CN104039781A - 西他生坦衍生物 - Google Patents

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Abstract

一种由化学式(1-1)或化学式(1-2)代表的化合物，或其药学上可接受的盐，保留了西他生坦的主要有益作用并且具有改善的CYP抑制作用[其中R1是一个卤素原子等等，R2是一个甲基等等，R3是一个C1-6烷基等等，并且M是一个由化学式AA代表的基团等等]。

Description

西他生坦衍生物
技术领域
本发明涉及一种具有二氢异苯并呋喃环的化合物。更确切地讲，本发明涉及N-(4-氯-3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-2-[2-(6-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酰胺和它的类似物。
背景技术
已知噻吩基磺酰胺化合物被作为内皮素受体拮抗剂。例如，西他生坦，又被称为N-(4-氯-3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-2-[2-(6-甲基-2H-1，3-苯并二氧杂戊环-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酰胺，是由于对肺动脉高压和其他病状的有效性而被推上市场的一种化合物(专利文献1)。
然而，西他生坦的结构包括一个苯并二氧杂戊环，并且总体上，当通过细胞色素P450(CYP)代谢时，具有这类苯并二氧杂戊环的化合物被转化成在化学上高度反应性的代谢物，并且已知这些化合物通过基于与CYP共价结合的钝化作用而不可逆地抑制CYP的活性(非专利文献1-3)。已知西他生坦本身具有CYP抑制活性，并且已经有与临床上使用的药剂的药物-药物相互作用的若干报道。为了解决这一问题，已经开发出用氘原子取代西他生坦的苯并二氧杂戊环基的亚甲基碳上的氢原子的化合物，但这种化合物尚未在商业上使用，并且效果是不能令人满意的(专利文献2)。还已知含有氘的化合物通常要求较高的生产成本。因此，为了解决这一问题，存在对一种不使用氘的方法的需要。
引用清单
专利文献
[专利文献1]WO96/31492
[专利文献2]WO2008/124803
非专利文献
[非专利文献1]药理学评论(Pharmacological reviews)42，85，1990(化学试剂抑制哺乳动物细胞色素P-450的选择性(Selectivity in the inhibition ofMammalian Cytochrome P-450by Chemical Agents))
[非专利文献2]当代药物代谢(Current Drug Metabolism)，6，413，2005。
[非专利文献3]药物代谢与处置(Drug Metabolism and Disposition)，31，289，2003
发明概述
技术问题
本发明的一个目标是提供一种保留西他生坦的主要治疗作用并具有改善的CYP抑制作用，而且具有不含氘的结构的化合物。
问题的解决方案
作为深入研究的结果，诸位发明人发现了本发明。确切地讲，本发明涉及以下[1]至[19]。
[1]一种由化学式(1-1)或化学式(1-2)代表的化合物，或其药理学上可接受的盐：
其中R1是一个卤素原子、甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、正丙基或环丙基；
R2是一个氢原子、甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、正丙基或环丙基；
R3是一个C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且
M是一个选自下组的基团，该组由以下各项组成：
其中R4是一个氢原子、甲基或乙基。
[2]根据[1]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中M是一个由以下化学式代表的基团：
[3]根据[1]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中M是一个由以下化学式代表的基团：
[4]根据[1]至[3]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1是一个卤素原子。
[5]根据[4]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1是一个氯原子。
[6]根据[1]至[5]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R2是一个甲基。
[7]根据[1]至[6]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3是一个C1-6烷基。
[8]根据[7]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3是一个甲基。
[9]根据[1]至[8]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，它是由化学式(1-1)代表的一种化合物。
[10]N-(4-氯-3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-2-[2-(6-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酰胺或其药理学上可接受的盐。
[11]一种药用组合物，包含根据[1]至[10]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐。
[12]根据[11]所述的药用组合物，它是一种内皮素受体拮抗剂。
[13]根据[11]所述的药用组合物，它是用于肺动脉高压的一种治疗或预防剂。
