JP2016533358A - ＴＣＲ−Ｎｃｋ相互作用の阻害剤としてのクロメン誘導体 - Google Patents

ＴＣＲ−Ｎｃｋ相互作用の阻害剤としてのクロメン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、クロメン核を含有する式（Ｉ）の化合物のグループに関し、【化１】この化合物はＴＣＲとＮｃｋとの相互作用が介在するリンパ球増殖を阻害する能力を示し、よって本発明はさらに、前記相互作用がたとえば移植片拒絶反応、免疫もしくは自己免疫疾患、炎症性疾患、または増殖性疾患などの合併症を引き起こすような疾患または状態を処置するための、これらの化合物の使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、クロメンコアを含有し、かつＴＣＲとＮｃｋとの相互作用を妨げることによってリンパ球増殖を阻害する能力を有する化合物のグループに関し、したがってこうした化合物は、こうした相互作用がたとえば移植片拒絶反応、免疫もしくは自己免疫疾患、または増殖性疾患などの合併症を引き起こすような疾患または状態を処置するために有用である。
たとえば喘息、多発性硬化症、アレルギー、関節リウマチ、クローン病または乾癬などの自己免疫疾患および炎症性疾患は多様な疾患群であり、この疾患においては適応免疫系が特にＴリンパ球を介して体内の自身の抗原を攻撃する。Ｔ細胞がすべての免疫機構の中心にあることは、一般的に認められている。Ｔ細胞は外来抗原および自己抗原の両方を認識して、それらに対する免疫応答を活性化できる。Ｔ細胞は、細胞質へのシグナル伝達を行うＴ細胞受容体（Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＴＣＲ）を介して抗原を認識する。実際に、主要組織適合複合体（ｍａｊｏｒ ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｃｏｍｐｌｅｘ：ＭＨＣ）のハプロタイプがヒト自己免疫疾患に対する最も重要な遺伝的危険因子であるという事実が、すべての免疫病理学的事象の中心にＴ細胞を配置する。
Ｔ細胞は、Ｔ細胞抗原受容体（ＴＣＲ）を介してＭＨＣに関連する抗原ペプチド（ｐＭＨＣ）を認識し、ｐＭＨＣの化学組成のわずかな相違を異なる定量的および定性的結果に変換できる。自己ペプチドの入ったＭＨＣに対する顕著な親和性を有するＴＣＲを有するＴ細胞の活性化を防ぐためのさまざまな制御機構が存在し、その中には胸腺の成熟の際の潜在的自己反応性Ｔ細胞の抑制も含まれるが、自己免疫疾患にかかって自己反応性Ｔ細胞が活性化および拡大し、恒常性制御に打ち勝っている患者において、これらの機構は幾分不十分である。
ＴＣＲは刺激の際に活性化されて立体構造変化を起こし、その結果として、シグナル伝達および細胞活性化を行う「ＴＣＲシグナロソーム」を形成する異なるタンパク質の補充をもたらす。この複合体は、Ｔ細胞受容体のＣＤ３εサブユニットに存在するＰＲＳモチーフ（プロリンリッチ配列（ｐｒｏｌｉｎｅ−ｒｉｃｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ））に結合するサイトゾルタンパク質Ｎｃｋを含む。その結果として、ＴＣＲ立体構造変化が安定化し、活性化シグナルが効率的に伝達される。
免疫疾患に対する現在の治療法は、免疫寛容誘発／免疫調節性のアプローチではなく、免疫抑制的な戦略にみえる。アザチオプリン、メトトレキセート、ミコフェノレート、およびクラドリビンは細胞増殖抑制性である。他の治療法は、Ｔ細胞の欠乏（アレムツズマブ、抗ＣＤ５２）、またはリンパ節におけるＴ細胞の保持（フィンゴリモド）を強制するものである。代替的に、免疫系の間接的な調節も強力な戦略として用いられる（ＢＧ−１２）。したがって、自己免疫疾患においてＴ細胞を活性化するためにＴＣＲシグナルが中心的役割を有するにもかかわらず、Ｔ細胞の活性化を調節するための近年の努力は、同時刺激シグナル、サイトカイン受容体などを調節することに焦点を合わせており、結果として特異性の欠如および多数の関連副作用が伴っている。
特定の免疫調節性の治療法を開発するために、多くの異なる研究グループによってＴ細胞活性化におけるＮｃｋの役割の特徴付けに焦点を合わせて多くの努力がなされてきた。すべての組織においてＮｃｋ１を欠き、Ｔ細胞においてのみ条件的にＮｃｋ２を欠くノックアウトマウスの研究を通じて、Ｎｃｋは成熟Ｔ細胞の機能に重要な役割を有するとされてきた。これらのモデルにおいては、自己抗原に対する低い結合力を有するＴＣＲを発現する末梢Ｔ細胞の数が急激に減少し、弱い抗原による刺激によるＴ細胞の活性化の全身的悪化が観察された。さらに、骨髄キメラを生成して、強いアゴニストではなく弱いアゴニストによる成熟Ｔ細胞の活性化のためにＰＲＳ輸送性（ＴＣＲにおけるＮｃｋ結合部位）が重要であることを示すことによっても、Ｎｃｋの重要性が示された。同様に、ＰＲＳ配列の突然変異は、マウスがインビボで適応免疫応答を活性化する能力を変えた。さらに、ＮｃｋのＳＨ３．１ドメインに対する高親和性を有する阻害ペプチドは、ＴＣＲシグナロソームのアセンブリを変えることから、Ｎｃｋの補充はＴＣＲシグナリングの重要な初期段階であることが示唆され、これは免疫応答の調節に対するターゲットを表すものである。
特許文献１は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体（ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ−１−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ｓ１Ｐ１）が介在する望ましくないリンパ球浸潤によって誘発される疾患の予防または処置のための、２Ｈ−クロメンに由来する一連の化合物を記載している。
加えて特許文献２は、Ｔ細胞におけるＴＣＲ−Ｎｃｋ相互作用の阻害能力を有するクロメン誘導体、および自己免疫疾患、炎症性疾患または移植片拒絶の処置のためのそれらの使用を記載している。
したがって、Ｔリンパ球におけるＴＣＲ−Ｎｃｋ相互作用を阻害でき、かつ良好な薬物候補である新規化合物を提供することが望ましいだろう。その化合物は、インビボ薬理学試験における良好な活性および経口投与時の良好な経口吸収を示すべきであり、かつ代謝的に安定であり、好都合な薬物動態プロファイルを有するべきである。さらに、化合物は毒性であってはならず、最小限の副作用を示すべきである。
国際公開第２０１０／０６４７０７号公報 国際公開第２０１２／０４２０７８号公報
本発明の第１の局面は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2016533358
 またはその薬学的に許容できる塩、異性体、もしくは溶媒和化合物に関し、式中、
Ｒ１は水素、置換もしくは未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは未置換Ｃ３〜Ｃ６、置換もしくは未置換アリールまたは置換もしくは未置換ヘテロアリール、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮＲ５より選択され、
Ｘは−ＯＨもしくは−ＮＲ２Ｒ３より選択され、
Ｒ２およびＲ３は水素、置換もしくは未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは未置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、−ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮＲ７、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８より独立に選択されるか、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子とともに、置換もしくは未置換複素環を形成し、
Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびハロゲンより独立に選択される。
本発明の別の局面は、式（ＩＩ）の化合物、
Figure 2016533358
 またはその薬学的に許容できる塩、異性体、もしくは溶媒和化合物に関し、式中、
Ｒ１は水素、置換もしくは未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは未置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは未置換アリールまたは置換もしくは未置換ヘテロアリール、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮＲ５より選択され、
Ｒ２およびＲ３は水素、置換もしくは未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは未置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、−ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮＲ７、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８より独立に選択されるか、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子とともに、置換もしくは未置換複素環を形成し、
Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびハロゲンより独立に選択される。
本発明における「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の、１から６の炭素原子、好ましくは１から４の炭素原子を有し、かつ残りの分子に単結合で結合した炭化水素鎖のラジカル、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを示す。アルキル基は、たとえばハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、カルボキシル、カルボニル、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、およびアルキルチオなどの１つまたはそれ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。
本発明における「シクロアルキル」という用語は、安定な３員から６員の単環式ラジカルであって、好ましくは３員であり、飽和または部分的に不飽和であり、かつ炭素および水素原子のみからなるもの、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど、ならびにたとえばアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、カルボキシル、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、およびアルキルチオなどの１つまたはそれ以上の基によって任意に置換され得るものを示す。
本発明における「アリール」という用語は、６から１８の炭素原子、好ましくは６から１４の炭素原子、より好ましくは６から８の炭素原子を有し、かつ単一または複数の環でできていてもよく、後者の場合には分離および／または融合した環を有する、芳香族炭素環鎖を示す。アリール基の非限定的な例は、フェニル、ナフチル、インデニルなどである。好ましくは、アリール基はフェニルまたはナフチルである。アリール基は、たとえばアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、カルボキシル、カルボニル、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、およびアルキルチオなどの１つまたはそれ以上の５置換基によって任意に置換されてもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、次の群、すなわち窒素、酸素または硫黄より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有するアリール基を示す。
本発明における「複素環」という用語は、不飽和、飽和または部分的飽和であり、かつ炭素原子と、次の群、すなわち窒素、酸素または硫黄より選択される少なくとも１つのヘテロ原子とからなる、３員から１５員の安定な単環式または二環式のラジカルを示す。複素環は、好ましくは１つまたはそれ以上のヘテロ原子を伴う４員から８員、より好ましくは１つまたはそれ以上のヘテロ原子を伴う５員から６員を有する。ヘテロアリールの例は、アゼピン、インドール、イミダゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、フラン、テトラヒドロフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、プリン、キノリンであってもよく、それらに限定されない。好ましくは、複素環基はピロリジンまたはピペラジンである。複素環基は、その任意の位置において、たとえばアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、カルボキシル、カルボニル、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、およびアルキルチオなどの１つまたはそれ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
好ましい実施形態において、Ｒ１は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
より好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３である。
別のより好ましい実施形態において、Ｒ１はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルによって置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。さらにより好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−シクロプロピル基である。
別の好ましい実施形態において、Ｒ２はＨである。
別の好ましい実施形態において、Ｒ３は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
より好ましい実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ３基である。
別のより好ましい実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ’Ｒ’’基によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルより独立に選択される。別のさらにより好ましい実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２基である。
別の好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、置換または未置換飽和５員複素環を形成する。
別の好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、置換または未置換飽和６員複素環を形成する。
別のより好ましい実施形態において、飽和複素環は、その少なくとも１つの位置においてＣ１〜Ｃ４アルキルによって置換される。
