CZ82198A3 - Selektivní ß3 adrenergičtí agonisté - Google Patents
Selektivní ß3 adrenergičtí agonisté Download PDFInfo
- Publication number
- CZ82198A3 CZ82198A3 CZ98821A CZ82198A CZ82198A3 CZ 82198 A3 CZ82198 A3 CZ 82198A3 CZ 98821 A CZ98821 A CZ 98821A CZ 82198 A CZ82198 A CZ 82198A CZ 82198 A3 CZ82198 A3 CZ 82198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- patient
- administering
- need
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 abstract description 8
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 24
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 methylene, ethylene, propylene, butylene Chemical group 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 13
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 13
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JEYLKNVLTAPJAF-UHFFFAOYSA-N xi-3-Methyl-3-buten-2-ol Chemical compound CC(O)C(C)=C JEYLKNVLTAPJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MNWUZZGOIFJLLH-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-7,8-dihydro-5h-naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 MNWUZZGOIFJLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- GMPGYUVIGOCYTP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one;morpholine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CNCCO1.C1=CC=C2CC(=O)CCC2=C1 GMPGYUVIGOCYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIOUHTJSOVVORD-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-7,8-dihydro-5h-naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(C(=O)N)=CC=C21 YIOUHTJSOVVORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AIHIHVZYAAMDPM-QMMMGPOBSA-N [(2s)-oxiran-2-yl]methyl 3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)OC[C@H]2OC2)=C1 AIHIHVZYAAMDPM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 3
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJTZZPVVTSDNJJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC=C1S WJTZZPVVTSDNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIEGMVKAQXZDCC-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-oxocyclohexyl)methyl]benzonitrile Chemical compound O=C1CCCCC1CC1=CC=C(C#N)C=C1 RIEGMVKAQXZDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSCHDCZLWZEKPT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyl-3-oxobutyl)thiophene-2-sulfonamide Chemical compound CC(=O)C(C)CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)S1 KSCHDCZLWZEKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGNTYOWZYSSTKE-UHFFFAOYSA-N 7'-bromospiro[1,3-dioxolane-2,3'-2,4-dihydro-1h-naphthalene] Chemical compound C1CC2=CC(Br)=CC=C2CC21OCCO2 HGNTYOWZYSSTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- DYANTEAXBHCMLU-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(4-cyanophenyl)methyl]-2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1CC1(C(=O)OC)CCCCC1=O DYANTEAXBHCMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920000075 poly(4-vinylpyridine) Polymers 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- AKMDIZIOVFCDAH-QMMMGPOBSA-N (2S)-1-amino-3-[3-(difluoromethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound NC[C@@H](COC1=CC(=CC=C1)C(F)F)O AKMDIZIOVFCDAH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SNLSADPMATUZQF-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-amino-3-(2-fluorophenyl)sulfanylpropan-2-ol Chemical compound NC[C@H](O)CSC1=CC=CC=C1F SNLSADPMATUZQF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NUEKYLDQIOYNLD-VIFPVBQESA-N (2s)-1-amino-3-(3-methylphenoxy)propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=CC(OC[C@@H](O)CN)=C1 NUEKYLDQIOYNLD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CKEMAADIYSAGJD-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-[(2-fluorophenyl)methyl]oxirane Chemical compound FC1=CC=CC=C1C[C@@H]1OC1 CKEMAADIYSAGJD-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N (6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-2-one Chemical compound O=C1OC=CO1 VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFSNQBSDBUHKT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenoxy)-3-[[4-[3-fluoro-4-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]-3-methylbutan-2-yl]amino]propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1OCC(O)CNC(C)C(C)CC(C=C1F)=CC=C1C=1N=NNN=1 PGFSNQBSDBUHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDTTYKZRHUJHIW-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(2-methyl-3-oxobutyl)benzonitrile Chemical compound CC(=O)C(C)CC1=CC=C(C#N)C(F)=C1 MDTTYKZRHUJHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- BXPHPXPFIYYMNI-NSHDSACASA-N 3-[(2S)-1-amino-2-hydroxypropan-2-yl]oxy-4-ethylphenol Chemical compound CCC1=C(C=C(C=C1)O)O[C@@](C)(CN)O BXPHPXPFIYYMNI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQMYUKAGQACLEU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(2-methyl-3-oxobutyl)benzonitrile Chemical compound CC(=O)C(C)CC1=CC=C(C#N)C=C1C AQMYUKAGQACLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATAPDWLSVJAGTD-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethyl-3-oxobutyl)benzamide Chemical compound CC(=O)C(C)(C)CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 ATAPDWLSVJAGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLUEKGBFKBXAO-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethyl-3-oxobutyl)benzonitrile Chemical compound CC(=O)C(C)(C)CC1=CC=C(C#N)C=C1 POLUEKGBFKBXAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZBMRNPLFHLOW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethyl-3-oxobutyl)benzoic acid Chemical compound CCC(C(C)=O)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KJZBMRNPLFHLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCLIMGQBWNASQL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-3-oxobutyl)benzamide Chemical compound CC(=O)C(C)CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 VCLIMGQBWNASQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKPRFHDZIOCINA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methyl-4-oxopentan-2-yl)benzamide Chemical compound CC(=O)C(C)C(C)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 KKPRFHDZIOCINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYYAWXUKYGZDCH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-oxopentan-2-yl)benzamide Chemical compound CC(=O)CC(C)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 WYYAWXUKYGZDCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQVUROEPSTMDM-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-oxocycloheptyl)methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1CC1C(=O)CCCCC1 RLQVUROEPSTMDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNKIUKIWHYYMHO-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-oxocycloheptyl)methyl]benzonitrile Chemical compound O=C1CCCCCC1CC1=CC=C(C#N)C=C1 VNKIUKIWHYYMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIIOFOFQACXRC-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-oxocyclohexyl)methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1CC1C(=O)CCCC1 OKIIOFOFQACXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTRCSJKMVUDRJC-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 VTRCSJKMVUDRJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDADFPIDKGHHHY-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]benzonitrile Chemical compound O=C1CCCC1CC1=CC=C(C#N)C=C1 FDADFPIDKGHHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWMWIBVOUSGSHC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[2-hydroxy-3-(3-hydroxyphenoxy)propyl]amino]-2-methylbutyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1OCC(O)CNC(C)C(C)CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 LWMWIBVOUSGSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAWVICNALJKUJK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[3-(2-fluorophenoxy)-2-hydroxypropyl]amino]-2-methylbutyl]-3-methylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1OCC(O)CNC(C)C(C)CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1C XAWVICNALJKUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBALZGCWCHDECB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[3-(3-acetamidophenoxy)-2-hydroxypropyl]amino]-2-methylbutyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC(NC(C)=O)=CC=1OCC(O)CNC(C)C(C)CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 NBALZGCWCHDECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZVZFEBUXNCDPN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-fluoro-4-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]-3-methylbutan-2-one Chemical compound FC1=CC(CC(C)C(C)=O)=CC=C1C1=NN=NN1 VZVZFEBUXNCDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HGXWRDPQFZKOLZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C#N HGXWRDPQFZKOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)C=C1 HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEXUTKZRTKFYPU-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[[3-(2-fluorophenoxy)-2-hydroxypropyl]amino]-2-methylbutyl]thiophene-2-sulfonamide Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1OCC(O)CNC(C)C(C)CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)S1 BEXUTKZRTKFYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXJQQLDICAOBJB-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-2-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 WXJQQLDICAOBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHKDUFPSJWJDI-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(Br)=CC=C21 BYHKDUFPSJWJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272165 Charadriidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000975394 Evechinus chloroticus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZEGGVLACDYMOHC-FJXQXJEOSA-N [(2s)-3-(2-fluorophenoxy)-2-hydroxypropyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C[C@H](O)COC1=CC=CC=C1F ZEGGVLACDYMOHC-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000009840 acute diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000020251 goat milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- JEENWEAPRWGXSG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCCC1=O JEENWEAPRWGXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- XYITYKDGJLHYPW-UHFFFAOYSA-M sodium 2-iodohippurate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1I XYITYKDGJLHYPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000005460 tetrahydrofolate Substances 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000035924 thermogenesis Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
- C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
Description
Oblast techniky
Vynález se týká medicíny a obzvláště se týká léčení diabetů typu II a obezity. Specificky se vynález týká selektivních agonistu β3 adrenergických receptorů, použitelných při léčení diabetů typu II a obezity.
Dosavadní stav techniky
Současný preferovaný způsob léčení diabetů typu II, nezávislého na inzulínu, stejně tak jako obezity je dieta a cvičení, cílené na snížení tělesné hmotnosti a zvýšení citlivosti na inzulín. Pacientova ochota je však obvykle chabá. Problém je navíc doplňován faktem, že v současnosti nejsou k disposici žádné schválené léky, které by adekvátně léčily diabetes typu II nebo obezitu. Předkládaný vynález je zaměřen na účinné a včasné léčení těchto závažných onemocnění. Jedna terapeutická možnost, která byla v poznána, vychází ze vztahu mezi stimulací receptoru a anti-hyperglycemickými účinky, že sloučeniny, které působí jako agonisté β3 receptorů vykazují zjistitelný účinek na lipoíýzu, termogenesi a úroveň sérové glukózy u zvířecích modelů diabetů typu II (nezávislého na inzulínu). β3 receptory, které se nacházejí v několika typech lidské tkáně včetně tukové tkáně, mají přibližně 50% homologii . k βι a β2 receptorovým subtypům, ale jsou podstatně méně současné době adrenergických Bylo ukázáno, časté.