[14]一种拮抗内皮素受体的方法，该方法包括将根据[1]至[10]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐给予患者。
[15]一种治疗或预防肺动脉高压的方法，该方法包括将根据[1]至[10]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐给予患者。
[16]根据[1]至[10]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，是用于拮抗一种内皮素受体。
[17]根据[1]至[10]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，是用于治疗或预防肺动脉高压。
[18]根据[1]至[10]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐的用途，是用于制造一种内皮素受体拮抗剂。
[19]根据[1]至[10]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐的用途，是用于制造用于肺动脉高压的一种治疗或预防剂。
发明的有利效果
由化学式(1-1)或(1-2)代表的化合物(下文称作化合物(1-1)或化合物(1-2)或统称为化合物(1))保留了西他生坦的主要治疗作用并且与西他生坦相比，具有改善的CYP抑制作用。
附图简要说明
图1是示出在EDNRA/293细胞中通过配体(内皮素)的剂量依赖性活化(Ca2+升高)的图，其中活化(Ca2+升高)被显示在垂直轴上，并且内皮素浓度(nM)被显示在水平轴上；
图2是示出在EDNRA/293细胞中西他生坦对Ca2+升高的剂量依赖性抑制作用的图，给定为100％以作为无西他生坦的值的相对Ca2+升高被显示在垂直轴上，而西他生坦浓度(nM)被显示在水平轴上，并且内皮素浓度(nM)被显示在图的右侧；并且
图3是示出在EDNRA/293细胞中实例1的化合物对Ca2+升高的剂量依赖性抑制作用的图，给定为100％以作为无实例1化合物的值的相对Ca2+升高被显示在垂直轴上，而实例1化合物的浓度(nM)被显示在水平轴上，并且内皮素浓度(nM)被显示在图的右侧。
实施方案的说明
以下将详细描述本发明。
在本说明书中，本发明不限于一种具体的晶形，而是可包括任一种晶形或其混合物，但可能存在晶体多形体。本发明还包括非晶形式，并且根据本发明的化合物包括酸酐和水合物。此外，本发明还包括所谓的代谢物，该代谢物是由于本发明的化合物(1-1)或(1-2)的体内代谢(氧化、还原、水解、联接等)而产生。更进一步，由于体内代谢(氧化、还原、水解、结合(conjugation)等)而产生本发明的化合物(1-1)或(1-2)的一种化合物(所谓的前药)也包括在本发明之中。
以下解释在本说明书中所使用的术语、符号等等的含义，并且详细地解释了本发明。
在本说明书中，“CYP”是药物代谢酶细胞色素P450。
在本说明书中，“改善了CYP抑制作用”或“改善的CYP抑制作用”的意思是相比于西他生坦，对五种CYP分子(CYP1A2、2C9、2C19、2D6以及3A4)，即主要CYP分子中的一种或两种的抑制程度总体上被改善。
在本说明书中，“保留主要治疗作用”的意思是在临床前研究中显示出体外或体内药理学活性，预期如西他生坦一样显示出临床治疗作用。体外药理学活性的意思是，例如，相对于内皮素受体A的抑制活性。
在本说明书中，“IC50”的意思是50％抑制浓度或半数抑制浓度。
在本说明书中，“苯并二氧杂戊环”是一种具有以下结构的环或官能团：
在本说明书中，“二氢异苯并呋喃环”是一种具有以下结构的环或官能团：
在本说明书中，“卤素原子”的意思是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本说明书中，“C1-6烷基”的意思是具有1到6个碳原子的直链或支链烷基，并且实例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基以及3-己基。
在本说明书中所使用的术语“C1-6烷氧基”的意思是一个氧原子被附接到以上定义的“C1-6烷基”的末端的基团，并且实例包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、1-己氧基、2-己氧基以及3-己氧基。
本发明的化合物是由化学式(1-1)或化学式(1-2)代表的一种化合物，并且优选地是由化学式(1-1)代表的一种化合物。
在由化学式(1-1)或(1-2)代表的化合物中，R1是一个卤素原子、甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、正丙基或环丙基，并且R1优选地是一个卤素原子，并且更优选地是氯原子。
在由化学式(1-1)或(1-2)代表的化合物中，R2是一个氢原子、甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、正丙基或环丙基，并且R2优选地是甲基。
在由化学式(1-1)或(1-2)代表的化合物中，R3是一个C1-6烷基或C1-6烷氧基，并且R3优选地是一个C1-6烷基，并且更优选地是甲基。
在由化学式(1-1)或(1-2)代表的化合物中，M是一个选自下组的基团，该组由以下各项组成：
其中R4是一个氢原子、甲基或乙基。在以上示出的基团中的这些键的取向是左旋式基团结合至该二氢异苯并呋喃环，并且右旋式基团结合至该噻吩环。M优选地是一个由以下代表的基团：
其中羰基碳结合至该噻吩环，并且更优选地是一个由以下代表的基团：
其中羰基碳结合至该噻吩环。
在本说明书中，“药理学上可接受的盐”不受特别限制，只要它与由化学式(1-1)或(1-2)代表的化合物形成盐并且是药理学上可接受的即可，并且实例包括无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐以及酸性或碱性氨基酸盐。
无机酸盐的优选实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐以及磷酸盐，并且有机酸盐的优选实例包括乙酸盐、丁二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐以及苯磺酸盐。
