PL170627B1

PL170627B1 - Method of obtaining novel 30quinuclidinyl esters

Info

Publication number: PL170627B1
Application number: PL92302771A
Authority: PL
Inventors: Peter E Cross; Alan Stobie
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-09-14
Filing date: 1992-09-03
Publication date: 1997-01-31
Also published as: NO305397B1; TW251285B; GB9119705D0; DE69225897D1; FI114707B; IL103078A0; HU9400729D0; WO1993006098A1; EP0603229B1; HUT66772A; ES2116343T3; PT100863B; US5543419A; JP2672030B2; HU220594B1; SG50414A1; JPH06510991A; JP2955533B2; CN1070911A; FI941170A0

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych estrów 3-chinuklidynylu o wzorze (I) lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, w którym X oznacza albo (a) grupe fenylowa ewentu- alnie podstawiona 1 lub 2 podstawnikami, z których kazdy wybrany jest niezaleznie z chlorowca, CF3, C1-C4 alkilu, C1-C4 alkoksylu i hydroksylu, albo (b) grupe tienylowa, a Y oznacza albo (a) grupe o wzorze (Ya) wzór2 w którym A i B sa niezaleznie 0,1 lub 2, albo (b) grupe o wzorze (Yb) wzór3 w którym R i E sa niezaleznie 0 lub 1,F jest 0, 1,2 l ub 3aD + E + F = 1,2 lub 3, Z jest 0,1 lub2, R1 i R2 oznaczaja niezaleznie wodór lub C1-C4 alkil, albo R1 i R2 sa polaczone, tworzac razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, 3- do 6-czlonowy, nasycony lub nienasycony pierscien karbocykliczny, a R3 oznacza grupe C1-C4 alkilowa, grupe C3-C6 cykloalkilowa lub fenylowa lub grupe benzylowa ewentualnie podstawiona do 3 podstaw- nikami, z których kazdy jest wybrany niezaleznie z chlorowca, CF3, C1-C4 alkilu, C1-C4 alkoksylu i hydroksylu, znamienny tym, ze (a) zwiazek o wzorze (II)................ PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych estrów 3-chmękłidunyłę, zwłaszcza pewnych 3-hydroksymetylo-2-fenylo lub tienylo alkanonianów 3-chinęklidynylę, które so płucosełektywnymi, anSymłlskarynowulbi środkami rozszerzającymi oskrzela. Tak więc związki te są szczególnie użyteczne w leczeniu przewlekłej choroby zamykającej drogi oddechowe (COAD) i astmy.

170 627

COAD jest określeniem obejmującym stany, które przejawiają, w różniących się zakresach, kilka głównych, rozwijających się stopniowo cech kliniczno patologicznych, a mianowicie zapalny obrzęk ścian dróg oddechowych, przerost gruczołów podśluzówrozrost nabłonkowych komórek wydzielmczych prowadzący do nadmiernego kowycu wydzielania lepkiego śluzu, który nie może być skutecznie usunięty, stopniowego narastania nieodwracalnego skurczu oskrzeli i osłabienia funkcji płuca z upośledzeniem oddychania, narastania stanu chorobowego i w końcu śmierć.

Tak więc COAD, a także astma, są chorobami zredukowanej funkcji płuca, w których antymuskarynowe środki rozszerzające oskrzela są znane jako poprawiające siłę działania dróg oddechowych. Jednak istniejące środki są nieselektywne dla miejsc muskarynowych, mięśnia gładkiego w płucu a to obniża ich skuteczność jako środków rozszerzających oskrzela i prowadzi do niepożądanych skutków ubocznych. Podtypy receptora muskarynowego, jak obecnie wiadomo, istnieją w drogach oddechowych (patrz. P.J. Marnes, P. Minette i J. Maclagan, TIPS, 1988, 9, 412); receptory Ml są obecne na nerwach współczulnych i zwojach parawspółczulnych; receptory M2 na płucnych nerwach cholinergicznych (pre-łączące receptory inhibitorowe) a receptory M3 są usytuowane na mięśniu gładkim (post-łączące receptory). Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają ogólne działanie znoszenia skurczu oskrzeli w dawkach, które nie mają znaczącego wpływu na inne tkanki, takie jak mózg, serce, przewód żołądkowo-jelitowy, oczy i gruczoły ślinowe. Ponadto, wykazują one ogólnie selektywność wobec płucnych post-łączących receptorów M3 w przeciwieństwie do płucnych pre-łączących receptorów M2 i sercowych receptorów M2. Działanie lecznicze w pewnych innych miejscach mięśnia gładkiego można sobie wyobrazić. Na przykład związki są również prawdopodobnie użyteczne w leczeniu nietrzymania moczu.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wywarzania nowych estrów 3-chinuklidynylu o wzorze (I)

(I) lub ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli, w którym X oznacza albo (a) grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy wybrany jest niezależnie z chlorowca, CF3, C1-C4 alkoksylu i hydroksylu, albo (b) grupę tienylową, a Y oznacza albo (a) grupę o wzorze (Ya) (O)_z

I

- (CH₂)_a-CRiR₂- (CH₂)_b-S-R₃ (Ya)

170 627 w którym A i B są niezależnie 0, 1 lub 2, albo (b) grupę o wzorze (Yb) (O) z

- (CH) - (CH₂) _d-CRiR₂- (CH₂) _e-CH-S-R₃ (Yb) (CH₂)_f w którymRiEsą niezależnie 0 lub 1,FjestO, 1,21ub3aD + mE + F = 12 lub 3, Z jest 0,1 lub 2, Ri i R2 oznaczają niezależnie wodór lub C1-C4 alkil, albo Ri i R2 są połączone, tworząc razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, 3- do 6-członowy, nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny, a R3 oznacza grupę C1-C4 alkilową, grupę C3-C6 cykloalkilową lub fenylową lub grupę benzylową ewentualnie podstawioną do 3 podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie z chlorowca, CF3, C1-C4 alkilu, C1-C4 alkoksylu i hydroksylu, polegający na tym, że (a) związek o wzorze i(I) * s ' Ł O J v J i \ / «. \ /

! C=0 | (II) o

© w którym X i Y są jak określone wyżej, traktuje się mocną zasadą i pozwala się otrzymanemu karboanionowi reagować z formaldehydem, przy czym otrzymuje się związek o wzorze (I), w którym Z jest 0, ewentualnie (b) utlenia się otrzymany związek i otrzymuje się związek o wzorze (I), w którym Z jest 1 lub 2, i (c) ewentualnie otrzymany związek przeprowadza się sól.

Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod. Grupy C3 i C4 alkilowe i alkoksylowe mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony.

X oznacza korzystnie niepodstawioną grupę fenylową. Jeżeli Y oznacza grupę o wzorze (Ya), to Ri i R2 oznaczają korzystnie wodór lub jeżeli A =1 i B =0, Ri i R2 oznaczają niezależnie, korzystnie wodór, metyl lub etyl. R3 oznacza korzystnie grupę metylową.

Związki o wzorze (I) mają dwa centra asymetryczne w pozycjach określonych jako 2 i 3' w powyższym wzorze (I). Jeżeli R1 i R2 są różne, to związki mają trzecie centrum asymetryczne na atomie węgla, do którego R1 i R2 są przyłączone, a jeżeli Z = 1, to na atomie siarki znajduje się czwarte centrum asymetryczne. Wszystkie diastereoizomery, czy rozdzielone czy nie, są wytwarzane sposobem według wynalazku. Korzystnymi związkami są jednak estry 3R-chinuklidynylowe. Również korzystna stereochemią w pozycji

2- jest S, jeżeli ugrupowanie węglowodorowe Y sąsiadujące z pozycją 2 ma co najmniej dwa atomy węgla. Tak więc korzystne związki są estrami (2S,3'R)-3-chinukiidynylowymi i mogą być przedstawione jak przedstawiono wzorem (LA).

170 627

Jeżeli Z = 1, to korzystna stereochemią na atomie siarki jest R, ugrupowanie zawierające atom siarki będzie więc reprezentowane wzorem A.

Szczególnie korzystnym indywidualnym związkiem wytwarzanym sposobem według wynalazku jest (2S,Rs)-2-hydroksymetylo-4-(metylosulfinylo)-2-fenylobutanonian (R)-3-chinuklidynylu.

Związki o wzorze (I), w którym Z jest 0 można wytwarzać przez reakcję estru o wzorze (Π) z mocną zasadą, taką jak diizopropyloamidek litu lub potasu, III-rz.-butanolan potasu lub wodorek sodu, z wytworzeniem karbanionu, następnie przez reakcję karbanionu z formaldehydem. Formaldehyd ten jest zwykle dostarczany albo jako gazowy formaldehyd, albo jako paraformaldehyd (który rozkłada się do formaldehydu w roztworze).

²I c=o o

Korzystne techniki są jak następuje.

