JP2955533B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、３−キヌクリジニ
ルエステル、具体的には、肺に選択的な抗ムスカリン気
管支拡張薬である、ある種の３−キヌクリジニル−３−
ヒドロキシメチル−２−フェニルまたはチエニルアルカ
ノエートに関する。したがって、これらの化合物は、慢
性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）および喘息の治療に特に
有用である。
ルエステル、具体的には、肺に選択的な抗ムスカリン気
管支拡張薬である、ある種の３−キヌクリジニル−３−
ヒドロキシメチル−２−フェニルまたはチエニルアルカ
ノエートに関する。したがって、これらの化合物は、慢
性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）および喘息の治療に特に
有用である。
【０００２】
【従来の技術】ＣＯＡＤとは、いくつかの漸進的に発生
する臨床病理学的特徴、すなわち、気道壁の炎症性腫
脹、粘膜下腺の肥大および、効果的に除去することがで
きない粘着性ムスカス（ｍｕｓｃｏｕｓ）の分泌過多を
もたらす上皮分泌細胞の過形成、回復不能の気管支痙攣
の漸進的増大並びに肺機能の低下を様々な程度に示し、
呼吸障害、罹病率の増大、そして最終的には致死を伴う
症状を包含する用語である。
する臨床病理学的特徴、すなわち、気道壁の炎症性腫
脹、粘膜下腺の肥大および、効果的に除去することがで
きない粘着性ムスカス（ｍｕｓｃｏｕｓ）の分泌過多を
もたらす上皮分泌細胞の過形成、回復不能の気管支痙攣
の漸進的増大並びに肺機能の低下を様々な程度に示し、
呼吸障害、罹病率の増大、そして最終的には致死を伴う
症状を包含する用語である。
【０００３】ＣＯＡＤも喘息も、抗ムスカリン気管支拡
張薬が気道開存性を増進することが知られている、肺機
能が低下した疾患である。しかしながら、既存の薬剤
は、肺の平滑筋ムスカリン部位に非選択的であり、そし
てこれは、それらの気管支拡張薬としての有効性を減少
させ且つ望ましくない副作用をもたらす。現在、ムスカ
リン様受容体の亜種は気道中に存在することが知られて
おり（Ｐ．Ｊ．バーンズ（Ｂａｒｎｅｓ）、Ｐ．ミネッ
ト（Ｍｉｎｅｔｔｅ）およびＪ．マクラガン（Ｍａｃｌ
ａｇａｎ）、ＴＩＰＳ、１９８８，９，４１２を参照さ
れたい。）；Ｍ１受容体は交感神経および副交感神経節
上に存在し；Ｍ２受容体は肺のコリン作動性神経（前結
合阻害受容体）上に、そしてＭ３受容体は平滑筋（結合
後受容体）上に位置している。
張薬が気道開存性を増進することが知られている、肺機
能が低下した疾患である。しかしながら、既存の薬剤
は、肺の平滑筋ムスカリン部位に非選択的であり、そし
てこれは、それらの気管支拡張薬としての有効性を減少
させ且つ望ましくない副作用をもたらす。現在、ムスカ
リン様受容体の亜種は気道中に存在することが知られて
おり（Ｐ．Ｊ．バーンズ（Ｂａｒｎｅｓ）、Ｐ．ミネッ
ト（Ｍｉｎｅｔｔｅ）およびＪ．マクラガン（Ｍａｃｌ
ａｇａｎ）、ＴＩＰＳ、１９８８，９，４１２を参照さ
れたい。）；Ｍ１受容体は交感神経および副交感神経節
上に存在し；Ｍ２受容体は肺のコリン作動性神経（前結
合阻害受容体）上に、そしてＭ３受容体は平滑筋（結合
後受容体）上に位置している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は、概
して、他の組織、例えば、脳、心臓、胃腸管、眼および
唾液腺にほとんど影響を与えない用量で気管支鎮痙作用
を有する。更に、それらは、概して、肺の前結合Ｍ２受
容体および心臓Ｍ２受容体に対立するものとして、肺の
結合後Ｍ３受容体に選択性を示す。若干の他の平滑筋部
位での治療的作用も考えうる。例えば、該化合物は尿失
禁を治療する場合にも有用であると考えられる。
して、他の組織、例えば、脳、心臓、胃腸管、眼および
唾液腺にほとんど影響を与えない用量で気管支鎮痙作用
を有する。更に、それらは、概して、肺の前結合Ｍ２受
容体および心臓Ｍ２受容体に対立するものとして、肺の
結合後Ｍ３受容体に選択性を示す。若干の他の平滑筋部
位での治療的作用も考えうる。例えば、該化合物は尿失
禁を治療する場合にも有用であると考えられる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）
【化６】 〔式中、Ｘは、（ａ）ハロ、ＣＦ3 、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシおよびヒドロキシからそれぞ
れ独立して選択される１個または２個の置換基で場合に
より置換されたフェニル基かまたは（ｂ）チエニル基で
あり；そしてＹは、（ａ）式（Ｙａ）
ル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシおよびヒドロキシからそれぞ
れ独立して選択される１個または２個の置換基で場合に
より置換されたフェニル基かまたは（ｂ）チエニル基で
あり；そしてＹは、（ａ）式（Ｙａ）
【化７】 （式中、ＡおよびＢは独立して０，１または２である）
を有する基かまたは（ｂ）式（Ｙｂ）
を有する基かまたは（ｂ）式（Ｙｂ）
【化８】 （式中、ＤおよびＥは独立して０または１であり、Ｆは
０、１、２または３であり、そしてＤ＋Ｅ＋Ｆ＝１、２
または３である）を有する基であり；Ｚは０、１または
２であり、Ｒ1 およびＲ2 は独立してＨ若しくはＣ1 〜
Ｃ4 アルキルであるか、またはＲ1 およびＲ2 が互いに
結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に３〜
６員炭素環式環を形成し、そしてＲ3 はＣ1 〜Ｃ4 アル
キル基、シクロアルキル基または、ハロ、ＣＦ3 、Ｃ1
〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシおよびヒドロキ
シからそれぞれ独立して選択される最大３個までの置換
基で場合により置換されたフェニル基若しくはベンジル
基である〕を有する化合物またはその薬学的に許容しう
る塩を提供する。
０、１、２または３であり、そしてＤ＋Ｅ＋Ｆ＝１、２
または３である）を有する基であり；Ｚは０、１または
２であり、Ｒ1 およびＲ2 は独立してＨ若しくはＣ1 〜
Ｃ4 アルキルであるか、またはＲ1 およびＲ2 が互いに
結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に３〜
６員炭素環式環を形成し、そしてＲ3 はＣ1 〜Ｃ4 アル
キル基、シクロアルキル基または、ハロ、ＣＦ3 、Ｃ1
〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシおよびヒドロキ
シからそれぞれ独立して選択される最大３個までの置換
基で場合により置換されたフェニル基若しくはベンジル
基である〕を有する化合物またはその薬学的に許容しう
る塩を提供する。
【０００６】「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意
味する。Ｃ3 およびＣ4 アルキル基およびアルコキシ基
は、直鎖または分岐状鎖であってよい。
味する。Ｃ3 およびＣ4 アルキル基およびアルコキシ基
は、直鎖または分岐状鎖であってよい。
【０００７】Ｘは、好ましくは、非置換フェニル基であ
る。Ｙが式（Ｙａ）を有する場合、Ｒ1 およびＲ2 はＨ
であるのが好ましく、またはＡ＝１およびＢ＝０である
場合、Ｒ1 およびＲ2 は独立して、Ｈ、メチル若しくは
エチルであるのが好ましい。Ｒ3 はメチル基であるのが
好ましい。
る。Ｙが式（Ｙａ）を有する場合、Ｒ1 およびＲ2 はＨ
であるのが好ましく、またはＡ＝１およびＢ＝０である
場合、Ｒ1 およびＲ2 は独立して、Ｈ、メチル若しくは
エチルであるのが好ましい。Ｒ3 はメチル基であるのが
好ましい。
【０００８】式（Ｉ）を有する化合物は、上記の式
（Ｉ）において２および３′と一致する位置に二つの不
斉中心を有する。Ｒ1 およびＲ2 が異なる場合、化合物
はＲ1 およびＲ2 が結合している炭素原子のところに第
三の不斉中心を有し、そしてＺ＝１である場合、硫黄原
子のところに第四の不斉中心が存在する。ジアステレオ
異性体はいずれも、分離されていようとなかろうと本発
明の範囲内である。しかしながら、好ましい化合物は３
Ｒ−キヌクリジニルエステルである。更に、２位での好
ましい立体化学は、２位に隣接するＹの炭化水素残基が
少なくとも２個の炭素原子を有する場合、Ｓである。し
たがって、好ましい化合物は（２Ｓ，３′Ｒ）３−キヌ
クリジニルエステルであり、下記のように表わすことが
できる。
（Ｉ）において２および３′と一致する位置に二つの不
斉中心を有する。Ｒ1 およびＲ2 が異なる場合、化合物
はＲ1 およびＲ2 が結合している炭素原子のところに第
三の不斉中心を有し、そしてＺ＝１である場合、硫黄原
子のところに第四の不斉中心が存在する。ジアステレオ
異性体はいずれも、分離されていようとなかろうと本発
明の範囲内である。しかしながら、好ましい化合物は３
Ｒ−キヌクリジニルエステルである。更に、２位での好
ましい立体化学は、２位に隣接するＹの炭化水素残基が
少なくとも２個の炭素原子を有する場合、Ｓである。し
たがって、好ましい化合物は（２Ｓ，３′Ｒ）３−キヌ
クリジニルエステルであり、下記のように表わすことが
できる。
【０００９】
【化９】 Ｚ＝１である場合、硫黄原子での好ましい立体化学はＲ
であり、硫黄原子含有残基は下記のように表わされる。
であり、硫黄原子含有残基は下記のように表わされる。
【００１０】
【化１０】 本発明の特に好ましい個々の化合物は、（Ｒ）−３−キ
ヌクリジニル（２Ｓ，Ｒs ）−２−ヒドロキシメチル−
４−（メチルスルフィニル）−２−フェニルブタノエー
トである。
ヌクリジニル（２Ｓ，Ｒs ）−２−ヒドロキシメチル−
４−（メチルスルフィニル）−２−フェニルブタノエー
トである。
【００１１】Ｚが０である式（Ｉ）を有する化合物は、
式（ＩＩ）を有するエステルと強塩基、例えば、リチウ
ム若しくはカリウム−ジイソプロピルアミド、カリウム
−ｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムとの反応によ
ってカルバニオンを生成した後、そのカルバニオンとホ
ルムアルデヒドとの反応によって製造することができ
る。概して、ホルムアルデヒドはホルムアルデヒドガス
としてかまたはパラホルムアルデヒド（溶液中でホルム
アルデヒドに分解する）として提供される。
式（ＩＩ）を有するエステルと強塩基、例えば、リチウ
ム若しくはカリウム−ジイソプロピルアミド、カリウム
−ｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムとの反応によ
ってカルバニオンを生成した後、そのカルバニオンとホ
ルムアルデヒドとの反応によって製造することができ
る。概して、ホルムアルデヒドはホルムアルデヒドガス
としてかまたはパラホルムアルデヒド（溶液中でホルム
アルデヒドに分解する）として提供される。
【００１２】
【化１１】 好ましい技法は以下の通りである。
【００１３】一つの技法において、エステル（ＩＩ）を
テトラヒドロフラン中において約−７８℃でリチウムジ
イソプロピルアミドと数時間反応させる。次に、例え
ば、パラホルムアルデヒドを加熱することによって発生
したホルムアルデヒドガスが溶液中に断続的に通過する
時間中に、反応混合物を室温まで徐々に加温する。
テトラヒドロフラン中において約−７８℃でリチウムジ
イソプロピルアミドと数時間反応させる。次に、例え
ば、パラホルムアルデヒドを加熱することによって発生
したホルムアルデヒドガスが溶液中に断続的に通過する
時間中に、反応混合物を室温まで徐々に加温する。
【００１４】もう一つの技法において、水素化ナトリウ
ム、エステル（ＩＩ）およびパラホルムアルデヒドをジ
メチルホルムアミド中においてほぼ室温で互いに反応さ
せる。
ム、エステル（ＩＩ）およびパラホルムアルデヒドをジ
メチルホルムアミド中においてほぼ室温で互いに反応さ
せる。
【００１５】３′位の立体化学がＲの化合物（Ｉ）は好
適であり、これらは、式（ＩＩ）における３′位の立体
化学がＲのエステル（ＩＩ）で出発することによって最
もよく得られる。同様に、３Ｓキヌクリジニルエステル
は、３′位の立体化学がＳのエステル（ＩＩ）から製造
することができる。
適であり、これらは、式（ＩＩ）における３′位の立体
化学がＲのエステル（ＩＩ）で出発することによって最
もよく得られる。同様に、３Ｓキヌクリジニルエステル
は、３′位の立体化学がＳのエステル（ＩＩ）から製造
することができる。
【００１６】通常、２ＲＳよりもむしろ２Ｒまたは２Ｓ
の最終産物が必要とされる場合でも、エステル（ＩＩ）
の２ＲＳ型で出発するのが最も好都合である。これによ
って化合物（Ｉ）のジアステレオマー混合物が生成さ
れ、そして所望ならば、これらをクロマトグラフィーな
どの慣用的な技法によって２Ｒおよび２Ｓ型に分離する
ことができる。上述のように、概して、Ｙの炭化水素残
基が少なくとも２個の炭素原子を有する場合、化合物
（Ｉ）の（２Ｓ，３′Ｒ）型が好適である。
の最終産物が必要とされる場合でも、エステル（ＩＩ）
の２ＲＳ型で出発するのが最も好都合である。これによ
って化合物（Ｉ）のジアステレオマー混合物が生成さ
れ、そして所望ならば、これらをクロマトグラフィーな
どの慣用的な技法によって２Ｒおよび２Ｓ型に分離する
ことができる。上述のように、概して、Ｙの炭化水素残
基が少なくとも２個の炭素原子を有する場合、化合物
（Ｉ）の（２Ｓ，３′Ｒ）型が好適である。
【００１７】Ｚ＝１または２である式（Ｉ）を有する化
合物は、Ｚ＝０の対応する化合物の酸化によって製造す
ることができる。適当な酸化剤は過トリフルオロ酢酸で
ある。一つの方法は、過トリフルオロ酢酸のトリフルオ
ロ酢酸中溶液を、トリフルオロ酢酸中に溶解した化合物
に対して低温、例えば、−１０℃で加え、その混合物を
周囲温度まで加温し、そして反応終了時に溶液を蒸発さ
せることである。所望の化合物は、残留物の溶媒抽出に
よって得ることができる。スルホニル化合物（Ｚ＝２）
が望まれる場合、過剰の過トリフルオロ酢酸を用いてよ
いし、スルフィニル化合物（Ｚ＝１）を製造するなら
ば、化学量論的量の過トリフルオロ酢酸を用いるべきで
あるし、温度は低く保持される。概して、スルフィニル
化合物の立体異性体Ｒs およびＳs の混合物が得られ、
これらをクロマトグラフィーなどの慣用的な方法によっ
て分離することができる。
合物は、Ｚ＝０の対応する化合物の酸化によって製造す
ることができる。適当な酸化剤は過トリフルオロ酢酸で
ある。一つの方法は、過トリフルオロ酢酸のトリフルオ
ロ酢酸中溶液を、トリフルオロ酢酸中に溶解した化合物
に対して低温、例えば、−１０℃で加え、その混合物を
周囲温度まで加温し、そして反応終了時に溶液を蒸発さ
せることである。所望の化合物は、残留物の溶媒抽出に
よって得ることができる。スルホニル化合物（Ｚ＝２）
が望まれる場合、過剰の過トリフルオロ酢酸を用いてよ
いし、スルフィニル化合物（Ｚ＝１）を製造するなら
ば、化学量論的量の過トリフルオロ酢酸を用いるべきで
あるし、温度は低く保持される。概して、スルフィニル
化合物の立体異性体Ｒs およびＳs の混合物が得られ、
これらをクロマトグラフィーなどの慣用的な方法によっ
て分離することができる。
【００１８】出発物質（ＩＩ）も本発明の一部分であ
る。それらは下記のような慣用的な技法によって入手可
能である。
る。それらは下記のような慣用的な技法によって入手可
能である。
【００１９】
【化１２】 反応は、典型的に、反応物をトルエンなどの有機溶媒中
で還流しながら加熱することによって行なわれる。化合
物（ＩＩＩ）は最も好都合にはＲＳ型で、そして好まし
くは、メチルエステルとして用いられる。
で還流しながら加熱することによって行なわれる。化合
物（ＩＩＩ）は最も好都合にはＲＳ型で、そして好まし
くは、メチルエステルとして用いられる。
【００２０】或いは、式（ＩＩＩＡ）の酸
【化１３】 を、例えば、クロロホルム中における塩化オキサリルと
の反応によって対応するアシルハライドに変換すること
ができ、そのハライドを３−キヌクリジノールと反応さ
せて式（ＩＩ）の化合物を生成する。
の反応によって対応するアシルハライドに変換すること
ができ、そのハライドを３−キヌクリジノールと反応さ
せて式（ＩＩ）の化合物を生成する。
【００２１】概して、式（ＩＩＩ）の物質は、式Ｘ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＯ2 Ｈを有する酸と式Ｙ−Ｈａｌ（式中、Ｈａ
ｌは塩素、臭素またはヨウ素である）を有する化合物と
をリチウム−ジイソプロピルアミドなどの強塩基存在下
のテトラヒドロフランなどの無水溶媒中において反応さ
せた後、酸性化して式Ｘ−ＣＨ（ＣＯ2 Ｈ）−Ｙを有す
る化合物を生じることによって製造することができる。
次に、この化合物を慣用的な方法によって、例えば、硫
酸存在下におけるメタノールまたはエタノールとの反応
によって式（ＩＩＩ）を有する対応するエステルに変換
することができる。
Ｈ2 −ＣＯ2 Ｈを有する酸と式Ｙ−Ｈａｌ（式中、Ｈａ
ｌは塩素、臭素またはヨウ素である）を有する化合物と
をリチウム−ジイソプロピルアミドなどの強塩基存在下
のテトラヒドロフランなどの無水溶媒中において反応さ
せた後、酸性化して式Ｘ−ＣＨ（ＣＯ2 Ｈ）−Ｙを有す
る化合物を生じることによって製造することができる。
次に、この化合物を慣用的な方法によって、例えば、硫
酸存在下におけるメタノールまたはエタノールとの反応
によって式（ＩＩＩ）を有する対応するエステルに変換
することができる。
【００２２】式（ＩＩＩ）を有する化合物を製造するも
う一つの方法において、式Ｒ3 −ＳＨを有するチオール
は、概して、水素化ナトリウムなどの強塩基存在下にお
いて式（ＩＶ）
う一つの方法において、式Ｒ3 −ＳＨを有するチオール
は、概して、水素化ナトリウムなどの強塩基存在下にお
いて式（ＩＶ）
【化１４】 （式中、Ｙ′は式（Ｉ）における基Ｙの炭化水素残基で
あり且つＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩである）と反応し
た後、エステル化される。
あり且つＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩである）と反応し
た後、エステル化される。
【００２３】Ｙが基−ＣＨ2 −Ｓ−Ｒ3 である場合、式
（ＩＩ）を有する化合物は、式Ｒ3−Ｓ−Ｈ−を有する
化合物と式（Ｖ）を有する化合物とを強塩基の存在下に
おいて反応させることによっても製造することができ
る。
（ＩＩ）を有する化合物は、式Ｒ3−Ｓ−Ｈ−を有する
化合物と式（Ｖ）を有する化合物とを強塩基の存在下に
おいて反応させることによっても製造することができ
る。
【００２４】
【化１５】 次に、式（ＩＩ）を有する化合物をホルムアルデヒドお
よび塩基で処理して、式（Ｉ）を有する化合物を生成す
ることができる。
よび塩基で処理して、式（Ｉ）を有する化合物を生成す
ることができる。
【００２５】ムスカリン様受容体アンタゴニストとして
の化合物の選択性は、以下のように測定することができ
る。
の化合物の選択性は、以下のように測定することができ
る。
【００２６】雄のモルモットを屠殺し、その回腸、気
管、膀胱および右心房を取出し、そしてＯ2 ９５％およ
びＣＯ2 ５％を通気した３０℃でＩｇの静止圧下におい
てクレブス溶液中に懸濁させた。回腸、膀胱および気管
の収縮を、等張力性（回腸）または等尺性（膀胱および
気管）変換器を用いて記録した。自発的に鼓動する二心
房の収縮頻度は等尺性によって記録された収縮に由来す
る。
管、膀胱および右心房を取出し、そしてＯ2 ９５％およ
びＣＯ2 ５％を通気した３０℃でＩｇの静止圧下におい
てクレブス溶液中に懸濁させた。回腸、膀胱および気管
の収縮を、等張力性（回腸）または等尺性（膀胱および
気管）変換器を用いて記録した。自発的に鼓動する二心
房の収縮頻度は等尺性によって記録された収縮に由来す
る。
【００２７】カルバコールに対する用量反応曲線は、各
用量に関してアゴニストに対する１〜５分間の接触時間
を最大反応が達成されるまで用いて決定される。器官浴
を排水し且つ最低用量の試験化合物を含むクレブス溶液
で再度満たす。試験化合物を組織と２０分間平衡にし、
そしてアゴニスト用量反応曲線を、最大反応が得られる
まで繰り返す。器官浴を排水し且つ第二濃度の試験化合
物を含むクレブス溶液で再度満たし、そして上記の手順
を繰り返す。典型的に、各組織に対して３種類の試験化
合物濃度を評価する。
用量に関してアゴニストに対する１〜５分間の接触時間
を最大反応が達成されるまで用いて決定される。器官浴
を排水し且つ最低用量の試験化合物を含むクレブス溶液
で再度満たす。試験化合物を組織と２０分間平衡にし、
そしてアゴニスト用量反応曲線を、最大反応が得られる
まで繰り返す。器官浴を排水し且つ第二濃度の試験化合
物を含むクレブス溶液で再度満たし、そして上記の手順
