ES2534336B1 - Derivados de cromeno como inhibidores de la interacción TCR-Nck - Google Patents
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Abstract
Derivados de cromeno como inibidores de la interacción TCR-Nck.#La presente invención se refiere a un grupo de compuestos de fórmula (I) que contienen un núcleo de cromeno:#****IMAGEN****#y que presentan capacidad inhibitoria de la proliferación de linfocitos mediante la interacción de TCR con Nck, por lo que la presente invención también se refiere al uso de estos compuestos para el tratamiento de enfermedades o condiciones donde dicha interacción desencadena una complicación como las reacciones de rechazo a trasplantes, las enfermedades inmunes o autoinmunes, las enfermedades inflamatorias o las enfermedades proliferativas.
Description
5 La presente invención se refiere a un grupo de compuestos que contienen un núcleo de cromeno y que presentan capacidad inhibitoria de la proliferación de linfocitos mediante la interacción de TCR con Nck, por lo que dichos compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones donde dicha interacción
10 desencadena una complicación como las reacciones de rechazo a trasplantes, las enfermedades inmunes o autoinmunes o las enfermedades proliferativas.
15 Enfermedades autoinmunes e inflamatorias tales como asma, esclerosis múltiple, alergias, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn o psoriasis son un grupo diverso de enfermedades en las que el sistema inmune adaptativo, particularmente mediante los linfocitos T, ataca antígenos propios del cuerpo. Se considera comúnmente aceptado que las células T son en el centro de todos los mecanismos inmunológicos. Las
20 células T pueden reconocer tanto antígenos externos como propios y activar la respuesta inmune contra ellos. Las células T reconocen los antígenos mediante el receptor de células T (TCR), responsable de la transmisión de señales al citoplasma. De hecho, el hecho de que el haplotipo del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) sea el factor de riesgo genético más importante para enfermedades
25 autoinmunes humanas coloca las células T en el centro de todos los eventos patológicos de base inmunológica.
La célula T reconoce el péptido de antígeno asociado al MHC (pMHC) a través del receptor del antígeno de célula T (TCR) y es capaz de traducir las pequeñas 30 diferencias en la composición química de la pMHC en distintos resultados a nivel cuantitativo y cualitativo. Aunque existen varios mecanismos de control para evitar la activación de células T portadoras de TCRs con una afinidad significativa por MHC cargado con uno péptidos propios, incluyendo la supresión de células T potencialmente autorreactivas durante su maduración en el timo, estos mecanismos 35 de alguna manera son insuficientes en los pacientes que desarrollan enfermedades
autoinmunes y las células T auto reactivas se activan y expanden, superando los
controles homeostáticos.
Tras la estimulación, el TCR se activa y sufre un cambio conformacional que resulta
en el reclutamiento de proteínas diferentes que constituyen el "TCR signalosoma",
5 responsable de la transducción de señales y activación de la célula. Este complejo incluye la proteína citosólica Nck que se une a un motivo PRS (secuencia rica en prolina) presente en la subunidad CD3� en receptor de células T. Como resultado, el cambio conformacional del TCR se estabiliza y la señal de activación se transmite eficientemente.
10 Las terapias actuales para enfermedades inmunitarias se presentan como estrategias inmunosupresoras más que como aproximaciones tolerogénicas/inmunomoduladoras. Azatioprina, metotrexato, micofenolato y cladribina son citostáticos. Otras terapias fuerza la depleción de las células T (Alemtuzumab, anti-CD52) o su retención en los
15 ganglios linfáticos (Fingolimod). Alternativamente, la modulación indirecta del sistema inmunitario también se está utilizando como una estrategia potente (BG-12). Por lo tanto, a pesar de la importancia central de la señal de TCR para la activación de células T en las enfermedades autoinmunes, los esfuerzos más recientes para modular la activación de las células T se concentran en modulación de señales
20 coestimuladoras, receptores de citoquinas, etc. con la consiguiente falta de especificidad y un gran número de efectos secundarios asociados.
