JPH0688987B2

JPH0688987B2 - １、３―チアゾリジンのβ―カルボニルカルボキシアミド

Info

Publication number: JPH0688987B2
Application number: JP1502573A
Authority: JP
Inventors: カルメロエイ．ガンドルフィ; ドメニコロベルトディ; シルヴァノスピネーリ; リシアガーリコ; ブルノルマチ; セルジオトグネーラ
Original assignee: ベーリンガーマンハイムイタリアエス．ピー．エイ．
Priority date: 1988-03-17
Filing date: 1989-03-02
Publication date: 1994-11-09
Anticipated expiration: 2009-11-09
Also published as: RU1833378C; FI95247B; DE68909815D1; DK221490D0; RO107656B1; DK168486B1; ZA892014B; IT8819813A0; NO904031L; IT1216119B; EP0407403A1; WO1989008648A1; AU3189289A; NO179370C; DK221490A; BG60459B1; AU624124B2; HU205920B; ES2059595T3; KR900700470A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、２−置換チアゾリジンのβ−カルボニルカル
ボキシアミド誘導体，その製造方法及びそれを含有する
薬剤に関する。

３−アシル−２−置換チアゾリジン誘導体が鎮咳作用と
粘膜調整作用をもつことはすでにEP−Ａ−169,581に開
示されている。

粘膜調整作用は上記公開明細書のすべての化合物に共通
のものであるが、一方、鎮咳作用は1,3−チアゾリジン
環のＮ−アシル置換によるものである。Ｎ−アシル置換
基がシュウ酸、コハク酸、グルタル酸及びシクロプロピ
ルカルボン酸残基であるときは、鎮咳作用は失われる。

今回驚くべきことに、Ｎ−アシル置換基が例えばマロン
酸残基のようなβ−カルボニル酸残基である３−アシル
−２−置換−1,3−チアゾリジン化合物は、有効かつ選
択的な鎮咳効果を有することが見出された。

本発明は、下記の一般式（Ｉ）で表わされる1,3−チア
ゾリジンのβ−カルボニルカルボキシアミド化合物に関
するものである。

［式中、Ｒは、水素、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分
岐状のアルキル、アリル又はプロパルギルであり、Ｘは
酸素、メチレン又は硫黄であり、R₁は、−(CH₂)_nRa、ヒ
ドロキシ、−O(CH₂)_nRa、−NRbRc、−NH(CH₂)_mNRbRcか
らなる群から選択される基である。ここに、Raは、水
素、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル、
フェニル、ｐ−メトキシフェニル、3,4,5−トリメトキ
シフェニル、β−ピリジル、シクロペンチル又はシクロ
ヘキシルであり、Rb,Rcは同一又は異なって、水素、炭
素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル、シクロ
ヘキシル、シクロペンチル、ベンジル、ヘキサヒドロベ
ンジル、α、βもしくはγ−ピリジルメチルから選択さ
れる基であり、あるいはRbとRcは結合する窒素原子と一
緒になって、モルホリノ、ピペリジノ又は式（式中、Rdは、水素、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分
岐状のアルキル、ベンジル、ヘキサヒドロベンジル、ベ
ンズヒドリル、ビス−（ｐ−フルオロフェニル）メチル
又はβ−ピリジルメチルである。）で示されるピペラジ
ノ残基を形成してもよい。ｍは２又は３、ｎは０又は１
から３までの整数である。］一般式（Ｉ）の化合物は、少なくとも一つのキラル（ch
iral）炭素原子を有し、従って、一つ以上の光学的対掌
体をもつ。本発明は、上記すべての対掌体及びその混合
物、ラセミ体を含む。さらに、一般式（Ｉ）の化合物の
薬理的に許容される酸又は塩基との塩も本発明に含まれ
る。

一般式（Ｉ）の化合物と薬理的に許容される塩基の薬理
的に許容される塩は、例えばメチルアミン、ジメチルア
ミン、トリメチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メ
チル−Ｎ−シクロヘキシルアミン、エチルアミン、ジイ
ソプロピルアミン、トロメタミン、N,N−ジメチルエタ
ノールアミン、N,N−ジエチルエタノールアミン、β−
フェニルエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピペ
ラジン、ガラクトサミン、Ｎ−メチルグルカミンのよう
な有機塩基との塩、又は例えばアルカリもしくはアルカ
リ土金属の水酸化物並びに亜鉛やアルミニウム水酸化物
のような無機塩基との塩である。

一般式（Ｉ）の化合物と薬理的に許容される酸の薬理的
に許容される塩は、例えば酢酸、蟻酸、プロピオン酸、
フマル酸、マイレン酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、
安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、乳酸、アス
パラギン酸、グルタミン酸、ＬもしくはＤ−２−フェニ
ルチアゾリジンカルボン酸、Ｎ−アセチル−システイン
のような有機酸との塩、又は例えば硝酸、燐酸、塩酸、
臭化水素酸のような無機酸との塩である。

本発明の化合物を具体的に示すと、以下の通りである。

（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３
−エトキシカルボニルアセチル−1,3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３
−カルボキシアセチル−1,3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３
−（３−オキソブタノイル）−1,3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３
−（３−β−ピリジル−３−オキソプロパノイル）−1,
3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−メトキシフェニルチオメチル）−
３−（３−フェニル−３−オキソプロパノイル）−1,3
−チアゾリジン（R,S）−２−（２−メトキシフェニルエチル）−３−
（３−シクロヘキシル−３−オキソプロパノイル）−1,
3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３
−［（β−ピリジルメチルカルバモイル）アセチル〕−
1,3−チアゾリジン（＋）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３−
［（β−ピリジルメチルカルバモイル）アセチル〕−1,
3−チアゾリジン（−）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３−
［（β−ピリジルメチルカルバモイル）アセチル］−1,
3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−アリルオキシフェノキシメチル）
−３−［（β−ピリジルメチルカルバモイル）アセチ
ル］−1,3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−プロパギルオキシフェノキシメチ
ル）−３−［（β−ピリジルメチルカルバモイル）アセ
チル］−1,3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−メトキシフェニルチオメチル）−
３−［（β−ピリジルメチルカルバモイル）アセチル］
−1,3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−メトキシフェニルエチル）−３−
［（β−ピリジルメチルカルバモイル）アセチル］−1,
3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３
−（Ｎ−メチルカルバモイルアセチル）−1,3−チアゾ
リジン（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３
−［Ｎ−（ジエチルアミノエチル）カルボバモイルアセ
チル］−1,3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３
−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルアセ
チル］−1,3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３
−［α−（１−モルホリニルカルボニル）アセチル］−
1,3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−メトキシフェニルエチル）−３−
［α−（１−ピペリジニルカルボニル）アセチル］−1,
3−チアゾリジン本発明の化合物は、一般式（II）（式中、Ｒ、Ｘは、前記に定義された通りである。）で
表わされる1,3−チアゾリジン誘導体を一般式（III）Ｒ′₁COCH₂CO₂H （III）（式中、Ｒ′₁は下記に定義する通りである。）で表わ
されるβ−カルボニルカルボン酸誘導体又はそのカルボ
ン酸の反応性誘導体と反応させることにより、一般式
（Ia）（式中、Ｒ′₁は一般式（Ｉ）においてR₁として定義し
た通りか、又はR₁に変換可能な基である。）で表わされ
る２−置換−1,3−チアゾリジンのβ−カルボニルカル
ボキシアミド化合物が製造される。

