JPH11513376A

JPH11513376A - 選択的β▲下３▼−アドレナリン作動剤

Info

Publication number: JPH11513376A
Application number: JP9512920A
Authority: JP
Inventors: ベル，マイケル・ジー; クロウェル，トーマス・エイ; エブラード，デボラ・エイ; マシューズ，ドナルド・ピー; マクドナルド，ジョン・エイチ・ザ・サード; リト，クリストファー・ジェイ; シューカー，アンソニー・ジェイ; ウィンター，マーク・エイ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-09-21
Filing date: 1996-09-20
Publication date: 1999-11-16
Also published as: SI0764632T1; PL325865A1; HUP9802257A2; ATE203511T1; EP0764632A3; CN1202106A; DE69614057D1; EP0764632A2; MX9802097A; NO981204D0; GR3036963T3; AU7077096A; WO1997010822A1; AU715493B2; EA001217B1; ES2158996T3; CZ82198A3; TR199800521T1; EA199800317A1; PT764632E

Abstract

(57)【要約】本発明は医薬品、殊にII型糖尿病および肥満症の処置における医薬品の分野に属する。特に本発明はII型糖尿病および肥満症の処置に有用な選択的β₃−受容体作動剤に関する。本発明は式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称選択的β₃−アドレナリン作動剤発明の分野本発明は医薬品、特にII型糖尿病および肥満症の処置における医薬品の分野に属する。殊に本発明はII型糖尿病および肥満症の処置に有用な選択的β₃−アドレナリン受容体作動剤に関する。発明の背景 II型インスリン非依存性糖尿病ならびに肥満症の現行の好適な処置法は体重減少およびインスリン感受性の改善を目指す食事および運動療法である。しかしながら、通常は患者の療法遵守は乏しい。問題はII型糖尿病または肥満症のいずれも適切に処置する認められた投薬法が現存しないという事実のために深刻である。この明細書に記載する本発明はこれらの深刻な疾病を有効かつ素早く処置することを指向するものである。最近認識されている治療的現況の一つはアドレナリン受容体の刺激と抗過血糖効果の間の関係を含む。β₃−受容体作動剤として作用する化合物はII型（インスリン非依存性）糖尿病の動物モデルにおいて脂質分解、熱発生、および血清グルコース濃度に対して著しい効果を発揮することが証明されている。ヒトの脂肪組織を含むヒトの数種の組織に見出されているβ₃−受容体はβ₁− およびβ₂−受容体サブタイプには大体５０％の相同性を有するが、豊富さはかなり乏しい。ヒトの受容体のアミノ酸配列は１９８０年代の末にやっと決定したものなのでβ₃−受容体の重要性は比較的近年の発見である。β₃−受容体を刺激する薬剤の発見を報告する文献が近年多数現れている。これらの最近の進歩にも拘らず、β₁−およびβ₂−受容体に対して最小の作動剤活性を有する選択的β₃ −受容体作動剤の開発に対する必要性はなお現存している。本発明は選択的β₃−受容体作動剤である化合物を提供する。それ自体として本化合物はインスリン感受性の上昇を有効に招き、また心臓またはふるえに関する副作用なしにII型糖尿病およびその他のβ₃−受容体が関与する病気を処置するために有用である。発明の要約本発明は式Ｉ：［式中、Ｒ₁はＯＨ、ハロ、ＳＯ₂ＮＨＲ₂、ＣＯ₂Ｒ₂、ＣＯＮＨＲ₂、ＮＨＣＯＲ₂、ＮＨ(置換されていてもよいアリール)、ＣＦ₃、またはＣＦ₂Ｈである。Ｒ₁’はＨ、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＯＨ、ＳＯ₂ＮＨＲ₂、ＣＯ₂Ｒ₂、ＣＯＮＨＲ₂、ＮＨＣＯＲ₂、ＣＦ₃またはＣＦ₂Ｈである。Ｒ₂はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはアリールである。Ｒ₃はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである。Ｒ₄は式：で示される基から選択される基である。Ｒ₅およびＲ₆は独立にＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである。Ｒ₇は置換されていてもよいヘテロ環であるか、または式：で示される基から構成される群から選択される基である。Ｒ₈は独立にＨ、ハロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである。Ｒ₉はハロ、ＣＮ、ＯＲ₁₀、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロアルキル、ＣＯ₂Ｒ₂、ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＣＯＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ)、ＳＲ₂、ＣＳＮＲ₂、ＣＳＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＳＯ₂Ｒ₂、ＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＳＯＲ₂、ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、アリール、ヘテロ環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環、またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₄−アルケニルであってＣＮで置換されていてもよいものである。Ｒ₁₀は独立にＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロアルキル、(ＣＨ₂)_n−Ｃ₃ 〜Ｃ₈−シクロアルキル、(ＣＨ₂)_n−アリール、(ＣＨ₂)_n−ヘテロ環、(ＣＨ₂)_n −置換されていてもよいＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、(ＣＨ₂)_n−置換されていてもよいアリール、または(ＣＨ₂)_n−置換されていてもよいヘテロ環である。Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、または各々が結合する窒素と組合されてモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはピペラジニルを形成する。Ｘ₁はＯまたはＳである。Ｘ₂は不在であるか、または炭素原子１個から５個までの直線状または分枝状アルキレンである。ｍは０または１である。ｎは０、１、２、または３である。ｏは０、１、２、３、４、５、または６である］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。本発明はまた式Ｉで示される化合物の新規製造法も提供する。本発明の化合物は選択的β₃−受容体作動剤であって、それ自体としてII型糖尿病および肥満症を処置するために有用であり、ならびにβ₃−受容体を刺激するために有用である。それ故、本発明はII型糖尿病および肥満症を処置する方法ならびにβ₃−受容体を刺激する方法も提供する。これに加え、本発明はII型糖尿病および肥満症を処置するための式Ｉで示される化合物の使用ならびにβ₃−受容体を刺激するための式Ｉで示される化合物の使用も提供する。詳細な記載本明細書に記載し、請求する本発明の目的では次の用語を下記のとおりに定義する。本発明に関連する限り、これらの用語は個々にまたは総合的に不安定であるかまたは構築不能な化学構造を表現すると解釈するべきではない。用語「ハロ」はフッ素、塩素、臭素、またはヨードを表す。用語「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル」は環状、直線状または分枝状の鎖のアルキル基であって、炭素原子１個から４個を有するものを表し、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２級ブチル、ｔ−ブチル、その他のようなものである。