Con el fin de desarrollar una terapia inmunomoduladora específica, muchos esfuerzos se han centrado en la caracterización del papel de Nck en la activación de células T a 25 través de muchos grupos de investigación independientes. A NCK se le ha atribuido un papel importante en la función de las células T maduras a través de estudios en ratones knock-out carentes de Nck1 en todos los tejidos y carentes de Nck2 de forma condicional sólo en las células T. En estos modelos, las células T periféricas expresando un TCR con baja avidez por antígenos propios se redujeron fuertemente, 30 y se observó un deterioro general de la activación de células T por estimulación con antígenos débiles. Por otra parte, la importancia de Nck también fue abordada mediante la generación de quimeras de médula ósea mostrando que el motivo PRS (sitio de Unión de Nck en el TCR) es importante para la activación de células T maduras por agonistas débiles pero no por fuertes. Del mismo modo, la mutación de 35 la secuencia PRS alteró la capacidad de los ratones para activar una respuesta
inmune adaptativa en vivo. Además, un péptido inhibidor con alta afinidad por el dominio SH3.1 de Nck altera el ensamblaje del signalosome del TCR, sugiriendo que el reclutamiento de Nck es un paso temprano fundamental en la señalización de TCR, que representa un diana para la modulación de la respuesta inmune.
5 El documento WO2010/064707 describe una serie de compuestos derivados de 2Hcromeno para la prevención o el tratamiento de una enfermedad inducida por una infiltración indeseada de linfocitos mediada por el receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P1).
10 El documento WO2012/042078 describe también derivados de cromeno con capacidad inhibitoria de la interacción TCR-Nck en linfocitos T y su uso para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias o rechazo a trasplantes.
15 Por tanto, sería deseable proporcionar nuevos compuestos que sean capaces de inhibir la interacción TCR-Nck en linfocitos T, y que sean buenos candidatos a fármacos. Los compuestos deberían presentar una buena actividad en ensayos farmacológicos in vivo, una buena absorción oral cuando se administren por vía oral, así como ser metabólicamente estables y presentar un perfil farmacocinético
20 favorable. Además, los compuestos no deberían ser tóxicos y presentar los mínimos efectos secundarios.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
25 En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde: R1 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, -COR5, -C(O)OR5, -C(O)NR5R6, -CNR5;
5 R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, -COR7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -CNR7, -OR7, -NR7R8 y -NR7C(O)R8;
o R2 y R3 forman, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo
10 sustituido o sin sustituir; R4 es halógeno; R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo y halógeno.
15 El término “alquilo” se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, y preferiblemente de 1 a 4, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, npentilo, n-hexilo etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por
20 uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El término “cicloalquilo" se refiere, en la presente invención, a un radical estable monocíclico de 3 a 6 miembros, preferiblemente de 3 miembros, que está saturado o
25 parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
30 El término “arilo” se refiere en la presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 14 átomos de carbono y más preferiblemente de 6 a 8, pudiendo ser de anillo único ó múltiple, en este último caso con anillos separados y/o condensados. Ejemplos no limitantes de grupo arilo son fenilo, naftilo, indenilo, etc. Preferiblemente el grupo arilo es un fenilo o
35 naftilo. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más
sustituyentes tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo,
ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El término “heteroarilo” se refiere a un arilo que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre.
El término “heterociclo” se refiere, en la presente invención, a un radical estable
monocíclico o bicíclico de 3 a 15 miembros, que está insaturado, saturado o
parcialmente saturado, y que consiste en átomos de carbono y al menos un
heteroátomo seleccionado del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre.
Preferiblemente tiene de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos y más
preferiblemente de 5 a 6 miembros con uno o más heteroátomos. Ejemplos de
heteroarilos pueden ser, no limitativamente: azepinas, indoles, imidazoles, isotiazoles,
tiadiazoles, furano, tetrahidrofurano, benzimidazol, benzotiazol, piperidina, pirrolidina,
piperazina, purina, quinolina. Preferiblemente el grupo heterociclo es pirrolidina o
piperazina. Los grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos en
cualquiera de sus posiciones, por uno o más sustituyentes tales como alquilo,
halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino,
nitro, mercapto y alquiltio.
“Halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
En una realización preferida, R1 es un alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir.
En una realización más preferida, R1 es -CH3.
