KR101149322B1 - 3-(4-하이드록시페닐)-1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온의 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 ⅰⅰⅰ의 저해제로서의 용도 - Google Patents

3-(4-하이드록시페닐)-1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온의 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 ⅰⅰⅰ의 저해제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 플라보놀의 한 종류인 3-(4-hydroxyphenyl)-1-(2,4,6- tri-hydroxyphenyl)propan-1-one의 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III (β-Ketoacyl acyl carrier protein synthase III, KAS III) 저해제로서의 용도에 관한 것이다.
베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소, 항생제, 지방산 합성

Description

3-(4-하이드록시페닐)-1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온의 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 ⅠⅠⅠ의 저해제로서의 용도 {The use of 3-(4-hydroxyphenyl)-1-(2,4,6-trihydroxyphenyl)propan-1-one as inhibitor of β-Ketoacyl acyl carrier protein synthase III (KAS III)}
본 발명은 지방산 합성의 개시효소인 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III (KAS III)를 저해하는 저해제의 신규한 용도에 관한 것이다.
베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III는 박테리아의 지방산 합성을 개시하는 단백질로 말로닐-아실기 전달 단백질 (malonyl-ACP)로부터 아실기를 전달받아 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 (β-Ketoacyl-ACP)을 생성하는 역할을 한다.
Figure 112009022168530-pat00001
베타-케토아실 아실기 전달 단백질이 새성됨으로써 지방산 합성이 시작되며 이렇게 생성된 지방산은 박테리아나 포유류 등의 세포벽을 형성하게 된다. 따라서 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소의 저해를 통해 여러 박테리아의 세포벽 형성을 억제함으로써 항생효과를 나타낸다. 또한 포유류의 경우 암세포에서 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소를 저해했을 때 세포사멸을 유발하는 것으로 알려져 최근에는 이 단백질 저해제가 항암효과를 나타낸다고 알려져 있다. 본 발명의 Phloretin [3-(4-hydroxyphenyl)-1-(2,4,6-trihydroxyphenyl)propan-1- one] (화학식 I)과 이의 약제학적으로 가능한 조성물들은 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소의 작용을 저해하여 지방산 합성을 원천적으로 방해한다.
2001년 미국 Tennesse 대학의 Charles O. Rock 교수 그룹은 type II 지방산 합성 억제 항생제인 thiolactomycin이 KAS III 단백질의 활성 저해를 통해 항생효과를 나타낸다는 사실을 밝혔으며 이를 통해 KAS III 의 표적단백질로서의 중요성과 가능성을 제시하였다. 이 내용은 Journal of Biological Chemistry에 개제되었다 (J. of Biol. Chem. 2001, 276, 6551-6559). 국제 특허 WO/2002/055661에서는 기존 항생제로 쓰이는 베타-락탐계열 화합물을 모방하여 베타-케토아실 아실기 전 달 단백질 생성효소 III 저해제를 개발하여 항생제로서의 유용함을 발견하였다. 최근 국제 특허 WO/2008/061399에서는 oxo-dihydro pyrrol carboxylic acid와 그 유도체를 새로운 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III 저해제로 제안하였으며 이들의 항생활성에 대해 증명하였다. 또한 2002년도에 다국적 제약회사인 스미스클라인 사는 국제 특허 WO/2002/09651에서 dichloro phenyl-acetic acid 계열 화합물이 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III를 저해하여 우수한 항생제로서의 유용함을 발견하였다. 2004년도에 WO/2004/041189 특허에서는 furancarboxylic acid와 유도체들이 베타-케토아실 아실기 단백질 생성효소 III를 저해하여 지방산 생성을 억제하여 유방암 및 전립선암에 탁월한 효과를 나타냄으로써 이들 저해제의 항암제로서의 유용함을 증명하였다.
