DE2359955C2 - 2-(6-Carboxyhexyl)-3-alkylthio-Cyclopentanon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung - Google Patents

2-(6-Carboxyhexyl)-3-alkylthio-Cyclopentanon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung

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DE2359955C2
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Description

worin
R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1—6 C-Atomen,
R2 Wasserstoff oder eine Hydroxygmppe und R3 eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder p-Tolylgruppe und/oder in 2-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte, gerade oder verzweigte Alkylgruppe substituierte, gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen
bedeuten, und die gekennzeichneten Bindungen
κ- oder /?-Konfiguration anzeigen, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
2.2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-heptylthio)-4-hydroxy-cycloheptanon.
3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft 2-(6-Carboxyhexyl)-3-alkylthio-cyclopentanon-Derivate der allgemeinen Formel I
6-COOR1
S—R3
wonn
R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1—6 C-Atomen,
R2 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe und R3 eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder p-Tolylgruppe und/oder in 2-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte, gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen
bedeuten, und die durch gekennzeichneten Bindungen κ- oder /^-Konfiguration anzeigen, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
Es wurde gefunden, daß die 2-(6-Carboxyhexyl)-3-alkylthio-cyclopentanon-Derivate der Formel I bei guter Verträglichkeit blutdrucksenkende Wirkungen beisitzen. Dies kann beispielsweise in Blutdruckmessungen an wachen Hunden gezeigt werden. Hierbei werden die Prüfsubstanzen vier Tage lang wachen hypertonen Carotis-Schlingen-Hunden [VAN LEERSUM, Pflügers Archiv 142, 377-395 (1911)] oral appliziert [Versuchsmethodik in Anlehnung an PAGE, Science 89,273-274 (1939)]. In diesem Test zeigt beispielsweise die erfindungsgemäße Verbindung 2-(5-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-heptylthio)-4-hydroxy-cyclopentanon eine gleich starke blutdrucksenkende Wirksamkeil wie das bekannte, natürlich vorkommende PGEi, von dem bisher bei Hypertonien verschiedener Genese über
ίο eine blutdrucksenkende Wirksamkeit nach intravenöser Gabe in der Literatur berichtet wurde und das sich von der erfindungsgemäßen Substanz durch eine 3-Hydroxy-octenyl-(l)-Seitenkette anstelle der 2-Hydroxy-2-methyl-heptylthio-Seitenkette unterscheidet Im Geis gensatz zu PGEi, das bekanntermaßen wie auch weitere Prostaglandine vom Ε-Typ Diarrhöen hervorruft und wegen dieser gastrointestinalen Nebenwirkungen nicht oral angewendet werden kann, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch für eine orale Applikation geeignet. Eine Prüfung auf laxierende Wirkungen an Mäusen [Versuchsmethode nach DAJANI, E. Z. et al„ Europ. J. Pharmacol. 34,105 -113 (1975)] zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-heptylthio)-4-hydroxy-cyclopenta- non erst in über lOOfach höherer Dosis als die Vergleichssubstanz PGEi laxierend wirkt Bei der erfindungsgemäßen Verbindung liegt die EDso der Diarrhoe-auslösenden Wirkung jenseits des gut blutdrucksenden Bereichs, während bei der Vergleichsubstanz PGEi Haupt- und Nebenwirkungen im gleichen Dosierungsbereich auftreten. Die therapeutische Breite der erfindungsgemäßen Verbindung ist somit um einen Faktor von etwa 100 größer als die des bekannten PGEi.
Außerdem können bei den prostaglandin-analogen Verbindungen der Formel I auch prostaglandinartige und antiprostaglandinartige Wirkungen, wie vasodilatorische, antiphlogistische, diuretische, bronchienentkrampfende, die Magensaftsekretion, die Thrombozyten-Aggregation, den Lipidabbau und die Noradrenalin-Freisetzung hemmende, sowie Nasenschleimhaut abschwellende Eigenschaften auftreten. Die Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind somit 2-(6-Carboxyhexyl)-3-alt-vlthio-cyclopentanon-Derivate der allgemeinen Formel I, in denen R1 bis R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Gegenstand der Erfindung sind auch pliarmazeutisehe Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Die Verbindungen der Formel I enthalten mindestens zwei asymmetrische C-Atome im Fünfring. Ist R2 ungleich Wasserstoff, so ist ein drittes C-Atom im Ring asymmetrisch. Handelt es sich bei R3 um eine substituierte Alkylgruppe, so können in der unteren Seitenkette weitere Asymmetriezentren auftreten.
Die Verbindungen der Formel I können daher in einer Vielzahl stereoisomerer Formen auftreten und liegen in der Regel als Gemische von Racematen vor.
Die Verfahrensprodukte umfassen auch optische aktive Verbindungen der Formel I sowie deren Racemate. Besonders bevorzugt sind die optisch aktiven Stereoisomeren der Formeln Ia-Id, die sonst der Formel I entsprechen, in denen aber die sterischen Verhältnisse in der unten angegebenen Form festgelegt sind, ihre optischen Antipoden und ihre Racemate:
O (CH2)S-COOR1
S—RJ
Ia
— COOR1
S-R3
Ib
(CH2J6- COOR1
- COOR1
R2 S-R3
Id
In den vorstehenden Formeln bedeutet R1 Vorzugsweise neben Wasserstoff eine Alkylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, aber auch eine Isopropyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert.-Butyl-, Isopentyl-, Pent-2-yl-, Pent-3-yl-, tert-Pentyl-, Neopentyl-, Hex-2-yl-, Hex-3-yl- oder Isohexylgruppe.
R2 ist neben Wasserstoff auch eine Hydroxygruppe. Die Hydroxygruppe kann oc- oder j3-ständig sein.
R3 bedeutet eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder p-Tolylgruppe und/oder in 2-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte, gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen. Als Alkylgruppen kommen vorzugsweise in Frage Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl, Nonyl oder Decyl; 2,2-Dimethylpropyl, 3,3-Dimethylbutyl, 4,4-Dimethylpentyl, 5,5-Dimethylhexyl, 6,6-Dimethylheptyl, 7,7-Dimethyloctyl, 8,8-Dimethylnonyl, 9,9-Dimethyldecyl; aber auch Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Isohexyl, Isoheptyl, Isooctyl, 2-Butyl, 2-Pentyl, 2-Hexyl- 2-Heptyl oder 2-Octyl.
Besonders bevorzugt sind 3,3-Dimethylpentyl, 3,3-Dimethylhexyl, 3,3-Dimethylheptyl, 3,3-Dimethyloctyl oder 3,3-Dimethylnonyl.
Besonders bevorzugt sind auch Alkylgruppen, welche in 2-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sind, wie
2-Hydroxypropyl,2-Hydroxybutyi,
2-Hydroxypentyl,2-HydroxyhexyI,
2-! Iydroxyiheptyl, 2-Hydroxyoctyl,
2-Hydroxy-6,6-dimethylheptyl,
2-Hydroxy-2-methylheptyl,
2-Hydroxy-7,7-dimethyloctyl,
ίο 2-Hydroxynonyl, 2-Hydroxy-2-methyinonyl,
2-Hydroxy-3,3-dimethy!nonyI,
2-Hydroxy-8,8-dimethylnonyI, sowie,
soweit hier nocht nicht genannt, die in 2-SteIIung durch eine Hydroxygruppe substituierten oben aufgezählten is Alkylgruppen.
Wenn R3 eine durch Phenyl substituierte Alkylgruppe ist, so handelt es sich vor allem um omega-Phenyl-alkylgruppen wie 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 5-Phenylpentyl-, 6-Phenylhexyl-, 7-Phenylheptyl- oder 8-Phenyl-2» octylgruppen. R3 kann auch eine durch p-Tolyl substituierte Afkylgruppe sein, vorzugsweise eine omega-p-Tolylalkylgruppe, wie 2-p-Tolyläthyl, 3-p-Tolylpropyl oder4-p-TolyIbutyl.
Selbstverständlich kann R3 auch eine Alkylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen sein, die mehrere verschiedene Substituenten trägt.
Vor allem sind solche verzweigten oder unverzweigten Alkylgruppen R3 bevorzugt, welche durch Phenyl oder p-To!yl, vorzugsweise endständig, substituiert sind, insbesondere dann, wenn sie gleichzeitig in 2-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sind und gegebenenfalls in 2-Stellung auch eine Methyl- oder Äthylverzweigung enthalten. Solche ganz besonders bevorzugte Reste R3 sind beispielsweise
2-Hydroxy-2-phenyIäthyl-,
2-Hydroxy-2-methyl-2-phenyläthyl-,
2-Hydroxy-3-phenylpropyl-,
2-Hydroxy-2-methyl-3-phenylpropyl-,
2-Hydroxy-4-phenylbutyl-,
2-Hydroxy-2-methyl-4-phenylbutyl-,
2-Hydroxy-5-phenylpentyl-,
2-Hydroxy-2-methyl-5-phenylpentyl-,
2-Hydroxy-2-p-tolyläthyl-,
2-Hydroxy-2-methyl-2-p-tolyläthyl-,
2-Hydroxy-3-p-tolylpropyl-,
2-Hydroxy-2-methyI-3-p-tolylpropyl,
2-Hydroxy-4-p-tolylbutyl- oder
2-Hydroxy-2-methyl-4-p-tolylbutyl-Reste.
Besonders bevorzugt sind daher die Verbindungen der nachfolgenden Formeln Ie-Ij, die sonst der allgemeinen Formel I entsprechen und in denen die nicht näher erläuterten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, in denen aber
eine Hydroxygruppe;
Wasserstoff;
eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder p-Tolylgruppe substituierte 2-Hydroxyaikylgruppe, gegebenfalls mit einer Methyiverzweigung in 2-Stellung;
Wasserstoff, R2 = eine Hydroxygruppe;
2-Hydroxy-2-p-toIyläthyI oder 2-Hydroxy-2-methyl-2-p-tolyläthyl;
Ij R2 = eine Hydroxygruppe, R3 = 2-Hydroxy-2-p-tolyläthyl oder 2-Hydroxy-2-methyl-2-p-tolyläthyl;
Insbesondere sind die Verbindungen der Formeln Ie
Ie R2
If R'
ig R3
Ih R1
Ii R3
' bis Ij bevorzugt, wenn sie die bei den Formeln Ia bis Id angegebenen bevorzugten sterischen Anordnungen der Substituenten besitzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sowie deren physiologisch unbedenkliche Saize sind beispielsweise erhältlich durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
Jl
(Π)
worm
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, W-S-R3
III
10
15
D —CH=C-(CHj)6-COOR oder
— CHX- CH-(CHj)6-COOR1,
X Cl, Cr, J, Alkylsulfonyloxy mit bis zu 4 C-Atomen oder Arylsulfonyloxy mit bis zu 10 C-Atomen bedeuten, und
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
20
25
30
Wasserstoff oder ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetallatoms bedeutet, und R3 die oben angegebene Bedeutung hat.
35
D bedeutet entweder einen 8-Carboxy-l-octenylen-(1,2)- oder 8-Alkoxycarbonyl-l-octenylen-(l,2)-rest; oder einen 8-Carboxy-l-halogen-octylen-(l,2)-, 8-Alkoxycarbonyl-l-halogen-octylen-(l,2)-rest, sowie die entsprechenden 1-Alkylsulfonyloxy- oder 1-Arylsulfonyloxygruppen enthaltenden Reste.
X ist neben Cl, Br oder J auch noch Alkylsulfonyloxy mit bis zu 4-Atomen, vorzugsweise Methylsulfonyloxy oder Äthylsulfonyloxy, aber auch 2-HydroxyäthylsuIfonyloxy oder Butylsulfonyloxy; oder Arylsulfonyloxy mit bis zu 10 C-Atomen, wie p-TolylsuIfonyloxy, p-Bromphenylsulfonyloxy, 1 -Naphthylsulfonyloxy oder 2-Naphthylsulfonyloxy.
W bedeutet neben Wasserstqff ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetallatoms, vorzugsweise Na, K oder 1/2 Ca.
Bei den Verbindungen der Formel II handelt es sich daher um substituierte Cyclopentanone bzw. 2-Cyclopentanone.
Bei den Verbindungen der Formel III handelt es sich um gegebenenfalls substituierte Thiole oder Alkali- bzw. Erdalkalithiolate, vorzugsweise um n-Alkan- oder 2-Hydroxy-n-alkanthiole, bzw. deren Alkalisalze, insbesondere um gegebenenfalls substituierte n-Propan-, η-Hexan-, n-Heptan-, n-Octan-, 2-Hydroxy-n-hexan-, 2-Hydroxy-n-heptan-, 2-Hydroxy-n-octanthiole oder um die entsprechenden Natriumthiole oder vorzugsweise um in 2-Stellung gegebenenfalls methyl- oder äthylverzweigte 2-Hydroxy-cü-p-tolyl-alkanthiole.
Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Beispielsweise kann aus 2-Brom-2-cyclopentencn in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit Äthanol das Diäthylacetal hergestellt werden, welches man nach Behandeln mit Lithium in Äther mit [(CH3O)3P]2CuJ umsetzt und die erhaltene kupferorganische Verbindung beispielsweise mit 6-terL-Butoxycarbonylhexyljodiden zur Reaktion bringt Diese Reaktionsfolge wird vorzugsweise zwischen —500C und +50C, insbesondere zwischen —30° und —10" und unter einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter Argon ausgeführt Es ist aber auch möglich, z. B. Cyclopentanon-2-carbonäthylester in an sich bekannter Weise mit 6-AIkoxycarbonyl- oder 6-Cyanohexylbromiden oder -jodiden in Gegenwart von Alkalimetallalkoholate^ beispielsweise NaOC2Hs, umzusetzen, das Reaktionsprodukt in einem inerten Lösungsmittel vorzugsweise einem Chlorkohlenwasserstoff wie CCI4, mit Br2 zu bromieren und anschließend mit H2SO4 zu behandeln. Dabei bilden sich nach einem zur Zeit noch nicht geklärten Reaktionsmechanismus die Verbindungen*der Formel II.
Die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden, wie sie beispielsweise in HOUBEN-WEYL, Methoden der organischen Chemie, Band IX, Seiten 3 ff., Stuttgart (1955) boschrieben sind, hergestellt werden. Man geht vorzugsweise von Verbindungen, die sonst der Formel III entsprechen, in denen aber die Gruppe W die Bedeutung von X hat und insbesondere Br ist, aus und setzt sie mit einem Alkalimetallhydrogensulfid, vorzugsweise KHS oder NaHS, um. Die Reaktion wird meist unter Verwendung eines Lösungsmittels, vorzugsweise eines Alkohols wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Wasser oder eines aprotisch dipolaren Lösungsmittels wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrothiophen-S,S-dioxid, Äthylencarbonat oder Propylencarbonat oder von Gemischen solcher Lösungsmittel, durchgeführt, Wird das Reaktionsgemisch unter sauren Bedingungen aufgearbeitet, so erhält man üblicherweise die freien Thiole der Formel III, welche durch Umsetzen mit Basen, vorzugsweise Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxiden, insbesondere NaOH oder KOH, in die Thiolate der Formel III überführt werden können.
Handelt es sich bei den Verbindungen der Formel IH um 2-Hydroxy-alkanthioIe, so werden diese vorzugsweise aus den den entsprechenden 1,2-Epoxyalkanen und H2S in Gegenwart eines basischen Katalysators hergestellt.
Die nachstehend näher erläuterten Umsetzungen zur Herstellung einer Verbindung der Formel I können allgemein unter den Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie in den Standardwerken der präparativen organischen Chemie, beispielsweise in HOUBEN-WEYL, Methoden der organischen Chemie oder in Organic Synthesis für analoge Umsetzungen beschrieben sind.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II
(D=-CH=C- (CH2)S-COOR1)
mit einer Verbindung der Formel III erfolgt in der Regel in Gegenwart eines basischen Katalysators und unter Verwendung eines Lösungsmittels, vorzugsweise eines
Alkohols wie Methanol oder Äthanol; man kann z. B. aber auch einen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol verwenden; auch H2O oder flüssiges Ammoniak sind geeignet. Ebenso ist es möglich, ohne Lösungsmittel zu arbeiten.
Geeignete basische Katalysatoren sind vorzugsweise Metallhydrodide, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide wie NaOH, KOH oder Ca(OH)2; Alkalimetallalkoholate, wie NaOCH3, NaOC2H5 oder KO-tert-CfHg; basische Salze, vorzugsweise Carbonate oder Acetate wie K2CO3 oder NaOCOCH3; Ammoniak; Amine wie Trimethylamin, Triethylamin, Isopropylamin, tert.-Butylamin oder Äthylendiamin; alicyclische Amine, wie Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin oder Dimethylanilin; oder heterocyclische Amine wie Piperidin, Pyrrolidon, Pyridin, Chinoiin, Diazabicycio-[2,2,2]-üeian oder Diazabicyclo-[3,4,0]-nonen; oder quartäre Ammoniumhydrodide wie Tetramethylammoniumhydroxid oderBenzyltrimethylammoniumhydroxid.
Die Anwendung eines solchen basischen Katalysators ist besonders günstig, wenn man eine Verbindung der Formel III mit W = Wasserstoff einsetzt. Wenn man eine Verbindung der Formel III mit W = ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetallatoms verwendet, so reagiert das Reaktionsgemisch in der Regel basisch und die Zugabe eines basischen Katalysators ist nicht notwendig. Man kann selbstverständlich auch einen geeigneten basischen Katalysator als Lösungsmittel verwenden (insbesondere flüssiges Ammoniak). Man arbeitet zwischen -4O0C und 120°, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches; die Reaktionszeiten liegen, je nach den Reaktionsbedingungen, zwischen 3 Stunden und 7 Tagen.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II
(D=—CHX —CH-(CHA-COOR1)
mit einer Verbindung der Formel III (W = ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetallatoms) erfolgt in an sich bekannter und in der Literatur eingehend beschriebener Weise. Vorzugsweise arbeitet man in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere einem der oben genannten. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise zwischen 0° und 120°, insbesondere zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches; die Reaktionszeiten liegen, je nach den Reaktionsbedingungen, zwischen 3 Stunden und 7 Tagen.
Aus Säuren der Formel I (R1 = Wasserstoff) können Ester der Fonnnei I (R! =eine Alkylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen) nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzen mit dem betreffenden Alkohol in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HCl, HBr, H], H2SO4 H3PO4, Trifluoressigsäure, einer Sulfonsäure wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol oder XyIoL bei Temperaturen zwischen etwa 0° und vorzugsweise Siedetemperatur. Der Alkohol wird bevorzugt im Oberschuß eingesetzt.
Weiterhin kann man in Gegenwart wasserbindender Agentien arbeiten, z. B. von wasserfreien Schwermetall-Sulfaten oder von Molekularsieben. Man kann auch das Reaktionswasser azeotrop entfernen, wobei nun vorteilhaft Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol oder Toluol) oder chlorierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform oder 1,2-DichIoräthan) zusetzt. Unter milden Bedingungen verläuft die Veresterung, wenn man das Reaktionswasser chemisch durch Zusatz von Carbodiimiden (z. B. N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid) bindet, wobei man inerte Lösungsmittel wie Äther, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Benzol, CH2Cl2 oder CHCl3 verwendet und Basen wie Pyridin zusetzen kann. Die Methylester (bzw. Äthylester) können auch durch Umsetzen der freien Säuren mit Diazomethan (bzw. Diazoäthan) in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Benzol oder Methanol hergestellt werden. Weiterhin können auch andere, in der Literatur beschriebene Methoden zur Herstellung von Estern der Forme! I (R1= eine Alkylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I haben, wie bereits erläutert, im allgemeinen mehrere Asymmetriezentren, stets aber wenigstens zwei. Sie werden daher meist als Gemische verschiedener stereoisomerer Formen erhalten, d. h. als Racemate oder in der Regel als Gemische von Racematen. Da verschiedene Racemate zueinander diastereomer sind, können sie aufgrund ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften aus ihren Gemischen isoliert und rein erhalten werden, beispielsweise durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln (wobei insbesondere anstelle der Verbindungen selbst gut kristallisierende Derivate eingesetzt werden können), durch destillative Trennung, insbesondere aber mit Hilfe chromatographischer Methoden, wobei sowohl adsorptionschromatographische oder verteilungschromatographische Methoden als auch Mischformen in Frage kommen.
Die Racemate können nach einer Vielzahl bekannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung ist zu bevorzugen.
Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Werden die Verbindungen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II
(D=-CH = C- (CHj)6-COOR1)
mit einer Verbindung der Formel III (W = H) hergestellt, so sind die Reste -(CH2J6-COOR1 und -S- R3 in der Regel trans-ständig, d.h. wenn die Alkylthiogruppe J?-ständig ist, so ist die 6-Carboxy- oder Carbalkoxyhexyigrappe astsndig und umgekehrt.
Wird nund eine Verbindung der Formel I oder eine Vorstufe mit bestimmten sterischen Verhältnissen an einem oder mehreren C-Atomen in eine Verbindung der Formel I bzw. eine andere Verbindung der Formel I unter Ausbildung eines neuen Asymmetriezentrums umgewandelt, so läßt sich durch geeignete Reaktionsführung erreichen, daß dieses C-Atoms überwiegend eine bestimmte, vorzugsweise die gewünschte Konfiguration aufweist
4/?-Hydroxy-2-(6-carboxyhexyl)-3/?-alkylthio-cyclopentanon erhält man beispielsweise aus 4J?-Brom-2-(6-carboxyhexyl)-2-cyclopentenon durch Addition einer Verbindung der Formel II (W=H) und anschließende Hydrolyse unter Konfigurationsumkehr in 4-StelIung.
Verbindungen der Formel I (R1 = H) können durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch
unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z. E. die Dimethyl- und Diäthylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanoi- und Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzyläthylendiammonium-Salze.
Umgekehrt können Verbindungen der Formel I aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäuren wie Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflusung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks-, und/oder Aromastoffen versetzt werden.
Die Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0,1 bis 2000 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.
Die Dosierung ist abhängig von der behandelten Species und deren Reaktion auf die wirksamen Verbindungen der Formel I, von der Applikationsform, dem Zeitpunkt der Applikation bzw. den Intervallen zwischen den Applikationen, sie kann insbesondere kleiner oder auch größer als die vorstehend angegebenen Werte sein.
Die im folgenden angegebenen IR-Spektren wurden mit Perkin Eimer 6 als Film aufgenommen, und die NMR-Spektren mit Varian HA 100 oder A 60 in CDCl3 gegen Tetramethylsilan als inneren Standard gemessen.
Beispiel 1
Man läßt ein Gemisch von 6 g 2-(6-Carboxyhexyl)-2-cyclopentenon, 10 ml Propanthiol und 7,2 ml Piperidin 5 Tage bei Raumtemperatur stehen, verdünnt mit 150 ml Äther^ wäscht die Ätherphase zuerst mit einem Gemisch aus 60 ml Eiswasser und 6 ml konzentrierter HCl und dann mit gesättiger wässeriger NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/CH3OH : CHCl3=I :9) 2-(6-Carboxyhexyl)-3-propylthiocyclopentanon als Öl,
Rt=03 (Kieselgel/Chloroform : Methanol=95 :5); berechnete Analyse:
62^% C 9,15% H, 11,19% S;
gefundene Analyse:
61,5% C, 9,4% H, 10,95% S;
IR-Spektrum:
Banden bei 1695,1730,2860 und 2940 cm - >,
breite Bande zwischen 3000 cm -' und 3400 cm-1.
NMR-Spektrum:
Signale bei 0,86 ppm, 3,0 ppm und 9,75 ppm.
Analog erhält man aus den entsprechenden Thiolen der Formel III durch Umsetzen mit 2-(6-Carboxyhexyl)-2-cyclopentenon:
2-(6-Carboxyhexyl)-3-heptylthio-cycloheptanon,
Rr=0,3 (Kieselgel/Chloroform: Methanol = 95 :5); berechnete Analyse:
66,62% C, 10,01% H, 9,36% S;
gefundene Analyse:
65,5% C, 9,71% H, 9,8% S;
IR-Spektrum:
Banden bei 1700,1730,2860 und 2940cm-',
breite Bande zwischen 3000 cm -' und 3400 cm-1,
NMR-Spektrum:
Signale bei 0,86 ppm, 3,0 ppm und 9,75 ppm,
2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxyheptylthio)-cycIopentanon,
R1 = 0,2 (Kieselgel/Chloroform : Methanol = 95 : 5); berechnete Analyse:
63,65% C, 9,56% H, 8,94% S;
gefundene Analyse:
62,7% C, 9,5% H, 8,3% S;
IR-Spektrum:
Banden bei 1700,1730,2880 und 2950 cm-1,
breite Bande zwischen 3000 cm-1 und 3500 cm-',
NMR-Spektrum:
Signale bei 0,9 ppm, 3,1 ppm, 3,75 ppm und 6,8 ppm, 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methylheptylthio)-cyclopentanon,
Rf=0,25 (Kieselgel/Chloroform : Methanol
= 95:5);
berechnete Analyse:
64,48% C, 9,74% H, 8,61% S;
gefundene Analyse:
65,6% C, 10,7% H, 7,9% S;
IR-Spektrum:
Banden bei 1705,1740,2850,2920 und 3400 cm-1,
breite Bande zwischen 3000 cm-1 und 3300 cm-1;
NMR-Spektrum:
Signale bei 0,9 ppm, 2,75 ppm, 3,0 ppm und 6,4 ppm, 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyI-3-phenyI-propylthio)-cyclopentanon,
Berechnete Analyse:
64,13% C, 10,23% H, 8,56% S,
gefundene Analyse:
63,0% C, 10,18% H, 8,3% S,
IR-Spektrum:
Banden bei 1710,1740 und 3450 cm-1;
NMR-Spektrum:
Signale bei 1,21 ppm, 2,30 ppm und 7,21 ppm.
Beispiel 2
Man gibt zu einem Gemisch von 3,1 g 2-(6-Carboxyhexyl)-2-cyclopentenon und 1,5 g 2-Hydroxyheptanthiol, gelöst in 30 ml trockenem Äthanol, 5 g trockenes Triäthylamin, kocht 8 Stunden, gibt das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 150 ml Eiswasser und 10 ml konzentrierter HCl, extrahiert mit 200 ml Äther, wäscht die organische Phase mit gesättigter wässeriger NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4, dampft das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/
CH3OH: CHCl3=I :9) 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxyheptylthio)-cyclopentanon als öl;
= 95:5);
Rr=0,2(K.ieselgel/Chloroform : Methanol =
berechnete Analyse:
63,65% C, 9,56% H1 8,94% S;
gefundene Analyse:
62,7% C, 9,5% H, 8,3% S;
IR-Spektrum:
Banden bei 1700,1730,2880 und 2950 cm -«,
breite Bande zwischen 3000 cm -' und 3500 cm-1,
NMR-Spektrum:
Signale bei 0,9 ppm, 3,1 ppm, 3,75 ppm und 6,8 ppm. Analog erhält man aus Heptanthiol durch Umsetzen mit2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon
2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-heptylthio-cyclopentanon,
Rf = 0,7 (Kieselgei/Chloroform);
berechnete Analyse:
68,07% C 1033% HT 8,65% S:
gefundene Analyse:
67,8% C, 10,4% H, 8,6% S;
IR-Spektrum:
Banden bei 1730,2870 und 2950 cm-';
NMR-Spektrum:
Signale bei 0,9 ppm und 3,0 ppm,
Signale zwischen 3,95 ppm und 4,3 ppm (Quartett).
Beispiel 3
Man gibt 3,2 g 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cycloheptenon, gelöst in 20 ml trockenem Äthanol, zu einer Lösung von Natriumheptanthiolat (herstellbar durch Lösen von 0,24 g Natrium in 30 ml trockenem Äthanol und Zugabe von 1,3 g Heptylthiol), rührt unter Stickstoff 24 Stunden bei 40°, verdünnt das Reaktionsgemisch mit 150 ml Eiswasser und 10 ml konzentrierter HCl, extrahiert mit CH2CI2, wäscht mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4. destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-heptylthio-cyclopentanon;
Rf = 0,7 (Kieselgel/Chloroform);
berechnete Analyse:
68,07% C, 10,33% H, 8,65% S;
gefundene Analyse:
67,8% C, 10,4% H, 8,6% S;
IR-Spektrum:
Banden bei 1730,2870 und 2950 cm -';
NMR-Spektrum:
Signale bei 0,9 ppm und 3,0 ppm,
Signal zwischen 3,95 ppm und 4,3 ppm (Quartett).
Beispiel 4
Man läßt ein Gemisch von 6 g 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon, 10 ml Propanthiol und 7,2 ml Piperidin Tage bei Raumtemperatur stehen, verdünnt mit 150 ml Äther, wäscht die Ätherphase zuerst mit einem Gemisch aus 60 ml Eiswasser und 6 ml konzentrierter HCl und dann mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung, trocknet über Na2SOt, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Chloroform) 2-(6-Varbäthoxyhexyl)-3-propylthio-cyclopentanon als Öl;
Rr= 0,7 (Kieselgel/Chloroform);
berechnete Analyse:
64,93% C, 9,61% H, 10,2% S;
gefundene Analyse:
65,6% C, 9,7% H, 9,8% S;
IR-Spektrum:
Banden bei 1730,2870 und 2950 cm-1;
NMR-Spektrum:
Signale bei
(Quartett).
1,0 ppm, 3,0 ppm und 4,0 —4,22 ppm
Beispiel 5
Man gibt zu einer Lösung von 3,4 g 2-(6-Carboxyhexyl)-3-heptylthio-cyclopentanon in 25 ml trockenem Äthanol bei Raumtemperatur 70 ml einer 0,2 η Diazoäthanlösung in Äther, gießt das Reaktionsgemisch in ml Eiswasser enthaltend 5 ml konzentrierter HCl, rührt, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit je 30 ml Chloroform, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Na2SO,), destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Chloroform) 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-heptylthio-cyclopentanon:
" Rr = 0,7 (Kieselgei/Chloroform);
berechnete Analyse:
68,07% C, 10,33% H, 8,65% S;
gefundene Analyse:
67,8% C, 10,4% H, 8,6% S;
IR-Spektrum:
Banden bei 1730,2870 und 2950 cm -';
NMR-Spektrum:
Signale bei 0,9 ppm, 3,0 ppm und zwischen 3,95 ppm und 4,3 ppm (Quartett).
Beispiel 6
Man löst 0,24 g Natrium in 20 ml trockenem Äthanol, tropft eine Lösung von 3,4 g 2-(6-Carboxyhexyl)-3-heptylthio-cycloheptanon in 20 ml trockenem Äthanol zu, verdünnt mit 60 ml trockenem Äther und filtriert das ausgefallene Natriumsalz des 2-(6-Carboxyhexyl)-3-heptylthio-cyclopentanons ab.
Beispiel 7
Man gibt zu einer Lösung von 3,7 g des Natriumsalzes
des 2-(6-Carboxyhexyl)-3-heptylthio-cycIopentanons in einem Gemisch aus 30 ml Wasser und 30 ml Äthanol 10 ml In wäßrige HCl, sättigt das Reaktionsgemisch mit NaCI, extrahiert dreimal mit je 20 ml Benzol, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Chloroform) 2-(6-Carboxyhexyl)-3-heptylthio-cyclopentanon;
Rf=0,3 (Kieselgel/Chloroform : Methanol=95 :5); berechnete Analyse:
66,62% C, 10,01% H, 9,36% S;
gefundene Analyse:
65,6% C, 9,71% H, 9,8% S;
IR-Spektrum:
Banden bei 1700,1730,2860 und 2940 cm-',
breite Bande zwischen 3000 cm-' und 3400 cm-1.
NMR-Spektrum:
Signale bei 0,86 ppm, 3,0 ppm und 9,75 ppm.
Beispiel 8
a) Analog Beispiel 1 erhält man aus
2-(6-Carboxyhexyl)-2-cycIopentenon
durch Umsetzen mit ·
2-Hydroxy-2-p-tolyI-äthanthiol (erhältlich aus 4.-MethylbenzaIdehyd analog dem unter A beschriebenen Verfahren)
2-(6-Carboxyhexy!)-3-(2-hydroxy-2-p-tolyläthyI-thio)-cyclopentanon als Öl,
IR-Spektrum:
Banden bei 1500,1620,1700 und 1735 cm -', breite Bande bei 3500 cm-1,
NMR-Spektrum:
Signale bei 2,3 ppm (Singulett), 2,88 ppm, 4,79 ppm (Triplett) und zwischen 7,2 und 7,35 ppm (Multiplen);
und durch Umsetzen mit
2-Hydroxy-2-methyl-2-p-tolyl-äthanthiol (erhältlich aus 4-Methylacetophenon analog dem unter A beschriebenen Verfahren)
2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-2-p-tolyläthylthio)cyclopentanon als Öl, IR-Spektrum:
Banden bei 1500,1620,1700und 1740 cm-', breite Bande bei 3400 cm ->
NMR-Spektrum:
Signale bei 1,55 ppm (Singulett) 2,3 ppm (Singulett) und zwischen 7,0 und 7,3 ppm (Multiplen), b) Analog Beispiel 1 erhält man aus 2-(6-Carboxyhexyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon durch Umsetzen mit
2-Hydroxy-2-methylheptanthiol
2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-heptyl-
thio)-4-hydroxy-cyclopentanon als Öl, IR-Spektrum:
Banden bei 1710 und 1740 cm -', breite Bande bei 3450 cm-'.
NMR-Spektrum:
Signale bei 0,85 ppm, 1,2 ppm, 2,3 ppm (Triplett), 4,2 ppm und 5,8 ppm (Multiplen),
sowie ein Stereoisomeres als Öl, IR-Spektrum:
Banden bei 1710 und 1740 cm -' breite Bande bei 3500 cm-'.
NMR-Spektrum:
Signale bei 0,86 ppm, 1,2 ppm, 2,31 ppm (Triplett), 4,2 ppm und 5,75 ppm (Multiplen); durch Umsetzen mit
2-Hydroxy-2-methyl-2-p-tolyläthanthiol:
2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyI-2-p-to-
lyläthylthio)-4-hydroxy-cycloheptanon als Öl, IR-Spektrum:
Banden bei 1510,1707 und 1740 cm-', breite Bande bei 3400 cm-'.
NMR-Spektrum:
Signale bei 1,6 ppm (Singulett), 2,3 ppm (Singulett), 4,2 ppm und zwischen 7,1 und 7,5 ppm (Multiplen), sowie ein Stereoisomeres dieser Verbindung (als öl)
IR-Spektrum:
Banden bei 1506,1705 und 1740 cm-1.
breite Bande bei 3420 ern -!.
NMR-Spektrum:
Signale bei 1,6 ppm (Singulett), 2,32 ppm (Singulett); 4,25 ppm und zwischen 7,1 und 7,5 ppm (Multiplen);
durch Umsetzen mit
2-Hydroxy-2-p-tolyläthanthiol:
2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-p-tolyläthylthio)-4-hydroxy-cyclopentanon als Öl; IR-Spektrum:
Banden bei 1710,1740 und 3400 cm-1, NMR-Spektrum:
Signale bei 2ß ppm, 4,21 ppm und 7,15—7,4 ppm; durch Umsetzen mit
2-Hydroxy-2-methyl-3-phenyl-propanthiol:
2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-3-phe-
nyl-propylthio)-4-hydroxy-cyclopentanon als öl; IR-Spektrum:
Banden bei 1500,1715 und 1745 cm -'.
breite Bande bei 3450 cm -';
NMR-Spektrum:
Signale bei 1,2 ppm, 2,35 ppm (Triplett), 5 ppm (breites Multiplen) und 7,3 ppm,
sowie ein stereoisomeres dieser Verbindung als öl, IR-Spektrum:
Banden bei 1600,1745 und 1750 cm -' breite Bande bei 3400 cm -';
NMR-Spektrum:
Signale bei 1,2 ppm, 2,25 ppm (Triplett), 4,25 ppm, 5,2 ppm (breites Multiplen) und 7,3 ppm.
In den folgenden Beispielen A und B wird die Herstellung einiger der erfindungsgcrnäß verwendeten Ausgangsstoffe beschrieben:
Beispiel A
Man wäscht 20 g einer 20°/oigen Natriumhydrid-dispersion in Paraffinöl dreimal mit 30 ml trockenem n-Pentan, entfernt das Lösungsmittel, gibt 33 g Trimethylsulfoxoniumjodid zu, tropft dann 100 ml Dimethylsulfoxid zu, rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur bis die Gasentwicklung beendet ist, tropft eine Lösung von 14,2 g 2-Heptanon in 15 ml Dimethylsulfoxid zu, rührt weitere 2 Stunden, gibt unter Eiskühlung 5GO ml Wasser zu, extrahiert dreimal je 250 ml Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach Fraktionierung des Rückstandes 2-Methyl-2-pentyloxiran als farblose Flüssigkeit; Kp = 55° (26,7 mbar).
Man leitet in 150 m! Methanol unter Eiskühlung Schwefelwasserstoff ein, bis die Gewichtszunahme 3,2 g beträgt, gibt eine Lösung von 370 mg Diäthylamin in
11 ml Methanol und anschließend 4,8 g 2-Methyl-2-pentyloxiran in 18 ml Methanol zu, leitet nochmals 15 Minuten Schwefelwasserstoffgas in die Lösung ein, läßt
12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, destilliert das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in 50 ml Petroläther (Kp = 50 -70°), wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 2-Hydroxy-2-methyl-heptanthiol als farblose Flüssigkeit;
berechnete Analyse:
59,2% C, 11,18% H, 19,76% S, gefundene Analyse:
60,1% C, 11,6% H, 20,2% S; IR-Spektrum:
Bestanden bei 920, 1140, 1380, 1465, 2570 und 3450 cm-1:
NMR-Spektrum:
Signale bei 0,96 ppm, 1,26 ppm, 2£7 ppm und 2,67 ppm.
Analog können auch andere 2-Hydroxy-2-methyl-R3-thiole der Formel III aus den entsprechenden Ketonen hergestellt werden, insbesondere die in den Beispielen 1 und 2 genannten.
Beispiel B
Man gibt zu einer kochenden Lösung von 550 g 7-Bromönanthsäureäthylester in 61 Toluol unter Rühren 500 g 2-OxocyclopentancarbonsäureäthyIester-Kaliumsalz, kocht weiter, gibt nach 1 Stunde nochmals 250 g 2-Oxocyc!openiancarboriSäu;eäthyl8sier-Kalium-
.if -isdSa
salz zu, kocht weitere 24 Stunden, filtriert nach dem Erkaltea destilliert^las Lösungsmittel ab, verdünnt den Rückstand mit 31 Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Na2SO4, destillierf das Lösungsmittel ab und erhält nach Fraktionieren des Rückstandes 2-Carbäthoxy-2-{6-carbäthoxyhexyl)-cyclopentanon als farbloses Öl, Kp = 165°(0,4mbar).
Man tropft zu einer Lösung von 100 g 2-Carbäthoxy-2-(6-carbäthoxyhexyl)-cyclopentanon in 1 I CHCl3 unter Rühren innerhalb von 2 Stunden bei 20" 48 g Br2, gelöst in 500 ml CHCl3, destilliert das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in einem Gemisch aus 41 Äthanol, 1 kg H2SO4 (Dichte= 1,84) und 100 ml H2O auf, kocht 18 Stunden unter N2, gießt nach dem Erkalten auf 10 kg Eis, extrahiert dreimal mit je 51 Äther, trocknet die vereinigten Ätherextrakte über Na2SO4, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (iCieselgel/Petroläther : Äther= 1 :1) 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopentenoii.
Die Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden zusammen mit geeigneten Trägerstoffen nach in der Galenik üblichen Methoden zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden.
230 252/128

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1- S-^e-CarboxyhexylJ-S-allcylthio-cyclopentanon-Derivate der allgemei» en Formel I
    R2
    (CH2)S-COOR1
    'S-R3
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