を繰り返す。典型的に、各組織に対して３種類の試験化
合物濃度を評価する。
【００２８】元の反応を生じさせるのに必要なアゴニス
ト濃度を倍増させる試験化合物のモル濃度の負の対数
（ｐＡ2 ）は、シルド（Ｓｃｈｉｌｄ）分析（アランラ
クシャナ（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ）およびシルド
（Ｓｃｈｉｌｄ）（１９５９）、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．，１４，４８〜５８）によって決定され
る。前記の薬理学的技法を用いて、ムスカリン様受容体
アンタゴニストの組織選択性を決定する。心拍数の変化
と比較した場合のアゴニストに誘導された若しくは神経
に誘発された気管支収縮に対する活性または腸若しくは
膀胱の収縮性は、麻酔したイヌ、ネコまたはモルモット
において決定される。経口活性は意識のあるイヌにおい
て評価され、肺機能、心拍数、瞳孔径および腸運動性に
対する化合物作用を決定する。
ト濃度を倍増させる試験化合物のモル濃度の負の対数
（ｐＡ2 ）は、シルド（Ｓｃｈｉｌｄ）分析（アランラ
クシャナ（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ）およびシルド
（Ｓｃｈｉｌｄ）（１９５９）、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．，１４，４８〜５８）によって決定され
る。前記の薬理学的技法を用いて、ムスカリン様受容体
アンタゴニストの組織選択性を決定する。心拍数の変化
と比較した場合のアゴニストに誘導された若しくは神経
に誘発された気管支収縮に対する活性または腸若しくは
膀胱の収縮性は、麻酔したイヌ、ネコまたはモルモット
において決定される。経口活性は意識のあるイヌにおい
て評価され、肺機能、心拍数、瞳孔径および腸運動性に
対する化合物作用を決定する。
【００２９】他のコリン作用部位に関する化合物親和性
は、静脈内かまたは腹腔内投与後のマウスにおいて評価
される。例えば、瞳孔寸法を倍増させる用量、並びに静
脈内オキソトレモリンに対する唾液分泌過多および振せ
ん反応を５０％まで阻害する用量を決定する。
は、静脈内かまたは腹腔内投与後のマウスにおいて評価
される。例えば、瞳孔寸法を倍増させる用量、並びに静
脈内オキソトレモリンに対する唾液分泌過多および振せ
ん反応を５０％まで阻害する用量を決定する。
【００３０】麻酔されたモルモットおよびネコにおける
前結合ムスカリン様受容体に競合する肺の結合後ムスカ
リン様受容体に関する化合物の選択性は、以下の技法に
よって評価することができる。神経刺激によって放出さ
れたアセチルコリンは結合後Ｍ３ムスカリン様受容体を
活性化して気道平滑筋の収縮を引起こし、そして更に別
の伝達物質放出を阻害する前結合自己受容体を更に活性
化する。動物実験により、これらの肺の前結合ムスカリ
ン様自己受容体がＭ２サブタイプから成ることが示され
る（バーンズら、１９８９年）。臭化イプラトロピウム
のような非選択的薬剤は双方の部位を阻害し、その結
果、神経に媒介された反応の場合、結合後受容体遮断を
克服しうる伝達物質放出が増大する。公開された文献
は、臭化イプラトロピウムが、実際に、麻酔されたモル
モットにおいて迷走神経によって誘導された気管支収縮
を強力にしうることを示した（フライアー（Ｆｒｙｅ
ｒ）およびマクラガン（Ｍａｃｌａｇａｎ）、Ｅｕｒ．
Ｊｏｕ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３９，１８７〜１９
１（１９８７））。したがって、前結合および結合後ム
スカリン様部位に対する試験化合物の効果は、インビボ
において、神経に媒介された反応に対する効果と、外因
的に投与されたアセチルコリンに対する反応に対する効
果とを比較することによって決定することができる。
前結合ムスカリン様受容体に競合する肺の結合後ムスカ
リン様受容体に関する化合物の選択性は、以下の技法に
よって評価することができる。神経刺激によって放出さ
れたアセチルコリンは結合後Ｍ３ムスカリン様受容体を
活性化して気道平滑筋の収縮を引起こし、そして更に別
の伝達物質放出を阻害する前結合自己受容体を更に活性
化する。動物実験により、これらの肺の前結合ムスカリ
ン様自己受容体がＭ２サブタイプから成ることが示され
る（バーンズら、１９８９年）。臭化イプラトロピウム
のような非選択的薬剤は双方の部位を阻害し、その結
果、神経に媒介された反応の場合、結合後受容体遮断を
克服しうる伝達物質放出が増大する。公開された文献
は、臭化イプラトロピウムが、実際に、麻酔されたモル
モットにおいて迷走神経によって誘導された気管支収縮
を強力にしうることを示した（フライアー（Ｆｒｙｅ
ｒ）およびマクラガン（Ｍａｃｌａｇａｎ）、Ｅｕｒ．
Ｊｏｕ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３９，１８７〜１９
１（１９８７））。したがって、前結合および結合後ム
スカリン様部位に対する試験化合物の効果は、インビボ
において、神経に媒介された反応に対する効果と、外因
的に投与されたアセチルコリンに対する反応に対する効
果とを比較することによって決定することができる。
【００３１】例えば、実施例２９の化合物は、麻酔され
たモルモットにおいてアセチルコリンに誘導された気管
支収縮および迷走神経によって誘導された気管支収縮の
双方を同一用量範囲にわたって拮抗することが分かって
いる。これは、アセチルコリンに誘導された気管支収縮
に対するよりも迷走神経によって誘導された気管支収縮
に対してあまり強力でない臭化イプラトロピウムと対照
的である。更に、臭化イプラトロピウム１μｇ／ｋｇ未
満の用量で、迷走神経によって誘導された気管支収縮は
実際に強力になり、その前結合効果を確実にする。
たモルモットにおいてアセチルコリンに誘導された気管
支収縮および迷走神経によって誘導された気管支収縮の
双方を同一用量範囲にわたって拮抗することが分かって
いる。これは、アセチルコリンに誘導された気管支収縮
に対するよりも迷走神経によって誘導された気管支収縮
に対してあまり強力でない臭化イプラトロピウムと対照
的である。更に、臭化イプラトロピウム１μｇ／ｋｇ未
満の用量で、迷走神経によって誘導された気管支収縮は
実際に強力になり、その前結合効果を確実にする。
【００３２】同様の結果は、麻酔されたネコにおける実
施例２９の化合物から得られた。被験動物は、クロラロ
ース麻酔下の高い交感神経緊張が迷走神経に誘導された
気管支収縮の増強作用を妨害することがあるので、プロ
プラノロールで前処理された。試験結果は、その高い有
効性に加えて、実施例２９の化合物が臭化イプラトロピ
ウムとは対照的に、モルモットおよびネコの両方におい
て伝達物質放出の負のフィードバック制御を阻止しない
ことを示す。これは、Ｍ２ムスカリン様受容体に対立す
るものとしてのＭ３に関するこの化合物の実証されたイ
ンビトロの選択性を確証する。
施例２９の化合物から得られた。被験動物は、クロラロ
ース麻酔下の高い交感神経緊張が迷走神経に誘導された
気管支収縮の増強作用を妨害することがあるので、プロ
プラノロールで前処理された。試験結果は、その高い有
効性に加えて、実施例２９の化合物が臭化イプラトロピ
ウムとは対照的に、モルモットおよびネコの両方におい
て伝達物質放出の負のフィードバック制御を阻止しない
ことを示す。これは、Ｍ２ムスカリン様受容体に対立す
るものとしてのＭ３に関するこの化合物の実証されたイ
ンビトロの選択性を確証する。
【００３３】前結合ムスカリン様受容体に対立するもの
としての結合後ムスカリン様受容体に関するこの選択性
の結果として、本発明の化合物は呼吸器疾患において臭
化イプラトロピウムと比較して一層有効な気管支拡張薬
であるべきである。
としての結合後ムスカリン様受容体に関するこの選択性
の結果として、本発明の化合物は呼吸器疾患において臭
化イプラトロピウムと比較して一層有効な気管支拡張薬
であるべきである。
【００３４】式（Ｉ）を有する化合物の酸付加塩は、慣
用的な方法において（Ｉ）の遊離塩の溶液または懸濁液
を約１化学当量の薬学的に許容しうる酸で処理すること
によって製造することができる。慣用的な濃縮および再
結晶技術は、塩を単離する場合に用いられる。典型的に
適当な酸は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石
酸、クエン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、
フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、スルファミド酸、スルホン酸、例えば、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸および関連酸である。
用的な方法において（Ｉ）の遊離塩の溶液または懸濁液
を約１化学当量の薬学的に許容しうる酸で処理すること
によって製造することができる。慣用的な濃縮および再
結晶技術は、塩を単離する場合に用いられる。典型的に
適当な酸は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石
酸、クエン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、
フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、スルファミド酸、スルホン酸、例えば、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸および関連酸である。
【００３５】前記の様々な症状の処置に対して、式
（Ｉ）の化合物は、治療を必要としている患者に対して
経口投与を含む種々の慣用的な投与経路によっておよび
吸入による投与用のエアゾルまたは乾燥粉末組成物で投
与することができる。化合物は胃腸管を介する吸収の可
能性があり、したがって、遅放出製剤による投与も可能
である。
（Ｉ）の化合物は、治療を必要としている患者に対して
経口投与を含む種々の慣用的な投与経路によっておよび
吸入による投与用のエアゾルまたは乾燥粉末組成物で投
与することができる。化合物は胃腸管を介する吸収の可
能性があり、したがって、遅放出製剤による投与も可能
である。
【００３６】概して、式（Ｉ）を有する活性化合物の治
療的に有効な経口用量は、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ（治
療される患者の体重）、好ましくは、０．１〜０．５ｍ
ｇ／ｋｇであると考えられる。実際には、個々の患者に
最も適している実際の投薬量を医師が決定し、それは特
定の患者の年齢、体重および反応に応じて変化する。上
記投薬量は平均的な場合を代表するものであるが、当然
ながら、更に高いまたは更に低い投薬量範囲に価値があ
る個々の状況が存在しうるし、そしてこれらは本発明の
範囲内である。
療的に有効な経口用量は、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ（治
療される患者の体重）、好ましくは、０．１〜０．５ｍ
ｇ／ｋｇであると考えられる。実際には、個々の患者に
最も適している実際の投薬量を医師が決定し、それは特
定の患者の年齢、体重および反応に応じて変化する。上
記投薬量は平均的な場合を代表するものであるが、当然
ながら、更に高いまたは更に低い投薬量範囲に価値があ
る個々の状況が存在しうるし、そしてこれらは本発明の
範囲内である。
【００３７】式（Ｉ）を有する化合物は単独で投与する
ことができるが、概して、それらは、目的の投与経路お
よび標準的な薬学的慣習に関して選択された薬剤担体と
一緒に投与される。例えば、経口投与は、デンプン若し
くはラクトースのような賦形剤を含む錠剤の形、単独か
若しくは賦形剤との混合物でのカプセル剤、エアゾル若
しくは乾燥粉末の吸入器用の形、または着香剤若しくは
着色剤を含むエリキシル剤若しくは懸濁剤の形であって
よい。
ことができるが、概して、それらは、目的の投与経路お
よび標準的な薬学的慣習に関して選択された薬剤担体と
一緒に投与される。例えば、経口投与は、デンプン若し
くはラクトースのような賦形剤を含む錠剤の形、単独か
若しくは賦形剤との混合物でのカプセル剤、エアゾル若
しくは乾燥粉末の吸入器用の形、または着香剤若しくは
着色剤を含むエリキシル剤若しくは懸濁剤の形であって
よい。
【００３８】もう一つの態様において、本発明は、式
（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩
を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む
薬剤組成物提供する。
（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩
を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む
薬剤組成物提供する。
【００３９】本発明は、更に、薬剤として用いるための
式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる
塩を包含する。
式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる
塩を包含する。
【００４０】更に、本発明は、慢性閉塞性気道疾患また
は喘息の治療用薬剤を製造するための、式（Ｉ）を有す
る化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を包含
する。
は喘息の治療用薬剤を製造するための、式（Ｉ）を有す
る化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を包含
する。
【００４１】本発明による化合物の製法を以下の実施例
によって例証する。
によって例証する。
【００４２】
【実施例】実施例１ （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−３−ヒド
ロキシ−２−（メチルチオメチル）−２−フェニルプロ
パノエート
ロキシ−２−（メチルチオメチル）−２−フェニルプロ
パノエート
【化１６】 水素化ナトリウム（２ｍｇ、油中８０％分散液として）
を、（Ｒ）−３−キヌクリジニル−２−フェニルアクリ
レート（製法１を参照されたい）（１．０３ｇ）および
メタンチオール（２ｍｌ、クロロホルム中１０重量％／
容量溶液）のクロロホルム（８ｍｌ）中混合物に対して
加えた。１時間後、その混合物を蒸発させ、そしてジメ
チルホルムアミド（２．５ｍｌ）中の残留物を、ジメチ
ルホルムアミド（１０ｍｌ）中のパラホルムアルデヒド
（２４０ｍｇ）および水素化ナトリウム（油中８０％分
散液の１ｍｇ）の予め攪拌された（５分間）混合物に対
して加えた。２時間後、混合物を酢酸エチルと水とに分
配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、そして蒸発させて残留物を残し、それをシリカ
ゲル上において溶離剤としてクロロホルムにメタノール
（０→１０％）およびアンモニア（０→１％）を加えて
用いて勾配溶離を行なうクロマトグラフィーによって精
製した。適当な画分を混合し且つ蒸発させて、Ｃ２位の
立体化学がまだ決定されていない２種類の標題化合物を
白色固体として生成した。
を、（Ｒ）−３−キヌクリジニル−２−フェニルアクリ
レート（製法１を参照されたい）（１．０３ｇ）および
メタンチオール（２ｍｌ、クロロホルム中１０重量％／
容量溶液）のクロロホルム（８ｍｌ）中混合物に対して
加えた。１時間後、その混合物を蒸発させ、そしてジメ
チルホルムアミド（２．５ｍｌ）中の残留物を、ジメチ
ルホルムアミド（１０ｍｌ）中のパラホルムアルデヒド
（２４０ｍｇ）および水素化ナトリウム（油中８０％分
散液の１ｍｇ）の予め攪拌された（５分間）混合物に対
して加えた。２時間後、混合物を酢酸エチルと水とに分
配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、そして蒸発させて残留物を残し、それをシリカ
ゲル上において溶離剤としてクロロホルムにメタノール
（０→１０％）およびアンモニア（０→１％）を加えて
用いて勾配溶離を行なうクロマトグラフィーによって精
製した。適当な画分を混合し且つ蒸発させて、Ｃ２位の
立体化学がまだ決定されていない２種類の標題化合物を
白色固体として生成した。
【００４３】ジアステレオ異性体１（ｔｌｃによる高い
方のＲｆ）（０．２７ｇ、単一異性体に基づき４０
％）、ｍ．ｐ．１４３〜１４５℃。
方のＲｆ）（０．２７ｇ、単一異性体に基づき４０
％）、ｍ．ｐ．１４３〜１４５℃。
【００４４】 分析％：− 実測値： Ｃ，６４．０７；Ｈ，７．３５；Ｎ，４．２５ Ｃ18Ｈ25ＮＯ3 Ｓ計算値：Ｃ，６４．４４；Ｈ，７．５１；Ｎ，４．１８。
【００４５】ジアステレオ異性体２（ｔｌｃによる低い
方のＲｆ）（０．１７ｇ、単一異性体に基づき２５
％）、ｍ．ｐ．１２２〜１２３℃。
方のＲｆ）（０．１７ｇ、単一異性体に基づき２５
％）、ｍ．ｐ．１２２〜１２３℃。
【００４６】 分析％：− 実測値： Ｃ，６４．２３；Ｈ，７．３９；Ｎ，４．２５ Ｃ18Ｈ25ＮＯ3 Ｓ計算値：Ｃ，６４．４４；Ｈ，７．５１；Ｎ，４．１８。
【００４７】実施例２ （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−２−ヒド
ロキシメチル−４−（メチルチオ）−２−フェニルブタ
ノエート
ロキシメチル−４−（メチルチオ）−２−フェニルブタ
ノエート
【化１７】 水素化ナトリウム（３×２０ｍｇずつ、油中８０％分散
液として）を、（Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲＳ）−
４−（メチルチオ）−２−フェニルブタノエート（製法
２を参照されたい）（２２ｇ）およびパラホルムアルデ
ヒド（６．２ｇ）のジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）
中混合物に対して室温で１時間にわたって加えた。２時
間後、飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍｌ）を０℃
で加え、混合物を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水
とに分配し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
そして蒸発させて残留物を生じ、それをシリカゲル上に
おいて溶離剤としてクロロホルムにメタノール（０→１
０％）およびアンモニア（０→１％）を加えて用いて勾
配溶離を行なうクロマトグラフィーによって精製した。
適当な画分を混合し且つ蒸発させて、示されたようなＣ
2 位の立体化学を有する２種類の標題化合物を白色固体
として生成した。
液として）を、（Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲＳ）−
４−（メチルチオ）−２−フェニルブタノエート（製法
２を参照されたい）（２２ｇ）およびパラホルムアルデ
ヒド（６．２ｇ）のジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）
中混合物に対して室温で１時間にわたって加えた。２時
間後、飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍｌ）を０℃
で加え、混合物を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水
とに分配し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
そして蒸発させて残留物を生じ、それをシリカゲル上に
おいて溶離剤としてクロロホルムにメタノール（０→１
０％）およびアンモニア（０→１％）を加えて用いて勾
配溶離を行なうクロマトグラフィーによって精製した。
適当な画分を混合し且つ蒸発させて、示されたようなＣ
2 位の立体化学を有する２種類の標題化合物を白色固体
として生成した。
【００４８】ジアステレオ異性体１立体化学（Ｒ）（４
ｇ、単一異性体に基づき３３％）ｍ．ｐ．１０９〜１１
０℃。
ｇ、単一異性体に基づき３３％）ｍ．ｐ．１０９〜１１
０℃。
【００４９】 分析％：− 実測値： Ｃ，６５．６０；Ｈ，７．９２；Ｎ，４．０１ Ｃ19Ｈ27ＮＯ3 Ｓ計算値：Ｃ，６５．２９；Ｈ，７．７９；Ｎ，４．０１。
【００５０】ジアステレオ異性体２立体化学（Ｓ）
（４．４ｇ、単一異性体に基づき３７％）ｍ．ｐ．１３
４〜１３５℃。
（４．４ｇ、単一異性体に基づき３７％）ｍ．ｐ．１３
４〜１３５℃。
【００５１】 分析％：− 実測値： Ｃ，６５．０９；Ｈ，７．８４；Ｎ，３．９４ Ｃ19Ｈ27ＮＯ3 Ｓ計算値：Ｃ，６５．２９；Ｈ，７．７９；Ｎ，４．０１。
【００５２】実施例３〜１０ 一般式