无机碱盐的优选实例包括碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、铝盐以及铵盐，并且有机碱盐的优选实例包括二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐以及N，N′-二苯甲基乙二胺盐。
酸性氨基酸盐的优选实例包括天冬氨酸盐和谷氨酸盐，并且碱性氨基酸盐的优选实例包括精氨酸盐、赖氨酸盐以及鸟氨酸盐。
由化学式(1-1)或(1-2)代表的化合物可以通过以下所述的方法，或通过具有基于本领域技术人员的普通知识所做出的改进的以下所述方法来产生。然而，用于产生由化学式(1-1)或(1-2)代表的化合物的方法并不限于这些。
工艺A
其中R1、R2、R3以及M是如以上所定义的。
这一工艺是通过一种磺酰氯化合物(3)与一种氨基异噁唑化合物(2-1)或(2-2)在溶剂的存在或缺失下、在碱存在下并且在催化剂的存在或缺失下的缩合反应来获得化合物(1-1)或(1-2)的工艺。
使用的溶剂不受特别限制，只要它在一定程度上溶解起始材料而不抑制反应即可，并且包括，例如，四氢呋喃和吡啶。
使用的碱包括，例如，氢化钠或吡啶。
4-二甲基氨基吡啶或类似物可以用作该催化剂。
反应温度根据起始材料、溶剂等而不同，但通常为0℃至120℃，并且优选地为15℃至100℃。
反应时间根据起始材料、溶剂等而不同，但通常为10分钟至5天，并且优选地为1小时至3天。
该磺酰氯化合物(3)和氨基异噁唑(2-1)或(2-2)可以是商业产品，或可以使用以下实例中描述的那些化合物，或可以通过本领域技术人员已知的方法(例如美国专利号4659369、4861366、4753672)合成这些化合物。
工艺B
当化合物(1-1)或(1-2)中的M是由以下代表的这种基团时：
化合物(1-1)或(1-2)可以通过以下工艺B来获得。以下方案被解释为用于产生化合物(1-1)的方法，但化合物(1-2)可以按相同方式使用不同起始材料来获得。
其中R1、R2以及R3是如以上所定义的；并且Q是一个离去基团，包括一个卤素原子，如溴原子、氯原子以及碘原子；一个C1-4烷磺酰氧基，如甲磺酰氧基；以及一个磺酰氧基，如苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。
化合物(4)和化合物(6)可以是已知的化合物，或可以是能够由本领域技术人员通过普通方法从已知化合物产生的化合物。
工艺B-1
这一工艺是在溶剂存在下使用还原剂将化合物(4)转化为化合物(5)的工艺。
使用的溶剂不受特别限制，只要它在一定程度上溶解起始材料而不抑制反应即可，并且包括，例如，四氢呋喃。
使用的还原剂包括，例如，二异丁基氢化铝。
反应温度根据起始材料、溶剂等而不同，但通常为-78℃至100℃，并且优选地为-78℃至室温。
反应时间根据起始材料、溶剂等而不同，但通常为10分钟至5天，并且优选地为30分钟至1天。
工艺B-2
这一工艺是首先用1，3-丙二硫醇将化合物(5)的甲酰基转化为二噻烷，然后使用一种碱来在该二噻烷中产生阴离子，并且然后使此与化合物(6)反应以便获得化合物(7)的工艺。还可以加入一种路易斯酸以便在转化成二噻烷的过程中获得更好的结果。
在向二噻烷的转化反应中使用的溶剂不受特别限制，只要它在一定程度上溶解起始材料而不抑制反应即可，但包括，例如，二氯甲烷。
在向二噻烷的转化反应中使用的路易斯酸包括，例如，三氟化硼二乙基醚合物。
用于向二噻烷的转化反应的反应温度根据起始材料、溶剂等而不同，但通常为0℃至100℃，并且优选地为室温。
用于向二噻烷的转化反应的反应时间根据起始材料、溶剂等而不同，但通常为10分钟至5天，并且优选地为30分钟至1天。
用于阴离子产生以及同化合物(6)的反应的溶剂不受特别限制，只要它在一定程度上溶解起始材料而不抑制反应即可，但包括，例如，四氢呋喃。
用于阴离子产生以及同化合物(6)的反应的碱包括，例如，正丁基锂。
反应温度根据起始材料、溶剂等而不同，但通常为-78℃至100℃，并且优选地为-78℃至室温。
反应时间根据起始材料、溶剂等而不同，但通常为10分钟至5天，并且优选地为30分钟至1天。
工艺B-3
该工艺是将化合物(7)的二噻烷环转化为羰基以便获得化合物(1-3)，或者换句话说其中M是由以下代表的这种基团的化合物(1-1)的工艺：
这一工艺可以借助于一个普通的二噻烷环脱保护反应，例如与氧化剂如硝酸银的反应，来完成。
在该二噻烷环脱保护反应中使用的溶剂不受特别限制，只要它在一定程度上溶解起始材料而不抑制反应即可，但包括，例如，甲醇、水以及四氢呋喃。
在该二噻烷环脱保护反应中使用的氧化剂包括，例如，硝酸银。
用于该二噻烷环脱保护反应的反应温度根据起始材料、溶剂等而不同，但通常为0℃至150℃，并且优选地为室温至100℃。
用于该二噻烷环脱保护反应的反应时间根据起始材料、溶剂等而不同，但通常为30分钟至5天，并且优选地为1天至4天。
在上述各方法的各工艺中的反应完成后，可以根据常规方法从反应混合物中收集各工艺的目标化合物。
例如，当整个反应混合物为液体时，如所希望将反应混合物冷却到室温或用冰冷却，并且在适当时用酸、碱、氧化剂或还原剂进行中和，加入不与水混溶并且不与目标化合物反应的有机溶剂(如乙酸乙酯)，并且分离包含目标化合物的层。然后，加入不与所得层混溶并且不与目标化合物反应的溶剂，对包含目标化合物的层进行洗涤，并且分离该层。此外，当该层为有机层时，可以通过用干燥剂(如无水硫酸镁或无水硫酸钠)进行干燥并且蒸馏出溶剂来收集目标化合物。当该层为水层时，可以通过对该层在电学上脱矿质并且然后进行冻干来收集目标化合物。
另外，当整个反应混合物为液体并且如果可能的话，仅通过在常压或减压下蒸馏出除目标化合物以外的物质(如溶剂或试剂)即可收集目标化合物。
此外，当仅目标化合物沉淀为固体时，或当上述整个反应混合物为液体并且仅目标化合物在收集过程中沉淀时，可以通过利用以下方式收集目标化合物来进一步收集目标化合物：首先过滤，用适当有机或无机溶剂洗涤借助于过滤所收集的目标化合物，并且干燥，以便用与上述整个反应混合物为液体的情况类似的方式处理母液。
