CS221848B2

CS221848B2 - Method of making the ethaloamine derivatives

Info

Publication number: CS221848B2
Application number: CS821229A
Authority: CS
Inventors: Otto A T Olsson; Leif A Svensson; Kjell I L Wettwrlin
Original assignee: Draco Ab
Priority date: 1980-07-09
Filing date: 1981-07-08
Publication date: 1983-04-29
Also published as: CY1271A; YU170381A; ES512920A0; CS221846B2; AU542776B2; NO833321L; PL235909A1; IS2658A7; DD202002A5; ES503767A0; PH16929A; ES512921A0; CA1210021A; DK151797B; DE3163114D1; NO151962C; ES8304532A1; EP0046144B1; FI812159L; FI812159A7

Description

Je žádoucí, nalézt broncho0dljtjční prostředky, které maaí delší trvání účinku, ve srovnání s látkami dostupnými na trhu. Sloučenina známá pod trvYlánním názvem terbutalin vzorce

HO

OH CH*

I I ³

CH-CH2-NH-C-CH3

CH3 je jedna z nyní výhodných bronchoodlatačnfch drog s dlouhodobými účinky, která je nyní na trhu a která je mimo jiné popsána v US patentu č. 4 011 258. Tato sloučenina má trvání terapeutického účinku asi 6 až 8 hodin. Trvání účinku je potvrzeno dlouholetými dnncd^! zkušenostmi a může být stanoveno na základě zjištění, že je zapotřebí sérové koncentrace alespoň asi 2 ng/mL terb1utjliot k dosažení požadovaného terapeutického účinku (Hornblad a koo., Europ. J. Clin. Pharmaaoo. 10 9-18 (1976)).

Jiná komečně dostupná sloučenina s dlouhodobým bronchospasmooyticlým účinkem, saLbutamol vzorce

OH CH₃

I I ³ ch-ch₂ ^-nh-c-ch₃ ен₃ vykazuje trvání bronchospasmolytického účinku, které je zhruba rovno trvání účinku terbutalinu.

Pokusy, jak získat bronchospaamolyticky účinné sloučeniny s dlouhodobým účirkceo jsou uvedeny v liteaatuře. Tak Zolss v Sci. Pharm. J2 (1964) 2 76-92 uvádí mimo jiné určité deriváty esterů ethanolaoinu. Minatoya v The Journa of Hiarmaaology and Experioeeinal Therapeutics, sv. 206, č. J, 515-527, popisuje faroakologické vlastnosti sloučeniny známé jako

U bitolterolu, který také je popsán v belgickém patentu č. 748 178, se prokázalo, že má trvání účinku porovnatelné se salbutamoleo.

Problém, který je předmětem příoomného vynálezu,je nalézt orálně účinné brochnospasmolytčcké prostředky, které oají klinicky vhodné trvání účinku alespoň 12 hodin.

Tento vynález poskytuje nové sloučeniny, které oojí bronchospasmolytický účinek při orálním podání a ooaí účinek trvající až 12 hodin nebo více. Sloučeniny podle vynálezu, mono- nebo ďLeste^ ^rbutalinu, tak^é vykazují nižší ttu^pn^ň nežádoucím kardiovaskulárn^h bočních účinků a oejí menší chronotropní nebo inotropní účinek než ^т^аНя. Sloučeniny také vykaazuí podstatný bronchoodlatační účinek.

Tento vynález se také týká způsobu výroby sloučenin, farmaceutické srnOsi obsahhujcí sloučeniny jako účinné složky a pooužtí sloučenin pro terapeutické účely, zvláště pouužtí k dosažení bronchoodlatace u savců včetně člověka. Kromě toho se vynález týká pouužtí sloučenin pro dosažení uvolnění dělohy ženy a farmaceutických prostředků obsaaotících sloučeniny podle vynálezu v kombbnaci s obvykle používanými broncnoodlatačníoi prostředky, jako jsou podrobnnji dále popsány·

Vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce

kde

R znamená skupinu vybranou ze souboru uahrnutícíOu -C(^CH^)^ CH CH i 3/ 3.

-CJ -CH₂,

-CH₂ (I)

2

R¹ znamená atom vodíku nebo R ,

R· představuje skupinu vybranou ze souboru uahrnutícíOo (a)

22184В (b) (c)

о

II с— о

II с— ve kterých

R³ znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího (a) vodík a (b) r⁵JL kde

R je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a

R^R znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího (a) vódík a (b) alkylovou skupinu з 1 až 3 atomy uhlíku, jakož i jejich optických antipodů a jejich terapeuticky přijatelných solí.

Sloučenina obecného vzorce I tak zahrnuje monoestery, to jest sloučeniny, které obsahují jeden hydroxysubstituent v poloze 3 nebo 5 fenylového zbytku esterifikovaný a druhý hydroxysubstituent neesterifikovaný a diestery, to jest sloučeniny, které mají' obě hydroxyskupiny v základní struktuře esterifikované.

2

Ilustrativní příklady zbytků R a R jsou tyto skupiny:

HO—^2^—c-

О О

СН₃СН₂СН₂-С-О —

UH-1 U

I ³ II _СНз-с—с-о сн₃

сн₃ 9

I ³ II сн₃-сн₂-с-о сн_в

о

II ^СН3^СН2^С°

о

II

CHgCHjCH^C о

сн₃ О

I ^J II

IC—с сн₃

о

II с-

р-снДо-0-Лсн₃

сн₃ о о

HC-O-Č —— с сн₃ ⁴⁼⁷

Ilustrativními příklady sloučenin podle vynálezu jsou tyto sloučeniny:

HO

НО

О

ОН

CH-CH_řNH-C(CH₃)₃

о о он ch-ch₂-nh-c(ch₃)₃

ОН

CH- СН₂-NH— С(СН₃)₃

СН₃СН₂СН₂

СН₃СН₂СН2

O

221646

О

Gni^_v —ч/ ч/ ⁰ I II сн₃ О

ОН ch-ch₂~nh-c(ch₃)₃

о

СНзСН₂ о-с

СН₃СН₂-О-С о

О о

СН₃СН₂СН₂-О-С-(^2^ С-О, \ он / \-ch-ch₂-nh-c(ch₃)₃ сн₃сн₂сн₂—О—— С-О

О о

ОН ch—ch₂-nh- с (с н₃)₃ сн₃-с-о

II о

он

I

CH-CH₂-NH-C(CH₃j₃

ОН ch-ch₂-nh-c(ch₃)₃ но

сн₃сн_гЬ-с-о сн₃6

но

о он ch-ch₂-nh-c(ch₃)₃

он ch-ch₂-nh-c(ch₃)₃

он

I ch-ch₂-nh~c(ch₃)₃

он ch-ch₂-nh-c(ch₃)₃ ^HOV__ OH ch-ch₂-nh-c(ch₃)₃

СНзСН₂-О-С-£^-С-О о о

221846

OH

I

CH-CH₂-NH-C(CH₃)3

НО к

CH3CH2CH2-0-C—с о

О о

OH

С H-CH₂-NH-C(CH₃)3

о

II

CH2^Z

1 снз 9

CH₃-C—С-0 снз

С^Нзсн-с—с-0 «> I II

СН³ о

он

I сн-сн₂NH-CH //СИ₂^ ^сн₂^ сн₂

он

I / ch-ch₂-nh-cH^ сн2\

СН₂/

СН₂

он ch-ch,-nh-ch< ^СН₂ ² ^с»^

СН3-С-0

/CH2\

-сну- NH-снГ ОН₂ сн₂/

OH

I

CH-CH2-NH-CH

CH2

/CH₂\

-Cd<-NH-CCH C^H2 ^XCH₂Z

<^>H .сНгх

CH-CH2-NH-CH CH₂ ^'-CH²^

II o

CH2\

CH²

CH₂X

?^Н ^сн₂^ ch-ch₂-nh-c ^_СН2/^СН*

II о

O

Г W^CH2\

CH-CH,-NH-C СН₂ ² ^-СН₂/

CH₃

IJ>CH₂\

сн₃ о i ³ I)

СН₃~С--^с~° сн₃

он сн ch-ch₂-nh-c

С^СН2-сн ^XCH^R

^он гм

I I

CH-CH_rNH-C СН '^‘СН₂'^Х^

II o

?^н

CH-CH₂-NH-C СН₂

CH2-/

но

он

I ch-ch₂-nh-

Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou:

1. sloučeniny, ve kterých R znamená skupinu -CCCH^J^,

2. sloučeniny obecného ' vzorce II

O

O (II) kde

R^L má výše uvedený význam.

