<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Alkylthiocyclopentanderivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin
Rl H, ein Metall- oder Ammoniumkation, oder Alkyl mit bis zu 12 C-Atomen,
R2 = 0, (H, OH) oder (H, Acyloxy mit bis zu 4 C-Atomen),
R3 H, OH oder Acyloxy mit bis zu 4 C-Atomen,
R4 gegebenenfalls durch F, OH, Acyloxy mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl und/oder p-Tolyl substituiertes Alkyl mit bis zu 12 C-Atomen, und
A gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch F substituiertes Alkylen mit bis zu 8 C-Atomen bedeuten, und die durch-gekennzeichnete Bindung a-oder ss-Konfiguration anzeigt.
Es ist bekannt, dass prostaglandinanaloge Verbindungen, in denen die Seitenketten variiert oder ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Heteroatome ersetzt wurden, eine bessere pharmakolq gische Wirksamkeit haben können als die natürlichen Prostaglandine. Bisher ist aber nur die Substitution von Kohlenstoffatomen durch Sauerstoffatome beschrieben.
Der Erfindung lag aber die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel (I) gelöst.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel (1) bei guter Verträglichkeit neben einer blutdrucksenkenden Wirkung auch prostaglandinartige und antiprostaglandinartige Wirkungen besitzen. So besitzen sie vasodilatorische, antiphlogistische, diuretische, bronchienentkrampfende, die Magensaftsekretion, die Thrombozyten-Aggregation, den Lipidabbau und die NoradrenalinFreisetzung hemmende sowie Nasenschleimhaut abschwellende Eigenschaften. Ausserdem beeinflussen sie die Funktion des corpus luteum, den Eitransport durch den Eileiter, die Nidation und die Fertilität des Mannes. Die Verbindungen der Formel (1) können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (1) enthalten mindestens zwei asymmetrische C-Atome im Fünfring. Ist R2 ungleich 0 oder R3 ungleich H, so ist ein drittes C-Atom im Ring asymmetrisch ; ist R2 ungleich 0 und R3 ungleich H, so sind im Ring 4 Asymmetriezentren vorhanden. Handelt es sich bei A bzw. R"um substituiertes Alkylen bzw. Alkyl, so können in den beiden Seitenketten weitere Asymmetriezentren auftreten.
Die Verbindungen der Formel (1) können daher in einer Vielzahl stereoisomerer Formen auftreten und liegen in der Regel als Gemische von Racematen vor.
Die Verfahrensprodukte umfassen auch optisch aktive Verbindungen der Formel (1) sowie deren Racemate. Besonders bevorzugt sind die optisch aktiven Stereoisomeren der Formeln (la) bis (Ih), ihre optischen Antipoden und ihre Racemate :
EMI1.2
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin
RI H oder Acyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Alkylthiocyclopentanderivate der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thiol oder dessen Metallderivat der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin
Rl bis R3 und A die oben angegebene Bedeutung haben und
W H oder ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetallatoms darstellt, entweder a) mit einem Alken der allgemeinen Formel
EMI2.3
b) mit einer Epoxyverbindung der allgemeinen Formel
EMI2.4
oder c) mit einem Ester der allgemeinen Formel
EMI2.5
<Desc/Clms Page number 3>
worin R' H oder gegebenenfalls durch F, OH, Acyloxy mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl und/oder p-Tolyl substituiertes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen, R"und R' unabhängig voneinander H oder gegebenenfalls durch F, OH,
Acyloxy mit bis zu 4 C-Atomen oder Phenyl substituiertes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen bedeuten, wobei die Summe der aliphatischen C-Atome in Formel (III) nicht grösser als 12 sein darf, und
X Cl, Br, J, Alkylsulfonyloxy mit bis zu 4 C-Atomen oder Arylsulfonyloxy mit bis zu
10 C-Atomen bedeutet, umsetzt, gewünschtenfalls eine Oxogruppe R2 zu einer Hydroxylgruppe reduziert, eine Hydroxylgruppe als Bestandteil von R2, R3 und/oder R 4 acyliert, gegebenenfalls eine erhaltene Säure der Formel (I) in einen Ester oder ein Salz überführt oder ein erhaltenes Salz einer Säure der Formel (I) in die freie Säure überführt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel (1) in ihre Racemate und/oder optischen Antipoden spaltet.
In den vorstehenden Formeln bedeutet R'vorzugsweise neben Wassrstoff eine Alkylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen. Vor allem handelt es sich um gerades Alkyl mit insbesondere bis zu 6 C-Atomen, z. B. um Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl ; aber auch um Isopropyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Isopentyl-, Pent-2-yl-, Pent-3-yl-, tert. Pentyl-, Neopentyl-, Hex-2-yl-, Hex-3-yl- oder Isohexylgruppen, oder beispielsweise auch um n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-, n-Decyl-, n-Undecyl- oder n-Dodecylgruppen.
R2 bedeutet neben =0 auch (H, OH) oder (H, Acyloxy mit bis zu 4 C-Atomen), wobei die OHbzw. die Acyloxygruppe a- oder ss -ständig sein kann. Wenn R2 Acyloxy ist, so leiten sich die Säurereste, vorzugsweise von Carbonsäuren, insbesondere aliphatischen Carbonsäureresten ab. Es handelt sich daher vorzugsweise um Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy- oder Butyryloxygruppen.