Významnost β3 receptoru je relativně nedávný objev, neboť aminokyselinové sekvence lidských receptorů byly Objasněny až v pozdních osmdesátých letech. Velké množství publikací z posledních let popisuje úspěchy v nacházení činidel, které stimulují p3 receptory. I přes tento současný vývoj zde zůstává potřeba vyvinout selektivního agonistů β3 receptorů, který by měl minimální agonistickou aktivitu proti βχ a β2 receptorům. Předkládaný vynález popisuje sloučeniny, které jsou selektivními agonisty β3 receptorů. Jako takové sloučeniny podle předkládaného vynálezu účinné vedou ke zvýšení senzitivity k inzulínu a jsou užitečné v léčení diabetů typu II a dalších onemocnění, vztahujících se k β3 receptorům, aniž by měly vedlejší účinky na srdce a způsobovaly třes.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I:
ve kterém:
• · • · · ·
- 3 Ri je OH, halo, SO2NHR2, CO2R2, CONHR2, NHCOR2, -NH (popřípadě substituovaný aryl), CF3 nebo CF2H;
Rx' je H, halo, C1-C4 alkyl, OH, SO2NHR2, CO2R2, CONHR2, NHCOR2, CF3 nebo CF2H;
R2 je H, Ci-C4 alkyl nebo aryl;
R3 je H nebo C1-C4 alkyl;
R4 je skupina, zvolená ze souboru, zahrnujícího:
Rs
sobě C1-C4 alkyl;
a R6 jsou nezávisle na
R7 je popřípadě substituovaný heterocyklus zvolená ze souboru, zahrnujícího:
nebo skupina,
Rg je nezávisle H, nebo C1-C4 alkyl;
R9 je halo, CN, ORx0, Cx-C4 alkyl, Cx-C4 haloalkyl, CO2R2, C0NRuRi2, CONH(Cx-C4 alkyl nebo Cx-C4 alkoxy), SR2, CSNR2, CSNRX1R12, SO2R2, SO2NRiiRX2, SOR2, NRx1Rx2, aryl, heterocyklus, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný heterocyklus nebo Cx-C4 alkyl nebo C2-C4 alkenyl popřípadě substituovaný skupinou CN;
RXo je nezávisle Cx-C4 alkyl, Cx-C4 haloalkyl, (CH2)nC3-Cs cykloalkyl, (CH2)naryl, (CH2) „heterocyklus, C3-C8 cykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou (CH2)n, aryl popřípadě substituovaný skupinou (CH2)n nebo heterocyklus popřípadě substituovaný skupinou (CH2)n;
R11 a R12 jsou nezávisle na sobě H, Čx-C4 alkyl nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářej! morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl nebo piperazinyl;
Xx je 0 nebo S;
····
- 5 X2 je nepřítomno nebo představuje přímý nebo rozvětvený alkylen s 1 až 5 atomy uhlíku;
m j e 0 nebo 1;
n j e 0, 1, 2 nebo 3;
o je 1,2,3,4,5 nebo 6;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
Předkládaný vynález také podává nový způsob výroby sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou selektivní agonisté β3 receptoru a jako takové jsou použitelné při léčení diabetů typu II a obezity a jsou také užitečné pro stimulaci β3 receptorů. Proto také předkládaný vynález předkládá způsob léčení diabetů typu II a obezity a také způsob stimulace β3 receptorů.
Navíc předkládaný vynález podává použití sloučenin obecného vzorce I pro léčení diabetů typu II a obezity a také způsob stimulace β3 receptorů.
Detailní popis vynálezu
Pro účely popisu předkládaného vynálezu, jak je zde vyložen a nárokován, jsou definovány výrazy, které následují dále. Ve svém vztahu k předkládanému vynálezu nemohou být ···· ····
- 6 následující výrazy interpretovány, ať individuálně nebo souhrnně, tak že definují struktury, které jsou nestabilní nebo je nemožné je vytvořit.
Výraz halo představuje fluor, chlor, brom nebo jód.
trifluormethyl. vázaná s vazbou
Výraz C1-C4 alkyl představuje a cyklickou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, která obsahuje od jednoho do čtyř atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, terč.- butyl a podobně. Haloalkyl je alkyl, který je substituován jedním nebo více halogenovými atomy, výhodně jedním až třemi 'halogenovými atomy. Příkladem haloalkylu je Alkoxy je alkylová skupina, kovalentně -0-. Výraz „přímý nebo rozvětvený alkylen s jedním až pěti atomy uhlíku představuje skupinu přímého nebo rozvětveného alkylenu s jedním až pěti atomy uhlíku. Rozvětvený alkylen může 'mít jedno nebo více míst větvení. Přímý nebo rozvětvený alkylen s jedním až pěti atomy uhlíku může být popřípadě nenasycený v jednom nebo více atomech uhlíku. Přímý nebo rozvětvený alkylen s jedním až pěti atomy uhlíku tedy zahrnuje alkyleny, alkenyleny a alkylideny s jedním až pěti atomy uhlíku. Příklady zahrnují methylen, ethylen, propylen, butylen, -CH (CH3) CH2-, CH (C2H5) CH2-,
CH (CH3) CH (CH3) -z -CH2C(CH3)2-, -CH2CH{CH3) cr2-l_ -C^CH3) 2CH=, CH=CHCH2-, -CH=CH- a podobně. Skupina acyl, samotná nebo v kombinaci, je odvozena od alkanové kyseliny, obsahující od jednoho do sedmi atomů uhlíku. Výraz acyl také zahrnuje skupiny odvozené od arylkarboxylové kyseliny. Výraz aryl představuje popřípadě substituovaný nebo ne substituovaný fenyl nebo naftyl. Výraz (CH2)naryl je výhodně benzyl nebo
- 7 fenyl.
Výraz popřípadě substituovaný, jak je zde používán, znamená případnou substituci jednou až třemi, výhodně jednou až dvěma skupinami, nezávisle zvolenými ze skupin halo, C1-C4 haloalkyl, hydroxy, karboxy, tetrazolyl, acyl, COOR2, CONR11R12, CONH(C!-C4 alkoxy), kyano, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, fenyl, benzyl, nitro, NRuRi2, NHCO(Ci-C4 alkyl), NHCO(benzyl), NHCO(fenyl), SR2, S (C1-C4 alkyl), OCO(Ci-C4 alkyl), S02 (NRuRi2) , SO2(Ci-C4 alkyl) nebo S02 (fenyl);
za předpokladu, že taková substituce nezničí biologickou aktivitu látky, která je definována v popisu vynálezu.
R11 a R12 jsou nezávisle na sobě H, C1-C4 alkyl nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytváří morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl nebo piperazinyl.
Výraz heterocyklus představuje stabilní, popřípadě substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený kruh tvořený pěti nebo šesti atomy, přičemž uvedený kruh obsahuje od jednoho do čtyř heteroatomů, které jsou totožné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího síru, kyslík a dusík; a pokud kruh obsahuje dva sousedící uhlíkové atomy, pak sousedící uhlíkové atomy mohou být strukturovány tak, že vytváří skupinu vzorce -CH=CH- za předpokladu, že (1) pokud heterocyklický kruh obsahuje pět atomů, pak mezi heteroatomy není více než dva atomy síry nebo dva atomy kyslíku, ale ne obojí; a (2) pokud heterocyklický kruh obsahuje β atomů a je aromatický, síra ani kyslík nejsou přítomny. Heterocyklus může být připojen k libovolnému atomu uhlíku nebo dusíku, který dovoluje vytvoření stabilní struktury.
- 8 Heterocyklus může být popřípadě substituovaný. Příklady heterocyklu zahrnují pyrazol, pyrazolin, imidazol, isoxazol, triazol, tetrazol, oxazol, 1,3-dioxolon, thiazol, oxadiazol, thiadiazol, pyridin, pyrimidin, piperazin, morfolin, pyrazin, pyrrolidin, piperidin, oxazolidon, oxazolidindion, imidazolidinon. Výraz štěpitelná skupina je v popisu vynálezu používán způsobem, známým odborníkům. Obecně je štěpitelná skupina libovolná skupina nebo atom, které zvyšují elektrofilitu atomu, ke kterému jsou vázány, pro přemístění. Výhodné štěpitelné skupiny jsou pnitrobenzensulfonát, triflát, mesylát, tosylát, imidát, jodid. Výraz farmaceuticky účinné zde používán,, představuje množství chlorid, bromid a množství, jak je sloučeniny podle vynálezu, které je schopno stimulovat β3 sloučeniny, podávaná pochopitelně určena receptory u savců. Konkrétní dávka podle předkládaného vynálezu bude vzhledem ke konkrétním okolnostem, týkajícím se pacienta, v to počítaje podávanou sloučeninu, způsob podávání, konkrétní stav, který je léčen a další podmínky.
Výraz jednotná dávková forma se vztahuje k fyzikálně diskrétním jednotkám , vhodným jako jednotkové dávky pro lidské subjekty a další savce, přičemž každá jednotka obsahuje předem dané množství =aktivní . látky,_..__vypočt_ené_ tak, aby vyvolalo požadovaný léčebný účinek a doplněné vhodným farmaceutickým nosičem.
Výraz léčení,, jak je zde používán, popisuje zacházení a péči o pacienta za účelem zvládnutí jeho nemoci, stavu nebo poruchy a zahrnuje podávání sloučeniny podle předkládaného • 99·
- 9 vynálezu za účelem prevence vypuknutí symptomů nebo komplikací nebo za účelem odstranění nemoci, stavu nebo poruchy.
Výraz selektivní znamená preferenční agonismus k β3 receptorům vzhledem k agonismu k βι receptorům nebo β2 receptořům.
Obecně sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují minimálně dvacetinásobný (a výhodně padesátinásobný) rozdíl v dávkování, vyžadovaném k tomu, aby se chovaly jako agonista β3 receptorů ve srovnání s dávkou, potřebnou k tomu, vzhledem k βι a β2 receptorům, měřeno podle Functional Agonist Assay. Sloučeniny podle vynálezu vykazují tento rozdíl pro velké rozmezí dávek. β3 selektivní sloučeniny se tedy chovají jako agonisté pro β3 receptory při daleko menších koncentracích s nižší toxicitou, danou jejich minimálním agonismem k ostatním receptorům.
Jak bylo uvedeno výše, předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I.
Výhodné sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce Ia:
(Ia)
* 4
-10I
I 4 1 ··· · ve kterém:
Ri je F, OH, -SO2NR2, -NHCOR2 nebo CF2H;
R? je
R^
Rg je nezávisle H, halo nebo Οχ-Ο4 alkyl;
R9 je ORio, tetrazolyl, CONR3.1R12 nebo SO2NRnRi2;
R10 je (CH2)naryl, (CH2) nheterocyklus, přičemž uvedený aryl nebo heterocyklus je popřípadě substituovaný tetrazolylem, CN, CO2R2, CONRhRi2 nebo SO2NRhRi2;
R11 a Ri2 jsou nezávisle na sobě H, Ci-C4 alkyl nebo společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, vytváří morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl nebo piperazinyl;
X2 je alkylen s jedním až dvěma atomy uhlíku;
n je 0, 1, 2__nebo J3;__________ _ = _______ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodné sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce Ib:
-11···· ·♦ ···· ·· ·· • · ·♦ * ·· ·· • · · · · · · · ·· ·<·· · · » ···· · ···· · · · · • ·· ·· ··· ♦ · ··
:ib)
Η ÍCH2).;.