更进一步，当仅试剂或催化剂呈固体形式存在，或上述整个反应混合物为液体并且仅试剂或催化剂在收集过程中以固体形式沉淀，并且目标化合物溶解于溶液中时，可以通过以下方式收集目标化合物：首先滤出试剂或催化剂，用适当的有机或无机溶剂洗涤所滤出的试剂或催化剂，合并所得洗涤物与母液，并且用与上述整个反应混合物为液体的情况类似的方式处理所得混合物。
具体来说，当反应混合物中所包含的除目标化合物以外的物质不抑制下一个步骤中的反应时，反应混合物也可以在不特别分离目标化合物的情况下用于下一个步骤。
可以在适当时进行再结晶、不同的色谱法以及蒸馏，以便提高通过上述方法收集的目标化合物的纯度。
典型地，当所收集的目标化合物是固体时，可以通过再结晶来提高目标化合物的纯度。在再结晶中，可以使用不与目标化合物反应的单一溶剂或多种溶剂的混合物。具体地说，首先将目标化合物溶解于在室温下或在加热下不与该目标化合物反应的一种或多种溶剂中。用冰水等冷却所得混合物，或者在室温下搅拌或静置，以使得目标化合物可以从该混合物中结晶。
可以通过不同色谱方法来提高所收集的目标化合物的纯度。总体上，有可能使用由默克集团(Merck KGaA)制造的弱酸性硅胶如Silica gel60(70-230目或340-400目)和由富士硅化学公司(Fuji Silysia Chemical Ltd)制造的BW-300(300目)。当目标化合物是碱性的并且被过强地吸附到以上硅胶上时，还有可能使用NH硅胶如由富士硅化学公司制造的丙胺涂布的硅胶(200-350目)和由株式会社山善(Yamazen Corporation)制造的一次性中压制备型填充柱(Hi-Flash Amino)。当目标化合物是双极性的或必须用更具极性的溶剂如甲醇洗脱时，例如，还有可能的是使用由NAM实验室(NAMLaboratory)制造的NAM-200H或NAM-300H，或由YMC有限公司(YMCCo.Ltd.)制造的YMC GEL ODS-A。还有可能使用如以上所述的一次性中压制备型填充柱，这些填充柱预先填充了填料并且是由株式会社山善、和光纯药工业株式会社(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)、Biotage AB或W.R.Grace&Co.(Hi-Flash)制造的。纯度得到提高的目标化合物可以通过以下方式来获得：使用这些硅胶，用不与目标化合物反应的一种或多种溶剂洗脱目标化合物，并且蒸馏出这一种或多种溶剂。
当所收集的目标化合物是液体时，还可以通过蒸馏来提高目标化合物的纯度。在蒸馏中，可以通过在室温下或在加热下使目标化合物经历减压而蒸馏出目标化合物。
以上已经描述了用于产生化合物(1-1)或(1-2)的方法的代表性实例。在化合物(1-1)或(1-2)的产生中，原料化合物和不同的试剂可以形成盐或溶剂化物，如水合物，都取决于起始材料、所用溶剂等而变化，并且不受特别限制，只要它们不抑制反应即可。并且，明显地是，所用溶剂取决于起始材料、试剂等而变化，并且不受特别限制，只要它不抑制反应并且在一定程度上溶解起始材料即可。当化合物(1-1)或(1-2)是呈游离形式获得时，它能够借助于常规方法被转化成可以由化合物(1-1)或(1-2)形成的盐或该化合物或盐的溶剂化物。
当化合物(1-1)或(1-2)是呈盐或溶剂化物获得时，它能够通过常规方法被转化为化合物(1-1)或(1-2)的游离形式。
关于化合物(1-1)或(1-2)所获得的不同的异构体(如几何异构体、光学异构体、旋转异构体、立体异构体以及互变异构体)可以使用常用分离手段进行纯化和分离，例如，再结晶、非对映异构体盐形成、酶拆分以及不同的色谱法(如薄层色谱法、柱色谱法以及气相色谱法)。
化合物(1-1)或(1-2)或其药理学上可接受的盐可以通过常规方法来配制，并且剂型的实例包括口服配制品(如片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂以及糖浆)、注射液(用于静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药以及腹膜内给药)以及外用配制品(如经皮吸收配制品(如软膏和贴片)、眼用制剂、鼻用制剂以及栓剂)。
这些固体配制品(如片剂、胶囊剂、颗粒剂以及粉剂)通常可以包含0.001wt％到99.5wt％、优选0.01wt％到90wt％等的化合物(1-1)或(1-2)或其药理学上可接受的盐。
当制造口服固体配制品时，可以通过根据需要向化合物(1-1)或(1-2)或其药理学上可接受的盐中加入稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等并且通过常规方法进行处理来制备片剂、颗粒剂、粉剂以及胶囊剂。还可以根据需要将片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂等涂膜。
稀释剂的实例包括乳糖、玉米淀粉以及微晶纤维素，粘合剂的实例包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，而崩解剂的实例包括羧甲基纤维素钙和交联羧甲纤维素钠。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙，并且着色剂的实例包括二氧化钛。
涂膜剂的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及甲基纤维素。
明显地，上述任何赋形剂都不限于这些实例。
当制造注射液(用于静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药以及腹膜内给药)时，它们可以通过根据需要向化合物(1-1)或(1-2)或其药理学上可接受的盐中加入pH值调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂(消毒剂)、张力(tonicity)调节剂等并且通过常规方法进行处理来制造。还可以通过冻干法制备有待在使用前溶解的冻干配制品。例如，这些注射液可以通过静脉内、皮下以及肌肉内给予。