W jednej technice, ester o wzorze (II) poddawany jest reakcji przez kilka godzin z diizopropyloamidkiem litu w tetrahydrofuranie w około -78°C. Mieszaninie reakcyjnej pozwala się następnie powoli ogrzać do temperatury pokojowej, w którym to czasie gazowy formaldehyd wytwarzany, np. przez ogrzewanie paraformaldehydu, przepuszcza się okresowo przez roztwór.

170 627

W innej technice, wodorek sodu, ester o wzorze (II) i paraformaldehyd reagują razem w dimetyloformamidzie w temperaturze zbliżonej do pokojowej.

Związki (I) mające stereochemię R w pozycji 3' są korzystne, a najlepiej otrzymuje się je wychodząc z estru (II) mającego stereochemię R w pozycji 3' we wzorze (II). Podobnie, estry 3S chinuklidynylowe mogą być wywarzane z estrów (II) mających stereochemię S w pozycji 3'.

Zwykle jest najdogodniejsze wychudzenie z postaci 2RS estrów o wzorze (II), nawet jeżeli potrzebne są produkty końcowe 2R lub 2S a nie 2RS. Będzie to powodowało otrzymanie mieszaniny diastereoizomerów związków o wzorze (I) i, w razie potrzeby, mogą one być rozdzielone na postaci 2R i 2S znanymi technikami, takimi jak chromatografia. Jak podano wyżej, na ogół postaci (2S,3'R) związku o wzorze (I) są korzystne, jeżeli ugrupowanie węglowodorowe z Y ma co najmniej dwa atomy węgla.

Związki o wzorze (I), w którym Z =1 lub 2 można wytwarzać przez utlenianie odpowiednich związków, w których Z = 0. Odpowiednim czynnikiem utleniającym jest kwas pertrifluorooctowy. Jedną metodą jest dodanie roztworu kwasu pertrifluorooctowego w kwasie trifluorooctowym do związku rozpuszczonego w kwasie trifluorooctowym, w niskiej temperaturze, takiej jak -10°C, pozwolenie na ogrzanie się mieszaniny do temperatury otoczenia i odparowanie roztworu, gdy reakcja jest zakończona. Pożądany związek można otrzymać przez ekstrakcję rozpuszczalnikową pozostałości. Jeżeli chce się otrzymać związek sulfonylowy (Z = 2), to można użyć nadmiaru kwasu pertrifluorooctowego, jeżeli ma być otrzymany związek sulfinylowy (Z - 1), to należy użyć stechiometrycznej ilości kwasu pertrifluorooctowego i temperaturę utrzymywać na niskim poziomie. Otrzymuje się zwykle mieszaninę stereoizomerów Rs i Ss związków sulfinylowych i można ją rozdzielić znanymi metodami, takimi jak chromatografia.

Związki wyjściowe o wzorze (II) można otrzymać znanymi technikami, takimi jak przedstawiona na schemacie 1.

CH

J 3-Chinuklidynol (postać R lub S)

C=0 -—->

j Mocna zasada (np. NaH) °^^C1^-C2

Związki o wzorze (II) (III)

Schemat 1

Reakcję prowadzi się zwykle przez ogrzewanie reagentów w organicznym rozpuszczalniku, takim jak toluen w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Związek o wzorze (III) najdogodniej używa się w postaci RS, a korzystnie jako ester metylowy.

Alternatywnie, kwas o wzorze (IIIA):

X Y

CH

IIIA)

C=O

OH

170 627 może być przekształcony w odpowiedni halogenek acylu, na przykład przez reakcję z chlorkiem oksalilu w chloroformie, a następnie pozwala się na reakcję halogenku z 3-chinuklidynolem w celu otrzymania związku o wzorze (II).

Na ogół związki o wzorze (III) można wytwarzać przez reakcję kwasu o wzorze X-CH2-CO2H ze związkiem o wzorze Y-Hal, w którym Hal oznacza chlor, brom lub jod, w obecności mocnej zasady, takiej jak diizopropyloamidek litu w bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, następne zakwaszenie, co daje związek o wzorze X-CH(COJH)-Y. Związek ten można następnie przekształcić w odpowiedni ester o wzorze (III) znanymi sposobami, na przykład przez reakcję z metanolem lub etanolem w obecności kwasu siarkowego.

W innej metodzie wytwarzania związków o wzorze (III) tiol o wzorze R3-SH reaguje z kwasem o wzorze (IV):

X Y' _ Hal \ z c (IV) c=o

HO w którym Y' jest węglowodorowym ugrupowaniem grupy Y we wzorze (I) a Hal oznacza chlor, brom lub jod, zwykle w obecności mocnej zasady, takiej jak wodorek sodu, po czym następuje estryfikacja.

Jeżeli Y oznacza grupę -CH2-S-R3, to związek o wzorze (II) można również otrzymać przez reakcję związku o wzorze R3-S-H ze związkiem o wzorze (V) w obecności mocnej zasady:

Związek o wzorze (II) można następnie traktować formaldehydem i zasadą, otrzymując związek o wzorze (I).

Selektywność tych związków jako antagonistów receptora muskarynowego można mierzyć jak następuje.

Zabijano świnki morskie płci męskiej i usuwano jelito kręte, tchawicę, pęcherz i prawy przedsionek i zawieszano w roztworze Krebsa pod spoczynkowym natężeniem 1g w 30°C napowietrzanym 95% O2 i 5% CO2. Rejestrowano skurcze jelita krętego, pęcherza i tchawicy stosując izotoniczny (jelito kręte) lub izometryczny przetwornik (pęcherz i tchawica). Częstotliwość skurczu samorzutnego uderzenia podwójnego przedsionka pochodzi od izometrycznie rejestrowanych skurczów.

170 627

Krzywe reakcji na dawkę karbaminocholiny określano stosując czas kontaktowania 1-5 minut dla każdej dawki agonisty do czasu osiągnięcia reakcji maksymalnej. Łaźnię organu odciągano i napełniano ponownie roztworem rebsa zawierającym najniższą dawkę badanego związku. p ozwolono na zrównoważenie badanego związku z tkanką przez 20 minut a krzywą agonistycznej reakcji na dawkę powtarzano do czasu otrzymania maksymalnej reakcji. Łaźnię organu odciągano i napełniano ponownie roztworem Krebsa zawierającym drugie stężenie badanego związku i powtarzanego powyższe postępowanie. Zwykle na każdej tkance oceniano trzy stężenia badanego związku.

Ujemny logarytm stężenia molowego (pA2) badanego związku, które powoduje podwojenie stężenia agonistycznego, dające reakcję oryginalną określano analizą Schilda [Arunlakshana i Schilda (1959), Brit, J. Pharmacol., 14, 48 - 58]. Stosując powyższe techniki farmakoligiczne określa się selektywność tkankową dla antagonistów receptora muskarynowego.

Aktywność przeciw wywołanemu agonistą lub wywołanemu nerwem skurczowi oskrzeli lub kurczliwości jelita lub pęcherza w porównaniu ze zmianami rytmu serca określano u uśpionego psa, kota lub świnki morskiej. Aktywność doustną oceniano na przytomnym psie, oceniając działanie związku na funkcję płuca, rytm serca, średnicę źrenicy i ruchliwość jelita.

Powinowactwo związku wobec innych miejsc cholinergiczynych jest oceniane u myszy po podaniu albo dożylnym albo dootrzewnowym. Tak więc określa się dawkę, która powoduje podwojenie rozmiaru źrenicy, jak również dawkę inhibitującą reakcje ślinienia się i drżenia na podanie dożylne oksotemoryny o 50%.

Selektywność związków wobec płucnych post-łączących jak przeciw pre-łączącym receptorom muskarynowym u uśpionych świnek morskich i kotów można ocenić następującymi technikami. Acetylocholina uwolniona przez stymulację nerwową aktywizuje post-łączące receptory muskarynowe, powodując skurcz mięśnia gładkiego dróg oddechowych i w dodatku aktywizuje pre-łączące autoreceptory, które inhibitują dalsze uwalnianie przenośnika. Badania na zwierzętach wykazują, że te płucne pre-łączące autoreceptory muskarynowe są podtypu M2 (Barnes i in., 1989). Nieselektywne czynniki w rodzaju bromku ipratropium będą inhibitować oba miejsca, powodując, w przypadku reakcji za pośrednictwem nerwów, wzrost uwalniania przenośnika, który może usunąć blokadę receptora post-łączącego. Publikowana literatura wykazuje, że bromek ipratropium może rzeczywiście wzmagać wywołane przez nerw błędny zwężenie oskrzeli u uśpionych świnek morskich [Fryer i Maclagan, Eur. Jou. Pharmacol., 139, 187 - 191 (1987)]. Tak więc działania badanych związków na pre-łączące i post-łączące miejsca muskarynowe mogą być określane in vivo przez porównanie wpływu na reakcje za pośrednictwem nerwu z wpływem na reakcje na podawaną zewnętrznie acetylocholinę.

Na przykład związek z przykładu XXIX, jak stwierdzono, antagonizuje zarówno wywołane acetylocholiną i wywołane nerwem błędnym zwężenie oskrzeli u uśpionych świnek morskich w tym samym zakresie dawkowania. Kontrastuje to z bromkiem ipratropium, który jest znacznie mniej skuteczny przeciwko wywołanemu nerwem błędnym niż przeciwko wy^^włimemu acetylocholiną zwężeniu oskrzeli. Ponadto, w dawkach poniżej 1 μg/kg bromku ipratropium, wywołane nerwem błędnym zwężenie oskrzeli jest rzeczywiście wzmacniane, potwierdzając jego działanie pre-łączące.

Podobne wyniki otrzymuje się dla związku z przykładu XXIX u uśpionego kota. Zwierzęta traktowano wstępnie propranolem, gdyż wysokie napięcie współczulne przy uśpieniu chloralozą może przeciwstawiać się wzmocnieniu zwężenia oskrzeli wywołanego nerwem błędnym. Wyniki badania wykazują, że w dodatku do jego wysokiej siły działania, związek z przykładu XXIX, w przeciwieństwie do bromku ipratropium, nie przerywa regulacji ujemnego sprzężenia zwrotnego uwalniania przenośnika zarówno u świnki morskiej jak i u kota. Potwierdza to przejawianą in vitro selektywność tego związku dla M3 w przeciwieństwie do receptorów muskarynowych M2.

170 627

W wyniku tej selektywności wobec post-i w przeciwieństwie do pre-łączących receptorów muskarynowych, związki wytwarzane sposobem według wynalazku powinny być bardziej skutecznymi środkami rozszerzającymi oskrzela w chorobach dróg oddechowych w porównaniu do bromku ipratropium.

Kwasowe sole addycyjne związków o wzorze (I) mogą być wytwarzane w znany sposób przez traktowanie roztworu lub zawiesiny wolnej zasady o wzorze (I) w przybliżeniu jednym równoważnikiem chemicznym dopuszczalnego farmaceutycznie kwasu. Do wyodrębnienia tych soli stosuje się znane techniki zatężania i krystalizacji. Przykładami odpowiednich kwasów są octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, benzoesowy, cynamonowy, fumarowy, siarkowy, fosforowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, sulfamowy, sulfonowy, taki jak metanosulfonowy, benzenosulfonowy i pokrewne kwasy.

Do leczenia różnych, opisanych wyżej stanów związki o wzorze (I) mogą być podawane pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia różnymi znanymi drogami, wliczając podawanie doustne, i w kompozycji aerozolowej lub suchej, proszkowej, do podawania przez inhalacje. Związki mają potencjalną zdolność do ulegania absorpcji przez przewód żolądkowo-jelitowy i dzięki temu podawanie w preparatach ulegających powolnemu uwalnianiu jest również możliwe.

• Na ogół skuteczna terapeutycznie dawka doustna aktywnych związków o wzorze (I) jest prawdopodobnie w zakresie od 0,01 do 1 mg/kg wagi ciała leczonego pacjenta, korzystnie 0,1 do 0,5 mg/kg. W praktyce lekarz określi właściwą dawkę, która będzie najbardziej odpowiednia dla indywidualnego pacjenta i będzie ona zmieniać się z wiekiem, ciężarem ciała i reakcją konkretnego pacjenta. Powyższe dawki są przykładowe dla przeciętnego przypadku, ale mogą istnieć indywidualne okoliczności, w których wybiera się wyższe lub niższe dawki.

Chociaż związki o wzorze (I) mogą być podawane same, to zwykle będą podawane w mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznym wybranym w zależności od zamierzonej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej. Na przykład podawanie doustne może być w postaci tabletek zawierających takie rozczynniki jak skrobia lub laktoza, w kapsułkach albo samego związku albo w mieszaninie z rozczynnikami, w aerozolu lub suchym proszku do inhalacji, albo w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki zapachowe lub barwiące.

Kompozycja farmaceutyczna zawiera związek o wzorze (I) lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól razem z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Wytwarzanie związków według wynalazku zilustrowano w przykładach I - XXIX, a wytwarzanie związków wyjściowych w przykładach XXX - XLVIII.

Przykład I. (R i S)-3-hydroksy-2-(metylotiometylo)-2-fenylopropanonian (R)-3-chinuklidynylu (schemat 2)

schemat 2

170 627

Wodorek sodu (2 mg, jako 80% dyspersja w oleju) dodano do mieszaniny 2-fenyloakrylanu (R)-3-chinuklidynylu (patrz przykład XXX) (1,03 g) i mesanosiol (2 ml, 10% wagowo/objętościowo roztwór w chloroformie) w chloroformie (8 ml). Po 1 godzinie mieszaninę odparowano, a pozostałość w dimetyloformamidzie (2,5 ml) dodano do przygotowanej uprzednio (5 minut) mieszaniny paraformaldehydu (240 mg) i wodorku sodu (1 mg 80% dyspersji w oleju) w dimetyloformamidzie (10 ml). Po 2 godzinach mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, otrzymując pozostałość, którą oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym stosując jako eluent z gradientem eluowania chloroform z metanolem (0 10%) i amoniaku (0 -> 1%). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, otrzymując dwa tytułowe związki, o nieokreślonej stereochem^ na C2, jako białe ciała stałz.

DlasSerzoizomeo 1 (wyższe Ri w tlz) (0,27 g, 40% w stosunku do pojedynczego izomeru), temperatura topnienia 143 - 145°C.

Analiza %:

Znaleziono:	C	H	N 4,25
	64,07,	7,35,
C18H25NO3S wy-	C	H	N 4J9
ma^ga:		7,51,
Dlastereoląomer (niższe Ri w tlz) (0,17 g, 25%	w stosunku
meru), temperatura topnienia 122 -	12°C
Analiza % :
Znaleziono:	CS	H	N 4,25
	64,23,	7,39,
C18H25NO3S wy-	CS	H	N4J8
maga:	64,44,	7,51,

Przykład II. (R i S)-2-hydroksybetylo-4--metylotSo)-2-fenylαbutanonian (R)3-chinuklidynylu (schemat 3)

Schemat 3

Wodorek sodu (3 x 20 mg porcje, jako 80% dyspersja w oleju) dodano w ciągu 1 godziny do mieszaniny (RS)-4-(metyloSlo)-2-fenylobutanonianu (R)-3-chinuklidynylu (22 g) i paraformaldehydu (6,2 g) w dimetyloformamidzie (90 ml) w temperaturze pokojowej. Po dwóch godzinach dodano w 0°C nasycony roztwór wodny chlorku amonu (100 ml) i mieszaninę odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę, warstwę organiczną osuszono nad siarczanem megnezu i odparowano, otrzymując pozostałość, którą oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent z gradientem eluowania chloroformu i metanolu (0 -> 10%) i amoniaku (0 -> 1%).

170 627

Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, otrzymując dwa związki tytułowe, o stereochemii na C2 jak podana, jako białe ciała stałe.

Diastereoizomer 1 stereochemią (R) (4 g, 33% w stosunku do pojedynczego izomeru). temperatura topnienia 109 - 110°C.

Analiza %:

Znaleziono: C 65,60, H 7,92, N 4-,01

C19H27NO3S wymaga: C65,29, Η 7,79, N 4,01

Diastereoizomer 2 stereochemia (S) (4,4 g, 37% w stosunku do pojedynczego izomeru), temperatura topnienia 134 - 135°C.

Analiza %:

Znaleziono:

C19H27NO3S wymaga:

Przykłady III - IX.

C 65,09, H 7,84, N 3,94

C 65,29, H7,79, N4,01.

Następujące związki z tabeli 1 o ogólnym wzorze (VI):

(VI) otrzymano podobnymi metodami do opisanych w przykładzie II przez hydroksymetylowanie odpowiednio podstawionych estrów (R)-3-chinuklidynylu. Pojedyncze odmiany doświadczalne wskazano w tabeli 1. Diastereoizomery 1 i 2 zwykle dotyczą ich względnego usytuowania na tle.

170 627

Tabela 1 wzór (VI)

Dane analityczne	<o in o in - CO CO O 00 03 - < - - a-i n ta - p zza) z z 03 A - - ca < - o CM Ά -P CO <· At A O 03 CO O (0 - - ·- -A oo co 0 Γ- CO O At aa aa <n aa a OJ -A At - - u - - 3 40 CO t—1 00 -A co o 03 <p o -Q - - At - - io cd ca m <£> 1 40 40 -A CO CD Λ a · U U U O U 1 A 0 ·· · 0) η ca cn . 3 g a Cp O CP o ι-t 3 A o 3 CM g OJ CM g -HI >, g O >1 O ·· ·· O i—1 03 A cff> O N ·· a si· q ω -H i .· o w OJ a « O n 0 cw c n +j N -H o 0) o OO 03 · -A CM 'Z, Cl O 3 -A Z 3 4-1 A 03 CP 0) A N N Ot •H · 3 A CN +j -A 0) Cs] Q -P fi (0 X 03 . rA A CC CC O li +1 U) II) o N CM -A -CC CM CJ Ω 4-' < 4M C	CN A C- A - CP Γ- 00 c- 03 - - - - a ci o η n 3 - -P Z Z 03 Z Z 03 A - ·· <C) - - O Ά CO t-3 A CO A TT CM 03 O CN 3 - - - •A CO CO O CO 00 O A s c ίο om 03 -A A » - O - - 3 CO O 40 O -A CP CO 03 CP CO Π - - A ' - 40 40 3 40 40 1 40 40 -A 40 40 Λ a · U U CJ o CJ 1 A O ·· .· 0) σι 3 CM · 3 g lo Cp CJ cp O A IH Sj Q c) CM g 03 A g •Al >1 g CP >, 0 · ·· 5 o s 0) r-~ dP O N ·. A m fi co ·α ι ·· o ω 03 a 3 o no c»>c n 4-1 CM -A o 03 CP OO 03 · -A CM z A CO (3 -A z ca 4-> A 03 CP 03 CM N A •A (3 A CN 4-> -A 03 n Ω A fi 3 03 03 A A ffi < c o ia 4-i ca ca a OM CN -A · fi fi CN U Q 4-> < N CJ
Odmiaye warunków doświadczalnych	0 CM CP 03 03 1 I CM fi 3 —. —. A 3 A A g O 40 03 CM d O 0 CN ·· g 0) 0) C 43 in O 03 O 3 K ·· N -A fi 3 O — O -Ag 3 03 u lo o g cfl 44 < ·· 03 (0 CJ Cl £ -A o O Ct Cl 0) 44 fi A rn 03 03 5 CM rA m — +3 -A A Z (0 K 03 S O d CM CM ·· O (0 3 40 O -A 03 -A N ·· Q3> 0) CM -A g 33 O TA -A 0) MA — LO O fi 3 3 W >1 CM 34 3 a A Z Ό O OJ- (0 33 CM CP CM *CM C OlOOO-P D S -A 05 33 05 4-> W « — c	0 CM Cp 03 03 1 1 cm c <3 — a ca A A g O LO 03 CM d O O CM .. g 03 03 A 4-3 LO O 03 0 ć H ·· CM -A fi 3 C3 — O -Ag ca 03 o m o τ Ś CO 44 < ·· 0) 3 U A & -A O O AA 03 34 fi -P 40 03 03 £ CM A H — 4-1 -A a z «) aa ca s o d CN CM ·· O ta ca 40 0 -A 03 -A CM ·* OJ- 03 CM -A S Ό o •A -A 03 Μ-t — — LO o c 3 <a aa >i cn 44 cc d A Z 3)0 033 3) CM CP CM 'CM fi 0) 0 O O -P ca <: -A 05 -o o5 a w — c
&	SMe \|^C4 Me (patrz przykład XXXIZ dlz zwią- zke wyjściowego) 1	SMe 1 ⁴ Et (patrz przykład XXXIV dlz związku wyjściowego)
Numer przy- kładu	III	IV

170 627

3,26 3,40

CM m

3,40

85

ID CO

0 CO

LQ CO K

stałe j

5*· -

*z

K.

CO

Φ *· ·* rM m o <3 r—f r—I 4J «* W

m r—1

0 r—1

stałe

?s 0 0

O

Φ rM id -U W

2 ·. Γ- CTł

0

h

*.

Γ*

r*»

*.

«w

ή

ciały

o HK Hrt \ i HM HM ΓΤ1 fd •k K Ή ko o Γ' o - - Φ O O rM ω > <d •H O O Λ

2

ciały

co

CO

0 «Μ rd Ή o

r-

co

2

r- Γ

-*?¹ 0

«Η

•w

«w

Ή

biały

co σ

00 0

Φ rM td •H

CM CM

co 0

σι kO

70

LT) <0

kO <0

LD kO

kO vo

o

u

0

u

OJ

1

I

lityczn

Diastereoizomey 1 t.t:. 105 - 106°C

Znaleziono: C24H29NO3S wymaga: Diastereoizomry 2 t.ty 135 - 139°C.

wymaga:

omey 1 115°C.

id tn td e >1 £

Diastereoizomry 2 r\

u 5 t—ł τ—ł

id &Ϊ id e >1 s

id

··

Diastereoiz

··

c

··

Znaleziono

ω

1

Znaleziono

ω

1

··

Znaleziono

ω

td φ

Analizy %

Analiay %

tn 0 2

rH ł-H

c*> id N •H rH id β

m O 2

0 rM

ΑιζΙιζ: %

n O 2

c: rd

29

σ CM

σ» CM

Q

ffi CM O

+j +J

W 0 CM U

+J +j

O CM U

Odmiany warunków doświadczalnych

Dimetyloformamiy odparowany z mieszańcy reak-

cyjney bey przerywania

reakcji. Rozpuszczalniy chromatografiiy CHC^y MeOH

b (Π m K 2 •M <#> LD I“ł T 0

dP LT) rH T 0

Mieszaniny reakcyjną

podzielooy pomiędzy

wodę/EtOAc

K

ry przykład dly związku

wyjściowego)

> ω

y przykład

dly związku

wyjściowego)

(pat xxxy

(patr

xxxvy

Numer przy- kładu

>

VI

170 627

Dane analityczne	Diastereoizomre 1 - białe ciałe stałe, t.t. 137 - 138°C Analize %: Znaleziono: C 66,57e H 8,2^ N 3,63 C₂i^H3iNO₃S wyma_aa: e 66,80_e H 8,28_e N 3,71. Diastereoizomre 2 - białe ciaOe stałe, t.t. 15e - 154°C Analiae %: Znalezionoe C 66,58e H 7,81e N 3,66 C21^H31^N°3^S wymaza: e 6e ,8e , H 8,28 _e N 3,71.	ot m U σι in • OT co · 00 00 4-> - - +J - - σ'ι σ) σΊ n'j Φ 2 2 Φ 2 2 ?rl -Μ (U - - φ - - 4- i rH -3· +j P- M· ji o o σι σ o O co co 0 r-- oo rM M Φ 2 2 Φ 2 2 •Η Ή o «· - o - - OT 00 σ CD Φ Μ O Φ OT O M - «· M - ·- CO OT OT Φ ID OT M OT OT -ri OT OT 2 2 U U u u 1 1 M li CM Φ σ σ 5- l Φ S-l co φ ε φ ε ε >1 ε >1 Ο · 5 0 5 ν υ ·· ν ϋ ·· •η ο ·< ο ω -η ο ·· ο ω 0 Ο dP G OT O OT dP ΰ OT φ r—t Ο Ο Φ CN Ο Ο !q Μ Φ -Η 2 Μ Μ Φ Μ 2 φ ΝΝΟΛφ Ν Ν σι +! 1 ·γ4 φ OT 4-> 1 ·Η Φ CN 05 ι-1 ι—1 2 05 γ—I γ—1 2 Φ σ\ φ Φ ο κ) ιη ni d ο -Η ο C G CN Μ CM G G CN Q Η < Ν u Q ι-ι < ISO Ο
i Odmiayy warunków doświadczalnych	Mieszanine reakcyjną podzielooe pomiędzy wodę/EtOAc	Mieszankę reakcyjną podzielooe pomiędzy ' wodę/EtOAc
a	\| ^._,s— (patre przykład XXXV:i:7 dle związku wyjściowego)	SMe (patre przykład XXXVIlI7 dle związku wyjściowego)
Numer przy- kładu	1 1 ' ΙΙΔ	viii i

170 627

						LO	r-H Γ-		os kD	r-H U-
							CO		m	f*S
			stałe,			S	Z *· ω - cM CO fC <N +j - w		3	3
					co o		os o	co <N
					·.
						co	00		co	CO
			ciaOe			cc	o S «Μ fO - -H O 0 00		CC	cc
					*»		·»
					os		m	O CO
			białe				- (U CO rM co <ti -Η U 43			«.
					kO kO		kD ko	kD kD
					u		CJ	u
Dane analityczne			1				l
		r-ł	o			m n u tn 0 ιΰ Ci oo g aj r-i >i g i-ł 5 O N 1 ca ή m o r~ O a> μ Z Cl i-l i—i Q) n +j ® w •-I <0 +J CM -H CJ Q +J			n3 Os
		Diastereoizomee	0 o 1—ł t—1					nj £ Σ>ί s
		1 os O r-M	Analizę %:	Znalez iono	Analiae %:	Znaleziono	ω m O Z r-H ΓΟ 3 r—1 <N O
		+j +j
Odmiayę warunków	doświadczalnych		Mieszaninę reakcy-	jnę podzielooe po-	o O +J w oz rrt Ó S C>1 N Ό OZ -H ε
			(U s / ω \ <;				z przykład dle związku	wyjściowego)
			<				(patr xxxie
I Numer	p^rzy^-	kładu	XI

170 627

Przykład X. (R i S)-2-hydroksymetylo-4-metyło-4-(metylotio)

Schemat 4

Diizopropyloamidel litu (5,7 ml 1,5 M roztworu w cykloheksanie) dodano do roztworu (RS)-4-metylo-4-(metylotio)-2-fenyłopentanonianu (R)-3-chinuk^lidynylu (patrz przykład XXXIII) (2,7 g) w tetrahydrofuranie (50 ml) w -78°C. Po 2 godzinach mieszaninie reakcyjnej pozwolono powoli osiągnąć temperaturę pokojową, w którym to czasie gazowy formaldehyd [wytwarzany przez ogrzewanie paraformaldehydu (1,5 g) w strumieniu azotu] dodawano z przerwami. Następnie dodano nasycony chlorek amonu i produkt ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując pozostałość, którą oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując octan etylu: eter : dietyloamina : metanol (50 : 50 : 5 : 5) jako eluent. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, otrzymując dwa tytułowe związki, o nieokreślonej stereochemii C2, jako białe ciała stałe.

Diastereoizomer 1 (wyższe Rf w tle) (0,35 g, 24% w stosunku do pojedynczego izomeru), temperatura topnienia 179 - ł80°C.
Analiza % Znaleziono:	C 55,55,	H 8,37	N 3.49
C21H31NO3S wymaga:	C 55,80,	H8,28,	N 3,71
Diastereoizomer 2 (niższe Rf w tle) (0,31 g, 21% w stosunku do pojedynczego izomeru), temperatura topnienia 135 - 1376C. Analiza %.
Znaleziono:	C 55,48,	H 8,32	N 3,45
C21H31NO3S wymaga:	C 55,80,	H 8,28,	N 3,71

Przykład XI. (R lub S)-3-hydroksy-2-(metylosulfonylometylo)

-2-fenylopropanonian (R)-3-chinuklidynylu (schemat 5)

Schemat 5

170 627

Kwas perSrifluoroocSowy (0,36 ml 3M roztwotu w kwasie trifluoroocSowym) dodano do soli chlorowodorowej (R lub S)-3-hudroksy-2-(ϊbetyloZtometylo)-2-fenylopropanonianu (R)-2-chinuklinuZulu, diastereoizomeru 2 (patrz przykład I) (0,2 g) w 5°C. Całość mieszano przez 1/4 godziny, ogrzano do 30°C. mieszano 1 godzinę i odparowano, otrzymując pozostałość która została podzielona pomiędzy wodny 10% węglan potasu i octan etylu. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, odparowano a pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent z gradientem eluowania chloroform i metanol (0 -» -0%) i wodny amoniak (0 -» 1%). Połączono odpowiednie frakcje i odparowano otrzymując tytułowy związek, pojedynczy diastereoląpmer o nieokreślonej stereochemii na C2, jako białe ciało stałe, (90 mg 43%), temperatura topnienia 136 - 137°C.

Analiza %:

Znaleziono: C58,84, H 6,86, N S,81

C18H25NO5S wymaga: C 58,66, H 6,62, N 3,65

Przykład XII.(S)-2-hydroksymetulo-4-(meSylosulfonulo)

-2-i^^nyl^l^l^i^itanonian (R)-3-chinukłldunulu (schemat 6)

Kwas pertrifluorooctowy (0,36 ml 3M roztworu w kwasie SrifłuoroocSowym) dodano do (S)-2-hydroksymetylo-4-(metylotio)-2-fenyłobutanonianu (R)-3-chmuklidynyiu (patrz przykład II) (0,189 g) w kwasie srifluorooctowum (2 ml) w -10°C. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 1 godzinę i odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy wodny 10% węglan potasu i chloroform, warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość Occyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent z gradientem eluowania chloroformu i metanolu (0 -* 10%) i wodnego amoniaku (0 -> 1%). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe, (0,155 g, 74%), temperatura topnienia 154 - 155°C.

	170 627			19
Analiza %: Znaleziono:	C 59,65,	H7,19,	N3,58
C19H27NO5S wymaga:	C 59,82,	H7,14,	N 3,,57

Przykłady XIII - XX. Następujące związki z tabeli 2 o ogólnym wzorze (VII)

O ₀ (VII)

W //

- S — Y

* pojedynczy izomer o nieokreślonej stereochemii otrzymano podobnymi metodami do tych opisanych w przykładzie XII przez utlenienie odpowiedniego siarczku. Wyjściowe siarczki o nieokreślonej stereochemii na C2 były zawsze diasteoizomerami o niższym Rf w tle opisanymi w odpowiednim przykładzie. Indywidualne odmiany doświadczalne podane są w tabeli 2.

170 627

Tabela 2 wzór (VII)

Dane analityczne	Żółte olee jake mieszaninę 50:5e diastereoizomeróe ne i^.lH-NMe (30e MHz, CDCl₃) <T= 1,e - 3,e (m, 20H) , 4,1-4,5 (m, 2H) , 4,) (m, 1H), 7,) , 7,) (m, 5H) i ppm. 1	LT) <N cm m m 2 2 U in co 0 ΓΩ σ\ » · I^-t a a I r- co co ko mm rH ^w ** ι-H r-4 • k£> kO -P • O u +J φ m rM U» ftf rf P H fO >1 0 ·· iM ·· 0 CO nj <#p ć m •H O O O ίΰ ·Ρ 2 N N t—1 Φ ·Η Φ m iM rH r—1 K fQ (0 Rj t—ł •P C C CM ffl < to O
Odmiaye warunków doświadczalnych	rH O o i 04 W 0 +J O 4J w \ Λ (0 \ ¥ 0 go fi >ι X! O < fi S U fi o — fi O fi Λ 4-1 fi! m O 4>ς τη O « O ·· g -fi U Om fi fi 44 μ .. g .. N fi Ό -H \ O >i O fi S -fi ® m fi 0 +> +J M-ι ś ·· Τ3 £łj M N fi 04 o 0 44 o fi +J m 5 S 1) « tn H —	Wodne amoniak/EtOAc używane w początkowej ekstrakcji. Bee chromatografii, produke krystalizowane z EtOAc.
1 ω 1 X	1 4 Me (^RS) (patre przykłde III dle związke wyjściowego)	Me Me i (patre przykłde X dle związku wyjściowego)
Numer prze- kładu	XIII i	ΔΙΧ

170 627

	O 3 m 2	04 CO 52
	o 0		CTt 04	*. CO kO
	83		o-	!>
	1		X	K
	. 81		K	K
		co	σ» m
ο	4J		rH	Γ--ł kO
c	+J
Ν			o	u
u				··
nality	stałe			(C σ> S Sf
β ω α ίύ	ciałi	Analizi %:	Znaleziono:	ω LD o 2
ο	Białi	t-) CO
	X r~l 04 u
warunków żalnych	Roztwói chromatogra-	W O (U s +	co Z •H dP	rd c?P lO
Odmiayy doświadc	i—1 O 32 O •p4 •rH M-4	LT) ł—1 ΐ	i-H ΐ
	o	o
	ω			X H	1
	S			Ό nj rM >1 N M a N i-l	HO TO >1 £ X N Ή S N
I ω 1 X	cn ( /			ciowego)
		z		+J (C a	rd Γ—1 Ti
Μ 1 3
1 Nume i przy ( kład	XX

170 627

Przykład XXI. (2R lub S, RsSs)-3-hydroksy-2-(metylosulfinylometylo) -2-fenylopropanonian (R)-3-chinuklidynylu (schemat 7)

Schemat 7

Kwas pertrifluorooctowy (0,33 ml 3M roztworu w kwasie trifluorooctowym) dodano do (R lub S)-3-.hy(^^^Όkss^^-^-(ml·e.t^llOtiom^^^1^^yl(o)^-^^-'¢^^I^2/l⁽OP'ropa^lor^iαnu (R)-3-chinuklidynylu, diastereoizomer 2, (patrz przykład I) (0,335 g) w kwasie trifluorooctowym (3 ml) w -5°C. Mieszaninę tę mieszano 1/2 godziny, ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano dalszą 1 godzinę i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na krzemionce, stosując jako eluent z gradientem eluowania chloroformu i metanolu (0 -> 10%) i wodnego amoniaku (0 -> 10%). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, otrzymując tytułowy związek, pojedynczy izomer o nieokreślonej stereochemii na C2 jako białe ciało stałe, (0,14 g, 40%), t.t. 126 - 127°C.

Analiza %:

Znaleziono: C 61,49, H 7,24, N 3,79

C18H25NO4S wymaga: C 61,51 H7,17 N 3,99.

Przykłady XXII - XXVIIL Następujące związki z tabeli 3 o ogólnym wzorze (VIII)

X-S-Y

HO r

(VIII) * pojedynczy izomer o nieokreślonej stereochemii + (RS)

170 627 otrzymano podobnymi metodami do tych opisanych w przykładzie XXI przez utlenianie odpowiedniego siarczku. Wyjściowe siarczki o nieokreślonej stereochemii na C2były zawsze drugim diastereoizomerem o niższym IR w tle opisanym w odpowiednim przykładzie. Nie podejmowano żadnych wysiłków rozdzielenia izomerów sulfotlenku. Indywidualne odmiany doświadczalne podane są w tabeli 3.

Dane analityczne	Żółte lepko olee jake mie^z^^niaz 50:50 diaΞtłreoizo]eróóy ne C4. Hh-NM, (307 MHz, cdci₃) δ = 1,7 - 3,4 (m, 2H), 4,7 - 4,7 (m, 2H), 4,137 (m, 1H), 7,7 - 7,7 (m, 5H, ppm. Widm: masowy m/y (Me ) 0 380.	N 2 00 — a - 2 OM OM O O 1 » OT g . “ om — g - a 2 OM LD a a - Z - Ό· ~ 1 — 2 · 2 2 1 LT> T r—1 1—1 O\ 1—1 m ' - g ·(-> ·» 'd' —' 0 0) g m — - -~- O — - + 0 2 o- 2 >1 - m a 4-1 OM 1 cn - >1 1 g OM φ O σι r- g O ** 1—1 >4 0 «. - Φ N OT —. 5 V II 2 0 N ·. t-4 cn i-i Fo — (C a 2 - g — 0 g -H OT f-1 0 X M g a 0 - oo ό CD Q g » Ή 2 υ —- m &	Stałe piane jake mieszania: diastereoizo- meróo ne C . . 1 ⁴ H-NMO (307 MHz:, CDC^) δ = 0,7 - 3,0 (m, 22H: , 4 - 4,7 (m, 2h: , 4,7 (π,, 1H) , 5,4-6,0 (bs, 1H) , 70 - 7,7 (π, 5H) ppm. Widnie masowe m/o (MH⁺) 0 394.
Odmiany warunków doświadczalnych	Wodne amoniak/CHC^ użyte w początkowej ekstrakcji	Wodne amoniak/EtOAc użyte w początkowej ekstrakcji.	Wodny amoniak/EtOAc użyte w początkowej ekstrakcj i.
ω I X	Me (patrz przykłae III dle związke wyjściowego)	Me Me (patrz przykłae X dle związku wyjściowego)	Et (patrz przykłs) IV dlz związku wyjściowego)
Numer przy- kładu	xxii	XXIII l	xxiv

170 627

i Dany analityczne	— 2 n r-ι g i—I O ** Ω g ir> O —' tn ·· in sr n i—i · σ> 2 - - 6 η S m — a 2 CU II O - r-t O — m 2 ^2 + r-t Ό in 2 oi s 2 - “ £ - oj g 2 g - — O) i W g τ—t ΟΊ - - _ r-~ <D - oi 2 S n t—( i 0 0) 1 W i—1 - OJ (U O t-ι Ό - g —- [o >11—1 0 -P O - g W II - — Ό Ό * 2 -H •n KO r—i 2:
Odmiayy warunków doświadczalnych	^K2CO3/CHd3 używany w ekstrakcjach. Roztwóy chromatografii: CHCl3 + MeOy (O —> 15%) i NH3 (aqy (y —> 15 %)
1 X 1 ω 1 X	^SMe (patry przykłdy IX dly związku wyjściowego)
Numer przy- kładu	1 ΙΙΙΛΧΧ

170 627

Przykład XXIX. (2S,Rs I Ss)-2-hydroksymetylo-4-(metylosulfmylo)

-2-fenylobutanonian (R)-3-chinuklidynylu (schemat 8)

Kwas pertrifluorooctowy (4 ml 3M roztworu w kwasie trifluorooctowym) dodano do (S)~3-UydroksymeΛylΩ-4mretylotk))-2-fenyk.Obaΐanonianu (R)-3-chinukbdynylu (4,19 g) w kwasie trifluorooctowym (18 ml) w temperaturze pomiędzy -3 i 0°C. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano dalszą 1 godzinę i odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy wodny 10 węglan potasu i chloroform, warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując jako eluent z gradientem eluowania chloroformu i metanolu (0 -> 1,5%) i wodnego amoniaku (0 -> 1,5%). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, otrzymując tytułowe związki (4 g, 91%) jako mieszanina 50 : 50 diastereoizomerów Rs i RsMieszaninę tę (2 x 250 mg) oczyszczono przez wysoko sprawną chromatografię cieczową na krzemionce Kromasil C-8, stosując wodę zawierającą kwas trifluorooctowy (1%) i acetonitryl (11%) jako eluent. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, otrzymując dwa tytułowe związki ze wskazaną stereochemią na siarce, jako białe ciała stałe.

Diastereoizomer 1 (pierwszy wyeluowany izomer) stereochemią (Ss) (70 mg, 28% w stosunku do pojedynczego izomeru), t.t. 153 - 155°C.

Analiza %

Znaleziono:

C 62,47,

Hl^,55,

N 3,84

C19H27NO4S wymaga: C 62,43, H 7,4, , N 3,83

Diastereoizomer 2 (drugi wyeluowany izomer) stereochemią (Rs) (70 mg, 28% w stosunku do pojedynczego izomeru), t.t. 84 - 85°C.

Analiza %

Znaleziono: C 62,19, H 7,45 , N 3,81

C19H27NO4S wymaga: C 62,43, , N3,83

Następujące preparaty dotyczą związków pośrednich do wytwarzania związków według wynalazku.

Przykład XXX. 2-Fenyloakrylan (R)-3-chinuklidynylu (schemat 9)

Schemat 9

170 627

Chlorek oksalilu (44, ml) dodano do roztworu kwasu 2-fenyloakrylowego (50 g) (otrzymanego jak opisano w J. Chem. Soc., 2557, 123, 1923) i dimetyloformamidu (0,5 ml) w chloroformie (500 ml). Mieszaninę mieszano przez 1/2 godziny, dodano dimetyloformamid (0,5 ml) i mieszaninę mieszano przez dalsze 1/2 godziny, następnie odparowano, otrzymując pozostałość, do której dodano chloroform (2 x 100 ml) i odparowano. Pozostałość ostatecznie rozpuszczono w chloroformie (500 ml) i do tego roztworu w 10 15°C dodano (R)-3-chinuklidynol (otrzymany jak opisano w Acta Pharm. Suec., 281, 16, 1979) rozpuszczony w chloroformie (500 ml). Mieszaninę mieszano przez 1/2 godziny, pozwolono żeby powoli osiągnęła temperaturę pokojową, odparowano a pozostałość podzielono pomiędzy 25% wodny węglan potasu i eter. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, odparowano i pozostałość rekrystalizowano z heksanem, otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe (66 g, 76%), t.t. 83 - 85°C.

Analiza %.

Znaleziono: C 74,39, H 7,44 N 5,44

C16H19NO2 wymaga: C 74,67, H 7,44, N 5,44

Przykład XXXI (RS)-4-(metylotio)-2-fenylobutanonian (R) -3-chinuklidynylu (schemat 10)

OH

Schemat 10

Wodorek sodu (0,64 g jako 80% dyspersja w oleju) dodano do mieszaniny (RS)3-(metylotio)-2-fenylobutanonianu metylu (patrz przykład XI) (19,1 g) i (R)-3-chinuklidynylu (otrzymanego jak opisano w Acta. Pharm. Suec., 281, 16, 1979) (12,7 g) w toluenie (440 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przy ciągłym usuwaniu destylatu i w razie potrzeby zastępowaniu świeżym toluenem przez

1,5 godziny. Ochłodzoną mieszaninę ekstrahowano 2M kwasem solnym, warstwę wodną przemyto octanem etylu, zalkalizowano węglanem potasu i ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, odparowano a pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodny 10% węglan potasu. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i odparowano, otrzymując tytułowy związek (22,4 g, 82%) jako żółty olej.

%1-NMR (300 MHz, CDCh) δ = 1,1 - 1,7 (m, 6H), 1,8 - 2,2 (m, 6H), 2,2 - 2,8 (m, 5H), 3,1 (m, 1H), 3,7 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 7,2 (m, 5H) ppm.

170 627

Przykłady XXXII- XXXV. Następujące związki z tabeli 4 o ogólnym wzorze IX

(RS) (IX) otrzymano podobnymi metodami do opisanych w przykładzie XXXI przez reakcję wymiany estru pomiędzy odpowiednio podstawionym estrem metylowym kwasu fenylooctowego i R-3-chinuklidynolu. Poszczególne odmiany doświadczalne podane są w tabeli 4, diastereoizomerów nie rozdzielono.

170 627

Tabela 4 wzór (IX)

os

II

£ O. CL·

II

<N I

r- ’ζΓ

os

ιΛ

(30Z MHz, CDCl- 1,e 2,e (m, 4H)

M .—. 3 LT> 3 - m £

ΓΟ 1—1 U Q U

CM z··» 3 o M

r*H · ε - i £ co K - in m - ε

GJ

£ M K *» m

30Z MHz

'tr

.tyczni

I-NMZ 7H) ,

d *· i^-1 K “ oo e

C4 S Z 1

rsj i co

K —1 - t ε — 1

-i-i M

M-i

W

M-

c

£

JS ^r

Γ^-

M ’—1

<D C

olej i,e

co *. »>. <N —χ

Żółty olej,

3 kD

co r~ K «»

(0 Q

Żółty i,e -

2,2 - (π, 1H

1, z (m,

K X LfS M 3 3

Odmiayy warunków doświadczalnych

Produke oczyszczono przez chromatografię

ne żele krzemionkowym stosująe jake eluent CHCl3 + MeOH ( 0—> 2Z %)

dla

z**

H 1-3 X

wyjściowego

<1)

H H

0 •H □

OJ

s

X

xn

2

Ό (0 rM X >S N O Cl s &, O N

ω

T“S

ω

2

n

>Ί

Ester

>

a) _ s

/

<£-<

d rM >1

2 44

O

N

\

(i

związke

\

o

<D s o

Cl i

Ot

/

>

St

'_t

N

0

+1 fd 3*

<4

i 4-> id CU

id r—| Ό

O tn O

£

μ ι α

H

, Nume przy kład

XXXI

H X X X

170 627 —II

m o co ε

— 00 in r~00 <43 oo oo 2 2 oo i-l *. »«. uo r2 2

Φ

C

N

U >1 •H i-l (0 fi (0 φ

fi fi

D fi 3 fi i—I fi fi S N o c fi fi Ή •H S ε 'ω TJ o O Ό fi

Φ fi fi I 3 Φ >-fi £ N fi 3 fi -M 2 ΛΛ:

o oo o 00 OM

I

0i i—ł s

' I T—1

W » ε cu o,

O >1 rM

Ό •CS3 — o - te •π 00 -=0

r4 I

140 σι ' cii

- ε o rΦ

S

4-4

Η I H O 2 -H x υ

Xfl

Ό -r-i fi >1 rM S 44 >i 3 N 44 fi N CU fi*

Ή N 5 fi N 44 fi fi Οι -M o

en

Φ s

>

H

X

X o σι m·

OM OM t· θ'

O U fi

Cr>

fi ε

>1

- ·· s •i—i ·· 0

Φ dP c ω rM o m

O fi -fi O

N N 53 >1 -Η φ Γ-+4 <—I 1—I CM rM fi fi W

Ό C C 00 •co < N OM

U

0
c	1
0	fi
N	fi
υ	en
N	0
tO	44
>1	fi
N	ε
U	o
0	fi 2
44 44	υ
3	N
Ό	φ
O	N
fi	fi
(fi	CU

υ

1	fi¹
Φ	-1—1
N	3
fi	to
44	O 44
3 rH	to
Φ	ε
•N	>1
fi	0
C	44 C
Φ·	0
-r4	•H
<44	ε

(fi

>

X

X +

i—ł o

U •fi c

Φ r—t

Φ

O 2 44 O fi Φ •ri 2 en fi dP dP O

CM rM

Φ ίο O

> H	1 0
2	H
X	ϋ
T3	HO *ΓΊ
fi
Prl
44 >1	3
N	Λί
fi	N
CU	rtf
N	•H
fi	N
44 fi	fd
CU	1-1
'—’

o en

Φ

2=

170 627

Przykład XXXVI. (RS)-4-(etylotio)-2-fenylobutanonian (R) -3-chinuklidynylu (schemat 11)

Schemat 11

Chlorek oksalilu (0,9 ml) w chloroformie (2 ml) dodano do roztworu kwasu (RS)4-(etylotio)-2-fenylobutanowego (patrz przykład XLV)(2,0 g) i dimetyloformamidu (10 μΐ w chloroformie (20 ml) w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach mieszaninę odparowano a pozostałość w chloroformie (20 ml) traktowano w 0°C (R)-3-chmuklidynolem (1,27 g) w chloroformie (10 ml). Mieszaninie pozwolono osiągnąć temperaturę pokojową, mieszano przez 3 godziny a następnie przemyto 10% wodnym węglanem potasu. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano, otrzymując tytułowy związek (2,3 g, 78%) jako żółty olej.

Analiza %:

Znaleziono: C 6682A, Η 8,06 N 4,48

C19H27NO2S wymaga: C 68,63, H8,19, N4,21

Przykłady XXXVII- XXXIX. Następujące związki z tabeli 5 o ogólnym wzorze (X)

170 627 otrzymano podobnymi metodami do opisanych w przykładzie XXXVI przez estryfikację odpowiednio podstawionego kwasu fenylooctowego (R)-3-chinuklidynolem. Poszczególne odmiany doświadczalne podane są w tabeli 5, diastereoizomery rozdzielono jedynie w

170 627

	«> 2 tM
		m	CM	£ - tM i
		CDCl	CM 1
CO tM
		*.	CO
		(3O5 MHz		* r*
OJ		tM *. 2 tM tM	2 ' in 2 *· rM £
c
N				£ σ
υ		2 £ 2	h.
		£	*
-P		CM CO
-M		1		*
rM		2	σ	I
ίΰ		i—ł	*»
β			tM	CM ·
nj O) β		Żółyy olej y	rM	* —- £ oj 2 2 r-l Qj *.
<d Q		i—1 II o	(m y 5H) 35 (ty (my 5h:
s
Ό	2
2	O >1 a rM fd N
β β O
id
5
u £ rd
id •M e	doświ
o
				id
				rM T
		tu		JM H H — > 0 J Cn X O) s τ o id ·Η rM □ X xn >t TM ffi N >i
	Kwas	£ ω \	©
	<s	r	c (patry pr związky w


o	1 β
0.1 £ β 2	przy kład	XXXIX

170 627

Przykład XL. (RS)-4-(Metylotio)-2-fenylobutanonian metylu (schemat 12)

(i) 2 x LDA, Cl (ii) MeOH/H₂SO₄

SMe

SMe * (RS) co₂H

CO₂Me

Schemat 12

Diizopropyloamidek litu (450 ml 1,5M roztworu w cykloheksanie) dodano do mieszanego roztworu kwasu fenylooctowego (40,8g) w tetrahydrofuranie (300 ml) w temperaturze pokojowej, mieszano przez 1,5 godziny, traktowanometylosiarczkiem 2-chloroetylu (30 ml) w tetrahydrofuranie (30 ml), ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odparowano. Do pozostałości w metanolu (200 ml) dodano stężony kwas siarkowy (50 ml) w metanolu (250 ml), mieszaninę ogrzewano

1,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę i chloroform, warstwę organiczną przemyto wodnym 10% węglanem potasu, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano, otrzymując jasno brązowy olej (55 g). Porcję tego oleju (33 g) destylowano i otrzymano tytułowy związek (24,5 g, 51%) jako przezroczystą ciecz, temperatura wrzenia 128 - 135°C pod ciśnieniem 5,Ó5 · 102 Pa.

Ή-NMR (300 MHz, CDCfe) δ = 2,0 (m, 4H), 2,2 - 2,5 (m, 3H), 3,5 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 5H) ppm.

Przykład XLI - XLV. Następujące związki z tabeli ó o ogólnym wzorze (XI)

C0₂Me otrzymano podobnymi metodami do opisanych w przykładzie XXXVI przez alkilowanie dwuanionu pochodzącego od kwasu fenylooctowego odpowiednio podstawionym siarczkiem chloroetylu (R-Cl). Poszczególne odmiany doświadczalne podane są w tabeli β.

170 627

Tnbela 6 wzór (X!)

Dani analityczne	N - β· X Ul - S “ r- O —u* i o X so mm - i-i ·— m - - r- « ε - s — — - 2 X —' I m so X X ' M i—ł r—ł . £ “ · - u - ε ε •rn . a (!) so a μ - σι O 04 ' —. ·—- m X >1 m i in -PM M U co — - O Q ' X ε •tsi U i—i m —'
Odmiani warunków doświadczalnych	Pośredni kwai oczyszczani przei podzieleni: odparowane: pozostałości pomiędzy eter/wodęi Warstwi wodni zakwaszooi 2N HCl i ekstrahowaoi eterem, etei osuszoni (MgSO^), odparowaoi z pozostałość oczyszczcnm przei chromatograiii na żeli krzemionkowym eluowanym dichlorometaneni Odpowiednii frakeji połączono, odparowaoi a pozostałośi estryfikowani .
R-Cl	Me MeS (otrzymany metodi opisani w J. Ameri Chem. Soc, 2075i 90, 1968)
Numer przy- kładu	XLI i

170 627

Dany analityczne	- cn CM 00 '—' · 2 - OT ε 2 m - cn a om - a O - OT O — - —. OT 2 — -2 OT 2 OT OT 2 2 - OT - a cn - e 2 — cn - — 1 — cn 2 CM — 'd' i-i - in ·· μ σι ot ot h, 1 » •OT II 1-1 OT 1 CD 1—1 - - I-C 0 — — ' — 2 2 OT >, OT i-l i-i 4J r—\| *· MU - - ό d ε ε 2 -OT U -- Μ	2 Ό * a — ot o — m i o 2 OT OT OT * O — OT - - OT 2 ε a — — 2 2 — 1 o oo 2 2 » ’—i i—! i—I - ε - · - u ε e •η — a <D L-, τ a M ' O 0 OM - — 2 >i ot l cn -Pot - M U T — - O Q - 2 ε •OT U M OT '—
Odmiayy warunków doświadczalnych	Pośrednż kwaz oczyszczaoo przez podzieleni odparowanego produktu pomiędyo 20 HCl i octae etylu, wyciąg: osuszono, odparowaoe a pozostałoś) estryfikowano.	Pośrednż kwaz oczyszcznoo przez podzielenie odparowane0 pozostałość: pomiędzy eter/wode, Warstwy wodny zakwaszooe 2N HCl i ekstrahow^e eterem, etee osuszono (MgSO4), odparowaoe a pozostałość oczyszczcno przez chromatogrfięy na żele krzemionkonyϊz eluowanyo dichlorometanem, Odpowiedni frak^cjez połączono, odparowaoo a pozostałoś) estryfikowano.
R-Cl	Me Me x./^cl MeS Y-^ (otrzymayy metody opisany w J.Amer.Chem. Soc., 2075,) 90, 1968)	Et A/^cl MeS (otrzymayy metody opisaną w J: Amer. Chem.Soc., 2075,, 90, 1968)
Numer przy- kładu	xlii	i ΙΙΠΧ

170 627

Przykład XLV.

Kwas (RS)-4-(etylotio)-2-fenylobutanowy (schemat 13)

* (RS)

Schemat 13

Kwas (RS)-4-bromo-2-fenylobutanowy [otrzymany jak opisano w Farmaco (Payia) ED. Sci. 355 21(5) 19f>5>] (2,43 g) w dimetyloformamidzie (5 ml) dodano do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (0,33 g, 80% dyspersja w oleju) i soli sodowej etanotiolu (1,25 g) w dimetyloformamidzie (15 ml) w 0°C. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 2 godziny i odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę i octan etylu, warstwę wodną zakwaszono stężonym kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i odparowano, otrzymując tytułowy związek (2 g 89%) jako olej.

Analiza %:

Znaleziono: C6 64,07, H 6,08

C42H46O2S wymaga: 0 64,2, , H 7,19

Przykład XLVI. Kwas (RS)-4-(izopropylotio)-2-fenylobutanowy (schemat 14)

Schemat 14

Tytułowy związek jako olej otrzymano podobną metodą do opisanej w przykładzie XLV, stosując sól sodową izopropylotiolu (wytwarzaną in situ z wodorku sodu i izopropylotiolu), zamiast soli sodowej etanotiolu.

170 627 ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ = 1,25 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,3 - 2,5 (m, 3H), 2,7 - 3,0 (m, 2H), 3,8 (t, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 5H) ppm.

Przykład XLVII. Kwas (RS)-(metylotio)-2-fenylopentanowy (schemat 15)

Schemat 15

Tytułowy związek jako olej otrzymano podobną metodą do opisanej w przykładzie XLV, stosując kwas (RS)-5-bromo-2-fenylopentanowy (otrzymany jak opisano w Arkio, For., Kemi., 431, 1957), zamiast kwasu (RS)-4-bromo-2-fenylopentanowego.

'H-NMR (300 MHz,CDCl₃) δ = 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,4 (t, 2H), 3,5 (t, 1H), 7,25 (s, 5H) ppm.

Przykład XLVIII. Kwas (R) -6- metylotio-2-fenyloheksanowy (schemat 16).

Schemat 16

Tytułowy związek jako żółty olej otrzymano podobną metodą do opisanej w przykładzie XLV, stosując kwas (RS)-6-bromo-2-fenyloheksanowy, zamiast kwasu 4-bromo-2-fenylobutanowego (otrzymanego jak opisano w brytyjskim opisie patentowym nr 1 309 375).

Ή-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ = 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 2,1 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 3,55 (m, 1H), 7,1 - 7,5 (m, 5H) ppm.

Claims

1. Sposób wytwarzania nowych estrów 3-chinuklidynylu o wzorze (I) ^v γ c

HO - CH_{? L} ^c = 0 (I) lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, w którym X oznacza albo (a) grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy wybrany jest niezależnie z chlorowca, CF3, C1-C4 alkilu, C1-C4 alkoksylu i hydroksylu, albo (b) grupę tienylową, a Y oznacza albo (a) grupę o wzorze (Ya)

- (CH2) A^-CRiR2^- (CH2) b^-S-R3 (Ya) w którym A i B są niezależnie 0, 1 lub 2, albo (b) grupę o wzorze (Yb) (O) z

- (CH) - (CH₂) o-CRiRz- (CH₂) _e-CH-S-R₃-(CH₂) _F(Yb) w którym R i E są niezależnie 0 lub 1, F jest 0, 1, 2 lub 3 a D + E + F=l, 2 lub 3, Z jest 0, 1 lub 2, R1 i R2 oznaczają niezależnie wodór lub C1-C4 alkil, albo R1 i R2 są połączone, tworząc razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, 3- do 6-członowy, nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny, a R3 oznacza grupę C1-C4 alkilową, grupę C3-C6, cykloalkiiową lub fenylową lub grupę benzylową ewentualnie podstawioną do 3 podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie z chlorowca, CF3, C1-C4 alkilu, C1-C4 alkoksylu i hydroksylu, znamienny tym, że (a) związek o wzorze (II) (Π) <1

170 627 w którym X i Y są określone wyżej, traktuje się mocną zasadą i pozwala się otrzymanemu karboanionowi reagować z formaldehydem, przy czym otrzymuje się związek o wzorze (I), w którym Z jest 0, ewentualnie (b) utlenia się otrzymany związek i otrzymuje się związek o wzorze (I), w któiym Z jest 1 lub 2, i (c) ewentualnie otrzymany związek przeprowadza się w sól.

2. pposbb wddłgg aastrz. 1, znamienny tym, Ze wviąeek o wzorz e (I), w którym Z jest 0, utlenia się kwasem pertriiluorooctowym, przy czym oZΓząmuje się zMązek o wzorze (I), w którym Z jwst 1 lub 2.

3. Sposób wedhgg assmz . S albo 2 , znamienny tym, że sZ^uujc się wvóązek o wzorze (II), w 'którym X oznacza niepodstawioną grupę fenylową.

4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znnmiennn tym, że stosuje się związek o wzorze (II), w którym Y oznacza grupę o wzorze (Ya), a Ri i R2 oznaczają wodór.

5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znnmiennn tym, żz stosuje się związek o wzorze (II), w którym Y oznacza grupę o wzorze (Ya), A jest 1, B jest 0 a Ri i R2 oznaczają niezależnie wodór, metyl lub etyl.

6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znnmiennn tym, że stosuje się związek o wzorze (II), w którym R3 oznacza metyl.

7. Sposób według zastrz. 1, znnmiennn tym, ze stosuje się związek o wzorze (II) mający sterepchemię (R) w pozycji 3', w którym X i Y mają znaczenie podane w ąaotrz. 1 wytwarzając związek mający stereochemię R w pozycji 3' a otzreochemSę S w pozycji 2 o wzorze (Ia)

8. SposóS wedłuw zautrZz lt znamίεηηγ tn^. żn stosuje się ewięczw o weozzz (orz mający sSereochemię R w pozycji 3', w którym X i Y mają znaczenie podane w zaoSrz. 1, wytwarzając związek o wzorze (I), w którym X i Y mają znaczenie podane w zaotoz. 1, a Z jest 1, o stereochemii R na atomie siarki Y, a ugrupowanie zawierające atom siarki mające wzór

9. Sposób wedłuw za^rz. s, znamiennytym, zn stosuje sóu ZS)-2-hydroksdmety]b4-(meSulotio)-2-fεnylcbętanonlan (R)-3- chinęklldunylę wytwarzając (2S,Ri)-2-h.ydroksymetylo-4-(metulosęlfinylo)-2-fenylobutanonian (R)-3-chinęklidynulu.