上記一般式（Ia）の化合物は、所望により、下記の工程
ａ）〜ｄ）の１又はそれ以上に付され、前記一般式
（Ｉ）の化合物に変換される。

a) Ｒ′₁がR₁と異なるときは，置換基Ｒ′₁を置換基R₁
に変換する、 b) Ｒ′₁がR₁のときは、置換基R₁を他の置換基R₁に変
換する、 c) 一般式（Ｉ）で表わされる化合物の塩及び／又は溶
媒和物を形成する、ｃ′) 一般式（Ｉ）で表わされる化合物の塩を脱塩す
る、 d) 一般式（Ｉ）で表わされる化合物の異性体混合物か
ら単一の異性体を分離する。

一般式（III）で表わされるβ−カルボニルカルボン酸
の適当な反応性誘導体は酸クロライド又は酸無水物であ
る。他の好適な化合物は、一般式（III）のカルボン酸
とベンジル及び／又はアルキルクロロホルメイトの混合
酸無水物であり、また、一般式（III）のカルボン酸の
アジド又はイミダゾライドである。

周知の方法により、一般式（II）の1,3−チアゾリジン
誘導体を反応させることができる。すなわち、 a) 有機又は無機塩基の存在下、一般式（III）の酸ク
ロライドと反応させる； b) ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ジメチルア
ミノプロピル−Ｎ′−エチルカルボジイミド又はカルボ
ニルジイミダゾールの存在下、一般式（III）の遊離酸
と反応させる； c) ベンジル及び／又はアルキルクロロホルメイト、例
えばエチルクロロホルメートと一般式（III）の酸と反
応させて、そのまま生成した混合酸無水物と反応させ
る。

一般式（Ia）及び／又は一般式（Ｉ）の化合物は、所望
により、置換基R₁を適当に変換することによって、一般
式（Ｉ）の他の化合物に変換されることができるので、
一般式（Ia）及び／又は一般式（Ｉ）の化合物のいくつ
かは、本発明によるその他の化合物の製造のために有用
な中間生成物であることは明らかである。すなわち、例
えば、適当なアミン及び／又はアルコールとの反応によ
り、一般式（Ｉ）又は一般式（Ia）の遊離カルボキシル
基がエステル又はカルボキシアミド基に変換される。

一般的に、上述の工程はラセミ体を生成する。これに対
して、キラルアミン又はアルコールはジアステレオマー
の混合物を生成する。所望により、これらのジアステレ
オマーの混合物は、引き続き通常の方法、例えばカラム
クロマトグラフィによって単一の各異性体に分離するこ
とができる。

一般式（Ｉ）の化合物の薬理的に許容される塩は、適当
な無機又は有機塩基と一般式（Ｉ）の酸化合物との反応
によって、あるいは有機酸又は鉱酸と一般式（Ｉ）の塩
基化合物の処理によって得られる。

化合物（Ｉ）の溶媒和物は、溶媒からの結晶化又は再結
晶により得られる。例えば、水和物は水又は水と有機溶
媒の混合物からの結晶化又は再結晶により得ることがで
きる。

さらに、薬理的には許容できない化合物（Ｉ）の塩又は
溶媒和物は、薬理的に許容できる塩又は溶媒和物の製造
中間体として有用である。従って、薬理的に許容できな
い塩又は溶媒和物もまた、本発明の範囲に含まれる。上
述したように、化合物（Ｉ）はキラル物質であり、本発
明の方法によれば（R,S）混合物（ラセミ体）が生成す
る。単一の対掌体は、光学活性の酸及び／又は塩基の両
方を使用する光学分割により得ることができる。他方、
単一の対掌体は不整合成により製造することができる。

一般式（III）のアシル化剤と一般式（II）の化合物と
のアシル化反応は、塩基の存在下又は不存在下に、反応
剤の化学量論量又はアシル化剤を若干過剰量使用して、
不活性溶媒中で反応させることにより実施することがで
きる。

一般式（II）の化合物が純粋な対掌体として使用される
ときは、この化合物は、アルキルアミン、イミダゾー
ル、４−ジメチルアミノピリジン等のような塩基の触媒
量乃至化学量論量の存在下で塩として反応させるのが好
ましい。

ジケテン、すなわちアセト酢酸の分子内エノールエステ
ルは、一般式（Ia）の化合物（式中、Ｒ′₁はメチル）
を得るために一般式（II）の化合物と反応させる一般式
（III）（式中、Ｒ′₁はメチル）の酸の好ましい反応性
誘導体である。

好ましい不活性溶媒は、1,2−ジクロロエタン、メチレ
ンクロライド、クロロホルムのようなハロゲン化溶媒、
酢酸エチル、蟻酸エチルのようなエステル、アセトン、
メチルエチルケトンのようなケトン、ジエチルエーテ
ル、1,2−ジメトキシエタン、ジメチレル（dimethylal
e）、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル及びそれらの混合溶媒であり、水は存在又は存在しな
くてもよい。

アシル化反応において使用される塩基は、アルカリもし
くはアルカリ土金属の水酸化物、カルボン酸塩、炭酸水
素酸塩であり、又はピリジン、トリメチルアミン、４−
ジメチルアミノピリジン、イミダゾールのような有機塩
基でる。

アシル化反応は、好ましくは−10℃から溶媒の還流温度
の範囲で行われるが、好ましい温度範囲は、−10℃から
室温である。反応時間は数分から３日間までであり、通
常は30分から４〜５時間である。

