\alpha-hidroxibencil)-tiofeno-3-sulfonamida
A una solución de 2-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(\alpha-hidroxibencil)tiofeno-3-sulfonamida (70 mg, 0-14 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió fluoruro de cesio (26 mg, 0,17 mmoles) en una porción. La mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 10 horas. Los disolventes se eliminaron mediante evaporación a vacío y el residuo restante se extrajo en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. Después el producto fue purificado mediante cromatografía utilizando acetato de etilo/hexanos al 50-70% para dar 26,2 mg de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(\alpha-hidroxi-bencil)tiofeno-3-sulfonamida en forma de un semisólido de color blanco pálido (rendimiento 51%).
Ejemplo de referencia 132
N-(4-Bromo-5-metil-3-isoxazolil)-5-(4-metilfenil)-tiofeno-2-sulfonamida A. N-[5-(4-metilfenil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol
Se preparó N-[5-(4-metilfenil)tiofeno-2-sulfonil]-pirrol de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 32C utilizando ácido 4-metilfenilborónico y N-(5-bromotiofenosulfonil)pirrol. La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% dio N-[5-(4-metilfenil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento del 77%.
B. 2-clorosulfonil-5-(4-metilfenil)tiofeno
Se preparó 2-clorosulfonil-5-(4-metilfenil)tiofeno de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 33D utilizando N-[5-(4-metilfenil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol. La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% dio 2-clorosulfonil-5-(4-metilfenil)tiofeno en forma de un polvo de color amarillo pálido (rendimiento 61%).
C. N-(4-bromo-5-metil-3-isoxazolil)-5-(4-metilfenil)-tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-5-metil-3-isoxazolil)-5-(4-metilfenil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 2. La reacción de 2-clorosulfonil-5-(4-metilfenil)tiofeno (100 mg, 0,37 mmoles) con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol (65 mg, 0,37 mmoles) rindió, tras la cromatografía en columna utilizando MeOH/CHCl_{3} al 10%, 96 mg de producto final en forma de un sólido de color amarillo pálido, (rendimiento 63%, p.f. 175ºC).
Ejemplo de referencia 133
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-fenil)tiofeno-2-sulfonamida A. N-(pirrol)-5-(4-fenil)tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(pirrol)-5-(4-fenil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 32C utilizando ácido fenilborónico y N-(5-bromotiofenosulfonil)pirrol. La purificación mediante cromatografía en columna dio la sulfonamida pura en forma de un polvo de color amarillo con un rendimiento del 67%.
B. 2-clorosulfonil-5-(4-fenil)tiofeno
Se preparó 2-clorosulfonil-5-(4-fenil)tiofeno de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 33D a partir de N-(pirrol)-5-(4-fenil)tiofeno-2-sulfonamida. La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% dio el tiofeno puro con un rendimiento del 77% en forma de un polvo de color amarillo.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-fenil)tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-fenil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 2. La reacción de 2-clorosulfonil-5-(4-fenil)tiofeno (94 mg, 0,36 mmoles) con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol (64 mg, 0,36 mmoles) rindió tras la cromatografía en columna utilizando MeOH/CHCl_{3} al 10%, 85 mg de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-fenil)tiofeno-2-sulfonamida en forma de un sólido de color pardo claro, (rendimiento 59%, 132ºC).
\newpage
Ejemplo de referencia 134
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-[4-(trifluorometil)-fenil]tiofeno-2-sulfonamida A. N-{5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-sulfonil}-pirrol
Se preparó N-{5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-sulfonil}pirrol de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 32C utilizando ácido 4-trifluorometilbencenoborónico y N-(5-bromotiofeno-sulfonil)pirrol. La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% dio la sulfonamida pura en forma de un polvo de color blanco con un rendimiento del 75%.
B. 2-clorosulfonil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno
Se preparó 2-clorosulfonil-5-[4-(trifluorometil)-fenil]tiofeno de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 33D a partir de N-{5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-sulfonil}pirrol. La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% dio el tiofeno puro en forma de un polvo de color blanco con un rendimiento del 41%.
C. N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-[4-(trifluoro-metil)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 2. La reacción de 2-clorosulfonil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-tiofeno (100 mg, 0,31 mmoles) con 5-amino-4-bromo-3-metil-isoxazol (54 mg, 0,31 mmoles) rindió, tras la cromatografía en columna, 39 mg de N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-sulfonamida en forma de un polvo de color amarillo pálido, (rendimiento 27%, p.f. 132ºC).
Ejemplo de referencia 135
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-formilfenil)-tiofeno-2-sulfonamida A. N-(3-metil-5-isoxazolil)-5-bromotiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(3-metil-5-isoxazolil)-5-bromotiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 14 a partir de cloruro de 5-bromotiofeno-2-sulfonilo y 5-amino-3-metilisoxazol. La purificación se logró mediante la extracción de la sulfonamida bruta en NaOH acuoso 2N, lavado de la capa acuosa con acetato de etilo y acidulación, utilizando HCl concentrado, a pH \sim2. La re-extracción en acetato de etilo estuvo seguida de lavado del material orgánico con agua, salmuera y secado sobre sulfato de magnesio. Tras la evaporación de los disolventes, quedó un sólido pardusco que era suficientemente puro para utilizarlo en la siguiente etapa.
B. N-(3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-formilfenil)tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-formil-fenil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 32C a partir de ácido 2-formilbencenoborónico (281 mg, 1,87 mmoles) y N-(3-metil-5-isoxazolil)-5-bromotiofeno-2-sulfonamida (550 mg, 1,7 mmoles). La purificación mediante cromatografía en columna utilizando MeOH/CHCl_{3} al 15% dio 163 mg (28%) de la sulfonamida pura en forma de un aceite de color pardo.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-formilfenil)-tiofeno-2-sulfonamida
Se añadió N-bromosuccinimida (81 mg, 0,45 mmoles) a una solución de N-(3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-formilfenil)-tiofeno-2-sulfonamida (155 mg, 0,45 mmoles) en CHCl_{3} (5 ml). La solución pardusca resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se separó por evaporación y el material extraído se extrajo en acetato de etilo y se lavó con una solución de salmuera. La evaporación de los disolventes dio 85 mg del producto (rendimiento 45%). Una porción de esto fue purificada mediante HPLC preparativa. Se aisló N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(2-formilfenil)tiofeno-2-sulfonamida en forma de un aceite de color pardo pálido.
Ejemplo de referencia 136
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-aminofenil)-tiofeno-2-sulfonamida A. N-(3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-aminofenil)tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-aminofenil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera descrita en el Ejemplo de Referencia 32C a partir de ácido 3-aminobencenoborónico (256 mg, 1,87 mmoles) y N-(3-metil-5-isoxazolil)-5-bromotiofeno-2-sulfonamida (55 mg, 1,7 mmoles). La purificación mediante cromatografía en columna utilizando MeOH/CHCl_{3} dio 318 mg (56%) del producto.
B. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-aminofenil)-tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-aminofenil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 30A (sin ácido acético) utilizando N-(3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-aminofenil)tiofeno-2-sulfonamida dando como resultado un rendimiento del 33%. La purificación adicional se logró utilizando una HPLC preparativa dando N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-aminofenil)tiofeno-2-sulfonamida pura en forma de un aceite incoloro claro.
Ejemplo de referencia 137
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3,3-dimetilbutin-1-il)tiofeno-2-sulfonamida A. N-[5-(3,3-dimetilbutin-1-il)tiofeno-2-sulfonil]-pirrol
Una mezcla de N-(5-bromotiofeno-2-sulfonil)pirrol (600 mg, 2,05 mmoles), 3,3-dimetil-1-butino (338 mg, 4,1 mmoles), yoduro de cobre (39 mg, 0,21 mmoles), tetrakistrifenilfosfina paladio [Pd(PPh_{3})_{4}] (118 mg, 0,1 mmoles) y piperidina (5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante un período de 24 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó después con agua (10 ml) y se extrajo con porciones de éter 3 x 25. Los extractos de éter combinados se lavan con salmuera y se secan sobre MgSO_{4}. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% para dar 423 mg de N-[5-(3,3-dimetilbutin-1-il)tiofeno-2-sulfonil]pirrol en forma de un polvo de color amarillo (rendimiento 70%).
B. 2-clorosulfonil-5-(3,3-dimetilbutin-1-il)tiofeno
Se preparó 2-clorosulfonil-5-(3,3-dimetilbutin-1-il)tiofeno de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 33D a partir de N-[5-(3,3-dimetilbutin-1-il)tiofeno-2-sulfonamida. La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% dio la sulfonamida pura con un rendimiento del 33%.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3,3-dimetil-butin-1-il)tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3,3-dimetilbutin-1-il)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 2. La reacción de 2-clorosulfonil-5-(3,3-dimetilbutin-1-il)-tiofeno (120 mg, 0,46 mmoles) con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol (85 mg, 0,48 mmoles) rindió, tras la cromatografía en columna utilizando MeOH/CHCl_{3} al 10%, 116 mg de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3,3-dimetilbutin-1-il)tiofeno-2-sulfonamida en forma de un aceite claro viscoso (63%).
Ejemplo de referencia 138
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3,5-bis(trifluoro-metil)fenil]tiofeno-2-sulfonamida A. N-{5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-sulfonil}pirrol
Se preparó N-{5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-tiofeno-2-sulfonil}pirrol de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 32C a partir de ácido 3,5-bis(trifluorometil)bencenoborónico (619 mg, 2,26 mmoles) y N-[5-bromotiofeno-2-sulfonil]pirrol (60 mg, 2,05 mmoles). La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% dio la sulfonamida pura en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 93%.
B. 2-clorosulfonil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-tiofeno
Se preparó 2-clorosulfonil-5-[3,5-bis(trifluoro-metil)fenil]tiofeno de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 33D a partir de N-{5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-sulfonil}pirrol. La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% dio el tiofeno puro con un rendimiento del 73% en forma de un aceite de claro pardusco.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3,3-bis-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3,3-bis(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 2. La reacción de 2-clorosulfonil-5-[3,5-bis(trifluoro-metil)fenil]tiofeno (250 mg, 0,63 mmoles) con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol (118 mg, 0,67 mmoles) rindió, tras la cromatografía en columna utilizando MeOH/CHCl_{3} al 5%, 115,2 mg de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3,3-bis(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-sulfonamida en forma de un polvo de color blanco (rendimiento 34%). Una porción de esta muestra se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa, p.f. 140ºC.
\newpage
Ejemplo de referencia 139
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(5-metil-2-tienil)-tiofeno-2-sulfonamida A. ácido 2-metiltiofeno-5-borónico
Se añadió lentamente n-BuLi (2,38 M, 16 ml) a una solución de 2-metiltiofeno (3,0 g, 31 mmoles) en THF (20 ml) a -78ºC. La solución se mantuvo a -78ºC durante 10 minutos después se calentó a 0ºC durante 0,5 horas más. Luego la solución se transfirió mediante una cánula de acero en nitrógeno a un recipiente que contenía borato de triisopropilo (6,3 g, 33 mmoles) en éter (15 ml) a -78ºC. La solución de color blanco lechoso resultante se agitó a -78ºC durante 20 minutos después a la temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se sofocó mediante la adición de HCl acuoso al 10% (5,0 ml) y la solución se extrajo en éter. Los extractos etéricos combinados se extrajeron con NaOH 10 M (2 x 30 ml), los extractos acuosos se acidularon con HCl diluido a pH 2 y se extrajeron en éter (3 x 25 ml). Los extractos etéricos combinados se lavaron una vez con agua (10 ml), una vez con salmuera (10 ml) y se secaron y se evaporaron para dar 3,91 g de ácido 2-metiltiofeno-5-borónico en forma de un sólido de color pardo claro. Este se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
B. N-[5-(5-metil-2-tienil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol
Se preparó N-[5-(5-metil-2-tienil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol de la misma manera descrita en el Ejemplo de Referencia 32C a partir de ácido 2-metiltiofeno-5-borónico y N-(5-bromotiofeno-2-sulfonil)pirrol. La purificación mediante cromatografía en columna utilizando éter/hexanos al 2% dio la sulfonamida pura con un rendimiento del 72% en forma de un sólido de color blanco.
C. 2-clorosulfonil-5-(5-metil-2-tienil)tiofeno
Se preparó 2-clorosulfonil-5-(5-metil-2-tienil)-tiofeno de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 33D a partir N-[5-(5-metil-2-tienil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol (570 mg, 1,84 mmoles). La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% dio 258 mg (50%) del cloruro de sulfonilo en forma de un sólido de color verde claro.
D. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(5-metil-2-tienil)tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(5-metil-2-tienil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 2. La reacción de 2-clorosulfonil-5-(5-metil-2-tienil)tiofeno (200 mg, 0,72 mmoles) con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol (127 mg, 0,72 mmoles) rindió 273 mg (90%) de la sulfonamida bruta. Tras hacerla pasar a través de un pequeño tapón de gel de sílice, se purificó adicionalmente una porción del producto mediante HPLC preparativa para dar la sulfonamida pura en forma de un polvo de color blanco, p.f. 161-162ºC.
Ejemplo de referencia 140
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(5-etil-2-tienil)-tiofeno-2-sulfonamida A. ácido 2-etiltiofeno-5-borónico
Se preparó ácido 2-etiltiofeno-5-borónico de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 139A a partir de 2-etiltiofeno (2,0 g, 18 mmoles). La evaporación de los disolventes tras la elaboración dio 2,16 g (78%) de ácido 2-etiltiofeno-5-borónico en forma de un sólido de color blanco que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
B. N-[5-(5-etil-2-tienil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol
Se preparó N-[5-(5-etil-2-tienil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 32C a partir de ácido 2-etiltiofeno-5-borónico (411 mg, 2,64 mmoles) y N-(5-bromotiofeno-2-sulfonil)pirrol (700 mg, 2,39 mmoles). La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% dio 6,30 mg del producto bruto en forma de un sólido de color pardo oscuro (rendimiento 90%).
