RU2664327C2 - Ацил-гидразоновые и оксадиазоловые соединения, фармацевтические композиции, содержащие их, и их применение - Google Patents
Ацил-гидразоновые и оксадиазоловые соединения, фармацевтические композиции, содержащие их, и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2664327C2 RU2664327C2 RU2014125519A RU2014125519A RU2664327C2 RU 2664327 C2 RU2664327 C2 RU 2664327C2 RU 2014125519 A RU2014125519 A RU 2014125519A RU 2014125519 A RU2014125519 A RU 2014125519A RU 2664327 C2 RU2664327 C2 RU 2664327C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- compounds
- compound
- cells
- och
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 title description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 139
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 23
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract 3
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims abstract 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims abstract 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- RAUWPNXIALNKQM-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1,2-phenylenediamine Chemical group NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N RAUWPNXIALNKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 13
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 11
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract description 11
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 71
- -1 acyl hydrazones Chemical class 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 35
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 22
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 7
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 6
- 101100220616 Caenorhabditis elegans chk-2 gene Proteins 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 6
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 150000005072 1,3,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 102100022595 Broad substrate specificity ATP-binding cassette transporter ABCG2 Human genes 0.000 description 4
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 4
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 4
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000823298 Homo sapiens Broad substrate specificity ATP-binding cassette transporter ABCG2 Proteins 0.000 description 4
- 241000976924 Inca Species 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 4
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 3
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 3
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 3
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 3
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 3
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 3
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 3
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 3
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 2
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 2
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126074 CDK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 102100034770 Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 2
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101000945639 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Chemical class 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 238000010802 RNA extraction kit Methods 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 241000224557 Trypanosoma brucei brucei Species 0.000 description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000018805 childhood acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000011633 childhood acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 108090000711 cruzipain Proteins 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003042 ligand based virtual screening Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 2
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical class N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 2
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- UIXPTCZPFCVOQF-UHFFFAOYSA-N ubiquinone-0 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C)=CC1=O UIXPTCZPFCVOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical group C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N β-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARIOLLWMOHNIC-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-indol-2-yl)-1,3,4-oxadiazole Chemical class N1C(=CC2=CC=CC=C12)C=1OC=NN=1 QARIOLLWMOHNIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXIISRLRZRAKST-UHFFFAOYSA-N 29‐(4‐nonylphenoxy)‐3,6,9,12,15,18,21,24,27‐ nonaoxanonacosan‐1‐ol Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 CXIISRLRZRAKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWIYIQPIYETIF-UHFFFAOYSA-N 5-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-pyridazin-6-one Chemical class O=C1NN=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 MNWIYIQPIYETIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXINBFXPADXIEY-UHFFFAOYSA-N 5-Nitrofurfural Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)O1 SXINBFXPADXIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 description 1
- 102000004171 Cathepsin K Human genes 0.000 description 1
- 102000005483 Cell Cycle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010031896 Cell Cycle Proteins Proteins 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000006457 Checkpoint Kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010019243 Checkpoint Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108020004394 Complementary RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 1
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 1
- 102100024457 Cyclin-dependent kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 101100016370 Danio rerio hsp90a.1 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100285708 Dictyostelium discoideum hspD gene Proteins 0.000 description 1
- 101100457919 Drosophila melanogaster stg gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 102100029111 Fatty-acid amide hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000980930 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101710177504 Kit ligand Proteins 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 238000000342 Monte Carlo simulation Methods 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101710180316 Protease 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101710150974 Regulator of chromosome condensation Proteins 0.000 description 1
- 102100039977 Regulator of chromosome condensation Human genes 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 101100071627 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) swo1 gene Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 1
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001887 aminometradine Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000012197 amplification kit Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003127 anti-melanomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000000063 antileukemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 230000010455 autoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000028600 axonogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002610 basifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RIOXQFHNBCKOKP-UHFFFAOYSA-N benomyl Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)NCCCC)C(NC(=O)OC)=NC2=C1 RIOXQFHNBCKOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N benzoxaprofen Natural products N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066595 beta tocopherol Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 210000002960 bfu-e Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000012152 bradford reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 101150069072 cdc25 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150073031 cdk2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 230000032341 cell morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000007960 cellular response to stress Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004830 cetylpyridinium Drugs 0.000 description 1
- NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N cetylpyridinium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical class COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 210000003013 erythroid precursor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 108010046094 fatty-acid amide hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 229960005473 fenbendazole Drugs 0.000 description 1
- IRHZVMHXVHSMKB-UHFFFAOYSA-N fenbendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 IRHZVMHXVHSMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229960004500 flubendazole Drugs 0.000 description 1
- CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N flubendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 238000003500 gene array Methods 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N hydron;phenol;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1 ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical class NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003738 lymphoid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- IDBOAVAEGRJRIZ-UHFFFAOYSA-N methylidenehydrazine Chemical compound NN=C IDBOAVAEGRJRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- 230000029115 microtubule polymerization Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002894 multi-fate stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229940073555 nonoxynol-10 Drugs 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098514 octoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000011695 post-chaperonin tubulin folding pathway Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 102000000568 rho-Associated Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010041788 rho-Associated Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- OGBHACNFHJJTQT-UHFFFAOYSA-M sodium;4-butoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 OGBHACNFHJJTQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- 229960004546 thiabendazole Drugs 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 235000007680 β-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011590 β-tocopherol Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
- C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям, характеризующимся структурной формулой I, в которых кольцо В представляет собой заместитель, выбранный из группы, содержащей 3-ОСНСН-4-ОН-фенил и 2-OH-4-Br-фенил, а также к применению указанных соединений, в которых кольцо В представляет собой заместитель, выбранный из группы, содержащей фенил, 4-Br-фенил, 4-NO-фенил, 3-ОСН-фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-Cl-фенил, 3-ОСНСН-4-ОН-фенил и 2-ОН-4-Br-фенил, в лечении рака. Изобретение относится также к содержащим эти соединения фармацевтическим композициям для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией, где указанное заболевание выбрано из острого лимфобластного лейкоза (ALL), опухолей и воспаления. Изобретение относится также к применению конкретных соединений формул Ia и IIa в лечении заболевания, связанного с клеточной пролиферацией. Механизм действия наиболее активных соединений определяли с помощью ДНК-микрочипов и последующих испытаний, указанных чипом, а также в испытаниях селективности в здоровых лимфоцитах человека. 6 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 ил., 8 табл., 8 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к ацил-гидразонам, полученным из 3,4,5-триметоксифенил-гидразида, для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией (таких как лейкозы, опухоли, воспаление и другие пролиферативные заболевания). Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим ингибирующей активностью против тубулина, которые благодаря этому могут быть пригодны при лечении острого лимфобластного лейкоза (ALL). Настоящее изобретение дополнительно относится к получению новых ацил-гидразонов и оксадиазолов из 3,4,5-триметоксифенил-гидразида.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Рак представляет собой заболевание, характеризующееся пролиферацией и неконтролируемым распространением в организме патологических форм человеческих клеток. Неопластические клетки отличаются от нормальных клеток высокой инвазивной способностью, которой они обладают, снижением их функции, снижением дифференцировки и способностью к метастазированию по причине низкой адгезии между ними (Rang, H.P.; Dale, M.M.; Ritter, J.M; Moore, P.K. Farmacologia. 5 изд. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004. 703 c.). В 2009 году количество новых случаев заболевания раком молочной железы, по оценкам, составило в Бразилии 49000, раком предстательной железы - 47000, раком легких - 27000, раком ободочной и прямой кишки - 25000, раком желудка - 23000 и раком шейки матки - 19000 в 2009 году (INCA, Instituto Nacional do Cáncer [Национальный институт онкологии]. Информация доступна на сайте: <http://www.inca.gov.br/estimativa/2006/index.asp?link=mapa.asp&ID=8> Доступ получен: 23 февраля 2011 г.), и он представляет собой вторую основную причину гибели в этой стране.
Лейкоз представляет собой один из нескольких типов рака и возникает за счет неопластической пролиферации лимфоидных или миелоидных гематопоэтических клеток в результате мутации одной стволовой клетки, потомство которой образует клон лейкозных клеток. Возникают многочисленные генетические изменения для злокачественного преобразования, в том числе неприемлемая экспрессия онкогенов и снижение функции генов-онкосупрессоров (Bain В.J. Diagnystico em leucemias. Rio de Janeiro: Elsevier, 2003, Cap. 1, 01-56), которые могут быть связаны с генетическими факторами или рисками (такими как курение, воздействие радиации или химических веществ, таких как бензол) (INCA, Instituto Nacional do Cancer [Национальный институт онкологии] - Leucemia - prеvеncao genŭtica, outros fatores de risco [Лейкоз - предупреждение, генетические и другие факторы риска], информация доступна на сайте: <http://www2inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/leucemia/prevencao_genetica_outros_fatores_de_risco>. Доступ получен: 23 февраля 2011 г.; и IARC (Международное агентство онкологических исследований). World Cancer Report 2008. Информация доступна на сайте: <http://www.iarc.fr/en/publications/pdfs-online/wcr/2008/index.php> и <http://www.iarc.fr/en/publications/pdfs-online/wcr/2008/wcr_2008.pdf>. Доступ получен: 23 февраля 2011 г.). Лейкозы дополнительно подразделяют по быстроте прогрессирования и нарастания тяжести заболевания, и они могут быть острыми или хроническими. Острые лейкозы характеризуются нарушением созревания клеток, что приводит к дисбалансу между пролиферацией и созреванием; поскольку лейкозный клон клеток продолжает разрастаться, не достигая стадии созревании и гибели, это приводит к непрерывной экспансии лейкозного клона и превалированию незрелых клеток (INCA 2009b, Bain, В.J. Diagnystico em leucemias. Rio de Janeiro: Elsevier, 2003, Cap. 1, 01-56).
Острый лимфобластный лейкоз (ALL) обусловлен неконтролируемой пролиферацией незрелых лимфоидных клеток-предшественников в костном мозге, приводя к очень быстрому накоплению неопластических клеток Plasschaert, S.; Van Der Kolk, D.; De Bont, E.; Vellenga, E.; Kamps, W.; De Vries, E. Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) in Acute Leukemia. Leukemia & Lymphoma, 2004, 45, 649-654). На его долю приходится 80% случаев острого лейкоза в детстве (Laks, D.; Longhi, F., Bernardes, W.M.; Ramos, G.P.C. J Pediatr, 2003, 79, 149-158) и 50% всех гематопоэтических злокачественных заболеваний (Downing, James R.; Shannon, Kevin M. Acute leukemia: A pediatric perspective. Cancer Cell, 2002, 2, 437-445). У взрослых ALL возникает относительно редко, насчитывая 2-3% гематопоэтических злокачественных заболеваний (Downing, James R.; Shannon, Kevin M. Acute leukemia: A pediatric perspective. Cancer Cell, 2002, 2, 437-445); однако в этом случае прогноз гораздо хуже, чем для детей, поскольку этот лейкоз поражает мультипотентные стволовые клетки, что приводит к гораздо более агрессивному лейкозу (Greaves, M.F. Stem cell origins of leukaemia and curability. British Journal of Cancer, 1993, 67, 413-423).
Выполнено достаточное количество исследований применения соединений из природных источников в качестве химиотерапии. Пример представляет собой антинеопластический паклитаксел (Taxol™), один из наиболее важных когда-либо открытых противоопухолевых природных продуктов, впервые описанный в 1971 г. (Wani, M.С.; Taylor, H.L.; Wall, M.Ε.; Coggon, P.; McPhail, A.T. Plant antitumor agents. VI. Isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia. Journal of the American Chemical Society, 1971, 93, 2325-2327), и который был одобрен FDA для клинического применения лишь спустя долгое время (в 1992 г.). Другой пример представляет собой винкристин, алкалоид, используемый в терапии острого лейкоза и других типов опухолей, который действует таким же образом, что и паклитаксел, связываясь с тубулином, вмешиваясь в образование (полимеризацию) или реорганизацию (деполимеризацию) микротрубочек (Goodman е Gilman. As bases farmacolygicas da terapkutica, 10е изд., под ред. Мс Graw Hill. 2006).