pH值调节剂和缓冲剂的实例包括有机酸或无机酸和/或其盐，悬浮剂的实例包括甲基纤维素、聚山梨醇酯80以及羧甲基纤维素钠，增溶剂的实例包括聚山梨醇酯80和聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯，抗氧化剂的实例包括α-生育酚，防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯，而张力调节剂的实例包括葡萄糖、氯化钠以及甘露醇；然而，明显的是，赋形剂不限于这些实例。
这些注射液通常可以包含0.000001wt％到99.5wt％、优选0.00001wt％到90wt％等的化合物(1-1)或(1-2)或其药理学上可接受的盐。
当制造外用配制品时，可以通过向化合物(1-1)或(1-2)或其药理学上可接受的盐中加入基础材料以及根据需要的上述乳化剂、防腐剂、pH值调节剂、着色剂等并且通过常规方法进行处理来制造经皮吸收配制品(如软膏和贴片)、眼用制剂、鼻用制剂、栓剂等。
常规用于药物、准药物、化妆品等的不同的原材料可以用作基础材料，并且实例包括以下原材料：如动物和植物油、矿物油、酯油、蜡、高级醇以及净化水。
这些外用配制品通常可以包含0.000001wt％到99.5wt％、优选0.00001wt％到90wt％等的化合物(1-1)或(1-2)或其药理学上可接受的盐。
根据本发明的药物的剂量典型地取决于症状、年龄、性别、体重等而变化，但如果剂量足以产生所希望的作用，就是可接受的。例如，对于成年人来说，以一天或多天期间一个剂量的方式或以一天2到6个分次剂量的方式使用每天约0.1到5000mg(优选0.5到1000mg，更优选1到600mg)的剂量。
化合物(1-1)或(1-2)可用作化学探针以便将靶标蛋白截留于生物活性的低分子量化合物中。具体地说，可利用日本质谱学报(J.Mass Spectrum.Soc.Jpn.)，第51卷，第5期，2003，第492-498页或WO2007/139149等中所述的技术，通过将标记基团、连接物等引入与表达该化合物的活性所必需的结构部分不同的部分中，而将化合物(1-1)或(1-2)转化成亲和色谱法探针、光亲和探针等。
用于化学探针的标记基团、连接物等的实例包括由以下(1)到(5)组成的组中所显示的基团：
(1)蛋白质标记基团，如光亲和标记基团(如苯甲酰基、二苯甲酮基、叠氮基、羰基叠氮基、二氮丙啶基、烯酮基、重氮基以及硝基)以及化学亲和基团(如酮基，其中一个α-碳原子被替换为一个卤素原子，氨基甲酰基，酯基，烷硫基，迈克尔受体如α，β-不饱和酮和酯，以及环氧乙烷基)；
(2)可裂解连接物，如-S-S-、-O-Si-O-、单糖(如葡萄糖基和半乳糖基)或二糖(如乳糖)以及可通过酶促反应裂解的寡肽连接物；
(3)采捕(fishing)标志基团，如生物素和3-(4，4-二氟-5，7-二甲基-4H-3a，4a-二氮杂-4-硼杂-s-二环戊二烯并苯(indacen)-3-基)丙酰基；
(4)可检测标记，如放射性同位素标记基团，如1251、32p、3H以及14C；荧光标记基团，如荧光素、若丹明、丹磺酰基、伞形酮、7-硝基呋咱基以及3-(4，4-二氟-5，7-二甲基-4H-3a，4a-二-氮杂-4-硼杂-s-二环戊二烯并苯-3-基)丙酰基；化学发光基团，如荧光素和鲁米诺；以及重金属离子，如镧系金属离子和镭离子；或
(5)与固相载体结合的基团，这些固相载体如玻璃珠、玻璃床、微量滴定板、琼脂糖珠、琼脂糖床、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床、尼龙珠以及尼龙床。
根据以上文献中所述的方法等，通过将选自以上(1)至(5)组成的组的标记基团等引入化合物(1-1)或(1-2)中而制备的探针可以用作化学探针来识别经过标记的蛋白质，例如，这些经过标记的蛋白质可用于寻找新颖药物目标。
实例
化合物(1-1)或(1-2)可以通过例如以下实例中描述的方法来产生，并且化合物(1-1)或(1-2)的作用可以通过以下测试实例中描述的方法来证实。然而，这些实例仅为说明性的，并且本发明决不受这些具体实例的限制。
[实例1]N-(4-氯-3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-2-[2-(6-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酰胺
将产生实例1-7中所述的N-(4-氯-3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-2-{2-[(6-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲基]-1，3-二噻烷-2-基}噻吩-3-磺酰胺(300mg，0.55mmol)、甲醇(20mL)、水(2mL)以及硝酸银(940mg，5.5mmol)的混合物在55℃下搅拌3天。允许反应混合物冷却至室温，在这一温度下加入四氢呋喃(40mL)和盐水(1mL)，并且用c盐(Celite)过滤该混合物。通过加入乙酸乙酯(200mL)、水(100mL)以及饱和的柠檬酸水溶液(1mL)来萃取滤液。用盐水洗涤有机层并且经无水硫酸镁干燥，并且在减压下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶9)纯化残余物，并且然后通过硅胶薄层色谱法(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶32)进一步纯化，以得到标题化合物(45mg，产率18％)。
1H-NMR谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.99(3H，s)，2.13(3H，s)，4.89(2H，s)，4.92(2H，s)，4.95(2H，s)，7.07(1H，s)，7.09(1H，s)，7.42(1H，d，J＝5.1Hz)，7.77(1H，d，J＝5.1Hz)。
[产生实例1-1]3-[(4-氯-3-甲基-1，2-噁唑-5-基)氨磺酰基]噻吩-2-甲酸