別のより好ましい実施形態において、飽和６員複素環は、挿入された付加的な未置換Ｎ原子を含有するか、またはＣ１〜Ｃ４アルキルによって置換されている。
別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、未置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキルによって置換された付加的な挿入Ｎ原子を含有する飽和６員複素環である。
別の好ましい実施形態において、Ｒ４はフッ素である。
別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、次のリストより選択される。
− （４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
− Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド、
− （４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ（ｍｅｔｈｏｘ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
− Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド、
− （６−（シクロプロピルメトキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
− ６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド、および
− （６−（シクロプロピルメトキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
− （６−（シクロプロピルメトキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
− ６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド、
− （６−（シクロプロピルメトキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
− ６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド。
別の好ましい実施形態において、Ｘは−ＯＨである。
別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸である。
本発明の別の局面は、薬物の製造のための、上述の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明の別の局面は、Ｔリンパ球におけるＴＣＲ−Ｎｃｋ相互作用の介在する疾患または障害を処置するための薬物の製造のための、上述の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
この記載全体にわたり、疾患の「処置」、疾患を「処置する」という用語、またはその他の文法的に関連する表現は、こうした疾患の根治的治療および対症療法または予防的処置を示す。
好ましい実施形態において、Ｔリンパ球におけるＴＣＲ−Ｎｃｋ相互作用の介在する疾患または障害は、移植片拒絶、免疫性、自己免疫性および炎症性の疾患、神経変性疾患、血液病、ならびに増殖性疾患の中から選択される。
より好ましい実施形態において、Ｔリンパ球におけるＴＣＲ−Ｎｃｋ相互作用の介在する疾患または障害は、移植片拒絶、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、糖尿病に関連する合併症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、肥満細胞の介在するアレルギー反応、白血病、リンパ腫、ならびに白血病およびリンパ腫に関連する血栓閉塞性およびアレルギー性の合併症より選択される。
本発明の別の局面は、Ｔリンパ球におけるＴＣＲ−Ｎｃｋ相互作用の介在する疾患または障害の処置におけるその使用に対して式（Ｉ）の化合物に言及する。
本発明の別の局面は、上述の式（Ｉ）の化合物と、１つまたはそれ以上の薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本発明に記載される化合物、その薬学的に許容できる塩、および／またはそれらを含有する医薬組成物などの溶媒和化合物を、併用療法を提供するために他の付加的な薬物とともに用いることもできる。前記付加的な薬物は、同じ医薬組成物の一部であってもよいし、代替的には同時投与のための別個の組成物の形で提供されるか、あるいは式（Ｉ）の化合物またはその異性体、溶媒和化合物、もしくは薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物に提供されなくてもよい。
別様に示されない限り、本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物をも含む。たとえば、水素の重水素またはトリチウムによる置換、あるいは炭素の１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素または１５Ｎ濃縮窒素による置換以外は前記構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
治療用途に対する式（Ｉ）の化合物は、固体形状または薬学的に許容できる希釈剤中の水性懸濁物として調製される。これらの調製物は任意の好適な投与経路によって投与されてもよく、前記調製物は選択された投与経路に対する薬学的に適切な方法で調合される。特定の実施形態において、本発明によって提供される式（Ｉ）の化合物の投与は、経口、局所、直腸、または非経口（皮下、腹腔内、皮内、筋肉内、静脈内などを含む）経路によって行われる。薬物投与の異なる医薬形状、およびそれらを得るために必要な賦形剤の概説は、たとえば「生薬学の約定（Ｔｒｅａｔｙ ｏｆ Ｇａｌｅｎｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｙ）」Ｃ．ファウリ・イ・トリリョ（Ｆａｕｌｉ ｉ Ｔｒｉｌｌｏ）、１９９３、ルサン（Ｌｕｚａｎ）５、ＳＡ エディシオネス（Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ）、マドリード（Ｍａｄｒｉｄ）、またはその他のスペイン、欧州もしくは米国薬局方に共通もしくは類似のものなどに見出すことができる。
治療における適用に対して、式（Ｉ）の化合物、それらの異性体、塩または溶媒和化合物は、好ましくは許容できるかまたは実質的に純粋な医薬形状であること、すなわちたとえば希釈剤および担体などの通常の医薬添加剤を除いて、薬学的に許容できるレベルの純度を有し、かつ通常の用量レベルにおいて毒性であると考えられる材料を含まないことが見出される。活性物質に対する純度レベルは、好ましくは５０％より高く、より好ましくは７０％より高く、より好ましくは９０％より大きい。好ましい実施形態において、純度レベルは式（Ｉ）の化合物またはその異性体、塩もしくは溶媒和化合物に対して９５％より高い。
本発明の化合物は、遊離化合物または溶媒和化合物として結晶形状になっていてもよく、両方の形状が本発明の範囲内にあることが意図される。ここで、本明細書において用いられる「溶媒和化合物」という用語は、薬学的に許容できる溶媒和化合物、すなわち薬物の製造に用いられ得る式（Ｉ）の化合物の溶媒和化合物と、薬学的に許容できる塩または溶媒和化合物の調製に有用であり得る、薬学的に許容できない溶媒和化合物との両方を含む。薬学的に許容できる溶媒和化合物の性質は、薬学的に許容できるものであれば重大ではない。特定の実施形態において、溶媒和化合物は水和物である。溶媒和化合物は、この主題の技術者に周知の従来の溶媒和法によって得られてもよい。