En otra realización más preferida, R1 es un alquilo C1-C4 sustituido por un cicloalquilo C3-C6. En una realización aún más preferida, R1 es un grupo -CH2-ciclopropilo.
En otra realización preferida, R2 es H.
En otra realización preferida, R3 es un alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir.
En una realización más preferida, R3 es un grupo -CH2CH3.
En otra realización más preferida, R3 es un alquilo C1-C4 sustituido por un grupo NR’R’’, donde R’ y R’’ se seleccionan independientemente de entre H o alquilo C1-C4. En otra realización aún más preferida, R3 es el grupo -CH2-CH2-N(CH3)2.
5 En otra realización preferida, R2 y R3 forman un heterociclo saturado de 5 miembros sustituido o sin sustituir.
En otra realización preferida, R2 y R3 forman un heterociclo saturado de 6 miembros sustituido o sin sustituir.
10 En otra realización más preferida, el heterociclo saturado está sustituido por un alquilo C1-C4 en al menos una de sus posiciones.
En otra realización más preferida, el heterociclo saturado de 6 miembros contiene 15 insertado un átomo adicional de N sin sustituir o sustituido por un alquilo C1-C4.
En otra realización preferida, R3 es un heterociclo saturado de 6 miembros que contiene insertado un átomo adicional de N sin sustituir o sustituido por un alquilo C1-C4.
20 En otra realización preferida, R4 es flúor.
En otra realización preferida, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de la siguiente lista: 25 -(4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona,
- -
- N-etil-4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-carboxamida,
- -
- (4-(4-fluorofenil)-6-metox-2H-cromen-3-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona,
- -
- N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-carboxamida,
- -
- (6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona, 30 -6-(ciclopropilmetoxi)-N-etil-4-(4-fluorofenil)-2H-cromene-3-carboxamida, y
- -
- (6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)(4-metilpiperazin-1il)metanona.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) según 35 descrito anteriormente para la fabricación de un medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T.
5 A lo largo de la presente descripción, las expresiones “tratamiento” de una enfermedad, “tratar” una enfermedad u otras expresiones gramaticalmente relacionadas se refieren tanto a tratamiento curativo como tratamiento paliativo o tratamiento profiláctico de dicha enfermedad.
10 En una realización preferida, la enfermedad o trastorno mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T se selecciona de entre rechazo de trasplantes, enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades hematológicas y enfermedades proliferativas.
15 En una realización más preferida, la enfermedad o trastorno mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T se selecciona de entre rechazo de transplantes, artritis reumatoide, artritis psoriásica, psoriasis, diabetes tipo I, complicaciones asociadas a diabetes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, dermatitis
20 atópica, reacciones alérgicas mediadas por mastocitos, leucemias, linfomas y complicaciones tromboembólicas y alérgicas asociadas a leucemias y linfomas.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la interacción TCR-Nck en 25 linfocitos T.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
30 Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la
35 misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o un isómero, solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención también incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen dicha estructura, a excepción de la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o por tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido en 15N, están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I) para uso terapéutico se preparan en forma sólida o suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. Estos preparados pueden ser administrados por cualquier vía de administración apropiada, para lo cual dicho preparado se formulará en la forma farmacéutica adecuada a la vía de administración elegida. En una realización particular, la administración del compuesto de fórmula (I) proporcionado por esta invención se efectúa por vía oral, tópica, rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.). Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el “Tratado de Farmacia Galénica”, C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid, u en otros habituales o similares de las Farmacopeas española, europeas o estadounidense.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sus isómeros, sales o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, más preferiblemente superior al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus isómeros, sales o solvatos.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. En este sentido, el término “solvato”, tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del 5 compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un
10 hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación bien conocidos por los técnicos en la materia.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I), y más concretamente, los compuestos específicos pertenecientes a esta fórmula general 15 anteriormente descrita pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E), incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así
20 como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.
Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) a
25 un paciente que lo necesite.
En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad suficiente de compuesto activo para producir el efecto deseado en el que los síntomas de la enfermedad son atenuados. La dosis no debe
30 ser utilizada en proporciones que causen efectos colaterales indeseados, cuya valoración clínica les haga adversos y no tratables terapéuticamente. Generalmente la dosis variará con la edad, condición, sexo y extensión de la enfermedad en el paciente así como con la vía y frecuencia de administración y podrá ser determinada en cada caso.
