CN104487425B - 治疗细菌性疾病的嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中整体如在说明书中所定义。该要求保护的化合物用于治疗细菌性感染。还要求保护的是包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的所要求保护的化合物的组合物，所要求保护的化合物或组合物在制备用于治疗细菌性感染的药物中的用途和制备所要求保护的化合物的方法。

Description

治疗细菌性疾病的嘧啶衍生物
本发明涉及对治疗细菌性疾病，特别是由某种非分枝杆菌金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)引起的疾病有用的化合物。该化合物可用于任何哺乳动物(如人或动物)。本发明还涉及新的化合物、组合物、方法和用途。
发明背景
细菌性感染是世界流行的，并且存在对治疗细菌性感染的化合物的高度需求。存在几种已知类型/菌株的细菌，发现对某些类型/菌株的细菌有选择性活性的化合物是医学领域的特定目标。
已有几种已知具有对抗非分枝杆菌的活性的药物，但仍需要这样的化合物，特别是因为细菌可获得对某些化合物/药物的抗性。具有对抗某些类型/菌株的细菌的选择性活性的化合物明显是有利的，例如这些化合物可具有所述细菌不能建立对其它菌株的细菌有抗性的优点。
实际上，本发明的目的是提供对特定的非分枝杆菌，特别是金黄色葡萄球菌具有选择性活性的化合物。
某些嘧啶化合物是可公开获得的或已通过化学文摘服务公开，但这样的化合物没有任何特定用途归因于它们。国际专利申请WO 2005/070899和美国专利申请US 2005/182073二者公开某些可用于控制有害的生物体(例如攻击植物的生物体)的嘧啶。国际专利申请WO 2003/077656公开某些可用作抗菌药的嘧啶。这些文件仅公开某些类型的嘧啶。
美国专利US 6 887 870 B1公开多种化合物作为钠/质子交换抑制剂，但没有公开用于治疗细菌性感染的这样的化合物。国际专利申请WO 2011/073378、WO 2011/060976和WO 2011/061214明显地公开某些用作抗菌药的化合物，但这些文件仅公开有限范围的化合物。
发明概述
在此提供用作药剂/药物的式I化合物，其中式I表示：
其中：
Y表示：
;
(ii) -CF3；
(iii) -N(C1-6烷基)2 (如-N(CH3)2)；或
(iv) C3-6环烷基(如环丙基)；
Nv、Nw、Nx、Ny和Nz独立地表示-N=或-C(H)= (或-C(A4)=)，但其中Nv、Nw、Nx、Ny和Nz中只有最多3个可表示-N=；
n表示0、1或2 (但优选地表示0)；
X1和X2独立地表示-N-或-C(H)-；
当X1表示-N-时，Q1表示直接的键、-C(O)-或-S(O)2-；
当X1表示-C(H)-时，Q1表示直接的键或-N(Rz)-；
Rz表示氢或C1-6烷基；
Rx表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自=O和A1的取代基取代)、芳基或杂芳基(其中后两个基团各自分别任选地被一个或多个选自A2和A3的取代基取代)；
Ry、Ry1和Ry2独立地表示氢、卤素、-CN、-OR10、-N(R11)(R12)或C1-6烷基(任选地被一个或多个卤素(例如氟)原子取代)；
A1、A2、A3和A4独立地表示卤素、-CN、-OR1、-S(O)0-2C1-3烷基、C1-6烷基(任选地被一个或多个卤素取代基取代)、杂环烷基(任选地被一个或多个选自C1-3烷基和卤素的取代基取代)、芳基或杂芳基(其中后两个基团分别任选地被一个或多个选自B1和B2的取代基取代)；
每个R1和R10独立地表示氢、C1-6烷基(任选地被一个或多个卤素取代基取代)、芳基或杂芳基(其中后两个基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-3烷基和-O-C1-3烷基的取代基取代)；
R11和R12独立地表示氢或C1-6烷基；
B1和B2独立地表示卤素(如氯或氟)、-CN、C1-6烷基(任选地被一个或多个卤素(例如氟)原子取代)、-OH或-O-C1-6烷基(任选地被一个或多个卤素(例如氟)原子取代)，
或其药学上可接受的盐。
上述式I化合物(其用作药物)可在此称为“本发明的化合物”。
可提及的本发明化合物包括如前定义的那些化合物，但：
(a)前提是所述化合物不是：
；或
(b)其中Y表示：
;
(ii) -CF3；或
(iii) C3-6环烷基(如环丙基)。
药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可通过常规方式形成，例如通过式I化合物的游离酸或游离碱形式与一或多个当量的合适的酸或碱，任选地在溶剂中，或在盐不溶于其中的媒介中反应，接着使用标准技术(如真空，通过冷冻干燥或通过过滤)除去所述溶剂或所述媒介。通过交换呈盐形式的本发明化合物的反荷离子与另一种反荷离子，例如使用合适的离子交换树脂，也可制备盐。
为了本发明的目的，本发明化合物的溶剂化物、前药、N-氧化物和立体异构体也包括在本发明的范围内。
本发明的相关化合物的术语“前药”包括，经口服或胃肠外给药后，在预定时间内(如在6和24小时(即每天1-4次)之间的给药时间间隔内)在体内被代谢以形成实验可检测量的化合物的任何化合物。为避免疑问，术语“胃肠外”给药包括除了口服给药外的所有形式的给药。
本发明化合物的前药可通过修饰存在于化合物上的官能团来制备，所述修饰以这样的方式进行，即在将这样的前药给予哺乳动物受试者时，所述修饰在体内被裂解。所述修饰典型地通过用前药取代基合成母体化合物而实现。前药包括这样的本发明的化合物，其中本发明的化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基与可在体内裂解以分别重新生成游离羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的任何基团键合。
前药的实例包括，但不限于，羟基官能团的酯和氨基甲酸酯、羧基官能团的酯基、N-酰基衍生物和N-曼尼希碱。关于前药的一般信息可例如在Bundegaard, H. “前药的设计(Design of Prodrugs)”第l-92页, Elesevier, New York-Oxford (1985)中找到。
本发明的化合物可含有双键，因此可作为各个单独的双键的E (相反侧(entgegen))和Z (在同侧(zusammen))几何异构体存在。位置异构体也可被本发明的化合物涵盖。所有这样的异构体(例如如果本发明的化合物结合有双键或稠环，则顺式-和反式-形式被包括在内)及其混合物都包括包括在本发明的范围内(例如，单一位置异构体和位置异构体的混合物可包括在本发明的范围内)。
本发明的化合物也可呈现互变异构现象。所有互变异构形式(或互变异构体)及其混合物包括本发明的范围内。术语"互变异构体"或"互变异构形式"指可经由低能量屏障互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括经由质子迁移的互换现象，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺的异构化。价互变异构体包括通过对某些成键电子(bonding electron)重组的互换现象。
本发明的化合物也可含有一个或多个不对称碳原子，因此可呈现光学和/或非对映异构现象。非对映异构体可使用常规技术分离，如色谱或分级结晶。可通过使用常规(如分级结晶或HPLC)技术分离化合物的外消旋体或其它的混合物，分离各种立体异构体。或者，所需的光学异构体可通过以下方法来制备：通过使合适的光学活性起始原料在不会导致外消旋或差向异构化的条件下反应(即“手性库(chiral pool)”方法)；通过使合适的起始原料与“手性辅助剂”反应，所述手性辅助剂可随后在合适的阶段除去；通过例如用纯手性酸衍生化(即拆分，包括动态拆分)，接着通过常规方式例如色谱分离非对映异构衍生物；或通过与合适的手性试剂或手性催化剂反应，全部都在技术人员已知的条件下进行。
所有立体异构体(包括但不限于非对映异构体、对映体和阻转异构体)及其混合物(如外消旋混合物)包括在本发明的范围内。
在本文所示的结构中，在未指定任何特定的手性原子的立体化学时，则期望并包括所有立体异构体作为本发明的化合物。在立体化学由表示特定构型的实心楔形或虚线指定时，则立体异构体被这样指定和限定。
本发明的化合物可以非溶剂化形式存在，以及与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式存在，并意欲本发明包含溶剂化和非溶剂化两种形式。
本发明还包含同位素-标记的本发明化合物，除了以下事实以外，其与本文叙述的那些化合物相同：一个或多个原子被具有与通常在自然界存在的原子质量或质量数(或在自然界存在的最丰富的原子)不同的原子质量或质量数的原子替代。如本文规定的任何特定原子或元素的所有同位素均包括在本发明化合物的范围内。可结合到本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C 、13N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本发明的某些同位素-标记的化合物(例如，3H和14C标记的那些)用于化合物和底物组织分布分析。氚(3H)和碳-l4 (14C)同位素对于它们的容易制备和检测性是有用的。此外，用较重的同位素例如氘(即，2H)替代可提供因较大的代谢稳定性所致的某些治疗优点(例如，体内半寿期增加或剂量需求减少)，因此在某些情况下可以是优选的。正电子发射同位素例如15O、13N、11C和18F用于正电子发射断层摄影术(PET)研究以检查底物受体占有率。本发明的同位素标记的化合物一般可通过按照类似下文流程1中和/或实施例中公开的那些程序，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂制备。
除非另外指明，否则本文定义的C1-q烷基(其中q是范围的上限)可以是直链的，或当存在足够数目的(即在合适时最少两个或三个)碳原子时可以是支链的和/或环状的(如此形成C3-q-环烷基)。这样的环烷基可以是单环或双环的，且可进一步是桥接的。此外，当存在足够数目的(即最少4个)碳原子时，这样的基团还可以是部分双环的。这样的烷基还可以是饱和的，或当存在足够数目的(即最少两个)碳原子时，可以是不饱和的(例如，形成C2-q烯基或C2-q炔基)。
可特别提及的C3-q环烷基(在这里q是范围的上限)可以是单环或双环的烷基，该环烷基可进一步是桥接的(例如，如此形成稠环系统例如3个稠合的环烷基)。这样的环烷基可以是饱和的或不饱和的(含有一个或多个双键) (形成例如环烯基)。取代基可连接于环烷基的任何点上。此外，存在足够数目的(即最少4个)碳原子时，这样的环烷基也可以是部分环状的。
术语“卤素”，当在本文使用时，优选地包括氟、氯、溴和碘。
可提及的杂环烷基包括非芳族单环和双环杂环烷基，其中在环系统中的至少一个(如1-4个)原子不是碳(即，是杂原子)，且其中环系统中的原子总数在3和20之间(如3和10之间，例如3和8之间，例如5-至8-)。这样的杂环烷基也可以是桥接的。此外，这样的杂环烷基可以是饱和的或不饱和的(含有一个或多个双键和/或三键)，形成例如C2-q杂环烯基(在这里q是范围的上限)基团。可提及的C2-q杂环烷基包括7-氮杂双环[2.2.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氮杂双环[3.2.1]-辛基、8-氮杂双环-[3.2.1]辛基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基(包括2,5-二氢吡咯基)、二氧戊环基(包括1,3-二氧戊环基)、二氧六环基(包括1,3-二氧六环基和1,4-二氧六环基)、二噻烷基(包括1,4-二噻烷基)、二硫戊环基(包括1,3-二硫戊环基)、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、7-氧杂双环[2.2.1]庚基、6-氧杂双环-[3.2.1]辛基、氧杂环丁烷基、氧杂环丙烷基、哌嗪基、哌啶基、非芳族吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、环丁砜基、3-二氧噻吩烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基(例如1,2,3,4-四氢吡啶基和1,2,3,6-四氢吡啶基)、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环戊烷基、硫代吗啉基、三噻烷基(包括1,3,5-三噻烷基)、莨菪烷基等。在适宜时，杂环烷基上的取代基可位于环系统中的任何原子上，包括杂原子。杂环烷基的连接点可以是经由环系统中的任何原子，包括(在适宜时)杂原子(例如氮原子)，或可作为环系统部分存在的任何稠合碳环上的原子。杂环烷基还可呈现为N-或S-的氧化形式。本文提及的杂环烷基可被规定为特定的单环或双环。
可以提及的芳基包括C6-20，例如C6-12 (如C6-10)芳基。这样的基团可以是单环、双环或三环并具有6和12 (如6和10)个之间的环碳原子，其中至少一个环是芳族的。C6-10芳基包括苯基、萘基等，例如1,2,3,4-四氢萘基。芳基的连接点可以是经由环系统中的任何原子。例如，当芳基是多环时，所述连接点可经由包括非芳族环的原子的原子。然而，当芳基是多环(如双环或三环)时，它们优选地经由芳族环连接于分子的其余部分。
除非另外指明，否则本文使用术语“杂芳基”指含有一个或多个优选地选自N、O和S的杂原子(如1-4个杂原子)的芳族基团。杂芳基包括具有5-20个成员(如5-10个)的那些杂芳基并可以是单环、双环或三环，前提是至少一个环是芳族的(如此形成例如单、二或三环杂芳族基团)。当杂芳基是多环时，连接点可经由任何原子，包括非芳族环的原子。然而，当杂芳基是多环(如双环或三环)时，它们优选地经由芳族环连接于分子的其余部分。可以提及的杂芳基包括3,4-二氢-1H-异喹啉基、1,3-二氢异吲哚基、1,3-二氢异吲哚基(如3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、1,3-二氢异吲哚-2-基、1,3-二氢异吲哚-2-基；即经由非芳族环连接的杂芳基)，或优选地，吖啶基、苯并咪唑基、苯并二氧六环基、苯并二氧杂环庚烯基(benzodioxepinyl)、苯并间二氧杂环戊烯基(包括1,3-苯并间二氧杂环戊烯基)、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基(包括2,1,3-苯并噻二唑基)、苯并噻唑基、苯并噁二唑基(包括2,1,3-苯并噁二唑基)、苯并噁嗪基(包括3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基)、苯并噁唑基、苯并吗啉基、苯并硒二唑基(包括2,1,3-苯并硒二唑基)、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基(isothiaziolyl)、异硫代苯并二氢吡喃基(isothiochromanyl)、异噁唑基、萘啶基(包括1,6-萘啶基或，优选1,5-萘啶基和1,8-萘啶基)、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基和1,3,4-噁二唑基)、噁唑基、酚嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四氢异喹啉基(包括1,2,3,4-四氢异喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基)、四氢喹啉基(包括1,2,3,4-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢喹啉基)、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基和1,3,4-噻二唑基)、噻唑基、硫代苯并二氢吡喃基、thiophenetyl、噻吩基、三唑基(包括1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基和1,3,4-三唑基)等。在适宜时，杂芳基上的取代基可位于环系统中的任何原子上，包括杂原子。杂芳基的连接点可经由环系统中的任何原子，包括(在适宜时)杂原子(例如氮原子)，或可作为环系统的部分存在的任何稠合碳环上的原子。杂芳基还可呈现为N-或S-的氧化形式。本文提及的杂芳基可被规定为特定的单环或双环。当杂芳基为其中存在有非芳族环的多环时，那么非芳族环可被一或多个=O基团取代。
可明确地规定杂芳基是单环或双环。在其中指定杂芳基是双环的情况下，那么其可由与另一个5-、6-或7-元环(如单环芳基或杂芳基环)稠合的5-、6-或7-元单环(如单环杂芳基环)组成。
可以提及的杂原子包括磷、硅、硼且优选氧、氮和硫。
为避免疑问，在本文规定基团(如C1-6烷基)可被一或多个取代基(如选自A1)取代时，则那些取代基(如由A1定义)是彼此独立的。即是说，这样的基团可用相同的取代基(如由A1定义)或不同的取代基(由A1定义)取代。
本文提及的所有的各个特征(如优选的特征)可以单独或与本文提及的任何其它的特征(包括优选的特征)组合采用(因此，优选的特征可与其它的优选特征组合采用，或独立于它们)。
技术人员应意识到，为本发明主题的本发明化合物包括那些稳定的化合物。即是说，本发明的化合物包括那些足够稳固以经受得住从例如反应混合物中分离至有用的纯度。
可以提及的本发明的化合物包括其中提供如本文定义的式I化合物的那些，但：
前提是当Y表示2-氯-苯基，Ry1表示-OCH2CH3，Ry和Ry2两者均表示氢，X1和X2两者均表示N，Q1表示直接的键时，那么Rx不表示-C(O)O-叔丁基。
现在将描述优选的本发明的化合物。
优选的本发明的化合物包括下面的化合物，其中：
-Q1-Rx不表示-CH3；
例如，当X表示-N-，和Q1表示直接的键，且Rx表示烷基时，那么其优选地表示C2-6(如C3-6)烷基(任选地被一个或多个选自=O和A1的取代基取代)；
当X表示-N-和Q1表示直接的键时，那么Rx优选地表示C2-6 (如C3-6)烷基(任选地被一个或多个选自=O和A1的取代基取代)、芳基或杂芳基(其中后两个基团分别任选地被一个或多个选自A2和A3的取代基取代)；
当Rx表示烷基时，那么其优选地表示C2-6 (如C3-6)烷基(任选地被一个或多个选自=O和A1的取代基取代)。
优选的本发明的化合物包括下面的化合物，其中：
以下式I的子结构：
是这样的子结构，其中，优选地：
Nv、Nw、Nx、Ny和Nz中没有一个、其中的一个或两个(优选一个，Nx或Ny)表示-N=而其它的表示-C(H)=，或在以上环表示苯基的情况下，Nv、Nw、Nx、Ny和Nz之一表示-C(A4)=；
当Nv、Nw、Nx、Ny和Nz的两个表示-N=时，那么其优选地是Nw和Ny (如此形成5-嘧啶基)；
n表示0、1或2 (但优选地表示0)；
A4 (其可存在于芳族环的任何碳原子上，包括在Nx/Ny/Nz表示-C(H)=时)表示卤素(如氟或溴)、-CN、-OC1-3烷基(如-OCH3)、-S(O)2C1-3烷基或C1-3烷基(任选地包含不饱和现象，如此形成例如-C≡C)，虽然A4优选地不存在；
更优选地，以上的子结构表示嘧啶基或吡啶基(优选地，吡啶基)，任选地被一或多个选自A4的取代基取代；
最优选地，以上的子结构表示吡啶基(优选未取代的吡啶基，如2-吡啶基，或优选地，3-吡啶基或4-吡啶基)或取代的苯基。
在本发明的一个实施方案中：
Y表示如本文定义的含Nv至Nz的环(这是最优选的)。
在本发明的另一个实施方案中：
Y表示-N(C1-6烷基)2 (如-N(CH3)2)。
在本发明的另一个实施方案中：
Y表示C3-6环烷基(如环丙基)。
在本发明的另一个实施方案中：
Y表示-CF3。
更优选的本发明的化合物包括下面的化合物，其中：
当X1表示-N-时，Q1表示直接的键；
X2表示-C(H)-和X1表示-N- (如此形成4-哌啶基)；
X2表示-N-和X1表示-C(H)- (如此形成1-哌啶基)；
X1和X2表示-N-，如此形成哌嗪基。
更优选的本发明的化合物包括下面的化合物，其中：
A1表示杂环烷基(如氧杂环丁烷基)，或更优选地，A1表示卤素(如氟)、-CN、C1-6烷基(如C3-6环烷基)、芳基(任选地被一个或多个(如一个)选自B1的取代基取代)、杂芳基(任选地被一个或多个(如一个)选自B2的取代基取代)或-OR1；
当A1表示芳基时，那么其优选地是任选地被一个或多个(如一个或两个)选自B1的取代基取代的苯基；
当A1表示被一个或多个(如一个) B1取代基取代的芳基时，那么至少有一个位于苯基间位的取代基(并且总的来说，优选地存在一个或两个B1取代基)；
当A1表示任选地取代的杂芳基时，其优选地是5-或6-元杂芳基，其优选地含有一个、两个或三个(如一个)优选地选自氮、硫和氧(如硫和/或氧)的杂原子，如此形成例如噻吩基(如2-噻吩基或3-噻吩基)或呋喃基(如2-呋喃基)基团；
当A1表示任选地取代的杂芳基时，那么其任选地被一个或两个(如一个)选自B2的取代基取代；
当A1表示C3-6环烷基时，那么其优选地是环己基；
B1表示卤素(如氟或氯)、-CN、-OH或C1-3烷基(甲基；任选地被一个或多个卤素如氟原子取代，如此形成例如-CF3基团)；
B2优选地表示C1-4烷基(如C1-2烷基例如甲基)；
A1表示卤素(如氟)、-CN、噻吩基(如2-或3-噻吩基，例如3-甲基,2-噻吩基或未取代的3-噻吩基)、呋喃基(如2-呋喃基)、C3-6环烷基(如环己基)或-O-苯基；
R1表示芳基(如未取代的苯基)；
当Q1表示-N(Rz)-时，那么Rx表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自=O和A1的取代基取代)，如此形成例如-C(O)-C(H)(CH3)-O-苯基；
Rz表示氢；
当Q1表示直接的键或-C(O)-时，那么Rx优选地表示：
C1-6烷基(如非环状C1-6烷基或C3-6环烷基)，任选地被一个或多个选自=O和/或A1的取代基取代，和任选地含有一个或多个(如一个)双键(如此形成C2-6烯基)或三键(如此形成C2-6炔基)，如此形成例如-CH2-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、环丙基、-CH2-CF3、-CH2-C(H)F2、-CH2C(CH3)2-CN、-C(O)-C(CH3)3、-CH2-CF2CH3、-CH2-[3-甲基,2-噻吩基]、-CH2-C(CH3)=CHCH3、-CH2-[3-氟苯基]、-CH2-[3-噻吩基]、-CH2-[3-氯-6-OH-苯基]、-CH2-[3-羟基苯基]、-CH2-[2-羟基苯基]、-CH2-[2-羟基-4-氯-苯基]、-CH2-[2-羟基-5-氯苯基]、-CH2-苯基、-CH2-环己基、-CH2-[2-噻吩基]、-CH2-[2-呋喃基]、-C(O)-C(H)(CH3)-O-苯基、-CH2-C(H)(CH3)2、-环丙基、-CH2-[4-氟苯基]、-C(O)-C(CH3)3、-CH2-(3-三氟甲基-苯基)、-CH2-(3-氰基苯基)、-CH2-(4-氰基苯基)、-CH2-(2,4-二氟苯基)、-CH2-(3-甲基苯基)、-CH2-(4-甲基苯基)、-CH2-(2-氟苯基)、-CH2-(2-氰基苯基)、-CH2-(3,4-二氟苯基)、-CH2-(4-氯苯基)、-CH2-(3-氯苯基)、-CH2-(2-三氟甲基-苯基)、-CH2-(2,6-二氟苯基)、-CH2-(3,5-二氟苯基)、-CH2-C≡CH或-CH2-C(CH2)(3-氧杂环丁烷基) (最优选地，Rx表示-CH2-C(CH3)3、-CH2-CF3、-CH2-C(H)F2、-CH2C(CH3)2-CN、-C(O)-C(CH3)3或-CH2-CF2CH3)；或
Rx表示任选地被一个或多个(如一个或两个)选自A2的取代基取代的芳基(如苯基)，如此形成例如未取代的苯基；
R10表示C1-4烷基(如C1-2烷基，例如甲基)；
R11和R12独立地表示氢，或优选地，C1-3烷基(如甲基)；