Наиболее широко распространенные химиотерапевтические агенты в современной терапии лейкоза включают даунорубицин, доксорубицин, дексаметазон, винкристин, метотрексат и меркаптопурин (Plasschaert, S.; Van Der Kolk, D.; De Bont, E.; Vellenga, E.; Kamps, W.; De Vries, E. Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) in Acute Leukemia. Leukemia & Lymphoma, 2004, 45, 649-654). Эти лекарства обеспечивают терапевтическое преимущество, но и значительную токсичность для организма и нормальных клеток из-за их роли в инициации апоптоза и ингибировании клеточной пролиферации (Herr, I.; Debatin, К.М. Cellular stress response and apoptosis in cancer therapy. Blood 2001, 98, 2603-2614; и Leszczyniecka, M.; Roberts, T.; Dent, P.; Grant, S.; Fisher, P.B. Differentiation therapy of human cancer: basic science and clinical applications. Pharmacology & Therapeutics, 2001, 90, 105-156). Антинеопластические агенты также взаимодействуют с нормальными тканями, которые имеют быстро делящиеся клетки, что может вызывать множество нежелательных эффектов, таких как снижение выработки защитных клеток в организме, слабое заживление ран, алопеция, повреждение желудочно-кишечного эпителия, бесплодие и тератогенность (Rang, H.P.; Dale, M.M.; Ritter, J.M; Moore, P.K. Farmacologia. 5 изд. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004. 703 с.).
Несмотря на недавние достижения в изучении рака, в 2008 году в Бразилии зарегистрировано 5686 смертей от лейкоза, а прогноз на 2010 год составил 9580 новых случаев этого заболевания (INCA, Instituto Nacional do Cancer [Национальный институт онкологии]. Информация доступна на сайте: <http://www.inca.gov.br/estimativa/2006/index.asp?link=mapa.asp&ID=8> Доступ получен: 23 февраля 2011 г.), что непрерывно стимулирует поиск новых лекарств для лечения лейкоза и других опухолей.
В недавно выполненном исследовании ученый Wang и его коллеги (Wang, Ζ.; Lu, Y.; Seibel, W.; Miller, D.D.; Li, W. Identifying Novel Molecular Structures for Advanced Melanoma by Ligand-Based Virtual Screening. Journal of Chemical Information and Modeling, 2009, 49, 1420-1427) исследовали новые противоопухолевые соединения на основе структуры соединения LY-1-100, которое обладает подтвержденным механизмом действия и аффинностью к микротрубочкам (колхицин-связывающий сайт), но низкой селективностью.
Структуры выбрали с помощью виртуального отбора на основе лигандов, получив 14 новых молекул с высокой структурной схожестью с исходным соединением (LY-1-100). Теоретические результаты, полученные исследователями, выявили, что триметоксилированное кольцо соединения LY-1-100 должно быть сохранено для обеспечения противоопухолевой активности, а триазольное кольцо, по-видимому, не является важным и может быть заменено структурой N-метилен-гидразина, что дает структуру ацил-гидразонов. Хотя результаты испытания этих соединений в клетках мышей B16F1 и А375 (in vitro) не показали улучшения эффективности и селективности от исходного соединения, эти результаты были очень многообещающими и указали некоторые основные структурные компоненты для анти-меланомной активности (Wang, Ζ.; Lu, Y.; Seibel, W.; Miller, D.D.; Li, W. Identifying Novel Molecular Structures for Advanced Melanoma by Ligand-Based Virtual Screening. Journal of Chemical Information and Modeling, 2009, 49, 1420-1427).
В этом отношении ацил-гидразоны представляют собой интересный класс соединений с противоопухолевой активностью. Поэтому настоящее изобретение относится к получению ацил-гидразонов, особенно полученных из 3,4,5-триметоксифенил-гидразида, для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией (таких как лейкозы, опухоли, воспаление и другие пролиферативные заболевания).
В патентной заявке PI 0112674-1 (н-[5-[[[5-алкил-2-оксазолил]метил]тио]-2-тиазолил]карбоксамидные ингибиторы циклин-зависимых киназ) описаны соединения и их энантиоморфы, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли в качестве ингибиторов протеинкиназ, приходных для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак, воспаление и артрит. Синтезированные соединения также могут быть пригодны для лечения болезни Альцгеймера, алопеции в результате химиотерапии и сердечно-сосудистых заболеваний. Соединения, описанные в заявке PI 0112674-1, представляют собой более сложные структуры, чем соединения, представленные в рамках настоящего изобретения.
Соединения упоминаемой публикации патентной заявки № U.S. 20040138272 (производные 1,4-замещенного циклогексана) могут быть применимы для предупреждения клеточной пролиферации при злокачественных заболеваниях за счет ингибирования киназ Rho, применимы для восстановления центральной и периферической нервной системы за счет инициации роста и регенерации аксонов. Механизм действия соединений в публикации U.S. 20040138272 отличается от механизма, предложенного для структур настоящего изобретения.
Ингибиторы циклинзависимых киназ (cdk), пригодные для модулирования прогрессирования клеточного цикла, предложены в патентной заявке PI 0418095-0 (ингибитор циклинзависимых киназ, композиции и способы, относящиеся к ним). Такие соединения применимы для лечения пациентов с расстройствами, связанными с избыточной клеточной пролиферацией. Соединения, описанные в PI 0418095-0, представляют собой ацил-гидразоны, отличные от соединений, предложенных в рамках настоящего изобретения, с более сложным способом синтеза.
В патентной заявке PI 0508364-8 (производные 4-бензимидазол-2-ил-пиридазин-3-она) описаны соединения и их физиологически переносимые соли, которые обладают активностью в качестве ингибиторов киназ, в частности, киназы CDK2 (циклинзависимой киназы 2). Соединения PI 0508364-8 отличаются от соединений, предложенных в рамках настоящего изобретения, с более сложным синтезом.
В публикации заявки на патент США № U.S. 20070066610 (ацил-гидразоны как модуляторы киназы) описаны ацил-гидразоны как ингибиторы тирозинкиназ, включая c-Met, рецептор тирозинкиназы, который регулирует клеточную пролиферацию, морфогенез и подвижность. Ацил-гидразоны, описанные в U.S. 20070066610, отличаются от соединений, описанных в рамках настоящего изобретения, с более сложным синтезом. Кроме того, цель действия описанных соединений отличается от предложенных в настоящем документе.
Опубликованная заявка на патент США 20080194562 (производные пиразола для ингибирования Cdk и Gsk) относится к синтезу пиразольных соединений, которые ингибируют или модулируют активность циклин-зависимых киназ (CDK) и киназной гликоген-синтазы (GSK), а также к их применению при лечении или профилактике заболеваний или состояний, опосредованных киназой. Описаны также фармацевтические составы, содержащие соединения и химические промежуточные вещества. Соединения документа U.S. 20080194562 отличаются от предложенных в рамках настоящего изобретения.
Ацил-гидразоны также описаны в литературе по их выраженному инсектицидному действию и способности стимулировать рост растений (Robinson, В. Fischer indole synthesis. Chem. Rev., 1963, 4, 373-401); по применению при лечении туберкулеза (Vigorita, M.G.; Ottana, R.; Zappala, C; Maccari, R.; Pizzimenti, F.C; Gabbrielli, G. Halogenated isoniazid derivatives as possible antimycobacterial and anti-HIV agents - III. Farmaco, 1994, 49, 775-781); a также в качестве бактериологических и бактериостатических агентов (Samus, N.M.; Tsapkov, V.I.; Kuracheva, S.Α.; Burdenko, T.A. Synthesis and antimicrobial activity of coordination compounds of 3d-elements with some hydrazones derived by using 5-nitro-2-furaldehyde. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, 1994, 28, 41-44).
Учитывая все вышесказанное, было выполнено исследование ацил-гидразонов и их оксадиазоловых производных, полученных с помощью неклассической стратегии биоизостеризма замыкания кольца, с целью разработки новых химиотерапевтических агентов. Оксадиазолы представляют собой важный класс гетероциклических соединений с широким рядом биологической активности, такой как противовирусная, антинеопластическая, фунгицидная активность и ингибирование тирозиназы и катепсина K (Kumar, D.; Sundaree, S.; Johnson, E.O.; Shah, K. An efficient synthesis and biological study of novel indolyl-1,3,4-oxadiazoles as potent anticancer agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19, 4492-4494). Кроме того, они представляют собой известные биоизостеры амидов и сложных эфиров, которые могут значительно способствовать увеличению фармакологической активности, участвуя в водородных связях как рецепторы (Guimaraes, С.R.W.; Boger, D.L; Jorgensen, W.L. Elucidation of Fatty Acid Amide Hydrolase Inhibition by Potent α-Ketoheterocycle Derivatives from Monte Carlo Simulations. Journal of the American Chemical Society, 2005, 127, 17377-17384).
Таким образом, определенные ацил-гидразоны и их аналоги, полученные по способам настоящего изобретения, подробно описанным ниже, а также их применение при лечении лейкоза, опухолей и других пролиферативных заболеваний, таких как воспаление, представляют собой значительный экономический и социальный интерес.
ЦЕЛИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Цель настоящего изобретения заключается в получении синтетических соединений, производных 3,4,5-триметоксифенил-гидразида (гидразонов и оксадиазолов), и всех аналогов, и тому подобных, с помощью простого синтетического способа, а также в применении этих соединений для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией (таких как лейкозы, в частности, острый лимфобластный лейкоз - ALL, опухоли, воспаление и другие пролиферативные заболевания). В настоящем изобретении описаны также способы определения биологической активности этих соединений.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к классу ацил-гидразонов, в частности тех, которые получены из 3,4,5-триметоксифенил-гидразида, а также к аналогичным соединениям оксадиазола и к другим похожим и родственным соединениям, и к фармацевтическому применению всех этих соединений при лечении различных заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, таких как лейкоз, включая острый лимфобластный лейкоз (ALL), опухоли и воспаление. В настоящем изобретении описаны также способы, используемые для определения биологической активности всех этих соединений.
Были получены ацил-гидразоны с такой же активностью, что и соединения, используемые в качестве стандарта в указанных экспериментах (колхицин). Более высокая селективность соединений, описанных в настоящем документе, представляет собой важную характеристику, связанную с меньшим количеством побочных эффектов, чем у лекарств, используемых в настоящее время в клинической практике. Синтезированные ацил-гидразоны, более конкретно соединения 02 и 07, демонстрируют значительную противолейкозную активность, что свидетельствует о потенциальном применении 02 и 07 в качестве прототипов лекарств или лекарств для лечения лейкозов, в частности острого лимфобластного лейкоза (ALL), опухолей и других пролиферативных заболеваний, таких как воспаление.
Определение механизма действия большинства активных соединений было выполнено с помощью ДНК-микрочипов и последующих испытаний, указанных для чипа, в дополнение к исследованиям селективности в лимфоцитах здорового человека.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1 иллюстрирует (А) обзор насыщения генного набора, обозначенного как «REACTOME POST CHAPERONIN TUBULIN FOLDING PATHWAY», показывающий насыщение в контрольных образцах HL-60 по сравнению с образцами, обработанными соединением 07 (р=0,002, FDR q-значение = 0,168), и (В) значения экспрессии 16 генов, которые представляют собой часть набора генов в (А), представленные синими квадратами (более низкая экспрессия) и красными квадратами (более высокая экспрессия).