「ハロアルキル」はこのようなアルキルであって、１個またはそれ以上のハロ原子、好ましくは１個から３個のハロ原子で置換されたものである。ハロアルキルの例はトリフルオロメチルである。「アルコキシ」はアルキル基であって、−Ｏ−結合が共有結合しているものである。用語「１から５炭素の直線状または分枝状アルキレン」は炭素を１個から５個有する直線状または分枝状のアルキレン基を表す。分枝状アルキレンは分枝点を１個またはそれ以上有していてもよい。１から５炭素の直線状または分枝状アルキレンは所望ならば１個またはそれ以上の炭素で不飽和であってもよい。そこで１から５炭素の直線状または分枝状アルキレンには１から５炭素のアルキレン、アルケニレンおよびアルキリデン基を包含する。例としてメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、−ＣＨ(ＣＨ₃)ＣＨ₂−、−ＣＨ(Ｃ₂Ｈ₅)ＣＨ₂−、−ＣＨ(ＣＨ₃)ＣＨ(ＣＨ₃)−、−ＣＨ₂Ｃ(ＣＨ₃)₂−、−ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)ＣＨ₂−、 −Ｃ(ＣＨ₃)₂ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、その他を包含する。「アシル」基は単独でまたは組合せとして炭素原子を１個から７個含有するアルカン酸から誘導される。用語「アシル」にはアリールカルボン酸から誘導される基も包含する。用語「アリール」は要すれば置換または非置換であってもよいフェニルまたはナフチルを表す。用語(ＣＨ₂)_n−アリールは好ましくはベンジルまたはフェニルである。本明細書で用いる用語「要すれば置換されていてもよい」はハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄− ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、テトラゾリル、アシル、ＣＯＯＲ₂、ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＣＯＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ)、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、ベンジル、ニトロ、ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＮＨＣＯ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)、ＮＨＣＯ(ベンジル)、ＮＨＣＯ(フェニル)、ＳＲ₂、Ｓ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)、ＯＣＯ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)、ＳＯ₂(ＮＲ₁₁Ｒ₁₂)、ＳＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)、またはＳＯ₂（フェニル₂）から独立に選択された基の１個から３個、好ましくは１個または２個、の所望による置換を意味するが、但し、この置換はこの明細書に規定されている生物学的活性を完全に無効にすることはないものとする。Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、または各々が結合する窒素と組合されてモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはピペラジニルを形成する。用語「ヘテロ環」は安定で、所望ならば置換されたまたは非置換の、飽和または不飽和の５員環または６員環を表し、その環は硫黄、酸素、および窒素から構成される群から選択された同一または相異なるヘテロ原子を１個から４個有し；ヘテロ環が隣接する炭素原子２個を含む時にはその隣接する炭素原子は式−ＣＨ＝ＣＨ−で示される基の構造を形成してもよい。但し、（１）ヘテロ環が５員環である時は、そのヘテロ原子は硫黄２原子または酸素２原子またはそれ以上または双方を含むことはないものとする。（２）ヘテロ環基が６員環であり、芳香族である時は、硫黄および酸素は存在しないものとする。このヘテロ環は安定な構造を与えるものであればいずれの炭素または窒素において結合するものであってもよい。このヘテロ環は所望ならば置換されていてもよい。ヘテロ環の例にはピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、１,３−ジオキソロン、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリン、ピラジン、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリドン、オキサゾリジンジオン、イミダゾリジノンを包含する。本明細書で使用する用語「脱離基」は当技術分野の熟練者が理解しているものである。一般に、脱離基はそれが置換反応のために結合している原子の求電子性を強化する基または原子のいずれかである。好適な脱離基はｐ−ニトロベンゼンスルホネート、トリフレート、メシレート、トシレート、イミデート、塩化物、臭化物、および沃化物である。本明細書で使用する用語「医薬的有効量」は哺乳類のβ₃−受容体を刺激することのできる本発明化合物の量を表す。この発明に従って投与される本化合物の具体的用量は勿論投与する化合物、投与経路、処置する特定の病状、および類似の配慮を含む患者を取り巻く特定的状況によって決定されるものである。用語「単位用量剤型」はヒトまたはその他の哺乳類の対象のための個別用量として適当な物理的に区別された単位を示す。その各々の単位は所望の治療効果を発揮するように計算された活性物質の予め決定された量を適当な医薬的担体と共に含む。本明細書で使用する用語「処置」は疾病、病状、または障害を撲滅する目的のための患者の管理および看護を表現するが、これには症状または合併症の発症を予防し、症状または合併症を緩和し、または障害、病状、または障害を排除するための本発明化合物の投与を含む。用語「選択的」はβ₁−またはβ₂−受容体への作動性を凌駕するβ₃−受容体への優先的な作動性を意味する。機能的作動剤検定法で測定すると一般に本発明化合物はβ₃−受容体への作動剤として作用するために必要な用量およびこれと均等なβ₁−またはβ₂−受容体への作動性に必要な用量との間に最低２０倍の相違（好ましくは５０×を超える相違）を示す。本化合物はこの相違を本用量範囲を通じて示す。そのため、他の受容体への最小の作動性に起因する低毒性を示す低濃度でこれらのβ₃−選択的化合物はβ₃−受容体への作動剤として作用する。前記の通り、本発明は式Ｉで示される化合物を提供する。好適な化合物は式Ｉａ：［式中、Ｒ₁はＦ、ＯＨ、ＳＯ₂ＮＲ₂、ＮＨＣＯＲ₂、またはＣＦ₂Ｈである。Ｒ₇は式：で示される基である。Ｒ₈は独立にＨ、ハロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである。Ｒ₉はＯＲ₁₀、テトラゾリル、ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂またはＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂である。Ｒ₁₀は(ＣＨ₂)_n−アリール、(ＣＨ₂)_n−ヘテロ環であって、このアリールまたはヘテロ環は所望ならばテトラゾリル、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ₂、ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂またはＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂で置換されていてもよい。Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、または各々が結合する窒素と組合されてモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはピペラジニルを形成する。