或者Ry、Ry1和Ry2都表示氢，或者更优选Ry、Ry1和Ry2中的至少一个(优选地Ry)表示非氢的取代基而其它的(优选地Ry1和Ry2)表示氢(即，优选有一个存在于苯环上的取代基，优选地在间位)；
当Ry、Ry1和Ry2之一(如Ry)表示取代基时，那么其优选地选自卤素、-OCH3、-N(CH3)2、-CN或任选地被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
Ry表示氢，或优选地，卤素(如氟，或优选氯)、-OCH3、-N(CH3)2、-CN或任选地被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基(如-CH3) (如-CF3)，且最优选地，Ry表示-OCH3或-CN；
Ry1表示氢，或当Ry表示氢时，Ry1可表示选自-OCH3和C1-3烷基(如甲基)的取代基；
Ry2表示氢，或当Ry和Ry1表示氢时，Ry2可表示选自卤素(如氟)和C1-3烷基(如甲基)的取代基；
R1表示氢；
A2和A3独立地表示卤素(如氯)或-OR1 (如-OH)。
本文公开的某些本发明的化合物本身可以是新的。因此本发明的进一步的实施方案提供式I化合物：
但其中：
Y表示：
；
Nv、Nw、Nx、Ny和Nz中没有一个或其中的一个(优选一个，如Nx或Ny)表示-N=而其它的表示-C(H)=；
n表示0或1；
X1和X2独立地表示-N-或-C(H)-；
当X1表示-N-时，Q1表示直接的键；
当X1表示-C(H)-时，Q1表示直接的键或-N(Rz)-；
Rz表示氢或C1-6烷基；
Rx表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自=O和A1的取代基取代)、芳基或杂芳基(其中后两个基团各自分别任选地被一个或多个选自A2和A3的取代基取代)；
Ry、Ry1和Ry2独立地表示氢、卤素、-CN、-OR10、-N(R11)(R12)或C1-6烷基(任选地被一个或多个卤素(例如氟)原子取代)；
A1、A2、A3和A4独立地表示卤素、-CN、-OR1、-S(O)0-2C1-3烷基、C1-6烷基(任选地被一个或多个卤素取代基取代)、杂环烷基(任选地被一个或多个选自C1-3烷基和卤素的取代基取代)、芳基或杂芳基(其中后两个基团分别任选地被一个或多个选自B1和B2的取代基取代)；
每个R1和R10独立地表示氢、C1-6烷基(任选地被一个或多个卤素取代基取代)、芳基或杂芳基(其中后两个基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-3烷基和-O-C1-3烷基的取代基取代)；
R11和R12独立地表示氢或C1-6烷基；
B1和B2独立地表示卤素(如氯或氟)、-CN、C1-6烷基(任选地被一个或多个卤素(例如氟)原子取代)、-OH或-O-C1-6烷基(任选地被一个或多个卤素(例如氟)原子取代)，
或其药学上可接受的盐，前提是所述化合物不是：
。
根据本发明的这个进一步的方面，优选的新的本发明化合物可以是本文先前提及的那些化合物，但其中：
X1表示-N-；
X2表示-C(H)-；
Rx表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自=O和A1的取代基取代)；
A4 (其优选地存在于苯环的碳原子上，且优选在对位)表示卤素(如氟)、-CN或-OC1-3烷基(如-OCH3)；
A1表示卤素(如氟)、-CN、C1-6烷基或-OR1；
或者Ry、Ry1和Ry2均表示氢，或更优选Ry、Ry1和Ry2中的至少一个(优选地Ry)表示非氢的取代基，而其它的(优选地Ry1和Ry2)表示氢(即，优选有一个存在于苯环上的取代基，优选地在间位)；
当Ry不是氢时，其优选地表示卤素(如氯)、-OCH3或-CN；和/或
R1表示氢。
特别是，优选的新的本发明的化合物可以是以下化合物：
或其药学上可接受的盐。
药理学
依据本发明的化合物令人惊奇地显示适合于治疗某种非分枝杆菌感染，特别是金黄色葡萄球菌。因此它们被用作药剂/药物。
此外，本发明还涉及本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其N-氧化物形式以及其如前所述的任何药物组合物在制备用于治疗某种非分枝杆菌(特别是金黄色葡萄球菌)感染的药物中的用途。
因此，在另一方面，本发明提供治疗罹患某种非分枝杆菌(特别是金黄色葡萄球菌)感染或面临所述感染的风险的患者的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的依据本发明的化合物或药物组合物。
本发明的化合物不仅表明适合于治疗某种非分枝杆菌金黄色葡萄球菌，而且还显示出针对其的选择性活性。因此，在本文提及“治疗”某种非分枝杆菌时，其优选地意指“选择性治疗”，例如其具有针对所述细菌(金黄色葡萄球菌)的活性，但可能不具有或具有极少(或很少)针对其它细菌的活性。这可能是有利的，因为如果化合物/药物仅选择性针对金黄色葡萄球菌，那么不能建立对其它菌株的抗性，并防止了对不必要的抗菌作用的需求。
可由本化合物治疗的细菌性感染包括，例如，中枢神经系统感染；外耳感染；中耳感染，例如急性中耳炎；颅窦感染；眼部感染；口腔感染，例如牙齿、牙龈和粘膜感染；上呼吸道感染；下呼吸道感染；泌尿生殖器感染；胃肠道感染；妇科感染；败血病；骨和关节感染；皮肤和皮肤结构感染；细菌性心内膜炎；烧伤；手术的抗菌预防；和免疫抑制患者的抗菌预防，例如接受癌症化疗的患者或器官移植患者。
当在上位或下文使用时，化合物可治疗细菌性感染意指化合物可治疗某种非分枝杆菌感染，特别是金黄色葡萄球菌的感染。
本发明还涉及组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的依据本发明的化合物。依据本发明的化合物可配制成用于给药目的各种药物形式。作为合适的组合物，可列举的是通常用于系统给予药物的所有组合物。为制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的有效量的特定化合物(任选地呈现加成盐形式)与药学上可接受的载体以直接混合的形式组合，所述载体可采取广泛种类的形式，这取决于给药所需的制剂形式。这些药物组合物需要呈单位剂量形式，其特别适合于口服或通过胃肠外注射而给药。例如，在制备口服剂量形式的组合物时，可以使用任何常用的药用介质，在口服液体制剂例如混悬液、糖浆、酏剂、乳剂和溶液剂的情形下，可以使用例如水、二醇、油、醇等；或在粉末剂、丸剂、胶囊及片剂的情形下，可以使用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为容易给药，片剂及胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，在此情形下显然使用固体药用载体。对于胃肠外的组合物，载体将通常包括无菌的水，至少是大部分，虽然可以包含其它成分，例如帮助溶解度。例如可以制备其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物的可注射溶液。还可以制备其中可以使用合适的液体载体、助悬剂等的可注射混悬液。还包括在使用前不久意欲将其转化成液体形式制剂的固体形式制剂。
取决于给药方式，药物组合物将优选地包含0.05-99%重量、更优选0.1-70%重量、甚至更优选0.1-50%重量的活性成分，和1-99.95%重量、更优选30-99.9%重量、甚至更优选50-99.9%重量的药学上可接受的载体，所有百分率基于总组合物计。
药物组合物可另外地含有本领域已知的各种其它的成分，例如，润滑剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
特别有利的是将上述药物组合物配制成单位剂量形式以便容易给药及使剂量一致。如本文所用的单位剂量形式系指合适作为单位剂量的物理上分离的单位，各单元含有与所需药用载体混合的经计算以产生所需治疗效应的预定量的活性成分。这样的单位剂量形式的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊、丸剂、粉末包、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或混悬液等，及其分离的多重剂量。
依据本发明的化合物的日剂量将当然随使用的化合物、给药方式、所需的治疗和所指征的分枝杆菌病而变化。然而，一般来说，当以日剂量不超过1克，如在从10至50 mg/kg体重的范围给予依据本发明的化合物时，将获得满意的结果。
鉴于本发明的化合物具有针对细菌性感染(例如本文定义的某一类型)的活性的事实，本化合物可与其它的抗菌剂组合以有效地对抗细菌性感染。
因此，本发明还涉及以下的组合：(a) 依据本发明的化合物，和(b) 一种或多种其它的抗菌剂。
本发明还涉及用作药物的以下组合：(a) 依据本发明的化合物，和(b) 一种或多种其它的抗菌剂。
本发明还涉及如上直接定义的组合或药物组合物用于治疗(如选择性治疗)细菌性感染(如本文定义的某一类型金黄色葡萄球菌)的用途。
一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的(a)依据本发明的化合物和(b)一种或多种其它的抗菌剂，也被本发明包括在内，特别用于治疗如本文定义的某种细菌性感染。
当作为一种组合给予时，(a)依据本发明的化合物和(b)其它的抗菌剂的重量比可由本领域技术人员确定。所述比率和精确剂量和给药频率取决于依据本发明的特定化合物和所用的其它抗菌剂、待治疗的具体病况、待治疗的病况的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给药次数和一般身体状况、给药模式以及个体可服用的其它药物，如本领域技术人员所熟知。此外，明显的是，取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于开具本发明的化合物处方的临床医师的评价，可减少或增加有效日剂量。本发明的式(Ia)或(Ib)化合物和另一种抗菌剂的具体重量比可在从1/10至10/1、更特别地在从1/5至5/1、甚至更特别地从1/3至3/1的范围内。
依据本发明的化合物和一种或多种其它的抗菌剂可组合在单一制剂中，或它们可在分开的制剂中配制，以便它们可同时、分开或序贯给予。因此，本发明还涉及一种含有(a)依据本发明的化合物和(b)一种或多种其它的抗菌剂的产品，其作为组合制剂供同时、分开或序贯用于治疗细菌性感染。
通用制备方法
依据本发明的化合物一般可通过连续的步骤制备，其中的每一步骤为技术人员已知的和/或在以下通用流程中描述：
通用流程1：
通用流程2：
通用流程3：
在技术人员的知识范围内考虑探寻合适的温度、稀释和反应时间以优化以上反应，获得所需的化合物。
按照本领域已知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的程序，可将式I化合物转化为对应的N-氧化物形式。一般可通过使式I的起始原料与合适的有机或无机过氧化物反应，进行所述N-氧化反应。合适的无机过氧化物包括，例如，过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包含过氧酸例如过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸(如3-氯过氧苯甲酸)、过氧链烷酸例如过氧乙酸、烷基氢过氧化物例如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂有，例如，水、低级醇例如乙醇等、烃例如甲苯、酮例如2-丁酮、卤代烃例如二氯甲烷、和这样的溶剂的混合物。
例如，其中Y表示含Nv至Nz的环的式I化合物可通过以下方法制备：
(i) 对于其中X1表示-N-的式I化合物，使式II化合物，
其中Nv、Nw、Nx、Ny、Nz、X2、Ry、Ry1、Ry2、A4和n如前文所定义，与以下化合物反应：
(a) 式III化合物，
L1-Q1-Rx III
其中L1表示合适的离去基团，例如氯、溴、碘或磺酸酯基团；
