CN104981466B - 抗细菌化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的可以抑制FabI酶活性的具有化学式(I)的化合物，并且这些化合物对于治疗细菌感染是有用的。本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组合物，以及用于制备这些化合物的化学方法。

Description

抗细菌化合物
本发明涉及新颖的抑制FabI酶活性的具有化学式(I)化合物，这些化合物因此对于治疗细菌感染是有用的。本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组合物，以及用于制备这些化合物的化学方法。
本发明的化合物是抑制FabI蛋白的抗细菌化合物，FabI蛋白是一种在脂肪酸生物合成途径中的NADH依赖性烯酰-酰基载体蛋白 (ACP)还原酶。脂肪酸合酶(FAS)参与所有生物体中的饱和脂肪酸的总生物合成途径，但是在它们中FAS的结构组织有很大的差别。脊椎动物和酵母的FAS的显著特征是：所有的酶活性被编码在一条或两条多肽链上，并且酰基载体蛋白(ACP)是以复合物的形式存在的。相比之下，在细菌FAS中，各合成步骤是由一个独特的单功能酶催化的，并且ACP是一种离散的蛋白。因此，有可能通过使用抑制剂阻断合成步骤中的一个步骤来选择性地抑制细菌FAS。NADH依赖性烯酰 -ACP还原酶(Fab I)参与细菌脂肪酸生物合成的每一轮所涉及的四个反应步骤中的最后一步。因此，FabI酶是在细菌脂肪酸生物合成的总合成途径中的生物合成酶。
已经表明FabI酶构成了主要病原体(例如大肠杆菌)中的重要靶标(希斯(Heath)等人，《物化学杂志》(J.Biol.Chem.)1995， 270，26538；伯格勒(Bergler)等人，《欧洲生物化学杂志》(Eur.J. Biochem.)2000，275，4654)。因此，抑制FabI的化合物作为抗细菌剂可以是有用的。
在WO-01/26652、WO-01/26654、和WO-01/27103中已经披露了具有FabI酶抑制活性的化合物。在WO-03/088897、WO-2007/043835 和WO-2008/098374中已经披露了具有FabI抑制活性的取代的萘啶酮化合物。国际专利申请WO 2007/053131披露了用于潜在用作FabI抑制剂的不同的化合物。国际专利申请号WO 2011/061214也公开了用于潜在用作FabI抑制剂的不同化合物。然而，这些文件中没有一篇披露直接附接至羰基基团的稠合二环基团，该羰基基团是α至烯烃。
本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物
其中
该键(邻近X)表示一个单键或双键，
当代表一个双键时，那么X代表C(R4)；
当代表一个单键时，那么X代表N(R4)或C(R3)(R4)；
R1是氢、C1-4烷基或卤素；
R2是氢、C1-4烷基或卤素；
Rx代表：
其中
Xx代表C(H)、C(Ry1)或N；
Ry1代表一个至三个可任选的取代基，这些取代基各自独立地选自氢、卤素、-CN、-O-C1-6烷基或C1-6烷基(其中后面的两个烷基基团任选地被一个或多个氟原子取代)；
Ry2和Ry3各自独立地代表氢或-Q1-R5；
每个Q1独立地代表一个直接键或-C(O)-；
R5代表氢、C1-6烷基、杂环烷基(其中后面的两个基团各自任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自＝O和Q2)、芳基或杂芳基(其中后面的两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自Q3)；
Q2代表卤素、-CN、-OC1-6烷基(任选地被一个或多个氟原子取代)、芳基或杂芳基(其中后面两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、-CN、C1-3烷基或-OC1-3烷基，后面的两个烷基基团本身任选地被氟取代)；
Q3代表卤素、-CN、-O-C1-6烷基或C1-6烷基(其中后面的两个烷基基团任选地被一个或多个氟取代基取代)；
其中
Xx代表C(H)或N；
Z1代表-X1-O-X1a-、-X2-N(Rz3)-X2a-或-X3-S-X3a-；
X1、X2和X3独立地代表一个直接键、-C(O)-或-C(Rz4)(Rz5)-；
X1a、X2a和X3a独立地代表一个直接键或-V1-C(Rz1)(Rz2)-；
V1代表一个直接键或-C(O)-；
Rz1、Rz2、Rz3、Rz4和Rz5独立地代表氢、C1-6烷基(任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自＝O和卤素)或杂环烷基(任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自＝O、卤素和C1-3烷基)；
其中
Xx代表C(H)或N；
Z2代表-C(Rz6)(Rz7)-或-C(O)-；
Z3代表一个直接键(由此形成一种7元环)或-CH2-(由此形成一种8元环)；
环A代表任选地包含一个、两个或三个双键(并且因此为芳香族的或非-芳香族的)并且任选地包含另外的(除了必须的N外)一个至三个(例如一个或两个)杂原子(例如选自N和O)的5元或6元环，并且该环任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自＝O和Rz8；
Rz6、Rz7和Rz8各自独立地代表氢或任选地被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，这些取代基选自＝O、-OC1-4烷基和卤素；
每个R3独立地代表氢、卤素、-OR10或C1-6烷基(任选地被一个或多个卤素(例如氟)原子取代)；
每个R4独立地代表氢、卤素或-T1-R20；
每个T1独立地代表一个直接键、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -C(O)-N(R21)-或-S(O)n1-；
n1代表0、1或2；
每个R10和每个R20独立地代表C1-6烷基(任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自＝O和Y1)、芳基或杂芳基(其中后面的两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自Y2)；
R21代表氢或C1-6烷基；
每个Y1独立地代表卤素、-O-R30、-CN、芳基或杂芳基(其中后面的两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、-O-C1-3烷基和C1-3烷基)；
每个Y2独立地代表卤素、-OC1-6烷基或C1-6烷基(其中后面的两个烷基基团任选地被一个或多个氟原子取代)；
每个R30独立地代表氢、C1-6烷基(任选地被一个或多个氟原子取代)、芳基或杂芳基(其中后面的两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、-O-C1-3烷基和C1-3烷基)，
或其药学上可接受的盐(例如酸加成盐)。
具有化学式(I)的上述化合物(或其盐)在此可以称作“本发明的化合物”。
药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。可以通过常规手段，例如，通过将具有化学式I的化合物的游离酸或游离碱形式与一种适当的酸或碱的一个或多个当量、任选地在一种溶剂中或在一种该盐不可溶于其中的介质中进行反应，随后使用标准技术(例如，在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质来形成此类盐。还可以通过将处于盐的形式的本发明的化合物的一种平衡离子与另一种平衡离子进行交换，例如，使用一种适合的离子交换树脂来制备多种盐。
如上文所提及的药学上可接受的酸加成盐意欲包括式(I)化合物所能形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式来获得。适当的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸类；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸类。
出于本发明的目的，本发明化合物的溶剂化物、前药、N-氧化物和立体异构体也包括在本发明的范围内。
本发明的相关化合物的术语“前药”包括任何化合物，其在口服或肠胃外给药后，在体内被代谢以形成实验上-可检测的量的化合物，并且是在预定的时间(例如在6和24小时之间的给药间隔(每天一次至四次))之内。为免生疑问，术语“肠胃外的”给药包括除了口服给药外所有的给药形式。
能以一种方式来通过修饰存在于该化合物上的官能团来制备本发明的化合物的前药，该方式使得当向哺乳动物受试者给予这样一种前药时，这些修饰在体内被切割。典型地，通过合成具有前药取代基的母体化合物来完成这些修饰。前药包括本发明的化合物，其中在本发明的化合物中的羟基、氨基、硫氢基、羧基或羰基被结合到在体内可以被切割的任何基团上以分别再生出游离的羟基、氨基、硫氢基、羧基或羰基。
前药的实例包括但不局限于，羟基官能团的酯和氨基甲酸酯、羧基官能团的酯基、N-酰基衍生物和N-曼尼希碱。有关前药的一般信息可以例如在班德加德(Bundegaard,H.)“前药的设计”第1-92页，爱思唯尔(Elesevier)，纽约-牛津(1985)中找到。
本发明的化合物可以包含双键并且因此可以存在为关于每个双键的E(异侧)和Z(同侧)几何异构体。位置异构体也可以被包括在本发明的这些化合物中。所有此类异构体(例如，如果本发明的化合物包含一个双键或稠环，则包括顺式和反式形式)及其混合物都包括在本发明的范围之内(例如，单一的位置异构体和位置异构体的混合物都可以包括在本发明的范围之内)。
本发明的化合物还可以展示出互变异构现象。所有的互变异构形式(或互变异构体)及其混合物都包括在本发明的范围之内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”指的是具有不同能量的结构异构体，这些异构体可经由低能量势垒相互转换。例如，质子互变异构体(也称作质子移变互变异构体)包括经由质子移变产生的相互转换，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括由一些成键电子的重组产生的相互转换。
本发明的化合物还可以包含一个或多个不对称碳原子并且因此可以展示出旋光和/或非对映异构现象。可以使用常规技术，例如，色谱或分步结晶来分离非对映异构体。可以通过使用常规技术，例如，分步结晶或HPLC(高效液相色谱法)对这些化合物的外消旋混合物或其他混合物进行分离来分选不同的立体异构体。可替代地，所希望的旋光异构体可以通过适当的旋光起始材料在不会引起外消旋作用或差向异构作用(epimerisation)的条件(即一种‘手性池’(‘chiral pool’)方法)下的反应；通过衍生化作用(即，拆分，包括动态拆分) 适当的起始材料与一种可以在适合的阶段被去除的‘手性助剂’(例如与一种纯手性酸)反应，随后通过常规手段(例如色谱)分离非对映异构体衍生物；或者通过与一种适当的手性试剂或手性催化剂反应来制备，所有都在本领域普通技术人员已知的条件下。
所有的立体异构体(包括但不局限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体)及其混合物(例如，外消旋混合物)都包含在本发明的范围之内。
在此示出的这些结构中，在任何具体的手性原子的立体化学都未指明的情况下，那么所有的立体异构体都被认为是本发明的化合物并且包括在本发明的化合物中。在立体化学通过代表一个具体构型的实楔形线或虚线被指明的情况下，那么该立体异构体是所指明和定义的。
本发明的这些化合物能以非溶剂化的形式连同与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇、以及类似物)的溶剂化的形式存在，并且意在表明本发明包括溶剂化的以及非溶剂化的形式两者。
本发明还包括本发明的同位素标记的化合物，这些同位素标记的化合物与在此列举的那些相同，但是事实上一个或多个原子由具有原子质量或质量数不同于自然中通常发现(或自然中发现的最多的那一个)的原子质量或质量数的原子所代替。在此指明的任何具体的原子或元素的所有同位素都被认为是在本发明的这些化合物的范围之内。可以包含在本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I、及125I。本发明的某些同位素标记的化合物(例如，用3H和14C标记的那些)在化合物中是有用的并且用于底物组织分布测定。氚化(3H)和碳-l4(14C)同位素是有用的，因为它们使得制备和可检测性变得容易。此外，用更重同位素 (诸如氘)(即，2H)取代可以提供由于更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优点(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)并且因此在一些环境下可以是优选的。正电子发射同位素(诸如15O、13N、11C和18F)对于正电子发射断层术(PET)研究是有用的以检查底物受体的占用率。一般可以通过与在方案1和/或下文的实例中描述的那些类似的以下方法、通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备本发明的同位素标记的化合物。
除非另外指明，在此定义的C1-q烷基(其中q是该范围的上限) 可以是直链的，或者，当存在足够数目(即，如果适当的话，最少两个或三个)的碳原子时，可以是支链的和/或环的(这样即形成C3-q- 环烷基)。此类环烷基可以是单环的或二环的并且可以进一步是桥接的。此外，当存在足够数目(即，最少四个)的碳原子时，此类基团还可以是部分环的。此类烷基还可以是饱和的，或者当存在足够数目 (即，最少两个)的碳原子时，可以是不饱和的(例如，形成C2-q烯基或C2-q炔基)。
可以被特别提及的C3-q环烷基(其中q是该范围的上限)可以是单环的或二环的烷基，该环烷基可以进一步是桥接的(这样即形成，例如，稠环系统，诸如三个稠合的环烷基)。此类环烷基可以是饱和的或包含一个或多个双键的不饱和的(例如，形成环烯基)。多个取代基可以附接在该环烷基上的任何位点处。此外，在存在足够数目 (即，最少四个)的碳原子的情况下，此类环烷基还可以是部分环的。
术语“卤素”，当在此使用时，优选包含氟、氯、溴和碘。
可以被提及的杂环烷基包括非芳香族的单环和二环的杂环烷基，其中在该环系统中的这些原子中的至少一个(例如，一至四个)是除碳外(即一个杂原子)，并且其中在该环系统中的原子的总数在3与20之间(例如，在三和十之间，例如，在3和8之间，诸如5-至8-)。此类杂环烷基还可以是桥接的。此外，此类杂环烷基可以是饱和的，或包含一个或多个双键和/或三键的不饱和的，从而形成，例如，C2-q杂环烯基(其中q是该范围的上限)。可以被提及的C2-q杂环烷基包括7-氮杂二环[2.2.1]庚基、6-氮杂二环[3.1.1]庚基、6-氮杂二环[3.2.1]- 辛基、8-氮杂二环-[3.2.1]辛基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基(包括2,5-二氢吡咯基)、二氧戊环基 (包括1,3-二氧戊环基)、二噁烷基(包括1,3-二噁烷基和1,4-二噁烷基)、二噻烷基(包括1,4-二噻烷基)、二硫戊环基(包括1,3-二硫戊环基)、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、7-氧杂二环[2.2.1]庚基、 6-氧杂二环-[3.2.1]辛基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、非芳香族的吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、环丁砜基、3-丁二烯砜基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基(诸如1,2,3,4-四氢吡啶基和1,2,3,6-四氢吡啶基)、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环戊烷基、硫代吗啉基、三噻烷基(包括1,3,5-三噻烷基)、托烷基以及类似基团。在适当的情况下，杂环烷基上的取代基可以位于该环系统中的任何原子(包括杂原子)上。杂环烷基的附接点可以是经由该环系统中的任何原子(在适当的情况下)，包括杂原子(诸如氮原子)，或在可以作为该环系统的部分存在的任何稠合的碳环上的原子。杂环烷基还可以处于N-或S-氧化的形式。在此提及的杂环烷基可以被确切地指定为单环的或二环的。
可以被提及的芳基包括C6-20，诸如C6-12(例如，C6-10)芳基。此类基团可以是单环的、二环的或三环的并且具有6与12(例如，6与 10)个之间的环碳原子，其中至少一个环是芳香族的。C6-10芳基包括苯基、萘基以及类似基团，诸如1,2,3,4-四氢萘基。芳基的附接点可以是经由该环系统的任何原子。例如，当该芳基是多环的时，该附接点可以是经由原子，包括非芳香族环的原子。然而，当芳基是多环(例如，二环或三环)的时，它们优选地是经由一个芳香族环连接到该分子的其余部分上。在此可以被提及的最优选的芳基基团是“苯基”。