在0℃下，向氢化钠(60％，2.1g，52mmol)与四氢呋喃(20mL)的混合物中加入4-氯-3-甲基-1，2-噁唑-5-胺(3.0g，23mmol)与四氢呋喃(20mL)的混合物，之后在这一温度下搅拌30分钟。在0℃下，向反应混合物中加入3-(氯磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(5.3g，22mmol)，然后将其在0℃下搅拌1小时，并且然后在室温下搅拌4小时。在室温下将己烷(100ml)加入反应混合物中，并通过过滤收集所沉淀的固体。向该固体加入甲醇(20mL)，之后加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。在减压下蒸馏出溶剂，并向残余物加入冰水(20mL)，之后加入2N盐酸水溶液(20mL)。通过过滤收集所沉淀的固体，以得到标题化合物(2.5g，产率35％)。
1H-NMR谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.16(3H，d，J＝1.8Hz)，7.45(1H，dd，J＝1.3，5.3Hz)，7.95(1H，dd，J＝0.9，5.3Hz)。
[产生实例1-2]3-[(4-氯-3-甲基-1，2-噁唑-5-基)氨磺酰基]-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺
在室温下，向产生实例1-1中所述的3-[(4-氯-3-甲基-1，2-噁唑-5-基)氨磺酰基]噻吩-2-甲酸(2.5g，7.8mmol)与四氢呋喃(25mL)的混合物中加入1，1’-羰基二咪唑(2.0g，12mmol)，之后在这一温度下搅拌30分钟。在室温下向反应混合物中依次加入咪唑(1.1g，16mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.2g，12mmol)，之后在这一温度下搅拌5小时。向该反应混合物中加入1N盐酸水溶液(50mL)，然后用乙酸乙酯对其进行萃取。用盐水洗涤有机层并且经无水硫酸钠干燥，并且在减压下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化残余物，以得到标题化合物(1.5g，产率53％)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm)：2.23(3H，s)，3.45(3H，s)，3.74(3H，s)，7.47(1H，d，J＝5.3Hz)，7.53(1H，d，J＝5.3Hz)。
[产生实例1-3]N-(4-氯-3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-2-甲酰基噻吩-3-磺酰胺
在-78℃下，向产生实例1-2中所述的3-[(4-氯-3-甲基-1，2-噁唑-5-基)氨磺酰基]-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(8.0g，22mmol)与四氢呋喃(160mL)的混合物中逐滴加入二异丁基氢化铝(46mL，48mmol，1.0M的正己烷溶液)，之后在0℃下搅拌30分钟。在0℃下，向反应混合物中逐滴加入氯化铵的饱和水溶液，然后允许其逐渐升温至室温并在这一温度下搅拌1小时。用c盐过滤反应混合物，并且向滤液中加入水，然后用乙酸乙酯对其进行萃取。用盐水洗涤有机层，并且在减压下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化残余物，以得到标题化合物(5.1g，产率75％)。
1H-NMR谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.97(3H，s)，7.35(1H，d，J＝5.1Hz)，7.97(1H，d，J＝5.1Hz)，10.52(1H，d，J＝1.1Hz)。
[产生实例1-4]5，11-二氧杂三环[7.3.0.0^{3，7}]十二碳-1，3(7)，8-三烯
在室温下，向1，2，4，5-四-(溴甲基)-苯(150g，0.33mmol)与1，4-二噁烷(2L)的混合物中加入四丁基氢氧化铵(640mL)的55％水溶液，之后在90℃下搅拌6小时。允许反应混合物冷却至室温，并且在加入2N盐酸水溶液(2L)之后，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层并且经无水硫酸钠干燥，并且在减压下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)纯化残余物，以得到标题化合物(35g，产率63％)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm)：5.10(8H，s)，7.08(2H，s)。
[产生实例1-5](6-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲醇
在-78℃下，向锂粉(15g，2.1mol)、4，4’-二-叔丁基联苯(5.0g，0.021mol)以及四氢呋喃(200mL)的混合物中加入产生实例1-4中所述的5，11-二氧杂三环[7.3.0.0^{3，7}]十二碳-1，3(7)，8-三烯(35g，0.21mol)与四氢呋喃(100mL)的混合物，之后在这一温度下搅拌4小时。在这一温度下向反应混合物中加入水(10mol)，并且彻底搅拌。允许反应混合物升温至室温，并且在加入2N盐酸水溶液(500mL)之后，用乙酸乙酯进行萃取。用盐水洗涤有机层并且经无水硫酸钠干燥，并且在减压下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)纯化残余物，以得到标题化合物(10g，产率30％)。
1H-NMR谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.24(3H，s)，4.48(2H，d，J＝5.3Hz)，4.96(4H，s)，5.10(1H，t，J＝5.3Hz)，7.07(1H，s)，7.29(1H，s)。
