KR850000800B1 - 페닐에탄올아민 유도체의 제조 방법 - Google Patents

페닐에탄올아민 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

페닐에탄올아민 유도체의 제조 방법
본 발명은 치료활성이 있는 새로운 화합물 및 그의 중간체의 제조방법에 관한 것이다. 상세히 말하자면, 본 발명의 화합물은 기관지 진경작용이 있고, 여러 가지 유형의 가역적 방해 폐경증, 특히 천식증상의 치료에 효과적이다. 이 화합물은 치료 효과의 연장, 부작용의 감소, 특히 심장 자극 효과를 감소시킨다. 이 화합물은 또한 실질적인 기관지 팽창 효과를 나타낸다.
시중에 판매되는 약품보다 지속 기간이 긴 기관지 팽창제의 출현이 요망되는 실정에 있다. 테르부탈린(terbutaline)이란 명칭의 다음 구조식을 가진 화합물,
Figure kpo00001
은 현재 시판되고 있는 지속 기간이 긴 기관지 팽창제 중의 하나인데, 이 화합물은 미국 특허 제4,011,258호에 기재되어 있으며, 6 내지 8시간의 치료 활성 지속 기간을 갖는다. 이 시간은 다년간의 실험에 의하여 확인되었으며, 테르부탈린 약 2ng/ml의 혈청 농도가 필요한 치료 활성을 얻는데 필수적인 화합물이라는 사실을 알게 됨으로써 정량분석이 가능하게 되었다 [희른볼라트와 그의 공동연구자
Figure kpo00002
, Europ J. Clin Pharmacol. 10 9-18(1976)].
또 다른 시판되고 있는 장기간의 지속성 기관지 진경제는 다음 구조식의 살부타몰(salbutamol),
Figure kpo00003
이 있는데, 이것은 테르부탈린과 거의 동등한 기관지 팽창 지속 기간을 갖는다.
지속 기간이 장기간인 기관지 진경제를 얻기 위한 연구는 여러가지 논문에 보고되어 있다. 그리하여, 죌스(Z
Figure kpo00004
lss)는 약제학(Sci. Pharm.) 32 (1974) 2 76-92에서 그 당시 공지된 일정의 에탄올 아민의 에스테르 유도체에 대하여 설명하였고, 미나토야(Minatoya)는 약제학과 실험적 치료학지(The Journal of Pharmacology and Experimental Theraputics) 제206권 제3호, 515-527에서 비톨테롤(bitolterol)이란 다음 구조식의 화합물,
Figure kpo00005
의 약리학적 특성을 설명하고 있다. 또한, 비톨레롤 화합물은 벨기에 특허 제748178호에 설명되어 있는데, 살부타몰과 동등한 활성 지속 기간을 갖는다. 본 발명의 목적은 약효 지속 시간이 적어도 12시간인 경구투여용 기관지 진경제를 얻고자 함에 있다.
본 발명에 의하면, 약효 지속 기간이 12시간 이상인 경구 투여용의 새로운 기관지 진경제로 사용되는 화합물의 제조방법이 제공된다. 본 발명의 화합물은 테르부탈린의 모노 또는 디에스테르로서 심장혈관의 부작용을 감소시킨다. 그러므로, 테르부탈린에 비하여 적은 변시 및 변력 효과를 나타낸다. 이 화합물은 또한 고유 기관지의 팽창 효과를 나타낸다. 본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 새로운 화합물 및 그의 염인 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00006
위 식에서,
Figure kpo00007
로 구성된 군 중에서 선택되고, R1은 H 및 R2로 구성된 군 중에서 선택되며, R2는 (a)
Figure kpo00008
Figure kpo00009
로 구성된 군 중에서 선택되는데, 여기서 R3는 (a) H, (b)
Figure kpo00010
로 구성된 군 중에서 선택되고, R4는 (a) H 및 (b) 탄소원자 수가 1 내지 4개인 알킬기로 구성된 군 중에서 선택되며, R5는 탄소 원자수가 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이다.
상기 구조식(Ⅰ)의 모노 에스테르는 페닐기의 제3 또는 제5 위치에 에스테르화된 히드록시 치환체 하나와 비에스테르화된 히드록시치환체를 지닌 화합물이며, 디에스테르는 상기 기본 구조에 에스테르화된 2개의 히드록시기를 지닌 화합물이다.
R1기 및 R2기의 예로서는 다음과 같은 것들이 있다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
본 발명의 화합물들의 예로서는 다음과 같은 것들이 있다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
상기 구조식(Ⅰ)의 화합물이 바람직한 것들은 다음과 같다.
1. R가 -C(CH3)3인 화합물.
2. 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물.
Figure kpo00025
위 식에서, R3은 앞에서 정의한 바와 같다.
3. 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물.
Figure kpo00026
위 식에서, R3은 앞에서 정의한 바와 같다.
4. R3이 피발로일기인 상기 구조식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물이다.
Figure kpo00027
본 발명의 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 적어도 1개의 부제 탄소를 가지고 있으므로, 본 발명의 화합물은 광학적 활성 형태와 라세미 혼합물을 포함한다. 라세미 혼합물은 광학적으로 활성인 산에 의해 염을 형성한 다음 분별 결정법에 의해 분할하는 방법과 같이 통상의 방법에 의해 분할된다.
본 발명은 또한 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물 1몰당 1/2, 1 또는 2몰의 물이나, 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물 1몰당 1몰의 알콜, 즉 지방족 알코올과의 용매 화합물(solvate)을 포함한다.
임상학적인 실시에 있어서, 본 발명의 화합물은 그 화합물 자체 또는 고체, 반고체, 경우에 따라서는 그의 제약상 허용되는 염 형태의 유효 성분이 제약상 허용되는 캐리어 [담체]와의 혼합물로된 제약상 허용되는 제형으로 하여 통상 경구, 주사 또는 흡입 투여되는데, 이들 제형은 고제, 반고제, 희석액제, 또는 섭취 가능한 캡슐제일 수가 있는데, 이들 제형 역시 본 발명의 일부를 이룬다. 본 발명의 화합물은 캐리리어 [담체] 없이도 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 제형의 예로서는 정제, 점적제, 흡입용 에어로졸제 등을 들수 있다. 통상, 그 유효성분은 그 제형에 대하여 0.05 내지 99중량%, 또는 0.1 내지 99중량%의 양, 예컨대 주사용으로는 0.5 내지 20%, 그리고 경구 투여용으로는 0.1 내지 50%의 양으로 한다.
본 발명에 따른 새로운 화합물은 약리학적으로 사용 가능한 산과의 염의 형태로 투여되어도 좋다. 적합한 산의 예로서는 염산, 브롬산, 황산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 숙신산 등을 들 수 있다.
본 발명에서는 또한 유효성분으로서 본 발명에 의하여 제조되는 적어도 하나의 화합물과 캐리어[담체]로 구성된 제약 조성물들이 얻어진다. 이들 조성물은 경구투여, 기관지투여, 직장투여 또는 비경구투여용으로 조제될 수 있다.
유리 염기 또는 약리학적으로 사용 가능한 염 형태의 본 발명에 따른 화합물을 함유하고 있는 경구투여용 제제를 제조하기 위해서는 유효성분을 분쇄된 고체, 담체, 예를들면, 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 마이즈 전분 또는 아밀로펙틴 등의 전분을 함유하거나, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴을 함유하거나, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 또는 카르보왁스나 기타 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 같은 윤활제를 함유하며, 압착시켜 정제나 중앙부에 당의정을 형성시킨다. 당의정이 필요한 경우에는 중앙부를 예컨대 아라비아 고무, 탈크 및(또는) 이산화티탄을 함유하여도 좋은 농축당 용액으로 피복하거나, 또는 별법으로서는 쉽게 휘발될 수 있는 유기 용매나 혼합 유기 용매에 용해된 래커로 피복시킨다. 또한, 염료가 상기 피복제에 첨가되기도 한다. 젤라틴, 그리고 예컨대 글리세롤이나 유사한 밀폐 캡슐로 이루어진 연질 젤라틴 캠슐(진주형 밀폐 캡슐)제제를 위해서는,유효성분을 카르보왁스와 혼합시켜도 좋다. 경질 젤라틴 캡슐은 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분(예컨대, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 같은 분쇄된 고체 캐리어 [담체]와 유효성분의 입자를 함유하거나, 또는 스테아르산마그네슘이나 스테아르산을 함유할 수도 있다. 직장용 투여단위는 카르보왁스 또는 기타 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 유효 성분으로 구성된 좌약 제형이다. 각 투여 단위는 1 내지 50mg의 유효 성분을 함유하고 있다.