除非另外说明，术语“杂芳基”当在此使用时指的是包含 一个或多个杂原子(例如一个至四个杂原子)的芳香族基团，该一个 或多个杂原子优选地选自N、O和S。杂芳基包括具有5和20元之间 (例如，5和10元之间)的那些，并且可以是单环的、二环的或三环 的，其条件是这些环中至少一个是芳香族的(这样形成，例如，一个 单-、二-或三环的杂芳基)。当该杂芳基是多环的时，该附接点可以 是经由任何原子，包括非芳香族环的原子。然而，当杂芳基是多环(例 如，二环或三环)的时，它们优选地是经由一个芳香族环连接到该分 子的其余部分上。可以被提及的杂芳基包括3,4-二氢-1H-异喹啉基、 1,3-二氢异吲哚基、1,3-二氢异吲哚基(例如，3,4-二氢-1H-异喹啉-2- 基、1,3-二氢异吲哚-2-基、1,3-二氢异吲哚-2-基；即，经由一个非芳 香族环连接的杂芳基)，或者，优选地是，吖啶基、苯并咪唑基、苯 并二噁烷基、苯并氧杂基、苯并间二氧杂环戊烯基(包括1,3-苯并 间二氧杂环戊烯基)、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基(包 括2,1,3-苯并噻二唑基)、苯并噻唑基、苯并噁二唑基(包括2,1,3- 苯并噁二唑基)、苯并噁嗪基(包括3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基)、 苯并噁唑基、苯并吗啉基、苯并硒杂二唑基(包括2,1,3-苯并硒杂二 唑基)、苯并噻吩基、咔唑基、色满基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、 咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、 异色满基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异硫代色满基(isothiochromanyl)、异噁唑基、萘啶基(包括1,6-萘啶基或 者，优选地是，1,5-萘啶基和1,8-萘啶基)、噁二唑基(包括1,2,3-噁 二唑基、1,2,4-噁二唑基和1,3,4-噁二唑基)、噁唑基、吩嗪基、吩噻 嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、 四氢异喹啉基(包括1,2,3,4-四氢异喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基)、 四氢喹啉基(包括1,2,3,4-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢喹啉基)、四唑 基、噻二唑基(包括1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基和1,3,4-噻二唑 基)、噻唑基、硫代色满基、硫代乙氧苯基(thiophenetyl)、噻吩基、 三唑基(包括1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基和1,3,4-三唑基)以及类似 基团。在适当的情况下，杂芳基上的取代基位于该环系统中的任何原 子(包括杂原子)上。杂芳基的附接点可以是经由该环系统中的任何 原子(在适当的情况下)，包括杂原子(诸如氮原子)，或在可以作 为该环系统的部分存在的任何稠合的碳环上的原子。杂芳基还可以处 于N-或S-氧化的形式。在此提及的杂芳基可以被确切地指定为单环的 或二环的。当杂芳基是其中存在一个非芳香族环的多环时，那么该非 芳香族环可以由一个或多个＝O基团取代。在此可以被提及的最优选 的杂芳基基团是包含1、2或3个杂原子(例如优先选自氮、氧和硫) 的5-或6-元芳香族基团。
可以特别指出地是，该杂芳基是单环的或二环的。在指定该杂芳基为二环的情况下，那么它可以由与另一个五-、六-或七-元的环(例如，一个单环的芳基或杂芳基环)稠合的一个五-、六-或七-元的单环 (例如，一个单环的杂芳基环)组成。
可以被提及的杂原子包括磷、硅、硼，并且优选地是氧、氮和硫。
为了避免产生疑惑，在此指出一个基团(例如，C1-6烷基)可以由一个或多个取代基(例如，选自Y1)取代的情况下，那么这些取代基(例如由Y1定义)是彼此独立的。即，此类基团可以由相同的取代基(例如，由Y1定义)或不同的取代基(由Y1定义)取代。
在此提及的所有个体特性(例如，优选特征)可以独立地或与在此提及的任何其他特征(包括优选特征)组合地采用(因此，优选特征可以与其他优选特征结合或独立于它们地采用)。
技术人员将理解为本发明主题的本发明的化合物包括稳定的那些。即，本发明的化合物包括足够鲁棒以承受从例如一种反应混合物分离至一个有用纯度的那些。
术语“FabI”为本技术领域所认可的并指细菌酶，据认为该酶在涉及细菌脂肪酸生物合成的各个循环的四个反应的最终步骤中起着烯酰基-酰基载体蛋白(ACP)还原酶的功能。这种酶被认为是广泛分布在细菌中的。
为免生疑，具有化学式(I)的以下化合物(给出的下位概念(Ia)、 (Ib)和(Ic))是在本发明的范围之内：
其中这些整数是如在上文所定义的。为免生疑，R3和R4取代基是任选的(考虑到它们被描述为“浮动的”并且各自可以代表氢)。当R3和R4基团代表一个除氢外的取代基时，那么各自可以被放置在包含X的环上(包括X自身上)的任何位置。
本发明的优选化合物包括那些，其中：
当R1或R2代表卤素时，那么它们优选是F或Cl；
更优选地，R1代表氢或C1-4烷基；
更优选地，R2代表氢或C1-4烷基。
可以被提及的本发明的化合物包括那些，其中当Rx代表环(i)、 (ii)亦或(iii)时，然后那些环代表：
或
即全部都是这样的环，其中该单环或该二环或三环的第一个(芳香族的)环(其附接到具有化学式I的化合物的其余部分)包含两个氮原子(出于1,4-关系)并且其中其余的整数是如在此所定义的。然而，在本发明的实施例(例如一个优选的实施例)中，可以被提及的本发明的化合物包括那些，其中：
当Rx代表环(i)、(ii)亦或(iii)时，那么那些环代表
或
其中(在每一情况下)，这些整数是如在此所定义的。因此，优选的是这些环是其中Xx代表C的那些。
本发明的优选化合物包括那些，其中：
R3代表氢(或不存在)；
该键代表一个双键并且X代表C(R4)；
该键代表一个单键并且X代表N(R4)。
因此，这些优选的包含X的环是：
其中前述基团中的两个是外消旋的并且其他两个是对映异构体 (但是其中在环接点上总是一种顺式关系)。并且特别地，以下是优选的：
此外，本发明的一个分开的实施例中，以下相关的外消旋(顺式) 的包含X的环对映异构体是优选的：
本发明的优选化合物因此包括那些，其中：
当X代表C(R3)(R4)时，那么R3代表氢；
更优选地，X代表C(R4)或N(R4)(并且X尤其代表C(R4))；
该“浮动的”R3代表在包含X的环的任何位置(例如在邻近X 的任一位置)上的一个取代基；
R3代表氢、卤素、-O-C1-3烷基或C1-3烷基，或更优选R3代表氢 (即不存在)；
每个R10代表C1-6烷基(例如C1-3烷基)，其可以被一个或多个卤素原子取代，但是其优选未被取代；
该“浮动的”R4代表在包含X的环的任何位置(例如在邻近X 的任一位置)上的一个取代基；
当R4代表在邻近X的任一位置的一个取代基时，那么优选的是氢、卤素、-O-C1-3烷基或C1-3烷基，然而，在此上下文中R4优选的是氢(即邻近X没有R4取代基)；
当X代表C(R3)(R4)、C(R4)或N(R4)(例如当X代表C(R4)或N(R4)、尤其C(R4)时)时，那么R4优选地代表一个除氢之外的取代基(即卤素或-T1-R20)，例如在此上下文中，R4优选代表-T1-R4；
优选的是至少有一个代表-T1-R4的R4取代基存在(例如优选的是 X代表C(R3)(R4)、C(R4)或N(R4)(尤其C(R4)或N(R4))，其中R4代表-T1-R4。
本发明优选的化合物包括那些，其中X代表C(R4)或N(R4)(尤其C(R4))，并且在此上下文中，R4代表-T1-R20。在此上下文中，优选的是：
每个Y1独立地代表代表卤素或-O-C1-3烷基(任选地被氟取代)；
每个Y2独立地代表卤素、-O-C1-3烷基或C1-3烷基(其中后面两个基团是任选地被氟取代)；
每个R30独立地代表氢或C1-4(例如C1-3)烷基；
当Y1代表芳基或杂芳基时，那么这些基团优选地代表在上文中所定义的那些(例如苯基或包含1、2或3个杂原子的5-或6-元芳香基团)，其中芳基或杂芳基基团是任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤素、-OCH3和CH3(但是其优选未被取代)；
T1代表-O-、-C(O)-或优选一个直接键；
R20可以代表(例如当X代表N(R4)并且R4是-T1-R20时，其中T1是一个直接键)C1-6烷基(例如包含一个双键，优选形成例如 -CH2-CH＝CH2)；
R20最优选代表芳基或杂芳基，两者均任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自Y2；
当R20代表芳基时，它优选地代表任选经取代的苯基；
当R20代表杂芳基时，它优选代表包含1、2或3个杂原子、任选经取代的5-或6-元单环芳香族基团。
优选的R20基团包括苯基和包含一个或四个杂原子(并且优选包含一个或两个杂原子)的5-或6-元单环杂芳基基团，这样形成例如噻吩基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基或类似物。特别优选的R20基团包含苯基(例如未被取代的苯基或甲氧基苯基，诸如2-甲氧基苯基)、噻吩基(例如3-噻吩基或2-噻吩基)、噻唑基(例如2-噻唑基)、吡啶基(例如4-吡啶基或3-吡啶基)和吡唑基(例如 5-吡唑基，诸如1-甲基-5-吡唑基)。
R4(当存在于N(R4))上时可以代表C1-6烷基(例如-CH2-CH＝CH2)，然而，最优选的R4基团(例如当X代表C(R4)或N(R4)时，存在于X 上)由以下来代表：
本发明另外的优选化合物包括那些,其中对于其中Rx代表选项(i) 的本发明的化合物：
没有Ry1基团存在(即有一个代表氢的Ry1基团)或有一个代表 -CN、-O-C1-6烷基(例如-O-C1-3烷基，诸如-OCH3)或C1-6烷基(例如C1-3烷基，诸如甲基)的Ry1取代基存在；
Ry2和Ry3中的一个代表氢并且另一个代表-Q1-R5；
Q1代表一个直接键或优选-C(O)-；
R5代表氢、C1-6烷基(任选地被一个或两个(例如一个)取代基取代，这些取代基选自＝O和Q2)或芳基或杂芳基(其中后面的两个基团任选地被一个或两个(例如一个)取代基取代，这些取代基选自 Q3)；
当R5代表C1-6烷基时，它优选的是未被取代的(例如-CH3)或被一个Q2取代基(遗迹一个任选的＝O取代基，这样形成例如 -(CH2)2-C(O)-Q2)取代；
当R5代表任选经取代的芳基时，那么它优选的是苯基，更优选的是未被取代的苯基；
当R5代表任选经取代的杂芳基时，那么它优选地是包含1、2或 3个(例如一个)杂原子(优选地选自氧、氮和硫)的5-或6-元芳香族基团，这样形成例如吡啶基(诸如3-吡啶基、4-吡啶基或2-吡啶基) 或呋喃基(例如3-呋喃基)；
Q2代表-OC1-3烷基或任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基 (例如吡啶基，诸如4-吡啶基)；
Q3代表卤素(例如氯、氟、溴或碘)、C1-6(例如C1-3)烷基(例如甲基)或-OC1-6烷基(例如-OC1-3烷基，诸如-OCH3)。
在本发明的一个特别优选的方面中，Ry2和Ry3的一个代表氢并且另一个代表-Q1-R5，其中：
(i)R5如在此所定义的可以代表C1-6烷基。在本发明的这个方面中，特别优选的是C1-6烷基基团被一个Q2基团取代，其中Q2代表任选经取代的芳基或杂芳基,如在此所定义的；
(ii)R5代表任选经取代的芳基或杂芳基,如在此所定义的。
-Q1-R5基团可以代表氢(并且因此-N(Ry2(Ry3)可以代表-NH2)。然而，优选的-Q1-基团包括-C(O)-，并且优选的R5基团包括-CH3和以下基团：
其中如在此通过Q3所定义的，“浮动的”Q3取代基代表该环上的一个或多个取代基。
特别地，优选的-Q1-R5基团是包含芳香族环的那些。
本发明另外的优选化合物包括那些,其中对于其中Rx代表选项 (ii)的本发明的化合物：
Z1代表-X3-S-X3a-或更优选的是-X1-O-X1a-或-X2-N(Rz3)-X2a-；
X1代表-C(Rz4)(Rz5)-或一个直接键；
X1a代表一个直接键或-C(Rz1)(Rz2)-
X2代表一个直接键、-C(O)或-C(Rz4)(Rz5)-；
X2a代表-C(Rz1)(Rz2)-或-C(O)-C(Rz1)(Rz2)-；
Z1代表：
(i)-X1-O-X1a-，其中X1之一代表-C(Rz4)(Rz5)-并且X1a代表一个直接键，或X1代表一个直接键并且X1a代表-C(Rz1)(Rz2)-；
(ii)-X1-O-X1a-或-X2-N(Rz3)-X2a-，其中X1和X2中的每个代表 -C(Rz4)(Rz5)-并且X1a和X2a中的每个代表-C(Rz1)(Rz2)-；
(iii)-X2-N(Rz3)-X2a-，其中X2代表-C(O)-并且X2a代表 -C(Rz1)(Rz2)-；或
(iv)-X2-N(Rz3)-X2a-，其中X2代表一个直接键并且X2a代表 -C(O)-C(Rz1)(Rz2)-；
Rz3代表氢或C1-4烷基(例如甲基)；
Rz1、Rz2、Rz4和Rz5各自独立地代表氢、C1-4烷基(例如甲基或异丙基)或杂环烷基(例如包含一个或两个(例如一个)杂原子(优选选自氮、氧和硫)的一种5-或6-元杂环烷基基团)，并且其优选经由一个碳原子被附接,例如未被取代的4-哌啶基)；
Z1优选代表-CH2-O-、-O-CH2-、-O-C(CH3)2-、-CH2-N(H)-CH2、 -CH2-O-CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2、-O-C(H)(异丙基)-、-C(O)-N(H)-CH2、 -N(H)-C(O)-C(CH3)2-或-O-C(H)(4-哌啶基)。
当Rx代表选项(ii)时，该优选的基团是
其中这些二环如在此所定义的可以被任选地取代。在一些结构中，任选的取代基被描述(例如甲基、异丙基、哌啶基)并且因此以上所描述的Rx基团优选的是那种确切的结构(即如果被描述为这样的话是未被取代的或被如所指示的具体取代基取代的)。
本发明另外的优选化合物包括那些,其中对于其中Rx代表选项 (iii)的本发明的化合物：
Z2代表-C(Rz6)(Rz7)-或-C(O)-；
Z3代表一个直接键或-CH2-；
Z2和包含Z3的环是这样一种，其中：
(i)Z2代表-C(Rz6)(Rz7)-并且Z3代表一个直接键；
(ii)Z2代表-C(Rz6)(Rz7)-并且Z3代表-CH2-；
(iii)Z2代表-C(O)-并且Z3代表一个直接键；
Rz6和Rz7独立地代表氢；
Rz8代表氢(即A环是另外未被取代的)或代表任选地被＝O和 -O-C1-4烷基取代的C1-6(例如C1-4)烷基(例如乙基)，这样形成例如一个
-C(O)-CH3基团、-C(O)-OCH2CH3基团或一个-C(O)O-叔丁基基团；
该“A”环是这样一种，其优选地代表：
(i)任选地包含一个另外的杂原子(例如氮、氧或硫)的一种 5-或6-元杂环烷基基团，这样形成例如吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或哌嗪基；
(ii)任选地包含一个或两个另外的杂原子(例如选自氮、氧和硫)的一种5-或6-元杂芳基环，这样形成例如咪唑基、三唑基(例如 1,2,4-三唑基)或吡唑基。
当Rx代表选项(iii)时，该优选的基团是：
其中这些三环如在此所定义的可以被任选地取代。然而，优选地，Rx基团是正如以上所描述的那些，即进一步未被取代的或包含如所描述(例如通过Rz8)的具体取代基。
具有化学式(I)的化合物可以通过以下项的反应来制备：
(i)一种具有化学式(II)的化合物，
其中虚线、X、R3和R4是如在上文中所定义的，与一种具有化学式(III)的化合物进行反应，
其中R1、R2和Rx是如在上文中所定义的，例如在偶联反应条件下、例如在适合的偶联试剂(例如1,1’-羰基二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(或其盐酸盐)、 N,N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟 -磷酸酯、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六-氟磷酸酯(即 O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸酯)、苯并三唑 -1-基氧基三-吡咯烷基鏻六氟磷酸酯、溴-三-吡咯烷基鏻六氟磷酸酯、 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四-氟碳酸酯、1-环己基碳二亚胺-3-丙基氧基甲基聚苯乙烯、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′- 四甲基脲鎓六氟磷酸酯、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸酯)存在下，任选地在适合的碱(例如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺、二甲基氨基吡啶、二异丙胺、氢氧化钠、叔丁醇钾和/或二异丙基胺基锂(或其变体))及适当的溶剂(例如四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二噁烷或三乙胺)存在下。此类反应可以在一种另外的添加剂(诸如 1-羟基苯并三唑水合物)存在下进行。可替换地，羧酸基团可以在标准条件下被转化为相应的酰氯(例如在SOCl2或草酰氯存在下)，然后例如在与上述那些相似的条件下，该酰氯与具有化学式(II)的化合物反应。还可替代地，当羧酸酯基团被转化为羧酰胺时，该反应可以在诸如三甲基铝的适合的试剂(以及相关的具有化学式(II)的化合物)存在下进行；
