BR112013007073A2

BR112013007073A2 - derivados do cromeno; composição farmacêutica; utilização de um composto da fórmula i e processo de preparação de um composto da fórmula i

Info

Publication number: BR112013007073A2
Application number: BR112013007073A
Authority: BR
Inventors: Jorge Borroto Revuelta Aldo; Perona Requena Almudena; Morreale De León Antonio; José Alarcón Sánchez Balbino; Carrasco Romero Esther; Azahara Arellano Rojo Irene; Messeguer Peypoch Ángel
Original assignee: Consejo Superior Investigacion
Priority date: 2010-09-28
Filing date: 2011-07-08
Publication date: 2020-04-28
Also published as: CN103189367A; US9120764B2; CA2813144C; HRP20151378T1; AU2011310078B2; EP2623503A4; DK2623503T3; WO2012042078A1; KR101800919B1; PT2623503E; AU2011310078A1; ES2379242B1; MX2013003498A; CN103189367B; HK1186727A1; JP5894164B2; ES2379242A1; KR20130141481A; CA2813144A1; EP2623503B1

Abstract

derivados do cromeno; composição farmacêutica; utilização de um composto da fórmula i e processo de preparação de um composto da fórmula i derivados do cromeno da fórmula i, onde os significados para os diferentes substitutos são os indicados na descrição. estes compostos são úteis como inibidores da interação tcr-nkc em linfócitos t.

Description

“DERIVADOS DO CROMENO; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA; UTILIZAÇÃO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA I E PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA I”

A presente invenção refere-se a uma nova série de derivados do cromeno, assim como a procedimentos para a sua preparação, às composições farmacêuticas destes compostos e ao seu uso na terapêutica.

ESTADO DA TÉCNICA

Os linfócitos T desempenham um papel central na rejeição dos alotransplantes e, de forma mais ou menos direta, na gênese das doenças autoimunes. Por isso, os fármacos imunossupressores atuais baseiam o seu mecanismo de ação na inibição da ativação dos linfócitos T. Estes imunossupressores apresentam elevada toxicidade, devido ao facto de não inibirem as vias linfocitárias de modo específico. Os linfócitos T são ativados através do recetor para antígeno (TCR), que reconhece o complexo principal de histocompatibilidade (MHC) do órgão transplantado como estranho. O TCR é formado por 6 subunidades, duas das quais (TCRa e TCR3) são responsáveis pelo reconhecimento de MHC ligado aos péptidos antigénicos, enquanto que as outras quatro (CD3y, CD3õ, CD3c e ^CD30 são responsáveis pela transmissão de sinais ao citoplasma do linfócito (revisto em Alarcon, B., Gil, D., Delgado, P. and Schamel, W.W. (2003) Immunol Rev, 191,38-46). Um dos processos iniciais que ocorrem após a ligação do TCR por parte do MHC é a ativação das tirosina-quinases da família src, Lck e Fyn, que fosforilam as tirosinas dos motivos ITAM das subunidades de CD3 que, por seu lado, se convertem em pontos de fixação das tirosina-quinases da família Syk (ZAP70 e Syk). Até há pouco tempo, pensava-se que este era o esquema linear da transmissão de sinais, e que a partir das quinases da família Syk (ZAP70 sobre 5 total) se produzia a divergência na cascata de ativação, que tem como resultado a ativação de diversos fatores de transcrição, incluindo NFAT, branco dos fármacos imunossupressores ciclosporina A e FK506 (Un, J. and Weiss, A. (2001) J Cell Sei, 114, 243-244). Por seu lado, os autores da presente invenção descobriram, há alguns anos, que, para se ativar, o TCR sofre uma mudança de conformação, que resulta no recrutamento do adaptador Nck, diretamente a uma sequência rica em prolinas (PRS) da subunidade CD3e (Gil, D., Schamei, W.W., Montoya, M., Sanchez-Madrid, F. and Alarcon, B. (2002)

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Cell, 109, 901-912). Esta interação TCR-Nck foi considerada essencial para a ativação de TCR mediante ensaios de sobrexpressão do domínio SH3.1 aminoterminal de Nck (o que se liga a CD3e) e mediante a introdução nos linfócitos T do anticorpo APA1/1, que se liga a PRS, bloqueando-o. Por outro lado, foi descrito recentemente que Nck é necessário para a ativar os linfócitos T em resposta à estimulação do TCR (Roy, E., Togbe, D., Holdorf, A.D., Trubetskoy, D., Nabti, D., Küblbeck, G., Klevenz, A., Kopp-Schneider, A.D., Leithãuser, F., Mõller, P., Bladt, F., Hãmmerling, G., Arnold, B., Pawson, T., and Tarufi, A. (2010) Proc Natl Acad Sei USA, 107, 15529-15534).

Por conseguinte, seria desejável arranjar novos compostos, capazes de inibir a interação TCR-Nck em linfócitos T, e que sejam bons candidatos a fármacos. Os compostos deveríam apresentar uma boa atividade em ensaios farmacológicos in vivo, uma boa absorção oral quando administrados por via oral, assim como ser metabolicamente estáveis e apresentar um perfil farmacocinético favorável. Além disso, os compostos deveríam não ser tóxicos e apresentar poucos efeitos secundários.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Um aspeto da invenção refere-se aos compostos da fórmula I

em que:

cada Ri e R₃, independentemente, representam hidrogênio, Ci_₄alquil, C₂. ₄alquenil, C₂_₄alquinil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, Ci^alcoxiCi^alquil, haloCi_₄alquil, hidroxiCi_₄alquil, cianoCi_₄alquil, halogéneo, -CN, -NO₂ ou Cy₂;

R₂ representa hidrogênio, C-i_₄alquil ou Cy₂, em que Ci_₄alquil é opcionalmente substituído por Cy₂;

Cyi representa um heterociclo monocíclico, de 3 a 7 membros, ou bicíclico, de 6

3/54 a 11 membros, saturado ou parcialmente insaturado, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cyi pode estar opcionalmente ligado a um anel de 5 ou 6 membros, carbocíclico ou heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático, em que Cyi pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy-i é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada Cy₂ representa, independentemente, um anel aromático de 5 a 7 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ pode estar opcionalmente ligado a um anel de 5 ou 6 membros, carbocíclico ou heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático, em que Cy₂ pode conter um total de 1 a 4 heteroátomos, selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada R₄ representa, independentemente, Ci_₄alquil, C₂.₄alquenil, C₂.₄alquinil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, Ci-₄alcoxiC-i-₄alquil, haloCi_₄alquil, hidroxiCi_₄alquil, cianoC-i₄alquil, halogéneo, -CN ou -NO₂;

n representa de 0 a 4; e m representa de 0 a 5.

A presente invenção também se refere aos sais e aos solvatos dos compostos da fórmula I.

Alguns compostos da fórmula I podem ter centros quirais, os quais podem dar lugar a diversos estereoisómeros. A presente invenção refere-se a cada um dos estereoisómeros individuais, assim como às misturas destes.

Os compostos da fórmula I são inibidores da interação TCR-Nck nos linfócitos T e podem ser utilizados no tratamento das doenças mediadas por esta interação TCR-Nck nos linfócitos T.

Assim, outro aspeto da invenção refere-se a um composto da fórmula I

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I em que:

cada Ri e R₃ representam, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alquil, C₂ ₄alquenil, C₂_₄alquinil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, Cv₄alcoxiCi-₄alquil, haloCi_₄alquil, hidroxiCi_₄alquil, cianoCi_₄alquil, halogéneo, -CN, -N0₂ou Cy₂;

R₂ representa hidrogênio, Ci_₄alquil ou Cy₂, em que Ci_₄alquil é opcionalmente substituído por Cy₂;

Cyi representa um heterociclo monocíclico, de 3 a 7 membros, ou bicíclico, de 6 a 11 membros, saturado ou parcialmente insaturado, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cyi pode estar opcionalmente ligado a um anel de 5 ou 6 membros, carbocíclico ou heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático, em que Cy-i pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada R₄ representa, independentemente, Ci_₄alquil, C₂.₄alquenil, C₂.₄alquinil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, C-i-4alcoxiCi_₄alquil, haloCi_₄alquil, hidroxiCi_₄alquil, cianoCi. ₄alquil, halogéneo, -CN ou -NO₂;

n representa de 0 a 4; e

5/54 m representa de 0 a 5, para ser usado em terapêutica.

Outro aspeto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I ou um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Outro aspeto da presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula I, ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento das doenças mediadas pela interação TCR-Nck nos linfócitos T.

Outro aspeto da presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada entre a rejeição de transplantes; doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias; doenças neurodegenerativas; e doenças proliferativas. Preferencialmente, a doença é selecionada entre a rejeição de transplantes e as doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias.

Outro aspeto da presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula I ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento, para o tratamento de uma doença selecionada de entre a rejeição de transplantes, a artrite reumatóide, a artrite psoriática, a psoríase, a diabetes de tipo I, as complicações da diabetes, a esclerose múltipla, o lupus eritematoso sistêmico, a dermatite atópica, as reações alérgicas mediadas por mastócitos, as leucemias, os linfomas e as complicações tromboembólicas e alérgicas associadas à leucemia e ao linfoma.

Outro aspeto da presente invenção refere-se a um processo de preparação de um composto da fórmula I, conforme se definiu anteriormente, que compreende:

(a) fazer reagir um composto da fórmula II com um composto da fórmula III

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Cy_rH ill em que:

Ri, R2, R3, Cyi,nem têm o significado descrito anteriormente; e/ou (b) transformar, em uma ou várias etapas, um composto da fórmula I noutro composto da fórmula I.

Nas definições anteriores, o termo alquil, como grupo ou parte de um grupo, significa um grupo alquil de cadeia linear ou ramificada, que contém 1 a 4 átomos de C e inclui os grupos metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil e terf-butil.

Um grupo C₂-4alquenil significa uma cadeia alquílica linear ou ramificada que contém 2 a 4 átomos de C, e que, além disso, contém uma ou duas ligações duplas. Os exemplos incluem os grupos etenil, 1-propenil, 2-propenil, isopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil e 1,3-butadienil.