C. 2-clorosulfonil-5-(5-etil-2-tienil)tiofeno
Se preparó 2-clorosulfonil-5-(5-etil-2-tienil)-tiofeno de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 33D a partir de N-(pirrol)-5-(5-etil-2-tienil)tiofeno-2-sulfonamida (630 mg, 2,16 mmoles). La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 1% dio 400,3 mg del cloruro de sulfonilo puro en forma de un sólido de color amarillo brillante (rendimiento 57%).
D. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(5-etil-2-tienil)tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(5-etil-2-tienil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera descrita en el Ejemplo de Referencia 2. La reacción de 2-clorosulfonil-5-(5-etil-2-tienil)tiofeno (200 mg, 0,68 mmoles) con 5-amino-4-bromo-3-metil-isoxazol (121 mg, 0,68 mmoles) rindió 174 mg de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(5-etil-2-tienil)tiofeno-2-sulfonamida (rendimiento 59%). Tras hacerlo pasar a través un pequeño tapón de gel de sílice con elución utilizando MeOH/CHCl_{3}, se purificó adicionalmente una pequeña fracción utilizando una HPLC preparativa para dar la sulfonamida en forma de un polvo coloreado de color tostado claro, p.f. 126ºC.
Ejemplo de referencia 141
N-(4-Cloro-3-metil-5-isoxazolil)-5-(5-etil-2-tienil)-tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-5-(5-etil-2-tienil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 2. La reacción se 2-clorosulfonil-5-(5-etil-2-tienil)tiofeno (Ejemplo 141C, 200 mg, 0,68 mmoles) con 5-amino-4-cloro-3-metilisoxazol (91 mg, 0,68 mmoles) rindió 188 mg del producto final (rendimiento 71%). Una pequeña porción del producto se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para dar la sulfonamida pura en forma de un sólido de color tostado.
Ejemplo de referencia 142
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(benzo[b]tien-2-il)-tiofeno-2-sulfonamida A. Acido benzo[b]tiofeno-2-borónico
Se preparó ácido benzo[b]tiofeno-2-borónico de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 140A a partir de benzo[b]tiofeno excepto que se utilizó t-BuLI como base en lugar de n-BuLi dando como resultado un sólido de color tostado con un rendimiento del 78%.
B. N-[5-(benzo[b]tien-2-il)tiofeno-2-sulfonil]pirrol
Se preparó N-[5-(benzo[b]tien-2-il)tiofeno-2-sulfonil]pirrol de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 32C a partir de ácido benzo[b]tiofeno-2-borónico (426 mg, 2,30 mmoles) y N-(5-bromotiofeno-2-sulfonil)pirrol (700 mg, 2,39 mmoles). La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% dio la sulfonamida pura con un rendimiento del 68% en forma de un sólido de color rojo pardusco.
C. 2-clorosulfonil-5-(benzo[b]tien-2-il)tiofeno
Se preparó 2-clorosulfonil-5-(benzo[b]tien-2-il)-tiofeno de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 33D a partir de N-[5-(benzo[b]tien-2-il)tiofeno-2-sulfonil]pirrol (520 mg, 1,5 mmoles). La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% 153 mg (rendimiento 32%) del cloruro de sulfonilo en forma de un sólido de color blanco.
D. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(benzo[b]tien-2-il)tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(benzo[b]tien-2-il)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 2. La reacción de 2-clorosufonil-5-(benzo[b]tien-2-il)tiofeno (150 mg, 0,48 mmoles) con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol (84 mg, 0,48 mmoles) dio como resultado 97 mg de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(benzo[b]tien-2-il)tiofeno-2-sulfonamida pura en forma de un polvo de color tostado claro, (rendimiento 45%, p.f. 164ºC).
Ejemplo de referencia 143
N-(Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(1-pentinil)tiofeno-2-sulfonamida A. N-[5-(1-pentinil)tiofeno-2-sulfonil)pirrol
Se preparó N-[5-(1-pentinil)tiofeno-2-sulfonil)-pirrol como en el Ejemplo de Referencia 138A a partir de N-(5-bromotiofeno-2-sulfonil)pirrol (600 mg, 2,05 mmoles) y 1-pentinil (280 mg, 4,1 mmoles). La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% dio 424 mg de la sulfonamida pura en forma de un aceite de color pardo (rendimiento 74%).
B. 2-clorosulfonil-5-(1-pentinil)tiofeno
Se preparó 2-clorosulfonil-5-(1-pentinil)tiofeno de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 33D a partir de N-[5-(1-pentinil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol (420 mg, 1,5 mmoles). La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 1% dio 55 mg del tiofeno puro en forma de un aceite de color pardo (rendimiento 15%).
\newpage
C. N-(bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(1-pentinil)-tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(1-pentinil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 2. La reacción de 2-clorosulfonil-5-(1-pentinil)tiofeno (55 mg, 0,22 mmoles) con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol (43 mg, 0,22 mmoles) rindió 75 mg de N-(bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(1-pentinil)tiofeno-2-sulfonamida (rendimiento 87%). Una porción del producto se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para dar la sulfonamida pura en forma de un aceite de color pardo claro.
Ejemplo de referencia 144
N-(Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(1-naftil)tiofeno-2-sulfonamida A. N-[5-(1-naftil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol
Se preparó N-[5-(1-naftil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol como en el Ejemplo de Referencia 32C a partir de ácido 1-naftalenoborónico (353 mg, 2,05 mmoles) y N-(5-bromotiofeno-2-sulfonil)pirrol (600 mg, 2,05 mmoles). La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% dio la sulfonamida pura con un rendimiento del 87% en forma de un aceite de color amarillo pálido.
B. 2-clorosulfonil-5-(1-naftil)tiofeno
Se preparó 2-clorosulfonil-5-(1-naftil)tiofeno como se describe en el Ejemplo de Referencia 33D a partir de N-[5-(1-naftil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol (604 mg, 1,28 mmoles). La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% dio 376 mg del tiofeno puro con un rendimiento del 68%.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(1-naftil)-tiofeno-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(1-naftil)tiofeno-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 2. La reacción de 2-clorosulfonil-5-(1-naftil)tiofeno (200 mg, 0,65 mmoles) con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol (0,65 mmoles), tras la purificación mediante cromatografía en columna utilizando MeOH/CHCl_{3} al 1%, dio 65,3 mg de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(1-naftil)-tiofenosulfonamida en forma de un sólido de color pardo, (rendimiento 22%, p.f. 118ºC).
Ejemplo de referencia 145
N-(Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-nitrofenil)tiofeno-2-sulfonamida A. N-(3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-nitrofenil)tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-nitrofenil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 32C a partir de ácido 3-nitrobencenoborónico (362 mg, 2,17 mmoles) y N-(3-metil-5-isoxazolil)-5-bromotiofeno-2-sulfonamida (700 mg, 2,17 mmoles). La purificación mediante cromatografía en columna utilizando MeOH/CHCl_{3} al 10% dio 166 mg de la sulfonamida pura (rendimiento 21%).
B. N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-nitrofenil)-tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-nitrofenil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera descrita en el Ejemplo de Referencia 136C. La reacción de N-(3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-nitrofenil)tiofeno-2-sulfonamida (328 g, 0,90 mmoles) con N-bromosuccinimida (160 mg, 0,90 mmoles) dio el producto final. Una fracción de esta sustancia se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para dar la sulfonamida pura en forma de un sólido de color pardo, p.f. 132ºC.
Ejemplo de referencia 146
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-metioxicarbonil-fenil)tiofeno-2-sulfonamida A. 2-(4-metoxicarbonilfenil)tiofeno
Se preparó 2-(4-metoxicarbonilfenil)tiofeno de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 32C a partir de ácido tiofeno-2-borónico (1,0 g, 7,81 mmoles) y 4-bromobenzoato de metilo (1,68 g, 7,81 mmoles). La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% dio 1,1 g de 2-(4-metoxicarbonilfenil)tiofeno en forma de un sólido de color blanco (rendimiento 65%).
B. 2-clorosulfonil-5-(4-metoxicarbonilfenil)tiofeno
Se añadió lentamente ácido clorosulfónico (1,06 g, 9,16 mmoles) a una solución de 2-(4-metoxicarbonilfenil)-tiofeno (500 mg, 2,29 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a -78ºC. La solución resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora en cuyo momento se había formado completamente el ácido sulfónico como se evaluó mediante TLC utilizando acetato de etilo/hexanos al 10%. Después se añadió oxicloruro de fósforo (2 ml) a -78ºC seguido inmediatamente de la adición de pentacloruro de fósforo (954 mg, 4,58 mmoles). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 0,5 horas, y después a la temperatura ambiente durante 25 minutos. La solución se vertió después cuidadosamente sobre hielo triturado (100 g) y se extrajo en éter dietílico (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 25 ml) y se secaron sobre MgSO_{4}. Tras la filtración, la eliminación de los disolventes dejó un sólido de color verduzco claro que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% para dar 620 mg de 2-clorosulfonil-5-(4-metoxicarbonilfenil)tiofeno en forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento 85%).
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-metoxi-carbonilfenil)tiofeno-2-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-metoxicarbonilfenil)tiofeno-2-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 2 a partir de 2-clorosulfonil-5-(4-metoxicarbonilfenil)-tiofeno (646 mg, 2,04 mmoles) y 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol (361 mg, 2,04 mmoles). La purificación mediante cromatografía en columna utilizando MeOH/CHCl_{3} dio 384 mg de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-metoxicarbonilfenil)tiofeno-2-sulfonamida en forma de un aceite de color pardo (rendimiento 41%).
Ejemplo de referencia 147
N-(4-Bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-carboxifenil)-tiofeno-2-sulfonamida
Se añadió hidróxido de litio (13,3 mg, 0,32 mmoles) en metanol (2 ml) a una solución de N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-metoxicarbonilfenil)tiofeno-2-sulfonamida (Ejemplo de Referencia 146C, 121 mg, 0,27 mmoles) previamente disuelta en metanol (5 ml). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante un período de 18 horas. El metanol se eliminó a vacío y el residuo restante se disolvió en agua. Se añadió HCl 4N hasta alcanzar un pH de 2,0, y después la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 10 ml), salmuera (1 x 10 ml) y se secaron sobre MgSO_{4}. La evaporación dejó 50 mg (rendimiento 43%) de un residuo de color amarillo pálido que se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para dar N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-carboxifenil)tiofeno-2-sulfonamida en forma de un sólido de color blanco, p.f. 219-228ºC.
Ejemplo de referencia 148
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-acetil-4,5-(metilendioxi)fenil]aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida
Se añadió carbonildiimidazol (553 mg, 3,41 mmoles) a una solución de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida (1,0 g, 3,1 mmoles) en DMF seca (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos para dar la mezcla (I).
Se añadió NaH (dispersión en aceite mineral al 60%, 521 mg, 13,02 mmoles) a una solución de 2'-amino-4',5'-(metilendioxi)acetofenona (1,13 g, 6,2 mmoles) en DMF seca (10 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos para dar la mezcla (II). La mezcla (I) fue canulada lentamente en la mezcla (II) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en HCl 2N (acuoso, 200 ml) y el producto precipitado resultante se filtró. El sólido se lavó con agua (2 x 10 ml) y éter etílico (2 x 10 ml) para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-acetil-4,5-(metilendioxi)fenil]aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida (730 mg, rendimiento 47%) en forma de un polvo de color amarillo apagado, p.f. 191-193ºC.
Ejemplo de referencia 149
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4,5-dimetoxi-2-metoxicarbonilfenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida y N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[4,5-dimetoxi-2]-4,5-dimetoxi-2-metoxicarbonil)fenil]fenilaminocarbonil}-tiofeno-3-sulfonamida
Los compuestos del título se prepararon mediante e método mostrado para la N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-acetil-4,5- (metilendioxi)fenil]aminocarbonil}-tiofeno-3-sulfonamida (Ejemplo de Referencia 148) excepto que se utilizó 2-amino-4,5-dimetoxibenzoato de metilo en lugar de 2'-amino-4',5'-(metilendioxi)acetofenona. El producto bruto se purificó por medio de HPLC para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4,5-dimetoxi-2-metoxicarbonilfenil)-aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida en forma de un polvo de color blanco (rendimiento 13%, 167-168ºC) y N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[4,5-dimetoxi-2,4,5-dimetoxi-2-metoxicarbonil)fenil]fenilaminocarbonil}-tiofeno-3-sulfonamida en forma de un sólido de color amarillo apagado (rendimiento 1%, 228-230ºC).
Ejemplo de referencia 150
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se añadió carbonildiimidazol (553 mg, 3,41 mmoles) a una solución de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxil-tiofeno-3-sulfonamida (10 g, 3,1 mmoles) en DMF seca (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos antes de la adición sucesiva de 2-amino-5-metil-1,3,4-tiadiazol (736 mg, 6,2 mmoles) y piridina (10 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Para tratarla, se vertió la mezcla de reacción en HCl 1N (150 ml) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), el sólido se filtró y el producto filtrado se concentró. El residuo se purificó por medio de HPLC para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida en forma de un polvo de color blanco (rendimiento 15%, p.f. 192-194ºC).
Ejemplo de referencia 151
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-carboxil-4,5-(metilendioxi)fenil]aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida
Se añadió NaOH (1,5 N, 250 ml) a N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4,5-dimetoxi-2-metoxicarbonilfenil)-aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida (Ejemplo de Referencia 149); 410 mg). La suspensión resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche para dar una solución clara. La mezcla se aciduló utilizando HCl concentrado con refrigeración. El producto precipitado resultante se filtró, se lavó con agua (3 x 50 ml) y se secó sobre un liofilizador para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-carboxil-4,5-(metilendioxi)fenil]-aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida en forma de un polvo de color amarillo (rendimiento 87%, p.f. 192-195ºC).