(ii)一种具有化学式(IV)的化合物，
其中虚线、X、R3、R4、R1和R2是如在上文中所定义的，与一种具有化学式(V)的化合物进行反应，
Xa1-Rx(V)
其中Xa1表示一个合适的离去基团，例如一个合适的卤素基团(例如氯基、碘基并且尤其是溴基)，在合适的反应条件下反应,例如在金属催化剂偶联反应条件下(例如，贵金属偶联反应条件，其中该贵金属是例如基于钯的)，特别是在优选地使用以下基于钯的催化剂的赫克(Heck)反应条件下：例如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物、等等 (优选地该催化剂是醋酸钯)，例如任选地在一种适当的溶剂(例如乙腈、等等)、碱(例如胺碱，例如N,N-二异丙基胺、等等)以及一种配体(例如，三苯基膦、三-O-甲苯基膦、等等)的存在下。该反应可以在密封管中和/或在微波中进行；
(iii)既有的具有化学式(I)的化合物的修饰，例如通过标准官能团的转换或转换为标准官能团(例如-N(H)-基团通过酰化转化为 -N(-C(O)-烷基)-基团等等)。
具有化学式(II)的化合物(其中邻近X的键是一个双键，X代表C(R4)并且R4是一个芳香族基团)可以通过以下项的反应来制备：一种具有化学式(VI)的化合物，
或其一种经保护的衍生物(例如经氨基保护的衍生物，例如 -N-Boc衍生物)，其中Xa2代表一种适合的离去基团(诸如诸如碘、溴、氯)或一种磺酸盐基团(例如-OS(O)2CF3，一种全氟丁磺酸根或类似物)，并且R3和R4是如在上文中所定义的，与一种具有化学式 (VII)的化合物进行反应，
Ar-Xa3 (VII)
其中Ar代表一种R4可以代表的芳香族基团(芳基或杂芳基)，并且Xa3代表一种适合的基团，诸如-B(OH)2、-B(ORwx)2或-Sn(Rwx)3，其中每个Rwx独立地代表C1-6烷基基团，或在-B(ORwx)2的情况下，各个的Rwx基团可以被连接到一起以形成一种4-至6-元环基团(诸如 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基基团)，由此形成例如一个频哪醇硼酸酯基团。该反应可以在一种适合的催化系统(例如一种金属(或一种盐或其络合物)，诸如Pd、CuI、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、 Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4(即四(三苯基膦)钯)、Pd2(dba)3和/或NiCl2 (优选的催化剂包括钯))并且任选一种配体(诸如PdCl2(dppf).DCM、 t-Bu3P、(C6H11)3P、Ph3P、AsPh3、P(o-Tol)3、1,2-双(二苯基膦基)乙烷、 2,2'-双(二-叔丁基膦基)-1,1'-二苯基、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-二-萘基、 1,1’-双(二苯基-膦基-二茂铁)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷、双二苯基膦或其一种混合物)的存在下，与一种适合的碱(诸如、Na2CO3、K3PO4、Cs2CO3、NaOH、KOH、K2CO3、CsF、Et3N、(i-Pr)2NEt、t-BuONa或 t-BuOK(或其混合物)；优选的碱包括Na2CO3和K2CO3)一起，在一种适合的溶剂(诸如二噁烷、甲苯、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、乙二醇二甲醚，水、二甲基亚砜、乙腈、二甲基乙酰胺、N- 甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物(优选的溶剂包括二甲基甲酰胺和二甲氧基乙烷))中进行。该反应可以例如在室温或以上(例如在高温，诸如在溶剂系统的大约回流温度下)进行。该反应可以在闭合的反应器或微波中在高温下进行。
具有化学式(III)的化合物可以通过以下项的反应来制备：一种具有化学式(VIII)的化合物，
或其一种衍生物(例如其酯，诸如-C(O)O-叔丁基)，其中R1和 R2是如在上文中所定义的，与一种如在上文中所定义的具有化学式 (V)的化合物进行反应，例如在诸如在上文中描述的那些(制备具有化学式(I)的化合物、加工步骤(ii))的反应条件下，例如DIPEA、Pd(OAc)2、三-O-甲苯基膦。
具有化学式(IV)的化合物可以通过以下项的反应来制备：一种如在上文中所定义的具有化学式(II)的化合物，与一种具有化学式 (IX)的化合物进行反应，
其中Xa4代表一种适合的离去基团，例如一种磺酸盐、氯、碘或溴(尤其氯)，在标准的反应条件下，诸如在一种适合的碱(例如胺碱，诸如三乙胺)和一种适合的溶剂(例如二氯甲烷)存在下。
具有化学式V(其中Rx代表环(i)并且Xx代表N)的化合物可以通过以下项的反应来制备：一种具有化学式(IXA)的化合物，
其中Ry2和Ry3是如在上文中所定义的(例如都代表氢)并且Ry1是如在上文中所定义的(例如有一个Ry1取代基是α至-N(Ry2)(Ry3)基团，例如其中Ry1代表-COO-乙基)，通过卤化作用，例如通过在一种适合的卤化物源(例如溴离子源包括N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和溴，碘离子源包括碘、二碘乙烷、二碘四氯乙烷或优选N-碘代丁二酰亚胺，并且氯离子源包括N-氯代琥珀酰亚胺、氯及一氯化碘)存在下反应，例如在一种诸如乙腈的适合的溶剂(例如在一种诸如乙腈的适合的溶剂存在下的NBS)存在下。
具有化学式(V)(其中Rx代表选项(ii)，即该二环如在上文中所定义的)的化合物可以通过以下项的分子内环化作用来制备：一种具有化学式(X)的化合物，
其中“Alk”代表烷基基团(例如C1-6烷基，诸如乙基)，X代表-O-或-N(Rz3)-、并且剩余的整数(Xx、Xa1、Rz1、Rz2、Rz3、Rz4和 Rz5是如在上文中所定义的)，在例如多种反应条件下,比如在一种适合的碱(例如NaH)和适合的溶剂(例如DMF)存在下。
具有化学式(V)的化合物(其中Rx代表选项(ii)，即一个二环，其中X1和X2代表一个直接键)可以通过以下项的反应来制备：一种具有化学式(XI)的化合物，
其中这些整数是如在上文中所定义的，与一种具有化学式(XII) 的化合物进行反应，
其中Xa5代表一种适合的离去基团，诸如氯、碘或溴(尤其溴)，并且其他的整数(Rz1、Rz2和Alk)是如在上文中所定义的，例如在多种反应条件下,比如在一种适合的碱(例如NaH)和适合的溶剂(例如 DMF)存在下。相应的具有化学式(V)的化合物(其中Xa1不存在(即代表氢))还可以相应地被制备(从相应的具有化学式(XI)的化合物，其中Xa1不存在，即代表氢)。
具有化学式(V)的化合物(其中Xa1代表卤素(例如溴))可以通过一种化合物的反应来制备,该化合物对应于具有化学式(V)的化合物,但是其中Xa1代表氢，在适当的反应条件下，例如包含卤化物(例如溴)离子源的那些，例如提供一种碘离子源(包括碘、二碘乙烷、二碘四氯乙烷或优选N-碘代琥珀酰亚胺)、一种溴离子源包括N-溴代琥珀酰亚胺和溴)及一种氯离子源(包含N-氯代琥珀酰亚胺、氯和一氯化碘)的亲电子试剂，例如在一种适合的溶剂的存在下。
具有化学式(V)的化合物(其中Rx是选项(iii)，即一个三环(例如其中Z3是一个直接键))可以通过以下项的分子内环化作用来制备：一种具有化学式(XII)的化合物，
其中这些整数是如在上文中所定义的，例如在多种反应条件下, 比如在一种适合的碱(例如NaH)和适合的溶剂(例如DMF)存在下。
具有化学式(VI)的化合物(其中Xa2代表-O-S(O)2CF3)可以通过以下项的反应来制备：一种具有化学式(XIII)的化合物，
或其一种经保护的衍生物，例如通过在一种适合的碱(例如一种胺碱，诸如LDA，或类似物)的存在下反应，其可以首先制备并且将具有化学式(XIII)的化合物添加至其，在低温(例如在约-78℃)下、在例如惰性溶剂(例如无水极性无质子溶剂，诸如无水THF)存在下，随后添加N-苯基-三氟甲烷磺酰亚胺或类似物。
具有化学式(X)的化合物可以通过以下项的反应来制备：一种具有化学式(XIV)的化合物，
其中Xa5代表一种适合的离去基团，诸如溴、氯或碘(尤其溴)，并且其他的整数是如在上文中所定义的，与一种具有化学式(XV)的化合物进行反应，
其中这些整数是如在上文中所定义的，在例如存在一种合适的碱 (例如一种胺碱，诸如三乙胺)和一种适合的溶剂(例如DMF)的条件下，该反应可以在高温下、例如在密封管中和/或在微波中进行。
具有化学式(XII)的化合物可以例如在与涉及制备具有化学式 (X)的化合物(即一种具有化学式(XIV)的化合物与一种具有化学式 (XV)的化合物的反应)所描述的那些相似的条件下来制备，但是其中具有化学式(XV)的化合物的“-X-H”基团(例如氨基基团)与用于制备具有化学式(XII)的化合物的“A”环的-N(H)-基团相对应。
具有化学式(XIII)的化合物可以通过相应烯酮的双键的还原作用来制备。
某些中间体化合物可以是可商购的，可以在文献中是已知的，或可以通过与在此所描述的程序类似或通过常规的合成程序、根据标准的技术、使用适当的试剂和反应条件从可获得的起始材料中来获得。
在本发明的最终化合物或相关的中间体上/中的某些取代基可以在以上所述的程序之后或过程中，通过那些本领域普通技术人员所熟知的方法被修饰一次或多次。此类方法的实例包含取代、还原、氧化、烷化、酰化、水解、酯化、醚化、卤化或硝化。
本发明的化合物可以使用常规技术(例如重结晶，适当时在标准的条件下)从它们的反应混合物中分离。
本领域技术人员将理解，在上述和在下文程序中，可能需要通过保护基对中间体化合物的官能团进行保护。
此类保护的需要将取决于远端官能度的性质和制备方法的条件而变化(并且该需求可以由本领域的普通技术人员容易确定)。适合的氨基保护的基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧基羰基(CBz)、9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)和2,4,4-三甲基戊烷-2-基(其可以在酸存在下(例如在水/乙醇(例如MeOH) 中的HCl，或类似物)，通过反应而脱保护)。这样的保护的需要容易由本领域普通技术人员确定。例如-C(O)O-叔丁酯基团可以用作对于 -C(O)OH基团的保护基团，并且因此前者例如通过在一种弱酸(例如 TFA，或类似物)存在下反应可以被转化为后者。
官能团的保护和脱保护可以在上述方案中的反应步骤之前或之后进行。
保护基团可以根据本领域普通技术人员所熟知的和如在下文中所描述的技术而去除。例如，在此所描述的经保护的化合物/中间体可以使用标准的脱保护技术被化学转化为未保护的化合物。
所涉及的化学类型将指示保护基团的需求和类型以及用于完成合成的次序。
保护基团的使用被完全描述于“有机合成中的保护基团” (“Protective Groupsin Organic Synthesis”)，第3版，格林(T.W. Greene)&沃尔茨(P.G.M.Wutz)，威力跨学科(Wiley-Interscience) (1999)。
如在上文所述的方法中制备的具有化学式(I)的化合物能够以对映异构体的外消旋混合物的形式合成，这些对映异构体可以遵循领域中已知的拆分规程而得以彼此分离。那些以外消旋形式获得的具有化学式(I)的化合物可以通过与合适的手性酸发生反应而转化成相应的非对映异构体盐的形式。所述非对映异构盐形式随后例如通过选择性或分步结晶法分离，且通过碱使对映异构体从其中释出。将具有化学式(I)的化合物的对映异构体形式进行分离的可替代的方式涉及使用了手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。优选地，如果希望一个特定的立体异构体，所述化合物将通过立体专一制备方法而合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
在此描述的化合物是FabI酶的抑制剂，如在此通过实例所证明的。鉴于这些FabI酶抑制特性，在此描述的这些化合物因此对于治疗细菌感染可以是有用的。例如，这些化合物可用于治疗细菌感染，例如上呼吸道感染(例如中耳炎、细菌性气管炎、急性会厌炎、甲状腺炎)、下呼吸道(例如脓胸、肺脓肿)、心(例如感染性心内膜炎)；胃肠道(例如分泌性腹泻、脾脓肿、腹膜后脓肿)、CNS(例如脑脓肿)、眼睛(例如眼睑炎、结膜炎、角膜炎、眼内炎、隔膜前和眼眶蜂窝组织炎、泪囊炎)、肾及尿道(例如附睪炎、肾内和肾周围脓肿、中毒性休克综合征)、皮肤(例如脓疱病、毛囊炎、皮肤脓肿、蜂窝组织炎、伤口感染、细菌性肌炎)，及骨骼和关节(例如败血性关节炎、骨髓炎)。此外，与已知的抗生素组合的这些化合物可以是有用的。
因此，本发明也涉及用作为药物，特别是用于治疗细菌感染，特别是由表达FabI酶的细菌引起的细菌感染的本发明的化合物。因此，本发明的化合物可用于制备治疗细菌感染的药物，特別是由表达FabI 酶的细菌引起的细菌感染。
此外，本发明提供了一种用于治疗细菌感染的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予一种抑制FabI酶的本发明的化合物。
需要治疗的受试者具有细菌感染或者已经暴露于传染性细菌，其症状可以通过给予一个治疗有效量的本发明的化合物来缓解。例如，对于治疗有需要的受试者可以具有一种本发明的化合物可以作为一种治疗剂给药的感染。在另一个实例中，对于治疗有需要的受试者可以具有一种本发明的化合物可以作为预防药的开放性创伤或烧伤。典型地，将治疗已存在生物感染的一位受试者。
受试者可以具有由以下细菌引起的细菌感染：炭疽杆菌、柠檬酸杆菌属、大肠杆菌、土拉弗朗西斯菌、流感嗜血杆菌、单核细胞增多性李斯特氏菌、卡他莫拉菌、结核分枝杆菌、脑膜炎奈瑟菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、沙门氏菌属、沙雷氏菌属、志贺氏菌属、嗜麦芽寡养单胞菌、金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌。优选地，对该受试者治疗(预防性或治疗性地)由表达FabI酶的细菌所引起的细菌感染。
术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”，如在此使用的，是指治愈性、缓和性以及预防性的治疗，包括逆转、减轻、抑制进展，或预防该术语适用的疾病、失调或病症或者这种疾病、失调或病症的一种或多种症状。
本发明的化合物的“治疗有效量”是指当给予需要治疗的受试者时，改进受试者的预后(例如延迟与细菌感染相关的一种或多种受试者症状的发作和/或降低其严重性)的量。有待给予受试者这种披露的化合物的量将取决于具体的疾病、给药方式以及受试者的特征，如总体健康、其他疾病、年龄、性别、基因型、体重以及药物耐受性。本领域普通技术人员将能够取决于这些以及其他因素确定适当的剂量。
可以在几种生物测定法的一种测定中对这些化合物进行测试，以确定具有给定药理作用所需要的化合物浓度。
另外，本发明提供包括至少一种药学上可接受的载体和治疗有效量的本发明的化合物的药物组合物。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的碱或酸加成盐形式的特定化合物(作为活性成分)与至少一种药学上可接受的载体紧密混合，所述载体依照给药所需的制剂形式可采用广泛的各种形式。这些药物组合物希望是处于单位剂型，优选适用于口服给药、直肠给药、经皮给药或肠胃外注射。
例如，在制备处于口服剂型的这些组合物中，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆剂、酏剂以及溶液的情况下，可以使用任何常用的液体药物载体，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或者如在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，使用固体药物载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外注射组合物，药物载体将主要包括无菌水，但可以包括其他成分来用于改进活性成分的溶解性。可注射溶液可以例如通过使用一种包括盐溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物的药物载体来制备。也可通过使用合适的液体载体、助悬剂等制备可注射悬浮液。在适用于经皮给药的组合物中，药物载体可以任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与小比例的不会对皮肤造成显著有害影响的合适的添加剂组合。可以选择所述添加剂以便促进活性成分的皮肤给药和/或有助于制备所希望的组合物。这些局部用组合物可以按多种方式给予，例如作为透皮贴剂，点涂剂或软膏。由于具有化学式(I)的化合物的加成盐与相应的碱形式相比有增加的水溶性，显然更适合用在水性组合物的制备中。
这点对于配制处于便于易于给药和剂量均匀的剂量单位形式的本发明的药物组合物是尤其有利的。如在此所用的“剂量单位形式”是指适用于作为单位剂量的物理离散单位，每个单位含有经计算可以与所需的药物载体结合来产生希望的治疗效果的预定量的活性成分。此类剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂(teaspoonfuls)、汤匙剂(tablespoonfuls)等以及其分隔的多个。
