JP2013537899A - クロメン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
自己免疫疾患の発生において、多かれ少なかれ直接的な方法で、Tリンパ球は、移植による拒絶反応への中心的役割を果たす。そのために、現状の免疫阻害剤のメカニズムの作用は、Tリンパ球の活性化の阻害に基づいている。これら免疫阻害剤は、リンパ球の活性化に対する特有の経路を阻害しないため、それらは非常に有毒な側面を有している。Tリンパ球は、移植器官の主要組織適合性複合体(MHC)を異質と認識する抗原受容体(TCR)を介して活性化される。TCRは、6つのサブユニットによって形成されており、そのうちの2つ(TCRαおよびTCRβ)は、抗原ペプチドに結合されるMHCの認識に関与し、一方、他の4つ(CD3γ、CD3δ、CD3ε、およびCD3ζ)は、リンパ球の細胞質へのシグナル変換に関与する(Alarcon, B., Gil, D., Delgado, P. and Schamel, W.W. (2003) Immunol Rev, 191, 38-46に概説されている)。MHCによるTCRの結合の後に発生する初期の工程のひとつは、srcファミリー(LckおよびFyn)のチロシン・キナーゼの活性化である。srcファミリーはCD3サブユニットのITAMモチーフのチロシンをリン酸化し、そしてそこが、順にSykファミリー(ZAP70およびSyk)のチロシン・キナーゼの係留位置になる。最近まで、これはシグナル変換のための直線的なスキームであり、そして、(Sykファミリー(主にZAP70)のキナーゼから)分岐する活性化カスケードが発生し、免疫阻害剤であるサイクロスポリンAおよびFK506の標的であるNFATを含む、種々の転写因子の活性化をもたらすと考えられていた(Lin, J. and Weiss, A. (2001) J Cell Sci, 114, 243-244)。数年前、本願の発明者らは、TCRは、活性化されるために、構造変化を受け、これにより、Nckアダプターが、CD3εのサブユニットのプロリン−リッチ配列(PRS)へ直接動員されることを発見した(Gil, D., Schamel, W.W., Montoya, M., Sanchez-Madrid, F. and Alarcon, B. (2002) Cell, 109, 901-912)。Nck(CD3εに結合する)のアミノ末端のSH3.1領域の過剰発現を伴う実験、および、PRSに結合しそれをブロックするTリンパ球における抗体APA1/1の導入によって、このTCR−Nck相互作用は、TCRの活性化にとって必須であるとみられていた。一方、Nckは、TCRの刺激に応えてのTリンパ球の活性化にとって必要であると、近年述べられている(Roy, E., Togbe, D., Holdorf, A.D., Trubetskoy, D., Nabti, D., Kublbeck, G., Klevenz, A., Kopp-Schneider, A.D., Leithauser, F., Moller, P., Bladt, F., Hammerling, G., Arnold, B., Pawson, T., and Tarufi, A. (2010) Proc Natl Acad Sci USA, 107, 15529-15534)。
本発明の一態様は、式Iの化合物に関する:
R2は、水素、C1−4アルキルまたはCy2を表しており、C1−4アルキルは必要に応じてCy2で置換されており;
Cy1は、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、飽和もしくは部分的不飽和の、3〜7員の単環式複素環または6〜11員の二環式複素環を表しており、Cy1は、飽和、部分的不飽和もしくは芳香族の、炭素環式もしくは複素環式の5員環または6員環と必要に応じて融合することができ、Cy1は、N、OおよびSから選択される1〜4のヘテロ原子を含むことができ、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy1は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各Cy2は独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる5〜7員の芳香族環を表しており、Cy2は、飽和、部分的不飽和もしくは芳香族の、炭素環式もしくは複素環式の5員環または6員環と必要に応じて融合することができ、Cy2は、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を合計で1〜4含むことができ、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成することができ、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4は、独立に、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、ハロゲン、−CNまたは−NO2を表しており;
nは、0〜4を表しており;
mは、0〜5を表している。
R2は、水素、C1−4アルキルまたはCy2を表しており、C1−4アルキルは必要に応じてCy2で置換されており;
Cy1は、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、飽和もしくは部分的不飽和の、3〜7員の単環式複素環または6〜11員の二環式複素環を表しており、Cy1は、飽和、部分的不飽和もしくは芳香族の、炭素環式もしくは複素環式の5員環または6員環と必要に応じて融合することができ、Cy1は、N、OおよびSから選択される1〜4のヘテロ原子を含むことができ、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy1は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各Cy2は独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる5〜7員の芳香族環を表しており、Cy2は、飽和、部分的不飽和もしくは芳香族の、炭素環式もしくは複素環式の5員環または6員環と必要に応じて融合することができ、Cy2は、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を合計で1〜4含むことができ、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成することができ、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4は、独立に、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、ハロゲン、−CNまたは−NO2を表しており;
nは、0〜4を表しており;
mは、0〜5を表している。
(a)式IIの化合物を、式IIIの化合物と反応させること;
および/または
(b)1以上の段階において、式Iのある化合物を、式Iの別の化合物に変換すること、