Figure 112009022168530-pat00002
[ Thiolactomycin (TLM) ]
Figure 112009022168530-pat00003
[SmithKline Beecham Corp. (WO/2002/0965)]
본 발명은 상기의 필요성에 의하여 안출된 것으로서 본 발명의 목적은 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III를 저해하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 이용하여 지방산 합성을 억제함으로써 항생제를 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은
하기 화학식 1에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112009022168530-pat00004
[화학식 1]
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화합물 Phloretin [3-(4-hydroxyphenyl)-1-(2,4,6-trihydroxyphenyl)propan-1-one]은 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III (KAS III)를 저해하는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 미생물로 인한 감염성 질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 미생물은 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 메티실린에 내성을 보이는 황색포도상구균(MRSA) 및 엔테로코커스 휘칼리스로 구성된 군으로부터 선택된 미생물인 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 바람직한 일 구체예에 있어서, 상기 감염성 질환은 포도상구균 식중독, 봉와직염, 림프관염, 표, 뇨로감염증, 수막염, 복막염, 방광염, 호흡기 질환, 중이염, 폐렴, 화농성 염증 및 패혈증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환인 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 당업계에 공지된 시작 물질과 촉매 등을 사용하여 당업계에 공지된 제조방법으로부터 제조될 수 있으며, 또한 칡, 감초 등의 콩과식물에서 직접 추출이 가능하다. 본 발명의 일 구체예에서는 실시예 1에 기재된 것과 같이 데이터베이스에서 컴퓨터를 이용하여 가상스크리닝한 후 해당업체에서 구입하였다.
이하, 본 발명을 설명한다.
본 발명은 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III를 저해하는 신규 한 화합물 및 그 화합물의 용도에 관한 것으로 박테리아의 세포벽 형성을 억제하여 박테리아를 소멸시킴으로써 항생효과를 나타내며 이러한 작용은 인체 내의 암세포에 적용 했을 때 암세포의 세포사멸을 유도함으로서 항암제로서 개발한 것이다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서 광학 활성 중심이 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 본 발명은 개개의 특정 실시태양으로서 모든 개개의 광학활성 형태 및 이들의 혼합형, 및 그의 대응하는 라세미체를 개시한다. 라세미체는 적합한 광학 활성 보조 기를 갖는 부분입체 이성질체 유도체의 형성과 그에 이은 보조 기의 분리 및 분해를 포함한 공지된 방법(Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J March, p104-107 참조)를 이용하여 개개의 광학 활성 형태로 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 1개 이상의 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있다. 화학식 I의 화합물 내의 이러한 1개 이상의 비대칭 중심 (키랄 중심)의 존재는 입체 이성질체를 유도할 수 있으며, 각 경우에 본 발명은 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한 모든 입체 이성질체, 및 그의 라세미 혼합물을 비롯한 혼합물로 확대되는 것으로 이해되어야 한다.
호변 이성질체(토토머)가 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 본 발명은 개개의 특정 실시태양으로서 모든 개개의 호변 이성질체 형태 및 이들의 혼합형을 개시한다.
상기에서 기재한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 베타-케토아실 아실기 전단 단백질 생성 효소 Ⅲ 저해제이다.
본 발명의 화합물은 제약학상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다. 이들은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 시트레이트 및 말레에이트 염 및 인산 및 황산과 형성된 염과 같은 산 부가염을 포함한다.
또다른 면에서, 적합한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토금속 염, 예를 들면 칼슘 또는 마그네슘, 또는 유기 아민 염, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 염기 염이다.
그들은 또한 생체내 가수분해성 에스테르로서 제공될 수도 있다. 이들은 인체내에서 가수분해되어 모 화합물을 생성하는 제약학상 허용되는 에스테르이다. 그러한 에스테르는, 예를 들어 피검 화합물을 시험 동물에게 정맥 내 투여하고 이어서 시험 동물의 체액을 검사함으로써 확인될 수 있다. 카르복시에 대한 적합한 생체내 가수분해성 에스테르는 메톡시메틸을 포함하고 히드록시에 대한 것은 포르밀 및 아세틸, 특히 아세틸을 포함한다.
인간을 포함한 포유류의 치료학적 처치 (예방학적 처치 포함)를 위해 본 발명의 베타-케토아실 아실기 전단 단백질 생성 효소 Ⅲ 저해제 화합물 (화학식 1의 화합물) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 사용하기 위해, 그것은 일반적으로 표준 제약 지침에 따라서 약학 조성물로서 제제화된다.