Die Säurereste können sich aber z. B. auch von Sulfonsäuren oder anorganischen Säuren ableiten. Bei der Acyloxygruppe handelt es sich in diesem Fall daher beispielsweise um eine Methylsulfonyl-
EMI3.1
oder (HO) 2 P (O) -O-gruppe.R3 ist neben H oder OH auch eine Acyloxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen. Die OH- bzw. die Acyloxygruppe kann a-oder ss-ständig sein. Als Acyloxygruppe kommen insbesondere die bei R2 genannten in Frage. Wenn R2 (H, Acyloxy mit bis zu 4 C-Atomen) und R3 (Acyloxy mit bis zu 4 C-Atomen) bedeuten, so sind die Acyloxygruppen vorzugsweise gleich.
R4 bedeutet ein gegebenenfalls durch F, OH, Acyloxy mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder p-Tolyl substituiertes, gerades oder verzweigtes Alkylmit bis zu 12 C-Atomen. Als Alkylgruppen kommen vorzugsweise in Frage Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl
EMI3.2
tyl, Isopentyl, Isohexyl, Isoheptyl, Isooctyl, 2-Butyl, 2-Pentyl, 2-Hexyl, 2-Heptyl oder 2-Octyl. Besonders bevorzugt sind 3, 3-Dimethylpentyl, 3, 3-Dimethylhexyl, 3, 3-Dimethylheptyl, 3, 3-Dimethyl- octyl oder 3, 3-Dimethylnonyl.
Besonders bevorzugt sind auch Alkylgruppen, welche in 2-Stellung durch OH oder Acyloxy mit bis zu 4 C-Atomen substituiert sind, wie 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxybutyl, 2-Hydroxypentyl,
EMI3.3
die in 2-Stellung durch OH substituierten oben aufgezählten Alkylgruppen.
R4 kann auch durch F substituiertes Alkyl mit bis zu 12 C-Atomen sein, vorzugsweise ein endständiges Trifluoralkyl, wie 5, 5, 5-Trifluorpentyl, 6, 6, 6-Trifluorhexyl, 7, 7, 7-Trifluorheptyl oder 8, 8, 8- Trifluorocty 1.
Wenn R4 ein durch Phenyl substituiertes Alkyl ist, so handelt es sich vor allem um -Phenyl- - alkylgruppen wie 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 5-Phenylpentyl-, 6-Phenylhexyl-, 7-Phenylheptyl- oder 8-Phenyloctylgruppen. R 4 kann auch ein durch p-Tolyl substituiertes Alkyl sein, vorzugsweise ein N-p-Tolylalkyl, wie 2-p-Tolyläthyl, 3-p-Tolylpropyl oder 4-p-Tolylbutyl.
<Desc/Clms Page number 4>
Selbstverständlich kann R'* auch eine Alkylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen sein, die mehrere verschiedene Substituenten trägt. Bevorzugte Beispiele für solche Reste R'* sind :
EMI4.1
A ist vorzugsweise ein unsubstituiertes Alkylen mit bis zu 8 C-Atomen wie die Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylen-, Heptamethylen- oder Octamethylengruppe. Ist A ein substituiertes Alkylen mit bis zu 8 C-Atomen, so handelt es sich um Fluoralkylengruppen wie
EMI4.2
Li, Na, K oder 1/2 Ca.
R"ist neben H ein verzweigtes oder vorzugsweise gerades Alkylmit bis zu 10 C-Atomen, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- oder n-Heptylgruppe, es kann sich aber beispielsweise auch um eine Isopropyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Isopentyl-,
EMI4.3
Pentyl-,- Hydroxyhexyl ; 4-Acetoxypentyl, 4-Acetoxyhexyl, 5-Acetoxyhexyl, 4-Butyryloxypentyl, 4-Butyryloxyhexyl, 5-Butyryloxyhexyl ; 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl oder 6-Phenylhexyl.
B bedeutet einen Äthylenrest, welcher durch gegebenenfalls durch F, OH, Acyloxy mit bis zu 4 C-Atomen oder Phenyl substituiertes gerades oder verzweigtes Alkyl substituiert sein kann. Dabei ist zu beachten, dass die Zahl der C-Atome, welche die acyclische Kette in der Verbindung der Formel (III) bilden, höchstens 12 sein darf. B ist daher vorzugsweise ein Alkyläthylenrest, z. B.
EMI4.4
oxyäthylrest bedeuten, welcher ein-, zweifach durch gegebenenfalls durch F, OH, Acyloxy mit bis zu 4 C-Atomen oder Phenyl substituiertes gerades oder verzweigtes Alkyl substituiert sein kann.
Dabei ist zu beachten, dass die Zahl der C-Atome, welche die acyclische Kette in der Verbindung der Formel (III) bilden, höchstens 12 sein darf. B ist daher vorzugsweise auch ein 2-Halogen- -1-alkyl-äthylrest, z.B. ein 2-Chlor-l-methyl-, 2-Chlor-l-äthyl-und, insbesondere wenn R"= H ist, auch 2-Chlor-l-butyl-, 2-Chlor-l-pentyl-, 2-Chlor-l-hexyl-, 2-Chlor-2-methyl-1-pentyl-, 2-Chlor- - 1- (4, 4-dimethyl-pentyl) - oder 2-Chlor-1- (5, 5-dimethylhexyl) -äthylrest, bzw. ein entsprechender 2-Brom-oder 2-Jod-l-alkyläthylrest ; ein 2-Alkylsulfonyloxy-l-alkyl-äthylrest, z.