Um grupo C₂-4alquinil significa uma cadeia alquílica linear ou ramificada, que contém 2 a 4 átomos de C, e que, além disso, contém uma ou duas ligações triplas. Os exemplos incluem os grupos etinil, 1 -propinil, 2-propinil, 1-butinio, 2butinil, 3-butinil e 1,3-butadiinil.

Um grupo C_V4alcoxil ou Ci.₄alcoxi, como grupo ou parte de um grupo, significa um grupo -OCi_₄alquil, onde a parte Ci-₄alquil tem 0 mesmo significado descrito anteriormente. Os exemplos incluem metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e tert-butoxi.

Um radical halogéneo, ou a sua abreviatura halo, significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

Um grupo Ci-₄alcoxiCi-₄alquil significa um grupo resultante da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo C1-4 alquil por um ou mais grupos C-|.₄alcoxi, conforme definidos anteriormente, e que podem ser iguais ou diferentes. Os exemplos incluem, entre outros, os grupos metoximetil, etoximetil,

7/54 propoximetil, isopropoximetil, butoximetil, isobutoximetil, sec-butoximetil, tertbutoximetil, dimetoximetil, 1-metoxietil, 2-metoxietil, 2-etoxietil, 1,2-dietoxeetil, 1butoxietil, 3-metoxipropil, 2-butoxipropil, 1-metoxi-2-etoxipropil, 2-sec-butoxietil,

3-fe/Y-butoxipropil e 4-metoxibutil.

Um grupo haloCi_₄alquil significa um grupo resultante da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo Ci_₄alquil, por um ou mais átomos de halogéneo (ou seja, flúor, cloro, bromo ou iodo), que podem ser iguais ou diferentes. Os exemplos incluem, entre outros, os grupos trifluorometil, fluorometil, 1-cloroetil, 2-cloroetil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2-bromoetil, 2-iodoetil,

2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil, 3-fluoropropil, 3-cloropropil, 2.2.3.3tetrafluoropropil, 2,2,3,3,3-pentafluoropropil, heptafluoro-propil, 4-fluorobutil e nonafluorobutil.

Um grupo hidroxiCi_₄alquil significa um grupo resultante da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo C^alquil por um ou mais grupos hidroxi. Os exemplos incluem, entre outros, hidroximetil, 1-hidroxietil, 2hidroxietil, 1,2-di-hidroxietil, 3-hidroxipropil, 2-hidroxipropil, 1-hidroxipropil, 2.3di-hidroxipropil, 4 hidroxibutil, 3-hidroxibutil, 2-hidroxibutil e 1- hidroxibutil.

Um grupo cianoC^alquil significa um grupo resultante da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo Ci_₄alquil por um ou mais grupos ciano. Os exemplos incluem, entre outros, os grupos cianometil, dicianometil, 1cianoetil, 2-cianoetil, 3-cianopropil, 2,3-dicianopropil e 4-cianobutil.

Um grupo Cy-i refere-se a um heterociclo monocíclico, de 3 a 7 membros, ou bicíclico, de 6 a 11 membros, saturado ou parcialmente insaturado, que pode estar ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C ou N disponível. Quando Cyi é bicíclico, o segundo anel pode ser saturado, parcialmente insaturado ou aromático. Cy₁ contém, no total, 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O e S. Quando Cyi é um anel bicíclico, este pode ser formado por dois anéis ligados através de dois átomos adjacentes de C ou N, ou através de dois átomos não adjacentes de C ou N, formando um anel com ponte, ou então pode ser formado por dois anéis unidos através de um único átomo de C, formando um anel de tipo espirano. Em Cyi, um ou mais átomos de C ou S de qualquer anel saturado ou parcialmente insaturado podem estar opcionalmente oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂. O grupo Cy! pode

8/54 ser opcionalmente substituído, conforme se indica na definição da fórmula I, podendo esses substitutos ser iguais ou diferentes e estar situados em qualquer posição disponível de qualquer dos anéis. Os exemplos de grupos Cy! incluem, entre outros, azepanil, aziridinil, azetidinil, 1,4-diazepanil, pirrolidinil, imidazolidinil, isoxazolidinil, oxazolidinil, pirazolidinil, tiazolidinil, isotiazolidinil, imidazolinil, pirrolinil, pirazolinil, piperidinil, homopiperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,1-dioxotiomorfolinil, piperazinil, homopiperazinil, 2-oxo-azepanil,

2-oxo-azetidinil, 2-oxo-1,4-diazepanil, 2-oxo-pirrolidinil, 2-oxo-piperazinil, 2-oxopiperidinil, 3-oxo-piperidinil, 4-oxo-piperidinil, 2-oxo-imidazolidinil, 2-oxooxazolidinil, 2-oxo-1,2-di-hidropiridil, 2-oxo-1,2-di-hidropirazinil, 2-oxo-1,2-dihidropirimidinil, 3-oxo-2,3-di-hidropiridazil, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinil, perhidroisoquinolinil, 1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolinil, 4-oxo-3,4-5-azabiciclo[2.1.1]hexanil, 2-aza-biciclo[2.2.1]heptanil, 6-aza-biciclo [3.2.1 ]octanil, octa-hidropirrol[1,2-a]pirazinil, 2 /7-espiro[benzofuran-3,4’-piperidinil], 3Hespiro[isobenzofurano-1,4’-piperidinil], 2,8-diazaespiro [4.5]decan-1-onil, 2,7diazaespiro[4.5]decan-1-onil, 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-6-onil e 6-azabiciclo[3.2.1]octano-7-onil.

llm grupo Cy₂ refere-se a um anel aromático de 5 a 7 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível. Cy₂ pode ser opcionalmente ligado num anel de 5 ou 6 membros; anel esse que pode ser carbocíclico ou heterocíclico e também saturado, parcialmente insaturado ou aromático. Cy₂ pode conter um total de 1 a 4 heteroátomos, selecionados entre N, O e S. Quando Cy₂ é um anel bicíclico, este pode ser formado por dois anéis ligados através de dois átomos adjacentes de C ou N, ou através de dois átomos não-adjacentes de C ou N, formando um anel com ponte, ou então pode ser formado por dois anéis unidos através de um único átomo de C, formando um anel de tipo espirano. Em Cy₂ um ou mais átomos de C ou S de qualquer anel saturado, ou parcialmente insaturado, podem estar opcionalmente oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂. O grupo Cy₂ pode ser opcionalmente substituído, conforme se indica na definição da fórmula I, podendo tais substitutos ser iguais ou diferentes e situar-se em qualquer posição disponível, de qualquer dos anéis. Os exemplos de grupos Cy₂ incluem, entre outros, fenil, naftil, tienil, furil, pirrolil, tiazolil, isotiazolil, oxazolil, isoxazolil,

9/54 imidazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, 1,3,4-oxadiazolil, 1,3,4tiadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, benzimidazolil, benzo-oxazolil, benzofuranil, isobenzofuranil, indolil, isoindolil, benzotiofenil, benzotiazolil, quinolinil, isoquinolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxalinil, cinolinil, naftiridinil, indazolil, ácido imidazopiridfnico, pirrolopiridinil, tienopiridinil, imidazopirimidinil, imidazopirazinil, imidazopiridazinil, pirazolopirazinil, pirazolopiridinil, pirazolopirimidinil, benzo[1,3]dioxolil, ftalimidil, 1 -oxo-1,3-di-hidro-isobenzo-furanil, 1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isobenzo-furanil, 2oxo-2,3-di-hidro-1 /-/-indolil, 1 -oxo-2,3-di-hidro-1 -/-/-isoindolil, 1,2,3,4-tetra-hidroqumolinil, 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinil, 1 -oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinil,

1-oxo-1,2 di-hidro-iso-quinolinil e 4-oxo-3,4-di-hidroquinazolinil.

Nas definições anteriores de Cy-, e Cy₂, quando os exemplos especificados se referem a um anel bicíclico em termos gerais, são incluídas todas as disposições possíveis dos átomos.

Quando nas definições usadas ao longo da presente descrição para grupos cíclicos os exemplos especificados se referem a um radical de um anel em termos gerais, por exemplo piridil, tienil ou indolil, incluem-se todas as posições de ligação possíveis, exceto se, na definição do grupo correspondente, for indicada qualquer limitação a esse respeito. Assim, por exemplo, nas definições de Cyi e Cy₂, que não incluem nenhuma limitação relativamente à posição de ligação, o termo imidazolidinil inclui 2-imidazolidinil e 3-imidazolidinil.

A expressão opcionalmente substituído por um ou mais significa a possibilidade de um grupo ser substituído por um ou mais, de preferência por 1, 2, 3 ou 4 substitutos, mais preferencialmente por 1, 2 ou 3 substitutos, e ainda mais preferencialmente por 1 ou 2 substitutos, sempre que esse grupo disponha de posições disponíveis suficientes, suscetíveis de serem substituídas. Se estiverem presentes, esses substitutos podem ser iguais ou diferentes e podem situar-se em qualquer posição disponível.

Quando um ciclo não aromático estiver como substituto de um ciclo não aromático, este poderá estar a substituir um átomo de hidrogênio, ou então poderá substituir dois átomos de hidrogênio sobre um mesmo átomo de C, formando assim um anel do tipo espirano. De igual modo, quando um ciclo não aromático estiver a substituir um grupo alquil, alquenil ou alquinil, este poderá

10/54 estar a substituir um átomo de hidrogênio, ou então pode substituir dois átomos de hidrogênio sobre um mesmo átomo de C.

Ao longo da presente descrição, as expressões “tratamento” de uma doença, “tratar” uma doença, ou outras expressões gramaticalmente relacionadas, referem-se tanto ao tratamento curativo como ao tratamento paliativo ou tratamento profilático da referida doença.

A invenção refere-se portanto aos compostos da fórmula I, conforme definidos anteriormente.

Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que cada Ri e R₃ representa, independentemente, hidrogênio, C^alquil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, Ci-₄alcoxiCi-₄alquil, haloCi_₄alquil, hidroxiCi_₄alquil, cianoCI4alquil, halogéneo, -CN ou Cy₂.

Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que cada R₁ e R₃ representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alquil, haloCI- 4alquil, Ci.₄alcoxil, halogéneo ou Cy₂.

Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I, onde cada Ri representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alcoxil ou Cy₂.

Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que cada R₃ representa, independentemente, C-i_₄alquil, haloCi_₄alquil, ou halogéneo, de preferência haloC_V4alquil ou halogéneo.

Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R₂ representa hidrogênio.

Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que:

cada Ri e R₃ representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alquil, haloCv ₄alquil, Ci-₄alcoxil, halogéneo ou Cy₂; e

R₂ representa hidrogênio.

Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:

cada Ri representa, independentemente, hidrogênio, C-i_₄alcoxil ou Cy₂; e R₂representa hidrogênio.

11/54 cada R₃ representa, independentemente, C^alquil, haloC^alquil ou halogéneo, de preferência haloCi_₄alquil ou halogéneo; e

R2 representa hidrogênio.

cada R-ι representa, independentemente, hidrogênio, C₁_₄alcoxil ou Cy₂;

cada R₃ representa, independentemente, C^alquil, halo C^alquil ou halogéneo, de preferência haloC^alquil ou halogéneo; e

R2 representa hidrogênio.

Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que C_yi representa um heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros, saturado ou parcialmente msaturado, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que C_yi pode conter 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que C_yi é opcionalmente substituído por um ou mais R₃.

Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que C_yi representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente msaturado, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que C_yi pode conter 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy-ι é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que C_yi representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, que pode estar ligado ao resto da molécula, por qualquer átomo de C ou N disponível, em que C_yi pode conter 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que C_yi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que C_yi representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, que está ligado ao resto da molécula, por qualquer

12/54 átomo de N disponível, em que Cy-ι pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Ογτ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que Cyi representa o grupo:

em que Cy-i é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que

Cyi representa o grupo:

cada Ri e R₃ representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alquil, haloCi. ₄alquil, Ci_₄alcoxil, halogéneo ou Cy₂,

R₂ representa hidrogênio; e

Cyi representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cyi pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

cada R) representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alcoxil ou Cy₂;

R₂ representa hidrogênio; e

Cyi representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou

13/54 parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que C_yi pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que C_yi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

cada R₃ representa, independentemente, C^alquil, haloC^alquil ou halogéneo, de preferência haloC-i^alquil ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio; e

C_Y1 representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que C_yi pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂ e em que C_yi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

cada R-f representa, independentemente, hidrogênio, C^alcoxil ou Cocada R₃ representa, independentemente, Ci_₄alquil, haloC^alquil ou halogéneo, de preferência, haloCi.₄alquil ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio; e

C_yi representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que C_yi pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que C_yi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

cada Ri e R₃ representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alquil, haloC_{v 4}alquil, Ci.₄alcoxil, halogéneo ou C_y2;

R₂ representa hidrogênio; e

14/54

Cyi representa o grupo:

em que Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

cada Ri representa, independentemente, hidrogênio, C_V4alcoxil ou Cy₂; R₂ representa hidrogênio; e Cyi representa o grupo:

em que Cy-i é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

cada R₃ representa, independentemente, Ci.₄alquil, haloC^alquil ou halogéneo, de preferência haloCi_₄alquil ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio; e.

Cyi representa o grupo:

em que Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

cada Ri representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alcoxil ou Cy₂;

cada R₃ representa, independentemente, Ci_₄alquil, haloCi_₄alquil ou halogéneo, de preferência haloCi_₄alquil ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio; e

Cyi representa o grupo:

15/54

em que é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos, selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

cada R-ι e R₃ representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alquil, haloCv ₄alquil, C^alcoxil, halogéneo ou Cy₂;

R₂ representa hidrogênio; e cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos, selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

cada Ri representa, independentemente, hidrogênio, C^alcoxil ou Cy₂;

R2 representa hidrogênio; e cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

16/54

cada R₃ representa, independentemente, Ci_₄alquil, haloCi_₄alquil ou halogéneo, de preferência haloC_V4alquil ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio; e cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

cada R-ι representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alcoxil ou Cy₂;

cada R₃ representa, independentemente, C^alquil, haloCi_₄alquil ou halogéneo, de preferência haloCi_₄alquil ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio; e cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula, por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos, selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

cada Rt representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alcoxil ou Cy₂;

R₂ representa hidrogênio;

Cy-ι representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cyi pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄; e

17/54 cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

cada R₃ representa, independentemente, C^alquil, haloC^alquil ou halogéneo, de preferência haloCi_₄alquil ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio;

Cy representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cy! pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄; e cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

cada R-, representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alcoxil ou Cy₂; cada R₃representa, independentemente, C^aiquil, haloC^alquil ou halogéneo, de preferência, haloCi_₄alquil ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio;

Cyi representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cyi pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados,

18/54 formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy; é opcionalmente substituído por um ou mais R₄; e cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

cada Ri representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alcoxil ou Cy₂;

R₂ representa hidrogênio;

Cyi representa o grupo:

em que Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄: e cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula, por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

cada R₃ representa, independentemente, Ci_₄alquil, haloC_V4alquil ou halogéneo, de preferência haloCi_₄alquil ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio;

Cyi representa o grupo:

19/54

em que Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄: e cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

cada Ri representa, independentemente, hidrogênio, C^alcoxil ou Cy₂;

cada R3 representa, independentemente, Ci_₄alquil, haloC-i_₄alquil ou halogéneo, de preferência haloCi_₄alquil ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio;

Cy-, representa o grupo:

em que Cy-ι é opcionalmente substituído por um ou mais R₄: e cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.

Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que cada R₄ representa, independentemente, C^alquil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, Ci_ ₄alcoxiCi-₄alquil, haloCi_₄alquil, hidroxiCi-₄alquil, cianoCi-₄alquil, halogéneo, ou CN.

20/54

Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que cada R₄ representa, independentemente, Ci.₄alquil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, haloCv ₄alquil, hidroxiCi_₄alquil ou halogéneo.

cada Ri e R₃ representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alquil, haloOi₄alquil, Ci_₄alcoxil, halogéneo ou Cy₂;

R₂ representa hidrogênio;

cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄; e cada R₄ representa, independentemente, C^^lquil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, haloC-i. ₄alquil, hidroxiCi_₄alquil ou halogéneo.

cada R! representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alcoxil ou Cy₂;

R₂ representa hidrogênio;

cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄; e cada R₄ representa, independentemente, Ci_₄alquil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, haloC-,. ₄alquil, hidroxiCi_₄alquil ou halogéneo.

cada R₃ representa, independentemente, C₁_₄alquil, haloC^alquil ou halogéneo, de preferência haloCi.₄alquil ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio;

21/54 cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados,’ 5 formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄; e cada R₄ representa, independentemente, C,.₄alquil, hidroxil, C^alcoxil, haloC,. ₄alquil, hidroxiCi_₄alquil ou halogéneo.

Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em 10 que:

cada R, representa, independentemente, hidrogênio, C_Malcoxil ou Cy₂;

cada R₃ representa, independentemente, C^lquil, haloC,^alquil ou halogéneo, de preferência haloO|.₄alquil ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio;

cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por 20 um ou mais R₄; e cada R₄ representa, independentemente, C^alquil, hidroxil, C,.₄alcoxil, haloC,.

₄alquil, hidroxiCi_₄alquil ou halogéneo.

cada Ri representa, independentemente, hidrogênio, C^alcoxil ou Cy₂;

R2 representa hidrogênio;

C_Y1 representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que C^ pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, 50 O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy! é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6

22/54 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula, por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos, selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais FU; e cada R₄ representa, independentemente, Ci_₄alquil, hidroxil, Ci^alcoxil, haloCi. ₄alquil, hidroxiCi_₄alquil ou halogéneo.

cada R₃ representa, independentemente, Ci^alquil, haloCi_₄alquil ou halogéneo, de preferência haloCi_₄alquil ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio;

Cyi representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cyi pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄; e cada R₄ representa, independentemente, Ci_₄alquil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, haloC-i. ₄alquil, hidroxiCi_₄alquil ou halogéneo.

cada Ri representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alcoxil ou Cy₂;

R₂ representa hidrogênio;

Cyi representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou

23/54 parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cy-ι pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄; e cada R₄ representa, independentemente, C^alquil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, haloCv ₄alquil, hidroxiCi_₄alquil ou halogéneo.

cada Ri representa, independentemente, hidrogênio, C^alcoxil ou Cy₂;

R₂ representa hidrogênio;

Cy! representa o grupo:

em que Cy! é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄; e cada R₄ representa, independentemente, C^alquil, hidroxil, C^alcoxil, haloC!. ₄alquil, hidroxiC!_₄alquil ou halogéneo.

24/54 cada R₃ representa, independentemente, Ci^alquil, haloC_V4alquil ou halogéneo, de preferência haloCi_₄alquil ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio;

Cyi representa o grupo:

em que C_yi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄; e cada R₄ representa, independentemente, Ci_₄alquil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, haloCi. ₄alquil, hidroxiCi-₄alquil ou halogéneo.

cada Ri representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alcoxil ou Cy₂;

cada R₃ representa, independentemente, Ci_₄alquil, haloC-i.₄alquil ou halogéneo, de preferência haloC^alquil ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio;

Cyi representa o grupo:

em que Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula, por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados,

25/54 formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄; e cada R₄ representa, independentemente, Ci_₄alquil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, haloCi. ₄alquil, hidroxiCi_₄alquil ou halogéneo.

Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que n representa de 0 a 2.

Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que n representa 0 ou 1.

cada R-ι e R₃ representa, independentemente, hidrogênio, C^alquil, haloC-i₄alquil, Ci^alcoxil, halogéneo ou Cy₂;

R₂ representa hidrogênio;

cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada R₄ representa, independentemente, Ci_₄alquil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, haloCi. ₄alquil, hidroxiCi_₄alquil ou halogéneo; e n representa 0 ou 1.

cada R₁ representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alcoxil ou Cy₂;

R₂ representa hidrogênio;

cada R₄ representa, independentemente, C^alquil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, haloCv

26/54 ₄alquil, hidroxíC₁_₄alquil ou halogéneo; e n representa 0 ou 1.

R₂ representa hidrogênio;

cada R₄ representa, independentemente, Ci_₄alquil, hidroxil, C^alcoxil, haloCv ₄alquil, hidroxiC^alquil ou halogéneo; e n representa 0 ou 1.

cada Ri representa, independentemente, hidrogênio, C^alcoxíl ou Cy₂;

R₂ representa hidrogênio;

cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada R₄ representa, independentemente, Ci^alquil, hidroxil, C^alcoxil, haloCi. ₄alquil, hidroxíCi.₄alquil ou halogéneo; e n representa 0 ou 1.

27/54 cada R-ι representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alcoxil ou Cy₂;

R₂ representa hidrogênio;

C_yi representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, que está ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que C_Yl pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que C_yi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada R₄ representa, independentemente, C-f_₄alquil, hidroxil, C^alcoxil, haloC-μ ₄alquil, hidroxiCi_₄alquil ou halogéneo; e n representa 0 ou 1.

R₂ representa hidrogênio;

Cyi representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que C_yi pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por

28/54 um ou mais R₄;

cada R₄ representa, independentemente, C^alquil, hidroxil, C_V4alcoxil, haloCv ₄alquil, hidroxiCi_₄alquil ou halogéneo; e n representa 0 ou 1.

cada Ri representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alcoxil ou Cy₂;

cada R₃ representa, independentemente, Ci_₄alquil, haloCi_₄alquil ou halogéneo, de preferência haloC-^alquil ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio;

cada R₄ representa, independentemente, Ci_₄alquil, hidroxil, C^alcoxil, haloCi. ₄alquil, hidroxíCi-₄alquil ou halogéneo; e n representa 0 ou 1.

cada Ri representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alcoxil ou Cy_2;

R₂ representa hidrogênio;

Cyi representa o grupo:

29/54

em que Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada R₄ representa, independentemente, C^alquil, hidroxil, C₁₄alcoxil, haloCv ₄alquil, hidroxiCi_₄alquil ou halogéneo; e n representa 0 ou 1.

cada R₃ representa, independentemente, Ci_₄alquil, haloCi_₄alquil ou halogéneo, de preferência haloC^alquil ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio;

Cyi representa o grupo:

em que Cy! é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada R₄ representa, independentemente, Ci_₄alquil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, haloCi. ₄alquil, hidroxiC₁_₄alquil ou halogéneo; e

30/54 n representa 0 ou 1.

cada Rí representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alcoxil ou Cy₂;

cada R₃ representa, independentemente, C₁.₄alquil, haloCi_₄alquil ou halogéneo, de preferência haloC^alquil ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio;

Cy! representa o grupo:

em que Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, OU e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada R₄ representa, independentemente, C^alquil, hidroxil, C^alcoxil, haloCv ₄alquil, hidroxiCi_₄alquil ou halogéneo; e n representa 0 ou 1.

Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que m representa de 0 a 2, de preferência de 0 a 1.

Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que m representa 1.

cada R-ι e R₃ representa, independentemente, hidrogênio, C^alquil, haloCv ₄alquil, Ci.₄alcoxil, halogéneo ou Cy₂;

R₂ representa hidrogênio;

31/54 cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada R₄ representa, independentemente, Ci_₄alquil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, haloCv ₄alquil, hidroxiC_{4 4}alquil ou halogéneo;

n representa 0 ou 1; e m representa 1.

cada R-i representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alcoxil ou Cy₂;

R₂ representa hidrogênio;

cada R₄ representa, independentemente, C-i_₄alquil, hidroxil, C^alcoxil, haloCi. ₄alquil, hidroxiC₄-₄alquil ou halogéneo;

n representa 0 ou 1; e m representa 1.

R₂ representa hidrogênio;

cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados,

32/54 formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada R₄ representa, independentemente, Ci_₄alquil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, haloCi. ₄alquil, hidroxiCi_₄alquil ou halogéneo;

n representa 0 ou 1; e m representa 1.

cada R-ι representa, independentemente, hidrogênio, C^alcoxíl ou Cy₂;

cada R₃ representa, independentemente, Ci_₄alquil, haloC^alquil ou halogéneo, de preferência haloCi_₄alquil ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio;

cada R₄ representa, independentemente, Ci_₄alquil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, haloCv ₄alquil, hidroxiC-i_₄alquil ou halogéneo;

n representa 0 ou 1; e m representa 1.

cada Ri representa, independentemente, hidrogênio, C_V4alcoxil ou Cy₂;

R₂ representa hidrogênio;

Cyi representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, que está ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cyi pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy! é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada Cy₂ representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6

33/54 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada R₄ representa, independentemente, C-t_₄aIquil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, haloCi_ ₄alquil, hidroxiC-i_₄alquil ou halogéneo;

n representa 0 ou 1; e m representa 1.

cada R₃ representa, independentemente, Ci_₄alquil, haloCv₄alquil ou halogéneo, de preferência haloC-|.₄alquil ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio;

Cy-i representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, unido ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cyi pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada Cy₂ representa, independentemente, fenilo ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada R₄ representa, independentemente, Ci_₄alquil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, haloCi₄alquil, hidroxiCi_₄alquil ou halogéneo;

n representa 0 ou 1; e m representa 1.

cada R-ι representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alcoxíl ou Cy₂;

34/54 cada R₃ representa, independentemente, C^alquil, haloCi_₄alquil ou halogéneo, de preferência haloC-|.₄alquilo ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio;

Cy! representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cyi pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy! é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada R₄ representa, independentemente, C^alquil, hidroxil, C!_₄alcoxil, haloCi. ₄alquil, hidroxiC!_₄alquil ou halogéneo;

n representa 0 ou 1; e m representa 1.

cada R-ι representa, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alcoxil ou Cy₂;

R₂ representa hidrogênio;

Cy! representa o grupo:

em que Cy! é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

35/54 formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada R₄ representa, independentemente, Ci_₄alquil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, haloC-i. ₄alquil, hidroxiCi-₄alquil ou halogéneo;

n representa 0 ou 1; e m representa 1.

cada R₃ representa, independentemente, Ci_₄alquil, haloC^zialquil ou halogéneo, de preferência haloCi_₄alquil ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio;

Cy-i representa o grupo:

em que Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄:

cada R₄ representa, independentemente, Ci_₄alquil, hidroxil, C-i^alcoxil, haloC-i₄alquil, hidroxiC-i_₄alquil ou halogéneo;

n representa 0 ou 1; e m representa 1.

cada R-ι representa, independentemente, hidrogênio, C-i_₄alcoxil ou Cy₂;

cada R₃ representa, independentemente, Ci-₄alquil, haloCi-₄alquil ou halogéneo, de preferência haloCi_₄alquil ou halogéneo;

R₂ representa hidrogênio;

36/54

Cyi representa o grupo:

em que Cy-, é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada R₄ representa, independentemente, C^alquil, hidroxil, C^alcoxil, haloCv ₄alquil, hidroxiC^alquil ou halogéneo;

n representa 0 ou 1; e m representa 1.

Por conseguinte, a presente invenção cobre todas as combinações possíveis das realizações específicas e preferidas acima descritas.

Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I que produzem mais de 50% de inibição da interação TCR-Nck em linfócitos T a 10 μΜ, de preferência a 1 pM e ainda mais de preferência a 0,1 μΜ, num ensaio de TCR-Nkc in vitro, como aquele que é descrito no exemplo 1.

Numa outra realização, a invenção refere-se a um composto da fórmula I selecionado entre:

37/54

ECRA4

ECRÁ15

ECRA24

Os compostos da presente invenção contêm um ou mais nitrogénios básicos, pelo que poderíam formar sais com ácidos, tanto orgânicos como inorgânicos. Exemplos desses sais incluem: sais com ácidos inorgânicos, como ácido 5 clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; e sais com ácidos orgânicos, como ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido acético, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido 10 tartárico, ácido malónico, ácido glicólico, ácido succínico e ácido propiónico, entre outros. Alguns compostos da presente invenção poderíam conter um ou mais protões ácidos e, portanto, poderíam formar também sais com bases. Exemplos desses sais incluem: sais com catiões inorgânicos como sódio, potássio, cálcio, magnésio, lítio, alumínio, zinco, etc.; e sais formados com

38/54 aminas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, lisina, arginina, N-metilglucamina, procaína e similares.

Não há restrições quanto ao tipo de sais que podem ser utilizados, desde que quando forem utilizados com fins terapêuticos sejam aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Entende-se por sais farmaceuticamente aceitáveis aqueles que, segundo critério médico, sejam adequados para o uso em contacto com os tecidos humanos ou de outros mamíferos, sem provocar toxicidade indesejável, irritação, reação alérgica ou similar. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são amplamente conhecidos de qualquer perito na matéria.

Os sais de um composto da fórmula I podem ser obtidos durante o isolamento final e a purificação dos compostos da invenção, ou podem ser preparados pelo tratamento de um composto da fórmula I com uma quantidade suficiente do ácido ou da base necessários para obter sal de uma forma convencional. Os sais dos compostos da fórmula I podem, por sua vez, transformar-se em outros sais de compostos da fórmula I, por troca de iões, com o auxílio de uma resina de troca iónica.

Os compostos da fórmula I e os respetivos sais podem diferir em determinadas características físicas, mas são equivalentes para efeitos da invenção. Todos os sais dos compostos da fórmula I estão incluídos no âmbito da invenção.