一般式（II）の化合物は、英国特許出願84-19254（1984
年７月27日）及び85-17553（1985年７月11日）に記載さ
れている。

一般式（III）の化合物は公知であり、あるいは公知の
方法により製造される。一般式（III）の化合物のいく
つかは、ジケテン、マロニルクロライド又はマロニルモ
ノクロライドモノアルキルエステルのような市販のもの
が用いられる。

下記の式（IVa）及び式（IVb） RbRcNCOCH₂CO₂H （IVa） RbRcN(CH₂)_mNHCOCH₂CO₂H （IVb）（式中、Rb、Rc及びｍは、前記に定義した通りであ
る。）で示されるマロン酸モノアミドは、マロニルモノクロラ
イドモノアルキルエステルとアミンRbRcNH₂又はRbRcN(C
H₂)_mNH₂を反応させ、続いてこのエステルをケン化する
か、あるいは上記の無機塩基水溶液の過剰量の存在下に
マロニルクロライドとアミンを等モル反応させ、得られ
る中間生成物のモノアミドマロニルクロライドを加水分
解することにより、マロン酸モノアミドが得られる。

本発明の化合物は、持続性のある鎮咳剤として使用する
ことができる。

本発明の1,3−チアゾリジン化合物のアシル化残基R₁COC
H₂CO−が、すでにEP−Ａ−169,581で特許されている式
Ｒ′₁CO(CH₂)_m1CO−のアシル残基の特別なサブグループ
の一部であるという事実を考慮すると、化合物（Ｉ）の
持続性鎮咳作用は、特に予想外のものである。

Ｒ′₁CO(CH₂)_m1CO−のm₁が０又は整数2,3であるEP−Ａ
−169,581に記載の３−アシル−1,3−チアゾリジン誘導
体は、選択的粘膜調整作用のみを有し、一方、m₁が整数
１である本発明の化合物は鎮咳作用を有する。この作用
は公知の高級又は低級の同族体には全く欠如している。

鎮咳特性として、粘液喀たんを抑制することは粘膜調整
物質においては望ましいものではないといえる。同様
に、粘膜調整特性は、鎮咳物質においては不必要又は無
用であろう。従って、一般式（Ｉ）の化合物の選択的鎮
咳作用は治療目的にかなう。

本発明の化合物は、治療上有用な物質であり、特に急
性、亜急性、慢性中毒がない。マウスとラットに本発明
の化合物を経口及び膜腔（i.p.）投与した測定結果によ
れば、LD₅₀値は、通常1g/kg（体重）より高い。（R,S）
−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３−［Ｎ−
（ジエチルアミノエチル）カルバモイルアセチル］−1,
3−チアゾリジン及び（R,S）−２−（２−メトキシフェ
ノキシメチル）−３−［（β−ピリジルメチルカルバモ
イル）アセチル］−1,3−チアゾリジンのみが、ラット
に経口投与後14日目の観察でLD₅₀値がそれぞれ0.25と0.
85g/kgを示す。

シャルリエ（Charlier）等より開示された技術（Arch.I
nt.Pharmacodyn.,134,306,1961）が、その細部を一部変
更することにより、本発明の化合物の鎮咳特性の研究に
利用される。

動物（モルモット）に経口及び皮下投与後、クエン酸エ
アゾールの噴霧により誘発される咳発作に対するこれら
の物質の防止作用を評価する。

咳発作は7.5％のクエン酸エアゾール水溶液の噴霧によ
り動物に誘発される。各動物は対照としても用いられ
る。薬物の投与の24時間前と１時間後にエアゾールに５
分間さらされる。

各投与量に対して６匹の動物（オス）を一群とする。咳
発作の回数が各動物及び各投与量の両方について記録さ
れる。

薬物の薬理活性、すなわち鎮咳保護効果は、各動物の薬
物投与前（すなわち、薬物の不存在）の24時間の咳発作
の回数に対する薬物投与後の咳発作回数のパーセントの
減少により評価される。本発明の化合物の薬理的効果は
投与量に依存する。リン酸コデイン（CP）が標準対照と
して使用される。すなわり、CPの30mg/kg投与はその投
与動物において50％の減少をもたらす。

本発明及び一般式（Ｉ）の化合物特有の鎮咳特性を一層
明らかにするために、本発明化合物の３−アシル−２−
（２−メトキシフェノキシメチル）−1,3−チアゾリジ
ン誘導体（化合物番号６〜14）と２−（２−ヒドロキシ
フェノキシメチル）−３−エトキシカルボニルアセチル
−1,3−チアゾリジン（化合物番号15）及び非常に類似
するEP−Ａ−169,581に記載された幾つかのアシル−1,3
−チアゾリジン誘導体（化合物番号１〜５）を表１に示
す。

化合物番号１〜15の物質及び内部標準（internal stand
ard）としてのリン酸コデインは、全て投与量30mg/kgで
経口投与した。

この比較結果によれば、すでに開示された化合物２〜４
が低い効果を示すのに対して、式（Ｉ）の化合物は標準
対照と比して少なくとも同程度か又はそれ以上の優れた
鎮咳効果をを示す。本発明の化合物７及び10は、特に皮
下投与において60mg/kgの投与量で持続性の減少率がそ
れぞれ90％、83％であるので化合物７は、化合物10と実
際上同等の効果があることが指摘されるべきである。こ
の作用は、EP−Ａ−169,581のアセチル誘導体（化合物
番号１）の効果が投与の２時間後に40％から25％と急速
に減少するのとは異なる。

表３は、一般式（Ｉ）の化合物の電気的刺激による咳発
作試験の結果をリン酸コデインと比較して示している。
試験は動物に対して15mg/kgで経口投与した。

カバノウ（Cavanaugh）等（Arch.Ing.Pharmacodyn.,22
0,258,1976）によれば、モルモットの気管粘膜の電気的
刺激により咳発作が誘発される。電気的刺激は、薬物投
与の前（すなわち、薬物投与をしてない）及び薬物投与
の１時間後に行う。この場合、各動物について、薬物が
投与されていない場合を基準値とし、薬物投与後の咳発
作の回数の減少率を計算して薬物の活性を測定する。６
匹の動物を１グループとし、同じ投与量で試験する。こ
の試験は特に投与から３時間前と後の持続性効果を評価
するのに有効である。