Ｘ₂は炭素原子１個から２個までのアルキレンである。ｎは０、１、２、または３である］で示されるものまたはその医薬的に許容される塩である。その他の好適な化合物は式Ｉｂ：［式中、Ｒ₁はＦ、ＳＯ₂ＮＲ₂、ＮＨＣＯＲ₂、またはＣＦ₂Ｈである。Ｒ₇は所望ならば置換されたヘテロ環または式：で示される基である。Ｒ₈は独立にＨ、ハロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである。Ｒ₉はＯＲ₁₀、ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂、またはＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂である。Ｒ₁₀は独立に(ＣＨ₂)_n−アリール、(ＣＨ₂)_n−ヘテロ環であって、このアリールまたはヘテロ環は所望ならばテトラゾリル、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ₂、ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂、またはＳＯ₂ ＮＲ₁₁Ｒ₁₂で置換されていてもよい。Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、または各々が結合する窒素と組合されてモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはピペラジニルを形成する。Ｘ₁はＯまたはＳである。ｎは０、１、２、または３である。ｏは０、１、２、３、４、５、または６である］で示されるものまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。別の好適な化合物は式Ｉｃ：［式中、Ｒ₁はＦ、ＳＯ₂ＮＲ₂、ＮＨＣＯＲ₂、またはＣＦ₂Ｈである。Ｒ₉はＯＲ₁₀、ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＳＯＲ₂、ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、要すれば置換されているアリール、要すれば置換されているアリールオキシ、または要すれば置換されているヘテロ環である。Ｒ₁₀は(ＣＨ₂)_n−アリール、(ＣＨ₂)_n−ヘテロ環であって、このアリールまたはヘテロ環は所望ならばテトラゾリル、ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂またはＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂ で置換されていてもよい。Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、または各々が結合する窒素と組合されてモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはピペラジニルを形成する。Ｘ₁はＯまたはＳである。ｍは０または１である。ｎは０、１、２、または３である］で示されるものまたはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。特に好適な化合物は式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃで示されるものであって、ここにＲ₉はＣＯＮＨ₂およびＯＲ₁₀であって、Ｒ₁₀は所望ならば置換されたアリール、殊にフェニルであるか、または所望ならば置換されたヘテロ環、殊にピリジンである。その他の好適な化合物には次のものを包含する：５−{３−[２−ヒドロキシ−３−(２−フルオロフェニルオキシ)−プロピルアミノ]−２−メチルブチル}−チオフェン−２−スルホンアミド(の全異性体)。５−(２−フルオロ−４−{３−[２−ヒドロキシ−３−(２−フルオロフェニルオキシ)−プロピルアミノ]−２−メチルブチル}フェニル)−１Ｈ−テトラゾール (の全異性体)。４−{３−[２−ヒドロキシ−３−(３−ヒドロキシフェニルオキシ)−プロピルアミノ]−２−メチルブチル}ベンズアミド(の全異性体)。４−{３−[２−ヒドロキシ−３−(２−フルオロフェニルオキシ)−プロピルアミノ]−２−メチルブチル}−３−メチルベンズアミド(の全異性体)。４−{３−[２−ヒドロキシ−３−(３−アセチルアミノフェニルオキシ)−プロピルアミノ]−２−メチルブチル}ベンズアミド(の全異性体)。その酸性基に起因して、式Ｉで示される化合物はその医薬的に許容される塩基付加塩を含む。この塩にはたとえばアンモニウムおよびアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、その他のような無機塩基から誘導されたもの、ならびに、たとえば脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミン、その他のような塩基性の有機アミンから誘導された塩を含む。この発明の塩を調製するために用いるこれらの塩基には、そこで水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、その他を包含する。その塩基性基に基づいて、式Ｉで示される化合物はその医薬的に許容される酸付加塩としても存在できる。そのような塩を形成するために通常に採用される酸にはたとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸および燐酸のような無機酸ならびにたとえばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ− ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、のような有機酸および関連する無機および有機酸を包含する。そこで医薬的に許容される塩には硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバカン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１,４−ジ酸塩、３−ヘキシン−２,５−ジ酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１ −スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、その他を包含する。式Ｉで示される化合物の種々の立体異性体型が存在しうることが認識される。これら化合物はラセミ体として調製してもよく、そのまま都合良く使用できる。それ故、ラセミ体、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物は本発明の一部を構成する。特に言及しない限り、この明細書に化合物を記載または参照する時はいつもラセミ体、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物が全てその言及または記載には含まれている。式Ｉで示される化合物は下記の各反応式および各実施例に記載するようにして調製される。反応式Ｉ反応式Ｉにおいて、Ｒ₁、Ｒ₁’、およびＲ₄は前記と同じ意味を有する。反応式Ｉの反応はエポキシドのアミノ化に関する当技術分野で認められている条件下に実行される。例えばエポキシド（II）をアミン（III）とアルコール、好ましくはエタノール中、室温から反応混合物の還流温度までで混合してもよい。反応は好ましくは一般にはAtkinsほか、Tetrahedron Lett.、２７巻：２４５１頁（１９８６年）に記載されている条件下に実行する。これらの条件には両試薬をトリメチルシリルアセトアミドの存在下に極性非プロトン溶媒、たとえばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルスルホキシド( ＤＭＳＯ)、ジオキサン、ジエチレングリコールメチルエーテル(ジグライム)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、または両試薬が可溶性なその他の極性非プロトン溶媒のようなものの中で混合することを包含する。この反応は約０℃から還流までの範囲の温度で実行する。本発明の化合物は新規なコンビナトリアル／パラレル合成法によって調製できる。この合成を反応式IIに示す。