Os compostos da presente invenção podem formar complexos com dissolventes nos quais se fazem reagir, ou a partir dos quais se fazem precipitar ou cristalizar. Estes complexos são conhecidos sob a designação de solvatos. Tal como é utilizado aqui, o termo solvato refere-se a um complexo de estequiometria variável, formado por um soluto (um composto da fórmula I ou um sal do mesmo) e um dissolvente. Exemplos de dissolventes incluem os dissolventes farmaceuticamente aceitáveis, como água, etanol e similares. Um complexo com água é conhecido sob a designação de hidrato. Os solvatos dos compostos da invenção (ou os seus sais), incluindo hidratos, estão incluídos no âmbito da invenção.

Os compostos da fórmula I podem existir sob diferentes formas físicas, isto é, em forma amorfa e em formas cristalinas. Por conseguinte, os compostos da presente invenção podem ter capacidade para cristalizar sob mais do que uma

39/54 forma, característica que é conhecida sob a designação de polimorfismo. Os polimorfos podem-se distinguir através de diversas propriedades físicas bem conhecidas dos entendidos na matéria, como por exemplo, pelos seus diafractogramas de raios-X, pelos seus pontos de fusão ou solubilidade. Todas as formas físicas dos compostos da fórmula 1, incluindo todas as suas formas polimórficas (“polimorfos”), estão incluídas no âmbito da presente invenção. Alguns compostos da presente invenção poderiam existir sob a forma de vários diastereoisómeros e/ou vários isómeros óticos. Os diastereoisómeros podem ser separados mediante técnicas convencionais, como a cromatografia ou a cristalização fracionada. Os isómeros óticos podem ser resolvidos mediante a aplicação de técnicas convencionais de resolução ótica, para obter isómeros oticamente puros. Esta resolução pode ser efetuada sobre os intermédios da síntese que sejam quirais, ou então sobre os produtos da fórmula I. Os isómeros oticamente puros também podem ser obtidos individualmente, aplicando sínteses enantioespecíficas. A presente invenção cobre tanto os isómeros individuais como as suas misturas (por exemplo misturas racémicas ou misturas de diastereoisómeros), tanto se forem obtidas por síntese como por mistura física das mesmas.

Os compostos da fórmula I podem ser obtidos seguindo os procedimentos a seguir descritos. Como será evidente para um perito na matéria, o método preciso utilizado para a preparação de um dado composto pode variar em função da sua estrutura química. Por conseguinte, em qualquer dos procedimentos que a seguir se detalham pode ser necessário ou conveniente proteger os grupos reativos ou lábeis com o auxílio de grupos protetores convencionais. Tanto a natureza dos referidos grupos protetores como os procedimentos para a sua introdução e eliminação são bem conhecidos e fazem parte do estado da técnica (ver, por exemplo, Greene T.W. e Wuts P.G.M, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 3.^a edição, 1999). A título de exemplo, como grupo protetor de uma função amino pode ser utilizado o grupo tetra-hidropiranil (THP). Sempre que esteja presente qualquer grupo protector, será necessária uma posterior etapa de desproteção que, em condições habituais, é realizada em síntese orgânica, como a descrita na referência mencionada mais acima.

40/54

Exceto quando indicado em contrário, nos métodos a seguir descritos os significados dos diferentes substitutos são os significados descritos anteriormente em relação a um composto da fórmula I.

Em geral, os compostos da fórmula I podem ser obtidos pelo método descrito no esquema 1:

Esquema 1 em que Ri, R₂, R₃, Cyi, n e m têm o significado descrito anteriormente em relação a um composto da fórmula I.

Na etapa a, a reação entre um composto da fórmula IV o bromoderivado da fórmula V, na presença de um metal, tal como magnésio (condições de Grignard), na presença de um dissolvente, como tetra-hidrofurano, dá lugar a um composto da fórmula VI.

A etapa b de formilação pode ser realizada entre um composto da fórmula VI com cloreto de fosforil e dimetilformamida, para obter um composto da fórmula

A etapa c pode ser realizada entre um composto da fórmula II com um composto da fórmula III, para obter, em uma ou mais etapas de reação, um composto da fórmula I. Um exemplo deste tipo de reação é a aminação redutora de um composto da fórmula II em presença de um composto da fórmula III, para obter um composto da fórmula I.

Os compostos das fórmulas III, IV e V são comerciais ou podem ser preparados

41/54 por métodos amplamente descritos na bibliografia, e podem estar convenientemente protegidos.

Por conseguinte, alguns compostos da presente invenção podem ser obtidos a partir de outros compostos da fórmula I, por intermédio de reações de transformação de grupos funcionais adequados, em uma ou mais etapas, utilizando reações amplamente conhecidas em química orgânica, nas condições experimentais habituais.

Essas interconversões incluem, por exemplo:

a redução de um grupo nitro para dar um grupo amino, por exemplo pelo tratamento com hidrogênio, hidrazina, ou ácido fórmico na presença de um catalisador adequado, como Pd/C; ou então por tratamento com boro-hidrato de sódio, na presença de NiCI₂, ou SnCI₂;

a substituição de uma amina primária ou secundária pelo tratamento com um agente alquilante, em condições padrão; ou então por aminação redutora, ou seja, por tratamento com um aldeído ou cetona, na presença de um agente redutor, como cianoboro-hidrato de sódio ou tri-acetoxiboro-hidrato de sódio;

a transformação de uma amina numa sulfonamida, por reação com um haleto de sulfonil, como o cloreto de sulfonil, opcionalmente na presença de quantidades catalíticas de uma base, como 4-dimetilaminopiridina, num dissolvente adequado, como dioxano, clorofórmio, diclorometano ou piridina, opcionalmente na presença de uma base, como trietilamina ou piridina;

a transformação de uma amina numa amida, carbamato ou ureia, em condições padrão;

a alquilação de uma amida por tratamento com um agente alquilante, em condições básicas;

a conversão de um álcool num éter, éster ou carbamato, em condições padrão;

a alquilação de um tiol para obter um tioéter, em condições padrão;

a oxidação parcial ou total de um álcool para obter cetonas, aldeídos ou ácidos carboxílicos, em condições padrão de oxidação;

a redução de um aldeído ou cetona a álcool, por tratamento com um agente redutor como boro-hidrato de sódio;

a redução de um ácido carboxílico ou de um derivado de ácido carboxílico a álcool, por tratamento com um agente redutor, como hidreto de di

42/54 isobutilalumínio ou LiAIH₄;

a oxidação de um tioéter para sulfóxido ou sulfona, em condições padrão;

a transformação de um álcool num halogéneo por tratamento com SOCI₂, PBr₃, brometo de tetrabutilamónio na presença de P₂O₅, ou Pl₃;

a transformação de um átomo de halogéneo numa amina, por reação com uma amina, opcionalmente na presença de um dissolvente adequado, e de preferência sob aquecimento;

a transformação de uma amida primária num grupo -CN, ou vice-versa, de um grupo -CN numa amida, sob condições padrão.

De igual modo, qualquer dos anéis aromáticos dos compostos da presente invenção pode experimentar reações de substituição eletrófila aromática, ou substituição nucleófila aromática, ambas amplamente descritas na bibliografia. Algumas destas reações de interconversão são explicadas com mais pormenor nos exemplos.

Como será evidente para os entendidos na matéria, estas reações de interconversão podem ser realizadas tanto sobre os compostos da fórmula I como sobre qualquer meio intermédio de síntese adequado dos mesmos.

Tal como mencionado anteriormente, os compostos da presente invenção atuam pela inibição da interação TCR-Nck nos linfócitos T. Por conseguinte, estes compostos poderíam ser úteis para o tratamento daquelas doenças em que a participação da interação TCR-Nck nos linfócitos T é importante nos mamíferos, incluindo o homem. Essas doenças incluem, sem limitação, a rejeição de transplantes; as doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias; as doenças neurodegenerativas; e os transtornos proliferativos (ver, por exemplo, O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15): 1767-84; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Then Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82).

A título de exemplo, entre as reações de rejeição de transplantes, tanto agudas como crônicas, que podem ser tratadas com os compostos da presente invenção, está incluído qualquer tipo de xenotransplante ou aloenxerto de células, tecidos ou órgãos, tais como coração, pulmão, fígado, rim, pâncreas, útero, articulações, ilhotas pancreáticas, médula óssea, membros, córnea, pele, hepatócitos, células beta pancreáticas, células pluripotenciais, células neuronais

43/54 e células do miocárdio, assim como as reações do enxerto contra o hóspede (ver, por exemplo, Rousvoal G. et al, Transpl Int 2006, 19(12):1014- 21; Borie DC. et al, Transplantation 2005, 79(7):791-801; Paniagua R. et al, Transplantation 2005, 80(9):1283-92; Higuchi T. et al, J Heart Lung Transplant. 2005, 24(10):1557-64; Sãemann MD. et al, Transpl. Int. 2004, 17(9):481-89; Silva Jr HT. et al, Drugs 2006, 66(13):1665-1684).

Entre as doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias que podem ser tratadas com os compostos da invenção, incluem-se as doenças reumáticas (por exemplo artrite reumatóide e artrite psoriática), transtornos hematológicos autoimunes (por exemplo anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopénia idiopática e neutropénia), gastrite autoimune e doenças inflamatórias intestinais (por exemplo colite ulcerosa e doença de Crohn), esclerodermia, diabetes de tipo I e complicações da diabetes, hepatite B, hepatite C, cirrose biliar primária, miastenia grave, esclerose múltipla, lupus eritematoso sistêmico, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contacto, eczema, queimaduras solares da pele, supressão da replicação de VIH, infertilidade de origem autoimune, doença da tiróide de origem autoimune (doença de Graves), cistite intersticial e reações alérgicas mediadas por mastócitos, como asma, angioedema, anafilaxia, bronquite, rinite e sinusite (ver, por exemplo, Sorbera LA. et al, Drugs of the Future 2007, 32(8):674-680; O’Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15):1767-84; Muller- Ladner U. et al, J. Immunol. 2000, 164(7): 3894-3901; Walker JG. et al, Ann. Rheum. Dis. 2006, 65(2):149-56; Milici AJ. et al, Arthritis Rheum. 2006, 54 (9, Suppl): abstr 789; Kremer JM. et al, Arthritis Rheum. 2006, 54, 4116, presentation no. L40; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82; Malaviya R. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 295(3):912-26; Malaviya R. et al, J. Biol. Chem. 1999, 274(38):27028-38; Wilkinson B et al, Ann. Rheum. Dis. 2007, 66(Suppl 2): Abst THU0099; Matsumoto M. et al, J Immunol. 1999, 162(2):1056-63).