3. sloučeniny obecného vzorce III

HO

O

OH

I сн-сн2-ин-с(снз)з (III) kde ^r3 má výše uvedený význam a ⁴. slou^čeniny o^becn^ého vzorce ^II a ^III _I ^kde ^r3 znamená pivaloylovou skupinu.

Výhodná sloučenina podle vynálezu je sloučenina vzorce IV

ch₂-nh-c(ch₃)₃ (IV)

Protože sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mají alespoň jeden aaymeerický atom uhlíku, vynález zahrnuje způsob výroby všech možných opticky aktivních forem a racemických směsí sloučenin. Racemická směs se může rozštěpit obvyklými metodani, například pomocí tvorby soli s opticky aktivní kyselinou a potom frakční krystalizací.

Vynález také zahrnuje solváty sloučenin obecného vzorce I, jako solváty s vodou, obsahhjící 1/2, · 1 nebo 2 mmly vody na mol sloučeniny obecného vzorce I, a s alifaiicými alkoholy, lbsaahjíií 1 moo alkoholu na mol sloučeniny obecného vzorce I.

V klinické pradL se sloučeniny podááaaí orálně, injekcemi nebo inhalačně ve formě farmaceutického prostředku lbsaaujíiíhl účinnou složku ve formě původní sloučeniny nebo popřípadě ve formě její farmaceuticky přijatelné soH, společně s farmaceuticky ^^atenným nosičem, který může být pevný» polopevný nebo je kapaliým ředideem nebo jako kapsle určená ke spo^knuí. Sloučeniny se mohou také používat bez nosičového maatelálu. Jako příklady fhriacθutických prostředků se mohou jmenovat tablety, kapky, aerosol pro · inhalace a podobně. Účinná složka obvykle obsahuje meei 0,05 a 99 nebo mezi 0,1 a 99 % ^ο^ο^ώΙοΙ prostředku, například meei 0,5 a 20 % u prostředku určeného pro injekce a mezi 0,1 a 50 % u prostředku určeného · pro orální podánn.

Nové sloučeniny podle vynálezu'se mohou podávat veformě solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami. Vhodné použitelné kyseliny jsou nappíklad kyselina chlorovodíková, bromovouíková, sírová, fumaová, citrónová, vinná, maheinová nebo jantarová.

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou složku ales^pon je^dnu sloučeninu podle vynálezu s^polečn^é s farmaceutic^m nosičem· Talkové prostředky mohou být určeny pro orální, bronchUáání, rektální nebo parenterální podání·

K výrobě farmaceutických prostředků ve fomiě dávkových jednotek pro orální podání, lb8ahhjíhích sloučeninu podle vynálezu ve formě volné báze nebo její farmaceuuicky přijatelné sol» se účinná složka může míchat s pevným nosičem ve formě práěku, například s laktrzou, spchero^u, sorbitolem, maanntolem, Škrobem, jako bramborovým, obiliým nebo kuk^ičiým škrobem nebo am.opektinem, ^deriv^áty celulózy ne^bo želatinou a ta^ké může ^sáhovat různé látky, jako hojřečnatou nebo vápenatou sůl kyseliny stearové nebo vosk (Carbowex) nebo jiné polyethylenglykolové vosky a je sissován do formy tablet nebo jader dražé. Po^Cuju-li se dražé, jádra se mohou potáhnout například koncentrovaným cukerným roztokem, který může obsahovat arabskou gumu, maatek a/nebo oxid tihentčitý nebo popřípadě lak rozpuštěný ve snadno těkavých organických rozpouštědlech nebo sicích organických rozpouštědel· Do těchto povlaků se moHoiu přidávat barviva·

Pro přípravu měkkých želatnnových kapplí (uzavřených kappsí tvaru perly) obsah^ících želatinu a například glycerin nebo podobných uzavřených kappsí se účinná látka může míchat s voskem (Carbowaxem). Tvrdé želatnnové kapsle mohou obsahovat granulát účinné látky s pevnými nos^i v práškové formě, jako je laktrza, hacharóza, maanntol, škroby (například bramborový nebo obilný škrob nebo anmylopesim)., deriváty celulózy nebo želatina a mohou také obsahovat hořečnatou sůl kyseliny stearové nebo kyselinu st^rovou·

Dávkové jednotky pro rektální poiuití mohou být ve formě čípků lbsahujíhíhU účinnou látku ve směsi s voskem (Carbowaxem) nebo jnrými polyethylenglykolovými vos^ý· Každá dávková jednotka s výhodou obsahuje 1 až 50 mg účinné složky.

Kapalné prostředky pro orální podávání mohou být ve formě sirupů, suspenzí nebo emuuzí, napp^Iklad. obsah^ících od asi 0,1 do 20 % UmolnolSních účinné látky a také obsáhlí - je-li zappořebí - takové pomocné prostředky, jako jsou stabilizační, suspendační a dispergační přípravky, ochucovadla a/nebo sladidla·

Kapalné prostředky pro rektální podáni mohou být ve formě vodných roztoků obsah^ících od asi 0,1 do 2 % hmolntoSnícU účinné látky a také obsahej, je-li zappořebí, stabilizační přípravek a/nebo látku půsoobcí jako piufr·

K parenterálním injekcím může být nosičem steeilní, parenterálně přijatelná kapalina, například voda zbavená pyrlgeJntícU látek nebo vodný roztok polyvitylpyrrolidotu nebo parenterálně přijatelný olej, například olej arašídový a popřípadě přípravek a/nebo látka působbcí jako pufe Dávkové jednotky roztoku mohou být s výhodou uzavřeny v IícU· Každá dávková jednotka s výhodou obsahuje od 0,1 do 10 mg účinné složky·

K írlnchiálnímu podání jsou prostředky s výhodou ve í^ormě postrkového roztoku nebo postřikové suspenze· Roztok nebo suspenze s výhodou obsahuje od 0,1 do 10 % Umolnoltníhh účinné složky·

Dávka, ve které se podáávpí účinné složky, se může měnnt v širokém rozmezí a závisí na různých činitelích, jako například individuálních požadavcích každého pacienta· Vhodné orální dávkové rozmezí může být od 5 do 200 mg na den·

Při ošetřování dávkou aerosolu může vhodná dávková jednotka obsahovat od 0,1 do 10 mg účinné složky· Při každém ošetření se může podat jedna nebo dvě takové dávkové jednotky·

Farmaceutické směsi obsahující účinné složky se mohou s výhodou zpracovávat tak, že se získají dávky v těchto rozmezích bučí jako jednotlivé dávkové jednotky nebo jako násobky těchto dávkových jednotek.

Ve výsledcích testů v tabulce 1 uvedené dále je udáno, že sloučeniny podle vynálezu mají beta-2-mediační bronchodilatační účinek, který je pomalejší než začátek bronchodilatační ho účinku referenční sloučeniny terbutalinu. Tento profil účinku způsobuje, Že sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro použití nejen při samotné nepřetržité udržované terapii, ale také při akutní terapii v kombinaci s bronchodilatačními drogami, které mají rychlejší začátek účinku. Jako příklady známých bronchospasmolyticky účinných sloučenin, které jsou vhodné pro použití v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu, se mohou uvést terbutalin, ibuterol, orciprenalin, salbutamol, epinefrin, isoprenalin a efedrin.