对于口服给药，本发明的药物组合物可以采取固体剂型的形式，例如片剂(可吞咽及可咀嚼的形式)、胶囊或软胶囊，它们是由常规手段制得的，采用药学上可接受的赋形剂和载体，如结合剂(如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)、填料(如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙等)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等)、崩解剂(如马铃薯淀粉、淀粉乙醇酸钠等)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)等。此类片剂还可通过本领域熟知的方法来进行包衣。
用于口服给药的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的的形式，或其可以被配制成一种在使用前与水和/或其他合适的液体载体混合的干产品。这样的液体制剂可以常规的方法，任选用药学上可接受的添加剂例如助悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化食用油)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非-水性载体(例如杏仁油、油酯或乙醇)、甜味剂、调味剂、掩蔽剂和防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯或对-羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)来制备。
在本发明的药物组合物中有用的药学上可接受的甜味剂优选地包括至少一种强烈的甜味剂，例如阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、环拉酸钠、阿力甜、双氢查耳酮甜味剂、莫内林、甜菊苷、三氯蔗糖(4,1',6'- 三氯-4,1',6'-三脱氧半乳蔗糖)或，优选地糖精、糖精钠或钙，以及任选地至少一种填充型甜味剂，例如山梨糖醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、氢化的葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。强力甜味剂方便地以低浓度使用。例如，在糖精钠的情况下，所述浓度的范围可以是从最终制剂的约0.04％至0.1％(重量/体积)。该填充型甜味剂可以在较大的以下浓度范围内有效地使用：从约10％至约35％，优选从约10％至15％(重量/体积)。
可以掩盖在低剂量制剂中的苦味成分的药学上可接受的调味剂优选是果味调味剂，如樱桃、覆盆子、黑醋栗或草莓调味剂。两种调味剂的组合可以产生非常好的效果。在高剂量制剂中，可以需要较强的药学上可接受的调味剂，如焦糖巧克力、冰薄荷、迷幻剂(Fantasy) 等等。每种调味剂可以按范围为从约0.05％至1％(重量/体积)的浓度存在于最终组合物中。可有利地使用所述强调味剂的组合。优选地，使用在配制品的环境下不会出现任何味道和/或颜色的改变或丢失的调味剂。
本发明的化合物可经配制供通过注射，方便地静脉内、肌肉内或皮下注射，例如以大剂量推注或连续静脉内输注以经胃肠外给药。用于注射的制剂可以单位剂型存在，例如以安瓿或包括添加的防腐剂的多剂量容器存在。它们可采用在油性或水性媒介中的悬浮液、溶液或乳液形式，并可含有配制剂例如等渗剂、助悬剂、稳定剂和/或分散剂。作为选择，活性成分可以粉末的形式存在供在使用前与适合的媒介，例如无菌、无热源水混合。
本发明的化合物也可配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，其例如含有常规的栓剂基质例如可可脂和/或其它甘油酯。
对与FabI酶的抑制有关的抗细菌疾病的治疗熟练的技术人员会很容易地从下文呈现的测试结果中确定本发明的化合物的治疗有效量。一般而言，预计治疗有效剂量应从约0.001mg/kg至约50mg/kg 所欲治疗的患者体重，更优选地从约0.01mg/kg至约10mg/kg体重。可以适当地将治疗有效剂量以两个或更多个子剂量以适当的间隔在一天内给药。所述子剂量可以被配制成单位剂型，例如每个单位剂型含有的活性成分是从约0.1mg至约1000mg，更特别地是从约1至约500mg。
如本领域技术人员所熟知的，给药的精确剂量和频率取决于所用的特定本发明的化合物、所欲治疗的特定病症、所欲治疗的病症的严重度、特定病患的年龄、体重及一般的身体状况以及病患可能服用的其它医药而定。此外，所述“治疗有效量”可被降低或增加，这取决于接受治疗的患者的反应和/或取决于开出本发明的化合物的医生的评估。因此，上文提及的有效日剂量范围仅具有指导意义。
本发明的/具有化学式(I)的化合物，无论是用于上述适应症或其它适应症可以具有比先有技术已知化合物更有效、毒性更低、作用时间更长、更强效、产生更低副作用、更容易吸收，和/或具有更佳的药物动力学特性(例如更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)的优点，和/或具有优于先有技术已知化合物的其它有用的药理、生理或化学性质。
例如，本发明的/具有化学式(I)的化合物可具有这样的优点，即它们具有良好或改良的热动力学溶解度(例如相较于先有技术中已知的化合物；及例如以已知的方法和/或本文中所述的方法来测定)。本发明的/具有化学式(I)的化合物也可具有这样的优点，即它们具有广谱的抗细菌活性(例如与先有技术中已知的化合物相比，具有更广谱的抗细菌活性；及例如以已知的试验和/或本文中所述的试验来测定)。本发明的/具有化学式(I)的化合物也可具有这样的优点，即它们具有良好或改良的体内药物动力学及口服生物利用度。它们还可具有这样的优点，即它们具有良好或改良的体内疗效。例如，本发明的化合物可以适应于静脉内配制品/给药，并且因此当在静脉内给药时可以展现出改进的体内疗效。
实验部分
缩写
“DMF”定义为N,N-二甲基甲酰胺，“DCM”或“CH2Cl2”定义为二氯甲烷，“MeOH”定义为甲醇，“EtOH”定义为乙醇，
“MgSO4”定义为硫酸镁，并且“THF”定义为四氢呋喃，
“AcOEt”或“EtOAc”被定义为乙酸乙酯，“DIPEA”被定义为二异丙基乙胺，“EDCI”被定义为N'-(乙基碳亚胺基)-N,N-二甲基 -1,3-丙二胺一氢氯化物，“HOBT”被定义为1-羟基-1H-苯并三唑，“DIPA”被定义为二异丙胺，“K2CO3”被定义为碳酸钾，“TFA”被定义为三氟乙酸，“NH4OH”被定义为氢氧化铵，“NaHCO3”被定义为碳酸氢钠盐，“Et2O”被定义为二乙醚，“Na2SO4”被定义为硫酸二钠盐，“CH3CN”被定义为乙腈，“NaOH”被定义为氢氧化钠，“n-BuLi”被定义为正丁基锂，“i-PrOH”被定义为异丙醇，“Pd(OAc)2”被定义为乙酸钯，“DMA”被定义为二甲基乙酰胺，“Et3N”被定义为三乙胺，SFC被定义为超临界流体色谱。
立体化学表述
具有化学式(I)化合物具有如下所示的至少二个不对称碳原子，其中这些不对称碳原子用*来识别：
由于在二个成环的五元环的系统中的环张力，仅可制备‘顺式’形式而非‘反式’形式。
具有化学式(I)的化合物，其中两个成环的五元环的系统具有‘顺式’-构型。
每个以上所描述的“顺式”化合物由两个对映异构体的外消旋混合物组成，并且粗体键或虚线键已被用来指示这种相对的立体化学构型。
假如此类的一个“顺式”化合物被分为其两个单独的对映异构体，将单一对映异构体的立体化学构型指定为指示一种相对立体化学的 R*或S*。因此，一种被指定为(R*，S*)的单一对映异构体可以具有绝对的(R，S)构型或(S，R)构型。如果单一对映异构体中的具体手性碳原子的绝对立体化学为已知的，该粗体键和虚线键可以楔形键替代，指示该化合物为具有已知绝对立体化学的单一对映异构体。
同样原则适用于Rx可以代表的那种稠环。
实例的合成
其中Rx代表环(i)的最终化合物的合成
最终化合物C的合成
实例A-制备中间体A
实例A(i)
制备中间体(A1)
将烯丙基-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(CAS 147528-20-9，45g， 0.23mol)、羰基钴(17.5g，46.1mmol)和1,1,3,3-四甲基-2-硫脲(36.6 g，0.277mol)在甲苯(1.8L)中的溶液进行搅拌并且在高压灭菌器中在CO压力(2-3巴)、在70℃下加热5小时。将所得混合物通过硅藻土短垫过滤并蒸发至干。将残余物吸收在DCM中并且通过硅藻土短衬过滤以获得一种澄清溶液。将其蒸发至干，得到85.7g的粗残余物。将其通过制备型液相色谱法(硅胶20-45μm，1000g，流动相梯度DCM/AcOEt从95/5至80/20)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂，给出36.5g中间体(A1)。
制备中间体(A2)
将中间体(A1)(37.6g，0.168mol)和10％钯炭(7.5g)在乙酸乙酯(750ml)中的混合物在闭式容器反应器中在3巴、在室温下氢化30分钟。将所得混合物通过硅藻土短垫过滤并蒸发至干，得到38.2g 的中间体(A2)。
制备中间体(A3)
在-20℃、在N2气氛下，将在己烷中的1.6M n-BuLi(64ml，0.102 mol)逐滴添加至二异丙基胺(14.3ml，0.102mol)在无水THF(140 ml)中的溶液里，然后将混合物在-20℃下搅拌20分钟。然后在-78℃下添加中间体(A2)(19.1g，84.8mmol)在无水THF(190ml)中的溶液并且将所得混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下，添加N- 苯基-三氟甲烷磺酰亚胺(36.4g，0.102mol)在THF(110ml)中的溶液，然后允许将该混合物达到室温并且搅拌过夜。将该混合物蒸发至干。将残余物吸收在DCM中，用水性NaHCO3溶液洗涤，干燥 (MgSO4)并且蒸发至干以给出27.7g的中间体(A3)。
制备中间体(A4)
将中间体(A3)(9.3g，26.0mmol)和苯基硼酸(3.81g，31.2mmol) 在碳酸钾2M(26ml)和乙二醇二甲醚(93ml)的溶液中的溶液用 N2吹扫10分钟，然后添加四三苯基膦-钯(3.0g，2.6mmol)。使用具有输出功率从0到400W范围的一个多模腔微波CEM Mars系统将该闭式反应器在80℃下加热30分钟。将生成的溶液冷却至室温，添加水和EtOAc，将有机层分离，以水和然后盐水洗涤，干燥(MgSO4) 并蒸发至干。通过快速色谱法在硅胶(330g，15-40μm，从100/0至 80/20的庚烷/EtOAc)上进行残余物的纯化。收集纯的级分并蒸发至干以提供4.3g的中间体(A4)。
制备中间体(A5)
将三氟乙酸(44ml)逐滴添加到中间体(A4)(14.5g，50.8mmol) 在CH2Cl2(44ml)中的溶液里。将所得溶液在室温下搅拌30min，然后将该混合物冷却至5℃。缓慢添加NaOH 3N直至该混合物是碱性，将该混合物用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层用NaOH 3N洗涤，然后用水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发以给出8.8g的中间体(A5) 的外消旋化合物。
制备中间体(A6)和(A7)
将中间体(A5)通过手性SFC在(CHIRALPAK AD-H 5μm 250x 20mm)上纯化和拆分。流动相(0.3％异丙胺，73％CO2，27％iPrOH)。收集纯的级分并且去除溶剂以给出3.9g的中间体(A7)(R*，S*) ([α]D 20＝-53.19°(589nm，c 0.3365w/v％，DMF，20℃))和4g 的中间体(A6)(S*，R*)([α]D 20＝+38.6°(589nm，c 0.285w/v％， DMF，20℃))。
中间体(A6)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.43(d,J＝7.6Hz,2H), 7.32(t,J＝7.6Hz,2H),7.20-7.26(m,1H),6.07(d,J＝2.0Hz,1H), 3.30-3.39(m,1H),2.77-2.94(m,4H),2.66(dd,J＝3.0,11.1Hz,1H), 2.58(dd,J＝3.0,11.1Hz,1H),2.46(d,J＝15.7Hz,1H)。
中间体(A7)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.43(d,J＝7.6Hz,2H), 7.32(t,J＝7.6Hz,2H),7.20-7.26(m,1H),6.07(d,J＝2.0Hz,1H), 3.30-3.39(m,1H),2.77-2.94(m,4H),2.66(dd,J＝3.0,11.1Hz,1H), 2.58(dd,J＝3.0,11.1Hz,1H),2.46(d,J＝15.7Hz,1H)。
实例A(ii)
制备中间体(A8)
将中间体(A3)(44.4g，111.82mmol)和3-噻吩硼酸(17.17g，134.19mmol)在碳酸钾2M(112ml)和乙二醇二甲醚(444ml)中的溶液在一个开放容器中用N2吹扫10分钟，然后添加四三苯基膦钯 (12.92g，223.65mmol)。使用具有输出功率从0至400W范围的多模腔微波CEMMARS系统，将该溶液在78℃下加热1小时。将溶液冷却至室温，添加水和EtOAc。将混合物通过硅藻土垫过滤。将有机层分离，用水洗涤，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。通过制备型液相色谱法(硅胶20-45μm，1000g，流动相(80％庚烷， 20％AcOEt))将残余物进行纯化。收集纯的级分并浓缩以给出16g 的中间体(A8)。
将三氟乙酸(14.37ml，186.47mmol)添加到中间体(A8)(5.72 g，18.65mmol)在CH2Cl2(57ml)中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。在0℃下，添加K2CO3(10％水溶液，50ml)并且然后添加K2CO3固体以使该溶液碱化。分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至干。将残余物用制备型液相色谱法纯化(硅胶20-45μm，1000g，流动相(1％NH4OH，93％DCM，7％MeOH))。收集纯的级分并浓缩以给出12g的中间体(A9)。
将中间体(A9)通过手性SFC在(CHIRALPAK AD-H 5μm 250x 20mm)上纯化和拆分。流动相(0.3％异丙胺，80％CO2，20％甲醇)。收集纯的级分并且去除溶剂以给出5.8g的中间体(A11)(R*，S*) ([α]D 20＝-12.4°(589nm，c 0.5w/v％，DCM，20℃))和5.6g的中间体(A10)(S*，R*)([α]D 20＝+9.43°(589nm，c 0.35w/v％，DCM，20℃))。
中间体(A10)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.49(dd,J＝2.5,5.0Hz,1 H),7.31(d,J＝5.0Hz,1H),7.29(d,J＝2.5Hz,1H),5.88(d,J＝1.9Hz, 1H),3.28-3.33(br.s.,1H),2.75-2.87(m,4H),2.61(dd,J＝2.8,10.7Hz, 1H),2.54(dd,J＝3.3,10.9Hz,1H),2.40-2.15(m,2H)。
中间体(A11)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.49(dd,J＝2.5,5.0Hz,1 H),7.31(d,J＝5.0Hz,1H),7.29(d,J＝2.5Hz,1H),5.88(d,J＝1.9Hz, 1H),3.28-3.33(br.s.,1H),2.75-2.87(m,4H),2.61(dd,J＝2.8,10.7Hz, 1H),2.54(dd,J＝3.3,10.9Hz,1H),2.40-2.15(m,2H)。
实例A(iii)
制备中间体(A12)
将中间体(A3)(108g，0.302mol)和吡啶-4-硼酸(49.5g，0.363 mol)在水性碳酸钾2M(302ml，0.604mol)和乙二醇二甲醚(1.1L) 中的溶液用N2吹扫5分钟，然后添加四三苯基-膦钯(34.9g，0.030 mol)，使用具有输出功率从0至800W范围的多模微波(CEMMars 5)将该混合物在78℃下加热1小时，冷却至室温，添加水和EtOAc，分离有机层，用水洗涤，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将残余物通过制备型液相色谱法在(硅胶15-45μm，300g，流动相(0.1％NH4OH，97％DCM，3％iPrOH))上进行纯化。收集纯的级分并去除溶剂以获得47.6g的中间体(A12)。
根据在此所描述的技术将中间体(A12)脱保护以获得中间体 (A13)。
将中间体(A13)通过色谱在ChiralpakAD(20μm，2000g，110 mm)上以流速750ml/min进行纯化和拆分。该流动相是甲醇100％。收集纯的级分并且蒸发至干以给出18.7g的中间体(A15)(R*，S*) (([α]D 20＝+55.75°(589nm，c 0.339w/v％，DMF，20℃))和20.7 g的中间体(A14)(S*，R*)(([α]D 20＝-68.38°(589nm，c 0.253w/v％， DMF，20℃))。