Como exemplo de doenças neurodegenerativas que podem ser tratadas com os compostos da invenção, pode ser mencionada a esclerose lateral amiotrófica e a doença de Alzheimer (ver, por exemplo, Trieu VN. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 267(1):22-5).

44/54

Como exemplos de transtornos proliferativos que podem ser tratados com os compostos da invenção podem ser mencionadas as leucemias, os linfomas, o glioblastoma multiforme, o carcinoma do cólon, assim como as complicações tromboembólicas e alérgicas associadas a estas doenças (ver, por exemplo, Sudbeck EA. et al, Clin. Cancer Res. 1999, 5(6):1569-82; Narla RK. et al, Clin. Cancer Res. 1998, 4(10):2463-71; Lin Q. et al, Am J. Pathol. 2005, 167(4):96980; Tibbies HE. etal, J. Biol. Chem. 2001,276(21):17815-22).

Os ensaios biológicos que podem ser utilizados para determinar a capacidade de um composto para inibir a interação TCR-Nck nos linfócitos T são amplamente conhecidos. Por exemplo, um composto que iniba a interação TCRNck, como os que foram mostrados no Exemplo 1, deverá inibir a polimerização do citoesqueleto de actina, induzida nos linfócitos T após a estimulação do TCR, tal como se mostra no Exemplo 2. Outros ensaios in vitro que se podem utilizar para medir a atividade inibidora da interação de TCR-Nck nos linfócitos T incluem ensaios celulares, como por exemplo, a inibição da proliferação dos linfócitos T após estimulação do TCR (Exemplo 3) e a inibição da secreção de citoquinas pelos linfócitos T, provocada pela estimulação do TCR (Exemplo 4). A atividade imunossupressora dos compostos da presente invenção pode ser ensaiada usando modelos animais in vivo padrão para as doenças imunes e autoimunes, os quais são bem conhecidos e fazem parte do estado atual da técnica. Por exemplo, podem utilizar-se os seguintes ensaios: hipersensibilidade retardada (delayed-type hypersensitivity, DTH) (veja-se, por exemplo, o método descrito em Kudlacz E. et al, Am. J. Transplant. 2004, 4(1):51-7, cujo conteúdo fica incorporado aqui para referência), modelos de artrite reumatóide, tais como a artrite induzida por colagénio (ver, por exemplo, o método descrito em Holmdahl R et al, APMIS, 1989, 97(7):575-84, cujo conteúdo fica incorporado aqui para referência), modelos de esclerose múltipla, tais como a encefalomielite experimental autoimune (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) (ver, por exemplo, o método descrito em González-Rey et al, Am. J. Pathol. 2006, 168(4): 1179-88, cujo conteúdo fica aqui incorporado para referência) e modelos de rejeição de transplantes (ver, por exemplo, os vários modelos animais descritos nas referências citadas anteriormente em relação ao tratamento da rejeição aos transplantes, e aqui incorporados para referência).

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Para selecionar compostos ativos, o ensaio a 10 pm deve resultar numa atividade de mais de 50% de inibição no teste mencionado no Exemplo 1. Mais preferencialmente, os compostos deveríam apresentar mais de 50% de inibição a 1pM, e ainda mais preferencialmente deveríam apresentar mais de 50% de inibição a 0,1 μΜ.

A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção (ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo) e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes devem ser “aceitáveis”, no sentido de serem compatíveis com os restantes componentes da composição e de não serem prejudiciais para quem tome essa composição.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados sob a forma de qualquer formulação farmacêutica, cuja natureza, como é sabido, dependerá da natureza do princípio ativo e da sua via de administração. Em princípio, pode ser utilizada qualquer via de administração, por exemplo oral, parentérica, nasal, ocular, retal, e tópica.

As composições sólidas para administração oral incluem comprimidos, granulados e cápsulas. Em qualquer caso, o método de fabrico baseia-se numa mistura simples, granulação seca ou granulação húmida do princípio ativo com excipientes. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes, como lactose, celulose microcristalina, manitol ou hidrogenofosfato de cálcio; agentes aglutinantes, como por exemplo amido, gelatina ou polivinilpirrolidona; agentes de desagregação, como carboximetilamido sódico ou croscarmelose sódica; e agentes lubrificantes, como por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos também podem ser revestidos com excipientes adequados e mediante técnicas conhecidas, a fim de retardar a sua desagregação e absorção no trato gastrointestinal e desse modo conseguir uma ação sustentada durante um maior período de tempo, ou simplesmente para melhorar as suas propriedades organoléticas ou a sua estabilidade. O princípio ativo pode também ser incorporado por revestimento sobre peletes inertes, mediante o uso de polímeros filmogénicos, naturais ou sintéticos. É também possível a realização de cápsulas de gelatina mole, nas quais o princípio ativo é misturado com água ou com um meio oleoso, por exemplo óleo de coco,

46/54 parafina líquida ou azeite.

Podem ser obtidos pós e granulados para a preparação de suspensões orais, mediante a adição de água, e misturando o princípio ativo com agentes dispersantes ou humectantes, agentes de suspensão e conservantes. Podem também ser acrescentados outros excipientes, por exemplo edulcorantes, aromatizantes e corantes.

Como formas líquidas para a administração oral podem ser incluídas emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires que contenham diluentes inertes de uso comum, tais como água destilada, etanol, sorbitol, glicerol, polietilenoglicóis (macrogóis) e propilenoglicol. Essas composições podem também conter coadjuvantes, como agentes humectantes, de suspensão, edulcorantes, aromatizantes, conservantes e reguladores de pH.

As preparações injetáveis, de acordo com a presente invenção, para administração parentérica, compreendem soluções, suspensões ou emulsões estéreis, num solvente aquoso ou não-aquoso, como propilenoglicol, polietilenoglicol ou óleos vegetais. Estas composições podem também conter coadjuvantes, como humectantes, emulsionantes, dispersantes e conservantes. Poderíam ser esterilizadas por qualquer dos métodos conhecidos, ou preparadas como composições sólidas estéreis, que serão dissolvidas em água ou em qualquer outro meio injetável estéril, imediatamente antes do uso. Também é possível partir de matérias-primas estéreis e mantê-las nessas condições durante todo o processo de fabrico.

Para a administração por via retal, o princípio ativo pode ser formulado preferencialmente como supositório, numa base oleosa, como por exemplo óleos vegetais ou glicéridos semissintéticos sólidos, ou numa base hidrófila, como polietilenoglicóis (macrogol).

Os compostos da invenção podem também ser formulados para a respetiva aplicação tópica, para o tratamento de patologias em zonas ou órgãos acessíveis por esta via, como os olhos, a pele e o tracto intestinal. As fórmulas existentes incluem cremes, loções, geles, pós, soluções e patches, nos quais o composto se encontra disperso ou dissolvido em excipientes adequados.

Para administração nasal ou por inalação, o composto pode apresentar-se formulado sob a forma de aerossol, do qual é convenientemente libertado com a

47/54 utilização dos meios de propulsão adequados.

A dosagem e a frequência das doses deverão variar em função da natureza e da gravidade da doença a tratar, da idade, do estado geral e do peso do doente, assim como também do composto específico administrado e da via de administração, entre outros fatores. A título de exemplo, uma posologia adequada oscila entre cerca de 0,01 mg/kg e cerca de 100 mg/kg por dia, que podem ser administrados como dose única ou em várias tomas.

A invenção é ilustrada abaixo através dos seguintes exemplos.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figura 1: Mostra o efeito inibidor dos compostos ECRA20, ECRA24 e CBM-1 (descrito em WO2010000900, cujo conteúdo fica aqui incorporado para referência) sobre a interação entre o TCR, através de CD3s, e o domínio SH3.1 de Nck, num ensaio de “pull-down” in vitro.

Figura 2: Mostra o efeito dos compostos ECRA20, ECRA24 e CBM-1 sobre a polimerização do citoesqueleto de actina induzida em linfócitos T, após estimulação do TCR. Nck é uma proteína conhecida quanto ao seu papel na polimerização do citoesqueleto de actina.

Figura 3: Os compostos ECRA20, ECRA24 e CBM-1 suprimem a proliferação dos linfócitos T, em resposta à estimulação do TCR. Isto demonstra que os compostos mencionados têm um efeito supressor sobre a ativação dos linfócitos T.

Figura 4: Os compostos ECRA20, ECRA24 e CBM-1 inibem a produção de citoquinas por linfócitos T, provocada pela estimulação do TCR. Mostra o efeito inibidor dos compostos sobre a produção de citoquinas relevantes na inflamação e nas doenças autoimunes.

EXEMPLOS

A síntese dos compostos descritos foi abordada utilizando reagentes comerciais sem purificação prévia e dissolventes de qualidade convencional, exceto quando foram necessárias condições anidras, nas quais foram utilizados dissolventes provenientes de um sistema de anidrização “Pure Solv™ Solvent Purification System”. A purificação por cromatografia em coluna foi realizada utilizando silica 60 A C.C. 35-70 pm e, no caso da cromatografia preparativa, foram utilizadas placas de silica gel 60 F254 0,5 nm.

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A pureza e a identidade dos compostos descritos foram determinadas por ressonância magnética nuclear (RMN) e espetrometria de massas. As experiências de RMN foram realizadas em clorofórmio deuterado, à temperatura ambiente, utilizando para o efeito um aparelho Varian Unity 400 (400MHz). A determinação da massa exata foi realizada com um equipamento Acquity UPLC de Waters, utilizando para a deteção a técnica de ionização por electrospray e misturas de acetonitrilo-água como eluente.

EXEMPLO ECRA24

1-((4-(4-Fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromeno-3-il)metil)pirrolidina

a) 4-(4-Fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromeno

O

Ό'

Br

1) Mg, THF refluxo HsCO.

Uma dissolução de 4-fluoro-1-bromobenzeno (1,5 eq.) em THF anidro (8 ml/mmol de benzeno derivado) foi adicionada gota a gota, sob atmosfera inerte, sobre aparas de magnésio (10 eq.). A mistura foi ativada pela adição de

1,2-dibromoetano e aquecida sob refluxo durante 3 horas. Uma vez arrefecida à temperatura ambiente, acrescentou-se gota a gota uma dissolução da correspondente 6-metoxicroman-4-ona (1 eq.) em THF anidro (12 ml/mmol cromanona) e aquecida sob refluxo durante 3,5 horas (Glennon, R. A.; Liebowitz, S. J. Med. Chem. 1982, 24 (4), 393-397). Uma vez atingida a temperatura ambiente, acrescentou-se NH₄CI aquoso saturado (12 ml/mmol cromanona) durante 15 minutos. O produto foi extraído com t-butil-metil-éter (3x5 ml/mmol cromanona) e as fases orgânicas reunidas foram lavadas com NaHCO₃ aquoso saturado, até neutralidade, e secas (MgSO₄) e o dissolvente foi evaporado a pressão reduzida.

Seguidamente, dissolveu-se o material bruto da etapa anterior em dioxano (2 ml/mmol cromanona), acrescentou-se uma dissolução aquosa de H₂SO₄ 20% v/v (12 ml/mmol cromanona) e aqueceu-se sob refluxo durante 3 horas. A mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e neutralizada. Após

49/54 evaporação do dioxano, o produto foi extraído com t-butil-metil-éter (3x5 ml/mmol cromanona), lavado com água e seco (MgSO₄), tendo o dissolvente evaporado a pressão reduzida, dando lugar ao correspondente 4-(4-Fluorofenil)6-metoxi-2/7-cromeno, como um sólido branco (rendimento 40-90%). Se necessário, o produto pode ser purificado por cromatografia em coluna (silica, hexano/acetato de etil 20:1).

b) 4-(4-Fluorofenil)-3-formil-6-metoxi-2H-cromeno

A uma dissolução de DMF anidra (2 eq.) e POCI₃ (2 eq.) em CH₂CI₂ (3ml/mmol substrato), à temperatura ambiente e sob atmosfera inerte, acrescentou-se o substrato da etapa anterior (1 eq.) e aqueceu-se sob refluxo (18 horas). Concluída a reação, foi vertida sobre água/gelo. Em seguida extraiu-se com tbutil-metil-éter, lavada sucessivamente com HCI 1N, NaHCO₃ saturado e água, e seca com MgSO₄. A evaporação do dissolvente a pressão reduzida levou ao produto 4-(4-fluorofenil)-3-formil-6-metoxi-2A/-cromeno, que foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional.

c) 1-((4-(4-Fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)metil)pirrolidina (ECRA24)

A uma dissolução do substrato obtido na etapa anterior (1 eq.) e pirrolidina (1,1 eq.) em THF (4 ml/mmol substrato), à temperatura ambiente e sob atmosfera inerte, acrescentou-se NaBH(OAc)₃ (1,5 eq.), que foi mantida sob agitação durante toda a noite. Concluída a reação, juntou-se NaHCO₃ saturado, que se

50/54 extraiu com t-BuMeO e se deixou secar (MgSO₄), tendo evaporado a pressão reduzida. A purificação por cromatografia preparatória (silica, hexano/acetato de etil 4:1) levou ao produto titular, como um sólido branco (60-90%).

¹HRMN (CDCI₃, 400MHz): 7,13-7,10(m, 4H), 6,81 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,14 (d, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 2,38 (m, 4H), 1,72-1,69 (m, 4H). HRMS (electrospray): teor. C₂iH₂₂FNO2 + 1: 340,1713; exp.: 340,1699.

Seguindo um procedimento análogo ao da obtenção do composto ECRA24, foram obtidos os compostos:

EXEMPLO ECRA4

1-((4-(4-Fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)piperidina ¹HRMN (CDCI3, 400MHz): 7,13-7,11 (m, 5H), 6,87 (d, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,89 (s, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,31-2,29 (m, 4H), 1,55-1,53 (m, 4H), 1,38-1,37 (m, 2H). HRMS (electrospray): teor. C21H22FNO + H: 324,1764; exp.: 324,1762. EXEMPLO ECRA5

4-((4-(4-Fluorofenil)-2W-cromen-3-il)metil)morfolina ¹HRMN (CDCI3, 400MHz): 7,14-7,11 (m, 5H), 6,88 (d, 1H), 6,81 (t, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,67 (s, 4H), 2,94 (s, 2H), 2,34 (m, 4H). HRMS (electrospray): teor. C₂₀H₂₀FNO₂ + H: 326,1556; exp.: 326,1562.

EXEMPLO ECRA12

1-((4-(4-(Trifluorometil)fenil]-2H-cromen-3-il)metil)piperidina ¹HRMN (CDCI3, 400MHz): 7,68 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,09 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,25 (m, 4H), 1,52-1,5o(m, 4H), 1,37-1,36 (m, 2H). HRMS (electrospray): teor. C₂₂H₂₁ F₃NO + H: 374,1732; exp.: 374,1707.

EXEMPLO ECRA15

1-((4-(4-Fluorofenil)-2W-cromen-3-il)metil)piperidina-4-ol ¹HRMN (CDCI3, 400MHz): 7,11-7,10 (m, 5H), 6,86 (d, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,55 (dd, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,94 (s, 2H), 2,9o(s, 2H), 2,65-2,64 (m, 2H), 1,84-1,8o(m, 2H), 1,56-1,47 (m, 2H), 1,27-1,24 (m, 2H). HRMS (electrospray): teor. C₂₁H₂₂ FNO₂ + H: 340,1713; exp.: 340,1699.

EXEMPLO ECRA20

1-((4-(4-Fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)pirrolidina ¹HRMN (CDCI3, 400MHz): 7,14-7,12 (m, 5H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,57 (dd,

51/54

1H), 4,93 (s, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,41 (m, 4H), 1,73-1,71 (m, 4H). HRMS (electrospray): teor. C₂₀H₂₀FNO + H: 310,1607; exp.: 310,1628.

EXEMPLO ECRA21 1-((4-(4-Fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)-4-metilpiperazina ¹HRMN (CDCI₃ 400MHz): 7,11-7,09 (m, 5H), 6,86 (d, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,56 (dd, 1H), 4,86 (s, 2H), 2,92 (s, 2H), 2,27 (m, 4H). HRMS (electrospray): teor. C21H23FN2O + H: 339,1873; exp.: 339,1860.

EXEMPLO ECRB4

1-((6-(5-Butoxi-2-fluorofenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)-2H-cromen-3-il) metil)piperidina ¹HRMN (CDCI3, 400MHz): 7,69 (d, 2H), 7,34-7.29 (m, 3H), 6,96-6,95 (d, 2H), 6,74-6,72 (m, 3H), 4,95 (s, 2H), 3,89 (t, 2H), 2,9o(s, 2H), 2,26 <m, 4H), 1,72 (q, 2H), 1,54-1,51 (m, 4H), 1,49-1,43 (m, 2H), 1,37 (ma, 2H), 0,96 (t, 3H). HRMS (electrospray): teor. C₃₂H₃3F₄NO₂ + H: 540,2526; exp.: 540,2557.

EXEMPLO ECRB5

1-((6-(5-Butoxi-2-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil) piperidina-4-ol ¹HRMN (CDCI3, 400MHz): 7,29-7,26 (m, 2H), 7,13-7,1o(m, 4H), 6,93 (d, 2H), 6,73-6,72 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,89 (t, 2H), 3,63 (ma, 1H), 2,94 (s, 2H), 2,67-

2.65 (m, 4H), 1,72 (q, 2H), 1,70-1,42 (m, 6H), 0,95 (t, 3H). HRMS (electrospray): teor. C₃₁H₃₃ F₂NO₃ + H: 506,2507; exp.: 506,2458.

EXEMPLO ECRB6

1-((6-(5-Butoxi-2-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-2H/-cromen-3-il)metil) piperidina ¹HRMN (CDCI3, 400MHz): 7,27 (d, 1H), 7,17-7,08 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 6,746,72 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 3,89 (t, 2H), 2,90(s, 2H), 2,26 (m, 4H), 1,74 (q, 2H), 1,53-1,51 (m, 4H), 1,47-1,45 (m, 2H), 1,36 (ma, 2H), 0,96 (t, 3H). HRMS (electrospray): teor. C3iH33F2NO₂ + H: 490,2558; exp.: 490,2559.

EXEMPLO ECRB9

-((6-(2,5-Difluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)piperidina ¹HRMN (CDCI3 400MHz): 7,24-7,11 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 6,83-6,77 (m, 2H),

6.66 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,91 (s, 2H), 2,27 (ma, 4H), 1,53 (ma, 4H), 1,36 (sa, 2H. HRMS (electrospray): teor. C₂₇H₂₄F₃NO + H: 436,1888; exp.: 436,1902.

52/54

EXEMPLO ECRB10

1-((6-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil) piperidina-4-oI ¹HRMN (CDCI3, 400MHz): 7,12-7,10(d, 4H), 6,99 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,66 (ma, 1H), 2,98 (s, 2H), 2,68-2,67 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,09 (ma, 2H), 1,86-1,85 (ma, 2H), 1,56-1,54 (ma, 2H). HRMS (electrospray): teor. C₂6H₂7FN₂03 + H: 435,2084; exp.: 435,2098.

EXEMPLO 1

Inibição da interação TCR-Nck in vitro

O efeito dos compostos ECRA20, ECRA24 e CBM-1 (descrito em WO2010000900 e cujo conteúdo fica aqui incorporado para referência) sobre a interação TCR-Nck in vitro, foi demonstrado num ensaio de “pull-down” no qual a interação entre o TCR procedente de um lisado de linfócitos T com proteína purificada GST-SH3.1 (Nck), imobilizada em bolas de agarose, se revelou por imunoblot com um anticorpo 3ηίί-ΰϋ3ζ. Para isso, estimularam-se 10 milhões da linha celular T humana Jurkat com 10 Dg/ml de um anticorpo anti-CD3, durante 5 minutos, a 37°C. Após a estimulação, as células foram lisadas num tampão isotónico contendo 0,3% do detergente Brij96. Após eliminação dos núcleos e outros restos celulares por centrifugação, incubaram-se as alíquotas do lisado celular com 10 pl de bolas de agarose ligadas por covalência a glutationa e ligadas por sua vez a 5 μΙ de proteína GST-SH3.1(Nck), purificada a partir de culturas bacterianas. A proteína GST-SH3.1 (Nck) corresponde a uma proteína de fusão entre a glutationa S-transferase (GST) e 0 domínio SH3.1 aminoterminal de Nck1 humano. Cada uma das alíquotas do lisado celular foi incubada com GST-SH3.1 (Nck), na presença das concentrações indicadas dos inibidores. Após a incubação, as bolas de agarose foram recolhidas por centrifugação e a quantidade de TCR associado a GST-SH3.1 (Nck) foi avaliada por SDS-PAGE e imunoblot com um anticorpo contra a subunidade ΰϋ3ζ do TCR. A quantificação do quociente entre a quantidade de TCR ligado a GSTSH3.1(Nck), na presença de cada uma das concentrações dos inibidores, em relação à quantidade que se liga na ausência de inibidores, foi avaliada por densitometria, e está expressa abaixo de cada faixa como percentagem (Figura 1)·

53/54

EXEMPLO 2

Inibição da polimerização do citoesqueleto de actina em linfócitos T, provocada pela estimulação do TCR

O efeito dos compostos ECRA20, ECRA24 e CBM-1 sobre a capacidade do TCR para ativar a polimerização do citoesqueleto de actina foi avaliado em linfócitos T primários, obtidos de sangue de dadores humanos saudáveis. Os linfócitos T foram estimulados durante 5 minutos a 37°C com 1pg/ml de um anticorpo anti-CD3, na presença das concentrações indicadas dos compostos, após o que as células foram fixadas, permeabilizadas com detergente, e a polimerização do citoesqueleto de actina foi medida por tinção com faloidinaFITC e análise por citometria de fluxo. O ponto 0 no eixo das abcissas do gráfico indica a polimerização da actina produzida após a estimulação do TCR, enquanto que o quadrado negro indica o nível basal da polimerização de actina em linfócitos não estimulados com anti-CD3 (controlo -). O quadrado branco é um controlo de inibição no qual é utilizado o conhecido inibidor da polimerização de actina, citocalasina D, a 10 pg/ml, sobre linfócitos estimulados com anti-CD3 (Figura 2).

EXEMPLO 3

Inibição da proliferação de linfócitos T, provocada pela estimulação do TCR

O efeito dos compostos ECRA20, ECRA24 e CBM-1 sobre a capacidade do TCR para induzir a proliferação de linfócitos T foi avaliada em linfócitos T primários, obtidos de sangue de dadores humanos saudáveis. Os linfócitos T foram marcados de forma permanente com o composto fluorescente Carboxifluoresceína succinimidil éster (CFSE) e incubados durante 3 dias, a 37°C, sobre placas de culturas de 96 cavidades, revestidas de anticorpo antiCD3 (1 pg/ml), na presença das concentrações indicadas dos compostos. O índice de proliferação foi calculado a partir da intensidade da fluorescência de CFSE, medida por citometria de fluxo. À medida que as células se dividem, vão perdendo a fluorescência do CFSE, porque a fluorescência original divide-se entre as células filhas. Desta forma, cada divisão é seguida de uma diluição de duas vezes na quantidade de CFSE por célula. Assim, é possível calcular o número de divisões. O índice de proliferação é calculado dividindo a soma do

54/54 número de divisões por uma das células que não se dividiram nenhuma vez. O quadrado negro indica o índice de proliferação de linfócitos estimulados e não tratados com compostos e o quadrado branco indica o índice de proliferação de linfócitos não estimulados com anti-CD3 (Figura 3).

EXEMPLO 4

Inibição da produção de citoquinas por parte dos linfócitos T, provocada pela estimulação do TCR

O efeito dos compostos ECRA20, ECRA24 e CBM-1 sobre a capacidade do TCR para induzir a secreção de citoquinas pelos linfócitos T foi avaliada em linfócitos T primários, obtidos de sangue de dadores humanos saudáveis. Os linfócitos foram estimulados com 10 pg/ml de anti-CD3 mais 1 pg/ml de antiCD28, na presença das quantidades indicadas dos compostos, tendo os sobrenadantes celulares sido recolhidos às 24 horas (IFNy) e às 48 horas (TNFa, IL6, e IL17a), para medir a concentração de citoquinas segregadas para 15 o meio (Figura 4).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. “DERIVADOS DO CROMENO” caracterizado por ser um composto da fórmula I:

ou um sal do mesmo,:

cada Ri e R₃ representa, independentemente, hidrogênio, Ci-₄alquil, C₂. ₄alquenil, C₂.₄alquinil, hidroxil, C-i_₄alcoxil, Ci^alcoxiCi^alquil, haloC_V4alquil, hidroxiCi-₄alquil, cianoCi_₄alquil, halogéneo, -CN, -NO₂ou Cy₂;

R₂ representa hidrogênio, Ci_₄alquil ou Cy₂, em que Ci_₄alquil é opcionalmente substituído por Cy₂;

Cyi representa um heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros, ou bicíclico de 6 a 11 membros, saturado ou parcialmente insaturado, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cyi pode estar opcionalmente ligado a um anel de 5 ou 6 membros, carbocíclico ou heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático, em que Cyi pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada Cy₂ representa, independentemente, um anel aromático de 5 a 7 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ pode estar opcionalmente ligado a um anel de 5 ou 6 membros, carbocíclico ou heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático, em que Cy₂ pode conter um total de 1 a 4 heteroátomos, selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄;

cada R₄ representa, independentemente, Ci_₄alquil, C₂.₄alquenil, C₂_₄alquinil,
2/4 hidroxil, Ci^alcoxil, C-i^alcoxiC-i^alquil, haloCi.₄alquil, hidroxiCi.₄alquil, cianoCi₄alquil, halogéneo, -CN ou-NO₂;

n representa de 0 a 4; e m representa de 0 a 5.

5 2. “DERIVADOS DO CROMENO” de acordo com o composto da reivindicação

1, caracterizado por cada e R₃ representar, independentemente, hidrogênio, Ci_₄alquil, haloCi_₄alquil, Ci_₄alcoxil, halogéneo ou Cy₂.
3.. “DERIVADOS DO CROMENO” de acordo com o composto da reivindicação

1 ou 2, caracterizado por cada R-ι representar, independentemente, hidrogênio, 10 Ci_₄alcoxil ou Cy₂.
4. “DERIVADOS DO CROMENO” de acordo com o composto da reivindicação í 2, e 3, caracterizado por cada R₃ representar, independentemente, Ci_₄alquil, haloCi_₄alquil ou halogéneo, de preferência haloCi_₄alquil ou halogéneo.
5. “DERIVADOS DO CROMENO” de acordo com o composto da reivindicação

15 1, 2, 3 e 4 caracterizado por R₂ representar hidrogênio.
6. “DERIVADOS DO CROMENO” de acordo com o composto da reivindicação

1,2, 3, 4 e 5 caracterizado por Cyi representar um heterociclo monocíclico, de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cy! pode conter 1 ou 2 20 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou

5 do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy-ι é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.
7. “DERIVADOS DO CROMENO” de acordo com o composto da reivindicação

6 caracterizado Cyi representar o grupo:

em que Cy-i é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.
8. “DERIVADOS DO CROMENO” de acordo com o composto da reivindicação 6 ou 7 caracterizado Cy! representar o grupo:

3/4
9. “DERIVADOS DO CROMENO” de acordo com o composto da reivindicação

1,2, 3, 4, 5, 6, 7, e 8 caracterizado por cada Cy₂ representar, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy₂ contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO₂, e em que Cy₂ é opcionalmente substituído por um ou mais R₄.
10. “DERIVADOS DO CROMENO” de acordo com o composto da reivindicação

1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 e 9 caracterizado por cada R₄ representar, independentemente, Ci_₄alquil, hidroxil, Ci_₄alcoxil, halo C-|.₄alquil, hidroxiCv ₄alquil ou halogéneo.
11. “DERIVADOS DO CROMENO” de acordo com o composto da reivindicação

1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 9 e 10 caracterizado por n representar 0 ou 1.
12. “DERIVADOS DO CROMENO” de acordo com o composto da reivindicação

1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 10, e 11 caracterizado m representar 1.
13. “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” compreendendo um composto da fórmula I, de acordo com segundo qualquer das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
14. “UTILIZAÇÃO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA I” de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizada por constar na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças mediadas pela interação TCR-Nkc em linfócitos T.
15. “UTILIZAÇÃO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA I” de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizada por constar na preparação de um medicamento para o tratamento de, pelo menos, uma doença selecionada entre a rejeição de transplantes, doenças imunes, autoimunes e inflamatórias, doenças

4/4 neurodegenerativas e doenças proliferativas.
16. “UTILIZAÇÃO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA I” de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por a doença ser selecionada entre rejeição de transplantes, artrite reumatóide, artrite psoriática, psoríase, diabetes de tipo I,

5 complicações da diabetes, esclerose múltipla, lupus eritematoso sistêmico, dermatite atópica, reações alérgicas mediadas por mastócitos, leucemias, linfomas e complicações tromboembólicas e alérgicas associadas a leucemias e linfomas.
17. “PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA I” ,

10 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por:

(a) fazer reagir um composto da fórmula II com um composto da fórmula III.

em que R₁₅ R₂, R₃, Cy-ι, nem têm o significado descrito na reivindicação 1; e/ou (b) transformar, em uma ou várias etapas, um composto da fórmula I noutro 15 composto da fórmula I.