Ejemplo de referencia 152
N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-{[2-acetil-4,5-(metilendioxi)fenil]aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-{[2-acetil-4,5-(metilendioxi)fenil]aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida mediante el mismo método mostrado para la N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-acetil-4,5-(metilendioxi)fenil]aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida (Ejemplo de Referencia 148) excepto que se utilizó N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida en lugar de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida. Se obtuvo N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-{[2-acetil-4,5-(metilendioxi)-fenil]aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida en forma de un polvo de color amarillo (rendimiento 8%, p.f. 228-231ºC).
Ejemplo de la invención 153
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metoxi-2-metil-fenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metoxi-2-metil-fenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida mediante el método mostrado para la N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)amino-carbonil]tiofeno-3-sulfonamida (Ejemplo de Referencia 150) excepto que se utilizó 4-metoxi-2-metilanilina en lugar de 2-amino-5-metil-1,3,4-tiadiazol y que no se utilizó piridina. Se obtuvo el compuesto del título mediante purificación por HPLC en forma de un polvo de color amarillo apagado (rendimiento 66%, p.f. 58-62ºC).
Ejemplo de referencia 154
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2-ciano-4,5-dimetoxifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2-ciano-4,5-dimetoxifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida mediante el método mostrado para la N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-acetil-4,5-(metilendioxi)fenil]aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida (Ejemplo de Referencia 148) excepto que se utilizó 2-amino-4,5-dimetoxibenzonitrilo en lugar de 2'-amino-4',5'-(metilendioxi)acetofenona. Se obtuvo N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2-ciano-4,5-dimetoxifenil)-aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida mediante purificación por HPLC en forma de un polvo de color pardo claro (rendimiento 36%, p.f. 53-56ºC).
Ejemplo de la invención 155
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2,4-dimetoxi-fenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2,4-dimetoxifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida mediante el método mostrado para la N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[4-metoxi-2-metilfenil)aminocarbonil]-tiofeno-3-sulfonamida (Ejemplo de la Invención 153), excepto que se utilizó 2,4-dimetoxianilina en lugar de 4-metoxi-2-metilanilina. Se obtuvo N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2,4-dimetoxifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida a través de recristalización (CH_{3}CN(H_{2}O) en forma de cristales de color amarillo (rendimiento 16%, p.f. 162-164ºC).
Ejemplo de referencia 156
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3-metil-6-piridil)-aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3-metil-6-piridil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida mediante el método mostrado para la N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-acetil-4,5-(metilendioxi)fenil]-aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida (Ejemplo de Referencia 148) excepto que se utilizó 2-amino-5-picolina en lugar de 2'-amino-4',5'-(metilendioxi)acetofenona. Se obtuvo N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3-metil-6-piridil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, mediante purificación por HPLC de la mezcla de reacción bruta, en forma de un polvo de color amarillo brillante (rendimiento 17%, p.f. 158-160ºC).
Ejemplo de referencia 157
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metilfenil)-acetil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metilfenil)-acetil]tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 93B haciendo reaccionar cloruro de 4-metilbencilmagnesio con N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-metoxi(metilamino-carbonil)]tiofeno-3-sulfonamida en THF (ver el Ejemplo 93A) a -78ºC a la temperatura ambiente, dando como resultado un rendimiento del 78%, p.f. 146-150 C.8.
Ejemplo de referencia 158
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metil)(cinamil)]-tiofeno-3-sulfonamida A. N-[2-(4-metil-trans-estiril)-3-sulfonil}pirrol
Se preparó N-[2-(4-metil-trans-estiril)-3-sulfonil}pirrol de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 1273B utilizando {3-[(N-pirrolilsulfonil)tien-2-[il]metilfosfonato de dietilo y 4-metilbencilaldehído con un rendimiento del 30%.
B. cloruro de 2-[4-metil-trans-estiril)tiofeno-3-sulfonilo
Se preparó cloruro de 2-[4-metil-trans-estiril)tiofeno-3-sulfonilo de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 64A a partir de N-[2-(4-metil-trans-estiril)-3-sulfonil}pirrol mediante hidrólisis alcalina (utilizando etanol e hidróxido de sodio) al correspondiente sulfonato de sodio seguida de conversión en el correspondiente cloruro de sulfonilo con un rendimiento del 13%.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-metil-trans-estirill)tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-metil-trans-estirill)tiofeno-3-sulfonamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 2 mediante reacción cloruro de 2-(4-metil-trans-estiril)tiofeno-3-sulfonilo con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol. El producto bruto se purificó mediante HPLC seguido de cristalización dando como resultado un rendimiento del 34%, p.f. 101-105ºC.
Ejemplo de referencia 159
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metil)fenetil]-tiofeno-3-sulfonamida A. N-{2-[(4-metil)fenetil]tiofeno-3-sulfonil}pirrol
Se preparó N-{2-[(4-metil)fenetil]tiofeno-3-sulfonil}pirrol como se describe en el Ejemplo de Referencia 128A mediante hidrogenación catalítica de N-[2-(4-metil-trans-estiril)-3-sulfonil}pirrol con un rendimiento del 80%.
B. cloruro de 2-[(4-metil)fenetil]tiofeno-3-sulfonilo
Se preparó cloruro de 2-[(4-metil)fenetil]tiofeno-3-sulfonilo como se describe en el Ejemplo de Referencia 64E, utilizando N-{2-[(4-metil)fenetil]tiofeno-3-sulfonil}pirrol mediante hidrólisis alcalina (KOH/etanol) de la sulfonamida a esta sal de potasio seguido de la conversión de la sal en el correspondiente cloruro de sulfonilo con un rendimiento del 51%.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metil)-fenetil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metil)fenetil]tiofeno-3-sulfonamida como se describe en el Ejemplo de Referencia 2, utilizando cloruro de 2-[(4-metil)fenetil]tiofeno-3-sulfonilo y 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol con un rendimiento del 52%.
Ejemplo de referencia 160
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metilfenoxi)-metil]tiofeno-3-sulfonamida A. N-{2-[(4-metilfenoxi)metil]tiofeno-3-sulfonil}pirrol
Se preparó N-{2-[(4-metilfenoxi)metil]tiofeno-3-sulfonil}pirrol como se describe en el Ejemplo de Referencia 126A, haciendo reaccionar N-[2-bromometil)tiofeno-3-sulfonil]pirrol con 4-metilfenol, con un rendimiento del 81%.
B. cloruro de 2-[(4-metilfenoxi)metil]tiofeno-3-sulfonilo
Se preparó cloruro de 2-[(4-metilfenoxi)metil]-tiofeno-3-sulfonilo como se describe en el Ejemplo de Referencia 64E, utilizando N-{2-[(4-metilfenoximetil]-tiofeno-3-sulfonil}pirrol mediante hidrólisis alcalina (NaOH/EtOH) seguido de conversión en el correspondiente cloruro de sulfonilo, con un rendimiento del 46%.
C. N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metilfenoxi)-metil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metilfenoxi)metil]tiofeno-3-sulfonamida como se describe en el Ejemplo de Referencia 2, haciendo reaccionar 3-clorosulfonil-2-[(4-metilfenoxi)metil]tiofeno con 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol, dando como resultado un rendimiento del 64, p.f. 128-130ºC.
Ejemplo de referencia 161
N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(4-tolilacetilfenil)-tiofeno-3-sulfonamida A. N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-[N-metoxi(metil-aminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-[N-metoxi(metilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida como se describe en el Ejemplo de Referencia 93A, haciendo reaccionar N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(carboxil)-tiofeno-3-sulfonamida con hidrocloruro de N-O-dimetilhidroxilamina utilizando trietilamina como álcali y carbonildiimidazol, dando como resultado un rendimiento del 23%. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna utilizando hexanos/EtOAc 1:1 como eluyente.
B. N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(4-tolilacetil)-tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(4-tolilacetil)tiofeno-3-sulfonamida como se describe en el Ejemplo de Referencia 93B haciendo reaccionar N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-[N-metoxi(metilaminocarbonil)-tiofeno-3-sulfonamida con cloruro de 4-tolilmagnesio, dando como resultado un rendimiento del 65%, p.f. 95-100ºC.
Ejemplo de referencia 162
N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-fenilacetilfenil]tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)fenilacetilfenil]tiofeno-3-sulfonamida como se describe en el Ejemplo de Referencia 93B, haciendo reaccionar N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-[N-metoxi-(metilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida con cloruro de 3,4-metilendioxi)fenilmagnesio, dando como resultado un rendimiento del 65%, p.f. 95-100ºC.
Ejemplo de referencia 163
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-ciano-4,5-(metilendioxi)fenil]aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida
Se preparó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-ciano-4,5-(metilendioxi)fenil]aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida como se describe en el Ejemplo de Referencia 148, excepto que se utilizó 2'-amino-4',5'-(metilendioxi)benzonitrilo en lugar de 2'-amino-4',5'-(metilendioxi)acetofenona. Se obtuvo mediante purificación por HPLC en forma de un sólido de color amarillento con un rendimiento de \sim40%, p.f. 167-168ºC.
Ejemplo de la invención 164
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-metoxicarbonil-2,4,6-trimetil)fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida A. 3-Amino-2,4,6-trimetilbenzoato de metilo
Se sintetizó 3-amino-2,4,6-trimetilbenzoato de metilo de la misma manera que la (3,4-metilendioxi)-6-metilanilina (ver el Ejemplo de la Invención 177, más abajo).
B. N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-metoxi-carbonil-2,4,6-trimetil)fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida
Se sintetizó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-metoxicarbonil-2,4,6-trimetil)fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 94 excepto que se utilizó DMF en lugar de THF y la reacción se calentó a 80ºC durante 5 horas. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-metoxicarbonil-2,4,6-trimetil)fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida en forma de un polvo de color blanquecino (48 mg, rendimiento 1%, p.f. 66-70ºC).
\newpage
Ejemplo de la invención 165
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4,6-trimetil)-fenilacetil-3-tiofenosulfonamida
Se sintetizó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4,6-trimetil)fenilacetil-3-tiofenosulfonamida de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 102, utilizando cloruro de 2,4,6-trimetilbencilo y N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(N-metil-N'-metoxi)aminocarbonil-3-tiofenosulfonamida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (eluyente metanol en CH_{2}Cl_{2} al 1% para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4,6-trimetil)fenilacetil-3-tiofenosulfonamida en forma de un sólido (rendimiento 31%, p.f. 42-46ºC).
Ejemplo de la invención 166
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4,6-trimetil)-fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida
Se sintetizó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4,6-trimetil)fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 94. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4,6-trimetil)-fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida en forma de un polvo de color pardusco amarillento (410 mg, p.f. 45-48ºC).
Ejemplo de la invención 167
N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(2,4-dimetil)fenilacetil-3-tiofenosulfonamida
Se sintetizó N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(2,4-dimetil)fenilacetil-3-tiofenosulfonamida de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 102, utilizando cloruro de 2,4-dimetilbencilo y N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(N-metil-N'-metoxi)aminocarbonil-3-tiofenosulfonamida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (eluyente metanol en CH_{2}Cl_{2} al 1% y adicionalmente mediante HPLC para dar N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(2,4-dimetil)fenilacetil-3-tiofenosulfonamida en forma de un semisólido (rendimiento 34%).
Ejemplo de la invención 168
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4-dimetil)-fenilacetil-3-tiofenosulfonamida
Se sintetizó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4-dimetil)fenilacetil-3-tiofenosulfonamida de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 102 utilizando cloruro de 2,4-dimetilbencilo y N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(N-metil-N'-metoxi)aminocarbonil-3-tiofenosulfonamida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (eluyente metanol en CH_{2}Cl_{2} al 1%) para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4-dimetil)fenilacetil-3-tiofeno-sulfonamida en forma de un sólido (rendimiento 52%, p.f. 48-54ºC).
Ejemplo de la invención 169
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4-dimetil)-fenilacetil-3-tiofenosulfonamida
Se sintetizó N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4-dimetil)fenilacetil-3-tiofenosulfonamida de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 102 utilizando cloruro de 2,4-dimetilbencilo y N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(N-metil-N'-metoxi)aminocarbonil-3-tiofenosulfonamida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (eluyente metanol en CH_{2}Cl_{2} al 1%) y adicionalmente mediante HPLC preparativa para dar N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4-dimetil)fenilacetil-3-tiofeno-sulfonamida en forma de un sólido (rendimiento 28%, p.f. 58-63ºC).
Ejemplo de referencia 170
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3,5-dimetil)fenil-acetil-3-tiofenosulfonamida
Se sintetizó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3,5-dimetil)fenilacetil-3-tiofenosulfonamida de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 102 utilizando bromuro de 3,5-dimetilbencilo y N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(N-metil-N'-metoxi)aminocarbonil-3-tiofenosulfonamida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (eluyente metanol en CH_{2}Cl_{2} al 2%) para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3,5-dimetil)fenilacetil-3-tiofeno-sulfonamida en forma de un sólido (rendimiento 57%, p.f. 45-50ºC).
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Ejemplo de referencia 171
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,5-dimetil)fenil-acetil-3-tiofenosulfonamida
Se sintetizó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,5-dimetil)fenilacetil-3-tiofenosulfonamida de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 102 utilizando cloruro de 2,5-dimetilbencilo y N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(N-metil-N'-metoxi)aminocarbonil-3-tiofenosulfonamida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (eluyente metanol en CH_{2}Cl_{2} al 2%) para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,5-dimetil)fenilacetil-3-tiofeno-sulfonamida en forma de un sólido (rendimiento 33%, p.f. 72-76ºC).
Ejemplo de referencia 172
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(2-acetoxietil)]fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida A. 2-(3,4-metilendioxi)fenil-1-etanol
A una solución de ácido 2-(3,4-metilendioxi)fenil-acético (5 g, 25,75 mmoles) en THF anhidro (20 ml) a 0ºC se añadió BH_{3}\cdotTHF (40 ml, 1,0 M en THF). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Para elaborarla, el THF se evaporó en un rotavapor. El residuo se trató con agua (100 ml). Se aciduló y se extrajo con éter (2 x 100 ml). La eliminación del disolvente a presión reducida dio 2-(3,4-metilendioxi)fenil-1-etanol en forma de un aceite (4,7 g, rendimiento 98%).
B. 1-acetoxi-2-[(3,4-metilendioxi)fenil]etano
A una solución agitada de 2-(3,4-metilendioxi)fenil-1-etanol (1,68 g, 10 mmoles) en piridina seca se añadió anhídrido acético y la mezcla de reacción resultante se agitó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con éter (2 x 75 ml). El extracto etérico combinado se lavó con agua (2 x 50 ml), HCl al 5% (2 x 50 ml) y después con NaHCO_{3} (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar 1-acetoxi-2-[(3,4-metilendioxi)fenil]etano en forma de un sólido (1,7 g, rendimiento 81%).
C. 1-acetoxi-2-[(3,4-metilendioxi)-6-nitrofenil]etano
A una solución agitada de 1-acetoxi-2-[(3,4-metilendioxi)fenil]etano (1,7 g, 8,09 mmoles) en ácido acético (10 ml) se añadió, gota a gota, HNO_{3} concentrado (4,5 ml). Esto se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml). El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a alto vacío para obtener 1-acetoxi-2-[(3,4-metilendioxi)-6-nitrofenil]etano (1,8 g, rendimiento 88%).
D. 1-acetoxi-2-[(3,4-metilendioxi)-6-aminofenil]etano
La solución de 1-acetoxi-2-[(3,4-metilendioxi)-6-nitrofenil]etano (0,8 g, 3,13 mmoles) en acetato de etilo (25 ml) se sometió a hidrogenación catalítica utilizando paladio sobre carbono al 10% (100 mg) a 50 psi durante 30 minutos. El catalizador se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar 1-acetoxi-2-[(3,4-metilendioxi)-6-aminofenil]etano en forma de un sólido (0,69 g, rendimiento 98%).
E. N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(2-acetoxietil)fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida
Se sintetizó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(2-acetoxietil)]fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 87. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(2-acetoxietil)]-fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida en forma de un polvo de color amarillo apagado (rendimiento 12%, p.f. 78-82ºC).
Ejemplo de referencia 173
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(2-hidroxietil)]fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida
A una solución agitada de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(2-acetoxietil)]-fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida (35 mg, 0,066 mmoles) en metanol se añadió polvo de NaOH (40 mg) y se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. El análisis mediante HPLC demostró un consumo completo de la sustancia de partida. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se aciduló a pH 2-3. Esta se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(2-hidroxietil)]-fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida en forma de un sólido (rendimiento 84%, p.f. 47-52ºC).
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Ejemplo de referencia 174
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(2-acetoxietoxi)]fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida A. 2-[3,4-(metilendioxi)fenoxi]acetato de metilo y ácido 2-[3,4-(metilendioxi)fenoxi]acético
La mezcla de sesamol (13,8 g, 100 mmoles), bromoacetato de metilo (15,3 g, 100 mmoles) y carbonato de potasio en acetona (200 ml) se sometió a reflujo durante 24 horas con agitación. La acetona se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (200 ml) y se extrajo con éter (2 x 100 ml), la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar 2-[3,4-(metilendioxi)fenoxi]acetato de metilo en forma de un aceite (12 g, rendimiento 57%). La fase acuosa se neutralizó a pH 2-3 con HCl concentrado y el sólido precipitado se separó por filtración para obtener ácido 2-[3,4-(metilendioxi)fenoxi]acético en forma de un sólido (6 g, rendimiento 31%).
B. 2-3,4-(metilendioxi)fenoxi-1-etanol
Se sintetizó 2-3,4-(metilendioxi)fenoxi-1-etanol de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 172(A) utilizando ácido 2-[3,4-(metilendioxi)fenoxi]acético y complejo BH_{3}\cdotTHF. La reacción se llevó a cabo durante 12 horas a la temperatura ambiente (rendimiento 98%).
C. 1-acetoxi-2-[3,4-(metilendioxi)fenoxi]etano
Se sintetizó 1-acetoxi-2-[3,4-(metilendioxi)fenoxi]-etano de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 172(B) mediante acetilación de 2-(3,4-metilendioxi)-fenoxi-1-etanol utilizando anhídrido acético y piridina (rendimiento 92%).
D. 1-acetoxi-2-[3,4-(metilendioxi)-6-nitrofenoxi]etano
Se sintetizó 1-acetoxi-2-[3,4-(metilendioxi)-6-nitrofenoxi]etano de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 172(C) mediante nitración de 1-acetoxi-2-[3,4-(metilendioxi)fenoxi]etano. La reacción se llevó a cabo entre 0ºC y 5ºC durante 30 minutos (rendimiento 78%).
E. 1-acetoxi-2-[3,4-(metilendioxi)-6-aminofenoxi]etano
Se sintetizó 1-acetoxi-2-[3,4-(metilendioxi)-6-aminofenoxi]etano de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 172(D) mediante reducción de 1-acetoxi-2-[3,4-(metilendioxi)-6-nitrofenoxi]etano (rendimiento 100%).
F. N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(2-acetoxietoxi)]fenilamino-carbonil-3-tiofenosulfonamida
Se sintetizó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(2-acetoxietoxi)]fenilamino-carbonil-3-tiofenosulfonamida de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 87 utilizando 1-acetoxi-2-[3,4-(metilendioxi)-6-aminofenoxi]etano y N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilen-dioxi)-6-(2-acetoxietoxi)]fenilamino-carbonil-3-tiofenosulfonamida en forma de un polvo de color amarillo apagado (rendimiento 21%, p.f. 117-119ºC).
Ejemplo de referencia 175
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(2-hidroxietoxi)]fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida
Se sintetizó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(2-hidroxietoxi)]fenilamino-carbonil-3-tiofenosulfonamida de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 173 mediante hidrólisis alcalina de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilen-dioxi)-6-(2-cetoxietoxi)]fenilaminocarbonil-3-tiofeno-sulfonamida (rendimiento 86%, p.f. 158-161ºC).
Ejemplo de la invención 176
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-metoxicarbonil-2,6-dimetil)fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida A. N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-N-(metoxietoxi-metil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida
A una mezcla de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida (3,23 g, 100 mmoles) y diisopropiletilamina (3 ml) en acetato de etilo (20 ml) se añadió cloruro de metoxietoximetilo y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. Esto se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con HCl 1N (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-N-(metoxietoximetil)-2-(carbometoxi)tiofeno-3-sulfonamida en forma de un aceite de color pardo claro.
La N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-N-(metoxietoxi-metil)-2-(carbometoxi)tiofeno-3-sulfonamida se disolvió en metanol (50 ml) y se añadieron hidróxido de potasio (5 g) y agua (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase acuosa se neutralizó a pH 2-3 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-N-(metoxietoximetil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida en forma de un sólido de color pardo claro (3,5 g, rendimiento 85%).
B. 4-Carbometoxi-2,6-dimetilanilina
A una solución templada de ácido 3,5-dimetilbenzóico (5 g, 33,33 mmoles) en ácido acético (30 ml) se añadió ácido nítrico humeante (30 ml), gota a gota. Una vez completada la adición la mezcla de reacción se calentó con una pistola térmica. Esto se agitó durante 2 horas más durante cuyo período precipitó un sólido. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se filtró. El sólido se secó a presión reducida.
Al sólido anterior se añadieron 20 ml de cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF (2 gotas). Esto se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas durante cuyo período se formó una solución clara. El exceso de cloruro de oxalilo se eliminó a presión reducida para dar un sólido de color amarillo.
Al sólido de color amarillo se añadió metanol seco (100 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. El exceso de metanol se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en éter (200 ml). Esto se lavó con agua (100 ml) seguido de solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó dando 4-carbometoxi-2,6-dimetilnitrobenceno en forma de un sólido de color amarillo (5,8 g, rendimiento 83%).
El 4-carbometoxi-2,6-dimetilnitrobenceno (2 g, 9,5 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y se sometió a hidrogenación catalítica utilizando paladio sobre carbono al 10% (300 mg) a 55 psi durante 30 minutos. El catalizador se filtró y el disolvente se eliminó para dar 4-carbometoxi-2,6-dimetilanilina en forma de un sólido (1,7 g, rendimiento 100%).
C. N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-metoxi-carbonil-2,6-dimetil)fenilaminocarbonil-3-tiofeno-sulfonamida
Se disolvió N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-N-(metoxietoximetil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida (3,5 g, 8,5 mmoles) (de la etapa A) en cloruro de oxalilo (5 ml) y se añadió una gota de DMF. Esto se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas. El exceso de cloruro de oxalilo se eliminó a presión reducida y la mezcla se secó a alto vacío.
A una solución de 4-carbometoxi-2,6-dimetilanilina (0,9 g) (de la etapa B) y trietilamina (2 ml) en cloruro de metileno (20 ml) a 0ºC se añadió el cloruro de ácido en 10 ml de cloruro de metileno (2,4 g, 4,98 mmoles) preparado en la etapa anterior. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a la temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se lavó con HCl 1N seguido de solución saturada de NaHCO_{3} saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó dando el producto bruto. Este se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo y hexano 4:6 como eluyente para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-N-(metoxietoximetil)-2-(4-metoxicarbonil-2,6-dimetil)fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida como aceite (0,6 g, rendimiento 20%).
Se disolvió N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-N-(metoxietoximetil)-2-(4-metoxicarbonil-2,6-dimetil)fenil-aminocarbonil-3-tiofenosulfonamida (0,6 g) en una mezcla de metanol (8 ml) y HCl concentrado (1,5 ml) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo con agitación durante 8 horas. El exceso de metanol se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml). Esto se lavó con una solución de saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó dando N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-metoxicarbonil-2,6-dimetil)fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida que se cristalizó utilizando cloruro de metileno y hexano (0,23 g, rendimiento 47%, p.f. 152-154ºC).
Ejemplo de la invención 177
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida A. (3,4-metilendioxi)-6-metilanilina
A una solución de (3,4-metilendioxi)tolueno (5 ml) en ácido acético (20 ml) enfriada con un baño de agua fría se añadió gota a gota, ácido nítrico (70%, 5 ml). La mezcla se agitó durante 45 minutos. Para elaborarla, se añadió agua (100 ml) y el producto precipitado resultante de color amarillo se filtró y se lavó con agua hasta que el producto filtrado acuoso se volvió incoloro. El sólido de color amarillo se disolvió en EtOAc (250 ml) y se secó (MgSO_{4}), y el sólido se separó por filtración. El producto filtrado se sometió a hidrogenación catalítica (Pd/C al 10%, 1 atm.) durante 12 horas. La mezcla de reacción se separó después por filtración del catalizador y el producto filtrado se concentró en un rotavapor para dar (3,4-metilendioxi)-6-metilanilina en forma de un sólido de color gris pardusco (5,49 g, rendimiento 87%).
B. N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenilaminocarbonil-3-tiofeno-sulfonamida
Se sintetizó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenilaminocarbonil-3-tiofeno-sulfonamida de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 94 utilizando (3,4-metilendioxi)-6-metilanilina. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenilaminocarbonil-3-tiofeno-sulfonamida en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento 45%, p.f. 60-62ºC).
Ejemplo de referencia 178
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3,4-dimetoxi-6-amino-carbonil)fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida
Se sintetizó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3,4-dimetoxi-6-amino-carbonil)fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 94 utilizando N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-carboxi-4,5-(metilendioxi)fenil]amino-carbonil}tiofeno-3-sulfonamida (Ejemplo 151) e hidróxido de amonio. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3,4-dimetoxi-6-aminocarbonil)fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida en forma de un polvo de color amarillo (rendimiento 66%, p.f. 189-192ºC).
Ejemplo de la invención 179
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenilacetil-3-tiofenosulfonamida A. cloruro de (3,4-metilendioxi)-6-metilbencilo
A una mezcla 1:1 de éter etílico (100 ml) y HCl concentrado (100 ml) a 0ºC se añadió (3,4-metilendioxi)-tolueno (10 ml). Después se añadió gota a gota formaldehído (20 ml, 37% en agua). La reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas y a la temperatura ambiente durante 10 horas más. La mezcla de reacción se diluyó después con éter etílico (100 ml) y las dos capas se separaron. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), el sólido se filtró y el producto filtrado se concentró. El residuo se calentó después con hexano (200 ml) y la materia insoluble se separó por filtración de la solución caliente. El producto filtrado se concentró para dar una mezcla de cloruro de (3,4-metilendioxi)-6-metilbencilo (9,4 g, rendimiento 63%) y bis(3,4-metilendioxi)-6-metil]-fenilmetano (3,6 g) en forma de un sólido de color blanco. Esta mezcla se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
B. N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenilacetil-3-tiofeno-sulfonamida
Se sintetizó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenilacetil-3-tiofeno-sulfonamida de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 102 utilizando cloruro de (3,4-metilendioxi)-6-metilbencilo en lugar de cloruro de (3,4-metilendioxi)bencilo. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenilacetil-3-tiofenosulfonamida en forma de un polvo de color amarillo (rendimiento 71%, p.f. 42-45ºC).
Ejemplo de referencia 180
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metanosulfonilaminometil]fenilaminocarbonil-3-tiofeno-sulfonamida A. N-(3,4-metilendioxi)bencil-metanosulfonamida
A una solución de piperonilamina (6,07 g, 38,95 mmoles) y trietilamina (5,37 g, 53,12 mmoles) en diclorometano (100 ml) a 0ºC se añadió cloruro de metanosulfonilo (4,14 g, 35,41 mmoles). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. La mezcla se diluyó después con diclorometano (100 ml) y se lavó con HCl 1N (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), el sólido se filtró y el producto filtrado se concentró para dar N-(3,4-metilendioxi)bencil-metanosulfonamida en forma de un sólido de color gris (8,4 g, rendimiento 92%).
B. N-[3,4-(metilendioxi)-6-amino]bencil-metanosulfonamida
Se sintetizó N-[3,4-(metilendioxi)-6-amino]bencil-metanosulfonamida de la misma manera que la (3,4-metilendioxi)-6-metilanilina (Ejemplo de la Invención 177).