Фигура 2 иллюстрирует, что Соединение 07 вызывает остановку клеточного цикла в клетках G2/M. Клетки Jurkat, обработанных в течение 18 часов 125 нМ раствором соединения 07 или ДМСО, подвергали анализу клеточного цикла после окрашивания йодидом пропидия и анализу проточной цитометрии.
Фигура 3 иллюстрирует результаты вестерн-блоттинга для различных белковых экстрактов, регулирующих клеточный цикл, полученных из клеток Jurkat, обработанных 125 нМ раствором соединения 07 (F8) или носителем (ДМСО).
Фигура 4 иллюстрирует, что соединение 07 представляет собой мощный инициатор апоптоза клеток Jurkat. В целом, эти результаты позволяют предположить, что соединение 07 ускоряет остановку клеточного цикла и апоптоз, в основном за счет Chk2 и Rb. Клетки Jurkat, обработанные в течение 18 часов 125 нМ раствором соединения 07 или ДМСО, дважды окрашивали аннексином V/йодидом пропидия и анализировали проточной цитометрией.
Фигура 5 иллюстрирует влияние соединения 07 на человеческие лимфоциты (WBC) и лейкозные клетки Jurkat и HEK через 48 часов. Пролиферацию нормальных лимфоцитов стимулировали фитогемагглютинином. Показан процент выживших клеток, обработанных соединением 07, по отношению к вышившим клеткам, обработанным носителем (ДМСО).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение включает получение и механизм действия синтетических ацил-гидразонов и их аналогов, а также родственных соединений, которые могут быть применимы при лечении лейкозов, в частности острого лимфобластного лейкоза (ALL), опухолей и других пролиферативных расстройств, таких как воспаление.
В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения описана структура соединения (I):
где кольцо В представляет собой:
Дополнительно описаны также синтетические аналоги оксадиазола, в соответствии со структурой III:
где Кольцо В представляет собой:
Новые ацил-гидразоны настоящего изобретения были получены по реакции конденсации между 3,4,5-триметоксифенил-гидразидом и различными альдегидами, с использованием этанола в качестве растворителя при дефлегмации, в соответствии с реакцией:
где Кольцо В представляет собой:
В Таблице 1 показаны выходы, полученные при синтезе, а также экспериментальные температуры плавления новых 3,4,5-триметоксифенил-гидразонов.
Структура соединения 02 была ранее опубликована в качестве промежуточного продукта реакции при получении оксадиазола (Mazzone, G.; Bonina, F.; Formica, F. Some aroylhydrazones of halobenzaldehydes and halo-substituted 2,5-diaryl-1,3,4-oxadiazoles. Farmaco, Edizione Scientifica, 1978, 33(12), 963-71), а соединение 07 ранее исследовали в качестве ингибитора МАО (моноамин-оксидазы) (Mazzone, G.; Arrigo Reina, R. 3,4,5-Trimethoxybenzoyl hydrazides and their anti-MAO [monoamine oxidase] activity. Bollettino delle Sedute della Accademia Gioenia di Scienze Naturali in Catania, 1971, 70(8), 689-702). Исследовательской группой авторов настоящего изобретения ранее была также опубликована химическая характеристика обоих соединений (02 и 07) в исследовании, в котором была выполнена оценка активности этих и других соединений в качестве ингибиторов крузаина из Trypanosoma cruzi, однако соединения 02 и 07 не демонстрируют ингибирующую активность в отношении этого белка (Borchhardt, Deise M.; Mascarello, Alessandra; Chiaradia, Louise Domeneghini; Nunes, Ricardo J.; Oliva, Glaucius; Yunes, Rosendo Α.; Andricopulo, Adriano D. Biochemical evaluation of a series of synthetic chalcone and hydrazide derivatives as novel inhibitors of cruzain from Trypanosoma cruzi. Journal of the Brazilian Chemical Society, 2010, 27(1), 142-150). Однако применение соединений 02 и 07 для лечения лейкоза ранее не было описано в данной области техники, и оно входит в рамки настоящего изобретения.
Дополнительные ацил-гидразоны (полученные для содействия обсуждению биологических испытаний) были синтезированы по реакции между гидразином и различными фенил-альдегидами, по такому же способу, как описан выше для получения гидразидов, в соответствии со следующей реакцией:
Были также получены новые синтетически оксадиазоловые аналоги 3,4,5-триметоксифенил-гидразонов, по их реакции с уксусным ангидридом, в соответствии со следующей реакцией:
В Таблице 2 показаны выходы, полученные при синтезе, а также экспериментальные температуры плавления оксадиазолов.
В настоящем изобретении описано также определение механизма действия синтезированных ацил-гидразонов и их аналогов, а также похожих соединений, содержащих оксадиазол. Настоящее изобретение относится также к применению всех таких соединений в качестве прототипа лекарств или лекарств для лечения лейкозов, в частности острого лимфобластного лейкоза (ALL), опухолей и других заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, таких как воспаление.
Ацил-гидразоны, описанные в настоящем документе, селективно действуют на лейкозные клетки с активностью в наномолярном диапазоне, по сравнению с их активностью в лимфоцитах здорового человека, как будет описано ниже в форме примера. В настоящем документ показана значимость биологических результатов, новых для исследуемых соединений.
В другом варианте реализации настоящего изобретения представлены фармацевтические составы, содержащие соединения, описанные выше, в комбинации со вспомогательными веществами, носителями и фармацевтически приемлемыми адъювантами.
При использовании в настоящем документе, применение термина «фармацевтически приемлемый» означает нетоксичное, инертное твердое, жидкое, полутвердое вспомогательное вещество, разбавитель, вспомогательную композицию любого типа или просто стерильную водную среду, такую как солевой раствор. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, представляют собой сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза, крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал, целлюлоза и ее производные, такие как натрия карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы, циклодекстрин, масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль, многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтилен; сложные эфиры, такие как этиллаурат, этилолеат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид алюминия и гидроксид магния; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический солевой раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах.
В частности, фармацевтические или ветеринарные составы, содержащие соединения настоящего изобретения, могут быть предназначены для введения любым типом введения, особенно парентеральным введением.
В частности, композиции настоящего изобретения могут содержать любой тип вспомогательного вещества, используемого в производстве лекарств в любой из представленных выше фармацевтических форм, такой как абсорбенты, разбавители, связующие вещества, средства для улучшения распадаемости таблеток, смазывающие вещества, глиданты, пластификаторы, агенты для покрытий, агенты, образующие матрицу для контролируемого высвобождения, растворители и со-растворители, увлажняющие агенты, эмульгаторы, поверхностно-активные вещества, загустители, агенты тоничности, смачивающие вещества, отмучивающие агенты, агенты для вытеснения воздуха, подщелачивающие или подкисляющие агенты, консерванты, антиоксиданты, бактерициды, бактериостаты, хелатирующие агенты, красители и подсластители.
Абсорбенты, пригодные для композиций настоящего изобретения, могут представлять собой любое вещество, добавляемое для абсорбирования воды, присутствующей в экстрактах, или для осаждения некоторых летучих соединений, таких как эссенции. Не ограничивающие примеры таких вспомогательных веществ представляют собой фосфат кальция, каолин, карбонат магния, бентонит и тальк.
Композиции настоящего изобретения могут содержать в качестве растворителя любой инертный материал, добавляемый к рецептуре для обеспечения возможности получения таблеток или наполненных капсул с соответствующим объемом и для обеспечения свойств текучести и прессуемости, необходимых для производства, например, но не ограничиваясь этим, лактозу, трехосновной фосфат кальция, крахмал, маннит, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу (Microcel, Avicel), двухосновной фосфат кальция (Encompress, Ditab), оксид магния, карбонат магния, тальк, каолин, карбонат кальция, декстрозу, фруктозу, лактозу, аспартам, целлюлозу, мальтозу, маннит, гуаровую камедь, сорбит, крахмал и сахарозу.
Подходящие связывающие вещества для композиций настоящего изобретения могут представлять собой агенты, используемые для ускорения адгезии частиц при гранулировании и прессовании твердых лекарственных форм, и могут также использоваться в композициях настоящего изобретения, например, карбопол, повидон, ксантановая камедь, гуммиарабик, альгиновая кислота, прессуемый сахар, КМЦ-Na, этилцеллюлоза, желатин, метилцеллюлоза, повидон (ПВП), крахмал, прежелатинизированный крахмал и жидкая глюкоза в растворе, дисперсии или порошке.
Дезагреганты или средства для улучшения распадаемости таблеток, пригодные для композиций настоящего изобретения, могут представлять собой любой компонент, используемый для ускорения распадаемости и/или растворения фармацевтической формы в биологических жидкостях, например, альгиновую кислоту, крахмал, альгинат натрия, КМЦ-Na, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия (Ac-Di-sol), натрия крахмалгликолят (Explotab) и кросповидон (Kollidon CL).
Смазывающие вещества, пригодные для композиций настоящего изобретения могут представлять собой, например, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, тальк и гидрогенированное растительное масло (например, Lubritab).
Глиданты, пригодные для композиций настоящего изобретения, могут представлять собой, например, коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) и тальк.
Пластификаторы, пригодные для композиций настоящего изобретения, могут быть использованы с полимерами для модификации их температуры фазового перехода и для облегчения коалесценции образованных пленок на гранулах, таблетках или пеллетах. Не ограничивающие примеры таких агентов представляют собой глицерин, триэтилцитрат, дибутилфталат, силикон и ППГ.
Агенты для покрытий, используемые для покрытия композиций настоящего изобретения в форме таблеток, гранул, капсул или пеллет, могут представлять собой, например, ацетат-фталат целлюлозы, этилцеллюлозу, геллановую камедь, мальтодекстрин, метакрилаты, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, шеллак, каррагенановую камедь, воски, шеллаки, желатин, производные целлюлозы (метил- или этилцеллюлозу, ацетат-фталат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы), сополимеры акриловых и метакриловых эфиров (Eudragit типа L100, RS 30D, RS РМ, S100, среди прочих), поливиниловый спирт (ПВС) и поливинилацетат.
Агенты для образования матрицы для контролируемого высвобождения, которые могут быть использованы в композициях настоящего изобретения для получения пролонгированного и/или контролируемого высвобождения активного вещества, могут представлять собой ГПМЦ, КМЦ-Na, ксантановую камедь, Carbopol, различные типы Eudragit, агар-агар, полиоксиэтиленовые производные (ПОЭ), циклодекстриновые наносферы и наночастицы любой природы.
В композициях настоящего изобретения также могут быть использованы растворители и со-растворители, такие как этанол, кукурузное масло, хлопковое масло, глицерин, изопропиловый спирт, минеральное масло, олеиновая кислота, арахисовое масло, очищенная вода, вода для инъекций, среди прочих.
Увлажняющие агенты, пригодные для композиций настоящего изобретения, могут представлять собой любое вещество, добавляемое для снижения поверхностного натяжения на поверхности раздела жидкости/твердого вещества, например, лаурилсульфат натрия (SLS), докузат натрия и полисорбаты 20, 60, 80 (Tween 20, 60, 80).
Эмульгирующие агенты, пригодные для композиций настоящего изобретения, могут представлять собой, например, глицерил-моностеарат, цетиловый спирт и желатин, а также вспомогательные вещества, такие как КМЦ-Na, МЦ, альгинат и пектин.
Для композиций настоящего изобретения подходят также поверхностно-активные вещества, такие как, например, хлорид бензалкония, ноноксинол 10, октоксинол 9, полисорбат 80 и лаурилсульфат натрия.