式（Ｉ）によって表される本発明の化合物、特に前述のこの一般式に属する特定の化合物は、キラル中心の存在によって、光学異性体またはエナンチオマーを含む、複数の結合の存在に依存する（例、Ｚ、Ｅ）異性体を含み得る。異性体、エナンチオマーまたは個々のジアステレオ異性体、およびそれらの混合物は本発明の範囲内にある。個々のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、たとえばそれらの混合物などは、従来の技術によって分離されてもよい。
本発明の別の局面は、Ｔ細胞におけるＴＣＲ−Ｎｃｋ相互作用の介在する疾患または障害を処置する方法であり、この方法は、投与を必要とする患者に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む。
本明細書において使用される「治療上有効な量」という用語は、疾患の症状を低減する所望の効果を生じさせるために十分な活性化合物の量を示す。用量は、臨床評価によって有害とされて治療上処置不能とされるような望ましくない副作用をもたらす量で使用されるべきではない。一般的に、用量は患者の年齢、状態、性別、および疾患の程度、ならびに投与の経路および頻度によって変動し、場合ごとに定められる。
本発明の別の局面は、以下のステップを含む、上述の式（Ｉ）の化合物を得る方法に関する。
ａ）式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物および式（ＩＶ）の化合物と反応させるステップであって、
Figure 2016533358
 式中、Ｒ１、ＸおよびＲ４は請求項１と同じ意味を有する、ステップ、および
ｂ）１つまたはそれ以上のステップにおいて、式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するステップ。
本記載および請求項の全体にわたって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という言葉およびその変形は、他の技術的特徴、添加剤、構成要素またはステップを除外することを意図するものではない。この主題の専門家には、本発明の記載および実施の部分から、本発明の他の目的、利点および特徴が明らかになるだろう。以下の実施例および図面は例示のために提供されるものであって、本発明を限定することは意図されない。
本発明のテスト化合物ＡＸ−１０５、ＡＸ−１０６、ＡＸ−１０７およびＡＸ−１０８の各々に対して、Ｔリンパ球の増殖を阻害する能力を表す図である。 本発明のテスト化合物ＡＸ−１２９、ＡＸ−１３０、ＡＸ−１３１、ＡＸ−１３２およびＡＸ−１３７の各々に対して、Ｔリンパ球の増殖を阻害する能力を表す図である。
本発明の化合物の有効性を示す、本発明者らの行ったテストによって本発明を示す。
実施例１：本発明の化合物の合成。
ＡＸ−１０５からＡＸ−１０８に対する合成スキーム
Figure 2016533358
 化合物ＡＸ−１３７の合成：化合物１（３ｇ、１ｅｑ．）、ＡｇＮＯ３（３．５ｇ、２ｅｑ．）のエタノール（３０ｍｌ）溶液およびＮａＯＨ（１．７ｇ、４ｅｑ．）を水（３０ｍｌ）に溶解させたものの混合物を８５℃にて還流し、この温度で４ｈ撹拌した。ＴＬＣによって反応をモニタした。完了後に１Ｍ ＨＣｌによって混合物を酸性化し、ＤＣＭ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。混合有機層を水（２０ｍｌ）、生理食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発によって、ＨＰＬＣによる９６．２％の純度を有する１．５ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．１７−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．８９−６．８７（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．２０（ｄ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１３ＦＯ４に対する理論上のＭＳ：３００．２８；実際のＭ＋＋１，３０１．０。
化合物ＡＸ−１０５の合成：ＡＸ−１３７（０．２ｇ、１ｅｑ．）、ＥＤＣＩ（０．１４ｇ、１．１ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（０．０９ｇ、１ｅｑ．）、ピロリジン（０．０６ｇ、１．２ｅｑ．）、およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｇ、２ｅｑ．）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液の混合物に、マイクロ波を１０分間照射した。この時間の後にＴＨＦを蒸発させて、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。混合有機層を水（２０ｍｌ）、生理食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発によって、ＨＰＬＣによる９８％の純度を有する１３５ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０６（ｔ，２Ｈ），６．８９−６．８７（ｄ，１Ｈ），６．７８−６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．４６−６．４５（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２７（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｂ，２Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２０ＦＮＯ３に対する理論上のＭＳ：３５３．４；実際のＭ＋＋１，３５４．１。
化合物ＡＸ−１０６の合成：ＡＸ−１３７（０．２ｇ、１ｅｑ．）、ＥＤＣＩ（０．１４ｇ、１．１ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（０．０９ｇ、１ｅｑ．）、エチルアミン（Ｅｔｉｌａｍｉｎｅ）．ＨＣｌ（０．０６ｇ、１．２ｅｑ．）、およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｇ、２ｅｑ．）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液の混合物に、マイクロ波を１０分間照射した。この時間の後にＴＨＦを蒸発させて、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。混合有機層を水（２０ｍｌ）、生理食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（９％メタノールのＤＣＭ溶液）による粗生成物の精製によって、ＨＰＬＣによる９９．３％の純度を有する１００ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８６（ｄ，１Ｈ），６．７９−６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．２４−６．２３（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．０４（ｑ，２Ｈ），０．７８−０．７４（ｔ，３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ３に対する理論上のＭＳ：３２７．３５；実際のＭ＋＋１，３２８．１。
