ES2379242A1

ES2379242A1 - Derivados de cromeno.

Info

Publication number: ES2379242A1
Application number: ES201031437A
Authority: ES
Inventors: BALBINO JOSÃ‰ ALARCÃ“N Sï¿½?NCHEZ; ï¿½?NGEL MESSEGUER PEYPOCH; Antonio Morreale De Leã“N; Aldo Jorge Borroto Revuelta; Irene Azahara Arellano Rojo; Almudena Perona Requena; Esther Carrasco Romero
Original assignee: Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Current assignee: Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Priority date: 2010-09-28
Filing date: 2010-09-28
Publication date: 2012-04-24
Anticipated expiration: 2030-09-28
Also published as: CN103189367A; US9120764B2; CA2813144C; HRP20151378T1; AU2011310078B2; EP2623503A4; DK2623503T3; WO2012042078A1; KR101800919B1; PT2623503E; AU2011310078A1; ES2379242B1; MX2013003498A; CN103189367B; HK1186727A1; JP5894164B2; KR20130141481A; BR112013007073A2; CA2813144A1; EP2623503B1

Abstract

Derivados de cromeno de fórmula I, donde los significados para los distintos sustituyentes son los indicados en la descripción. Estos compuestos son útiles como inhibidores de la interacción TCR-Nkc en linfocitos T.

Description

Derivados de cromeno

La presente invenciÃ³n se refiere a una nueva serie de derivados de cromeno, asÃ como a procedimientos para su preparaciÃ³n, a composiciones farmacÃ©uticas que comprenden estos compuestos y a su uso en terapia.

ESTADO DE LA TÃ‰CNICA

Los linfocitos T desempeÃ±an un papel central en el rechazo de alotransplantes y, de forma mÃ¡s o menos directa, en la generaciÃ³n de enfermedades autoinmunes. Por ello los fÃ¡rmacos inmunosupresores actuales basan su mecanismo de acciÃ³n en la inhibiciÃ³n de la activaciÃ³n de los linfocitos T. Estos inmunosupresores presentan alta toxicidad, debido a que no inhiben vÃas linfocitarias de modo especifico. Los linfocitos T son activados a travÃ©s del receptor para antÃgeno (TCR) que reconoce al complejo principal de histocompatibilidad (MHC) del Ã³rgano transplantado como extraÃ±o. El TCR estÃ¡ formado por 6 subunidades, dos de las cuales (TCRα y TCRβ) son responsables del reconocimiento de MHC unido a pÃ©ptidos antigÃ©nicos, mientras que las otras cuatro (CD3γ, CD3δ, CD3ε y CD3ζ) son responsables de la transmisiÃ³n de seÃ±ales al citoplasma del linfocito (revisado en Alarcon, B., Gil, D., Delgado, P. and Schamel, W.W. (2003) Immunol Rev, 191, 38-46). Uno de los procesos iniciales que ocurren tras la ligaciÃ³n del TCR por parte del MHC es la activaciÃ³n de las tirosina quinasas de la familia src, Lck y Fyn, que fosforilan las tirosinas de los motivos ITAM de las subunidades de CD3, que a su vez se convierten en sitios de anclaje de las tirosina quinasas de la familia Syk (ZAP70 y Syk). Hasta hace poco se pensaba que Ã©ste era el esquema lineal de transmisiÃ³n de seÃ±ales, y que a partir de las quinasas de la familia Syk (ZAP70 sobre 5 todo) se producÃa la divergencia en la cascada de activaciÃ³n que resulta en la activaciÃ³n de diversos factores de transcripciÃ³n, incluido NFAT, blanco de los fÃ¡rmacos inmunosupresores ciclosporina A y FK506 (Lin,

J. and Weiss, A. (2001) J Cell Sci, 114, 243-244). Por su parte, los autores de la presente invenciÃ³n descubrieron hace algunos aÃ±os que, para activarse, el

I

TCR sufre un cambio conformacional que resulta en el reclutamiento del adaptador Nck directamente a una secuencia rica en prolinas (PRS) de la subunidad CD3ε (Gil, D., Schamel, W.W., Montoya, M., Sanchez-Madrid, F. and Alarcon, B. (2002) Cell, 109, 901-912). Esta interacciÃ³n TCR-Nck se determinÃ³ 5 como esencial para la activaciÃ³n de TCR mediante experimentos de sobreexpresiÃ³n del dominio SH3.1 amino-terminal de Nck (el que se une a CD3ε) y mediante la introducciÃ³n en los linfocitos T del anticuerpo APA1/1, que se une a PRS y lo bloquea. Por otro lado, se ha descrito recientemente que Nck es necesario para la activaciÃ³n de los linfocitos T en respuesta a la estimulaciÃ³n

10 del TCR (Roy, E., Togbe, D., Holdorf, A.D., Trubetskoy, D., Nabti, D., KÃ¼blbeck, G., Klevenz, A., Kopp-Schneider, A.D., LeithÃ¤user, F., MÃ¶ller, P., Bladt, F., HÃ¤mmerling, G., Arnold, B., Pawson, T., and Tarufi, A. (2010) Proc Natl Acad Sci USA, 107, 15529-15534).

15 Por tanto, serÃa deseable proporcionar nuevos compuestos que sean capaces de inhibir la interacciÃ³n TCR-Nck en linfocitos T, y que sean buenos candidatos a fÃ¡rmacos. Los compuestos deberÃan presentar una buena actividad en ensayos farmacolÃ³gicos in vivo, una buena absorciÃ³n oral cuando se administren por vÃa oral, asÃ como ser metabÃ³licamente estables y presentar un

20 perfil farmacocinÃ©tico favorable. AdemÃ¡s, los compuestos deberÃan no ser tÃ³xicos y presentar pocos efectos secundarios.

30 DESCRIPCIÃ“N DE LA INVENCIÃ“N Un aspecto de la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I

5 donde:

cada R1 y R3 independientemente representan hidrÃ³geno, C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, hidroxilo, C1-4alcoxilo, C1-4alcoxiC1-4alquilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo, cianoC1-4alquilo, halÃ³geno, -CN, -NO2 o Cy2;

10 R2 representa hidrÃ³geno, C1-4alquilo o Cy2, donde C1-4alquilo estÃ¡ opcionalmente sustituido por Cy2; Cy1 representa un heterociclo monocÃclico de 3 a 7 miembros o bicÃclico de 6 a 11 miembros, saturado o parcialmente insaturado que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy1

15 puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros carbocÃclico o heterocÃclico saturado, parcialmente insaturado o aromÃ¡tico, donde Cy1 puede contener de 1 a 4 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por

20 uno o mÃ¡s R4; cada Cy2 independientemente representa un anillo aromÃ¡tico de 5 a 7 miembros que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy2 puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de 5 Ã³ 6 miembros carbocÃclico o heterocÃclico saturado, parcialmente

25 insaturado o aromÃ¡tico, donde Cy2 puede contener de 1 a 4 heteroÃ¡tomos en total seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4;

cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, C2-4alquenilo, 5 C2-4alquinilo, hidroxilo, C1-4alcoxilo, C1-4alcoxiC1-4alquilo, haloC1-4alquilo,

hidroxiC1-4alquilo, cianoC1-4alquilo, halÃ³geno, -CN o -NO2; n representa de 0 a 4; y m representa de 0 a 5.

10 La presente invenciÃ³n tambiÃ©n se refiere a las sales y los solvatos de los compuestos de fÃ³rmula I.

Algunos compuestos de fÃ³rmula I pueden poseer centros quirales, los cuales pueden dar lugar a diversos estereoisÃ³meros. La presente invenciÃ³n se refiere 15 a cada uno de los estereoisÃ³meros individuales asÃ como a sus mezclas.

Los compuestos de fÃ³rmula I son inhibidores de la interacciÃ³n TCR-Nck en linfocitos T y pueden ser utilizados en el tratamiento de enfermedades mediadas por esta interacciÃ³n TCR-Nck en linfocitos T.

20 AsÃ, otro aspecto de la invenciÃ³n se refiere a un compuesto de fÃ³rmula I

25 donde:

R2 representa hidrÃ³geno, C1-4alquilo o Cy2, donde C1-4alquilo estÃ¡ opcionalmente sustituido por Cy2;

Cy1 representa un heterociclo monocÃclico de 3 a 7 miembros o bicÃclico de 6 a 11 miembros, saturado o parcialmente insaturado que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy1 puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros carbocÃclico o heterocÃclico saturado, parcialmente insaturado o aromÃ¡tico, donde Cy1 puede contener de 1 a 4 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4;

cada Cy2 independientemente representa un anillo aromÃ¡tico de 5 a 7 miembros que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy2 puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros carbocÃclico o heterocÃclico saturado, parcialmente insaturado o aromÃ¡tico, donde Cy2 puede contener de 1 a 4 heteroÃ¡tomos en total seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4;

cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, hidroxilo, C1-4alcoxilo, C1-4alcoxiC1-4alquilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo, cianoC1-4alquilo, halÃ³geno, -CN o -NO2;

n representa de 0 a 4; y

m representa de 0 a 5, para ser usado en terapia.

Otro aspecto de la presente invenciÃ³n se refiere a una composiciÃ³n farmacÃ©utica que comprende un compuesto de fÃ³rmula I o una sal farmacÃ©uticamente aceptable del mismo y uno o mÃ¡s excipientes

I

farmacÃ©uticamente aceptables.

Otro aspecto de la presente invenciÃ³n se refiere al uso de un compuesto de fÃ³rmula I o una sal farmacÃ©uticamente aceptable del mismo para la preparaciÃ³n 5 de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la interacciÃ³n TCR-Nck en linfocitos T.

Otro aspecto de la presente invenciÃ³n se refiere al uso de un compuesto de fÃ³rmula I o una sal farmacÃ©uticamente aceptable del mismo para la preparaciÃ³n

10 de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de entre rechazo de transplantes; enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias; enfermedades neurodegenerativas; y enfermedades proliferativas. Preferiblemente, la enfermedad se selecciona de entre rechazo de transplantes y enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias.

15 Otro aspecto de la presente invenciÃ³n se refiere al uso de un compuesto de fÃ³rmula I o a una sal farmacÃ©uticamente aceptable del mismo para la preparaciÃ³n de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de entre rechazo de transplantes, artritis reumatoide, artritis

20 psoriÃ¡sica, psoriasis, diabetes de tipo I, complicaciones de la diabetes, esclerosis mÃºltiple, lupus eritematoso sistÃ©mico, dermatitis atÃ³pica, reacciones alÃ©rgicas mediadas por mastocitos, leucemias, linfomas y complicaciones tromboembÃ³licas y alÃ©rgicas asociadas a leucemias y linfomas.