Η ve kterém : .
Ri je F, -SO2NR2, -NHCOR2 nebo CF2H;
R7 je popřípadě substituovaný heterocyklus nebo
R8 je nezávisle H, halo nebo C1-C4 alkyl;
Rg je ORiOř CONR11R12 nebo SO2NRnRi2;
R10 je nezávisle (CH2)naryl, (CH2) nheterocyklus, přičemž uvedený aryl nebo heterocyklus jsou popřípadě substituované tetrazolylem, CN, CO2R2, CONR11R12 nebo SO2NRnRi2;
R11 a R12 jsou nezávisle na sobě H, C1-C4 alkyl a nebo společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány vytvářejí morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl nebo piperazinyl;
Xi j e 0 nebo S;
n je 0, 1, 2 nebo 3;
-12·»·· o je 1,2,3,4, 5 nebo 6;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
Další výhodné sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce Ic:
ve kterém :
Rx je F, -SO2NR2, -NHCOR2 nebo CF2H;
Rg je ORio, CONR11R12, SO2NRiiRi2, SOR2, NRuRi2, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný aryloxy nebo popřípadě substituovaný heterocyklus;
Rlo je (CH2)naryl, (CH2) nheterocyklus, přičemž uvedený aryl ... . nebo heterocyklus j e popřípadě substituovaný .. cetrazolylem,
CONR11R12 nebo SO2NRnRi2;
R11 a Ri2 jsou nezávisle na sobě H, C1-C4 alkyl a nebo společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány vytvářejí morfolinyl, piperidinyl nebo piperazinyl;
00 • 000
-13• 0' ····
0 · · · · ·
0 0 0
0 0
Xi je O nebo S;
m je 0 nebo 1;
n je 0, 1, 2 nebo 3;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
Obzvláště výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce la, Ib nebo Ic, ve kterém R9 je CONH2 a ORio, ve kterém R10 je popřípadě substituovaný aryl, obzvláště fenyl nebo popřípadě substutituovaný heterocyklus, obzvláště pyridin.
Další výhodné sloučeniny zahrnují následující sloučeniny:
(všechny isomery:) 5-(3-(2-hydroxy-3-(2-fluorfenyloxy)propylamino)-2-methylbutyl)-thiofen-2-sulfonamid (všechny isomery:) 5-(2-fluor-4-(3-(2-hydroxy-3-(2fluorphenyloxy)-propylamino)-2-methylbutyl)-fenyl) -1Htetrazol (všechny isomery:) 4-(3-(2-hydroxy-3-(3-hydroxyfenyloxy)propylamino)-2-methylbutyl)benzamid (všechny isomery:) 4-(3-(2-hvdroxy-3-(2-fluorofenyloxy)propylamino)-2-methylbutyl)-3-methylbenzamid (všechny isomery:) 4-(3-(2-hydroxy-3-(3-acetylaminofenyloxy)-propylamino)-2-methylbutyl)benzamid.
·· ··
-14Vzhledem ke kyselým částem svých molekul zahrnují některé sloučeniny obecného vzorce I také farmaceuticky přijatelné adiční sole bází. Takové sole zahrnují sole odvozené od anorganických bází jako jsou amonné hydroxidy a hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, uhličitany a kyselé uhličitany a podobně, a podobně, stejně tak jako soli odvozené od bázických organických aminů jako jsou alifatické a aromatické aminy, alifatické diaminy, hydroxy alkaminy a podobně. Takové báze, užitečné při přípravě solí podle předkládaného vynálezu tedy zahrnují hydroxid’ ammonný, uhličitan draselný, kyselý uhličitan sodný, hyroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin, ethanolamin a podobně.
Vzhledem k bázickým částem svých molekul mohou některé sloučeniny obecného vzorce I také existovat jako farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin. Kyseliny běžně používané pro vytváření takových solí zahrnují anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, stejně tak jako organické kyseliny jako je kyselina paratoluensulfonová, methansulfonová, šťavelová, parabromfenylsulfonová, uhličitá, jantarová, citrónová, benzoová,_octová a_ podobné anorganické a organické kyseliny. Takové farmaceuticky přijatelné soli tedy zahrnují síran, pyrosíran, kyselý síran, siřičitan, kyselý siřičitan, fosforečnan, monohydrofosforečnan, dihydrofosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, propionan, decanoát, kaprylát, akrylát, mravenčan, isomáselnan, heptanoát, propiolan, šťavelan, malonan, ·· 44
4 ·
-15···♦ ·· · · · 4 ···· · • « 4 4 4 4 · ·· ··· ·· · jantaran, suberan, sebakan, fumaran, maleinan, 2-butin-l,4dioát, 3-hexin-2,5-dioát, benzoan, chlorbenzoan, hydroxybenzoan, methoxybenzoan, ftalan, xylensulfonan, fenýlacetát, fenylpropionan, fenylbutyrát, citran, mléčnan, hippuran, β-hydroxybutyrát, glycolan, maleinan, vínan, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandlan a podobné soli.
Je známo, že mohou existovat různé stereoisomické formy sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny mohou být připraveny jako racemáty a mohou být výhodně používány v této formě. Proto racemáty, individuální enantiomery, diastereomery nebo jejich směsi tvoří část předmětu předkládaného vynálezu. Pokud není specifikováno jinak, pokud je sloučenina popsána nebo zmiňována, pak do uvedeného popisu nebo reference spadají všechny racemáty, individuální enantiomery, diastereomery nebo jejich směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou získány způsobem, popsaným v následujících Schématech a v příkladech.
-16flflflfl ·♦ ···· flfl ··
4 4 4 · · · · fl 4 4 444 · · ·· «44 4 4 · 44 · fl fl • fl·· · ··· ·· 44 ··· ·· ··
Schéma I
(II) (III)
Ve Schématu I mají Rx, Rx' a R4 stejný význam, jako bylo popsáno výše. Reakce, znázorněná ve Schématu I je prováděna za podmínek známých ze stavu techniky pro aminaci epoxidů. Například epoxid (II) může být' kombinován s aminem (III) v alkoholu, výhodně v ethanolu, při teplotě reakční směsi v rozmezí od pokojové teploty do teploty zpětného toku. Výhodně je reakce prováděna za podmínek obecně popsaných v Atkins a kol., Tetrahedron Lett., 27:2451 (1986). Tyto podmínky přítomnosti rozpouštědle· zahrnují smíchání reagentů v trimethylsilylacetamidu v polárním aprotickém jako je acetonitril, dimethylformamid (DMF), aceton,' dimethylsulfoxid (DMSO), dioxan, diethylenglykol methylether (diglyme), tetrahydrofuran (THF) nebo další polární aprotická rozpouštědla, ve kterých jsou reagenty rozpustné. Výhodně je rozpouštědlem DMSO. Reakce je prováděna při teplotách v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku. Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být připraveny novou kombinační/paralelní syntézou. Tato syntéza je popsána ve Schématu II.
·· ···· • · • ··· • ···· ·· ·
-17··· «· «· «·· ·· • · ·
Β · ·· ··· · · • · · ·· ··
0=R,
Vzorec I (V) :iv)
V Schéma II, Rx, Ri' , R2, a R4 mají stejný význam jako bylo popsáno výše. Reakce podle Schématu II je výhodně prováděna skleněné nádobky: methanol, DMF, (IV) a keton (V) .
přidáním následujících složek do nereaktivní rozpouštědlo jako je methylenchlorid nebo acetonitril, amin
Roztok je protřepáván, aby se umožnilo vytváření iminu a je na něj působeno borohydridovou pryskyřicí Amberlite IRA400 (Aldrich). Suspenze je protřepávána dalších 24 hodin pro redukci na sekundární amin. Do nádobky byla přidána benzaldehydová, methylenchloridově a polystyrénově vázaná pryskyřice (Frechet, J.M. a kol., J. Am Chem. Soc. 93:492 (1971) aby se zachytil přebytek výchozího primárního aminového materiálu. Suspenze byla protřepávána, výhodně po jednu noc. Suspenze je potom filtrována přes bavlněnou látku a reziduální pevná látka je promývána methanolem. Odpaření v proudu vzduchu, následované sušením po několik hodin při teplotě okolí ve vakuové peci dalo požadovaný produkt potřebné čistoty. ...... .............-=^-·· · ·
Modifikace Schématu II je nutná, pokud je použita hydrochloridová sůl aminu. Přidání pryskyřičné báze k reakční směsi před redukcí nebo vychytáváním dovoluje postup požadované reakce. Vytváření iminu použitím hydrochloridové
-18soli aminu, aldehydu nebo ketonu a pryskyřičné aminové báze může být prováděno s využitím dvou různých pryskyřic: póly(4-vinylpyridin), komerčně dostupné od společnosti Aldrich, a pryskyřice (VIII), syntetizované Merrifieldovou reakcí pryskyřice s piperidinem (Schéma Ha) :
Schéma Ha
Ve Schématu Ha je PS polystytren. Jak póly(4- vinylpyridin) a pryskyřice (VIII) způsobují vytváření iminu.
Schéma II může také být prováděno použitím tradičních technik. Redukční aminace, popsaná ve Schématu II jsou dobře známy ze stavu techniky. Jsou typicky prováděny smícháním aminového a ketonového výchozího materiálu v rozpouštědle a přidáním redukčního činidla. Rozpouštědla typicky zahrnují nižší alkoholy, DMF a podobně. Může být použito široké spektrum redukčních činidel, nejčastšji jsou používány borohydrid sodný a kyanoborohydrid sodný. Reakce je obvykle prováděna při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku rozpouštědla. Produkty jsou isolovány způsoby· dobře známými ze stavu techniky.
Řada ketonových a aminových výchozích materiálů, používaných ve Schématu II, může být připravena technikami dobře známými a uznávanými ze stavu techniky. Syntéza dalších výchozích
materiálů je obecně popsána ve Schématu III a Schématu IV.
Schéma III
(IX)
Ve Schématu III, Xi, Ri' a Rx mají stejný význam jako bylo definováno výše ekvimolární množství aromatických sloučenin (Sloučenina IX) a (2S)-(+)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonát (Sloučenina X) byly rozpuštěny v inertním rozpouštědle jako je aceton bylo na ně působeno 1,1 ekvivalenty nereaktivní látky zachycující kyseliny, jako je K2CO3. Suspenze potom byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 16-20 hodin za mícháni. Ro zpou štědlo bylo odst raněno za.....vakua. Rez i duum : bylo rozděleno do chloroformu nebo jiného organického rozpouštědla a vody. Organická fáze byla sušena na Na2SO4 a koncentrována ve vakuu, čímž se získal epoxid (XI) dostatečné čistoty(> 95 %) a výtěžku (85-100 %).
Epoxid (XI) byl rozpuštěn v alkoholu, výhodně methanolu, a
-20• · · ·
bylo na něj působeno jedním ekvivalentem dibenzylaminu. Roztok byl výhodně míchán při teplotě zpětného toku po tři až čtyři hodiny a potom ochlazen na teplotu okolí. Přibližně 10 ekvivalentů mravenčanu ammonného potom bylo přidáno do baňky, následováno 10 % paládiem na uhlíku a suspenze byla intenzívně míchána při teplotě zpětného toku po 20-45 minut. Reakční směs potom byla filtrována přes Celíte, koncentrována ve vakuu na minimální objem a bylo na ní působeno 1,1 ekvivalenty 1,0 M bezvodého roztoku HCl v etheru. Roztok byl koncentrován do sucha. Pevné reziduum s pentanem, což dalo produkty dostatečné %) a výtěžku (60- 100 %). Pokud je to požadováno, další čistění může být prováděno přechodem přes slabou vrstvu oxidu křemičitého s vymýváním CHC13, potom 95:5 CHCl3/MeOH a potom 25:5:1 CHCl3/MeOH/NH4OH.
bylo rozetřeno čistoty (> 97
Alternativně se na epoxid (XI) působí roztokem methanolu, nasyceného plynným amoniem, míchaným při teplotě okolí v uzavřené trubici po dobu 16 hodin. Tento roztok je potom odpařen a reziduum podrobeno standardnímu čistění, jako je sloupcová chromatografie nebo rekrystalizci. HCl sůl je potom popřípadě vytvořena přidáním plynného HCl etheru.
Rearkce_podle ^Schématu _ J_IIje dále popsána _v_ Beedle a kol., U,S. patent 5,013,761 v referencích tam citovaných. U.S. patent 5,013,761 je zde zahrnut jako reference. Ketonové složky, použitá ve Schématu II, které jsou buď neznámé nebo komerčně dostupné jsou připraveny podle následujícího Schématu IV.
-21Schéma IV
HO
Rr (XIII;
Br — X- -R(xiv;
PVe Schématu IV jsou X2, R4, bylo popsáno výše. R4 je Reakce popsaná ve Schématu
R5, R6, a R7 jsou stejné, jako výhodně n-substituovaný fenyl. IV je označovaná jako Heckova reakce a je popsána v A.J. Chalk a kol., J. Org. Chem., 41:
1206 (1976). Reakce je dosaženo působením arylpaladiového sloučeninu (XII). Arylpaladiový reagent je šitu působením paladium-triarylfosfinového komplexu na sloučeninu (XIV). Reakce se obecně provádí za podmínek, známých ze stavu techniky.
reagentu vytvořen na in
Další provedení předkládaného vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který zahrnuje:
V kroku 1 reakci epoxidu obecného vzorce II
s aminem obecného vzorce (B) R·' (III);
a v kroku 2, reakci produktu z kroku 1 pro vytvoření adiční soli kyseliny.
Výchozí materiál pro sloučeniny popsané ve Schématech I, II, III, a IV jsou buď komerčně dostupné, známé ze stavu techniky nebo mohou být připraveny metodami, známými ze stavu techniky nebo zde popsanými.
Příklady provedení vynálezu není
Následující příklady a přípravy jsou podávány pouze za účelem další ilustrace vynálezu. Rozsah předmětu vynálezu tvořen pouhým souhrnem uvedených příkladů.
následujících příkladech a přípravách jsou teplota tání, nukleární magnetické resonanční spektrum, hmotové spektrum, vysokotlaká kapalinová chromatografy na silikagelu, plynová chromatografie, N,N-dimethylformamid, paládium na uhlíku, tetrahydrofuran, ethylacetát, chromatografie na tenké vrstvě a elementární analýza označovány t.t., NMR, MS, HPLC, GC, DMF, Pd/C, THF, EtOAc, TLC, respektive EA. Výrazy EA, NMR, a MS ukazují data, která jsou konzistentní s požadovanou strukturou . ...
• ·
Příprava 1 (S)-3-(2—fluorfenyl)-1,2-epoxypropan
Na roztok 2-fluorfenolu (865 mg, 7.72 molu) a (2S)-(+)glycidyl-3- nitrobenzensulfonátu (2.0 g, 7.72 mmolu) v 50 ml acetonu bylo působeno 1,1 ekvivalenty K2CO3 (1.17 g, 8.5 mmolu) a směs byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Suspenze byla ochlazena na teplotu okolí, pevné složky byly filtrovány a filtrát byl koncentrován ve vakuu do sucha. Vzniklé pevné látky byly rozděleny do chloroformu a vodu a vodná vrstva jednou extrahována chloroformem. Organické vrstvy byly sloučeny a sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány ve vakuu, což dalo bezbarvý olej, který pomalu krystalizoval při 0 °C na 1,11 g (86%) bílých jehliček. TLC (Rf = 0,5, CHCI3) a NMR ukázaly čistotu >95%, takže materiál byl používán bez dalšího čistění.
Příprava 2 (S)-3-(2-fluorfenyloxy)-2-hydroxypropylammonium chlorid
S-3-(2-fluorofenyl)-1,2-epoxypropan rozpuštěno v 50 ml methanolu (1.08 g, 6.4 mmolu) bylo bylo na ně působeno • · · ·
-24• · · · · dibenzylaminem (1,23 ml, 8,4 mmolu, d=l, 026). směs byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí. Byl přidán velký přebytek amonia (3.0 g, 47.6 mmolu), následovaný 10 % paládiem na uhlíku (350 mg) a suspenze byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu 45 minut. Po ochlazení suspenze byla reakční směs bylo filtrována přes Celíte a filtrát koncentrován ve vakuu, což dalo bezbarvý olej . Olej byl znovu rozpuštěn v 10 ml methanolu, bylo na něj působeno 1.0 M bezvodým roztok HCl v etheru (7.0 ml, 7 mmolu) a byl sušen ve vakuu. Reziduum bylo rozetřeno v pentanu a pevná látka byla filtrována, což dalo 1.4 g (99%) suchého bílého prášku. NMR. EA.
Příprava 3 (S)-3-(2-fluorfenylthio)-2-hydroxypropylamin
(2s)-(+)-glycidyl-3-nitrobenzensulfonát (3,0 g, 11,6 mmolu) a uhličitan draselný (1,8 g, 13 mmolu) v acetonu (50 ml) bylo probubláváno dusíkem po dobu 5 minut. 2-fluorthiofenol (1.5 g, 11.6 mmolu) bylo přidáno a směs byla míchána při teplotu okolí pod dusíkovou atmosférou po dobu 4 hodin. Aceton bylo odstraněn ve vakuu a reziduum bylo rozděleno do vody/ethylacetátu. organická vrstva byla sušena (MgSOí) a koncentrována, což dalo 1.6 g (75 %) meziproduktu ve formě epoxidu jako bezbarvého oleje, který byl používán bez dalšího čistění.
-25Epoxidový meziprodukt (1.2 g, 6.5 mmolu) bylo rozpuštěn v methanolu (10 ml) a ochlazen na 0°C v ledové lázni. Roztok byl saturován plynným amoniem a reakční nádoba byla uzavřena a ponechána při míchání při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční prostředí bylo otevřeno při teplotě 0 °C a amonium bylo ponecháno odpařit se dříve než byla směs koncentrována ve vakuu. Reziduum bylo čištěno mžikovou chromatografií na silikagelu s použitím 25:5:1 CHC13: MeOH: NH4OH, což dalo 980 mg bezbarvého oleje (75 %), který rychle krystalizoval ve vakuu, což dalo bílou pevnou látku, teplota tání 50-53 °C. NMR. MS. EA.
Příprava 4
4-[(2-oxocyklohexyl)methyl]benzonitril
Směs methylcyklohexanon-2-karboxylátu (11.0 g, 70 mmolu, od Fluka), a-brom-p-tolunitrilu (12.3 g, 63 mmolu) a uhličitan draselný (10.5 g, 76 mmolu) v THF (200 ml) bylo zahříváno při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin. Postup reakce bylo sledovaný pomocí GC. Reakční prostředí bylo zředěno vodou a THF bylo odstraněno za sníženého tlaku. Vodná část byla extrahována pomocí EtOAc, sušena (MgSO4) , což dalo 19.3 g bílé pevné látky, která byla 74% čistá na základě plynné chromatografie. Pevná látka byla rekrystalizována z hexanu/EtOAc což dalo 7.75 g bílých krystalů, které byly 100% čisté na základě GLC. Druhá dávka 3.65 g byla získána
-26···· přidáním více hexanu do filtrátu. Celkově bylo získáno 11,4 g (67 %) 1-[(4-cyanofenvl)methyl]-l-methoxykarbonyl-2oxocyklohexan karboxylátu, teplota tání 82-84 °C. NMR. MS.
Pod dusíkovou atmosférou byla zahřívána směs l—[(4— kyanofenyl)methyl]-1-methoxykarbonyl-2-oxocyklohexan karboxylátu (7.6 g, 28 mmolu), kyanidu sodného (2.1 g, 42 mmolu) a DMSO (100 ml) na teplotu 115 °C po dobu 1.5 hodiny. Postup reakce byl monitorován GLC. Reakční prostředí bylo ochlazeno a rozděleno do vody, EtOAc a solanky. Organická vrstva byla promývána vodou a sušena . (MgSO4) . Po koncentraci byl hrubý produkt získán jako světle hnědý olej. Čistění filtrací (200 g silikagelu, 15% EtOAc/hexan) dalo 2.3 g (55 %) produktu jako bezbarvý oleje. NMR. MS.
Příprava 5
4-[(2-oxocyklohexyl)methyl]benzamid
mmolu) byl ochlazen v ledové lázni. Byl přidán pevný K2CO3 (500 mg) a okamžitě poté byl přidán 30% H2O2 (3 ml) . Po 20 minutách ukázala TLC (3/7 EtOAc/hexan), že zůstaly stopy výchozího materiálu. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční prostředí bylo mícháno při teplotě okolí po dobu 1 hodinu. Reakční směs byla zředěna 500 ml vody a bílá pevná látka byla odebrána a sušena, což dalo 2,44 g (90%) požadovaného amidu. Produkt byl rekrystalizován z 1/9 EtOAc/hexan, což
dalo 2,02 g titulního produktu ve formě bílých krystalů, teplota tání 167-170 °C. NMR. MS.