中间体(A14)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.52(d,J＝6.0Hz,2H), 7.41(d,J＝6.0Hz,2H),6.50(s,1H),3.36-3.61(m,4H),2.81-3.02(m, 3H),2.61-2.53(m,1H),1.36(s,9H)
中间体(A15)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.52(d,J＝6.0Hz,2H), 7.41(d,J＝6.0Hz,2H),6.50(s,1H),3.36-3.61(m,4H),2.81-3.02(m, 3H),2.61-2.53(m,1H),1.36(s,9H)
在5℃下，将中间体(A15)(24.8g，86.6mmol)添加至在二噁烷(4M，108ml)中的HCl里，然后将该混合物在室温下搅拌90分钟。将沉淀滤出，用Et2O洗涤并且在70℃、在真空下干燥，21.1g 的中间体(A16)。
类似地从中间体(A14)起始来制备中间体(A17)。
实例A(iv)
制备中间体A19
a)n-BuLi，Et2O，三唑，-78℃至RT，18h；b)HCl，140℃，1h，μw
制备化合物1(中间体A18)
在N2流下，在-78℃将n-BuLi(1.6M在己烷)(40mL，63.92 mmol)逐滴添加到三唑(4.16mL，58.59mmol)在Et2O(50mL)中的溶液里，然后将该混合物搅拌30分钟。添加中间体(A2)(12g， 56.27mmol，在其他专利中描述)在Et2O(50mL)中的溶液，然后将该混合物搅拌并且允许达到室温持续18小时。添加水和EtOAc，分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至干。将残余物(17g)通过色谱法在硅胶(50g，15-40μm，流动相梯度是从80/20 至50/50的庚烷/EtOAc)上进行纯化。收集纯的级分并蒸发至干以提供10g(61％)的中间体A18。
制备中间体A19
使用具有输出功率从0到400W范围的单模微波(拜泰齐 (Biotage)initiator EXP60)、在140℃下将中间体A18(1.05g，3.38 mmol)在37％HCl在水(7mL)中的水溶液里的混合物在密封管中加热1小时。将该反应混合物倒入K2CO310％水溶液中，分离有机层，干燥(MgSO4)并且蒸发至干。产生：0.23g，(35％)。
将水层蒸发至干，将固体悬浮在CH2Cl2中并且搅拌10分钟。将该悬浮液过滤并且将滤液蒸发至干。产生：0.29g，(45％)
收集两种收获物用于纯化，该纯化通过快速色谱法在硅胶(15-40 μm，30g，流动相梯度从100％CH2Cl2至90％CH2Cl2，10％CH3OH， 1％NH4OH)上进行。收集纯的级分并且蒸发至干以提供0.42g(65％) 的中间体A19。
制备中间体A20
以下中间体A20：
是根据在此所描述的方法(例如根据制备中间体A9的方法)来制备的。
实例B-制备中间体B
a)DIPEA，Pd(OAc)2，三-O-甲苯基膦，DMF，ACN，μW；b)HATU， DIPEA，DMF，70℃；c)TFA；HCl(在二噁烷中)，DCM，RT
制备中间体(B3)
制备中间体B1
将2-氨基-5-溴吡啶(4g，23.12mmol)、叔丁基-丙烯酸酯(13.42 mL，92.48mmol)和N,N-二异丙基乙胺(7.64mL，46.24mmol)在 DMF(60mL)和ACN(20mL)中的溶液进行搅拌并且用N2脱气 10分钟。添加乙酸钯(0.52g，2.32mmol)和三-O-甲苯基膦(1.41g， 4.63mmol)并且将该溶液使用具有输出功率从0至800W范围(50％) 的多模腔微波CEM MARS系统在180℃下加热30min。将该反应混合物通过短衬过滤并且用EtOAc洗涤。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干。将残余物通过柱色谱在硅胶 (SiOH 20-45μm，450g，洗脱液：0.1％NH4OH，97％DCM，3％ MeOH)上纯化。产生：中间体B1，一种淡黄色粉末3.55g(70％)
制备中间体B2
将中间体B1(0.8g，3.63mmol)、5-甲烟碱酸(0.9g，6.54mmol)、 O-(7-A氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟-磷酸酯CAS [148893-10-1](2.49g，6.54mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.4mL， 7.99mmol)在无水DMF(16mL)中在70℃下搅拌过夜。将该混合物倾倒入水中。将有机层用CH2Cl2进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物从EtOH中结晶以获得一种浅米色粉末，从而产生：中间体B20.86g(70％)。
制备中间体B3
将三氟乙酸(4.9mL，63.35mmol)添加到中间体B2(0.86g,2.53 mmol)在CH2Cl2(9mL)中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，在减压下进行浓缩并且然后与Et2O研磨，滤出并且在真空下干燥。然后将该残余物在氯化氢(4M在二噁烷中)(8.2mL，32.94 mmol)中研磨，将固体滤出，用Et2O洗涤并且在真空(70℃)下干燥。产生：白色粉末的中间体B3，0.878g，(99％)。
制备中间体B5
制备中间体B4
用与中间体B2相同的方式，从中间体B1和烟酸CAS[59-67-6] 起始来制备中间体B4。产生：0.35g，29％。
制备中间体B5
用与中间体B3相同的方式，从中间体B4起始来制备中间体B5。产生：0.99g，99％。
制备中间体B7
制备中间体B6
用与中间体B2相同的方式，从中间体B1和5-甲氧基烟酸CAS [1044919-31-4]起始来制备中间体B6。产生：0.74g，92％。
制备中间体B7
根据制备中间体B3的方法，从中间体B6起始来制备中间体B7。产生：0.75g，97％。
制备中间体B9
制备中间体B8
用与中间体B2相同的方式，从中间体B1和丁二酸单甲酯CAS [3878-55-5]起始来制备中间体B8。产生：0.76g，65％。
制备中间体B9
用与中间体B3相同的方式，从中间体B8起始来制备中间体B9。产生：0.40g，99％。
制备中间体B11
制备中间体B10
用与中间体B2相同的方式，从中间体B1和3-糠酸CAS[488-93-7] 起始来制备中间体B10。产生：0.35g，49％。
制备中间体B11
用与中间体B3相同的方式，从中间体B10起始来制备中间体 B11。产生：0.38g，91％。
实例C(最终化合物)
最终化合物(化合物C)的合成
制备化合物C1
将中间体A5(0.09g，0.49mmol)、中间体B3(0.17g，0.49mmol)、 1-羟基苯并三唑(0.079g，0.58mmol)、1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.11g，0.58mmol)及三乙胺(0.24mL，1.7mmol) 在CH2Cl2(4mL)和THF(4mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒入水中。将有机层用CH2Cl2进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物从EtOH中结晶，滤出并且在60℃、在真空下进行干燥。产生：呈浅褐色粉末的化合物 C10.102g，(47％)。熔点214℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.19(s,1H),8.94(d,J＝ 3.15Hz,1H),8.71-8.68(m,1H),8.60(br.s.,1H),8.17-8.29(m,3H), 7.51-7.45(m,3H),7.34(t,J＝7.57Hz,2H),7.23-7.29(m,1H),7.05-7.14 (m,1H),6.21(br.s.,1H),3.35-4.07(m,5H),2.89-3.28(m,2H),2.61-2.67 (m,1H),2.36-2.40(m,3H)。
制备化合物C2
用与化合物C1相同的方式，从中间体A5和中间体B5起始来制备化合物C2。产生：呈白色粉末的化合物C2，0.060g(35％)。 m.p.238℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.27(br.s.,1H),9.13(d,J ＝3.15Hz,1H),8.72-8.68(m,1H),8.68(d,J＝9.77Hz,1H),8.32-8.38 (m,1H),8.19-8.30(m,2H),7.55(dt,J＝4.18,8.04Hz,1H),7.44-7.51(m, 3H),7.34(t,J＝7.57Hz,2H),7.22-7.29(m,1H),7.05-7.15(m,1H),6.21 (br.s.,1H),3.41-4.08(m,5H),2.88-3.23(m,2H),2.67-2.61(m,1H)。
制备化合物C3
用与化合物C1相同的方式，从中间体A5和中间体B7起始来制备化合物C3。产生：呈白色粉末的化合物C3，0.083g(49％)。 m.p.205℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.26(s,1H),8.72-8.76(m, 1H),8.66-8.71(m,1H),8.70-8.66(m,1H),8.20-8.30(m,2H),7.96(m, 1H),7.44-7.51(m,3H),7.34(t,J＝7.57Hz,2H),7.23-7.29(m,1H), 7.06-7.14(m,1H),6.20(br.s.,1H),3.89-4.07(m,4H),3.41-3.86(m,3H), 2.88-3.22(m,3H),2.61-2.67(m,1H)。
制备化合物C4
用与中间体C1相同的方式，从中间体A5和(2E)-3-[6-(乙酰氨基)-3-吡啶基]-2-丙烯酸CAS[160648-18-0]起始来制备化合物C4。产生：呈白色粉末的化合物C4，0.076g(38％)。m.p.251℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.68-10.58(m,1H), 8.61-8.56(m,1H),8.04-8.20(m,2H),7.48(d,J＝7.57Hz,2H),7.45-7.38 (m,1H),7.34(t,J＝7.57Hz,2H),7.23-7.29(m,1H),6.98-7.08(m,1H), 6.20(br.s.,1H),3.38-4.07(m,5H),2.87-3.25(m,2H),2.63-2.60(m,1H), 2.12-2.09(m,3H)。
制备化合物C5
用与化合物C1相同的方式，从中间体A9和中间体B5起始来制备化合物C5。产生：呈白色粉末的化合物C5，0.107g(54％)。 m.p.236℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.27(br.s.,1H),9.12-9.15 (m,1H),8.76(dt,J＝2.13,4.57Hz,1H),8.66-8.70(m,1H),8.33-8.37(m, 1H),8.20-8.29(m,2H),7.51-7.57(m,2H),7.47(m,1H),7.42(d,J＝2.21 Hz,1H),7.34-7.37(m,1H),7.12-7.05(m,1H),6.02(br.s.,1H),3.40-4.05 (m,5H),2.85-3.21(m,3H)。
制备化合物C6
用与化合物C1相同的方式，从中间体A13和中间体B5起始来制备化合物C6。产生：呈白色粉末的化合物C6，0.048g(19％)。 m.p.196℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.30-11.26(m,1H),9.13 (br.s.,1H),8.76(br.s.,1H),8.68(d,J＝9.46Hz,1H),8.52(d,J＝5.04 Hz,2H),8.35(br.s.,1H),8.20-8.30(m,2H),7.52-7.58(m,1H),7.41-7.50 (m,3H),7.12-7.03(m,1H),6.54(d,J＝7.25Hz,1H),3.40-4.09(m,4H), 2.87-3.24(m,3H),2.69-2.62(m,1H)。
制备化合物C7
用与化合物C1相同的方式，从中间体A19和中间体B3起始来制备化合物C7。产生：呈白色粉末的化合物C7，0.107g(54％)。 m.p.231℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.21-11.18(m,1H),8.94 (br.s.,1H),8.68(d,J＝6.31Hz,1H),8.60(s,1H),8.16-8.28(m,3H), 7.79-7.84(m,1H),7.67-7.71(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.15-7.08(m, 1H),6.44(s,1H),3.44-4.08(m,5H),2.60-3.27(m,3H),2.34-2.41(m, 3H)。
制备化合物C8
用与化合物C1相同的方式，从中间体A5和中间体B9起始来制备化合物C8。产生：呈淡黄色粉末的化合物C8，0.151g(51％)。 m.p.216℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.71-10.76(m,1H), 8.54-8.60(m,1H),8.10-8.19(m,1H),8.03-8.10(m,1H),7.48(d,J＝7.57 Hz,2H),7.38-7.45(m,1H),7.34(t,J＝7.57Hz,2H),7.22-7.28(m,1H), 6.99-7.08(m,1H),6.18-6.22(m,1H),3.39-4.05(m,8H),2.87-3.21(m, 3H),2.55-2.74(m,4H)。
根据在此描述的方法、使用可商购的起始材料(在适当的情况下) 来制备该表的剩余化合物，在该表中是其中环是(i)的化合物。
制备其中环Rx是环(ii)的最终化合物
最终化合物F的合成
制备中间体D
制备中间体
在5℃下，将丙烯酰氯(0.88mL，10.82mmol)在CH2Cl2(5mL) 逐滴添加至中间体A5(2.0g，9.02mmol)和三乙胺(1.5mL，10.82 mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液里，然后将该混合物在室温下搅拌4小时。添加水和CH2Cl2，分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4) 并蒸发至干。将残余物通过快速色谱法在硅胶(15-40μm 40g，流动相梯度：100％CH2Cl2至98％CH2Cl22％/MeOH)上进行纯化。收集纯的级分并蒸发至干以给出呈白色固体的1.12g(52％)的中间体D1。
制备中间体D2
用与中间体D1相同的方式，从中间体A7起始来制备中间体D2。产生：1.4g，定量。
制备中间体D3
用与中间体D1相同的方式，从中间体A9起始来制备中间体D3。产生：0.72g，98％。
制备中间体D4
用与中间体D1相同的方式，从中间体A13起始来制备中间体 D4。产生：0.28g，78％。
制备中间体D5
用与中间体D1相同的方式，从中间体A19起始来制备中间体 D5。产生：0.32g，88％。
制备中间体D7
用与中间体D1相同的方式，从中间体D6起始来制备中间体D7 (其中根据在上文中针对中间体A4的制备来制备D6)。产生：0.3g， 88％。
制备中间体E
制备中间体E2
制备中间体E1
使用具有输出功率从0到400W范围的一个单模微波(拜泰齐 (Biotage)initiatorEXP 60)、在120℃下将甘胺酸甲酯盐酸盐(4.93 g，39.3mmol)、2-氨基-5-溴-3-溴乙基吡啶(10g，19.7mmol)和三乙胺(13.7mL，98.3mmol)在DMF(100mL)中的混合物在密封管中加热10min。添加CH2Cl2和最小量的水，分离有机层，干燥(MgSO4) 并且蒸发至干。将残余物(6g)通过快速色谱法在硅胶(120g，15-40 μm，流动相100％CH2Cl2)上进行纯化。收集纯的级分并浓缩以提供 3g的中间体E1。
制备中间体E2
在N2气流下，在5℃将NaH(0.8g，20.1mmol)分部分添加至中间体E1(4.6g，16.8mmol)在DMF(50mL)中的溶液里，然后将该混合物在室温下搅拌2小时。添加EtOAc和最小量的水，将有机层分离,将水层用NaCl进行饱和并且用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并且蒸发至干。将残余物从EtOH中结晶，将沉淀滤出并且在真空下干燥以给出1.5g(37％)的中间体E2。
制备中间体E4
制备中间体E3
用与中间体E1相同的方式，从2-氨基-5-溴-3-溴乙基吡啶和乙醇酸乙酯起始来制备中间体E3。产生：1.2g，22％。
制备中间体E4
用与中间体E2相同的方式，从化合物4起始来制备中间体E4。产生：1.2g，27％。
最终化合物F的合成
制备化合物F1
将中间体D1(0.59g，2.48mmol)、中间体E2(0.4g，1.65mmol) 和N,N-二异丙胺(0.55mL，3.3mmol)在ACN(10mL)和DMF(2 ml)中的溶液进行搅拌并且用N2脱气10分钟。将乙酸钯(37.1mg， 165.2μmol)和三-O-甲苯基膦(0.1g，0.33mmol)添加在密封管中。使用具有输出功率从0至400W范围的一个单模微波(拜泰齐 (Biotage)Initiator EXP 60)，将该溶液在180℃下加热30min。将反应混合物蒸发至干，吸收在CH2Cl2/MeOH 9/1的混合物中，通过 短垫过滤，并且用CH2Cl2洗涤。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将残余物通过快速色谱法在硅胶(80 g，15-40μm 40g，流动相95％CH2Cl2，5％MeOH，0.5％NH4OH) 上进行纯化。收集纯的级分并且进行浓缩。将粗产物从EtOH中结晶，将沉淀滤出并且干燥以给出0.1g(16％)的化合物F1。m.p.>260℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.04-10.08(m,1H),8.38-8.43(m, 1H),7.95-8.01(m,1H),7.48(d,J＝7.57Hz,2H),7.37-7.44(m,1H),7.34 (t,J＝7.57Hz,2H),7.23-7.29(m,1H),6.98-7.06(m,1H),6.18-6.23(m, 1H),3.38-4.04(m,8H),2.88-3.22(m,4H),2.60-2.67(m,1H)。
制备化合物F2
用与化合物F1相同的方式，从中间体D2和中间体E2起始来制备化合物F2。产生：呈白色粉末的化合物F2，0.104g(21％)。m.p. >260℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.05-10.09(m,1H),8.38-8.44(m, 1H),7.94-8.02(m,1H),7.48(d,J＝7.57Hz,2H),7.37-7.45(m,1H),7.34 (t,J＝7.57Hz,2H),7.23-7.29(m,1H),6.97-7.07(m,1H),6.22-6.18(m, 1H),3.38-4.05(m,8H),2.87-3.23(m,4H),2.59-2.67(m,1H)。
制备化合物F3
用与化合物F1相同的方式，从中间体D1和中间体E4起始来制备化合物F3。产生：呈白色粉末的化合物F3，0.084g(50％)。 m.p.266.6℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.55-10.60(m,1H),8.45-8.51(m, 1H),7.99-8.08(m,1H),7.48(d,J＝7.57Hz,2H),7.38-7.45(m,1H),7.34 (t,J＝7.41Hz,2H),7.23-7.29(m,1H),6.98-7.08(m,1H),6.22-6.18(m, 1H),4.75(d,J＝12.3Hz,2H),4.53-4.49(m,2H),3.37-4.05(m,5H), 2.88-3.22(m,2H),2.64-2.60(m,1H)。
制备化合物F4
用与化合物F1相同的方式，从中间体E2和中间体D3起始来制备化合物F4。产生：呈白色粉末的化合物F4，0.028g(7％)。m.p.240℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.05-10.08(m,1H),8.38-8.44(m, 1H),7.94-8.02(m,1H),7.50-7.54(m,1H),7.33-7.45(m,3H),6.97-7.07 (m,1H),6.04-6.01(m,1H),3.36-4.03(m,8H),2.83-3.20(m,4H), 2.56-2.64(m,1H)。
制备化合物F5
用与化合物F1相同的方式，从中间体E4和中间体D3起始来制备化合物F5。产生：化合物F4-0.056g，(14％)。m.p.152℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(br.s.,1H),8.43-8.52(m, 1H),7.98-8.07(m,1H),7.31-7.55(m,4H),6.95-7.08(m,1H),6.01(br.s., 1H),4.76-4.80(m,2H),4.52-4.50(m,2H),3.35-4.04(m,4H),2.83-3.22 (m,3H),2.54-2.70(m,1H)。
制备化合物F6
用与化合物F1相同的方式，从中间体E2和中间体D5起始来制备化合物F6。产生：化合物F6-0.123g，(24％)。m.p.240℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.04-10.09(m,1H),8.38-8.43(m, 1H),7.95-8.01(m,1H),7.79-7.83(m,1H),7.67-7.71(m,1H),7.38-7.44 (m,3H),6.98-7.05(m,1H),6.43(br.s.,1H),3.42-4.03(m,9H),2.97-3.24 (m,3H),2.68-2.78(m,1H)。
制备化合物F7
用与化合物F1相同的方式，从中间体E4和中间体D7起始来制备化合物F7。产生：化合物F7-0.136g，(41％)。m.p.149℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.46-8.51(m,1H), 8.01-8.07(m,1H),7.39-7.46(m,1H),7.35(d,J＝2.52Hz,1H),6.98-7.08 (m,1H),6.29(m,1H),6.08-6.04(m,1H),4.80-4.76(m,2H),4.55-4.52 (m,2H),3.38-4.04(m,7H),2.91-3.24(m,3H),2.54-2.63(m,1H)。
制备化合物F8
用与化合物F1相同的方式，从中间体E2和中间体D4起始来制备化合物F8。产生：化合物F8-0.104g，(31％)。m.p.>260℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.05-10.09(m,1H),8.50-8.54(d, J＝5.99Hz,2H),8.38-8.43(m,1H),7.93-8.01(m,1H),7.37-7.46(m, 3H),6.96-7.07(m,1H),6.55-6.51(m,1H),3.38-4.05(m,9H),2.89-3.22 (m,3H),2.63(m,1H)。
制备化合物F9
用与化合物F1相同的方式，从中间体E4和中间体D4起始来制备化合物F9。产生：化合物F9-0.144g，(44％)。m.p.154℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.55-10.61(m,1H),8.45-8.55(m, 3H),8.00-8.08(m,1H),7.38-7.47(m,3H),6.97-7.06(m,1H),6.50-6.57 (m,1H),4.80-4.76(m,2H),4.53-4.50(m,2H),3.38-4.05(m,4H), 2.87-3.21(m,3H),2.59-2.69(m,1H)。
实例G
a)HOBT，EDCI，NEt3，DCM，THF，RT，18h；b)氯甲酸氯乙酯，DCE，MeOH，50℃，1h；c)NaH，DMF，RT，3h。
中间体实例H和最终实例I
制备化合物I1
制备中间体H4
a)NaH，DMF，80℃；b)Br2，DMF，RT；c)DIPEA，Pd(OAc)2，三-O-甲苯基膦，DMF，ACN，μWC；d)TFA，HCl(在二噁烷中)， DCM，RT
制备中间体H1
在室温下，经10分钟的一段时间向NaH(0.77g，19.23mmol) 在DMF(15mL)中的悬浮液里逐滴添加2-氨基-3-羟基吡啶(3g， 27.24mmol)在DMF(15mL)中的溶液，并且将该混合物在室温下搅拌20分钟。经20分钟的一段时间向该混合物里逐滴添加乙基-2- 溴异戊酸酯CAS[609-12-1](2.63mL，16.03mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌1小时并且在80℃下搅拌2小时。在冷却之后，添加冷水，并且将该混合物用EtOAc萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下进行浓缩。将残余物通过快速色谱法在硅胶(80g，流动相梯度庚烷/EtOAc从85/15至70/30)上进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂去除。产生：呈白色粉末的中间体H1，1.14 g，(37％)。
制备中间体H2
向中间体H1(1.14g，3.26mmol)在DMF(24mL)中的溶液里逐滴添加溴(0.23mL，4.57mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在剧烈搅拌下倾入水中。添加EtOAc，分离有机层，用MgSO4干燥，滤出并且蒸发。将该残余物从EtOH中结晶并且干燥。产生：中间体H2，0.66g，(75％)。
制备中间体H3
根据制备中间体B1的程序(在上文中所描述)，从中间体H2 和叔丁基-丙烯酸酯起始来制备中间体H3。产生：白色粉末0.31g (40％)。
制备中间体H4
根据制备中间体B3的方法(如在上文中所描述)，从中间体H3 起始来制备中间体H4。产生：白色粉末0.29g(89％)。
制备化合物I1
将中间体A13(如在上文中描述)(0.1g，4.0mmol)、中间体 H4(0.11g，4.0mmol)、N'(乙基碳亚胺基)-N,N-二甲基-1,3-丙二胺 (0.093g，0.48mmol)、1-羟基苯并三唑(0.065g，0.48mmol)和三乙胺(0.23mL，1.61mmol)在CH2Cl2(4mL)和THF(4mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。添加水和CH2Cl2，分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至干。将残余物吸收在EtOH中，滤出并且干燥(真空，60℃)以给出0.113g(65％)的53487174-AAA。 m.p.113℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.43(br.s.,1H),8.52(d,J＝5.99 Hz,2H),8.09-8.12(m,1H),7.84-7.92(m,1H),7.43(d,J＝5.99Hz,2H), 7.35-7.41(m,1H),7.00-7.09(m,1H),6.50-6.56(m,1H),4.49-4.57(m, 1H),3.40-4.05(m,4H),2.88-3.23(m,2H),2.59-2.67(m,1H),2.18-2.28 (m,2H),1.02-1.08(m,3H),0.89-0.98(m,3H)。
表(ii)的剩余化合物(其中环是环(ii))根据在此所描述的方法来制备。
中间体实例J和最终实例K
制备中间体A
将中间体A5、A9、A13和A19如在上文中所描述的来制备。
制备中间体J
a)Et3N，DMF，μW；b)NaH，DMF，RT；c)DIPEA，Pd(OAc)2，三-O-甲苯基膦，DMF，ACN，μW；d)TFA，HCl，DCM，RT
制备中间体J4
制备中间体J1
2-氨基-5-溴-3-(溴甲基)吡啶(15.2g，30.3mmol)、3-吗啉甲酸甲酯盐酸盐(5.5g，30.3mmol)和三乙胺(21mL，151mmol)在 DMF(150mL)中的溶液，并且使用具有输出功率从0至400W范围(50％)的一个多模腔微波CEM MARS系统将该溶液在开式容器中在120℃下加热10min。添加水和EtOAc，将有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干，产生：中间体J1-11.2g(定量)。
制备中间体J2
在室温下，将NaH分部分地添加至中间体J1(13.3g，40.3mmol) 在DMF(100mL)中的溶液里，然后将该混合物搅拌5小时。添加水和EtOAc，将沉淀滤出。将有机层分离，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干。收集残余物和沉淀，并且从EtOH 中结晶。产生：中间体J2-5g(42％)。
制备中间体J3
将中间体J2(4g，13.42mmol)、叔丁基-丙烯酸酯(7.8mL， 53.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.4mL，26.83mmol)在DMF(30 mL)和ACN(80mL)中的溶液进行搅拌并且用N2脱气10分钟。添加乙酸钯(0.3g，1.34mmol)和三-O-甲苯基膦(0.82g，2.68mmol) 并且将该溶液使用具有输出功率从0至800W范围(50％)的多模腔微波CEM MARS系统在180℃下加热30min。将该反应混合物通过短衬过滤并且用EtOAc洗涤。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干。将残余物吸收(EtOH)，滤出并干燥(真空)，产生：3.1g(67％)的中间体J3。
制备中间体J4
将三氟乙酸(17.5mL，227.25mmol)添加到中间体J3(3.1g， 8.97mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，在减压下进行浓缩并且然后与Et2O研磨，滤出并且在真空下干燥。产生：3.6g(99％)的中间体J4。
制备中间体J8
制备中间体J5
用与中间体J1相同的方式，从2-氨基-5-溴-3-(溴甲基)吡啶CAS [769109-93-5]和硫代吗啉-3-甲酸乙酯盐酸盐[159381-07-4]起始来制备中间体J5。产生：2g，定量。
制备中间体J6
用与中间体J2相同的方式，从中间体J5起始来制备中间体J6。产生：0.65g，46％。
制备中间体J7
用与中间体J3相同的方式，从中间体J6起始来制备中间体J7。产生：0.57g，76％。
制备中间体J8
用与中间体J4相同的方式，从中间体J7起始来制备中间体J8。产生：0.66g，99％。
制备中间体J14
制备中间体J9
用与中间体J1相同的方式，从2-氨基-5-溴-3-(溴甲基)吡啶CAS [769109-93-5]和1-(1,1-二甲基乙基)-3-甲酯-1,3-哌嗪二甲酸 [129799-08-2]起始来制备中间体J9。产生：呈棕色胶状物36g，定量。
制备中间体J10
用与中间体J2相同的方式，从中间体J9起始来制备中间体J10。产生：呈白色粉末13.8g，60％。
制备中间体J11
将三氟乙酸(15.5mL，201mmol)添加到中间体J10(8.00g,20.1 mmol)在DCM(90mL)中的悬浮液里。将该混合物在室温下搅拌 20小时并且在减压下进行浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(200mL) 中并且用饱和NaHCO3水溶液(200mL)进行洗涤。将水层用二氯甲烷(20x50ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下进行浓缩。产生：呈黄色固体6g，100％。
制备中间体J12
在0℃下，将乙酰氯(1.86mL，26.0mmol)添加到中间体J11 (5.95g，20.0mmol)和三乙胺(3.91mL，28.0mmol)在DCM(100 mL)中的溶液里。允许将该混合物达到室温并且搅拌3天。将该反应混合物用二氯甲烷(150mL)稀释，并且用水(250mL)进行洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下进行浓缩。将残余物在乙醇(30mL)中研磨并且真空干燥。产生：呈白色固体1.41g，21％。
制备中间体J13
用与中间体J3相同的方式，从中间体J12起始来制备中间体J13。产生：呈橙色泡沫1.38g，86％。
制备中间体J14
用与中间体J4相同的方式，从中间体J13起始来制备中间体J14。产生：呈白色产物1g，94％。
制备中间体J16
制备中间体J15
将中间体J10(4.30g，10.8mmol)悬浮在DMF(20mL)和乙腈(60mL)的混合物中。添加丙烯酸甲酯(2.92mL，32.5mmol)、二异丙基乙胺(3.96mL，22.7mmol)和三-o-甲苯基膦(0.659g，2.16 mmol)。将所得混合物用氩进行吹扫并且添加乙酸钯(0.243g，1.08 mmol)。将该混合物用氩再次吹扫并且在回流(油浴110℃)下搅拌 19小时。将该反应混合物在减压下进行浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中并且用饱和NaHCO3水溶液(300mL)洗涤，然后用盐水(300mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且进行浓缩。将残余物(6.15g)通过硅胶柱色谱在硅胶(流动相梯度乙酸乙酯/甲醇100/0至95/5)上进行纯化。收集产物级分并且蒸发溶剂。将该残余物在乙醇(30ml)中研磨并且真空干燥(40℃，1h)。产生：呈白色固体的中间体J15，3.37g(77％)。
制备中间体J16
将氢氧化钠(0.670g，16.7mmol)和水(8mL)添加到中间体 J15(3.37g，8.38mmol)在THF(32mL)中的溶液里。将该混合物在室温下搅拌20小时并且然后在减压下进行浓缩。将残余物溶解在水(30mL)中并且添加浓HCl(约1.4mL)直至pH约5-6。将沉淀在玻璃料上滤出，用水(15mL)洗涤并且真空干燥。产生：呈白色固体2.45g，(75％)。
制备中间体J20
中间体J17
用与中间体J1相同的方式，从2-氨基-5-溴-3-(溴甲基)吡啶CAS [769109-93-5]和1H-咪唑-5-甲酸甲酯[17325-26-7]起始来制备中间体 J17。产生：1.42g，11％。
中间体J18
用与中间体J2相同的方式，从中间体J17起始来制备中间体J18。产生：0.54g，49％。
中间体J19
用与中间体J3相同的方式，从中间体J18起始来制备中间体J19。产生：0.17g，29％。
中间体J20
用与中间体J4相同的方式，从中间体J19起始来制备中间体J20。产生：0.23g，66％。
最终化合物K的合成
制备化合物K1
将中间体A5(0.22g，1.19mmol)、中间体J4(0.4g，0.99mmol)、 1-羟基苯并三唑(0.16g，1.19mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.23g，1.19mmol)及三乙胺(0.42mL，2.98mmol) 在CH2Cl2(8mL)和THF(8mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒入水中。将有机层用CH2Cl2进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物从EtOH中结晶，滤出并且在60℃、在真空下进行干燥。产生：化合物K10.14g， (31％)。m.p.260℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.49-10.56(m,1H),8.49-8.57(m, 1H),8.10-8.19(m,1H),7.40-7.52(m,3H),7.34(t,J＝7.57Hz,2H), 7.22-7.29(m,1H),7.02-7.13(m,1H),6.18-6.23(m,1H),3.38-4.08(m, 11H),2.88-3.23(m,4H),2.63-2.67(m,2H)。
制备化合物K2
用与化合物K1相同的方式，从中间体A9和中间体J4起始来制备化合物K2。产生：呈白色粉末的化合物K2，0.074g(43％)。m.p.> 250℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(br.s.,1H),8.47-8.58(m, 1H),8.08-8.19(m,1H),7.31-7.58(m,4H),6.99-7.12(m,1H),6.01(br.s., 1H),3.36-4.08(m,11H),2.81-3.23(m,4H),2.58-2.53(m,2H)。
制备化合物K3
用与化合物K1相同的方式，从中间体A19和中间体J4起始来制备化合物K3。产生：呈白色粉末的化合物K3，0.105g(61％)。 m.p.>260℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.50-10.58(m,1H),8.50-8.58(m, 1H),8.10-8.19(m,1H),7.81-7.83(m,1H),7.69(br.s.,1H),7.42-7.49(m, 1H),7.02-7.11(m,1H),6.43(br.s.,1H),3.42-4.07(m,11H),2.96-3.25 (m,4H),2.58-2.79(m,2H)。
制备化合物K4
用与化合物K1相同的方式，从中间体A13和中间体J4起始来制备化合物K4。产生：呈白色粉末的化合物K4，0.093g(55％)。 m.p.212℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(br.s.,1H),8.47-8.58(m, 3H),8.08-8.19(m,1H),7.31-7.58(m,3H),6.99-7.12(m,1H),6.51(br.s., 1H),3.36-4.08(m,11H),2.81-3.23(m,4H),2.58(m,2H)。
制备化合物K5
用与化合物K1相同的方式，从中间体A5和中间体J8起始来制备化合物K5。产生：呈白色粉末的化合物K5，0.119g(59％)。 m.p.214℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(br.s.,1H),8.53-8.61(m, 1H),8.09-8.17(m,1H),7.41-7.55(m,3H),7.34(t,J＝7.6Hz,2H), 7.21-7.28(m,1H),7.01-7.12(m,1H),6.21(br.s.,1H),3.39-4.11(m,7H), 2.81-3.25(m,5H),2.52-2.75(m,5H)。
制备化合物K6
用与化合物K1相同的方式，从中间体J14和中间体A20起始来制备化合物K6。产生：呈白色粉末的化合物K6，0.102g(37％)。 m.p.215℃-230℃。
制备化合物K7
用与化合物K1相同的方式，从中间体J14和中间体A13起始来制备化合物K7。产生：呈白色粉末的化合物K7，0.160g(60％)。 m.p.142℃-246℃。
制备化合物K8
将三氟乙酸(0.69mL，9.00mmol)添加到化合物K9(0.500g， 0.900mmol；见下文)在DCM(6mL)中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将残余物溶解在二氯甲烷(100mL)中并且用饱和NaHCO3水溶液(100mL)进行洗涤。将水层用二氯甲烷(3 x 20ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且进行浓缩。将残余物(0.42g)在EtOH(2x约5mL)中研磨，并且真空干燥(50℃， 6h)。产生：呈白色固体的化合物K8，0.285g(70％)。m.p.：191℃-216℃。
制备化合物K9
用与化合物K1相同的方式，从中间体J16和中间体A5起始来制备化合物K9。产生：呈白色粉末的化合物K9q，1.7g(76％)。
制备化合物K10
在0℃下，将氯甲酸乙酯(0.046mL，0.483mmol)添加到化合物K8(0.200g，0.439mmol)和三乙胺(0.122mL，0.878mmol) 在DCM(2mL)中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌20小时。将该反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并且用水(50mL)洗涤，然后用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且浓缩至干。将残余物(0.207g)通过柱色谱在硅胶(洗脱液：二氯甲烷/甲醇，98/2至95/5)上进行纯化。收集产物级分并且蒸发溶剂。将残余物在乙醇(2x 5mL)中研磨并且真空干燥(50℃，20h)。
产生：呈白色固体的化合物K10，0.055g(24％)。 m.p.242℃-267℃。
制备化合物K11
用与化合物K1相同的方式，从中间体J20和中间体A5起始来制备化合物K11。产生：呈白色粉末的化合物K11，0.035g(25％)。 m.p:220℃-270℃。
制备化合物K12
用与化合物K1相同的方式，从中间体J21(见下文)和(中间体J4)起始来制备化合物K12。产生：呈白色粉末的化合物K12，0.161 g(55％)。m.p.>250℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.55(s,1H),8.14(s, 1H),7.48(d,J＝15.4Hz 1H),7.16(t,J＝7.88Hz,2H),7.06(d,J＝15.4 Hz,1H),6.61(t,J＝7.88Hz,1H),6.55(d,J＝7.88Hz,2H),3.38-4.02(m, 13H),2.98-3.21(m,5H),2.61-2.67(m,1H)。
制备中间体J21
将三氟乙酸(0.57mL，7.42mmol)添加到中间体J22(0.214g， 0.74mmol；见下文)在DCM(2.2mL)中的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌3小时，添加水和DCM，添加10％的K2CO3以碱化，并且将有机层进行分离，用水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干。产生：呈油状的中间体J21，120mg(86％)。
制备中间体J22
将溴苯(108-86-1，0.11mL，1.09mmol)、顺式-2-boc-六氢吡咯并[3.4]吡咯(141449-85-6，0.3g，1.41mmol)和叔丁醇钠(865-48-5， 0.31g，3.26mmol)在甲苯(以分子筛额外干燥)(10mL)中的溶液进行搅拌并且用N2脱气10分钟。添加Pd2(dba)3(52409-22-0，0.1g， 0.11mmol)和2-(二-叔丁基膦基)二苯基(224311-51-7，0.032g，0.11 mmol)，并且使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(拜泰齐(Biotage)Initiator EXP 60)将所得混合物在140℃下加热25分钟。添加水和EtOAc，分离有机层，并且然后经MgSO4干燥、过滤和浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶(15-40μm，30g，流动相：庚烷 /EtOAc 80/20)上进行纯化。将纯的级分收集并且浓缩。产生：0.214g (68％)的中间体J22。
实例L-制备化合物，其中Rx＝(iii)并且包含Z2的环是8元的
通用：对于最终化合物L7的合成的所有实验都是使用无水溶剂在氩气氛下进行。
步骤1：中间体L2的制备是通过在中间体L1、SOCl2(例如4 当量)和MeOH(例如在回流下)存在下的反应来完成的。
步骤2：制备中间体L3
将中间体L2(1.47g，9.35mmol)、3-溴-5-溴甲基-6-氨基-吡啶的HBr盐(3.24g，9.35mmol)和N-乙基二异丙基胺(6.50ml，37.3 mmol)在乙腈(40ml)中的混合物在回流下搅拌3h，然后在减压下进行浓缩。将残余物吸收在水性饱和碳酸氢钠(70ml)中并且用二氯甲烷(3x 70ml)萃取。将合并的有机层用水性饱和的碳酸氢钠(2x 100ml)进行洗涤，经硫酸钠干燥,过滤并且然后在减压下进行浓缩。将粗化合物通过柱色谱在硅胶(洗脱液：氯仿)上进行纯化并且真空干燥以产生呈浅黄色油的中间体L3(2.67g，83％)。
步骤3：制备中间体L4
将氢化钠(在矿物油中的60％分散体，0.437g，10.9mmol)添加到在DMF(85mL)中的中间体L3(2.67g，7.80mmol)的溶液里。将所得混合物在室温下搅拌3h，然后通过添加水(10ml)淬灭并且在减压下进行浓缩。将残余物吸收在水(80ml)中并且用二氯甲烷/ 甲醇(9/1，5x 80ml)萃取。将合并的有机层在减压下进行浓缩。将残余物吸收在二氯甲烷(100ml)中，用饱和盐水(5x 80ml)进行洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下进行浓缩。将获得的产物与二乙醚(10ml)研磨，通过在玻璃料上过滤进行收集，用二乙醚(10ml) 漂洗并且真空干燥以产生呈浅黄色固体的中间体L4(1.25g，52％)。
熔点：216.1℃-225.6℃(在分解下)(步琦(Buchi)M-560， 1℃/min)。
步骤4：制备中间体L5
将中间体L4(0.270g，0.870mmol)悬浮在DMF(3mL)和乙腈(10mL)的混合物中。添加丙烯酸叔丁酯(0.510ml，3.48mmol)、 N-乙基二异丙胺(0.320ml，1.84mmol)和三(o-甲苯基)膦(0.0530g， 0.174mmol)。将所得混合物用氩进行吹扫并且添加乙酸钯(0.0195g，0.0870mmol)。将该混合物用氩再次吹扫，在回流下搅拌过夜并且在室温下搅拌2天，然后在减压下进行浓缩。将残余物吸收在水性饱和碳酸氢钠(20ml)中并且用二氯甲烷(3x 20ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下进行浓缩。将粗残余物通过柱色谱在硅胶(洗脱液：二氯甲烷/甲醇98/2)上进行纯化。将获得的产物吸收在二氯甲烷(10ml)中，用盐水(3x 20ml)进行洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下进行浓缩以产生呈淡黄色胶的中间体L5 (0.253g，81％)。
步骤5：制备中间体L6
将中间体L5(0.253g，0.708mmol)和4M氯化氢在1,4-二噁烷 (7.00ml，28.0mmol)中的混合物在室温下搅拌过夜并且在40℃下搅拌25h。将沉淀在玻璃料上进行过滤，用(2x2ml)二噁烷和二乙醚(3x 2ml)进行洗涤并且在真空下干燥以产生呈淡黄色固体盐酸盐(根据氯滴定1.8当量HCl)的中间体L6(0.174g，67％)。
步骤6：制备最终化合物L7：
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.110g，0.574 mmol)添加到中间体L7(的HCl盐)(1.8当量HCl)(0.140g，0.381 mmol)、相关的二环(中间体A5；0.099g，0.534mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.070g，0.457mmol)和N-乙基二异丙胺(0.400 ml，2.29mmol)在DMF/DMSO(1.2ml/1.2ml)中的混合物里。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后用二氯甲烷(120ml)稀释，用水(5 x 25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱在硅胶(洗脱液：氯仿/甲醇，100/0至98/2)上进行纯化。将获得的化合物与二乙醚(2ml)研磨，通过在玻璃料上过滤进行收集，用二乙醚(2ml)洗涤并且真空干燥以产生呈灰白色固体的最终化合物L7(0.0773g，43％)。
熔点：214.9℃-232.7℃(在分解下)(步琦(Buchi)M-560， 1℃/min)。
实例M
其中Xx代表N的中间体的合成
条件：
a)NBS，ACN，回流，3h，70％；b)LiAlH41M在THF中，THF， 5℃至RT，o.n.，20％；c)PBr3，DCM，RT，o.n.，90％；d)肌氨酸乙酯，Et3N，DMF，μw，120℃，20min，53％；e)NaH，DMF，RT，3h，25％；f)DIEA，Pd(OAc)2，三-O-甲苯基膦，ACN，DMF，μw， 180℃，25min。
因此，中间体化合物(以及因此最终化合物)(其中Rx环代表单环、二环或三环，其中Xx代表N)可以根据在这个实例M中所描述的方法来制备。
X.化合物鉴定
X1.LCMS
对于本发明的化合物的LCMS表征，使用了以下方法。
通用稈序A
使用UPLC(超高效液相色谱法)Acquity(沃特斯公司)系统进行LC测量，该系统包括带有除气器的二元泵、自动进样器、二极管阵列检测器(DAD)以及如在以下各个方法中指定的柱，将该柱的温度保持在40℃。来自该柱的流被引至MS探测器。MS检测器被配置有一个电喷雾电离源。毛细管针电压是3kV，并且Quattro(沃特斯公司(Waters)的三重四极质谱仪)上的源温度维持在130℃。使用氮气作为雾化器气体。用沃特斯-质谱质量莱纳斯-开放性莱纳斯 (Waters-Micromass MassLynx-Openlynx)数据系统进行数据采集。
通用稈序B
使用Alliance HT 2795(沃特斯公司)系统进行HPLC测量，该系统包括一个具有除气器的四元泵、一个自动进样器、一个二极管阵列检测器(DAD)以及一个如以下各个方法中详细说明的柱，该柱被保持在30℃的温度。来自该柱的流被分流到MS光谱仪。MS检测器被配置有一个电喷雾电离源。毛细管针电压是3kV并且源温度在LCT (来自沃特斯公司的飞行时间ZsprayTM(Time ofFlight ZsprayTM)质谱仪)上保持在100℃。使用氮气作为雾化器气体。用沃特斯-质谱质量莱纳斯-开放性莱纳斯(Waters-Micromass MassLynx-Openlynx)数据系统进行数据采集。
方法1
除了通用方法A之外：在沃特斯的Acquity BEH(桥接乙基硅氧烷/二氧化硅杂化体)C18柱(1.7μm，2.1×100mm)上进行反相UPLC，流速是0.35ml/min。采用两个流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵 /5％乙腈；流动相B：100％乙腈)，运行梯度条件：从90％A和10％ B(保持0.5分钟)在3.5分钟内到8％A和92％B，保持2分钟，并且在0.5分钟内回至起始条件，保持1.5分钟。使用2μl的注入体积。对于正电离和负电离模式，锥孔电压是20V。通过使用0.1秒的内扫描延迟在0.2秒内从100至1000进行扫描来采集质谱。
方法2