Tyto sloučeniny mají následující vzorce:

epinefrin isoprenalin

OH ch₃

ocriprenalin

CH_aI CH-CH₂’NH-C-CH_aI ² I ³ОН ch₃ ibuterol

terbutalin

CH_a

I ch-ch₂-nh-c-ch,

I ² I ³OH CH₃ salbutamol aCH-CHNH-CH₃ÓHÓH₃ ephedrin

V kombinaci se sloučeninami podle vynálezu se mohou také používat dále uvedené bronchospasmolyticky účinné sloučeniny.

ch~ch₂-nh-ch он

Kombinované farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle vynálezu společně s další bronchospasmolyticky účinnou látkou s rychlejším začátkem účinku představují další znak tohoto vynálezu.

Ve farmaceutických prostředcích obsahujících kombinaci sloučeniny obecného vzorce I s běžně používaným bronchospasmolytickým prostředkem, jako je uveden shora, hmotnostní poměr známé sloučeniny ke sloučenině obecného vorce I podle vynálezu je s výhodou od 1:2 do 1:5 a účelně od 1:3 do 1:4.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou výrábět tím, že se sloučenina obecného vzorce VI ^r1°k

Za? ^(vi) f v-ch-ch₂x fl²C>

kde ⁹

R a R“ mají význam uvedený výše a

X znamená halogen nebo funkčně ekvivalentní skupinu schopnou reagovat s aminem nebo

X společně s hydroxyskupinou ethanolu tvoří epoxidový můstek, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII

R

HN^ XVII)

P⁶ kde

R má význam uvedený výše a

R^ znamená vodík nebo skupinu chránící atom dusíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII

/^R \r6 (VIII) kde

R¹, R², r6 a R mají význam uvedený výše, a potom, je-li zapotřebí, chránící skupiny se nahradí vodíkem.

Jako příklady zbytku X se mohou uvést odštěpitelné skupiny, jako je F, Cl, Br, J nebo Oso/, kde R⁷ značí alkyl, aralkyl nebo aryl.

Jako příklady skupin, které se mohou použít pro ochranu hydrozxysubstituentů ve zSyt1 2 cích R¹ a R, mohou Sýt uvedeny Sšíné používané skupiny chránící hydroxyskupinu, které jsou snadno nalwaddtelné vodíkem, jako například alkylové nebo acylové zbytky obseaující nejvýše 5 atomů uhlíku nebo - mono- nebo Sicykloaralkylové skupiny obsea^í^ nejvýše 11 atomů uhlíku, jako je Senzyl nebo metthlnaatyl.

Jako příklady skupin, které se mohou pouuívat pro ochranu atomu dusíku arninoskupiny, mohou Sýt - - jmenovány běžně používané chránicí skupiny, jako mono- nebo Sicyklické aralkylové skupiny obsaahujcí nejvýše 11 atomů uilíku, jako je Senzyl a mehhyn^nftj^y..

^pi výro^Sě takovým sloučenin o^Secné^ho vzorce I, kde ^R* znamená vodíty je tře^Sa rozuitót, ^že výctozím mE^eri^em je J^-^sttostitoovaná sloučeniny ^kde ztytek -0^r1 n^eSo odpooífoaící subStituent je skupina chrnící hydroxyskupinu -OR^ kde skupin^a R¹^ je Sěíně používaná skupina chránící hydroxyskupinu, jako je uvedeno formou příkladů výše, která je nahrazena vodíkem ve stupni, kde se, je-li zapcořebí, zb^^ý^v^aJící chránící skupiny af^u·azují vodíkem.

Výhodná skupina chránící hydroxyskupinu je Sennyl.- Ten je také výhodná chránící skupina pro atom dusíku aminoskupiny·

Sloučeniny oSecného vzorce I takto získané se štěpí, je-li to zappořebí, na jejich optické isomery· Podle potřeSy se sloučeniny oSecného vzorce I také převádějí na farmaceuticky přijatelné soli·

Meelprodiucty používané u metody uvedené výše jsou v některých případech nové sloučeniny· Dále Sude jak se ty mohou vyrobSt, Všechny reakce uvedené pro ilustraci jsou známé a pro zjednodušení Sudou různé možné způsoSy výroSy m^ezj^jrod^l^^ů ^ust^vány zvláštními příklady· Přiom se snadno porozumí, jak se tyto zvláštní příklady mohou poučit k výroSš jný^ch mee^^í!^^, které mohou Sýt potřeSné pro výroSu jn^ch konečných sloučenin· .

ZpůsoS výroSy meezproductů

ZpůsoS 2

K^U-ooQ-L

Vynález ilustrují příklady uvedené dále·

Příklad 1

Způsob výroby hydrochloridu 1-/3,5-bis-(4-pivaloyloxybenzyloxy)fenyl/-2-terc.-butylaminoethanolu

Roztok 3,2 g (0,005 mol) 1-/3*,5'-bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)fenyl/-2-bromethanolu a 1,1 g (0,015 mol) terc.-butylaminu ve 100 ml methylenchloridu se vaří pod zpětným chladičem 18 hodin. Po odpaření do sucha se к odparku přidá diethylether. Sraženina hydrobromidu terc.-butylaminoderivátu o hmotnosti 0,2 g se odfiltruje a filtrát se potom okyselí ethanolickým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vysokotlaká kapalinová chromátografická ana-r lýza tohoto roztoku ukazuje na přítomnost titulní sloučeniny, stanoveno porovnáním s autentickým vzorkem.

1-/5*,5*-Bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)fenyl/-2-bromethanol, použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:

Způsob výroby 1 —/3 *,3 *-bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)fenyl/-2-bromethanolu

К roztoku 7,8 g (0,012 mol) 3*,5*-bis(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-2-bromacetofenonu ve 200 ml dioxanu a 40 ml vody se přidá po částech 0,45 g (0,012 mol) natriumborhydridu vzorce NaBH^ rozpuštěného ve 30 ml vody. Po každém přidání se upraví hodnota pH pomocí IN kyseliny chlorovodíkové tak, že pH reakční směsi nikdy nepřekročí 7. Směs se míchá za teploty místnosti 1 hodinu, potom se roztok odpaří do sucha a odparek vyjme diethyletherem. Etherová fáze se promyje vodou, suší síranem hořečnatým a potom odpaří do sucha, čímž se získá krystalický odparek.

Identita produktu je potvrzena NMR.

Výtěžek: 6,7 g (87 %).

NMR (CDCl^) delta ppm: 1,43 18H (a); 3,70 2H (m); 5,05 1H (m); 7,82 11H (m).

Příklad 2

Za použití analogického postupu jako v příkladě 1 se vyrobí tyto sloučeniny:

hydrochlorid 1-/3,5-bis-(4-isobutyryloxybenzoyloxy)fenyl/-2-terc.-butylaminoethanolu

Identita získaného produktu je potvrzena NMR.

Vysokotlaká kapalinová chromatografie: 98

NMR delta ppm: 0,85 9H (s); 1,0 12H (d); 1,6 CDjCOCDj 2_X45 2H (m); 2,8 2H (m); 5,15 1H • (d); 5,9 1H (široký); 7,35 HHXm), (CD^COCD-y pis).

^GW ⁵>⁵ * > ^CL(a^|.^{: 5}’⁵*·

-hydrochlorid 1-(3,5-bis-44-benzoxyloxybenzool°}X/f enyl)-2-terc.-butylamino ethanolu

Identita produktu je potvrzena NMR.

= 4,9 %.

NMR delta ppm: 0,85 9H (s)( 1,95 DMSO-d₆; 2,9 2H (m) ( 4,2 1H (m, široký); 7,4 21H (m), (DMSO-d₆, TMS).

OH CH,

I '1 ³

CH-CH₂-N-C-CH3

H CHg .-•sulfát !~/3,5“biS“( 4-hydroxyb enezyloxy)feny 1/-2-terc.-butyaamieoethanolu

Identita sloučeniny je potvrzena NMR.

.NMR delt» ppm: 0,95 9H (a);

(CDjOD).

2,7 2H (m); 2,9 CDjD; DOH 4,45; 4,85 11H (m) ( 6,95 1 1H (m)(

Vysokotlaká kapalinová dwomatografie: 96,5 %.

OO? : 96 «.

-Bu.ťdt 1 -/3,5-bis- (4-pi valox.ybenzyloxy )f\ixy//~2“c,yklobuty'laminoethanolu Tr husita produktu je potržena MIR.

Wu/t:otlpká кури lnové chremrhoorťtíle 99 3* čistotu· ; 97 tí,

221848.

NMR (CDCI3) ^{delta ppm: 1,36} 18H (s); 15-4,0 9H (široký m); 5,65 1H (m); 7,65 11H (m).

-sulfát 1 -/3,5-bÍ3-(4-£ivaOoylo.xylenzoyloxy) feny 1/-2-( t-methylRyklobutylminoethanolu

Identita prodlí tu je potvrzena NMR.

NMR (DMSO) delta ppm: 1,16 21H (s); 1,55 6H (m); 2,33 (DMSO); 2.72 2H (m); 4,80 1H (m);

7,68 11H (m).

1/2 H₂SO₄

-hydroclhorid 1-/3,5-bis-(4-karboxymelhylbbinoyloxy)feenl/“2-tirc.bbutyaMinnoithanolu

Identita produktu je potvrzena NMR.

Vysokooiaká kapalinová chromaaogrrfie: 97,5 %.

= ⁶·⁰⁵ % = ⁵’⁷ %

NMR delta ppm: 0,9 9H (s); 2,8 2H (m); 3,45 6H (s); 4,25 (CDjPH); 4,55 1H (m); 6,8 3H (m); 7,7 8H (m), (CD₃OD).

Následuje! příklady ilustrují, jak se sloučeniny podle vynálezu mohou vpraait do farmaceutických prostředků.

Příklad 3

Aerosol pro inhalace

Hytrochlornid 1 -/3,5-bis-(4-pivaloyloxybenooyloxy)fenyl/-2-0lrh_ť>JtutylaminolOhanolu 0.75 g nosič (Migl.yo.1 'O¹) , ,λ 0,20 g nosný plyn (Fri.gen . 11/12/113/114·) do 100,0 g

Příklad 4

Každá tableta obsahuje:

Hyddocch.ooid 1 ,5-bis-(4~pi valoyO<xyblnooyltorl)-

f eny V-·? -tei’ c.-b uyy aamn no el hoanolu	6,0 Bg
Kuktui . gný gkrolí	25,0 w
Lnktozá.	206,0 nog
Želatina	1 ,5 rr&g
Mastek	i 0.0 Ш/g
Stearát horečnatý	M

	25 '.и -

6,0 mg

1,0 mg do 2 000,0 mg

Příklad 5

Cípky

Každý Čípek obsahuje:

Hydrochlorid 1-/3,5-bis-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)f enyl/-2-terc.-butylaniinoethanolu

Askorbylpalmiát čípkový základ (Imhausen H)

Příklad 6

Sirup

Hydrochlorid 1-Z3,5-bis-4-pivaloyloxybenzoyloxy)fenyl-2-terCé-butylamlnoethanolu

Tekutá glukóza

Sacharóza

Kyselina askorbová lýrosifiSitan sodný

Dinatriumedetát

Pomerančová esence

Zkoušené barvivo čištěná voda

0,060 g

30,0 g

50,0 g

0,1 g

0,01 g

0,025 g

0,015 g do 100,0 ml

Příklad 7

Roztok к inhalaci

Hydro chlorid 1-/3,5-b i s-(4-pivaloy1oxyb enzoylejqr)fenylZ-2-terc·-butylaminoethanolu VyrosiřiČitan sodný

Dinatriumedetát

Chlorid sodný čištěná voda

0,75 g

0,10 g

0,65 g do 100,0 ml

Příklad 8

Roztok pro rektální podání

Hydrochlorid 1-/3,5-bis-(4-pivaloyloxybeazoyloxy)fenylZ-2-terc.-butylaminoethanolu

Pýrosiřičitan sodný

Dinatriuméďetát

Sterilní voda

6,0 mg

1,5 mg

0,3 mg do 3,0 ml

Příklad 9

Sublingualní tablety

Hrdrochlorid 1-/3,5-bis-(4-pivaloylo:qrbenzoylo:xy)fenyl/-2-terc.-butylaminoethanolu 3,0 -mg Laktoza 83,0 mg Agar . 5,0 mg Mastek ' 5,0 mg

100,0 mg

Příklad 10

Kapky

Hydrochlorid 1-/3,5-bis-(4-piaalyyCoybbenzcylcxy)-

f βηΗ·/·2“ΐβ^ · -buty 1^111061118^^		0,60 g
Kyselina esku-cvá		1,00 g
pdO1iřiδitan scdný		0,10 g
Dinatrbmedetát		0,10 g
Tekutá glukóza		50,00 g
Abs^c^ní alkchol		10,00'g
čištěné v^a		100,00 ml

Příklad 11

Tablety

Každá tableta obsahuje:

Hydrochlooid 1-/3_>5-bls-(4-piva0dyloyybenzcyliod)“

ftyyL/-2-eehc.-budyliшУ1oethanclu	6,0 mg
Sdfád 1-(3*,5 '-dihydrecenyl )-2-terc .-bubyl-
aminoethanolu (teebbtalinb)	2,0 mg
Kiktřičný áknb	25,0 mg
Laktóza	204,0 mg
Želatina	1,5 mg
Mastek	10,0 mg
Sbearáb hcřečnabý	1,5 mg
	250,0 mg

Příklad .12

Tablety

Každá tableta cbsahuje:

Hryrochlorid 1-/3,5-bis-(4-piva1dyCoy-beУzoylooy)-
f enyl/^-terc · -Uu tyl опУпо e thandu	6,0	mg
Subfát alfa-(terč.--ubyl)aminomiehhd-4-1ddroχd-
-i-xo'd^<ttyalfa-diclu (salbubamolu)	2,0	mg
KiUkUřičný škrc-	25,0	mg
Laktóza	204,0	mg
želatina	1,5	mg
Masbek	10,0	mg
Sbearáb hcřečnabý	1,5	mg

250,0 mg

221848 26

Příkl ad 13.

Tablety

Každá tableta obsahuje:

Hydrochlorid 1-/3,5-bbs-(4-pivaloyloxyb enzoyloxy)fenýl/“2-eerc.bbutylaniiooethanol.u 6,0 mg ^Hyddoc^hlori^d 1-⁽3',5 -terc.bUutyamnno) ethanolu (ibuteedu)2,0

Kibktbřičný Škrob25,0

Laktóza204,0

Želatina1,5

Mastek10,0

Stearát hořečnatý1,5

250,0

Příklad 14

Tablety

Každá tableta obsahuje:

Hydroohlorid 1/3,5-bi6-(4-pivaCt^yCo:y/btizcylcxy )f entt-/2-tehc. bbutylamioo ethanolu6,0

Subfát 1-(3*,5'-dty/droxyftiyl)-2-(icPpoopylaeiic)et1anolu (cгcipetnalinu)2,0

KiUkutfičný škrob25,0

Laktoza202,0 ^laUna1,5

Mastek10,0

Stearát lořečnatý1,5

250,0 mg

Příklad 15

Sirup.

Hytdoohlorid 1-/3,5-bis-(4-pivaCoyCo:ybbtnzoylωqt)^< ftnyl/-2-tehc.-U)utylamiooethaiclu . 0,060 g

Sulfát 1-(3',5 *-d tkvdroxyf eny1 )-2-( terč. -butylaeino )etlanolu (terbutalinu) 0,020 g ^Tekut^á glukóza 30,0g

Sacharóza 50,0g

Kyseeina askorbová 0,1g

PyyecSřiCitái sodný 0,01g

Dinatrumedetát 0,01g

Pomerančová esence 0,025 g

Zkoušené barvivo 0,015 g

Čištěná voda do 100,0 Ml

Farmakologické testy

A· Trvání sérové hladiny terbutalinu po podání sloučenin podle vynálezu neanestetizovaným psům

Testovací metoda

Pět psů (bíglů, samců o hmotnosti 13 až 18 kg) se použilo_topakovaně ke studiu, přičemž každý pes se používal nejvýše jednou za týden. Zvířatům se odepřela strava noc před pokusem, vodu dostávala dle libosti. Testovaná sloučenina se rozpustila nebo suspendovala v 8 ml destilované vody a vpravila do zadní části tlamy za použití injekční stříkačky a krátké trubičky. Po orálním podání následovalo propláchnutí 8 ml vody.

Krev se odebírá z žíly na zevní straně předních končetin za použití evakuovaných trubiček. К vzorkům se přidá esterázový inhibitor diisopropylfluofosfát (DFP) a vzorky se odstřeáují (za teploty +5 °C). Pomocí hmotové fragmentografické analytické metody se stanoví množství terbutalinu v plasmě. Sérové hladiny terbutalinu ukazují stupeň bronchospasmolytického účinku testovaných sloučenin, ale neukazují vnitřní bronchospasmolytický účinek vykazovaný testovanými sloučeninami.

Množství testovaných látek, které se má podat, se volí tak, že hladina terbutalinu, když je podáván jako takový, odpovídá získané sérové hladině a shledává se účinnou na pacientech při klinickém použití, to jest když úroveň terbutalinu je alespoň 2 ng/ml séra po 6 až 8 hodin. Dávky testovaných sloučenin podle vynálezu se volí tak, aby získaná sérová hladina terbutalinu odpovídala přibližně sérové hladině získané po padání samotného terbutalinu.

Výsledky testů

Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce I dále, kde je uveden časový průběh sérové hladiny terbutalinu u testovaných zvířat. Itaždá sada sérových hladin je výsledkem testu na jednom psu. Úsek časového rozpětí představuje interval, kde se získá klinicky účinná sérová hladina terbutalinu. Tak interval představuje klinicky vhodné trvání účinku testovaných sloučenin. /

T a b u 1 к a 1

Sérové hladiny terbutalinu v ng/ml po perorálním podání terbutalinu a různých jeho esterů psům

Sloučenina č.	Testovaná sloučenina R¹O__ _oh /_yéH-CH₂-NH-C(CH₃)₃
R¹	R²
	H	H (terbutalin, referenční sloučenina)
	H	H
	(ch^c-U-Q-Ó -	(CH₃)₃C-i-O-£\é-

tabulka 1 - pokračováni

MioOství po- Dosažená sérová hladina terbutalinu (ng/ml) (hodiny po podárrf) dané testované sloučeniny

(mg/kg) i	2	3	4	6	8	12	16	24

0,1	5,7	13,7	9,2	6,1	3,4	2,2 1	1,1	0,8	0,35
0,03	4,8	2,9	2,4	2,2	m 1		(nestanoveno)
0,6	0,2	1,0 ·	]3,°	5,8	6,3	4,9	3,1	ь*1	0,8

Z tabulky 1 je zřejmé, že testované látky podle vynálezu mají sérovou hladinu 2 ng/ml nebo více zhruba 16 hodin. Referenční sloučenina terbutalin postytuje oddovíddaící hladinu séra asi 8 hodin, co je trvání běžné dosahované při klintokém pooŽžtí terbutalinu. Sérová hladina terbutalinu ukazuje stupeň brvnchospa8mmVytického účinku testovaných sloučenin, ale není ukazatelem vnitřního- bronchospasmooytického účinku testovaných sloučenin.

B. Trvání bronchospasmooytického účinku po lokálním podání ve formě aerosolu Testovací metoda

Morčata kmene Diunkn-lfaatley obého poCh-aví o hmotnost 500 až 900 g se annstetizuUí intraperitoneální injekcí a intravenózní influzí p^r^t^c^tjaarit-aJlu. Zvířatm se uměle otyssičuje krev Braunovým ^sp^ačním čerpadlem o stálém objemu posilujícím 70 zdvihů za minutu při objemu 0,75 ml na zdvih a 100 g tělesné hmotnost. Nitroprйduδnicvíý tlak (tlak při zavádění do tělních dutin) se měří za poožití T-spojky na průdufinicové kaniUle připojené k tlakovému přenašeči . (Stathim pressure ertnsductr P 23 BC. Vzrůst ^^ρ^ύ^^^νύ^ tlaku, UcaauUící irvncCíOontrikcC, se eliminuje intravenózní injekcí (v. jugU-aris) íitejminu. Konnrikční prostředek se podává injekčně každých 10 minut perfursorem řízným hodinovým strojkem v ^dávce ^oovSySužící asi ⁸⁰ % mexiirátoí kontrakční odezvy ⁽1 a^ž 2.10® moo/kg).

Brvncho8ps8SlolySické drogy určené k testování se rozp^sí v destilované vodě obes^Uící 3 % glycerolu a vdeccmU! za p^oUžtí inhalátoru (Bird inline N^C^bUl.zeir) (za tlaku vzduchu 200 kPa a velikosti kapek okolo 1 ^ua). Získaný aerosol se vede rttoirávorem a průdušnicovou kanutou.

inhalace drogy probíhá během 30 minut. Výsledný brvnch()Vilatační účinek se vypočítá z procenta snížení hisamiinem způsobeného vzestupu nitvoptйdušnicoíéív tlaku. Koncentrace testované látky v rozpuštěné směěs, která se iníalžjt, způs^bUjcí 50% potlačení vzrůstu ortdušnicoíého tlaku (ED^q) se zaznamená. Trvání broncío8pa8mo0ytickéío účinku se měří při úrovni dávky BD^q za dobu po inhalaci potřebnou pro testovaná zvířata, k dosažení 80 % počáteční bronchokoonrakční hodnoty.

Při testu byto pobito 26 moočat.

Výslekdy testů

Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce 2 dále.

221646

Tabulka 2

Trvání bronohospasmolytického účinku po lokálním podání ve formě aerosolu

Slou-	Testovaná sloučenina	Koncentrace	Trvání bron-
čeni-			testované	chospasmoly-
na č.			sloučeniny,	tického účinku
	V-, OH / V-CH-CHj-NH-c(ch₃)₃	která poskytne 50 % potlačení vzrůstu	při koncentraci ED50 (relativní hodnoty
	r²o		průdušnicového tlaku EDc_n(mol/1) ⁵⁰	terbutalinu = = 1)
	r’	R²
	H	H (terbutalin, referenční	3,6.1 o⁴	1
		sloučenina)
I	^{0 0} (CH₃I₃C- Č-O-^jFC-	(CH₃)₃c-é-o-/”Vč -	4,5»10“⁴	3

Z tabulky 2 je zřejmé, že trvání bronchospasmolytického účinku sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu při lokálním podání ve formě aerosolu v úrovni dávky ED^q je asi trojnásobně delší než trvání u referenční sloučeniny terbutálinu. Je také zřejmé, že EDrq pro sloučeninu obecného vzoce I podle vynálezu je vyšší než ED^q pro terbutalin, nebo t jde o hodnotu 4,5.10”* mol/1 proti 2,6.10“* mol/1.

V souvislosti s testem je třeba také poznamenat, že sloučenina obecného vzorce I poskytuje začátek účinku porovnatelný s účinkem způsobeným terbutalinem.

Žádný významný účinek na kardiovaskární systém nebyl zjištěn u inhalovaných drog v použitých koncentracích.

C. Bronchodilatační účinek sloučenin podle vynálezu jako takových

Cl. Test in vitro na izolované průdušnici morčete

Testovací metoda

Průdušnice morčete se vyoperuje, spirálovitě odřízne a přenese do 10 ml ústrojné lázně obsahující Krebsův roztok (37°) a provzdušňuje karbogenem. PrůduŠnicová vlákna se stáhnou působením (4.1O⁶ mol/1) pilokarpinu, přičemž se dosáhne napětí asi 1,5 g. Isometrický záznam se provádí za použití převaděče (FTO3) a pólygrafu (Grass 70). Před podáním testované sloučeniny se přidá к lázni esterázový inhibitor eserin v koncentraci 1.10“^ mol/1. Koncentrace testovaných substancí, která způsobí 50 % uvolnění (ΕΟ^θ) průdušnic stažených účinkem pilokarpinu, se zaznamená, stejně jako zesílení nebo potlačení vlivu testovaných látek podle vynálezu na relaxační účinek terbutalinu. U tohoto posledně zmíněného testu se svalový preparát předem ošetří testovanými sloučeninami během 5 minut předtím, než se zaznamená odezva na terbutalin.

Výsledky testů

Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce 3 dále.

Tabulka 3.

Bronchodilatační účinek na izolovaný průdušnicový sval morčete

Sloučenina č.

Testovaná sloučenina

OH

Óh ch₂-nh-c(ch₃)₃

	R¹	R²
	H	H (terbutalin, referenční látka)
II	CHq 0 ___ O НС —C-0 CH₃	CH₃ 0 n CH₃
I	(сн₃)₃с4-оч0-Г	(СН₃)₃С-С-О-^Лн $ _

Koncentrace testované substance způsobující 50 % relaxaci průdušni^c· (-^C5(P (10*' mol/l)

2,1 0,5 * 6 * 6

Počet Zesilovací nebo βοtestů tlačující účinek testované látky na bronchodilatační účinek terbutalinu žádný žádný

Z tabulky 3 je zřejmé, že jek testovaná sloučenina obecného vzorce I, tak testovaná sloučenina obecného vzorce II způsobuje bronchodilatační účinek v množství asi 1,8.10’^ mol/l, to jest v koncentračním rozpětí asi devětkrát vyšším než koncentrace referenční sloučeniny terbutalinu, která při tomto testu způsobuje normální rozšíření průduěnice. Tento vnitřní účinek testované sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce II není blokován přítomností beta-receptorového blokujícího prostředku propranololu v koncentraci 3.10’® mol/l. Bronchodilatační účinek terbutalinu je, naproti tomu blokován propranololem.

Vnitřní bronchodilatační účinek testovaných sloučenin je výhodná vlastnost, která způsobuje, že jsou zvláště vhodné pro orální nebo lokální podání, například ve formě aerosolu. Tato vlastnost způsobuje, že sloučeniny jsou vhodné také pro jiné formy podání, jako například injekcemi.

Nepozoruje se tedy žádný zesilující nebo potlačující účinek testovaná sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce II na bronchodilatační účinek terbutalinu·

С2. Bronchospásmolytický účinek testovaných sloučenin po orálním podání morčatům

Testovací metoda

Ke studiu se použije samců morčat kmene Dunkin-Hartley o hmotnosti 150 až 200 g. Zvířata se nechají o hladu 15 hodin (přičemž vodu dostávají dle libosti) před podáním testované sloučeniny nebo vehikula (kontrolní stanovení) žaludeční sondou. Ke stanovení příslušného časového období před podáním a vystavením histárninu se dosáhne maximální plasmové hladiny terbutalinu vytvořené hydrolýzou daných prekursorů terbutalinu. Tak vzorky krve (v předexperimentálních sériích) se shromáždí od morčat v různé době po podání testované sloučeniny a plasmová hladina terbutalinu se stanoví hmotovou fragmentografickou analýzou. Pík terbutalinu v plasmě se zaznamená 50 až 60 minut po podání a tato doba se zvolí jako doba začátku vystavení histaminu.

Histaminový aerosol se vyrábí pomocí rozprašovače (Bird inline nebulizer) z roztoku obsahujícího 0,02 % hydrochloridu histaminu a 3 % glycerolu. Ochranný účinek se hodnotí podle zdržení, a jakým se objeví známky nedostatku kyslíku v tkáni na zvířatech ošetřených drogou. Z kontrolního stanovení více než 90 % zvířat vykazuje dýchací potíže během 3 minut při použití aerosolu. Drogou ošetřená morčata, která jsou bez jakýchkoli znaků vlivu histaminu na dýchání během těchto prvních tří minut, se označí jako chráněná.

Výsledky testů

Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce 4 dále.

Tabulka 4

Ochranný účinek testovaných látek proti bronchospasmě vyvolané histaminem na neanastetizovaných morčatech

Sloučenina č.	Testovaná sloučenina FpO \__ OH / VČh-ch₂-nhc(ch₃)₃r²o^	Dávka chránící 50 % testovaných zvířat více než 3 minuty
R¹	R²	mg/kg	mmol/kg
	H	H (terbutalin referenční sloučenina	0,4	1,5.10^-3
I	CH₃ O _r—n сн₃с—é-o£Yč- CH₃ ^—	CH₃ O ____ o CH3		1,6.10^-3
II	CH₃ 0 O HC-C--C-ΟΗζ Vc- ČH₃	CH₃ O o i ³ ii V HC—.--С-О-/ Vc- ch₃	1,1	1 ,6.10^-3

221646

Z tabulky 4 vyplývá, že testované sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce II vztažené na motorní základ, jsou skoro stejné účinné jako terbutaain, při ochraně testovaných zvířat proti bronchospasmě vyvolané histminem. To je důsledkem·vnitřního bronchospasmolytického účinku testovaných sloučenin.

D. Účinek testovaných sloučenin na izotované srdeční preperáty

Dl. Test in vitro na izolované aturikuly morčat

Testovací metoda

Pro test se poožijí samec moočat kmene Dmnin-Haatley o hmoOnnosi 400 až 500 g. Po vykrvácení a vyjmutí srdce se akuikuto vyoperuje z v ee tri kulám! části a ponoří do Krebsova roztoto (37 °) pr^z^^ované^ karbogenem. RrcřUost a síto spontůnntoo tlutoto pr^atotu se zaznamená přenašečem (Grass·transducer FT 03). Do polygrafu (Grass 7D) jsou signály z·isometrického přenašeče vedeny impiusní funkcí z řídicího zesilovače, aby se tachografem zaznamenala rychlost.

Esterázový . inhibitor eseein se pj^ři^dá v tonccntoaci 1.1⁰~& mmo/1 do ústrojné tozně předtím, než se přidá droga určená k testování. Studuje se vnitřní účinek testovaných sloučenin na srdeční preparát, tedy jejich účinek na rychlost srdce (0^1101^1^ účinek) a jejich účinek na sílu tltkotu srdce (inotropní účinek) a jejich schopnost vzájemného působení s ttrbžttlnt<m.

Výsledky testů

Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce 5 dále.

Tabulka^ *

Účinek testovaných látek na anTikUy ze srdce morčete

Sloučenina č.	Testovaná sloučenina	Účinek na i stropní účinek (retoi	izolovanou auuikuiu ctotlnottopní účinek Livní hodnoty)
R¹O_X R²O⁷	Ц?^н 2~СН-СН₂-ЫН-С(СН₃)з
	r!	^r2

	H	H (terbutOLin, referenční látka).	1.0	1,0
I	СНз O _ 0 CH₃c—— ÓHj	CH₃ o ™ o CH₃C--C-Q-^^-C^-Q^- CH3	0	0
XI	£* - o	нС—U/M-o Снз ^W	0	0

221846

Z tabulky 5 je zřejmé, že žádná z testovaných sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce II nevykazjje jakýkoli v chronotropní nebo inotropní účinek.

Možnost zesílení nebo zeslabení odezvy testovaných sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce II na chronotropní a inotropní účinek z terbutalinu se také hodnotí přidáním testovaných sloučenin obecného vzorce I а II к ústrojné lázni o stejné koncentraci terbutalinu. Nepozoruje se žádný zesilující nebo zeslabující účinek na chronotropní a inotropní účinek terbutalinu pro testované sloučeniny obecného vzorce X a obecného vzorce II.

D2. Účinek testovaných sloučenin na srdeční rychlost psů při testu in vivo

Testovací metoda

Pět samců psa bígl o hmotnosti 13 až 18 kg se opakovaná použije ke studiu; každý pes ее použil nejvýše jednou týdně. 2vířatům se nedává strava noc před experimentem, přičemž vodu dostávají podle libosti. Testovaná sloučenina se rozpustí nebo suspenduje v 8 ml destilované vody a zavede do zadní části tlamy za použití injekční stříkačky a krátké trubičky· Po tomto orálním podání se provede propláchnutí 8 ml vody.

Krev se odebírá z Žíly na zevní straně předních končetin za použití evakuovanýcn trubiček. К vzorkům se přidá esterázový inhibitor diisopropylfluosfosfát (DFP) a vzorky se odstřelují (za teploty -**5 °C). Pomocí hmotové fragmentografické analytické metody se stanoví množství terbutalinu v plasmě. Sérová hladina terbutalinu ukazuje stupeň bronchospasmolytického účinku testovaných sloučenin, za předpokladu, že terbutalin je pouze zodpovědný za bronchospasmolytický účinek. Tato metoda však není měřítkem vnitřního účinku testovaných sloučenin.

Množství testovaných látek, které se má podat, se volí tak, že hladina terbutalinu, když je podáván jako takový, odpovídá získané sérové hladině a shledává se účinnou na pacientech při klinickém použití, to jest když úroveň terbutalinu je alespoň 2 ng/ml séra po 6 až 8 hodin. Dávky testovaných sloučenin podle vynálezu se volí tak, aby získaná sérová hladina tetrahutalinu odpovídala přibližně sérové hladině získané po podání samotného terbutalinu.

Srdeční rychlost se stanovuje statoskopicky (pomocí tří stanovení během pětiminutového období) před podáním drogy a před každým odběrem vzorku krve.

Výsledky testů

Relativní tiSinek testovaných sloučenin na srdeční rychlost u testovaných zvířat je ilustrován v diagramu při vynesení vzrůstu srdeční rychlosti měřené při určité sérové koncentraci terbutalinu proti logaritmu uvedené sérové koncentraci terbutalinu proti logaritmu uvedené sérové koncentrace terbutalinu. Pouze hodnoty před a nad mximálním vzrůstem srdeční rychlosti se použijí. Touto metodou se dostane graf tvořený v podstatě přímkou. Pokud se taková přímka vnese pro každou testovanou sloučeninu, může být zřejmé z jejího sklonu, jaký vzájemný vztah má srdeční rychlost к sérové koncentraci testované sloučeniny.

Při tomto testu se sklon přímky a koeficient korelace hodnotí pro referenční látku terbutalin a pro testovanou sloučeninu obecného vzorce I. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6

Vliv testovaných sloučenin na srdeční rychlost psů

Sloučenina č.	Testovaná látka VJH ( HCH-CH₂-HK-C(HH₃l^j R²O^Z
R¹	R²
	H	H (referenční lálka)
I	(СН₃)₃Н-С-Н^2У~^Н~	o _£___.q (CH₃}₃C-Č-O-/~yc-

Testované rozmezí dávky (mg/kg)

Sklon přímky vzrůstu srdeční rychlosti proti logaritmu odpovVddaící sérové koncentrace

Korelační koeeicient

Počet měření

0,01-0,11,44

0,3-2,70,53

0,959812

0,97646

Z tabulky 6 je zřejmé, že testovaná sloučenina obecného vzorce I způj^<^1^i^;je relatVvně mnohem menší vzrůst srdeční rychlost! než referenční sloučenina terbuta.in.

Komentář k výsledkům farmekologických testů

Nejprve je třeba poznamená, že sloučeniny podle vynálezu se hydrolyzují v sérových tělesných tekutirách za vzniku sloučeniny terbutalinu, která potom působí bronchooilatační účinek. Talk hydrolýza probíhá nepřímo, * jak je zřejmé z uvedených farmakologických testů, kde se sérová hladina a podobné údaje a terbutalinu důsledně měří.

V testu A je ukázáno, že sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu poskktuje klinicky vhodnou sérovou hladinu terbutalinu (2 ng/ml * séra nebo vyěší) během časového období, které je alespoň dvakrát tak dlouhé jako časové období,během kterého referenční látka terbutalin poskytuje vdpovídibící sérovou hladinu (16 hodin p^t^t^i 8 hodinám).

V testu B je ukázáno, že sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu při lokálním podání ve formě aerosolu v dávkách BD^q způsobuje trvání účinku, který je třikrát delěí než trvání účinku terbutalinu.

Při testu Cl (brvtchoOilatečtí účinek in vitro na izolované moočete) je dnmovttrvváno, že testované sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce XI způso0bjí vnntřní brvnchoViletečtí účinek. Tento brvnbhoOileteční účinek není, na rozdíl od terbutaHnu, potlačován beta-receptooovým blokujícím prvttnidkem prvorenvlvlem. Vnntřní bronchodilatační účinek sloučenin podle vynálezu je dodatkovou výhodnou vlastn^sí, která způsobuje, že sloučeniny jsou zvláětě zajímavé pro lokální po<^i^vi^i^:d do N-ic, například ve forař aerosolu, nebo pro orální podání. Vnitřní účinek způsobuje, že sloučeniny jsou vhodné také pro jiné formy podání, například injekcemi.

Test C2 dokládá bronchospasmmlytický účinek testovaných sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce II na moočatech při testu in vivo. Broncl^f^f^i^E^a^s^m^jrtjLcký účinek testovaných sloučenin při orálním poddhí.jv přepočtu na moodrní základ je přibližné roven účinku referenční sloučeniny terbutalinu. To ukazuje, ie v^ntřní účinek testovaných sloučenin má praktickou hodnotu.

V testu D1 prováděném in vitro je doloženo, ie testovaná sloučenina podle vynálezu sama nemá inotropní nebo chronotropní účinek na izolovaný srdeční preparát z morčete. Esterázový inhibitor se přidává, aby se ' zabeezpečlo·, ie se stanoví vnntřní účinek testovaných sloučenin, které jsou estery, a nikoliv účinek tydrolýzy produktu terbutalinu·

Test D2 prováděný in vivo demonnsruje na psech, ie sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu má značné snížený stimulační účinek na srdeční rychlost v porovnání se srdeční rychlostí stimulovanou účiheem terbutalinu.

Na závěr se uvádí, ie sloučeniny podle vynálezu jsou bronchoszasmolytické prostředky, které msaí mimořádně dlouhé trvání účinku a rychlý počátek účinku piř lokálním podání ve formě aerosolu. Kromě toho maaí sníiené srdeční účinky v porovnání s dříve známou sloučeninou terbutainnem. Sloučeniny. také me^í vnitřní bronchospajmolytický účinek.

Dlouhé trvání účinku, měřené jako časové období, během kterého sérová hladina produktu h^<^iroLýzy terbutalinu je alespoň 2 ng/ml nebo vyšší, znamená, ie sloučeniny podle vynálezu jsou schopné snnžit četnost za 24 hodin, · na interval, v jakém astmaiM pacienti musí b^át léky.

Zejména trvání terapeutického účinku asi 16 hodin umožňuje účinné chránit pacienta s menšími vedlejšími účinky během normálního období spánku, a jednou jedinou dávkou účimé Látky.

Claims

1. Způsob výroby ethanolaminových derivátů obecného vzorce I kde

R (I) znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího -CCCH^)^,

-CH a

-i._K >0^,,

CH£

1 2

R znamená atom vodíku nebo R , o

R představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnuícího (b) (c) ve kterých ^р3 znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího (a) vodík, (b) r⁵-J-, kde

R je přímá nebo rozvětvená aikylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a л R znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího (a) vodík a (b) alkylovou skupinu s 1až 3 atomy uhlíku, a jejich terapeuticky přijatelných solí, jakož i optických antipodů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI (VI) kde

1 2

R a R mají význam uvedený výše, a

X společně 8 hydroxyskupinou ethanolu tvoří epoxidový můstek, nechá reagovat ee sloučeninou obecného vzorce VII (VII) kde

R má význam uvedený výše a znamená vodík nebo skupinu chránící atom dusíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII ^r1°k

R <Усн-сн₂-< _e

VZ ² \r6

R^ZO^Z kde

12 6

R, R , R a R mají význam uvedený výše, a potom je-li zapotřebí, chránící skupiny se nahradí vodíkem, načež je-li to žádoucí, slou37

Čenina obecného vzorce I takto získaná se rozštěpí na její optické antipody a/nebo převede na terapeuticky přijatelnou sů..

2. Způsob ppode bodu 1, pro výrobu ethanolaminových ddrivátů obecného vzorce I kde

R

OH

-ch-ch₂-nh-r (!) znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího -0(0^)^, -CH ^/^CH2 ⁸

2 znamená atom vodíku nebo R , představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího ve kterých znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnu ící ho (a) vodík a (b) r⁵JL, kde je přímá nebo rozvětvená alk^ylov^é skupina s 1 až 4 atomy UiHku a (c) ^R* znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího (a) vodík a (b) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhLíku, a jejich terapeuticky při.jae»ný^c^h sooí, jakož i optických antipodů, se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI (VI)

221846 kde

1 2

R a R maaí význam uvedený výše, a

R HN*^ . ^⁶ kde R má význam'uvedený výše a ^R® znamená vodí^k nebo skupinu oih?ánío^í atom ^dusí^ku

ze vzniku sloučeniny obecného vzorce VII (VII) kde

12 6

R, R , r: a R maaí význam uvedený výše, a potom je-li zapootřebí, chránnc! skupiny se naladí vodíkem, načež je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I takto získaná se rozštěp:, na její optické antipody a/nebo převede na terapeuticky přijatelnou sůl.

3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu ethanolaminových derivátů obecného'vzorce I (I) kde

R znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnuícího

CH, -CH, ^^CH₂

CHg

R¹

R² znamená atom vodíku představuje skupinu

B², nebo vybranou ze souboru zah:·nutíoíOo

(a) R³O (b) \ 0 CH- a (c) И⁴-О-С-^2У

ve kterých

R³ znamená skupinu vybranou ze souboru zj^hrlutíoí^ho

221846 .

(a) vodík а (Ь) Й⁵-С- , kde R^ je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 etorny uhlíku a (c)

R^R znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího (a) vodík a (b) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich terapeuticky přijatelných solí, jakož i optických antipodů, vyznačující se tím, Že se sloučenina obecného vzorce VI

OH

I (VI) kde

R a R mají význam uvedený výše, a

X společně s hydroxyskupinou ethanolu tvoří epoxidový můstek, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII (VII) kde

R má význam uvedený výše a

R⁶ znamená vodík nebo skupinu chránící atom dusíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII kde

15 A

R, R , R a R mají význam uvedený výše, a pótom je-li zapotřebí, chránící skupiny se nahradí vodíkem, načež je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I takto získaná se rozštěpí na její optické antipody a/nebo převede na terapeuticky přijatelnou sůl. ⁴

4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny, ve které jak R¹, tak R² značí skupinu vzorce ve kterém R³ má význam uvedený v bodě 1, a získaný produkt se popřípadě převede na ₅terapeuticky přijatelnou sůl.

221646

5· Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny, ve které R¹ znamená vodík a ² značí skupinu vzorce ve ^kterém ^r3 mé význam uve^dený v ^bodě 1^, a získaný prodat se popřípadě převede na terapeuticky přijatelnou sůl.

6. Způsob pedle některého z bodů 1, 2, 4 s 5 vyzne^^ící se tím, že se jako výchozí látky pouuije sloučeniny, ve které R znamená skupinu vzorce -CCCH^y

7. Způsob podle bodu 1 , pno výrobu sloučeniny vzorce

V«3 «se?ch₃

CH₃

H₃C-C—C-0

CH₃ nebo její terapeuticky přijatelné sooi, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce н₃с-с kde X má význam uvedený v bodě 1, se sloučeninou obecného vzorce kde

R® má význam uve^de^ný v bráě ^1, načež je-li to žádoucí, získaná sloučenina se převede na svou terapeuticky přijatelnou sůl.

6. Zppeoo ppode boolu 1, ppo výrrobu aS<^^^C^^^lin^г vvzoce nebo její terapeuticky přijatelné sooi, kde X má význam uvedený v bodě 1, se sloučeninou obecného vzorce

R⁶-NH-C(CH₃)₃ kde r6 má význam uvedený v bodě 1, načež je-li to žádoucí, získaná sloučenina se převede na svou terapeuticky přijatelnou sůl·

9. Způsob podle bodu 1, pro výrobu sloučeniny vzorce nebo její terapeuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina ·obecného vzorce kde

X má význam uvedený v bodě 1, se sloučeninou obecného vzorce

R⁶-NH-C(CH₃)₃ kde r6 má význam uvedený v bodě 1, načež je-li to žádoucí, získaná sloučenina se-převede na svou terapeuticky přijatelnou sůl.

10. Způsob podle bodu 1, pro výrobu sloučeniny vzorce nebo její terapeuticky přijatelné soli, vyznačující se tím,

Že se nechá reagovat sloučenině obecného vzorce

CH ch₂-x kde X má význam uvedený v bodě 1, se sloučeninou obecného vzorce

R⁶-NH-C(CH₃)₃ kde r6 má význam uvedený v bodě 1, načež je-li to žádoucí, získaná sloučenina se převede na svou terapeuticky přijatelnou sůl.

11. Způsob podle bodu 1, pro výrobu sloučeniny vzorce

OH ¹ ^^CH2x

CH-CH₂-hlH-CH^ ^í CH,.

^XCH₂ ^{x 2} nebo její terapeuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce kde X má význam uvedený v bodě 1, se sloučeninou obecného vzorce

R⁶-NH-CH ch₂ kde má význam uvedený v bodě 1, načež je-li to žádoucí, získaná sloučenina se převede na svou terapeuticky přijatelnou sůl.

12. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučeniny vzorce nebo její terapeuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce kde X má význam uvedený v bodě 1 se sloučeninou obecného vzorce kde význam uvedený v bodé 1, načež je-li to žádoucí, získaná sloučenina se převede na svou terapeuticky přijatelnou sůl.