化合物ＡＸ−１０７の合成：ＡＸ−１３７（０．１ｇ、１ｅｑ．）、ＥＤＣＩ（０．０７ｇ、１．１ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（０．０５ｇ、１ｅｑ．）、Ｎ−メチルピペラジン（０．０４ｇ、１．２ｅｑ．）、およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｇ、２ｅｑ．）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液の混合物に、マイクロ波を１０分間照射した。この時間の後にＴＨＦを蒸発させて、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。混合有機層を水（２０ｍｌ）、生理食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発によって、ＨＰＬＣによる９４．９％の純度を有する６８ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３１（ｂ，２Ｈ），７．１２−７．０８（ｔ，２Ｈ），６．８９−６．８７（ｄ，１Ｈ），３０ ６．７９−６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），４．９５−４．９１（ｄ，１Ｈ），４．６８−４．６４（ｄ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５−３．７（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｂ，１Ｈ），２．３−２．２７（ｂ，１Ｈ），２．１３（ｂ，４Ｈ），２．０３（ｂ，１Ｈ），１．４９（ｂ，１Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３に対する理論上のＭＳ：３８２．４；実際のＭ−１，３８３．０。
化合物ＡＸ−１０８の合成：ＡＸ−１３７（０．２ｇ、１ｅｑ．）、ＥＤＣＩ（０．１４ｇ、１．１３５ｅｑｕｉｖ）、ＨＯＢｔ（０．０９ｇ、１ｅｑ．）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０６ｇ、１．２ｅｑ．）、およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｇ、１３２ｅｑ．）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液の混合物に、マイクロ波を１０分間照射した。この時間の後にＴＨＦを蒸発させて、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。混合有機層を水（２０ｍｌ）、生理食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（６％メタノールのＤＣＭ溶液）による粗生成物の精製によって、ＨＰＬＣによる９７．７％の純度を有する８０ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｔ，２Ｈ），６．８８−６．８６（ｄ，１Ｈ），６．７８−６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．２２−６．２１（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｂ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．０９（ｑ，２Ｈ），２．０８−２．０５（ｔ，２Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＮ２Ｏ３に対する理論上のＭＳ：３７０．４２；実際のＭ＋＋１，３７１．０。
ＡＸ−１２９からＡＸ−１３２に対する合成スキーム
Figure 2016533358
 ＮａＣｌＯ２（１．０７ｇ、０．００３ｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（１．６３ｇ、０．０１ｍｏｌ）の水（２．５ｍｌ）溶液を、化合物１（１．２ｇ、０．００３ｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（３．９２ｍｌ、０．０３７ｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍｌ）溶液にＲＴにて加え、同じ温度でＳＭが消費されるまで撹拌した。約３０分後にｔ−ＢｕＯＨを蒸発させて、得られた溶液を２Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＝３〜４）を用いて酸性化した。結果として得られた固体をろ過して真空乾燥し、酸２を薄黄色の固体（１．１ｇ、収率８８％）としてもたらし、これをさらなる精製なしにアミドＡＸ−１２９からＡＸ−１３２の調製にさらに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．２５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ［Ｍ−１］＋：３３９．１。
化合物ＡＸ−１２９の合成：
ＥＤＣＩ（１６４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（８５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、酸２（１９４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に加え、混合物全体をマイクロ波（９００Ｗ）で４分間照射した。ＴＨＦを最小体積に濃縮した。反応質量を氷冷水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ（登録商標））で濃縮することによって粗残留物をもたらし、これをＦＣＣ（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ混合物）で精製して、アミドＡＸ−１２９（１００ｍｇ、収率４５％）をオフホワイト色の固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３０−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ），０．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．２３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３９１．４。
化合物ＡＸ−１３０の合成：
ＡＸ−１３０：酸２（３００ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）から出発し、上記手順のピロリジンをエチルアミンに置き換えることによって、ＡＸ−１３０（１３０ｍｇ、収率７６％）を薄黄色の粘着性の固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．６３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．２２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３６８．１。
化合物ＡＸ−１３１の合成：
ＡＸ−１３１：酸２（２００ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）から出発し、上記手順のピロリジンをＮ−メチルピペラジンに置き換えることによって、ＡＸ−１３１（１２０ｍｇ、収率２３％）を薄黄色の粘着性の固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．３２（ｍ，４Ｈ），６．９１−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５６（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ），０．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．２３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４２３．１。
化合物ＡＸ−１３２の合成：
ＴＢＴＵ（５１４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、酸２（２１８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）およびＤＩＥＡ（２８９ｍｇ、２．２４４ｍｍｏｌ）の混合物の溶液にＮ２の下で加えた。室温にて撹拌した。１ｈ後、４−アミノ−１−メチルピペリジン（２２１ｍｇ、１．９２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物全体を室温にて６ｈ撹拌した。反応質量をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）で希釈し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ（登録商標））で濃縮することによって粗残留物をもたらし、これをＦＣＣ（ＳｉＯ２：ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２混合物）で精製して、アミドＡＸ−１３２（１００ｍｇ、収率３９％）を薄黄色の油としてもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．００（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．００（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．２１（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４３７．３。
化合物ＡＸ−１３７の合成：
Figure 2016533358
 ＡＸ−１３７：ＮａＯＨ（１．７ｇ、０．０４ｍｏｌ）を水（３０ｍｌ）に溶解したものを、撹拌したアルデヒド３（３．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（３．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に加え、反応質量を８５℃にて４ｈ還流した。１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ＝２〜３）を用いて反応媒質を酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×７０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を生理食塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した後に水（１００ｍｌ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、ＡＸ−１３７（１．５ｇ、収率４７％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．１７−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．８９−６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３０１．０。
実施例２：ＴＣＲ刺激によって誘導されるＴ細胞増殖の阻害。
ＴＣＲがＴリンパ球の増殖を誘導する能力に対する化合物ＡＸ−１０５、ＡＸ−１０６、ＡＸ−１０７およびＡＸ−１０８の効果を、健康なヒトドナーの血液から得た初代Ｔリンパ球（ＰＢＭＣ、末梢血単核細胞（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌｓ））において評価した。フィコール−パック・プラス（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓ）密度勾配における静脈血の遠心分離によって、ボランティアのＰＢＭＣを単離した。精製した細胞（ＮＷＴ；ナイロン・ウッドＴ細胞（Ｎｙｌｏｎ Ｗｏｏｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ））を、９６ウェルプレート（０．５×１０５／ウェル）で２００ｕｌの完全培地にて３つ組で培養し、１ｕＭおよび１０ｕＭの濃度の異なる化合物の存在下または不在下で、ＯＫＴ３（１０ｕｇ／ｍｌ）またはＯＫＴ３（１ｕｇ／ｍｌ）およびＣＤ２８によって刺激した。培養物を３日間インキュベートし、培養の最後の１２ｈに０．５ｕＣｉ［３Ｈ］ＴｄＲ／ウェルを加えた後に分析した。液体シンチレーション測定によって、ＤＮＡに取り込まれた放射活性を定めた。細胞分裂の際に放射活性は娘細胞に取り込まれるため、これが細胞増殖の程度であると考えられる。テスト化合物の阻害能力を図１に示す。
加えて、フィコール−パック・プラス（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓ）密度勾配における静脈血の遠心分離によって単離された、健康なボランティアからの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）において、化合物ＡＸ−１２９、ＡＸ−１３０、ＡＸ−１３１、ＡＸ−１３２およびＡＸ−１３７の効果も分析した。Ｔ細胞を精製するために、ＰＢＭＣをナイロン・ウッドカラムに通した。細胞分裂分析のために、精製Ｔ細胞をカルボキシフルオレセインサクシニミジルエステル（ｃａｒｂｏｘｙ−ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ ｅｓｔｅｒ：ＣＳＦＥ）で染色した。標識した細胞（０．５ｘ１０５／ウェル）を、９６ウェルプレートで２００ｕｌの完全培地にて３つ組で培養し、前述のテスト化合物の存在下または不在下で、固定化ＯＫＴ３（１ｕｇ／ｍｌ）によって６日間刺激し、フローサイトメトリーによって増殖細胞のパーセンテージ（ＣＦＳＥ低蛍光として定義される）を定めた。テスト化合物の阻害能力を図２に表す。
これらのアッセイは、化合物がＴ細胞増殖を阻害する能力の評価および確認を可能にするため、Ｔ細胞が介在する自己免疫疾患の処置のための新たな治療法の開発に対する候補としてこうした化合物を検証することに寄与する。
実施例３：１型糖尿病のモデルに対するインビボテスト
糖尿病の発生を毎日モニタし、ＲＩＰ−ＭＯＶＡモデルで毎日、またはＮＯＤモデルで隔週取られている２回の連続した測定において２５０ｍｇ／ｄｌを超える糖尿のレベル（ｌｅｖｅｓ）が検出されるときに、陽性と記録した。疾患の発生率および生存に対する処置の効果を、ＲＩＰ−ＭＯＶＡモデルにおいてそのまま膵島炎に対して評価した。パラフィンに浸漬し、ホルマリンで固定した切片Ｈ＆Ｅの膵島炎の病理組織学的評価を、以下の分類系を用いた盲検によって評価した。ステージ０、浸潤なし；ステージ１、膵島周囲炎；ステージ２、浸潤＞２５％；ステージ３、浸潤＞７５％；およびステージ４、残りの膵島。第２相において、すでに糖尿病が発生したＲＩＰ−ｍＯＶＡマウスに対する処置によって、化合物の治療効果を評価した。この第２相の際には、ＮＯＤマウスモデルにおいて化合物をテストした。

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2016533358
     またはその薬学的に許容できる塩、異性体、もしくは溶媒和化合物であって、式中、
