PT93324B - Processo para a preparacao de fosfatos de {3-alcano-sulfinil- e sulfonil-2-meto-ximetil-propil}-(2-tirmetilamonio-etilo) cujo grupo alcano possui 16 a 18 atomos de carbono, e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de fosfatos de {3-alcano-sulfinil- e sulfonil-2-meto-ximetil-propil}-(2-tirmetilamonio-etilo) cujo grupo alcano possui 16 a 18 atomos de carbono, e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
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Description
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-ae a sulfatos de al cano-sulfinil- e sulfonil-2-metoximetil-propil_7 - (2-trimetilamónio-eti lo 7, aos seua sais farmacologicamente aceitáveis, ao processo para a sua preparação assim como a medicamentos contendo estes compostos.
Os fosfatos de propil- (trialquilamónio-alquilo) que estão substituidos na posição 3 por radicais alquilmercapto, alquilsulfinilo e alquilsulfonilo, são o objecto da Especificação EP 0 50 327· São descritos em particular compostos que transportam na posição 3 um grupo alquilmercapto, e assim por exemplo o fosfato de (3-hexadecilmercapto-2-metoximetil-propil)- (2-trimetilamónio-etilo) (ilmofosine), que possui propriedades antitumóricas excelentes.
Descobriu-se agora que os compostos análogos em sulfinilo e sulfonilo, assim como os correspondentes derivados de heptadecilo e octadecilo, que não são descritos na Especificação EP 050327, mas que recaiem na reivindicação ampla, possuem surpreendentemente, in vivo uma acção ainda melhor do que a da Ilmofosine, especialmente os dois compostos fosfato de (3-hexadecanosulfonil-2-metoxi-metil-propil)- (2-trimetilamónio-etilo) e fosfato de (2-metoximetil-3-octadecanosulfonil-pro- 1 -
pil)-(2-trimetilamónio-etilo).
objecto da presente invenção são pois os compostos de fórmula geral I
CH2-S(O)n-R (I)
CH-CH -OCH,
3 ©
CH -0-P-0- (CH ) -N(CH )
Q J ύ na qual n é 1 ou 2 e
R representa uma cadeia alquilo linear saturada, com 16 a 18 átomos de carbono, os seus estereoisómeros, assim como os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
São preferíveis no presente caso os compostos de fórmula geral I nos quais n é 1 ou 2 e R representa os radicais hexadecilo ou octadecilo.
São especialmente preferidos os compostos fosfato de 6-hexadecanosulfonil-2-metoximetil-propil)-(2-trimetilamónio-etilo) e o fosfato de (2-metoximetil-3-octadecanosulfonil-propil)-(2-trimetilamónio-etilo).
Sao ainda objecto da invenção todos os compostos estereoisoméricos de fórmula I que ocorrem, por exemplo, devido ao átomo de carbono assimétrico ou ao grupo suifóxido.
Os compostos de fórmula geral I são preparados de harmonia com métodos conhecidos por si, de preferência do seguinte modoí
i) Tratando-se um composto de fórmula geral II, que pode estar presente na forma do racemato ou como enantiómero,
CH -S-R
I 2
CH-CH2-OCH3 (II) ©
CH -0-P-O-(CH ) -N (CH )
Ό J J na qual R tem o significado indicado acima, com um oxidante, ou
II) fazendo-se reagir um oomposto de fórmula geral III, que pode estar presente como racemato ou como enantiómero,
CH2-S(O)n-R
CH-CH2-OCH3 (III)
CH2-OH na qual n e R têm os significados indicados acima, 0) com um composto de fórmula geral IV 0 (ιχ0\
Cl-P CH,
I I 2 X CH / 2 Y na qual X representa cloro, Y representa bromo, ou X e Y em conjunto representam oxigénio, na presença de um agente de fixação de ácidos, e tratando-se o produto da reacção com trimetil-amina, fazendo-se preceder a aminação, no caso de X representar cloro, por uma hidrólise selectiva, ou
b) transformando-se num composto de fórmula geral V CH2S(0)n“R ch-ch2-och3 il
CH-O-P-M 2 ι (V) na qual n e R têm os significados acima indicados e M representa hidroxi, cloro, bromo ou alquilmercapto, e fazendo-se reagir este com um composto de fórmula geral VI ho-ch2ch2-t (VI) na qual T representa cloro, bromo ou um grupo N(CH3)3 +Hal , em que Hal deve representar cloreto, brometo ou iodeto, e, no caso de T representar cloro ou bromo, quaternisando-se em seguida o produto intermédio assim obtido com trimetilamina, ou
c) fazendo-se reagir com um composto de fórmula geral VII
- 3 (VII) ο
M-P-P-CH2CH2-T Μ na qual M e T têm os significados indicados acima, na presença de um agente de fixação de ácidos, ou de um agente deshidratante, e eventualmente convertendo-se no sal, interno.
No processo I utiliza-se como oxidante de preferên cia peróxido de hidrogénio a 30/^ em ácido acético. Utilizando-se quantidades equimoleculares obtêm-se os sulfóxidos, e com um excesso de 3 a 5 vezes de oxidante consegue-se obter as correspondentes sulfonas. Mas tam bém se podem utilizar na oxidação, com bastante êxito, peróxidos orgânicos, como por exemplo ácido m-cloroperbenzoico, utilizando-se então dissolventes inertes como por exemplo cloreto de metileno. A temperatura da reacção está compreendida entre 0 e 50°C, de preferência a 20°C.
Os tioêteres de fórmula geral II utilisados como compostos de partida estão descritos na especificação EP 050327, ou podem ser preparados segundo os métodos ali indicados.
Os métodos indicados para o processo II são igualmente descritos na especificação EP 050327· 0s sulfóxidos ou sulfonas de fórmula geral III utilisados neste caso são obtidos a partir dos correspondentes tioêteres, analogamente à oxidação descrita no processo I, os quais são igualmente descritos na especificação EP 050327, ou podem ser obtidos de acordo com o processo ali descrito.
Os compostos intermediários de fórmula geral III, opticamente activos, necessários para a síntese dos compostos enantiomericamente puros, podem ser preparados por exemplo de acordo com o seguin te método. Um álcool de fórmula geral III presente na forma de racemato é transformado num par de diastereómeros com auxílio de um reagente auxi. liar, opticamente activo, estes compostos são separados com recurso a mé todos cromatográficos em coluna e, a partir deles, obtém-se em cada caso o álcool de fórmula geral III enantiomericamente puro, por dissociação do reagente auxiliar. Assim, por exemplo, pode-se utilizar como reagente auxiliar ácidos opticamente activos, como por exemplo os ácidos (R) ou (S)-2-fenilpropiónico ou o ácido (s)-canfanico, esterificados com o álcool de fórmula geral III. Depois da separação dos diastereómeros saponi^ fica-se o éster em meio ácido, mas de preferência em meio alcalino. 0
mesmo processo pode também ser utilizado para a separação dos tioéterálcoois que são utilisados como percursores para a síntese dos compostos de fórmula geral III. Estes tioéteres-álcoois assim separados podem então ser levados a reagir, analogamente ao processo descrito no processo II, com obtenção de compostos opticamente activos de fórmula geral II, que podem ser utilisados como compostos de partida para o processo I.
Os sais farmacologicamente aceitáveis são obtidos de forma comum, por exemplo por neutralisação dos compostos de fórmula I com ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos, como por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido acético, ácido láctico, ácido cítrico, ácido málico, ácido salisílico, ácido malónico, ácido maleico ou ácido succínico.
As novas substâncias de fórmula geral I de acordo com a invenção e os seus sais podem ser aplicados, em forma líquida ou sólida, por via entérica ou parentérica. Interessam aqui todas as formas de aplicação correntes, por exemplo comprimidos, cápsulas, drageias, xaropes, soluções, suspensões, etc. Como meio para injecção interessa de preferência água, que contém os aditivos correntes em soluções injectáveis, tais como estabilisadores, auxiliares de dissolução e tampões.
Estes aditivos são por exemplo tampão de tartarato e de citrato, etanol, complexantes (como por exemplo ácido etileno-diami notetracético e os seus sais não tóxicos) e polímeros de alto peso molecular (como polióxido-de-etileno líquido) para regulação da viscosidade. As substâncias veiculares líquidas para soluções injectáveis têm que ser esterilisadas e são embaladas preferivelmente em ampolas. As substâncias veiculares sólidas são por exemplo amidos, lactose, manite, metilcelulose, talco, sílica finamente dispersa, ácidos gordos de peso molecular elevado (como o ácido esteárico) gelatina, agar-agar, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, gorduras vegetais e animais e polímeros sólidos de peso molecular elevado (como polietilenoglicois). Para aplicações orais as composições apropriadas podem conter eventualmente apalatantes e edulcorantes.
A dose pode depender de diversos factores, tais como a via de aplicação, a espécie, idade e/ou estado individual. As doses a administrar diariamente situam-se entre cerca de 0,05 e 100 mg/kg de peso corporal. A acção das substâncias foi ensaiada num modelo in vi- 5 -
vo no fibrossarcoma do rato induzido com metilcolantreno.
Descrição do ensaio
Ratos CB^r^ fêmeas foram injectados no dia 0 com 1 x 10^ células Meth-A, por via intra-cutânea. A terapia foi realisada diariamente a partir do dia 1 até ao dia 21 com 2,5,10 e 40 mg/kg p.o. Número de animais por gru po» 10. Como parâmetros determinaram-set
1) o volume do tumor nos dias 7, 14, 21 e 28 depois da inoculação das células de tumor.
2) o peso do tumor no dia 28.
Como substâncias de comparação escolheram-se os compostos não oxidados no enxofre, fosfato de (3-hexadecilmercapto-2-metoximetil-propil)-(2-trimetilamónio-etilo) (ilmofosine) da especificação EP 050327, e o composto fosfato de (3-octadeciloxi-2-metoxi-propil)-(2trimetilamónio) (ET-I8-OCH3) e como controle positivo utilisou-se ciclofosfamida (ver quadros 1 e 2).
Tendo em consideração o volume do tumor vê-se niti damente que 2,5 mg de PM 2 7~=fosfato de (3-hexadecanosulfonil-2-metoxi metil-propil)-(2-trimetilamónio-etilo )_7 manifestam a mesma eficácia que 10 mg de Ilmofosine. 0 peso do tumor no dia 28 mostrava o mesmo resultado. 0 composto BM 2 é nitidamente mais eficaz do que a Ilmofosine.
Exemplo 1
Fosfato de (3-hexadecanosulfonil-2-metoximetil-propil)-(2-triemtil-amónic
-etilo)
A 7,56 g (14 mmmole) de fosfato de (3-bexadecilmercapto-2-metoximetil-prc pil)-(2-trimetilamónio) em 70 ml de ácido acético glacial adicionam-se 4,2 ml (42 mmole) de peróxido de hidrogénio a 30?« e agita-se à temperatura ambiente. Passadas 24 b adicionam-se de novo 1,4 ml de peróxido de hidrogénio e agita-se por um total de 72 h. A solução é concentrada em evaporador rotativo a 20°C, o resíduo é misturado com éter dietilico e é deixado em repouso uma noite em frigorífico. Decanta-se a solução em éter de um sedimento viscoso, dissolve-se este em 1 litro de água e liofiliza-se a solução. Obtêm-se assim 5,2 g = 65/o do composto pretendido, na forma amorfa corai mol de água} valor Rf sobre uma placa de sílica-gel RP-18 com a mistura eluente acetona (7)/água(3)/ácido acético a 0,l^>
O,35l derivado em SO: 0,39} composto de partida: 0,28.
Analogamente, e por utilização do tioéter enantiomérico (-) ou (+), prepararam-se ainda os seguintes derivados de sulfonilo:
a) fosfato de (-)-(3-hexadecanosulfonil-2-metoximetil-propil)-(2-trimetilamónio-etilo)
b) fosfato de (+)-(3-hexadecanosulfonil-2-metoximetil-propil)-(2-trimetilamónio-etilo)
c) fosfato de (3-octadecanossulfonil-2-metoximetil-propil)-(2-trimetilamónio-etilo)
d) fosfato de (-)-(3-octadecanossulfonil-2-metoximetil-propil)-(2-trimetilamónio-etilo)
e) fosfato de (+)-(3-octadecanossulfonil-2-metoximetil-propil)-(2-trim£ tilamónio-etilo).
Exemplo 2
Fosfato de (3-bexadecanossulfinil -2-metoximetil-propil)-(2-trimetil-an\á nio—etilo)
A 10,8 g (20 mmol) de fosfato de (3-hexadecilmercapto-2-metoximetil-propil)-(2-trimetilamónio-etilo) em 100 ml de ácio acético adicionam-se 2 ml (20 mmol) de peróxido de hidrogénio a 3O7 e deixa-se repousar a solução à temperatura ambiente durante 144 horas. A solução é concentrada em evapo rador rotativo, o resíduo é, por duas vezes, tomado em tolueno e concentrado de novo. Seguidamente tritura-se o resíduo com 250 ml de acetona, filtra-se para remover alguns insolúveis e deixa-se evaporar o filtrado lentamente. Depois de se ter evaporado cerca de metade da acetona precipita um sedimento. Filtra-se para se remover o mesmo, e obtêm-se 3,0 g = 27?° do produto pretendido, pf. : 235-24O°C$ valor Rf sobre uma placa de sílica-gel RP-l8 com a mistura eluente acetona (7)/água(3)/0,10 de ácido acético: O,39j derivado em SO^» 0,35J material de partida: 0,2B. Analogamente, utilizando-se o tioéter enantiomérico (-) ou (+), preparam -se os seguintes sulfóxidos:
a) fosfato de (-)-(3-hexadecanossulfinil-2-metoximetil-propil)-(2-trime tilamónio-etilo)
b) fosfato de (+)-(3-hexadecanossulfinil-2-metoximetil-propil)-(2-trimetilamónio-etilo).
Exemplo 3
Analogamente ao exemplo 2 e utilizando-se o correspondente derivado de octadecilo prepar&-se o fosfato de (3-octadecanossulfinil-2-metoiximetil-propil)-(2-trimatilamónio-etilo e por utilização do correspondente tioéter enantiomérico (-) ou (+) preparam-se o
a) fosfato de (-)-(3-octadecanosulfinil-2-metoximetil-propil)-(2-triraetilamónio-etilo)
b) fosfato de (+)- (3-octadecanossulfinil-2-metoximetil-propil)-(2-trime tilamónio-etilo).
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES- 15 Processo para a preparação de compostos de fórmula ICH-S(o) -R 2 nCH-CH2-OCH3 ' 0 © ch2-o-p-o- (ch2 ) 2-n (ch3 ) 3 ' o na qual n representa os números 1 ou 2, e (DR representa uma cadeia alquilo linear, saturada, com 16 a 18 átomos de carbono, dos seus estereoisómeros assim como dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, caracterizado por,I) se tratar um composto de fórmula geral II, que pode estar pre sente na forma do racemato ou como enantiómero, ch2-s-r ch-ch2-och3 ' 0 (II) ch2-o-p-o-(ch2)2-n(ch3)3 ' o na qual R tem o significado indicado acima, com um oxidante, ouII) se fazer reagir um composto de fórmula geral III, que pode eatar presente como racemato ou como enantiómero,CH2-S(o)n-RCH-CH2-OCH3 (III)CH2-OH na qual n e R têm os significados indicados acima, a) com um composto de fórmula geral IVCl-P iXCH.(IV)ZCH2 na qual X representa cloro, Y representa bromo, ou X e Y em conjunto representam oxigénio, na presença de um agente de fixação de ácidos, e se tratar o produto da reacção com trimetilamina, em que no caso de X representar cloro se faz preceder a aminação por uma hidrólise selectiva, oub) transformar num composto de fórmula geral VCH2-S(0)n-HCH-CH2-OCH3 (V) ' 0 IIO^-O-P-MIM na qual n e R têm os significados acima indicados e M representa hi droxi, cloro, bromo ou alquilmercapto, e se fazer reagir este com um composto de fórmula geral VI ho-ch2ch2-t (VI) na qual T representa cloro, bromo ou grupo N(CH^)3 +Hal-, em que Hal deve representar cloreto, brometo ou iodeto, e no caso de T representar cloro ou bromo se quaternizar em seguida o produto intermédio assim obtido com trimetilamina, ouc) se fazer reagir com um composto de fórmula geral VIIII m-p-o-ch2ch2-tIM na qual M e T têm os significados indicados acima, na presença de um agente de fixação de ácidos ou um agente desidratante, e eventualmente se converter no sal interno, e em seguida se transformarem eventualmente os compostos racémicos obtidos nos isómeros ópticos, e/ou em sais farmacologicamente aceitáveis.- 2a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem nomeadamente os compostos fosfato de (3-hexadecil sulfonil-2-metoximetil-propil)-(2-trimetilamónio-etilo) e fosfato de 3-octadecilsulfonil-2-metoximetilpropil)-(2-trimetilamónio-etilo), assim como os seus estereoisómeros.- 3« Processo para a preparação de composições farmaceu ticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um compos10 to de fórmula I, quando preparado por um processo de acordo com as reivindicações anteriores, em combinação com substâncias veiculares e substâncias auxiliares correntes.
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