그러므로, 또 다른 면에서 본 발명은 본 발명의 화합물 (화학식 1의 화합물) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 치료하고자 하는 질환 또는 상태에 대한 표준 방법으로, 예를 들어 경구, 국소, 비경구, 볼, 비강, 질 또는 직장내 투여에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이를 위하여, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 수단에 의해, 예를 들어 정제, 캡슐, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 유화액, 크림, 연고,젤, 비내 분무제, 좌약, 미세 분말 또는 흡입용 에어로졸, 및 비경구 용도 (정맥내, 근육내 또는 주입을 포함함)를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액 또는 멸균 유화액의 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 또한 상기 언급된 하나 이상의 질환 또는 상태를 치료하는데 유용한 하나 이상의 약제를 함유하거나 또는 공동투여 (동시에 또는 순차적으로)될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 일반적으로 인간에게 1일 용량이 0.1 내지 100 ㎎/㎏체중 (바람직하게는, 0.5 내지 50 ㎎/㎏체중)이 되도록 투여될 것이다. 이러한 1일 용량은 필요시에 분할 투여될 수 있으며, 투여되는 화합물의 정확한 양 및 투여 경로는 당업계에 공지된 원리에 따라 치료될 환자의 체중, 연령 및 성별 및 치료될 특별한 질환 또는 상태에 좌우된다.
단위 투여 형태는 전형적으로 본 발명의 화합물을 약 1 ㎎내지 1000 ㎎함유할 것이다. 그러므로 또 다른 면에서 본 발명은 인간 또는 동물의 치료학적 처치 방법에 또는 치료제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다. 본 발명은 1종 이상의 베타-케토아실 아실기 전단 단백질 생성 효소 Ⅲ에 의해 매개되는 질환 또는 상태 치료에서의 용도를 개시한다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 궁극적으로 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III를 저해하는 화합물을 이용하여 지방산 합성을 억제함으로써 항생제로 활용하는 수 있다.
이하 본 발명을 하기한 실시 예를 통하여 보다 상세하게 설명하기로 하나, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 제시된 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정하는 것은 아니다.
<실시 예 1> 단백질-기반 활성골격을 이용한 가상신약탐색의 효율성
활성골격 (Pharmacophore)라는 것은 약물 (리간드)이 표적 질병 혹은 표적 단백질에 대해 효능을 나타내기 위해 필수적으로 가져야 할 화학적 그룹 (혹은 특징)의 3차원 배열이다. 특히, 어떤 화합물이 단백질과 잘 결합하여 그 단백질의 활성을 증가 혹은 저해시키기 위해서는 활성골격의 정의가 매우 중요하다. 활성골격은 수소결합 주개 (HBA), 수소결합 받개 (HBD), 그리고 소수성 자리 (Lipo)라는 일종의 요소 (feature)로 구성되며 이들을 적절하게 조합하여 하나의 지도 (map) 형태로 표현된다.
베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III에 대한 단백질-기반 활성골 격을 이용한 가상신약탐색 (receptor-oriented pharmacophore based in silico screening)은 알려진 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III의 3차원 구조에서 리간드가 결합하는 활성자리 (active site)를 찾아내고 활성자리 중심에서 9Å 주변을 정의하였다. 이 영역에 대해 활성골격 지도를 완성하는데 이때, 하나의 지도에는 3-4개의 요소들이 포함되도록 하였다. 이 활성골격 지도를 이용하여 구축해 놓은 화합물 라이브러리를 검색하여 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III 저해제로서 가능성이 있는 물질을 선정하였다. 가상신약탐색을 위한 라이브러리는 Accelrys 사의 Catalyst/CatDB 의 형태로 구성하였으며 화합물은 3차원 구조의 multiple conformation을 찾아내어 화학적으로 가능한 모든 conformer를 포함할 수 있도록 parameter를 잘 조절하였다.
본 발명의 Accelrys 사의 Cerius2/SBF 모듈을 이용하여 진행하였으며 하나의 지도를 이용하여 최종적으로 3종의 천연물 (arbutin, phloretin, cyclohexamide)을 KAS III 저해후보물질로 선정하였다. (도 1)
<실시 예 2> 형광분광법을 이용한 결합상수의 계산
10 μM의 KAS III를 150 mM Sodiumphosphate, 100 mM NaCl, pH 8.0 buffer에 녹이고 단백질과 저해제의 농도의 최종 농도가 1:100이 될 때까지 저해제를 소량씩 첨가하면서 농도와 형광세기를 기록하였다. 다음과 같은 식을 이용하여 결합상수 K를 계산하였다.