경구 투여용 액제는 0.1 내지 20중량%의 유효성분과 필요에 따라 안정제, 현탁제, 분산제, 감미제 및 방향제 등의 보조제를 함유한 시럽제, 현탁액제 또는 유탁액제이다. 직장투여형의 액제는 0.1 내지 2중량%의 유효 성분과 필요에 따라 안정제 및 완충제를 함유하고 있는 수용성 용액제이다.
주사에 의한 비경구 투여를 위한 캐리어 [담체]는 비경구적으로 허용되는 멸균액체(예컨대, 피로겐이 없는 물 또는 폴리비닐 피롤리돈의 수용액)나 비경구적으로 허용되는 멸균 오일(예컨대 : 낙화생유) 및 안정제 또는 완충제이다. 이러한 용액의 투여 단위는 앰플내에 충전되는데, 각 용량 단위에는 0.1 내지 10mg의 유효성분이 함유된다.
기관지 투여를 위한 조성물은 분무 용액제 또는 분무 현탁액제인 것이 바람직하다. 이러한 분무 용액제 또는 분무 현탁액제는 0.1 내지 10중량%의 유효성분을 함유하고 있다. 유효성분의 투여량은 환자의 개인적 요구량과 같은 여러가지 다양한 조건에 좌우된다. 적합한 경구투여량은 1일 5 내지 200mg이다. 에어로졸로 처리할 경우의 적합한 투여 단위는 0.1 내지 10mg의 유효성분을 함유하고 있다. 활성성분을 함유하고 있는 제약 조성물은 제제된 후, 1회 투여단위로 또는 복수 투여단위로 또는 복수 투여단위로 투여될 수 있다.
다음의 표1의 실험 결과로부터 테르부탈린 대조 물질의 기관지 확장 개시보다 본 발명 화합물의 기관지 확장 개시가 더 느리다는 것을 알 수 있다. 이러한 작용의 결과에 따라 본 발명의 화합물은 개시 효과가 더 빠르 기관지 확장제와 혼합하여 급성치료서 뿐만 아니라, 계속적 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물과 혼합되어 사용할 수 있는 기관지 진경에 활성인 화합물의 보기로서는 테르부탈린, 이부테롤, 오르시프레날린, 살부타몰, 에피네프린, 이소프레날린 및 에페드린 등을 들 수 있다. 이러한 화합물들의 구조는 다음에 나타내는 바와 같다.
Figure kpo00028
Figure kpo00029
또한, 하기의 기관지 진경제도 본 발명의 화합물과 혼합하여 사용할 수 있다.
Figure kpo00030
Figure kpo00031
효과의 개시가 더 빠른 공지된 기관지 진경제와 본 발명의 화합물로 구성된 약리학적 제제도 또한 본 발명의 범위에 속한다.
앞에서 설명한 기관지 진경제와 본 발명에 의한 구조식(Ⅰ)의 화합물의 혼합물로 구성된 제약 조성물에 있어서, 공지된 기관지 진경제와 구조식(Ⅰ)의 화합물이 사용되는 중량비는 1:2 내지 1:5, 바람직하게는 1:3 내지 1:4 이다.
본 발명의 화합물은 다음과 같은 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
방법 A) 다음 구조식(Ⅴ)의 화합물의 환원.
Figure kpo00032
위 식에서, R,R1및 R2는 앞에서 정의한 바와 같은데, R1또는 R2가 수소일때 히드록시 치환체는 히드록시 보호기에 의해 보호되며, R6는 수소 또는 N-보호기로서 필요한 경우에는 잔여보호기는 수소로 치환한다.
R1과 R2에서 히드록시 치환체의 보호를 위해 사용할 수 있는 기의 예로서는, 탄소원자 수가 최대 5개인 아킬 또는 아실, 그리고 벤질 또는 나트릴메틸과 같은 탄소원자 수가 최대 11개인 모노 또는 비환상 아랄킬기와 같이 수소에 의해 용이하게 치환되는 히드록시 보호기를 들 수 있다.
아미노 질소 원자의 보호에 사용할 수 있는 기는 벤질 및 나프틸 메틸과 같은 탄소원자수가 최대 11개인 모노 또는 비환상 아랄킬과 같은 보호기이다.
방법 B) 다음 구조식(Ⅵ)의 화합물과 (Ⅶ)의 화합물을 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 수소로 치환하여 다음 구조식(Ⅷ)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00033
위 각 식에서, R,R1,R2및 R6는 전술한 방법 A)에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐 또는 아민 HNRR6과 반응할 수 있는 기능기로서, X는 F,Cl, Br, I 또는 OSO2R7과 같은 이탈기이고, R7은 알킬, 아랄킬 또는 아릴이다.
방법 C) 다음 구조식(Ⅸ)의 화합물과 구조식(Ⅶ)의 화합물을 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 수소로 치환하여, 다음 구조식(Ⅷ)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00034
위 각 식에서, R, R1, R2및 R6는 상기 방법 A)에서 정의한 바와 같다.
방법 D) 다음 구조식(ⅩⅠ)의 화합물을 다음 구조식(ⅩⅡ)의 반응성 유도체와 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 수소로 치환하여, 다음 구조식(Ⅹ)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00035
위 각 식에서, R 및 R5는 앞에서 정의한 바와 같고, R8은 H또는
Figure kpo00036
기이고, R9는 히드록시 보호기 또는
Figure kpo00037
이다.
R5-COOH 구조의 화합물의 반응성 유도체로서는 염화물, 알킬에스테르, 산무수물, 포름산에스테르, 카르복실산, 술폰산 에스테르 또는 무기 에스테르, 그리고 N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 N-에틸-5-페닐이소옥사졸륨-3'-술포네이트와 같은 화합물 또는 카르보디이미드와 카르복실산 R5-COOH의 반응에 의해 얻을 수 있는 유도체이다.
히드록시 보호기 R9의 예로서 전술한 방법 A)에서와 같다.
방법 E) 다음 구조식(ⅩⅣ)의 화합물과 (ⅩⅤ)의 화합물을 반응시켜 다음 구조식(ⅩⅢ)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00038
위 각 식에서, R10은 탄소원자수가 1 내지 3개인 알킬기이고, R11은 H 또는
Figure kpo00039
(여기서, R10은 앞의 정의와 같다)이며, R12는 히드록시기 또는
Figure kpo00040
이고, Z는 히드록시 또는 Cl, Br 등의 할로겐 원자이며, 위 각 식중의 카르복실기는 활성화된 카르복실기이다.
방법 F) 다음 구조식(ⅩⅥ)의 화합물과의 화합물을 반응시킨다.
Figure kpo00041
R2-OH (ⅩⅦ)
여기서, 카르복실기는 활성화 카르복실기이고, R과 R2는 앞에서 정의해둔 바와 같으며, R13은 H, R2또는 히드록시 보호기인데, R13기 중의 적어도 하나는 수소임을 조건으로 하며, R2-OH 화합물은 방법 D)에서와 같은 반응성 카르복실기이다.
R1이 수소인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하려면, 상기 A)-F)의 방법에서의 출발물질은 -OR1기 또는 대응하는 치환체가 히드록시 보호기 -OR14(여기서, R14기는 필요시 잔류하는 보호기가 수소로 치환되는 과정에서 수소에 의하여 치환되는 방법 A)에 예시한 것과 같은 통상 사용되는 히드록시 보호기이다)인 3,5-디치환 화합물이어야 한다. 벤질기는 바람직한 히드록시 보호기이다. 또한, 벤질기는 아미노 질소에 대한 바람직한 보호기이다.
이와 같이 하여 얻은 구조식(Ⅰ)의 화합물은 필요에 따라 광학 이성체로 분할시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 구조식(Ⅰ)의 화합물은 약리학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시킬 수도 있다.
상기 방법 A)-F)에 사용된 중간체도 또한 신규의 화합물이다. 아래에 이들 중간체를 제조하는 방법이 설명되어 있다. 명시된 모든 반응은 공지된 방법이다. 중간체를 제조하는 여러 제조 경로는 특정의 실시예에 의해 예시된다.
방법 A)에 사용한 중간체의 제조경로
Figure kpo00042
경로 Al에서 R3=H인 최종화합물이 제조되어야 하는 경우 하기 경로를 사용한다.
Figure kpo00043
Figure kpo00044
Figure kpo00045
Figure kpo00046
Figure kpo00047
Figure kpo00048
이들 방법에서 사용한 출발 물질은 본 발명의 최종 화합물이다. 따라서, 이들 출발물질은 방법 A), B) 및 C)의 출발물질 제조 경로에 기재된 방법에 따라서 제조한다.
다음 구조식의 출발 물질,
Figure kpo00049
은 신규의 화합물로서 본 발명의 범주에 속한다(이 화합물에서 R, R1,R2및 R6은 상기 방법 A)에서 정의한 바와 같음).
방법 D), E) 및 F)에서 사용한 다음 구조식의 출발 물질들도 또한 신규의 화합물로서 본 발명의 범위에 속한다.
Figure kpo00050
상기 식에서, R,R9,R12및 R13은 앞에서 정의와 같다. 이하, 본 발명은 실시예에 의하여 상세히 설명하겠다.
[실시예 1]
Figure kpo00051
C2H5OH 1000ml에 3',5'-비스-(4-피발로일옥시벤조일옥시)-2-N-벤질-t-부틸아미노아세토페논 염산염 118.29g을 용해시킨 용액을 20 Pd/C 촉매 3g 및 벤질클로라이드 1ml 존재하에 4일간 345kPa(50psig)에서 수소 첨가 반응시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 증발시켜 얻은 결정을 디에틸에테르에서 재결정시켰다. 생성 화합물을 NMR로 확인하였다.
수득량 : 35.3g(33%)
Cl-계산치=5.3%, Cl-실측치=5.4% HPLC : 99.5%.
NMR δppm : 1.4 18H(s); 1.59H(s); 3.2 2H(m); 5.6 1H(m); 7.7 11H(m) (CDCl3, TMS)
Figure kpo00052
출발물질로서 사용한 3',5'-비스(4-피발로열옥시벤조일옥시)-2-N-벤질-t-부틸아미노아세토페논 염산염은 다음과 같이 제조하였다.
1a).
Figure kpo00053
피티딘 400ml에 3,5-비스-(4-하이드록시벤조일옥시)-아세토페논 27.4g을 용해시킨 용액에 피발로일클로라이드 25ml를 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 18시간 교반하였다. 증발시켜 얻은 잔류물을 디에틸에테르토 용해하고 염산(pH3)으로 세척하였다. 에테르층을 MgSO4로 건조하고, 증발시켜서, 에탄올/리그로인(1:5)에서 정출시켰다. 생성물은 NMR로 확인하였다.
수득량 : 32g(82%).
NMR δppm : 1,4 18H(s); 2.6 3H(s); 7.8 11H(m). (CDCl3, TMS)
Figure kpo00054
1b).
Figure kpo00055
디옥산 800ml에 위의 1a) 단계에서 얻은 아세토페논 91.4g을 용해시킨 용액에, 디옥산 200ml에 용해된 브롬8.7ml를 가하였다. 그 혼합물을 주변온도에서 2시간 교반하였다. 증발시켜 얻은 잔류물을 디에틸에테르에 용해하고, 활성탄으로 처리하여 여과하고 증발시켰다. 잔류물은 에탄올에서 재결정하였다. 생성물은 NMR로 확인하였다.
NMR δppm : 1.4 18H(s); 4.4 2H(s); 7.7 11H(m). (CDCl3, TMS)
Figure kpo00056
1c),
Figure kpo00057
아세톤 900ml에 위의 1b) 단계에서 얻은 브로모케톤 73.6g의 용해된 용액을, 아세톤 100ml에 N-벤질-t-부틸아민 40.8g이 용해된 용액에 가하였다. 그 혼합물을 주변 온도에서 24시간 교반하였다. 증발시켜 얻은 잔류물을 디에틸에테르에 용해하였다. 침전된 N-벤질-t-부틸아미노브롬산염을 여과하였다(25.1g). 여액에 물 100ml중의 2N HCl 125ml을 가하였다. 생성된 결정을 여과하고 물 및 디에틸에테르로 세척하였다. 생성물은 NMR로 확인하였다.
수득량 : 51.1g(59%).
NMR δppm : 1.4 18H(s); 1.7 9H(s); 4.8 4H(m); 7.7 16H(m). (CDCl3, TMS)
Figure kpo00058
[실시예 2]
Figure kpo00059
에탄올 600ml에 3',5'-비스-(4-이소보티옥시벤조일옥시)-2-N-벤질-t-부틸아미노아세토페논 클로라이드 100g의 용해된 용액을 주변 온도와 315KPa(50psig)에서 24시간동안 10 Pd/C 촉매 3g의 존재하에 수소 첨가시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 황색 유상 물질을 얻고, 이것을 이소프로필 알콜/디에틸에테르에서 정출시켰다. 그 생성물을 에탄올 700ml에 용해하고, 이어서 20% pd/C 2g과 벤질 클로라이드 1ml를 가하고, 그 혼합물을 345kPa(50psig)와 주변 온도에서 24시간동안 수소 첨가시켰다. 혼합물을 전술한 바와 같이 처리하였다. 생성물은 이소프로판올에서 재결정시켰다. 생성물은 NMR로 확인하였다.
수득량 : 26.4g.
HPLC : 98%
NMR δppm : 0.85 9H(s); 1.0 12H(d); 1.6 CD3COCD3; 2.45 2H(m); 2.8 2H(m); 5.15 1H(m); 5.9 1H(넒음); 7.35 11H(m). (CD3COCD3, TMS)
Cl-계산치 : 5.5%, Cl-실측치 : 3.5%
Figure kpo00060
출발물질로 사용한 3',5'-비스-(4-이소부티릴옥시벤조일옥시)-2-N-벤질-t-부틸아미노 아세토페논 염산염산을 다음과 같이 제조하였다.
2a).
Figure kpo00061
피리딘500ml에 3,5-비스-(4-히드록시벤조일옥시)-아세토페논 44.8g이 용해된 용액을 염화이소부티르산 28ml에 가하였다. 이 혼합물을 주변 온도에서 18시간 교반하였다. 증발시켜 얻은 잔류물을 디에틸에테르 /H2O로 처리하였다. 디에틸에테르층을 2N HCl 및 물로 세척하였다. 혼합한 에테르층을 MgSO4로 건조하고 활성탄으로 처리하여 여과 및 증발시켰다. 잔류하는 유상물질을 에탄올에서 정출시켰다. 생성물은 NMR로 확인한다.
수득량 : 44.0g(75%).
NMR δppm : 1.15 12H(d); 2.6 3H(s); 2.8 2H(m); 7.71 1H(m). (CDCl3, TMS)
Figure kpo00062
2b).
Figure kpo00063
디옥산 400ml에 위의 2a) 단계에서 얻은 아세토페논 44g이 용해된 용액에, 디옥산 100ml에 브롬 4.6ml이 용해된 용액을 교반하면서 적가하였다. 이 혼합물을 주변 온도에서 2시간 교반하였다. 증류하여 잔류물을 디에틸에테르에 용해하고 활성탄으로 처리하였다. 여액을 증발시키고 증발 잔류물을 에탄올에서 재결정화시켰다. 생성물은 NMR로 확인하였다.
