RO107656B1 - Derivati de beta-carbonil-carboxiamide ale 1,3-tiazolidinelor si procedeu pentru prepararea acestora - Google Patents
Derivati de beta-carbonil-carboxiamide ale 1,3-tiazolidinelor si procedeu pentru prepararea acestora Download PDFInfo
- Publication number
- RO107656B1 RO107656B1 RO145944A RO14594489A RO107656B1 RO 107656 B1 RO107656 B1 RO 107656B1 RO 145944 A RO145944 A RO 145944A RO 14594489 A RO14594489 A RO 14594489A RO 107656 B1 RO107656 B1 RO 107656B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- thiazolidine
- group
- methoxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- -1 2,4.5-trimethoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical class C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 24
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 6
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N malonamide Chemical compound NC(=O)CC(N)=O WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WBADDYWAKPDHJS-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethene hexane Chemical compound CCCCCC.C(C)(=O)O.C=C WBADDYWAKPDHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1N(C(=O)N)C1CCCCC1 SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDKSQDMEIWCNB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]-1,3-thiazolidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC1SCCN1 RVDKSQDMEIWCNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C(Cl)=O IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOZKQGYCKWOJP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-oxopropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC1N(C(=O)CC(O)=O)CCS1 GVOZKQGYCKWOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVKXPWQMMKEVSI-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propanoic acid Chemical class OC(=O)CC(=O)N1CCSC1 QVKXPWQMMKEVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- PHENPABYBHPABM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;octane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCC PHENPABYBHPABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 231100000085 chronic toxic effect Toxicity 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical group OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034373 developmental growth involved in morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- UTXKGFLCILUCJM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]-1,3-thiazolidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCSC1COC1=CC=CC=C1OC UTXKGFLCILUCJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- CGJMROBVSBIBKP-UHFFFAOYSA-N malonamic acid Chemical class NC(=O)CC(O)=O CGJMROBVSBIBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- IMBXEJJVJRTNOW-XYMSELFBSA-N methylprednisolone succinate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)CC[C@H]21 IMBXEJJVJRTNOW-XYMSELFBSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003379 pancuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L pancuronium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- KZQSXALQTHVPDQ-UHFFFAOYSA-M sodium;butanedioate;hydron Chemical compound [Na+].OC(=O)CCC([O-])=O KZQSXALQTHVPDQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000003519 ventilatory effect Effects 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Electric Double-Layer Capacitors Or The Like (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la derivați de β-carbonil-carboxiamide ale 1,3-tiazolidinelor, substituite și la un procedeu pentru prepararea acestora, compuși care prezintă activitate antitusivă și de reglare a expectorației. '
Sunt cunoscute 3-acil-2-substituit-tiazolidine care prezintă atât activitate antitusivă cât și de reglare a mucusului (EPA-169581). Activitatea de reglare a mucusului este comună tuturor acestor compuși, în timp ce activitatea antitusivă depinde de substituentul N-acil al inelului
1,3-tiazolidinei. Când substituenții N-acil sunt resturi ale acidului oxalic, succinic, gluteric și ciclopropilcarboxilic, activitatea antitusivă este pierdută.
Prezenta invenție lărgește gama derivaților 3-acil-2-substituit-1,3-tiazolidinelor cu activitate potențială și selectivă antitusivă, cu derivați cu structura chimică corespunzătoare formulei generale I:
în care R reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil C,...C4, liniară sau ramificată, o grupă alil sau propargil: X reprezintă O. CH2 sau S:R1 reprezintă o grupare aleasă dintre -(CH,)nRa. hidroxi. -O-(CH,)/tRa. -NRbRc. -NH(CH2)/n-NRbRc: Ra este hidrogen, o grupare alchil C,...C4. liniară sau ramificată. fenil. /?-metoxifenil. 2.4.5-trimetoxifenil, β-piridil. ciclopentil sau ciclohexil: Rb și Rc pol fi identici sau diferiți și suni aleși independent din grupul format din hidrogen, alchil C,...C4. liniar sau ramificat. ciclopentil, ciclohexil. benzii, hexahidrobenzil. α. β sau γ-piridilmetil sau Rb și Rc împreună cu atomul de azot de care sunt legați formează gruparea morfolino. sau piperazino cu formula Rd-N(CH,CH,).-N în care Rd este hidrogen, alchil
C|...C4, liniar sau ramificat, benzii, hexahidrobenzil, (C6H5)2CH-, (p-F-C6H4)2CH, sau β-piridilmetil; n este zero sau un număr întreg de la 1 la 3 și in este 2 sau 3.
Compușii cu formula generală I, conform invenției, se prepară prin reacția compușilor cu formula generală II:
în care R și X au semnificațiile prezentate anterior, cu compuși cu formula generală
III.
R’i - CO - CH, - COOH (III) sau cu derivați activi ai acestora, în care R’, are aceleași seminificații ca și R, din formula generală I sau este o grupă ce poate fi transformată în R,, utilizând cantități stoichiometrice de reactivi sau un mic exces de agent de acilare, în mediu de solvent organic inert, eventual în prezența sau absența unei baze, iar produsul rezultat poate fi supus uneia sau mai multor din următoarele faze:
a) când R’, este diferit de R,, conversiei lui R’, în Rj, rezultând un compus cu formula generală I;
b) când R’, este același cu R., conversiei grupării R, existente într-un alt grup Rp cu obținerea unui compus cu formula generală I;
c) transformarea compusului cu formula generală I într-o sare sau un solvat;
d) separarea stereoizomerilor compusului cu formula generală I.
Invenția prezintă ca avantaje obținerea unor compuși noi cu proprietăți superioare farmacologice, utilizabili ca agenți antitusivi sub formă de medicamente.
Compușii cu formula generală I au cel puțin un atom de carbon asimetric și deci au unul sau mai mulți enentiomeri. Invenția include toți acești enentiomeri și amestecurile lor. inclusiv racemații. Mai mult, cum compușii cu formula generală I pot conține grupări acide sau bazice, de asemenea sărurile cu acizi și baze acceptate din punct de vedere farmaceutic sunt incluse în prezenta invenție.
Sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale compușilor cu formula generală I din prezenta invenție, cu baze sunt săruri fie cu baze organice, cum ar fi, de exemplu metilamina, dimetilamina, trimetilamina, lizina, arginina, N-metil-N-ciclohexi lamina, etil amina, diizopropilamina, trometamina, N,N-dimetiletanolamina, Ν,Ν-dietiletanolamina sau i>er«-feniletilamina, morfolina, piperidina, piperazina, galactosamina, N-metilglucamina sau fie cu baze anorganice, cum ar fi de exemplu, hidroxizi de metale alcaline sau alcalino-pământoase cât și hidroxizii de aluminiu sau zinc.
Sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale compușilor cu formula generală I. conform invenției, cu acizii acceptabili din punct de vedere farmaceutic sunt săruri fie cu acizi organici, cum ar fi, de exemplu, acidul acetic, formic, propionic, fumărie, maleic, malic, malonic, tartric. benzoic, salicilic, metansulfonic, lactic, aspartic, glutamic, L sau D-2-feniltiazolidincarboxilic. N-acetilcisteina sau acizi anorganici, cum ar fi, de exemplu, acidul azotic, fosforic, acidul clorhidric, bromhidric.
Exemple specifice de compuși, conform prezentei invenții, sunt următorii compuși: (R,S )-2-( 2-metoxi-fenoxi metil )3ctoxicarbonilacetil-1,3-liazoildina; (R.S)-2(2-metoxi-fenoximelil )3-carbonilacetil-1. 3-tiazolidina: (R.S)-2-(2-metoxi-fenoximetiI)-3-(3-oxobutanoii)-1,3-tiazolidina; (R,S)-2-(2-metoxi-fenoxi)-3-(3-3-piridil-3oxopropanoil)-! ,3-tiazolidina·. (R.S)-2-(2metoxifenil-tiometoxi )-3-(3-fenil-3-oxopropanoil)-1.3-tiazolidina; (R.S )-2-(2metoxi fenil )eti 1-3-( 3-ciclohexi l-3-oxopropanoil)-1,3-tiazolidina: Ν-β-piridiImetiI. Ν’-[(R.S)-2- (2-metoxi-fenoximetil)-1.34
-tiazolidin]-malondiamida;N,P-piridilmetil, N’ [(+)-2-(2-metoxi-fenoximetil)-1,3-tiazolidinj-malondiamida; Ν,β-piridilmetil, N’-[()-2-(2-metoxi-fenoximetil)-1,3-tiazolidin]malondiamida; Ν-β-piridilmetil, N’-[(R,S)2-(2-aliloxi-fenoximetil)-l ,3-tiazolidin]malondiamida; Ν-β-piridilmetil, N’-[(R,S)2-(2-propargiloxi-fenoximetil)-1,3-tiazol idin]-malondiamida; Ν-β-piridilmetil, N’ [(R,S)-2-(2-metoxi-feniltiometil)-1,3-tiazolidin]-malondiamida; Ν-β-piridilmetil, N’ [(R,S)-2-(2-metoxi-fenil)-etil-1,3-tiazolidin]-malondiamida;N-metil-N’-[(R,S)-2-(2metoxi-fenoximetil)-1,3-tiazolidin]malondiamida; N-2-(dietilamino)etilamino-N’-[(R,S)2-(2-metoxi-fenoximetil)-1,3-ti azolidin] malondiamida; N-(4-metil-piperazin-1 -il)N’-[(R,S)-2-(2-metoxi-fenoximetil)-l ,3tiazolidin]-malondiamida; N-morfolin-N’[(R,S)-2-(2-metoxi-feniltiometil)-1,3-tiazolidin]-malondiamida.
După cum s-a arătat mai sus, compușii, conform prezentei invenții, se prepară prin procedeul ce cuprinde reacționarea unui compus cu formula generală II:
S ~ί
RO-C6H4-(X)-CH2-^ (II)
N—
I H în care R și X au aceleași semnificații ca mai sus definite, cu un acid sau cu derivați activați de acid de formula III:
R’, - CO-CH.-COOH (III) pentru a da un compus cu formula Ia:
în care R, este asemenea celui definit mai sus pentru R, sau este o grupare convertibilă în R, și dacă se dorește, convertirea unui compus cu formula I într-unul de formula I când R’, este același cu R, și/sau dacă se dorește, salifierea și/sau solvatarea unui compus de formula I și/sau, dacă se dorește, obținerea unui compus de formula I dintr-o sare a acestuia și/sau, dacă se dorește, separarea unui amestec de izomeri în izomeri individuali.
Derivați de acid de formula III, activați în mod corespunzător, sunt clorurile de acil sau anhidridele. Derivați corespunzători sunt anhidridele mixte dintre un acid cu formula III și benzii- și/sau alchilcloroformiați și azide sau imidazolide ale unui acid de formula III.
Utilizând metode bine cunoscute, un compus de formula II poate fi reacționat:
a) cu o clorură de acil a unui acid de formula II, în prezența unei baze organice sau anorganice;
b) cu un acid de formula III, în prezența unei diciclohexilcarbodiimidă, N-dimetilaminopropil-N’-etilcarbodiimidă sau carbonildiimidazol;
c) cu o anhidridă mixtă, generată in situ prin reacționarea unui acid de formula III cu un benzii - și/sau alchilcloroformiat. de exemplu etilcloroformiat.
Cum un compus de formula Ia și/sau I dacă se dorește, poate fi transformat în alt compus de formula I, prin schimbarea substituentului corespunzător R(. este evident că anumiți compuși de formula I și/sau Ia sunt intermediari utili pentru prepararea altor compuși, conform prezentei invenții: de exemplu, utilizând reacțiile cu o amină corespunzătoare și/sau alcool, o grupare carboxilică liberă a unui compus de formula I sau Ia poate fi transformată în grupare esterică sau carboxamidică. în general, procedeul mai sus menționat duce la obținerea amestecurilor racemice. în timp ce utilizarea aminelor asimetrice sau alcoolilor asimetrici duce la amestecuri de diestereoizomeri. Dacă se dorește, amestecurile de astfel de diestereoizomeri pot fi separați secvențial în izomeri individuali prin utilizarea metodelor cunoscute, de exemplu cromatografiere pe coloană.
Sărurile acceptabile din punct de vedere farmacologic ale compușilor de formula I se pot obține prin reacționarea unui acid de formula I cu o bază anorganică corespunzătoare și/sau o bază organică corespunzătoare și/sau prin tratarea unui compus bazic de formula I cu un acid mineral sau acid organic.
Complecșii solvatați ai compușilor cu formula I pot fi obținuți prin cristalizarea sau recristalizarea dintr-un solvent; de exemplu, hidrații pot fi obținuți prin recristalizarea sau cristalizarea din apă sau din amestecuri din solvenți organici sau anorganici cu apa. Mai mult, sărurile sau compușii solvatați I ce nu sunt acceptați din punct de vedere farmaceutic pot fi utilizați ca intermediari pentru producerea sărurilor sau compușilor solvatați din punct de vedere farmaceutic; în consecință, sărurile neacceptate din punct de vedere farmaceutic sau compușii solvatați sunt, de asemenea, incluși în scopul prezentei invenții.
Așa cum s-a menționat mai sus, compușii cu formula generală I sunt substanțe asimetrice și procedeul conform invenției duce la obținerea amestecurilor (R,S). Enentiomerii individuali pot fi obținuți prin rezoluția optică, utilizând acizii optic activi și/sau bazele optic active; alternativ, enentiomerii individuali pot fi preparați prin sinteze asimetrice.
Reacția de acilare a compusului cu formula Ii cu un agent de acilare cu formula III poate fi efectuată prin reacționarea întrun solvent organic inert, utilizând cantitățile stoichiometrice de reactivi sau utilizând un ușor exces de agent de acilare. facultativ în prezența sau în absența unei baze.
Când compusul cu formula II se utilizează în stare pură ca enentiomer. acest compus este preferabil reacționat sub formă de sare în prezența unor cantități de la cea catalitică la cea stoichiometrică de bază, cum ar fi alchilamina, imidazolul, 4-dimetilaminopiridina și altele.
Dicetenele, de exemplu enolesterii interni ai acidului acetilacetic constituie derivații activați preferați ai acidului cu formula III (în care R’, este metil) utilizați în reacția unui compus cu formula II pentru obținerea unui compus cu formula Ia, în care R’, este metil.
Solvenții inerți preferați sunt solvenții halogenați, cum ar fi 1,2-dicloretanul, clorura de metilen, cloroformul; esterii, cum ar fi acetatul de etil și formiatul de etil; cetonele, cum ar fi acetona și metiletilcetona; eterii, cum ar fi dietileterul, 1,2dimetoxietanul, dimetilalul, dioxanul, tetrahidrofuranul și amestecurile acestora, în prezența sau absența apei.
Bazele utilizate pe parcursul reacției de acilare pot fi hidroxizi de metale alcaline sau alcalino-pământoase, carbonații sau bicarbonații sau bazele organice, cum ar fi piridină, trimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, imidazolul.
Reacția de acilare este preferabil efectuată la temperaturi ce variază în domeniul de la -10°C la temperatura de reflux a solventului, dar intervalul de temperatură preferat este de la -10°C la temperatura camerei; timpii de reacție variază de la câteva minute la până la trei zile, de obicei de la 30 min la 4...5 h.
Compușii cu formulele II și 111 sunt cunoscuți sau se prepară conform metodelor cunoscute.
Monoamidele acidului malonic cu formulele IVa și IVb:
RbRcN-CO-CH2-COOH (IVa) RbRcN-(CH)./h-NH-CO-CH2COOH (IVb) în care Rb. Rc și m au semnificațiile definite mai sus. pot fi obținute prin reacționarea unei alcoximalonilclorură cu o amină RbRcNH și/sau RbRc-N-(CH,)/»NH,. urmată de saponificarea grupării es8 terice sau prin reacționarea malonilclorurii cu un echivalent molar de amină în prezența unui exces din soluția apoasă a mai sus menționatei baze anorganice, astfel ca să hidrolizeze monoamis-malonilclorura intermediară la acidul monoamidmalonic.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a prezentei invenții.
Exemplul 1. Se adaugă, în condiții de agitare viguroasă, 8 ml de soluție apoasă de bicarbonat de potasiu (2,65 g) la o soluție de 2-substituit-l,3-tiazolidină, de exemplu 5,3 g (R,S)-2-(2-hidroxi-fenoximetil)-l,3-tiazolidină în 50 ml acetat de etil și se răcește la 0-5°C. Se adaugă 3,2 ml soluție de malonilclorură de etil în 10 ml acetat de etil, în picături, pe o perioadă de 30 min și amestecul se agită timp de 30 min. Fazele organice și apoase se separă; faza organică se spală cu (2 x 5 ml) soluție de acid sulfuric 2N, 3 x 5 ml apă, 3 x 8 ml soluție apoasă de amoniac 10% și. în final, se usucă pe 2.5 g sulfat de sodiu. După evaporarea solventului sub vacuum, reziduul uleios se cristalizează din izopropileter. pentru a se obține 6,4 g (R,S)-2-(2hidroxi-fenoximetil)-3-etoxicarbonilacetil-
1.3- tiazolidină, cu punct de topire 61... ...63°C.
Utilizând același procedeu se obțin și următoarele tiazolidine: (R,S)-2-(2-metoxifenoximetil)-3-etoxicarbonilacetil-l ,3-tiazolidina cu punctul de topire 64...66°C; (R.S)-
2- ( 2-metoxi-fenil tiometil )-3-etoxicarbonilacetil-1,3-tiazolidina; (R.S)-2-(2-metoxi-fenil )-eti 1-3-etoxicarbonilacetil-1,3tiazolidina; (R.S)-2-(2-aliloxi-fenoximetil )-
3- etoxicarbonilacetil-1.3-tiazolidină; (R. S )2-( 2-propargiloxi-fenoxietil )-3-etoxicarbonilacetil-1,3-tiazolidină).
Exemplul 2. Se adaugă. în condiții de agitare puternică, 200 ml de soluție apoasă de 107 g bicarbonat de potasiu la o soluție de 200 g (R.S)-2-(2-metoxi-fenoximetil )-
1.3- tiazolidină în 21 ml acetat de etil. se răcește la 0..;5 ’C. apoi se adaugă. în pică107656 turi, 97,2 ml malonilclorură de metil, pe parcursul unei ore. După o oră faza organică este separată de cea apoasă. Faza organică se spală cu soluție de acid sulfuric 2N. După concentrarea soluției la un volum de 200 ml, solidul cristalizat este filtrat și uscat vacumm (40°C, 15 mmHg), pentru a se obține 256 g (R,S)-2(2-metoxi-fenoximetil)-3-metoxicarbonilacetil-l,3-tiazolidina, cu punctul de topire
84.. .85°C.
Exemplul 3. Se adaugă 1,28 ml soluție de malonilclorură de etil în 6 ml acetat de etil la o suspensie, sub agitare, conținând 5,8 g (+)-2-(2-metoxi-fenoximetil)-
1,3-tiazolidin-D-O-O’-dibenzoiltartrat în 40 ml acetat de etil și se răcește la 0°C.
Amestecul se agită pentru a da, după aproximativ 2 h, o soluție clară, apoi se tratează cu o soluție saturată 100 ml de bicarbonat de sodiu și se agită în continuare 15 min.
Faza organică se separă de faza apoasă, apoi faza organică se spală cu apă și se usucă pe sulfat de sodiu. După îndepărtarea solventului sub vacuum, se face purificarea cromatografică a uleiului rezidual pe 50 g SiO, (eluenți hexanacetat de etil 2:1), obținându-se 80 g
N. N’-(+)-[2-(2-etoxi-fenoximetil)-1,3-ti azolidințmalondiamida și (+)-[2-(2-metoxifenoximetil )-3-etoxicarbonilț-1,3-tiazol idină (1,5 g) cu punctul de topire 62... ...64C, /a/D = +74,3° (C = 2.8% etanol).
Exemplul 4. în aceleași condiții cu cele arătate în procedeul din exemplul 3. utilizând (-)-2-(2-metoxi-fenoximetil)-1.3tiazolidin-L-O.O'-dibenzoil-tartrat se prepară (-)-2-(2-metoxi—fenoximetil)-3-etoxicarbonil-1,3-tiazolidina, cu punct de topire
64.. .65C /a/D = 78 (C=2,2% etanol).
Exemplul 5. Se adaugă, pe o perioadă de 40 min. 10 ml soluție de malonilclorură (CICO-CH.-COC1) în 10 ml acetat de etil. la un amestec puternic agitat, răcit la
O. ..IOC. compus din 25 ml soluție apoasă de 22 g carbonat de potasiu și 200 ml soluție în acetat de etil de (R,S)-2-(2-metoxi-fenoximetil)-l,3-tiazolidină; după o oră, 25 ml soluție apoasă IN de hidroxid de sodiu și 100 ml apă se aduagă la amestec și se continuă agitarea încă 30 min.
Faza apoasă alcalină combinată este acidulată la pH=2 cu soluție apoasă de acid clorhidric 37% și apoi extrasă cu acetat de etil. Din fazele organice combinate după spălarea cu 2 x 25 ml apă, uscarea pe sulfat de sodiu și concentrarea la un volum mic, se colectează prin filtrare un solid compus din (R,S)-2-(2-metoxi-fenoximetil)-3-carboxiacetil-l,3-tiazolidină, cu punct de topire 120...122°C.
Exemplul 6. Un amestec de 25 g de (R,S)-2-(2-metoxi-fenoximetil)-3-etoxicarbonilacetil-1,3-tiazolidină și 75 ml soluție apoasă de hidroxid de sodiu IN în 250 ml etanol se agită, timp de 30 min, la temperatura camerei, pentru a se obține mai întâi o soluție clară și după precipitare un solid cristalin, suspensia se răcește la 0°C și se agită timp de încă o oră. Precipitatul cristalin se filtrează și se usucă pentru a obține 20,5 g de (R,S)-2-(2-metoxi-fenoximetil)-3-carboxiacetil-1,3-tiazolidină, sub formă de sare de sodiu, cu punct de topire
78...81°C. Lichidul filtrat este concentrat și acidulat la /?H=4,2 cu soluție acid sulfuric 2N pentru a da 4,2 g de (R.S)-2-(2-metoxifenoximetil)-3-carboxiacetil-tiazolidină.
Exemplul 7. Prin acilarea 2-substituittiazolidinei cu malonilclorură utilizând procedeul arătat în exemplul 5 sau prin saponificare utilizând procedeul din exemplul 6. pornind de la 3-alcoxi-carbonilacetiltiazolidină preparată, conform procedeului prezentat în exemplele 1.2 și 3 se prepară următorii compuși: (R.S)-2-(2-metoxifeniltiometil)-3-carboxiacetil-1,3-tiazolidină: (R,S )-2-( 2-al i loxi- fenox imeti 1 )-3carboxiacetil-1,3-tiazolidină; (R.S)-2-(2metoxi-fenil)etil-3-carboxiacetil-1,3-tiazol idină: ( + )-2-( 2-metoxi-fenoximetil )-3-car107656 boxiacetil-1,3-tiazolidină; (-)-2-(2-metoxifenoximetil)-3-carboxiacetil-1,3-tiazolidină.
Exemplul 8. Se aduagă 0,3 ml soluție acid sulfuric.96% la o soluție din 3 g (R, S)-2-(2-metoxi-fenoxi metil )-3-carboxiacetil-1,3-tiazolidină în 30 ml de 2propanol. Amestecul este încălzit, timp de 2 h, la temperatura de reflux, se concentrează la un volum mic, după care reziduul este împărțit între apă și acetat de etil. Faza organică este spălată cu apă, soluție de bicarbonat de sodiu 5% și apă, se usucă pe sulfat de sodiu și solventul este îndepărtat prin evaporare sub vacuum. Reziduul este purificat prin cromatografiere pe coloană (SiO2; hexanacetat de etil 2:1) pentru a obține 2 g de (R,S)-2-(2-metoxi-fenoximetil)-3-acetil-
1,3-tiazolidină.
Exemplul 9. Se adaugă 3.46 g dicilohexilcarbodiimidă la o soluție de 1.63 ml B-piridilmetilamină și 5 g (R,S)-2-(2metoxi-fenoximetil)-3-carboxiacetil-1,3tiazolidină în 50 ml dicloretan anhidru. Amestecul este agitat, timp de 2 h și precipitatul de N.N-diciclohexiluree se filtrează. După extragerea cu 2 x 10 ml soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, 5%. 2 x 10 ml apă și 3 x 25 ml soluție apoasă de acid sulfuric 4N. faza organică este descărcată. Extractele acide combinate sunt alcalinizate la /?H=8.5 cu soluție 20% hidroxid de sodiu și extrase cu 3 x 20 ml acetat de etil. Fazele organice combinate după spălările cu apă. uscare pe sulfat de sodiu, evaporare sub vacuum dau 5.6 g ulei rezidual de Ν-βpiridilmetil.N' [(R.S )-2-( 2-metoxi-fenoximetil)-1,3-tiazolidinj-malondiamidă.
O soluție de 4.73 g din acest compus în 40 ml acetat de etil se tratează cu o soluție dc 1.37 g acid fumărie în 14 ml metanol. Amestecul este filtrat, diluat cu 150 ml eter dietilic. răcit la 0...5'’C. timp de 2 h. pentru a da Ν-β-piridilmetiI. N'[(R.S )-2 (2-metoxi-fenoximetil)-1,3-tiazolidinj-malondiamidă hemifumurat solid.
Utilizând același procedeu se prepară următorii compuși:
N-P-piridilmetil-N’-[(+)-2-(metoxifenoximetil)-1,3-tiazolidinăj-malondiamidă; Ν-βpiridilmetil, N’-[(-)-2-metoxifenoximetil)-
1,3-tiazolidin]-malonamida; N-β-piridil - metil, N’-[(R, S)-2-aliloxi-fenoximetil)-1,310 tiazolidinj-malondiamidă; Ν-β-piridil, N’[(R,S)-2-propargiloxifenoximetil)-1,3-tiazolidinj-malondiamidă; Ν-β-piridilmetil, N’-[(R,S)-2-metoxi-feniltiometil)-l,3-tiazolidinjmalondiamidă; Ν-β-piridilmetil,N’ [(+)15 2-metoxifenil)-l,3-tiazolidin]malondiamidă;
pornind de la 3-carboxiacetil-l ,3-tiazolidinele corespunzătoare.
Exemplul 10. Se adaugă 5,34 g diciclohexilcarbodiimidă la un amestec de 2,82 g 20 4-metilpiperazină și 8 g (R,S)-2-(2-metoxifenoximetil)-3-carboxiacetil-1,3-ti azol idină în 80 ml acetat de etil uscat. Amestecul se încălzește, timp de 3 h. la 40°C și după răcire precipitatul de N,N-diciclohexiluree 25 este descărcat prin filtrare. Faza organică filtrată este spălată cu soluție apoasă 2N de acid sulfuric, de câteva ori și apoi descărcată. Extractele acide combinate sunt alcalinizate la /?H=9, extrase cu acetat de 20 etil pentru a da, după prelucrarea uzuală, 7 g de N-(4-metilpiperazin-l-il), N-(R,S)-2(2-metoxi-fenoximetil)-1,3-tiazolidin/-malondiamida, cu punct de topire 78...8OC.
Utilizând același procedeu se prepară:
N-morfolin-N’-[(R.S)-2-(2-etoxi-fenoximetil)-1,3-tiazolidinj-malondiamidă; Nmorfolin-N’-[(R.S)-2-(2-metoxi-feniltiometil)-1,3-tiazolidinj-malondiamidă; N(4-benzil-piperazin -1 - il )-N-[( R.S )-2-(240 metoxi-fenoximetil)-1,3-tiazolidinj-malondiamidă; N-(4-difenil metil-pi perazin-1 il).N-[(R,S)-2-metoxi-fenoximetil)-1.3tiazolidinjmalondiamidă: N-[4-/7/5-(4-fluorofenilmetil)-piperazin-l -il], N-[(R.S )-2-(245 metoxi-fenoximetil)-1.3-tiazolidin]-malondiamidă; N-(4-hexahidrobenzil-piperazin-1 107656 i 1) ,Ν-[(R ,S )-2-(2-metoxi-fenil ti ometil)-1,3tiazolidinj-malondiamidă, pornind de la 3-carboxiacetil-1,3-tiazolidina corespunzătoare prin reacționarea cu o amină corespunzătoare.
Exemplul 11. Se adaugă 5 ml dicetena, în picături, la o soluție sub agitare conținând 4,5 g (R,S)-2-(2-metoxi-fenoximetil)-l,3-tiazolidină în 50 ml acetonă și se răcește la 0°C. Amestecul se agită, timp de o oră, la 0°C și timp de 2 h, la
15.. .18°C. După diluarea amestecului de reacție cu 10 ml soluție 5% de bicarbonat de sodiu și îndepărtarea excesului de acetonă sub vacuum, reziduul se împarte între apă și acetat de etil (20:60). Faza organică este separată și spălată cu soluție apoasă de acid sulfuric 0,5N. După îndepărtarea solventului în vacuum, reziduul uleios în cantitate de 6 g se purifică prin cromatografiere pe SiO, (100 g, eluenți: hexan-acetat de etil 2:1) pentru a da 4,2 g de (R,S)-2-(2-metoxi-fenoximetil)-3-(3-oxobutanoil)-1,3-tiazol idină, cu punct de topire 61...63°C (din eter etilic).
Exemplul 12. O soluție de 0,165 g acid 3-B-piridil-3-oxopropanoic în 4 ml tetrahidrofuran se adaugă, la o soluție de 0,18 g carbonildiimidazol în 4 ml tetrahidrofuran și se agită, timp de 25 min, la
5.. .10C. O soluție de 0,2 g (R,S)-2-(2metoxi-fenoximetil)-1,3-tiazolidină în 5 ml tetrahidrofuran se adaugă. în picături, la amestec și se lasă peste noapte la temperatura camerei. După îndepărtarea solventului sub vacuum, reziduul se adsoarbe pe Si(),. Prin el narea cu hexan-acetal de etil (2:1) se obțin 0.28 g de (R.S)-2-(2-metoxi-f'enoximetil)-3-(3-Bpiridil-3-oxopropanoil)-1,3-tiazolidină.
Utilizând același procedeu, se obțin următorii compuși:
(R.S )-2-( 2-metoxi-fenoximetil .)-3-(3 -i'enil-3-oxopropanoil)-1.3-tiazolidina; (R.S)2-( 2-metoxi-lenildiometil)-3-(3-fenil-3oxopropanoil)-1,3-tiazolidină; (R.S)-2-(214
-metoxi-fenoximetil)-3-(3-ciclohexil-3-oxopropanoil)-1,3-tiazolidină; (R,S)-2-(2-metoxi-feniletil)-3-(3-ciclohexil-3-oxopropanoil)-1,3-tiazolidină, prin reacționarea 1,3tiazolidinei corespunzătoare cu acidul Bcetonic corespunzător.
Exemplul 13. O soluție de 1 g (R,S)-2(2-metoxi-fenoximetil)-3-etoxicarbonilacștil-1,3-tiazolidină în 8 ml soluție 33% de metilamină în etanol, se încălzește, timp de 6 h, la temperatura de 35...40°C. După răcire și diluare cu 20 ml soluție apoasă 30% de NaH,PO4, amestecul se extrage cu 2 x 15 ml diclormetan. Fazele organice combinate se spală cu soluție apoasă 2N de acid sulfuric, soluție apoasă 5% bicarbonat de sodiu și apă și se usucă pe sulfat de sodiu. După evaporarea solventului, reziduul se cristalizează din acetat de etil pentru a da 0,8 g N-metilamino-N-[(R,S)-2(2-metoxi-fenoximetil)-1,3-tiazolidin]-malondiamidă, cu punctul de topire 136... ...138°C.
Exemplul 14. O soluție de 10,3 ml dietilaminoetilamină și 5 g (R,S)-2-(2metoxi-fenoximetil)-3-etoxicarbonilacetil-
1,3-tiazolidină în 50 ml etanol se refluxează, timp de 48 h. După îndepărtarea solventului, reziduul este porționat între acetat de etil și soluție apoasă de acid sulfuric 2N. Faza organică este descărcată, fazele apoase acide sunt combinate, alcalinizate la /?H=8,5 și extrase cu acetat de etil. Extractele organice combinate, după prelucrarea obișnuită, se evaporă la sec și reziduul se cristalizează din eter etilic pentru a da 2.1 g de N-(dietilaminoetil).N‘-[(R,S)-2-(2metoxi-fenoximetil)-1,3-tiazolidinJ-malondiamidă. cu punctul de topire de 63...66‘’C.
Exemplul 15. Se adaugă o soluție de 1.5 g etilmaloniclorură în 5 ml acetat de etil la un amestec agitat puternic, compus din o soluție de 1.13 g ciclohexilmetilamină în 20 ml acetat de etil și o soluție de 1.01 g bicarbonat de potasiu în 5 ml apă. După o oră. se separă fazele apoasă de cea orga107656 nică. Faza organică este spălată cu apă și este evaporată la sec. Reziduul se dizolvă în 20 ml etanol și se tratează cu 10 ml soluție apoasă IN de hidroxid de sodiu, la reflux, timp de o oră. După concentrarea la un volum mic, amestecul este diluat cu apă și extras cu 2 x 5 ml acetat de etil. Extractele sunt descărcate și faza apoasă este acidulată la /?H=2 cu soluție de acid clorhidric 37% și apoi extrasă de mai multe ori cu acetat de etil. Extractele organice combinate sunt spălate cu apă și evaporate la sec, obținându-se 2,1 g N-metil-N-ciclohexil-monomalondiamidă.
O soluție din acest compus în 20 ml tetrahidrofuran se tratează cu 2 g de carbonildiimidazol, la 0°C, se agită timp de o oră și apoi se adaugă 2,2 g (R,S)-2(2-metoxi-fenoxi metil)-1,3-tiazolidină, amestecul agitându-se timp de 3 h.
După îndepărtarea solventului, reziduul se adsoarbe pe silicagel pe coloană. Prin eluare cu amestec de hexan-acetat de etil (2:1) se obțin 3,45 g N,N-ciclohexil, metil-N’-[(R,S)-2-(2-metoxi-fenoximetil)- l, 3-tiazoIidin]-malondiamidă.
Compușii, conform prezentei invenții, pot fi utilizați ca agenți anitusivi, având o activitate de lungă durată.
Acțiunea de împiedicare a tusei pe timp îndelungat a compușilor, conform prezentei invenții, este în mod particular neașteptată. în ciuda faptului că restul de acil R|-CO-CH.-CO- al 1.3-tiazolidinelor prezentei invenții este parte a subgrupei particulare a restului acil de formula R', CO-(CH,)m| -CO- din tiazolidine similare (EP-A-169 581).
Acil-1.3-liazolidinele cunoscute în care m, din radicalul R’^CO-țCHO/u^CO- este zero și/sau un număr întreg 2 sau 3 poseda numai o activitate selectivă de reglare a mucusului, în timp ce compușii, conform prezentei invenții, în care /u, este I. sunt dotați cu activitate împotriva tusei.
care este complet absentă la compușii omologi superiori sau inferiori.
Proprietățile antitusive, de inhibare a expectorației de mucus. pot fi nedorite într5 o substanță de reglare a mucusului, în mod analog proprietățile de reglare a mucusului pot fi nenecesare sau nefolositoare într-o substanță folosită împotriva tusei. De aceea, activitatea împotriva tusei a com10 pușilor cu formula generală I este de dorit din punct de vedere terapeutic.
Compușii, conform invenției, sunt substanțe utile din punct de vedere terapeutic, în mod particular fără efecte acute, suba15 cute sau cronice toxice. Valorile LD50, de obicei depășind 1 g/kg corp greutate sunt măsurate la șoarece și șobolan după administrarea orală sau peritoneală (i.p.) a compușilor conform prezentei invenții. 20 Numai compușii, cum sunt N-dietilaminoetilamino-N’-[(R.S)-2-(2-metoxifenoximetil)-
1,3-tiazoIidin]-malondiamida și Ν-β-piridilmetilamino-N'[(R.S)-2-(2-metoxi-fenoximet i 1)-1,3-tiazolidin]-malondiamida prezintă 25 valorile DL50 de 0,25 și 0,85 g/kg respectiv, după administrarea orală la șobolani, în a 14-a zi de observație. Activitatea antitusivă a compușilor, conform invenției, s-a determinat prin metodele descrise de R. Charlier 30 ș.a. Arch. int. Pharmacodyn. 134. 306, 1961. adaptate cu mici modificări. Acțiunea de protecție a acestor substanțe împotriva etapelor de tuse induse de expunerea la aerosol de acid citric, este evalu35 ată la animale (cobai) după administrarea orală și administrarea subcutanată. La fiecare din animalele folosite la control, etapele de tuse sunt incluse prin expunerea la aerosol de soluție apoasă de acid citric 40 7.5%. timp de 5 min. atât la 24 h înainte cât și la o oră după administrarea medicamentului.
Pentru fiecare nivel de doză, o grupă de 6 (masculi) animale este tratată: numărul 45 total de crize de tuse >e înregistrează pentru fiecare animal cât și pentru fiecare nivel de doză.
Activitatea farmacologică (de exemplu efectul de protejare împotriva tusei) a medicamentului este evaluată pe baza procentului de reducere a numărului de crize de tuse după administrarea medicamentului, în comparație cu numărul de crize de tuse, înregistrate pentru fiecare animal, 24 h înainte de administrarea medicamentului (de exemplu în absența medicamentului).
Pentru fiecare din compușii invenției, efectul farmacologic este corelat cu doza administrată. Codein fosfatul (CP) a fost utilizat ca un compus de referință pozitiv; la o doză de 30 mg/kg se produce o reducere de 50% la animalele tratate.
Pentru a ilustra mai bine invenția și proprietățile antitusive ale compușilor cu formula generală l, rezultatele comparării directe a compușilor, conform invenției, cu unele acil-1.3-tiazolidine cu structură similară, prezentate în EP-A-169 581. sunt raportate în tabelul 1; toate substanțele și codein fosfatul, ca standard intern, sunt administrate pe cale orală, la doza de 30 mg/kg.
Compararea relevă că derivații de formula I prezintă efecte protective pronunțate, cel puțin similare, dacă nu mai ridicate decât standardul de referință, în opoziție cu efectul slab prezentat de compușii 10 menționați, de 2 la 4 ori. De subliniat că, compușii 7 și 10, conform invenției, sunt practic la fel de activi după administrarea subcutanată, datorită reducerii procentuale de durată lungă (respectiv 90 și 83%) ce 15 este observată la doza de 60 mg/kg. Această comportare este diferită de cea a derivatului acetil (1) din EP-A-169 581, al cărui efect declină în timp, de la 40% la 25%. 2 h după administrare.
Tabelul 2 prezintă rezultatele compușilor cu formula I în testul de criză de tuse stimulată electric. în comparație cu cel al codein fosfatului.
Tabelul 1
| Nr. | Substanțe:3-acil-2-(2-metoxi fenoximetil)-1,3-tiazolidină doză 30 mg/kg corp | Procentajul de reducere a crizelor de tuse | ed50 mg/kg |
| 1 | CH.-CO- | 40 | |
| 2 | >—C0- / | 12 | |
| CJfO-CO-CO- | 18 | ||
| 4 | C,H,O-CO-(CH,),-CO- - | 22 | |
| 5 | C2H5O-CO-(CH2),-CO- | 17 | |
| 6 | CH;CO-CH2-CO- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 45 | 30 |
| 7 | (±)C2H5C)CO-CH2-CO | 51 | |
| 8 | (+)C2H5OCO-CH2-CO- | 66 | |
| ! 9 i | (-)C2HsOCO-CH2-CO- | 64 | |
| 10 | HOCO-CH.-CO- | 35 |
| Nr. | Substanțe: dozare 15 mg/kg 3-aciltiazolidin-2-(2-metoxifenoximetil)-l ,3-tiazolidin (doză 15 mg/kg) | Procentajul de reducere al crizelor de tuse | ED50 mg/kg |
| 1 | CH.-CO- | 12 | |
| 2 | >— CO/ 1/ | n.a. | |
| Π 3 | EtO-CO-CO- | n.a. | |
| 4 | (±)EtO-CO-CH,-CO- | 62 | I 1 |
| 5 | (+)Et()-CO-CHrCO- | 78 | |
| . 6 | (-)ElO-CO-CH.-CO- | 14 | |
| 7 | CH;NHCO-CH2-CO- | 18 |
22
Tabelul 2 (continuare)
| Nr. | Substanțe: dozare 15 mg/kg 3-aciltiazolidin-2-(2-metoxifenoximetil)-1,3-tiazolidin (doză 15 mg/kg) | Procentajul de reducere a crizelor de tuse | ED50 mg/kg |
| 8 | /CH,-NH-CO-CH2-CO- & | 12 | |
| Codein fosfat | 58 |
Crizele de tuse sunt provocate prin stimularea electrică la cobai asupra mucoasei traheei, conform metodei Cavanaugh și colaboratorii Arch. In. Pharmacodyn., 220,258,1976. Crizele de tuse sunt stimu- 5 late atât înainte (de exemplu în absența tratamentului medicamentos) cât și la o oră după administrarea medicamentului. De asemenea, în acest caz. activitatea medicamentului este măsurată în cazul 10 fiecărui animal ca procentaj de reducere a numărului de crize de tuse, după adminis trarea medicamentului, comparativ cu valorile din absența tratamentului medicamentos. Un grup de 6 animale se utilizează pentru fiecare nivel de doză; acest test este în mod particular util pentru evaluarea efectelor de lungă durată până și după 3 h, de la administrare.
Rezultatele privind persistența de lungă durată a acțiunii împotriva tusei sunt prezentate în tabelul 3. în comparație cu codein fosfatul; toate substanțele sunt administrate pe cale orală la doza de 30 mg/kg.
Tabelul 3
| Substanțe: doza de 30 mg/kg | Procentajul de reducere | ||
| 3-acil-2-(2-metoxifenoxi- | a crizelor de tuse pe | ||
| metil)-1,3-tiazolidină | durata tratamentului | ||
| EtO-CO-CH2-CO- | 70 | 60 | 40 |
| CH,-MH-CO-CH, - CO - | |||
| C°T | 80 | 67 | 60 |
| N CH;NH-CO-CH.-CO- • | 24 | 48 | 60 |
| Codein fosfat | 77 | 53 | 46 |
Compușii, conform prezentei invenții, sunt eficienți în mod particular în prevenirea crizelor de tuse, generate de diferiți 15 slimuli. Efectele de protecție sunt în particular. dc lungă durată și atât din punct de vedere calitativ cât și cantitativ, efici ența terapeutică este comparativă cu cea a codeinfosfatului. un medicament de referință recunoscut în investigațiile împotriva tusei.
Deoarece compușii, conform invenției, nu prezintă afinitate de legare la receptorii opiacei, fiind incapabili să deplaseze /3H/-naloxona din locurile de legare a membranei sale, mecanismul lor de acțiune este diferit de cel al codeinei.
Experimentele in vivo cu naloxonă 5 arată că această substanță Ia doza de 5 mg/kg (prin administrare subcutanată, s.c.) este incapabilă să protejeze cobaiul împotriva crizei de tuse, evocată de două modele experimentale. 10
Cu toate câ pretratamentul cu naloxonă (5 mg/kg; s.c.) anihilează complet efectul protectiv al tratamentului subsecvent cu fosfat de codeină (30 mg/kg, l.s.) un tratament subsecvent cu (R,S)-2-(2-me- 15 toxifenoximetil-3-etoxicarbonilacetil-1,3tiazolidină per os, la o doză de 30 mg/kg produce o protecție completă față de crizele de tuse induse de ambele modele experimentale. 20
Deci, compușii, conform prezentei invenții, pot fi utili din punct de vedere terapeutic ca agenți împotriva tusei, fără limitări caracteristice ale receptorilor opiacei de legare a substanțelor. 25 în plus, compușii cu formula generală I sunt dotați cu noi. surprinzătoare și particulare proprietăți; aceste substanțe sunt capabile să prevină și/sau să reducă hiperactivitatea pe calea aerului, a simpto- 30 mului clinic adesea observat la pacienții astmatici, de exemplu contractilitatea anormală a mușchilor netezi bronhiei după expunerea la stimuli externi cât și la exerciții fizice, inhalări de ceață, poluan- 35 ți. alergeni și autocoizi.
Pentru a demonstra această proprietate farmacologică surprinzătoare, compușii conform invenției au fost testați pentru hiperactivitatea bronșică la animal printr- 40 un model recent prezentat (Omini c. și colaboratorii.. 23 Ann. Med. S.E.P.C.R.. Atena 1988). Hiperactivitatea aeriană este măsurată ca și creșterea anormală a presiunii dc inflamare pulmonară (PIP) 45 cauzată de răspunsul bronhoconstrictiv exacerbat ce urmează schimbării autocoide după expunerea forțată la fum de țigară, timp de 10 min. Creșterea anormală a PIP este comparată cu creșterea PIP, observată la același animal, înainte de fumul de țigară și după schimbarea autocoidă. Au fost utilizați masculi de cobai (400-450 g) anesteziați cu etiluretan și bromură de pancoroniu; înregistrarea PIP este efectuată în concordanță cu metodele lui Konzett și Rossler Naumm. Schiederberg Arch. Exp. Path/Pharmacol., 195, 71, 1940. Pentru a evidenția astfel de hiperactivitate a mușchiului neted bronhial autocoizi corespunzători sunt acetilcolina, histamina, serotonina, bradichininele. Corticosteroizii, de exemplu, 6-oc-metilprednisolon 21 hemisuccinatul de sodiu (6MPHE) (10...50 mg/kg greutate pe cale intramusculară, 7 h înaintea expunerii la fumul de tutun), constituie medicamente eficiente și sunt utilizate ca substanțe de referință pozitive.
Dichromglicatul (DSCG) (20... 100 mg/kg greutate corp, pe calea intramusculară, tratament 2 h înainte de expunerea la fum de țigară) și salbutamolul (0,5 mg/kg greutate corp, pe cale intravenoasă, tratament 20 min înainte de expunerea la fum) constituie. de asemenea, medicamente eficiente și pot fi utilizate ca medicamente de referință pozitive.
Studiile citologice ale fluidelor de spălare bronhoalveolare (BAL) ale animalelor expuse la fumul de țigară și netratate cu medicamente, au arătat o creștere substanțială statistic seminificativă a numărului total de celule. Specific, numărul celulelor epiteliale și euzinofilelor este crescut, față de conținutul celular al animalelor neexpuse.
Dozele efective de 6-MPHE (50 mg/kg) și DSCG (100 mg/kg) în prevenirea hiperactivității de ventilație, sunt, de asemenea, capabile să nominalizeze modelul celular la Fluidele BAL ale animalelor tratate, expuse la fum.
Prin contrast, solbutamolul la doza sa complet eficientă (0,5 mg/kg) în reacția de hiperactivitate nu are puterea să modifice schimbările, induse de fum la citologia fluidului BAL.
(R,S)-2-(2-metoxi-fenoximetil)-3-etoxicarbonil-acetil-1,3-tiazolidina, (R,S )-2-(2metoxi-fenoximetil)-3-(carboxiacetil)-1,3tiazolidina și Ν-β-piridilmetil, N’-[(R,S)2-(2-rnetoxifenoximetil)-1,3-tiazolidinJmalondiamida sunt exemple semnificative de compuși cu formula I care sunt testați pe cale orală ca inhibatori eficienți ai reacției hiperactive, în doze ce variază de la 20 ia 60 mg/kg și/sau pe cale intravenoasă în doze de la 0,25 la 5 mg/kg și/sau pe cale subcutanată de la 2 la 15 mg/kg.
Utilizând aceeași cale de administrare și aceleași doze, tratamentul faamacologic de asemenea nominalizează modelul citologic al fluidelor BAL la animalele expuse la fumul de tutun.
Schimbările modelului citologic BAL (mai mult de 2 celule epiteliale și euzinofile crescute) după expunerea la fum de tutun activ, format, sunt observate la acele animale ce mimează evenimentele observate la fumătorii umani (astmatici sau neastmatici) și se crede că sunt indicații clare și ambigue asupra stării de inflamare serioase a țesutului pulmonar. Deci, abilitatea compușilor, conform prezentei invenții, de a normaliza numărul celuleor și modelul citologic al fluidelor BAL poate fi dc corespunzătoare utilitate din punct de vedere terapeutic. Astfel, compușii cu formula generală I pot fi utili nu numai ca medicamente antitusive ci și pentru tratamentul bolilor inflamatorii respiratorii, cum ar fi. de exemplu bronșitele acute și bronșitele subacute. bolile conlractive. bronhice cronice și patologiile legate de ele.
Proprietatea dc normalizare a mitologiei BAL și a păstrării contractibilității exa26 cerbate și pronunțate a mușchiului bronșic neted datorită schimării stimulilor externi, oprită de compusul cu formula I, corticoizi și DSCG, îi face de potențială utilitate terapeutică în tratamentul profilactic al pacienților astmatici pentru înlăturarea durerilor și atacurilor bronhoconstrictive.
Compușii, conform prezentei invenții, pot fi administrați oral, sublingual, intravenos, subcutanat, intramuscular, rectal sau pe cale inhalatorie. Calea inhalatorie este particular preferată când se cere tratamentul hiperactivității ventilatorii. Dozele preferate de compuși merg de la 0,05 la aproximativ 5 mg/kg/zi, conform condițiilor pacienților, greutatea, vârsta și calea de administrare. Dozele preferate pe calea inhalatorie merg de la 0,02 la 1 mg/kg/zi.
Doze mai ridicate, de asemenea pentru perioade prelungite, nu sunt contraindicate, luându-se în considerare toxicitatea limitată a produselor conform prezentei invenții. Compușii, conform invenției, pot fi utilizați din punct de vedere terapeutic în preparatele farmaceutice cele mai convenabile, utilizând metode cunoscute și excipienți obișnuiți (Remingtoii ’s Pharmaceutical Sciences Handbook, Hack Publ. Co. New York, USA). Exemple de compoziții ca cele amintite includ capsulele, tabletele, pachetele, siropurile, soluțiile buvabile, soluțiile de spălare, fiolele pentru administrarea parenterală sau administrarea prin inhalare, dispozitivele de eliberare controlată etc.
în continuare, se prezintă un exemplu ilustrativ.
Cobai masculi. în greutate de 400...450 g sunt anesteziați cu etiluretan (i.p.) și bromură de pancuroniu (i.v.). trahea este canulată și plămânii sunt venitlați la volum constant cu ajutorul unui aparat adecvat. Presiunea de umflare pulmonară (PIP) este măsurată prin legarea laterală a unui braț al canulei traheale la un traductor de presiune adecvat, ce se leagă la dinogra ful
Beckmann. Vena dreaptă jugulară este cateterizată prin injecție intravenoasă cu autocoizi și medicamente. Experimentul farmacologic începe cu tratarea animalului cu autocoizi (de exemplu acetilcolină pe cale intravenoasă în domeniul de la 2,5 la 10 mcg/kg) în scopul de a induce un răspuns bronhoconstrictiv reversibil măsurat prin creșterea presiunii intrapulmonare (PIP). Această creștere este înregistrată și este considerată că reprezintă valoarea bazală a răspunsului bronhoconstrictor al animalului la schimbarea cu autocoidul.
Animalul este apoi expus activ, timp de 10 min. la fumul de tutun al unei țigări aprinse (direct inspirat de animal). După aceea animalul este provocat din nou cu autocoid. utilizând doza injectată anterior pentru evocarea răspunsului bronhoconstrictor bazai. Noua solicitare induce un răspuns bronhoconstrictor exacerbat și hiperactivitatea pulmonară este măsurată ca diferența creșterii dintre PIP, după expunerea la fumul de țigară, față de valoarea bazală. Provocarea poate fi repetată în timp (de 2-3 ori după expunerea la fum) până ce se obțin răspunsuri hiper-reactive reproductibile la diferiți timpi de expunere la fum de tutun.
La sfârșitul experimentului și/sau la timpul dorit după expunerea la fum. animalul este deconectat și conținutul bronhoalveolar este examinat prin spălare, injectând în trahee soluții alcaline fiziologice (3 x 10 ml). Fluidele BAL sunt combinate. centrifugate, timp de 15 min. la 150 rotații, pentru a da peleți ce sunt suspendați în 1 ml soluție salină fiziologică. Numărul total de celule de BAL din fluid se numără în camera de numărare Biirchner. Numărările diferențiale ale celulelor se efectuează din preparatele centrifugate colorate cu Diff-Quick(R), numărând cel puțin 300 celule pentru fiecare probă și procentajul de celule epiteliale, euzinofile, neutrofile, limfocite și macrofage se determină.
O substanță poate fi administrată pe cale intravenoasă, oral, subcutanat sau intramuscular, la diferite perioade, înaintea expunerii la fumul de țigară. Un compus este considerat eficient când este capabil să prevină cel puțin complet creșterea diferențială exacerbată în PIP și normalizează modelul citologic al celulei BAL la același nivel de doză.
Creșterile diferențiale ale presiunii intrapulmonare față de valoarea bazală, după provocarea autocoidă, merg de la 150... 200% și se observă după expunerea la fum la animalele din grupa de control (de exemplu în absența oricărui tratament farmacologic).
Tratamentul medicamentos poate fi efectuat utilizând diferite căi: intravenoasă. orală, subcutanată și/sau intramusculară; substanțele pot fi administrate Ia diferiți timpi înainte de expunerea la fumul de tutun, la diferite doze.
Doza legată de răspunsuri a fost determinată pentru diferite medicamente, cum ar fi 6-a-metil-prednisolon-21 -hemisuccinat de sodiu (6 MPHE. pe cale intramusculară. 7 h, înainte de prima expunere la fum b.s.l.). dicromoglicat de sodiu (DCSG) (pe cale intramusculară, 2 h înainte de expunerea la fum b.s.l) și salbutamol (pe cale intravenoasă, 20 min înainte de expunerea la fum). Rezultatele sunt prezentate în tabelul 4 și exprimate ca % de protejare față de reacția hiper-reactivă. O protecție de 50 % înseamnă că animalele tratate au creșterea diferențială a PIP de 50% față de creșterea PIP a animalelor din grupul de control (6 animale per grup).
Tabelul 4
| 6MPHE | DECG | Salbutamol | |||
| mg/kg | % protecție | mg/kg | % protecție | mg/kg | % protecție |
| 50 | 100 | 100 | 100 | ||
| 25 | 85 | 50 | 64 | 5 | 90 |
| 10 | 65 | 25 | 27 |
Compusul (R,S)-2-(2-metoxifenoximetil)-3-etoxicarbonil-1,3-ti azol idi nă când este administrat pe diferite căi. 2 h înainte de expunerea la fum, apare puternic efi cient pentru acest model farmacologic. Rezultatele obținute cu acest compus și cu alți compuși ai prezentei invenții sunt prezentate în tabelul 5.
Tabelul 5
| Substanța | Doza mg/kg | Calea de administrare | % protecție |
| 1 | 60 | o.s. | 96 |
| 10 | i.m. | 95 | |
| 1 | i.v. | 100 | |
| 2 | 1 | i.v. | 90 |
| 60 | o.s. | 30 | |
| •Ί | 5 | i.v. | 100 |
1) (R.S )-2-(2-metovifcnoximetil )-3-ctoxicarbonilacetil-1.3-tiazolidină.
2) (R.S)-2-(2-mctoxifenoxiinetil)-3-carboxiacetil-1.3-tiazolidină
3) N-piiidilmeii 1. N’-|2-(2-meioxifcnoximetil)-1.3-tiazolidină]-malondiainidă.
Claims (7)
- RevendicăriI. Derivați de β-carbonil-carboxiamidă ai 1,3-tiazolidinei. caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale 1:în care R reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil C1...C4. liniară sau ramificată. o grupă alil sau propargil: X reprezintă O. CH, sau S: R, reprezintă o grupare aleasă dintre -(CH.ioRa. hidroxi. -O-tCILfRa. - NRbRc. - NH(CH,)n/-NRbRc: Ra reprezintă un atom dc hidrogen, o grupare alchil Cr..C4. lini5 ară sau ramificată, fenil, p-metoxifenil,
- 2.4.5-trimetoxifenil, β -piridil, ciclopentil sau ciclohexil; Rb și Rc, pot fi identici sau diferiți și sunt selectați independent dintre hidrogen, alchil Cp-.Cj. liniar sau ramificat, 10 ciclopentil. ciclohexil, benzii, hexahidrobenzil. α, β sau γ - piridil metil sau Rb și Rc împreună cu atomul de azot de care sunt legați formează gruparea morfoli no sau piperazino cu formula Rd-N(CH2-CH,).-N 15 în care Rd este hidrogen, alchil C;...C4. liniar sau ramificat, benzii, hexahidrobenzil. (C(,Hs)2CH-, (p-F-C6H4),CH sau β-piridilmetil; n este zero sau un număr întreg de la 1 la 3 și m este 2 sau 3.20 2. Derivați, conform revendicării I.caracterizați prin aceea că X reprezintă oxigen.
- 3. Derivați, conform revendicării 1. ca107656 racterizați prin aceea că R reprezintă metil.
- 4. Derivați, conform revendicărilor 1... ...3, caracterizați prin aceea că Rj este ales din grupul format din metil, etoxi, hidroxi, aminometil, dietilamino-etilamino,4-metil-piperazino, β-piridiletil-amino.
- 5. Derivați, conform revendicărilor 1... ...4, caracterizați prin aceea că împreună cu substanțe acceptabile farmaceutic formează compoziții medicamentoase cu proprietăți antitusive.
- 6. Procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală II:în care R și X au semnificațiile prezentate anterior, reacționează cu un compus cu formula generală III:R-, - CO - CH, - COOH (III) sau cu un derivat activ al acestuia, în care R', are aceleași semnificații ca și R, din formula generală I sau este o grupă ce poate fi transformată în R,, reacția având loc în mediu de solvent organic inert, utilizând cantități stoichiometrice de reactivi 5 sau un mic exces de agent de acilare, eventual în prezența sau absența unei baze, iar produsul astfel rezultat poate fi supus uneia sau mai multor din următoarele faze:a) când R^ este diferit de R,, conversiei 10 lui R’j în R], rezultând un compus cu formula generală I;b) când R\ este același cu R)ț conversiei grupării R, existente într-un alt grup R,, cu obținerea unui compus cu formula generală15 I;c) transformarea compusului cu formula generală I într-o sare sau un compus solvatat;d) separarea stereoizomerilor compusului 20 cu formula generală I.
- 7. Procedeu, conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că pentru prepararea unui compus cu formula generală I. în care R, este metil, se utilizează dicetena.25 ca agent activ al acidului CH.-CO-CH,COOH.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8819813A IT1216119B (it) | 1988-03-17 | 1988-03-17 | Beta_carbonil_carbossiamidi di 1,3_tiazolidine. |
| PCT/EP1989/000205 WO1989008648A1 (en) | 1988-03-17 | 1989-03-02 | beta-CARBONYL-CARBOXYAMIDES OF 1,3-THIAZOLIDINES |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO107656B1 true RO107656B1 (ro) | 1993-12-30 |
Family
ID=11161493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO145944A RO107656B1 (ro) | 1988-03-17 | 1989-03-02 | Derivati de beta-carbonil-carboxiamide ale 1,3-tiazolidinelor si procedeu pentru prepararea acestora |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5206254A (ro) |
| EP (2) | EP0407403A1 (ro) |
| JP (1) | JPH0688987B2 (ro) |
| KR (1) | KR960011381B1 (ro) |
| AT (1) | ATE95814T1 (ro) |
| AU (1) | AU624124B2 (ro) |
| BG (1) | BG60459B1 (ro) |
| CA (1) | CA1325632C (ro) |
| DE (1) | DE68909815T2 (ro) |
| DK (1) | DK168486B1 (ro) |
| ES (1) | ES2059595T3 (ro) |
| FI (1) | FI95247C (ro) |
| HU (1) | HU205920B (ro) |
| IT (1) | IT1216119B (ro) |
| NO (1) | NO179370C (ro) |
| RO (1) | RO107656B1 (ro) |
| RU (1) | RU1833378C (ro) |
| WO (1) | WO1989008648A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA892014B (ro) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1245712B (it) * | 1991-04-09 | 1994-10-14 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
| IT1270594B (it) * | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
| US6586466B2 (en) | 1995-10-30 | 2003-07-01 | Smithkline Beecham Corporation | Carbohydrazide-protease inhibitors |
| US6083964A (en) * | 1998-02-18 | 2000-07-04 | K And K Biosciences, Inc. | Optical resolution of racemic aminoalkylpyridine anticonvulsants and (+) aminoalkylpyridine enantiomers as highly potent orally effective anticonvulsant drugs and excitatory amino acid antagonists |
| US7939522B1 (en) | 1998-11-23 | 2011-05-10 | Bonnie M Davis | Dosage formulations for acetylcholinesterase inhibitors |
| CN1319955C (zh) * | 2003-06-10 | 2007-06-06 | 浙江海正药业股份有限公司 | 莫吉斯坦晶型 |
| WO2008144956A1 (fr) * | 2007-05-28 | 2008-12-04 | Tianjin Institute Of Pharmaceutical Research | Nouveaux composés ambroxol, leurs procédés de préparation et leurs utilisations |
| EP2070915A1 (en) * | 2007-12-03 | 2009-06-17 | A.M.S.A. ANONIMA MATERIE SINTETICHE E AFFINI S.p.A. | New process for the synthesis of moguisteine |
| CN102653527A (zh) * | 2011-12-22 | 2012-09-05 | 东莞达信生物技术有限公司 | 一种莫吉司坦合成工艺 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2164333B (en) * | 1984-07-27 | 1988-11-16 | Boehringer Biochemia Srl | Antitussive and mucus regulating 2-substituted thiazolidines |
| HU195492B (en) * | 1984-07-27 | 1988-05-30 | Boehringer Biochemia Srl | Process for producing 2-substituted thiazolidine derivatives with antitussive and mucus regulating action and pharmaceuticals comprising these compounds as active ingredient |
| IT1201489B (it) * | 1985-11-13 | 1989-02-02 | Chiesi Farma Spa | Derivati di tiazolidina,loro procedimento di preparazione e formulazioni farmaceutiche |
| IT1228251B (it) * | 1987-07-02 | 1991-06-05 | Boehringer Biochemia Srl | Amidi di amino-tioacetali ciclici, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
-
1988
- 1988-03-17 IT IT8819813A patent/IT1216119B/it active
-
1989
- 1989-03-02 AU AU31892/89A patent/AU624124B2/en not_active Expired
- 1989-03-02 US US07/549,011 patent/US5206254A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-02 WO PCT/EP1989/000205 patent/WO1989008648A1/en active IP Right Grant
- 1989-03-02 HU HU891559A patent/HU205920B/hu unknown
- 1989-03-02 KR KR1019890702146A patent/KR960011381B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-02 EP EP89902780A patent/EP0407403A1/en not_active Ceased
- 1989-03-02 RO RO145944A patent/RO107656B1/ro unknown
- 1989-03-02 JP JP1502573A patent/JPH0688987B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-11 ES ES89104349T patent/ES2059595T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-11 DE DE89104349T patent/DE68909815T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-11 AT AT89104349T patent/ATE95814T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-11 EP EP89104349A patent/EP0333080B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-16 CA CA000593895A patent/CA1325632C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-16 ZA ZA892014A patent/ZA892014B/xx unknown
-
1990
- 1990-09-13 FI FI904512A patent/FI95247C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-14 RU SU90A patent/RU1833378C/ru active
- 1990-09-14 DK DK221490A patent/DK168486B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-09-14 BG BG92842A patent/BG60459B1/bg unknown
- 1990-09-14 NO NO904031A patent/NO179370C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO179370B (no) | 1996-06-17 |
| EP0407403A1 (en) | 1991-01-16 |
| AU624124B2 (en) | 1992-06-04 |
| NO904031L (no) | 1990-11-16 |
| IT1216119B (it) | 1990-02-22 |
| ATE95814T1 (de) | 1993-10-15 |
| CA1325632C (en) | 1993-12-28 |
| HUT56355A (en) | 1991-08-28 |
| FI95247B (fi) | 1995-09-29 |
| WO1989008648A1 (en) | 1989-09-21 |
| FI95247C (fi) | 1996-01-10 |
| ZA892014B (en) | 1989-11-29 |
| BG92842A (bg) | 1993-12-24 |
| DE68909815T2 (de) | 1994-03-24 |
| EP0333080A1 (en) | 1989-09-20 |
| JPH0688987B2 (ja) | 1994-11-09 |
| DK221490A (da) | 1990-09-14 |
| NO904031D0 (no) | 1990-09-14 |
| JPH03504123A (ja) | 1991-09-12 |
| BG60459B1 (bg) | 1995-04-28 |
| ES2059595T3 (es) | 1994-11-16 |
| US5206254A (en) | 1993-04-27 |
| NO179370C (no) | 1996-09-25 |
| RU1833378C (en) | 1993-08-07 |
| KR960011381B1 (ko) | 1996-08-22 |
| DE68909815D1 (de) | 1993-11-18 |
| HU891559D0 (en) | 1991-06-28 |
| AU3189289A (en) | 1989-10-05 |
| HU205920B (en) | 1992-07-28 |
| DK168486B1 (da) | 1994-04-05 |
| KR900700470A (ko) | 1990-08-13 |
| EP0333080B1 (en) | 1993-10-13 |
| IT8819813A0 (it) | 1988-03-17 |
| FI904512A0 (fi) | 1990-09-13 |
| DK221490D0 (da) | 1990-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100359631B1 (ko) | 뉴로키닌길항제로서유용한헤테로고리화합물 | |
| SU1340589A3 (ru) | Способ получени 2-(4-замещенных пиперазино-4-амино-6,7-диметокси)хинолинов или их гидрохлоридов | |
| CZ281669B6 (cs) | Nové dihydroisochinolinové deriváty | |
| JP2001519812A (ja) | ソマトスタチン作動薬 | |
| US5225409A (en) | Benzoxazinone compounds | |
| US5486526A (en) | Histamine H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof | |
| WO1993020061A1 (en) | 4-[4'-piperidinyl or 3'-pirrolidinyl] substituted imidazoles as h3-receptor antagonists and therapeutic uses thereof | |
| US6420424B1 (en) | CCR-3 receptor antagonists | |
| CN107200734B (zh) | 奎宁环衍生物及其制备方法和用途 | |
| RO107656B1 (ro) | Derivati de beta-carbonil-carboxiamide ale 1,3-tiazolidinelor si procedeu pentru prepararea acestora | |
| JPH11513376A (ja) | 選択的β▲下３▼−アドレナリン作動剤 | |
| FR2581382A1 (fr) | Derives n-(quinolyl) glycinamides, leur procede de preparation et leur application therapeutique en tant que psychotropes | |
| PL172933B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3(2H)-pirydazononu PL | |
| US4868175A (en) | 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazineone derivatives having an amino acid radical | |
| RU2081872C1 (ru) | Производные дигидропиридина, смесь их изомеров, индивидуальные изомеры или их физиологически переносимые соли, способы их получения, промежуточные соединения и способ их получения | |
| KR960016123B1 (ko) | 디-t-부틸페닐 알킬 및 벤질 에테르류 | |
| JPH05506440A (ja) | アルコキシ置換ジヒドロベンゾピラン―２―カルボン酸およびその誘導体 | |
| US5639775A (en) | 4-[4'-piperodinyl or 3'-pirrolidinyl] substituted imidazoles as H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof | |
| WO1997013751A1 (en) | Indole carbamates as leukotriene antagonists | |
| US4479952A (en) | Monosubstituted piperazines | |
| US4298742A (en) | Esters of benzoxa(thia)zole-2-carboxylic acids | |
| US5179089A (en) | Isoquinoline compounds, compositions and use | |
| JPH06135943A (ja) | 新規なウラシル誘導体及びそれを有効成分とするアレルギー疾患治療薬 | |
| JPH11508588A (ja) | キナゾリン誘導体 | |
| JPS642596B2 (ro) |