鎮咳作用の持続性効果をリン酸コデインと比較して表４
に示す。すべての３−アシル−２−（２−メトキシフェ
ノキシメチル）−1,3−チアゾリジンは経口により30mg/
kg投与された。

本発明の化合物は、各種の刺激により誘発される咳発作
の防止に特に効果がある。この防止効果は量的及び質的
な観点からも特に長く持続し、その治療効果は鎮咳剤開
発において対照薬として認識されているリン酸コデイン
に匹敵するものである。

本発明の化合物は、その膜結合側から［H₃］−ナロキソ
ンを移動させることができないアヘン受容体と結合親和
性を示さないので、その作用のメカニズムはコデインと
は異なる。

生体内でのナロキソンによる試験において、この物質は
投与量（皮下投与、s.c.）5mg/kgでは、モルモットに対
して２つの試験モデルによって誘発された咳発作を防ぐ
ことはできない。

ナロキソン（5mg/kg;s.c.）の投与に続くリン酸コデイ
ン（30mg/kg;o.s.）の投与は咳発作の防止効果を完全に
消滅させてしまうが、ナロキソンの投与に続いて（R,
S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３−エ
トキシカルボニルアセチル1,3−チアゾリジンを30mg/kg
の投与量で経口投与する二次的投与は、この２つの試験
モデルによる咳発作に対して咳の発作を完全に防止す
る。

従って、本発明の化合物は、アヘン剤受容体との結合性
物質を特に制限することのない鎮咳剤として臨床上有用
である。

さらに、式（Ｉ）の化合物は、新規で驚くべき、かつ特
別な作用を有する。すなわち、これらの物質は、ぜんそ
く患者にしばしば見られるような、臨床上の症状である
気道過剰反応、すなわち外部刺激にさらされた後、及び
肉体的な運動、霧や汚染物質やアレルゲンやオータコイ
ドの吸引後の気管支平滑筋の異常収縮を防止及び／又は
減少させることができる。

この驚くべき薬理的特性を示すために、本発明の化合物
は、最近研究開発された気管支過剰反応動物モデル（Om
ini C.et al.,23rd Ann.Med.S.E.P.C.R.,アテネ、1988
年６月22日−24日、Abstract 15s Eur.J.Resp.Dis.inpr
ess）により試験が行われた。

気道過剰反応は、10分間強制的にタバコの煙にさらした
後に、オータコイドを投与した結果悪化する気管支収縮
反応によって引き起こされた肺膨張圧力（PIP）の異常
増加として測定される。この異常PIP増加は、同一の動
物においてタバコの煙にさらす前及びオータコイドを投
与した後に観察されるPIPの増加と比較する。エチルウ
レタンと臭化パンクロニウムにより麻酔をかけたオスの
モルモット（体重400-450g）を用いた。PIPはコンツェ
ットとロスラーの方法（Naumm.Schiededeberg Arch.Ex
p.Path/Pharmacol.,195,71,1940）により記録した。こ
の気管支平滑筋の過剰反応に適したオータコイドとして
は、アセチルコリン、ヒスタミン、セロトニン、ブラデ
ィキニンが挙げられる。

コルチコステロイド、例えば６α−メチル−プレドニソ
ロン−21−ヘミコハク酸ナトリウム塩（6MPHE）（タバ
コの煙にさらす７時間前に筋肉注射により10〜15mg/体
重kg投与）は、効果的な薬物であり、標準対照として使
用される。

ジクロモグリケート（DSCG）（タバコの煙にさらす２時
間前に筋肉内注射により20〜100mg/体重kg投与）と、サ
ルブタモール（タバコの煙にさらす20分前に静脈注射に
より0.5mcg/体重kg投与）もまた、効果的な薬物であ
り、同様に標準対照として使用できる。

タバコの煙にさらされ、薬物投与されていない気管支肺
胞洗浄（BAL）液の細胞学的研究は、細胞総数の統計的
に有意な増加を示している。特に、上皮細胞と好酸球の
数は、煙にさらされていない動物の細胞においては増加
する。

気道過剰反応を防止する6MPHE（50mg/kg）及びDSCG（10
0mg/kg）の有効投与量は、投与され、煙にさらされた動
物のBAL液中の細胞パターンを正常化することができ
る。

それに対して、過剰反応をもたらすサルブタモールの有
効投与量（0.5mg/kg）では、煙によるBAL液の細胞学上
の病的変化を緩和することができない。

（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３
−エトキシカルボニルアセチル−1,3−チアゾリジン、
（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３
−カルボキシアセチル−1,3−チアゾリジン及び（R,S）
−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３−［（β
−ピリジルメチルルカルバモイル）アセチル］−1,3−
チアゾリジンは、一般式（Ｉ）の化合物の意義ある例で
あり、経口投与量20〜60mg/kg、静脈投与量0.25〜5mg/k
g、皮下投与量２〜15mg/kgで試験したとき過剰反応の有
効な抑制剤である。

同一方法及び同一量の薬理的投与は、タバコの煙にさら
された動物のBAL液の細胞パターンを正常化する。

強制的にタバコの煙にさらされた後にこれらの動物にお
いて観察されるBAL細胞パターンの変化（上皮細胞と好
酸球が２倍以上）は、喘息又は喘息でないヒトの喫煙者
において観察される場合に似ており、気道組織の重い炎
症状態を明らかに示している。従って、BAL液の細胞数
と細胞パターンを正常化する本発明の化合物の性質は、
臨床的観点からみて特に適合しており、有用である。こ
のように、一般式（Ｉ）の化合物は、鎮咳薬としてばか
りでなく、例えば急性及び亜急性気管支炎のような気道
炎症疾患、慢性気管支閉塞症及び関連する疾患の治療に
も特に有用であるといえる。

一般式（Ｉ）の化合物、コルチコイド及びDSCGが有する
BAL細胞を正常化する特性及び外部刺激により気管支平
滑筋の明白で悪化した収縮性を保護する特性により、苦
痛と気管支収縮発作から開放するための喘息患者の予防
措置において治療上非常に有用であり、患者の苦痛と気
管支収縮発作を和らげる。

本発明の化合物は、経口、舌下、静脈、皮下、筋肉、直
腸又は吸入で投与することができる。

吸入投与は、気道過剰反応の治療が必要な場合に特に好
ましい。この化合物の投与量は、患者の状態、体重、年
齢や投与方法により0.05から約5mg/kg/日の範囲が好ま
しい。吸入投与の好ましい投与量は0.02から1mg/kg/日
である。