수득량 : 4.39g(86%).
NMR δppm : 1.15 12H(d); 2.8 2H(m); 4.4 2H(s); 7.75 11H(m). (CDCl3, TMS)
Figure kpo00064
2c).
Figure kpo00065
CH2Cl2500ml에 위 2b) 단계에서 얻은 브로모케톤 56g이 용해된 용액에 벤질 t-부틸아민 32.7g을 가하였다. 이 혼합물을 주변 온도에서 48시간 교반하였다. 증발시켜 얻은 잔류물을 디에틸에테르에 용해하였다. 침전된 벤질-t-부틸아민 브롤산염(21g)을 여과하였다. 여액을 냉각시키고(+5℃), 교반하면서 2N HCl 100ml를 가하였다. 침전된 결정을 여과하여 물과 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성물은 NMR로 확인하였다.
수득량 : 40.7g(62%).
NMR δppm : 1.35 12H(d); 1.75 9H(s); 2.85 2H(m); 4.75 4H(m); 7.8 16H(m). (CDCl3, TMS).
Figure kpo00066
[실시예 3]
Figure kpo00067
에탄올 75ml에 3',5-비스-(4-벤조일옥시벤조일옥시)-2-N-벤질-t-부틸아미노 아세토페논 염산염 1.3g이 용해된 용액을 345kPa(50 psig) 및 주변 온도에서 10 Pd/C 촉매 0.3g의 존재하에 18시간 수소첨가시켰다. 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에탄올/디에틸 에테르에서 정출시키고, 이어서 에탄올에서 재결정화시켰다. 생성물은 NMR로 확인하였다.
수득량 : 0.5g.
Cl-계산치=5.0%, Cl-실측치=4.9%
NMR δppm : 0.85 9H(s); 1.95 DMSO-d6; 2.9 2H(m); 4.2 1H(m,넓음); 7.4 21H(m). (DMSO-d6, TMS).
Figure kpo00068
출발물질로서 사용한 3',5'-비스-(4-벤조일옥시벤조일옥시)-2-N-벤질-t-부틸-아미노 아세토페논 염산염은 다음과 같이 제조하였다.
3a).
Figure kpo00069
에탄올 900ml에 에틸-4-히드록시 벤조에이트 132.5g,K2CO3135g 및 벤질클로라이드 110ml가 용해된 용액을 교반하면서 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 가온 여과하여 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물 700ml에 용해시키고, 이어서 KOH 98g을 가하여 교반하면서 2시간 환류시켰다. 용액을 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 조절하고 생성된 결정을 여과하였다. 생성물은 NMR로 확인하였다.
수득량 : 162.4g(89%).
NMR δppm : DMSO-d6; 2.4; 5.1 2H(s); 7.4 9H(m). (DMSO-d6, TMS).
Figure kpo00070
3b).
Figure kpo00071
트리클로로에틸렌 75ml에 위 3a) 단계에서 얻은 4-벤질옥시벤조인산 164.7g과 티오닐 클로라이드 80ml가 용해된 용액을 교반하면서 3시간 환류시켰다. 증발시킨 다음 석유 에테르에서 재결정시켰다(비점 : 80-110℃). 생성물은 NMR로 확인하였다.
수득량 : 165.8g(93%).
NMR δppm : 5.2 2H(s); 7.6 9H(m). (CDCl3, TMS).
Figure kpo00072
3c).
Figure kpo00073
피리딘 500ml에 위의 3b) 단계에서 얻은 3,5-디히드록시아세토페논 50g이 용해된 용액에 4-벤질옥시벤조일 클로라이드 198.9g을 가하였다. 이 혼합물을 18시간 환류하고, 증발시켜 얻은 잔류물을 분리하였다. CH2Cl2층을 증발시킨 다음, 잔류물을 메탄올로 1회, 에틸아세테이트/메탄올로 1회 재결정시켰다. 생성물은 NMR로 확인하였다.
수득량 : 151g(80%).
NMR δppm : 2.6 3H(s); 5.2 4H(s); 7.7 21H(m). (CDCl3, TMS).
Figure kpo00074
3d).
Figure kpo00075
아세톤 1000ml에 위의 3c) 단계에서 얻은 3,5-비스-(4-벤질옥시-벤조일옥시)-아세토페논 148.5g이 용해된 용액을 45℃로 가열하고, 계산된 양의 수소(11.3
Figure kpo00076
)가 소비될 때까지 6시간동안 3g의 10% Pd/C의 존재하에 주변 압력에서 수소 첨가시켰다. 증발시켜 얻은 잔류물을 이소프로필알콜/석유 에테르에서 재결정시켰다. 생성물은 NMR로 확인하였다.
수득량 : 90.5℃(92%).
NMR δppm : DMSO-d62.4; 2.5 3H(s); 7.5 11H(m). (DMSO-d6, TMS).
Figure kpo00077
3e).
Figure kpo00078
피리딘 200ml에 위의 3d) 단계에서 얻은 3,5-비스-(4-히드옥시벤조일옥시)-아세토페논 11.8g이 용해된 용액에 벤조일클로라이드 10.5ml를 가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 18시간 교반하였다. 증발시켜 얻은 잔사를 H2O/CHCl3사이에 분배시킨 다음, CHCl3층을 2N HCl 및 물로 세척하여 MgSO4로 건조시켰다. 생성물은 NMR로 확인한다.
수득량 : 18.0g.
NMR δppm : 1.9 3H(s); 7.1 21H(m). (CDCl3, TMS).
Figure kpo00079
Figure kpo00080
디옥산 200ml에 위의 3e) 단계에서 얻은 아세토페논 9g이 용해된 용액에, 디옥산 30ml에 브롬 0.9ml에 용해된 용액을 가하였다. 2시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 증발시켜 얻은 결정을 에탄올에서 비등시켰다. 생성물은 NMR로 확인하였다.
수득량 : 10.1g(99%).
NMR δppm : 3.65 2H(s); 7.05 21H(m). (CDCl3, TMS).
Figure kpo00081
Figure kpo00082
CH2Cl2100ml에 위의 3f) 단계에서 얻은 브로모케톤 5.1g이 용해된 용액에, CH2Cl225ml에 N-벤질-t-부틸아민 2.45g이 용해된 용액을 가하였다. 이 혼합물을 18시간 교반한 다음, 증발시켜 얻은 잔류물을 디에틸에테르에 취하였다. 에테르를 따라 내고 교반하면서 2N HCl을 가하였다. 결정을 여과하여 물 및 디에틸에테르로 세척하고 에탄올/디에틸에테르에서 재결정시켰다. 생성물은 NMR로 확인하였다.
수득량 : 1.4g.
NMR δppm : 1.0 9H(s); 2.9 4H(m, 넒음); 7.0 26H(m). (CDCl3, TMS).
Figure kpo00083
[실시예 4]
Figure kpo00084
Figure kpo00085
디옥산 80ml와 메탄올 160ml의 혼합액에 3,5-비스-(4-벤질옥시벤조일옥시)페닐 글리옥살 8.2g이 용해된 용액에 t-부틸아민 1.5g을 가하였다. 이 혼합물을 18시간 교반한 다음, NaBH40.04몰을 가하였다. 2시간 교반후에 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 에테르층은 MgSO4로 건조하여 증발시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해하고 황산을 가하여 pH 5.5로 조절하였다. 생성물은 NMR로 확인하였다.
수득량 : 3.0g.
SO2 4실측치 : 98.5%.
Figure kpo00086
Figure kpo00087
메탄올 150ml에 위의 4a) 단계에서 얻은 1-[3,5-비스-(4-벤질옥시벤조일옥시)-페닐]-2-t-부틸 아미노에탄올 황산염 2.8g이 용해된 용액을 주변 온도 및 345kPa (50psig)에서 10%의 Pd/C 0.5g 존재하에 18시간 수소 첨가시켰다. 촉매를 제거하여 얻은 잔류물을 이소프로필 알코올/디에틸에테르에서 재결정 시켰다. 생성물은 NMR로 확인하였다.
수득량 : 0.7g.
NMR δppm : 0.95 9H(s); 2.7 2H(m); 2.9 CD3OD; DOH 4.45; 4.85 1H(m); 6.95 11H(m). (CD3OD).
HPLC : 96.5%
SO4 2-: 96%
Figure kpo00088
출발물질로 사용한 3,5-비스-(4-벤질옥시벤조일옥시)페닐 글리옥산은 다음과 같이 제조하였다.
Figure kpo00089
디옥산 200ml에 3,5-비스-(4-벤질옥시벤조일옥시)-아세토페논 11.5g의 용해된 용액에, 물 10ml에 SeO22.7g이 용해된 용액을 가하였다. 이 혼합물을 18시간 교반하면서 환류시켰다. 여과하여 여액을 증발시킨 다음 잔류물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 에테르층의 증발된 다음에 생성된 밝은 노란 색의 유상물질을 메탄올에서 정출시켰다. 생성물은 NMR로 확인하였다.
수득량 : 8.2g.
NMR (모노메틸아세탈)δppm : 1.8 1H(s); 2.75 3H(s); 4.40 4H(s); 4.8 1H(s); 6.8 21H(m) (CDCl3, TMS).
Figure kpo00090
[실시예 5]
Figure kpo00091
메틸렌클로라이드 100ml에 t-부틸아민 1.1g과 1-[3',5'-비스-(4-피발로옥시벤조일옥시)페닐]-2-브로모에탄올 3.2g이 용해된 용액을 18시간 동안 환류하에 비등시켰다. 증발건고시켜 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 가하였다. 침전된 t-부틸아미노 브롬산염(0.2g)을 여과하여 얻은 여액을 에탄올성 염산으로 산성으로하였다. 이 용액의 HPLC 분석결과, 정격 화합물과 비교되는 표제 화합물의 존재가 확인되었다.
Figure kpo00092
출발 물질로서 사용된 1-[3',5'-비스-(4-피발로일옥시벤조일옥시)페닐]-2-브로모-에탄올은 다음의 방법에 따라 제조하였다.
Figure kpo00093
디옥산 200ml와 물 40ml의 혼합액에 3',5'-비스-(4-피발로일옥시벤조일옥시)-2-브로모아세페논 7.8g(0.012몰)이 용해된 용액에, 물 30ml에 NaBH40.45(0.012몰)이 용해된 용액을 가하였다. 1N HCl을 하용하여 반응 혼합물의 pH가 결코 7을 넘지 않도록 pH를 조절하였다. 이 혼합물을 주변온도에서 1시간 교반하고, 이어서 그 용액을 증발건고시켜서 생긴 잔류물을 디에틸에테르에 취하였다. 에테르층을 풀로 세척하여 MgSO4로 건조하고, 이어서 증발시켰다. 생성물은 NMR로 확인하였다.
수득량 : 6.7g(87%).
NMR (CDCl3)δppm : 1.43 18H(s); 3.70 2H(m); 5.05 1H(m); 7.82 11H(m).
Figure kpo00094
[실시예 6]
Figure kpo00095
에탄올 75ml에 3',5'-비스(4-'-피발로일옥시벤조일옥시)-2-시클로부틸아미노 아세토페논 염산염 2.2g이 용해된 용액을 380kPa(55psig)와 45℃에서 10% Pd/C 촉매 0.4g의 존재하에 18시간 수소첨가시켰다. 촉매를 여과하여 여액을 증발 건고시켜 얻은 유상 잔류물을 얻었다. 이 유상물질을 에틸에테르와 10% 탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 에테르층을 MgSO4로 건조하고 여과 및 증발건고시켜 결정질 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 에탄올에 용해하여 에탄올성 황산으로 pH5.5로 조절하였다. 증발시킨 후,잔류물을 이소프로판올/에틸에테르에서 재결정시켰다. 생성물은 NMR로 확인하였다.
수득량 : 1.4g.
HPLC : 순도 99.3%.
SO4 2-: 97%.
NMR (CDCl3)δppm : 1.36 18H(s); 15-4.0 9H(넓은 m); 5.65 1H(m); 7.65 11H(m).
Figure kpo00096
출발 물질로 사용한 3',5'-비스-(4-피발로일옥시벤조일옥시)-2-시클로부틸아미노 아세토페논 염산염은 다음과 같이 제조하였다.
Figure kpo00097
무수 아세톤 100ml에 3',5'-비스-(4-피발로일옥시벤조일옥시)-2-브로모-아세토페논 5.1g(0.008몰)과 N-벤질-시클로부틸아민 2.7g(0.017몰)이 용액을 18시간 환류 및 교반하에 비등시켰다. 여과하여 증발건고시킨 다음, 잔류물을 에테르에 용해하고, 여기에 교반하면서 2N HCl을 가하였다.
에테르층을 분리하고 2N HCl로 세척하여 증발건고시킨 결과 유상 잔류물 5g을 얻었다. 이 유상 물질을 아세톤 100ml에 용해하고 주변온도 및 주변 압력하에서 10%의 Pd/C촉매 존재하에 1시간동안 수소첨가시켰다. 수소첨가 도중에 생성된 침전을 에탄올에 용해시켰다. 촉매를 여과하여 여액을 증발시켰다. 잔류물을 아세톤에서 정출시키고, 이것을 에탄올/디에틸에테르에서 다시 재결정시켰다. 생성물은 NMR로 확인하였다.
수득량 : 2.2g.
NMR (CDCl3) : δppm 1.40 18H(s); 1.4-4.3 7H(넓은 m); 4.65 2H(s); 7.65 11H(m).
Figure kpo00098
[실시예 7]
Figure kpo00099
에탄올 100ml에 3',5'-비스-(4-피발로일옥시벤조일옥시)-2-N-벤질-(1-메틸)시클로부틸아미노 아세토페논 염산염을 용해시킨 용액을 50℃ 및 345kPa(50psig)에서 10% Pd/C 촉매 0.3g 존재하에 18시간 수소첨가시켰다. 촉매를 여과하고 여액을 증발건고시켰다. 결정질의 [잔류물을 25ml의 무수에틸에테르에서 결정화하여 화합물 0.3g을 얻고, 이를 HPLC에 의해 분석한 결과, 그 순도는 79.2%이었다. 이어서, 여액을 증발건고시켜 얻은 잔류물을 탄산나트륨 용액으로 처리하여 알카리성으로 만들어 준 다음 에틸에테르로 추출하였다. 에테르층을 증발시켜서 잔사를 에탄올에 취하여 에탄올로 pH 5.5로 조절하였다. 다음에, 이 용액을 증발시키고 잔사를 가온된 이소프로판올 20ml에 용해시켰다. 분리된 최초의 결정성 분획 0.3g은 HPLC 분석의 결과 순도가 91%이고, 제2의 분획 0.1g은 HPLC 분석의 결과 순도가 94.4%, SO4 2-함량의 계산치가 96%이었다.
NMR (DMSO) δppm : 1.16 21H(s); 1.55 6H(m); 2.33(DMSO); 2.72 2H(m); 4.80 1H(m); 7.68 11H(m).
Figure kpo00100
출발 물질로 사용한 3',5'-비스-(4-피발로일옥시벤조일옥시)-2-N-벤질-(1-메틸)-시클로부틸아미노 아세토페논 염산염은 다음과 같이 제조하였다.
Figure kpo00101
아세톤 200ml에 3',5'-비스-(4-피발로일옥시벤조일옥시)-2-브로모-아세토페논-8.9g(0.014몰)과 N-벤질-1-메틸-시클로부틸아민 5.3g(0.03몰)이 용해된 용액을 18시간 동안 환류 비등시켰다. 감압증발시킨 다음 잔류물에 에틸에테르를 가함으로써, 벤질-1-메틸사이클로부틸아민 브롬산염이 침전되었다.
여과 후, 여액을 에탄올성 염산으로 산성으로 만듬으로써, 표제 화합물이 침전되었다. 침전을 (3.1g). 여과하여 수세하였다. 생성물은 NMR로 확인하였다.
수득량 : 3.0g(33%).
NMR (CDCl3,TMS)δppm : 1.30 18H(s); 1.70 7H(m); 2.70 2H(m) 3.83 2H(t); 4.50 2H(m) ; 7.75 16H(m).
Figure kpo00102
[실시예 8]
Figure kpo00103
에탄올 50ml에 3',5'-비스-(4-카르복시메틸벤조일옥시페닐)-2-N-벤질-t-부틸아미노아세토페논(.5g이 용해된 용액을 50℃ 및 345kPa(50psig)에서 0.2g의 Pd/C(10%) 촉매 존재하에서 24시간동안 수소첨가시켰다. 촉매 여과하여 제거한 다음, 여액을 증발건고하여 이소프로판올에서 재결정하여 결정질 잔류물을 얻었다. 생성물은 NMR로 확인하였다.
수득량 : 0.3g.
HPLC : 97.5%.
Cl-계산치 : 6.05%, Cl-실측치 : 5.7%.
NMR δppm : 0.9 9H(s); 2.8 2H(m); 3.45 6H(m) 4.25(CD OH); 4.55 1H(m) ; 6.8 3H(m); 7.7 8H(m). (CD3OD).
출발 물질로 사용한 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
Figure kpo00104
피리딜 200ml에 3,5-디하이드록시 아세토페논 5.7g과 p-카르복시메틸벤조일 클로라이드 15.0g이 용해된 용액을 60℃에서 24시간 교반하였다. 증발 잔류물을 디에틸에테르에 용해시키고 물로 세척하였다. 에테르층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 증발시켰다. 에탄올에서 재결정하면 결정질 잔류물을 얻었다.
수득량 : 9.5g.
NMR δppm : 2.625H(s); 4.05 6H(s); 7.75 3H(m); 8.30 8H(m). (CDCl3+TMS).
Figure kpo00105
클로로포름 100ml와 디옥산 100ml에 위의 8a) 단계에서 얻은 아세토페논 9.4g이 용해된 용액에 브롬1.1ml를 교바하면서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 주변 온도에서 2시간 교반하고 증발건고시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해하고, 여기에서 표제화합물을 정출시켰다.
수득량 : 7.7g.
NMR ppm : 4.106H(s); 54.60 2H(s); 7.95 3H(m); 8.358H(m). (CDCl3+TMS).
Figure kpo00106
아세톤 100ml에 위의 8b) 단계에서 얻은 브로모케톤 6.0g과 N-벤질-t-부틸아민 3.52g이 용해된 용액을 18시간 환류비등시켰다. 아세톤을 증발제거하여 얻은 증발잔류물을 디에틸에테르로 추출하여 추출액을 혼합하였다. 이 추출액에 2N HCl을 가하고 황색의 유상물질을 분리하였다. 이 유상물질 에탄올에 용해한 후, 디에틸 에테르를 첨가하여 표제의 화합물을 얻었다.
수득량 : 1.5g.
NMR δppm : 1.65 9H(s); 4.00 6H(s); 4.60 2H(m); 4.95 2H(m); 7.50 8H(m); 8.10 8H(m). (CDCl3+CD3OD+TMS).
아래의 실시예들은 본 발명 화합물의 제약 조성물로서의 용도를 나타낸 것이다.
[실시예 9]
Figure kpo00107
1-[3,5-비스-(4-피발로열옥시벤조일옥시)페닐]2-t-부틸아미노 에탄올 염산염
0.75g
미글리올 t-55-ⓐ 0.20g
프리겐 t-55-ⓑ 11/12/112/114를 가하여 100.0g
[실시예 10]
정제
Figure kpo00108
Figure kpo00109
약리학적시험
Figure kpo00110
시험방법
방법
이 연구에서는 개 5마리(비글종, 수컷, 체중 13-18kg)를 반복사용하였다. 각 개는 1주일에 최대 일회 사용하였다. 시험하기 전에 하룻밤 동안 개에게 음식물을 급식시키지 않았다(물 및 리비툼). 시험 화합물은 증류수 8ml에 용해하거나 현탁시켜서 주사기 또는 짧은 튜브를 사용해서 개의 입 뒷쪽에 밀어 넣었다.
이러한 경구 투여에 이어서 8ml의 입가심 물을 먹었다.
진공관 튜브를 사용하여 개의 앞다리 정맥에서 혈액을 채취하였다. 에스테라제 억제제인 디이소프로필 플로오로포스페이트(DFP)를 가하고, 시료를 원심 분리하고(+5℃)혈장내의 테르부탈린의 양을 질량 세분 분석법(massfragmentographic analysis method)에 따라 측정하였다. 테르부탈린내의 혈청농도가 시험 화합물의 기관지 진경 효과의 정도를 나타내는 것이나, 시험 화합물에 의해 나타낸 기관지 진경 효과를 평가하는 것은 아니다.
투여될 시험 물질의 양은 원래 투여시의 테르부탈린 농도가 임상적 용도에 있어서 환자에서 얻고 효과적임의 밝혀진 혈청농도에 대응하는 양, 즉 6-8시간 적어도 2ng/ml의 테르부탈린 농도가 되도록 선택하였다. 본 발명의 시험 물질의 1회 투여량은 테르부탈린의 측정 혈청 농도가 테르부탈린 자체를 투여하여 얻은 혈청 농도에 대응하도록 선택하였다.
시험결과
시험 결과들은 아래 표 1에 나타나 있는데, 이 표에서는 시간 경과에 따른 시험 동물내의 테르부탈린 혈청 농도를 나타내었다. 각 조별 혈청농도는 개 한마리에 대한 시험 결과를 나타낸 것이다. 직사각형 내에 담긴 시간 간격은 임상학적으로 효과적인 혈청 농도가 얻어지는 시간 간격임을 나타낸다. 그러므로, 그 직사각형 내의 시간 간격이 시험 화합물의 임상학적으로 유용한 기간임을 나타낸다.
[표 1]
각종 테프부탈린 에스테르 및 테르부탈린을 개에게 경구 투여한 후와 테르부탈린의 혈청 농도(mg/ml).
Figure kpo00111
Figure kpo00112
표 1에서, 본 발명의 시험 물질은 16시간동안 2ng/ml 이상의 혈청농도를 나타내고 있음을 알 수 있다. 반면, 대조물질인 테르부탈린은 임상학적인 테르부탈린 사용시 8시간 동안 대응하는 혈청농도를 나타낸다.
테르부탈린의 혈청 농도는 시험화합물의 기관지 진경 효과의 정도를 나타내는 것이지만 시험화합물의 기관지 진경 효과자체를 평가하는 것은 아니다.
Figure kpo00113
기니아 돼지인 암수에 관계 없는 체중 500-900g의 던킨-하틀레이 스트레인 종에 펜토바르비탈 주사를 복강내와 정맥내에 주사하여 마취시켰다. 이두 동물에는 펌프 동작 횟수가 70회/분이고 동작 용량이 0.75ml/100g 체중인 브라운식 일정 용량 호흡 펌프를 사용하여 인공 환기시켰다. 스테담(Statham) 압력 변환기 P23BC에 연결된 기관 카눌레 위에서 T-흡입관을 사용하여 기관내의 압력을 측정하였다. 기관지 협착을 나타내는기 관내의 압력 증가는 히스타민의 정맥내주사(경정맥주사)에 의하여 유발되었다.
협착제는 최대 협착응답(1-2×10-8몰kg)이 약 80%가 되는 투여량으로 하여 시간이 조정된 살포장치로 매 10분마다 주입하였다. 시험하고자 하는 기관지 진경제를 3%글리세롤 증류수 수용액에 용해하고, 버어드 인라인 분무기(Bird Inline Nebulizer)(공기압력 0.2MPa :1마이크론가량의 비말 스펙트럼)로 분무하였다. 발생한 에어로졸은 호흡장치 및 기관 케눌레를 통과하게 하였다. 약제의 흡입투여는 30분간 계속하였다. 그 결과 얻은 기관지 확장효과는 통기압력을 유발시키는 히스타민의 감소율로부터 계산하였다. 분무시 증가된 기관지 압력의 50%억제(ED50)를 나타내는 조성물내의 시험화합물의 농도를 측정하였다. 기관지 진경효과의 지속기간은 흡입투여 후 시험동물이 최초의 기관지 협착값의 80%를 회복하는 데 걸린 시간에 의하여 ED50 투여 농도에서 측정하였다. 이 시험에서는 26마리의 기니아 돼지를 사용하였다.
시험결과
시험결과는 아래의 표 2에 나타나 있다.
[표 2]
에어로졸제의 국부터여후의 기관지 진경작용의 지속기간
Figure kpo00114
Figure kpo00115
위의 표 2로부터 ED50 투여농도에서 에어러졸을 통해 국부투여시 본 발명의 화합물(Ⅰ)의 기관지 진경효과의 지속기간은 대조물질인 테르부탈린의 지속기간보다 3배 정도 길다는 사실을 알 수 있다. 또한, 테르부탈린에 대한 ED50 값보다 본 발명의 화합물(Ⅰ)에 대한 ED50값이 더 크다는 사실, 즉 4.5×10-4몰/
Figure kpo00116
대 2.6×10-4몰/
Figure kpo00117
이라는 사실도 알게 된다.
이 시험에서는 화합물(Ⅰ)은 테르부탈린에 의해 발생한 효과의 개시에 비견할만한 효과의 개시를 발생시킨다는 사실도 보여주고 있다. 또한, 사용된 농도에서 흡입된 약제로부터 심장 혈관계에 대한 어떠한 영향도 관찰되지 않았다.
Figure kpo00118
Figure kpo00119
시험방법
기니아 돼지로부터 기관을 절개하여 나선형으로 잘라서 37℃의 크랩스(Krebs)용액을 함유한 10ml의 기관조(organ bath)에 옮기고 카르보겐으로 통기시켰다. 긴장을 유발하는 약 1.5g의 필로카르핀(4×10-6몰/
Figure kpo00120
)에 의해 그 기관의 조작을 수축시켰다. 변환기 FTO3및 그라스 폴리그래프 7D를 사용하여 등장(等長)기록을 얻었다. 시험화합물을 투여하기전에1×10-6몰/
Figure kpo00121
의 에스테라제 억제에세린을 상기 기관조에 첨가하였다. 테르부탈린 이완효과에 대한 본 발명의 시험화합물의 억제영향뿐만 아니라, 필로카르핀에 의해 수축된 기관을 50% 이완시키는 시험물진의 농도(ED50)도 기록하였다. 이러한 시험에서 테르부탈린 응답 값을 기록하기 전에 5분동안 시험 화합물로 근육 표본을 미리 처리하였다.
시험결과
아래 표 3에 그 시험결과가 나타나 있다.
[표 3]
기니아 돼지에서 분리한 기관근육의 기관지 확장효과
Figure kpo00122
위의 표 3으로부터 시험물질(Ⅰ) 및 (Ⅱ)는 약 1.8×10-6몰/
Figure kpo00123
에서, 즉 이 시험에 있어서 기관의 정상적인 확장을 유발하는 대조화합물의 농도보다 3배이상의 농도범위에서 기관지 확장효과가 생긴다는 사실을 알게 된다. 시험물질(Ⅰ)과 (Ⅱ)의 이러한 효과는 3×10-6몰/
Figure kpo00124
농도에서 β-섭수체 차단제인 프로프라놀의 존재하에서도 차단되지 않았다. 반면에, 테르부탈린의 기관지 확장효과는 프로프라놀롤에 의해 차단된다. 이들 시험화합물의 고유한 기관지 확장효과는 유익한 성질이며, 이러한 성질은 이들 시험화합물을 경구 투여 또는 국부투여에 특히 적합하게, 예컨대 에어로졸제로 하기에 적합하다. 또한, 이 성질은 시험화합물을 주사투여와 같은 기타 투여형태로 함에있 어서도 적합하다.
Figure kpo00125
시험방법
이 연구에서는 체중 150-200g인 던킨-하틀레이종의 수기니아 돼지를 사용하였다. 이들 동물은 약 15시간동안 급식시킨 후(물 및 리비툼), 위삽관에 의하여 시험화합물 또는 부형약(대조물질)을 투여하였다. 투여 및 히스타민 노출사이의 적절한 시간간격을 수립하기 위하여, 일정의 테르부탈린의 전구약의 가부분해로부터 생성된 테르부탈린의 최대 혈장농도를 측정하였다. 시험화합물의 투여후 서로 다른 시간에 기니아 돼지로부터 혈액시효를 채혈하고 테르부탈린의 혈장농도를 질량세분 분석법에 따라 측정하였다. 투여 50-60분 경과후에 혈장 테르부탈린에서 하나의 피크가 기록되는데, 이 시간을 히스타민의 노출 개시 시간으로 선택하였다.
히스타민 에어러졸을 버어드라인 분무기에 의하여 0.02%히스타민-HCl과 3% 글리세롤을 함유하는 용액으로부터 발생시켰다. 보호효과는 약제로 처리된 동물에 있어서의 산소결핍증의 신호출현의 지연으로 평가되었다. 사용된 에어로졸에서 3분이내에 대조물질중의 90%이상이 호흡고통을 받았다. 그러나, 이 최초의 3분동안 히스타민으로부터 어떠한 호흡의 영향에 관한 신호가 없는 약제 처리된 기니아 돼지들은 보호된 것으로 표시하였다.
시험결과
시험결과는 아래 표 4에 나타나 있다.
[표 4]
마취되지 않은 기니아 돼지에서 히스타민에 의해 유발된 기관지 경련에 대한 시험화합물의 보호효과
Figure kpo00126
Figure kpo00127
위의 표 4로부터 몰량기준의 시험화합물(Ⅰ) 및 (Ⅱ)는 히스타민에 의해 유발된 기관지 경련에 대하여 시험동물을 보호함에 있어서 테르부탈린과 거의 동등한 효과가 있다는 사실을 알게 된다. 이것은 시험화합물의 기관지 진경효과에 기인한 것이다.
Figure kpo00128
Figure kpo00129
시험방법
이 연구에서는 던컨-하트레이종의 숫기니아 돼지(체중 400-500g)를 사용하였다. 심장을 출혈시켜 제거한 다음, 심이를 심실부로부터 절개하여 카르보겐으로 통기시킨 37℃의 크랩스 용액에 침지시켰다. 표본의 자발적 박동력과 박동수를 그라스 변환기 FTO3에 의해 기록하였다. 폴리그래피(기라스 7D)에 있어서, 등장(等長)변환기로부터의신호들은 구동증록기로부터 속도를 기록하는 기록회전계까지의 트리거 함수를 통과하였다.
시험약제의 첨가전에 기관조에 1×10-6몰/
Figure kpo00130
농도의 에스테라제 억제제인 에세린을 첨가하였다. 심장박동 속도에 대한 효과(변시효과), 심장박동력에 대한 효과(변력효과) 및 테르부탈린과의 상호작용과 같은 심장표본에 대한 시험화합물의 작용을 연구하였다.
시험결과
시험결과는 아래 표5에 나타나 있다
[표 5]
기니아 돼지 심장으로부터 분리된 심이에 대한 시험물질의 효과
Figure kpo00131
위의 표 5에서는 시험화합물(Ⅰ)과 (Ⅱ)는 변시효과 또는 변력효과를 나타내지 않는다는 사실이 나타나 있다. 또한, 테르부탈린의 변시효과 또는 변력효과에 대한 시험화합물 (Ⅰ)과 (Ⅱ)의 역가발생 또는 억제응답은, 테르부탈린과 동일농도의 시험화합물(Ⅰ)과 (Ⅱ)를 기관조에 첨가하여 관찰하였다. 테르부탈린의 변시효과 및 변력효과에 대한 억제결과는 시험화합물 (Ⅰ)과 (Ⅱ)의 어느 것에서도 나타나지 않았다.
Figure kpo00132
시험방법
이 연구에서는 5마리의 개(비글종, 수컷, 13-18kg)를 사용하였다. 각 개는 매주 1회씩 사용하였다. 실험전에 하룻밤동안 상기 동물든을 금식시켜 놔두었다(물 및 리비툼). 시험화합물은 8ml의 증류수에 용해시키거나 현탁시켜 주사기 및 짧은 튜브를 사용하여 입의 뒷쪽에 밀어넣었다. 이 경구투여에 이에 입가심물을 8ml공급하였다.
감압관을 사용하여 개의 앞다리 정맥에서 혈액을 채취하고, 에스테라제 억제제인 디이소프로필플록오포스페이트(DFT)를 첨가한 다음, 시료를 원심분리하고, 혈장내의 테르부탈린의 양을 질량세분 분석법에 따라 측정하였다. 테르부탈린의 혈청농도는 시험화합물의 기관지 진경효과를 나타내지만, 테르부탈린은 단지 기관지 진경효과에 대해서만 응답할 수 있다. 그러나, 이러한 방법은 시험화합물의 고유한 활성을 측정하는 것은 아니다.
시험물질의 투여량은 원래의 투여시 테르부탈린의 농도가 입상용도의 환자에서 얻어 혈청수준 효과적임이 밝혀진 혈청농도에 대응하도록, 즉 6-8시간동안 2ng/ml의 테르부탈린의 농도에 해당하는 양이 되도록 선택하였다. 본 발명의 시험물질의 투여량은 얻어진 테르부탈린의 혈청농도가 테르부탈린 자체의 투여후 얻은 혈청농도에 대응하도록 선택하였다.
약제의 투여전과 각 혈액을 시료화하기전에 심박속도를 청전기로 측정하였다(5분동안 6번 측정한 평균 값을 구함).
시험결과
혈청내의 테르부탈린 농도값의 로그값에 대한 테르부탈린의 일정한 혈청농도에서 측정한 심박속도의 증가를 도표에 나타냄으로써 시험동물에서의 심박속도에 대한 시험화합물의 상대적 효과를 나타내었다. 심박속도의 최대증가전 및 그 증가시까지의 값돈이 사용된다. 이러한 방법에 따르면 실질적으로 직선으로 구성된 그래프가 이루어진다. 즉, 각 시험화합물에 대한 선을 그릴 때, 심박속도와 시험화합물의 혈청농도와의 상관관계를 그 선의 기울기로부터 알 수 있다.
이 시험에서는 선의 기울기와 상관계수는 대시물질인 테르부탈린과 시험화합물(Ⅰ)에 관하여 관찰하였다. 그 결과는 아래 표 6에 나타나 있다.
[표 6]
개의 심박속도에 대한 시험화합물의 효과
Figure kpo00133
Figure kpo00134
위의 표 6에서는 시험화합물(Ⅰ)이 대조화합물인 테르부탈린보다 심박속도가 상대적으로 낮다는 사실을 할 수 있다.
Figure kpo00135
우선, 본 발명의 화합물은 테르부탈린을 생성하는 체액과 혈청내에서 가수분해된 다음, 기관지 확장효과를 발휘한다는 사실에 유의하게 될 것이다. 가수분해가 일어난다는 사실은, 테르부탈린의 혈청농도등을 측정하는 약리학적 시험의 보토로부터 간접적으로 명백히 드러난다.
시험 A에서는, 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 대조물질인 테르부탈린이 어떠한 임상학적으로 유용한 혈청농도를 나타내는 시간보다도 두배나 긴 시간동안(8시간 대 16시간) 임상학적으로 유용한 테르부탈린의 혈청농도(ng/ml혈청, 또는 그 이상)를 나타낸다는 사실을 보여주고 있다.
시험 B에서는, 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 ED50에서 에어로졸을 통해 투여하면 테르부탈린의 지속기간보다 3배가 연장된 지속기간을 지닌다는 것을 알 수 있다.
시험 Cl(분리된 기니아 돼지의 기관에 대한 시험관내에서의 기관지 확장효과)에서는, 시험화합물(Ⅰ) 및 (Ⅱ)는 고유한 기관지 확장효과를 지닌다는 사실을 보여주고 있다. 테르부탈린의 경우와 비교하였을 때, 이러한 기관지 확장효과는 β-섭수체 차단제인 프로프라놀에 의해 차단되지 않는다. 이러한 본 발명 화합물의 고유한 기관지 확장효과는 본 발명의 화합물로 하여금 에어로졸제 형태로 하여 폐에 국부 투여 또는 경구 투여될 수 있는 화합물로서 흥미를 갖게하는 부가된 유리한 특성이다. 또한, 이 고유한 효과는 본 발명의 화합물로 하여금 주사제등의 다른 투여제로도 제제할 수 있는 화합물이다.
시험 C2에서는, 기니아 돼지의 생체내 시험을 통해 시험화합물(Ⅰ)과 (Ⅱ)의 기관지 진경효과를 나타내고 있다. 경구투여시 시험화합물의 기관지 진경의 활성은 몰량기준에서 대조화합물인 테르부탈린의 활성과 거의 같다. 이것은 시험화합물의 고유한 활성이 실질적으로 가치가 있다는 사실을 나타내는 것이다.
시험 DI에서는, 본 발명의 시험화합물은 분리된 기니아 돼지의 심장표본에 대해 어떠한 변시효과와 변력효과도 나타내지 않는다는 사실을 보여주고 있다. 에스테라제 억제제를 첨가하면, 에스테르인 시험화합물의 측정된 고유효과이지 가수분해 생성물인 테르부탈린의 효과가 아니라는 사실이 확실하게 된다.
시험 D2는 본 발명의 시험화합물(Ⅰ)이 테르부탈린의 심박속도 자극효과에 비하여 상당히 감소된 심박속도 자극효과를 갖는다는 것을 개에 있어서의 생체시험결과를 나타낸 것이다.
결론적으로, 본 발명의 화합물들은 활성지속기간이 상당히 연장되며 에어로졸을 통한 국부투여시 신속한 효과의 개시를 지닌 기관지 진경제이다. 또한, 본 발명의 화합물들은 종래의 테르부탈린에 비해 심박속도를 감소시킨다. 또한, 본 발명의 화합물들은 고유한 기관지 진정효과를 나타낸다.
가수분해 생성물인 테르부탈린의 혈청농도가 2ng/ml 또는 그 이상으로 유지되는 기간에 측정했을 때의 활성의 지속성이 연장된다는 사실은 천식환자에 투여할 1일 투여횟수가 그만큼 감소된다는 것을 의미한다. 특히, 치료활성이 약 6시간으로 지속되는 경우, 유효성분의 1회 투여도 환자의 수면에 대한 어떠한 지장과 부작용없이 환자를 효과적으로 보호할 수 있다.

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅴ)의 화합물을 환원시키는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00136
    위의 각 식에서,
    Figure kpo00137
    로 구성된 군 중에서 선택되며, R1은 H 및 R2로 구성된 군 중에서 선택되며,
    Figure kpo00138
    로 구성된 군 중에서 선택되는데, 여기서 R3은 (a) H, (b)
    Figure kpo00139
    로 구성된 군 중에서 선택되고, R4는 (a) H 및 탄소원자수가 1내지 4개인 알킬기로 구성된 군 중에서 선택되며, R5는 탄소원자수가 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고, R6은 수소 또는 N-보호기인데, 필요시에는 잔류하는 보호기는 수소로 치환시킬 수 있다.
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