C. N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metanosulfonilaminometil]-fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida
Se sintetizó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metanosulfonilaminometil]fenil-aminocarbonil-3-tiofenosulfonamida de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 94. El producto bruto se recristalizó en acetonitrilo y agua para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metano-sulfonilaminometil]fenilaminocarbonil-3-tiofeno-sulfonamida en forma de un sólido de color blanquecino (rendimiento 13%, p.f. 147-150ºC).
Ejemplo de referencia 181
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-cianometil]fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida A. [3,4-(metilendioxi)-6-amino]fenilacetonitrilo
Se sintetizó [3,4-(metilendioxi)-6-amino]fenil-acetonitrilo de la misma manera que la (3,4-metilendioxi)-6-metilanilina (Ejemplo de la Invención 177).
B. N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-cianometil]fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida
Se sintetizó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-cianometil]fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 94. El producto bruto se recristalizó en acetonitrilo/agua para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-cianometil]fenil-aminocarbonil-3-tiofenosulfonamida en forma de un polvo de color rojo pardusco (rendimiento 15%, p.f. 190-193ºC).
Ejemplo de referencia 182
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(3-hidroxipropil)]fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida A. 3-(3,4-metilendioxi)fenil-1-propanol
A una solución de ácido 3-(3,4-metilendioxi)fenil-propanóico (5 g, 25,75 mmoles) en THF anhidro (20 ml) a 0ºC se añadió BH_{3}\cdotTHF (51,5 ml, 1,0 M en THF, 51,5 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. Después el THF se evaporó en un rotavapor. El residuo se trató con metanol (20 ml) y la solución se concentró. Este procedimiento se repitió 6 veces para dar 3-(3,4-metilendioxi)fenil-1-propanol en forma de un aceite (4,7 g, rendimiento \sim100).
B. 3-[3,4-(metilendioxi)-6-amino]fenil-1-propanol
Se sintetizó 3-[3,4-(metilendioxi)-6-amino]fenil-1-propanol de la misma manera que la (3,4-metilendioxi)-6-metilanilina (Ejemplo de la Invención 177).
C. N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(3-hidroxipropil)]fenilamino-carbonil-3-tiofenosulfonamida
Se sintetizó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(3-hidroxipropil)]fenilamino-carbonil-3-tiofenosulfonamida de la misma manera que en el Ejemplo 94. El producto bruto de purificó mediante HPLC preparativa para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(3-hidroxipropil)]-fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida en forma de un polvo de color amarillo apagado (rendimiento 18%, p.f. 66-69ºC).
Ejemplo de referencia 183
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-ciano]fenilacetil-3-tiofenosulfonamida A. (3,4-Metilendioxi)fenilacetato de metilo
Se preparó (3,4-metilendioxi)fenilacetato de metilo como se describe mediante los métodos conocidos (ver, Rachele (1.963) Journal of Organic Chemistry 28:2898).
B. 6-Bromo-(3,4-metilendioxi)fenilacetato de metilo
A una solución de (3,4-metilendioxi)fenilacetato de metilo (5 g, 25,8 mmoles) en ácido acético (15 ml) se añadió, gota a gota, bromo hasta que el color rojo-pardo se hizo persistente. Tras agitar a la temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se repartió entre agua (200 ml) y éter (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 200 ml), se secó (MgSO_{4}), el sólido se separó por filtración y el producto filtrado se concentró para dar 6-bromo-(3,4-metilendioxi)-fenilacetato de metilo en forma de un aceite (5,9 g, rendimiento 84%).
C. (3,4-Metilendioxi)-6-cianofenilacetato de metilo
Se preparó (3,4-metilendioxi)-6-cianofenilacetato de metilo como describen L. Friedman y H. Shechter en The Journal of Organic Chemistry 26:2522 (1.961).
D. (3,4-Metilendioxi)-6-cianofenilacetato de t-butilo
A una solución de (3,4-metilendioxi)-6-cianofenilacetato de metilo (5 g, 18,32 mmoles) en metanol (100 ml) se añadió NaOH 1N (50 ml). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después se separó por destilación el metanol en un rotavapor. El residuo acuoso se aciduló con HCl concentrado a pH\sim1 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), el sólido se filtró y el producto filtrado se concentró para dar un sólido. El sólido se trató con cloruro de tionilo (50 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 10 minutos antes de que la materia volátil se separara por destilación en un rotavapor. El residuo se disolvió en diclorometano (15 ml) y la solución se añadió gota a gota a una solución de 2-metil-2-propanol (6,8 g, 91,6 mmoles) y trietilamina (9,3 g, 91,6 mmoles) en diclorometano (100 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó después con agua (3 x 150 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), el sólido se filtró y el producto filtrado se concentró para dar (3,4-metilendioxi)-6-cianofenilacetato de t-butilo en forma de un sólido (335 mg, rendimiento 7%).
E. N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-ciano]fenilacetil-3-tiofeno-sulfonamida
A una solución de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxil-3-tiofenosulfonamida (2,78 g, 8,63 mmoles) en DMF anhidra (30 ml) se añadió carbonildiimidazol (1,40 g, 8,63 mmoles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 20 minutos para dar la mezcla I.
A una solución de (3,4-metilendioxi)-6-cianofenil-acetato de t-butilo (1,5 g, 5,75 mmoles) en DMF anhidra (15 ml) se añadió NaH (1,2 g, dispersión en aceite mineral al 60%, 29,9 mmoles) a 0ºC. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos para dar la mezcla II. La mezcla I se añadió por medio de una jeringa a la mezcla II a 0ºC y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora y a la temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla bruta se vertió en una mezcla 2:2:1 de acetonitrilo/agua/HCl concentrado y la mezcla resultante se calentó a 40ºC durante 12 horas. Después se eliminó el acetonitrilo en un rotavapor y el residuo acuoso se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y HCl 1N (150 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1N (3 x 150 ml) y se secó (MgSO_{4}), el sólido se separó por filtración y el producto filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-ciano]fenilacetil-3-tiofenosulfonamida en forma de un polvo de color amarillo apagado claro (450 mg, rendimiento 17%, p.f. 105-108ºC).
Ejemplo de referencia 184
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-dimetilaminocarbonilmetil]fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida A. N,N-dimetil-(3,4-metilendioxi)fenilacetamida
Se sintetizó N,N-dimetil-(3,4-metilendioxi)fenil-acetamida de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Referencia 94.
B. N,N-dimetil-(3,4-metilendioxi)-6-aminofenilacetamida
Se sintetizó N,N-dimetil-(3,4-metilendioxi)-6-aminofenilacetamida de la misma manera que en el Ejemplo de la Invención 177.
C. N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-dimetilaminocarbonilmetil]fenil-aminocarbonil-3-tiofenosulfonamida
Se sintetizó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-dimetilaminocarbonilmetil]fenil-aminocarbonil-3-tiofenosulfonamida de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 94. El producto bruto se recristalizó en acetonitrilo/agua para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-dimetil-aminocarbonilmetil]fenilaminocarbonil-3-tiofeno-sulfonamida en forma de un polvo de color verduzco (400 mg, rendimiento 19%, 190-193ºC).
Ejemplo de la invención 185
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenilhidroxiimino-3-tiofenosulfonamida
A N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilen-dioxi)-6-metil]fenilacetil-3-tiofenosulfonamida (100 mg) se añadió NH_{2}OH\cdotHCl (300 mg) y agua (15 ml). Después de agitar durante 5 minutos, se añadieron lentejas de NaOH (300 mg) y metanol (2 ml). La mezcla templada se calentó a 80ºC durante 20 minutos y se enfrió a 0ºC. Después se vertió en una solución de HCl diluido (\sim30 ml). El producto precipitado de color blanco resultante se filtró para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenilhidroxiimino-3-tiofeno-sulfonamida en forma de un sólido de color blanco (72 mg, rendimiento 70%, p.f. 154-156ºC).
Ejemplo de la invención 186
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{1-acetoxi-2-cis-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenil}vinil-3-tiofenosulfonamida
A una solución de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenilacetil-3-tiofeno-sulfonamida (50 mg, 0,11 mmoles) en DMF anhidra (1 ml) se añadió NaH (11 mg, dispersión en aceite mineral al 60%, 0,275 mmoles). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió anhídrido acético (16,8 mg, 0,165 mmoles). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 10 minutos adicionales, la mezcla se vertió en una solución de HCl diluido y el producto precipitado resultante se filtró para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{1-acetoxi-2-cis-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenil}vinil-3-tiofenosulfonamida en forma de un polvo de color amarillento (40 mg, 73%, p.f. 55-58ºC).
Ejemplo de referencia 187
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(1,2,3-trimetoxi-6-iano)fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida A. 2-amino-3,4,5-trimetoxibenzonitrilo
Se sintetizó 2-amino-3,4,5-trimetoxibenzonitrilo de la misma manera que la (3,4-metilendioxi)-6-metilanilina (ver el Ejemplo de la Invención 177), y el producto bruto se recristalizó en metanol/agua para dar un polvo de color amarillo (rendimiento 13%).
B. N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(1,2,3-trimetoxi-6-ciano)fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida
Se sintetizó N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(1,2,3-trimetoxi-6-ciano)fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 148. El producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa para dar N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(1,2,3-trimetoxi-6-ciano)fenilaminocarbonil-3-tiofeno-sulfonamida en forma de un polvo de color amarillo (180 mg, rendimiento 10%, p.f. 88-90ºC).
Ejemplo de la invención 188
N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenilacetil-3-tiofenosulfonamida
Se sintetizó N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenilacetil-3-tiofenosulfonamida de la misma manera que en el Ejemplo de la Invención 179. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilen-dioxi)-6-metil]fenilacetil-3-tiofenosulfonamida en forma de un polvo de color amarillo (417 mg, rendimiento 14%, p.f. 45-50ºC).
Ejemplo de la invención 189
N-(4-cloro-5-metil-3-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenilacetil-3-tiofenosulfonamida
Se sintetizó N-(4-cloro-5-metil-3-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenilacetil-3-tiofenosulfonamida de la misma manera que en el Ejemplo de la Invención 179. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar N-(4-cloro-5-metil-3-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenilacetil-3-tiofenosulfonamida en forma de un polvo de color amarillento (330 mg, rendimiento 16%, p.f. 46-50ºC).
Ejemplo de la invención 190
Entre otros compuestos de la invención y de referencia que han sido preparados mediante los métodos anteriores o modificaciones rutinarias de los mismos se incluyen, pero no están limitados a:
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metoxifenoxi)-carbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metilfenoxi)-carbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-[(4-metilfenoxi)-metil]tiofeno-2-sulfonamida,
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-[(4-metilfenoxi)-metil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(4-metil-trans-estiril)tiofeno-2-sulfonamida,
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(4-metilfenetil)-tiofeno-2-sulfonamida,
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metilfenil)-acetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3-metoxifenil)-acetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(4-metilfenetil)-5-(4-tolil)tiofeno-2-sulfonamida,
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(4-metilbencil)-5-(4-tolil)tiofeno-2-sulfonamida,
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(4-metil-trans-estiril)-5-(4-tolil)tiofeno-2-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-bencil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(5-metil-3-isoxazolil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3-hidroxil-6-piridazinil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-{[3,4-(metilendioxi)-fenoxi]metil}tiofeno-2-sulfonamida,
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metil)(cinamil)]-tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-[3,4-(metilendioxi)fenetil]tiofeno-2-sulfonamida,
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-[3,4-(metilendioxi)-trans-estiril]tiofeno-2-sulfonamida,
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metil)fenetil]-tiofeno-3-sulfonamida,
N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(4-tolilacetilfenil)-tiofeno-3-sulfonamida,
N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-hidroxi-4-metil-fenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida y otros, incluyendo aquellos mostrados la Tabla 1 que no se ejemplifican específicamente aquí.
Por ejemplo, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-[2-metil-4,5-(metilendioxi)cinamil]tiofeno-2-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-[2-(hidroximetil)-4,5-(metilendioxi)cinamil]tiofeno-2-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-{2-[(tetrahidro-4H-piran-2-iloxi)metil]-4,5-(metilendioxi)cinamil]tiofeno-2-sulfonamida y N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(2,4-dimetilcinamil)tiofeno-2-sulfonamida han sido preparados de la misma manera que la N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-[3,4-metilendioxi)-trans-estiril]tiofeno-2-sulfonamida. La N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-[2-metil-4,5-(metilendioxi)fenetil]tiofeno-2-sulfonamida y la N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4,6-trimetil-fenetil)tiofeno-3-sulfonamida han sido preparadas de la misma manera que la N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metil)fenetil]tiofeno-3-sulfonamida (ver el Ejemplo de Referencia 159). La N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-{[2-propil-4,5-(metilendioxi)fenoxi]metil}tiofeno-2-sulfonamida ha sido preparada de la misma manera que la N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-[(4-metilfenoxi)-metil]tiofeno-2-sulfonamida yla N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-{[3,4-metilendioxi)fenoxi]metil}tiofeno-2-sulfonamida. La N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilendioxi)fenetil]tiofeno-3-sulfonamida ha sido preparadade la misma manera que la N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-(metilendioxi)fenetil]-tiofeno-3-sulfonamida. Los compuestos tales como N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(2-tolil)tiofeno-2-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(3-tolil)tiofeno-2-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(2-tolil)tiofeno-2-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(3-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(3-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(2-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(4-etilfenil)tiofeno-2-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(4-propilfenil)tiofeno-2-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(4-iso-propilfenil)tiofeno-2-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(4-butilfenil)tiofeno-2-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(2,4-dimetilfenil)tiofeno-2-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(4-iso-butilfenil)tiofeno-2-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(4-iso-pentilfenil)-tiofeno-2-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(2-metil-4-propilfenil)tiofeno-2-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(4-iso-butil-2-metilfenil)-tiofeno-2-sulfonamida y N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(4-iso-pentil-2-metilfenil)tiofeno-2-sulfonamida han sido preparados de la misma manera que la N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-[(3,4-metilendioxi)fenil]tiofeno-2-sulfonamida (ver el Ejemplo de Referencia 125).