高レベルかつ長期の投与量は、本発明の化合物の毒性が
限られていることを考慮すると、問題はない（not coun
terindicated）。本発明の化合物は、“Remington's Ph
armaceutical Sciences Handbook"（Hack,Publ.Co.New
York,U.S.A.）に記載されているような、従来の技術と
佐薬（excipients）により、慣用の薬理的製剤で臨床的
に使用することができる。この製剤の例には、カプセ
ル、錠剤、パケット、シロップ、飲用液、座薬、非経口
用又は吸入投与用バイアル、放出の制御されたデバイス
等を含む。

次に実施例を記載するが、これらは本発明を限定するも
のではない。

実施例１０〜５℃の冷却下に強力に攪拌しながら、（R,S）−２
−（２−ヒドロキシフェノキシメチル）−1,3−チアゾ
リジン5.3gの酢酸エチル溶液50mlに炭酸水素カリウム2.
65gの水溶液8mlを加える。エチルマロニルクロライド3.
2mlの酢酸エチル10ml溶液を30分かけて滴下し、混合物
を更に30分間攪拌した後、有機層と水層に分離する。

有機層を2N硫酸水溶液（２×50ml），水（３×5ml）,10
％アンモニア水溶液（３×1ml）により洗浄し、硫酸ナ
トリウム2.5gで乾燥する。溶媒を真空下に留去した後、
油状の残渣をイソプロピルエーテルで結晶化して、融点
61〜63℃の（R,S）−２−（２−ヒドロキシフェノキシ
メチル）−３−エトキシカルボニルアセチル−1,3−チ
アゾリジンを6.4g得る。

同様にして、２−置換−1,3−チアゾリンジン誘導体か
ら下記の化合物が得られる。

（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３
−エトキシカルボニルアセチル−1,3−チアゾリジン,m.
p.64-66℃、（R,S）−２−（２−メトキシフェニルチオメチル）−
３−エトキシカルボニルアセチル−1,3−チアゾリジ
ン、（R,S）−２−（２−メトキシフェニルエチル）−３−
エトキシカルボニルアセチル−1,3−チアゾリジン、（R,S）−２−（２−アリルオキシフェノキシメチル）
−３−エトキシカルボニルアセチル−1,3−チアゾリジ
ン、（R,S）−２−（２−プロパルギルオキシフェノキシメ
チル）−３−エトキシカルボニルアセチル−1,3−チア
ゾリジン。

実施例２０〜５℃の冷却下に強力に攪拌しながら、（R,S）−２
−（２−メトキシフェノキシメチル）−1,3−チアゾリ
ジン200gの酢酸エチル21ml溶液に炭酸水素カリウム107g
の水溶液200mlを加える。次いで、メチルマロニルクロ
ライド97.2mlを１時間かけて滴下する。

１時間後、有機層と水層に分離し、有機層を、2N硫酸で
洗浄する。溶液を200mlに濃縮した後に、結晶化した固
形物を濾取し、真空下（40℃,15mmHg）で乾燥して、融
点84〜85℃の（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシ
メチル）−３−メトキシカルボニルアセチル−1,3−チ
アゾリジンを256g得る。

実施例３０℃の冷却下に攪拌しながら、（＋）−２−（２−メト
キシフェノキシメチル）−1,3−チアゾリジニウム−Ｄ
−O,O′−ジベンゾイル酒石酸塩5.8gの酢酸エチル懸濁
液にエチルマロニルクロライド1.28mlの酢酸エチル6ml
溶液を加える。混合液を攪拌して、約２時間後に透明な
溶液を得る。次いで、炭素水素ナトリウムの飽和水溶液
100mlで処理し、更に15分間攪拌した後、有機層と水層
に分離する。

有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。真空
下に溶媒を除去し、油状残渣をシリカ（50g、溶出液；
ヘキサン−酢酸エチル2:1）を用いたクロマトグラフィ
で精製して、（＋）−２−（２−メトキシフェノキシメ
チル）−３−エトキシカルボニルアセチル−1,3−チア
ゾリジン，融点62-64℃，［α］_D＝＋74.3°（Ｃ＝2.8
％EtOH）を1.5g得る。

実施例４（−）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３−
エトキシカルボニルアセチル−1,3−チアゾリジン，融
点64-65℃，［α］_D＝−78°（Ｃ＝2.2％EtOH）を、実
施例３の方法で（−）−２−（２−メトキシフェノキシ
メチル）−1,3−チアゾリジン−Ｌ−O,O′−ジベンゾイ
ル酒石酸塩から製造する。

実施例５０〜10℃の冷却下に強力に攪拌しながら、炭酸カリウム
22gの水溶液25mlと（R,S）−２−（２−メトキシフェノ
キシメチル）−1,3−チアゾリジンの酢酸エチル溶液200
mlの混合液に、マロニルクロライド10mlの酢酸エチル10
ml溶液を40分かけて加える。１時間後に1N水酸化ナトリ
ウム水溶液25mlと水100mlを混合液に加え、更に30分間
攪拌した後、水層と有機層に分離する。

有機層を0.5N水酸化ナトリウム水溶液により再抽出した
後に廃棄する。アルカリ性水層を合わせ37％塩酸水溶液
によりpH2の酸性とし、次いで、酢酸エチルにより抽出
する。水洗（２×25ml）後、有機層を合わせて硫酸ナト
リウムで乾燥し、有機層を少量まで濃縮して、融点120
〜122℃の（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチ
ル）−３−カルボキシアセチル−1,3−チアゾリジンの
結晶性固形物を濾取する。

実施例６（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３
−エトキシカルボニルアセチル−1,3−チアゾリジン25g
と1N水酸化ナトリウム水溶液75mlとのエタノール250ml
混合液を室温で30分間攪拌すると、一旦透明な溶液とな
りその後結晶性固形物が析出する。この懸濁液を０℃に
冷却し、更に１時間攪拌する。

結晶性固形物を濾取し、乾燥して、融点78〜81℃の（R,
S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３−カ
ルボキシアセチル−1,3−チアゾリジンのナトリウム塩
が得られる。濾液を濃縮し、2N硫酸によってpH4.2の酸
性とし、（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチ
ル）−３−カルボキシアセチル−1,3−チアゾリジン4.2
gを得る。