[产生实例1-6]5-(氯甲基)-6-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃
在冰冷却下，向产生实例1-5中所述的(6-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲醇(1.0g，6.1mmol)与二氯甲烷(10mL)的混合物中加入三乙胺(1.7mL，12mmol)，之后在这一温度下加入甲磺酰氯(470μL，6.1mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯对其进行萃取。用盐水洗涤有机层并且经无水硫酸镁干燥，并且在减压下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶10)纯化残余物，以得到标题化合物(680mg，产率61％)。
1H-NMR谱(CDCl3)δ(ppm)：2.44(3H，s)，4.63(2H，s)，5.08(4H，s)，7.09(1H，s)，7.20(1H，s)。
[产生实例1-7]N-(4-氯-3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-2-{2-(6-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲基]-1，3-二噻烷-2-基}噻吩-3-磺酰胺
在冰冷却下，向产生实例1-3中所述的N-(4-氯-3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-2-甲酰基噻吩-3-磺酰胺(4.9g，16mmol)与二氯甲烷(100mL)的混合物中依次加入三氟化硼合乙醚(8.1mL，64mmol)和1，3-丙二硫醇(1.9mL，19mmol)，之后在室温下搅拌90分钟。在冰冷却下向该反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷对其进行萃取。用盐水洗涤有机层，并且在减压下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化残余物，以得到呈粗产物的N-(4-氯-3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-2-(1，3-二噻烷-2-基)噻吩-3-磺酰胺。在-78℃下，向粗制的N-(4-氯-3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-2-(1，3-二噻烷-2-基)噻吩-3-磺酰胺与四氢呋喃(50mL)的混合物中逐滴加入正丁基锂(9.7mL，16mmol，1.6M的正己烷溶液)，之后在-35℃的内部温度下搅拌20分钟。将反应混合物冷却至-78℃，并且在这一温度下加入在产生实例1-6中所述的5-(氯甲基)-6-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃(960mg，5.3mmol)，并且在0℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃，并且在这一温度下加入乙酸(0.90mL，16mmol)与四氢呋喃(7mL)的混合物。使反应混合物逐渐返回至室温，在这一温度下加入水和柠檬酸水溶液，并且用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，并且在减压下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶庚烷＝4∶1)纯化残余物，以得到标题化合物(1.6g，产率54％)。
1H-NMR谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.68-1.76(1H，m)，2.01-2.05(1H，m)，2.15(3H，s)，2.20(3H，s)，2.80-2.85(4H，m)，3.73(2H，s)，4.79(2H，s)，4.90(2H，s)，6.64(1H，s)，7.02(1H，s)，7.44(1H，d，J＝5.5Hz)，7.54(1H，d，J＝5.5Hz。
测试实例1
西他生坦和实例1化合物对内皮素受体A(EDNRA)的抑制作用
用一种鼠白血病逆转录病毒载体将人源性EDNRA(基因号NM_001957.2)的蛋白质编码区转导至HEK-293(人胚肾，ATCC号：CRL-1573)细胞中，以便制备一种稳定表达EDNRA的细胞系(EDNRA/293细胞)。使用补充有10％胎牛血清和青霉素以及链霉素的DMEM(达尔伯克氏改良的伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium))作为培养基。
在测量前的一天，在一个384孔板上以5000个细胞/孔接种这些EDNRA/293细胞。在测量的当天，向各孔中加入溶解在汉克斯平衡的缓冲溶液中的用于钙测量的一种荧光试剂(Calcium4，Molecular Device)，并且允许静置大约1小时。然后，向一些孔中加入被制备成预先确定的最终浓度的西他生坦和实例1化合物(下文称作试样)，并且允许静置大约1小时，以便允许这些试样作用于EDNRA/293细胞。
将内皮素，即一种EDNRA配体(活化剂)，施加至未用这些试样处理的多个孔，并且通过测量仪器(FDSS7000，Hamamatsu Photonics)来检测所得的活化(钙升高)反应，以便获得如图1所示出的剂量依赖性活化反应。在1nM或以上的剂量下，该活化反应变得几乎是饱和的。为此，将在以下抑制反应中用于检测的内皮素的剂量设定在0.03、0.1或0.3nM。
当通过测量仪器(FDSS7000，Hamamatsu Photonics)来检测在将0.03、0.1或0.3nM的内皮素施加至用试样处理过的多个单独孔时所发生的活化(钙升高)反应时，西他生坦与实例1化合物均抑制了该活化反应，如图2和图3所示出。
测试实例2
CYP抑制作用