反応式II 反応式IIにおいて、Ｒ₁、Ｒ₁'、Ｒ₂およびＲ₄は前記と同じ意味を有する。反応式IIの反応は好ましくはたとえばメタノール、ＤＭＦ、塩化メチレンまたはアセトニトリルのような非反応性溶媒、アミン(IV)、およびケトン（Ｖ）をガラス製バイアルに添加することによって実行する。溶液を振り混ぜてイミンを形成させてアンバーライトＩＲＡ４００ボロハイドライド樹脂（Aldrich社）処理する。次にスラリーを２４時間振混ぜて２級アミンに還元する。塩化メチレンとポリスチレン結合ベンズアルデヒド樹脂（Frechet，J.M.ほか、J ．Am．Chem.Soc. 、９３巻：４９２頁(１９７１年)）をバイアルに添加して過剰の一級アミン出発物質を失活させる。好ましくは一夜スラリーを振り混ぜる。次にスラリーを綿栓濾過し、得られる固体をメタノールで洗浄する。通風下に蒸発させ、続いて真空オーブン中、室温で数時間乾燥して十分な純度の生成物を得る。このアミンの塩酸塩を使用する時には反応式IIの修正が必要である。最初の反応混合物に還元前または反応停止の前に樹脂結合塩基を添加すれば所望の反応が進行する。アミン塩酸塩、アルデヒドまたはケトン、および樹脂結合性アミン塩基を使用するイミン形成は２種類の樹脂を使用して実行する：すなわちAldrich 社から購入できるポリ(４−ビニルピジジン)およびピペリジンとメリフィールド樹脂の反応（反応式IIa）で合成される樹脂（VIII）である。反応式IIa 反応式IIaにおいて、ＰＳはポリスチレンである。ポリ(４−ビニルピリジン) および樹脂（VIII）がイミン形成を促進する。反応式IIは慣習的な技術を利用することによって実施できる。反応式IIに記載の還元的アミノ化は当技術分野でよく知られている。典型的にはこれらはアミンおよびケトン出発物質を溶媒中で混合し、還元剤を添加することによって行う。溶媒は典型的には低級アルコール、ＤＭＦ、その他を包含する。広範な種類の還元剤を利用できるが、最も通常に使用されるものは水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化シアノホウ素ナトリウムである。この反応は典型的には室温から溶媒の還流温度までで実行される。生成物は当技術分野でよく知られている技術で分離される。反応式IIで利用するケトンおよびアミノ出発物質の多くは当技術分野における熟練者が認識している技術によって製造できる。その他の出発物質の一般的な合成法を反応式IIIおよび反応式IVに記載する。反応式III 反応式IIIにおいて、Ｘ₁、Ｒ₁'、およびＲ₁は前記と同じ意味を有する。当モル量の芳香族化合物（化合物IX）および３−ニトロベンゼンスルホン酸の(２Ｓ) −(＋)−グリシジルエステル（化合物Ｘ）をたとえばアセトンのような不活性溶媒に溶解し、たとえばＫ₂ＣＯ₃のような非反応性酸捕捉剤１.１当量で処理する。次に懸濁物を撹拌しつつ１６〜２０時間加熱還流する。溶媒を真空下に除去する。残渣をクロロホルムまたはその他の有機溶媒と水との間に分配する。有機層をＮa₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空濃縮すれば十分な純度（＞９５％）および収率（８５〜１００％）でエポキシド（XI）を得る。このエポキシド（XI）をアルコール、好ましくはメタノールに溶解し、１当量のジベンジルアミンで処理する。この溶液を好ましくは還流下に３から４時間撹拌し、次に室温まで冷却する。約１０当量のギ酸アンモニウムをフラスコに入れ、続いて１０％パラジウム炭を入れ、懸濁液を還流下に３０〜４５分間激しく撹拌する。次に反応混合物をセライトで濾過し、最小容積まで濃縮し、１.０Ｍ− ＨＣｌエーテル無水溶液１.１当量で処理する。溶液を濃縮乾固する。固体の残渣をペンタンとかきまぜて十分な純度（＞９７％）および収率（６０〜１００％）の生成物を得る。所望ならばさらに短いシリカプラグを通し、ＣＨＣl₃、次に９５：５ＣＨＣl₃／ＭeＯＨ、次に２５：５：１ＣＨＣl₃／ＭeＯＨ／ＮＨ₄ＯＨで溶離することによって精製してもよい。これとは別に、エポキシド（XI）をアンモニアガス飽和メタノール溶液で処理し、封管中１６時間室温で撹拌する。次にこの溶液を蒸発し、残渣をたとえばカラムクロマトグラフィーまたは再結晶のような標準的精製に付す。所望ならばＨＣlガスのエーテル溶液でＨＣl塩を製造する。反応式IIIの反応はさらにBeedleほか、米国特許第５０１３７６１号およびその引用文献に記載されている。この米国特許第５０１３７６１号は参考のために本明細書に引用するものである。反応式IIで利用したケトン部分であって当技術分野で未知であるか、または購入できないものは反応式IVに従って製造できる。反応式IV 反応式IVにおいて、Ｘ₂、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、およびＲ₇は前記と同じである。好ましくはＲ₄は置換フェニルである。反応式ＩＶに記載する反応はヘック反応と呼ばれ、A.J.Chalkほか、J ．Org．Chem.、４１巻：１２０６頁（１９７６年）に記載されている。この反応は化合物（XIII）をアリールパラジウム試薬で処理することによって達成される。このアリールパラジウム試薬は化合物（XIV）をパラジウム−トリアリールホスフィン複合体で処理することによって反応系中で作製する。この反応は一般に当技術分野で認知されている条件下に実行する。本発明の別の態様は第１工程において、式：で示されるエポキシドを式（Ｂ）：Ｈ₂Ｎ−Ｒ₄（III）で示されるアミンと反応させること、および第２工程において、第１工程の生成物を反応させて酸付加塩を形成させることを含む式Ｉで示される化合物の製造法である。反応式Ｉ、II、IIIおよびIVに記載する化合物のための出発物質は購入できるか、当技術分野で知られているか、または当技術分野で知られている方法または本明細書に記載されている方法によって製造できる。さらに以下の実施例および製造例を例示のためにのみ提供する。本発明の範囲が以下の実施例のみから構成されるとは理解していない。以下の実施例および製造例においては、融点、核磁気共鳴スペクトル、質量スペクトル、シリカゲル高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、パラジウム炭、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、薄層クロマトグラフィー、および元素分析はＭ．Ｐt.、ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＤＭＦ、Ｐ d／Ｃ、ＴＨＦ、ＥtＯＡｃ、ＴＬＣおよびＥＡと略記する。用語「ＥＡ」、「ＮＭＲ」、および「ＭＳ」はデータが所期の構造を満足したことを示す。製造例１ (Ｓ)−３−(２−フルオロフェニル)−１,２−エポキシプロパン２−フルオロフェノール（８６５mg、７.７２モル）および３−ニトロベンゼンスルホン酸(２Ｓ)−(＋)−グリシジルエステル（２.０ｇ、７.７２ミリモル）のアセトン５０mＬ溶液を１.１当量のＫ₂ＣＯ₃（１.１７ｇ、８.５ミリモル）で処理し、１８時間撹拌下に還流した。懸濁液を常温まで冷却し、固体を濾過し、濾液を真空下に濃縮乾固した。得られた固体をクロロホルムおよび水の間で分配し、水層をクロロホルムで１回抽出した。有機層を集めてＮa₂ＳＯ₄で乾燥し、真空濃縮して無色油状物を得た。これは０℃で徐々に結晶化して白色針状晶１. １１ｇ（８６％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０.５、ＣＨＣl₃）およびＮＭＲは＞９５％の純度を示したのでこの物質をさらに精製することなしに使用した。製造例２塩化(Ｓ)−３−(２−フルオロフェニルオキシ)−２−ヒドロキシプロピルアンモニウム (Ｓ)−３−(２−フルオロフェニル)−１,２−エポキシプロパン（１.０８ｇ、６.４ミリモル）を５０mＬのメタノールに溶解して、ジベンジルアミン（１.２３mＬ、６.４ミリモル、ｄ＝１.０２６）で処理した。この混合物を還流下に３時間撹拌し、次に常温まで冷却した。ギ酸アンモニウム大過剰量（３.０ｇ、４７.６ミリモル）を加え、続いて１０％パラジウム炭（３５０mg）を加え、この懸濁液を還流下に４５分間撹拌した。懸濁液が冷却後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空濃縮して無色油状物を得た。