La N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilendioxi)fenetil]tiofeno-3-sulfonamida ha sido preparada de la misma manera que la N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)fenetil]tiofeno-3-sulfonamida (ver el Ejemplo 128). La N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilendioxi)cinamil]-tiofeno-3-sulfonamida ha sido preparada de la misma manera que la N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metil)(cinamil)]tiofeno-3-sulfonamida (ver el Ejemplo de Referencia 158).
La N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[3,4-(metilendioxi)fenoxi]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2,4,6-trimetilfenoxi)metil]-tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[4,5-(metilendioxi)-2-propilfenoxi)metil}tiofeno-3-sulfonamida han sido preparadas de la misma manera que la N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metilfenoxi)-metil]tiofeno-3-sulfonamida (Ejemplo de Referencia 160).
Cualquiera de los correspondientes derivados N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolil), N-(4-halo-5-metil-3-isoxazolil), N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil), N-(4-halo-5-metil-3-isoxazolil), N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolil), N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil) de cualquiera de estos compuestos o cualquier compuesto descrito aquí también puede ser preparado y utilizado como se describe aquí.
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Ejemplo de la invención 191
Entre otros compuestos de la invención y de referencia que pueden ser preparados mediante los métodos anteriores o modificaciones rutinarias de los mismos se incluyen, pero no están limitados a:
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6-metilfenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6-acetilfenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6-carbonilfenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6-carboxilfenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6-metanosulfonilfenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2,3,4-trimetoxi-6-(cianometil)fenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2,3,4-trimetoxi-6-(2-hidroxietil)fenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-metilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-acetilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-metoxicarbonilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-carboxilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-metanosulfonilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-cianofenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-cianometilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-(2-hidroxietil)fenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2,6-dimetilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-acetil-2-metilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metoxicarbonil-2-metilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-carboxil-2-metilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metoxi-2-metilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metanosulfonil-2-metilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-ciano-2-metilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(cianometil)-2-metilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(2-hidroxietil)-2-metilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-ciano-6-metilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metoxi-2-cianofenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-acetil-6-metilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metoxi-2-acetilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-ciano-2,4,6-trimetilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-carboxil-2,4,6-trimetilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-hidroximetil-2,4,6-trimetilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-metanosulfonil-2,4,6-trimetilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-cianometil-2,4,6-trimetilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3-(2-hidroxietil)-2,4,6-trimetilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3-(carboxilmetil)-2,4,6-trimetilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-ciano-2,6-dimetilfenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-carboxil-2,6-dimetilfenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[4-(hidroximetil)-2,6-dimetilfenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[4-(2-hidroxietil)-2,6-dimetilfenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[4-(cianometil)-2,6-dimetilfenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[4-(carboxilmetil)-2,6-dimetilfenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-metanosulfonil-2,6-dimetilfenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6-metilfenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6-acetilfenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6-metoxicarbonilfenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6-carboxilfenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6-metanosulfonilfenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2,3,4-trimetoxi-6-(cianometil)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2,3,4-trimetoxi-6-(2-hidroxietil)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-metilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-acetilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-metoxicarbonilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-carboxilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi-2-metoxi-6-metanosulfonil)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-(ciano)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-(cianometilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-(2-hidroxietil)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2,6-dimetilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-acetil-2-metilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metoxicarbonil-2-metilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-carboxil-2-metilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metoxi-2-metilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metanosulfonil-2-metilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-ciano-2-metilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(cianometil)-2-metilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(2-hidroxietil)-2-metilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-ciano-6-metilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metoxi-2-cianofenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-acetil-6-metilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metoxi-2-acetilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-ciano-2,4,6-trimetilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-carboxil-2,4,6-trimetilfenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-hidroximetil-2,4,6-trimetilfenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-metanosulfonil-2,4,6-trimetilfenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3-(cianometil)-2,4,6-trimetilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3-(2-hidroxietil)-2,4,6-trimetilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3-(carboxilmetil)-2,4,6-trimetilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-ciano-2,6-dimetilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-carboxil-2,6-dimetilfenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-hidroximetil-2,6-dimetilfenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[4-(2-hidroxietil)-2,6-(dimetil)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[4-cianometil-2,6-(dimetil)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[4-(carboxilmetil)-2,6-dimetilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, y
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-metanosulfonil-2,6-dimetilfenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida.
Ejemplo de la invención 192
Otros compuestos de la invención y de referencia que tienen actividad generalmente a concentraciones CI_{50} de 10 \muM o sustancialmente menores para los receptores ET_{A} y ET_{B}, en los que Ar^{2} contiene un anillo heterocíclico, tal como tienil-, furil- o pirrolo-sulfonamidas de interés aquí, pueden ser o han sido preparados (ver, v.g. la Tabla 1) mediante métodos análogos a los mostrados en los Ejemplos anteriores. Entre tales compuestos se incluyen, pero no están limitados a, los siguientes compuestos: N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxil-1-metilindol-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-oxaciclohexil)oxicarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, 2-[3,4-(metilendioxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-{2-[3,4-(metilendioxi)fenil]-acetil}tiofeno-3-sulfonamida oxima, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-fenilbenzo[b]tiofeno-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-tolil)aminocarbonil]-1-metilindol-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metoxifenoxi)carbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-1-[3,4-(metilendioxi)bencil]indol-2-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-1-[(4-metilfenoxi)carbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metoxifenil)acetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-6-metoxi-2-[3,4-(metilendioxi)-bencil]-benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-[(4-metilfenoxi)metil]tiofeno-2-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metilfenoxi)metil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(4-metil-trans-estiril)tiofeno-2-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(4-metil-fenetil)tiofeno-2-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metilfenil)acetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3-metoxifenil)acetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{1-hidroxi-1-[3,4-(metilendioxi)-bencil]etil}tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(4-metilfenetil)(4-tolil)tiofeno-2-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(4-metilbencil)-5-(4-tolil)tiofeno-2-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(4-metil-trans-estiril)-5-(4-tolil)tiofeno-2-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[\beta,\beta-(etilendioxi)-3,4-(metilendioxi)-fenetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[\beta-(dimetilamino)-3,4-(metilendioxi)-fenetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{\alpha-hidroxi-[3,4-(metilendioxi)fenil]-acetil}tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-metilendioxi)bencil]benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-estiriltiofeno-2-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-estiriltiofeno-3-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(benzoilamino)tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(fenil)-metilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(feniltio)furano-2-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(hidroximetil)furano-2-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(carbometoxi)furano-2-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2,5-dimetilfurano-3-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(diisopropilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(dietilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-estirilfurano-2-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-estiriltiofeno-2-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)bencil]-5-(dimetilamino)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)bencil]-7-metoxibenzo[b]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)bencil]-7-fenoxibenzo[b]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)bencil]-5-metoxibenzo[b]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)bencil]-5-isobutilaminobenzo[b]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)bencil]-5-bencilaminobenzo[b]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)fenoxi]benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)fenoxi]-5-dimetilaminobenzo[b]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)fenil]acetil-5-dimetilaminobenzo[b]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)bencil-carbonil]-N-metilindol-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)fenoxicarbonil]indol-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)fenoxicarbonil]-N-metilindol-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-fenoxicarbonil]indol-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)bencil]-N-metilindol-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)bencil]indol-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)benciloxi-carbonil]-7-(N,N-dimetilaminobenzo[b]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)bencil]-7-(N,N-dimetilaminobenzo[b]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)benzoil]-7-(N,N-dimetil)amino)benzo[b]-tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-7-(N,N-dimetilamino)benzo[b]-tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-7-(metoxicarbonil)benzo[b]-tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)bencil]-7-(metoxi)benzo[b] tiofeno-3-ulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-7-(metoxi)-benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-metilfenetil)tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(trans-4-metilcinamil)-tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(4-metilfenetil)tiofeno-2-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(3-metilfenetil)tiofeno-2-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(2-metilfenetil)tiofeno-2-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(trans-4-metilcinamil)tiofeno-2-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(trans-3-metilcinamil)tiofeno-2-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-(trans-2-metilcinamil)tiofeno-2-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-[(4-metilfenoxi)metil]tiofeno-2-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-[3,4-(metilendioxi)fenetil]tiofeno-2-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{(3,4-(dimetoxi)fenil]acetil}tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,5-dimetoxifenil)acetil]-tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)acetil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-bencilsulfonil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)bencilsulfinil]-tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)bencilsulfenil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{1-(dimetilamino)-2-[3,4-(metilendioxi)fenil}etiltiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{1-metilamino)-2-[3,4-(metilendioxi)fenil]etil}tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{1-(metoxilimino)-2-[3,4-(metilendioxi)fenil]etil}tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{1-(carboxil)-2-[3,4-(metilendioxi)fenil]etil}tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{2-(carboxil)-1-[3,4-(metilendioxi)bencil]vinil}tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{3-[3,4-(metilendioxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}tiofeno-3-sulfonamida; y N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{3-[3,4-(metilendioxi)bencil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}tiofeno-3-sulfonamida.
Entre los compuestos adicionales se incluyen, pero no están limitados a: N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-(metanosulfonil)-4,5-(metilendioxi)fenil]amino-carbonil}tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[3,4-(metilendioxi)-6-carboxilfenil]amino-carbonil}tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[4,5-(metilendioxi)-2-(metoxicarbonil]-fenil}aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-ciano-4,5-(metilendioxi)-fenil]aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[4,5-(metilendioxi)-2-hidroximetil)fenil]aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-acetil-4-metil-fenil]aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-(metanosulfonil)-4-metilfenil]-aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2-carboxil-4-metilfenil)amino-carbonil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2-metoxicarbonil-4-metilfenil)amino-carbonil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2-ciano-4-metilfenil)aminocarbonil]-tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-(hidroximetil)-4-metilfenil]aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-dimetoxi-6-acetilfenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-(metanosulfonil)-4,5-dimetoxifenil]aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4,5-dimetoxi-2-carboxilfenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4,5-dimetoxi-2-metoxicarboxil)fenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-ciano(4,5-dimetoxifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4,5-dimetoxi-2-hidroximetil)fenilaminocarboniltiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-acetil-4,5-(metilendioxi)fenil]acetil}tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-(metanosulfonil)-4,5-(metilendioxi)fenil]acetil}tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[carboxil-4,5-(metilendioxi)-2-fenilacetiltiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[4,5-(metilendioxi)-2-metoxicarbonilfenil]acetiltiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{2-ciano-[4,5-(metilendioxi)fenil]acetil}tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{2-hidroximetil-[4,5-(metilendioxi)fenil]acetil}tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2,4-dimetoxi)fenil)-aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metoxi-2-metilfenil)aminocarbonil]-tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2,3-dimetilfenil)aminocarbonil]-tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2,4-dimetilfenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2,5-dimetilfenil)-aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2,6-dimetilfenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-dimetilfenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2,5-dimetilfenil)amino-carbonil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,5-dimetil)fenilaminocarboniltiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2-metoxi-6-etilfenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2,4,6-trimetil-fenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metoxi-2-metilfenil)amino-carbonil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-etil(4-metoxi)fenil)aminocarbonil)-tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2-isopropil-4-metoxifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2-propil-4-metoxifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metoxi-2-bifenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[3,4-(metilendioxi)-6-metilfenil)-acetil]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[3,4-(metilendioxi)-6-etilfenil)acetil}-tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[3,4-(metilendioxi)-6-metoxifenil]acetil}tiofeno-3-sulfonamida.
Ejemplo de la invención 217
Análisis para identificar los compuestos que manifiestan actividad antagónica y/o agonística de endotelina
Los compuestos que son antagonistas potenciales de endotelina se identifican sometiendo a ensayo su capacidad para competir con ET-1 marcada con I^{125} para unirse a los receptores ET_{A} o los receptores ET_{B} humanos presentes en membranas celulares aisladas. La eficacia del compuesto de ensayo como antagonista o agonista de la respuesta de la endotelina en los tejidos biológicos también puede ser evaluada midiendo el efecto sobre la contracción inducida por endotelina de anillos aórticos torácicos de rata aislados. La capacidad de los compuestos para actuar como antagonistas o agonistas de los receptores ET_{B} puede ser evaluada sometiendo a ensayo la capacidad de los compuestos para inhibir la liberación de prostaciclina inducida por endotelina 1 de células endoteliales aórticas bovinas cultivadas.
A. Inhibición de la unión de endotelina - Ensayo de Unión # 1: Inhibición de la unión a los receptores ET_{A}
Las células TE 671 (Número de Consigna ATCC HTB 139) expresan los receptores ET_{A}. Estas células se hicieron crecer hasta la confluencia en matraces T-175. Se recogieron las células de múltiples matraces raspando, se reunieron y se centrifugaron durante 10 minutos a 190 x g. Las células se resuspendieron en solución salina tamponada con fosfato (PBS) conteniendo EDTA 10 mM utilizando un homogeneizador Tenbroeck. La suspensión se centrifugó a 4ºC a 57.800 x g durante 15 minutos, el sedimento se resuspendió en 5 ml de tampón A (tampón HEPES 5 mM, pH 7,4 conteniendo aprotinina (100 KIU/ml) y después se congeló y se descongeló una vez. Se añadieron 5 ml de Tampón B (Tampón HEPES 5 mM, pH 7,4 conteniendo MnCl_{2} 10 mM y desoxirribonucleasa de Tipo 1 al 0,001%), la suspensión se mezcló mediante inversión y después se incubó a 37ºC durante 30 minutos. La mezcla se centrifugó a 57.800 x g como se ha descrito antes, el sedimento se lavó dos veces con tampón A y después se resuspendió en tampón C (tampón HEPES 30 mM, pH 7,4 conteniendo aprotinina (100 KIU/ml) para dar una concentración final de proteína de 2 mg/ml y se almacenó a -70ºC hasta su uso.
La suspensión de membrana se diluyó con tampón de unión (tampón HEPES 30 mM, pH 7,4 conteniendo NaCl 150 mM, MgCl_{2} 5 mM, Bacitracina al 0,5%) a una concentración de 8 \mug/50 \mul. Se añadió endotelina-1 I^{125} (3.000 cpm, 50 ml) a 50 \mul de cada uno de: (A) endotelina-1 (para la unión no específica) para dar una concentración final de 80 nM; (B) tampón de unión (para la unión total); o (C) un compuesto de ensayo (concentración final 1 nM a 100 \muM). La suspensión de membrana (50 \mul), que contenía hasta 8 \mug de proteína de membrana, fue añadida a cada uno de (A), (B), o (C). Las mezclas fueron sacudidas, e incubadas a 4ºC durante 16-18 horas, y después centrifugadas a 4ºC durante 25 minutos a 2.500 x g. Alternativamente, la incubación se realizó a 24ºC. Cuando se incubaba a 24ºC, las concentraciones CI_{50} eran 2 a 10 veces superiores que cuando la incubación se realizaba a 4ºC. Esto, debe ser tenido en cuenta cuando se comparen las concentraciones CI_{50} entre los compuestos proporcionados aquí.
El sobrenadante, que contenía radiactividad no unida, fue decantado y el sedimento contado en un contador gamma de múltiples pocillos Genesys. Se calculó el grado de inhibición de la unión (D) conforme a la siguiente ecuación:
%D=100 - \frac{(C)-(A)}{(B)-(A)} X 100
Cada ensayo se llevó a cabo generalmente por triplicado.
B. Inhibición de la unión de la endotelina - Ensayo de Unión # 2: Inhibición de la unión a los receptores ET_{B}
Se transfectaron células COS7 con ADN que codificaba el receptor ET_{B}. Las células resultantes, que expresan el receptor ET_{B} humano, se hicieron crecer hasta la confluencia en matraces T-150. La membrana fue preparada como se ha descrito antes. El análisis de unión se realizó como se ha descrito antes utilizando la preparación de membrana diluida con tampón de unión a una concentración de 1 \mug/50 \mul.
Brevemente, las células COS7, descritas antes, que habían sido transfectadas con ADN que codificaba el receptor ET_{B} y expresaban el receptor ET_{B} humano sobre sus superficies se hicieron crecer hasta la confluencia en matraces T-175. Las células de múltiples matraces se recogieron raspando, se reunieron y se centrifugaron durante 10 minutos a 190 x g. Las células fueron resuspendidas en solución salina tamponada con fosfato (PBS) conteniendo EDTA 10 mM utilizando un homogeneizador Tenbroeck. La suspensión se centrifugó a 4ºC a 57.800 x g durante 15 minutos, el sedimento se resuspendió en 5 ml de tampón A (tampón HEPES 5 mM, pH 7,4 conteniendo aprotinina (100 KIU/ml)) y después se congeló y se descongeló una vez. Se añadieron 5 ml de Tampón B (Tampón HEPES 5 mM, pH 7,4 conteniendo MnCl_{2} 10 mM y desoxirribonucleasa de Tipo 1 al 0,001%), la suspensión se mezcló mediante inversión y después se incubó a 37ºC durante 30 minutos. La mezcla se centrifugó a 57.800 x g como se ha descrito antes, el sedimento se lavó dos veces con tampón A y después se resuspendió en tampón C (tampón HEPES 30 mM, pH 7,4 conteniendo aprotinina (100 KIU/ml) para dar una concentración final de proteína de 2 mg/ml.
El análisis de unión se realizó como se ha descrito antes utilizando la preparación de membrana diluida para dar
1 \mug/50 \mul de tampón de unión.
C. Ensayo de la actividad frente a la contracción inducida por endotelina de anillos aórticos torácicos de rata aislados.
La eficacia del compuesto de ensayo como antagonista o agonista de la respuesta de la endotelina en el tejido biológico también es evaluada midiendo el efecto sobre la contracción inducida por la endotelina de anillos aórticos torácicos de rata aislados (ver, v.g., Borges y col. (1.989) Eur. J. Pharmacol 165:223-230) o midiendo la capacidad para contraer el tejido cuando se añade solo.
Los compuestos que van a ser sometidos a ensayo se prepararon en forma de soluciones de partida 100 \muM. Si es necesario efectuar la disolución, los compuestos se disuelven primero en una cantidad mínima de DMSO y se diluyen con NaCl 150 mM. Debido a que el DMSO puede causar la relajación del anillo aórtico, se sometieron a ensayo soluciones de control que contenían concentraciones variables de DMSO.
La porción torácica de la aorta de rata adulta es separada cortando, el endotelio es raspado frotando suavemente y después cortado en segmentos anulares de 3 mm. Los segmentos son resuspendidos bajo una carga previa de 2 g en un baño de órganos de 10 ml lleno de solución de Krebs-Henseleit saturada con una mezcla gaseosa de O_{2} al 95% y CO_{2} al 5% (NaCl 118 mM, KCl 4,7 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 25 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, D-glucosa 10 mM).
Existe una correlación entre la actividad como antagonista de la contracción del anillo aórtico torácico inducida por endotelina y la actividad como inhibidor de la unión de la endotelina a los receptores de endotelina. pA{2} es una función lineal del log de la CI_{50}.
D. Análisis para identificar los compuestos que tienen una actividad agonista y/o antagónica frente a los receptores ET_{B} 1. Estimulación de la liberación de prostaciclina
Puesto que la endotelina-1 estimula la liberación de la prostaciclina a partir de las células endoteliales aórticas bovinas cultivadas, los compuestos que tienen actividad antagonista y/o antagónica son identificados por su capacidad para inhibir la liberación de prostaciclina inducida por la endotelina 1 a partir de semejantes células endoteliales midiendo la 6-ceto-PGF_{1\alpha} sustancialmente como han descrito (Filep y col. (1.991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177 171-176. Las células aórticas bovinas son obtenidas a partir de la aorta bovina tratada con colagenasa, sembradas en placas de cultivo, desarrolladas en Medio 199 suplementado con suero de ternera fetal inactivado con calor al 15%, L-glutamina (2 mM), penicilina, estreptomicina y fungizona, y subcultivadas al menos cuatro veces. Las células son sembradas después en placas de seis pocillos en el mismo medio. Ocho horas antes del análisis, una vez que las células han alcanzado la confluencia, el medio es remplazado. Las células son incubadas después con a) medio solo, b) medio conteniendo endotelina-1 (10 nM), c) compuesto de ensayo solo, y d) compuesto de ensayo + endotelina-1 (10 nM).
Tras 15 minutos de incubación, el medio es eliminado de cada pocillo y las concentraciones de 6-ceto-PGF_{1\alpha} son medidas mediante un inmunoanálisis directo. La producción de prostaciclina se calcula como la diferencia entre la cantidad de 6-ceto-PGF_{1\alpha} liberada por las células sensibilizadas con endotelina-1 menos la cantidad liberada por las células no sensibilizadas tratadas de un modo idéntico. Los compuestos que estimulan la liberación de 6-ceto-PGF_{1\alpha} poseen actividad agonística y los que inhiben la liberación de 6-ceto-PGF_{1\alpha} por endotelina-1 poseen actividad antagónica.
2. Inhibición de la contracción inducida por sarafotoxina 6c
La sarafotoxina 6c es un antagonista de ET_{B} específico que contrae tiras de estómago fúndicas de rata. La eficacia de los compuestos de ensayo para inhibir esta contracción inducida por sarafotoxina 6c de tiras de estómago fúndicas de rata se utiliza como medida de la actividad antagónica de ET_{B}. Se suspenden dos tiras de estómago fúndicas de rata aisladas bajo una carga de 1 g en un baño de órganos de 10 ml lleno de solución de Krebs-Henseleit conteniendo ciclo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) 10 \muM (BQ-123; ver, Patente de los Estados Unidos Núm. 5.114.918 de Ishikawa y col.), indometacina 5 \muM, y saturada con una mezcla gaseosa de O_{2} a 95%/CO_{2} al 5%. Los cambios de tensión fueron medidos isométricamente y registrados utilizando un Grass Polygraph acoplado a un transductor de fuerza. Se añade sarafotoxina 6c cumulativamente a una tira mientras la segunda tira es preincubada durante 15 minutos con un compuesto de ensayo antes de la adición de dosis cumulativas de sarafotoxina 6c. Se examinan los efectos de los compuestos de ensayo sobre la curva concentración-respuesta para la sarafotoxina 6c.
E. Modelo de rata hipertensa por sal acetato de desoxicorticosterona (DOCA) para evaluar la actividad in vivo de los compuestos seleccionados
Se ha sometido a ensayo la actividad de compuestos seleccionados descritos aquí en el modelo de rata hipertensa por sal acetato de desoxicorticosterona (DOCA). Para realizar estos ensayos, se prepararon implantes de elastómero silastic MDX4-4210 conteniendo 47 mg (DOCA) según el método de Ornmsbee y col. ((1.973) J. Pharm. Sci. 62:255-257). Brevemente, se incorpora DOCA a implantes de goma de silicona para la liberación sostenida. Para preparar los implantes se incorpora DOCA a la goma de silicona no polimerizada, se añade el catalizador y la mezcla se funde en forma semicilíndrica.
Se someten a nefroctomía unilateral ratas Sprague-Dawley (7-8 semanas de edad) bajo anestesia con cetamina y se coloca el implante de DOCA en el abdomen dorso-lateral izquierdo del animal. Se deja que las ratas se recuperen durante 3 semanas. Durante la recuperación se permite el libre acceso a alimento de ratas normal y solución de bebida con NaCl al 0,9% en lugar de agua de bebida. Las ratas desarrollan hipertensión en 3 semanas. Todos los animales fueron utilizados en los ensayos entre 21 y 30 días después de la operación. La presión arterial media en estos animales oscilaba entre 165-200 mm Hg.
El día del experimento, se insertaron catéteres bajo anestesia con brevital en la arteria femoral derecha para medir la presión sanguínea, y en la vena femoral derecha para la administración de un compuesto seleccionado. Los animales fueron colocados en un lugar de restricción y se dejó que se recuperaran durante un mínimo de 60 minutos o hasta que se registraba una presión arterial media estacionaria. En ese momento, se administró el compuesto seleccionado o el vehículo de control o bien intravenosamente, en forma de una infusión de 60 minutos, o bien oralmente por medio de un gavage oral. Se registró la presión sanguínea continuamente durante 10 horas más.
F. Efecto de la administración intravenosa sobre las respuestas presoras inducidas por ET-1 en ratas bloqueadas autonómamente, conscientes; un modelo para evaluar la actividad in vivo de los compuestos seleccionados
Se anestesiaron ratas Sprague Dawley macho (250-450 g) (Brevital 50 mg/kh, IP) y se colocaron cánulas en la arteria femoral para medir la presión arterial media (MAP) y en la vena femoral para la administración intravenosa del fármaco. Los animales fueron colocados en un lugar de restricción y se dejó que recuperaran la consciencia. Treinta minutos más tarde se administró un bloqueo autónomo (metilnitrato de atropina, 3 mg/kg, IV, seguido de propranalol, 2 mg/kg, IV). Una hora más tarde los animales recibieron una inyección de bolo de vehículo (0,5 ml) seguido treinta minutos más tarde de la administración intravenosa de bolo de ET-1 (Control, 1 \mug/kg). Tras la recuperación de esta sensibilización, se administraron los compuestos de ensayo mediante administración de bolo intravenoso y después se volvieron a sensibilizar con ET-1 treinta minutos más tarde. Los resultados se expresan como el porcentaje de inhibición de la respuesta presora inducida por ET-1 tras la administración del compuesto de ensayo en comparación con la respuesta presora inducida por la sensibilización con ET-1 de control. En algunos casos, se administró una tercera sensibilización con ET-1 noventa minutos más tarde tras la administración del compuesto de ensayo.
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G. Resultados 1. In vitro
Se ha medido la CI_{50} para cada uno de los compuestos de los Ejemplos anteriores para los receptores ET_{A} y ET_{B}. Casi todos los compuestos tienen una CI_{50} de menos de 10 \muM para cada uno o ambos receptores ET_{A} y ET_{B}. Muchos de los compuestos tienen una CI_{50} menor de aproximadamente 10 \muM, otros tienen una CI_{50} menor de aproximadamente 1 \muM y algunos de los compuestos tienen una CI_{50} menor de aproximadamente 0,1 \muM. Algunos de los compuestos tienen una CI_{50} para los receptores ET_{A} que es sustancialmente menor (10 a 100 veces o más) que para los receptores ET_{B}, y por tanto son selectivos para los receptores ET_{A}. Otros de los compuestos son selectivos para ET_{B}.
2. In vivo
a. Compuestos seleccionados, tales como N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(N-(4-metil-fenil)amino-carbonil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)bencil]benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3,4-(metilendioxi)bencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[\beta-hidroxi(3,4-(metilendioxi)feniletil]benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3,4-(metilendioxi-bencilcarbonil)tiofeno-3-sulfonamida, han sido sometidos a ensayo en modelo de rata hipertensa, y eran eficaces al disminuir la presión sanguínea.
b. Compuestos seleccionados, tales como N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[3,4-(metilendioxi)-fenil]acetil}tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-acetil-4,5-(metilendioxi)-fenil]amino-carbonil}tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metoxi-2-metilfenil)aminocarbonil]-tiofeno-3-sulfonamida y N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-ciano-4,5-dimetoxifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida y -(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-metilendioxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida han sido sometidos a ensayo en el modelo de rata normotensa, con bloqueo autónomo y se ha demostrado que tienen una actividad sustancial, reduciendo la presión aproximadamente un 30% en 30 minutos a dosis tan bajas como 30 mg/kg, y más del 50% a dosis de 60 mg/kg. A dosis medias de 30-60 mg/kg del compuesto de ensayo se producía una inhibición del 40-60% de la respuesta presora.
Puesto que las modificaciones serán evidentes para los expertos en la técnica, se pretende que esta invención esté limitada solamente por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (51)

1. Un compuesto que tiene la fórmula I:
Ar^{2}---SO_{2}---
\delm{N}{\delm{\para}{H}}
---Ar^{1}
o una sal, ácido o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
Ar^{1} es:
23
donde R^{1} se selecciona entre haluro, CH_{3}, C_{2}H_{5}, CF_{3}, C_{2}F_{5}, n-C_{3}H_{7} y ciclo-C_{3}H_{7} y R^{2} se selecciona entre H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, CF_{3}, C_{2}F_{5}, n-C_{3}H_{7} y ciclo-C_{3}H_{7}; y
Ar^{2} tiene la fórmula VI:
24
donde:
M se selecciona entre:
25
donde R^{40} es metilo, etilo o hidrógeno.
R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} se seleccionan cada uno independientemente entre (i) o (ii) como sigue:
(i) R^{31}, R^{32} y R^{34} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, cianoalquilo C_{1}-C_{6}, acetilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, OH, acetoxialquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, acetoxialcoxi C_{1}-C_{6} o alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo; R^{33} y R^{35} son distintos de hidrógeno y se seleccionan entre alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6}; o
(ii) R^{35} es alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}, y R_{32} y R_{33} o R^{33} y R^{34} forman metilendioxi o etilendioxi, y los otros R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34} se seleccionan como en (i), con la condición de que cuando M es (CH_{2})_{m}C(O)NH(CH_{2})_{r}, al menos dos de R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} no sean hidrógeno.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, donde Ar^{2} tiene la fórmula VII:
26
en la que W es CH_{2} o NH.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, donde M se selecciona entre
27
4. Un compuesto o una sal, ácido o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, que se selecciona entre N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-bencil]benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3,4,5-trimetoxibencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)bencil]benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3,4-dimetoxibencil)benzo-[b]tiofeno-3-sulfonamida; N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-6-metoxi-2-[3,4-(metilendioxi)bencil]benzo-[b]tiofeno-3-sulfonamida; y N-(4-cloro-5-metil-3-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-bencil]benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida.
5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, donde R^{1} es haluro o CH_{3}, y R^{2} es H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, o CF_{3}.
6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 5, o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, que es una (fenilacetil)tiofenosulfonamida.
7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 5, o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, que es una (fenoxi)tiofenosulfonamida.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, que se selecciona entre N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)fenoxicarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-fenoxicarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, oxima de N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-{2-[3,4-(metilendioxi)fenil]acetil}tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[{2-ciano-4,5-dimetoxifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-hidroxi-4-metilfenil)-aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-ciano-4,5-(metilendioxi)fenil]-aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilendioxi)fenil-aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(2,4-dimetilfenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4-dimetilfenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4-dimetilfenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)]fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilendioxi)]fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(2-acetoxietil)fenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(2-hidroxietil)fenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,5-dimetilfenil-acetil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metanosulfonilaminometil)-4,5-(metilendioxi)fenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-cianometil-4,5-(metilendioxi)-6-cianometil]fenilaminocarbonil-3-tiofeno-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-hidroxipropil-4,5-(metilendioxi)fenilaminocarbonil]-tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{2-[(dimetilamino)carbonilmetil]-4,5-(metilendioxi)-fenilaminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[\beta-acetoxi-2-metil-4,5-(metilendioxi)estiril]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2,3,4-trimetoxi-6-ciano)-fenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilendioxi)fenilacetil]-tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4,6-trimetilfenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4,6-trimetilfenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-5-metil-3-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilendioxi)-fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilendioxi)cinamil]-tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4-dimetilfenetil)tiofeno-3-sulfonamida y N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metoxicarbonil-2,6-dimetil)fenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida o cualquier derivado correspondiente N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolil), N-(4-halo-5-metil-3-isoxazolil), N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil), N-(4-halo-5-metil-3-isoxazolil), N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolil), N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil) de cualquiera de estos compuestos.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6-metilfenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6-acetilfenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6-metoxicarbonilfenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6-carboxilfenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6-metanosulfonilfenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2,3,4-trimetoxi-6-(cianometil)fenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2,3,4-trimetoxi-6-(2-hidroxietil)fenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-metilfenilaminocarbonil]-tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-acetilfenilamino-carbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-metoxicarbonilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-carboxilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-metanosulfonilfenilamino-carbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-cianofenil-aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-cianometilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-(2-hidroxietil)fenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-2,6-dimetilfenilaminocarbonil]-tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-acetil-2-metilfenilamino-carbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metoxicarbonil-2-metilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-carboxil-2-metilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metoxi-2-metilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metanosulfonil-2-metilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-ciano-2-metilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(cianometil)-2-metilfenilaminocarbonil]-tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(2-hidroxietil)-2-metilfenil-aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-ciano-6-metilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metoxi-2-cianofenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-acetil-6-metilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metoxi-2-acetilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-ciano-2,4,6-trimetilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-carboxil-2,4,6-trimetilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-hidroximetil-2,4,6-trimetilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-metanosulfonil-2,4,6-trimetilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-cianometil-2,4,6-trimetilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3-(2-hidroxietil)-2,4,6-trimetilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3-(carboxilmetil)-2,4,6-trimetilfenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-ciano-2,6-dimetilfenil-aminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-carboxil-2,6-dimetilfenilamino-carbonil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[4-(hidroximetil)-2,6-dimetilfenilamino-carbonil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[4-(2-hidroxietil)-2,6-dimetilfenilamino-carbonil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[4-(cianometil)-2,6-dimetilfenilamino-carbonil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[4-(carboximetil)-2,6-dimetilfenilamino-carbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-metanosulfonil)-2,6-dimetilfenilamino-carbonil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6-metilfenilacetil)-tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6-acetilfenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6-metoxicarbonilfenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6-carboxilfenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,3,4-trimetoxi-6-metanosulfonilacetil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2,3,4-trimetoxi-6-(cianometil)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2,3,4-trimetoxi-6-(2-hidroxietil)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-metilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-acetilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-metoxicarbonilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-carboxilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-metanosulfonil)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-(ciano)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-(cianometilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-metoxi-6-(2-hidroxietil)fenilacetil]-tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2,6-dimetilfenilacetil]-tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-acetil-2-metilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metoxicarbonil-2-metilfenilacetil]-tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-carboxil-2-metilfenilacetil]-tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metoxi-2-metilfenilacetil]-tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metanosulfonil-2-metilfenil-acetil]-tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-ciano-2-metilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(cianometil)-2-metilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(2-hidroxietil)-2-metilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-ciano-6-metilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metoxi-2-cianofenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-2-acetil-6-metilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metoxi-2-acetilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-ciano-2,4,6-trimetil-fenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-carboxil-2,4,6-trimetilfenilacetil)-tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-hidroximetil-2,4,6-trimetilfenilacetil)-tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-metanosulfonil)-2,4,6-trimetilfenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3-(cianometil)-2,4,6-trimetilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3-(2-hidroxietil)-2,4,6-trimetilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3-(carboxilmetil)-2,4,6-trimetilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-ciano)-2,6-dimetilfenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-carboxil-2,6-dimetilfenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-hidroximetil-2,6-dimetilfenil-acetil)tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[4-(2-hidroxietil)-2,6-(dimetil)fenil-acetil]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[4-cianometil-2,6-(dimetil)fenilacetil]-tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[4-(carboxilmetil)-2,6-dimetilfenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida, y N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-metanosulfonil-2,6-dimetilfenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida o cualquier correspondiente derivado N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolil), N-(4-halo-5-metil-3-isoxazolil), N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil), N-(4-halo-5-metil-3-isoxazolil), N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolil), N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil) de cualquiera de estos compuestos.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)bencil]benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3,4-metilendioxi)-bencil]benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida, N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[\beta-hidroxi(3,4-metilendioxi)feniletil]-tiofeno-3-sulfonamida y N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3,4-metilendioxibencilcarbonil)tiofeno-3-sulfonamida o cualquier correspondiente derivado N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolil), N-(4-halo-5-metil-3-isoxazolil), N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil), N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolil), N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil) de los mismos.
11. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-hidroxi-4-metilfenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida.
12. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-ciano-4,5-(metilendioxi)fenil]aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida.
13. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilendioxi)fenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida.
14. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2-carboxamido-4,5-dimetoxifenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida.
15. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(2,4-dimetilfenil-acetil)tiofeno-3-sulfonamida.
16. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4-dimetilfenil-acetil)tiofeno-3-sulfonamida.
17. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4-dimetilfenil-acetil)tiofeno-3-sulfonamida.
18. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)]fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida.
19. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilendioxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida.
20. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(2-acetoxietil)fenilaminocarbonil]-tiofeno-3-sulfonamida.
21. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(2-hidroxietil)fenilaminocarbonil]-tiofeno-3-sulfonamida.
22. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,5-dimetil-fenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida.
23. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metanosulfonil-aminometil)-4,5-(metilendioxi)fenilaminocarbonil]-tiofeno-3-sulfonamida.
24. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-cianometil-4,5-(metilendioxi)-6-cianometil]fenilaminocarbonil-3-tiofeno-sulfonamida.
25. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-3-[2-metil-4,5-(metilendioxi)cinamil]tiofeno-2-sulfonamida.
26. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{2-[(dimetilamino)-carbonilmetil]-4,5-(metilendioxi)fenilaminocarbonil}-tiofeno-3-sulfonamida.
27. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[\beta-acetoxi-2-metil-4,5-(metilendioxi)estiril]tiofeno-3-sulfonamida.
28. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2,3,4-trimetoxi-6-ciano)fenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida.
29. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4,6-trimetil-fenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida.
30. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-metoxicarbonil-2,4,6-trimetilfenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida.
31. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4,6-trimetil-fenilacetil)tiofeno-3-sulfonamida.
32. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(4-cloro-5-metil-3-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilendioxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida.
33. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable que es N-(4-cloro-5-metil-3-isoxazolil)-2-[(4-metoxicarbonil-2,6-dimetil)fenilaminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida.
34. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable con un portador farmacéuticamente aceptable.
35. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de la reivindicación 19, o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
36. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una alteración mediada por endotelina.
37. El compuesto de la reivindicación 19, o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una alteración mediada por endotelina.
38. El uso de uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una alteración mediada por endotelina.
39. El uso del compuesto de la reivindicación 19, o una sal, ácido, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una alteración mediada por endotelina.
40. El uso de la reivindicación 38 ó 39, donde la alteración se selecciona entre hipertensión, enfermedad cardiovascular, asma, hipertensión pulmonar, enfermedades inflamatorias, enfermedades oftalmológicas, alteraciones menstruales, estados obstétricos, heridas, enfermedad gastroentérica, insuficiencia renal, vasoconstricción renal mediada por inmunosupresores, vasoconstricción mediada por eritropoyetina, choque por endotoxinas, choque anafiláctico y choque hemorrágico.
\newpage
41. El uso de la reivindicación 40, donde la alteración se selecciona entre hipertensión, enfermedad cardiovascular, hipertensión pulmonar, vasoconstricción mediada por eritropoyetina, choque por endotoxinas, choque anafiláctico y choque hemorrágico.
42. El uso de la reivindicación 40, donde la alteración se selecciona entre asma y enfermedades inflamatorias.
43. El uso de uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 o una sal, éster o ácido del mismo farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para inhibir la unión de un péptido de endotelina a un receptor de endotelina_{A} (ET_{A}) o de endotelina_{B} (ET_{B}).
44. El uso del compuesto de la reivindicación 19 o una sal, éster o ácido del mismo farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para inhibir la unión de un péptido de endotelina a un receptor de endotelinaA (ET_{A}) o de endotelina_{B} (ET_{B}).
45. El uso de uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, o una sal, éster o ácido del mismo farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para alterar la actividad mediada por los receptores de endotelina.
46. El uso del compuesto de la reivindicación 19, o una sal, éster o ácido del mismo farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para alterar la actividad mediada por los receptores de endotelina.
47. Una composición farmacéutica formulada para la administración de dosis individuales, que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 o una sal, éster o ácido del mismo farmacéuticamente aceptable, donde la cantidad es eficaz para aliviar los síntomas de una enfermedad mediada por endotelina.
48. Una composición farmacéutica formulada para la administración de dosis individuales, que comprende una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 19 o una sal, éster o ácido del mismo farmacéuticamente aceptable, donde la cantidad es eficaz para aliviar los síntomas de una enfermedad mediada por endotelina.
49. Un artículo de manufactura, que comprende material de envasado y uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 o una sal, éster o ácido del mismo farmacéuticamente aceptable contenido en el material de envasado, donde el compuesto es eficaz para ejercer antagónismo sobre los efectos de la endotelina, aliviar los síntomas de una alteración mediada por endotelina, o inhibir la unión de un péptido de endotelina a un receptor ET con una CI_{50} de menos de aproximadamente 10 \muM, y en el material de envasado se incluye una etiqueta que indica que la sulfonamida o la sal de la misma se utiliza para ejercer antagonismo sobre los efectos de la endotelina, inhibir la unión de la endotelina a un receptor de endotelina o tratar una alteración mediada por endotelina.
50. Un artículo de manufactura, que comprende material de envasado y un compuestos de reivindicación 19 o una sal, éster o ácido del mismo farmacéuticamente aceptable contenido en el material de envasado, donde el compuesto es eficaz para ejercer antagonismo sobre los efectos de la endotelina, aliviar los síntomas de una alteración mediada por endotelina, o inhibir la unión de un péptido de endotelina a un receptor ET con una CI_{50} de menos de aproximadamente 10 \muM, y en el material de envasado se incluye una etiqueta que indica que la sulfonamida o la sal de la misma se utiliza para ejercer antagonismo sobre los efectos de la endotelina, inhibir la unión de la endotelina a un receptor de endotelina o tratar una alteración mediada por endotelina.
51. El uso de la reivindicación 38 o la reivindicación 39, donde la alteración es el glaucoma.
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