    Ｒ１は水素、置換もしくは未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは未置換Ｃ３〜Ｃ６、置換もしくは未置換アリールまたは置換もしくは未置換ヘテロアリール、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮＲ５より選択され、
    Ｘは−ＯＨもしくは−ＮＲ２Ｒ３より選択され、
    Ｒ２およびＲ３は水素、置換もしくは未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは未置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、−ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮＲ７、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８より独立に選択されるか、
    またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子とともに、置換もしくは未置換複素環を形成し、
    Ｒ４はハロゲンであり、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびハロゲンより独立に選択される、化合物。
  2. 式（ＩＩ）の化合物、
    Figure 2016533358
     またはその薬学的に許容できる塩、異性体、もしくは溶媒和化合物であって、式中、
    Ｒ１は水素、置換もしくは未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは未置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは未置換アリールまたは置換もしくは未置換ヘテロアリール、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮＲ５より選択され、
    Ｒ２およびＲ３は水素、置換もしくは未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは未置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール、−ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮＲ７、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８より独立に選択されるか、
    またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子とともに、置換もしくは未置換複素環を形成し、
    Ｒ４はハロゲンであり、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびハロゲンより独立に選択される、化合物。
  3. Ｒ１は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１は−ＣＨ３である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項３に記載の化合物。
  6. Ｒ１は−ＣＨ２−シクロプロピル基である、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒ２はＨである、請求項２から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３は置換または未置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項２から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ３は−ＣＨ２−ＣＨ３基である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ３は−ＮＲ’Ｒ’’基によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルより独立に選択される、請求項８に記載の化合物。
  11. Ｒ３は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２基である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ２およびＲ３は、置換または未置換飽和５員複素環を形成する、請求項２から６のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ２およびＲ３は、置換または未置換飽和６員複素環を形成する、請求項２から６のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 前記飽和複素環は、その少なくとも１つの位置においてＣ１〜Ｃ４アルキルによって置換されている、請求項１２または１３に記載の化合物。
  15. 前記飽和６員複素環は、挿入された付加的な未置換Ｎ原子を含有するか、またはＣ１〜Ｃ４アルキルによって置換されている、請求項１３に記載の化合物。
  16. Ｒ３は、未置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキルによって置換された付加的な挿入Ｎ原子を含有する飽和６員複素環である、請求項２から７のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ４はフッ素である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. − （４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
    − Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド、
    − （４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
    − Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド、
    − （６−（シクロプロピルメトキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
    − ６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド、および
    − （６−（シクロプロピルメトキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
    − （６−（シクロプロピルメトキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
    − ６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド、
    − （６−（シクロプロピルメトキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
    − ６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミドより選択される、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  19. Ｘは−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
  20. ４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸である、請求項１９に記載の化合物。