除了通用方法A之外：在沃特斯的Acquity BEH(桥接乙基硅氧烷/二氧化硅杂化体)C18柱(1.7μm，2.1×100mm)上进行反相UPLC，流速是0.343ml/min。采用两个流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵 /5％乙腈；流动相B：100％乙腈)，运行梯度条件：从84.2％A和15.8％ B(保持0.49分钟)在2.18分钟内到10.5％A和89.5％B，保持1.94 分钟，并且在0.73分钟内回至起始条件，保持0.73分钟。使用2μl 的注入体积。对于正电离和负电离模式，锥孔电压是20V。通过使用 0.1秒的内扫描延迟在0.2秒内从100至1000进行扫描来采集质谱。
方法3
除通用方法B之外：在一个沃特斯X-terra MS C18柱(3.5μm， 4.6x 100mm)上，使用0.8ml/min的流速进行反相HPLC。采用两个流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈)来运行梯度条件：在4.5分钟内从80％A和20％B(持续0.5分钟)至 90％B，90％B持续4分钟并且用初始条件再平衡3分钟。使用5μl 的注入体积。对于正电离和负电离模式，锥孔电压是20V。通过使用0.3秒的内扫描延迟在0.4秒内从100至1000进行扫描来采集质谱。
方法4
除通用方法B之外：在一个沃斯特Atlantis C18柱(5μm，3.9x 100mm)上，使用0.8ml/min的流速进行反相HPLC。采用三个流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈；流动相C： 0.2％甲酸+99.8％超纯水)来运行梯度条件：在4.5分钟内从50％A和50％C(持续1.5分钟)至10％A、80％B和10％C，持续4分钟并且用初始条件再平衡3分钟。使用5μl的注入体积。对于正电离和负电离模式，锥孔电压是20V。通过使用0.3秒的内扫描延迟在0.4 秒内从100至1000进行扫描来采集质谱。
方法5
使用HPLC 1100/1200(安捷伦科技有限公司(Agilent))系统进行HPLC测量，该系统包括一个具有除气器的四元泵、一个自动进样器、一个二极管-阵列检测器(DAD)以及一个在下面各个方法中详细说明的柱，将该柱保持在室温。该MS检测器(MS-安捷伦单相四极(MS-Agilent simple quadripole))被配置为具有一个电喷雾-APCI 电离源。使用氮气作为雾化器气体。使用Chemstation数据系统进行数据采集。
在一个Nucleosil C18柱(3μm，3x 150mm)上以0.42ml/min 的流速进行反相HPLC。采用两个流动相(流动相A：水/TFA(0.1％)；流动相B：100％乙腈)来运行一个梯度状态：从98％A持续3分钟，在12分钟内至100％B，100％B持续5分钟，然后在2分钟内回到 98％A，并且用98％A再次平衡持续6分钟。使用2μl的注入体积。毛细管电压是2kV，电晕放电保持在1μA并且源温度维持在250℃。将可变电压用于碰撞电压。在电喷雾电离作用和APCI阳性模式中，通过从100到1100amu的扫描来获得质谱。
方法6
这个方法采用以下参数：
安捷伦1200LC 6100MS
柱：HALO C18(4.6*50mm 2.7μm)
流速：1.8ml/min
A：H2O(0.05％FA)B：CH3CN(0.05％FA)
X2.熔点
对于许多化合物，熔点是用科夫勒热台(Kofler hot bench)获得的，科夫勒热台由一个具有线性温度梯度的加热板、一个滑动指针以及一个单位是摄氏度的温度标组成。
对于多种化合物，熔点是用差示扫描量热法(DSC)来确定的。使用在25℃起始、10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是350℃。
对于多种化合物，熔点是用步琦(Büchi)熔点测定仪B-560来获得的。加热介质是金属块。通过放大镜和大的光对比肉眼观察到样品的熔融。用3℃/分钟亦或10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是300℃。
剩余的熔点是用开放毛细管来确定的。
表X-LC/MS数据和熔点
其中Rx是(ii)(即二环)的化合物的表
其中Rx是(iii)(即三环)的化合物的表
Y.药理学实例
Y.1 FabI酶抑制：金黄色葡萄球菌FabI酶抑制测定。
采用半区384孔微量滴定板进行FabI酶抑制测定。化合物在40-μl 的测定混合物中评估，该混合物包含100mM NaADA(pH 6.5)(ADA ＝N-[2-乙酰胺基]-2亚氨基二乙酸)、250μM巴豆酰-CoA、625μM NADH以及50μg/ml金黄色葡萄球菌ATCC 29213 FabI。抑制剂典型地在50至0.39μM的范围内变化。将反应混合物在室温下孵育30分钟，并且通过添加200mMTris缓冲液(pH 9.0)使pH变动而使反应停止。通过测量在340nm的吸光度的变化来监测NADH的消耗量。通过将样品读数与阴性对照(无化合物)和阳性对照组(无酶)的读数进行比较，确定这些化合物对酶活性的抑制百分比。通过最小二乘法对最佳拟合曲线进行拟合。由此，获得导致50％的酶活性抑制的IC50值(以μg/ml表示)。
结果在以下一个或多个表(FabI活性)中描述。
Y.2用于测试化合物针对不同细菌菌株的的抗细菌活性的体外方法
用于敏感性测试的细菌悬浮液的制备
使用了以下细菌：金黄色葡萄球菌ATCC 29213、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)ATCC 700788以及大肠杆菌ATCC 35218。将在这项研究中使用的细菌在37℃在烧瓶中震荡下生长过夜,该烧瓶包含的在去离子水中100ml米勒-海顿(Mueller-Hinton)肉汤(Difco 目录号0757-17)。将母液储存在-70℃直至使用。
在35℃、在需氧条件(第一代)中，将细菌在包含5％绵羊血液 (贝迪公司(BectonDickinson)目录号254053)的胰蛋白酶大豆琼脂平板上孵育18-24小时。对于第二代，在新鲜的米勒-海顿肉汤中接种 5-10个菌落，并使其在35℃下生长过夜直至在有氧条件下达到混浊 (达到对数期)。然后将细菌悬浮液调整至0.5麦氏(McFarland)密度，并进一步在米勒-海顿肉汤培养基中以1:100稀释。这可用作接种物。
将一个或多个结果在以下表(对于STA ATCC 29213)中描述。
抗细菌敏感性测试：IC90测定
MIC测定是通过肉汤微量稀释法，在96孔规格(平底微量滴定板)中，采用终体积是0.1ml的含有两倍连续稀释的化合物并接种有 5×105CFU/ml细菌(根据CLSI指南的标准接种量)的米勒-海顿肉汤进行的。抑制剂典型地在63至0.49μM的范围内变化。在测定中的最终DMSO浓度是1.25％(最大耐受DMSO浓度＝6％)。在测试人血清对于化合物对抗金黄色葡萄球菌的活性的影响的测定中，以10％的终浓度添加人血清。将板在35℃下孵育16-20小时。在孵育结束时，对细菌生长进行荧光计定量检测。为此，将刃天青添加至所有孔中，并将板再孵育。孵育时间取决于细菌的种类。从蓝色到粉色的颜色变化指示细菌的生长。在计算机控制的荧光计(Fluoroskan Ascent FL， Labsystems)中，在540nm的激发波长和590nm的发射波长下读取荧光。根据标准方法来计算由化合物实现的生长抑制％。IC90(以μg/ml 表示)被定义为是细菌生长的90％抑制浓度。同时测试一组参比化合物来用于QC认可。
将结果在以下一个或多个表(STA+10％HS)中描述。
细胞毒性测定
使用MTT测定来对化合物的细胞毒性进行评估。将在96孔板中生长的人类HelaM细胞暴露于测试化合物的连续稀释物(最终体积是 0.2ml)中，并在37℃以及5％CO2下孵育72小时。抑制剂典型地在 25至0.8μM的范围内变化。在测定中的最终DMSO浓度是0.5％。添加MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯四唑鎓溴化物，一种四唑) 并且其仅在活细胞中被还原为紫色甲月替。通过添加100μl 2-丙醇实现甲月替晶体的溶解。通过测量还原的甲臜(在540nm和690nm处给出紫色颜色)的吸光度来确定细胞活力。从在540nm处测定的吸光度自动减去在690nm处的吸光度，从而消除非特异性吸收的影响。根据标准方法来计算由化合物实现的细胞毒性百分比。细胞毒性报告为CC50，这是造成细胞活力降低50％的浓度。
结果在以下一个或多个表(HELAM)中描述。
生物测试
将本发明/实例的化合物在以上所描述的测定中进行测试，并且被发现展现如在以下表中所描述的某种抑制。
其中Rx是(i)(即单环)的化合物的表
其中Rx是(ii)(即二环)的化合物的表
其中Rx是(iii)(即三环)的化合物的表
实例Z
Z.1热力学溶解度
pH溶解度特征曲线绘制在环境温度下进行持续4天。进行饱和溶解度的研究以确定在一种特定的缓冲液溶液中的最大溶解度。将化合物添加到各个的缓冲液溶液中直至达到饱和点。这之后接着将烧瓶在环境温度下摇动4天。4天之后，将溶液过滤并且注射到UPLC上并且使用通用的HPLC法确定浓度。
结果
NT＝未测试
Z.2抗微生物活性谱
根据临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory StandardsInstitute)(CLSI)针对需氧细菌的方法(CLSI M07-A8)，通过肉汤微量稀释法确定最小抑制浓度(MIC)(参见临床和实验室标准协会， 2009，用于需氧生长的细菌的稀释抗微生物敏感性试验的方法 (Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests forbacteria that grow aerobically)，CLSI文件M07-A8，第29卷，第2期)，该肉汤微量稀释法使用用于除了流感嗜血杆菌(其中使用嗜血杆菌试验培养基(HTM)肉汤)外的大多数生物的阳离子调节的米勒-海顿肉汤 (Mueller-Hinton broth)(CA-MHB)培养基。各个生物的说明可以在表中找到。适当时，对ATCC标准菌株进行测试。
将用于敏感性测试的接种物密度进行标准化以给出大约5x 105 CFU/mL的最终接种物。将肉汤MIC确定为在35℃-37℃下孵育16-24 小时(取决于物种)之后防止可见生长的最低药物浓度。
表：对测试的各个生物的描述
在DMSO中以1mg/mL的浓度制备化合物的母液。在DMSO中以2mg/mL的浓度制备利奈唑胺。将所有化合物的母液稀释到 CA-MHB以给出二倍稀释的范围，取决于被测试生物的敏感性。
结果
本发明/实例的化合物被发现展现抗细菌活性的更宽的谱，例如化合物可以被发现抗以下项多种细菌菌株是有活性的，例如金黄色葡萄球菌ATCC 29213、金黄色葡萄球菌NRS119、金黄色葡萄球菌 NRS120、金黄色葡萄球菌NRS121、大肠杆菌tolC突变体、大肠杆菌ATCC 25922、流感嗜血杆菌ATCC 49247、卡他莫拉菌ATCC 8176。
Z.3体内药物代谢动力学和口服生物利用度
这些实例的化合物的体内药物代谢动力学和口服生物利用度在雄性瑞士小鼠(饲养的)中在单一静脉内(i.v.)团注以及口服(p.o.) 给药后进行研究。对于i.v.和p.o.溶液配制品，将化合物溶解在20％ HP-β-CD溶液中。配制品的pH值是约pH 4。所有的i.v.配制品均是等渗的。
结果
在i.v.和p.o.给药(20％HP-β-环糊精)后，小鼠中的药物代谢动力学参数
Z.4体内疗效
通过对腹腔内感染的小鼠进行治疗来研究一种抗细菌化合物的体内效力的概念是在1911年针对奥普托欣对抗肺炎双球菌而引入的 (Morgenroth(莫根罗特)和Levy(莱维)，1911年)。该模型的普及来自于其易于使用，同时具有短持续时间的实验、可重现的感染以及简单的终点。
方法
使用甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌菌株ATCC 29213来感染雌性瑞士白化小鼠。在感染前一天接种脑心浸液(BHI)肉汤细菌培养物，在37℃下孵育过夜并且在新鲜的BHI肉汤中稀释到所希望的浓度。在腹部的任一的侧下象限中进行腹膜内(i.p.)注射大约5x 109菌落形成单位(CFU)。在接种之后，将小鼠保持在其笼子中每天观察感染迹象的发展或死亡。对于小鼠的治疗，使用p.o.途径，并且每只小鼠是通过强饲法来单独治疗。化合物编号48的实例被配制为20％ HP-β-环糊精，并且化合物编号38的实例被配制为水/吐温-20悬浮液。用于监测感染过程和治疗效果的参数是感染后3天内动物的死亡或存活率。因为死亡也可能是由于毒副作用，包括了用最高剂量的测试化合物治疗的未感染对照组的3只小鼠。
结果
在使用溶液口服给药之后，金黄色葡萄球菌感染(ATCC 29213) 的腹膜炎模型中的体内抗菌活性

Claims (14)

1.一种具有化学式(I)的化合物
其中
邻近X的键表示一个单键或双键，
当代表一个双键时，那么X代表C(R4)，该R4为-T1-R20；
当代表一个单键时，那么X代表N(R4)，该R4为-T1-R20；
R1是氢；
R2是氢；
R3是氢；
除C(R4)和N(R4)外，其它R4代表氢；
T1代表一个直接键；
R20代表芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个Y2取代基取代；
Rx代表：
(i)
其中
Xx代表C(H)或C(Ry1)；
Ry1代表一个至三个可任选的取代基，各自独立地选自氢、-CN、-O-C1-6烷基或C1-6烷基；
Ry2和Ry3各自独立地代表氢或-Q1-R5；
Q1代表-C(O)-；
R5代表C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立选自＝O和Q2；芳基或杂芳基，其中后面的两个基团任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自Q3；
Q2代表-OC1-6烷基或杂芳基；
Q3代表卤素、-O-C1-6烷基或C1-6烷基；
或R5代表
(ii)
其中
Xx代表C(H)；
Z1代表-X1-O-X1a-或-X2-N(Rz3)-X2a-；
X1和X2独立地代表一个直接键、-C(O)-或-C(Rz4)(Rz5)-；
X1a和X2a独立地代表一个直接键或-V1-C(Rz1)(Rz2)-；
V1代表一个直接键或-C(O)-；
Rz1、Rz2、Rz3、Rz4和Rz5独立地代表氢、C1-6烷基，或杂环烷基；
(iii)
其中
Xx代表C(H)；
Z2代表-C(Rz6)(Rz7)-或-C(O)-；
Z3代表一个直接键，由此形成一种7元环；或-CH2-，由此形成一种8元环；
环A代表任选地包含一个、两个或三个双键并且因此为芳香族的或非-芳香族的，并且除了必须的N外，任选地包含另外的一个至三个杂原子选自N、O和S的5元或6元环，并且该环任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自Rz8；
Rz6和Rz7独立代表氢；
Rz8代表氢或任选地被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，这些取代基选自＝O和-OC1-4烷基；
Y2代表-OC1-6烷基或C1-6烷基；
杂环烷基代表非芳香族的单环的杂环烷基，其中至少一个原子是选自N、O和S的杂原子；
芳基代表C6-12芳基；
杂芳基代表具有5-10元、包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳香族基团，
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中优选的包含X的环是：
3.如权利要求1所述的化合物，其中优选的包含X的环是：
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中存在于X上的R4基团通过以下来代表：
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中Ry2和Ry3中的一个代表氢并且另一个代表-Q1-R5。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其中Q1代表-C(O)-，并且R5代表-CH3或以下基团之一：
其中如在此通过Q3所定义的，“浮动的”Q3取代基代表该环上一个或多个取代基。
7.如权利要求1或2所述的化合物，其中当Rx代表选项(ii)时，Rx代表：
8.如权利要求1或2所述的化合物，其中当Rx代表选项(iii)时，Rx代表：
9.选自以下的化合物：
10.一种药物组合物，该药物组合物包括一种药学上可接受的载体以及治疗活性量的如权利要求1至9中任一项所述的化合物。
11.一种用于制备如权利要求10所述的药物组合物的方法，其中将治疗活性量的如权利要求1至9中任一项所述的化合物与一种药学上可接受的载体紧密混合。
12.如权利要求1至9中任一项所定义的具有化学式(I)的化合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
13.如权利要求12所述的用途，其中该细菌感染是由一种表达FabI酶的细菌引起的。
14.一种用于制备具有化学式(I)的化合物的方法，该方法包括：
(i)一种具有化学式(II)的化合物，
其中虚线、X、R3和R4是如在权利要求1中所定义的，与一种具有化学式(III)的化合物进行反应，
其中R1、R2和RX是如在权利要求1中所定义的；
(ii)一种具有化学式(IV)的化合物，
其中虚线、X、R3、R4、R1和R2是如在权利要求1中所定义的，与一种具有化学式(V)的化合物进行反应，
Xa1-Rx (V)
其中Xa1代表一种适合的离去基团。
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