Příprava 6
2-tetralon-6-karboxylová kyselina, ethylen ketal
6-brom-2-tetralon (2,0 g, 3,39 mmolu) bylo rozpuštěno v toluenu (50 ml) a bylo na ně působeno přebytkem ethylenglykolu (4,88 ml, 88,9 mmolu) a katalytickou ptoluensulfonovou kyselinou (15 mg) . Roztok bylo mícháno při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin a voda byla z reakční směsi odstraněna použitím Dean-Starkova kondenzátoru. Po ochlazení na teplotu okolí byl toluenový roztok promýván 2 x IN NaOH, 1 x vodou, 1 x solankou, sušen nad Na2SO4 a koncentrován ve vakuu, což dalo 2,23 g (93 %) 6-brom-2tetralon ethylen ketalu ve formě hnědého oleje, který byl používán bez dalšího čistění.
6-brom-2-tetralon ethylen ketal (2,2 g, 8,15 mmolu) bylo rozpuštěno v bezvodém THF (30 ml), ochlazeno na teplotu -78 °C a bylo na něj působeno terč.-butyllithiem (12.05 ml, 20.4 mmolu, 1.7 M v pentanu) pod dusíkovou atmosférou. Po míchání po dobu 30 minut, byl reakční směsí ponechán procházet bezvodý oxid uhličitý po dobu 20 minut při teplotě
-78 °C, Suspenze byla potom ponechána ohřát _se na Jteplotu okolí. Roztok byl propláchnut vodou a okyselen pomocí IN HC1, potom extrahován 2 x EtOAc. Organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány ve vakuu, což dalo slabě hnědý olej. Olejovité reziduum bylo naneseno na kolonu mžikové sloupcové chromatografie, obsahující oxid křemičitý a vymýváno 30%-50% EtOAc v hexanu, ·*·· · · • 4 4
-28• 9
4· což dalo 2-tetralon-6-karboxylovou kyselinu, ethylen ketal 1.06 g (55 %), pomalu krystalizující pevnou látku. NMR. MS.
Příprava 7
2-tetralon-6-karboxamid
2-tetralon-6-karboxylová kyseliny, ethylen ketal (395 mg, 2.07 mmolu) bylo společně rozpuštěno v CH2CI2 (50 ml) s Nhydroxysukcinimidem (260 mg, 2.76 mmolu) při O °C a bylo na ně působeno mírným přebytkem 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (502 mg, 2.50 mmolu). Směs byla ponechána ohřát se na teplotu okolí po dobu 30 minut, v průběhu této doby se vytvořil jemný bílý precipitát. Byl přidán chlorid amonný (333 mg, 6.23 mmolu) a triethylamin (1,58 ml, 12,5 mmolu, d=0.797) a roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Suspendovaná močovina a soli byly odfiltrovány a roztok byl koncentrován ve vakuu, což dalo bezbarvý olej . Olej byl nanesen na kolonu mžikové sloupcové chromatografie, obsahující oxid křemičitý a vymýván 50-100 % EtOAc v hexanech, což dalo 250 mg. (64%). 2-tetral.on-6-karboxamidu, . ethylen ketal, ve formě bílé pevné látky, čisté podle NMR, TLC.
2-tetralon-6-karboxamid, ethylen ketal (250 mg, 1.07 mmolu) a katalytická p-toluensulfonová kyselina byly míchány v acetonu (50 ml) při teplotě okolí po dobu 48 hodin. Těkavé
látky byly odstraněny ve vakuu a reziduum rozetřeno v ethylacetátu. Pevné látky byly filtrovány, promývány a sušeny, což dalo 77.5 mg (38 %) 2-tetralon-6-karboxamidu ve formě bílého prášku, čistého podle NMR, TLC, MS.
Příprava 8 l-tetralon-6-morpholinamid
2-tetralon-6-karboxylová kyselina, ethylen ketal (395 mg, 2.07 mmolu) bylo společně rozpuštěno v CH2CI2 (50 ml) s Nhydroxysukcinimidem (260 mg, 2,76 mmolu) při teplotě 0 °C a bylo na ně působeno mírným přebytkem 1,3dicyklohexylkarbodiimidu (502 mg, 2.50 mmolu). Směs byla ponechána ohřát se na teplotu okolí po dobu 30 minut, v průběhu této doby se vytvořil jemný bílý precipitát. Byl přidán morfolin (0,91 ml, 10,4 mmolu, d=0.998) a roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Suspendovaná močovina byla odfiltrována a roztok byl koncentrován ve vakuu, což dalo bezbarvý olej. Olej byl nanesen na kolonu .mžikové sloupcové__chromatograf ie, obsahuj lei oxid křemičitý
·' - ----------....--- ------- | --... -r-.. _ =- · | -::777=: .- λ·.= ==.---j -tt- j:: - ,-r =-=: | ·----*. |
a vymýván 50-100 % EtOAc v | hexanech, | což dalo 323 mg | (53 %) |
l-tetralon-6-morfolinamidu, | ethylen | ketalu, jako | pomalu |
krystalizující pevné látky, | čisté podle NMR, TLC. | ||
2-tetralon-6-morfolinamid, | ethylen | ketal (323 mg, | 1,06 |
mmolu) a katalytická p-toluensulfonová kyselina byly míchány ·««»
v acetonu (50 ml) při teplotě okolí po dobu 48 hodin. TLC ukázala směs 2-tetralon-6-morfolinamidu, ethylen ketalu a požadovaného produktu, takže roztok byl zahříván při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Těkavé látky byly odstraněny ve vakuu a reziduum bylo naneseno na kolonu mžikové sloupcové chromatografie, obsahující oxid křemičitý a vymýváno 50-100 % EtOAc v hexanech, což dalo 27 mg (10 %) 2tetralon-6- morfolinamidu, pomalu krystalizující pevné látky, čisté podle NMR, TLC. MS.
Příprava 9
5-[2-fluor-4-(2-methyl-3-oxobutyl)-fenyl]-tetrazol
F
O
4-bromo-2-fluorbenzonitril (5.3 g, 26.5 mmolu) a 3-methyl-3buten-2-ol (3.5 g, 40 mmolu) bylo rozpuštěno v Nmethylpyrrolidinonu (30 ml) a bylo na něj působeno katalytickým paládium diacetátem (115 mg, 0.5 mmolu), tris(o-tolyl)-fosf inu (300 mg, 1.0 mmolu) a NaHCO3 (2.7 g, 32 mmolu) . Směs byla míchána při 120 °C po dobu jedné hodiny. Roztok byl ochlazen na teplotu okolí a byl rozdělen do H2O/ethylacetát, sušen (MgSO4) a koncentrován 1 ve = vakuu. = Reziduum bylo naneseno na kolonu sloupcové chromatografie, obsahující oxid křemičitý a vymýváno 4:1 hexan/ethylacetátem, což dalo 2.3 g slabě žlutého oleje (43%).
Olej (1,3 g, 6,3 mmolu) byl rozpuštěn v DMF (30 ml) a bylo • fl »· • · «
-31···· flfl flflflfl • · · · ι · · · · · · * ··· · flfl flflfl · fl · · • fl « flfl ·· na něj působeno azidem sodným (455 mg, 7 mmolu) a chloridem amonným (375 mg, 7 mmolu) a směs byla míchána při teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a rozdělena do 3N NaOH/diethyletheru. Vodná vrstva byla okyselena koncentrovanou HCl a ochlazena a potom extrahována diethyletherem, sušena (MgSO4 a koncentrována ve vakuu, což dalo slabě hnědý olej. Reziduum bylo naneseno na kolonu sloupcové chromatografie, obsahující oxid křemičitý a vymýváno 25:5:1 CHCl3/MeOH/NH4OH, což dalo 140 mg bílé pevné látky (9 %) .
Příprava 10
5-(2-methyl-3-oxobutyl)-thiofen-2-sulfonamid
so2nh2 rozpuštěno v Kina ně působeno
5-bromthiofen-2-sulfonamidu (5.2 g, 21,5 mmolu) a 3-methyl3-buten-2-ol (2.8 g, 32,2 mmol) bylo methylpyrrolidinonu (40 ml) a bylo katalytickým paladium diacetátem (96 mg, 0.43 mmolu), tris(o-tolyl)-fosfinem (262 mg, 0.86 mmolu) a NaHCO3 (2.2 g, 25.8 mmolu). Směs byla míchána při teplotě 160 °C po dobu 48 hodin. TLC ukázala, že v té době reakce byla dokončena zhruba na 50%. Roztok byl ochlazen na teplotu okolí rozdělen do H20/ethylacetátu, sušen (MgSO4) a koncentrován ve vakuu, což dalo tmavě hnědý olej . sloupcové chromatografie,
Residuum bylo naneseno na kolonu obsahující oxid křemičitý a vymýváno 2:3 hexan/ethyl acetátem, což dalo 220 mg slabě hnědého oleje (4,1 %).
··
0 · <
0·· ·000 ·
0 0 ·· ··
-32···· ···· • · • ··· • · · 0 ·
0 0 0 · «·· 00 0· ···
Příprava 11
4-(2-methyl-3-oxobutyl)benzamid o
4-bromobenzonitrilu (9.1 g, 50 mmolu) a 3- methyl-3-buten-2ol (6.5 g, 7 5 mmolu) byly rozpuštěny v Nmethylpyrrolidinonu (40 ml) a bylo na ně působeno katalytickým paladium diacetátem (225 mg, 1.0 mmolu), tris(o-tolyl)-fosf inem (610 mg, 2.0 mmolu a NaHCC>3 (5.0 g, 60 mmolu) . Směs byla míchána při teplotě 120 °C po dobu tří hodin. Roztok byl ochlazen na teplotu okolí a rozdělen do H2O/ethylacetátu, sušen (MgSO4) a koncentrován ve vakuu. Residuum bylo naneseno na kolonu sloupcové chromatografie, obsahující oxid křemičitý a vymýváno 3:1 hexan/ethylacetátem, což dalo 6.2 g slabě žlutého oleje (66%) .
Olej (4.6 g, 24.6 mmolu) byl rozpuštěn v DMSO (20 ml) a bylo na něj působeno K2CO3 (1.0 g) a H202 (6 ml, 30 % hmotnostně) abyl= míchán při teplotě 0 °C po dobu 10 minut. 'Reakční směs byl zředěna 500 ml vody a nasycena NaCl a potom extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu, což dalo bílou pevnou látku. Pevná látka byla rekrystalizována z 1:1 ethylacetátu/hexanu, což dalo 3.22 g a bílé pevné látky (64%). Teplota tání 112-115 °C.
Následující sloučeniny byly připraveny způsobem analogickým Schématům a/nebo Přípravám uvedeným výše nebo způsobem podle ·♦ ···
Struktura | 1.1. | výtěžek | Potvrzeno | ||
NMR | M.S. | ||||
(4-(1-methy1 - 3 oxobuty1) f eny1) methanenxtril Příprava 12 | CN | Olej | 44% | X | X |
4- (l-methyl-3oxobutyl) benzamid Příprava 13 | CONH, | 127-9 | 95% | X | X |
4-(3-oxocyklohexy1) benzonitril Příprava 14 | z 0 7 0 | 66-69 | 36% | X | X |
4 - (2 -metby 1 - 3 oxobuty1) benzonitril Příprava 15 | ch3 | olej | 66% | X | X |
4 - (1,2-dimethyl-3oxobutyl) benzamid Příprava 16 | o ch, /γ\Γ^~ΟΟΝΗί CH3 | 100102 | 90% | X | X |
4-(3-oxoc yklohexy1) benzamid Příprava 17 | HjNOC CjZ | 188-91 | 42% | X | X |
4-(3oxocyklopenty1) benzamid Příprava_____ 18_______ | 0 | 203-4 | 43% | X | X |
4-(1,i-diroethy1-3 oxobutyl) benzamid Příprava 19 | 106-8 | 61% | X | X | |
4- (2oxocyklohepty1methyl) benzonitril Příprava 20 | //O·™ | olej | 54% | X | X |
- 34 ··«
4-(2,2-dimethyl-3 oxobutyl) benzonitril Příprava 21 | Olej | 72% | X | X | |
4 - (2,2-dimethyl-3oxobutyl) benzamid Příprava 22 | tCO-“’ | 127131 | 62% | X | X |
5-(2-methyl-3oxobutyl)-2thio f en sulfonamid Příprava 23 | o | Olej | malý | X | X |
4-( (2oxocykloheptyl) methyl)benzamid Příprava 24 | 132-4 | 88% | X | X | |
4-((2oxocyklopentyl) methyl) benzonitril Příprava 25 | čnx | Olej | 62% | X | X |
4-((2oxocyklopenty1) methyl)benzamid Příprava 26 | o % conh2 | 138142 | 81% | X | X |
4-((2oxocyklohexyl) methyl) benzonitril Příprava 27 | άυ CN | olej | 55% | X | X |
4- ( (2oxocyklohexy 1 U „ methyl)benzamid Příprava 28 | O CONHj | 167-70 | 90% | X | X |
2- fluoro-4-(2methyl3- oxobutyl) benzonitril Příprava 29 | F o | Olej | 42% | X | X |
2-fiuoro-4-(2methyl-3-oxobuty1) benzainid Příprava 30 | F \VO-conh= o | 112-15 | 93% | X | X |
5-(2-methyl-3oxobutyl} -2morfolinosulfonyl) -thiof en Příprava 31 | Olej | 15% | X | X | |
3-methyl-4-(2me thy1-3-oxobuty1) benzonitril Příprava 32 | o ch3 >h3c | Olej | 64% | X | X |
(3-methyl-4-(2methyl-3-oxobuty1) benzainid Příprava 33 | o 1 /7 CONHj ch3^— h3cz | 105-7 | 71% | X | X |
4-(2-ethyl-3oxobuty1)benzoová kys. | O C.Hc ' | 24% | X | X | |
Příprava 34 | |||||
(2S)-3-amino-l-(3 methy1f enoxy) -2 propanol | H>cx OH θ-Ο^ΝΗ, | 158-62 | malý | X | X |
Příprava 35 | |||||
(2S)-3-amino-l-(2fluoro-thiofenyl)2-propanol | 50-3 | 75% | X | X | |
Příprava 36 | |||||
’(2S)-3-amino-1—(3 - = fluoro-thiofenol)2-propanol | F\ OH = | 1*5-19 | 45% | X .· | X |
Příprava 37 |
···· »· ···, • · • ···
(2S) -3-amino-l- ( 4fluoro-thiofenol)2-propanol | °H ρ^/·5>Λ/ΝΗί | 67-70 | 44% | X | X |
Příprava 38 | |||||
(2S)-3-amino-l-i 3hy droxythiofenol)-2propanol | H° OH Q>-sZvNH= HCl | olej | 15% | X | X |
Příprava 39 | |||||
(2S)-3-amino-l-(3difluoromethylfenoxy)-2propanol | HF»C\ OH HCl | 79-83 | 72% | X | X |
Příprava 40 | |||||
(2S)-3-amino-2-(3hydroxy-6ethylfenoxy)-2propanol | HO On O0sA/NH2 | hygroskop. | 60% | X | |
Příprava 41 |
-37····
Příklad 1
Bylo vytvořeno pole 5x8 nádob o objemu 4 ml se šroubovacími uzávěry. Do každé z osmi řad nádob v poli bylo přidáno 33 μιηοΐη ketonu (z Příprav 4-34 nebo komerčně dostupných), jeden keton na řádu, jako zásobní roztok v methanolu (0.5M, 65 μΐ) . Pokud nastal problém s rozpustností, byl používán acetonitril/methanol nebo DMF. Do každého sloupce nádob v poli bylo přidáno 50 μιηοΐη hydrochloridu aminu, jeden hydrochloridu aminu (nebo amin) (z Příprav 2, 3, 36-41 nebo komerčně dostupné) na sloupec, jako zásobní roztok v methanolu (0.5M, 100 μΐ) · Do každé nádoby byla potom přidána pryskyřice VIII (18-20 mg, 1.01 meq/g, 70-90 μες báze). Na každou nádobu potom byly umístěny teflonem pokryté uzávěry. Suspenze potom byly protřepávány po dobu 24 hodin, přičemž na každou nádobu bylo působeno přibližně 30 mg (2.5 mmolu BH4-/g pryskyřice, 75 μιηοΐυ) borohydridové pryskyřice Amberlite IRA400 (Aldrich Chemical). Uzávěry byly odstraněny a nádobami bylo třepáno po dalších 24 hodin, potom bylo do každé nádoby přidáno 150 μΐ methylenchloridu a 40 mg (1 mmol/g pryskyřice, z 0.4 mmolu) polystyrénově vázané benzaldehydové pryskyřice (Frechet, J.M.; Schuerch, C.J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 492) s cílem vychytat přebytek primárního aminového výchozího materiálu a suspenze byly třepány po. dobu jednoho dne. Každá nádoba byla . ři 1trována přes vrstvu bavlny. Reziduální pryskyřice byla propláchnuta třemi malými dávkami methanolu (přibližně 200 μΐ) . Na vzniklé roztoky potom bylo působeno 20 μΐ koncentrované HCl (120 μπιοίυ) aby se zajistilo vytvoření HCl soli vzniklého aminu, potom byl obsah každé nádoby zředěn na objem
přibližně 4 ml a 1 ml každého roztoku bylo přeneseno do 4 ml nádoby se šroubovacím uzávěrem. Roztok bylo ponechán odpařit se v digestoři v proudu vzduch až do sucha a potom byl umístěn ve vakuové peci po dobu 24 hodin při teplotě okolí. Vzniklá rezidua potom byla vážena a použita přímo pro testování bez dalšího čistění. Zbytek materiálu (75 %) byl podobně odpařen.
Následující tabulky popisují dodatečné příklady 2-81. Tyto sloučeniny byly získány použitím kombinačně/paralelních technik způsobem podle předkládaného vynálezu. Všechny reakční podmínky byly stejné pro všechny desky a byly v zásadě v souladu se Schématem 2 a Příkladem 1. Skelet pro každou desku byl stejný a je znázorněn nad maticí 5x8. Různé funkční skupiny jsou ilustrovány v řádcích a sloupcích. Ketony a aminy znázorněné na každé desce byly získány v souladu se Schématy a Přípravami, popsanými výše nebo způsoby podle stavu techniky .
• * · · • · ····
- 39 ··· • , ··
• · · · • ·
- 40 ····
····
-41« · ·
Jak vylo uvedeno výše, sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou silní a selektivní agonisté β3 adrenergických receptorů. Tento farmakologický účinek byl určen ve funkčním testu agonistů β3.
Funkční test agonistů β3
Buněčné linie ύβ2 DNA bylo exprimováno z plasmidu 57537, získaného z American Type Culture Collection. ήβι a Ηβ3 adrenergické receptory byly klonovány z lidských genomických knihoven použitím polymerázové řetězové reakce s degenerovanými vzorky. Receptory plné délky byly klonovány, exprimovány a sekvencovány, aby se ověřila jejich identita vzhledem k publikovaným sekvencím (Ηβι; T. Frielle a kol. (1993) Molecular Pharmacology 44: 264-270) . Tyto receptory potom byly exprimovány v DXB-11 variantě . CHO buněk, užívajíce vektor zachovávající odolnost vůči tetrahydrofolát reduktáze a hygromycinu. Krysí β3 receptor exprimující CHO buněčnou linii je znám ze stavu oboru. Mol. Pharm., Vol 40, str. 89599 (1991) . CHO buňky byly kultivovány v 10 % díalyzovaném
FBS/vysokoglukózový DMEM/0.1 % prolin.
cAMP Test ___ . -. Buněčné membrány byly získány z výše uvedených buněčných linií použitím hypotonického 25· mM Hepes (pH 7.4), 1 mM
EDTA, 20 μg/ml· leupeptinu, 1 mM PMSF pufru se stíráním následovanými diferenciální centrifugací. Membrány byly inkubovány v 25 mM Tris (pH 7.6), 0.2% BSA, 2.6 mM Mg, 0.8 mM ATP, 0.1 30 mM GTP, 5 mM kreatinfosfátu, kreatin kinázy ··»· ' · • ·»
-42• · ·
U/ml, 0.2 mM IBMX při teplotě 32 °C. Agonisté byli přidáni a inkubace pokračovala po dobu 15 minut. Produkované cAMP bylo testováno použitím fluorescenční tracer-immuno testovací methody.
Testy s neporušenými buňkami byly prováděny s použitím suspendovaných buněk, vyjmutých z kultivačních nádob působením trypsinu. Buňky byly preinkubovány pomocí 0.5 mM IBMX při teplotě 37 °C. Byli přidáni agonisté a inkubace pokračovala po dobu 15 minut. Inkubace byla zastavena zahříváním suspenze ve vařící vodě. cAMP nebo cGMP v těchto a v soleus inkubacích byly zkoumány pomocí RIA (Amersham).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou agonisté β3 receptorů. Isoproterenol je obecně považován za neselektivního β3 agonistu a je široce používán pro porovnání při hodnocení účinku sloučeniny. Viz Trends in Pharm. Sci., 15: 3 (1994). Ve funkčním agonistickém β3 testu sloučeniny vykazovaly alespoň 30%, výhodně 50% a nejvýhodněji nad 85% odezvy isoproterenol na jednotlivou dávku 50 gmolu. Dávková titrace odezvy agonistů podávala hodnoty EC50 menší než 10 μΜ, výhodně menší než 1 μΜ.. Ve funkčním testu dávková titrace dávala pro isoproterenol hodnoty EC5q 1.1 ± 0.5 mM.
Při zkoumání vzhledem k βι a β2 receptorům ve funkčním testu experimenty s dávkovou titrací naznačovaly, že u sloučenin podle vynálezu je receptorová stimulace velmi redukována nebo k ní nedochází. To bylo zjištěno měřením vnitřní aktivity (maximální dosažené odezvy) ve srovnání s isoproterenolem. Nárokované sloučeniny obecného vzorce I ··♦·
....
♦ ··
-43···· jsou selektivní agonisté β3 receptorů a mají vnitřní aktivitu menší než 3 % odezvy isoproterenolu. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy selektivní agonisté β3 adrenergických receptorů. Jako agonisté β3 jsou sloučeniny užitečné pro léčení stavů u savců, při kterých bylo prokázána role β3 receptorů. Výhodně je léčeným savcem člověk. Relace mezi modulací β3 receptorů a léčbou nemocí jako je diabetes typu II a obezita je dobře známa. Další známe stavy: astma, deprese a gastrointestinální poruchy, jako je gastrointestinální motilita. Předkládané sloučeniny jsou tedy užitečné při léčení zánětlivých střevních onemocnění (Crohnova nemoc nebo vředová colitida), dráždivý střevní syndrom, nespecifický prudký průjmový syndrom, astma a deprese.
Při léčení jiných savců než je člověk jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu užitečné pro dosažení zisku tělesné hmotnosti a/nebo zvýšení účinnosti využití potravy a/nebo snížení netukové tělesné hmotnosti a/nebo snížení porodní úmrtnosti a zvýšení počtu postnatálních přežití. Sloučeniny obecného vzorce I jsou výhodně formulované před podáním. Dalším výhodným provedením předkládaného vynálezu jsou proto farmaceutické formulace zahrnující sloučeniny obecného vzorce I a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo excipientů. Předkládané farmaceutické formulace jsou připraveny známými způsoby s využitím dobře známých a snadno dostupných přísad. Při vytváření kompozic podle předkládaného vynálezu je účinná složka obvykle smíchaná s nosičem nebo zředěna nosičem nebo uzavřena v nosiči, který může být ve formě kapsle, sáčku, papírového
-44obalu nebo v jiném obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může jím být pevná, polotuhá nebo tekutá látka, která slouží jako vehikulum, excipient nebo médium pro účinnou složku. Kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, sáčků, elixírů, suspensi, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jako pevná látka nebo v tekutém médiu), měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injektovatelných roztoků a sterilních prášků. Některé příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel zahrnují laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, mannitol, škroby, arabská guma, fosforečnan algináty, kozinec, želatinu, křemičitan mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidon, vodný sirup, methylcelulózu, methyl- a propylhydroxybenzoáty, talek, stearan horečnatý a minerální olej. Formulace navíc mohou zahrnovat mazací smáčecí činidla, emulsifikátory a suspenzní konzervační činidla, bobtnací činidla nebo chuťová činidla. Kompozice podle vynálezu mohou být formulovány tak, aby poskytovaly okamžité, trvalé nebo zpožděné uvolňování účinné složky po podání pacientovi. Kompozice jsou výhodně formulovány v jednotkové dávkové formě a každá dávka obsahuje od asi 0.1 do asi 500 mg, výhodně od asi 5 do asi složky. Je však zřejmé, bude určena lékařem v vápenatý, vápenatý, celulózu, činidla, činidla,
200 mg účinné podávaná dávka že terapeutická závislosti na okolnostech, které zahrnují léčený stav, volbu sloučeniny, která bude podávána a zvolenou cestu podávání a proto výše uvedené dávky nemají za cíl žádným způsobem omezit rozsah předmětu vynálezu. Sloučeniny mohou být podávány různými zahrnují podávání orální, rektální, subkutánní, topické, intravenózní, způsoby, které transdermální, ' · ···
-45• *·· ··· • , ·· intramuskulární nebo intranasální. Pro všechny indikace bude typická denní dávka obsahovat od asi 0.05 mg/kg do asi 20 mg/kg účinné složky, představované sloučeninou podle vynálezu, výhodné denní dávky budou od asi 0.1 do asi 10 mg/kg a ideálně od asi 0.1 do asi 5 mg/kg. Pro topické podávání však je typická dávka od asi 1 do asi 500 qg sloučeniny na 1 cm2 ošetřené tkáně. Výhodně bude množství aplikované sloučeniny od asi 30 do asi 300 qg/cm2, výhodněji od asi 50 do asi 200 qg/cm2 a nej výhodně ji od asi 60 do asi ť 100 qg/cm2. Následující příklady formulací jsou pouze jř< o ě ilustrativní a nemají za cíl omezit žádným způsobem rozsah f:
| předmětu vynálezu.
I Formulace 1
Tvrdé želatinové kapsle byly připraveny z následujících složek:
h
Množství (mg/kapslej
4- (3-(2-hydroxy-3-(3-hydroxy- | |
fenyloxy)-propylamino)- | 25 |
2-methylbutyl)benzamid | |
škrob, sušený | 425 |
stearan hořečnatý | 10 |
Celkově 460 mg
Výše uvedené kapsle byly smíchány a plněny do tvrdých želatinových kapslí v množství 460 mg.
Principy, výhodná provedení a způsoby provádění
•••4 předkládaného vynálezu byly popsány výše. Vynález, jež má být chráněn však není omezen na konkrétní formy a provedení, které byly probírány, neboť tyto je třeba považovat za ilustrativní a nikoli za restriktivní. Odborník může provést obměny a změny, aniž by se odchýlil od ducha a rozsahu vynálezu.
Zastupuj e:
Dr. Otakar Švorčík
JUDr. Otakar Švorčík advokát 120 00 Praha 2, Hálkova 2
- 47 ·«*
Claims (31)
- PATENTOVÉ NÁROKY1..Sloučenina obecného vzorce I:OH = R4 (I) ve kterém:Ri je OH, halo, SO2NHR2, CO2R2, CONHR2, NHCOR2, -NH (popřípadě substituovaný aryl), CF3 nebo CF2H;Rx' je H, halo, C1-C4 alkyl, OH, SO2NHR2, CO2R2, CONHR2, NHCOR2, CF3 nebo CF2H;R2 je H, C1-C4 alkyl nebo aryl;R3 je H nebo C1-C4 alkyl;R4 je skupina, zvolená ze souboru, zahrnujícího:(CH2)o nebo-48R5 a Rg jsou nezávisle na sobě C1-C4 alkyl;R7 je popřípadě substituovaný heterocyklus nebo skupina, zvolená ze souboru, zahrnujícího:R8 je nezávisle H, halo nebo Ci~C4 alkyl;R9 je halo, CN, ORi0, Ci~C4 alkyl, Ci-C4 haloalkyl, CO2R2, CONRHR12, CONH(C!-C4 alkyl nebo C1-C4 alkoxy), SR2, CSNR2, CSNRiiRi2, SO2R2, SO2NRhR12, SOR2, NRhRi2, aryl, heterocyklus, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný heterocyklus nebo C1-C4 alkyl nebo C2-C4 alkenyl popřípadě substituovaný skupinou CN;R10 je nezávisle C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, (CH2)nC3-Cg cykloalkyl, (CH2)naryl, (CH2) „heterocyklus, C3-Cg cykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou (CH2)nř aryl popřípadě substituovaný skupinou (CH2)n nebo heterocyklus popřípadě substituovaný skupinou (CH2)n;R11 a Ri2 jsou nezávisle na sobě H, C1-C4 alkyl nebo spolu s-49*>*4 ···« • · atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl nebo piperazinyl;Xx je 0 nebo S;X2 je nepřítomno nebo představuje přímý nebo rozvětvený alkylen s 1 až 5 atomy uhlíku;m je 0 nebo 1;n je 0, 1, 2 nebo 3;o je 1,2,3,4,5 nebo 6;nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které Rx je halo, CF3, CONHR2, nebo NH(popřípadě substituovaný aryl).
- 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které R4 je skupina, zvolená ze souboru, zahrnujícího
- 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které R7 je skupina, zvolená ze souboru, zahrnujícího:·*·· • · ··
- 5. Sloučenina podle nároku 4, ve které Rg je halo, CN, ORio, CO2R2, CONRhRiz, SR2, SO2R2, SO2NRhRi2, SOR2, NRnRi2.
- 6. Sloučenina podle nároku 5, ve které R7 je a R7 je halo, CN nebo ORi0.
- 7. Způsob léčby diabetů typu II zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který má její potřebu.
- 8. Způsob léčby diabetů typu II zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 2 pacientovi, který má její potřebu.
- 9. Způsob léčby diabetů typu_ II zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 3 pacientovi, který má její potřebu.
- 10. Způsob léčby diabetů typu II zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 4 pacientovi, který má její potřebu.
- 11. Způsob léčby diabetů typu II zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 5 pacientovi, který má její potřebu.««··-51····
- 12. Způsob léčby diabetů typu II zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 6 pacientovi, který má její potřebu.
- 13. Způsob léčby obezity zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který má její potřebu.
- 14. Způsob léčby obezity zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 2 pacientovi, který má její potřebu.
- 15. Způsob léčby obezity zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 3 pacientovi, který má její potřebu.
- 16. Způsob léčby obezity zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 4 pacientovi, který má její potřebu.
- 17. Způsob léčby obezity zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 5 pacientovi, který má její potřebu.
- 18. Způsob léčby obezity zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 6 pacientovi, který má její potřebu.
- 19. Způsob stimulace β3 receptoru zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který má její potřebu.„ =
- 20·. Způsob stimulace β3 receptoru zahrnuj ící podávání - = sloučeniny podle nároku 2 pacientovi, který má její potřebu.
- 21. Způsob stimulace β3 receptoru zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 3 pacientovi, který má její potřebu.····-52····
- 22. Způsob stimulace β3 receptorů zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 4 pacientovi, který má její potřebu.
- 23. Způsob stimulace β3 receptorů zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 5 pacientovi, který má její potřebu.
- 24. Způsob stimulace β3 receptorů zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 6 pacientovi, který má její potřebu.
- 25. Farmaceutická kompozice zahrnující jako účinnou složku sloučeninu podle nároku 1 společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, excipientů nebo ředidel.
- 26. Farmaceutická kompozice zahrnující jako účinnou složku sloučeninu podle nároku 2 společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, excipientů nebo ředidel.
- 27. Farmaceutická kompozice zahrnující jako účinnou složku sloučeninu podle nároku 3 společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, excipientů nebo ředidel.
- 28. Farmaceutická kompozice zahrnující jako účinnou složku sloučeninu podle nároku 4 společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, excipientů nebo ředidel.
- 29. Farmaceutická kompozice zahrnující jako účinnou složku sloučeninu podle nároku 5 společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, excipientů nebo ředidel.
- 30. Farmaceutická kompozice zahrnující jako účinnou složku sloučeninu podle nároku 6 společně s jedním nebo více ····-53*· ··· ·· : :· ··· a . · · farmaceuticky přijatelných nosičů, excipientů nebo ředidel.
- 31. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který zahrnuje následující kroky:v kroku 1 reakci epoxidu obecného vzorce II s aminem obecného vzorce (B) h2n^ R<1 (III);a v kroku 2, reakci produktu z kroku 1 pro vytvoření adiční soli kyseliny.Zastupuj e:Dr. Otakar Švorčík
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US408395P | 1995-09-21 | 1995-09-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ82198A3 true CZ82198A3 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=21709054
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ98821A CZ82198A3 (cs) | 1995-09-21 | 1996-09-20 | Selektivní ß3 adrenergičtí agonisté |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0764632B1 (cs) |
JP (1) | JPH11513376A (cs) |
KR (1) | KR19990045727A (cs) |
CN (1) | CN1202106A (cs) |
AT (1) | ATE203511T1 (cs) |
AU (1) | AU715493B2 (cs) |
BR (1) | BR9610481A (cs) |
CA (1) | CA2232090A1 (cs) |
CZ (1) | CZ82198A3 (cs) |
DE (1) | DE69614057T2 (cs) |
DK (1) | DK0764632T3 (cs) |
EA (1) | EA001217B1 (cs) |
ES (1) | ES2158996T3 (cs) |
GR (1) | GR3036963T3 (cs) |
HU (1) | HUP9802257A3 (cs) |
IL (1) | IL123677A0 (cs) |
NO (1) | NO981204L (cs) |
NZ (1) | NZ318712A (cs) |
PL (1) | PL325865A1 (cs) |
PT (1) | PT764632E (cs) |
SI (1) | SI0764632T1 (cs) |
TR (1) | TR199800521T1 (cs) |
WO (1) | WO1997010822A1 (cs) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997040017A2 (en) * | 1996-04-19 | 1997-10-30 | Novo Nordisk A/S | Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units |
US5958957A (en) * | 1996-04-19 | 1999-09-28 | Novo Nordisk A/S | Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units |
EP1036064A4 (en) | 1997-12-05 | 2002-11-27 | Lilly Co Eli | SELECTIVE BETA 3-ADRENERGIC ANTAGONISTS |
MY121054A (en) * | 1998-04-08 | 2005-12-30 | Smithkline Beecham Corp | Calcilytic compounds as calcium receptor antagonists. |
AUPP796798A0 (en) * | 1998-12-30 | 1999-01-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New compound |
WO2001035947A2 (en) * | 1999-11-15 | 2001-05-25 | Eli Lilly And Company | Treating wasting syndromes with aryloxy propanolamines |
AU1580001A (en) * | 1999-11-15 | 2001-05-30 | Eli Lilly And Company | Process for the preparation of aryloxy propanolamines |
FR2809725B1 (fr) * | 2000-06-06 | 2004-05-07 | Sanofi Synthelabo | Propanolaminotetralines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2817257B1 (fr) * | 2000-11-30 | 2009-03-20 | Sanofi Synthelabo | Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
AU2003209527A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-09-09 | Pfizer Products Inc. | Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol |
AU2003248352A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-09-09 | Pfizer Products Inc. | PROCESSES AND INTERMEDIATES USEFUL IN PREPARING Beta3-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS |
US6864268B2 (en) | 2002-02-27 | 2005-03-08 | Pfizer Inc. | β3 adrenergic receptor agonists |
ES2394349B1 (es) | 2012-08-29 | 2013-11-04 | Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii | Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar |
WO2016210292A1 (en) | 2015-06-25 | 2016-12-29 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion, enrichment, and maintenance |
US20190119642A1 (en) | 2016-03-15 | 2019-04-25 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3498999A (en) * | 1966-04-20 | 1970-03-03 | Bristol Myers Co | 1-phenoxy and substituted phenoxy-3-(5-tetrazolyl) propanes |
GB1433920A (en) * | 1973-10-01 | 1976-04-28 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
US4080471A (en) * | 1976-06-25 | 1978-03-21 | Aktiebolaget Hassle | Use of substituted isopropylaminopropanols for inducing inotropic effects of the human heart |
FR2640969B1 (cs) * | 1988-12-23 | 1991-11-22 | Midy Spa | |
US5451677A (en) * | 1993-02-09 | 1995-09-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
EP0627407A1 (fr) * | 1993-05-28 | 1994-12-07 | MIDY S.p.A. | Acide (7S)-7-[(2R)-2(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthylamino]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2-yloxy acétique, ses sels pharmaceutiquement acceptables, à action agoniste bêta-3 adrénergique et compositions pharmaceutiques le contenant |
US5776983A (en) * | 1993-12-21 | 1998-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
-
1996
- 1996-09-20 WO PCT/US1996/015103 patent/WO1997010822A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-09-20 EP EP96306850A patent/EP0764632B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 HU HU9802257A patent/HUP9802257A3/hu unknown
- 1996-09-20 SI SI9630344T patent/SI0764632T1/xx unknown
- 1996-09-20 CZ CZ98821A patent/CZ82198A3/cs unknown
- 1996-09-20 AU AU70770/96A patent/AU715493B2/en not_active Ceased
- 1996-09-20 DK DK96306850T patent/DK0764632T3/da active
- 1996-09-20 IL IL12367796A patent/IL123677A0/xx unknown
- 1996-09-20 CN CN96198229A patent/CN1202106A/zh active Pending
- 1996-09-20 EA EA199800317A patent/EA001217B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-20 BR BR9610481A patent/BR9610481A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-09-20 KR KR1019980701968A patent/KR19990045727A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-09-20 AT AT96306850T patent/ATE203511T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-20 PL PL96325865A patent/PL325865A1/xx unknown
- 1996-09-20 DE DE69614057T patent/DE69614057T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-20 TR TR1998/00521T patent/TR199800521T1/xx unknown
- 1996-09-20 CA CA002232090A patent/CA2232090A1/en not_active Abandoned
- 1996-09-20 PT PT96306850T patent/PT764632E/pt unknown
- 1996-09-20 NZ NZ318712A patent/NZ318712A/xx unknown
- 1996-09-20 JP JP9512920A patent/JPH11513376A/ja active Pending
- 1996-09-20 ES ES96306850T patent/ES2158996T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-17 NO NO981204A patent/NO981204L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-10-22 GR GR20010401833T patent/GR3036963T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL325865A1 (en) | 1998-08-17 |
DE69614057T2 (de) | 2002-03-14 |
EA001217B1 (ru) | 2000-12-25 |
AU7077096A (en) | 1997-04-09 |
EA199800317A1 (ru) | 1998-10-29 |
ATE203511T1 (de) | 2001-08-15 |
TR199800521T1 (xx) | 1998-06-22 |
HUP9802257A2 (hu) | 1999-02-01 |
HUP9802257A3 (en) | 1999-04-28 |
BR9610481A (pt) | 1999-05-11 |
ES2158996T3 (es) | 2001-09-16 |
NO981204L (no) | 1998-04-17 |
JPH11513376A (ja) | 1999-11-16 |
DK0764632T3 (da) | 2001-09-24 |
EP0764632A3 (en) | 1997-12-10 |
NZ318712A (en) | 1999-08-30 |
GR3036963T3 (en) | 2002-01-31 |
PT764632E (pt) | 2001-12-28 |
NO981204D0 (no) | 1998-03-17 |
DE69614057D1 (de) | 2001-08-30 |
EP0764632B1 (en) | 2001-07-25 |
CA2232090A1 (en) | 1997-03-27 |
KR19990045727A (ko) | 1999-06-25 |
SI0764632T1 (en) | 2001-12-31 |
EP0764632A2 (en) | 1997-03-26 |
MX9802097A (es) | 1998-08-30 |
CN1202106A (zh) | 1998-12-16 |
IL123677A0 (en) | 1998-10-30 |
AU715493B2 (en) | 2000-02-03 |
WO1997010822A1 (en) | 1997-03-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU715175B2 (en) | Selective B3 adrenergic agonists | |
US6265581B1 (en) | Selective β3 adrenergic agonists | |
EP0827746B1 (en) | Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists | |
US9708267B2 (en) | Activators of human pyruvate kinase | |
CZ82198A3 (cs) | Selektivní ß3 adrenergičtí agonisté | |
CA2844982A1 (en) | Lysophosphatidic acid receptor antagonists | |
US6617347B1 (en) | Selective β3 adrenergic agonists | |
JP2023036991A (ja) | Ehmt2阻害剤としてのアミン置換複素環化合物、その塩、及びそれらの合成方法 | |
WO2020103939A1 (zh) | 三唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用 | |
US6232337B1 (en) | Selective β3 adrenergic agonists | |
MXPA98002097A (en) | Beta3 selecti adrenergic agonists | |
AU3132700A (en) | Slective beta3 adrenergic agonists | |
CA2236269C (en) | Selective .beta.3 adrenergic agonists | |
IL134420A (en) | AMINE INTERMEDIATES USEFUL FOR THE PREPARATION OF β3 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS | |
CZ20003897A3 (cs) | Deriváty kyseliny anthranilové |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |