RU2035466C1 - Способ получения 3-(гексадекансульфонил- или сульфинил-2-метоксиметилпропил)- (2-триметиламмонио-этил)-фосфата, их стереоизомеров или фармакологически приемлемых солей - Google Patents
Способ получения 3-(гексадекансульфонил- или сульфинил-2-метоксиметилпропил)- (2-триметиламмонио-этил)-фосфата, их стереоизомеров или фармакологически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2035466C1 RU2035466C1 SU904743486A SU4743486A RU2035466C1 RU 2035466 C1 RU2035466 C1 RU 2035466C1 SU 904743486 A SU904743486 A SU 904743486A SU 4743486 A SU4743486 A SU 4743486A RU 2035466 C1 RU2035466 C1 RU 2035466C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methoxymethylpropyl
- phosphate
- trimethylammonioethyl
- hexadecanesulfonyl
- sulfinyl
- Prior art date
Links
- -1 sulfinyl -2- methoxymethylpropyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SZQZSQFHECBPSV-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCS(CC(CC(COP([O-])(O)=O)[N+](C)(C)C)COC)(=O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCS(CC(CC(COP([O-])(O)=O)[N+](C)(C)C)COC)(=O)=O SZQZSQFHECBPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QXEQVPDRSQYMPV-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCS(CC(CC(COP([O-])(O)=O)[N+](C)(C)C)COC)(=O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCS(CC(CC(COP([O-])(O)=O)[N+](C)(C)C)COC)(=O)=O QXEQVPDRSQYMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- JJMWMSHFFJDIHP-UHFFFAOYSA-N 2-(hexadecylsulfanylmethyl)-3-methoxypropanoic acid Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCC)SCC(C(=O)O)COC JJMWMSHFFJDIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDGOBFWNNFNWDU-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCS(CC(CC(COP([O-])(O)=O)[N+](C)(C)C)COC)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCS(CC(CC(COP([O-])(O)=O)[N+](C)(C)C)COC)=O DDGOBFWNNFNWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZAMMXGLMLXRSR-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCC(COC)(C(O)=O)S Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(COC)(C(O)=O)S AZAMMXGLMLXRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAOCQLPMVZMQLW-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCS(CC(CC(COP([O-])(O)=O)[N+](C)(C)C)COC)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCS(CC(CC(COP([O-])(O)=O)[N+](C)(C)C)COC)=O NAOCQLPMVZMQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-QMMMGPOBSA-N (R)-(-)-2-Phenylglycinol Chemical compound OC[C@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DRQMVFSJPNUWGM-UHFFFAOYSA-N 2-(hexadecylsulfanylmethyl)-3-methoxypropan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(CO)COC DRQMVFSJPNUWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CPULMFMEGVQFEJ-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(CC(COP([O-])(O)=O)[N+](C)(C)C)COC Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(CC(COP([O-])(O)=O)[N+](C)(C)C)COC CPULMFMEGVQFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- ALQUDFYROSGSNX-UHFFFAOYSA-N phospholane-2,3-dione Chemical compound O=C1CCPC1=O ALQUDFYROSGSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Сущность изобретения: продукт ф-лы: C16H33-S(O)n-CH2-CH(CH2-OCH3)-CH2 
где n-1 или 2. Выход 27%. Т.пл. 235-240°С. Реагент 1: C16H33-S-CH2-CH(CH2-OCH3)-CH2 
Реагент 2: окислитель. Условия реакции: CH3COOH лед. 1 табл.
Description
Изобретение относится к способу получения 3-(гексадекансульфинил- и сульфонил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметилоаммониоэтил)фосфата и его солей.
Известны пропил(триалкиламмониоалкил)фосфаты, которые замещены в положении 3 алкилмеркапто-, алкилсульфинил- и алкилсульфонил остатками, соединения, которые в положении 3 содержат алкилмеркапто-группу, например (3-гексадецилмеркапто-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосфат (Илмофозин), который обладает превосходными противоопухолевыми свойствами.
В настоящее время найдено, что аналогичные сульфинил- и сульфонилсоединения, а также соответствующие гептадецил- и октадецилпроизводные, подпадают под расширенную формулу изобретения, неожиданно обладают ин виво еще более лучшим действием, чем Илмофозин, в особенности оба соединения: (3-гексадекансульфонил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосфат и (2-метоксиметил-3-октадекансульфонилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосфат.
Предметом изобретения является способ получения соединения общей формулы I
(I) в которой n 1 или 2 и их стереоизомеры, а также их фармакологически безопасные (совместимые) соли.
При этом предпочтительны соединения общей формулы I, в которых n 1 или 2.
Особенно предпочтительны (3-гексадекансульфонил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосфат и (2-метоксиметил-3-октадекансульфонилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосфат.
Предметом изобретения являются все стереоизомерные соединения формулы I, которые получаются на основании асимметрического атома углерода или сульфоксидной группы.
Соединения общей формулы (I) получают известными способами;
соединение общей формулы II, которое может быть в виде рацемата или в виде энантиомера,
(II)
В качестве окислителя используют предпочтительно 30%-ную перекись водорода в ледяной уксусной кислоте. При использовании эквимолярных количеств получают сульфоксиды, с трех-, пятикратным избытком окислителя получают соответствующие сульфоны. Для окисления также можно использовать органические перекиси, например м-хлорнадбензойную кислоту, причем применяют инертные растворителя, например метиленхлорид. Температура реакции составляет 0-50о С, предпочтительно 20о С.
соединение общей формулы II, которое может быть в виде рацемата или в виде энантиомера,
В качестве окислителя используют предпочтительно 30%-ную перекись водорода в ледяной уксусной кислоте. При использовании эквимолярных количеств получают сульфоксиды, с трех-, пятикратным избытком окислителя получают соответствующие сульфоны. Для окисления также можно использовать органические перекиси, например м-хлорнадбензойную кислоту, причем применяют инертные растворителя, например метиленхлорид. Температура реакции составляет 0-50о С, предпочтительно 20о С.
Фармакологические совместимые соли получают известным способом, например путем нейтрализации соединений формулы I с помощью нетоксических неорганических или органических кислот, например соляной, серной, фосфорной, бромводородной, уксусной, молочной, лимонной, яблочной, салициловой, малоновой, малеиновой или янтарной.
Предлагаемые в изобретении новые вещества общей формулы I и их соли могут вводиться в жидкой или твердой форме кишечно или парентерально. При этом принимают во внимание все обычные формы введения, например таблетки, капсулы, драже, сиропы, растворы, суспензии и т.д. В качестве инъекционной среды используют предпочтительно воду, которая содержит обычные в случае инъекционных растворов добавки, как стабилизаторы, агенты растворения и буферы.
Такого рода добавки тартратные и цитратные буферы, этанол, комплексообразователи (как этилендиаминотетрауксусная кислота и ее нетоксичные соли) и высокомолекулярные полимеры (как жидкий полиэтиленоксид) для регулирования вязкости. Жидкие носители для инъекционных растворов должны быть стерильны и предпочтительно защиты в ампулы. Твердые носители представляют собой, например, крахмалы, лактозу, маннит, метилцеллюлозу, тальк, высокодисперные кремниевые кислоты, высокомолекулярные жирные кислоты (как стеариновые кислота), желатина, агар-агар, фосфат кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры и твердые высокомолекулярные полимеры (как полиэтиленгликоли). Пригодные для орального применения композиции в желательном случае могут содержать вкусовые и подслащивающие вещества.
Дозировка может зависеть от различных факторов; способ введения, вид, возраст и/или индивидуальные состояния. Суточно вводимые дозы составляют примерно 0,05-100 мг/кг массы тела.
Действие веществ испытывалось на модели ин виво на индуцированной метилхлорантреном фибросаркоме мыши.
Описание опыта.
Самкам СУ6F4-мышей в день инъекцируют подкожно 1х105 мет-А-клеток. Терапию осуществляют ежедневно, начиная с 1 дня вплоть до 21 дня с помощью 2,5,10 и 40 мг/кг перорально. Число животных на группу 1, В качестве параметров определяют:
1) объем опухоли в 7, 14, 21 и 28 день после инокуляции опухолевых клеток.
1) объем опухоли в 7, 14, 21 и 28 день после инокуляции опухолевых клеток.
2) масса опухоли в 28 день.
В качестве сравнительного вещества выбирают не окисленное на сере соединение (3-гексадецилмеркапто-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосфат (Илмофозин) и соединение (3-октадецилокси-2-метоксипропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосфат (ЕТ-18-ОСН3); в качестве позитивного контроля берут циклофосфамид (см. таблицу).
При рассмотрении объема опухоли отчетливо видно, что 2,5 мг ВМ 2 (=(3-гексадекансульфонил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосфат а) обладают такой же эффективностью, как и 10 мг Илмофозина. Вес опухоли в 28 день показывает тот же результат. ВМ 2 отчетливо эффективнее, чем Илмофозин.
П р и м е р 1. (3-Гексадекансульфонил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосфат.
К 7,56 г (14 моль) (3-гексадецилмеркапто-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосфата в 70 мл уксусной кислоты добавляют 4,2 мл (42 ммоль) 30%-ной перекиси водорода и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 24 ч добавляют еще раз 1,4 мл перекиси водорода и перемешивают в целом 72 ч. раствор концентрируют на ротационном испарителе при 20о С, остаток смешивают с диэтиловым эфиром и оставляют стоять в течение ночи в холодильнике. Декантируют эфирный раствор от вязкого осадка, растворяют его в 1 мл воды и раствор подвергают сушке вымораживанием. Получают таким образом 5,2 г (65%) желательного соединения в аморфной форме с 1 моль воды; Rf значение на RF-18-силикагелевой пластине с помощью смеси растворителей ацетон (7)) вода (3)) 0,1% ледяной уксусной кислоты: 0,35. SO-производное: 0,39. Исходный материал: 0,28.
Аналогичным образом путем применения (-)-, соответственно, (+)-энантиомерного простого тиоэфира получают сульфонильные производные:
а) (-)-(3-гексадекансульфонил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосф ат;
б) (+)-(3-гексадекансульфонил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосф ат;
в) (3-октадекансульфонил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосфат;
г) (-)-(3-октадекансульфонил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосфа т;
д) (+)-(3-октадекансульфонил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосфа т.
а) (-)-(3-гексадекансульфонил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосф ат;
б) (+)-(3-гексадекансульфонил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосф ат;
в) (3-октадекансульфонил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосфат;
г) (-)-(3-октадекансульфонил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосфа т;
д) (+)-(3-октадекансульфонил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосфа т.
П р и м е р 2. (3-Гексадекансульфинил-2-метоксиметилпропио)-(2-триметиламмониоэтил)фосфат.
К 10,8 г (20 ммоль) (3-гексадецилмеркапто-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмонилэтил)фосфата в 100 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 2 мл (20 ммоль) 30% -ной перекиси водорода и раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение 144 ч. Раствор концентрируют на ротационном испарителе, остаток, смотря по обстоятельствам, обрабатывают дважды толуолом и снова концентрируют. Затем остаток перемешивают с 250 мл ацетона, отфильтровывают от небольшого количества нерастворимой части и фильтрат медленно испаряют. После того, как испарилась примерно половина ацетона, осаждается осадок. Отсасывают и получают 3,0 г (27%) желательного продукта. Т.пл. 235-240о С; Rf-значение на RP-18-силикагелевой пластине с помощью смеси растворителей ацетон (7)) вода (3)) 0,1% ледяной уксусной кислоты: 0,39, SO2-производное: 0,35; исходный материал: 0,28.
Аналогичным образом путем применения (-)- соответственно (3)-энантиомерного простого тиоэфира получают следующие сульфоксиды:
а) (-)-(3-гексадекансульфинил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосф ат;
б) (-)-(3-гексадекансульфинил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосф ат.
а) (-)-(3-гексадекансульфинил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосф ат;
б) (-)-(3-гексадекансульфинил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосф ат.
П р и м е р 3. Аналогично примеру 2 путем использования соответствующего октадецильного производного получают: (3-октадекансульфинил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосфат и путем применения соответствующего (-)- соответственно (+)- энантиомерного простого тиоэфира получают:
а) (-)-(3-октадекансульфинил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосфа т;
б) (+)-(3-октадекансульфинил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосфа т.
а) (-)-(3-октадекансульфинил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосфа т;
б) (+)-(3-октадекансульфинил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмониоэтил)фосфа т.
П р и м е р 4. Таким же образом, как и в примере 1, с использованием в качестве исходного соединения (-)-(3-гексадецилмеркапто-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмтнийэтил)фосфа т ( [α]D20-6,1о; с 1, в метаноле) получают (-)-(3-гексадекансульфонил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмонийэтил)фосф ат, выпадающий в осадок с 1 моль воды. Выход 85% p [α]D20 -1,9о, с 1, в метаноле.
П р и м е р 5. Таким же образом, как и в примере 1, с использованием в качестве исходного соединения (+)-(3-гексадецилмеркапто-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмонийэтил)фосфа т ( [α]D20 +5,9о, с 1, в метаноле) получают (+)-(3-гексадекансульфонил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмонийэтил)фосф ат, образующийся с 1 моль воды с выходом 79% [α]D20 + 1,7о, с 1, в метаноле.
П р и м е р 6. Использующиеся в примерах энантиомеры получают следующим образом:
А) 43 г этилового эфира (±) 3-гексадецилмеркапто-2-метоксиметилпропионовой кислоты в смеси со 100 мл диоксана и 200 мл 10н. серной кислоты нагревают в течение 18 ч при 130оС. После охлаждения раствор упаривают и остаток растворяют в 500 мл изогексана. Раствор оставляют стоять в течение некоторого временим при -20о С и отсасывают затем выпадающий осадок. В результате получают 25,3 г (56%) (+)-гексадецилмеркапто-2-метоксиметилпропионовой кислоты. Т.пл. 37-40о С.
А) 43 г этилового эфира (±) 3-гексадецилмеркапто-2-метоксиметилпропионовой кислоты в смеси со 100 мл диоксана и 200 мл 10н. серной кислоты нагревают в течение 18 ч при 130оС. После охлаждения раствор упаривают и остаток растворяют в 500 мл изогексана. Раствор оставляют стоять в течение некоторого временим при -20о С и отсасывают затем выпадающий осадок. В результате получают 25,3 г (56%) (+)-гексадецилмеркапто-2-метоксиметилпропионовой кислоты. Т.пл. 37-40о С.
Б) 25 г (+)-3-гексадецилмеркапто-2-метоксиметилпропионовой кислоты растворяют в 250 мл метиленхлорида с добавкой 10 капель диметилформамида и смешивают раствор с 10,4 мл тионилхлорида. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, упаривают в ротационном выпарном аппарате, растворяют осадок в 100 мл толуола, снова упаривают и повторяют процесс еще дважды. В результате получают 25,7 г хлорангидрида ( )=-3-гексадецилмеркапто-2-метоксиметилпропионовой кислоты в виде маслянистой жидкости.
В) К 9,2 г (-)-фенилглицинола, растворенного в 220 мл абсолютного диоксана, добавляют 11,2 мл триэтиламина и добавляют к смеси по каплям при охлаждении льдом при 10о С раствор 25,07 г полученного в соответствии с пунктом Б хлорангидрида кислоты в 200 мл диоксана. Охлаждение прекращают и смесь перемешивают в течение ночи. Выпадающий осадок отсасывают и фильтрат упаривают. Остаток разделяют на 800 г силикагеля (подвижная фаза: смесь ацетона и толуола в объемном соотношении 1:5). В результате получают оба диастереомера амида N-[(-)-(2-окси-1-фенилэтил] -3 -гексадецилмеркапто-2-метоксиметилопропионовой кислоты.
Выходящий первым диастереомер получается в количестве 9,7 г (58%). Т.пл. 81-84о С; [α] 0 -27,1о, с= 1, метиленхлорид.
Выходящий с меньшей скоростью диастереомер получается в количестве 11,1 г (выход 66%). Т.пл. 82-84о С; [α] 0 -29,0о с= 1, метиленхлорид.
Г) Оба диастереомера разделяли на энантиомеры следующим образом; 3 г диастереомера растворяют в 30 мл абсолютного диоксана и смешивают раствор с 7,5 мл 2н. серной кислоты. Смесь нагревают при интенсивном перемешивании в течение 10 ч при 100о С, затем охлаждают, разделяют фазы, органическую фазу дважды встряхивают в делительной воронке с водой, высушивают и упаривают. Остаток растворяют в 30 мл изогексана, охлаждают раствор до -20о С и через 2 ч отсасывают выпадающий осадок. В результате получают 1,97 г (выход 87%) соответствующего энантиомера (без примеси другого энантиомера) 3-гексадецилмеркапто-2-метоксиметилпропионовой кислоты. Т.пл. 38-40о С.
Из выходящего с большей скоростью диастереомера получают (-)-энантиомеp. [α]D 20: 6,2о, с= 1, метанол.
Из выходящего с меньшей скоростью диастереомера получают (+)-энантиомер. [α]D 20 +5,9о, с 1, метанол.
Д) К 220 г литийалюминийгидрида в 20 мл абсолютного диэтилового эфира добавляют по каплям 1,85 г энантиомера 3-гексадецилмеркапто-2-метоксиметилпропионовой кислоты, растворенного в 150 мл абсолютного диэтилового эфира, и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения добавляют небольшое количество воды для разложения, раствор высушивают с помощью сульфата натрия и упаривают. Остаток подвергают очистке на 100 г силикагеля (подвижная фаза: смесь диэтилового эфира и гексана в объемном соотношении 1: 1). В результате 1,2 г (выход 68%) 3-гексадецилмеркапто-2-метоксиметилпропанола в виде воскообразного вещества.
Из (-)-кислоты получат (+)-спирт. [α]D20 +5,7о, с 1, метиленхлорид.
Из (+)-кислоты получают (-)-спирт. [α]D20 -6,0о, с 1, метиленхлорид.
Е) К 1,08 г изомера 3-гексадецилмеркапто-2-метоксиметилпропанола в 10 мл метиленхлорида добавляют при -10о С вначале 1,3 мл триэтиламина, а затем по каплям раствор 1,3 г 2-хлор-2-оксо-1,3,2-диоксофосфолана в 5 мл метиленхлорида и продолжают перемешивать смесь без охлаждения в течение 3 ч. После этого ее упаривают и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром. Нерастворимый остаток отфильтровывают, а фильтрат упаривают. В результате получают 1,35 г маслянистой жидкости, которую растворяют в 25 мл насыщенного триметиламином ацетонитрила. Раствор перемешивают в течение 48 ч, отсасывают выпадающий осадок, тщательно промывают его ацетонитрилом и ацетоном и подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (подвижная фаза; смесь метиленхлорида, метанола и воды в объемном соотношении 65:24:4). В результате получают 0,56 г (выход 34% от теоретического) целевого продукта.
Из (-)-спирта получают (+)-(3-гексадецилмеркапто-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмонийэтил)фосфа т с 1 моль воды. [α]D20 + 5,9о, с 1, метанол.
ИЗ (+)-спирта получают (-)-(3-гексадецилмеркапто-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмонийэтил)фосфа т с 1 моль воды. [α]D20 -6,1о, с 1, метанол.
П р и м е р 7. Таким же образом, как и в примере 2, с использованием (-)-(3-гексадецилмеркапто-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмонийэтил)фосфа та ( [α]D20 -6,1о, с )= 1, метанол) получают (-)-(3-гексадекансульфинил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметилоаммонийэтил)фос фат, образующийся с 1 моль воды. Выход 91% [α]D20 -4,7о, с 1, метанол.
П р и м е р 8. Таким же образом, как и в примере 2, с использование в качестве исходного соединения (+)-(3-гексадецилмеркапто-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмонийэтил)фосфа та ( [α]D20 +5,9о с 1, метанола) получают (+)-гексадекансульфинил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмонийэтил)фосфат, образующийся с 1 моль воды. Выход 87% [α]D20 +4,4о, с 1, метанол.
Claims (1)
- Способ получения 3-(гексадекансульфонил- или сульфинил-2-метоксиметилпропил)-(2-триметиламмонио-этил)-фосфата общей формулы
где N 1,2,
их стереоизомеров или фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы
в виде рацемата или энантиомера обрабатывают окислителем с последующим переводом в случае необходимости в оптические изомеры и/или фармакологически приемлемые соли.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3906952A DE3906952A1 (de) | 1989-03-04 | 1989-03-04 | (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DEP3906952.4 | 1989-03-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2035466C1 true RU2035466C1 (ru) | 1995-05-20 |
Family
ID=6375519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904743486A RU2035466C1 (ru) | 1989-03-04 | 1990-03-02 | Способ получения 3-(гексадекансульфонил- или сульфинил-2-метоксиметилпропил)- (2-триметиламмонио-этил)-фосфата, их стереоизомеров или фармакологически приемлемых солей |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5543402A (ru) |
| EP (1) | EP0395849B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0341027A (ru) |
| KR (1) | KR900014412A (ru) |
| AT (1) | ATE121409T1 (ru) |
| AU (1) | AU633304B2 (ru) |
| CA (1) | CA2011209A1 (ru) |
| DD (1) | DD292259A5 (ru) |
| DE (2) | DE3906952A1 (ru) |
| FI (1) | FI93122C (ru) |
| HU (1) | HU204057B (ru) |
| IE (1) | IE900743L (ru) |
| IL (1) | IL93598A (ru) |
| MX (1) | MX19722A (ru) |
| NO (1) | NO901008L (ru) |
| NZ (1) | NZ232692A (ru) |
| PT (1) | PT93324B (ru) |
| RU (1) | RU2035466C1 (ru) |
| ZA (1) | ZA901601B (ru) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3929217A1 (de) * | 1989-09-02 | 1991-03-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von phospholipid-derivaten als antivirale arzneimittel und neue phospholipide |
| GB8928580D0 (en) * | 1989-12-19 | 1990-02-21 | Scras | 3-(n-methyl-n-alkylamino)-methoxymethyl-propanol phosphocholine derivatives |
| US6172050B1 (en) | 1992-07-11 | 2001-01-09 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Phospholipid derivatives |
| DE4222910A1 (de) * | 1992-07-11 | 1994-01-13 | Asta Medica Ag | Neue Phospholipidderivate |
| WO1994002153A1 (en) * | 1992-07-22 | 1994-02-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | Use of sulphur containing phospholipids for treating leishmaniasis |
| BR0112969A (pt) | 2000-08-04 | 2004-06-22 | Dmi Biosciences Inc | Método de utilização de dicetopiperazinas e composições contendo-as |
| KR100469556B1 (ko) * | 2001-11-17 | 2005-02-02 | 주식회사 건축사사무소다인그룹 | 도어 잠금장치 |
| NZ533094A (en) * | 2001-11-21 | 2006-01-27 | Heidelberg Pharma Gmbh | Phospholipid derivatives of nucleosides as antitumoral medicaments |
| EP1571970B1 (en) * | 2002-10-02 | 2011-08-17 | DMI Biosciences, Inc. | Diagnosis and monitoring of diseases |
| US7732403B2 (en) * | 2003-05-15 | 2010-06-08 | Dmi Biosciences, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
| US8217047B2 (en) * | 2008-05-27 | 2012-07-10 | Dmi Acquisition Corp. | Therapeutic methods and compounds |
| CA2810844C (en) | 2010-09-07 | 2017-03-21 | Dmi Acquisition Corp. | Diketopiperazine compositions for the treatment of metabolic syndrome and related conditions |
| PL2766029T3 (pl) | 2011-10-10 | 2020-08-24 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów |
| WO2013055749A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting |
| JP6231484B2 (ja) | 2011-10-28 | 2017-11-15 | アンピオ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 鼻炎の処置 |
| CN105101965B (zh) | 2013-03-15 | 2021-03-09 | 安皮奥制药股份有限公司 | 用于干细胞活动化、归巢、扩增和分化的组合物及其使用方法 |
| RU2736513C2 (ru) | 2014-08-18 | 2020-11-17 | Ампио Фармасьютикалз, Инк. | Лечение патологических состояний суставов |
| EP3310375A4 (en) | 2015-06-22 | 2019-02-20 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | USE OF LOW MOLECULAR WEIGHT HUMAN SERUM ALBUMIN FRACTIONS FOR TREATING DISEASES |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2009341C3 (de) * | 1970-02-27 | 1979-06-21 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V., 3400 Goettingen | 3-Octadecyloxy-propanol-(l)-phosphorsäure-monocholinester und Verfahren zu dessen Herstellung |
| DE2619686C2 (de) * | 1976-05-04 | 1986-08-07 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Verwendung eines Lysolecithins zur Tumorbehandlung |
| DE2619715A1 (de) * | 1976-05-04 | 1977-11-24 | Max Planck Gesellschaft | Tumor-antigen und verfahren zu dessen herstellung |
| GB2046092B (en) * | 1979-03-05 | 1983-11-02 | Toyama Chemical Co Ltd | Pharmaceutical composition containing a lysophospholid and a phospholipid |
| US4444766A (en) * | 1980-10-21 | 1984-04-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Sulfur-containing phospholipid compounds and therapeutic compositions |
| DE3127503A1 (de) * | 1981-07-11 | 1983-02-17 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue phospholipide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3304870A1 (de) * | 1983-02-12 | 1984-08-16 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue phospholipide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1989
- 1989-03-04 DE DE3906952A patent/DE3906952A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-02-26 EP EP90103661A patent/EP0395849B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-26 AT AT90103661T patent/ATE121409T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-26 DE DE59008915T patent/DE59008915D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-27 NZ NZ232692A patent/NZ232692A/en unknown
- 1990-02-28 DD DD90338238A patent/DD292259A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-28 AU AU50596/90A patent/AU633304B2/en not_active Ceased
- 1990-03-01 IL IL9359890A patent/IL93598A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-01 MX MX1972290A patent/MX19722A/es unknown
- 1990-03-02 PT PT93324A patent/PT93324B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-02 HU HU901280A patent/HU204057B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-02 IE IE900743A patent/IE900743L/xx unknown
- 1990-03-02 JP JP2051584A patent/JPH0341027A/ja active Pending
- 1990-03-02 RU SU904743486A patent/RU2035466C1/ru active
- 1990-03-02 FI FI901096A patent/FI93122C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-02 ZA ZA901601A patent/ZA901601B/xx unknown
- 1990-03-02 NO NO90901008A patent/NO901008L/no unknown
- 1990-03-05 KR KR1019900002942A patent/KR900014412A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-03-05 CA CA002011209A patent/CA2011209A1/en not_active Abandoned
-
1993
- 1993-07-23 US US08/095,478 patent/US5543402A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 1. Европейский патент EP N 0050327, кл. C 07F 9/09, 1981. * |
| 2. Европейский патент N 0069968, кл. C 07F 9/10, 1983. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI901096A0 (fi) | 1990-03-02 |
| ZA901601B (en) | 1990-12-28 |
| DD292259A5 (de) | 1991-07-25 |
| PT93324A (pt) | 1990-11-07 |
| DE59008915D1 (de) | 1995-05-24 |
| NO901008L (no) | 1990-09-05 |
| IE900743L (en) | 1990-09-04 |
| ATE121409T1 (de) | 1995-05-15 |
| NZ232692A (en) | 1992-06-25 |
| DE3906952A1 (de) | 1990-09-06 |
| FI93122C (fi) | 1995-02-27 |
| CA2011209A1 (en) | 1990-09-04 |
| US5543402A (en) | 1996-08-06 |
| NO901008D0 (no) | 1990-03-02 |
| MX19722A (es) | 1993-11-01 |
| JPH0341027A (ja) | 1991-02-21 |
| FI93122B (fi) | 1994-11-15 |
| PT93324B (pt) | 1996-02-29 |
| EP0395849B1 (de) | 1995-04-19 |
| EP0395849A1 (de) | 1990-11-07 |
| HU204057B (en) | 1991-11-28 |
| KR900014412A (ko) | 1990-10-23 |
| HUT53111A (en) | 1990-09-28 |
| IL93598A0 (en) | 1990-12-23 |
| AU5059690A (en) | 1990-09-06 |
| HU901280D0 (en) | 1990-05-28 |
| IL93598A (en) | 1994-06-24 |
| AU633304B2 (en) | 1993-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2035466C1 (ru) | Способ получения 3-(гексадекансульфонил- или сульфинил-2-метоксиметилпропил)- (2-триметиламмонио-этил)-фосфата, их стереоизомеров или фармакологически приемлемых солей | |
| US3261859A (en) | Basically substituted phenyl acetonitrile compounds | |
| DE69007183T2 (de) | Di-tert-butyl(hydroxi)phenylthio-substituierte Hydroxamsäurederivate. | |
| EP0262399A2 (en) | Cyclic enol derivatives, production and use thereof | |
| EP0031954A2 (de) | Neue Sulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| KR100225927B1 (ko) | 콜린에스테라제 저해제로서의 제네세린 유도체 | |
| US3378582A (en) | (alpha-phenoxy)-and (alpha-phenylthio)-omegaphenyl-alkanoic acids | |
| FR2460287A1 (fr) | 9-aminoalkylfluorenes, leur preparation et leur utilisation therapeutique | |
| SI9111427A (en) | Heterocyclic compounds | |
| Wissner et al. | Analogs of platelet activating factor. 3. Replacement of the phosphate moiety with a sulfonylbismethylene group | |
| US4036983A (en) | Ferrocene compounds and pharmaceutical composition for use in treatment of iron deficiency in an animal | |
| SU828965A3 (ru) | Способ получени гексагидро-1,4-ОКСАзЕпиНОВ или иХ СОлЕй | |
| EP0035360B1 (en) | 5,6,8,9-tetrahydro-7h-dibenz(d,f)azonine derivatives, the production thereof and compositions containing them | |
| EP0050072B1 (fr) | Nouvelles cyclopropylméthyl pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0032856A1 (fr) | Nouveaux dérivés de dihydro-2,3-imidazo(1,2-b)pyridazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| WO2019037791A1 (zh) | 一种长效雷沙吉兰前药及其制备方法和用途 | |
| FR2479831A1 (fr) | Derives de thiazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4613609A (en) | Antiarrhythmic imidazoliums | |
| EP0111151B1 (en) | Substituted nitropyrazine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0118090B1 (en) | New 3-alkylthio-2-o-carbamoyl-propane-1.2-diol-1-o-phosphocholines, and processes for their preparation | |
| KR810001320B1 (ko) | 신규한 이소부티라미드류의 제조방법 | |
| US4271161A (en) | Indane-acetic acid aminoesters, their preparation and their use in therapy | |
| EP0275759B1 (fr) | 3-pipéridineamines ou 3-azépineamines substituées, leur préparation et leurs applications en thérapeutique | |
| US3835159A (en) | Derivatives of dibenzodioxepine | |
| EP0279458A1 (de) | 2-Propylamin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung |