ES2651293T3

ES2651293T3 - Derivado de sitaxentán

Info

Publication number: ES2651293T3
Application number: ES13743422.1T
Authority: ES
Inventors: Keigo Tanaka; Tomoki Nishioka
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2012-01-31
Filing date: 2013-01-29
Publication date: 2018-01-25
Anticipated expiration: 2033-01-29
Also published as: IL233171A; TW201336496A; IL233171A0; MX358151B; RU2622386C2; CN104039781A; US8592470B2; AR089838A1; AU2013216122A1; KR20140117455A; WO2013115162A1; CN104039781B; BR112014016204B1; IN2014CN04945A; EP2810943A4; KR101933251B1; RU2014126427A; AU2013216122B2; MX2014007619A; BR112014016204A8

Abstract

N-(4-Cloro-3-metil-1,2-oxazol-5-il)-2-[2-(6-metil-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)acetil]tiofen-3-sulfonamida o una sal farmacológicamente aceptable de esta.

Description

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utilizado, y no están particularmente limitados, siempre que no inhiban la reacción. Además, el disolvente empleado varía dependiendo del material de partida, el reactivo, y no está particularmente limitado, siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida en cierta medida, obviamente. Cuando el Compuesto (1-1) se obtenga como una forma libre, se puede convertir en una sal que el Compuesto (1-1), o solvato del compuesto o sal pueda formar mediante métodos convencionales.

Cuando el Compuesto (1-1) se obtenga como una sal o solvato, se puede convertir en una forma libre del Compuesto (1-1) mediante métodos convencionales.

Los diversos isómeros obtenidos para el Compuesto (1-1) (tales como isómeros geométricos, isómeros ópticos, rotámeros, estereoisómeros y tautómeros) se pueden purificar y aislar mediante medios de separación habituales, por ejemplo, recristalización, formación de sales diastereoméricas, resolución enzimática y diversos métodos cromatográficos (tales como cromatografía en capa fina, cromatografía en columna y cromatografía de gases).

El Compuesto (1-1) y en particular N-(4-cloro-3-metil-1,2-oxazol-5-il)-2-[2-(6-metil-1,3-dihidro-2-benzofuran-5il)acetil]tiofen-3-sulfonamida de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable de estos se pueden formular mediante métodos convencionales, y los ejemplos de formas farmacéuticas incluyen formulaciones orales (tales como comprimidos, gránulos, polvos, cápsulas y jarabes), inyecciones (para la administración intravenosa, administración intramuscular, administración subcutánea y administración intraperitoneal) y formulaciones externas (tales como formulaciones de absorción transdérmica (tales como pomadas y parches), preparados oftálmicos, preparados nasales y supositorios).

Estas formulaciones sólidas, tales como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos, pueden contener normalmente entre un 0.001 y un 99.5%p, preferentemente entre un 0.01 y un 90%p, del Compuesto (1-1) y en particular de N-(4cloro-3-metil-1,2-oxazol-5-il)-2-[2-(6-metil-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)acetil]tiofen-3-sulfonamida o una sal farmacológicamente aceptable de estos.

Cuando se fabrican formulaciones sólidas orales, se pueden preparar comprimidos, gránulos, polvos y cápsulas por adición de diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, colorantes al Compuesto (1-1) o (1-2), y en particular a N-(4-cloro-3-metil-1,2-oxazol-5-il)-2-[2-(6-metil-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)acetil]tiofen-3-sulfonamida o a una sal farmacológicamente aceptable de estos, según sea necesario, y tratamiento mediante métodos convencionales. Los comprimidos, gránulos, polvos, cápsulas también pueden recubrirse con una película, en caso necesario.

Los ejemplos de diluyentes incluyen lactosa, almidón de maíz y celulosa microcristalina; los ejemplos de aglutinantes incluyen hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; y los ejemplos de desintegrantes incluyen carboximetilcelulosa cálcica y croscarmelosa sódica.

Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio y estearato de calcio; y los ejemplos de colorantes incluyen óxido de titanio.

Los ejemplos de agentes peliculígenos incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa.