(b)对于其中Q1表示直接的键和Rx表示用-CH2-Rxx部分连接于Q1的基团(其中，该基团共同表示Rx部分)的式I化合物，
O=C(H)(Rxx) IV
其中Rxx表示Rx部分的一部分(Rx是前文的定义)，且该反应在还原性胺化反应条件下，例如本领域技术人员已知的条件下，例如作为在“一锅法(one pot)”中的反应，例如在选择性还原剂(其还原亚胺中间体，而不是醛起始原料)例如氰基硼氢化钠或优选三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，例如在温和的酸(如乙酸)的存在下，在合适的溶剂(如二氯甲烷)中进行。也可采用备选条件，例如，先进行缩合反应，接着反应在还原剂(其无需是“亚胺”选择性的，例如当反应以两步骤进行时可使用硼氢化钠)的存在下进行；
(ii) 对于其中需要的嘧啶连接于X2 (其中X2表示-N-)的式I化合物，使式V化合物与式VI化合物在例如本领域已知的芳族亲核取代反应条件下，例如在碱(例如有机碱，如二烷基胺碱，例如N,N-二异丙基乙胺)的存在下反应，
其中L2表示合适的离去基团，例如卤素(如氯)；
其中X1、Q1和Rx如前文所定义；
(iii) 对于其中存在-CH2-部分的化合物，在合适的还原剂如LiAlH4的存在下使其中存在-C(O)-部分的相应化合物还原；
(iv) 使式VII化合物与式VIII化合物或其衍生物(如盐，例如HCl盐)在促进环化的反应条件下反应(如在碱，例如无机碱如tBuOK和合适的溶剂例如醇性溶剂如乙醇的存在下反应，该反应可在升高的温度下进行)，
其中L3表示合适的离去基团(优选氨基部分，例如-N(CH3)2)，和整体(如Ry、Ry1、Ry2、Q1、Rx、X1和X2)如前文所定义；
其中整体(如Nv、Nw、Nx、Ny、Nz、A4和n)如前文所定义；
(v) 对于含-C(F)2-部分的化合物，通过与合适的“氟化物”试剂(如二乙基氨基三氟化硫；例如在合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下)反应，使含-C(O)-部分的相应化合物反应。
式II化合物可通过式IX化合物或其衍生物(例如受保护的衍生物，如在-N(H)-部分上用例如Boc基团保护)与如前文所定义的式VIII化合物反应而制备，
其中整体(如L3、Ry、Ry1、Ry2、Q1、Rx和X2)如前文所定义。
式V化合物可根据本文描述的程序制备。
VII和IX化合物可通过式X的相应化合物与式XI化合物反应，例如在合适的溶剂(如芳族溶剂，例如甲苯)的存在下在回流中的DMF-DMA反应而制备，
其中X1a表示-X1-Q1-Rx (在制备式VII化合物的情况下)或-N(H)- (在制备式IX化合物或其受保护的部分如-N(Boc)-的情况下)，和其它的整体(如X2、Ry、Ry1和Ry2)如前文所定义；
O=C(H)-L3 XI
其中L3如前文所定义(并且特别表示氨基，例如-N(CH3)2，如此形成例如DMF)。
式X化合物可根据本文描述的程序制备。
显然在前述和以下反应中，反应产物可从反应媒介中分离并且，如果必要，可依据本领域通常已知的方法例如萃取、结晶和色谱来进一步纯化。还更明显的是，以一种以上的对映形式存在的反应产物，可通过已知的技术特别是制备型色谱，例如制备型HPLC、手性色谱，从其混合物中分离。各个非对映异构体或各个对映体也可通过超临界流体色谱(SCF)获得。
起始原料和中间体为市售可获得的化合物，或者为可依据本领域通常已知的常规反应程序制备的化合物。
以下实施例说明本发明，但不对其进行限制。
实验部分
通用流程1：
1. 中间体B-1的合成：
于0℃，向A-1 (100 g, 0.64 mol)和Et3N(64.37 g, 0.64 mol)的THF (1000 mL)溶液中加入Boc2O (138.82 g, 0.64 mol)，将该混合物于室温下搅拌16小时。然后将该反应混合物倾入H2O (1000 mL)中并用EtOAc (500 mL x 3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到中间体B-1 (138.10 g, 产率：84%)。
2. 中间体C-1的合成：
于0℃，向B-1 (138 g, 0.54 mol)的1 L THF和1 L H2O溶液中加入LiOH.H2O(67.51 g, 1.61 mol)。加入后，于25℃，将该混合物搅拌15小时。在减压下除去有机溶剂。用EtOAc (500 mL x 3)萃取该混合物，分离含水层并用0.5 M HCl水溶液处理以调节至pH= 3并用CH2Cl2 (1L x 3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到中间体C-1 (80g, 65%)，为白色固体。
3. 中间体D-1的合成：
于0℃、N2下，向C-1 (80 g, 0.35 mol)在1 L无水CH2Cl2的搅拌溶液中加入CDI(62.24 g, 0.38 mol)。加入后，于25℃将该混合物搅拌1小时，观察到气体形成。加入Et3N(42.37 g, 42 mol)，于25℃将该混合物搅拌30 min，然后加入O,N-二甲基羟基胺盐酸盐(42.54 g, 0.44 mol)。加入后，于25℃将该混合物搅拌15小时。混合物用水、NaHCO3水溶液和柠檬酸一水合物水溶液洗涤。分离有机层，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到中间体D-1 (80g, 95%)，为白色固体。
4. 中间体F-1的合成：
于0℃、N2下，向D-1 (20 g, 73.44 mmol)在500 mL无水THF中的搅拌溶液中加入E-1 (350 mL, 88 mmol)。加入后，于0℃将该混合物搅拌2小时和于15℃搅拌6小时。然后过滤该混合物。使该固体溶于NH4Cl (100 mL)并用EtOAc (200 mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(200 mL x 2)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到16.2 g中间体F-1，为白色固体。
5. 中间体G-1的合成：
将F-1 (15 g, 45 mmol)和DMF-DMA (9 mL, 67.48 mol)在300 mL无水甲苯中的搅拌溶液于110℃、N2下搅拌4h。然后在减压下蒸发溶剂，得到12.15 g中间体G-1。
6. 中间体I-1的合成：
向G-1 (2.5 g, 6.4 mmol)的乙醇(24 mL)的搅拌溶液中于室温下加入异烟酰亚胺基酰胺(isonicotinimidamide)盐酸盐H-1 (1.5 g, 9.65 mmol)，接着加入叔丁醇钾(1.44 g, 12.9 mmol)。
然后将反应混合物于80℃加热16小时。在100%消耗G-1后(经LCMS监测)，使反应混合物冷却至室温并真空浓缩。然后，残留物用二氯甲烷(150 mL)稀释并用水(150 mL)处理。含水的粗混合物用二氯甲烷(2 × 150 mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后粗制化合物在使用二氯甲烷/乙酸乙酯：50/50的硅胶上纯化，得到所需的中间体I-1，为浅白色固体(2.58 g，90%得率)。
7. 中间体J-1的合成：
于室温下，向I-1 (2.8 g, 6.25 mmol)的二氯甲烷(31 mL)溶液中加入三氟乙酸(5.7 mL)。然后将反应混合物于室温下搅拌3小时。在完全消耗I-1 (经TLC监测)后，真空浓缩反应混合物，得到残留物，使其溶于二氯甲烷(100 mL)并用饱和的碳酸钾水溶液(100mL)处理。含水的粗混合物用二氯甲烷(2 × 100 mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到所需的中间体J-1，为米色固体(2 g，92%)，将其用于下一步骤而无需任何进一步的纯化。
通用流程2:
1. 中间体L-1的合成：
于0℃、N2下，向D-1 (30 g, 104 mmol)的500 mL无水THF的搅拌溶液中加入K-1(500 mL, 125 mmol)。将该混合物于15℃搅拌18h。将该反应混合物用NH4Cl (250 mL)和EtOAc(500 mL)稀释。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥, 过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯 = 20:1)，得到15.12 g中间体L-1。
2. 中间体M-1的合成：
将L-1 (14.20 g, 37.14 mmol)、Zn(CN)2 (6.54 g, 55.72 mmol)和Pd(PPh3)4 (2.15 g, 1.86 mmol)在DMF (140 mL)中的混合物于100℃搅拌18h。在混合物冷却至室温后，加入NaHCO3溶液(200 mL)。得到的混合物用EtOAc (200 mL x 2)萃取。合并的有机层用NaHCO3 (100 mL)、盐水(100 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)，得到中间体M-1 (12.04 g)，为白色固体。
3. 中间体N-1的合成：
在N2下，将M-1 (12.00 g, 36.54 mmol)和DMF-DMA (6.53 g, 58.81 mmol)在300mL无水甲苯中的搅拌溶液于110℃搅拌4h。然后在减压下蒸发溶剂。残留物经硅胶色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)，得到中间体N-1 (10.05 g)，为白色固体。
4. 化合物P-1的合成：
于室温下，向N-1 (800 mg, 2.0 mmol)的乙腈(8 mL)的搅拌溶液中加入异烟酰亚胺基酰胺盐酸盐H-1 (657 mg, 4.1 mmol)，接着加入DBU (0.93 mL, 6.2 mmol)。然后将反应混合物于110℃密封管中加热16小时。在完全消耗N-1 (经LCMS监测)后，使反应混合物冷却至室温并用水处理(30 mL)。含水的粗混合物用二氯甲烷(3 × 30 mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后将粗制化合物(1.3 g)在使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵溶液(33%在H2O中): 98/2/0.1的硅胶上纯化，得到所需的中间体O-1，为淡黄色固体(800 mg，87%得率)。
5. 中间体P-1的合成
于室温下，向O-1 (800 mg, 1.8 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入三氟乙酸(2.15 mL)。然后将该反应混合物于室温下搅拌2小时。在完全消耗O-1 (经TLC监测)后，反应混合物用饱和的碳酸钠水溶液(30 mL)处理。含水的粗混合物用二氯甲烷(3 × 30 mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到所需的中间体P-1，为淡黄色固体(695 mg，定量得率)，将其用于下一步骤而无需任何进一步的纯化。
通用流程3：
1. 中间体R-1的合成
将Q-1 (150 g, 1.53 mol)和三溴化吡啶(635 g, 1.99 mol)在CH2Cl2 (2 L)中的混合物于20℃搅拌96小时。然后反应混合物用Na2S2O3水溶液(2 x 1 L)和盐水(1 L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体R-1 (380 g，96%)，为黄色固体。
2. 中间体S-1的合成
在N2下，将R-1 (170 g, 1.08 mol)、H-1 (334.00 g, 1.29 mol)和NaHCO3 (362.45 g, 4.31 mol)在2.5 L无水MeOH中的混合物于80℃搅拌12小时。然后冷却混合物和过滤，浓缩滤液。残留物经硅胶色谱纯化(CH2Cl2: MeOH=10:1)，得到中间体S-1 (170 g)，为棕色固体。
3. 中间体U-1的合成
在N2下，向S-1 (150 g, 595.08 mmol)和T-1 (131.16 g, 892.62 mmol)在1500mL EtOH和300 mL H2O中的搅拌混合物中加入NaHCO3 (189.21 g, 1.79 mol)和Pd(PPh3)2Cl2 (15 g)。于60℃、N2下，将反应混合物搅拌8小时。然后过滤该混合物并在减压下蒸发溶剂。用EtOAc洗涤残留物，得到中间体U-1。粗制化合物直接用于下一步骤。
4. 中间体V-1的合成
在0℃、N2下，向U-1 (100 g，粗品)在1500 mL无水CH2Cl2中的搅拌悬浮液中滴加入草酰氯(462.77 g, 3.65 mol)。然后加入DMF (53.30 g, 7.29 mol)并于15℃、N2下，将该反应混合物搅拌4h。然后在减压下蒸发溶剂。使残留物溶于EtOAc (1L)和NaHCO3水溶液(1L)中。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(CH2Cl2: MeOH=20:1)，得到粗产物。用EtOH洗涤粗产物，得到9.4 g中间体V-1，为棕色固体，并直接用于下一步骤。
最终化合物6的合成：
向J-1 (250 mg, 0.722 mmol)的二氯乙烷(10 mL)溶液中加入乙酸(0.124 mL,2.17 mmol)和2,2-二甲基丙醛(0.157 mL, 1.45 mmol)。然后将反应混合物于室温下搅拌2小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(428 mg, 2 mmol)并将该混合物于室温下搅拌3h。为了完成反应，加入2,2-二甲基丙醛(0.157 mL, 1.45 mmol)和乙酸(0.124 mL, 2.17 mmol)并将该混合物于室温下搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(428 mg, 2 mmol)。将反应混合物于室温下搅拌12小时，然后用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠溶液处理。用二氯甲烷提取含水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后粗制化合物经使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵溶液(33%在H2O中): 98/2/0.1的硅胶上纯化，得到所需的化合物6，为白色固体(156 mg，52%得率)。
最终化合物9的合成：
在N2-气氛下，向J-1 (0.15 g, 0.433 mmol)和4-氯-2-羟基苯甲醛(0.068 g,0.433 mmol)在二氯甲烷(4 mL)的溶液中以一份加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.138 g,0.649 mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物直接载荷在制备型TLC中并用[庚烷(1):EtOAc(2)]洗脱4次。刮去主带，并用[EtOAc(9):MeOH(1)]从SiO2洗脱。蒸发洗脱液直至干燥，得到0.139 g化合物9 (66%)。
最终化合物12的合成：
在N2-气氛下，向J-1 (0.1 g, 0.289 mmol)的甲醇(超干燥) (3 mL)和乙酸(0.1mL)溶液中以一份加入(1-乙氧基环丙氧基)三甲基甲硅烷(0.061 mL, 0.303 mmol)。将反应该混合物于室温下搅拌0.5 h，然后加入氰基硼氢化钠(0.027 g, 0.433 mmol)并将反应混合物加热至回流过夜，然后使之冷却至室温并搅拌24 h。将反应混合物直接载荷在制备型TLC上并用[CH2Cl2 (95) : MeOH (5)]洗脱。刮去主带，并用[EtOAc (9) : MeOH (1)]从SiO2洗脱。蒸发洗脱液直至干燥，得到0.089 g最终化合物12 (54%)。
最终化合物20的合成：
将J-1 (100 mg, 0.289 mmol)、2-苯氧基丙酸(62.4 mg, 0.375 mmol)、EDCI (83mg, 0.433 mmol)、HOBT (58.5 mg, 0.433 mmol)和NEt3 (61 µL, 0.433 mmol)在CH2Cl2(5 mL)中的混合物于RT搅拌过夜。加入水并滗析出各层。有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。粗制化合物经用CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97.5/2.5/0.1的硅胶色谱纯化(15-40µm，30 g)。蒸发溶剂，得到最终化合物20 (64%)。
最终化合物21的合成：
依据对中间体V-1描述的程序，使用(3-甲氧基苯基)硼酸代替T-1来合成中间体W-1。
将W-1 (99 mg, 0.333 mmol)、X-1 (77 mg, 0.399 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.142 mL, 0.831 mmol)在THF (20 mL)中的溶液在回流中搅拌过夜。为完成反应，经两天分批加入X-1 (236 mg, 1.22 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.63 mL, 3.7 mmol)并将反应混合物在回流中搅拌。使反应混合物回到RT并真空除去溶剂。使剩余的棕色油(约0.5 g)溶于MeOH/CH2Cl2并滤出固体。制备型TLC (庚烷/乙醚, 4:1 [3x], 9:1 [3x])得到80 mg无色油。使材料溶于DIPE并加入庚烷。真空除去溶剂得到化合物21，为无色固体(70 mg，56%)。
最终化合物25的合成：
将J-1 (100 mg, 0.29 mmol)、三甲基乙酰氯(35.5 µL, 0.29 mmol)、NEt3 (40 µL, 0.29 mmol)在CH2Cl2 (4 mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。将该混合物倾入NaHCO3水溶液中并用CH2Cl2萃取。干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到120 mg。粗品经柱色谱纯化(正相在稳定性二氧化硅(5µm 150x30.0mm)上，流动相梯度从0% NH4OH, 100% DCM, 0% MeOH至0.6% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH)。固体在二异丙醚中结晶并于70℃真空压力下干燥，得到化合物25 (81 mg，65%)。
最终化合物26的合成：
在氮气下，将草酰氯(0.22 mL, 2.55 mmoles)加入到S-1在CH2Cl2 (50 mL)中的悬浮液中。将DMF (0.02 mL)逐滴加入(放热的)并将反应混合物于室温下搅拌3 h。真空下除去溶剂。使粗原料Y-1直接用于下一步骤。
将4-苯基哌啶(0.089 g, 0.549 mmole)加入到Y-1 (0.099 g, 0.366 mmol)在THF (8 mL)中的悬浮液中。加入后，固体溶解且颜色从棕黄色转变为紫色。加入N,N-二异丙基乙胺(0.188 mL, 1.098 mmol)并将反应混合物在回流中搅拌过夜。加入水和EtOAc。用EtOAc萃取含水层。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并真空下除去溶剂。粗品经快速色谱纯化(CH2Cl2, 2% MeOH)，得到中间体Z-1，为黄色油(66 mg，46%)。
将Z-1 (0.066 g, 0.167 mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(0.038 g, 0.25 mmol)和碳酸钠(0.060 g, 0.566 mmol)在DME (8 mL)/H2O (2 mL)中的悬浮液用氩气吹洗5 min。加入反式-BIS (三苯膦)氯化钯(II) (6 mg, 8.6 µmol)并用氩气吹洗悬浮液5 min。于60℃、氩气下，将反应混合物(悬浮液)搅拌2h。加入H2O和EtOAc。滤出固体。分离各层。用EtOAc萃取含水层。合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空下除去溶剂。使原料溶于CH2Cl2。加入水并将混合物剧烈搅拌过夜。分离各层。含水层用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥。真空下除去溶剂。使材料与CH2Cl2一起共蒸发。将Et2O加入到黄色油中。使材料固化。将悬浮液在Et2O中搅拌过夜。滤出固体，用Et2O和H2O洗涤并干燥，得到最终化合物26(31%)。
最终化合物49的合成：
将J-1 (100 mg, 0.289 mmol)、K2CO3 (80 mg, 0.57 mmol)、炔丙基溴(溶液80%WT在甲苯中, 39 µL, 0.35 mmol)在CH3CN (4 mL)中于室温下搅拌过夜。加入H2O和CH2Cl2，滗析有机相，经MgSO4粉末干燥，过滤和蒸发溶剂。粗制化合物经在CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97/3/0.5中的硅胶柱(15-40 µm, 30g)的柱色谱纯化，在CH3CN/二异丙基醚中结晶后，得到20mg化合物49 (18%)。
最终化合物55的合成：
于室温下，将J-1 (200 mg, 0.58 mmol)、三氟乙酸酐(177 µL, 1.27 mmol)、NEt3(642 µL, 4.62 mmol)在CH2Cl2 (4 mL)中搅拌12h。将该混合物倾入NaHCO3的水溶液中并用CH2Cl2萃取。干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到248 mg中间体Z-1。粗制化合物直接用于下一步骤。
在N2流，于-70℃，将Et2O (5 mL)加入到AlCl3 (97 mg, 0.73 mmol)中，然后将该混合物于0℃搅拌10 min。于0℃滴加入LiAlH4 (1.12 mL, 2.24 mmol)并将混合物于0℃搅拌10 min。滴加入在THF (5 mL)中的Z-1 (248 mg, 0.56 mmol)并于0℃搅拌混合物1h。用冰猝灭反应并加入EtOAc。滗析出各层。有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。粗品经在CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0.1中的硅胶(15-40 µm, 30 g)柱色谱纯化。然后化合物经在2-乙基吡啶(ETHYLPYRIDINE) 6 µm 150x21.2mm (流动相92% CO2, 8% MeOH)上的手性超临界流体色谱纯化，得到化合物55 (45 mg，19%)。
最终化合物56的合成：
于室温下，向J-1 (250 mg, 0.72 mmol)的二氯甲烷(3.6 mL)溶液中加入2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(230 mg, 1.08 mmol)，接着加入三乙胺(0.36 mL, 2.16 mmol, 3eq)。然后将反应混合物于50℃搅拌16小时并用水(5 mL)处理。含水的粗混合物用二氯甲烷(3 × 10 mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩(300 mg)。然后粗化合物经使用乙酸乙酯(100%)的硅胶纯化，得到所需的化合物56，为白色固体(200 mg，67%得率)。
最终化合物57的合成：
于室温下，向J-1 (250 mg, 0.72 mmol)的二氯甲烷(3.6 mL)溶液中加入A-2(247 mg, 1.08 mmol)，接着加入三乙胺(0.36 mL, 2.16 mmol)。然后将该反应混合物于50℃搅拌16小时并用水(5 mL)处理。含水的粗混合物用二氯甲烷(3 × 10 mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩(650 mg)。然后使粗化合物经使用乙酸乙酯/二氯甲烷: 70/30的硅胶纯化，得到所需的化合物57，为白色固体(260 mg，84%得率)。
最终化合物58的合成：
于室温下，向Q-1 (200 mg, 0.58 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液中加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.13 mL, 0.88 mmol)，接着加入三乙胺(0.24 mL, 1.76 mmol)。然后将该反应混合物在回流中搅拌2小时。在消耗80%的Q-1 (经LCMS监测)后，反应混合物用水(5 mL)处理。含水的粗混合物用二氯甲烷(3 × 10 mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩(185 mg)。然后粗化合物经使用乙酸乙酯/石油醚50/50的硅胶纯化，得到所需的化合物58，为白色固体(100 mg，40%得率)。
最终化合物64的合成：
于室温下，向N-1 (800 mg, 2.0 mmol)在乙腈(8 mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酰亚胺酰胺盐酸盐B-2 (620 mg, 4.1 mmol)，接着加入DBU (0.93 mL, 6.2 mmol)。然后将反应混合物于110℃的密封管中加热38小时。在消耗54%的N-1 (经LCMS监测)后，使该反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释(30 mL)并用水处理(30 mL)。含水的粗混合物用二氯甲烷(3 × 30 mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后使粗化合物经使用石油醚/乙酸乙酯70/30的硅胶纯化，得到所需的中间体C-2，为淡黄色固体(315mg，35%得率)。
于室温下，向C-2 (465 mg, 1.08 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入三氟乙酸(1 mL)。然后将该反应混合物于室温下搅拌5小时。在完全消耗C-2 (经TLC监测)后，真空浓缩反应混合物，得到残留物，将其溶于二氯甲烷(30 mL)中并用饱和的碳酸钾水溶液(30mL)处理。含水的粗混合物用二氯甲烷(3 × 30 mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到所需的中间体D-2，为淡黄色固体(340 mg，94%得率)，将其用于下一步骤而无需任何进一步的纯化。
于室温下，向D-2 (340 mg, 1.02 mmol)的二氯乙烷(13 mL)溶液中加入乙酸(0.19 mL, 4.59 mmol)，接着加入2,2-二甲基丙醛(0.33 mL, 3.07 mmol)。然后将该反应混合物于室温下搅拌5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(867 mg, 4.08 mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌48小时，然后用二氯甲烷(30 mL)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)处理。用二氯甲烷萃取含水层(3 x 40 mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩(400 mg)。使该粗化合物经使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵溶液(33%在H2O中): 99/1/0.1的硅胶纯化，得到所需的化合物64，为白色固体(260 mg，63%得率)。
最终化合物70的合成：
于室温下，向J-1 (800 mg, 2.3 mmol)在乙腈(9.2 mL)和二氯甲烷(4.8 mL)中的搅拌溶液中加入氯丙酮E-2 (0.27 mL, 3.45 mmol)，接着加入碳酸钾(0.64 g, 4.6mmol)。然后将该反应混合物在回流中加热8小时。使该反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(30 mL)稀释并用水(30 mL)处理。含水的粗混合物用二氯甲烷(2 × 30 mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到所需的中间体F-2，为红色油(930 mg，100%得率)，将其用于下一步骤而无需任何进一步的纯化。
于-78℃，向F-2 (930 mg, 2.3 mmol)的二氯甲烷(115 mL)的溶液中滴加入二乙基氨基三氟化硫(DAST) (0.57 mL, 6.9 mmol)。然后将该反应混合物于室温下搅拌16小时。将该反应混合物用二氯甲烷(50 mL)稀释并于0℃用饱和的碳酸钠水溶液(50 mL)处理。含水的粗混合物用二氯甲烷(2 × 50 mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗化合物先用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵溶液(33%在H2O中): 99/1/0.1的硅胶纯化，然后使用二氯甲烷/乙酸乙酯: 80/20进行另一纯化。用戊烷最终研磨残留物，得到所需的化合物70，为棕色树胶状固体(60 mg，6%)。
最终化合物89的合成：
向中间体G-2 (0.15 g, 0.38 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中的混合物加入三乙胺(0.12 g, 1.14 mmol)，接着于0℃加入化合物I-2 (0.053 g, 0.38 mmol)。于25℃、N2下，将反应混合物搅拌15小时。混合物用二氯甲烷稀释并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。用二氯甲烷回萃取含水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥蒸发，得到中间体I-2 (0.16 g，90%)。
于0℃，向中间体I-2 (0.16 g, 0.35 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液中分批加入m-CPBA (0.066 g, 0.38 mmol)。于15℃将该混合物搅拌20小时。沉淀出固体并通过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷洗涤。经高效液相色谱纯化滤液，得到化合物89 (16 mg，12%)。
最终化合物91的合成
于室温、N2下，将三乙基甲硅烷基乙炔(38 mg, 0.27 mmol)加入到在微波容器中的化合物90 (0.12 g, 0.18 mmol)、Pd(PPh3)4 (21 mg, 0.018 mmol)、三乙胺(0.22 g,2.16 mmol)和碘化铜(I) (3 mg, 0.011 mmol)的DMF (3 mL)溶液中。将容器封端并于110℃照射40分钟。在真空下浓缩反应混合物并用乙酸乙酯(30 mL)和水(10 mL)稀释残留物。分离有机层，经Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂。将粗产物在真空下干燥并直接用于下一步骤。获得0.15 g粗制中间体J-2。
将在无水THF (35 mL)中的中间体J2 (粗品, 0.18 mmol)加入到四丁基氟化铵溶液中(1 M在THF中, 7.5 mL)。将该混合物于室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，粗产物通过基本制备型高效液相色谱直接纯化(柱: C18, 洗脱液: CH3CN/ H2O 97/ 3, 0.05%NH3.H2O)。收集所需的流分并在减压下除去溶剂。在真空下干燥产物，得到化合物91 (10mg，13%)。
分析方法
所有化合物经LC-MS进行特征鉴定。采用以下LC-MS方法：
通用程序NOVA (用于方法NOVAx)
HPLC测量使用装配有除气器、自动取样器、二极管阵列检测器(DAD)以及如在以下各方法中指定的柱的包含四元泵(quaternary pump)的HPLC 1100/1200 (Agilent)系统进行，柱保持在室温下。MS检测器(MS-Agilent简单四极)配置有电喷雾-APCI电离源。使用氮作为喷雾器载气。数据采集用Chemstation数据系统进行。
方法NOVA1：除了通用程序NOVA之外：反相HPLC在Nucleosil C18柱(3 µm, 3 x150 mm)上，以0.42 ml/min的流速进行。采用两种流动相(流动相A：Water TFA 0.1%；流动相B：100 %乙腈)，以运行以下的梯度条件：从98 % A 3分钟，经12分钟至100 % B，100 % B5分钟，然后在2分钟内回到98 % A，并用98 % A再平衡6分钟。使用2μl的注射体积。毛细管电压是2 kV，电晕放电保持在1µA和源温度维持在250℃。可变电压用于碎裂器(fragmentor)。质谱以电喷雾离子化和APCI以正模式，经从100至1100 amu扫描而获得。
方法NOVA2：除了通用程序NOVA之外：反相HPLC在Agilent Eclipse C18柱(5 µm,4.6 x 150 mm)上，以1 ml/min的流速进行。采用两种流动相(流动相A：Water TFA 0.1%；流动相B：100 %乙腈)，以运行以下的梯度条件：从98 % A 3分钟，经12分钟至100 % B，100 %B 5分钟，然后在2分钟内回到98 % A，并用98 % A再平衡6分钟。使用2μl的注射体积。毛细管电压是2 kV，电晕放电保持在1µA和源温度维持在250℃。可变电压用于碎裂器。质谱以电喷雾离子化和APCI以正模式，经从80至1000 amu扫描而获得。
方法NOVA3：除了通用程序NOVA之外：反相HPLC在Phenomenex Gemini C18柱(3 µm, 3 x 30 mm)上，以0.7 ml/min的流速进行。采用两种流动相(流动相A：Water TFA 0.1%；流动相B：100 %乙腈)，以运行以下的梯度条件：在2分钟内从98 % A至100 % B，100 % B0.5分钟，然后在0.1分钟内回到98 % A，并用98 % A再平衡2.4分钟。使用2μl的注射体积。毛细管电压是2 kV，电晕放电保持在1µA和源温度维持在250℃。可变电压用于碎裂器。质谱以电喷雾离子化和APCI以正模式，经从80至1000 amu扫描而获得。
通用程序B (对于方法Bxxxx)
HPLC测量使用装配有除气器、自动取样器、二极管阵列检测器(DAD)、CLND检测器(Antek)以及如在以下各方法中指定的柱的包含四元泵的HPLC Alliance 2695 (Waters)系统进行，柱保持在40℃。MS检测器(ZQ-Waters简单四极)配置有电喷雾电离源。使用氮作为喷雾器载气。数据采集用Masslynx-Openlynx数据系统进行。
方法B5301：除了通用程序B之外：反相HPLC在X-terra MS C18柱(3.5 µm, 4.6 x100 mm)上，以1.5 ml/min的流速进行。采用两种流动相(流动相A：含0.1%甲酸的水: 95 /甲醇: 5%；流动相B：100 %甲醇)，以运行以下的梯度条件：在12分钟内从100 % A至5% A /95 % B，和在1分钟内回到100 % A。使用10μl的注射体积。对于正和负电离二者的锥电压是30V。质谱以电喷雾离子化和APCI以正模式，经从100至1500 amu扫描而获得。
方法B5501：除了通用程序B之外：反相HPLC在BEH C18柱(1.7 µm, 2.1 x 50 mm)上，以0.7 ml/min的流速进行。采用两种流动相(流动相A：甲醇，B: 在水中的乙酸铵10mM:90 %/乙腈: 10%)，以运行以下的梯度条件：在1.3分钟内从5 % A/95% B至95% A /5 % B，保持0.2分钟，和在0.2分钟内回到5 % A/95% B，保持0.3分钟。使用0.75 ml的注射体积。对于正和负电离二者的锥电压是30V。质谱以电喷雾离子化，经从160至1000 amu扫描而获得。
通用程序VDR2 (对于方法V300xV30xx)
LC测量使用装配有除气器、自动取样器、二极管阵列检测器(DAD)以及如在以下各方法中指定的柱的包含二元泵的UPLC (高效液相色谱) Acquity (Waters)系统进行，柱保持在40℃的温度。将液流从柱引向MS检测器。MS检测器配置有电喷雾电离源。毛细管针压是3 kV和源温度在Quattro (三重四极杆质谱仪，来自Waters)上维持在130℃。使用氮气作为喷雾器载气。数据采集用Waters-Micromass Masslynx-Openlynx数据系统进行。
方法V3007V3001：除了通用程序VDR2之外：反相UPLC在Waters Acquity BEH (桥接乙基硅氧烷/二氧化硅杂化) C18柱(1.7 µm, 2.1 x 100 mm)上，以0.35 ml/min的流速进行。采用两种流动相(流动相A：95 % 7 mM乙酸铵/ 5 %乙腈；流动相B：100 %乙腈)，以运行以下的梯度条件：在3.5分钟内从90 % A和10 % B (保持0.5分钟)至8 % A和92 % B，保持2 min和在0.5 min内回到初始条件，保持1.5分钟。使用2 ml的注射体积。对于正和负电离模式的锥电压是20 V。通过在0.2秒内从100至1000扫描，使用0.1秒的内扫描延迟获得质谱。
通用程序Wuxi (对于方法WUXIx)
HPLC测量使用装配有除气器、自动取样器、二极管阵列检测器(DAD)以及如在以下各方法中指定的柱的包含四元泵的HPLC 1100/1200 (Agilent)系统进行，柱保持在50℃。MS检测器(Agilent G1946C或6110)配置有电喷雾或APCI电离源。使用氮气作为喷雾器载气。数据采集用Agilent Chemstation数据系统进行。
方法WUXI1：除了通用程序WUXI之外：反相HPLC在YMC-PACK ODS-AQ C18柱(5 µm,2 x 50 mm)上，以0.8 ml/min的流速进行。采用两种流动相(流动相A：含0.1%三氟乙酸的水；流动相B：含0.05%三氟乙酸的乙腈)，以运行以下的梯度条件：从100 % A开始，保持1分钟，在4分钟内至40% A / 60 % B，保持2.5 min，然后在0.5分钟内回到100 %。使用2μl的注射体积。毛细管电压对于正电离模式是2.5 kV和对于负电离模式是3kV，如果APCI和源温度维持在200℃，则电晕放电保持在4µA。碎裂电压是70V。质谱以电喷雾离子化或APCI以正模式，通过从100至1000 amu扫描来获得。
方法WUXI2：除了通用程序WUXI之外：反相HPLC在YMC-PACK ODS-AQ C18柱(5 µm,2 x 50 mm)上，以0.8 ml/min的流速进行。采用两种流动相(流动相A：含0.1%三氟乙酸的水；流动相B：含0.05%三氟乙酸的乙腈)，以运行以下的梯度条件：从90 % A /10% B开始，保持0.8分钟，在3.7分钟内至20% A / 80 % B，保持3 min，然后在0.5分钟内回到初始条件。毛细管电压对于正电离模式是2.5 kV和对于负电离模式是3kV，如果APCI和源温度维持在200℃，则电晕放电保持在4µA。碎裂电压是70V。质谱以电喷雾离子化或APCI以正模式，从100至1000 amu扫描而获得。
方法WUXI3：除了通用程序WUXI之外：反相HPLC在YMC-PACK ODS-AQ C18柱(5 µm,2 x 50 mm)上，以0.8 ml/min的流速进行。采用两种流动相(流动相A：含0.1%三氟乙酸的水；流动相B：含0.05%三氟乙酸的乙腈)，以运行以下的梯度条件：从70 % A/ 30% B开始，保持0.8分钟，在3.2分钟内至10% A / 90 % B，保持3.5 min，然后在0.5分钟内回到初始条件。毛细管电压对于正电离模式是2.5 kV和对于负电离模式是3kV，如果APCI和源温度维持在200℃，则电晕放电保持在4µA。碎裂电压是70V。质谱以电喷雾离子化或APCI以正模式，经从100至1000 amu扫描而获得。
方法WUXI4：除了通用程序WUXI之外：反相HPLC在Agilent TC-C18柱(5 µm, 2.1 x50 mm)上，以0.8 ml/min的流速进行。采用两种流动相(流动相A：含0.1%三氟乙酸的水；流动相B：含0.05%三氟乙酸的乙腈)，以运行以下的梯度条件：从90 % A/ 10% B开始，保持0.8分钟，在3.7分钟内至20% A / 80 % B，保持3 min，然后在2分钟内回到初始条件。毛细管电压对于正电离模式是2.5 kV和对于负电离模式是3kV，如果APCI和源温度维持在200℃，则电晕放电保持在4µA。碎裂电压是70V。质谱以电喷雾离子化或APCI以正模式，经从100至1000 amu扫描而获得。
通用程序Mercachem (对于方法MERCx)
HPLC测量使用装配有除气器、自动取样器、二极管阵列检测器(DAD)以及如在以下各方法中指定的柱的包含四元泵的HPLC 1100-SL或1200-SL (Agilent)系统进行。MS检测器(Agilent MSD-SL)配置有电喷雾电离源。数据采集用Agilent Chemstation数据系统进行。
方法MERC20：除了通用程序MERC之外：反相HPLC在保持于25℃的Waters X-BridgeC18柱(3.5 µm, 2.1 x 50 mm)上，以0.8 ml/min的流速进行。采用两种流动相(流动相A：含10mM氨的乙腈；流动相B：含10mM氨的水)，以运行以下的梯度条件：在3.5分钟内从2 % A起始至98% A / 2 % B，保持2.5 min。质谱以电喷雾离子化以正和负模式，经从220至800 amu扫描而获得。
方法MERC22：除了通用程序MERC之外：反相HPLC在保持于25℃的Waters X-BridgeC18柱(3.5 µm, 2.1 x 50 mm)上，以0.8 ml/min的流速进行。采用两种流动相(流动相A：95%甲醇/5%在水中的10mM碳酸氢铵；流动相B：在水中的10mM碳酸氢铵)，以运行以下的梯度条件：在2.5分钟内从10 % A开始至98% A / 2 % B，保持3.5 min。质谱以电喷雾离子化，以正和负模式，经从220至800 amu扫描而获得。
方法MERC25：除了通用程序MERC之外：反相HPLC在保持于25℃的Gemini C18柱(3µm, 2.1 x 50 mm)上，以0.8 ml/min的流速进行。采用两种流动相(流动相A：95%乙腈/5%在水中的10mM碳酸氢铵；流动相B：在水中的10mM碳酸氢铵)，以运行以下的梯度条件：在3.5分钟内从2 % A开始至98% A / 2 % B，保持2.5 min。质谱以电喷雾离子化，以正和负模式，经从100至800 amu扫描而获得。
方法MERC26：除了通用程序MERC之外：反相HPLC在保持于25℃的Waters X-BridgeC18柱(3.5 µm, 2.1 x 50 mm)上，以0.8 ml/min的流速进行。采用两种流动相(流动相A：0.1%甲酸在乙腈中；流动相B：0.1%甲酸在水中)，以运行以下的梯度条件：在3.5分钟内从2% A起始至98% A / 2 % B，保持2.5 min。质谱以电喷雾离子化，以正和负模式，经从100至800 amu扫描而获得。
方法MERC27：除了通用程序MERC之外：反相HPLC在保持于25℃的Waters X-BridgeC18柱(3.5 µm, 2.1 x 50 mm)上，以0.8 ml/min的流速进行。采用两种流动相(流动相A：95%乙腈/5%在水中的10mM碳酸氢铵；流动相B：在水中的10mM碳酸氢铵)，以运行以下的梯度条件：在3.5分钟内从2 % A开始至98% A / 2 % B，保持4.5 min。质谱以电喷雾离子化，以正和负模式，经从100至800 amu扫描而获得。
方法MERC28：除了通用程序MERC之外：反相HPLC在保持于25℃的Waters X-BridgeC18柱(3.5 µm, 2.1 x 50 mm)上，以0.8 ml/min的流速进行。采用两种流动相(流动相A：95%乙腈/5%在水中的10mM碳酸氢铵；流动相B：在水中的10mM碳酸氢铵)，以运行以下的梯度条件：在3.5分钟内从2 % A开始至98% A / 2 % B，保持2.5 min。质谱以电喷雾离子化，以正和负模式，经从100至800 amu扫描而获得。
方法MERC30：除了通用程序MERC之外：反相HPLC在保持于25℃的Gemini C18柱(3µm, 2.1 x 50 mm)上，以0.8 ml/min的流速进行。采用两种流动相(流动相A：95%乙腈/5%在水中的10mM碳酸氢铵；流动相B：在水中的10mM碳酸氢铵)，以运行以下的梯度条件：在3.5分钟内从2 % A开始至98% A / 2 % B，保持4.5 min。质谱以电喷雾离子化，以正和负模式，经从100至800 amu扫描而获得。
最终化合物的H1 NMR分析：
化合物6
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.81 (d, J = 5.67 Hz, 2H)，8.77 (s, 1H)，8.31 (d, J = 5.67 Hz, 2H)，7.46 (t, J = 7.88 Hz, 1H)，7.07 (d, J = 7.88 Hz,1H)，6.98 - 7.04 (m, 2H)，3.81 (s, 3H)，2.79 - 2.89 (m, 3H)，1.96 - 2.15 (m, 6H)，1.66 (d, J = 11.98 Hz, 2H)，0.86 (s, 9H)
化合物55
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)8.74 - 8.85 (m, 3H)，8.33 (d, J = 4.73 Hz,2H)，7.46 (t, J = 7.88 Hz, 1H)，6.97 - 7.11 (m, 3H)，3.82 (s, 3H)，3.16 (q, J =9.98 Hz, 2H)，2.99 (d, J = 11.03 Hz, 2H)，2.90 (t, J = 11.03 Hz, 1H)，2.27 (t, J= 11.66 Hz, 2H)，2.02 (q, J = 11.66 Hz, 2H)，1.72 (d, J = 11.66 Hz, 2H)
化合物58
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)8.86 (d, J = 5.31 Hz, 2H)，8.67 (s, 1H)，8.44 (d, J = 5.31 Hz, 2H)，7.86 (d, J = 7.83 Hz, 1H)，7.67 - 7.76 (m, 2H)，7.64(d, J = 7.83 Hz, 1H)，3.02 - 3.17 (m, 4H)，2.80 (s, 1H)，2.37 - 2.47 (m, 2H)，2.22 - 2.37 (m, 2H)，1.75 (d, J = 13.39 Hz, 2H)
化合物70
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 8.85 (d, J = 6.06 Hz, 2H)，8.69 (s,1H)，8.41 - 8.46 (m, 2H)，7.48 (t, J = 8.08 Hz, 1H)，7.07 (dd, J = 2.02, 8.08Hz, 1H)，6.96 (d, J = 7.33 Hz, 1H)，6.90 (s, 1H)，3.93 (s, 3H)，3.03 - 3.14 (m,2H)，2.90 - 3.01 (m, 1H)，2.73 (t, J = 13.64 Hz, 2H)，2.18 - 2.32 (m, 4H)，1.74(s, 2H)，1.62 (br. s., 3H)
化合物67
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)9.31 (d, J = 2.27 Hz, 1H)，8.60 (dd, J =2.27, 8.59 Hz, 1H)，8.43 (s, 1H)，7.69 (d, J = 7.58 Hz, 1H)，7.53 - 7.60 (m,2H)，7.45 - 7.52 (m, 1H)，6.80 (d, J = 8.59 Hz, 1H)，3.97 (s, 3H)，2.80 (d, J =6.82 Hz, 2H)，2.57 (br. s., 1H)，2.01 - 2.16 (m, 4H)，1.96 (s, 2H)，1.49 - 1.58(m, 2H)，0.81 (s, 9H)
化合物57
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.76 - 8.85 (m, 3H)，8.29 - 8.37 (m, 2H)，7.42- 7.52 (m, 1H)，6.97 - 7.12 (m, 3H)，3.83 (s, 3H)，3.02 (d, J = 11.12 Hz, 2H)，2.89 (t, J = 11.10 Hz, 1H)，2.44 (s, 2H)，2.14 - 2.27 (m, 2H)，1.94 - 2.12 (m,2H)，1.72 (d, J = 12.63 Hz, 2H)，1.29 (s, 6H)
化合物66
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)8.62 (dd, J = 5.81, 8.84 Hz, 2H)，8.57(s, 1H)，7.82 (d, J = 7.58 Hz, 1H)，7.66 - 7.73 (m, 2H)，7.61 (s, 1H)，7.25 (t, J= 8.84 Hz, 2H)，2.94 (d, J = 7.58 Hz, 2H)，2.60 - 2.78 (m, 1H)，2.13 - 2.31 (m,4H)，2.09 (s, 2H)，1.64 (d, J = 8.34 Hz, 2H)，0.95 (s, 9H)
化合物65
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 8.73 (d, J = 8.34 Hz, 2H)，8.63 (s,1H)，7.80 - 7.90 (m, 3H)，7.66 - 7.74 (m, 2H)，7.60 - 7.65 (m, 1H)，2.94 (d, J =6.57 Hz, 2H)，2.65 - 2.79 (m, 1H)，2.14 - 2.30 (m, 4H)，2.09 (s, 2H)，1.65 (d, J= 4.80 Hz, 2H)，0.95 (s, 9H)
化合物71
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)8.49 - 8.61 (m, 3H)，7.41 (t, J = 8.03Hz, 1H)，7.17 (t, J = 8.03 Hz, 2H)，7.00 (dd, J = 2.01, 8.03 Hz, 1H)，6.90 (d, J= 8.03 Hz, 1H)，6.81 - 6.86 (m, 1H)，3.87 (s, 3H)，2.84 - 3.11 (m, 5H)，2.16 -2.42 (m, 4H)，1.70 (d, J = 13.05 Hz, 2H)
化合物39
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)8.73 - 8.90 (m, 3H)，8.32 (d, J = 6.06 Hz,2H)，7.53 - 7.68 (m, 3H)，7.40 - 7.50 (m, 1H)，2.84 (d, J = 11.12 Hz, 2H)，2.68 -2.79 (m, 1H)，1.92 - 2.17 (m, 6H)，1.66 (d, J = 12.13 Hz, 2H)，0.86 (s, 9H)
化合物21
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)8.69 - 8.79 (m, 2H)，8.36 (s, 1H)，8.19 - 8.28(m, 2H)，7.34 - 7.48 (m, 1H)，7.04 - 7.15 (m, 2H)，6.97 (dd, J = 1.77, 8.34 Hz,1H)，3.81 (s, 3H)，3.36 - 3.40 (m, 3H)，2.46 (t, J = 4.55 Hz, 3H)，2.04 (s, 2H)，1.23 (br. s., 2H)，0.83 (s, 9H)
化合物40
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)8.75 - 8.96 (m, 3H)，8.33 (d, J = 6.06 Hz,2H)，7.89 (br. s., 2H)，7.72 - 7.85 (m, 2H)，2.84 (d, J = 9.35 Hz, 2H)，2.63 -2.77 (m, 1H)，1.93 - 2.17 (m, 6H)，1.56 - 1.78 (m, 2H)，0.85 (s, 9H)
以下6个化合物/实施例也根据本文描述的程序制备：
。
生物学实施例
用于测试化合物针对各种细菌菌株的抗菌活性的体外方法
用于易感性测试的细菌悬浮液的制备
使用以下细菌：金黄色葡萄球菌ATCC 29213、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA) ATCC 700788和大肠杆菌(Escherichia coli) ATCC 35218。用于该研究的细菌在含有100 ml Mueller-Hinton肉汤(Difco cat. nr. 0757-17) (在无菌去离子水中)的烧瓶中，于37℃，伴有震摇下生长过夜。将原液于-70℃贮存直至使用。
于35℃、在需氧条件下，使细菌在含有5%羊血(Becton Dickinson cat. nr.254053)的胰酶大豆琼脂板上孵育18-24小时(第一代)。对于第二代，在新鲜Mueller-Hinton肉汤中接种5-10个菌落并于35℃、在需氧条件下生长过夜，直至达到混浊(达到对数期)。然后将细菌悬浮液调节至0.5 McFarland密度并进一步在Mueller Hinton肉汤培养基中按1:100稀释。将其用作接种物。
抗菌易感性测试：IC90测定
MIC分析通过肉汤微量稀释方法，在具有含有两倍系列稀释的化合物的最终体积0.1 ml的Mueller Hinton肉汤并用5x105 CFU/ml细菌(根据CLSI指导方针的标准接种物大小)接种的96-孔格式(平底微量滴定板)上进行。抑制剂典型地在63-0.49 µM范围内变化。在分析中的最终DMSO浓度是1.25 % (最大可耐受DMSO浓度 = 6%)。在测试人血清对化合物针对金黄色葡萄球菌的活性的影响的分析中，以10 %的最终浓度加入人血清。于35℃温育板16-20小时。在孵育结束时，对细菌生长进行荧光分析定量。为此，将刃天青加入所有孔中并再次温育各板。温育时间取决于细菌的类型。颜色从蓝色改变为粉红色，指示细菌的生长。在计算机-控制的荧光计(Fluoroskan Ascent FL, Labsystems)中，以540 nm的激发波长和590 nm的发射波长读出荧光。所述化合物达到的%生长抑制率依据标准方法计算。IC90(以µg/ml表示)被定义为对细菌生长的90%抑制浓度。对一组参考化合物同时进行测定用于QC认可。
细胞毒性分析
化合物的细胞毒性使用MTT分析评价。使在96-孔板中生长的人HelaM细胞暴露于系列稀释的试验化合物中(最终体积0.2 ml)并于37℃和5% CO2下孵育72小时。抑制剂典型地在25至0.8 µM范围内变化。在分析中的最终DMSO浓度是0.5 %。加入MTT (3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物，一种四唑)并仅在活细胞中还原为紫色甲(formazan)。甲晶体的溶解通过加入100 µl 2-丙醇而获得。细胞活力通过于540 nm和690 nm测定产生紫色的还原的甲的吸光度确定。从于540 nm处的吸光度自动减去于690nm测量的吸光度，以消除非特异性吸收的影响。通过化合物获得的细胞毒性百分率依据标准方法计算。细胞毒性报告为CC50，即引起50%细胞活力减少的浓度。
在微量培养板上化合物对ECO / PAE /STA的MIC测定的方案
• 将过夜生长培养板的4-5个菌落加入到5 ml Mueller Hinton培养基中
• 于37℃，在震摇培养箱(300 rpm)中培养3-6小时
• 测量600 nm处的OD (OD600 = 1 -->109 CFU/ml)
• 稀释细菌直至在培养基中105 CFU/ml
• 在微量培养板中，在100 µl Mueller Hinton培养基中制备2-倍稀释液(最终浓度从64至0.125 µg/ml)
• 将100 µl细菌稀释液加入各孔中
• 于37℃培养18-20小时
• 目测检查相对于对照的生长
MIC是无生长(90%生长抑制)的最低浓度
生物学结果
在上述抗菌易感性和/或细胞毒性分析中测试实施例化合物/本发明的化合物。发现在各个分析中，实施例化合物/本发明的化合物显示出少于50 µg/mL (如少于15 µg/mL)的IC90值，少于50 µg/mL (如少于15 µg/mL)的CC50值和/或少于10 µg/mL (如少于1 µg/mL)的MIC90。在各个分析中，某些化合物显示出少于10 µg/mL (如少于1 µg/mL)的IC90值，或少于10 µg/mL (如少于5 µg/mL)的CC50值和/或少于0.5 µg/mL的MIC90值。
某些化合物可从市售可获得的来源，如CHEMBRIDGE获得。
表1. 式(I)化合物
表2. 式(I)化合物

Claims (8)

1.式I化合物，
其中：
Y表示：
；
Nv、Nw、Nx、Ny和Nz中0或1个表示-N=而其它的表示-C(H)=；
n表示0或1；
X1表示-N-；
X2表示-C(H)-；
Q1表示直接的键；
Rx表示C1-6烷基，其任选地被一个或多个选自=O和A1的取代基取代；
Ry、Ry1和Ry2全部表示氢，或者Ry表示卤素、-OCH3或-CN而Ry1和Ry2表示氢；
A4表示卤素、-CN或-OC1-3烷基；
A1表示卤素、-CN、C1-6烷基或-OR1；和
R1表示氢，
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A4 表示氟。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
4.一种抗菌药物组合，其包含(a)如权利要求1-3中任一项定义的化合物，和(b)一种或多种其它的抗菌剂。
5.一种供同时、分开或序贯用于治疗细菌性感染的组合制剂，其包含(a)如权利要求1-3中任一项定义的化合物，和(b)一种或多种其它的抗菌剂。
6.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1-3中任一项定义的化合物。
7.权利要求1-3中任一项定义的化合物在制备用于治疗细菌性感染的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中所述细菌性感染由金黄色葡萄球菌引起。
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