B. ein 2-Methylsulfonyloxy-1-äthyl-, 2-Methylsulfonyloxy-l-pentyl-oder 2-Methylsulfonyloxy-l-hexyläthylrest ; oder ein 2-Arylsulfonyloxy-l-alkyl-äthylrest, z. B. ein 2-p-Tolylsulfonyloxy-l-pentyl-oder 2-p-Tolylsulfonyloxy-l-hexyl-äthylrest.
<Desc/Clms Page number 5>
B ist aber auch eine gegebenenfalls in 2-Stellung substituierte Oxiranyl- (2)-gruppe, vorzugsweise ein Oxiranyl- (2)- oder 2-Methyl-oxiranyl- (2)-Rest.
Die Reste R11 und R12 sind gleich oder ungleich und bedeuten neben H durch OH, Acyloxy mit bis zu 4 C-Atomen oder Phenyl substituiertes gerades oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 CAtomen, vorzugsweise einen der bei R'0 angegebenen Reste, insbesondere Methyl oder Äthyl.
X ist neben Cl, Br oder J auch noch Alkylsulfonyloxy mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Methylsulfonyloxy oder Äthylsulfonyloxy, aber auch 2-Hydroxyäthylsulfonyloxy oder Butylsulfonyloxy ; oder Arylsulfonyloxy mit bis zu 10 C-Atomen, wie p-Tolylsulfonyloxy, p-Bromphenylsulfonyloxy, 1-Naphthylsulfonyloxy oder 2-Naphthylsulfonyloxy.
Die Verbindungen der Formel (II) sind substituierte Cyclopentylthiole oder Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcyclopentylthiolate ; vorzugsweise handelt es sich um 3-Oxo-2-(#-carboxyalkyl)-cyclo- pentylthiole, 3-0xo-5-hydroxy-2- (#-carboxyalkyl)-cyclopentylthiole, 3,5-Dihydroxy-1-(# -carboxyal- kyl)-cyclopentylthiole, insbesondere um 3-0xo-2- (6-carboxyhexyl)-cyclopentylthiole, 3-0xo-5-hydroxy- -2- (6-carboxyhexyl)-cyclopentylthiole, 3-Hydroxy-2- (6-carboxyhexy I) -cyclopentylthiole oder 3, 5-Dihydroxy-2- (6-carboxyhexyl)-cyclopentylthiole.
Die Verbindungen der Formel (111) sind gegebenenfalls substituierte Alkene, Alkylhalogenide,
EMI5.1
heptane.
Verbindungen der Formel (11) erhält man nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise aus 2- (00 -Carboxyalkyl) -2-cyclopentenonen durch Anlagerung von H 25.
Die Verbindungen der Formel (111) sind bekannt und können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I1) (W = H) mit Verbindungen der Formel (III) (B = HC=CR"-) erfolgt in der Regel in Gegenwart eines basischen Katalysators und unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, vorzugsweise eines Alkohols wie Methanol oder Äthanol ; man kann z. B. aber auch einen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol verwenden ; auch H20 oder flüssiges Ammmoniak sind geeignet. Ebenso ist es möglich, ohne Lösungsmittel zu arbeiten.
Geeignete basische Katalysatoren sind vorzugsweise Metallhydroxyde, insbesondere Alkalimetall-öder Erdalkalimetallhydroxyde wie NaOH, KOH oder Ca (OH) 2 ; Alkalimetallalkoholate, wie NaOCHg, NaOC H ; oder K-tert. CHg ; basisehe Salze, vorzugsweise Carbonate oder Acetate wie
EMI5.2
tylamin oder Äthylendiamin ; alicyclische Amine, wie Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin oder Dimethylanilin ; oder heterocyclische Amine wie Piperidin, Pyrrolidin, Pyridin, Chinolin, Diazabicyclo- [2, 2, 2 ]-octan oder Diazabicyclo- [3, 4, 0]-nonen ; oder quartäre Ammoniumhydroxyde wie Tetramethylammoniumhydroxyd oder Benzyltrimethylammoniumhydroxyd.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I1) (W = ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetallatoms) mit Verbindungen der Formel (III) (B = XCH2-CR" R 12¯) erfolgt in bekannter und in der Literatur eingehend beschriebener Weise. Vorzugsweise arbeitet man in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere einem der oben genannten. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise zwischen 0 und 120 C, insbesondere zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches ; die Reaktionszeiten liegen, je nach den Reaktionsbedingungen, zwischen 3 h und 7 Tagen.
In einer erhaltenen Verbindung der Formel (1) mit R2 = 0 kann die Oxogruppe durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel in eine Hydroxylgruppe umgewandelt werden. Dabei kommen nur solche Reduktionsmittel in Frage, welche die Carboxylgruppe oder Carbalkoxylgruppe unverändert
EMI5.3
<Desc/Clms Page number 6>
tels, z. B. in einem niederen Alkohol ; einem Äther wie Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldimethyl- äther. Die Umsetzung wird vorteilhaft durch Kochen des Reaktionsgemisches zu Ende geführt. Die Zersetzung der gebildeten Metallkomplexe kann auf übliche Art, z. B. mit einer wässerigen Ammoniumchloridlösung, erfolgen. Man kann aber unter geeigneten Reaktionsbedingungen auch mit chemisch aktiviertem Wasserstoff arbeiten.
So ist eine selektive Reduktion der Carbonylgruppe beispielsweise durch Rühren mit Zinkstaub in 50%iger Essigsäure bei 0 C möglich ; auch Aluminiumalkoholate, wie Aluminiumisopropylat (nach der Methode von Meerwein-Ponndorf, z. B. in Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa 110 C), sind geeignete Reduktionsmittel.