Cualesquiera excipientes descritos anteriormente no se limitan a estos ejemplos, obviamente.

Cuando se fabrican inyecciones (para la administración intravenosa, administración intramuscular, administración subcutánea y administración intraperitoneal), estas se pueden fabricar por adición de reguladores del pH, tampones, agentes de suspensión, agentes solubilizantes, antioxidantes, conservantes (antisépticos), agentes reguladores de la tonicidad al Compuesto (1-1), y en particular a N-(4-cloro-3-metil-1,2-oxazol-5-il)-2-[2-(6-metil-1,3-dihidro-2benzofuran-5-il)acetil]tiofen-3-sulfonamida, o una sal farmacológicamente aceptable de estos, según sea necesario, y tratamiento mediante métodos convencionales. Las formulaciones liofilizadas que se han de disolver antes de usarlas también se pueden preparar mediante liofilización. Estas inyecciones se pueden administrar por vía intravenosa, subcutánea e intramuscular, por ejemplo.

Los ejemplos de reguladores del pH y tampones incluyen ácidos orgánicos o inorgánicos y/o sales de estos; los ejemplos de agentes de suspensión incluyen metilcelulosa, polisorbato 80 y carboximetilcelulosa sódica; los ejemplos de agentes solubilizantes incluyen polisorbato 80 y monolaurato de sorbitán polioxietilenado; los ejemplos de antioxidantes incluyen -tocoferol; los ejemplos de conservantes incluyen para-hidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de etilo; y los ejemplos de agentes reguladores de la tonicidad incluyen glucosa, cloruro de sodio y manitol; sin embargo, los excipientes no se limitan a estos ejemplos, obviamente.

Estas inyecciones pueden contener normalmente entre un 0.000001 y un 99.5%p, preferentemente entre un 0.00001 y un 90%p, del Compuesto (1-1) y en particular de N-(4-cloro-3-metil-1,2-oxazol-5-il)-2-[2-(6-metil-1,3-dihidro-2benzofuran-5-il)acetil]tiofen-3-sulfonamida, o una sal farmacológicamente aceptable de estos.

Cuando se fabrican formulaciones externas, se pueden fabricar formulaciones de absorción transdérmica (tales como pomadas y parches), preparados oftálmicos, preparados nasales, supositorios y similares, por adición de materiales base y, según sea necesario, los emulsionantes, conservantes, reguladores del pH, colorantes descritos anteriormente al Compuesto (1-1) y en particular a N-(4-cloro-3-metil-1,2-oxazol-5-il)-2-[2-(6-metil-1,3-dihidro-2

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benzofuran-5-il)acetil]tiofen-3-sulfonamida, o una sal farmacológicamente aceptable de estos, y tratamiento mediante métodos convencionales.

Se pueden emplear diversas materias primas de uso común para fármacos, productos parafarmacéuticos, productos cosméticos como materiales base, y los ejemplos incluyen materias primas tales como aceites animales o vegetales, aceites minerales, aceites de ésteres, ceras, alcoholes superiores y agua purificada.

Estas formulaciones externas pueden contener normalmente entre un 0.000001 y un 99.5%p, preferentemente entre un 0.00001 y un 90%p del Compuesto (1-1) y en particular de N-(4-cloro-3-metil-1,2-oxazol-5-il)-2-[2-(6-metil-1,3dihidro-2-benzofuran-5-il)acetil]tiofen-3-sulfonamida, o una sal farmacológicamente aceptable de estos.

La dosis del medicamento de acuerdo con la presente invención normalmente varía dependiendo del síntoma, la edad, el sexo, el peso, pero es aceptable si es una dosis suficiente para producir un efecto deseado. Por ejemplo, para un adulto, se emplea una dosis comprendida entre aproximadamente 0.1 y 5000 mg (preferentemente entre 0.5 y 1000 mg, más preferentemente entre 1 y 600 mg) al día en una dosis durante uno o más días, o en 2-6 dosis divididas durante un día.

El Compuesto (1-1) y en particular N-(4-cloro-3-metil-1,2-oxazol-5-il)-2-[2-(6-metil-1,3-dihidro-2-benzofuran-5il)acetil]tiofen-3-sulfonamida de acuerdo con la presente invención, se pueden emplear como sonda química para atrapar proteínas diana en compuestos bioactivos con un peso molecular bajo. Específicamente, el Compuesto y en particular N-(4-cloro-3-metil-1,2-oxazol-5-il)-2-[2-(6-metil-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)acetil]tiofen-3-sulfonamida, se pueden convertir en una sonda de cromatografía por afinidad, una sonda de fotoafinidad introduciendo un grupo marcador, un conector en un resto que no sea un resto estructural esencial para la expresión de actividad del compuesto mediante una técnica descrita en J. Mass Spectrum. Soc. Jpn., Vol. 51, N.o 5, 2003, págs. 492-498, o WO 2007/139149 o similar.

Los ejemplos de grupos marcadores, conectores o similares empleados para sondas químicas incluyen los grupos que se muestran en el grupo constituido por los siguientes elementos (1)-(5):

(1): grupos marcadores de proteínas tales como grupos marcadores de fotoafinidad (tales como un grupo benzoílo, un grupo benzofenona, un grupo azido, un grupo carbonilazido, un grupo diaziridina, un grupo enona, un grupo diazo y un grupo nitro) y grupos de afinidad química (tales como un grupo cetona en el que un átomo de carbono  se reemplaza con un átomo halógeno, un grupo carbamoílo, un grupo éster, un grupo alquiltio, receptores de Michael tales como cetonas y ésteres ,-insaturados, y un grupo oxirano),

(2): conectores escindibles tales como -S-S-, -O-Si-O-, monosacáridos (tales como un grupo glucosa y un grupo galactosa) o disacáridos (tales como lactosa) y conectores oligopeptídicos escindibles mediante una reacción enzimática,

(3): grupos marcadores de captura tales como biotina y un grupo 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4a-diaza-4-bora-sindacen-3-il)propionilo,

(4): marcadores detectables tales como grupos radiomarcadores como, por ejemplo, 125I, 32P, 3H y 14C;grupos marcadores de fluorescencia tales como fluoresceína, rodamina, dansilo, umbelliferona, 7-nitrofurazanilo y un grupo 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4a-diaza-4-bora-s-indacen-3-il)propionilo; grupos quimioluminiscentes tales como luciferina y luminol; e iones de metales pesados tales como iones de lantánidos e iones de radio; o

(5): grupos unidos a portadores de fase sólida tales como microesferas de vidrio, lechos de vidrio, placas de microvaloración, microesferas de agarosa, lechos de agarosa, microesferas de poliestireno, lechos de poliestireno, microesferas de nailon y lechos de nailon.

Las sondas preparadas introduciendo grupos marcadores seleccionados del grupo constituido por los elementos (1)

(5): anteriores en el Compuesto (1-1) y en particular en N-(4-cloro-3-metil-1,2-oxazol-5-il)-2-[2-(6-metil-1,3-dihidro-2benzofuran-5-il)acetil]tiofen-3-sulfonamida, de acuerdo con el método descrito en los documentos anteriores se pueden emplear como sondas químicas para identificar proteínas marcadas útiles para la búsqueda de dianas farmacéuticas novedosas, por ejemplo.

Ejemplos

El Compuesto (1-1) y en particular N-(4-cloro-3-metil-1,2-oxazol-5-il)-2-[2-(6-metil-1,3-dihidro-2-benzofuran-5il)acetil]tiofen-3-sulfonamida de acuerdo con la presente invención, se pueden producir, por ejemplo, mediante los métados que se describen en los siguientes ejemplos y los efectos del Compuesto (1-1) y en particular con N-(4cloro-3-metil-1,2-oxazol-5-il)-2-[2-(6-metil-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)acetil]tiofen-3-sulfonamida, se pueden confirmar mediane los métodos que se describen en los siguientes ejemplos de ensayo.

[Ejemplo 1] N-(4-cloro-3-metil-1,2-oxazol-5-il)-2-[2-(6-metil-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)acetil]tiofen-3-sulfonamida

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Claims

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