通过以下两种方法测试西他生坦和实例1化合物的CYP抑制作用。
由于西他生坦对CYP的时间依赖性抑制作用可以通过在用一种含有辅酶和含CYP的人肝微粒体部分的溶液进行预孵育之后，测试抑制作用的增加来进行评估，按照方法1执行实例1化合物的时间依赖性抑制作用测试。还按照方法2测试了CYP的竞争性抑制作用。
方法1
关于五种CYP酶(CYP1A2、2C9、2C19、2D6以及3A4)，评估了西他生坦和实例1化合物的时间依赖性抑制能力。
向酶溶液(含有人肝微粒体(0.2mg/mL)、100mM Kpi以及0.1mMEDTA)中加入测试物质，并且在37℃在该辅酶存在或缺失下预孵育30分钟。将测试物质的最终浓度设定在0.1、0.2、0.4、0.5、1、2、10或50μM。将一种NADPH产生系统(60mM MgCl2溶液，含有3.6mMβ-NADP+、90mM葡萄糖-6-磷酸以及1Unit/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，孵育5分钟以便产生NADPH)用作该辅酶。预孵育之后，收集反应溶液的一部分，通过与一种模型底物溶液和该NADPH产生系统相混合进行10倍稀释，并且然后在37℃下孵育10分钟。加入等量的乙腈与甲醇的混合溶液(1∶1，含有0.05μM右啡烷或0.05μM普萘洛尔作为内标)，以便终止反应，并且通过LC-MS/MS测量反应溶液中的模型底物的代谢物。表1中示出各CYP酶的模型底物和模型底物代谢物。还在无测试物质加入的情况下执行了一个类似的测试作为对照测试。给出相对于该对照测试中模型底物代谢物的量的比率作为剩余活度。评估了在NADPH存在下的剩余活度相对于在NADPH缺失下的剩余活度的比率，并且80％或以下的比率被定义为“+”，而80％以上的比率被定义为“-”。结果示于表2中。
从西他生坦和实例1化合物的结果的比较可以看出：通过将苯并二氧杂戊环转化为二氢异苯并呋喃环，时间依赖性抑制作用被降低了。
[表1]
各CYP酶的模型底物和模型底物代谢物
[表2]
用人肝微粒体和测试物质的预孵育对CYP活性的作用(平均值，n＝2)
方法2
使用西他生坦和实例1化合物评估了基于五种CYP酶(CYP1A2、2C9、2C19、2D6以及3A4)的竞争性抑制作用的抑制能力。
向一种含有模型底物溶液的酶溶液(含有人肝微粒体(0.2mg/mL)、100mM Kpi以及0.1mM EDTA)中加入最终浓度为1或10uM的测试物质，并且在37℃在一种NADPH产生系统的存在下孵育10分钟。加入等量的乙腈与甲醇的混合溶液(1∶1，含有0.05μM右啡烷或0.05μM普萘洛尔作为内标)，以便终止反应，并且通过LC-MS/MS测量反应溶液中的模型底物的代谢物。表3中示出各CYP酶的模型底物和模型底物代谢物。还在无测试物质加入的情况下执行了一个类似的测试作为对照测试。从在各测试物质浓度下，有和无测试物质加入情况下的模型底物代谢物的量来确定抑制率，并且由该抑制率计算IC50值(计算方法是根据外来物(Xenobiotica)，1999，29(1)，53-75)。如果IC50是1μM或以下，给出“++”的得分，如果它是1至10μM，给出“+”的得分，而如果它是大于10μM，给出“-”的得分。结果示于表4中。
从西他生坦和实例1化合物的结果的比较可以看出：通过将苯并二氧杂戊环转化为二氢异苯并呋喃环，抑制能力被削弱了。
[表3]
CYP酶的模型底物和模型底物代谢物
[表4]
测试物质对CYP酶的作用(n＝2)

Claims (13)

1.一种由化学式(1-1)或化学式(1-2)代表的化合物，或其药理学上可接受的盐：
其中R1是一个卤素原子、甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、正丙基或环丙基；
R2是一个氢原子、甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、正丙基或环丙基；
R3是一个C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且
M是一个选自下组的基团，该组由以下各项组成：
其中R4是一个氢原子、甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中M是一个由以下化学式代表的基团：
3.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中M是一个由以下化学式代表的基团：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1是一个卤素原子。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1是一个氯原子。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R2是一个甲基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3是一个C1-6烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3是一个甲基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，它是一种由化学式(1-1)代表的化合物。
10.N-(4-氯-3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-2-[2-(6-甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酰胺或其药理学上可接受的盐。
11.一种药用组合物，包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的药用组合物，它是一种内皮素受体拮抗剂。
13.根据权利要求11所述的药用组合物，它是用于肺动脉高压的一种治疗或预防剂。
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