Figure 112009022168530-pat00005
상기 식에서 F0와 F는 각각 저해제가 있을 때와 없을 때 324nm에서 검출된 형광신호의 세기이고 n은 단백질에서의 저해제 수이다.
실시결과 KAS III에 대한 두 종의 후보물질 (arbutin, cyclohexamide)는 KAS III에 전혀 결합하지 않는 것으로 나타났으나 phloretin의 경우 E. coli KAS III (ecKAS III)에 대한 결합상수(K)는 42.0 μM, E. faecalis KAS III (efKAS III)에 대한 결합상수는 5.5 nM로 KAS III에 강력하게 결합하는 물질임을 확인하였다. 실험결과는 도3에 나타내었다.
<실시 예 3> 최소억제농도 (minimal inhibitory concentration, MIC) 측정을 통한 항생활성 규명
균의 농도가 균일 한 조건에서 항생물질이 들어있지 않은 대조군 상태의 플레이트와 항생물질이 첨가된 플레이트에서 균의 성장정도를 판별하는 것으로 측정가능 하며 최소한 3번의 반복실험을 통해 결과를 종합하였고 미량 희석법 (micro- dilution method)으로 항생활성을 측정하였다.
선정된 16종의 화합물에 대해 일차적으로 항생효과를 측정하였다. 실험에 사용한 균은 대표적인 그람음성균 (Gram-negative)인 Escherichia coli (E. coli, KCTC 1682), 그람양성균 (Gram-positive)인 Staphylococcus aureus (S. aureus, KCTC 1621), Enterococcus faecalis (E. faecalis, KCTC 2011)를 사용했으며 내성균주로는 Multi-drug resistant E. coli (CCARM 1238), Methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA, CCARM3114), 그리고 Vancomycin-resistant enterococcus faecalis (VREF, clinical isolated)에 대해서도 조사하였다. 결과 대조를 위해 기존의 항생제이면서 KAS 억제 효과를 가진다고 알려진 thiolactomycin (TLM)을 reference 물질로 이용하였다. TLM의 항생효과는 균주의 strain에 따라 영향을 받는 경향이 있으나 기본적으로 E. coli에 내성을 보이지 않는 효과적인 항생제로 알려져 있으며, KAS III에 대한 IC50 값이 10μM 정도로 알려져 있다.
항생활성 측정 결과 Phloretin [3-(4-hydroxyphenyl)-1-(2,4,6-trihydroxy -phenyl)propan-1-one]은 활성측정에 이용한 5종의 균에서 16~256 μg/mL의 활성을 나타냈으며 특히 S. aureus 와 MRSA에서 탁월한 효과를 보였다. 실험결과는 도3에 나타내었다.
도 1은 가상신약탐색을 통해 선정한 후보 물질군으로 순서대로 arbutin, phloretin, cyclohexamide를 나타낸 그림이다.
도 2는 형광분광법을 이용한 결합상수를 계산한 것으로 3-(4- hydroxyphenyl)-1-(2,4,6-tri-hydroxyphenyl)propan-1-one의 ecKAS III에 대한 결합상수 (K)는 42.0 μM, efKAS III에 대한 결합상수는 5.5 nM로 KAS III에 강력하게 결합하는 물질이다.
도 3은 다양한 박테리아에서 최소억제농도 (minimal inhibitory concentration, MIC) 측정을 통한 항생활성 측정의 결과를 나타낸 그림이다. Arbutin과 cyclohexamide는 MIC를 나타내지 않았으며 그림에서 TLM (Thiolactomycin)은 대조화합물로 사용하였다.

Claims (7)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 엔테로코커스 휘칼리스로 인한 감염성 질환 예방 또는 치료용 조성물.
    Figure 112011029799169-pat00011
    [화학식 1]
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
KR1020090031869A 2009-04-13 2009-04-13 3-(4-하이드록시페닐)-1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온의 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 ⅰⅰⅰ의 저해제로서의 용도 KR101149322B1 (ko)

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