Загустители, пригодные для композиций настоящего изобретения, могут представлять собой любое вещество, используемое для увеличения густоты мазей, например, цетиловый спирт, белый воск, желтый воск, стеариловый спирт, парафин, микрокристаллическая целлюлоза и воск цетиловых эфиров.
Агенты тоничности, пригодные для композиций настоящего изобретения, могут представлять собой любое вещество, используемое для получения растворов, имеющих такие же осмотические характеристики, как и биологические жидкости, для их введения окулярным, назальным, парантеральным путем, такие как NaCl (0,9%), маннит (5,07%) и декстроза (5,51%).
Увлажнители, пригодные для композиций настоящего изобретения, могут представлять собой глицерин, пропиленгликоль и сорбит.
Отмучивающие агенты, пригодные для композиций настоящего изобретения, могут представлять собой любую жидкость, используемую в качестве агента для облегчения процесса измельчения частиц лекарства при производстве эмульсий, масляных основ, среди прочего, например, минеральное масло (жидкий петролатум), глицерин, технологический пропиленгликоль, ПЭГ 400, хлопковое масло, касторовое масло и полисорбат 80 (Tween® 80).
Агенты для вытеснения воздуха, пригодные для композиций настоящего изобретения, могут быть использованы для вытеснения воздуха из герметично закрытых емкостей или из жидких композиций для увеличения их стабильности, например, азот (N2) и диоксид углерода (CO2).
Подщелачивающие или подкисляющие агенты, такие как лимонная кислота, аммиак, уксусная кислота, карбонат аммония, фумаровая кислота, диэтаноламин, хлороводородная кислота (HCl), моноэтаноламин, винная кислота, гидроксид калия (КОН), борная кислота, гидроксид натрия (NaOH), бикарбонат натрия, борат натрия и триэтаноламин, - также пригодны для композиций настоящего изобретения.
Консерванты, которые могут быть использованы в композициях настоящего изобретения, представляют собой, например, противогрибковые агенты, такие как бензойная кислота, бензоат натрия, бутилпарабен натрия, метилпарабен (Nipagin), пропилпарабен (Nipasol), этилпарабен, пропионат натрия и антибактериальные средства, такие как хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бензиловый спирт, цетилпиридиний, хлорбутанол и хлорид фенола.
Антиоксиданты, пригодные для композиций настоящего изобретения, могут быть выбраны из группы, включающей бутилированный гидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ), β-токоферол, аскорбиновую кислоту, аскорбил-пальмитат, метабисульфит натрия, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТК), лимонную кислоту, цистеин, глутатион, витамин С, метабисульфит натрия, цистеин и тиосульфат натрия.
Композиции настоящего изобретения могут дополнительно содержать в качестве буферных агентов цитратный буфер, фосфатный буфер и боратный буфер. В качестве красителей, вкусовых добавок и ароматизаторов могут быть использованы, например, ваниль, ментол, коричное масло, анисовое масло и какао. Подсластители могут включать, например, аспартам, декстрозу (глюкозу), маннит, сорбит, сахарин, цикламат натрия, сахар, ацесульфам калия, стевиозид и сукралозу.
Композиции настоящего изобретения могут дополнительно содержать вспомогательные вещества, такие как бактерициды, бактериостаты, антиоксиданты, консерванты, буферы, стабилизаторы, регуляторы pH, регуляторы осмолярности, противопенные агенты и поверхностно-активные вещества, а также остатки агентов инактивации или антигенов фракционирования, компонентов питательной среды и растворителей, обычно используемых в производстве лекарственных средств. Примеры этих типов компонентов представлены в книге «The Handbook of Pharmaceutical Excipients» (RAYMOND С. Rowe, Publisher, The Pharmaceutical Press). Возможны различные способы введения композиций, описанных в настоящем документе. Конкретный выбранный способ зависит от конкретного выбранного активного ингредиента, дозы, необходимой для терапевтической эффективности, и пациента, которому вводят указанную композицию.
В другом варианте реализации настоящего изобретения описано применение соединений и композиций, описанных в настоящем документе, для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, таких как острый лимфобластный лейкоз (ALL), опухоли и воспаление.
В другом варианте реализации настоящего изобретения представлены способы лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, таких как острый лимфобластный лейкоз (ALL), опухоли и воспаление, с помощью соединений и композиций, описанных в настоящем документе, для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, таких как острый лимфобластный лейкоз (ALL), опухоли и воспаление.
ПРИМЕРЫ
Далее настоящее изобретение будет описано с помощью иллюстративных примеров.
Пример 1. Общий способ получения 3,4,5-триметоксифенил-гидразонов 01-29
Для синтеза 3,4,5-триметоксифенил-гидразонов 01-29 использовали методику, описанную ученым Troeberg и коллегами (Troeberg, L; Chen, X.; Flaherty, T.M.; Morty, R.Ε.; Cheng, M.; Hua, H.; Springer, С; McKerrow, J.H.; Kenyon, G.L.; Lonsdale-Eccles, J.D.; Coetzer, T.H.T.; Cohen, F.E. Chalcone, acyl hydrazide, and related amides kill cultured Trypanosoma brucei brucei. Molecular Medicine, 2000, 6, 660-669). В 100 мл / 1-горлую реакционную колбу поместили 3,4,5-триметоксифенил-гидразид (2 ммоль), полученный так, как описано в Примере 2, в органическом растворителе: ацетоне, этилацетате, этиловом эфире, этаноле, метаноле (20 мл) и соответствующий альдегид (2 ммоль). Смесь нагревали с дефлегматором в течение от 1 до 10 часов. Затем раствор отфильтровали, а твердое вещество перекристаллизовали в органическом растворителе.
Пример 2. Общий способ получения 3,4,5-триметоксифенил-гидразида, используемого для получения 3,4,5-триметоксифенил-гидразонов 01-29
Для синтеза 3,4,5-триметоксифенил-гидразида, используемого для получения ацил-гидразонов 01-29, использовали уже описанную методику (Chida, A.S.; Vani, P.V.S.N.; Chandrasekharam, M.; Srinivasan, R.; Singh, Α.Κ. Synthesis of 2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone: a key fragment in coenzyme-Q series. Synthetic communications, 31, 657-660, 2001), которую выполнили за две стадии:
Получение сложного эфира: В 1000 мл / 1-горлую реакционную колбу поместили галловую кислоту (50 г, 0,294 моль) с диметилсульфатом (178,1 г, 1,413 моль), безводным карбонатом калия (175,5 г, 1,293 моль) и TBAI (тетрабутиламмония йодид) (1 г) в органическом растворителе, которым может быть этанол, этиловый эфир, этилацетат, ацетон, петролейный эфир (375 мл) и нагревали с дефлегматором в течение от 1 до 12 часов. Полученное твердое вещество отфильтровали и промыли тем же органическим растворителем (3×50 мл). Сложный эфир получили в форме аморфного твердого вещества кремового цвета с выходом 78%; т.пл.: 84°C (лит. т.пл. 82-83°C). ЯМР 1Н (CDCl3): 1.60 (s, 3Н, СН3), 3.92 (s, 9Н, ОСН3), 7.33 (s, 2Н, Ar).
Получение гидразида: В 1000 мл / 1-горлую реакционную колбу поместили сложный эфир, полученный на первой стадии (48 г, 0,212 моль) с 99% раствором гидразин-гидрата (N2H4⋅H2O) (77,6 г, 1,54 моль) и органическим растворителем, которым может быть этанол, этилацетат, дихлорметан, ацетон, метанол (200 мл). Смесь нагревали с дефлегматором в течение от 1 до 5 часов и выдерживали в течение ночи только при механическом перемешивании при температуре от 0 до 50°C. Полученное твердое вещество отфильтровали и перекристаллизовали в метаноле с получением 3,4,5-триметоксифенил-гидразида в виде белых кристаллов с выходом 85%; т.пл.: 162-163°C (лит. т.пл. 168°C). ЯМР 1Н (CDCl3): 3.80 (s, 3Н, ОСН3), 3.90 (s, 6Н, ОСН3), 7.18 (s, 2Н, Ar), 9.55 (NH).
Пример 3. Общий способ получения фенил-гидразонов 30-35
Для синтеза фенил-гидразонов 30-35 использовали методику, описанную ученым Troeberg и коллегами (Troeberg, L.; Chen, X.; Flaherty, T.M.; Morty, R.E.; Cheng, M.; Hua, H.; Springer, С; McKerrow, J.H.; Kenyon, G.L.; Lonsdale-Eccles, J.D.; Coetzer, T.H. T.; Cohen, F.E. Chalcone, acyl hydrazide, and related amides kill cultured Trypanosoma brucei brucei. Molecular Medicine, 2000, 6, 660-669), таким же образом, как описано для получения 3,4,5-триметоксифенил-гидразонов.
Пример 4. Общий способ получения оксадиазолов 36-38
Для синтеза оксадиазолов 36-38 использовали методику, описанную ученым Jin и коллегами (Jin, L.; Chen, J.; Song, В.; Chen, Ζ.; Yang, S.; Li, Q.; Hu, D.; Xu, R. Bioorg Med Chem, 2006, 16, 5036-5040). В 100 мл / 1-горлой реакционной колбе смешали соответствующий 3,4,5-триметоксифенил-гидразон (1 ммоль) и уксусный ангидрид (10 мл). Смесь нагревали с дефлегматором в течение от 1 до 10 часов, а затем охладили добавлением молотого льда и оставили на ночь при температуре от 0 до 60°C для осаждения продукта. Полученное твердое вещество отфильтровали, промыли водой и перекристаллизовали с органическим растворителем/водой.
ИНФРАКРАСНЫЕ (ИК) СПЕКТРАЛЬНЫЕ ДАННЫЕ И ДАННЫЕ ЯДЕРНОГО МАГНИТНОГО РЕЗОНАНСА (ЯМР) 1Н и 13С ДЛЯ НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ
*δ м.д. относительно ТМС, мультиплетность (J в Гц). Растворитель CDCl3.
05 - 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 3.73 (s, 3Н,п-ОСН3), 3.86 (s, 6Н, м-ОСН3), 3.89 (s, 3Н, м-ОСН3), 7.22 (s, 2Н, Н2, Н6), 7.34 (s, 1Н, Η6'), 7.60 (s, 1Н, Η2'), 8.31 (s, 1H, HC=N), 10.08 (1H, OH), 11.66 (s, 1H, NH). 13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 56.78 (м-ОСН3), 60.81 (п-OCH3), 85.17 (C3'), 105.84 (C2, C6), 109.72 (C6'), 128.28 (C1), 129.31 (С1'), 130.75 (C2'), 141.03 (C4), 147.35 (C=N), 147.97 (C5'), 149.00 (C4'), 153.36 (C3, C5), 163.16 (C=O). ИК λmax/см-1 3382 (N-H), 1636, 1228 (C=O), 1565 (C=N), 1290, 1045 (C-O), 2999, 2839, 1585, 1490, 1334, 1137, 997 (Ar) (KBr).
17 - 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 3.74 (s, 3Н, п-ОСН3), 3.88 (s, 6Н, м-ОСН3), 7.23 (s, 2Н, Н2, Н6), 7.53 (s, 1Н, Н2'), 7.66 (m, 1Н, Η4'), 8.02 (s, 1Н, ΝΗ5'), 8.43 (s, 1H, HC=N), 11.37 (s, 1H, NH). 13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 56.76 (м-OCH3), 60.81 (п-ОСН3), 105.71 (C2, C6), 129.51 (C1), 131.94 (С1'), 132.16 (C2'), 135.37 (C4'), 145.45 (C=N), 153.35 (C3, C5), 162.29 (C=O). ИК λmax/см-1 3212 (N-H), 1623, 1234 (C=O), 1580 (C=N), 1280, 1054 (C-O), 2994, 2941, 2838, 1503, 1456, 1411, 1344, 1125, 1006, 844 (Ar) (KBr).