Man erhält die Säuren der Formel (I) (RI = H) aus den Estern der Formel (1) (R1 = Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen) durch Umsetzen mit hydrolysierenden Mitteln. Die Hydrolyse wird in saurem oder gegebenenfalls alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen -20 und 300 C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels, durchgeführt. Als saure Katalysatoren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren, wie Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Bromwasserstoffsäure ; als basische Katalysatoren verwendet man zweckmässig Metallhydroxyde oder basische Salze, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat.
Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser ; niedere Alkohole wie Äthanol, Methanol ; Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran ; Amide wie Dimethylformamid ; Nitrile wie Acetonitril ; Sulfone wie Tetramethylensulfon ; oder deren Gemische, besonders die Wasser enthaltenden Gemische.
Aus andern Verbindungen der Formel (1) können Ester der Formel (I) (R1 = Alkyl mit bis zu 12 C-Atomen) nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden. So kann man beispielsweise eine Säure der Formel (1) (RI = H) mit dem betreffenden Alkohol in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HCl, HBr, HJ, HSO,,, H, PO,., Trifluoressigsäure, einer Sulfonsäure wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen zwischen etwa 0 C und vorzugsweise Siedetemperatur umsetzen. Der Alkohol wird bevorzugt im Überschuss eingesetzt.
Bevorzugte Alkohole sind solche der Formel R"OH worin R17 Alkyl mit bis zu 12 C-Atomen bedeutet.
Insbesondere handelt es sich dabei um unverzweigte primäre Alkohole mit bis zu 12 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Hexanol, Octanol, Decanol oder Dodecanol ; es kann sich aber auch'z. B. um Isopropylalkohol, sek. Butylalkohol oder tert. Butylalkohol handeln.
Weiterhin kann man in Gegenwart wasserbindender Agentien arbeiten, z. B. von wasserfreien Schwermetallsulfaten oder von Molekularsieben. Man kann auch das Reaktionswasser azeotrop ent-
EMI6.1
wasserstoffe (z. B. Chloroform oder 1, 2-Dichloräthan) zusetzt. Unter milden Bedingungen verläuft die Veresterung, wenn man das Reaktionswasser chemisch durch Zusatz von Carbodiimiden (z. B.
N. N'-Dicyclohexylcarbodiimid) bindet, wobei man inerte Lösungsmittel wie Äther, Dioxan, 1, 2-Dimethoxyäthan, Benzol, Cl 2 Cl oder CECI. verwendet und Basen wie Pyridin zusetzen kann. Die Methylester (bzw. Äthylester) können auch durch Umsetzen der freien Säuren mit Diazomethan (bzw.
Diazoäthan) in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Benzol oder Methanol hergestellt werden.
EMI6.2
zwischen etwa 0 und etwa 200 C, Drücken zwischen 1 und 300 bar und in inerten Lösungsmitteln wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Benzol, Toluol oder Xylol.
Weiterhin kann man Ester der Formel (1) (R1 = ungleich H) herstellen durch Umsetzen von Metallsalzen der Carbonsäuren der Formel (1) (ru = H), vorzugsweise der Alkalimetall-, Blei- oder
EMI6.3
<Desc/Clms Page number 7>
der Formel R 17 OSOCI und nachfolgende Thermolyse der erhaltenen Addukte.
Alkohole der Formel (1) (R2 = [H, OH], R3 = H ; R'= [H, OH], R = OH ; R2 = 0, R = OH) oder deren Alkalimetallalkoholate können mit den Halogeniden oder Anhydriden der zu veresternden Säuren ohne oder unter Zusatz von säurebindenden Mitteln wie z. B. Natrium-oder Kaliumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Pyridin umgesetzt werden. Als Lösungsmittel kommen inerte organische, wie Äther, THF oder Benzol, in Frage. Man kann auch die überschüssigen Halogenide oder Anhydride als Lösungsmittel benutzen. Bei einer bevorzugten Arbeitsweise gibt man den Alkohol der Formel (I) (R'= [H, OH], R'= H ; R2 = [H, OH], R3 = OH ; R2 = 0, R3 = OH) in Pyridinlösung mit dem Halogenid bzw. Anhydrid der zu veresternden Säure zusammen.
Weiterhin ist es möglich, Alkohole der Formel (1) (R2 = [H, OH], R3 = H ; R = [H, OH], R3 = OH ; R2 = 0, R3 = OH) mit Ketenen zu verestern. Man arbeitet vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln wie Äther, Benzol oder Toluol und unter Zusatz von sauren Katalysatoren wie z. B.
Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Weiterhin kann man Ester der Formel (I) (R 1 = ungleich H) durch Umesterung anderer Ester, die sonst der Formel (1) entsprechen, in denen aber Rl = Rl4 ist, mit einem Überschuss des betreffenden Alkohols oder durch Umsetzung der Carbonsäuren (I) (Rl = H) mit beliebigen andern Estern des betreffenden Alkohols, die vorzugsweise im Überschuss eingesetzt werden, herstellen. Analog sind Ester der Formel (I) erhältlich durch Umesterung von Alkoholen der Formel (1) (R2 = [H, OH], R3 = H ; R2 = [H, OH], R3 = OH ; R2 = 0, R3 = OH) mit einem Überschuss eines niederen Alkylesters
EMI7.1
nach den in der Literatur beschriebenen Umesterungsmethoden, insbesondere in Gegenwart basischer oder saurer Katalystoren, z. B.