【化１８】 を有する下記の表１の実施例は、実施例２に記載したの
と同様の方法により、適当に置換された（Ｒ）−３−キ
ヌクリジニルエステルのヒドロキシメチル化によって得
られた。個々の実験変動を表中に示す。「ジアステレオ
異性体１および２」とは、単に、ｔｌｃ上のそれらの相
対的な位置を意味する。
と同様の方法により、適当に置換された（Ｒ）−３−キ
ヌクリジニルエステルのヒドロキシメチル化によって得
られた。個々の実験変動を表中に示す。「ジアステレオ
異性体１および２」とは、単に、ｔｌｃ上のそれらの相
対的な位置を意味する。
【００５３】
【表１】
【００５４】実施例１０ （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−２−ヒド
ロキシメチル−４−メチル−４−（メチルチオ）−２−
フェニルペンタノエート
ロキシメチル−４−メチル−４−（メチルチオ）−２−
フェニルペンタノエート
【化１９】 リチウム−ジイソプロピルアミド（シクロヘキサン中
１．５Ｍ溶液の５．７ｍｌ）を、（Ｒ）−３−キヌクリ
ジニル（ＲＳ）−４−メチル−４−（メチルチオ）−２
−フェニルペンタノエート（製法４を参照されたい）
（２．７ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液
に対して−７８℃で加えた。２時間後、反応を徐々に室
温に達しさせ、その時間中にホルムアルデヒドガス〔窒
素蒸気中のパラホルムアルデヒド（１．５ｇ）を加熱す
ることによって生じた〕を断続的に加えた。次に、飽和
塩化アンモニウムを加え、そして生成物を酢酸エチルで
抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ且つ
減圧下で蒸発させて残留物を生じ、それをシリカゲル上
において溶離剤として酢酸エチル：エーテル：ジエチル
アミン：メタノール（５０：５０：５：５）を用いるク
ロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を混合
し且つ蒸発させて、Ｃ2 位の立体化学がまだ決定されて
いない２種類の標題化合物を白色固体として生成した。
１．５Ｍ溶液の５．７ｍｌ）を、（Ｒ）−３−キヌクリ
ジニル（ＲＳ）−４−メチル−４−（メチルチオ）−２
−フェニルペンタノエート（製法４を参照されたい）
（２．７ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液
に対して−７８℃で加えた。２時間後、反応を徐々に室
温に達しさせ、その時間中にホルムアルデヒドガス〔窒
素蒸気中のパラホルムアルデヒド（１．５ｇ）を加熱す
ることによって生じた〕を断続的に加えた。次に、飽和
塩化アンモニウムを加え、そして生成物を酢酸エチルで
抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ且つ
減圧下で蒸発させて残留物を生じ、それをシリカゲル上
において溶離剤として酢酸エチル：エーテル：ジエチル
アミン：メタノール（５０：５０：５：５）を用いるク
ロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を混合
し且つ蒸発させて、Ｃ2 位の立体化学がまだ決定されて
いない２種類の標題化合物を白色固体として生成した。
【００５５】ジアステレオ異性体１（ｔｌｃによる高い
方のＲｆ）（０．３５ｇ、単一異性体に基づき２４
％）、ｍ．ｐ．１７９〜１８０℃。
方のＲｆ）（０．３５ｇ、単一異性体に基づき２４
％）、ｍ．ｐ．１７９〜１８０℃。
【００５６】 分析％：− 実測値： Ｃ，６６．５６；Ｈ，８．３７；Ｎ，３．４９ Ｃ21Ｈ31ＮＯ3 Ｓ計算値：Ｃ，６６．８０；Ｈ，８．２８；Ｎ，３．７１。
【００５７】ジアステレオ異性体２（ｔｌｃによる低い
方のＲｆ）（０．３１ｇ、単一異性体に基づき２１
％）、ｍ．ｐ．１３５〜１３７℃。
方のＲｆ）（０．３１ｇ、単一異性体に基づき２１
％）、ｍ．ｐ．１３５〜１３７℃。
【００５８】 分析％：− 実測値： Ｃ，６６．４８；Ｈ，８．３２；Ｎ，３．４５ Ｃ21Ｈ31ＮＯ3 Ｓ計算値：Ｃ，６６．８０；Ｈ，８．２８；Ｎ，３．７１。
【００５９】実施例１１ （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲまたはＳ）−３−ヒド
ロキシ−２−（メチルスルホニルメチル）−２−フェニ
ルプロパノエート
ロキシ−２−（メチルスルホニルメチル）−２−フェニ
ルプロパノエート
【化２０】 過トリフルオロ酢酸（トリフルオロ酢酸中３Ｍ溶液の
０．３６ｍｌ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中の
（Ｒ）−３−キヌクリジニル−（ＲまたはＳ）−３−ヒ
ドロキシ−２−（メチルチオメチル）−２−フェニルプ
ロパノエートのジアステレオ異性体２（実施例１を参照
されたい）塩酸塩（０．２ｇ）に対して５℃で加えた。
混合物を１／４時間攪拌し、３０℃まで加温し、１時間
攪拌し、そして蒸発させて残留物を生じ、それを水性１
０％炭酸カリウムと酢酸エチルとに分配した。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物
をシリカゲル上において溶離剤としてクロロホルムにメ
タノール（０→１０％）および水性アンモニア（０→１
％）を加えて用いて勾配溶離を行なうクロマトグラフィ
ーによって精製した。適当な画分を混合し且つ蒸発させ
て、Ｃ2 位の立体化学がまだ決定されていない単一のジ
アステレオ異性体である標題化合物を白色固体（９０ｍ
ｇ ４３％）、ｍ．ｐ．１３６〜１３７℃として生成し
た。
０．３６ｍｌ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中の
（Ｒ）−３−キヌクリジニル−（ＲまたはＳ）−３−ヒ
ドロキシ−２−（メチルチオメチル）−２−フェニルプ
ロパノエートのジアステレオ異性体２（実施例１を参照
されたい）塩酸塩（０．２ｇ）に対して５℃で加えた。
混合物を１／４時間攪拌し、３０℃まで加温し、１時間
攪拌し、そして蒸発させて残留物を生じ、それを水性１
０％炭酸カリウムと酢酸エチルとに分配した。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物
をシリカゲル上において溶離剤としてクロロホルムにメ
タノール（０→１０％）および水性アンモニア（０→１
％）を加えて用いて勾配溶離を行なうクロマトグラフィ
ーによって精製した。適当な画分を混合し且つ蒸発させ
て、Ｃ2 位の立体化学がまだ決定されていない単一のジ
アステレオ異性体である標題化合物を白色固体（９０ｍ
ｇ ４３％）、ｍ．ｐ．１３６〜１３７℃として生成し
た。
【００６０】 分析％：− 実測値： Ｃ，５８．８４；Ｈ，６．８６；Ｎ，３．８１ Ｃ18Ｈ25ＮＯ3 Ｓ計算値：Ｃ，５８．６６；Ｈ，６．６２；Ｎ，３．６５。
【００６１】実施例１２ （Ｒ）−３−キヌクリジニル（Ｓ）−２−ヒドロキシメ
チル−４−（メチルスルホニル）−２−フェニルブタノ
エート
チル−４−（メチルスルホニル）−２−フェニルブタノ
エート
【化２１】 過トリフルオロ酢酸（トリフルオロ酢酸中３Ｍ溶液の
０．３６ｍｌ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中の
（Ｒ）−３−キヌクリジニル（Ｓ）−２−ヒドロキシメ
チル−４−（メチルチオ）−２−フェニルブタノエート
（実施例２を参照されたい）（０．１８９ｇ）に対して
−１０℃で加えた。混合物を室温まで加温し、１時間攪
拌し、そして蒸発させた。残留物を水性１０％炭酸カリ
ウムとクロロホルムとに分配し、有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ且つ蒸発させた。残留物をシリカゲル上
において溶離剤としてクロロホルムにメタノール（０→
１０％）および水性アンモニア（０→１％）を加えて用
いて勾配溶離を行なうクロマトグラフィーによって精製
した。適当な画分を混合し且つ蒸発させて、標題化合物
を白色固体（０．１５５ｇ、７４％）、ｍ．ｐ．１５４
〜１５５℃として生成した。
０．３６ｍｌ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中の
（Ｒ）−３−キヌクリジニル（Ｓ）−２−ヒドロキシメ
チル−４−（メチルチオ）−２−フェニルブタノエート
（実施例２を参照されたい）（０．１８９ｇ）に対して
−１０℃で加えた。混合物を室温まで加温し、１時間攪
拌し、そして蒸発させた。残留物を水性１０％炭酸カリ
ウムとクロロホルムとに分配し、有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ且つ蒸発させた。残留物をシリカゲル上
において溶離剤としてクロロホルムにメタノール（０→
１０％）および水性アンモニア（０→１％）を加えて用
いて勾配溶離を行なうクロマトグラフィーによって精製
した。適当な画分を混合し且つ蒸発させて、標題化合物
を白色固体（０．１５５ｇ、７４％）、ｍ．ｐ．１５４
〜１５５℃として生成した。
【００６２】 分析％：− 実測値： Ｃ，５９．６５；Ｈ，７．１９；Ｎ，３．５８ Ｃ19Ｈ27ＮＯ5 Ｓ計算値：Ｃ，５９．８２；Ｈ，７．１４；Ｎ，３．６７。
【００６３】実施例１３〜２０ 一般式
【化２２】 を有する下記の表２の実施例は、実施例１２に記載した
のと同様の方法により、適当なスルフィドの酸化によっ
て得られた。Ｃ2 位の立体化学が未決定の出発スルフィ
ドは、常に、適当な実施例において記載されたｔｌｃ上
の低い方のＲｆのジアステレオ異性体であった。個々の
実験変動を表中に示す。
のと同様の方法により、適当なスルフィドの酸化によっ
て得られた。Ｃ2 位の立体化学が未決定の出発スルフィ
ドは、常に、適当な実施例において記載されたｔｌｃ上
の低い方のＲｆのジアステレオ異性体であった。個々の
実験変動を表中に示す。
【００６４】
【表２】
【００６５】実施例２１ （Ｒ）−３−キヌクリジニル（２ＲまたはＳ、Ｒs Ｓ
s ）−３−ヒドロキシ−２−（メチルスルフィニルメチ
ル）−２−フェニルプロパノエー ト
s ）−３−ヒドロキシ−２−（メチルスルフィニルメチ
ル）−２−フェニルプロパノエー ト
【化２３】 過トリフルオロ酢酸（トリフルオロ酢酸中３Ｍ溶液の
０．３３ｍｌ）を、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）中の
（Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲまたはＳ）−３−ヒド
ロキシ−２−（メチルチオメチル）−２−フェニルプロ
パノエートのジアステレオ異性体２（実施例１を参照さ
れたい）（０．３３５ｇ）に対して−５℃で加えた。混
合物を１／２時間攪拌し、室温まで加温し、更に１時間
攪拌し、そして蒸発させた。残留物を水性１０％炭酸カ
リウムと酢酸エチルとに分配し、有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ且つ蒸発させた。残留物をシリカ上にお
いて溶離剤としてクロロホルムにメタノール（０→１０
％）および水性アンモニア（０→１％）を加えて用いて
勾配溶離を行なうクロマトグラフィーによって精製し
た。適当な画分を混合し且つ蒸発させて、Ｃ2 位の立体
化学がまだ決定されていない単一のジアステレオ異性体
である標題化合物を白色固体（０．１４ｇ、４０％）、
ｍ．ｐ．１２６〜１２７℃として生成した。
０．３３ｍｌ）を、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）中の
（Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲまたはＳ）−３−ヒド
ロキシ−２−（メチルチオメチル）−２−フェニルプロ
パノエートのジアステレオ異性体２（実施例１を参照さ
れたい）（０．３３５ｇ）に対して−５℃で加えた。混
合物を１／２時間攪拌し、室温まで加温し、更に１時間
攪拌し、そして蒸発させた。残留物を水性１０％炭酸カ
リウムと酢酸エチルとに分配し、有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ且つ蒸発させた。残留物をシリカ上にお
いて溶離剤としてクロロホルムにメタノール（０→１０
％）および水性アンモニア（０→１％）を加えて用いて
勾配溶離を行なうクロマトグラフィーによって精製し
た。適当な画分を混合し且つ蒸発させて、Ｃ2 位の立体
化学がまだ決定されていない単一のジアステレオ異性体
である標題化合物を白色固体（０．１４ｇ、４０％）、
ｍ．ｐ．１２６〜１２７℃として生成した。
【００６６】 分析％：− 実測値： Ｃ，６１．４９；Ｈ，７．２４；Ｎ，３．７９ Ｃ18Ｈ25ＮＯ4 Ｓ計算値：Ｃ，６１．５１；Ｈ，７．１７；Ｎ，３．９９。
【００６７】実施例２２〜２８ 一般式
【化２４】 を有する下記の表３の実施例は、実施例２１に記載した
のと同様の方法により、適当なスルフィドの酸化によっ
て得られた。Ｃ2 位の立体化学が未決定の出発スルフィ
ドは、常に、適当な実施例において記載されたｔｌｃ上
の低い方のＲｆの第二ジアステレオ異性体であった。ス
ルホキシド異性体を分離することは試みられなかった。
個々の実験変動を表中に示す。
のと同様の方法により、適当なスルフィドの酸化によっ
て得られた。Ｃ2 位の立体化学が未決定の出発スルフィ
ドは、常に、適当な実施例において記載されたｔｌｃ上
の低い方のＲｆの第二ジアステレオ異性体であった。ス
ルホキシド異性体を分離することは試みられなかった。
個々の実験変動を表中に示す。
【００６８】
【表３】
【００６９】実施例２９ （Ｒ）−３−キヌクリジニル（２Ｓ、Ｒs およびＳs ）
−２−ヒドロキシメチル−４−（メチルスルフィニル）
−２−フェニルブタノエート
−２−ヒドロキシメチル−４−（メチルスルフィニル）
−２−フェニルブタノエート
【化２５】 過トリフルオロ酢酸（トリフルオロ酢酸中３Ｍ溶液の４
ｍｌ）を、トリフルオロ酢酸（１８ｍｌ）中の（Ｒ）−
３−キヌクリジニル（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４
−（メチルチオ）−２−フェニルブタノエート（実施例
２を参照されたい）（４．１９ｇ）に対して−３〜０℃
で加えた。混合物を室温まで加温し、１時間攪拌し、そ
して蒸発させた。残留物を水性１０％炭酸カリウムとク
ロロホルムとに分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ且つ蒸発させた。残留物をシリカ上において溶離
剤としてクロロホルムにメタノール（０→１５％）およ
び水性アンモニア（０→１．５％）を加えて用いて勾配
溶離を行なうクロマトグラフィーによって分離した。適
当な画分を混合し且つ蒸発させて、標題化合物（４ｇ、
９１％）をジアステレオ異性体Ｒs およびＳs の５０：
５０混合物として生成した。
ｍｌ）を、トリフルオロ酢酸（１８ｍｌ）中の（Ｒ）−
３−キヌクリジニル（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４
−（メチルチオ）−２−フェニルブタノエート（実施例
２を参照されたい）（４．１９ｇ）に対して−３〜０℃
で加えた。混合物を室温まで加温し、１時間攪拌し、そ
して蒸発させた。残留物を水性１０％炭酸カリウムとク
ロロホルムとに分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ且つ蒸発させた。残留物をシリカ上において溶離
剤としてクロロホルムにメタノール（０→１５％）およ
び水性アンモニア（０→１．５％）を加えて用いて勾配
溶離を行なうクロマトグラフィーによって分離した。適
当な画分を混合し且つ蒸発させて、標題化合物（４ｇ、
９１％）をジアステレオ異性体Ｒs およびＳs の５０：
５０混合物として生成した。
【００７０】この混合物（２×２５０ｍｇ）を、クロマ
シル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）Ｃ−８シリカ上において溶離
剤としてトリフルオロ酢酸（１％）およびアセトニトリ
ル（１１％）を含む水を用いる高速液体クロマトグラフ
ィーによって精製した。適当な画分を混合し且つ蒸発さ
せて、示されたような硫黄の立体化学を有する２種類の
標題化合物を白色固体として生成した。
シル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）Ｃ−８シリカ上において溶離
剤としてトリフルオロ酢酸（１％）およびアセトニトリ
ル（１１％）を含む水を用いる高速液体クロマトグラフ
ィーによって精製した。適当な画分を混合し且つ蒸発さ
せて、示されたような硫黄の立体化学を有する２種類の
標題化合物を白色固体として生成した。
【００７１】ジアステレオ異性体１（最初に溶離した異
性体）立体化学（Ｓs ）（７０ｍｇ、２８％、単一異性
体に基づく）ｍ．ｐ．１５３〜１５５℃。
性体）立体化学（Ｓs ）（７０ｍｇ、２８％、単一異性
体に基づく）ｍ．ｐ．１５３〜１５５℃。
【００７２】分析％ ：− 実測値： Ｃ，６２．４７；Ｈ，７．５５；Ｎ，３．８４ Ｃ19Ｈ27ＮＯ4 Ｓ計算値：Ｃ，６２．４３；Ｈ，７．４５；Ｎ，３．８３。
【００７３】ジアステレオ異性体２（二番目に溶離した
異性体）立体化学（Ｒs ）（７０ｍｇ、２８％、単一異
性体に基づく）ｍ．ｐ．８４〜８５℃。
異性体）立体化学（Ｒs ）（７０ｍｇ、２８％、単一異
性体に基づく）ｍ．ｐ．８４〜８５℃。
【００７４】分析％ ：− 実測値： Ｃ，６２．１９；Ｈ，７．４５；Ｎ，３．８１ Ｃ19Ｈ27ＮＯ4 Ｓ計算値：Ｃ，６２．４３；Ｈ，７．４５；Ｎ，３．８３。
【００７５】以下の製法は、本発明の化合物を製造する
ための中間体に関する。
ための中間体に関する。
【００７６】製法１ （Ｒ）−３−キヌクリジニル−２−フェニルアクリレー
ト
ト
【化２６】 塩化オキサリル（４４．２ｍｌ）を、２−フェニルアク
リル酸（５０ｇ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２５５
７，１２３，１９２３に記載のように製造された）およ
びジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）のクロロホルム
（５００ｍｌ）中溶液に対して加えた。混合物を１／２
時間攪拌し、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を加
え、そして混合物を更に１／２時間攪拌した後、蒸発さ
せて残留物を生じ、それにクロロホルム（２×１００ｍ
ｌ）を加え且つ蒸発させた。最後に、残留物をクロロホ
ルム（５００ｍｌ）中に溶解させ、この溶液に対して、
クロロホルム（５００ｍｌ）中に溶解した（Ｒ）−３−
キヌクリジノール（Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅ
ｃ．，２８１，１６，１９７９に記載のように製造され
た）を１０〜１５℃で加えた。混合物を１／２時間攪拌
し、徐々に室温に達しさせ、蒸発させ、そして残留物を
２５％水性炭酸カリウムとエーテルとに分配した。有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、そして
残留物をヘキサンから再結晶させて標題化合物を白色固
体（６６ｇ、７６％）、ｍ．ｐ．８３〜８５℃として生
成した。
リル酸（５０ｇ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２５５
７，１２３，１９２３に記載のように製造された）およ
びジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）のクロロホルム
（５００ｍｌ）中溶液に対して加えた。混合物を１／２
時間攪拌し、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を加
え、そして混合物を更に１／２時間攪拌した後、蒸発さ
せて残留物を生じ、それにクロロホルム（２×１００ｍ
ｌ）を加え且つ蒸発させた。最後に、残留物をクロロホ
ルム（５００ｍｌ）中に溶解させ、この溶液に対して、
クロロホルム（５００ｍｌ）中に溶解した（Ｒ）−３−
キヌクリジノール（Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅ
ｃ．，２８１，１６，１９７９に記載のように製造され
た）を１０〜１５℃で加えた。混合物を１／２時間攪拌
し、徐々に室温に達しさせ、蒸発させ、そして残留物を
２５％水性炭酸カリウムとエーテルとに分配した。有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、そして
残留物をヘキサンから再結晶させて標題化合物を白色固
体（６６ｇ、７６％）、ｍ．ｐ．８３〜８５℃として生
成した。
【００７７】分析％ ：− 実測値： Ｃ，７４．３９；Ｈ，７．４７；Ｎ，５．４５ Ｃ16Ｈ19ＮＯ2 計算値：Ｃ，７４．６７；Ｈ，７．４４；Ｎ，５．４４。
【００７８】製法２ （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲＳ）−４−（メチルチ
オ）−２−フェニルブタノエート
オ）−２−フェニルブタノエート
【化２７】 水素化ナトリウム（０．６４ｇ、油中８０％分散液とし
て）を、メチル−（ＲＳ）−４−（メチルチオ）−２−
フェニルブタノエート（製法１１を参照されたい）（１
９．１ｇ）および（Ｒ）−３−キヌクリジノール（Ａｃ
ｔａ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ．，２８１，１６，１９７
９に記載のように製造された）（１２．７ｇ）のトルエ
ン（４４０ｍｌ）中混合物に対して加えた。留出物を連
続除去しながら、そして必要ならば新たにトルエンと置
き換えながら、混合物を１．５時間還流した。冷却した
混合物を２Ｍ塩酸で抽出し、水性層を酢酸エチルで洗浄
し、炭酸カリウムで塩基性にし、そしてクロロホルムで
抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発
させ、そして残留物を酢酸エチルと水性１０％炭酸カリ
ウムとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ且つ蒸発させて、標題化合物（２２．４ｇ、８２％）
を黄色油として得た。
て）を、メチル−（ＲＳ）−４−（メチルチオ）−２−
フェニルブタノエート（製法１１を参照されたい）（１
９．１ｇ）および（Ｒ）−３−キヌクリジノール（Ａｃ
ｔａ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ．，２８１，１６，１９７
９に記載のように製造された）（１２．７ｇ）のトルエ
ン（４４０ｍｌ）中混合物に対して加えた。留出物を連
続除去しながら、そして必要ならば新たにトルエンと置
き換えながら、混合物を１．５時間還流した。冷却した
混合物を２Ｍ塩酸で抽出し、水性層を酢酸エチルで洗浄
し、炭酸カリウムで塩基性にし、そしてクロロホルムで
抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発
させ、そして残留物を酢酸エチルと水性１０％炭酸カリ
ウムとに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ且つ蒸発させて、標題化合物（２２．４ｇ、８２％）
を黄色油として得た。
【００７９】 1Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）δ＝１．１〜１．７（ｍ，６Ｈ）、１．８〜
２．２（ｍ，６Ｈ）、２．２〜２．８（ｍ，５Ｈ）、
３．１（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｔ，１Ｈ）、４．７
（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
Ｃｌ3 ）δ＝１．１〜１．７（ｍ，６Ｈ）、１．８〜
２．２（ｍ，６Ｈ）、２．２〜２．８（ｍ，５Ｈ）、
３．１（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｔ，１Ｈ）、４．７
（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
【００８０】製法３〜６ 一般式
【化２８】 を有する下記の表４の製法は、製法２に記載したのと同
様の方法により、適当に置換されたフェニル酢酸メチル
エステルとＲ−３−キヌクリジノールとのエステル交換
反応によって得られた。個々の実験変動を表中に示し、
ジアステレオ異性体は分離されなかった。
様の方法により、適当に置換されたフェニル酢酸メチル
エステルとＲ−３−キヌクリジノールとのエステル交換
反応によって得られた。個々の実験変動を表中に示し、
ジアステレオ異性体は分離されなかった。
【００８１】
【表４】
【００８２】製法７ （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲＳ）−４−（エチルチ
オ）−２−フェニルブタノエート
オ）−２−フェニルブタノエート
【化２９】 クロロホルム（２ｍｌ）中の塩化オキサリル（０．９ｍ
ｌ）を、（ＲＳ）−４−（エチルチオ）−２−フェニル
ブタン酸（製法１６を参照されたい）（２．０ｇ）およ
びジメチルホルムアミド（１０μｌ）のクロロホルム
（２０ｍｌ）中溶液に対して室温で加えた。２時間後、
混合物を蒸発させ、クロロホルム（２０ｍｌ）中の残留
物を、クロロホルム（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−キヌ
クリジノール（１．２７ｇ）を用いて０℃で処理した。
混合物を室温に達しさせ、３時間攪拌した後、１０％水
性炭酸カリウムで洗浄した。有機層を水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させて標題化合物
（２．３ｇ、７８％）を黄色油として生成した。
ｌ）を、（ＲＳ）−４−（エチルチオ）−２−フェニル
ブタン酸（製法１６を参照されたい）（２．０ｇ）およ
びジメチルホルムアミド（１０μｌ）のクロロホルム
（２０ｍｌ）中溶液に対して室温で加えた。２時間後、
混合物を蒸発させ、クロロホルム（２０ｍｌ）中の残留
物を、クロロホルム（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−キヌ
クリジノール（１．２７ｇ）を用いて０℃で処理した。
混合物を室温に達しさせ、３時間攪拌した後、１０％水
性炭酸カリウムで洗浄した。有機層を水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させて標題化合物
（２．３ｇ、７８％）を黄色油として生成した。
【００８３】分析％ ：− 実測値： Ｃ，６８．２４；Ｈ，８．０６；Ｎ，４．４８ Ｃ19Ｈ27ＮＯ2 Ｓ計算値：Ｃ，６８．６３；Ｈ，８．１９；Ｎ，４．２１。
【００８４】製法８〜１０ 一般式
【化３０】 を有する下記の表５の製法は、製法７に記載したのと同
様の方法により、適当に置換されたフェニル酢酸を
（Ｒ）−３−キヌクリジノールでエステル化することに
よって得られた。個々の実験変動を表中に示し、ジアス
テレオ異性体は製法８においてのみ分離された。
様の方法により、適当に置換されたフェニル酢酸を
（Ｒ）−３−キヌクリジノールでエステル化することに
よって得られた。個々の実験変動を表中に示し、ジアス
テレオ異性体は製法８においてのみ分離された。
【００８５】
【表５】
【００８６】製法１１ メチル（ＲＳ）−４−（メチルチオ）−２−フェニルブ
タノエート
タノエート
【化３１】 リチウム−ジイソプロピルアミド（シクロヘキサン中
１．５Ｍ溶液の４５０ｍｌ）を、フェニル酢酸（４０．
８ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中攪拌溶液
に対して０〜５℃で加えた。混合物を室温まで加温し、
１．５時間攪拌し、テトラヒドロフラン３０ｍｌ中の２
−クロロエチルメチルスルフィド（３０ｍｌ）で処理
し、２時間還流し、冷却し、そして蒸発させた。メタノ
ール（２００ｍｌ）中の残留物に対して、メタノール
（２５０ｍｌ）中の濃硫酸（５０ｍｌ）を加え、その混
合物を１．５時間還流し、そして蒸発させた。残留物を
水とクロロホルムとに分配し、有機層を水性１０％炭酸
カリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ且つ蒸
発させて淡褐色油（５５ｇ）を生じた。この一部分（３
３ｇ）を蒸留して、標題化合物（２４．５ｇ、６１％）
を透明な液体、５ｍｍＨｇでｂ．ｐ．１２８〜１３５℃
として生成した。
１．５Ｍ溶液の４５０ｍｌ）を、フェニル酢酸（４０．
８ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中攪拌溶液
に対して０〜５℃で加えた。混合物を室温まで加温し、
１．５時間攪拌し、テトラヒドロフラン３０ｍｌ中の２
−クロロエチルメチルスルフィド（３０ｍｌ）で処理
し、２時間還流し、冷却し、そして蒸発させた。メタノ
ール（２００ｍｌ）中の残留物に対して、メタノール
（２５０ｍｌ）中の濃硫酸（５０ｍｌ）を加え、その混
合物を１．５時間還流し、そして蒸発させた。残留物を
水とクロロホルムとに分配し、有機層を水性１０％炭酸
カリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ且つ蒸
発させて淡褐色油（５５ｇ）を生じた。この一部分（３
３ｇ）を蒸留して、標題化合物（２４．５ｇ、６１％）
を透明な液体、５ｍｍＨｇでｂ．ｐ．１２８〜１３５℃
として生成した。
【００８７】 1Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）δ＝２．０（ｍ，４Ｈ）、２．２〜２．５
（ｍ，３Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｍ，１
Ｈ）、７．１〜７．４（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
Ｃｌ3 ）δ＝２．０（ｍ，４Ｈ）、２．２〜２．５
（ｍ，３Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｍ，１
Ｈ）、７．１〜７．４（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
【００８８】製法１２〜１５ 一般式
【化３２】 を有する下記の表６の製法は、製法７に記載したのと同
様の方法により、フェニル酢酸由来のジアニオンを、適
当に置換されたクロロエチルスルフィド（Ｒ−Ｃｌ）で
アルキル化することによって得られた。個々の実験変動
を表中に示す。
様の方法により、フェニル酢酸由来のジアニオンを、適
当に置換されたクロロエチルスルフィド（Ｒ−Ｃｌ）で
アルキル化することによって得られた。個々の実験変動
を表中に示す。
【００８９】
【表６】
【００９０】製法１６ （ＲＳ）−４−（エチルチオ）−２−フェニルブタン酸
【化３３】 ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の（ＲＳ）−４−ブ
ロモ−２−フェニルブタン酸（ファーマコ（Ｆａｒｍａ
ｃｏ）（パビア） Ｅｄ．Ｓｃｉ．３５５ ２１（５）
１９６６に記載のように製造された）（２．４３ｇ）
を、水素化ナトリウム（０．３３ｇ、油中８０％分散液
として）およびエタンチオールナトリウム塩（１．２６
ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中攪拌懸濁液
に対して０℃で加えた。混合物を室温まで加温し、２時
間攪拌し、そして蒸発させた。残留物を水と酢酸エチル
とに分配し、水性層を濃塩酸で酸性にし、そして酢酸エ
チルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
且つ蒸発させて、標題化合物（２ｇ、８９％）を油とし
て生成した。
ロモ−２−フェニルブタン酸（ファーマコ（Ｆａｒｍａ
ｃｏ）（パビア） Ｅｄ．Ｓｃｉ．３５５ ２１（５）
１９６６に記載のように製造された）（２．４３ｇ）
を、水素化ナトリウム（０．３３ｇ、油中８０％分散液
として）およびエタンチオールナトリウム塩（１．２６
ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中攪拌懸濁液
に対して０℃で加えた。混合物を室温まで加温し、２時
間攪拌し、そして蒸発させた。残留物を水と酢酸エチル
とに分配し、水性層を濃塩酸で酸性にし、そして酢酸エ
チルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
且つ蒸発させて、標題化合物（２ｇ、８９％）を油とし
て生成した。
【００９１】分析％ ：− 実測値： Ｃ，６４．０７； Ｈ，７．０８ Ｃ12Ｈ16Ｏ2 Ｓ計算値：Ｃ，６４．２５； Ｈ，７．１９。
【００９２】製法１７ （ＲＳ）−４−（イソプロピルチオ）−２−フェニルブ
タン酸
タン酸
【化３４】 標題化合物を油として、製法１６に記載したのと同様の
方法により、イソプロピルチオールナトリウム塩（水素
化ナトリウムおよびイソプロピルチオールから現場で生
成された）をエタンチオールナトリウム塩の代わりに用
いて製造した。
方法により、イソプロピルチオールナトリウム塩（水素
化ナトリウムおよびイソプロピルチオールから現場で生
成された）をエタンチオールナトリウム塩の代わりに用
いて製造した。
【００９３】1 Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）δ＝１．２５（ｍ，６Ｈ）、２．１（ｍ，１
Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ，３Ｈ）、２．７〜３．０
（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｔ，１Ｈ）、７．２〜７．５
（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
Ｃｌ3 ）δ＝１．２５（ｍ，６Ｈ）、２．１（ｍ，１
Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ，３Ｈ）、２．７〜３．０
（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｔ，１Ｈ）、７．２〜７．５
（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
【００９４】製法１８ （ＲＳ）−５−（メチルチオ）−２−フェニルペンタン
酸
酸
【化３５】 標題化合物を油として、製法１６に記載したのと同様の
方法により、（ＲＳ）−５−ブロモ−２−フェニルペン
タン酸（Ａｒｋｉｏ．，Ｆｏｒ．，Ｋｅｍｉ．，４３
１，１９５７に記載のように製造された）を（ＲＳ）−
４−ブロモ−２−フェニルブタン酸の代わりに用いて製
造した。
方法により、（ＲＳ）−５−ブロモ−２−フェニルペン
タン酸（Ａｒｋｉｏ．，Ｆｏｒ．，Ｋｅｍｉ．，４３
１，１９５７に記載のように製造された）を（ＲＳ）−
４−ブロモ−２−フェニルブタン酸の代わりに用いて製
造した。
【００９５】1 Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）δ＝１．５（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，１
Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．
４（ｔ，２Ｈ）、３．５（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，
５Ｈ）ｐｐｍ。
Ｃｌ3 ）δ＝１．５（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，１
Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．
４（ｔ，２Ｈ）、３．５（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，
５Ｈ）ｐｐｍ。
【００９６】製法１９ （ＲＳ）−６−メチルチオ−２−フェニルヘキサン酸
【化３６】 標題化合物を黄色油として、製法１６に記載したのと同
様の方法により、（ＲＳ）−６−ブロモ−２−フェニル
ヘキサン酸を（ＲＳ）−４−ブロモ−２−フェニルブタ
ン酸（英国特許第１，３０９，３７５号明細書に記載の
ように製造された）の代わりに用いて製造した。
様の方法により、（ＲＳ）−６−ブロモ−２−フェニル
ヘキサン酸を（ＲＳ）−４−ブロモ−２−フェニルブタ
ン酸（英国特許第１，３０９，３７５号明細書に記載の
ように製造された）の代わりに用いて製造した。
【００９７】1 Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）δ＝１．３（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２
Ｈ）、１．８（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｍ，４Ｈ）、２．
４５（ｔ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、７．１〜
７．５（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
Ｃｌ3 ）δ＝１．３（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２
Ｈ）、１．８（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｍ，４Ｈ）、２．
４５（ｔ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、７．１〜
７．５（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
フロントページの続き (72)発明者 ストビー，アラン イギリス国ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・ リサーチ（番地なし) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/435 C07D 453/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｘは、 （ａ）ハロ、ＣＦ3 、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4
アルコキシおよびヒドロキシからそれぞれ独立して選択
される１個または２個の置換基で場合により置換された
フェニル基かまたは（ｂ）チエニル基であり；そしてＹ
は、（ａ）式（Ｙａ） 【化２】 （式中、ＡおよびＢは独立して０，１または２である）
を有する基かまたは（ｂ）式（Ｙｂ） 【化３】 （式中、ＤおよびＥは独立して０または１であり、Ｆは
０、１、２または３であり、そしてＤ＋Ｅ＋Ｆ＝１、２
または３である）を有する基であり；Ｚは０、１または
２であり、 Ｒ1 およびＲ2 は独立してＨ若しくはＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ルであるか、またはＲ1 およびＲ2 が互いに結合して、
それらが結合している炭素原子と一緒に３員若しくは６
員飽和若しくは不飽和炭素環式環を形成し、そしてＲ3
はＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキル基
または、ハロ、ＣＦ3 、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ
4 アルコキシおよびヒドロキシからそれぞれ独立して選
択される最大３個までの置換基で場合により置換された
フェニル基若しくはベンジル基である〕を有する化合物
またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しう
る希釈剤または担体と一緒に含む慢性閉塞性気道疾患ま
たは喘息の治療用の薬剤組成物。 - 【請求項２】 Ｘが非置換フェニル基である請求項１に
記載の組成物。 - 【請求項３】 Ｙが式（Ｙａ）を有し且つＲ1 およびＲ
2 が両方ともＨである請求項１または２に記載の組成
物。 - 【請求項４】 Ｙが式（Ｙａ）を有し、Ａが１であり、
Ｂが０であり、そしてＲ1 およびＲ2 が独立してＨ、メ
チルまたはエチルである請求項１または２に記載の組成
物。 - 【請求項５】 Ｒ3 がメチルである請求項１〜４のいず
れか１項に記載の組成物。 - 【請求項６】 化合物が式（Ｉａ） 【化４】 を有する３′位にＲ立体化学および２位にＳ立体化学を
有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項７】 式（Ｉ）中、Ｚが１であり且つＹの硫黄
原子のところにＲ立体化学を有し、硫黄原子を含む残基
が式 【化５】 を有する化合物を含む請求項１〜６のいずれか１項に記
載の組成物。 - 【請求項８】 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（２Ｓ，Ｒ
s ）−２−ヒドロキシメチル−４−（メチルスルフィニ
ル）−２−フェニルブタノエートを含む請求項１に記載
の組成物。
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| JPH09315970A JPH09315970A (ja) | 1997-12-09 |
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