Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1-fenyloetanolu o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik o wzo¬ rze -C/CHfr/a, rodnik cyklobutylowy lub rodnik o wzorze 2, Ri1 oznacza atom wodoru lub ma zna¬ czenie podaaie nizej dla R2, a R2 oznacza grupe o wzorze 3a lub 3b, w których to wzorach R3 o- znaicza atom wodoru, grupe o wzorze 4 albo gru¬ pe o wzorze R5 -C/O/-, w którym R5 oznacza rod¬ nik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, zawierajacym 1—4 atomów wegla, albo tez R2 oznacza grupe o wzorze 3c, w którym R4 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o lf—3 ato¬ mach wegla. (Przykladami grup R1 i R2 isa grupy o wzorach 6—30. W zakres wynalazku wchodzi rów¬ niez sposób wytwarzania farmakologicznie dopusz¬ czalnych isoli zwiazków o wzorze 1.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a w szczególnosci dzialaja rozkurczajaca na oskrzela i sa skuteczne przy zwalczaniu róznych schorzen pluc, zwlaszcza schorzen astmatycznych. Lecznicze dzialanie tych zwiazków trwa w ciagu dlugiego okresu czasu, przy czym uboczne dzialanie tych zwiiazków, zwlaszcza pobudzanie dzialalnosci ser¬ ca* jest znacznie mniejsze niz w przypadku zna¬ nych leków tego typu. Poza tym, zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja roz- szerzajaco na oskrzela.Znane sa rózne zwiazki majace zdolnosc roz- 2 s pelni zadowalajace. Tak np. z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 011258 zna¬ ny jest zwiazek o wzorze 31, stosowany dosc sze- ' roko pod nazwa terbutaliny ii uwazany obecnie za jeden z najdluzej dzialajacych zwiazków tego ty¬ pu, Jednakze, zwiazek /ten wykazuje dzialanie lecznicze tylko w ciagu okolo 6—8 godzin, a wie¬ loletnia praktyka kliniczna potwierdzila, ze dzia- w la cm skutecznie tylko wtedy, gdy jego stezenie w surowicy wynosi co najmniej okolo 2 mg/ml [Hórnblad i inni, Europ. J. Clin. .Pharmaeol. 10, 9—18 (1(9176]. Z wspomnianego wyzej opisu paten¬ towego znany jest równiez ester terbutaliny o is wzorze 101, znany pod nazwa ibuterol, ale dzia¬ lanie jego jest znacznie krótsze od dzialania ter¬ butaliny.Innym znanym zwiazkiem dzialajacym rozsze¬ rzajace na ¦ oskrzela i majacym okres dzialania po- 20 dobny do okresu terbutaliny jest salbutamol, to jest zwiazek o wzorze 32..Czyniono juz wiele wysilków w celu wynale¬ zienia zwiazków dzialajacych rozkurczowo na o- skrzela i zachowujacych to. dzialanie w ciagu dluz- 23 szego okresu czasu. Na przyklad, z publikacji Zolss'a w Sci. Pharm. 32 (1964) 2 76—92 wdiadomo, ze podobne dziialanie przejawiaja pewne estry po¬ chodnych etanoloaminy. Minatoya omawia w pu¬ blikacji The Journad of Pharmacology and Expe- 30 rimenital Therapeutica, tom 206, nr 3, 515^527, far- 128 5173 128 517 4 makologiczne wlasciwosci zwiazku o wzorze 33, znanego pod nazwa bitolterol. Zwiazek ten jest znany z belgijskiego opisu patentowego nr 748 178, w którym podano, ze zwiazek ten zachowuje dzia¬ lanie w czasie zblizonym do czasu dzialania sal- butamolu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku dzialaja rozkurczajace na oskrzela przy poda¬ waniu doustnym w ciagu co najmniej 12 godzin.Zwiazki te, bedace mono- lub dwuestrami terbuita- liny, maja poza tym zmacanie slabsze niepozada¬ ne dzialanie uboczne sercowo-naczyniiowe i ich dzialanie jest rmniej chronotropowe i inotropowe niz dzialanie terbutaliny. Jak wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja równiez rozszerzajace na oskrzela.Zwiazki o wzorze 1 obejmuja monoestry, to jest zwiazki, w których tylko jedna grupa hydroksy¬ lowa w pozycji 3 lub \5 pierscienia fenylowego jest zestryfikowana, jak równiez dwuestry, to jest zwiazki, w których obie te grupy hydroksylowe sa zestryfikowane. Przykladami zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorach 84—97.Korzystne wlasciwosci maja zwlaszcza zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze -C/CH3/3, zwiazki o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza grupe o wzorze -C/CH3/3, a R1 i R2 oznaczaja grupy o wzorze 3a, w którym Rs ma wyzej po¬ dane znaczenie, jak równiez zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze C/CH3/3, R1 oznacza atom wodoru i R2 oznacza grupe o wzorze 3a, w którym R8 ma wyzej podane znaczenie, a zwlaszcza zwiazki o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza grupe o wzorze -C/CH^/3, a R1 i/albo R2 ozna¬ czaja grupy o wzorze &a, w którym Ra oznacza grupe piwaloilowa. Szczególnie korzystne wlasci¬ wosci maja zwiazki o wzorze i, w którym R ozna¬ cza grupe o wzorze -C/CHjj/3, a R1 i R2 oznacza¬ ja grupy o wzorze 13.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja co najmniej je¬ den srodek asymetnii i sposobem wedlug wyna¬ lazku wytwarza sie wszystkie mozliwe optyczne Izomery tych zwiazków oraz riaoemiczne miesza¬ niny. Mieszaniny te mozna rozdzielac znanymi spo¬ sobami, np. przez wytwarzanie soli z optycznie czynnym kwasem i nastepnie prowadzac frakcjo¬ nowana krystalizacje. Zgodnie z wynalazkiem mo¬ zna tez wytwarzac solwaty zwiazków o wzorze 1, zawierajace na 1 ml zwiazku o wzorze 1 1/2, 1 lub 2 mole wody albo 1 mol alifatycznego alko¬ holu.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac doustnie, przez wstrzykiwanie lub droga inhalacji. W tym celu stosuje sie preparaty zawierajace zwiazek o wzorze 1, ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnej solii, jak równiez farmakologicznie dopuszczalny nosnik w postaci stalego, pólstale¬ go i cieklego rozcienczalnika. Preparaty te moga miec postac tabletek, kropli, aerozoli do inhalacji itp. Zwykle zawartosc czynnej substancji w pre¬ paratach tych wynosi 0,iQ5—i99!tyo lub 0,1—99*% wa¬ gowych, np. *0,5—20t*/o wagowych w przypadku pre¬ paratów do wstrzykiwania i 0,1—501% wagowych w preparatach do podawania doustnego.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w postaci soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, np. z kwasem solnym, bromowodorowym, si&rkowym, fumarowym, cytrynowym, winowym, maleinowym lub bursztynowym.Preparaty zawierajace zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku wytwarza sie -znanymi sposobami. Preparaty do podawania doiistriego wy¬ twarza sie mieszajac zwiazek o wzorze 1 lub jego sól ze stalym nosnikiem, np. takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia ziemniaczana lub kukurydziana, amylopektyna, pochodne celu¬ lozy i zelatyna, a nastepnie sprasowujac w tablet¬ ki, ewentualnie z dodatkiem srodka zwiekszajace¬ go poslizg, np. takiego^ jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, karbowosk lub.? inne woski z poliglikolu etylenowego. Wytworzone rdzenie mo¬ zna pokrywac powloka, np. ze stezonych roztwo¬ rów cukrów z dodatkiem gumy arabskiej, talku i/lalbo dwutlenku tytanu, albo tez mozna wytwa¬ rzac powloke lakierowa przy uzyciu latwolotnych rozpuszczalników organicznych. Powloki te moga byc barwione. Mozna tez wytwarzac kapsulki w twardej lub miekkiej otoczce zelatynowej. Prepa¬ raty do stosowania doodbytniczego maja postac czolpków, w których czynna substancja jest zmie¬ szana z karbowoskiem lub imnym woskfiem z po^- liglikolu etylenowego. Pojedyncze dawki korzy¬ stnie zawieraja 1—50 mg czynnej substancji.Ciekle preparaty do podawania doustnego maja postac syropów, zawiesin lub emulsji, np. zawie¬ rajacych 0,1—2QP/t wagowych czynnej substancji oraz dodatki, takie jak substancje stabilizujace, ulatwiajace dyspergowanie, nadajace zapach i/albo slodki smak Ciekle preparaty do podawania doodbytniczego moga miec postac wodnych roztworów o zawar¬ tosci 0,1—2f°/o wagowych czynnej substancji, ewen¬ tualnie z dodatkiem substancji stabilizujacych i/albo regulujacych wartosc pH.W preparatach do wstrzykiwania nosnikiem jest wyjalowiona ciecz, dopuszczalna do stosowania po¬ zajelitowego, np. woda lub wodne roztwory po- liwinylopirolidonu albo dopuszczalne oleje, np. olej arachidowy, ewentualnie z dodatkiem substancji stabilizujacych i/albo regulujacych wartosc pH.Jednostkowe dawki w zamknietych ampulkach za¬ wieraja korzystnie 0,1—10 mg czynnej substancji.Preparaty do podawania dooskrzelowego maja korzystnie postac roztworów lub zawiesin do roz¬ pylania, zawierajacych 0,1—10fy© wagowych czyn¬ nej substancji.Wielkosc dawki zwiazku o wzorze 1 zalezy od róznych czynników, np. od stanu pacjenta. Odpo¬ wiednia dawka dzienna przy podawaniu doust¬ nym zawiera 5—200 mg. Dawki aerozolowe zawie¬ raja 0,1—40 mg czynnej substancji i jednorazowo mozna stosowac 1 lub 2 takie dawki.Jak podano w tabeli 1, wystepowanie dziala¬ nia powodujacego rozszerzanie oskrzeli jest w przypadku zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku powolniejsze niz w przypadku terbutaliny i dzieki temu zwiazki te moga byc stosowane nie tylko same jako srodki o ciaglym dzialaniu leczniczym, ale takze razem z innymi 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 005 srodkami powodujacymi rozszerzanie oskrzeli, gdy chodzi o szybkie wywolanie skutku. Takimi zwia¬ zkami znanymi, które mozna stosowac razem ze zwiazkami o wzorze 1, sa np. zwiazki takie, jak wspomniana wyzej terbutalina o wzorze 31, sal- butamol o wzorze 3.2, epinefryna o wzorze 98, izo- prenalina o wzorze 99, orciprenalina o wzorze 100, ibuterol o wzorze 101 i efedryna o wzorze 102.Razem ze zwiazkami o wzorze 1 mozna tez sto¬ sowac znane zwiazki o wzorach 103 lub 104, dzia¬ lajace rozkurczowo na oskrzela. W takim przy¬ padku rozkurczajace dzialamde wystepuje szybciej, a trwa w ciagu dlugiego okresu czasu. W prepa¬ ratach zawierajacych zwiazki o wzorze 1 razem ze znanymi zwiazkami dzialajacymi rozkurczowo na oskrzela stosunek wagowy zwiazku znanego do zwiazku o wzorze 1 wynosi od 1:2 do 1 :5, a ko¬ rzystnie 1:3 do 1:4.Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzorze. 1, w którym R, Rx i R* maja wyzej podane znacze¬ nie, wytwarza sie przez redukcje zwiazków o wzorze 5, w którym R, Ri1 i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a R« oznacza atom wodoru lub znana grupe zabezpieczajaca atom azotu, taka jak np. jedno-lub dwupierscieniowa grupa aralkilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylowa lub naftylometylowa, i gdy R1 albo R2 oznacza atom wodoru, wówczas grupa hydroksylo¬ wa moze byc zabezpieczona znana grupa zabezpie¬ czajaca, taka jak rodnik alkiliowy lub acylowy o najwyzej 5 atomach wegla, albo taka jak jednor lub dwupierscieniowa grupa aralkilowa o najwy¬ zej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa benzylowa lub naftylometylowa, po czym w otrzymanym zwiazku odszczepia sie znamymi sposobami ewen¬ tualnie wystepujace grupy zabezpieczajace i za¬ stepuje je atomami wodoru. Otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie rozdziela sie na poszcze¬ gólne ózomeiry optycznie czynne i/albo przeprowa¬ dza w farmakologicznie dopuszczalna sól.Przy /wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym RI1 oznacza atom wodoru jako produkty wyj¬ sciowe stosuje sie zwiazki podstawione w pozy¬ cjach 3 i 15, to jest takie, w których grupa -OR1 lub równowazny jej podstawnik stanowi zabez¬ pieczona grupe hydroksylowa o wzorze -OR14, w którym RI14 jest znana grupa stosowana do zabez¬ pieczania grup hydroksylowych i dajaca sie zaste¬ powac atomem wodoru, przy czym w razie po¬ trzeby i pozostale grupy zabezpieczajace zastepu¬ je sie atomami wodoru.Grupa stosowana korzystnie do zabezpieczania grup hydroksylowych i aminowego atomu azotu jest grupa benzylowa.Otrzymane zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzorze 1, rozdziela sie w razie potrzeby na po¬ szczególne izomery optyczne i/albo przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalne sole.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 5, stosowane w pro¬ cesie prowadzonym zgodnie z wynalazkiem sa zwiazkami nowymi i ponizej podano sposoby wy¬ twarzania tych zwiazków na drodze znanych re¬ akcji. Schematy podane na rysunku ilustruja wy¬ twarzanie okreslonych zwiazków o wzorze 5, ale inne zwiazki wytwarza sie w analogiczny sposób, 517 6 stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe. W sche¬ matach tych symbol Bz oznacza rodnik benzylo¬ wy.Schemat 1 przedstawia przebieg procesu wytwa- 5 rzania nowych zwiazków o wzorze 5, przy czym zgodnie z tym przykladem wytwarza sie zwiazek o wzorze 5, w którym R oznacza grupe -C/CH3/3, R1 i R2 oznaczaja grupy o wzorze 3a, w którym R8 oznacza grupe o wzorze R5C/0/-, w którym R5 o- i« znacza grupe -C/CH3/3, zas R6 we wzorze 5 ozna¬ cza grupe benzylowa.Schemat la przedstawia przebieg procesu wytwa¬ rzania zwiazku o wzorze 5, w którym R oznacza grupe -C/CHs/3, Rfl oznacza atom wodoru, a R1 i 15 R2 oznaczaja grupy o wzorze 6 z grupami hydro¬ ksylowymi zabezpieczonymi rodnikami benzylo¬ wymi.Schemat Ib przedstawia wariant sposobu przed¬ stawionego na schemacie 1, przy czym wytworzo- 20 ny zwiazek rózni sie od zwiiazku wytworzonego wedlug schematu 1 tym, ze R6 oznacza atom wo¬ doru.Wynalazek zilustrowano w nizej podanych przy¬ kladach, 25 Przyklad I. Chlorowodorek l-[3,5-dwu-/4-pi- waloiloksybenzoiloksy/-fenylo]-2-III-rzed.butylo- aminoetanolu Roztwór 11$2 g chlorowodorku 3', 5'-dwu/4-piwa- loiloksybenzoiloksy/-2-N-benzylo-IIlHrzed.-butylo- 39 aminoacetofenonu w IW ml etanolu uwodornia sie w ciagu 4 dni pod cisnieniem 345 kPa w obec¬ nosci 3 g W/a palladu na weglu i 1 ml chlorku benzylu, po czym odsacza sie katalizator, odparo¬ wuje przesacz i krystaliczna pozostalosc przekry- 35 stalizowuje z eteru dwuetylowego, otrzymujac 35,3 g (33P/o wydajnosci teoretycznej) zadanego zwiazku o wzorze 54 w postaci chlorowodorku, któ¬ rego czystosc oznaczona chromaitograficzntie wyno¬ si 99,5PV*. *0 Analiza elementarna P/cjCl- obliczono: 5,5 znaleziono: 5,4.NMR b ppm: 1,4 I8H/S1/, 1,5 9H/s/, 3,2 2H/m/, 5,6 lH/m/, 7,7 /llH/m/ /CDC1S, TMS/. 45 Chlorowodorek 3', iS^dwu-^-piwaloiloksybenzoi- loksy/-2-N-benzylo-III-irzed.butyloaminoacetofeno- nu, stosowany jako produkt wyjsciowy, wytwarza sie jak nastepuje. 1a) 8,5-dwu-/4-piwaloiloksybenzoiloksy/-acetofe- 50 non o wzorze 105 Do roztworu 27,4 g 3,5-dwu-/4-hydroksybenzoilo- ksy/-acetofenonu w 400 ml pirydyny dodaje sie 25 ml chlorku piwaloiilu i miesza w pokojowej temperaiturze w ciagu 18 godzin, po czym odpa- 55 rowuje, rozpuszcza pozostalosc w eterze dwuety- lowym i przemywa kwasem solnym (wartosc pH 3(). Warstwe eterowa suszy sie nad MgS04, odpa¬ rowuje i oleista pozostalosc krystalizuje z miesza¬ niny etanolu z eterem naftowym (1:5), otrzymu- 60 jac 82 g <82P/» wydajnosci teoretycznej) produktu.NMR b ppm: 1,-4 18Hys/, 2,6 3H/s/, 7,8 HH/m/.CDCI3, TMS/ Ib) 3^5'-dwu-/4^iwaloUoksybenzoiloksy/-2-bro- moacetofenon o wzorze 106 w 91,4 g pochodnej acetofenonu otrzymanej w spo-128 517 S sób podany we wstepie a) rozpuszcza sie w 88 ml dioksanu, dodaje 8,7 ml bromu w 200 ml dioksanu i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 2 go¬ dzin, po czym odparowuje, rozpuszcza pozostalosc w eterze dwuetylowym, traktuje weglem aktywo¬ wanym, przesacza ii odparowuje. Pozostalosc prze- krystalizowuje slie z etanolu, otrzymujac zadamy produkt.NMR 5 ppm: 1,4 18H(s), 4,4 2H (GDCI3, TMS). lc) Chlorowodorek 3*, i5/-dwu/4-piwaloiloksyben- zoiloksy/-2-N-benzylo-III-rzed^bu1yloaminoaceto- fenonu 73,6 g bromoketonu wytworzone sposobem po- dainyim w wstepie b) rozpuszcza sie w 900 ml ace¬ tonu, dodaje 40,8 g N-benzylo-III-rzed.butyloami- ny w 100 ml acetonu i mieszajac utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, po czym odparowuje sie i pozostalosc rozpuszcza w eterze dwuetylowym. Wytracony bro- mowodorek N-benzylo-IIInrzed.butyloamriaiy (25,1 g) odsacza stie, do przesaczu dodaje 125 ml 2n HC1 w 100 ml wody, odsacza wytworzony krastyli- czny osad i przemywa go woda i eterem dwuety¬ lowym, otrzymujac <51»1 g (59ty# wydajnosci teore¬ tycznej) zadanego zwiazku o wzorze 1)07 w posta¬ ci chlorowodorku.NMB o ppm: 1,4 18H(s), 1^7 9H(is), 4*8 4H(m), 7,7 16H(in), CDCI3, TMS).Przyklad IL Chlorowodorek l-[3,5-dwu-/4-izo- butyxyloksybenaodloksy/-fenylo]-2-III-rzed.butylo- aminoetanolu Roztwór 100 g chlorowodorku 3', 5'-dwu-/4-izo- butyryloksybenzoiloksy/-2N-benzylo-ni-rzed.bu5ty- loaminoacetofenonu w 600 ml etanolu uwodornia sie w cisnieniowym aparacie Parra w cdagu 24 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem 345 kPa i w obecnosci 3 g /10P/© palladu na we¬ glu, po czym odsacza sie katalizator, odparowuje przesacz i oleista pozostalosc o barwie zóltej kry¬ stalizuje sie z izopropanolu z eterem dwuetylo¬ wym.Otrzymany produkt rozpuszcza sie w 7W ml eta¬ nolu, dodaje 1 ml chlorku benzylu i 2 g 20*/* pal¬ ladu na weglu i uwodornia pod cisnieniem 345 kPa w pokojowej temperaturze w ciagu 24 godzin, po czym poddaje otrzymana mieszanine obróbce opisanej w poprzednim ustepie i pozostalosc po odparowaniu krystalizuje z izopropanolu. Otrzy¬ muje sie 26,4 g produktu, to jest chlorowodorku zwiazku o wzorze 61. Czystosc produktu oznaczo¬ na chromatograficznie wynosi 98%.NMR 6 ppm: 0,85 9H(s), 1^0 12H(d), 1,6 CDsCOCD|, 2,45 (2H/m), 2,8 2H(m), 15,15 lH(d), 5j9 1H (szero¬ kie), 7,35 llH(m). (CDsCOCDa, TMS).Analiza elementarna */»Cl~ obliczono: 5,5 znaleziono: 5^5 Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy chlorowodorek 3',5'-dwu-/4-izobutyryloksy- benzoiloksy/-2-N-benzyloHlII-rzed.butyloaminoace- tofenonu wytwarza sie jak opisano nizej. 2a) 3,5-dwu/4-izobutyryloksybenzoiloksy/-acetofe- non o wzorce 120 Po roztworu 44,8 g 3,5-dwu-/4-hydroksybenzoilo- 10 15 20 25 30 85 45 60 65 ksy/-acetofenonu w 500 ml pirydyny dodaje sie 28 ml chlorku kwasu lizomaslowego* miesza w poko¬ jowej temperaturze w ciagu 18 godzin, po czym odparowuje i pozostalosc miesza z eterem dwuety¬ lowym i woda. Warstwe eterowa plucze sie 2n kwasem solnym i woda, ,suszy nad MgSO*, trak¬ tuje weglem aktywowanym, przesacza i odparo¬ wuje- Pozostalosc krystalizuje sie z etanolu, otrzy¬ mujac 44,0 g (75f/o wydajnosci .teoretycznej) zada¬ nego produktu.NMR 5 ppm: 1,15 l£H(d), 2,6 3H(s), 2,8 2H(m), 7,7 HH(m), (CDClj, TMS). 2b) 3/„5/-dwu-/4-izobutyryloksybenzoiloksy/-2- -bromoacetoifenonu o wzorze 109 44 g pochodnej acetofenonu otrzymanej w spo¬ sób podany w poprzednim ustepie rozpuszcza sie w 400 ml dioksanu i do otrzymanego roztworu wkrapla, mieszajac, roztwór 4$ ml bromu w 100 ml dioksanu, po czym miesza ^ w pokojowej temperaturze w ciagu 2 godzin, a nastepnie od¬ parowuje, pozostalosc, rozpuszcza w eterze dwu¬ etylowym, traktuje weglem aktywowanym, prze¬ sacza i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowu- je sie z etanolu, otrzymujac 43,9 g (i86?/t wydaj¬ nosci teoretycznej) zadanego produktu.NMR 5 ppm: 1,15 12E(d), 2,8 2H(m), 4,4 2H(sX 7,75 (HH/m). CDC18, TMS). 2c) Chlorowodorek Q^5,^wu-/4-izobutyrylaksy- benzoiloksy/-2-N-beiizylo-III-rzed.butyloaminoace- tofenonu 56 g bromoketonu otrzymanego sposobem poda¬ nym w poprzednim ustepie (rozpuszcza sie w 500 ml CH2CI2, dodaje 13(2,7 g benzylo-III-rzsd.foutylo- aminy i mieszajac uitrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w oiagu 48 godzin, po czyni od¬ parowuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze dwuetylowym, odsacza wytracony bromowodorefc benzylo-III-rzed.butyloaminy (21 g), przesacz chlo¬ dzi do temperatury 5°C i mieszajac dodaje sie 100 ml 2n kwasu solnego. Wytracony kryistalicz- ny produkt odsacza sie, przemywa woda i ete¬ rem dwuetylowym, otrzymujac 40,7 g (62P/t wydaj¬ nosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 120 w po¬ staci chlorowodorku.NMR b ppm: 1,35 12H(d), 1,715 9H(s), 2,05 2H(m), 4,715 4H(m), 7,8 16H(m). (CDC1*, TMS).Przyklad III. Chlorowodorek l-[3,5-dwu-/4- benzoiloksybenzoiloksy/-fenylo]-2-III-rzed.butylo- aminoetanolu Roztwór 1,3, g chlorowodorku S^^dwuM-benzo- iloksybenzoOoksy/-2-N^benzylo-III-rzed.butylo- aminoacetolenonu w 75 ml etanolu uwodornia sie pod cisnieniem 3415 kPa w pokojowej temperaturze i w obecnosci 0,9 g 10% palladu na weglu w cia¬ gu 18 godzin, po czym odsacza sie katalizator i odparowuje przesacz. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny etanolu z eterem dwuetylowym i^ przekrystalazowuje z etanolu, otrzymujac &fi g chlorowodorku zwiazku o wzorze 111.Analiza elementarna. •/# 01" obliczono: 5,0 znaleziono: 4,9 NMR 5 ppm: 0,85 i*H(s), 1,95 DMSO-d«, 2$ 2H(m), 4,2 lH(m), (szerokie), 7,4 21H{m). (DMSO-d«, TMS).Chlorowodorek pochodnej acetofenonu, stosowa-128 517 9 10 ny w tym przykladzie jako produkt wyjsciowy, wytwarza sie nastepujaco: 3a) Kwas 4-benzyloksybenzoesowy o wzorze 112 Mieszanine 132,5 g 4-hydroksybenzoesanu etylu, 135 g K2CG3 i 110 ml chlorku benzylu w 900 ml etanolu utrzymuje sie w sltanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 16 godzin, po czym prze¬ sacza na cieplo i odparowuje przesacz. Pozostalosc rozpuszcza isie w 700 ml wody, dodaje 98 g KOH i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 2 godzin i miesza az do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór ten zakwasza sie stezonym kwasem solnym do wartosci pH 1 i od¬ sacza krystaliczny produkt. Otrzymuje sie 162,4 g (89lty» wydajnosci teoretycznej) kwasu 4-benzyloksy- benzoesowego.NMR 6 ppm: DMSO-d6 2,4, 5,1 2H(s), 7,4 9H(m).(DMSO-d6, TMS). 3b) Chlorek kwasu 4-benzyloksybenzoesowego o wzorze 113. 164.7 g kwasu 4-benzyloksybenzoesowego i 80 ml chlorku tionylu rozpuszcza sie w 750 ml trój¬ chloroetylenu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym odparowuje i krystaliczna pozostalosc przekrysta¬ lizowuje sie z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 80—ill0°C, otrzymujac 1615,8 g (9i3lF/t wy¬ dajnosci teoretycznej) chlorku kwasu 4-benzylo¬ ksybenzoesowego.NMR * ppm: 5,2 2H(s), 7,6 8H(m), CDC1S, TMS). 3c) 3,5-dwu-/4-benzyloksybenzyloksybenzoiloksy/- -acetofenpn o wzorze 114 Do roztworu 60 g 3,5-dwuhydroksyacetofenonu w 500 ml pirydyny dodaje sie 198,9 g chlorku benzy- loksybenzoilu i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 18 godzin, po czym odparowuje sie i po¬ zostalosc miesza sie z chlorkiem metylenu i wo¬ da. Roztwór w chlorku metylenu odparowuje sie i pozostalosc krystalizuje z metanolu, a nastepnie z mieszaniny octanu etylu z metanolem, otrzymu¬ jac 151 g (8OP/0 wydajnosci teoretycznej) 3,5-dwu/4- -benzyloksybenzoiloksyZ-acetofenonu. lJMR ft ppm: 2,6 3H(b), 5,2 4H(s), 7,7 21H(m) (CDCI3, TMS). 3d) 3,5-dwu-/4-hydroksybenzoiloksy/-acetofenon o wzorze 115 143.8 g zwiazku o wzorze 114, otrzymanego w sposób podany w ustepie 3c, miesza sie z 1000 ml acetonu, ogrzewa zawiesine do temperatury 45°C f uwodornia pod cisnieniem atmosferycznym w obecnosci "3 g palladu ma weglu w ciagu 6 godzin, to jest do chwili wchloniecia obliczonej ilosci wo¬ doru (11,3 litra). Nastepnie odsacza sie katalizator, odparowuje przesacz i pozostalosc przekrystalizo*- wuje z mieszaniny izopropanolu z eterem nafto¬ wym, otrzymujac 90,5 g (92% wydajnosci teore¬ tycznej) 3,5-dwu-/4-hydroksybenzoiloksy/-acetofe- nonu.NMR b ppm: DMSO-d6 2,4, 2,5 3H(s), 7,5 llH(m), 3e) 3,5-dwu-/4-benzoiloksybenzoiloksy/-acetofe- non o wzorze 1'16 11,8 g zwiazku o wzorze 115, otrzymanego w sposób podany w poprzednim ustepie, rozpuszcza sie w 300 ml pirydyny, dodaje 10,5 ml chlorku benzoilu, miiesza w temperaturze 70°C w ciagu 18 godzin i odparowuje. Pozostalosc miesza sie z wo¬ da i chloroformem, warstwe chloroformowa plu¬ cze stie 2n kwasem solnym i woda, suszy nad 5 MgSO* i odparowuje. Krystaliczna pozostalosc o- grzewa sie do wrzenia z etanolem i odsacza, 0- trzymujac 118,0 g zwiazku o wzorze 116.NMR & ppm: 1,9 3H(s), 7,1 21H(m). (CDC13, TMS). 3f) 3/,6/-dwu-/4-benzoiloksybenzoiloksy/-2-bromo- 10 acetofenon o wzorze 117 9 g zwiazku o wzorze 116, otrzymanego w spo¬ sób podany w poprzednim ustepie, rozpuszcza sie w 200 ml cieplego dioksanu, dodaje roztwór 0,9 ml browiu w 30 ml dioksanu i miesza W pokojo- 15 wej itemperaturze w ciagu 2 godzin, po czym od¬ parowuje. Krystaliczna pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia z etanolem i odsacza, otrzymujac 10,1 g (9910/* wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 117. 20 NMR ft ppm: 3,65 2H <3g) Chlorowodorek 3',5'-dwu-/4-benzoiloksybenzo- iloksy/-2-N-benzylo-III.rzed.butyloaminoacetofeno- nu w 5,1 g bromoketonu o wzorze 117, otrzymanego w w sposób podany w poprzednim ustepie, rozpu¬ szcza sie w 100 ml CH2C1?, dodaje roztwór 2,45 g N-benzylo-III-rzed.butyloaminy w 25 ml CH2CI2 i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 18 godzin, po czym odparowuje. Po- 30 zostalosc rozpuszcza sie w eterze, dekantuje roz¬ twór eterowy i mieszajac dodaje don 2n kwasu solnego, po czym odsacza sie krystaliczny osad i przemywa go woda i eterem dwuetylowym, a nastepnie przekrystalizowuje z etanolu z eterem 35 dwuetylowym, otrzymujac 1,4 g zwiazku o wzo¬ rze 118 w postaci chlorowodorku.NMR 5 ppm: Ifi 9H(s), 2,9 4IH(M, szerokie), 7,0 26H(m). (CDC13, TMS).Przyklad IV. Siarczan l-[3,5-dwu-/4-hydroksy- *• benzoUoksyi/-fenylo]-2-III-rzed.butyloaminoetanolu 4a) Siarczan l-[3,5^wu-/4-benzyloksybenzoilo- ksy/-fenylo]-2-III-rzed.butyloaminoetanolu Do roztworu 8,2 g 3,i5-dwu-/4-benzyloksybenzoilo- ksy/-fenyloglioksalu w 80 ml dioksanu i 160 ml 45 metanolu dodaje sie 1,5 g Ill-rzed.butyloaminy i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 18 go¬ dzin, po czym dodaje sie*,0,04 mola NaBA mie¬ sza w ciagu 2 godzin i odparowuje. Pozostalosc wytrzasa sie z eterem i woda, warstwe eterowa w suszy nad MgS(4 i odparowuje. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w etanolu, zakwasza kwasem siarko¬ wym do wartosci pH 5,5 i odsacza krystaliczny osad, otrzymujac 3,0 g zwiazku o wzorze 119 w postaci siarczanu. 55 Znaleziono S04f-: 98,5^/d 4b) Siarczan l-[3,5-dwu-/4-hydroksybenzoiloksy/- -fenylo ]-2-III-rzed.butyloamdnoetanolu 2,8 g produktu otrzymanego w sposób podany w ustepie 4a rozpuszcza sie w 150 ml etanolu i r0 uwodornia w obecnosci 0,5 g 100/© palladu ma we¬ glu, w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem 345 k[Pa w ciagu 18 godzin, po czym odsacza sie katalizator i pozostalosc przekrystalizowuje z izo¬ propanolu z eterem dwuetylowym, otrzymujac 0,7 65 g siarczanu zwiazku o wzorze 57f Czystosc pne-128 517 11 12 duktu oznaczona chromatograficznie wynosi 96,'5i°/o, a S04*-: 90°/«.Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy 3,5-dwu-/4-benzyloksybenzo!iloksy/-feny^ loglióksal o wzorze 120 wyftwarza sie w ten sposób, ze do roztworu 11,5 g 8,l5-dwu-/4-benzylokisybenzo- iloksyz-acetofenonu w 200 ml dioksanu dodaje sie 2,7 g dwutlenku selenu w 10 ml wody i miesza¬ nine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszajac w ciagu 18 godzin, po czym przesacza sie i odparowuje przesacz. Pozostalosc wytrzasa sie z eterem dwuetylowym i woda, war¬ stwe eterowa odparowuje i oleista pozostalosc o barwie zórtej krystalizuje z metanolu, otrzymu¬ jac 8,2 g zwiazku o wzorze 120.NMR (jednometyloacetal) b ppm: 1,8 lH(s), 2,75 3H(is), 4,40 4H(s), 4,8 lH(s), 6,8 21H(m). (CDC13, TMS).Przyklad V. Siarczan l-[3,5-dwu-/4-piwaloii!lo- ksybenzoiloksy/-fenylo]-2-cyklobutyloaminoetanolu Roztwór 2,2 g chlorowodorku 3*,5'-dwu/4-piwalo- iloksybenzoiloksy/-2-cyklobutyloaminoacetofenonu w 75 ml etanolu uwodornila siie pod cisnieniem 380 kPa w temperaturze 4SPC i w obecnosci 0,4 g lOtyo palladu na weglu w ciagu 1$ godzin, po czym od¬ sacza sie Katalizator i przesacz odparowuje. Ole¬ ista pozostalosc wytrzasa sie z eterem dwuetylo¬ wym i 10*/» roztworem wodnym weglanu sodo¬ wego, faze eterowa suszy sie nad MgSC4, przesa¬ cza i odparowuje do sucha. Krystaliczna pozosta¬ losc rozpuszcza sie w etanolu i zakwasza etano- lowym roztworem kwasu siarkowego do wartosci pH 5,5, a nastepnie odparowuje. Pozostalosc prze- krystalizowuje sie z izopropanolu z eterem dwu¬ etylowym, otrzymujac 1,4 g siarczanu zwiazku o wzorze 67, podanego w tytule przykladu. Produkt zawiera 0,5 mola H2SO4 ma * m9l. zwiazkiu o wzorce 67, a jego czystosc oegnaczona chromato¬ graficznie wynosi 99y3|tyo, zas S048-: 97%.NMR (CDC18) b ppm: %S6 18H[(s), 1,5-^4,0 9H (sze¬ rokie), 5,65 lH Chlorowodorek 3^5'-dwu-/4-piwa;toiloksybenzoilo- k6y/-2-cyklobutyloammo.acetofenonu, stosowany w tym przykladzie jako produkt wyjsciowy, wytwa¬ rza sie w ten sposób, ze roztwór 5,1 g (0,008 mo¬ la) 3',5'-dwuV4-piwaloilokisybenzoilaksy/-2-bromo- acetoieaionu i 2,7 g (0,017 mola) N-benzylocyklobu- tyloaminy w 100 ml bezwodnego acetonu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, po czym przesacza i odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze dwuetylowym, dodaje mieszajac 2n HC1, oddziela faze eterowa, plucze ja 2n HC1 i odparo¬ wuje. Oleista pozostalosc o barwie czerwono-brazo- wej rozpuszcza sie w 100 ml acetonu i uwodornia w obecnosci 0,5 g 10*Vr palladu na weglu w tem¬ peraturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycz¬ nym w ciagu 1 godziny. Osad wytworzony pod¬ czas uwodorniania rozpuszcza sie przez dodanie etanolu, odsacza katalizator i odparowuje prze¬ sacz. Pozostalosc (kryisitalizuje sie z acetonu i prze- krystalizowuje z etanolu z eterem dwuetylowym, otrzymujac 2,2 g chlorowodorku zwiazku o wzorze IM* NMR (CDCI3) b ppm: 1,40 18H(s), 1,4-4,3 7H(sze- roki m), 4,65 2H Przyklad VI. Siarczan l-[3i,5-dwu-/4-piwalo- liloksybenzoiloksyI-ienylo]-2-/1-metylo/-cyklobuty- 5 loaminoetanolu Roztwór chlorowodorku 3',5'-dwu-/4-piwaloiloksy- benzoiloksy/-2-N-benzylo-/l-metylo/-cyklobutylo- aminoacetofetnionu w 100 ml etanolu uwodornia si$ w temperaturze 50°C, pod cisnieniem 345 kPa i 10 w obecnosci 0,3 g 1C0/* palladu na weglu w cia¬ gu I19 godzin, po czym odisacza sie katalizator i odparowuje przesacz do sucha. Krystaliczna pozo¬ stalosc przekirystaHzowuje sie z 25 ml bezwodne¬ go eteru dwuetylowego, otrzymujac 0,3 g zwtfazku 15 o wzorze 85, podanego w tytule przykladu. Czystosc produktu oznaczona chromatograficznie wynosi 79,2P/£ Przesacz odparowuje sie nastepnie do su¬ cha, alkalizuje pozostalosc wodnym roztworem weglanu sodowego i ekstrahuje eterem ^dwuetyio- 20 wym. Wyciag odparowuje sie, pozostalosc rozpu¬ szcza w etanolu i zakwasza kwasem siarkowym- do wartosci pH 5,5. Otrzymany roztwór- odparowuje sie, rozpuszcza pozostalosc w W m\ cfef&ego izo¬ propanolu i pozostawia do krystalizacji. Pierwsza 25 frakcja krystalicznego produktu w ilosci 0,3 g ma czystosc -91FA, a druga porcja produktu w ilosci 0„1 g ma czystosc 94,4JV» i zawiera 9Gtyo jonii SO4*- w stosunku do ilosci obliczonej ze wzoru. Otrzyma¬ ny siarczan zwiazku o wzorze 85 zawiera 0,5 mo- 30 la H2SO4 na 1 mol zwiazku o wzorze 85.Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy chlorowodorek 3',5'-dwu-/4-piwaloiloksyben- zoiloksy/-2-N-benzylo-/l-metyloZ-cyklobutyloami- w noacetofenonu o wzorze 122 wytwarza sde w ten sposób, ze roztwór 8,9 g (0,014 mola) 3',5'-dwu- -1/4-piwaloiloksybenzoiloksy/-2-bromoacetofenQnu i 5,3 g (0,03 mola) N-bonzylo-l-metylocyklobutylo- aminy w 200 ml acetonu utrzymuje sie^w stanie 40 wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 go¬ dzin, po czym odparowuje pod .zmniejszonym ci¬ snieniem, do pozostalosci dodaje eteru i odsacza bromowodorek N-benzylo-1-metylo-cyklobutyloaim- ny (3,1 g). Przesacz zakwasza sie etanolowym roz- 45 tworem HC1, odsacza osad d przemywa go woda, otrzymujac 13,0 g (3'3fVo wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 122.NMR (CDCla, TMS) b ppm: 1,30 18H(s), 1,70 7H(m), 2,70 2H(m), 3,63 2H(t), 4,60 2H(m), 7,75 lGH(m).M Przyklad VII. Chlorowodorek l-[3,5-dwu-/4- -karboksymetylobenzoilokisy/-feinylo]-2-III-rzed.bu- tyloaminoetanolu Roztwór 1,5 g S^^dwu-M-karboksymetylobenzo- iloksyfenylo/-2-N-benzylo-III-rzed.butyloaminoace- w tofemonu w 50 ml etanolu uwodornia sie w obec¬ nosci 0,2 g lO*/* palladu na weglu pod cisnieniem 345 kPa i w temperaturze 50°C w ciagu 24 go¬ dzin, po czym odsacza sie katalizator i przesacz od¬ parowuje do sucha. Krystaliczna pozostalosc prze¬ to krystaliizowuje sie z izopropanolu otrzymujac 0,3 g zwiazku podanego w tytule przykladu. Czystosc produktu oznaczona chromatograficznie wynosi 97,5*/# i produkt zawiera '5^/a chloru, podczas gdy zawarltosc chloru obliczona z wzoru wynosi 6,Q&/%.« NMR (CD3OD) b ppm: 0,9 9H(s), 2,8 2H(m), 3,45128 517 13 14 6H(s), 4,25 (CD3OH), 4,55 lH(m), Q,8 3H(m), 7,7 8H(m).Zwiazek stosowany w tym przykladzie jako pro¬ dukt wyjsciowy, wytwarza sie nastepujaco: 7a) 3,5-dwu-/4-karboksymetylobenzoiloksyfenylo/- -acetoienon Roztwór 5,7 g 3,5-dwuhydroksyacetofenonu i 15,0 g chlorku p-karboksymetylobenzoilu w 200 ml pi¬ rydyny miesza sie w temperaturze 60°C w ciagu 24 godzin, po czym odparowuje, rozpuszcza po¬ zostalosc w eterze dwudtylowym, plucze woda, suszy nad MgS04 i odparowuje. Pozostalosc prze- krystalizowuje sie z etanolu otrzymujac 9,5 g za¬ danego produktu.NMR (CDCI3, TMS) 6 ppm: 2,615 3H(s), 4,05 6H(s), 7,75 3H(m), 8,30 8I«m). 7b) 9,4 g pochodnej aoetofenonu wytworzonej w sposób podany w poprzednim uistepie rozpuszcza sie w 100 ml chloroformu ii 100 ml dioksanu i do otrzymanego roztworu wkrapla sie, mieszajac 1,1 ml bromu, po czym .miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej i odparowuje do su¬ cha. Pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu i pozo¬ stawia do krystalizacji, otrzymujac 7,7 g zadanegp produktu.NMR (CDCI3, TMS) 5 ppm: 4^10 6H(s), 4,60 2H(s), 7,95 3H(m), 8,35 8H(m).He) 6,0 g bromdketonu wytworzonego sposobem podanym ,w ustepie 7b rozpuszcza sie w 100 ml acetonu, dodaje 3,52 g N-benzylo-III-rzed.butylo- aminy i mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, po czym lodparowuje sie aceton i pozostalosc ekstrahuje ete¬ rem dwuetylowym. Do polaczonych wyciagów do¬ daje sie 2n HC1, oddziela wytworzony produkt ole¬ isty o barwie jasnozóltej, rozpuszcza go w eta¬ nolu, dodaje eteru dwuetylowego i pozostawia do krystalizacji. Otrzymuje sie 1,5 g 3'J5/-dwu-/4^kar- boksymetylobenzoiloksyfenyloi/-2-N-benzylo-III- Hrzed.buityloaminoacetofenonu.NMR (CDCI3, CD3OD, TMS) b ppm: 1„65 9H(s), 4,00 6H{m), 4,60 2H(m), 4,95 2H(m), 7,50 8H(m), 8,10 8H(m).Badania farmakologiczne A. Utrzymywanie sie zawartosci terbutaliny w surowicy nie usypianych psów po podaniu im zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku.Badania prowadzono na 5 psach gonczych ro¬ dzaju meskiego, o masie ciala 13—18 kg, przy czym poszczególne psy stosowano w próbach naj¬ wyzej raz na tydzien. W noc poprzedzajaca pró¬ by zwierzetom nie dawano pozywienia, ale wode dawano w niieograniczonych ilosciach. Badany zwiazek rozpuszczano lub wytwarzano zawiesine w 8 ml destylowanej wody i wprowadzano w glab paszczy psa za pomoca strzykawki i krótkiej rurki, po czym poplukiwano B ml wody. Krew pobierano z zyl odpromieniowych w przednich no¬ gach, stosujac rurki o zmniejszonym cisnieniu. Do¬ dawano fluorofosforan dwuizopropylu (DFP) jako inhibitor esterazy, odwirowywano próbki w tem¬ peraturze 5°C i zawartosc terbutaliny "w osoczu okreslano metoda fragmentografii masowej. Za¬ wartosc terbutaliny w osoczu wskazuje stopien dzialania badanego zwiazku jako srodka rozkur¬ czajacego oskrzela, ale nie jest miara wlasciwej aktywnosci tego zwiazku jako srodka rozkurcza- a jacego oskrzela.Badane zwiazki stosowano w takich ilosciach, aby stezenie terbutaliny odpowiadalo takiemu ste¬ zeniu, które, jak wykazaly badania kliniczne, jest skuteczne, a mianowicie, przy podawaniu samej terbutaliny wynosi ono co najmniej 2 ng/ml, w ciagu 6—8 godzin. Dawki innych zwiazków do¬ bierano tak, aby otrzymane stezenie zwiazku by¬ lo w przyblizeniu takie, jakie oitrzymano by po¬ dajac sama terbutaline, a nie badane zwiazki.W tabeli 1 kazdy z 4 szeregów wyników odnosi sie do prób prowadzonych z jednym psem: Ste¬ zenia ujete grubym drukiem stanowia stezenia kli¬ nicznie skuteczne, a wiec oznaczaja równiez okresy czasiu, w których badany zwiazek dziala skutecznie.Jak widac z tabeli 1, zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku daje zadane stezenie w osoczu wynoszace 2 ng/ml w ciagu okolo 16 godzin, pod¬ czas gdy sama terbutalkia daje takie stezenie w ciagu okolo 8 godzin i taki czas dzialania uzyskuje sie przy klinicznym stosowaniu terbutaliny. Bitol- terol daje wprawdzie zadane stezenie szybciej niz badany zwiazek, ale utrzymuj e sie ono tylko w okresie okolo 2 godzin od chwili podania, co przy stosowaniu klinicznym jest okresem zbyt krótkim.W publikacji zamieszczonej w Europ. Journal Climdcal Pharmacology 10, 9—18 (1976) Y. Hflrn- blade z wspólpracownikami wykazal, ze stezenie wspomnianego wyzej estru terbuibaliny, to jest ibuterolu, rosnie wprawdzie szybciej niz terbutali¬ ny, ale równiez znacznie szybciej maleje, totez w celu utrzymania zadanego stezenia w osoczu trze¬ ba ponawiac dawki tego srodka pieciokrotnie w ciagu doby.B. Czas trwania dzialania rozkurczajacego oskrze¬ la po podaniu miejscowym badanego srodka w postaci aerozolu.W próbach stosowano 26 swinek morskich od¬ miany Dunkin-Harbley, obu plci*i o masie ciala 500—900 g. Zwierzeta usypiano pentobarbitalem wstrzykiwanym sródotrzewnowo i dozylnie i prze¬ wietrzano sztucznie za pomoca pompy Brauna o stalej objetosci oddechu, stosujac 70 suwów tlo¬ ka/minute i objetosc skoku tloka 0,75 ml na 100 g masy ciala. Wiewnatrztchawfcze cisnienie (cisnie¬ nie wdmuchiwania) mierzono przy uzyciu rurki w ksztalcie litery T, laczacej tchawice z przetwor¬ nikiem cisnienia systemu Staltham P23BC. Wzrost cifisniienia wewnatirztchawiczego, wskazujacy na skurcz oskrzeli, powodowano przez wstrzykiwanie histaminy do zyly szyjnej. Srodek powodujacy skurczanie wstrzykiwano do 110 minut za pomoca czasowo regulowanego podajnika, stosujac dawke powodujaca okolo 80% maksymalnego skurczu, a mianowicie 1—2 • 10-8 mola na 1 log masy ciala zwierzecia. Badane srodki dzialajace rozkurczowo na oskrzela rozpuszczano w destylowanej wodzie zawierajacej 3% gliceryny i przeprowadzano w mgle za pomoca przyrzadu Bird Inline Nebulizer, pod cisnieniem powietrza 0,2 MPa i srednicy kro- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6015 128 517 Tabela 1 16 Badany zwiazek i jego wzór Terbutaikia — wzór 31 Terbutalina — wzór 31 Bitoltarol — wzór 133 | Nowy zwiazek — wzór 42 Podana ilosc ba¬ danego zwiazku mg/kg t,l 0,03 1,0 <),6 Zawartosc zwiazku w ng/ml w osoczu po uplywie 2zasu podanego nizej w godzinach od chwili podania badanego zwiazku 1 5,7 4J8 2,7 012 , 1 * 13,7, 2,9 1,9 1,0 3 9,2 2,4 3)0 4 | 6 64 2U2 1,0 5,8 3,4 U- !63 B 2,2 nie 4,9 | 12 | 16 |}4 14 | *,8 mierzono 10 1 3,1 | 1,9 0,35 pel okolo 1 mikrometra. Wytwarzany aerozol pro¬ wadzono przez respirator i kanal itchawiczy. Inha¬ lacje leku prowadzono w okresach 30 minut, osia¬ gniety skutek rozluzniania oskrzeli obliczano na podstawie procentowego zmniejszenia wzrostu ci¬ snienia wdmuchiwanego powietrza, który to wzrost byl wywolywany dzialaniem histaminy.Mierzono stezenie badanych substancji po ich przeprowadzeniu w mgle, powodujace 50*/t zaha¬ mowania wzrostu cisnienia tchawiczego (ED$q).Mierzono takze czas trwania rozkurczajacego dzia¬ lania przy wartosci ED«, jako czas po uplywie którego od chwili rozpoczecia inhalacji zwierzeta odzyskiwaly normalne cisnienie zwiekszone uprzed¬ nio przez dawkowanie histaminy.Wyniki podane w tabeli 2 swiadcza o tym, ze rozkurczajace oskrzela dzialanie zwiazku wytwo¬ rzonego sposobem wedlug wynalazku, przy poda¬ waniu miejscowym w postaci aerozolu w dawce odpowiadajacej EDW, /trwa w przyblizeniu 3 razy dluzej niz odpowiednie dzialanie tearbutaliny. Rów¬ niez wartosc EDW dla zwiazku o wzorze 1 jest wyzsza od odpowiedniej wartosci dla terbutaliny, a mianowicie wynosi 4^5 • 10~4 w porównaniu z 2,6 • 10~4. Wyniki te wykazuja równiez, ze zwia¬ zek o wzorze 1 powoduje skutek podobny do skut¬ ku powodowanego przez terbutaline. Nie stwier¬ dzono zadnego istotnego dzialania badanego zwiaz¬ ku o wzorze 1, przy stezeniu stosowanym w pró¬ bach, na uklad sercowo-naczyniowy.Tabela 2 Badany zwiazek i Jego wzór Terbu- lina — wzór 31 Nowy zwiazek r— wzór 42 Stezenie bada¬ nej substancji w molach/litr, pTzy którym uzyskuje sie I50P/* zahamowa¬ nia wzaSostu cisnienia tcha¬ wiczego ED50 2,6 • 10-4 4,5 -10-4 Czas trwania dzialania roz¬ kurczajacego \oskirzela przy stezeniu ED50 jako wartosc wzgledna w sto* siunku do war¬ tosci dla ter¬ butaliny = 1. 1 3 25 30 35 40 50 55 C. Dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku powodujace rozluznienie oskrze¬ li.Ol. Badanie dm vitro na wyizolowanych tchawi¬ cach swinek morskich.Tchawice wyciete ze swinek morskich przecina sie spiralnie i umieszcza w V0 ml kapieli zabiera¬ jacej roztwór Krebsa o temperaturze 37°C i na¬ powietrza mieszanine tlenu z dwutlenkiem wegla (karbogen). Za pomoca pilokarpiny <4-10"e molaiflitir) powoduje sie kurczenie psakjów tchawiczych i po¬ wstawanie naprezenia okolo 1£ g. Za pornoca prze¬ kaznika FTOS i poligrafii Grass 70 prowadzi sie izometryczna rejestracje. Przed podaniem bada¬ nego zwiazku do kapieli dodaje sie eseryne w ilosci 1 • 10~f mola/litr jako inhibitor esterazy. Re¬ jestruje sie stezenia badanych substancji, przy których nastepuje 50*/o rozluznienie (ED50) tcha¬ wicy skurczonej pod wplywem pilokarpiny, jak równiez potegujacy lub zmniejszajacy wplyw ba¬ danych substancji na efekt rozluzniania powodo¬ wany przez terbutaline. W itym ostatnim przy¬ padku, stosowany preparat miesniowy traktuje sie uprzednio w ciagu 5 minut badanymi zwiazkami i dopiero po uplywie tego czasu rejestruje skutek dzialania terbutaliny.Wyniki podane w tabeli 3 swiadcza p tym, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja rozkurczajaco na oskrzela przy stezeniu Okolo 1,8 • 10-6 mola/litr, to jest przy stezeniu okolo 9 razy wyzszym od stezenia terbutaliny sto¬ sowanej Jako substancja wzorcowa, powodujaca normalne rozluznienie tchawicy. To dzialanie wla¬ sciwe nowym zwiazkom nie jest hamowane obec¬ noscia srodka blokujacego Receptory, a mianowi¬ cie propranololu w stezeniu 3 • 10-6 mola/liitr. Na¬ tomiast propranolol hamuje rozluzniajace oskrze¬ la dzialanie terbutaliny.Ta cecha wlasciwa zwiazkom wytwarzanym spo¬ sobem wedlug wynalazku jest szczególnie istotna, gdyz czyni te zwiazki przydatnymi do stosowa¬ nia doustnego lub miejscowego, np. w postaci ae¬ rozoli, jak równiez do podawania innymi sposoba¬ mi, np. przez wstrzykiwanie.W opisanych wyze} próbach nie stwierdzono zad¬ nego wplywu zwiazków o ^zorze 42 i 49 na roz¬ luzniajace oskrzela dzialanie terbutaliny.C2. Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 do rozluznia- mia oskr^li po doustnym podaniu tych zwiaz¬ ków swinkom morskim.17 Tabela 3 ^Badany zwiazek i jeigo wzór Terbutalina— wzór 31 Nowy zwia¬ zek —¦ wzór 49 Nowy zwiazek — wzór 42 Stezanie baldanego (zwiazku powodujace (SOP/o roz¬ luznienia tchawiicy w? molach/ /UtrX10-7 Al+0,5 18+6 18±6 1 Liczba Jprób 6 5 * Wipilyw ba- I idanej \sub- i isibancji na iroizikurcza- )jace dzialanie terbutaliny brak 1 brak | Próbom poddawano samce swinki morskiej ga¬ tunku Dunkin-Harttley o masie ciala 150—200 g.W ciagu okolo 15 godzin przed podawaniem ba¬ danych zwiazków zwierzetom nie dawano pozy¬ wienia, a jedynie wode bez ograniczen. Badany zwiazek lub sam nosnik (próby kontrolne) wpro¬ wadzano przez sonde zoladkowa. W celu ustale¬ nia odpowiedniego okresu czasu pomiedzy chwila podania badanego zwiazku i wystawieniem zwie¬ rzat ina dzialanie histaminy, okreslano najwyzsze stezenie terbutaliny wytworzonej w osoczu przez hydrolize podawanych zwiazków. Mianowicie, przed rozpoczeciem wlasciwych pomiarów pobierano próbki krwi zwierzat w róznym czasie. po poda¬ niu badanego zwiazku i okreslano metoda frag- mentografii masowej zawartosc terbutaliny w oso¬ czu. Najwyzsze stezenie wystepowalo po uplywie 5Q—60 minut od podania badanego zwiazku i ten moment przyjmowano jako czas rozpoczecia dzia¬ lania histaminy na zwierzeta.Aerozol histaminowy wytwarzano za pomoca rozpylaczy Birda z roztworu zawierajacego 0,02f*/a chlorowodorku histaminy i 2P/o gliceryny. Dziala¬ nie zabezpieczajace okreslano na podstawie zwlo¬ ki w wystepowaniu oznak niedotlenienia u zwie¬ rzat. Ze zwierzat w próbach porównawczych po¬ nad 90P/o wykazywalo trudnosci w oddychaniu juz w ciagu pierwszych 3 minut od chwili podania histaminy w aerozolu. Zwierzeta, którym podano badany zwiazek i które nie wykazywaly trudnosci w oddychaniu, uznano za zabezpieczone.Wynika prób podano w tabeli 4. Wyniki te swiadcza o tym, ze biorac pod uwage stosunki molowe, zwiazki o wzorach 42 i 49, to jesit zwiaz¬ ki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, sa w przyblizeniu równie skuteczne jak terbutalina przy zabezpieczaniu zwierzat przed skurczem oskrzeli wywolanym histamina. Jest to wynikiem zdolnosci tych zwiazków do rozkurczania oskrze¬ li. 5 517 lg Tabela 4 Badany zwiazek i i jego wzór Terbutalina — wzór 31 Nowy zwiazek — wzór 1 42 1 Nowy zwiazek — wzór 49 i i I Dawka badanego zwiazku zabezpiecza¬ jaca 50|%i badanych , zwierzat przed dziala¬ niem histaminy w okresie dluzszym niz 3 minuty (ED50) mg/kg 0,4 ,1,1 'M mol/kg 1.5 • 10~» 1.6 • 10-« 1 l,6-10-« | |D. Dzialanie badanych zwiazków na wyosobnio¬ ne preparaty serca.Dl. Próba in vitro na wyosobnionych przedsion¬ kach serca swinek morskich. 25 W badaniach stosowano samce swinki morskiej Dunkin-Hartley o masie ciala 400—500 g. Po ukrwawieniu i usunieciu serca odcinano przed¬ sionki serca od czesci komorowej i zanurzano je w roztworze Krebsa o temperaturze 37°C, napo- 80 wietrzanym mieszanina tlenu z dwutlenkiem we¬ gla. Czestotliwosc i sile samorzutnych uderzen preparatu rejestrowano za pomoca porzetworndka Grassa FT03. W poligrafie Grass 7D sygnaly z izometrycznego przetwornika byly po wzmocnriie- 5 niu rejestrowane.Przed wprowadzeniem badanych zwiazków, do kapieli preparatu dodawano eseryne jako inhibi¬ tor esterazy w ilosci 1 • 10-• mola/litr. Obserwo¬ wano dzialanie badanych zwiazków na preparat serca, to jest ich wplyw na czestotliwosc bicia (dzialanie chronotropowe) ii na sile uderzen ser¬ ca (dzialanie inotropowe), jak równiez ewentualne wspóldzialanie tych zwiazków z terbutalina. Wy¬ niki podane w tabeli 5 swiadcza t tym, ze zaden ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku nie wykazywal dzialania chronotropowe- go ani dnotropowego. W celu stwierdzenia ewen¬ tualnego wplywu tych zwiazków na chronotropo¬ we i (inotropowe dzialanie terbutaliny, do kapieli preparatu dodawano zwiazki o wzorach 42 i 49 w takiej samej ilosci, w jakiej dodano terbuta- line. Nie stwierdzono zadnego wplywu tych zwiaz¬ ków ma chronotropowe lub inotropowe dzialanie terbutaliny.D2. Badanie in vivo wplywu badanych zwiaz¬ ków na liczbe skurczów serca u psów.Badania prowadzono na 5 isamcach psa goncze¬ go o masie ciala 1(3—18 kg, poddajac psy próbom M wielokrotnie, ale najwyzej iraz na tydzien. W no¬ cy poprzedzajacej próby nie dawano psom pozy¬ wienia, a tylko wode bez ograniczen. Z próbek badanych zwiazków wytwarzano roztwór lub za¬ wiesine w 8 ml destylowanej wody i wprowadza¬ li no na tyl paszczy psa za pomoca strzykawki i128 517 19 20 Tabela5 Tabela 6 Badany zwiazek i jego wzór Terbutalina — wzór 31 Nowy zwiazek — wzór 42 Nowy zwiazek — wzór 49 Dzialanie na wyosob¬ nione przedsionki serca dzialanie inotro- powe M 0 0 dzialanie ^hrono- 'tropowe 1,0 0 -0 krótkiej rurki, a (nastepnie poplukiwano 8 ml wo¬ dy.Krew pobierano z zyl odpromieniowych w przed¬ nich nogach za pomoca rurek polaczonych ze zró¬ dlem zmniejszonego cisnienia. Jako inhibitor este¬ razy dodawano do próbek krwi fluorofosforan dwuizopropanolu, odwirowywano próbki w tempe¬ raturze 5°C i metoda fragmentografii masowej o- znaczano zawartosc terbutaliny w osoczu, swiadcza¬ ca o zdolnosci badanych zwiazków do rozkurcza¬ nia oskrzeli, przy zalozeniu, ze jedynie terbutali¬ na powoduje to rozkurczanie. Metoda (ta nie umoz¬ liwia jednak mierzenia aktywnosci [badanych zwiazków.Badane zwiazki podawano w takich ilosciach, aby odpowiadaly one zawartosci terbutaliny, gdy Jest oma podawana sama i osiagane stezenie jej jest skuteczne w stosowaniu klinicznym, to znaczy wynosi co najmniej 2 mg/ml osocza na 6—8 godzin.Skurcze serca okroslaino stetoskopem jako sred¬ nia 3 okreslen w ciagu 15 minut i okreslano te liczbe przed i po podaniu badanego zwiazku.Wzgledny skutek dzialania badanych zwiazków na skurcze serca badanych zwierzat uzyskuje sie nanoszac na wykres wzirost liczby skurczów mie¬ rzony przy okreslonym stezeniu terbutaliny w oso¬ czu w stosunku do logarytmu tego stezenia ter¬ butaliny w osoczu. Wykorzystuje sie tylko warto¬ sci przed i do najwiekszego wzrostu liczby ude¬ rzen serca i na wykresie uzyskuje sie zasadniczo linie prosta. Gdy taka linie wykresli sie dla kaz¬ dego z badanych zwiazków, wówczas z nachyle¬ nia tej linii widac zalezmosc liczby uderzen ser¬ ca od stezenia badanego zwiazku w osoczu.W opisywanych próbach badano kat nachylenia tej linii i wspólczynnik zaleznosci w odniesieniu do terbutaliny jako subsitancji porównawczej i w odniesieniu do zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku. Wyniki podane w tabeli 6 swiadcza o tym, ze zwiazek ten powoduje znacznie mniejszy wzrost liczby uderzen serca niz terbu¬ talina.Omówienie wyników prób Przede wszystkim nalezy stwierdzic, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku ulegaja hydrolizie w osoczu i plynach w organizmie i wy- | Badany j zwiazek i jego wzór Terbu¬ talina — wzór 31 Nowy zwiazek — wzór 42 1 Wiel¬ kosc dawki zwiazku mg/kg 0,01—0,1 0,3—2/7 Nachyle¬ nie linii przedsta¬ wiajacej wzrost Hiczby uderzen sieirca w .stosunku, do loga- aryitmu od¬ powied¬ niego ste¬ zenia izwiazku w osoczu il.Wai .0,53 Wlspól- czyn- hik zalez¬ nosci b,9596 0^9764 -o jo 3 S S 3 a *. 0 twarza sie terbutalina, dzialajaca rozkurczajaco na oskrzela. Fakt, ze taka hydroliza zachodzi, jest oczywisty w swietle opisanych prób, w czasie któ¬ rych mierzono zawartosc terbutaliny.Próba A wykazala, ze wytwarzany sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 42 daje kli¬ nicznie uzyteczne stezenie terbutaliny, to jest 2 ng/ml lub wyzsze, w ciagu okresu czasu co naj¬ mniej 2 razy dluzszego od tego jaka osiaga sie przy podaniu samej terbutaliny, a mianowicie 10 godzin w porównaniu z 8 godzinami.Próba B wykazala, ze talki sam zwiazek poda¬ wany miejscowo w postaci aerozolu przy dawkach ED50 dziala skutecznie w okresie 3 razy dluzszym niz sama (terbutalina.W próbie Cl wykazano, ze wytwarzane zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzorach 42 i 49 dzia¬ laja w pewnej mierze rozkurczajaco na oskrzela.W przeciwienstwie do terbutaliny, dzialanie to nie jest hamowane przez propranolol, bedacy srod¬ kiem blokujacym B-receptory. Ta wlasciwosc zwia¬ zków wytwarzanych zgodnie z wynalazkiem jest dodatkowa ich zaleta, gdy umozliwia podawanie tych zwiazków miejscowo do pluc, np. w postaci aerozolu luib doustnie. Zwiazki (te mozna tez po¬ dawac przez wstrzykiwanie.W próbie C2 prowadzonej in vivo ze swinkami morskimi wykazano, ze wytwarzane zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzorach 42 i 49 dzialaja rozkurczajaco na oskrzela przy podawaniu doust¬ nym i dzialanie to w stosunku molowym jest w przyblizeniu irówne dzialaniu terbutaliny. Dowodzi to, ze zwiazki te moga byc stosowane w prakty¬ ce.W próbie Dl prowadzonej in vitro wykazano, te zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nie dzialaja inotropowo ani chronotropowo na pre¬ parat .serca swinki morskiej. W próbie tej sttsu- 10 15 20 25 30 35 40 45 60 55128 517 21 22 je sie dodatek inhibitora esterazy, aby upewnic sie, ze osiagniety skutek jest wynikiem dzialania tych zwiazków, to jest estrów, a nie wynikiem dzialania terbutaliny, która powstaje przy hydro¬ lizie tych zwiazków. 5 W próbie D2 prowadzonej in vivo na psach wy¬ kazano, ze wytwarzany zgodnie z wynalazkiem zwiazek 42 dziala pobudzajaco na serce w stopniu znacznie mniejszym niz terbutalina.Na podstawie tych wyników mozna stwierdzic, io ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa srodkami powodujacymi rozkurczanie oskrzeli o bardzo dlugim okresie dzialania i dzia¬ lanie to przy miejscowym podawaniu tych zwiaz¬ ków w postaci aerozoli wystepuje bardzo szybko, u Zwiazki te oddzialywuja na serce w stopniu mniej¬ szym niz terbutalina, znana jako srodek rozszerza¬ jacy oskrzela. Fakt, ze przy stosowaniu zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sitezenie w osoczu produktu ich hydrolizy, to jest 20 terbutaliny,, utrzymuje sie w ciagu dlugiego czasu wysokie, mianowicie co najmniej 2 ng/ml lub wyzsze, oznacza, ze stosujac te zwiazki mozna zmniejszyc liczbe zabiegów, które musza stosowac w ciagu doby pacjenci cierpiacy na astme. Ponie- 25 waz okres skutecznego dzialania tych zwiazków wynosi okolo 16 godzin, przeto mozna stosowac w ciagu doby jedna dawke, nie zaklócajac okresu snu pacjenta, a przy tym uzyskuje sie dzialanie skuteczne i z mniejszymi skutkami ubocznymi. 30 Zastrzezenia patentowe 35 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- -fenyloetanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik III-rzed.butylowy, R1 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane nizej dla R2, R2 oznacza grupe o wzorze 3a lub 3b, w których to 40 wzorach R3 oznacza atom wodoru, grupe o wzo¬ rze 4 albo grupe o wzorze R5-C/0/-, w którym R8 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacym 1—4 atomów wegla, albo tez R2 oznacza grupe o wzorze 3c, w którym 45 R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, jak równiez farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tytm, ze nowy zwiazek o wzorze 5„ w którym R, Ra i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R6 ozna- 50 cza a'tom wodoTU lub grupe zabezpieczajaca atom azotu, taka jak jedno-lub dwupierscieniowa gru¬ pa aralkilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwla¬ szcza grupa benzylowa lub naftylometylowa i gdy R1 albo R2 oznacza atom wodoru, wówczas wy- 55 stepujaca grupa hydroksylowa moze byc zabezpie¬ czona grupa taka, jak rodnik alkilowy lub acy- lowy o najwyzej 5 atomach wegla, albo taka, jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aralkilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa ben¬ zylowa lub naftylometylowa, poddaje sie redukcji, po czym w otrzymanym zwiazku odszczepia sie w znany sposób ewentualnie wystepujace grupy za¬ bezpieczajace i zastepuje je atomami wodoru, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentu¬ alnie rozdziela sie na poszczególne optycznie czyn¬ ne izomery i/albo przeprowadza w farmakologicz¬ nie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie nowy zwiazek o wzorze 5, w którym R oznacza rodnik III-rzed.butylowy, R1 i R2 oznaczaja grupy o wzorze 13 i R6 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca atom azo¬ tu, taka jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aralkilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwla¬ szcza grupa benzylowa lub naftylometylowa. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- -fenyloetanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik cyklobutylowy lub rodnik o wzo¬ rze 2, R1 oznacza atom wodoru lub ma znacze¬ nie podane nizej dla R2, R2 oznacza grupe o wzo¬ rze 3a lub 3b, w których to wzorach R3 oznacza atom wodoru, grupe o wzorze 4 albo grupe o wzo¬ rze R5—C/OJ—, w którym R5 oznacza rodnik alki¬ lowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, za¬ wierajacym 1—4 atomów wegla, albo tez R2 ozna¬ cza grupe o wzorze 3c, w którym R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—<3 atomach we¬ gla, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze nowy zwia¬ zek o wzorze 5, w którym R, R1 i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie, a R6 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca atom azotu taka, jak jedno- lub dwupierscieniowa grupa aralkilowa o najwyzej 11 atomach wegla, zwlaszcza grupa ben¬ zylowa lub naftylometylowa i gdy R1 albo R2 ozna¬ cza atom wodoru, wówczas wystepujaca grupa hy¬ droksylowa moze byc zabezpieczona grupa taka, jak rodnik alkilowy lub aryIowy o najwyzej 5 ato¬ mach wegla, albo taka jak jedno- lub dwupier¬ scieniowa grupa aralkilowa o najwyzej 11 ato¬ mach wegla, zwlaszcza grupa benzylowa lub nafty¬ lometylowa, poddaje sie redukcji, po czym w otrzy¬ manym zwiazku odszczepia sie w znany sposób e- wentualnie wystepujace grupy zabezpieczajace i zastepujace je atomami wodoru, a nastepnie o- trzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie roz¬ dziela sie na poszczególne optycznie czynne izo¬ mery i/albo przeprowadza w farmakologicznie do¬ puszczalna sól.128 517 Rl°y_ OH f VcH-CH,-NH-R R^ Wzón tfo i X 9VCH; XH ICH, P?D Wzór 3a O Wtór db Z Wzór Z o o R4-0-C^C- Wzór 3c 0 Wzór 4 Rl0 0 O-C-CHfN-R tor5 Wzór 6 ? ^ o Wzór 8 o o CH3CH2-C-0-(^\-c- H0V 0 c- Wzór 7 Wzór 9 o o CHaCHjCHj-C-O-A^C- CH3 HC - i CH3 Wzór 10 t-o^yi Wzór 1f ? /-a ° Wzór f£128 517 CH3 O .0 CH3 Wzór 13 CH3 0 0 CH-CH2-C-0-/^yc- CH3 Wzór 14 o o CH3CH-CH2- C-0-^y-C- CH3 Wzór 15 Wzór 16 // WzOr 17 Wzór 19 Wzór 19 o __ o Wzór 20 CH3 O O hc- c-o^^^yc- 3 Wzór 21 0 9 CH3(CH2)3-C-0^3)-C- Wzor 22 CH3 0 O ch3- i - c-o^^yc- ^3 wzór 23 CH3 0 0 CH-CHa-C-O-^^yc- 3 W»r 24128 517 CH3CH-CH2-C-0-^(\ 3 Wzór 25 ? o HO-C-(yc- Wzór 26 P ^ ° CH30-C-^yc- Wzór 27 o o CH3CH20-C'-^)-C- Wzór 28 o o CH3CH2CH2-0-C^\c- Wzór 19 fa P ^ ° HC-0-C-fVC CH3 O ii c- Wzór 30 HO OH CH3 (~\- CH -CH2- NH- C- CH KT CH3 Wzór 31 HOCH HO OH CH, V \ n -CH-CH2-NHC-CH3 Wzór 32 CH3 H,C O OH CH, H,C C-0 w b CH-CHo-NH-C-OL i 3 CH, Wzór 33 ho/ Vc-o H0-^3"C"~° Q OH CH-CI-L- NH -C(CHJ 3*3 Wr6r 34128 517 C"°-^ OH / W-o :h-ch2-nh-c(ch3^ Wzór 35 HO" O HCL OH M^y^0^ Wzór 36 0 HO 0H HO (yCH-CHj-NH-aCHjlj X=/ q. Wzór ii 0 0 -% c-o^3"^"° \^_. o" f^yCH-CHj-NH-ClCH^ o o Wzór 38 9 r 9 eH3CH2-C-0-^VC-0 —/:—N OH 'r^ ( yCH-CH2-NH-C(CH,)3 J * i \—/ u O o Wzór 39 0 a-\ 9 CH3CH2CH2-C-0A Vc-0^__ OH -n^.r.n^W^^^-^-0^ ch3ch2ch2-c -o-f yc-o 9 ' o CH3(CH^-C-OH(7y<:-0^_^ OH /rx (VCH -CHj- NH - C(CH3)3 0 ° Wzór 41128 517 CH3 O O CH3-C- C-0-^JX-0 3 CH3 O \=/ 7 3 CH3- C - C -0^3-C-O 3'3 CH, CH3 O o CH3-CH-CH2-C-0^yc-0 CH,- CH-CH,~ C-O-O-C-0 CH3 O Wzór 42 CH--NH-C(CHJ 3'3 CH, CH3 O o irc-o-O-6-0. oh ( VCH-CHrNH-C(CH3)3 CH3 ^C-O-3^ OL- C - C - 0^""^ ° Wzór 44 CH, O O (yCH-CHj-NH-ClCH^ -c^Vc-o- H0~C w . o o I— Wzór 45 o o CHrO-c-O-c-o^.. oh ^-o-c/^c-o^^"^"^" C(CH34 0 Wzór 46 o o CW-O-c^c-0^^ OH CH3CH,-0-cr\c~0^^ CH3CH2CH2-0-c-^-(;-0_^ 0H CH^CH.-O -C-fC-0^^^~C^NH"C(^ ó ^=y^ ó Wzór 49128 517 CH, O hc- o-c-f yc-o CH3 CH3 HC-0-C^T\-C-0 i ii wy u CH3 O O Wzór 49 CH,- C-0-f\- C-0 ""^ O O HO. OH (^-CH-C^-NH-CfCHj), Wzór 50 OH ^yCH-CH.-NH-Cf^ ^-^n-CtCHjJjj Wzór 52 CH3CH2-C-o^Q^C-0- 0 O ur) Wzór 51 /~\ 0H ^ * (yCH-CH^NH-i CH3CH2CH2-C - O-^y C-0—^ WJr-\ 0H (y^H~cH2-NH-c(cH3)3 6 Ó ^ OH "" * ch3 ó w 6 Wzór 5419 -K£M E(TO)0- HN -TO-HOa\^ HO \)H 09 J c( eHD)0- HN -TO- HO~C~J HO bH O O eH0 O-DA "3-0 -3H EHD 0 ¦ r-^ ° =r--0-D\ iK)-0-TOTO€H3 6S J°z/V\ c(TO)0-HN-TO-H0 9S -IWA e(TO)0-HN-TO-H0 =,—0-0 0-C-TO LS J HO ^0H €(TO)D - HN-^D-HO-^"^ ?/-\9 =r—O-D-C "p.-QH 9S JOZM c(TO)3-HN-TO-HD-na^ HO WQH O O €HD u -=v-0-D - 0-eHD -i-O £H0 SS J9ZM 0 TH0)D-HN-HD-HO- HO 0 u TO 0-0~C\o -0 -TO-HO-TO \ / OH AISKI128 517 HO -0C-O- HO-/~S-C-0' HO o // % OH CH.CH-CH2-NH-CH CH2 CH, Wzór 62 ^ HO ° HO C-0 // \ -CH-CH2-NH-CH Wzór 63 H°. OH CH2 N«../ CH, CK K-o II O CH2 CH-CHj-NH-CH CH2 x Wzór 64 TM ^y. OH ^,CH2 W. ( VCH-CH2-NH-CH^ NCH2 O Wzór 65 CH,-C-O^TV-0 CH2 // ^ CH-aL-NH-CH^ XCH, CH3-C-°\.-_/C-° ó o CH3 O Wzór 66 CH, ch3-c - i-o-(3-c-0\_ 0H CH3 ^^ CH3 ? CH,- C - C-0 CH, CHa f\- CH-C^-NH-CH NCH2 » Wzór 67128 517 CH3 O ch3-c -c-o o CH3 ^_aXV«^-"-«^.CH3-C - C-0^=^ó ^ CH3 O Wzór 68 /f-A ( yCH-OL-NH-CH CK, 11 W/ T " *-H2 0 0 Wzór 69 o o CH3-0-C-/~Vc-0—^_ OH ( yCH-CH2-NH-CH/ bl2 0 ° Wzór 70 ch3 99 HC- 0 - C-O^-0^-. ?H CH2 CH? O-CH-C^-NH-CH^ JA HC- 0-C-^^C-O-^-^ \A£ór7f C"? 083 ° ° HQ^_ OH CH2 ^ ( yCH-OL-NH-C CH3-C-0-C-0—^^ o( NCH, ^ ^—^ * Wzór 72 ^"2128 517 HO. OH ^ ^ { yCH-CHj-NH-CH VCH, CHaCHj-C-O-f C-0—^ J. \u' 2 * * » W/ ! Wzór 7A tri* O 0 HO OH qj • i W £ Wzór 7A U* <3 H0_ OH CH. ch,- ch- w+ry.oJJ-1*-'*-m-«C* CH3 GH3- C- C-O-A^ OH ,3-v - v-u_A^A, CH2 CH3 0 ° Ho-c-f yc- HO OH CHj (yCH-CHj-NH-CH^ SCH2 o—^^ ........ chT Wzór 77 OH HO OH CH, __ (yCH-C^-NH-CH^ VCH2 CH.CH3 nc-o-c-^\c-o I II \—/ » CH3 0 0 O ho--c-o -CHj-NH-CH^ ^CH2 Wzór 73 CH* U—„ CH CH3 CH2 f yCH-CHj-NH-C^ "CHj128 517 i !f ~ / HO f Vc-o- u O VCH-CH2-NH-C Wzór 81 CH, IH2 < /CH2 CH2 HO^ OH CH3 CH2 (YcH-C^-NN-C^ "2 HO^ VC-0-3-/ WHSrBZ "CH2 ^ó HO.OH CH3 CH2 " yCH-CH2-.NH-C v CH2 ^ VC-0—^=^ ,„,,. P,, CH, Wzór 8: o W/ o o CHg-c - o-f^c-o-j^ 9H ch, cii^ ^ ( yCH-CH,-NH-Cs CK ch,- c - o-fc-o— .... o, xa< '3 ,r o wó IA 4-o^_ oh CH3 CH3-C-c-o^\c-o CH3 O W o CH3 O CH3-C- C-0 ^yCH-Cli-NH- CK3 CH2 CH« i2-nh-c; x2 CH, CH3 CH3 CH,-C-C- 3 1 « CH3 O Wzór 85 Wzór 86128 517 o o HO-C-^)-C-0 CH, JH^ HO-C-f C-0 ' \=J ' Wzór 87 „,_o_tQ_?-o--« oj, A w ( VCH-CH2-NH-CX CH2 CH,-0-C-/~S-C-0.—"^^ Q CH2^ 3 1 \=-^ I Wzór 88 z o o CH, 0 _ 0 HC— o-t-f^-f-- C-0\ OH CH3 CH, CH, O O CHj CH2 N hc — o-c^/-yc-(r 1 H \»=l/ 11 (^YCh-cHj-nh-c^ j:h2 CR Wzór 89 H^ _ OH // ^ CH 3 II -0^ y.C-o ChL CI~U ch-ch,-nh-cn xh, Wzór 90 CH2 0 O un ™y oh ch3 ch2 z-^ aa-c-o^yc-o^ 2, rt o — o "O OH CH, CH2 CH3 OL-C — C-0-/ VC-0— 3 I Il ' ' // \\ ni ni kin r N CH3 O O HO ;-CH-CH2-NH-Cx Wzór 92 OH CH, «f CH3-CH-CH,-C-0-/ Vc-0- CHa O O CH3 CH2 ( yCH-CH^NH-C^ XCH, Wzór 93 U"2128 517 HQ OH CH3 CH, CH3 CHrC-C-O^i CH30 f~VCH-CH2-NH-C^ SCH2 \ ^ 2 i / v U Wzór 94 CHj "?_ OH O O Wzór 95 CH3 CH2 CH2-NH-C^ XCH2 CH, HO 6 / \ OH CHg CH2 ^ c^-o-c^/ y^j^™-^-™^: \«, Wzór 36 \ CH3 CH3 HC-O-C HO OH H, HO C-0 O O CH, HO-/ ycH-CH2-NH-CH OH Wzór 99 HO HO 1 CH3 CH, -CH-CH2-NH-CH OH CH, Wzór10O 3 CH, CH2 CH-CHj-NH-C m Wzór 97 CH2 HO HO-^yCH-CH2-NH-CH3 OH C,H3 O 1 ii HC- C-0 Wzór S8 3 f^-CH-CHj-NH-C-ai, CH3 =/ 1 * 1 HC — C-O'^ OH CH 1 » CH, 0 Wzór 101128 517 1/ VCH-CH-NH-CH3 OH CH3 Wzór 102 H(\ CH2 <^yCH-CH2-NH-CH/ XCH2 HO °H ^ Wzór 103 HO CH3 CH2 -CH-CH2-NH-Cx JM2 HO OH CH2 Wzór 104 CH, 0 0 1 " r^\ « Ok-C-C-O-CO/C-O i 1 \—/ CH3 CH3 PL PL PL PL PL PL PL PL