この油状物をメタノール１０mＬに再溶解し、１.０Ｍ−ＨＣlエーテル無水溶液（７.０mＬ、７ミリモル）で処理し、真空下に濃縮乾固した。残渣をペンタン中でかきまぜ、固体を濾過して乾燥白色粉末１.４ｇ（９９％）を得た。ＮＭＲ。ＥＡ。製造例３ (Ｓ)−３−(２−フルオロフェニルチオ)−２−ヒドロキシプロピルアミン３−ニトロベンゼンスルホン酸(２Ｓ)−(＋)−グリシジルエステル（３.０ｇ、１１.６ミリモル）および炭酸カリウム（１.８ｇ、１３ミリモル）のアセトン（５０mＬ）溶液を窒素で５分間スパージした。２−フルオロチオフェノール（１.５ｇ、１１.６ミリモル）を添加して、この混合物を常温で窒素ブランケット下に４時間撹拌した。真空下にアセトンを去り、残留物を水／酢酸エチルの間に分配した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ₄）し、濃縮して中間体であるエポキシド１. ６ｇ（７５％）を無色油状物として得、さらに精製することなく使用した。中間体エポキシド（１.２ｇ、６.５ミリモル）をメタノール（１０mＬ）に溶解し、氷浴を使用して０℃に冷却した。溶液をアンモニアガスで飽和し、反応容器を閉じて常温で１６時間撹拌した。反応物を０℃で開き、アンモニアを蒸発させた後、混合物を真空濃縮した。残渣を２５：５：１ＣＨＣl₃：ＭeＯＨ：ＮＨ₄ ＯＨを用いるシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで精製して無色油状物９８０mg（７５％）を得た。これは真空下に急速に結晶化して白色固体を与えた。mp．５０〜５３℃。ＮＭＲ、ＭＳ、ＥＡ。製造例４４−[(２−オキソシクロヘキシル)メチル]ベンゾニトリルシクロヘキサノン−２−カルボン酸メチルエステル(１１.１ｇ、７０ミリモル、Fluka社から)、α−ブロモ−ｐ−トルニトリル(１２.３ｇ、６３ミリモル)、炭酸カリウム（１０.５ｇ、７６ミリモル）の混合物をＴＨＦ（２００mＬ）中で２４時間還流した。反応の進行はＧＣで追跡した。この反応物を水で希釈し、ＴＨＦを減圧下に除去した。水性部分をＥtＯＡcで抽出し、乾燥（ＭgＳＯ₄）して白色固体１９.３ｇを得たが、これはガスクロマトグラフィーで７４％純度を示した。この固体をヘキサン／ＥtＯＡcから再結晶して白色結晶７.７５ｇを得たが、これはｇｌcで１００％純度を示した。濾液にヘキサンを追加して第２晶３. ６５ｇを得た。全収率１１.４ｇ（６７％）の１−[(４−シアノフェニル)メチル ]−１−メトキシカルボニル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレートが得られた。mp．８２〜８４℃。ＮＭＲ。ＭＳ。窒素のブランケット下に１−[(４−シアノフェニル)メチル]−１−メトキシカルボニル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(７.６ｇ、２８ミリモル )、シアン化ナトリウム（２.１ｇ、４２ミリモル）およびＤＭＳＯ（１００mＬ）の混合物を１１５℃に１.５時間加熱した。反応の進行はglcで追跡した。反応物を冷却し、水、酢酸エチルおよび食塩水の間に分配した。有機層を水洗し、乾燥（ＭgＳＯ₄）した。濃縮後、粗製生成物を黄褐色油状物として得た。プラグ濾過（２００ｇ、シリカゲル、１５％ＥtＯＡc／ヘキサン）で精製し、生成物３. ３ｇを無色油状物として得た。ＮＭＲ。ＭＳ。製造例５４−[(２−オキソシクロヘキシル)メチル]ベンズアミド製造例２８の化合物（２.５ｇ、１１.７ミリモル）のＤＭＳＯ（２０mＬ）溶液を氷浴で冷却した。固体のＫ₂ＣＯ₃（５００mg）を添加し、続いて直ちに３０％Ｈ₂Ｏ₂（３mＬ）を添加した。２０分後、ＴＬＣ（３／７ＥtＯＡc／ヘキサン）は痕跡量の残存出発物質を示した。氷浴を除き、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を５００mＬの水で希釈し、白色固体を集めて乾燥し、所望のアミド２.４４ｇ（９０％）を得た。この生成物を１／９ＥtＯＡc／ヘキサンから再結晶して、標記生成物２.０２ｇを白色結晶として得た。mp．１６７〜１７０℃。ＮＭＲ。ＭＳ。製造例６２−テトラロン−６−カルボン酸エチレンケタール６−ブロモテトラロン（２.０ｇ、８.８９ミリモル）をトルエン（５０mＬ）に溶解し、過剰量のエチレングリコール（４.８８mＬ、８８.９ミリモル）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（１５mg）で処理した。溶液を１６時間還流し、ディーンスターク凝縮器を用いて反応混合物から水を除いた。常温まで冷却後、トルエン溶液を１Ｎ−ＮａＯＨ×２、水×１、食塩水×１で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で乾燥し、真空濃縮して２.２３ｇ（９３％）の６−ブロモ−２−テトラロンエチレンケタールを褐色油状物として得たが、これはさらに精製することなく使用した。無水ＴＨＦ（３０mＬ）に６−ブロモ−２−テトラロンエチレンケタール（２. ２ｇ、８.１５ミリモル）を溶解し、−７８℃に冷却し、窒素気流中３級ブチルリチウム（１２.０５mＬ、２０.４ミリモル、１.７Ｍ−ペンタン溶液）で処理した。３０分間撹拌後、反応混合物に−７８℃で無水二酸化炭素ガスを２０分間通した。懸濁液を常温に戻した。溶液に水を加え反応停止し、１Ｎ−ＨＣlで酸性にし、次にＥtＯＡc×２で抽出した。有機抽出物を水および食塩水で洗い、Ｎa₂ ＳＯ₄上で乾燥し、真空濃縮して淡褐色油状物とした。この油状残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーのカラムに負荷して３０％〜５０％ＥtＯＡc／ヘキサン中に溶離して２−テトラロン−６−カルボン酸エチレンケタール１.０６ｇ（５５％）を得た。この固体は徐々に結晶化した。ＮＭＲ。ＭＳ。製造例７２−テトラロン−６−カルボキサミド２−テトラロン−６−カルボン酸エチレンケタール（３９５mg、２.０７ミリモル）をＮ−ヒドロキシサクシンイミド（２６０mg、２.７６ミリモル）とともにＣＨ₂Ｃl₂（５０mＬ）に０℃で溶解し、僅かに過剰量の１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５０２mg、２.５０ミリモル）で処理した。この混合物を３０分間にわたり常温に戻したが、その間に微細な白色沈殿が生じた。塩化アンモニウム（３３３mg、６.２３ミリモル）とトリエチルアミン（１.５８mＬ、１２.５ミリモル、ｄ＝０.７９７）を加えて溶液を常温で１６時間撹拌した。懸濁した尿素および塩を濾去し、溶液を真空濃縮して無色油状物とした。この油状物をシリカフラッシュクロマトグラフィーカラムに負荷し、５０〜１００％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離して２−テトラロン−６−カルボキサミドのエチレンケタール２５０mg（６４％）を白色固体として得た。ＮＭＲおよびＴＬＣによれば純粋である。２−テトラロン−６−カルボキサミドのエチレンケタール（２５０mg、１.０７ミリモル）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸をアセトン（５０mＬ）中、室温で４８時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣を酢酸エチル中でかきまぜた。固体を濾過し、洗浄し、乾燥して２−テトラロン−６−カルボキサミド７７.５mg（３８％）を白色粉末として得た。ＮＭＲ、ＴＬＣによれば純粋である。ＭＳ。製造例８２−テトラロン−６−モルホリンアミド２−テトラロン−６−カルボン酸のエチレンケタール（３９５mg、２.０７ミリモル）をＮ−ヒドロキシサクシンイミド（２６０mg、２.７６ミリモル）とともにＣＨ₂Ｃｌ₂（５０mＬ）に０℃で溶解し、僅かに過剰の１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５０２mg、２.５０ミリモル）で処理した。この混合物を３０分間にわたって常温に戻し、その間に白色の微細な結晶が生じた。モルホリン（０.９１mＬ、１０.４ミリモル、ｄ＝０.９９８）を添加し、溶液を常温で１６時間撹拌した。懸濁した尿素を濾去し、溶液を真空濃縮して油状物とした。この油状物をシリカフラッシュクロマトグラフィーカラムに負荷し、５０〜１００％ＥtＯＡcのヘキサン溶液で溶離して２−テトラロン−６−モルホリンアミドのエチレンケタール３２３mg（５１％）を徐々に結晶化する固体として得た。ＮＭＲ、ＴＬＣによれば純粋である。アセトン（５０mＬ）中で２−テトラロン−６−モルホリンアミドのエチレンケタール（３２３mg、１.０６ミリモル）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を常温で４８時間撹拌した。ＴＬＣは２−テトラロン−６−モルホリンアミドのエチレンケタールおよび所望の生成物の混合物であることを示したので、溶液を１６時間加熱還流した。揮発性物質を真空下に除去し、残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーカラムに負荷し、５０〜１００％ＥtＯＡcのヘキサン溶液で溶離して２−テトラロン−６−モルホリンアミド２７mg（１０％）を徐々に結晶化する固体として得た。ＮＭＲ、ＴＬＣによれば純粋である。ＭＳ。製造例９５−[２−フルオロ−４−(２−メチル−３−オキソブチル)フェニル] テトラゾール４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５.３ｇ、２６.５ミリモル）および３−メチル−３−ブテン−２−オール（３.５ｇ、４０ミリモル）をＮ−メチルピロリジノン（３０mＬ）に溶解し、触媒量の二酢酸パラジウム（１１５mg、０.５ミリモル）、トリス(ｏ−トリル)−ホスフィン（３００mg、１.０ミリモル）およびＮaＨＣＯ₃（２.７ｇ、３２ミリモル）で処理した。この混合物を１２０℃で１時間撹拌した。溶液を常温まで冷却してＨ₂Ｏ／酢酸エチルの間に分配し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、真空濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーカラムに負荷し、４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離して淡黄色油状物２.３ｇ（４３％）を得た。この油状物（１.３ｇ、６.３ミリモル）をＤＭＦ（３０mＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（４５５mg、７ミリモル）、および塩化アンモニウム（３７５mg、７ミリモル）で処理し、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、３Ｎ−ＮaＯＨ／ジエチルエーテルの間に分配した。水層を濃ＨＣlで酸性とし、冷却し、次にジエチルエーテルで抽出し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、真空濃縮して淡褐色油状物とした。この残渣をシリカクロマトグラフィーカラムに負荷し、２５：５：１ＣＨＣl₃／ＭeＯＨ／ＮＨ₄ＯＨで溶離して白色固体１４０mg（９％）を得た。製造例１０５−(２−メチル−３−オキソブチル)チオフェン−２−スルホンアミド５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（５.２ｇ、２１.５ミリモル）および３−メチル−３−ブテン−２−オール（２.８ｇ、３２.２ミリモル）をＮ− メチルピロリジノン（４０mＬ）に溶解し、触媒量の二酢酸パラジウム（９６mg 、０.４３ミリモル）、トリス−(ｏ−トリル)ホスフィン(２６２mg、０.８６ミリモル)、およびＮaＨＣＯ₃（２.２ｇ、２５.８ミリモル）で処理した。この混合物を１６０℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣは反応が約５０％完了したことを示した。溶液を常温まで冷却し、Ｈ₂Ｏ／酢酸エチルの間に分配し、乾燥（ＭgＳＯ₄ ）し、真空濃縮して暗褐色油状物とした。この残渣をシリカクロマトグラフィーカラムに負荷し、２：３ヘキサン／酢酸エチルで溶離して淡褐色油状物２２０mg（４.１％）を得た。製造例１１４−(２−メチル−３−オキソブチル)ベンズアミド４−ブロモベンゾニトリル（９.１ｇ、５０ミリモル）および３−メチル−３ −ブテン−２−オール（６.５ｇ、７５ミリモル）をＮ−メチルピロリジノン（４０mＬ）に溶解し、触媒量の二酢酸パラジウム（２２５mg、１.０ミリモル）、トリス(ｏ−トリル)−ホスフィン（６１０mg、２.０ミリモル）およびＮaＨＣＯ₃ （５.０ｇ、６０ミリモル）で処理した。この混合物を１２０℃で３時間撹拌した。溶液を常温まで冷却してＨ₂Ｏ／酢酸エチルの間に分配し、乾燥（ＭgＳＯ₄ ）し、真空濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーカラムに負荷して、３：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離して淡黄色油状物６.２ｇ（６６％）を得た。この油状物（４.６ｇ、２４.６ミリモル）をＤＭＳＯ（２０mＬ）に溶解、Ｋ₂ ＣＯ₃（１.０ｇ）およびＨ₂Ｏ₂（６mＬ、３０％ｗ／ｗ）で処理し、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を水５００mＬで希釈し、ＮaＣlで飽和し、次に酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ₄）し、真空濃縮して白色固体とした。固体を１：１酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して白色固体３.２２ｇ（６４％）を得た。Ｍ．Ｐ．１１２〜１１５℃。次の化合物は本明細書に記載の反応式および／または製造例と類似の様式で、または当技術分野で認識されている技術によって製造した。実施例１スクリューキャップ付き４mＬバイアルを５個×８個の格子状に並べた。格子の８個のバイアル行の各々には、各行にケトン１種を、３３μモルのケトン（製造例４〜３４または購入できるものから）のメタノール貯蔵溶液（０.５Ｍ、６５μＬ）として入れた。溶解度が問題であれば、アセトニトリル／メタノールまたはＤＭＦを使用した。格子の各列のバイアルには各列につきアミン塩酸塩（またはアミン）１種のメタノール貯蔵溶液（０.５Ｍ、１００μＬ）として５０μ モルのアミン塩酸塩（製造例２、３、３６〜４１または購入できるものから）を添加した。次に各バイアルには樹脂VIII（１８〜２０mg）、１.０１ｍ当量／ｇ、７０〜９０μ当量塩基）を添加した。テフロンライニングしたキャップで各バイアルに蓋をした。各スラリーを２４時間振混ぜた後、各バイアルをアンバーライトＩＲＡ４００水素化ホウ素樹脂（Aldrich化学社）約３０mg（２.５ミリモルＢＨ₄−／ｇ樹脂、７５μモル）で処理した。再びキャップで蓋をしてバイアルをさらに２４時間振り混ぜ、次に塩化メチレン１５０μＬおよびポリスチレン− 結合ベンズアルデヒド樹脂（Frechet，J．M．Schuerch，C.J.、J．Am ．Chem．So c. 、１９７１年、９３巻：４９２頁）４０mg（１ミリモル／ｇ樹脂、０.４ミリモル）を過剰の１級アミン出発物質を除去するためにバイアルに添加し、スラリーを１日間振り混ぜた。次に各バイアルを綿栓を通して濾過した。残留した樹脂をメタノール（約２００μＬ）少量で３回洗浄した。次に得られた溶液を生成物アミン塩酸塩の形成を確保するために濃ＨＣl（１２０μモル）２０μＬで処理し、次に各バイアルを約４mＬ容積まで希釈し、各溶液１mＬを風袋を秤量した４ mＬスクリューキャップ付きバイアルに移した。この溶液を排煙室中で蒸発させて風乾し、次に真空オーブン中、室温で２４時間放置した。次に得られた残渣を秤量し、さらに精製することなく直接に試験した。物質のバルク（７５％）も同様に蒸発させた。次の行列表はその他の実施例２〜８１を表示する。これらの化合物は本発明に従ってコンビナトリアル／パラレル技術を使用して製造した。反応条件は全てのプレートで反応式２および実施例１と実質的に同一である。各プレートに対する骨格は同一であって、５×８個の行列表の上部に記載した。各可変官能基は各行および各列に図示した。各プレートに記載したケトンおよびアミンは本明細書の反応式および製造例に従って、または当技術分野で知られている技術によって製造した。前記の通り、本発明の化合物は強力な選択的β₃−アドレナリン受容体作動剤である。この薬理学的作用は機能的作動剤β₃−検定法によって測定した。機能的作動剤β₃−検定法細胞系統 hβ₂−ＤＮＡはアメリカンタイプカルチャーコレクションから入手したプラスミド５７５３７から発現させた。hβ₁−アドレナリン受容体およびhβ₃−アドレナリン受容体は縮重プローブによるポリメラーゼ連鎖反応を用いてヒトゲノムライブラリーからクローニングした。全長受容体をクローニングし、発現し、配列決定して報告されている配列（hβ₁：T．Frielleほか（１９９３年）、Molecula r Pharmacology 、４４巻：２６４〜２７０）との同一性を検証した。これらの受容体をテトラヒドロ葉酸還元酵素およびヒグロマイシン耐性が保存されたベクターを使用してＣＨＯ細胞のＤＸＢ−１１変異体中で発現させた。ラットβ₃−受容体を発現するＣＨＯ細胞系統は文献既知である。Mol ．Pharm.、４０巻：８９５〜９９頁（１９９１年）。ＣＨＯ細胞は１０％透析ＦＢＳ.／高グルコースＤＭＥＭ／０.１％プロリン中で培養した。ｃＡＭＰ検定法細胞膜は低張２５mＭ−ＨＥＰＥＳ(pＨ７.４)、１mＭ−ＥＤＴＡ、２０μg／m Ｌロイペプチン、１mＭ−ＰＭＳＦ緩衝液をスクレープしながら用い、続いて分別遠心分離を用いて前記の細胞系統から収集した。細胞膜は２５mＭ−トリス(p Ｈ７.６)、０.２％ＢＳＡ、２.６mＭ-Ｍg、０.８mＭ−ＡＴＰ、０.１mＭ−ＧＴＰ、５mＭ−クレアチン燐酸、５０Ｕ／mＬクレアチンキナーゼ、０.２mＭ−ＩＢＭＸ中、３２℃でインキュベーションした。作動剤を添加してインキュベーションを１５分間継続した。産生されたcＡＭＰを螢光トレーサー免疫検定法を使用して検定した。無処置細胞の検定は培養フラスコからトリプシン処理により剥離した懸濁液の細胞を用いて行った。細胞を３７℃で０.５mＭ−ＩＢＭＸとプレインキュベーションした。作動剤を添加してインキュベーションを１５分間継続した。懸濁液を沸騰水中で加熱することによってインキュベーションを停止した。これらのインキュベーション液またはヒラメ筋インキュベーション液中のcＡＭＰまたはcＧＭＰはＲＩＡ（Amersham社）によって検定した。本発明の化合物はβ₃−受容体の作動剤である。イソプロテレノールは当技術分野で非選択的β₃−作動剤として認められ、化合物の活性を評価するための比較薬剤として広く使用されている。Trends in Pharm ．Sci．１５巻：３頁（１９９４年）参照。機能的β₃−作動剤検定法では本化合物はイソプロテレノールの少なくとも３０％、好ましくは５０％、および最も好ましくは８５％を超える反応を５０μモルの単回用量で示した。作動剤についての用量反応関係による力価測定でＥＣ₅₀値＜１０μＭ、好ましくは＜１mＭを示すことが表現された。この機能的検定法による用量力価測定ではイソプロテレノールのＥＣ₅₀値は１.１± ０.５mMを与えた。機能的検定法によるβ₁−受容体およびβ₂−受容体について検索すると、用量力価測定実験では本発明の化合物は受容体刺激が大きく低下するか、全くないことが観察されることが示された。これはイソプロテレノールと比較して固有活性（到達した最大反応）を測定することである。式Ｉで示される本発明の化合物は選択的β₃−受容体作動剤であって、イソプロテレノールの応答の＜３％に当たる固有活性を有する。すなわち、本発明化合物は選択的β₃−アドレナリン受容体作動剤である。 β₃−作動剤として、本化合物はβ₃−受容体が一定の役割を演じていることが証明された哺乳類の病状の処置に有用である。この処置の好適な哺乳類はヒトである。β₃−受容体の変調および、たとえばII型糖尿病および肥満症のような疾病の処置の間の関係は当技術分野ではよく確認されている。当技術分野で認められているその他の病状には：喘息、欝病、およびたとえば胃腸の運動性のような胃腸障害を含む。そこで本化合物は炎症性腸疾患(クローン病または潰瘍性大腸炎)、刺激性腸症候群、非特異的下痢ダンピング症候群、喘息、および欝病の処置に有用である。ヒト以外の哺乳類を処置するには、本発明の化合物は体重の増加および／または食餌利用効率の改善および／または非脂肪体重の増加および／または産後死亡率の低下および生後生存率の増加のために有用である。式Ｉで示される化合物は、好ましは投与前に製剤化される。それ故、本発明のその他の態様の一つは、式Ｉで示される化合物および医薬的に許容される担体、希釈剤、または添加剤の１種またはそれ以上を含む医薬的製剤である。本医薬的製剤はよく知られている方法および容易に入手できる成分を使用して製造される。本発明の組成物を製造するに当たっては、活性成分を通常は担体と混合するか、または担体で希釈するか、またはカプセル、分包包装、紙またはその他の容器の形であってもよい担体中に封入する。この担体が希釈剤である時はそれは活性成分のために基剤、担体または媒体として働く固体、半固体または液体の物質であってもよい。そこで、これら組成物は錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ剤、分包剤、カシェ剤、エリキシール剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シラップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体の媒体中で）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用液剤および無菌包装粉剤の形を取ることができる。適当な担体、添加剤、希釈剤の例は乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、燐酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルエステル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油を包含する。これら製剤はさらに滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味剤および矯味剤を含有できる。本発明の組成物は患者に投与した後に、活性成分の迅速放出、持続放出または遅延放出を提供するように製剤化できる。これらの組成物は好ましくは単位用量剤型に製剤化されるが、各用量は約０. １から約５００mgまで、好ましくは約５から約２００mgまでの活性成分を含有する。しかしながら、投与する治療的用量は処置すべき病状、投与する化合物の選択および投与経路の選択を含む関連する状況に照らして医師が決定するものであり、それ故に前記用量範囲にはいかなる側面においても本発明の範囲を限定する意図はないことは理解されるであろう。本化合物は、経口、経直腸、経皮、皮下、局所、血管内、筋肉内および鼻内を包含する種々の経路で投与できる。全ての適応について典型的な日用量はこの発明の活性化合物約０.０５mg／kgから約２０m g／kgを含有するものとなる。好適な日用量は約０.１から約１０mg／kg、理想的には約０.１から約５mg／kgとなろう。しかしながら局所的投与については典型的用量は罹患組織cm²当り化合物約１から約５００μgである。化合物の適用量は好ましくは約３０μg／cm²から約３００μg／cm²、より好ましくは約５０μg／c m²から約２００μg／cm²、および最も好ましくは約６０μg／cm²から約１００μ g／cm²の範囲となる。次の製剤例は例示に過ぎず、いかなる意味でもこれで本発明の範囲を限定する意図はない。製剤例１次の成分を使用して硬ゼラチンカプセル剤を製造する。量（mg／カプセル）４−{３−[２−ヒドロキシ−３−(３−ヒドロキシ− フェニルオキシ)プロピルアミノ]−２−メチルブチル}− ベンズアミド２５澱粉乾燥４２５ステアリン酸マグネシウム１０合計４６０mg 前記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに４６０mg量を充填する。本発明の原理、好適な態様および操作のモードを以上の本明細書に記載した。しかしながら開示は限定的なものではなく、むしろ例示的なものであると見なすべきであるから、本明細書で保護を求める本発明がこの開示の具体的な型に限定されると理解すべきではない。