21 - 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 3.71 (s, 3Н, п-ОСН3), 3.79 (s, 6H, o-OCH3), 3.85 (s, 6H, м-OCH3), 6.72 (d, J=8.0 Гц, 2H, Η3', Η5'), 7.23 (s, 2H, H2, H6), 7.34 (t, J=8.0 Гц, 1H, Η4'), 8.60 (s, 1H, HC=N), 11.52 (s, 1H, NH). 13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 56.72 (м-ОСН3), 56.78 (o-OCH3), 60.76 (п-OCH3), 105.08 (C3', C5'), 105.76 (C2, C6), 111.75 (С1'), 129.37 (C1), 131.87 (C4'), 140.88 (C4), 143.92 (C=N), 153.31 (C3, C5), 159.38 (C2', C6'), 162.81 (C=O). ИК λmax/см-1 3186 (N-H), 1644, 1240 (C=O), 1586 (C=N), 1258, 1068 (C-O), 3002, 2928, 2838, 1502, 1473, 1417, 1378, 1342, 1121, 1007, 783 (Ar) (KBr).
26 - 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 3.42 (s, 3Н, п-ОСН3), 3.85 (s, 6H, м-ОСН3), 6.89 (d, J=8.6 Гц, 1H, Η5'), 7.25 (s, 2H, H2, H6), 7.42 (d, J=8.6 Гц, 1H, Η6'), 7.78 (s, 1H, Η3'), 8.61 (s, 1H, HC=N), 11.26 (s, 1H, NH), 12.01 (1H, ОН). ИК λmax/см-1 3220 (N-H), 1653, 1228 (C=O), 1588 (C=N), 1275, 1099 (C-O), 3004, 2941, 2834, 1550, 1503, 1479, 1463, 1416, 1352, 1335, 1189, 1011, 992, 951, 839, 760 (Ar) (KBr).
29 - 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 3.72 (s, 3Н, п-ОСН3), 3.85 (s, 6Н, м-ОСН3), 7.22 (s, 2Н, Н2, Н6), 7.82 (d, J=8.6 Гц, 1Н, Н5'), 8.02 (d, J=8.6 Гц, 1Н, Н6'), 8.15 (s, 1Н, Н2'), 8.51 (s, 1Н, HC=N), 11.96 (s, 1Н, NH). 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 56.65 (м-ОСН3), 60.73 (п-ОСН3), 105.96 (С2, С6), 126.29 (С2'), 127.98 (С1'), 128.88 (С1), 132.31 (CF3), 132.91 (С4'), 133.01 (С5'), 134.82 (С6'), 141.27 (С4), 145.61 (C=N), 153.40 (С3, С5), 163.50 (С=O). ИК λmax/см-1 3182 (N-H), 1655, 1242 (С=O), 1587 (C=N), 1269, 1039 (С-О), 3008, 2938, 2838, 1506, 1480, 1417, 1336, 1316, 1173, 1121, 1006, 958, 666 (Ar) (KBr).
36 - 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 2.36 (s, 3Н, СН3), 3.85 (s, 3Н, п-ОСН3), 3.91 (s, 3Н, м-ОСН3), 3.92 (s, 6Н, м-ОСН3), 6.00 (s, 1Н, ОН), 6.99 (s, 1Н, Н2'), 7.06 (s, 1Н, Н6'), 7.11 (s, 2Н, Н2, Н6), 7.26 (s, 1Н, HC-N). 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 21.75 (СН3), 56.56 (м-ОСН3), 61.25 (п-ОСН3), 91.52 (C-N), 104.44 (С2, С6), 117.93 (С5'), 119.37 (С2'), 122.52 (С6'), 136.02 (С1', С1), 139.24 (С4'), 141.49 (С4), 152.90 (С3'), 153.64 (С3, С5), 155.84 (C=N), 168.32 (С=O). ИК λmax/см-1 1766, 1238 (С=O), 1667, 1582 (C=N), 1254, 1047 (С-О), 1177 (С-N), 3445 (ОН), 1130, 621 (С-Br), 3004, 2941, 2838, 1466, 1416, 1366, 1306, 1190, 998, 858 (Ar (KBr).
37 - 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 2.35 (s, 3Н, СН3), 3.82 (s, 3Н, п-ОСН3), 3.90 (s, 3Н, м-ОСН3), 3.92 (s, 6Н, м-ОСН3), 6.97 (s, 1Н, Н2'), 7.06 (m, 1Н, Н5'), 7.10 (s, 2Н, Н2, Н6), 7.25 (s, 1Н, HC-N), 7.44 (m, 1Н, Н6'); сигнал, соответствующий группе ОН, не наблюдали. 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 21.54 (СН3), 56.27 (м-ОСН3), 56.33 (м-ОСН3), 61.02 (п-ОСН3), 91.14 (C-N), 104.22 (C2, С6), 109.77 (С2'), 119.16 (С5'), 128.09 (С6'), 136.402 (С1', С1), 141.24 (С4'), 141.96 (С4), 151.78 (С3'), 153.42 (С3, С5), 155.60 (C=N), 168.10 (С=O). ИК λmax/см-1 1767, 1243 (С=O), 1665, 1581 (C=N), 1250, 1043 (С-О), 1177 (C-N), 3445 (ОН), 1129, 644 (С-Br), 2967, 2945, 2838, 1507, 1466, 1417, 1365, 1036, 1287, 1197, 1083, 997, 958, 861, 699 (Ar) (KBr).
38 - 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 2.47 (s, 3Н, СН3), 3.87 (s, 9Н, ОСН3), 7.08 (s, 2Н, Н2, Н6), 7.26 (s, 1Н, HC-N), 7.26 (m, 1Н, Н2'), 7.48 (t, J=8.0 Гц, 1Н, Н3'), 7.55 (t, J=8.0 Гц, 1Н, Η7', Н8'), 7.62 (t, J=8.0 Гц, 1Н, Н7'), 7.76 (m, 1Н, Н4'), 7.92 (d, J=8.0 Гц, 1Н, Н6'), 8.22 (d, J=8.0 Гц, 1Н, Н9'). 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 21.57 (СН3), 56.28 (м-ОСН3), 60.98 (п-ОСН3), 91.17 (C-N), 104.27 (С2, С6), 119.61 (С1), 123.04 (С2'), 125.07 (С9'), 125.20 (С3'), 126.05 (С7'), 126.95 (С8'), 128.95 (С4'), 130.51 (С6'), 130.61 (С10'), 130.79 (С5'), 134.04 (С1'), 141.11 (С4), 153.29 (С3, С5), 155.83 (C=N), 168.26 (С=O). ИК λmax/см-1 1731, 1243 (С=O), 1669, 1587 (C=N), 1254, 1039 (С-О), 1124 (C-N), 2997, 2941, 2827, 1509, 1465, 1416, 1369, 1332, 1191, 1006, 980, 847, 784, 699 (Ar) (KBr).
Пример 5. Влияние соединений на клеточные линии острого лимфобластного лейкоза (ALL)
a. Разбавление и хранение соединений: Все соединения повторно суспендировали в ДМСО с концентрацией исходного раствора 20 мМ и хранили при -20°C. Для испытания цитотоксичности выполнили разбавление исходных растворов в культуральной среде (RPMI-1640 плюс 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 МЕ/мл пенициллина и 100 пг/мл стрептомицина), непосредственно перед добавлением в клетки.
b. Анализы in vitro чувствительности/устойчивости клеток к соединениям по способу МТТ: Клеточные линии REH и Jurkat хранили в среде RPMI-1640 с 10% FBS (фетальная бычья сыворотка), 100 МЕ/мл пенициллина, 100 пг/мл стрептомицина и инкубировали при 37°C и 5% CO2. Анализы цитотоксичности выполнили в соответствии со способом, описанным в литературе (Pieters, R.; et al. In vitro drug sensitivity of cells from children with leukemia using the MTT assay with improved culture conditions. Blood, 1990, 76, 2327-2336; Pieters, R.; et al. Relation of cellular drug resistance to long-term clinical outcome in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Lancet, 1991, 338, 399-403 e Kaspers, G. J.; et al. In vitro cellular drug resistance and prognosis in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood, 1997, 90, 2723). Клетки повторно суспендировали при концентрации 3,75 105 клеток/мл в культуральной среде так, как описано. Восемьдесят микролитров этой суспензии высеяли в планшеты с 96 крулодонными лунками, содержащими 20 микролитров различных концентраций соединения или только носителя. Каждую обработку выполнили в трех экземплярах. Через 48 часов инкубации при 37°C и 5% CO2 добавили 20 мкл раствора МТТ (5 мг/мл 1×PBS), затем выполнили последующую инкубацию в течение 4 часов и 30 минут при 37°C и 5% CO2. В течение этих 4 часов и 30 минут МТТ (желтоватый) метаболизировался до формазановой соли (голубоватого цвета) живыми клетками. После этого добавили 100 мкл додецилсульфата натрия (SDS) 10% + 0,1 M HCl, чтобы растворить кристаллы формазана. После инкубации в течение ночи выполнили считывание поглощения при 570 нм. Рассчитали процент клеток, выживших после такой обработки, относительно количества клеток, вышивших в среде без добавления рассматриваемых соединений («отрицательный контроль»).
с. Определение IC50: IC50 определяют как концентрацию соединения, при которой достигается 50% от максимального ингибирования. После считывания поглощения построили кривые выживания и получили значения IC50 с помощью программы GraphPad Prism.
РЕЗУЛЬТАТЫ: ДЕЙСТВИЕ АЦИЛ-ГИДРАЗОНОВ И ОКСАДИАЗОЛОВ НА ЛИНИИ ЛЕЙКОЗНЫХ В- И Т-КЛЕТОК (HEK И JURKAT СООТВЕТСТВЕННО)
Цитотоксический эффект синтезированных соединений на лейкозные клетки человека Jurkat и HEK исследовали с помощью анализа выживаемости клеток (МТТ) в соответствии со способами, описанными учеными Pieters et al (Pieters, R.; et al. In vitro drug sensitivity of cells from children with leukemia using the MTT assay with improved culture conditions. Blood, 1990, 76, 2327-2336; и Pieters, R.; et al. Relation of cellular drug resistance to long-term clinical outcome in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Lancet, 1991, 338, 399-403), и Kaspers et al (Kaspers, G. J.; et al. In vitro cellular drug resistance and prognosis in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia, Blood, 1997 90, 2723). Результаты представлены в Таблице 3.
Для анализа влияния метокси-групп в кольце А ацил-гидразонов 01-29 авторы изобретения испытали серию комплементарных ацил-гидразонов (30-35). Ни одно из соединений в этой серии не показало активности против клеток в выполненном скрининге, подтверждая таким образом необходимость триметоксилированного кольца для противолейкозной активности.
В третьей попытке, в поиске соединений, коррелирующих с активными соединениями, были испытаны циклические производные 3,4,5-триметоксифенил-гидразонов, 1,3,4-оксадиазолы (36-38). Как и в случае комплементарных ацил-гидразонов (30-35), ни один из 1,3,4-оксадиазолов (36-38) не продемонстрировал активность. Объяснение этих результатов может быть жесткость колец, усиленная циклизацией, которая предотвращает взаимодействие молекулы с мишенью.
Так, соединения 02, 07, 09, 10, 11 и 16 были выбраны для определения их IC50; значения представлены в Таблице 4.