実施例７以下の各化合物は、実施例５の方法により、マロニルク
ロライドで２−置換−1,3−チアゾリジン誘導体とアシ
ル化するか、又は実施例６の方法により、原料化合物と
して実施例１、２及び３の方法に従って製造される３−
アルコキシカルボニルアセチル−1,3−チアゾリジン誘
導体を鹸化することによって製造される。

（R,S）−２−（２−メトキシフェニルチオメチル）−
３−カルボキシアセチル−1,3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−アリルオキシフェノキシメチル）
−３−カルボキシアセチル−1,3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−プロパルギルオキシフェノキシメ
チル）−３−カルボキシアセチル−1,3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−メトキシフェニルエチル）−３−
カルボキシアセチル−1,3−チアゾリジン（＋）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３−
カルボキシアセチル−1,3−チアゾリジン（−）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３−
カルボキシアセチル−1,3−チアゾリジン実施例８ 96％硫酸0.3mlを（R,S）−２−（２−メトキシフェノキ
シメチル）−３−カルボキシアセチル−1,3−チアゾリ
ジン3gの２−プロパノール溶液30mlに加える。混合液を
還流温度で２時間加熱し、少量まで濃縮し、残渣を水と
酢酸エチルに分配する。

有機層を水、５％炭酸水素ナトリウム及び水の順で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空下で留去す
る。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ；ヘキサン
−酢酸エチル2:1）で精製して、（R,S）−２−（２−メ
トキシフェノキシメチル）−３−イソプロポキシカルボ
ニルアセチル−1,3−チアゾリジンを2g得る。

実施例９ジシクロヘキシルカルボジイミド3.46gをβ−ピリジル
メチルアミン1.63mlと（R,S）−２−（２−メトキシフ
ェノキシメチル）−３−カルボキシアセチル−1,3−チ
アゾリジン5gの無水ジクロロエタン50ml溶液に加える。
混合液を２時間攪拌し、N,−ジクロロヘキシル尿素の
沈澱物を濾取する。５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２
×10ml）、水（２×10ml）及び4N硫酸水溶液（３×25m
l）で抽出した後、有機層を廃棄する。酸性の水溶性抽
出物を合わせ、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH8.5の
アルカリ性とし、酢酸エチル（３×20ml）で抽出する。
有機層を合わせて水洗した後、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空下で溶媒を留去して、（R,S）−２−（２−メ
トキシフェノキシメチル）−３−［（β−ピリジルメチ
ルカルバモイル）アセチル］−1,3−チアゾリジン5.6g
の油状残渣を得る。

この化合物4.73gの酢酸エチル40ml溶液をフマル酸1.37g
のメタノール溶液14mlで処理する。混合物を濾過して、
ジエチルエーテル150mlで希釈し、２時間かけて０〜５
℃に冷却し、（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシ
メチル）−３−［（β−ピリジルメチルカルバモイル）
アセチル］−1,3−チアゾリジンのヘミフマル酸塩を得
る。

同様にして、３−カルボキシアセチル−1,3−チアゾリ
ジン誘導体を原料として下記の化合物が製造される。

（＋）−２−（メトキシフェノキシメチル）−３−
［（β−ピリジルメチルカルバモイル）アセチル］−1,
3−チアゾリジン（−）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３−
［（β−ピリジルメチルカルバモイル）アセチル］−1,
3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−アリルオキシフェノキシメチル）
−３−［（β−ピリジルメチルカルバモイル）アセチ
ル］−1,3−チアゾリジン（R,S）−２−（プロパルギルオキシフェノキシメチ
ル）−３−［（β−ピリジルメチルカルバモイル）アセ
チル］−1,3−チアゾリジン（R,S）−２−（メトキシフェニルチオメチル）−３−
［（β−ピリジルメチルカルバモイル）アセチル］−1,
3−チアゾリジン（＋）−２−（メトキシフェニルチオメチル）−３−
［（β−ピリジルメチルカルバモイル）アセチル］−1,
3−チアゾリジン実施例10 ジシクロヘキシルカルボジイミド5.34gを４−メチル−
ピペラジン2.82gと（R,S）−２−（メトキシフェノキシ
メチル）−３−カルボキシアセチル−1,3−チアゾリジ
ン8gの無水酢酸エチル80ml溶液に加える。混合液を40℃
で３時間加熱し、冷却後、N,N′−ジシクロヘキシル尿
素の沈澱物を濾過により除去する。濾液の有機層を2N硫
酸水溶液で数回洗浄し、廃棄する。酸性抽出水溶液を合
わせ、pH9のアルカリ性とし、酢酸エチルにより抽出
し、通常の方法で処理をして、融点78〜80℃の（R,S）
−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３−［（４
−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルアセチル］−
1,3−チアゾリジン7gを得る。

同様にして、原料の３−カルボキシアセチル−1,3−チ
アゾリジン誘導体を適切なアミンと反応させると、下記
の化合物が製造される。

（R,S）−２−（２−メトキシフェニルエチル）−３−
［α−（１−ピペリジニルカルボニル）アセチル］−1,
3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３
−［α−（１−ピペリジニルカルボニル）アセチル］−
1,3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３
−［α−（１−モルホリニルカルボニル）アセチル］−
1,3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−メトキシフェニルチオメチル）−
３−［α−（１−モルホリニルカルボニル）アセチル］
−1,3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３
−［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）カルボニルア
セチル］−1,3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３
−［（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）カルボ
ニルアセチル］−1,3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３
−［［４−ビス−（４−フルオロフェニル）メチル−１
−ピペラジニル］カルボニルアセチル］−1,3−チアゾ
リジン（R,S）−２−（２−メトキシフェニルチオメチル）−
３−［（４−ヘキサヒドロベンジル−１−ピペラジニ
ル）カルボニルアセチル］−1,3−チアゾリジン実施例11 攪拌しながら、（R,S）−２−（２−メトキシフェノキ
シメチル）−1,3−チアゾリジン4.5gの０℃に冷却した
アセトン50ml溶液にジケテン5mlを滴下する。混合液を
０℃で１時間攪拌し、更に15〜18℃で２時間攪拌する。
反応混合液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液10mlで希釈
し、真空下で過剰アセトンを留去した後、残渣を水と酢
酸エチル（20:60）に分配する。