Natriumäthylat oder Schwefelsäure, bei Temperaturen zwischen etwa 0 C und Siedetemperatur. Vorzugsweise arbeitet man so, dass nach Einstellung des Gleichgewichtes ein Reaktionspartner dem Gleichgewicht durch Destillation entzogen wird.
Die Verbindungen der Formel (1) haben, wie bereits erläutert, im allgemeinen mehrere Asymmetriezentren, stets aber wenigstens zwei. Sie werden daher meist als Gemische verschiedener stereoisomerer Formen erhalten, d. h. als Racemate oder in der Regel als Gemische von Racematen.
Da verschiedene Racemate zueinander diastereomer sind, können sie auf Grund ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften aus ihren Gemischen isoliert und rein erhalten werden, beispielsweise durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln (wobei insbesondere an Stelle der Verbindungen selbst gut kristallisierende Derivate eingesetzt werden können), durch destillative Trennung, insbesondere aber mit Hilfe chromatographischer Methoden, wobei sowohl adsorptionschromatographische oder' verteilungschromatographische Methoden als auch Mischformen in Frage kommen.
Die Racemate können nach einer Vielzahl bekannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung ist zu bevorzugen. Danach werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Hilfsmittel Diastereomeren gebildet. So kann man gegebenenfalls eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel (1) (Rl = H) umsetzen. Zum Beispiel kann man diastereomere Salze der Verbindungen der Formel (1) mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin, Chinchonidin, Brucin, Cinchonin, Hydroxyhydrinamin, Morphin, l-Phenyläthylamin, l-Naphthyläthyl- amin, Phenyloxynaphthylmethylamin, Chinidin, Strychnin, basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin oder den Aminosäureestern bilden.
In ähnlicher Weise lassen sich Ester-Diastereomeren durch Veresterung von Verbindungen der Formel (I) (RI = H) mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol, Menthol, Octanol-2, herstellen. Der Unterschied in der Löslichkeit der anfallenden diastereomeren Salze bzw. Ester erlaubt die selektive Kristallisation der einen Form und die Regeneration der jeweiligen optisch aktiven Verbindungen aus dem Gemisch.
Die Hydroxysäuren und Hydroxyester der Formel (I) (R2 = [ H, OH], R3 = H ; R2 = [H, OH], R3 = OH ; R2 =0, R3 = OH) können ferner durch Veresterung mit einer optisch aktiven Säure wie (+)-und(-)-Weinsäure,Dibenzoyl-(+)-und-(-)-weinsäure,Diacetyl-(+)-und-(-)-weinsäure,
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
und (-)-2-Phenylbuttersäure, (+)-Dinitrodiphensäure oder (+)-und (- -Milchsäure in geeignete dia- stereomere Ester umgewandelt werden, die sich auf Grund ihrer unterschiedlichen Löslichkeiten trennen lassen. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) werden dann jeweils durch Verseifen des reinen Diastereomeren gewonnen.
Man kann aber auch zunächst mit Phthalsäure- oder Bernsteinsäureanhydrid die sauren Phthalsäure- bzw. Bernsteinsäureester darstellen und die so gewonnenen zweibasigen Säuren bzw. deren Monoester mit einer der oben angegebenen, optisch aktiven Basen in die diastereomeren Salze überführen und aus diesen die reinen Enantiomeren gewinnen.
Aus den Ketosäuren und den Ketoestern der Formel (I) (R2 = 0) können durch Umsetzung mit optisch aktiven Keton-Reagentien, wie z. B. Menthylhydrazin oder Menthylsemicarbazid, die entsprechenden diastereomeren Hydrazone bzw. Semicarbazone dargestellt werden, aus denen man ebenfalls die reinen Enantiomeren gewinnen kann. Besonders vorteilhaft ist die Trennung der Racemate bzw.
Racemat-Gemische mit Hilfe von chromatographischen Methoden. Man kann entweder optisch aktive Trägermaterialien, wie z. B. Weinsäure, Stärke, Rohrzucker, Cellulose oder acetyliert Cellulose und optisch inaktive und/oder optisch aktive Laufmittel zur Trennung in die reinen Enantiomeren verwenden oder ein optisch inaktives Trägermaterial, wie z. B. Kieselgel oder Aluminiumoxyd in Kombination mit einem optisch aktiven Laufmittel. Die optischen Antipoden können auch biochemisch unter Anwendung selektiver, enzymatischer Reaktionen getrennt werden. So kann man die racemischen Säuren der Formel (1) (Rl = H) einer Oxidase oder gegebenenfalls Decarboxylase aussetzen, die durch Oxydation oder Decarboxylierung eine Form zerstört, während die andere Form unverändert bleibt.
Möglich ist ferner die Verwendung einer Hydrolase bei einem funktionellen Säurederivat des racemischen Gemisches zur bevorzugten Bildung einer optisch aktiven Form. So kann man Ester oder Amide der Säuren der Formel (I) (RI = H) der Einwirkung einer Hydrolase aussetzen, welche das eine Enantiomere selektiv verseift und das andere unverändert lässt.
Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Wird nun eine Verbindung der Formel (I) oder eine Vorstufe mit bestimmten sterischen Verhältnissen an einem oder mehreren C-Atomen in eine Verbindung der Formel (I) bzw. eine andere Verbindung der Formel (I) unter Ausbildung eines neuen Asymmetriezentrums umgewandelt, so lässt sich durch geeignete Reaktionsführung erreichen, dass dieses C-Atom überwiegend eine bestimmte, vorzugsweise die gewünschte Konfiguration aufweist.
Verbindungen der Formel (I) (RI = H) können durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z. B. die Dimethyl- und Diäthylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanolund Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium-und Dibenzyläthylendiammonium-Salze.
Umgekehrt können Verbindungen der Formel (t) aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäuren wie Salz-oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder.
Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Gleit Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen und/oder andern Wirkstoffen, beispielsweise Vitaminen, versetzt werden.
<Desc/Clms Page number 9>
Die Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0, 1 bis 2000 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.
EMI9.1
Standard gemessen.
Beispiel 1 :
Man erhitzt ein Gemisch von 2, 7 g 7- (2-Thio-5-oxo-cyclopentyl)-heptansäureäthylester [her- stellbar aus 2- (6-Carboxyhexyl)-2-cyclopentenon durch Verestern mit Äthanol in Gegenwart von HCl und Addition von H2S in Gegenwart von Piperidin 0, 9 g 1-Hepten und 0, 02 g Dibenzoylperoxyd 24 h im geschlossenen Rohr in Nitrobenzol auf 130 C, extrahiert das Reaktionsgemisch nach dem Erkalten mit Äther, wäscht die Ätherphase mit 20%iger wässeriger NaOH und Wasser, trocknet über MgSO,,, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes 2- (6-Carbäthoxyhexyl)-3-heptylthio-cyclopentanon.
Ri = 0, 7 (Kieselgel/Chloroform). berechnete Analyse : 68, 07% C, 10, 33% H, 8, 65% S, gefundene Analyse : 67, 8% C, 10, 4% H, 8, 6% S.
IR-Spektrum : Banden bei 1730,2780 und 2950 cm-
NMR-Spektrum : Signale bei 0, 9, 3, 0 und zwischen 3, 95 und 4, 3 TpM (Quartett).
Beispiel 2 :
Man kocht ein Gemisch aus 2-(6-carbäthoxyhexyl)-3-oxocyclopentyllithiumthiolat [ herstellbar durch Zutropfen von 2, 7 g 2-(6-carbäthoxyhexyl)-3-oxo-cyclopentanthiol, gelöst in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 0, 65 g Butyllithium in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran], 1, 1 g 1, 2-Epoxyheptan in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran 72 h unter Stickstoff, giesst nach dem Erkalten in 100 ml 0,1n wässerige HCl, extrahiert zweimal mit je 40 ml CH2CI2, wäscht die organi-
EMI9.2
804, destilliertdroxyheptylthio)-cyclopentanon.
Rf = 0, 2 (Kieselgel/Chloroform : Methanol = 95 : 5). berechnete Analyse : 63, 65% C, 9, 56% H, 8, 94% S, gefundene Analyse : 62, 7% C, 9, 5% H, 8, 3% S.
EMI9.3
:-3-oxocyclopentyllithiumthiolat
2- (6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methylheptylthio)-cyclopentanon,
Rf = 0,25 (Kieselgel/Chloroform : Methanol = 95 : 5), berechnete Analyse : 64, 48% C, 9, 74% H, 8, 61% S, gefundene Analyse : 65, 6% C, 10, 7% H, 7, 9% S.
EMI9.4
<Desc/Clms Page number 10>
Beispiel 3 :
Man rührt ein Gemisch aus 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-oxocyclopentyllithiumthiolat [herstellbar durch Zutropfen von 2, 7 g 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-oxo-cyclopentanthiol, gelöst in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 0, 6 g Butyllithium in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran],
EMI10.1
Phase mit Wasser, trocknet über Na, SO4, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Chloroform) 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-heptylthio- - cyclopentanon.
EMI10.2
Berechnete Analyse : 64, 93% C, 9,61po H, 10, 2% S, gefundene Analyse : 65, 6% C, 9, 7% H, 9,8% S.
IR-Spektrum : Banden bei 1730,2870 und 2950 cm*'.
NMR-Spektrum : Signale bei 1, 0, 3, 0 und 4, 0 bis 4, 22 TpM (Quartett).
Beispiel 4 :
Man rührt ein Gemisch aus 2- (6-Carbäthoxyhexyl)-3-oxocyclopentyllithiumthiolat [herstellbar durch Zutropfen von 2, 7 g 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-oxo-cyclopentanthiol, gelöst in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 0, 65 g Butyllithium in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran], 2, 7 g 1-p-Toluolsulfonyloxyheptan und 50 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0 C 6 h unter Stickstoff, giesst nach dem Erkalten in 100 ml Eiswasser, extrahiert zweimal mit je 40 ml Äther, wäscht
EMI10.3
hält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Chloroform) 2- (6-Carboxyhe- xyD-3-heptylthio-cyelopentanon.
Rf = 0, 3 (Kieselgel/Chloroform : Methanol = 95 : 5).
Berechnete Analyse : 66, 62% C, 10, 01% H, 9, 36% S, gefundene Analyse : 65, 5% C, 9, 71% H, 9, 8% S.
IR-Spektrum : Banden bei 1700,1730, 2860 und 2940 cm- breite Bande zwischen 3000 und 3400 cm*'.
NMR-Spektrum : Signale bei 0, 86, 3, 0 und 9, 75 TpM.
Beispiel 5 :
Man gibt zu 3, 4 g 2-(6-Carboxyhexyl)-3-heptylthio-cyclopentanon, gelöst in 30 ml Methanol, 2, 0 g NaBH , rührt 2 h bei 20 C, giesst nach dem Erkalten in 100 ml gesättigte wässerige NaCl- Lösung, extrahiert dreimal mit je 30 ml Äther, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet
EMI10.4
Rückstandes (Kieselgel/Chloroform) 2- (6-Carboxyhexyl)-3-heptylthiocyclopentanol.
Rf = 0,3 (Kieselgel/Chloroform : methanol = 95 : 5).
Berechnete Analyse : 66, 62% C, 10, 01% H, 9, 36% S, gefundene Analyse : 65, 5% C, 9, 71% H, 9, 8% S.
EMI10.5
: Banden beiNMR-Spektrum : Signale bei 0, 86, 3, 0 und 9, 75 TpM.
Analog erhält man aus
EMI10.6
<Desc/Clms Page number 11>
2- (6-Carboxyhexyl)-3- (2-hydroxy-2-methylheptylthio)-cyclopentanol, berechnete Analyse : 64, 13% C, 10, 23% H, 8, 56% S, gefundene Analyse : 63, 00% C, 10, 18% H, 8, 3% S.
IR-Spektrum : Banden bei 1710 und 3400 cm"'.
NMR-Spektrum : Signale bei 0, 90, 1, 21, 2, 31, 3, 88 und 5, 84 TpM.
2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-2-p-tolyläthylthio)-1,4-cyclopentandiol als Öl,
IR-Spektrum : Banden bei 1505 und 1705 cm breite Bande bei 3350 cm"'.
NMR-Spektrum : Signale bei 1, 23, 2, 3, 4, 21 TpM (Quartett), 4, 6 TpM (breites Multi- plett) und zwischen 7, 0 und 7, 3 TpM.
2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-4-phenylbutylthio)-1,4-cyclopentandiol als Öl,
IR-Spektrum : Banden bei 1700 und 3400 cm"'.
NMR-Spektrum : Signale bei 1, 33, 4, 4 und 7, 25 TpM, sowie ein Stereoisomeres dieser Verbindung als Öl,
IR-Spektrum : Banden bei 1700 und 3400 cm-'
NMR-Spektrum : Signale bei 1, 33, 5, 62 TpM (breites Multiplett) und zwischen 7, 12 und 7, 30 TpM.
2- (6-Carboxyhexyl)-3- (2-hydroxy-2-methylheptylthio)-l, 4-cyclopentandiol als Öl,
IR-Spektrum : Banden bei 1705,2680 und 3340 cm"'.
NMR-Spektrum : Signale bei 0, 89, 1, 22, 2, 3, 4, 18 und 5, 03 TpM, sowie ein Stereoisomeres als Öl,
IR-Spektrum : Banden bei 1705,2680 und 3340 cm"'.
NMR-Spektrum : Signale bei 0, 9, 1, 28, 2, 3, 4, 0, 4, 1 und 4, 8 TpM.
2- (6-Carbomethoxyhexyl) -3- (2-hydroxy-2-methylheptylthio) -1, 4-cyclopentandiol,
IR-Spektrum : Banden bei 1740 und 3490 cm"'.
NMR-Spektrum : Signale bei 0, 90, 1, 22, 2, 31, 3, 61 und 4, 18 TpM.
Beispiel 6 :
Man kocht 4, 0 g 2-(6-tert. Butoxycarbonylhexyl)-3-heptylthio-cyclopentanon [erhältlich durch Einleiten von Isobutylen in eine trockene ätherische Lösung von 2- (6-Carboxyhexyl)-3-heptylthio- - cyclopentanon in Gegenwart von BF 3] 5 h in trockenem p-Xylol, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel/Chloroform) 2- (6-Carboxy-
EMI11.1
f = 0, 3 (Kieselgel/Chloroform :IR-Spektrum : Banden bei 1700,1730, 2860 und 2940 cm-' breite Bande zwischen 3000 und 3400 cm"'.
NMR-Spektrum : Signale bei 0, 86, 3, 0 und 9, 75 TpM.
Beispiel 7 :
Man gibt zu einer Lösung von 3, 4 g-2- (6-Carboxyhexyl)-3-heptylthio-cyclopentanon in 25 ml trockenem Äthanol bei Raumtemperatur 70 ml einer 0, 2n Diazoäthanlösung in Äther, giesst
<Desc/Clms Page number 12>
das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser, enthaltend 5 ml konzentrierter HCI, rührt, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wässerige Phase dreimal mit je 30 ml Chloroform, wäscht die
EMI12.1
ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Chloroform) 2- (6- -Carbäthoxyhexyl) -3-heptylthio-cyclopentanon.
Rf = 0, 7 (Kieselgel/Chloroform). berechnete Analyse : 68, 07% C, 10, 32% H, 8, 65% S, gefundene Analyse : 67, 8% C, 10, 4% H, 8, 6% S.
IR-Spektrum : Banden bei 1730,2870 und 2950 cm-1.
NMR-Spektrum : Signale bei 0, 9, 3, 0 TpM und zwischen 3, 95 und 4, 3 TpM (Quar- tett).
Analog Beispiel 7 erhält man aus 2- (6-Carboxyhexyl)-3- (2-hydroxy-2-methylheptylthio)-4-hydro- xy-cyclopentanon durch Umsetzen mit Diazomethan
EMI12.2
(6-Carbomethoxyhexyl)-3- (2-hydroxy-2-methylheptylthio)-4-hydroxy-cyclopentanon,NMR-Spektrum : Signale bei 0, 86, 1, 21, 2, 25, 3, 61 und 4, 22 TpM.
Beispiel 8 :
Man gibt zu einer Lösung von 3, 9 g 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2-hydroxyheptylthio)-cyclopentanon in 30 ml Pyridin, 2, 0 g Acetanhydrid, gelöst in 20 ml Pyridin, rührt bei 250C 14 h, giesst das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser, sättigt mit NaCl, extrahiert dreimal mit je 40 ml Äther,
EMI12.3
und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Chloroform) 2- (6-Carb- äthoxyhexyl)-3- (2-acetoxyheptylthio)-eyelopentanon.
Beispiel 9 :
Man rührt bei Raumtemperatur 4, 3 g 2- (6-Carbäthoxyhexyl)-3- (2-aeetoxyheptylthio)-cyclopenta- non 2 h in 30 ml einer l% igen Lösung von KOH in einem Dioxan-Wasser-Gemisch (1 : 1), giesst unter Kühlung in 60 ml 2n wässerige HCl, extrahiert dreimal mit je 30 ml CH Cl, wäscht die
EMI12.4
SO 4,- 3- (2-hydroxyheptylthio)-cyclopentanon.
Rf = 0,2 (Kieselgel/Chloroform : Methanol = 95 : 5). berechnete Analyse : 63, 65% C, 9, 56% H, 8, 94% S, gefundene Analyse : 62, 7% C, 9, 5% H, 8, 3% S.
IR-Spektrum : Banden bei 1700,1730, 2880 und 2950 cm-1, breite Bande zwischen 3000 und 3500 cm- 1.
NMR-Spektrum : Signale bei 0, 9, 3, 1, 3, 75 und 6, 8 TpM.
Beispiel 10 :
Man löst 0, 24 g Natrium in 20 ml trockenem Äthanol, tropft eine Lösung von 3, 4 g 2- (6-Carb-
EMI12.5
Beispiel 11 :
Man gibt zu einer Lösung von 3, 7 g des Natriumsalzes des 2- (6-Carboxyhexyl)-3-heptylthio- - cyc1opentanons in. einem Gemisch aus 30 ml Wasser und 30 ml Äthanol 10 ml In wässerige HCl, sättigt das Reaktionsgemisch mit NaCl, extrahiert dreimal mit je 20 ml Benzol, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na 2 SO,,, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Chloroform) 2- (6-Carboxyhexyl)-3-heptyl- thio -cyc1opentanon.
Rf = 0,3 (Keiselgel/Chloroform : Methanol = 95 : 5).
<Desc/Clms Page number 13>
Berechnete Analyse : 66, 62% C, 10, 01% H, 9, 36% S, gefundene Analyse : 65, 5% C, 9, 71% H, 9, 8% S.
IR-Spektrum : Banden bei 1700,1730, 2860 und 2940 cm-1 , breite Bande zwischen 3000 und 3400 cm-1.
NMR-Spektrum : Signale bei 0, 86, 3, 0 und 9, 75 TpM.
Beispiel A :
Man wäscht 20 g einer 20%igen Natriumhydrid-dispersion in Paraffinöl dreimal mit 30 ml trockenem n-Pentan, entfernt das Lösungsmittel, gibt 33 g Trimethylsulfoxoniumjodid zu, tropft dann 100 ml Dimethylsulfoxyd zu, rührt 20 min bei Raumtemperatur, bis die Gasentwicklung beendet ist, tropft eine Lösung von 14, 2 g 2-Heptanon in 15 ml Dimethylsulfoxyd zu, rührt weitere 2 h, gibt unter Eiskühlung 500 ml Wasser zu, extrahiert dreimal je 250 ml Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach Fraktionierung des Rückstandes 2-Methyl-2-pentyloxiran als farblose Flüssigkeit ; Kp. = 550C (26, 6 mbar).
Man leitet in 150 ml Methanol unter Eiskühlung Schwefelwasserstoff ein, bis die Gewichtszunahme 3, 2 g beträgt, gibt eine Lösung von 370 mg Diäthylamin in 11 ml Methanol und anschlie- ssend 4. 8 g 2-Methyl-2-pentyloxiran in 18 ml Methanol zu, leitet nochmals 15 min Schwefelwasserstoffgas in die Lösung ein, lässt 12 h bei Raumtemperatur stehen, destilliert das Lösungsmittel ab, löst den Rücklstand in 50ml Petroläther (Kp. = 50 bis 70 C), wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 2-Hydroxy-2-methyl-heptanthiol als farblose Flüssigkeit.
Berechnete Analyse : 59, 2% C, 11, 18% H, 19, 76% S, gefundene Analyse : 60, 1% C, 11, 6% H, 20, 2% S.
IR-Spektrum : Banden bei 920,1140, 1380,1465, 2570 und 3450 cm-1 .
NMR-Spektrum : Signale bei 0, 96, 1, 26, 2, 27 und 2, 67 TpM.
Beispiel B :
Man gibt zu einer kochenden Lösung von 550 g 7-Bromönanthsäureäthylester in 6 1 Toluol unter Rühren 500 g 2-Oxocyclopentancarbonsäureäthylester-Kaliumsalz zu, kocht weitere 24 h, filtriert nach dem Erkalten, destilliert das Lösungsmittel ab, verdünnt den Rückstand mit 3 1 Äther,
EMI13.1