を含む、調製方法に関する。
各R1およびR3が、独立に、水素、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシル、ハロゲンまたはCy2を表しており;
R2が、水素を表している、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
R2が、水素を表している、化合物を指す。
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表している、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表している、化合物を指す。
各R1およびR3が、独立に、水素、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシル、ハロゲンまたはCy2を表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、利用可能な任意のN原子によって残りの分子に結合している、飽和もしくは部分的不飽和の、5員または6員の単環式複素環を表しており、Cy1が、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含むことができ、該環のCまたはSの1以上の原子が、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成することができ、Cy1が、必要に応じて1以上のR4で置換されている、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、利用可能な任意のN原子によって残りの分子に結合している、飽和もしくは部分的不飽和の、5員または6員の単環式複素環を表しており、Cy1が、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含むことができ、該環のCまたはSの1以上の原子が、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成することができ、Cy1が、必要に応じて1以上のR4で置換されている、化合物を指す。
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、利用可能な任意のN原子によって残りの分子に結合している、飽和もしくは部分的不飽和の、5員または6員の単環式複素環を表しており、Cy1が、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含むことができ、該環のCまたはSの1以上の原子が、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成することができ、Cy1が、必要に応じて1以上のR4で置換されている、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、利用可能な任意のN原子によって残りの分子に結合している、飽和もしくは部分的不飽和の、5員または6員の単環式複素環を表しており、Cy1が、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含むことができ、該環のCまたはSの1以上の原子が、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成することができ、Cy1が、必要に応じて1以上のR4で置換されている、化合物を指す。
各R1およびR3が、独立に、水素、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシル、ハロゲンまたはCy2を表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、下記基で表され、
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、下記基で表され、
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、下記基で表され、
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、下記基で表され、
各R1およびR3が、独立に、水素、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシル、ハロゲンまたはCy2を表しており;
R2が、水素を表しており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されている、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
R2が、水素を表しており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されている、化合物を指す。
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されている、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されている、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、利用可能な任意のN原子によって残りの分子に結合している、飽和もしくは部分的不飽和の5員または6員の単環式複素環を表しており、Cy1が、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでいてもよく、該環の1以上のCまたはS原子が、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成することができ、Cy1が、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されている、化合物を指す。
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、利用可能な任意のN原子によって残りの分子に結合している、飽和もしくは部分的不飽和の5員または6員の単環式複素環を表しており、Cy1が、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含むことができ、該環の1以上のCまたはS原子が、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成することができ、Cy1が、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されている、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
Cy1が、利用可能な任意のN原子によって残りの分子に結合している、飽和もしくは部分的不飽和の5員または6員の単環式複素環を表しており、Cy1が、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含むことができ、該環の1以上のCまたはS原子が、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成することができ、Cy1が、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されている、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、下記基で表され、
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されている、化合物を指す。
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、下記基で表され、
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されている、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、下記基で表され、
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されている、化合物を指す。
各R1およびR3が、独立に、水素、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシル、ハロゲンまたはCy2を表しており;
R2が、水素を表しており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンで表される、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
R2が、水素を表しており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンで表される、化合物を指す。
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンで表される、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンで表される、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、利用可能な任意のN原子によって残りの分子に結合している、飽和もしくは部分的不飽和の、5員または6員の単環式複素環を表しており、Cy1が、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含むことができ、該環のCまたはSの1以上の原子が、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy1が、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンで表される、化合物を指す。
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、利用可能な任意のN原子によって残りの分子に結合している、飽和もしくは部分的不飽和の、5員または6員の単環式複素環を表しており、Cy1が、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含むことができ、該環のCまたはSの1以上の原子が、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy1が、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンで表される、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、利用可能な任意のN原子によって残りの分子に結合している、飽和もしくは部分的不飽和の、5員または6員の単環式複素環を表しており、Cy1が、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含むことができ、該環のCまたはSの1以上の原子が、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy1が、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンで表される、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、下記基で表され、
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンで表される、化合物を指す。
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、下記基で表され、
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンで表される、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、下記基で表され、
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンで表される、化合物を指す。
各R1およびR3が、独立に、水素、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシル、ハロゲンまたはCy2を表しており;
R2が、水素を表しており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
nが、0または1を表している、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
R2が、水素を表しており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
nが、0または1を表している、化合物を指す。
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
nが、0または1を表している、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
nが、0または1を表している、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、利用可能な任意のN原子によって残りの分子に結合している、飽和もしくは部分的不飽和の5員または6員の単環式複素環を表しており、Cy1が、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含むことができ、該環の1以上のCまたはS原子が、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy1が、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
nが、0または1を表している、化合物を指す。