有機層を分離し、0.5N硫酸水溶液により洗浄する。真空
下で溶媒を留去した後、油状残渣6gをシリカ（100g、溶
出液；ヘキサン−酢酸エチル2:1）クロマトグラフィに
より精製して、融点61〜63℃の（R,S）−２−（２−メ
トキシフェノキシメチル）−３−（３−オキソブタノイ
ル）−1,3−チアゾリジン4.2g得る（エチルエーテルか
ら）。

実施例12 ３−（β−ピリジル）−３−オキソプロピオン酸0.165g
のテトラヒドロフラン4ml溶液をカルボニルジイミダゾ
ール0.18gのテトラヒドロフラン4ml溶液に加え、５〜10
℃で25分間撹拌する。この混合液に（R,S）−２−（２
−メトキシフェノキシメチル）−1,3−チアゾリジン0.2
gのテトラヒドロフラン5ml溶液を滴下し、室温で１晩放
置する。

その後、真空下で溶媒を留去し、残渣をシリカに吸着さ
せる。ヘキサン−酢酸エチル（2:1）で溶出して、（R,
S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３−
（３−β−ピリジル−３−オキソプロパノイル）−1,3
−チアゾリジンを0.28g得る。

同様にして、１、３−チアゾリジン誘導体を適切なβ−
ケト酸と反応させると、下記の化合物が製造される。

（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３
−（３−フェニル−３−オキソプロパノイル）−1,3−
チアゾリジン（R,S）−２−（２−メトキシフェニルチオメチル）−
３−（３−フェニル−３−オキソプロパノイル）−1,3
−チアゾリジン（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３
−（３−シクロヘキシル−３−オキソプロパノイル）−
1,3−チアゾリジン（R,S）−２−（２−メトキシフェニルエチル）−３−
（３−シクロヘキシル−３−オキソプロパノイル）−1,
3−チアゾリジン実施例13 （R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチル）−３
−エトキシカルボニルアセチル−1,3−チアゾリジン1g
の33％メチルアミン溶液を含有するエタノール8ml溶液
を35〜40℃で６時間加熱する。次いで、冷却して30％リ
ン酸二水素ナトリウム水溶液20mlにより希釈した後、混
合液をジクロロメタン（２×15ml）で抽出する。有機層
を合わせ、2N硫酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液及
び水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を留去後、残渣を酢酸エチルで結晶化して、融点136〜1
38℃の（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチ
ル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイルアセチル）−1,3
−チアゾリジンを0.8g得る。

実施例14 ジエチルアミノエチルアミン10.3mlと（R,S）−２−
（２−メトキシフェノキシメチル）−３−エトキシカル
ボニルアセチル−1,3−チアゾリジン5gのエタノール50m
l溶液を48時間還流する。その後、溶媒を留去し、残渣
を酢酸エチルと硫酸水溶液に分配する。有機層を廃棄
し、酸性水層を合わせpH8.5のアルカリ性とし、酢酸エ
チルで抽出する。有機抽出液を合わせ、通常の方法で処
理後、蒸気乾固し、残渣をエチルエーテルで結晶化し
て、融点63〜66℃（R,S）−２−（２−メトキシフェノ
キシメチル）−３−［Ｎ−（ジエチルアミノエチル）カ
ルバモイルアセチル］−1,3−チアゾリジンを2.1g得
る。

実施例15 シクロヘキシルメチルアミン1.13gの酢酸エチル20ml溶
液と炭酸水素カリウム1.01gの水溶液5mlを激しく攪拌し
ながら、この混合液にエチルマロニルクロリド1.5gの酢
酸エチル5ml溶液を加える。１時間後に水層と有機層を
分離し、有機層を水洗して溶媒を除いた後に、粗製残渣
のエタノール20ml溶液を1N水酸化ナトリウム水溶液10ml
で１時間処理する。

少量まで濃縮した後に、混合液を水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を廃棄し、水層を37％塩酸水溶液
でpH2の酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液
を合わせ、水洗、蒸発乾固、乾燥して、Ｎ−シクロヘキ
シルメチルマロン酸モノアミドを2.1g得る。

この化合物の無水テトラヒドロフラン20ml溶液を０℃で
カルボニルジイミダゾール2gで処理し、１時間攪拌し、
次いで（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチ
ル）−1,3−チアゾリジン2.2gを加えた後、混合液を３
時間攪拌する。溶媒を除去した後に、残渣をシリカゲル
カラムに吸着させ、ヘキサン−酢酸エチル（2:1）で溶
出して、（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシメチ
ル）−３−［Ｎ−（シクロヘキシルメチル）カルバモイ
ルアセチル］−1,3−チアゾリジン3.45gを得る。

実施例16 雄のモルモット（400〜450g）にエチルウレタン（腹腔
内投与）及び臭化パンクロニウム（静注）で麻酔をかけ
る。気管にカニューレを挿入し、肺をロデント（Roden
t）呼吸器（Basile mod.7025装置）に接続して一定の容
量で通気する。肺膨張圧（PIP）をベックマンダイノグ
ラフ（mod.R611）に接続しベルアンドハウエル圧力変換
器（Bell ando Howell pressure transducer）（mod.P1
7570）の気管カニューレの側腕に接続して計測する。右
頚部静脈にオータコイドと薬剤を静注するためにカテー
テルを挿入する。薬理実験は、PIPの増加により測定さ
れる可逆的な気管支収縮反応を誘導するために、先ずオ
ータコイド（例えば間隔をあけて行う静注2.5-10mcg/kg
によるアセチルコリン）で動物を処理することから始め
る。この増加を記録し、これをオータコイドに対する動
物の気管支収縮反応の基礎値を表わすものとする。

次いで、動物を火の付いた紙巻タバコの煙に10分間積極
的にさらす（動物に直接吸い込ませる）。その後、動物
に基礎気管支収縮反応を引き起こすために再度オータコ
イドを前と同量投与する。この新たな投与は気管支収縮
反応の悪化を引き起こし、気道過剰反応をたばこの煙に
さらした後のPIPの増加の差として基礎値に基づいて測
定する。この投与は、再生可能な過剰反応が得られまで
の時間内（タバコの煙にさらしてから、更に２−３時
間）、またはタバコの煙にさらしてから何度か繰り返
す。

実験の終わりに及び／又は煙にさらした後の望ましい時
間に動物を解剖し、その気管支−肺組織を気管に生理ア
ルカリ溶液（10ml×３回）を注入して洗浄することによ
り検査する。これらのBAL液を合わせ、15分間150gの遠
心分離にかけ、生理食塩水（1ml）中に懸濁するペレッ
トを得る。BAL液の細胞総数をバーチャー（Burcher）カ
メラで計測する。