  21. 薬物の製造のための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  22. Ｔリンパ球における前記ＴＣＲ−Ｎｃｋ相互作用の介在する疾患または障害を処置するための薬物の製造のための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  23. Ｔリンパ球における前記ＴＣＲ−Ｎｃｋ相互作用の介在する前記疾患または障害は、移植片拒絶、免疫性、自己免疫性および炎症性の疾患、神経変性疾患、血液病、ならびに増殖性疾患より選択される、請求項２２に記載の使用。
  24. Ｔリンパ球における前記ＴＣＲ−Ｎｃｋ相互作用の介在する前記疾患または障害は、移植片拒絶、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、糖尿病による合併症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、肥満細胞の介在するアレルギー反応、白血病、リンパ腫、ならびに白血病およびリンパ腫に関連する血栓閉塞性およびアレルギー性の合併症より選択される、請求項２３に記載の使用。
  25. 請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、１つまたはそれ以上の薬学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物。
  26. 請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を得るための方法であって、
    ａ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物および式（Ｖ）の化合物と反応させるステップであって、
    Figure 2016533358
     式中、Ｒ１、ＸおよびＲ４は請求項１と同じ意味を有する、ステップと、
    ｂ）１つまたはそれ以上のステップにおいて、式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するステップと
    を含む、方法。

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021514007A (ja) * 2018-02-27 2021-06-03 アルタックス バイオファーマ インコーポレイテッド Ｔｃｒ−ｎｃｋ相互作用の阻害剤としてのクロメン誘導体

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2534318B1 (es) 2013-10-18 2016-01-28 Artax Biopharma Inc. Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011526607A (ja) * 2008-06-30 2011-10-13 コンセホ スペリオール デ インベスティガシオネス シエンティフィカス（セエセイセ） ＴＣＲ−Ｎｃｋの相互作用のブロックに基づく免疫抑制剤
JP2013537899A (ja) * 2010-09-28 2013-10-07 コンセホ・スペリオール・デ・インベスティガシオネス・シエンティフィカス クロメン誘導体

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0412939A3 (en) * 1989-08-11 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
PT1040106E (pt) * 1997-12-19 2002-11-29 Bayer Ag Derivados de cromano substituidos com carboxi uteis como agonistas de adrenoreceptor beta 3
DE19858341A1 (de) * 1998-12-17 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
AU781986B2 (en) 1999-11-05 2005-06-23 Cytovia, Inc. Substituted 4H-chromene and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
AU2001278980A1 (en) 2000-07-21 2002-02-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Coumarin derivatives useful as tnfalpha inhibitors
WO2002066454A1 (en) * 2001-02-21 2002-08-29 Sankyo Company, Limited Chromene derivatives
EP1392283A4 (en) 2001-05-16 2004-10-20 Cytovia Inc COUMARINS AND SUBSTITUTED QUINOLINES USED AS CASPASE ACTIVATORS
WO2003062272A1 (es) 2002-01-24 2003-07-31 Consejo Superior De Investigaciones Científicas Nueva estrategia moduladora de la activacion de los linfocitos t basada en la regulación de la interaccion cd3e- nck.
AU2003241482A1 (en) * 2002-05-16 2003-12-02 Cytovia, Inc. Substituted 4h-chromenes, 2h-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
GB0607389D0 (en) 2006-04-12 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
WO2010009069A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Chromene modulators of chemokine receptor activity
JP5578083B2 (ja) 2008-12-05 2014-08-27 アステラス製薬株式会社 ２ｈ−クロメン化合物及びその誘導体
ES2534318B1 (es) * 2013-10-18 2016-01-28 Artax Biopharma Inc. Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011526607A (ja) * 2008-06-30 2011-10-13 コンセホ スペリオール デ インベスティガシオネス シエンティフィカス（セエセイセ） ＴＣＲ−Ｎｃｋの相互作用のブロックに基づく免疫抑制剤
JP2013537899A (ja) * 2010-09-28 2013-10-07 コンセホ・スペリオール・デ・インベスティガシオネス・シエンティフィカス クロメン誘導体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021514007A (ja) * 2018-02-27 2021-06-03 アルタックス バイオファーマ インコーポレイテッド Ｔｃｒ−ｎｃｋ相互作用の阻害剤としてのクロメン誘導体
JP7317032B2 (ja) 2018-02-27 2023-07-28 アルタックス バイオファーマ インコーポレイテッド Ｔｃｒ－ｎｃｋ相互作用の阻害剤としてのクロメン誘導体

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