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、利用可能な任意のN原子によって残りの分子に結合している、飽和もしくは部分的不飽和の5員または6員の単環式複素環を表しており、Cy1が、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含むことができ、該環の1以上のCまたはS原子が、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy1が、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成することができ、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
nが、0または1を表している、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、利用可能な任意のN原子によって残りの分子に結合している、飽和もしくは部分的不飽和の5員または6員の単環式複素環を表しており、Cy1が、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含むことができ、該環の1以上のCまたはS原子が、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy1が、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
nが、0または1を表している、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
Cy1が、下記基で表され、
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
nが、0または1を表している、化合物を指す。
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、下記基で表され、
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
nが、0または1を表している、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、下記基で表され、
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
nが、0または1を表している、化合物を指す。
各R1およびR3が、独立に、水素、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシル、ハロゲンまたはCy2を表しており;
R2が、水素を表しており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成することができ、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
nが、0または1を表しており;
mが、1を表している、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
R2が、水素を表しており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成することができ、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
nが、0または1を表しており;
mが、1を表している、化合物を指す。
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成することができ、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
nが、0または1を表しており;
mが、1を表している、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成することができ、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
nが、0または1を表しており;
mが、1を表している、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、利用可能な任意のN原子によって残りの分子に結合している、飽和もしくは部分的不飽和の、5員または6員の単環式複素環を表しており、Cy1が、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含むことができ、該環のCまたはSの1以上の原子が、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成することができ、Cy1が、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
nが、0または1を表しており;
mが、1を表している、化合物を指す。
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、利用可能な任意のN原子によって残りの分子に結合している、飽和もしくは部分的不飽和の、5員または6員の単環式複素環を表しており、Cy1が、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含むことができ、該環のCまたはSの1以上の原子が、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy1が、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
nが、0または1を表しており;
mが、1を表している、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、利用可能な任意のN原子によって残りの分子に結合している、飽和もしくは部分的不飽和の、5員または6員の単環式複素環を表しており、Cy1が、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含むことができ、該環のCまたはSの1以上の原子が、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy1が、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
nが、0または1を表しており;
mが、1を表している、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、下記基で表され、
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
nが、0または1を表しており;
mが、1を表している、化合物を指す。
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、下記基で表され、
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
nが、0または1を表しており;
mが、1を表している、化合物を指す。
各R1が、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表しており;
各R3が、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲン、好ましくは、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
R2が、水素を表しており;
Cy1が、下記基で表され、
各Cy2が独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成することができ、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4が、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており;
nが、0または1を表しており;
mが、1を表している、化合物を指す。
アミノ基へのニトロ基の還元、例えば、Pd/Cのような適切な触媒の存在下における、水素、ヒドラジンまたはギ酸を用いた処理;またはNiCl2もしくはSnCl2の存在下における、水素化ホウ素ナトリウムを用いた処理;
標準的な条件下における、アルキル化剤を用いた処理による第1級または第2級アミンの交換;または、還元的アミノ化による、すなわち、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下における、アルデヒドまたはケトンを用いた処理による第1級または第2級アミンの交換;
ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、またはピリジンのような適切な溶媒において、状況に応じて4−ジメチルアミノピリジンのような塩基の触媒量での存在下において、状況に応じてトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下においての、塩化スルホニルのようなハロゲン化スルホニルを用いた反応によるスルホンアミドにおけるアミンの変換;
標準的な条件下における、アミド、カルバメート、または尿素へのアミンの変換;
塩基的な条件下における、アルキル化剤を用いた処理によるアミドのアルキル化;
標準的な条件における、アルコールの、エーテル、エステル、またはカルバメートへの変換;
標準的な条件における、チオエーテルを得るためのチオールのアルキル化;
酸化の標準的な条件における、全体または一部のアルコールの、ケトン、アルデヒド、またはカルボン酸への酸化;
水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いた処理による、アルデヒドまたはケトンのアルコールへの還元;
水素化ジイソブチルアルミニウムまたはLiAlH4のような還元剤を用いた処理による、カルボン酸またはカルボン酸誘導体のアルコールへの還元;
標準的な条件における、チオエーテルのスルホキシドまたはスルホンへの酸化;
P2O3またはPI3の存在下における、SOCl2、PBr3、臭化テトラブチルアンモニウムを用いた処理によるアルコールのハロゲンへの変換;
状況に応じて、適切な溶媒の存在下において、好ましくは加熱によって、アミンを用いた反応による、ハロゲン原子のアミンへの変換;
標準的な条件を介しての、第1級アミドの−CN基への変換、または逆もまた同様に、−CN基のアミドへの変換;
を包含する。
図1:図1は、インビトロにおける「プルダウン」アッセイにおいて、CD3εを介したTCRと、NckのSH3.1領域との間の相互作用についての、化合物ECRA20、ECRA24、およびCBM−1(参照することによって本明細書に組み込まれる国際公開第2010/000900号において記載されている)の阻害効果を示している。
無水の条件が必要であるときを除いて、記載された化合物の合成には、事前の精製なしの商業的に入手できる試薬、および従来の溶媒を使用して取り掛かり、ここで、アンヒドリゼーションシステム「Pure Solv(商標)Solvent Purification System」によってもたらされる溶媒が使用された。カラムクロマトグラフィーによる精製は、シリカ60A C.C.35〜70μmを用いて行われ、分取クロマトグラフィーにおいてシリカゲル60 F254 0.5nmのプレートを使用した。
1−((4−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2H−クロメン−3−イル)メチル)ピロリジン
a)4−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2H−クロメン
必要であれば、該生成物は、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/酢酸エチル20:1)によって精製してもよい。
1−((4−(フルオロフェニル)−2H−クロメン−3−イル)メチル)ピペリジン
1HRMN(CDCl3,400MHz):7.13−7.11(m,5H),6.87(d,1H),6.77(t,1H),6.55(d,1H),4.89(s,2H),2.94(s,2H),2.31−2.29(m,4H),1.55−1.53(m,4H),1.38−1.37(m,2H).HRMS(エレクトロスプレー):teor.C21H22FNO+H:324.1764;exp.:324.1762。
4−((4−(フルオロフェニル)−2H−クロメン−3−イル)メチル)モルホリン
1HRMN(CDCl3,400MHz):7.14−7.11(m,5H),6.88(d,1H),6.81(t,1H),6.57(d,1H),4.90(s,2H),3.67(s,4H),2.94(s,2H),2.34(m,4H).HRMS(エレクトロスプレー):teor.C20H20FNO2+H:326.1556;exp.:326.1562。
1−((4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2H−クロメン−3−イル)メチル)ピペリジン
1HRMN(CDCl3,400MHz):7.68(d,2H),7.29(d,2H),7.09(t,1H),6.87(d,1H),6.75(t,1H),6.49(d,1H),4.90(s,2H),2.86(s,2H),2.25(m,4H),1.52−1.50(m,4H),1.37−1.36(m,2H).HRMS(エレクトロスプレー):teor.C22H21F3NO+H:374.1732;exp.:374.1707。
1−((4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−3−イル)メチルピペリジン−4−オール
1HRMN(CDCl3,400MHz):7.11−7.10(m,5H),6.86(d,1H),6.76(t,1H),6.55(dd,1H),4.88(s,2H),3.62(m,1H),2.94(s,2H),2.90(s,2H),2.65−2.64(m,2H),1.84−1.80(m,2H),1.56−1.47(m,2H),1.27−1.24(m,2H).HRMS(エレクトロスプレー):teor.C21H22FNO2+H:340.1713;exp.:340.1699。
1−((4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−3−イル)メチル)ピロリジン
1HRMN(CDCl3,400MHz):7.14−7.12(m,5H),6.88(d,1H),6.78(t,1H),6.57(dd,1H),4.93(s,2H),3.05(s,2H),2.41(m,4H),1.73−1.71(m,4H)。HRMS(エレクトロスプレー):teor.C20H20FNO+H:310.1607;exp.:310.1628。
1−((4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン
1HRMN(CDCl3,400MHz):7.11−7.09(m,5H),6.86(d,1H),6.77(t,1H),6.56(dd,1H),4.86(s,2H),2.92(s,2H),2.27(m,4H)。HRMS(エレクトロスプレー):teor.C21H23FN2O+H:339.1873;exp.:339.1860。
1−((6−(5−ブトキシ−2−フルオロフェニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2H−クロメン−3−イル)メチル)ピペリジン
1HRMN(CDCl3,400MHz):7.69(d,2H),7.34−7.29(m,3H),6.96−6.95(d,2H),6.74−6.72(m,3H),4.95(s,2H),3.89(t,2H),2.90(s,2H),2.26(m,4H),1.72(q,2H),1.54−1.51(m,4H),1.49−1.43(m,2H),1.37(ma,2H),0.96(t,3H).HRMS(エレクトロスプレー):teor.C32H33F4NO2+H:540.2526;exp.:540.2557。
1−((6−(5−ブトキシ−2−フルオロフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−オール
1HRMN(CDCl3,400MHz):7.29−7.26(m,2H),7.13−7.10(m,4H),6.93(d,2H),6.73−6.72(m,2H),4.92(s,2H),3.89(t,2H),3.63(ma,1H),2.94(s,2H),2.67−2.65(m,4H),1.72(q,2H),1.70−1.42(m,6H),0.95(t,3H).HRMS(エレクトロスプレー):teor.C31H33F2NO3+H:506.2507;exp.:506.2458。
1−((6−(5−ブトキシ−2−フルオロフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−3−イル)メチル)ピペリジン
1HRMN(CDCl3,400MHz):7.27(d,1H),7.17−7.08(m,4H),6.93(d,2H),6.74−6.72(m,3H),4.93(s,2H),3.89(t,2H),2.90(s,2H),2.26(m,4H),1.74(q,2H),1.53−1.51(m,4H)1.47−1.45(m,2H),1.36(ma,2H),0.96(t,3H).HRMS(エレクトロスプレー):teor.C31H33F2NO2+H:490.2558;exp.:490.2559。
1−((6−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(フルオロフェニル)−2−クロメン)−3−イル)メチル)ピペリジン
1HRMN(CDCl3,400MHz):7.24−7.11(m,6H),6.93(d,2H),6.83−6.77(m,2H),6.66(s,1H),4.94(s,2H),2.91(s,2H),2.27(ma,4H),1.53(ma,4H),1.36(sa,2H.HRMS(エレクトロスプレー):teor.C27H24F3NO+H:436.1888;exp.:436.1902。
1−((6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−2H−クロメン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−オール
1HRMN(CDCl3,400MHz):7.12−7.10(d,4H),6.99(dd,1H),6.92(d,1H),6.38(d,1H),4.95(s,2H),3.66(ma,1H),2.98(s,2H),2.68−2.67(m,2H),2.23(s,3H),2.09(s,3H),2.09(ma,2H),1.86−1.85(ma,2H),1.56−1.54(ma,2H).HRMS(エレクトロスプレー):teor.C26H27FN2O3+H:435.2084;exp.:435.2098。
インビトロにおける、TCR−Nck相互作用への化合物ECRA20、ECRA24、およびCBM−1(参照することによって本明細書に組み込まれる国際公開第2010/000900号において記載されている)の効果(アガロースビーズに固定化された精製タンパク質GST−SH3.1(Nck)とTリンパ球の溶解物からのTCRとの間の相互作用における「プルダウン」試験において示されている)を、抗CD3抗体を用いたウエスタンブロットによって明らかにした。そうするために、1000万のヒトT細胞株Jurkatを、10μg/mlの抗CD3抗体を用いて、5分間、37℃において刺激した。該刺激のあと、細胞は、0.3%のBrij96洗浄剤を含んだ等張の緩衝液に溶解した。核および他の細胞残屑を遠心分離によって除去した後、グルタチオンに共有結合しているアガロースビーズ10μlを用いて、細胞溶解物の試料をインキュベートし、順に、細菌培養物由来の精製GST−SH3.1(Nck)タンパク質5μgに結合させた。GST−SH3.1(Nck)タンパク質は、グルタチオンS−転移酵素と、アミノ末端ヒトNck SH3.1領域との融合タンパク質に相当する。細胞溶解物の試料それぞれを、表示された濃度の阻害剤の存在下においてGST−SH3.1(Nck)を用いてインキュベートした。インキュベーションの後、アガロースビーズを遠心分離によって回収し、GST−SH3.1(Nck)に関連するTCRの量を、SDS−PAGEおよびTCR CD3ζサブユニットに対する抗体を用いたウエスタンブロットによって評価した。阻害剤なしで付着した量に対する、それぞれの濃度の阻害剤の存在下におけるGST−SH3.1(Nck)に結合したTCRの量との間の割合の定量化は、濃度測定によって値を求められ、パーセンテージとしてそれぞれのレールの下に表示している(図1)。
健康な人間のドナーから得られた一次Tリンパ球において、アクチン細胞骨格の重合を活性化するTCRの能力への、ECRA20、ECRA24、およびCBM−1化合物の効果を評価した。表示された濃度の化合物の存在下において抗CD3抗体10μg/mlを用いて、Tリンパ球を、5分間、37℃において刺激し、細胞が固定された後、洗浄剤を用いて透過処理し、ファロイジン−FITCを用いた染色によってアクチン細胞骨格の重合を測定し、フローサイトメトリーによって分析した。グラフの縦軸における0地点は、TCRの刺激の後に生成されたアクチンの重合を示しており、一方、黒四角は、抗CD3を用いて刺激していない細胞におけるアクチンの重合のベースライン値を示している(対照−)。白四角は、抗CD3を用いて刺激したリンパ球に対して、既知のアクチン重合の阻害剤であるサイトカラシンDを10μg/ml使用した阻害についての対照である(図2)。
健康な人間のドナーから得られた一次Tリンパ球において、Tリンパ球の増殖を引き起こすTCRの能力への、化合物ECRA20、ECRA24、およびCBM−1の効果を評価した。Tリンパ球には、蛍光化合物であるカルボキシフルオレセインサクシニミジルエエステル(CFSE)を用いて恒久的にマーキングし、表示された濃度の化合物の存在下において抗体抗CD3(10μg/ml)を用いてコーティングした96ウェルプレートにおいて、3日間、37℃においてインキュベートした。増殖指数は、フローサイトメトリーによって測定されたCFSEの蛍光の強度から算出した。細胞が分裂するにつれて、当初の蛍光は娘細胞に分割されるため、それら細胞はCFSE蛍光を失う。この方法では、細胞につき2倍の量のCFSEを希釈することによって、それぞれの分裂を追跡した。そのため、分裂の数を算出することができる。増殖指数は、分裂の数の合計を、いかなるときも分裂していない当初の親細胞の算出された数で割ることによって算出する。黒四角は、刺激され、化合物を用いて処理されていないリンパ球の増殖の比率を示しており、白四角は抗CD3を用いて刺激されていないリンパ球である(図3)。
健康な人間のドナーから得られた一次Tリンパ球において、Tリンパ球によるサイトカインの分泌を引き起こすTCRの能力への、化合物ECRA20、ECRA24、およびCBM−1の効果を評価した。表示された量の化合物の存在下において10μg/mlの抗CD3に加えて1μg/mlの抗CD28を用いてリンパ球を刺激し、培地中に分泌されたサイトカインの濃度を測定するために、24時間において(IFNγ)および48時間において(TNFα、IL6、およびIL17a)細胞の上清を回収した(図4)。
Claims (17)
- 式Iの化合物、またはその塩:
R2は、水素、C1−4アルキルまたはCy2を表しており、C1−4アルキルは必要に応じてCy2で置換されており;
Cy1は、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、飽和もしくは部分的不飽和の、3〜7員の単環式複素環または6〜11員の二環式複素環を表しており、Cy1は、飽和、部分的不飽和もしくは芳香族の、炭素環式もしくは複素環式の5員環または6員環と必要に応じて融合することができ、Cy1は、N、OおよびSから選択される1〜4のヘテロ原子を含むことができ、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy1は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各Cy2は独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる5〜7員の芳香族環を表しており、Cy2は、飽和、部分的不飽和もしくは芳香族の、炭素環式もしくは複素環式の5員環または6員環と必要に応じて融合することができ、Cy2は、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を合計で1〜4含むことができ、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;
各R4は、独立に、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、ハロゲン、−CNまたは−NO2を表しており;
nは、0〜4を表しており;
mは、0〜5を表している。 - 各R1およびR3は、独立に、水素、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシル、ハロゲンまたはCy2を表している、請求項1に記載の化合物。
- 各R1は、独立に、水素、C1−4アルコキシルまたはCy2を表している、請求項1または2に記載の化合物。
- 各R3は、独立に、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表しており、好ましくはハロC1−4アルキルまたはハロゲンを表している、請求項1〜3の何れか一項に記載の化合物。
- R2は、水素を表している、請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物。
- Cy1は、利用可能な任意のN原子によって残りの分子に結合している、飽和もしくは部分的不飽和の5員または6員の単環式複素環を表しており、Cy1は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでいてもよく、該環の1以上のCまたはS原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成することができ、Cy1は、必要に応じて1以上のR4で置換されている、請求項1〜5の何れか一項に記載の化合物。
- 各Cy2は独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されている、請求項1〜8の何れか一項に記載の化合物。
- 各R4は、独立に、C1−4アルキル、ヒドロキシル、C1−4アルコキシル、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはハロゲンを表している、請求項1〜9の何れか一項に記載の化合物。
- nは、0または1を表している、請求項1〜10の何れか一項に記載の化合物。
- mは、1を表している、請求項1〜11の何れか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜12の何れか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、1以上の薬学的に許容される賦形剤とを含んでいる、薬学的組成物。
- Tリンパ球におけるTCR−Nkc相互作用によって媒介される疾患の処置のための医薬を製造するための、請求項1〜13の何れか一項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の、使用。
- 移植片拒絶反応;免疫疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患;神経変性疾患;ならびに増殖性疾患から選択される少なくとも一つの疾患の処置のための医薬を製造するための、請求項1〜13の何れか一項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の、使用。
- 上記疾患は、移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、I型糖尿病、糖尿病の合併症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、肥満細胞媒介性アレルギー反応、白血病、リンパ腫、ならびに、白血病およびリンパ腫と関連している血栓塞栓性およびアレルギー性合併症から選択される、請求項15に記載の式Iの化合物の使用。
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