当技術分野の熟練者は本発明の本質から逸脱せずに種々の変異および変化を行うことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/165 ６０２Ａ６１Ｋ 31/165 ６０２ 31/18 31/18 31/195 ６０１ 31/195 ６０１ 31/215 ６０１ 31/215 ６０１ 31/495 ６０１ 31/495 ６０１ 31/50 ６０２ 31/50 ６０２Ｃ０７Ｃ 213/02 Ｃ０７Ｃ 213/02 233/25 233/25 237/30 237/30 311/08 311/08 323/25 323/25 (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者エブラード，デボラ・エイアメリカ合衆国46254インディアナ州インディアナポリス、エアリー・レイン4639 番 (72)発明者マシューズ，ドナルド・ピーアメリカ合衆国46250インディアナ州インディアナポリス、ワワシー・ドライブ 7736番 (72)発明者マクドナルド，ジョン・エイチ・ザ・サードアメリカ合衆国46032インディアナ州カーメル、ポーツマス・コート433番 (72)発明者リト，クリストファー・ジェイアメリカ合衆国46158インディアナ州ムーアズビル、アーリントン581番 (72)発明者シューカー，アンソニー・ジェイアメリカ合衆国46208インディアナ州インディアナポリス、サニーフィールド・コート 2809番 (72)発明者ウィンター，マーク・エイアメリカ合衆国46220インディアナ州インディアナポリス、ケスラー・ビュー・ドライブ 4733番

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ｒ₁はＯＨ、ハロ、ＳＯ₂ＮＨＲ₂、ＣＯ₂Ｒ₂、ＣＯＮＨＲ₂、ＮＨＣＯＲ₂、ＮＨ(置換されていてもよいアリール)、ＣＦ₃、またはＣＦ₂Ｈである。Ｒ₁’はＨ、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＯＨ、ＳＯ₂ＮＨＲ₂、ＣＯ₂Ｒ₂、ＣＯＮＨＲ₂、ＮＨＣＯＲ₂、ＣＦ₃またはＣＦ₂Ｈである。Ｒ₂はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはアリールである。Ｒ₃はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである。Ｒ₄は式：で示される基から構成される群から選択される基である。Ｒ₅およびＲ₆は独立にＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである。Ｒ₇は置換されていてもよいヘテロ環であるか、または式：で示される基から構成される群から選択される基である。Ｒ₈は独立にＨ、ハロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである。Ｒ₉はハロ、ＣＮ、ＯＲ₁₀、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロアルキル、ＣＯ₂Ｒ₂、ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＣＯＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ)、ＳＲ₂、ＣＳＮＲ₂、ＣＳＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＳＯ₂Ｒ₂、ＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＳＯＲ₂、ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、アリール、ヘテロ環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環、またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₄−アルケニルであってＣＮで置換されていてもよいものである。Ｒ₁₀は独立にＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロアルキル、(ＣＨ₂)_n−Ｃ₃ 〜Ｃ₈−シクロアルキル、(ＣＨ₂)_n−アリール、(ＣＨ₂)_n−ヘテロ環、(ＣＨ₂)_n −置換されていてもよいＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、(ＣＨ₂)_n−置換されていてもよいアリール、または(ＣＨ₂)_n−置換されていてもよいヘテロ環である。Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、または各々が結合する窒素と組合されてモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはピペラジニルを形成する。Ｘ₁はＯまたはＳである。Ｘ₂は不在であるか、または炭素原子１個から５個までの直線状または分枝状アルキレンである。ｍは０または１である。ｎは０、１、２、または３である。ｏは０、１、２、３、４、５、または６である］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。２．Ｒ₁がハロ、ＣＦ₃、ＣＯＮＨＲ₂、またはＮＨ（置換されていてもよいアリール）である請求項１の化合物。３．Ｒ₄が式：で示される基である請求項２の化合物。４．Ｒ₇が式：で示される基である請求項３の化合物。５．Ｒ₉がハロ、ＣＮ、ＯＲ₁₀、ＣＯ₂Ｒ₂、ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＳＲ₂、ＳＯ₂Ｒ₂ 、ＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＳＯＲ₂、またはＮＲ₁₁Ｒ₁₂である請求項４の化合物。６．Ｒ₇が式：で示される基であり、Ｒ₉がハロ、ＣＮまたはＯＲ₁₀である請求項５の化合物。７．請求項１の化合物を必要とする患者に投与することを含むII型糖尿病の処置法。８．請求項２の化合物を必要とする患者に投与することを含むII型糖尿病の処置法。９．請求項３の化合物を必要とする患者に投与することを含むII型糖尿病の処置法。１０．請求項４の化合物を必要とする患者に投与することを含むII型糖尿病の処置法。１１．請求項５の化合物を必要とする患者に投与することを含むII型糖尿病の処置法。１２．請求項６の化合物を必要とする患者に投与することを含むII型糖尿病の処置法。１３．請求項１の化合物を必要とする患者に投与することを含む肥満症の処置法。１４．請求項２の化合物を必要とする患者に投与することを含む肥満症の処置法。１５．請求項３の化合物を必要とする患者に投与することを含む肥満症の処置法。１６．請求項４の化合物を必要とする患者に投与することを含む肥満症の処置法。１７．請求項５の化合物を必要とする患者に投与することを含む肥満症の処置法。１８．請求項６の化合物を必要とする患者に投与することを含む肥満症の処置法。１９．請求項１の化合物を必要とする患者に投与することを含むβ₃−受容体の刺激法。２０．請求項２の化合物を必要とする患者に投与することを含むβ₃−受容体の刺激法。２１．請求項３の化合物を必要とする患者に投与することを含むβ₃−受容体の刺激法。２２．請求項４の化合物を必要とする患者に投与することを含むβ₃−受容体の刺激法。２３．請求項５の化合物を必要とする患者に投与することを含むβ₃−受容体の刺激法。２４．請求項６の化合物を必要とする患者に投与することを含むβ₃−受容体の刺激法。２５．医薬的に許容される担体、添加剤または希釈剤の１種またはそれ以上とともに請求項１の化合物を活性成分として含む医薬的製剤。２６．医薬的に許容される担体、添加剤または希釈剤の１種またはそれ以上とともに請求項２の化合物を活性成分として含む医薬的製剤。２７．医薬的に許容される担体、添加剤または希釈剤の１種またはそれ以上ととともに請求項３の化合物を活性成分として含む医薬的製剤。２８．医薬的に許容される担体、添加剤または希釈剤の１種またはそれ以上とともに請求項４の化合物を活性成分として含む医薬的製剤。２９．医薬的に許容される担体、添加剤または希釈剤の１種またはそれ以上とともに請求項５の化合物を活性成分として含む医薬的製剤。３０．医薬的に許容される担体、添加剤または希釈剤の１種またはそれ以上とともに請求項６の化合物を活性成分として含む医薬的製剤。３１．第１工程において、式：で示されるエポキシドを式（Ｂ）：Ｈ₂Ｎ−Ｒ₄（III）で示されるアミンと反応させること、および第２工程において、第１工程の生成物を反応させて酸付加塩を形成することを含む式Ｉで示される化合物の製造法。