各サンプルについて少なくとも細胞数300をカウントす
るDiff-Quick（登録商標）で着色し遠心分離した調整細
胞から、特異的なものを計測し、上皮細胞、好中球、好
塩基球、リンパ球、マクロファージの％数を算出する。

物質は、静注、経口、皮下または筋肉投与により、タバ
コの煙にさらされる前に何度か投与してよい。化合物は
悪化によるPIP増加がほとんど完全に阻止できる場合及
び同量の投与でBAL細胞の細胞パターンが正常化した場
合に効果があるとみなされる。

オータコイド投与の後の基礎値を越えるPIPの150〜200
％の範囲の特異的な増加は、動物対照群（即ち、いずれ
の薬理的処置も行わないグループ）を煙にさらした後に
観察される。

薬物投与は、異なる投与方法、即ち、静脈、経口、皮下
及び／又は筋肉下により実施してよい。薬物は煙にさら
す前に異なる投与量で何度か投与してもよい。

投与量と反応の関係は６α−メチル−プレドニソロン−
21−ヘミコハク酸ナトリウム塩（6MPHE、筋肉注射、７
時間b.s.l.）、ナトリウムジクロモグリケート（DSCG、
筋肉注射、２時間b.s.e.）及び、サルブタモール（静
注、煙にさらす20分前）のような対照薬を基準にして算
出した。表５に示した結果は、過剰反応の防止率として
示されている。50％防止率とは、投与を受けた動物にお
いては、PIPの増加が対照群（グループにつき６匹）に
おけるPIPの増加に対して50％であることを意味する。

（R,S）−２−（２−メトキシフェノキシエチル）−３
−エトキシカルボニルアセチル−1,3−チアゾリジン
（化合物番号７）が、煙にさらされる２時間前に異なる
方法で投与されたとき、この薬理的なモデルにおいて高
い効果が現われる。この化合物及び本発明の他の化合物
（化合物番号10,14）により得られた結果を表６に示
す。

フロントページの続き (72)発明者ガーリコリシアイタリー国Ｉ‐20126 ミラノ市ヴィアエス．ウグツォーネ５ (72)発明者ルマチブルノイタリー国Ｉ‐20126 ミラノ市ヴィアエス．ウグツォーネ５ (72)発明者トグネーラセルジオイタリー国Ｉ‐20126 ミラノ市ヴィアエス．ウグツォーネ５ (56)参考文献特開昭64−29370（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−63669（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）〔式中、Ｒは、水素、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分
岐状のアルキル、アリル又はプロパルギルであり、Ｘは
酸素、メチレン又は硫黄であり、R₁は−(CH₂)_nRa、ヒド
ロキシ、−O(CH₂)_nRa、−NRbRc、−NH(CH₂)_mNRbRcから
なる群から選択される基である。ここに、Raは、水素、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分
岐状のアルキル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、3,
4,5−トリメトキシフェニル、β−ピリジル、シクロペ
ンチル又はシクロヘキシルであり、Rb、Rcは同一又は異
なって、水素、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状の
アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ベンジ
ル、ヘキサヒドロベンジル、α、βもしくはγ−ピリジ
ルメチルから選択される基であり、あるいはRbとRcは結
合する窒素原子と一緒になって、モルホリノ、ピペリジ
ノ又は式Rd-N(CH₂-CH₂)₂-N−（式中、Rdは、水素、炭素
数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル、ベンジ
ル、ヘキサヒドロベンジル、ベンズヒドリル(C₆H₅)₂CH
−、ビス−（ｐ−フルオロフェニル）メチル(p-F-C₆H₄)
₂CH−又はβ−ピリジルメチルである。）で示されるピ
ペラジノ残基を形成してもよい。ｍは２又は３、ｎは０
又は１から３までの整数である。〕で表わされる1,3−チアゾリジンのβ−カルボニルカル
ボキシアミド化合物。
【請求項２】Ｘが酸素である請求項１記載の1,3−チア
ゾリジンのβ−カルボニルカルボキシアミド化合物。
【請求項３】Ｒがメチルである請求項１記載の1,3−チ
アゾリジンのβ−カルボニルカルボキシアミド化合物。
【請求項４】R₁がメチル、エトキシ、ヒドロキシ、アミ
ノメチル、ジエチルアミノ−エチルアミノ、４−メチル
ピペラジノ、β−ピリジルエチルアミノからなる群から
選択される基である請求項１〜３のいずれかに記載の1,
3−チアゾリジンのβ−カルボニルカルボキシアミド化
合物。
【請求項５】一般式（II）（式中、Ｒ、Ｘは、請求項１に定義した通りである。）
で表わされる1,3−チアゾリジン誘導体を一般式（III）Ｒ′₁CO-CH₂-COOH （III）（式中、Ｒ′₁は請求項１においてR₁として定義した通
りか又はR₁に変換可能な基である。）で表わされるβ−
カルボニルカルボン酸誘導体又はそのカルボン酸の反応
性誘導体を反応させ、場合により得られた化合物を a)Ｒ′₁がR₁と異なるときは、置換基Ｒ′₁を置換基R₁に
変換する、 b)Ｒ′₁がR₁のときは、置換基Ｒ′₁を他の置換基R₁に変
換する、 c)前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物の塩及び／又は
溶媒和物を形成する、 d)前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物の立体異性体を
分離する、の工程a)〜d)の１つ又はそれ以上に付すことを特徴とす
る請求項１記載の一般式（Ｉ）で表わされる1,3−チア
ゾリジンのβ−カルボニルカルボキシアミド化合物の製
造方法。
【請求項６】ジケテンをアセト酢酸CH₃-COCH₂CO₂Hの反
応性誘導体として用いることを特徴とするR₁がメチルで
ある一般式（Ｉ）の請求項５記載の1,3−チアゾリジン
のβ−カルボニルカルボキシアミド化合物の製造方法。
【請求項７】鎮咳剤として用いられる請求項１〜４のい
ずれかに記載の1,3−チアゾリジンのβ−カルボニルカ
ルボキシアミド化合物。
【請求項８】請求項１〜４のいずれかに記載の1,3−チ
アゾリジンのβ−カルボニルカルボキシアミド化合物を
活性物質として含有し、薬理的に許容されるビヒクルと
混合したことを特徴とする鎮咳剤。