Ацил-гидразоны 02 и 07 показали превосходные результаты со значениями IC50 33,7 нМ и 25,4 нМ для лейкозного штамма REH и 31,4 нМ и 15,7 нМ для Jurkat.
Пример 6. Эксперименты для определения механизма действия соединений с помощью ДНК-микрочипов:
Перед экспериментами клетки инкубировали в течение 12 часов в свежей среде. Два миллиона клеток из лейкозной клеточной линии HL60, в трех экземплярах, обрабатывали дозой 125 нМ соединения 07 или носителем диметилсульфоксидом (ДМСО) в течение 6 часов, в среде DMEM с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки. По окончании этого периода клетки выделили быстрым центрифугированием и лизировали в растворе гуанидина из набора для выделения РНК RNAspin Mini (GE).
a. Очистка РНК и получение биотинилированного образца: Общую РНК экстрагировали из клеток с помощью набора для выделения РНК RNAspin Mini (GE) по инструкциям производителя. В целом использовали 100 нг РНК для приготовления биотинилированных комплементарных образцов РНК (Bio-кРНК) с помощью синтеза кДНК, с последующей амплификацией посредством in vitro транскрипции, используя набор для синтеза и амплификации кДНК GeneChip WT (Affymetrix) по рекомендациям производителя.
b. Олигонуклеотидные микрочипы и матрицы гибридизации: Образец кДНК каждой реплики гибридизовали в олигонуклеотидном микрочипе матрицы человеческого генома GeneChip Human Gene 1.0 ST (Affymetrix). Гибридизацию и последующие промывания, а также визуализацию микрочипов выполнили по рекомендациям производителя.
c. Анализ данных: результаты гибридизации на микрочипе считывали с помощью сканера генных чипов Affymetrix 3000-7G. Данные анализировали на платформе Bioconductor. Для получения значений генной экспрессии авторы изобретения использовали алгоритм iterPLIER+16 на генном уровне с помощью программы Affymetrix Expression Console. Гены, дифференциально экспрессированные в ответ на соединение 07, получили регрессионным анализом, используя пакет LIMMA и критерий кратности изменения (FC)>1,5, и p<0,05. Указанный перечень дифференциально экспрессированных генов анализировали с помощью СМар (http://www.broad.mit.edu/смар/) для определения возможных механизмов действия, родственных с действием известных соединений (Lamb, J., Crawford E.D. The Connectivity Map: Using Gene-Expression Signatures to Connect Small Molecules, Genes and Disease Science 2006, 313, 1929-1935).
Для определения того, совместно ли регулируются данные компоненты генного набора (набор генов) в экспериментальных данных на микрочипе, использовали анализ экспрессии набора генов (GSEA; http://www.broadinstitute.org/gsea/). Алгоритм GSEA создает перечень генов, представленных на микрочипах, расположенных с дифференциальной экспрессией между двумя экспериментальными группами (обработанной соединением 07 и контрольной). В этом случае гены, которые подавляются соединением 07, расположены в верхней части перечня, тогда как гены, которые индуцируются, расположены внизу. Затем алгоритм находит в этом перечне гены, которые образуют определенный генный пул. Если эти гены значительно и чрезмерно представлены в верхней части указанного списка, то можно сказать, что весь ген репрессируется соединением 07. В противоположной ситуации весь ген индуцируется при обработке лекарством. Генные наборы, анализированные с помощью GSEA, приобрели из нескольких общедоступных баз данных (BioCarta, Signaling Pathway Database, Signaling Gateway, Signal Transduction Knowledge Environment, Human Protein Reference Database, GenMAPP, KEGG, Gene Ontology, Sigma-Aldrich Pathways, Gene Arrays Bioscience Corp., Human Cancer Genome Anatomy Consortium и NetAffx). Рассматривали средние значения экспрессии для групп образцов, относящихся к одному и тому же гену, используя 1000 перестановок в качестве параметра для q-значения уровня ложноположительных результатов (FDR). Генные наборы, содержащие менее 5 и более 500 компонентов, не рассматривали.
РЕЗУЛЬТАТЫ: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, ПРЕДЛОЖЕННЫЙ ПО ИСПЫТАНИЯМ С ДНК-МИКРОЧИПАМИ
Для определения механизма действия этих соединений авторы изобретения выбрали соединение 07 для анализа генной экспрессии на ДНК-биочипе. В результате этих испытаний получили ряд данных (алгоритм), который затем интерпретировали с помощью Connectivity Maps (CMap) (www.broadinstitute.org/cmap) и анализа GSEA.
Обработка клеток HL-60 соединением 07 привела к репрессии транскрипции 102 генов и к активации транскрипции 353 генов (FC>1,5, p<0,05).
Результаты, полученные анализом генной экспрессии на микрочипе для клеток, обработанных исследуемым соединением 07, анализировали в СМар. Гены, дифференциально экспрессированные в клетках под действием соединения 07, были поперечно связаны с серией перечней генов, восприимчивых к различным лекарствам. Эти перечни составляют часть базы данных СМар. Объединив данные для лекарства, сгруппированные с помощью системы АТС (Anatomical Therapeutic Chemical; http://www.whocc.no/atcddd/), установили, что эффект соединения 07 наиболее близок к эффекту лекарств группы Р02СА, которые представляют собой производные бензимидазола (например, албендазол, мебендазол, фенбендазол, тиабендазол), используемые в качестве противогельминтных средств. Результаты анализа соединения 07 в СМар представлены ниже в Таблице 5а.
Механизм действия этих лекарств предположительно обусловлен ингибированием тубулина, и недавно они были описаны как потенциальные кандидаты для лечения лейкозов (Spagnuolo РА, et al, The anthelmintic flubendazole inhibits microtubule function through a mechanism distinct from Vinca alkaloids and displays preclinical activity in leukemia and myeloma. Blood 2010; 115(23):4824-33) и солидных опухолей (Doudican Ν, et al, Mebendazole induces apoptosis via Bcl-2 inactivation in chemoresistant melanoma cells. Mol Cancer Res 2008; 6(8): 1308-315; Gupta K, et al; antifungal antimitotic compound benomyl inhibits brain microtubule polymerization and dynamics and cancer cell proliferation at mitosis, by binding to a novel site in tubulin. Biochemistry 2004; 43(21):6645-6655).
Сравнив с данными других перестановок, которые представляют собой часть платформы СМар, учитывая только данные для клеточной линии HL-60, эффект соединения 07 был наиболее близким с эффектом танеспимицина (насыщение=0,699, p<0,001), который представляет собой лекарство, ингибирующее Hsp90. Hsp90 представляет собой шаперон, который взаимодействует и сочетается с тубулином (С Garnier, et al, Heat-shock protein 90 (hsp90) binds in vitro to tubulin dimer and inhibits microtubule formation. Biochem Biophys Res Commun 1998, 250(2):414-9; Redmond Τ et al; Immunofluorescence colocalization of the 90-kDa heat-shock protein and microtubules in interphase and mitotic mammalian cells. Eur J Celi Biol 1989; 50(1):66-75; Sanchez ER et al; Evidence that the 90-kilodalton heat shock protein is associated with tubulin-containing complexes in L cell cytosol and in intact PtK cells. Mol Endocrinol 1988; 2(8):756-60; Czar MJ et al; Immunofluorescence localization of the 90-kDa heat-shock protein to cytoskeleton Eur J Cell Biol 1996;. 70 (4):322-30), защищая его от денатурации и сохраняя его совместимость для полимеризации (F Weis et al state, The 90-kDa heat tubulin shock protein Hsp90 protects against thermal denaturation. J Biol Chem 2010; 285(13):9525-34). Этот результат позволяет предположить, что, подобно танеспимицину, соединение 07 может влиять на процесс сборку тубулина или дестабилизировать уже сформированные микротрубочки.
Для развития клеточных процессов необходима непрерывная цитоскелетная реорганизация, следовательно, полимеризация и деполимеризация тубулина. Ингибиторы тубулина могут действовать двумя путями: (1) ингибируя полимеризацию тубулина или (2) стабилизируя тубулин таким образом, чтобы ингибировать деполимеризацию. Анализ GSEA показал, что соединение 07 вызывает резкое снижение экспрессии набора генов тубулина и тубулин-специфичных шаперонов (Фигура 1), что типично для соединений, ингибирующих полимеризацию тубулина. Ингибирование полимеризации тубулина приводит к накоплению свободного тубулина (не полимеризованного) в клеточной цитоплазме. Свободный цитоплазматический тубулин отрицательно саморегулирует экспрессию мРНК тубулина за счет подавления образования новой мРНК тубулина и ускорения разложения существующей мРНК (Caron JM, et al; autoregulation of tubulin synthesis in hepatocytes and fibroblasts. Celi J Biol 1985; 101:1763-72). Напротив, соединения, которые стабилизируют волокна тубулина, приводят к увеличению экспрессии тубулина.
Пример 7. Влияние соединения 07 на развитие клеток в клеточном цикле, активацию регуляторов клеточного цикла и инициацию апоптоза:
Перед экспериментами клетки инкубировали в течение 12 часов в свежей среде. Два миллиона клеток из линии Jurkat инкубировали в течение 12 часов, 18 часов, 24 часов и 30 часов в среде RPMI-640 с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (FCS) и 0,2% пенициллина/стрептомицина (PS) с концентрацией 125 нМ соединения 07 или ДМСО (носитель).
а. Скрининговые анализы клеточного цикла: Клетки, обработанные или не обработанные соединением 07, фиксировали в 70% этаноле в течение 2 часов, промывали в PBS и инкубировали в течение 15 минут при 37°C в 1 мл 0,1% Triton X-100 с 0,2 мг/мл РНКазы и 20 мкг/мл йодида пропидия в PBS. 20000 клеток собрали в проточный цитометр FACSCalibur с количественной оценкой красной флуоресценции, исключив все клеточные агрегаты по стандартной ширине относительно площади пика красной флуоресценции. Обратную свертку данных для получения процента клеток в каждой фазе клеточного цикла выполнили с помощью программы ModFit v2.0.
b. Анализы для количественной оценки апоптоза с помощью метки аннексином V/PI: Клетки, обработанные или не обработанные соединением 07, промыли PBS и пометили аннексином V из набора для анализа апоптоза (Invitrogen). Вкратце, клетки повторно суспендировали в соответствующем буфере, содержащем кальций, и инкубировали в течение 15 минут с аннексином V-FITC и 5 мкг/мл йодида пропидия. 10000 клеток собрали на проточном цитометре FACSCalibur, исключая дебрис по прямому угловому светорассеянию против стандартного углового светорассеяния, с количественной оценкой зеленой и красной флуоресценции.
с. Испытание вестерн-блоттинга для анализа экспрессии и фосфорилирования регуляторных белков клеточного цикла. Клетки, обработанные или не обработанные соединением 07, лизировали в буфере, содержащем 50 мМ Tris с pH 7,7, 150 мМ NaCl, 5 мМ ЭДТК, 1% коктейля ингибитора фосфатазы I производства Sigma, 1% коктейля ингибитора фосфатазы II производства Sigma, 1% коктейля ингибитора протеазы II производства Sigma, 1% Igepal, 0,1% SDS, 0,5% дезоксихолата натрия и 1 мМ фенилметилсульфонил фторида (PMSF). После инкубации в течение 30 минут на льду и 3 циклов замораживания и оттаивания, экстракты центрифугировали при 10000 об./мин. в течение 20 минут при 4°C для осаждения мембранного дебриса. С надосадочной жидкостью авторы изобретения выполнили количественное определение белка с помощью реагента Bradford (Biorad). Образцы кипятили в течение 5 минут, затем добавили β-меркаптоэтанол, а 100 мкг белка подвергли электрофорезу в 10% геле акриламида : бисакриламида (39:1) с SDS и выполнили электрофоретический перенос на 0,45 мкм нитроцеллюлозную мембрану (Schleicher & Schuell). Иммунологический анализ выполнили инкубацией указанной мембраны с антителами из набора Cell Cycle / Checkpoint Antibody Sampler №9917 (Cell Signaling Technology) и набора Cyclin Dependent Kinase Inhibitor Antibody Sampler №9867 (Cell Signaling Technology) по инструкциям производителя. Обработку результатов выполнили с помощью набора Super Signal West Pico Chemiluminiscent Substrate (Pierce) с последующим проявлением на рентгеновской пленке.
РЕЗУЛЬТАТЫ: СОЕДИНЕНИЕ 07 ВЫЗЫВАЕТ ОСТАНОВКУ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА BG2 И ГИБЕЛЬ КЛЕТОК ЗА СЧЕТ АПОПТОЗА
В анализе клеточного цикла клеток Jurkat, которые обрабатывали соединением 07, были получены результаты, согласующиеся с ингибированием тубулина. Клетки Jurkat, обработанные соединением 07, продемонстрировали остановку клеточного цикла на стадии G2/M (Фигура 2).
Исследовали изменения экспрессии и состоянии фосфорилирования различных белков, регулирующих клеточный цикл. Как показано на Фигуре 3, через 12 часов обработки соединением 07 можно обнаружить фосфорилирование Chk2 в Thr68. Фосфорилирование остатка Thr68 осуществляется мутированным фактором атаксии-телеангиэктазии (ATM) и приводит к активации Chk2 и последующему фосфорилированию ряда нисходящих мишеней, включая cdc25, BRCA1, р53 и E2F, которые представляют собой важные контрольные факторы (контрольные точки) клеточного цикла, восстановления повреждения ДНК и инициации апоптоза в ответ на повреждение ДНК (Falck J, et al, The ATM-Chk2-Cdc25A checkpoint pathway guards against radioresistant DNA synthesis. Nature 2001, 410(6830): 842-7; Matsuoka S, et al; Linkage of ATM to cell cycle regulation by the Chk2 protein kinase. Science 1998, 282(5395): 1893-7; Lee JS et al; hCdsl-mediated phosphorylation of BRCA1 regulates the DNA damage response. Nature 2000: 404(6774) 201-4; Hirao A et al, DNA damage-induced activation of p53 by the checkpoint kinase Chk2. Science 2000, 287(5459): 1824-7; С Stevens et al, Chk2 activates E2F-1 in response to DNA damage. Nat Cell Biol 2003: 5(5): 401-9). Отсутствие обнаруживаемых количеств p53 в вестерн-блоттинге (Фигура 3) можно объяснить низкой экспрессией р53 в клетках Jurkat (Vigorito Ε, et al;. Contributions of p53 and PMA to gamma-irradiation induced apoptosis in Jurkat cells. Hematol Cell Ther 1999, 41 (4): 153-61).
Обработка Соединением 07 приводит к подавлению экспрессии CDK4 и, в меньшей степени, CDK6, более короткой изоформы CDK2 и более крупной изоформы CDK9 (Фигура 3). Комплексы D/CDK4/CDK6 циклина и циклина E/cdk2 фосфорилируют и инактивируют Rb, обеспечивая возможность развития клеточного цикла. Уменьшение CDK2, CDK4 и CDK6 в клетках, обработанных соединением 07, снижает инактивацию Rb, который затем может выполнять свои функции ингибирования развития клеточного цикла и инициации апоптоза.
Пример 8. Влияние соединения 07 на здоровые лимфоциты человека и колониеобразование по оценке его селективности: a) In vitro анализы чувствительности/устойчивости клеток к соединению 07 по способу МТТ: для испытания соединения 07 против нормальных лимфоцитов, человеческую кровь, полученную от доноров, разделили в градиенте фиколла, а мононуклеарные клетки выращивали в количестве 200000 клеток на лунку в 80 микролитрах среды RPMI-1640 (содержащей 10% FBS, 100 МЕ/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина) и 20 микролитрах раствора фитогемагглютинина (Cultilab) в каждой лунке для стимулирования Т-лимфоцитов. Соединение 07 добавляли в серийных разбавлениях (50%) от 300 до 1 нм. В качестве контроля выполнили параллельные испытания с клетками из лейкозных клеточных линий Jurkat и REH, а также эксперименты с колхицином с такими же концентрациями, что и соединение 07. Цитотоксичность оценили через 48 часов по способу МТТ, как описано выше. b) Эксперименты колониеобразования: Цитотоксичность соединения 07 оценили также в анализе колониеобразование гематопоэтических клеток. Использовали набор «HSC-CFU complete with Еро» производства Miltenyi (№ по каталогу 130-091-280) по рекомендациям производителя. Клетки костного мозга, полученные от здоровых доноров, выращивали в полутвердой метилцеллюлозной среде с добавлением фетальной бычьей сыворотки, бычьего сывороточного альбумина, различных факторов роста (GM-CSF, G-CSF, SCF, IL-3, IL-6, Еро) и соединения 07, для которого оценивали действие на кроветворение. Через две недели выращивания при 37°C и 5% CO2, выполнили оценку количества колоний гранулоцитов (CFU-G), макрофагов (CFU-M), гранулоцитов / макрофагов (CFU-GM), эритроидов (BFU-E и CFU-E) и смешанных колоний (CFU-GEMM).
РЕЗУЛЬТАТЫ: СЕЛЕКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЯ 07
Соединение 07 испытали на здоровых и зрелых Т-лимфоцитах, стимулированных фитогемагглютинином, для оценки его действия против нормальных клеток. В качестве положительного контроля использовали колхицин. Результаты представлены в Таблице 6.
При концентрации 300 нМ соединение 07 имеет токсичность 5% по сравнению с контрольным образцом, тогда как колхицин при той же концентрации вызывает 37% ингибирование жизнеспособности лимфоцитов Т.
Дозозависимый анализ соединения 07 против лейкозных клеток по сравнению с нормальными лимфоцитами, стимулированными фитогемагглютинином (Фигура 5) показывает, что концентрации, которые до 10 раз выше, чем цитотоксическая доза для лейкозных клеток, не влияют на нормальные лимфоциты, стимулированные фитогемагглютинином. Это указывает на то, что соединение 07 может действовать в лейкозных клетках, не ухудшая нормальную иммунную функцию пациентов.
Для определения влияния соединения 07 на кроветворение, авторы изобретения выполнили такой же анализ колониеобразования клеток костного мозга, выращенных в полутвердой метилцеллюлозной среде с факторами роста. Как показано в Таблице 7, соединение 07 в концентрациях, очень близких к IC50 (20 нМ), демонстрирует ингибирующую активность на образование эритроцитов, сравнимую с ингибитором PI3K, который в этом анализе использовали в качестве положительного контроля. Соединение 07 обладает также ингибирующей активностью против гранулоцитов и макрофагов, хотя и в меньшей степени, чем ингибитор PI3K. В концентрации 200 нМ, что соответствует 10-кратному значению IC50 для средних линий ALL, соединение 07 полностью ингибирует кроветворение.
Как описано выше, было получено пять новых 3,4,5-триметоксифенил-гидразонов и три новых 3,4-оксадиазола. Все ацил-гидразоны и оксадиазолы, синтезированные и входящие в рамки настоящего изобретения, были оценены в штаммах лейкозных клеток Jurkat и HEK, и соединения 02 и 07 продемонстрировали превосходную противолейкозную активность, аналогичную стандартному соединению (колхицин). Механизм действия соединения 07 определили с помощью ДНК-микрочипов, показавших его ингибирующую активность в отношении тубулина, с активацией Chk2 и Rb, остановкой клеточного цикла на фазе G2/M и инициацией гибели клеток за счет апоптоза. Последующие испытания показали 10-кратную селективность соединения 07 в отношении лейкозных клеток, по сравнению с его действием в здоровых лимфоцитах человека.
Таким образом, 3,4,5-триметоксифенил-гидразоны и родственные соединения, а также их аналоги, содержащие оксадиазолы, представленные в настоящем изобретении, обладают значительным потенциалом в качестве прототипов лекарств, предшественников лекарств или лекарств для лечения различных заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, таких как лейкозы, включая острый лимфобластный лейкоз (ALL), опухоли и воспаление.
Описание настоящего изобретения было представлено для целей иллюстрации и детализации будущих применений. Однако настоящее изобретение не имеет ограничивающего характера в отношении изобретений, описанных и представленных на примерах в настоящем документе. Изменения и модификации, согласующиеся с представленным выше описанием, а также с опытом и знаниями в соответствующей области, входят в рамки настоящего изобретения. Законно предполагается, что настоящее изобретение включает в свои рамки все его модификации и вариации, в соответствии с представленным описанием и формулой изобретения.
Claims (18)
1. Соединение, характеризующееся структурной формулой I
где кольцо В представляет собой заместитель, выбранный из группы, содержащей 3-ОСН2СН3-4-ОН-фенил и 2-OH-4-Br-фенил.
2. Применение соединения, характеризующегося структурной формулой I
где кольцо В представляет собой заместитель, выбранный из группы, содержащей фенил, 4-Br-фенил, 4-NO2-фенил, 3-ОСН3-фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-Cl-фенил, 3-ОСН2СН3-4-ОН-фенил и 2-ОН-4-Br-фенил, в лечении рака.
3. Применение по п.2, где в формуле
кольцо В представляет собой заместитель, выбранный из группы, содержащей фенил, 4-Br-фенил, 4-NO2-фенил, 3-ОСН3-фенил, 1-нафтил, 4-Cl-фенил, 3-ОСН2СН3-4-ОН-фенил и 2-ОН-4-Br-фенил.
4. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией, где указанное заболевание, связанное с клеточной пролиферацией, выбрано из острого лимфобластного лейкоза (ALL), опухолей и воспаления, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
5. Фармацевтическая композиция для применения в лечении рака, содержащая соединение, охарактеризованное в п.2, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
6. Соединение по п.1 для применения в лечении заболевания, связанного с клеточной пролиферацией, где указанное заболевание, связанное с клеточной пролиферацией, выбрано из острого лимфобластного лейкоза (ALL), опухолей и воспаления.
7. Применение соединения формулы Ia
в лечении заболевания, связанного с клеточной пролиферацией, где указанное заболевание, связанное с клеточной пролиферацией, выбрано из острого лимфобластного лейкоза (ALL), опухолей и воспаления.
8. Применение соединения формулы IIa
в лечении заболевания, связанного с клеточной пролиферацией, где указанное заболевание, связанное с клеточной пролиферацией, выбрано из острого лимфобластного лейкоза (ALL), опухолей и воспаления.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BRPI1107312-8A BRPI1107312B1 (pt) | 2011-11-25 | 2011-11-25 | Composto de acil-hidrazona |
BRPI1107312-8 | 2011-11-25 | ||
PCT/BR2012/000480 WO2013075199A1 (pt) | 2011-11-25 | 2012-11-26 | "compostos acil-hidrazonas e oxadiazóis, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e seus usos |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014125519A RU2014125519A (ru) | 2015-12-27 |
RU2664327C2 true RU2664327C2 (ru) | 2018-08-16 |
Family
ID=48468927
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014125519A RU2664327C2 (ru) | 2011-11-25 | 2012-11-26 | Ацил-гидразоновые и оксадиазоловые соединения, фармацевтические композиции, содержащие их, и их применение |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20150191445A1 (ru) |
EP (1) | EP2784061B1 (ru) |
JP (1) | JP2015504432A (ru) |
KR (1) | KR102189562B1 (ru) |
CN (1) | CN104159887A (ru) |
BR (2) | BRPI1107312B1 (ru) |
CA (1) | CA2869807C (ru) |
RU (1) | RU2664327C2 (ru) |
WO (1) | WO2013075199A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101719541B1 (ko) | 2015-08-13 | 2017-03-24 | 연세대학교 산학협력단 | 항암용 약학 조성물 및 ano1 활성억제제 |
KR20170141542A (ko) * | 2016-06-15 | 2017-12-26 | 국립암센터 | 위암을 예방 및 치료하는 rhoa 억제제의 약학적 조성물 |
CN110498809B (zh) * | 2018-05-17 | 2022-04-05 | 香港科技大学深圳研究院 | 基于酰腙配体类的有机硼化合物及其制备方法和应用 |
KR102131331B1 (ko) | 2018-09-19 | 2020-07-07 | 연세대학교 산학협력단 | 항암용 신규 약학 조성물 및 ano1 활성억제제 |
CN113336729B (zh) * | 2021-05-31 | 2022-05-27 | 四川大学华西医院 | 硝呋齐特类衍生物及其制备方法和用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1824657A (zh) * | 2006-04-05 | 2006-08-30 | 贵州大学 | 3-取代-2-芳基取代-5-(3,4,5-三烷氧基苯基)-1,3,4-噁二唑衍生物及制备方法和用途 |
RU2365589C2 (ru) * | 2004-04-01 | 2009-08-27 | Авентис Фармасьютикалз Инк. | 1,3,4-оксадиазол-2-оны в качестве модуляторов ppar-дельта, фармацевтические композиции на их основе и способ лечения |
US20110189306A1 (en) * | 2010-01-13 | 2011-08-04 | Norbert Kartner | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND TREATMENTS FOR V-ATPase RELATED DISEASES |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60105621A (ja) * | 1983-11-14 | 1985-06-11 | Agency Of Ind Science & Technol | 細胞の分化誘導作用を有する生理活性物質およびその製法 |
IL94389A0 (en) * | 1989-06-01 | 1991-03-10 | Health Research Inc | Monoclonal antibody reactive to a unique antigen widely present on various human leukemia and lymphoma cells and method of using same for diagnosis and treatment |
US5372808A (en) * | 1990-10-17 | 1994-12-13 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect |
US6197806B1 (en) * | 1995-12-20 | 2001-03-06 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Eliminating agent for activated oxygen and free radicals |
CA2400996A1 (en) | 2002-09-03 | 2004-03-03 | Lisa Mckerracher | 1,4-substituted cyclohexane derivatives |
WO2005063765A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Gpc Biotech, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases, compositions and uses related thereto |
DE102004010207A1 (de) | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Aventis Pharma S.A. | Neue 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate |
AR053662A1 (es) | 2005-01-21 | 2007-05-16 | Astex Therapeutics Ltd | Compuestos de pirazol inhibidores de la actividad quinasa cdk y gsk |
WO2006101937A1 (en) | 2005-03-18 | 2006-09-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Acylhydrazones as kinase modulators |
-
2011
- 2011-11-25 BR BRPI1107312-8A patent/BRPI1107312B1/pt active IP Right Grant
-
2012
- 2012-11-26 WO PCT/BR2012/000480 patent/WO2013075199A1/pt active Application Filing
- 2012-11-26 CN CN201280063518.9A patent/CN104159887A/zh active Pending
- 2012-11-26 BR BR112014012582A patent/BR112014012582A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-11-26 CA CA2869807A patent/CA2869807C/en active Active
- 2012-11-26 KR KR1020147017498A patent/KR102189562B1/ko active IP Right Grant
- 2012-11-26 US US14/360,279 patent/US20150191445A1/en not_active Abandoned
- 2012-11-26 RU RU2014125519A patent/RU2664327C2/ru active
- 2012-11-26 JP JP2014542646A patent/JP2015504432A/ja active Pending
- 2012-11-26 EP EP12851308.2A patent/EP2784061B1/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2365589C2 (ru) * | 2004-04-01 | 2009-08-27 | Авентис Фармасьютикалз Инк. | 1,3,4-оксадиазол-2-оны в качестве модуляторов ppar-дельта, фармацевтические композиции на их основе и способ лечения |
CN1824657A (zh) * | 2006-04-05 | 2006-08-30 | 贵州大学 | 3-取代-2-芳基取代-5-(3,4,5-三烷氧基苯基)-1,3,4-噁二唑衍生物及制备方法和用途 |
US20110189306A1 (en) * | 2010-01-13 | 2011-08-04 | Norbert Kartner | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND TREATMENTS FOR V-ATPase RELATED DISEASES |
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
D. M. BORCHHARDT et al., Biochemical Evaluation of a Series of Synthetic Chalcone and Hydrazide Derivatives as Novel Inhibitors of Cruzain from Trypanosoma cruzi, J. BRAZ. CHEM. SOC., 2010, Vol. 21, No. 1, pp.142-150. * |
G. MAZZONE et al., 1,3,4-Ossadiazoli 2,5-diarilsostituiti: sintesi e ricerca farmacologica preliminare, FARMACO, 1984, Vol. 39, No. 5, pp.414-420. * |
I.A. SHEHATA et al., Synthesis and Biological Testing of Certain 1,3,4-Oxadiazole and 1,2,4-Triazole Derivatives as Potential Antimicrobial Agents, SCI. PHARM., 1996, Vol. 64, No. 2, pp. 133-143. * |
L. JIN et al., Synthesis, structure, and bioactivity of N'-substituted benzylidene-3,4,5-trimethoxybenzohydrazide and 3-acetyl-2-substituted phenyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole derivatives, BIOORG. MED. CHEM. LETT., 2006, Vol. 16, pp. 5036-5040. * |
L. LEE et al., Design, Synthesis, and Biological Evaluations of 2,5-Diaryl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazoline Analogs of Combretastatine-A4, J. MED. CHEM., 2010, Vol. 53, pp. 325-334. * |
T.M. OSORIO et al., Antibacterial activity of chalcones, hydrazones and oxadiazoles against methicillin-resistant Staphylococcus aureus, BIOORG. MED. CHEM. LETT., 2012, Vol. 22, pp. 225-230. * |
База данных Pubchem [онлайн] NCBI; номер CID 847506 (09.07.2005). База данных Pubchem [онлайн] NCBI; номер CID 331793 (26.03.2005). База данных Pubchem [онлайн] NCBI; номер CID 285812 (26.03.2005). База данных Pubchem [онлайн] NCBI; номер CID 830735 (09.07.2005). База данных Pubchem [онлайн] NCBI; номер CID 2693709 (16.07.2005). База данных Pubchem [онлайн] NCBI; номер CID 4650503 (16.09.2005). * |
База данных Pubchem [онлайн] NCBI; номер CID 847506 (09.07.2005). База данных Pubchem [онлайн] NCBI; номер CID 331793 (26.03.2005). База данных Pubchem [онлайн] NCBI; номер CID 285812 (26.03.2005). База данных Pubchem [онлайн] NCBI; номер CID 830735 (09.07.2005). База данных Pubchem [онлайн] NCBI; номер CID 2693709 (16.07.2005). База данных Pubchem [онлайн] NCBI; номер CID 4650503 (16.09.2005). G. MAZZONE et al., 1,3,4-Ossadiazoli 2,5-diarilsostituiti: sintesi e ricerca farmacologica preliminare, FARMACO, 1984, Vol. 39, No. 5, pp.414-420. L. LEE et al., Design, Synthesis, and Biological Evaluations of 2,5-Diaryl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazoline Analogs of Combretastatine-A4, J. MED. CHEM., 2010, Vol. 53, pp. 325-334. I.A. SHEHATA et al., Synthesis and Biological Testing of Certain 1,3,4-Oxadiazole and 1,2,4-Triazole Derivatives as Potential Antimicrobial Agents, SCI. PHARM., 1996, Vol. 64, No. 2, pp. 133-143. T.M. OSORIO et al., Antibacterial activity of chalcones, hydrazones and oxadiaz * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2014125519A (ru) | 2015-12-27 |
WO2013075199A1 (pt) | 2013-05-30 |
EP2784061A1 (en) | 2014-10-01 |
EP2784061B1 (en) | 2018-11-07 |
US20150191445A1 (en) | 2015-07-09 |
JP2015504432A (ja) | 2015-02-12 |
KR20140112489A (ko) | 2014-09-23 |
CN104159887A (zh) | 2014-11-19 |
BRPI1107312B1 (pt) | 2021-09-08 |
CA2869807C (en) | 2021-03-09 |
BR112014012582A2 (pt) | 2017-06-06 |
EP2784061A4 (en) | 2015-05-27 |
BRPI1107312A2 (pt) | 2016-09-20 |
CA2869807A1 (en) | 2013-05-30 |
KR102189562B1 (ko) | 2020-12-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2664327C2 (ru) | Ацил-гидразоновые и оксадиазоловые соединения, фармацевтические композиции, содержащие их, и их применение | |
Yang et al. | Structure-activity relationship studies of phenothiazine derivatives as a new class of ferroptosis inhibitors together with the therapeutic effect in an ischemic stroke model | |
WO2018068666A1 (zh) | 微管蛋白抑制剂 | |
AU2012322660B2 (en) | Pyrazol-3-ones that activate pro-apoptotic BAX | |
EP1849785A1 (en) | N-(2-Thiazolyl)-amide derivatives as GSK-3 inhibitors | |
JP5649652B2 (ja) | 置換ヒドラジド類化合物及びその応用 | |
CN114315754B (zh) | 一种异羟肟酸类化合物及其用途 | |
KR20160012984A (ko) | 벤조푸라논과 인돌 또는 아자인돌 콘쥬게이트 및 그의 제조방법과 용도 | |
KR20210027382A (ko) | 접히지 않은 단백질 반응의 활성화제 | |
Song et al. | Discovery of bazedoxifene analogues targeting glycoprotein 130 | |
US11987568B2 (en) | Allosteric inhibitor of WEE1 kinase | |
WO2018068665A1 (zh) | 微管蛋白抑制剂 | |
Srour et al. | Design, synthesis and molecular docking simulation of oxindole-based derivatives with dual VEGFR-2 and cholinesterase inhibitory activities | |
Tokalı et al. | Novel thiosemicarbazone and thiazolidin‐4‐one derivatives containing vanillin core: Synthesis, characterization, and anticancer activity studies | |
EP3252039B1 (en) | Compound containing indoleacetic acid core structure and use thereof | |
Lei et al. | Discovery of potent and selective PI3Kδ inhibitors bearing amino acid fragments | |
Ma et al. | ML162 derivatives incorporating a naphthoquinone unit as ferroptosis/apoptosis inducers: Design, synthesis, anti-cancer activity, and drug-resistance reversal evaluation | |
Aqeel et al. | Novel hydantoin derivatives: Synthesis and biological activity evaluation | |
US20130245275A1 (en) | Phenyl diamides and a pharmaceutical preparation comprising phenyl diamides | |
CN111153817B (zh) | 苯氧基-n-苯基苯胺衍生物及其应用 | |
WO2018076537A1 (zh) | D-3-磷酸甘油酸脱氢酶别构抑制剂及其应用 | |
CN114685496B (zh) | 基于异羟肟酸类hdac6抑制剂合成及其用途 | |
US20230391808A1 (en) | Phosphaphenalene-gold(i) complexes as chemotherapeutic agents against glioblastoma | |
WO2024000615A1 (zh) | 一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂及其用途 | |
WO2021222738A1 (en) | Compounds for estrogen receptor positive cancers |