35 Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente que comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula
(III) y un compuesto de fórmula (IV)
donde R1, R2, R3 y R4 tienen el mismo significado que en la reivindicación 1 y b) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula (II) en otro de fórmula (I)
10 A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la
15 invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
20 FIG. 1. Representa la capacidad de inhibición de la proliferación de linfocitos T para cada uno de los compuestos de la invención testados.
25 A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la efectividad de los compuestos de la invención.
Ejemplo 1: síntesis de los compuestos de la invención.
Esquema de Síntesis para AX-105 a AX-108
2 eq.) en etanol (30 ml), y NaOH (1,7 g, 4 eq.) disuelto en agua (30 ml) se calentó a
reflujo a 85�C y se agitó a esta temperatura durante 4h. La reacción se controló por 10 TLC. Después de la finalización la mezcla se acidificó con HCl 1M y se extrajo con
DCM (2x30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina
(10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de la capa orgánica
a presión reducida dio 1.5 g del producto deseado con 96,2% de pureza por HPLC. 1H
RMN (CDCl3) � 7.17-7.08 (m, 4H), 6.89-6.87(d, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.21-6.20 15 (d,1H), 4.96 (s, 2H), 3.61 (s, 3H). MS teórico para C17H13FO4: 300.28; Encontrado
M++1, 301.0.
Síntesis del compuesto AX-105: Mezcla de AX-137 (0,2 g, 1 eq.), EDCI (0,14 g, 1,1
eq.), HOBt (0,09 g. 1 eq.), pirrolidina (0,06 g, 1,2 eq.) y DIPEA (0,17 g. 2 eq.) en THF 20 (5 ml) fue irradiado a microondas durante 10 min. Después de este tiempo se evaporó
el THF y el residuo se lavó con solución saturado de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (2x10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida dio 135 mg del producto deseado con 98% de pureza por 5 HPLC. 1H RMN (CDCl3) � 7.37-7.33 (m, 2H), 7.10-7.06 (t, 2H), 6.89-6.87 (d, 1H), 6.78
6.75 (dd, 1H), 6.46-6.45 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.31-3.27 (t, 2H), 3.02 (b, 2H), 1.68-1.63(m, 2H), 1.60-1.54(m, 2H). MS teórico para C21H20FNO3: 353.4; Encontrado M++1, 354.1.
10 Síntesis del compuesto AX-106: Mezcla de AX-137 (0,2 g. 1 eq.). EDCI (0,14 g. 1,1 eq.), HOBt (0,09 g. 1 eq.), Etilamina.HCl (0,06 g. 1,2 eq.) y DIPEA (0,17 g. 2 eq.) en THF (5 ml) fue irradiado en microondas durante 10 min. Después de este tiempo se evaporó el THF y el residuo se lavó con solución saturado de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (2x10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml),
15 solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (9% de metanol en DCM) dio 100 mg del producto deseado con 99,3% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCl3) � 7.29
7.27 (m, 2H), 7.20-7.15(m, 2H), 6.89-6.86 (d, 1H), 6.79-6.76 (dd, 1H), 6.24-6.23 (d,
1H), 3.63 (s, 3H), 3.11-3.04 (q, 2H), 0.78-0.74 (t, 3H). MS teórico para C19H18FNO3: 20 327.35; Encontrado M++1, 328.1.
Síntesis del compuesto AX-107: Mezcla de AX-137 (0,1 g. 1 eq.), EDCI (0,07 g, 1.1 eq), HOBt (0,05 g, 1 eq.), N-metil piperazina (0,04 g. 1.2 eq.) y DIPEA (0,09 g. 2 eq.) en THF (5 ml) fue irradiado microondas durante 10 min. Después de este tiempo se 25 evaporó el THF y el residuo se lavó con solución saturado de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (2x10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida dio 68 mg del producto deseado con 94,9% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCl3) � 7.31 (b, 2H), 7.12-7.08 (t, 2H), 6.89-6.87 (d, 1H),
30 6.79-6.76 (dd, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.95-4.91 (d, 1H), 4.68-4.64 (d, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 3H), 3.04 (b, 1H), 2.3-2.27 (b, 1H), 2.13 (b, 4H), 2.03 (b, 1H), 1.49 (b, 1H). MS teórico para C22H23FN2O3: 382.4; Encontrado M-1, 383.0.
Síntesis del compuesto AX-108: Mezcla de AX-137 (0,2 g, 1 eq), EDCI (0,14 g, 1.1 35 eq), HOBt (0,09 g, 1 eq), N,N-dimetil etileno diamina (0,06 g, 1.2 eq) y DIPEA (0,17 g,
2 eq) en THF (5 ml) fue irradiado microondas durante 10 min. Después de este tiempo se evaporó el THF y el residuo se lavó con solución saturado de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (2x10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación 5 del producto crudo mediante cromatografía en columna (metanol al 6% en DCM) dio 80 mg del producto deseado con 97,7% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCl3) � 7.28
7.25 (m, 2H), 7.17-7.13(t, 2h), 6.88-6.86 (d, 1H), 6.78-6.75 (dd, 1H), 6.22-6.21 (d, 1H),
5.80 (b, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.13-3.09 (q, 2H), 2.08-2.05 (t, 2H), 1.97 (s, 6H). MS teórico
para C21H23ClFN2O3: 370.42; Encontrado M++1, 371.0. 10
Ejemplo 2: Inhibición de la proliferación de linfocitos T provocada por la estimulación del TCR.
El efecto de los compuestos AX-105, AX-106, AX-107 y AX-108 sobre la capacidad 15 del TCR de inducir la proliferación de linfocitos T fue evaluada en linfocitos T primarios obtenidos de sangre de donantes humanos sanos (PBMC; peripheral blood mononuclear cells). PBMC de los voluntarios fueron aisladas mediante centrifugación de sangre venosa en gradientes de densidad de Ficoll-Paque Plus. Las células purificadas (NWT; Nylon Wood T cells) fueron cultivadas por triplicado en 20 placas de 96 pocillos (0,5x 105 /pocillo) en 200 ul de medio completo y estimuladas con OKT3 (10 ug/ml) o con OKT3 (10 ug/ml) más CD28 en presencia o ausencia de los diferentes compuestos a la concentración de 1 y 10 uM. Los cultivos se incubaron durante tres días y se analizaron tras la adición de 0,5 uCi [3H]TdR/pocillo durante las últimas 12 h de cultivo. La radiactividad incorporada al DNA fue determinada mediante
25 contador de centelleo líquido. Conforme las células se dividen van incorporando radiactividad en las células hijas lo que permite tener una idea del grado de proliferación celular. La capacidad de inhibición de los compuestos testados se representa en la figura 1.
El modelo de EAE crónico fue inducido en hembras de ratón C57BL/6 (6-8 semanas 35 de edad; 20 g peso corporal) mediante inyección subcutánea de un total de 150 �g de péptido MOG (Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein; MOG35-55, Espikem, Alemania) emulsionado en el adyuvante completo de Freund (CFA; Sigma-Aldrich) y complementados con 5 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37Ra de Difco) en las dos regiones femorales. Los ratones fueron inyectados inmediatamente por vía
5 intraperitoneal con 150 ng de toxina pertussis (Sigma-Aldrich) y otra vez, 48 h después de la inmunización. Los animales fueron pesados y se analizaron los signos clínicos de la enfermedad diariamente por un observador ajeno a los tratamientos
La severidad de la enfermedad de EAE se evaluó según la siguiente escala: 0 =
10 normal; 1 = debilidad en la cola o cojera suave de extremidades traseras; 2 = debilidad de extremidades traseras moderada o ataxia leve; 3 = debilidad moderadamente grave en extremidades traseras; 4 = debilidad severa de las extremidades traseras o debilidad leve del miembro anterior o ataxia moderada; 5 = paraplejia con no más que una moderada debilidad del miembro anterior; y 6 = paraplejia con debilidad severa
15 del miembro anterior o con ataxia severa, condición moribunda, o muerte. Al final del estudio, los animales fueron anestesiados y se realizó una perfusión intracardiaca con paraformaldehído al 4% en 0,1M tampón fosfato (pH 7,6). El cerebro y médulas espinales de los ratones se disecaron y se fijaron. Las dosis diarias del compuesto fueron preparadas en tampón salino y administradas por vía oral.
Ejemplo 4: Ensayo in vivo sobre modelo de diabetes de tipo 1.
El desarrollo de diabetes fue monitorizado diariamente y anotado positivamente si se detectaban niveles de glucosuria superiores a 250 mg/dl en dos mediciones sucesivas 25 realizadas diariamente en el modelo RIP-mOVA o quincenalmente en modelo NOD. El efecto del tratamiento sobre la incidencia de la enfermedad y la supervivencia fue evaluado en modelo RIP-mOVA como en insulitis. La evaluación histopatológica de la insulitis de secciones H&E embebidas en parafina y fijadas en formalina se evaluó mediante un ensayo a ciegas a través del uso del siguiente sistema de clasificación:
30 etapa 0, ninguna invasión; etapa 1, periinsulitis; etapa 2, invasión >25%; etapa 3, invasión > 75%; y la etapa 4, islotes remanente. En una segunda fase, se evaluó el efecto terapéutico de los compuestos por tratamiento en ratones RIP-mOVA una vez que ya hayan desarrollado diabetes. Durante esta segunda fase, se probaron los compuestos en el modelo de ratones NOD.
Claims (23)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Compuesto de fórmula (I)
- 5
o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde: R1 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o10 sin sustituir, -COR5, -C(O)OR5, -C(O)NR5R6, -CNR5; R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, -COR7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -CNR7, -OR7, -NR7R8 y -NR7C(O)R8;15 o R2 y R3 forman, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo sustituido o sin sustituir; R4 es halógeno; R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo y halógeno. - 2. Compuesto según la reivindicación 1 donde R1 es un alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir.
-
- 3.
- Compuesto según la reivindicación 2 donde R1 es -CH3. 25
- 4. Compuesto según la reivindicación 2 donde R1 es un alquilo C1-C4 sustituido por un cicloalquilo C3-C6.
- 5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 4 donde R1 es un grupo -CH25 ciclopropilo.
- 6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde R2 es H.
-
- 7.
- Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde R3 es un alquilo 10 C1-C4 sustituido o sin sustituir.
-
- 8.
- Compuesto según la reivindicación 7 donde R3 es un grupo -CH2-CH3.
-
- 9.
- Compuesto según la reivindicación 7 donde R3 es un alquilo C1-C4 sustituido por
15 un grupo -NR’R’’, donde R’ y R’’ se seleccionan independientemente de entre H o alquilo C1-C4. - 10. Compuesto según la reivindicación 9 donde R3 es el grupo -CH2-CH2-N(CH3)220 11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde R2 y R3 forman un heterociclo saturado de 5 miembros sustituido o sin sustituir.
- 12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde R2 y R3 formanun heterociclo saturado de 6 miembros sustituido o sin sustituir. 25
-
- 13.
- Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12 donde el heterociclo saturado está sustituido por un alquilo C1-C4 en al menos una de sus posiciones.
-
- 14.
- Compuesto según la reivindicación 12 donde el heterociclo saturado de 6
30 miembros contiene insertado un átomo adicional de N sin sustituir o sustituido por un alquilo C1-C4 - 15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde R3 es unheterociclo saturado de 6 miembros que contiene insertado un átomo adicional de 35 N sin sustituir o sustituido por un alquilo C1-C4.
-
- 16.
- Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 donde R4 es flúor.
-
- 17.
- Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que se selecciona de la siguiente lista:
- (4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona,- N-etil-4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-carboxamida,- (4-(4-fluorofenil)-6-metox-2H-cromen-3-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona,- N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-carboxamida,- (6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona,- 6-(ciclopropilmetoxi)-N-etil-4-(4-fluorofenil)-2H-cromene-3-carboxamida, y- (6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)(4-metilpiperazin-1il)metanona. -
- 18.
- Uso del compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la fabricación de un medicamento.
-
- 19.
- Uso del compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T.
-
- 20.
- Uso según la reivindicación 19 donde la enfermedad o trastorno mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T se selecciona de entre rechazo de trasplantes, enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades hematológicas y enfermedades proliferativas.
-
- 21.
- Uso según la reivindicación 20 donde la enfermedad o trastorno mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T se selecciona de entre rechazo de transplantes, artritis reumatoide, artritis psoriásica, psoriasis, diabetes tipo I, complicaciones asociadas a diabetes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, reacciones alérgicas mediadas por mastocitos, leucemias, linfomas y complicaciones tromboembólicas y alérgicas asociadas a leucemias y linfomas.
-
- 22.
- Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
-
- 23.
- Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17 que comprende las siguientes etapas: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula III) y un compuesto de fórmula (IV)donde R1, R2 3 y R4 tienen el mismo significado que en la reivindicación 1 y b) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula (II) en otro de fórmula (I).FIG. 1OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCASN.º solicitud: 201331543ESPAÑAFecha de presentación de la solicitud: 18.10.2013Fecha de prioridad:INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA51 Int. Cl. : C07D311/58 (2006.01) A61K31/352 (2006.01)DOCUMENTOS RELEVANTES- Categoría
- 56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas
- Y Y
- WO 2012042078 A1 (CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS) 05.04.2012, todo el documento. WO 2007115820 A1 (NOVARTIS) 18.10.2007, todo el documento. 1-23 1-23
- Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
- El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones □ para las reivindicaciones nº:
- Fecha de realización del informe 20.01.2015
- Examinador M. Fernández Fernández Página 1/4
INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICANº de solicitud: 201331543Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) C07D, A61K Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos debúsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, ESPACENET, CAS, REGISTRYInforme del Estado de la Técnica Página 2/4OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 201331543Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 22.01.2015Declaración- Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 1-23 SI NO
- Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 1-23 SI NO
Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).Base de la Opinión.-La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.Informe del Estado de la Técnica Página 3/4OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 2013315431. Documentos considerados.-A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.- Documento
- Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
- D01
- WO 2012042078 A1 (CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS) 05.04.2012
- D02
- WO 2007115820 A1 (NOVARTIS) 18.10.2007
- 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaraciónLa solicitud se refiere (reivindicaciones 1-16) a los derivados de cromeno de fórmula (I) de la reivindicación 1, en la reivindicación 17 se concretan siete de estos compuestos y en la reivindicación 23 el procedimiento para su preparación. La reivindicación 22 se refiere a la composición farmacéutica que los comprende y las reivindicaciones 18-21 al uso de esta composición para el tratamiento de enfermedades mediadas por la interacción TCR-Nck en linfocitos T: enfermedades auto(inmunes), inflamatorias, neurodegenerativas…El documento D1 divulga, ver reivindicaciones, compuestos de fórmula (I) (reivindicación 1) que se diferencian de los compuestos de la solicitud en que éstos están sustituidos por un grupo carboxamido en la posición 3, el documento D2 divulga (ver reivindicación 1) derivados de cromeno sustituídos también en posición 3 por un grupo carboxamido pero en este caso se trata de derivados de cromen-2-ona; no se han encontrado divulgados con anterioridad los compuestos de la solicitud, luego se consideran nuevos; sin embargo no puede apreciarse actividad inventiva en la invención de la solicitud pues atendiendo a las sustituciones divulgadas en posiciones 2 y 3 en D1 y D2 un técnico en la materia deduciría sin realizar un esfuerzo inventivo la conveniencia de estudiar los compuestos descritos en la solicitud puesto que no presentan el grupo cetona en 2 (como en D1) y tienen el grupo carboxamido en 3 (como en D2) y los compuestos divulgados en D1 y D2 tienen el mismo uso farmacéutico como inhibidores de la interación TCR-Nck para el tratamiento de enfermedades mediadas por linfocitos T.En conclusión, se considera que las reivindicaciones 1-23 de la solicitud son nuevas y no implican actividad inventiva de acuerdo a lo establecido en los Art. 6.1 y 8.1 de la Ley de Patentes 11/1986.Informe del Estado de la Técnica Página 4/4
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