25 Otro aspecto de la presente invenciÃ³n se refiere a un proceso de preparaciÃ³n de un compuesto de fÃ³rmula I como se ha definido anteriormente, que comprende:

(a): hacer reaccionar un compuesto de fÃ³rmula II con un compuesto de fÃ³rmula III

donde R1, R2, R3, Cy1, n y m tienen el significado descrito anteriormente; y/o

(b): transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fÃ³rmula I en otro compuesto de fÃ³rmula I.

En las definiciones anteriores, el tÃ©rmino C1-4 alquilo, como grupo o parte de un grupo, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 Ã¡tomos de C e incluye los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo.

Un grupo C2-4alquenilo significa una cadena alquÃlica lineal o ramificada que contiene de 2 a 4 Ã¡tomos de C, y que ademÃ¡s contiene uno o dos dobles enlaces. Ejemplos incluyen los grupos etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo y 1,3-butadienilo.

Un grupo C2-4alquinilo significa una cadena alquÃlica lineal o ramificada que contiene de 2 a 4 Ã¡tomos de C, y que ademÃ¡s contiene uno o dos triples enlaces. Ejemplos incluyen los grupos etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo y 1,3-butadiinilo.

Un grupo C1-4alcoxilo o C1-4alcoxi, como grupo o parte de un grupo, significa un grupo -OC1-4alquilo, donde la parte C1-4alquilo tiene el mismo significado descrito anteriormente. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi.

Un radical halÃ³geno o su abreviatura halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo.

Un grupo C1-4alcoxiC1-4alquilo significa un grupo resultante de la sustituciÃ³n de uno o mÃ¡s Ã¡tomos de hidrÃ³geno de un grupo C1-4 alquilo por uno o mÃ¡s grupos C1-4alcoxi segÃºn se han definido anteriormente, que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen, entre otros, los grupos metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, tert-butoximetilo, dimetoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 1,2dietoxietilo, 1-butoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-butoxipropilo, 1-metoxi-2etoxipropilo, 2-sec-butoxietilo, 3-tert-butoxipropilo y 4-metoxibutilo.

Un grupo haloC1-4alquilo significa un grupo resultante de la sustituciÃ³n de uno o mÃ¡s Ã¡tomos de hidrÃ³geno de un grupo C1-4alquilo por uno o mÃ¡s Ã¡tomos de halÃ³geno (es decir, fluoro, cloro, bromo o yodo), que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen, entre otros, los grupos trifluorometilo, fluorometilo, 1-cloroetilo, 2-cloroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo, 2yodoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 4fluorobutilo y nonafluorobutilo.

Un grupo hidroxiC1-4alquilo significa un grupo resultante de la sustituciÃ³n de uno o mÃ¡s Ã¡tomos de hidrÃ³geno de un grupo C1-4alquilo por uno o mÃ¡s grupos hidroxi. Ejemplos incluyen, entre otros, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo y 1hidroxibutilo.

Un grupo cianoC1-4alquilo significa un grupo resultante de la sustituciÃ³n de uno

o mÃ¡s Ã¡tomos de hidrÃ³geno de un grupo C1-4alquilo por uno o mÃ¡s grupos ciano. Ejemplos, incluyen entre otros, los grupos cianometilo, dicianometilo, 1cianoetilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 2,3-dicianopropilo y 4-cianobutilo.

Un grupo Cy1 se refiere a un heterociclo monocÃclico de 3 a 7 miembros o bicÃclico de 6 a 11 miembros, saturado o parcilamente insaturado que puede estar unido al resto de la molÃ©cula a travÃ©s de cualquier Ã¡tomo de C o N disponible. Cuando Cy1 es bicÃclico el segundo anillo puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromÃ¡tico. Cy1 contiene en total de 1 a 4 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S. Cuando Cy1 es un anillo bicÃclico, Ã©ste puede estar formado por dos anillos fusionados a travÃ©s de dos Ã¡tomos adyacentes de C o N, o a travÃ©s de dos Ã¡tomos no adyacentes de C o N formando un anillo con puente, o bien puede estar formado por dos anillos unidos a travÃ©s de un sÃ³lo Ã¡tomo de C formando un anillo de tipo espirano. En Cy1 uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S de cualquier anillo saturado o parcialmente insaturado pueden estar opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o SO2. El grupo Cy1 puede estar opcionalmente sustituido segÃºn se indica en la definiciÃ³n de la fÃ³rmula I, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar situados en cualquier posiciÃ³n disponible de cualquiera de los anillos. Ejemplos de grupos Cy1 incluyen, entre otros, azepanilo, aziridinilo, azetidinilo, 1,4-diazepanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, imidazolinilo, pirrolinilo, pirazolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1dioxotiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 2-oxo-azepanilo, 2-oxoazetidinilo, 2-oxo-1,4-diazepanilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxo-piperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 3-oxo-piperidinilo, 4-oxo-piperidinilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2-oxooxazolidinilo, 2-oxo-1,2-dihidropiridilo, 2-oxo-1,2-dihidropirazinilo, 2-oxo-1,2dihidropirimidinilo, 3-oxo-2,3-dihidropiridazilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, perhidroisoquinolinilo, 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolinilo, 4-oxo-3,4dihidroquinazolinilo, 5-aza-biciclo[2.1.1]hexanilo, 2-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo, 6-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, octahidro-pirrolo[1,2-a]pirazinilo, 2Hespiro[benzofuran-3,4’-piperidinilo], 3H-espiro[isobenzofuran-1,4’-piperidinilo], 2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-onilo, 2,7-diazaespiro[4.5]decan-1-onilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-onilo y 6-aza-biciclo[3.2.1]octan-7-onilo.

Un grupo Cy2 se refiere a un anillo aromÃ¡tico de 5 a 7 miembros que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de C o N disponible. Cy2 puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros, dicho anillo fusionado puede ser carbocÃclico o heterocÃclico y puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromÃ¡tico. Cy2 puede contener en total de 1 a 4 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S. Cuando Cy2 es un anillo bicÃclico, Ã©ste puede estar formado por dos anillos fusionados a travÃ©s de dos Ã¡tomos adyacentes de C o N, o a travÃ©s de dos Ã¡tomos no adyacentes de C o N formando un anillo con puente, o bien puede estar formado por dos anillos unidos a travÃ©s de un sÃ³lo Ã¡tomo de C formando un anillo de tipo espirano. En Cy2 uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S de cualquier anillo saturado o parcialmente insaturado pueden estar opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o SO2. El grupo Cy2 puede estar opcionalmente sustituido segÃºn se indica en la definiciÃ³n de la fÃ³rmula I, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar situados en cualquier posiciÃ³n disponible de cualquiera de los anillos. Ejemplos de grupos Cy2 incluyen, entre otros, fenilo, naftilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, benzimidazolilo, benzooxazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, pirrolopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopirimidinilo, imidazopirazinilo, imidazopiridazinilo, pirazolopirazinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, benzo[1,3]dioxolilo, ftalimidilo, 1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuranilo, 1,3-dioxo-1,3dihidroisobenzofuranilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indolilo, 1-oxo-2,3-dihidro-1Hisoindolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1-oxo1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolinilo y 4-oxo-3,4dihidroquinazolinilo.

En las definiciones anteriores de Cy1 y Cy2, cuando los ejemplos especificados se refieren a un anillo bicÃclico en tÃ©rminos generales, se incluyen todas las disposiciones posibles de los Ã¡tomos.

Cuando en las definiciones usadas a lo largo de la presente descripciÃ³n para grupos cÃclicos los ejemplos especificados se refieren a un radical de un anillo en tÃ©rminos generales, por ejemplo piridilo, tienilo o indolilo, se incluyen todas las posiciones de uniÃ³n posibles, excepto que en la definiciÃ³n del grupo correspondiente se indique alguna limitaciÃ³n al respecto. AsÃ, por ejemplo, en las definiciones de Cy1 y Cy2, que no incluyen ninguna limitaciÃ³n respecto a la posiciÃ³n de uniÃ³n, el tÃ©rmino imidazolidinilo incluye 2-imidazolidinilo y 3imidazolidinilo.

La expresiÃ³n "opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s" significa la posibilidad de un grupo de estar sustituido por uno o mÃ¡s, preferiblemente por 1, 2, 3 Ã³ 4 sustituyentes, mÃ¡s preferiblemente por 1, 2 Ã³ 3 sustituyentes y aÃºn mÃ¡s preferiblemente por 1 Ã³ 2 sustituyentes, siempre que dicho grupo disponga de suficientes posiciones disponibles susceptibles de ser sustituidas. Si estÃ¡n presentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar situados sobre cualquier posiciÃ³n disponible.

Cuando un ciclo no aromÃ¡tico estÃ© como sustituyente de un ciclo no aromÃ¡tico, Ã©ste puede estar reemplazando un Ã¡tomo de hidrÃ³geno, o bien puede reemplazar dos Ã¡tomos de hidrÃ³geno sobre un mismo Ã¡tomo de C formando asÃ un anillo de tipo espirano. Igualmente, cuando un ciclo no aromÃ¡tico estÃ© como sustituyente de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, Ã©ste puede estar reemplazando un Ã¡tomo de hidrÃ³geno, o bien puede reemplazar dos Ã¡tomos de hidrÃ³geno sobre un mismo Ã¡tomo de C.

A lo largo de la presente descripciÃ³n, las expresiones “tratamiento” de una enfermedad, “tratar” una enfermedad u otras expresiones gramaticalmente relacionadas se refieren tanto a tratamiento curativo como tratamiento paliativo

o tratamiento profilÃ¡ctico de dicha enfermedad.

La invenciÃ³n se refiere pues a los compuestos de fÃ³rmula I segÃºn se han definido anteriormente.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde cada R1 y R3 independientemente representan hidrÃ³geno, C1-4alquilo, hidroxilo, C1-4alcoxilo, C1-4alcoxiC1-4alquilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo, cianoC14alquilo, halÃ³geno, -CN o Cy2.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde cada R1 y R3 independientemente representan hidrÃ³geno, C1-4alquilo, haloC14alquilo, C1-4alcoxilo, halÃ³geno o Cy2.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde cada R3 independientemente representa C1-4alquilo, haloC1-4alquilo o halÃ³geno, preferiblemente haloC1-4alquilo o halÃ³geno.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde R2 representa hidrÃ³geno.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde:

cada R1 y R3 independientemente representan hidrÃ³geno, C1-4alquilo, haloC1-4alquilo, C1-4alcoxilo, halÃ³geno o Cy2; y

R2 representa hidrÃ³geno.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I

donde:

cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2; y

R2 representa hidrÃ³geno.

cada R3 independientemente representa C1-4alquilo, haloC1-4alquilo o halÃ³geno, preferiblemente haloC1-4alquilo o halÃ³geno; y

R2 representa hidrÃ³geno.

donde:

cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2;

R2 representa hidrÃ³geno.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde Cy1 representa un heterociclo monocÃclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy1 puede contener de 1 a 3 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C

: o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R3.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde Cy1 representa un heterociclo monocÃclico de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy1 puede contener de 1 a 3 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C

: o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde

Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde Cy1 representa un heterociclo monocÃclico de 5 o 6 miembros, saturado o 5 parcialmente insaturado que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy1 puede contener de 1 a 3 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C

o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4.

10 En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde Cy1 representa un heterociclo monocÃclico de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de N disponible, donde Cy1 puede contener 1 o 2 heteroÃ¡tomos

15 seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde 20 Cy1 representa el grupo:

donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde 25 Cy1 representa el grupo:

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde: cada R1 y R3 independientemente representan hidrÃ³geno, C1-4alquilo,

haloC1-4alquilo, C1-4alcoxilo, halÃ³geno o Cy2; R2 representa hidrÃ³geno; y Cy1 representa un heterociclo monocÃclico de 5 o 6 miembros, saturado

o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de N disponible, donde Cy1 puede contener 1 o 2 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4.

donde: cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2; R2 representa hidrÃ³geno; y Cy1 representa un heterociclo monocÃclico de 5 o 6 miembros, saturado

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde: cada R3 independientemente representa C1-4alquilo, haloC1-4alquilo o

halÃ³geno, preferiblemente haloC1-4alquilo o halÃ³geno; R2 representa hidrÃ³geno; y. Cy1 representa un heterociclo monocÃclico de 5 o 6 miembros, saturado

5 donde: cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2; cada R3 independientemente representa C1-4alquilo, haloC1-4alquilo o

halÃ³geno, preferiblemente haloC1-4alquilo o halÃ³geno; R2 representa hidrÃ³geno; y 10 Cy1 representa un heterociclo monocÃclico de 5 o 6 miembros, saturado

o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de N disponible, donde Cy1 puede contener 1 o 2 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy1 estÃ¡

15 opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4.

20 haloC1-4alquilo, C1-4alcoxilo, halÃ³geno o Cy2; R2 representa hidrÃ³geno; y Cy1 representa el grupo:

donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4.

donde: cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2; R2 representa hidrÃ³geno; y Cy1 representa el grupo:

donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4.

5 En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde: cada R3 independientemente representa C1-4alquilo, haloC1-4alquilo o halÃ³geno, preferiblemente haloC1-4alquilo o halÃ³geno; R2 representa hidrÃ³geno; y. 10 Cy1 representa el grupo:

donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4.

15 donde: cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2; cada R3 independientemente representa C1-4alquilo, haloC1-4alquilo o

halÃ³geno, preferiblemente haloC1-4alquilo o halÃ³geno; R2 representa hidrÃ³geno; y 20 Cy1 representa el grupo:

donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromÃ¡tico de 5 Ã³ 6 miembros que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 Ã³ 2 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4.

cada R1 y R3 independientemente representan hidrÃ³geno, C1-4alquilo, haloC1-4alquilo, C1-4alcoxilo, halÃ³geno o Cy2;

R2 representa hidrÃ³geno; y

cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromÃ¡tico de 5 Ã³ 6 miembros que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 Ã³ 2 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4.

donde:

cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2;

R2 representa hidrÃ³geno; y

cada R3 independientemente representa C1-4alquilo, haloC1-4alquilo o halÃ³geno, preferiblemente haloC1-4alquilo o halÃ³geno;

R2 representa hidrÃ³geno; y

donde:

cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2;

R2 representa hidrÃ³geno; y

donde:

cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2;

R2 representa hidrÃ³geno;

Cy1 representa un heterociclo monocÃclico de 5 o 6 miembros, saturado

o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de N disponible, donde Cy1 puede contener 1 o 2 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4; y

R2 representa hidrÃ³geno;

Cy1 representa un heterociclo monocÃclico de 5 o 6 miembros, saturado

donde:

cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2;

cada R3 independientemente representa C1-4alquilo, haloC1-4alquilo o

halÃ³geno, preferiblemente haloC1-4alquilo o halÃ³geno; R2 representa hidrÃ³geno; Cy1 representa un heterociclo monocÃclico de 5 o 6 miembros, saturado

o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molÃ©cula por cualquier

5 Ã¡tomo de N disponible, donde Cy1 puede contener 1 o 2 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4; y

cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromÃ¡tico de

10 5 Ã³ 6 miembros que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 Ã³ 2 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4.

15 En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde:

cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2; R2 representa hidrÃ³geno; 20 Cy1 representa el grupo:

donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4; y cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromÃ¡tico de 5 Ã³ 6 miembros que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier

25 Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 Ã³ 2 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4.

halÃ³geno, preferiblemente haloC1-4alquilo o halÃ³geno; R2 representa hidrÃ³geno;. Cy1 representa el grupo:

donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4; y cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromÃ¡tico de

15 En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde: cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2; cada R3 independientemente representa C1-4alquilo, haloC1-4alquilo o

20 halÃ³geno, preferiblemente haloC1-4alquilo o halÃ³geno; R2 representa hidrÃ³geno; Cy1 representa el grupo:

donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4; y

cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromÃ¡tico de

5 Ã³ 6 miembros que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier

I

Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 Ã³ 2 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, hidroxilo, C1-4alcoxilo, C14alcoxiC1-4alquilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo, cianoC1-4alquilo, halÃ³geno, o -CN.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, hidroxilo, C1-4alcoxilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo o halÃ³geno.

R2 representa hidrÃ³geno;

cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromÃ¡tico de 5 Ã³ 6 miembros que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 Ã³ 2 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4; y

cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, hidroxilo, C14alcoxilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo o halÃ³geno.

donde:

cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2;

R2 representa hidrÃ³geno;

donde:

cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2;

R2 representa hidrÃ³geno;

donde:

cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2;

R2 representa hidrÃ³geno;

Cy1 representa un heterociclo monocÃclico de 5 o 6 miembros, saturado

o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de N disponible, donde Cy1 puede contener 1 o 2 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4;

R2 representa hidrÃ³geno;

Cy1 representa un heterociclo monocÃclico de 5 o 6 miembros, saturado

donde:

cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2;

R2 representa hidrÃ³geno;

Cy1 representa un heterociclo monocÃclico de 5 o 6 miembros, saturado

donde: cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2; R2 representa hidrÃ³geno; Cy1 representa el grupo:

donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4;

10 cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromÃ¡tico de 5 Ã³ 6 miembros que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 Ã³ 2 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 estÃ¡

15 opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4; y cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, hidroxilo, C14alcoxilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo o halÃ³geno.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I 20 donde: cada R3 independientemente representa C1-4alquilo, haloC1-4alquilo o

donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4;

I

cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromÃ¡tico de 5 Ã³ 6 miembros que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 Ã³ 2 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo

5 pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4; y cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, hidroxilo, C14alcoxilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo o halÃ³geno.

10 En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde: cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2; cada R3 independientemente representa C1-4alquilo, haloC1-4alquilo o

halÃ³geno, preferiblemente haloC1-4alquilo o halÃ³geno; 15 R2 representa hidrÃ³geno; Cy1 representa el grupo:

donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4; cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromÃ¡tico de

20 5 Ã³ 6 miembros que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 Ã³ 2 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4; y

25 cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, hidroxilo, C14alcoxilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo o halÃ³geno.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde n representa de 0 a 2.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde n representa 0 Ã³ 1.

R2 representa hidrÃ³geno;

cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromÃ¡tico de 5 Ã³ 6 miembros que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 Ã³ 2 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4;

cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, hidroxilo, C14alcoxilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo o halÃ³geno; y

n representa 0 Ã³ 1.

cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2;

R2 representa hidrÃ³geno;

n representa 0 Ã³ 1.

R2 representa hidrÃ³geno;

n representa 0 Ã³ 1.

donde:

cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2;

R2 representa hidrÃ³geno;

n representa 0 Ã³ 1.

donde:

cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2;

R2 representa hidrÃ³geno;

Cy1 representa un heterociclo monocÃclico de 5 o 6 miembros, saturado

cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, hidroxilo, C14alcoxilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo o halÃ³geno; y n representa 0 Ã³ 1.

R2 representa hidrÃ³geno;

Cy1 representa un heterociclo monocÃclico de 5 o 6 miembros, saturado

n representa 0 Ã³ 1.

donde:

cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2;

R2 representa hidrÃ³geno;

Cy1 representa un heterociclo monocÃclico de 5 o 6 miembros, saturado

I I I

donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4; cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromÃ¡tico de 5 Ã³ 6 miembros que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier

10 Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 Ã³ 2 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4;

cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, hidroxilo, C115 4alcoxilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo o halÃ³geno; y n representa 0 Ã³ 1.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde: 20 cada R3 independientemente representa C1-4alquilo, haloC1-4alquilo o

donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4; cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromÃ¡tico de 5 Ã³ 6 miembros que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 Ã³ 2 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 estÃ¡

5 opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4; cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, hidroxilo, C14alcoxilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo o halÃ³geno; y n representa 0 Ã³ 1.

10 En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I

donde: cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2; cada R3 independientemente representa C1-4alquilo, haloC1-4alquilo o

20 5 Ã³ 6 miembros que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 Ã³ 2 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4;

25 cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, hidroxilo, C14alcoxilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo o halÃ³geno; y n representa 0 Ã³ 1.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde m representa de 0 a 2, preferiblemente de 0 a 1.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde m representa 1.

R2 representa hidrÃ³geno;

cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, hidroxilo, C14alcoxilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo o halÃ³geno;

n representa 0 Ã³ 1; y

m representa 1.

donde:

cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2;

R2 representa hidrÃ³geno;

n representa 0 Ã³ 1; y

m representa 1.

R2 representa hidrÃ³geno;

n representa 0 Ã³ 1; y

m representa 1.

donde:

cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2;

R2 representa hidrÃ³geno;

n representa 0 Ã³ 1; y

m representa 1.

donde:

cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2;

R2 representa hidrÃ³geno;

Cy1 representa un heterociclo monocÃclico de 5 o 6 miembros, saturado

cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, hidroxilo, C1

4alcoxilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo o halÃ³geno; n representa 0 Ã³ 1; y m representa 1.

cada R3 independientemente representa C1-4alquilo, haloC1-4alquilo o

cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, hidroxilo, C1

5 pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4; cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, hidroxilo, C14alcoxilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo o halÃ³geno; n representa 0 Ã³ 1; y 10 m representa 1.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I donde: cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2; 15 R2 representa hidrÃ³geno; Cy1 representa el grupo:

25 cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, hidroxilo, C1

10 5 Ã³ 6 miembros que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 Ã³ 2 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4;

15 cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, hidroxilo, C1

20 En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I

halÃ³geno, preferiblemente haloC1-4alquilo o halÃ³geno; 25 R2 representa hidrÃ³geno; Cy1 representa el grupo:

5 Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 Ã³ 2 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4;

cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, hidroxilo, C1

10 4alcoxilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo o halÃ³geno; n representa 0 Ã³ 1; y m representa 1.

Asimismo, la presente invenciÃ³n cubre todas las combinaciones posibles de las 15 realizaciones particulares y preferidas descritas aquÃ arriba.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a los compuestos de fÃ³rmula I que producen mÃ¡s de un 50% de inhibiciÃ³n de la interacciÃ³n TCR-Nck en linfocitos T a 10 μM, mÃ¡s preferiblemente a 1 μM y aÃºn mÃ¡s preferiblemente a 0,1 μM,

20 en un ensayo de TCR-Nkc in vitro, como el que se describe en el ejemplo 1.

En otra realizaciÃ³n, la invenciÃ³n se refiere a un compuesto de fÃ³rmula I seleccionado de entre: Los compuestos de la presente invenciÃ³n contienen uno o mÃ¡s nitrÃ³genos

5 bÃ¡sicos y podrÃan por tanto formar sales con Ã¡cidos, tanto orgÃ¡nicos como inorgÃ¡nicos. Ejemplos de dichas sales incluyen: sales con Ã¡cidos inorgÃ¡nicos como Ã¡cido clorhÃdrico, Ã¡cido bromhÃdrico, Ã¡cido yodhÃdrico, Ã¡cido nÃtrico, Ã¡cido perclÃ³rico, Ã¡cido sulfÃºrico o Ã¡cido fosfÃ³rico; y sales con Ã¡cidos orgÃ¡nicos, como Ã¡cido metanosulfÃ³nico, Ã¡cido trifluorometanosulfÃ³nico, Ã¡cido etanosulfÃ³nico,

10 Ã¡cido bencenosulfÃ³nico, Ã¡cido p-toluenosulfÃ³nico, Ã¡cido fumÃ¡rico, Ã¡cido oxÃ¡lico, Ã¡cido acÃ©tico, Ã¡cido maleico, Ã¡cido ascÃ³rbico, Ã¡cido cÃtrico, Ã¡cido lÃ¡ctico, Ã¡cido tartÃ¡rico, Ã¡cido malÃ³nico, Ã¡cido glicÃ³lico, Ã¡cido succÃnico y Ã¡cido propiÃ³nico, entre otros. Algunos compuestos de la presente invenciÃ³n podrÃan contener uno o mÃ¡s protones Ã¡cidos y por tanto podrÃan formar tambiÃ©n sales con bases. Ejemplos de dichas sales incluyen: sales con cationes inorgÃ¡nicos como sodio, potasio, calcio, magnesio, litio, aluminio, zinc, etc.; y sales formadas con aminas farmacÃ©uticamente aceptables como amonÃaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, lisina, arginina, N-metilglucamina, procaÃna y similares.

No hay limitaciÃ³n en el tipo de sal que se puede utilizar, con la condiciÃ³n de que cuando se usen con fines terapÃ©uticos sean farmacÃ©uticamente aceptables. Se entiende por sales farmacÃ©uticamente aceptables aquellas sales que, a criterio mÃ©dico, son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos u otros mamÃferos sin provocar una toxicidad indebida, irritaciÃ³n, respuesta alÃ©rgica o similar. Las sales farmacÃ©uticamente aceptables son ampliamente conocidas por cualquier experto en la materia.

Las sales de un compuesto de fÃ³rmula I pueden obtenerse durante el aislamiento final y purificaciÃ³n de los compuestos de la invenciÃ³n o bien pueden prepararse por tratamiento de un compuesto de fÃ³rmula I con una cantidad suficiente del Ã¡cido o la base deseados para dar la sal de una forma convencional. Las sales de los compuestos de fÃ³rmula I se pueden transformar a su vez en otras sales de compuestos de fÃ³rmula I por intercambio de iones mediante una resina de intercambio iÃ³nico.

Los compuestos de fÃ³rmula I y sus sales pueden diferir en ciertas propiedades fÃsicas, pero son equivalentes a efectos de la invenciÃ³n. Todas las sales de los compuestos de fÃ³rmula I quedan incluidas dentro del Ã¡mbito de la invenciÃ³n.

Los compuestos de la presente invenciÃ³n pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o desde los que se hacen precipitar

o cristalizar. Estos complejos se conocen como solvatos. Tal como se utiliza aquÃ, el tÃ©rmino solvato se refiere a un complejo de estequiometrÃa variable formado por un soluto (un compuesto de fÃ³rmula I o una sal del mismo) y un disolvente. Ejemplos de disolventes incluyen los disolventes farmacÃ©uticamente aceptables como agua, etanol y similares. Un complejo con agua se conoce como hidrato. Los solvatos de los compuestos de la invenciÃ³n (o sus sales), incluyendo hidratos, quedan incluidos dentro del Ã¡mbito de la invenciÃ³n.

Los compuestos de fÃ³rmula I pueden existir en diferentes formas fÃsicas, es decir en forma amorfa y formas cristalinas. Asimismo, los compuestos de la presente invenciÃ³n pueden tener la capacidad de cristalizar de mÃ¡s de una forma, una caracterÃstica que se conoce como polimorfismo. Los polimorfos se pueden diferenciar por varias propiedades fÃsicas bien conocidas por los entendidos en la materia como por ejemplo sus difractogramas de rayos X, puntos de fusiÃ³n o solubilidad. Todas las formas fÃsicas de los compuestos de fÃ³rmula I, incluyendo todas sus formas polimÃ³rficas (“polimorfos”), quedan incluidas dentro del Ã¡mbito de la presente invenciÃ³n.

Algunos compuestos de la presente invenciÃ³n podrÃan existir en forma de varios diastereoisÃ³meros y/o varios isÃ³meros Ã³pticos. Los diastereoisÃ³meros pueden separarse mediante tÃ©cnicas convencionales como la cromatografÃa o la cristalizaciÃ³n fraccionada. Los isÃ³meros Ã³pticos pueden ser resueltos mediante el uso de tÃ©cnicas convencionales de resoluciÃ³n Ã³ptica, para dar los isÃ³meros Ã³pticamente puros. Esta resoluciÃ³n puede realizarse sobre los intermedios de sÃntesis que sean quirales o bien sobre los productos de fÃ³rmula

I. Los isÃ³meros Ã³pticamente puros tambiÃ©n pueden ser obtenidos individualmente empleando sÃntesis enantioespecÃficas. La presente invenciÃ³n cubre tanto los isÃ³meros individuales como sus mezclas (por ejemplo mezclas racÃ©micas o mezclas de diastereoisÃ³meros), tanto si se obtienen por sÃntesis como mezclÃ¡ndolos fÃsicamente.

Los compuestos de fÃ³rmula I pueden obtenerse siguiendo los procedimientos descritos a continuaciÃ³n. Como serÃ¡ evidente para un experto en la materia, el

I

mÃ©todo preciso utilizado para la preparaciÃ³n de un compuesto dado puede variar en funciÃ³n de su estructura quÃmica. Asimismo, en alguno de los procedimientos que se detallan a continuaciÃ³n puede ser necesario o conveniente proteger los grupos reactivos o lÃ¡biles mediante grupos 5 protectores convencionales. Tanto la naturaleza de dichos grupos protectores como los procedimientos para su introducciÃ³n y eliminaciÃ³n son bien conocidos y forman parte del estado de la tÃ©cnica (vÃ©ase por ejemplo Greene T.W. y Wuts P.G.M, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 3a ediciÃ³n, 1999). A tÃtulo de ejemplo, como grupo protector de una funciÃ³n amino

10 puede emplearse el grupo tetrahidropiranilo (THP). Siempre que estÃ© presente algÃºn grupo protector, serÃ¡ necesaria una posterior etapa de desprotecciÃ³n, que se realiza en las condiciones habituales en sÃntesis orgÃ¡nica, como las descritas en la referencia mencionada mÃ¡s arriba.

15 Excepto que se indique lo contrario, en los mÃ©todos que se describen a continuaciÃ³n los significados de los distintos sustituyentes son los significados descritos anteriormente en relaciÃ³n con un compuesto de fÃ³rmula I.

donde R1, R2, R3, Cy1, n y m tienen el significado descrito anteriormente en relaciÃ³n con un compuesto de fÃ³rmula I.

En la etapa a, la reacciÃ³n entre un compuesto de fÃ³rmula IV y el bromoderivado de fÃ³rmula V en presencia de un metal tal como magnesio (condiciones de Grignard), en presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano da lugar a un compuesto de fÃ³rmula VI.

La etapa b de formilaciÃ³n puede llevarse a cabo entre un compuesto de fÃ³rmula VI con cloruro de fosforilo y dimetilformamida para obtener un compuesto de fÃ³rmula II.

La etapa c puede llevarse a cabo entre un compuesto de fÃ³rmula II con un compuesto de fÃ³rmula III para obtener en una o mÃ¡s etapas de reacciÃ³n, un compuesto de fÃ³rmula I. Un ejemplo de este tipo de reacciÃ³n es la aminaciÃ³n reductora de un compuesto de fÃ³rmula II en presencia de un compuesto de fÃ³rmula III para obtener un compuesto de fÃ³rmula I.

Los compuestos de fÃ³rmula III, IV y V son comerciales o se pueden preparar por mÃ©todos ampliamente descritos en la bibliografÃa, y pueden estar convenientemente protegidos.

Asimismo, algunos compuestos de la presente invenciÃ³n se pueden obtener a partir de otros compuestos de fÃ³rmula I mediante reacciones de transformaciÃ³n de grupos funcionales adecuadas, en una o mÃ¡s etapas, utilizando reacciones ampliamente conocidas en quÃmica orgÃ¡nica bajo las condiciones experimentales habituales.

Dichas interconversiones incluyen, por ejemplo:

la reducciÃ³n de un grupo nitro para dar un grupo amino, por ejemplo por por tratamiento con hidrÃ³geno, hidrazina o Ã¡cido fÃ³rmico en presencia de un catalizador adecuado como Pd/C; o bien, por tratamiento con borohidruro de sodio en presencia de NiCl2, o el SnCl2;

la sustituciÃ³n de una amina primaria o secundaria por tratamiento con un agente alquilante en condiciones estÃ¡ndar; o bien por aminaciÃ³n reductora, esto es, por tratamiento con un aldehÃdo o cetona en presencia de un agente reductor como el cianoborohidruro sÃ³dico o triacetoxiborohidruro de sodio;

la transformaciÃ³n de una amina en una sulfonamida por reacciÃ³n con un haluro de sulfonilo, tal como cloruro de sulfonilo, opcionalmente en presencia de cantidades catalÃticas de una base tal como 4-dimetilaminopiridina, en un disolvente adecuado tal como dioxano, cloroformo, diclorometano o piridina, opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o piridina;

la transformaciÃ³n de una amina en una amida, carbamato o urea bajo condiciones estÃ¡ndar;

la alquilaciÃ³n de una amida por tratamiento con un agente alquilante en condiciones bÃ¡sicas;

la oxidaciÃ³n parcial o total de un alcohol para obtener cetonas, aldehÃdos

o Ã¡cidos carboxÃlicos en condiciones estÃ¡ndar de oxidaciÃ³n;

la reducciÃ³n de un aldehÃdo o cetona a alcohol, por tratamiento con un agente reductor como borohidruro sÃ³dico;

la reducciÃ³n de un Ã¡cido carboxÃlico o de un derivado de Ã¡cido carboxÃlico a alcohol por tratamiento con un agente reductor como hidruro de diisobutilaluminio o LiAlH4;

la transformaciÃ³n de un alcohol en un halÃ³geno por tratamiento con SOCl2, PBr3, bromuro de tetrabutilamonio en presencia de P2O5, o PI3;

la transformaciÃ³n de un Ã¡tomo de halÃ³geno en una amina por reacciÃ³n con una amina, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, y preferiblemente calentando;

la transformaciÃ³n de una amida primaria en un grupo –CN o viceversa, de un grupo –CN en una amida mediante condiciones estÃ¡ndar.

Igualmente, cualquiera de los anillos aromÃ¡ticos de los compuestos de la presente invenciÃ³n puede experimentar reacciones de sustituciÃ³n electrÃ³fila aromÃ¡tica o sustituciÃ³n nucleÃ³fila aromÃ¡tica, ampliamente descritas en la bibliografÃa.

Algunas de estas reacciones de interconversiÃ³n se explican con mÃ¡s detalle en los ejemplos.

Como serÃ¡ evidente para los entendidos en la materia, estas reacciones de interconversiÃ³n se pueden llevar a cabo tanto sobre los compuestos de fÃ³rmula I como sobre cualquier intermedio de sÃntesis adecuado de los mismos.

Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invenciÃ³n actÃºan inhibiendo la interacciÃ³n TCR-Nck en linfocitos T. Por ello, estos compuestos podrÃan ser Ãºtiles para el tratamiento de aquellas enfermedades en las que la participaciÃ³n de la interacciÃ³n TCR-Nck en linfocitos T es importante en mamÃferos, incluyendo seres humanos. Tales enfermedades incluyen, sin limitaciÃ³n, el rechazo de transplantes; enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias; enfermedades neurodegenerativas; y trastornos proliferativos (vÃ©ase por ejemplo O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15):1767-84; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82).

A tÃtulo de ejemplo, entre las reacciones de rechazo de transplantes, tanto agudos como crÃ³nicos, que pueden tratarse con los compuestos de la presente invenciÃ³n se incluye cualquier tipo de xenotrasplante o aloinjerto de cÃ©lulas, tejidos o Ã³rganos, tal como corazÃ³n, pulmÃ³n, hÃgado, riÃ±Ã³n, pÃ¡ncreas, Ãºtero, articulaciones, islotes pancreÃ¡ticos, mÃ©dula Ã³sea, miembros, cornea, piel, hepatocitos, cÃ©lulas beta pancreÃ¡ticas, cÃ©lulas pluripotenciales, cÃ©lulas neuronales y cÃ©lulas de miocardio, asÃ como reacciones de injerto contra huÃ©sped (vÃ©ase por ejemplo Rousvoal G. et al, Transpl Int 2006, 19(12):101421; Borie DC. et al, Transplantation 2005, 79(7):791-801; Paniagua R. et al, Transplantation 2005, 80(9):1283-92; Higuchi T. et al, J Heart Lung Transplant. 2005, 24(10):1557-64; SÃ¤emann MD. et al, Transpl. Int. 2004, 17(9):481-89; Silva Jr HT. et al, Drugs 2006, 66(13):1665-1684).

Entre las enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias que pueden tratarse con los compuestos de la invenciÃ³n se incluyen las enfermedades reumÃ¡ticas (por ejemplo artritis reumatoide y artritis psoriÃ¡sica), trastornos hematolÃ³gicos autoinmunes (por ejemplo anemia hemolÃtica, anemia aplÃ¡sica, trombocitopenia idiopÃ¡tica y neutropenia), gastritis autoinmune y enfermedades inflamatorias intestinales (por ejemplo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), esclerodermia, diabetes de tipo I y complicaciones de la diabetes, hepatitis B, hepatitis C, cirrosis biliar primaria, miastenia grave, esclerosis mÃºltiple, lupus eritematoso sistÃ©mico, psoriasis, dermatitis atÃ³pica, dermatitis de contacto, eczema, quemaduras solares de la piel, supresiÃ³n de la replicaciÃ³n de VIH, infertilidad de origen autoinmune, enfermedad de tiroides de origen autoinmune (enfermedad de Grave), cistitis intersticial y reacciones alÃ©rgicas mediadas por mastocitos tales como asma, angioedema, anafilaxia, bronquitis, rinitis y sinusitis (vÃ©ase por ejemplo Sorbera LA. et al, Drugs of the Future 2007, 32(8):674-680; O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15):1767-84; Muller-Ladner U. et al, J. Immunol. 2000, 164(7): 3894-3901; Walker JG. et al, Ann. Rheum. Dis. 2006, 65(2):149-56; Milici AJ. et al, Arthritis Rheum. 2006, 54 (9, Suppl): abstr 789; Kremer JM. et al, Arthritis Rheum. 2006, 54, 4116, presentation no. L40; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82; Malaviya R. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 295(3):912-26; Malaviya R. et al, J. Biol. Chem. 1999, 274(38):27028-38; Wilkinson B et al, Ann. Rheum. Dis. 2007, 66(Suppl 2): Abst THU0099; Matsumoto M. et al, J Immunol. 1999, 162(2):1056-63).

Como ejemplo de enfermedades neurodegenerativas que pueden tratarse con los compuestos de la invenciÃ³n se pueden mencionar la esclerosis lateral amiotrÃ³fica y la enfermedad de Alzheimer (vÃ©ase por ejemplo Trieu VN. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 267(1):22-5).

Como ejemplos de transtornos proliferativos que pueden tratarse con los compuestos de la invenciÃ³n se pueden mencionar las leucemias, los linfomas, glioblastoma multiforme, carcinoma de colon, asÃ como las complicaciones tromboembÃ³licas y alÃ©rgicas asociadas a estas enfermedades (vÃ©ase por ejemplo Sudbeck EA. et al, Clin. Cancer Res. 1999, 5(6):1569-82; Narla RK. et al, Clin. Cancer Res. 1998, 4(10):2463-71; Lin Q. et al, Am J. Pathol. 2005, 167(4):969-80; Tibbles HE. et al, J. Biol. Chem. 2001, 276(21):17815-22).

Los ensayos biolÃ³gicos que pueden utilizarse para determinar la capacidad de un compuesto para inhibir la interacciÃ³n TCR-Nck en linfocitos T son ampliamente conocidos. Por ejemplo, un compuesto que inhiba la interacciÃ³n TCR-Nck como Ã©stos mostrados en el Ejemplo 1, debe inhibir la polimerizaciÃ³n del citoesqueleto de actina inducida en linfocitos T tras la estimulaciÃ³n del TCR, tal y como se muestra en el Ejemplo 2. Otros ensayos in vitro que se pueden emplear para medir la actividad inhibidora de la interacciÃ³n de TCR-Nck en linfocitos T incluyen ensayos celulares, como por ejemplo, la inhibiciÃ³n de proliferaciÃ³n de los linfocitos T tras la estimulaciÃ³n del TCR (Ejemplo 3) y la inhibiciÃ³n de la secreciÃ³n de citoquinas por linfocitos T provocada por la estimulaciÃ³n del TCR (Ejemplo 4). La actividad inmunosupresora de los compuestos de la presente invenciÃ³n se pueden ensayar usando modelos animales in vivo estÃ¡ndar para enfermedades inmunes y autoinmunes, los cuales son bien conocidos y forman parte del estado de la tÃ©cnica. Por ejemplo, pueden usarse los siguientes ensayos: hipersensibilidad retardada (delayedtype hypersensitivity, DTH) (vÃ©ase por ejemplo el mÃ©todo descrito en Kudlacz

E. et al, Am. J. Transplant. 2004, 4(1):51-7, cuyo contenido queda incorporado aquÃ por referencia), modelos de artritis reumatoide tales como la artritis inducida por colÃ¡geno (vÃ©ase por ejemplo el mÃ©todo descrito en Holmdahl R et al, APMIS, 1989, 97(7):575-84, cuyo contenido queda incorporado aquÃ por referencia), modelos de esclerosis mÃºltiple tales como la encefalomielitis experimental autoinmune (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) (vÃ©ase por ejemplo el mÃ©todo descrito en GonzÃ¡lez-Rey et al, Am. J. Pathol. 2006, 168(4): 1179-88, cuyo contenido queda incorporado aquÃ por referencia) y modelos de rechazo de transplantes (vÃ©ase por ejemplo los varios modelos animales descritos en las referencias citadas anteriormente en relaciÃ³n al tratamiento del rechazo a transplante, incorporados aquÃ por referencia).

Para seleccionar compuestos activos, el ensayo a 10 μM debe resultar en una actividad de mÃ¡s del 50% de inhibiciÃ³n en el test mencionado en el Ejemplo 1. MÃ¡s preferiblemente, los compuestos deberÃan presentar mÃ¡s del 50% de inhibiciÃ³n a 1 μM, y aÃºn mÃ¡s preferiblemente, deberÃan presentar mÃ¡s del 50%

de inhibiciÃ³n a 0,1 μM.

La presente invenciÃ³n tambiÃ©n se refiere a una composiciÃ³n farmacÃ©utica que comprende un compuesto de la invenciÃ³n (o una sal o solvato farmacÃ©uticamente aceptable del mismo) y uno o mÃ¡s excipientes farmacÃ©uticamente aceptables. Los excipientes deben ser “aceptables” en el sentido de ser compatibles con los demÃ¡s ingredientes de la composiciÃ³n y de no ser perjudiciales para quiÃ©n tome dicha composiciÃ³n.

Los compuestos de la presente invenciÃ³n pueden ser administrados en forma de cualquier formulaciÃ³n farmacÃ©utica, la naturaleza de la cual, como es bien sabido, dependerÃ¡ de la naturaleza del principio activo y de su vÃa de administraciÃ³n. En principio se puede utilizar cualquier vÃa de administraciÃ³n, por ejemplo oral, parenteral, nasal, ocular, rectal, y tÃ³pica.

Las composiciones sÃ³lidas para la administraciÃ³n oral incluyen comprimidos, granulados y cÃ¡psulas. En cualquier caso el mÃ©todo de fabricaciÃ³n estÃ¡ basado en una mezcla simple, granulaciÃ³n seca o granulaciÃ³n hÃºmeda del principio activo con excipientes. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes tales como lactosa, celulosa microcristalina, manitol o hidrogenofosfato cÃ¡lcico; agentes aglutinantes como por ejemplo almidÃ³n, gelatina o polivinilpirrolidona; disgregantes como carboximetilalmidÃ³n sÃ³dico o croscarmelosa sÃ³dica; y agentes lubricantes como por ejemplo estearato magnÃ©sico, Ã¡cido esteÃ¡rico o talco. Los comprimidos pueden ser ademÃ¡s recubiertos con excipientes adecuados y mediante tÃ©cnicas conocidas con el objeto de retrasar su disgregaciÃ³n y absorciÃ³n en el tracto gastrointestinal y asÃ conseguir una acciÃ³n sostenida durante un mayor perÃodo de tiempo, o simplemente para mejorar sus propiedades organolÃ©pticas o su estabilidad. El principio activo puede tambiÃ©n ser incorporado por recubrimiento sobre pellets inertes mediante el uso de polÃmeros filmÃ³genos naturales o sintÃ©ticos. TambiÃ©n es posible la realizaciÃ³n de cÃ¡psulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o con medio oleoso, por ejemplo aceite de coco, parafina lÃquida o aceite de oliva.

Se pueden obtener polvos y granulados para la preparaciÃ³n de suspensiones orales mediante la adiciÃ³n de agua, mezclando el principio activo con agentes dispersantes o humectantes; suspensantes y conservantes. TambiÃ©n pueden aÃ±adirse otros excipientes, por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

Como formas lÃquidas para la administraciÃ³n oral se pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes comÃºnmente utilizados, tales como agua destilada, etanol, sorbitol, glicerol, polietilenglicoles (macrogoles) y propilÃ©nglicol. Dichas composiciones pueden tambiÃ©n contener coadyuvantes como agentes humectantes, suspensantes, edulcorantes, aromatizantes, conservantes y reguladores de pH.

Preparaciones inyectables, de acuerdo con la presente invenciÃ³n, para la administraciÃ³n parenteral, comprenden soluciones, suspensiones o emulsiones estÃ©riles, en un solvente acuoso o no acuoso como propilÃ©nglicol, polietilÃ©nglicol o aceites vegetales. Estas composiciones pueden tambiÃ©n contener coadyuvantes, como humectantes, emulsionantes, dispersantes y conservantes. PodrÃan ser esterilizadas por cualquiera de los mÃ©todos conocidos o preparadas como composiciones sÃ³lidas estÃ©riles que serÃ¡n disueltas en agua o cualquier otro medio inyectable estÃ©ril inmediatamente antes de uso. TambiÃ©n es posible partir de materias primas estÃ©riles y mantenerlas en estas condiciones durante todo el proceso de fabricaciÃ³n.

Para la administraciÃ³n rectal, el principio activo puede ser formulado preferentemente como supositorio en una base oleosa, como por ejemplo aceites vegetales o glicÃ©ridos semisintÃ©ticos sÃ³lidos, o en una base hidrÃ³fila como polietilÃ©nglicoles (macrogol).

Los compuestos de la invenciÃ³n pueden tambiÃ©n ser formulados para su aplicaciÃ³n tÃ³pica para el tratamiento de patologÃas en zonas o Ã³rganos accesibles por esta vÃa, como ojos, piel y tracto intestinal. Formulaciones incluyen cremas, lociones, geles, polvos, soluciones y parches en las que el compuesto se encuentra dispersado o disuelto en excipientes adecuados.

Para la administraciÃ³n nasal o por inhalaciÃ³n, el compuesto puede presentarse formulado en forma de aerosol de dÃ³nde es convenientemente liberado con el empleo de propelentes adecuados.

La dosificaciÃ³n y la frecuencia de las dosis variarÃ¡n en funciÃ³n de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, la edad, la condiciÃ³n general y el peso del paciente, asÃ como tambiÃ©n del compuesto particular administrado y la vÃa de administraciÃ³n, entre otros factores. A tÃtulo de ejemplo, un rango adecuado de dosificaciÃ³n oscila entre alrededor de 0,01 mg/Kg y alrededor de 100 mg/Kg por dÃa, que pueden administrarse como dosis Ãºnica o en varias tomas.

La invenciÃ³n se ilustra a continuaciÃ³n mediante los siguientes ejemplos.

BREVE DESCRIPCIÃ“N DE LAS FIGURAS

Figura 1: Se muestra el efecto inhibidor de los compuestos ECRA20, ECRA24 y CBM-1 (descrito en WO2010000900, cuyo contenido queda incorporado aquÃ por referencia) sobre la interacciÃ³n entre el TCR, a travÃ©s de CD3ε, y el dominio SH3.1 de Nck en un ensayo de “pull-down” in vitro.

Figura 2: Se muestra el efecto de los compuestos ECRA20, ECRA24 y CBM-1 sobre la polimerizaciÃ³n del citoesqueleto de actina inducida en linfocitos T tras la estimulaciÃ³n del TCR. Nck es una proteÃna conocida en cuanto a su papel en la polimerizaciÃ³n del citoesqueleto de actina.

Figura 3: Los compuestos ECRA20, ECRA24 y CBM-1 suprimen la proliferaciÃ³n de los linfocitos T en respuesta a la estimulaciÃ³n del TCR. Esto demuestra que los mencionados compuestos tienen un efecto supresor sobre la activaciÃ³n de los linfocitos T.

Figura 4: Los compuestos ECRA20, ECRA24 y CBM-1 inhiben la producciÃ³n de citoquinas por linfocitos T provocada por la estimulaciÃ³n del TCR. Muestra el

I

efecto inhibidor de los compuestos sobre la producciÃ³n de citoquinas relevantes en inflamaciÃ³n y enfermedades autoinmunes.

EJEMPLOS

5 La sÃntesis de los compuestos descritos se abordÃ³ utilizando reactivos comerciales sin purificaciÃ³n previa y disolventes de calidad convencional, excepto cuando fueron necesarias condiciones anhidras, en las cuales se utilizaron disolventes provenientes de un sistema de anhidrizaciÃ³n “Pure Solv™

10 Solvent Purification System”. La purificaciÃ³n por cromatografÃa en columna se llevÃ³ a cabo utilizando sÃlice 60 A C.C. 35-70 μm y en le caso de la cromatografÃa preparativa, se emplearon placas de sÃlica gel 60 F254 0.5 nm.

La pureza y la identidad de los compuestos descritos se determinaron por

15 resonancia magnÃ©tica nuclear (RMN) y espectrometrÃa de masas. Las experiencias de RMN se realizaron en cloroformo deuterado y a temperatura ambiente, utilizando para ello un aparato Varian Unity 400 (400 MHz). La determinaciÃ³n de la masa exacta se ha llevado a cabo con un equipo Acquity UPLC de Waters utilizando para la detecciÃ³n la tÃ©cnica de ionizaciÃ³n por

20 electroespray y mezclas acetonitrilo-agua como eluyente.

EJEMPLO ECRA24 1-((4-(4-Fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)metil)pirrolidina

a) 4-(4-Fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromeno

I

Una disoluciÃ³n de 4-fluoro-1-bromobenceno (1,5 eq.) en THF anhidro (8 ml/mmol de benceno derivado), se aÃ±adiÃ³ gota a gota y bajo atmÃ³sfera inerte sobre virutas de magnesio (10 eq.). La mezcla se activÃ³ mediante la adiciÃ³n de 1,2-dibromoetano y se calentÃ³ a reflujo durante 3 h. Una vez enfriada a 5 temperatura ambiente, se aÃ±adiÃ³ gota a gota una disoluciÃ³n de la correspondiente 6-metoxicroman-4-ona (1 eq.) en THF anhidro (12 ml/mmol cromanona) y se calentÃ³ a reflujo durante 3,5 h (Glennon, R. A.; Liebowitz, S. J. Med. Chem. 1982, 24 (4), 393-397). Una vez alcanzada la temperatura ambiente, se aÃ±adiÃ³ NH4Cl acuoso saturado (12 ml/mmol cromanona) a lo largo

10 de 15 minutos. El producto se extrajo con t-butil metil Ã©ter (3 x 5 ml/mmol cromanona) y las fases orgÃ¡nicas reunidas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado hasta neutralidad, se secaron (MgSO4) y el disolvente se evaporÃ³ a presiÃ³n reducida.

15 A continuaciÃ³n se disolviÃ³ el crudo de la etapa anterior en dioxano (2 ml/mmol cromanona), se aÃ±adiÃ³ una disoluciÃ³n acuosa de H2SO4 20% v/v (12 ml/mmol cromanona) y se calentÃ³ a reflujo durante 3 h. La mezcla se dejÃ³ enfriar a temperatura ambiente y se neutralizÃ³. DespuÃ©s de evaporar el dioxano, el producto se extrajo con t-butil metil Ã©ter (3 x 5 ml/mmol cromanona), se lavÃ³

20 con agua, se secÃ³ (MgSO4) y el disolvente se evaporÃ³ a presiÃ³n reducida dando lugar al correspondiente 4-(4-Fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromeno como un sÃ³lido blanco (rendimiento 40-90%). Si es necesario, el producto puede purificarse por cromatografÃa en columna (sÃlica, hexano/acetato de etilo 20:1).

25 b) 4-(4-Fluorofenil)-3-formil-6-metoxi-2H-cromeno

A una disoluciÃ³n de DMF anhidra (2 eq.) y POCl3 (2 eq.) en CH2Cl2 (3 ml/mmol sustrato), a temperatura ambiente y bajo atmÃ³sfera inerte, se aÃ±adiÃ³ el sustrato

de la etapa anterior (1 eq.) y se calentÃ³ a reflujo (18 h). Una vez completada la reacciÃ³n, se vertiÃ³ sobre agua/hielo. A continuaciÃ³n se extrajo con t-butilmetil Ã©ter, se lavÃ³ sucesivamente con HCl 1N, NaHCO3 saturado y agua, y se secÃ³ con MgSO4. La evaporaciÃ³n del disolvente a presiÃ³n reducida condujo al producto 4-(4-fluorofenil)-3-formil-6-metoxi-2H-cromeno., el cual se utilizÃ³ en la siguiente etapa sin purificaciÃ³n adicional.

c) 1((4-(4-Fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)metil)pirrolidina (ECRA24)

(1,1 eq.) en THF (4 ml/mmol sustrato) a temperatura ambiente y atmÃ³sfera inerte, se aÃ±adiÃ³ NaBH(OAc)3 (1,5 eq.) y se mantuvo en agitaciÃ³n toda la noche. Una vez concluida la reacciÃ³n se aÃ±adiÃ³ NaHCO3 saturado, se extrajo con t-BuMeO, se secÃ³ (MgSO4) y se evaporÃ³ a presiÃ³n reducida. La

15 purificaciÃ³n por cromatografÃa preparativa (sÃlica, hexano/acetato de etilo 4:1) condujo al producto titular como un sÃ³lido blanco (60-90%).

1HRMN (CDCl3, 400 MHz): 7,13-7,10 (m, 4H), 6,81 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,14 (d, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 2,38 (m, 4H), 1,72-1,69 (m, 4H). 20 HRMS (electroespray): teor. C21H22FNO2 + 1: 340,1713; exp.: 340,1699.

Siguiendo un procedimiento anÃ¡logo al de obtenciÃ³n del compuesto ECRA24, se obtuvieron los compuestos:

25 EJEMPLO ECRA4 1-((4-(4-Fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)piperidina

1HRMN (CDCl3, 400 MHz): 7,13-7,11 (m, 5H), 6,87 (d, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,89 (s, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,31-2,29 (m, 4H), 1,55-1,53 (m, 4H), 1,38-1,37 (m, 2H). HRMS (electroespray): teor. C21H22FNO + H: 324,1764; exp.: 324,1762.

EJEMPLO ECRA5

5 4-((4-(4-Fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)morfolina 1HRMN (CDCl3, 400 MHz): 7,14-7,11 (m, 5H), 6,88 (d, 1H), 6,81 (t, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,67 (s, 4H), 2,94 (s, 2H), 2,34 (m, 4H). HRMS (electroespray): teor. C20H20FNO2 + H: 326,1556; exp.: 326,1562.

10 EJEMPLO ECRA12 1-((4-(4-(Trifluorometil)fenil]-2H-cromen-3-il)metil)piperidina

1HRMN (CDCl3, 400 MHz): 7,68 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,09 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,25 (m, 4H), 1,52-1,50 (m, 4H), 1,37-1,36 (m, 2H). HRMS (electroespray): teor. C22H21 F3NO + H:

15 374,1732; exp.: 374,1707.

EJEMPLO ECRA15 1-((4-(4-Fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)piperidin-4-ol

1HRMN (CDCl3, 400 MHz): 7,11-7,10 (m, 5H), 6,86 (d, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,55

20 (dd, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,94 (s, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,65-2,64 (m, 2H), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,56-1,47 (m, 2H), 1,27-1,24 (m, 2H). HRMS (electroespray): teor. C21H22 FNO2 + H: 340,1713; exp.: 340,1699.

EJEMPLO ECRA20

25 1-((4-(4-Fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)pirrolidina 1HRMN (CDCl3, 400 MHz): 7,14-7,12 (m, 5H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,57 (dd, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,41 (m, 4H), 1,73-1,71 (m, 4H). HRMS (electroespray): teor. C20H20FNO + H: 310,1607; exp.: 310,1628.

EJEMPLO ECRA21 1-((4-(4-Fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)-4-metilpiperazina

1HRMN (CDCl3, 400 MHz): 7,11-7,09 (m, 5H), 6,86 (d, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,56 (dd, 1H), 4,86 (s, 2H), 2,92 (s, 2H), 2,27 (m, 4H). HRMS (electroespray): teor. C21H23FN2O + H: 339,1873; exp.: 339,1860.

EJEMPLO ECRB4 1-((6-(5-Butoxi-2-fluorofenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)-2H-cromen-3-il) metil)piperidina

1HRMN (CDCl3, 400 MHz): 7,69 (d, 2H), 7,34-7.29 (m, 3H), 6,96-6,95 (d, 2H), 6,74-6,72 (m, 3H), 4,95 (s, 2H), 3,89 (t, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,26 (m, 4H), 1,72 (q, 2H), 1,54-1,51 (m, 4H), 1,49-1,43 (m, 2H), 1,37 (ma, 2H), 0,96 (t, 3H). HRMS (electroespray): teor. C32H33F4NO2 + H: 540,2526; exp.: 540,2557.

EJEMPLO ECRB5 1-((6-(5-Butoxi-2-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil) piperidin-4-ol

1HRMN (CDCl3, 400 MHz): 7,29-7,26 (m, 2H), 7,13-7,10 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 6,73-6,72 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,89 (t, 2H), 3,63 (ma, 1H), 2,94 (s, 2H), 2,672,65 (m, 4H), 1,72 (q, 2H), 1,70-1,42 (m, 6H), 0,95 (t, 3H). HRMS (electroespray): teor. C31H33 F2NO3 + H: 506,2507; exp.: 506,2458.

EJEMPLO ECRB6 1-((6-(5-Butoxi-2-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil) piperidina

1HRMN (CDCl3, 400 MHz): 7,27 (d, 1H), 7,17-7,08 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 6,746,72 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 3,89 (t, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,26 (m, 4H), 1,74 (q, 2H), 1,53-1,51 (m, 4H), 1,47-1,45 (m, 2H), 1,36 (ma, 2H), 0,96 (t, 3H). HRMS (electroespray): teor. C31H33F2NO2 + H: 490,2558; exp.: 490,2559.

EJEMPLO ECRB9 1-((6-(2,5-Difluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)piperidina

1HRMN (CDCl3, 400 MHz): 7,24-7,11 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 6,83-6,77 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,91 (s, 2H), 2,27 (ma, 4H), 1,53 (ma, 4H), 1,36 (sa, 2H. HRMS (electroespray): teor. C27H24F3NO + H: 436,1888; exp.: 436,1902.

EJEMPLO ECRB10 1-((6-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil) piperidin-4-ol

1HRMN (CDCl3, 400 MHz): 7,12-7,10 (d, 4H), 6,99 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,66 (ma, 1H), 2,98 (s, 2H), 2,68-2,67 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,09 (ma, 2H), 1,86-1,85 (ma, 2H), 1,56-1,54 (ma, 2H). HRMS (electroespray): teor. C26H27FN2O3 + H: 435,2084; exp.: 435,2098.

EJEMPLO 1 InhibiciÃ³n de la interacciÃ³n TCR-Nck in vitro

El efecto de los compuestos ECRA20, ECRA24 y CBM-1 (descrito en WO2010000900, cuyo contenido queda incorporado aquÃ por referencia) sobre la interacciÃ³n TCR-Nck in vitro, fue demostrado en un ensayo de “pull-down” en el que la interacciÃ³n entre el TCR procedente de un lisado de linfocitos T con proteÃna purificada GST-SH3.1(Nck) inmovilizada en bolas de agarosa se revelÃ³ mediante inmunoblot con un anticuerpo anti-CD3ζ. Para ello, se estimularÃ³n 10 millones de la lÃnea celular T humana Jurkat con 10 μg/ml de un anticuerpo anti-CD3 durante 5 minutos a 37ÂºC. Tras la estimulaciÃ³n, las cÃ©lulas se lisaron en un tampÃ³n isotÃ³nico conteniendo 0,3% del detergente Brij96. Tras eliminar los nÃºcleos y otros restos celulares por centrifugaciÃ³n, se incubaron alÃcuotas del lisado celular con 10 μl de bolas de agarosa unidas covalentemente a glutatiÃ³n y unidas a su vez a 5 μg de proteÃna GST-SH3.1(Nck) purificada a partir de cultivos bacterianos. La proteÃna GST-SH3.1(Nck) corresponde a una proteÃna de fusiÃ³n entre la glutatiÃ³n Stransferasa (GST) y el dominio SH3.1 amino-terminal de Nck1 humano. Cada una de las alÃcuotas del lisado celular se incubÃ³ con GST-SH3.1(Nck) en presencia de las concentraciones indicadas de los inhibidores. Tras la incubaciÃ³n, las bolas de agarosa fueron recogidas por centrifugaciÃ³n y la cantidad de TCR asociado a GST-SH3.1(Nck) fue evaluada por SDS-PAGE e inmunoblot con un anticuerpo contra la subunidad CD3ζ del TCR. La cuantificaciÃ³n del cociente entre la cantidad de TCR unido a GST-SH3.1(Nck) en presencia de cada una de las concentraciones de los inhibidores, respecto a la cantidad que se une en ausencia de inhibidores, se evaluÃ³ por densitometrÃa y se expresa debajo de cada carril como porcentaje (Figura 1).

EJEMPLO 2 InhibiciÃ³n de la polimerizaciÃ³n del citoesqueleto de actina en linfocitos T provocada por la estimulaciÃ³n del TCR

El efecto de los compuestos ECRA20, ECRA24 y CBM-1 sobre la capacidad del TCR de activar la polimerizaciÃ³n del citoesqueleto de actina fue evaluado en linfocitos T primarios obtenidos de sangre de donantes humanos sanos. Los linfocitos T fueron estimulados durante 5 minutos a 37ÂºC con 10 μg/ml de un anticuerpo anti-CD3 en presencia de las concentraciones indicadas de los compuestos, tras lo cual, las cÃ©lulas fueron fijadas, permeabilizadas con detergente, y la polimerizaciÃ³n del citoesqueleto de actina fue medida mediante tinciÃ³n con faloidina-FITC y anÃ¡lisis por citometrÃa de flujo. El punto 0 en el eje de abcisas de la grÃ¡fica indica la polimerizaciÃ³n de actina producida tras la estimulaciÃ³n del TCR, mientras que el cuadrado negro indica el nivel basal de polimerizaciÃ³n de actina en linfocitos no estimulados con anti-CD3 (control -). El cuadrado blanco es un control de inhibiciÃ³n en el que se emplea el conocido inhibidor de la polimerizaciÃ³n de actina citocalasina D a 10 μg/ml sobre linfocitos estimulados con anti-CD3 (Figura 2).

EJEMPLO 3 InhibiciÃ³n de la proliferaciÃ³n de linfocitos T provocada por la estimulaciÃ³n del TCR

El efecto de los compuestos ECRA20, ECRA24 y CBM-1 sobre la capacidad del TCR de inducir la proliferaciÃ³n de linfocitos T fue evaluada en linfocitos T

primarios obtenidos de sangre de donantes humanos sanos. Los linfocitos T fueron marcados de forma permanente con el compuesto fluorescente Carboxyfluorescein succinimidyl Ã©ster (CFSE) y se incubaron durante 3 dÃas a 37ÂºC sobre placas de cultivos de 96 pocillos recubiertas de anticuerpo anti-CD3 5 (10 μg/ml) en presencia de las concentraciones indicadas de los compuestos. El Ãndice de proliferaciÃ³n fue calculado a partir de la intensidad de fluorescencia de CFSE medida por citometrÃa de flujo. Conforme las cÃ©lulas se dividen van perdiendo fluorescencia de CFSE porque la fluorescencia original se divide entre las cÃ©lulas hijas. De esta forma cada divisiÃ³n va seguida de una diluciÃ³n 10 de dos veces en la cantidad de CFSE por cÃ©lula. AsÃ se puede calcular el nÃºmero de divisiones. El Ãndice de proliferaciÃ³n se calcula dividiendo el sumatorio del nÃºmero de divisiones por el tanto por uno de las cÃ©lulas que no se han dividido ninguna vez. El cuadrado negro indica el Ãndice de proliferaciÃ³n de linfocitos estimulados y no tratados con compuestos y el cuadrado blanco el

15 de linfocitos no estimulados con anti-CD3 (Figura 3).

EJEMPLO 4 InhibiciÃ³n de la producciÃ³n de citoquinas por parte de los linfocitos T provocada por la estimulaciÃ³n del TCR

20 El efecto de los compuestos ECRA20, ECRA24 y CBM-1 sobre la capacidad del TCR de inducir la secreciÃ³n de citoquinas por parte de los linfocitos T, fue evaluada en linfocitos T primarios obtenidos de sangre de donantes humanos sanos. Los linfocitos fueron estimulados con 10 μg/ml de anti-CD3 mÃ¡s 1 μg/ml de anti-CD28 en presencia de las cantidades indicadas de los compuestos y los

25 sobrenadantes celulares se recogieron a las 24 horas (IFNγ) y a las 48 horas (TNFα, IL6, e IL17a) para medir la concentraciÃ³n de citoquinas secretadas al medio (Figura 4).

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fÃ³rmula I:

o una sal del mismo, donde:

cada R1 y R3 independientemente representan hidrÃ³geno, C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, hidroxilo, C1-4alcoxilo, C1-4alcoxiC1-4alquilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo, cianoC1-4alquilo, halÃ³geno, -CN, -NO2 o Cy2;

10 R2 representa hidrÃ³geno, C1-4alquilo o Cy2, donde C1-4alquilo estÃ¡ opcionalmente sustituido por Cy2; Cy1 representa un heterociclo monocÃclico de 3 a 7 miembros o bicÃclico de 6 a 11 miembros, saturado o parcialmente insaturado que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy1

15 puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros carbocÃclico o heterocÃclico saturado, parcialmente insaturado o aromÃ¡tico, donde Cy1 puede contener de 1 a 4 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por

20 uno o mÃ¡s R4; cada Cy2 independientemente representa un anillo aromÃ¡tico de 5 a 7 miembros que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy2 puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros carbocÃclico o heterocÃclico saturado, parcialmente

25 insaturado o aromÃ¡tico, donde Cy2 puede contener de 1 a 4 heteroÃ¡tomos en

total seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4;

cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, hidroxilo, C1-4alcoxilo, C1-4alcoxiC1-4alquilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo, cianoC1-4alquilo, halÃ³geno, -CN o -NO2;

n representa de 0 a 4; y

m representa de 0 a 5.
2.- Un compuesto segÃºn la reivindicaciÃ³n 1 donde cada R1 y R3 independientemente representan hidrÃ³geno, C1-4alquilo, haloC1-4alquilo, C14alcoxilo, halÃ³geno o Cy2.
3.- Un compuesto segÃºn cualquiera de las reivindicaciones 1 Ã³ 2 donde cada R1 independientemente representa hidrÃ³geno, C1-4alcoxilo o Cy2.
4.- Un compuesto segÃºn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde cada R3 independientemente representa C1-4alquilo, haloC1-4alquilo o halÃ³geno, preferiblemente haloC1-4alquilo o halÃ³geno.
5.- Un compuesto segÃºn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde R2 representa hidrÃ³geno.
6.- Un compuesto segÃºn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde Cy1 representa un heterociclo monocÃclico de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de N disponible, donde Cy1 puede contener 1 o 2 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4.
7.- Un compuesto segÃºn la reivindicaciÃ³n 6 donde Cy1 representa el grupo:

donde Cy1 estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s R4.
8.- Un compuesto segÃºn cualquiera de las reivindicaciones 6 Ã³ 7 donde Cy1 representa el grupo:
9.- Un compuesto segÃºn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde cada

10 Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromÃ¡tico de 5 Ã³ 6 miembros que puede estar unido al resto de la molÃ©cula por cualquier Ã¡tomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 Ã³ 2 heteroÃ¡tomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o mÃ¡s Ã¡tomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 estÃ¡ opcionalmente

15 sustituido por uno o mÃ¡s R4.
10.- Un compuesto segÃºn cualquiera de la reivindicaciones 1 a 9 donde cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, hidroxilo, C1-4alcoxilo, haloC14alquilo, hidroxiC1-4alquilo o halÃ³geno.

20 11.- Un compuesto segÃºn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde n representa 0 Ã³ 1.
12.- Un compuesto segÃºn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde m 25 representa 1.

I

I
13.- Una composiciÃ³n farmacÃ©utica que comprende un compuesto de fÃ³rmula I segÃºn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacÃ©uticamente aceptable del mismo y uno o mÃ¡s excipientes farmacÃ©uticamente aceptables.

5 14.- Uso de un compuesto de fÃ³rmula I segÃºn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacÃ©uticamente aceptable del mismo para la preparaciÃ³n de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la interacciÃ³n TCR-Nkc en linfocitos T.

10 15.- Uso de un compuesto de fÃ³rmula I segÃºn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o a una sal farmacÃ©uticamente aceptable del mismo para la preparaciÃ³n de un medicamento para el tratamiento de al menos una enfermedad seleccionada de entre rechazo de transplantes; enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias; enfermedades neurodegenerativas; y

15 enfermedades proliferativas.
16.- Uso de un compuesto de fÃ³rmula I segÃºn la reivindicaciÃ³n 15 donde la enfermedad se selecciona de entre rechazo de transplantes, artritis reumatoide, artritis psoriÃ¡sica, psoriasis, diabetes de tipo I, complicaciones de la diabetes,

20 esclerosis mÃºltiple, lupus eritematoso sistÃ©mico, dermatitis atÃ³pica, reacciones alÃ©rgicas mediadas por mastocitos, leucemias, linfomas y complicaciones tromboembÃ³licas y alÃ©rgicas asociadas a leucemias y linfomas.
17.- Un proceso de preparaciÃ³n de un compuesto de fÃ³rmula I segÃºn la 25 reivindicaciÃ³n 1, que comprende:

(a)

hacer reaccionar un compuesto de fÃ³rmula II con un compuesto de fÃ³rmula III

donde R1, R2, R3, Cy1, n y m tienen el significado descrito en la reivindicaciÃ³n 1; y/o

(b)

transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fÃ³rmula I en otro compuesto de fÃ³rmula I.

OFICINA ESPAÃ‘OLA DE PATENTES Y MARCAS

N.Âº solicitud: 201031437

ESPAÃ‘A

Fecha de presentaciÃ³n de la solicitud: 28.09.2010

Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : Ver Hoja Adicional

DOCUMENTOS RELEVANTES

CategorÃa

Documentos citados Reivindicaciones afectadas

A

WO 2010064707 (ASTELLAS PHARMA INC) 10.06.2010, pÃ¡gina 89, ejemplo 27; reivindicaciones. 1-17

CategorÃa de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categorÃa A: refleja el estado de la tÃ©cnica O: referido a divulgaciÃ³n no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentaciÃ³n de la solicitud E: documento anterior, pero publicado despuÃ©s de la fecha de presentaciÃ³n de la solicitud

El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nÂº:

Fecha de realizaciÃ³n del informe 05.12.2011

Examinador H. Aylagas Cancio PÃ¡gina 1/4

INFORME DEL ESTADO DE LA TÃ‰CNICA

NÂº de solicitud: 201031437

CLASIFICACIÃ“N OBJETO DE LA SOLICITUD C07D405/06 (2006.01)

C07D311/58 (2006.01) A61K31/352 (2006.01) DocumentaciÃ³n mÃnima buscada (sistema de clasificaciÃ³n seguido de los sÃmbolos de clasificaciÃ³n)

C07D, A61K

Bases de datos electrÃ³nicas consultadas durante la bÃºsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, tÃ©rminos de bÃºsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, NPL, EMBASE, BIOSIS, MEDLINE, REGISTRY, HCAPLUS

Informe del Estado de la TÃ©cnica PÃ¡gina 2/4

NÂº de solicitud: 201031437

Fecha de RealizaciÃ³n de la OpiniÃ³n Escrita: 05.12.2011

DeclaraciÃ³n

Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)

Reivindicaciones Reivindicaciones 1-17 SI NO

Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)

Reivindicaciones Reivindicaciones 1-17 SI NO

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicaciÃ³n industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y tÃ©cnico de la solicitud (ArtÃculo 31.2 Ley 11/1986).

Base de la OpiniÃ³n.-

La presente opiniÃ³n se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

Informe del Estado de la TÃ©cnica PÃ¡gina 3/4

NÂº de solicitud: 201031437

1. Documentos considerados.-

A continuaciÃ³n se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la tÃ©cnica tomados en consideraciÃ³n para la realizaciÃ³n de esta opiniÃ³n.

Documento

NÃºmero PublicaciÃ³n o IdentificaciÃ³n Fecha PublicaciÃ³n

D01

WO 2010064707 (ASTELLAS PHARMA INC) 10.06.2010
2. DeclaraciÃ³n motivada segÃºn los artÃculos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecuciÃ³n de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaraciÃ³n

La presente solicitud se refiere a compuestos de fÃ³rmula I que son derivados de cromeno, su procedimiento de obtenciÃ³n y su uso para la preparaciÃ³n de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la interacciÃ³n TCR-Nkc en linfocitos T, asÃ en enfermedades como el rechazo de trasplantes, enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, neurodegenerativas y proliferativas. El documento D1 se refiere a compuestos 2-H cromeno y sus derivados. El ejemplo 27 de la pÃ¡gina 89 es el compuesto mÃ¡s prÃ³ximo a los compuestos de la presente solicitud con un sustituyente arilo en la posiciÃ³n 4 y un grupo heterociclo de 4 miembros en la posiciÃ³n 3. Sin embargo existen diferencias en el resto de los sustituyentes con respecto a los compuestos reivindicados y a los especÃficamente descritos en la pÃ¡gina 42 de la solicitud. AsÃ mismo tambiÃ©n difieren los usos de los compuestos citados en el documento D1 respecto a los descritos en la solicitud, es decir en enfermedades producidas por una infiltraciÃ³n de linfocitos asociada con el receptor S1P1 (de la esfingosina 1 fosfato). Por lo tanto, a la vista del documento D1, la materia a la que se refieren las reivindicaciones 1-17 de la presente solicitud, tiene novedad y actividad inventiva de acuerdo con los artÃculos 6.1 y 8.1 de la L.P

Informe del Estado de la TÃ©cnica PÃ¡gina 4/4