KR20100070695A - 플라바논 유도체의 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 ⅰⅰⅰ의 저해제로서의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 플라보노이드의 일종인 플라바논 유도체의 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III (β-Ketoacyl acyl carrier protein synthase III, KAS III) 저해제로서의 용도에 관한 것이다.
플라보노이드, 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소, 항생제, 지방산 합성

Description

플라바논 유도체의 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 ⅠⅠⅠ의 저해제로서의 용도{The use of flavanone derivatives as inhibitors of β-Ketoacyl acyl carrier protein synthase III (KAS III)}
본 발명은 천연물인 플라보노이드의 한 계열인 플라바논의 지방산 합성 개시효소인 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III (KAS III)를 저해하는 저해제로서의 신규한 용도에 관한 것이다.
베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III는 박테리아의 지방산 합성을 개시하는 단백질로 말로닐-아실기 전달 단백질 (malonyl-ACP)로부터 아실기를 전달받아 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 (β-Ketoacyl-ACP)을 생성하는 역할을 한다.
Figure 112008087076796-PAT00001
베타-케토아실 아실기 전달 단백질이 생성됨으로써 지방산 합성이 시작되며 이렇게 생성된 지방산은 박테리아나 포유류 등의 세포벽을 형성하게 된다. 따라서 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소의 저해를 통해 여러 박테리아의 세포벽 형성을 억제함으로써 항생효과를 나타낸다. 본 발명의 1종의 물질 (화학식 1)과 이의 약제학적으로 가능한 조성물들은 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소의 작용을 저해하여 지방산 합성을 원천적으로 방해한다.
2001년 미국 Tennesse 대학의 Charles O. Rock 교수 그룹은 type II 지방산 합성 억제 항생제인 thiolactomycin이 KAS III 단백질의 활성 저해를 통해 항생효과를 나타낸다는 사실을 밝혔으며 이를 통해 KAS III 의 표적단백질로서의 중요성과 가능성을 제시하였다. 이 내용은 Journal of Biological Chemistry에 개제되었다 (J. of Biol. Chem. 2001, 276, 6551-6559). 2007년 미국 Portland 주립대학의 Kevin A. Reynolds 그룹 역시 TLM을 모방하여 KAS III에 대한 억제효과 및 항생효과가 개선된 새로운 화합물을 합성하는데 성공하였으며 이 내용을 Bioorganic Medicinal Chemistry Letters에 개제하였다 (Bioorg. Med. Chem. lett. 2007, 17, 879-883). 국제 특허 WO/2002/055661에서는 기존 항생제로 쓰이는 베타-락탐계열 화합물을 모방하여 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III 저해제를 개발하여 항생제로서의 유용함을 발견하였다. 최근 국제 특허 WO/2008/061399에서는 oxo-dihydro pyrrol carboxylic acid와 그 유도체를 새로운 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III 저해제로 제안하였으며 이들의 항생활성에 대해 증명하였다. 또한 2002년도에 다국적 제약회사인 스미스클라인 사는 국제 특허 WO/2002/09651에서 dichloro phenyl-acetic acid 계열 화합물이 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III를 저해하여 우수한 항생제로서의 유용함을 발견하였다.
Figure 112008087076796-PAT00002
[ Thiolactomycin (TLM) ]
Figure 112008087076796-PAT00003
[SmithKline Beecham Corp. (WO/2002/0965)]
Figure 112008087076796-PAT00004
[Portland 주립대학의 TLM 유도체]
본 발명은 상기의 필요성에 의하여 안출된 것으로서 본 발명의 목적은 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III를 저해하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 이용하여 지방산 합성을 억제함으로써 항생제를 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은
하기 화학식 1에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
Figure 112008087076796-PAT00005
5,7,3',4' -테트라하이드록시플라바논 (Eriodictyol)
[화학식 1]
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화합물은 3 위치에 하이드록시 기를 더 욱 포함하는 3,5,7,3',4' -펜타하이드록시플라바논인 화합물(하기 화학식 2) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
Figure 112008087076796-PAT00006
[화학식 2]
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화합물은 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III (KAS III)를 저해하는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 미생물로 인한 감염성 질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 바람직한 구체예에 있어서, 상기 미생물은 그람 양성균, 그람 음성균 또는 진균류인 것이 바람직하고, 상기 미생물은 Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Bacillus subtilis, 및 메티실린 내성 황색 포도상구균인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 바람직한 일 구체예에 있어서, 상기 감염성 질환은 포도상구균 식중독, 봉와직염, 림프관염, 표, 뇨로감염증, 수막염, 복막염, 방광염, 호흡기 질환, 중이염, 폐렴, 화농성 염증 및 패혈증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환인 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 천연 물질로부터 분리하거나 당 분야에 널리 공지된 방법을 이용하여 합성할 수 있으며, 본 발명의 일 구체예에서는 실시예 1에 기재된 것과 같이 데이터베이스에서 컴퓨터를 이용하여 가상신약탐색을 수행한 후 해당업체에서 구입하였다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 지방산 합성을 개시하여 박테리아의 세포벽을 형성하는 단백질인 KAS III의 활성을 억제함으로써 박테리아 세포벽 파괴 혹은 생성억제를 통해 항생효과를 유도하기 위하여 KAS III 단백질을 억제하고 항생활성을 가지는 물질을 찾기 위해 천연물인 플라보노이드의 한 계열인 플라바논에 대해 가상신약탐색 을 수행하였으며 STD-NMR 실험, 형광실험 및 항생활성 (MIC)측정을 통해 효과적인 화합물을 찾고자 예의 노력한 결과 5,7,4' -트리하이드록시플라바논 (Naringenin), 5,7,3',4' -테트라하이드록시플라바논 (Eriodictyol), 3,5,7,3',4' -펜타하이드록시플라바논(Taxifolin)이 KAS III 단백질 억제를 통해 항생활성을 나타내는 것을 확인하였으며 이로써 이 발명을 완성하였다.
상기에서 기재한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 베타-케토아실 아실기 전단 단백질 생성 효소 Ⅲ 저해제이다.
본 발명의 화합물은 제약학상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다. 이들은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 시트레이트 및 말레에이트 염 및 인산 및 황산과 형성된 염과 같은 산 부가염을 포함한다.
또 다른 면에서, 적합한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토금속 염, 예를 들면 칼슘 또는 마그네슘, 또는 유기 아민 염, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 염기 염이다.
그들은 또한 생체내 가수분해성 에스테르로서 제공될 수도 있다. 이들은 인체내에서 가수분해되어 모 화합물을 생성하는 제약학상 허용되는 에스테르이다. 그러한 에스테르는, 예를 들어 피검 화합물을 시험 동물에게 정맥 내 투여하고 이어서 시험 동물의 체액을 검사함으로써 확인될 수 있다. 카르복시에 대한 적합한 생체내 가수분해성 에스테르는 메톡시메틸을 포함하고 히드록시에 대한 것은 포르밀 및 아세틸, 특히 아세틸을 포함한다.
인간을 포함한 포유류의 치료학적 처치 (예방학적 처치 포함)를 위해 본 발명의 베타-케토아실 아실기 전단 단백질 생성 효소 Ⅲ 저해제 화합물 (화학식 1 또는 화학식 2의 화합물) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 사용하기 위해, 그것은 일반적으로 표준 제약 지침에 따라서 약학 조성물로서 제제화된다.
그러므로, 또다른 면에서 본 발명은 본 발명의 화합물 (화학식 1 또는 화학식 2의 화합물) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 치료하고자 하는 질환 또는 상태에 대한 표준 방법으로, 예를 들어 경구, 국소, 비경구, 볼, 비강, 질 또는 직장내 투여에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이를 위하여, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 수단에 의해, 예를 들어 정제, 캡슐, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 유화액, 크림, 연고,젤, 비내 분무제, 좌약, 미세 분말 또는 흡입용 에어로졸, 및 비경구 용도 (정맥내, 근육내 또는 주입을 포함함)를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액 또는 멸균 유화액의 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 또한 상기 언급된 하나 이상의 질환 또는 상태를 치료하는데 유용한 하나 이상의 약제를 함유하거나 또는 공동투여 (동시에 또는 순차적으로)될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 일반적으로 인간에게 1일 용량이 0.1 내지 100 ㎎/㎏체중 (바람직하게는, 0.5 내지 50 ㎎/㎏체중)이 되도록 투여될 것이다. 이러한 1일 용량은 필요시에 분할 투여될 수 있으며, 투여되는 화합물의 정확한 양 및 투여 경로는 당업계에 공지된 원리에 따라 치료될 환자의 체중, 연령 및 성별 및 치료될 특별한 질환 또는 상태에 좌우된다.
단위 투여 형태는 전형적으로 본 발명의 화합물을 약 1 ㎎내지 1000 ㎎함유할 것이다. 그러므로, 또다른 면에서 본 발명은 인간 또는 동물의 치료학적 처치 방법에 또는 치료제로서 사용하기 위한 화학식 1부터 3의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다. 본 발명은 3종 이상의 베타-케토아실 아실기 전단 단백질 생성 효소 Ⅲ에 의해 매개되는 질환 또는 상태 치료에서의 용도를 개시한다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 궁극적으로 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III를 저해하는 플라보노이드를 이용하여 지방산 합성을 억제함으로써 항생제로 활용할 수 있다.
이하 본 발명을 하기한 실시 예를 통하여 보다 상세하게 설명하기로 하나, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 제시된 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정하는 것은 아니다.
제조예: 5,7,4 -trihydroxyflavanone (Naringenin), 5,7,3 ,4 -tetrahydroxy flavanone (Eriodictyol), 3,5,7,3 ,4 -pentahydroxyflavanone (Taxifolin)의 제조
본 발명의 화합물들은 INDOFINE (Hillsborough, NJ, 미국)에서 구입하였다.
<실시 예 1> 가상신약탐색 방법의 효율성
단백질은 저마다의 고유한 활성자리 (active site)를 가지고 있으며 이 자리에 기질이나 다른 물질이 결합함으로써 해당 단백질의 활성화 및 저해를 조절하는 역할을 하게 된다. 따라서 표적단백질의 활성자리를 결정하고 이 영역에 대해 관심이 있는 물질들을 자동화된 방법으로 결합시킴 (automated docking)으로써 물질들이 단백질의 활성자리에 결합가능 여부 및 결합모형을 규명해 낼 수 있다.
베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III에 대한 automated docking 을 수행하기 위해 우선 알려진 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III의 3차원 구조에서 리간드가 결합하는 활성자리를 찾아내고 활성자리 중심에서 van der waals surface를 그려 활성자리를 하나의 영역으로 정의 하였다. 이 영역에 대해 다양한 골격을 가진 물질들을 결합시켜 결합에너지를 측정함으로써 가장 안정된 결합 모형을 가지는 물질을 선정하게 된다.
본 발명의 Accelrys 사의 Cerius2를 이용하여 진행하였으며 플라보노이드 계열인 flavanone 12종에 대하여 수행하였다. (도 1)
<실시 예 2> 핵자기공명분광법을 이용한 효소저해능력 분석
Saturation Transfer Difference NMR (STD-NMR) 실험을 298 K에서 수행하였다. 단백질 신호를 -1.0 ppm에서 포화시키고 전체 포화시간을 2초로 하였다. 50 mM Sodiumphosphate, 100 mM NaCl, pH 8.0 버퍼에 E. faecalis KAS III 10 μM과 저해제를 1:100의 농도가 되도록 녹인 후 WATERGATE sequence를 이용하여 물 신호를 제거한 상태에서 검출하였다. 실시결과 3종의 flavanone이 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III를 저해함을 확인하였다. (도 2)
<실시 예 3> 형광분광법을 이용한 해리상수의 계산
10 μM의 KAS III를 150 mM Sodiumphosphate, 100 mM NaCl, pH 8.0 buffer에 녹이고 단백질과 저해제의 농도의 최종 농도가 1:100이 될 때까지 저해제를 소량씩 첨가하면서 농도와 형광세기를 기록하였다. 다음과 같은 식을 이용하여 해리상수 Kd를 계산하였다.
Figure 112008087076796-PAT00007
상기 식에서 F0와 F는 각각 저해제가 있을 때와 없을 때 324nm에서 검출된 형광신호의 세기이고 n은 단백질에서의 저해제 수이다.
실시결과 KAS III에 대한 3종의 플라바논(Naringenin, Eriodictyol, Taxifoline)의 해리상수는 각각 0.16, 0.41, 0.06μM이다. 실험결과는 도3에 나타내었다.
<실시 예 4> 최소억제농도 (minimal inhibitory concentration, MIC) 측정을 통한 항생활성 규명
균의 농도가 균일 한 조건에서 항생물질이 들어있지 않은 대조군 상태의 플레이트와 항생물질이 첨가된 플레이트에서 균의 성장정도를 판별하는 것으로 측정가능 하며 최소한 3번의 반복실험을 통해 결과를 종합하였고 미량 희석법 (micro- dilution method)으로 항생활성을 측정하였다.
실험에 사용한 균은 항생제 내성을 나타내는 대표적인 그람양성균 (Gram-positive)인 Staphylococcus aureus (S. aureus, KCTC 1621), Enterococcus faecalis (E. faecalis, KCTC 2011)를 사용했으며 박테리아 내성으로 중요한 원인균인 Methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA, CCARM3114)에 대해서도 조사하였다. 결과 대조를 위해 기존의 항생제이면서 KAS 억제 효과를 가진다고 알려진 thiolactomycin (TLM)을 reference 물질로 이용하였다. TLM의 항생효과는 균주의 strain에 따라 영향을 받는 경향이 있으나 기본적으로 E. coli에 내성을 보이지 않는 효과적인 항생제로 알려져 있으며, KAS III에 대한 IC50 값이 10μM 정도로 알려져 있다.
항생활성 측정 결과 3종의 flavanone은 활성측정에 이용한 균에서 64~512 μg/mL의 활성을 나타냈다. 실험결과는 도4에 나타내었다.
도 1은 가상신약탐색에 이용된 12종의 flavanone 후보물질군 구조이며,
도 2는 본 발명의 화합물들의 STD-NMR 결과를 나타낸 그림이며,
도 3은 형광분광법을 이용한 해리상수를 계산한 것으로, 각 플라바논의 K d 는 각각 0.16, 0.41, 0.06μM이었다.
도 4는 다양한 박테리아에서 최소억제농도 (minimal inhibitory concentration, MIC) 측정을 통한 항생활성 측정의 결과를 나타낸 그림이다. 그림에서 TLM (Thiolactomycin)은 대조화합물로 사용하였다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure 112008087076796-PAT00008
    5,7,3',4' -테트라하이드록시플라바논 (Eriodictyol)
    [화학식 1]
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 3 위치에 하이드록시 기를 더욱 포함하는 3,5,7,3',4' -펜타하이드록시플라바논인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화합물은 베타-케토아실 아실기 전달 단백질 생성효소 III (KAS III)를 저해하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제 1항 또는 제 2항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약학 조성물.
  5. 제 1항 또는 제2 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 미생물로 인한 감염성 질환 예방 또는 치료용 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 미생물은 그람 양성균, 그람 음성균 또는 진균류인 것을 특징으로 하는 미생물로 인한 감염성 질환 예방 또는 치료용 조성물.
  7. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 상기 미생물은 Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Bacillus subtilis, 및 메티실린 내성 황색 포도상구균으로부터 선택된 미생물인 것을 특징으로 하는 미생물로 인한 감염성 질환 예방 또는 치료용 조성물.
  8. 제 5항에 있어서, 상기 감염성 질환은 메티실린 내성 황색 포도상구균에 의 한 감염증, 포도상구균 식중독, 봉와직염, 림프관염, 표, 뇨로감염증, 수막염, 복막염, 방광염, 호흡기 질환, 중이염, 폐렴, 화농성 염증 및 패혈증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환인 미생물로 인한 감염성 질환 예방 또는 치료용 조성물.
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